TW523515B - Substituted purine derivatives, processes for their preparation, their use, and compositions comprising them - Google Patents

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523515 kl B7 五、發明説明（ 說明 成物 經取代之嘌呤衍生物，其製法，其用途及包含其之組 ) 本發明相關於式I及la化合物 ra

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N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· G (I) (la) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X、Y、W、Wa、G及Ga具有底下所給予之意義， 且相關於其生理上耐受之鹽類及其前體藥，其 製法，其用途以及包含其之醫藥製劑。 式I化合物為有價值之醫藥活性化合物。尤其是其為 透明質蛋白受體拮抗劑，並適合用於治療及預防於細胞一 細胞或細胞一基質交互作用過程中，以透明質蛋白受體與 其配體間交互作用作為基礎之疾病，或藉由影響此交互作 用’使該疾病可經預防、緩和或治癒。本發明特別相關於 式I化合物及其生理上耐受之鹽類以及包含該等化合物之 醫藥製劑之用途，其係用於作為預防、緩和或治療至少部 份係因非所欲程度之骨質重吸收、血管生成或血管平滑肌 細胞增生所引起疾病，或意圖影響此等過程以用於該等治 療或預防時之藥劑。尤其是，式I化合物係適合，例如， 作為骨質重吸收之抑制劑，作為腫瘤生長及腫瘤轉移之抑 、11 4. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523515 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 五、發明説明（2 A7 B7 料抗*x劑，於心血管疾狀治療或預防， 9，諸如祕魏鱗狹f，病 治療或預防，例如，諸如糖尿病性腎病。 扁之 骨質=發;=，物係藉由破骨細胞以抑制 及收> T使用式1化合物對抗骨_病，特別是骨 質疏鬆症、高簡症、例如_料造狀骨質減少症、 牙疾病、甲狀旁腺機能過旺、類風溼性關節炎中關節周之 糜爛與佩吉特氏病(Page㈣卿e)。此外，式j化合物又可 用於減輕、獅或治療由於糖皮魏素、類畴或皮質類 固醇療法，或因缺乏性激素錢成之骨祕病。所有此等 疾病之特徵為骨質流失，其係歸因於骨質形成與骨質分解 間之不平衡。 人類骨頭受到包含骨質重吸收與骨質形成之恆定、動 力性之更_程。鱗過程係經為此目的崎化之細胞類 型所控制。骨質形成係根據成骨細胞於骨基質之沈積，而 骨質重吸收則係根據破骨細胞於骨基質之分解。大多數的 骨骼疾病係由於骨質形成與骨質重吸受間之平衡不協調所 致。骨質疏鬆症之特徵在於骨基質流失。經活化之破骨細 胞為一種具有直徑達400微米(μηχ)，且移除骨基質之多核 細胞。經活化之破骨細胞會附著於骨基質之表面，並分泌 蛋白分解酵素與酸至所謂的“癒合區，，（sealing z〇ne)，該 區係介於其細胞膜與骨基質之間。該酸性環境及蛋白酶引 起骨頭之分解。 研究已證實，破骨細胞附著至骨頭係由位於破骨細胞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 4 度適用中圖國家標隼(⑽）A4規格（210Χ29Ί公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表面之整聯蛋白(integrin)受體所調節。整聯蛋白為一種受 體超家族，其包括，尤其是，位於血液血小板上之纖維蛋 白原受體anbp3及透明質蛋白受體ανβ3。透明質蛋白受體 ανβ3為一種可於許多細胞如内皮細胞、血管平滑肌細胞、 破骨細胞與腫瘤細胞之細胞表面上表現之細胞膜糖蛋白。 於破骨細胞膜上表現之透明質蛋白受體ανβ3調節附著至 骨質及骨質重吸收之過程，因此影響骨質疏鬆症。就此而 論，ανβ3會與含有三肽基序Arg-Gly-Asp(或RGD)之骨質 蛋白質，例如骨橋蛋白（osteopontin)、骨唾液蛋白(bone sialoprotein)與血小板反應蛋白(thrombospontin)結合。 荷頓(Horton)與其同僚敘述抑制經由破骨細胞而造成 之牙齒毀壞，及破骨細胞移動之RGD肽類與抗一透明質 蛋白受體抗體(23C6)(荷頓(Horton)等人；實驗細胞研究 (Exp· Cell· Res·) 1991，195，368 )。於細胞生物學期刊 (J. Cell Biol·) 1990，111，1713 中，佐藤(Sato)等人報導 蝮蛇血抑肽(echistatin)，一種得自蛇毒液之RGt)肽，於組 織培養中為骨質重吸收之有效抑制劑，且為破骨細胞附著 至骨骼之作用的抑制劑。費雪爾(Fischer)等人（内分泌學 (Endocrinology)，1993，132，1411)已能證實，在大鼠 中，蝮蛇血抑肽亦於活體中抑制骨質重吸收。韋恩(Wayne) 等人（臨床研究期刊(j. Clin· Invest·) 1997，99，2284 ) 已可證實在大鼠中，經由透明質蛋白受體拮抗劑之作用， 活體中抑制骨質重吸收之效價。 位於人類主動脈平滑血管肌肉系統細胞上之透明質蛋 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 叫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 523515 A7 B7 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 白受體ανβ3，刺激此等細胞移動以進入新血管内膜中，最 終因而導致血管造形術後之動脈粥瘤硬化與再狹窄（布朗 (Brown)等人，心血管研究（Cardiovascular Res.) 1994， 28 ， 1815 )。 布魯克斯(Brooks)等人（細胞(Cell)，1994，79， 1157 ;臨床研究期刊(j· Clin· Invest·) 96 (1995) 1815 )證實 對抗ανβ3或ανβ3拮抗劑之抗體，能夠藉由在血管生成期間 誘發血管細胞之脫噬作用，而造成腫瘤萎縮。契爾許 (Chersh)等人（科學(Science)，1995，270，1500 )敘述 可抑制大鼠眼中經bFGF誘發之血管生成過程的抗ανβ3或 ανβ3拮抗劑之抗體，係具有用於治療視網膜病之特性。 ΕΡ_Α-0 528 586及ΕΡ-Α-0 528 587揭示經胺烷基或雜 環基取代<苯丙胺酸衍生物，而WO 95/32710揭示作為因 破骨細胞而造成骨質重吸收之抑制劑之芳基衍生物。w〇 95/28426是敘述將RGD肽作為骨質重吸收、血管生成及 再狹窄之抑制劑。WO 96/00574與WO 96/26190則是敘述 特別是將苯并二氮雜輩作為透明質蛋白受體之拮抗劑或整 聯蛋白受體之拮抗劑。WO 96/00730中所敘述纖維蛋白原 受體拮抗劑之樣板(template)，特別是指與含氮之5-員環鍵 聯並作為透明質蛋白受體拮抗劑之苯并二氮雜輩。Ep_A-〇 531 883係敘述抑制纖維蛋白原結合至血小板之經稠合 5-員雜環。 本發明係相關於式I及la化合物 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 523515 A7 B7 五、發明説明（5

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中： X 為氳、NR6R6’、氟、氣、溴、OR6、SR6、羥基-(CrC6)-烷基-NH、（羥基-(CrC6)-烷基)2N、胺基-(CrC6)-烷基 -NH、（胺基-(CrC6)-烷基)2N、羥基-(CrC6)-烷基-Ο、 羥基-(Q-Q)-烷基-S 或 NH-CO-R6 ; Y 為R6、氟、氣、溴、氰基、NR6R6’、OR6、SR6或羥 基-(CVQ)-烷基-NH ; G 為具式II之自由基 (II)； W為具式III之自由基 -B-CCR^^^-CCR^^s-CCR^^k-CCR^^rD-E (III)； Ga為具式Ila之自由基 ’ -(CR^^rA^CCR^^sKCR^^k^CR^^rD-E (Ila)； Wa為具式Ilia之自由基 -B-CCR'R^n-A-CCR^^.n-CCR^^i-CCR^^q-R4 (Ilia)； A、A係各自獨立，為直接鍵結，_C(0)NR5-、-NR5C(0)-、 -C(O)---NR5_、-Ο-、-S-、-SO---S〇2_、（C5-C14)-伸 芳基，其中芳基之一至五個碳原子可經由一至五個雜 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 523515 A7 B7 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 原子所置換、（c2_c4)-伸炔基、（C2-C4)-伸烯基、或具 3-至7-員飽和或未飽和環之二價自由基，其可含有一 或二個雜原芋，例如，諸如氮、硫或氧，且其亦可經 選自M3、=S與R3之自由基單一取代或二次取代； R1、R2係各自獨立，為氫、氟、氣、氰基、硝基、（CrC10)-烷基、(CrC14)-環烷基、(CrC14)-環烷基-(CrC8)-烷基、 (C5-C14)-芳基、（C5_C14)_ 芳基-(CrC8)-烷基、R6-〇-R7、R6-S(〇VR7 或 r6r6:nr7 ; R3各自獨立，為氫、氟、氯、氰基、硝基、（CVQs)-烷 基、(C3-Ci4)-環燒基、（C3-Ci4)_環烧基_(Ci_C8)_烧基、 (C5-C14)·芳基 ' (C5-C14)-芳基-(Ci-Cs)-烧基、化6-0_ R7、R6R6’N_R7、R6C(0)-0-R7、R6C(0)R7、 R60C(0)R7 > R6N(R6，)C(0)0R7 ^ R6S(0)pN(R5)R7 > R6OC(0)N(R5)R7 R6C(0)N(R5)R7 、 R6N(R6:)C(0)N(R5)R7、R6N(R6，)S(0)pN(R5)R7 、 r6s(o)pr7、r6sc(o)n(r5)r7、R6N(e^ R6N(R6’)S(0)pR7 ’其中烷基可為單一未飽和或多未飽 和，而且烷基及芳基可經氟、氣'溴、氰基、WNR7、 硝基、R60C(0)R7 ' R6C(0)R7、R6N(R6，)C(〇)R7、 R6N(R6)C(0)R7 、 R6N(R6)C(0)R7 、 R6N(R6)S(0)pR7、R6 或 R6-〇_r7 單一取代或多取代； R4 為 C(0)R8、C(S)R8、S(0)pR8、p(〇)r8r8’或含有 1、 2、3或4個選自N、〇、s之四至八員飽和或未飽 和雜環之自由基，例如，諸如四唑基、咪唑基、吡唑 8 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 523515 A7 B7 五、發明説明（7 ) 基、0等σ坐基、σ塞二a坐基； R5各自獨立，為氫、（CVCio)-烷基、（C3-C14)-環烷基、 (c3-c14)-環烷基-(CrC8)-烷基、（c5-c14)-芳基或(C5-c14)-芳基-(crc8)-烧基； R6、R6’係各自獨立，為氫、（CrC18)_烷基、（C3-C14)-環烧 基、（C3-C14)-環烷基-(CrC8)·烷基、（C5-C14)-芳基，其 中1至5個碳原子可經雜原子，例如N、Ο、S所置 換、或(C5-C14)-芳基-(Ci-C8)_貌基’其中，於芳基部份， 1至5個碳原子可經雜原子，例如N、Ο、S所置換， 或者R6與R6’以及連接其之原子一起形成環系統，特 別是4-至8-員環系統，其視需要亦可含有另添之，特 別是一、二或三個另添之選自N、Ο、S之雜原子， 且其可為飽和或未飽和，特別是飽和者可為，例如， 諸如嗎琳、硫嗎σ林、六氫此讲、六氫4b咬、此嘻σ定； R7係各自獨立，為(CrC4)_伸烷基或直接鍵結； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R8、V係各自獨立，為羥基、（C〗-C8)-烷氧基、（C5-C14)-芳基-(CrC8)-烷氧基、（C5-C14>•芳氧基、（CrC8)-烷羰 氧基-(CVQ)-烷氧基、(C5-C14)-芳基_(CrC8)_烷羰氧基 -(CrC8)-烷氧基、NR6R6’、(二((CrC8)-烷基)胺基)羰甲 氧基、（二((C5-C14)-芳基-(CrC8)_烷基)胺基)羰甲氧 基、（C5-C14)-芳胺基、胺基自由基、N-((CrC4)-塢基) 六氮此咬-4-基氧基、2-甲石風基乙氧基、1，3-遽。坐-2-基甲氧基、3-呲啶甲氧基、2-((CrC4)-烷基)胺基)乙 氧基或自由基Q—(ch3)3n+-ch2-ch2-o-，其中（T為生 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（8 ) 理上可耐受之陰離子； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B 為-0-、-S-、-NR5，、-NR5-C(0)-、-C(0)-NR5-，直接鍵 結或具3-至7-員飽和或未飽和環之二價自由基，其可 含有一或二個雜原子，例如，諸如氮、硫或氧，且其 亦可經選自=0、=S與R3之自由基單一取代或二次取 代； D 為直接鍵結，-1^6-、_(：0-：^6-、《^6-<：0_、_3(0乂- nr6_、-nr6-c(o)_nr6_、-nr6-c(s)-nr6-、-nr6- S(〇VNR6-、_NR6-C(0)0-、-NR6_N=CR6-、_NR6-S(0)u_、-(C5-C14)-芳基-S(0)u-、-N=CR6·、_R6C=N·或 -R6C=N-NR6-，其中代表D之二價自由基係藉由右邊 之自由鍵(free bond)而鍵結至E基團； E 為氫、R6-C(=NR6)-NR6·、 R6R6’N-C(=NR6)-、 R6R6W-C(=NR6)-NR6-或一種4-至11-員、單環或多環、 芳族或非芳族環系之自由基，其可視需要含有1、2、 3或4個選自N、0、S之雜原子，且可視需要經選 自 R3、R5、=0、=S 與 R6R6，N-C(=NR6)_之自由基單 一取代、二次取代或三次取代，例如，諸如以下之自 由基： ♦ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） •裝· 訂 523515 A7 B7 五、發明説明（10 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I · ..... ; -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 η為零、一、二、三、四或五； m為零、一、二、三、四或五； i 為零或一； P 係各自獨立，為零、一或二； q 為零、一或二； r 為零、一、二、三、四、五或六； s為零、一、二、三、四或五； t為零、一、二、三、四或五； k 為零或一； u 為一或二； ， V 為零、一、二或三； < 全部以其立體異構形式及其以所有比例之混合物，以及其 生理上可耐受之鹽類與其前體藥物； 其中’除顯示於式I及la之嘌呤結構外，尚可呈現有3-去 氮嘌呤結構、7-去氮嘌呤結構或7_去氮_8_氮嘌呤結構。 所有於式I及la化合物中數次出現之自由基及標號， 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

、1T 523515 kl -------- B7 五、發明説明（U ) 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例如出現於自由基G與w中之Ri、R2、R3自由基，及 於其中之R、R、R、R7自由基和標記，以及應用至其 之=有其他自由基及標記，係可各自相互獨立而有如所述 之意義。彼等可為相同或相異。同樣地，雜環中之雜原子 或自由基中可表現數次而各自相互獨立之取代基，係可有 如所述之意義並可為相同或相異。 出現於取代基中之烷基自由基可為直鏈或支鏈、飽和 或單一或多未飽和。而若其帶有取代基或以其他自由基之 取代基呈現，例如於烷氧基、烷氧羰基或芳烷基時亦可應 用。同樣亦應用至二價伸烷基。 適當之(CrCis)-烧基自由基之實例有：甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十一基、 十二基、十三基、十六基、十八基，此等自由基之!!_異構 物’異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、3-甲基 戊基、2,3,4-三甲基己基、第二-丁基、第三-丁基、第三_ 戊基。較佳烷基自由基為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、 正-丁基、異丁基、第二-丁基及第三-丁基。 未飽和烷基係，譬如烯基自由基，如乙烯基、1-丙烯 基、烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基，或炔基自由基， 如乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。伸烯基與伸炔基自由基可 為直鏈或支鏈。伸烯基自由基之實例為伸乙烯基或伸丙烯 基，伸炔基自由基之實例為伸乙炔基或伸丙炔基， 環烷基自由基可為單環、雙環或三環。單環環烷基自 由基係，特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i I 1 - - - - - - - 1 -裝- 、=口 13 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 523515 B7 五

、發明説明（U 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基與環辛基，而且，例如環壬基、環癸基、環十一基、環 十二基或環十四基，其然而亦可經，例如(CrC^烷基所取 代。可提及作為經取代環烷基自由基之實例為4_甲基環己 基及2,3-二甲基環戊基。 雙環與二環環燒基自由基可為未經取代或於任何適合 之位置上，經一或多個氧基(oxo)及/或一或多個相同或相異 之(CrQ)-烷基，例如甲基或異丙基，較佳為甲基所取代。 雙環或三環自由基之自由鍵可位於分子中任何適合之位置 上，因此該自由基可經由橋頭原子或位於橋中之原子而鍵 結。自由鍵亦可位於任何立體化學之位置上，例如位於向 外之位置或向内之位置上。 雙環系親體結構之實例為去甲葙(=雙環[2 2丨]庚 燒）、雙環[2.2.2]辛燒及雙環[3·2·1]辛烧。一種經氧基所取 代之系統的實例為樟腦(=^7-三甲基氧雙環[2 2 η庚烷）。 三環系親體結構之實例為異三環癸烷（二三環 [4.4.0.03’8]癸、處）、金剛烷(=三環[3 3j pj]癸烧）、去甲金 剛燒三環[3·3·1·〇3,7]壬烷）、三環[2 2丨〇2,6]庚烷，三環 [5J.2.04,9]十二院，三環[5 4·〇.〇2,9]-]烷或三環[5.5·1.〇3，ιι] 十三烷。 (C5_CU)-芳基包括雜環(Q-Q4)-芳基自由基，其中環上 之碳原子可經由雜原子例如氮、氧或硫所置換，以及後環 (CVCm)-芳基自由基。碳環芳基自由基之實例為苯基、萘 基、聯苯基、蒽基或第基，其中1-萘基、2▲萘基以及特別 14 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 是苯基時為較佳。芳基，特別是苯基，可經相同或相異之 選自（crc8)-燒基，特別是(Ci_c4)_烷基、（Crc8)_烷氧^， 特別疋(CpC4)-燒氧基'鹵素，如氟、氯與溴、碗基、胺基、 二氟曱基、羥基、亞甲二氧基、氰基、羥羰基、胺羰基、 (CrCO-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基 '芊氧基、 (R90)2P(0)、（R9〇)2P(〇)_q_或四唑基，其中 R9 為氫、（q_ C10)-烧基、（CVCh)-芳基或(CVQ4)-芳基-((VQ)·烷基，而 經一次或多次取代，較佳係經一次取代、二次取代或三次 取代。同樣應用至對應之伸芳基自由基。 於經單取代之苯基自由基中，取代基可位於2_位置、 3-位覃或4-位置上，而以3_及4-位置為較佳。若苯基經二 取代，則取代基可位於相對另一者之1，2-、1，3-或丨，‘之位 置上。就鍵聯部位而言，該等取代基可為於2,3-位置、2，φ· 位置、2,5-位置、2,6·位置、3,4-位置或3>位置。較佳 地’於經二取代之苯基自由基中時，該二取代基係依照鍵 聯部位而排列於3-位置及4-位置上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 芳基或伸芳基亦可為其中1、2、3、4或5環碳原 子可經由雜原子置換之單環或多環芳族環系，例如，諸如 2-吡啶基、3,吡啶基、4-毗啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩 基、咪唑基、吡唑基、哼唑基、異嘮唑基、噻唑基、異禮 峰基、四雀^坐基、σ比咬基、β比讲基、嘴唆基' σ引哮基、異 吲哚基、吲唑基、酞讲基、喹啉基、異喹琳基、喹喏啉基、 U奎σ坐淋基、幸琳基、β-啼辦基’或此等自由基之經苯并_ 稠合、環戍并一環己并-或環庚并-稠合之衍生物。此等雜 15 本紙張尺度適用中關家縣（⑽）Α4規格（210><297公# ) 523515 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 環可經如前述於碳環芳基系中之相同取代基所取代。 於此等芳基或相應之伸芳基系列中，以具有1、2或 3個選自N ' 0、S之雜原子的單環或雙環芳族環系為較 佳，其係可為未經取代或為經1、2或3個選自（CrC6)-烧基、（CrC6)-烧氧基、氟、氧、硝基、胺基、三氟甲基、 羥基、（CrQ)-烧氧羰基、苯基、苯氧基、苄氧基及苄基取 代基所取代。 於本文中，以具有1至3個選自N、〇' S之雜原子 的單環或雙環芳族5-至10-員環系為特別較佳，其係可經i 至2個選自（CrQ)噍基、（CrQ)-燒氧基、苯基、苯氧基、 苄基及苄氧基取代基所取代。 飽和及未飽和環之實例，特別是其可包含一或二個雜 原子，例如，諸如氮、硫或氧，且可視需要經=〇、或 R3單一取代或二次取代之3-至7-員飽和或未飽和環，為環 丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環戊稀、環己 烯、環庚烯、四氫哌喃、1，4-二氧雜環己烷、嗎啉、硫嗎 琳、六氫此讲、六氫此咬、二氫異，唑、四氫異^唑' 二氧雜環戊烷、1，2-二硫雜環戊烷、2,3-二氫呋喃、25_ 二氫呋喃、四氫呋喃、2,3_二氫噻吩、2,5-二氩噻吩、2_ 咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑淋、2-嘮唑琳、3·秀4咐、4 谔唑啉、2-噻唑啉、3·嚓唑琳、4-噻唑淋、四氫σ塞峰、α_ 。塞嘛^、喃、γ_ι^喃。 代表R8及/或R8’之胺基自由基，如於肽化學中_般， 形式上係經由將胺基酸中胺基之氫原子移除而獲得。然 16 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝- 、-口 523515 kl B7 五、發明説明（15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 後，藉由形式上經此所獲得胺基上之自由鍵，將胺基酸自 由基鍵結至，例如，CO-R8基團之c〇基團。胺基酸可為 天然或非天然胺基酸。α_胺基酸為較佳。胺基酸可以不同 的立體化學形式，例如D_或L-胺基酸，以及以立體化學上 均勻形式或以立體異構物之混合物形式存在。可經提及之 胺基酸，例如，為（參照，胡本-威利(Houben_Weyl)，有 機化學之方法(Methoden der organischen Chemie)，卷 XV/J 與2 ’喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特 (Stuttgart)，1974 ): Aad、Abu、γΑΙ)ΐι、ABz、2ABz、sAca、Ach、Acp、 Adpd、Ahb、Aib、βΑώ、Ala、pAla、AAla、Alg、 A|1、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、 Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、 (Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、 Dasu、Djen、Dpa ' Dtc、Fel、Gin、Glu、Gly、 Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hlle、 hLeu、liLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、 hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、lie、Ise、Iva、 Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、pLys、ALys、 Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Om、 Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、APro、Pse、 Pya、Pyr、Pza、Qin、Rx>s、Sar、Sec、Sem、Ser、 Thi、βΊΊΰ、Thr、Thy、Thx、Tia、Tie、Tly、Trp、 Trta、Tyr、Val、第三-丁基甘胺酸(Tbg)、新戊基甘胺酸 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裴· 、-口 523515 kl B7 五、發明説明（16 (Npg)、環己基甘胺酸(Chg)、環己基丙胺酸(Cha)、2_噻吩 基丙胺酸(Thia)、2,2-二苯胺基乙酸、2_(對_甲苯基)_2_笨 胺基乙酸、2-(對氯苯基)胺基乙酸； 以及： 树咬-2-舰；六氫錢1幾酸；⑵知氣異峻糾 賊；十氫異和Μ邊酸；八氫十氮 2邊酸，·人氫環戊垸并[b]轉_續酸； 院-3-缓酸；2领環[2.2,η庚; &[3二 己烧繼；2-氮螺[4.4]壬燒錢酸 =癸二 3-缓酸；螺(雙環庚院·2,3★各咬酸】=-[2.2.2]辛院-2,3-轉咬·5·叛酸；王衣 3-羧酸；十氫環庚烷并[b]吡咯_2·羧 ;;.1，]夭烧· 祕-續酸；八氫環戊院并[cRi^2游11環辛烧并[c] 1-羧酸；2,3,3a，4,6a-六氫環戊燒并^酸;八氫異務 2’3’3仏5’7心六氫餘2_叛酸；四氣私^酸21^ =3-缓酸4終3_㈣、料和 需要經取代（參見以下分子式）： 八查叮視 Ι1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

523515 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺vl適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 523515 ΑΊ ______五、發明説明（1S ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以上述自由基為主之雜環係經揭示於，例如，卩8-八- 4,344,949 ; US-A_4,374,847 ; US-A_4,35G，704 ; EP.A 29,488 ; ΕΡ·Α 31,741 ; EP_A 4仏953 ; ΕΡ·Α 49,605 ; ΕΡ-Α 49,658 ; ΕΡ-Α 50,800 ; ΕΡ-Α 51,020 ; ΕΡ-Α 52,870 ; ΕΡ，Α 79,022 ; ΕΡ-Α 84，164 ; ΕΡ-Α 89,637 ; ΕΡ-Α 90,341 ; ΕΡ-Α 90,362 ; ΕΡ-Α 105,102 ; ΕΡ-Α 109,020 ; ΕΡ-Α 111，873 ; ΕΡ-Α 271，865 及 ΕΡ-Α 344,682 〇 此外，胺基酸亦可以酯類或醯胺類呈現，例如，諸如 甲基酯、乙基酯、異呙基酯、異丁基酯、第三-丁基酯、笨 甲基酯、未經取代之醯胺類、甲基醯胺、乙基醯胺、半卡 肼或ω-胺基-(C2-C8>烷基醯胺。 胺基酸之官能基可經保護。適宜之保護基，例如，諸 如甲烏拉坦保護基、羧基保護基與側鏈保護基，係經胡布 赫(Hubbuch)，聯繫(Kontakte)(默克(Merck)) 1979，第 3 號，第14至23頁，以及於比爾斯巴哈(Biillesbach)，聯繫 (默克），第1號，第23至35頁中所述。以下係特別可 提及者·· Aloe、Py〇c、Fmoc、Toboc、Z、B〇c、 Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z(N〇2)、Z(Haln)、 Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、第三-丁基、OBzl ' ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trt。 根據本發明之式I及h化合物係可以E/Z異構物表 現。本發明相關於純E異構物及純Z異構物’以及關於按 所有比例之E/Z呉構物混合物。式I及仏化合物可含有具 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T —Λ. 123515 kl B7 五、發明説明（19 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 光學活性之碳原子，其可各自獨立具有R·或S·組態。彼等 可以純鏡像異構物形式或純非鏡像異構物形式呈現，例如 以消旋物，或非鏡像異構物混合物形式呈現。本發明係皆 相關於純絲異構物與賊有比狀麟異獅混合物， 以及非鏡像觸物與按财_之非麟異構物混合物。 非鏡像異構物，包括E/Z異構物，可藉由，例如層析術而 分離成各別之異構物。消旋混合物可藉由，例如不對稱相 之層析術或離析作用而分離成兩種鏡像異構物。若流動氫 原子存在時，本發明亦包含具式〗及18化合物之所有互 異構形式。 式I及la化合物生理上可耐受之鹽類為，特別是醫藥 上可使用或無毒性、生理上可使用之鹽類。 該等含有酸性基團，如魏基之式I及la化合物，為， 例如驗金屬鹽類或驗土金屬鹽類，例如，諸如鈉鹽、钟趟、 鎂鹽及鈣鹽，以及含生理上可耐受四級銨離子之鹽類與含 氨和生理上可耐受有機胺類之酸性添加鹽，例如，諸如三 乙胺、乙醇胺或參(2-羥乙基)胺。 該等含有驗性基團，如一或更多個胺基、甲肺基或脈 基之式I及la化合物，與無機酸，如氫氣酸、硫竣或磷酸， 以及與有機羧酸及磺酸，如醋酸、檸檬酸、苯甲酸、順丁 烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、甲磺酸或對·甲苯石黃酸形成 酸性添加聲類。 其中當R8及/或R8’為2-三甲胺基-乙氧基自由基時而包 含於式I及la化合物中之一種生理上可耐受之陰離子q-， 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、-口 523515 五、發明説明（2〇 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 =別指-種非毒性、生理上可使用，特別又是醫藥上可 如-種酸之單價陰離子或多價陰離子當量，例 a旦η &適合用於形成酸添加鹽之陰離子或陰離子 =臨Q可為’例如—種選自氯鹽、硫酸鹽、雜鹽、 =鹽”笨甲酸鹽、順丁稀二酸鹽、反丁稀二 揽酒石I鹽、甲確酸鹽及對-甲苯績酸越 獲自式MIa化合物之麵係藉由藝人士 戶^知之習用方法，例如於溶劑或分散劑中，經由將式】 la化。物與無機或有機酸組合，或亦可經由陽離子交換 或陰離子交換而自其他鹽類獲得。本發明亦包括式【及^ 化合物=所有細，因其低的生料受性，故並非直接適 合於醫藥品之用途，但卻適合於，例如作為將幻及以化 合物進行其他化學修飾之中間物，或作為用於製備生理上 可耐受鹽類之起始物質。 此外’本發㈣包括式〗及Ia化合物之所有溶劑合 物，例如水合物或含醇之加成物，以及式1及]^化合物之 衍生物，例如作用類似於式〗及以化合物之酯類、前體藥 物及代謝物。本發明特別相關於式〗及以化合物之前體藥 物，其可於生理條件下經轉換而成式J&la化合物。用於 式I及la化合物適合之前體藥物，即，經化學上修倚之式 I及la化合物之衍生物，其係具有習於該項技藝人士所熟 知依所希冀方式而改良之性質。更詳細相關於前體藥物之 資料可於，例如富萊謝爾(Fleisher)等人，高等藥物釋放評 論(Advanced Drug Delivery Reviews) 19 (1996) 115-130 ;前 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 123515 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) 體藥物設計（Design of Prodmgs)，Η·布恩得加德 (Bundgaard)，編輯，艾斯維爾(Elsevier)，1985 ; Η.布恩 得加德(Bundga虹d)，未來藥物(Drags ofthe Future) 16 (1991) 443 ;撒耳尼爾（Saulnier)等人，生物有機醫藥化學快報 (Bioorg. Med· C|iem· Lett·) 4 (1994) 1985 ;薩法第(Safadi) 等人，藥物研究(Pharmaceutical Res.) 10 (1993) 1350 中而 獲得。用於式I及la化合物適合之前體藥物尤其是酸基< 酯類前體藥物，例如羧酸基，特別是代表R4之C〇〇H基， 以及可醯化含氮基團之醯基前體藥物與胺甲酸酯前體藥 物’例如胺基、甲脒基或脈基，特別是、 R6R~_C(=NR6)-NR6-基團，以及代表基 團E之4-至11-員、單環或多環、芳基或非芳基環系。於 醯基前體藥物或胺甲酸酯前體藥物中，位於氮原子上之氮 原子可於此等基團中經由醯基團或胺甲酸g旨基團一次或多 -人，例如二次置換。用於醯基前體藥物與胺甲酸酯前體藥 物適合之醯基團與胺甲酸酯基團為，例如6 6 CO基團，其以具有上述之意義， 基、（CrC14)-環烷基、（c3-c14)-環烷基_(Crc8)_烷基、（c5_ Cm)-芳基，其中1至5個碳原子可經雜原子，例如N、〇、 S所置換、或(Q-Ch)·芳基-((VQ)-烷基，其中，於芳基部 份，1至5個碳原子可經雜原子，例如N、〇、s所置 而會在各卿案中導致不敎化合物，例如導致不穩定自 $胺甲酸之取代基意義的組合則非適宜。此等前體藥物 可籍由習於該項技藝人士所熟悉用於製備醯胺類及胺甲酸 23 -m-批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 ‘紙張尺度適用巾關家標準（⑽）A4規格 (210X297公釐） 西曰類之習知方法製備得。 此外，本發明並非限於根據式1及以具有嘌呤親體結 構之化合物，而是除具有於式[及1&化合物中所顯示之嘌 呤親體結構外，尚包括3-去氮嘌呤結構、7-去氮嘌呤結構 或 '去氮氮嘌呤結構，即，式lb和Ic、Id和le以及If 和Ig化合物。

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N _ 所有上述及隨後相關於式I及la化合物之細節係可相 對應地應用至式lb和Ic、Id和Ie以及If和Ig化合物。若 對式I及la化合物進行討論，然後，倘若無另外陳述時， 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 123515 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式lb和Ic、Id和le以及迂和以化合物之去氮類似物及去 氮-氮類似物亦經包括。較佳地，於根據本發明之化合物 中’呈現出貫際上顯示於式1及以化合物之嘌呤結構，其 中氮原子係出現於3_位置及7-位置，而經鍵結上Y基團之 碳原子則是出現於8-位置。 於式I及la化合物中，X較佳為氫、、羥基_ (CrQ)-烷基或]SiH-C0-R6，特別較佳為氫、NR6R6’或 NH-CO-R6，非常特別較佳為氬或νη2。γ較佳為氫。R4 較佳為C(0)R8。根據本發明之較佳化合物亦為該等式I及 la 化合物，其中 R3 為 R6R6，N-R7、R6〇c(〇)N(r5)R7、 R6S(0)pN(R5)R7 、 R6C(0)N(R5)R7 或 R6N(R6’)C(0)N(R5)R7，其中此處p為i或2，特別是該等 其中 R3 為 r6oc(o)n(r5)r7 或 R6S(0)pN(R5)R7 之化合物（其 中p=l或2 );此處特別較佳之化合物係該等其中親脂性 自由基包含於R3中，譬如其中R6及/或R6’之化合物，例如 於 r6oc(o)n(r5)h7 基團中時，為(c4-c14)-烷基、（c5_c14)-芳基-(CrC4)_烧基，如苯曱基、（C5-Ci4)-環燒基或(C5-C14)-環烷基-(CrC14)-烷基，此處較佳之環烷基自由基為1-金剛 基自由基及2-金剛基自由基。 一組根據本發明之較佳化合物係經由式I及la化合物 而形成，其中： X 為氫、NH2、0H 或 NH-CO-R6 ; Y 為氳； G 為具式II之自由基 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、-口 523515 A7 B7 五、發明説明（24 ) <CR1R2VAKCR1R2)nr(CR1R3V(CR1R2VR4 (II)； W 為具式III之自由基 -B-(CR1R2VA,-(CR1R2)s-(CR1R3)kKCR1R2)rD-E (III)； Ga為具式Ila之自由基 -(CR1R2)rAfKCR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)rD-E (Ila)； Wa為具式Ilia之自由基 (Ilia)； A ' A’係各自獨立，為直接鍵結，_C(0)NR5-、-NR5C(0)-、 -C(0)-、"NR、、-Ο-、-S-、-SO-、-S〇2-、（C5_Ci4)-伸 芳基，芳基之一至五個碳原子可能經由一至五個雜原 子所置換、（C2-C4)-伸炔基、（C2-C4)-伸烯基、或具3-至7-員飽和或未飽和環之二價自由基，其可含有一或 二個雜原子，例如，諸如氮、硫或氧，且其可經=0、 與R3單一取代或二次取代； R1、R2係各自獨立，為Η、氟、氯、CN、硝基、(CrC10)-烷基、(C3_C14)-環烷基、(C3-C14)-環烷基-(CVQ)-烷基、 (C5-Ci4)_ 芳基、（C5_Ci4)_ 芳基-(Ci_C8)-烧基、R6_〇_ R7、R6-S(0)p-R7 或 R6R6 _NR7 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3各自獨立，為Η、氟、氯、CN、硝基、（CVCm)-烧 基、（C3_C14>環烷基、（c3-c14>環烷基-(crc8>烷基、 (C5-C14)_ 芳基、（C5_C14)-芳基-(CVQ)-烷基、R6-0 R7、R6-S(0)n_R7、R6R6’N-R7、R6C02R7、 R6COR7 、 R60C(0)R7 、 R6N(R5)C(0)0R7 、 R6S(0)pN(R5)R7 、 r6oc(o)n(r5)r7 、 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ¢23515 A7 B7 五、發明説明（25 ) 經滴部中央標準局員工消費合作衽印製 R6C(0)N(R5)R7 、 R6N(R5)C(0)N(R5)R7 、 R6N(R5)S{0)pN(R5)R7 、 r^S(O)pR7 、 r6sc(o)n(r5)r7、R6C(〇)R6、 R6N(R5)S(0)pR7，烷基可能為單一未飽和或多未飽 和’此外烧基及芳基且可能經氟、氯、溴、CN、 R6R5NR7、、硝基、r6〇c⑼r7、 r6c(o)r7、r6n(r5)c(o)r7、r6N(r5)c(〇)r7、 R6-0-R7單一取代或多取代； R4 為 C(0)R8、C(S)R8、S(0)pR8、P(0)RV或含有！、 2、3或4個選自N、〇、S之四至八員飽和或未飽 和雜環之L-或D-胺基酸，例如，諸如坐基、喃σ坐基Λ 此唾基、$峰基、σ塞二峰基； R5 為 Η、（Q-Cu))-烷基、（C3_C14)-環烷基 ' (crCi4)-環烷 基_(CrC士烷基 ' (CVC14)-芳基或(C5-C14)-芳基_(Cr C8)_统基； R、R6係各自獨立，為H、（Ci±C8)_烧基、（C3_Cm)_環烷基、（CVCh)-環烷基-(CVQ)·烷基、（c5_Ci4>芳基，其 1-5個碳原子可經雜原子所置換、或(CVCi4)_芳基— (CkQ)-烷基，於芳基部份，其丨_5個碳原子可經雜原 子所置換，或者R6與以及連接其之原子一起形成 環系統，其視需要亦可含有另外選自N、〇、S之雜 原子例如，諸如嗎。林、六氳此讲、六氫。比。定、σ比略 啶； R7係各自獨立，為(Cl_C4)_伸烷基或直接鍵結； ’張尺度適用中關家標準（CNs) A4規格㈤心7公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂 印515

五、發明説明（26) 經濟部中央標準局員Η消費合作衽印製 R、R8’係各自獨立，為〇H、（CVCs)-烷氧基、（C5_C14：h 方基-(Ci-Cg)-燒氧基、（c5-Ci4)·"芳氧基、（Ci-Cg)-烧罗炭 氡基-(CrQV燒氡基、（C5-Cl4)_芳基_(Crc8)_烷羰氧基 -(CrQ)-烷氧基、nr6R6’、（CrC士二甲胺基羰甲氧 基、(CrCi4)•芳基_(ClrC8)_二甲胺基羰甲氧基、(p5_c14)_ 芳胺基或L-或1>«胺基酸； B 為 〇、S ' NR5、-NR5-C(0)-、_C(0)-NR5-，直接鍵 結或具3-至7-員飽和或未飽和環之二價自由基，其可 含有一或二個雜原子，例如，諸如氮、硫或氧，且其 可經=0、=S或R3單一取代或二次取代； D 為直接鍵結，-NR6-、-CO_NR6_、-NR6-CO、-S02NR6-、 _NR6-C(0)-NR6 …NR6_c(S)-NR6 …NR6-S(0)u_NR6-、 -NR6-C(0)0- ^ -NR6-N-CR6- > -NR6-S(0)u- > -(C5-C14). 芳基-CO-、-(c5-c14)-芳基-s(0)ir、-N=CR6-、-尺6〇^_ 或 _R6C=N-NR6-;E 為氫、、 ^N-C(=NR6>NR6_，或一種4_至u_員、單環或多 %、芳族或非芳族環彡’其可視需要含有M N、〇與S之雜原子，且可視需要#r3、r5、义 =或r6r6，n-c(=nr6)-單—取代至三次取代，例I 諸如上述E定義中以其結構式賴示之自由基： η 為零、一、二、三、四或五； m 為零、一、二、三、四或五； i 為零或一； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 二=<» 23515 A7 B7 五、發明説明（27 ) P 係各自獨立 ，為零、 _ '* 或二； q 係各自獨立 ，為零、 ·_ 丨― 或二； Γ 為零、一、- 二、三、 四 、五或六； S 為零、一、- 一 X 二 V — 一 一 四 或五； t 為零、一、- 二~三~ 四 或五； k 為零或一； u 為一或二； v於如上E定義中所顯示之自由基中，為零、一、二或三； 全部以其乌體異構形式及其按所有比例之混合物，以及其 生理上可耐受之鹽類，其中於此較佳化合物中，具有3-去 氮嘌呤結構、7-去氮嘌呤結構或7-去氮-8-氮嘌呤結構之 類似物並不包括在内。 另一組本發明之較佳化合物係經由式I及la化合物而 形成，其中： X 為氫、NR6R6、羥基-(CrC6)-烷基_NH 或 NH-CO-R6 ; Y 為氫； G 為具式II之自由基 (II)； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W 為具式III之自由基 -B-(CR1R2)r-Af-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)rD-E (III)； Ga為具式Ila之自由基 -(CR1R2)r-A,-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)rD-E (Ila)； Wa為具式Ilia之自由基 -B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2VR4 (Ilia)； 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^23515 A7 B7 五、發明説明（28 ) A、A’係各自獨立，為直接鍵結，tC(0)NR5_、-NR5C(0)-、 -C(0)-、：NR5-、-〇-、-S-、-SO-、-SO】*·、（C5娜C14)義伸 芳基，芳基中之一至三個碳原子可能經由一至三個選 自Ο、N、S之雜原子所置換、（C2-C4)-伸炔基或 (c2-c4)-伸嫌基； R1、R2係各自獨立，為氫v氟、氰基、(CrC4)-烷基、(C5-C6> 芳基、（c5c6)·芳基·(〇〇〇-烷基、r6-o_r7 或 r6r6: NR7 ； R3係各自獨立，為氫、（CrC18)-烷基、（C3-C14)-環烷基、 (C3-C14)-環烷基-(CO 烷基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)_ 芳基 _(Ci_Cs)_ 烷基、R6R6_NR7、R6C(0)R7、 R6S(0)pN(R5)R7 、 R60C(0)N(R5)R7 、 R6C(0)N(R5)R7 、 R6N(R6)C(0)N(R5)R7 、 r6n(r6)s(o)pn(r5)r7 或 R6N(R6)C(0)R7，烷基可能為 單一未飽和或多未飽和，此外烧棊及芳基且可能為幾 氟、氣、溴、氰基、R6MNR7、硝基、r6〇c(o)r7、 R6C(0)R7、R6N(R6’)C(0)R7、R6N(R6’)S(0)pR7、R6 或R6OR7單一取代或多取代； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 為 C(0)Rs ; R5係各自獨立，為氫或(CrC4)-烷基； R6、R6’係各自獨立，為氳、（Q_C18)_烷基、（C3_C14)-環烷 基、（C3_Ci4)“環烧基-(Ci_C8)-烧基、（C5-C14)-芳基’其 中一至三個碳原子可經一至三個選自N、S、0之雜 原子所置換，或為(C5-C14)-芳基-(CrC8)-烷基，其中於 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（29) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 芳基部份上之一至三個碳原子可經一至三個選自N、 S、0之雜原子所置換，或者R6與R6,以及連接其之 原子一起形成環系統，其視需要亦可含有另外選自 N、〇、S之雜原子，例如，諸如嗎啉、六氫。比畊、 六氫吨13定、u比略σ定； ^係各自獨立，為(Cl_C2)_伸烷基或直接鍵結； R8係各自獨立，為羥基、（Cl_c4)_烷氧基、（CrCi士芳基 Κ4)-燒氧基、（CrCl4y芳氧基、（Ci<士烷羰氧基_ (CrQ)-燒氧基、（c5_Cl4)_芳基-(Ci_C4)_烷羰氧基_((：1_ C4)-烷氧基或胺基酸之自由基； B 為·〇-、、-NR5-，直接鍵結或具3-至7-員飽和或未 飽和環之二價自由基，其可含有一或二個雜原子，例 如’諸如氮、硫或氧，且其可經選自=〇或兒3之 自由基單一取代或二次取代； D 為直接鍵結，_NR6-、-C0-NR6-、-NR6-C0-、-NR6- C(0)_NR6---NR6_C(0)0---NR6养CR6-、-R6C=N_ NR6·、_N=CR6-或-R6ON- ’其中代表d之二價自由基 係藉由右邊之自由鍵而鍵結至E基團；E 為氫、R6-C(=NR6)-NR6'-、 R6R6，N-C(-NR6)- >R6R6kC(=NR6’)-NR6-，或為氫、r6-C(=nr6)_nr6_、 R6R6^i-C(=NR6>、R6R6’N-C(=NR6)-NR6-或一種選自 以下基團之自由基 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T ^23515 A7 B7 五、發明説明（30) R5

R3- Η ，Ν R3

N CX;

'N R5

H R5 R5

H NH、R5 R5 \ N， k N-

,NH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一或二 四或五 其可視需要經選自R3、R5、=〇、=s與R6R6’N_ C(=NR6)-之自由基單一取代至三次取代； η 為零、一、二、三或四； m 為零或一 i 為零或一 q 為零或一 p 係各自獨立，為零 r 為零、一、二、三 s 為零、一或二； t 為零、一或二； k 為零或一； v 為一、二或三； 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作祍印製 523515 A7 _______ B7 五、發明説明（Μ ) 全部以其立體異構形式和其按所有比例之混合物，及其生 理上可耐受之鹽類與其前體藥物。 特別較佳之式I及la化合物係該等，其中： X 為氳、NR6R6或 NH-CO-R6 ; Y 為氮； G 為具式II之自由基

Kcr^^m^cr^VCCR^'hcr^VR4 (Π)； W為具式III之自由基 -bkcr^vahcr^wcrWmcr^vd-e (hi);

Ga為具式Ila之自由基 (Ila)；

Wa為具式Ilia之自由基 各(CR^VMCR^VfR^MCR^VR4 (Ilia); A、A’係各自獨立，為直接鍵結，、_遣5^〇)_ 或(Q-Cm)-伸芳基，於芳基中之一至二個碳原子可能 經氮原子所置換； R1、R2為氫； R 係各自獨立’為氧' (Ci-CiG)·：^基、（C3-C14)-環燒基、 (C3-C14)-環烧基 _(Ci-C8)-炫基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)- 芳基_(crc8)_烷基、r6r6’n-r7、r6oc(o)n(r5)r7、 R6C(0)N(R5)R7 > R6N(R6)C(0)N(R5)R7 > R6C(0)R7 或R 1^(1^)0(0)1¾7 ’而烧基可能為單一未飽和或多未 飽和，此外烷基及芳基且可能為經氟、氣、溴、氰基、 R6R6’NR7、r6c(o)r7、r6n(r6)c(o)r7 ' R6 或 R6〇R7 尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X 297公釐） -------衣------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 523515 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（32 ) 單一取代或多取代； R4 為 C(0)R8 ; , R5係各自獨立，為氫或(CrC4)-烷基； R6、R6’係各自獨立，為氫、(CrC8)-烷基、(C3-C12)-環烷基、 (C3-C12)-環烷基-(CrC8)-烷基、（C5-C14)-芳基，其中一 至三個碳原子可經一至三個選自N、S、0之雜原子 所置換，或為(C5-C14)-芳基-(CrC8)-烷基，其中，於芳 基部份之一至三個碳原子可經一至三個選自N、S、 0之雜原子所置換； R7係直接鍵結； R8係各自獨立，為羥基、（CrC4)·烷氧基、（C5-C14)-芳基 -(CrC4)-烷氧基、（C5-C14)-芳氧基、（CrC8)-烷羰氧基-(CVQ)-烷氧基、（C5-C14)-芳基-(CrC4)-烷羰氧基-(Cr C8)-烷氧基或胺基酸之自由基； B 為-0-、、-NR5-，直接鍵結或具3-至7-員飽和或未 飽和環之二價自由基，其可含有一或二個雜原子，例 如，諸如氮、硫或氧，且其可經選自=0、=S與R3之 自由基單一取代或二次取代； ’ D 為直接鍵結，-NR6-、-C0-NR6-或-NR6-CO ; E 為氫、R6-C(=NR6)-NR6:、 R6I^N-C(=NR6)_、 R6R6’N-C(=NR6>NR6-或一種選自以下基團之自由基 R5 R5 r5

34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 523515 A7 B7 五、發明説明（33 ) R3- R3-

N N-

N R、 R5 其可視需要經選自R3、R5、=〇、=S與R6R6'N-C(=NR6)_之自由基單一取代至三次取代； 二、三、四或五； Γ 為零、一 S 為零或一 t 為零或一 k 為零或一 η 為一、二 m 為零或一 i 為零或一 q 為零或一 三或四； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 全部以其立體異構形式和其按所有比例之尨合物，及其生 理上可耐受之鹽類與其前體藥物； - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 另特別較佳之式I化合物係該等，其中： X 為氫、NR6R6’或 NH-CO-R6 ; Y 為氳； G 為具式II之自由基 -(CR^I^VA-CCI^I^nKCI^I^HCI^I^VR4 (II)； 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（34 經 中 央 準 員 X 消 f 合 衽 印 製 為具式III之自由基 -B-(CR1R2VA,-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)rD-E (III); A’為直接鍵結； R2係各自獨立，為氧、（Q-Q)-烷基、（C5-C6)-芳基或 (C5_C6)_ 芳基 _(Ci-C4)-烧基； R3係各自獨立，為氫、（CrC18)-烷基、（C3-C14)·環烷基、 (c3-c14)-環烷基-(crc8)-烷基、(C5_C14)_芳基、(c5_c14> 芳基-(CrC8)-烷基、R6R6’N_R7、r6oc(o)n(r5)r7、 R6S02N(R5)R7 、 R6C(0)N(R5)R7 、 r6n(r6’)c(o)n(r5)r7、r6c(o)r7 或 R6N(R6’)C(0)R7， 而烧基可能為單一未飽和或多未飽和，此外烧基及芳 基且可能為經氟、氣、溴、氰基、r6r6'nr7、 r6c(o)r7、r6n(r6’)c(0)r7、R6 或 R6〇R7 單一取代 或多取代； R4 為 C(0)R8 ; R係各自獨立’為氫或(Ci_c4)-燒基； R6、R6·係各自獨立，為氧、（Ci_Ci8)_烷基、（CrQ士環烧 基、（CrC!2)-環烷基-(crc8)_烷基、（c5_Cl4)-芳基，其 中1至3傭碳原子可經！至3個選自N、s、〇之雜 原=所置換，或為(Q-Ch)-芳基KCrC8>烷基，其中， 於芳基部份之1至3個碳原子可經丨至3個選自N、 S、〇之雜原子所置換，且就R6與R6,以及連接其之 原子-起形成環系統，其視需要含有另添之，特別是 〜二或三個選自N、S、0之雜原子亦為可能；

W A R1 36 A4規格（210X297公釐） -- I : 1 ί - -..... — - I - — I - — i- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --訂----

I I ! -I I— H— 523515 A7 B7 五、發明説明（35 ) R7係直接鍵結； R8係各自獨立，為羥基、（CrC4)_烷氧基' (C5-C14)-芳基 -(CrC4)-烷氧基、（C5-C14)-芳氧基、（CrC8)-烷羰氧基-(CrC4)-烷氧基、（C5-C14)-芳基-(CrC4)-烷羰氧基-(CV C4)-烷氧基； B 為1，4·六氳此淀二基或1,4-六氳此讲二基，其中於1，4-六氫此咬二基自由基之個例中，六氫此淀之氮原子係 經鍵結至嘌呤結構； D 為直接鍵結，-NR6-、-CO-NR6-或-NR6-CO-; E 為氩、R6-C(=NR6)-NR6·、 R6R6’N-C(=NR6)_、 R6I^N-C(=NR6>NR6-或一種選自以下基團之自由基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3

R5 I N N R5 R3

N

R5 I V

N R3- R3- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-

•N 、R5 其可視需要經選自R3、R5、=0、=S與R6R6lN-C(=NR6)-之自由基單一取代至三次取代； r 為零、一或二； 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523515 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) S 為零或一； t 為零或一； k 為零或一； η 為零、一或二； m 為零或一； i 為零或一； q 為零或一； 全部以其立體異構形式和其按所有比例之混合物，及其生 理上可耐受之鹽類與其前體藥物； 非常特別較佳之式I化合物係該等，其中： X 為氫； Y 為氫； G 為具式II之自由基 (II)； W 為具式III之自由基 (III)； A、A’為直接鍵結； R1、R2係各自獨立，為氫或(Q-Q)-烷基，特別是氫； R3 為 r6r6’n-r7、r6oc(o)n(r5)r7、R6S02N(R5)R7、 r6c(o)n(r5)r7 或 r6n(r6)c(o)n(r5)r7，特別是 R6OC(0)N(R5)R7 ; R4 為 C(0)R8 ; R5為氫或(CrC2)-烷基，特別是氫； R6、β係各自獨立，為氫、（CrC18)-烷基、（C3_C12)_環烧 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 523515 kl B7 五、發明説明（37 基、（C3-Ci2)-環烧基_(CrC8)-燒基、（c5-C14)_芳基，其 中1至3個碳原子可經1至3個選自N、S、〇之^ 原子所置換’或為(CVCh)-芳基<CrC8)-烷基，其中於 芳基部份之1至3個碳原子可經1至3個選自n、s、 0之雜原子所置換，且就妒與R6,以及連接其之原子 一起形成環系統，其視需要含有另添之，特別是一、 二或三個選自N、S、0之雜原子亦為可能； R7係直接鍵結； R為經基、（CrC4)_烧氧基、（cvc^芳基呢七士燒氧 基' (CrCM)-芳氧基、（CrC8>烷羰氧基_(Ci_c4)_烷氧 基、（C5-Cm)-芳基-(Q-Q)-烷羰氣基-(CrC4)_燒氧基， 特別是羥基或(CrC4)-烷氧基； 為1，4-六氫㈣二基，其中六氫錢之氮原子係經鍵 結至嘌呤結構； 為直接鍵結，-NR6-、-CO-NR6^_nr6-CO-; 為R6R6’N-C(=NR6)-或一種選自以下基團之自由基

B D E R5 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 R3 N , R3

.N />-

N N 其可視需要經選自R3、R5 '=〇、=s 與 R6R6fN- 39 國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（38 C(=NR6)-之自由基單一取代至三次取代； r 為零或一； > s 為零 t 為零 k 為零 η 為零 m 為零 i 為零 q 為零 全部以其立體異構形式和其按所有比例之混合物，及其生 理上可耐受之鹽類與其前體藥物； 根據本發明尤其較佳之化合物為式Ih化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η

(Ih) Η

(Ik) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

S ^COOH 其中，R3 為 R6R6<N-R7 、 R60C(0)N(R5)R7 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523515 A7 ^__ B7 I、發明说明（39 ) ' R6S〇2N(R5)R7、r6c(〇)n(r5)r^r6^6.)c⑼哪 特別疋R 0C(0)N(R5)R7，且Rh為羧酸基團c〇〇H或羧酸 衍生物，例如酯類，如(Q-C4)-烷基酯，即，譬如基團 C〇〇(CrC4)-燒基；全部以其立體異構形式和其按所有比 例之混合物，及其生理上可耐受之鹽類與其前體藥物。於 式Ih化合物中，其中R7為直接鍵結，而式仇之立體化學 中心(h)較佳係具肴s-構形。其中R7為直接鍵結之式迅化 合物可經命名為2-胺基-3-(6_(4-(l，4,5,6-四氫癌咬-2-基胺 甲醯基)六氫吡啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸及其衍生物，例如酯 類’視需要可於2_胺基上進行取代q 一種特別尤其較佳之 化合物係式Ik之2S-苄氧基羰胺基四氫嘧 啶-2_基胺甲醯基)六氫吡啶4_基)嘌呤冬基)丙酸及其生理 上可耐受之鹽類與其前體藥物。 式I及la化合物一般可例如於匯聚合成(convergent synthesis)過程中，藉由將二或多個可逆向合成地衍生自式j 及la之片段鍵聯(linkage)而製備得。於式I灰ia化合物之 製備時，通常在合成過程中，暫時藉由適用於合成問題且 為習於該項技藝人士所已知之保護基策略方式（格林奈 (Greene)，伍茨(Wuts)，有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，威利(Wiley)，1991 )，於各 別合成步驟中將會導致非所欲反應或副反應的官能基給予 阻斷，係有其優點或為必須的。 本發明亦相關於合成式I化合物之製法，其包含進行 以下一個或更多個步驟，以用於式I化合物之合成。 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ox 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_

、1T 523515 A7 B7 五、發明説明（40 ) a) 將一種式IV之化合物 L1

N

xA N Η (IV) 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L1為習於該項技藝人士所熟知之習用脫離基，例如氯、 溴、碘、OTos或OMes，較佳為氣或溴，且 X與Y係如上所定義，但官能基亦可視需要而以前驅物形 式呈現或可暫時經保護基所保護， 與式V化合物反應 L2KCR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10 (V)其中 R1、R2、R3、A、η、m、i及q係如上所定義， R1G係如R4所定義，但視需要可經保護基保護，例如經由 第三_丁基或甲基或乙基保護基作用於R4=COOH， L2為羥基或習於該項技藝人士所熟知之習’用脫離基，例 如氯、溴、蛾、OTos、OMes 或 OTf，< 獲得式VI化合物 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 523515 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（41 L1

N χΑ人 (VI) Ν

R 11 其中 R11 為-(CR^VAXCRWVKCRWMCR^vrH)並另將 上所述之意義應用至其， 而進行此反應則係根據習於該項技藝人士所熟知之方法 (參見原始文獻於J·馬奇(March)，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第四版，威利(Wiley)，1992 )。較佳 地，此反應係於適當之溶劑或稀釋劑中進行，例如DCM、 CH3C1、THF、二乙_、正-庚烧、正-己烧、正-戊烧、環 己烷、二異丙醚、甲基第三-丁基醚、乙腈、DMF、 DMSO、二嘮烷、甲苯、苯、乙酸乙酯或此等溶劑之混合 物，若適當可添加驗，例如，諸如丁基链、二異丙基醯胺 鋰(LDA)、氳化鈉、胺化鈉、第三-丁氧基鉀、CaC03、 Cs2C03、三乙胺、二異丙基乙胺或複谷鹼（胺化鈉 /R12ONa，其中 R12 為(QrC6)-烷基或 CH3CH2OCH2CH2 )。 就L2==0H時’此反應可，例如經由所述用於三野武 (Mitsunobu)反應（休斯（Hughes)，有機反應（Organic Reactions)42(1992)335-656 )之條件下進行，如經由與三 苯膦及存於THF中之DEAD反應。 a2) 將式VI化合物與式VII化合物 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -------叫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 523515 ΚΊ ^^——----- ----Β7 五、發明説明（42 ) 一 H-B.(CR1R2)r.A!-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)rR13(VII) 反應，其中R13為D-E或基團R14，其可經轉換成D-E， 且其視需要可經供與適當之保護基，並另將上所述之意義 應用至其。R14為，例如一種視需要之胺基-NHR6、經保 護之羧酸酯、醛類-C(0)H、酮基-C(0)R6、或經保護之锍 基。 於此反應，可獲得式VIII化合物， 1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· R15

、\-口 其中 R15 為-B^CRWVAHCRfMCRWMCRfVR13 並另 將上所述之意義應用至其。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 進行此反應係根據習於該項技藝人士所熟知之方法 (參見原始文獻於J.馬奇(March)，高等有機也學(Advanced Organic Chemistry)，第四版，威利(Wiley)，1992 )，較佳 地於適當之溶劑或稀釋劑中完成，例如DCM、CH3C1、 THF、二乙謎、正-庚烧、正-己烧、正·戊烧、環己烧、二 異丙醚、甲基第三-丁基醚、乙腈、DMF、DMSO、二嘮 烷、甲苯、苯、乙酸乙酯或此等溶劑之混合物，若適當可 添加鹼，例如，諸如丁基鋰、二異丙基醢胺鋰(LDA)、氫 44 本紙張尺度適用;國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（43 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化鈉' 胺化鈉、第三-丁氧基鉀、CaC03、Cs2C03、三乙 胺、二異丙基乙胺或複合鹼（胺化鈉/R12〇Na，其中R12 為(C2-C6)-烷基或 CH3CH2OCH2CH2 )，其中 B=NR6 時， 過量之VII亦可充當鹼。 a3) 若適當，式VIII化合物中R13及/或R10上之保護 基係可經由已知方法移除（格林奈(Greene)，伍茨(Wuts)， 有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)，烕利(Wiley)，1991 )。假定，例如 為經 Boc-保護之胺基時’則此Boc基團，例如，可麵由與二_氣 乙酸反應而移除。 a4) 若適當，然後將式VIII化合物中之Ri3，根據已 知方法進行反應，例如藉由底下方法之一，以獲得基團 D-E 〇 a4.1) 經由將其中R13=NHR6之化合物與IH-1此唑小緩 基甲脒或氰胺反應，以獲得一種脈（參見柏納托威克兹(Bematowicz)等人，有機化學期刊(J. 〇rg. Chem.) 57 (1992) 2497 ) 〇 a4.2) 經由將其中R13=NHR6之化合物與’單環系或以下 類型之多環系反應， -CX 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、11 523515 Μ Β7 五、發明説明（44 ) 其中L3為了親核取代之脫離基，例如，諸如鹵素或SR、 SCH3、SOCH3、S〇2CH3 或 ην_ν〇2，以獲得含端基_ group)

之化合物（對此方法，參見，例如A.F•麥凱(McKay)等人，藥物化學期刊(11^(1.(：1^111.) 6 (1963) 587;1^.布赫曼 (Buchman)等人，美國化學學會期刊(J如Chem s〇c ) ^ (1949)766 ; F·瓊(Jung)等人，藥物化學期刊(J Med chem) 34 (1991) 1110 ;或G·索巴(Sorba)等人，歐洲藥物化學期 刊(Eur. J· Med· Chem.) 21 (1986) 391 )。 a4.3) 經由將其中之化合物與以下類型之化 合物反應， R6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、-=口 經濟部中央標準局員工消費合作社印t

kN N 人 L3 其中’ L3為可親核取代之脫離基，例如，諸如齒素或sh、 sch3、S0CH3、so2ch3 或 HN-N〇2，以獲得含端基(end group) 46 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（45 )

、N R6

之化合物（對此方法，參見，例如米勒(Miller)，合成 (Synthesis) 1986，777 ;或布林柏(Brimble)，化學學會期 刊(1€^111.8〇(：.)，柏爾金學會論集(?6出111^118.) 1 (1990) 311 ) 〇 a4.4) 經由將其中R13=NHR6之化合物與單環系或以下 類型之多環系反應， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、-口

-1% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中，L3為可親核取代之脫離基，例如，諸 、 獲得含端基(end group) = 3

47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523515 A7 - B7 五、發明説明（46 之化合物（對此方法，參見，例如T.廣木(Hiroki)等人，合 成(Synthesis) (1984) 703 ;或 M.普凱亞赛(Purkayastha)等 人，印度化學學會期刊(Indian J· Am· Chem. Soc.)B輯(Sect. B) 30 (1991) 646 )。 a4.5) 化合物，其中-D-E為以下類型之一種胺基胍基亞 胺之自由基 N R6

•NL6· R6 或以下類型之一種環狀胺基胍基亞胺之自由基

N NAN/N、CR6, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可經由，例如將下式化合物 R6、

γ’2或 R6

.r6 R6 根據習用之文獻’例如類似糾·戴希德瑞(Desideri)等人， 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21^97^*7 523515 A7 B7 五、發明説明（47 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藥物文獻(Arch· Phar·) 325 (1"2) 773_777 或 A.愛爾菲斯 (Alves)等人，歐洲藥物化學化學治療j Med Chem Chim· Ther·) 21 (I986 297_3〇4)之方法，與 〇=c(R6>類型之 酮類或醛類，或相應之縮醛或縮_反應而獲得，其中上述 胺基胍基亞胺係以E/Z異構物混合物而獲得，其可藉由習 用之層析方法而分離。 a4,6)化合物，其中-D-E 為 r6-c(=NR6)-NR6-N=C(R6)-或含有以下類型之一種單環系或多環系時， f R6^JN、入 . 可類似a4.5)而經獲得。 a4.7) 化合物，其中-0-為_8(0)21^6-時，可經由，例如 藉由將含有R13=SH之化合物，以得自文獻已知之方法（參 照’胡本一威利(H〇uben-Weyl)，有機化學之方法(Methoden derorganischenChemie)，卷 E12/2(Bd.E12/2)’，喬治提姆出 版(Georg Thieme Veriag)，斯圖加特(Stuttgart) 1985，第 1058 及後續等頁）氧化成磺酸(R13=S03H)而製備得，然後自其， 例如直接或經由相應之磺酸齒化物，藉由醯胺鍵之鍵聯而 製備得含有-D-=-S(0)2NR6之化合物，其中於該分子内，對 氧化作用敏感之基團，例如，諸如胺基、甲脒基或胍基， 若需要，可在進行氧化作用前以適當之保護基保護。 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -、11 破· 523515 A7 ___ B7 五、發明説明（48 ) a4.8) 化合物，其中-D-為4(0)册6-時，可經由，例如 藉由將含有R13=SH之化合物轉換成相應之硫化物，然後 並以間_氣過苯甲酸氧化成亞磺酸(R13=S02H)(參照，胡本 -威利(Houben-Weyl)，有機化學之方法(Methoden der organischen Chemie)，卷 E11/1 ，喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart) 1985，第 618 及後續 等頁），然後自其根據得自文獻已知之方法而製備得相應 之亞磺酸醯胺。通常，得自文獻之其他已知方法，亦可用 於含有-D-=-S(0)uNR6-(u=l，2)之式I及la化合物的製備（參 照，胡本一威利(Houben-Weyl)，有機化學之方法(Methoden der organischen Chernie)，卷 E11/1，喬治提姆出版(Ge〇rg

Thieme Verlag) ’ 斯圖加特(Stuttgart) 1985，第 618 及後績 等頁或卷El 1/2，斯圖加特(stuttgart) 1985，第1055及後 續等頁）。 a4.9)化合物’其中-D-E 為 R6R6’]Sf-C(=NR6)-NR6-CX〇)-或以下類型之環狀醢基脈時，

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可經由’例如藉由將其中rd為-C(〇)-L4且L4為易可親核 取代之脫離基的化合物與適當之町麵舰（衍生物） 50 本紙張尺度顧巾麵家標準（CNS ) A4規格（210^^^ 523515 kl B7 五、發明説明（49 N R6,

N R6 或以下類型之環狀胍（衍生物）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經 濟 部 t 央 標 準 工 消 費 合 作 社 印 製 反應而經製備得。 經上所述含有基團L4(0)C-之經活化酸衍生物，其中 L4可為，例如烷氧基，較佳為甲氧基、苯氧基、苯硫基、 甲硫基、2-毗啶硫基或一種氮雜環，較佳為μ咪唑基，係 可有利地以本身已知之方法，直接從以其為主之羧酸氣化 物(L4==C1)而獲得’對此部份，其可依次以本身已知之方 法，從以其為主之羧酸(L = 0H)，例如與磕醯氣反應而獲 付。除了護酸氣化物(L4 = C1)之外，其他含有，L4(〇)〇類 型之經活化酸衍生物亦可以本身已知之方法，直接從其所 根據之羧酸(L4 = 0H)，例如，諸如甲基酯類(L4 = 〇CH3)， 係藉由以存於甲醇中之氣態HC1處理，而咪嗤化物(L4 = I-11 米唾基)係藉由魏基一咪嗤處理（參照，史塔伯(；§taab)， 應用化學國際版英國(Angew. Chem. Int Ed Engg ， 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

、1T 523515 A7 B7 五、發明説明（50 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 351-367 (1962))，或混合酐類(L4 = C2H50C(0)0 或 TosO) 則係藉由Cl-COOC2H5或存於三乙胺下之甲磺醯氯，於惰 性溶劑中處理而製備得。經活化之觀酸亦可使用叛二亞 胺，如二環己羰二亞胺(DCCI)或使用四氟硼酸0-((氰基(乙 氧基羰基)亞甲基)胺基)·1，1，3,3-四甲基錁("TOTU”）（科尼 克(Konig)等人，第21屆歐洲肽化學專題討論會會刊(Pr〇e 21 st Europ· Peptide Symp·) 1990，編者吉瑞特(Girait)，安 德魯(Andreu)，艾斯科(Escom)，來登(Leiden)，1991，第 143頁）及其他習用於肽化學之活化劑而活化（許多適合 製備經活化叛酸衍生物之方法，係經舉出於j馬奇 (March)，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第 三版（約翰威利父子(John Wiley & Sons)，1985 )，第350 頁中之原始文獻）。具有類型L4(0)C-基團之經活化羧酸 衍生物與相關胍（衍生物）之反應，較佳係以本身已知之 方法，於質子性或非質子性極性，惰性有機溶劑中完成， 而甲基酯類(L4 = OMe)與相關脈之反應，較佳係於甲醇、 異丙醇或THF中，於20 °C至高達此等溶劑沸點之溫度下 完成。大多數具基團L4(0)C-之化合物與不含鹽之胍反 應，係有利地於非質子惰性溶劑，如THF、二甲氡乙烧及 一令烧中進行’然而’若使用驗’例如，諸如NaOH時， 則亦可能於具基團L4(0)C-之化合物與胍之反應中，使用 水做為溶劑。若L4 = C1，則在添加酸去除劑下，例如以 過量形式之脈（衍生物），便於與氫鹵酸鍵結，而有利於 該反應之完成。 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -1¾ 523515 Α7 Β7 五、發明説明（51 ) a4.10)化合物，其中-D-E 為 R6-C(=NR6)-NR6-C(0)-或含 有以下類型之一種單環系或多環系自由基時，

CX 0

NT R6 可以類似a4.9)而經獲得。 a4.ll)化合物，其中-D-E 為類型 R6R6’N-C(=NR6)-NR6_ 8(0)^(11=1, 2)或

人 N/s(〇v (u = 1,2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 R6 R6 之颯基胍或亞諷基胍之自由基時，可經由得自文獻之已知 方法，藉由將式R6R6W-C(=NR6)-NHR6及

Q 與其中R為S(〇)u-L5(u=1，2)且L5為，例如，ci或；νη2， 之化合物反應而製備得，例如類嫌s柏特朗(Birtwdi) 53 本紙張尺度適财關家標PCNS ) A4規格（2^7公餐） 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523515 A7 ------_ B7五、發明説明（52 ) 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 等人，化學學會期刊(J.Cliem.Soc.)(1946)491或胡本一威 利（Houben-Weyl) ’有機化學之方法（Meth〇den此 OTg_dienc：hemie)，卷£4，喬治提姆出版(Ge〇rgThieme Verlag) ’斯圖加特(Stuttgart) 1983 ;第620及後續等頁。 a412)化合物，其中_D-E 為 R6_C(=NR6)NR6-S(0)u_(u=1， 2)或含有以下類型之—種單環系或多環系自由基時， O\N/S(0)u— L (u=1，2) ’可類似於a4.ll)而經獲得。 a4.13)、化合物，其中办為服6((〇)·時，可經由，例如 藉由最初將含有之化合物與適宜之碳酸衍生 物：f佳為光氣、二光氣(氣甲酸三氣甲酯)、三光氣(碳酸 虱甲酸乙酯、氣甲酸異丁酯、碳酸雙(I羥基 本弁一唑基)酯或N，N’_羰基二咪唑，於對其所使用試 ，為h II之♦劑’較佳地為DMF、THF或—苯中，於⑶ C至此等點間之溫度，較佳地為Q。。至⑻。匚之間下 反應而製備，以獲得其中Rn為 L6^^NR6— _____ 54 本紙張尺度適财關 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_ 、-*口 -4 523515

五、發明説明（53 ) 其中L6，視所使用之碳酸衍生物，為譬如羥基、鹵素例 如，諸如氣、乙氧基、/異丁氧基、笨并三峻基或米cr金 基之化合物。然後，將含有R6R6’N-C(=NR6)-NR6，H或R6-c (二NR6) - NHR6或含有以下類型之一種單環系或多環系

--------装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化σ物之衍生物’隨後進行如上所述用於製備斜9)中醯基 脈（或其衍生物）之反應。 a4.14)式I化合物，其中-D-E為雙_胺基三唑自由基或雙 -胺基嘮二唑自由基時，係可經由，例如根據p j加雷特 (Garrett)等人，四面體(Tetrahedron) 49 (1993) 165 或 R·李韋 伯(Lee Webb)等人，雜環化學期刊(j. Heter〇Cydic Chem.：) 24 (1987)275而製備得。 a4.15)式I化合物，其中為腺基或硫腺基時，係可 根據已知之方法，例如，經概述於諸如C·費里¥(FeiX]i),有 機合成反應(Reaktionen der organischen Synthesis),喬治提 姆出版(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart) 1978， 以譬如經由將相應之胺類與異氰酸酯或異硫氰酸酯反應而 製備得。 a5) 若適當，待經將式VIII化合物中之R13進行反應 55 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 訂 I 4 523515 Μ Β7 五 、發明説明（54) 以獲得基團D-E，而保護基仍須進一步藉由已知方法（參 見袼林奈(Greene)，伍茨(wuts)，參上）去除。 a6) 若適當，可將經獲得之式I化合物轉換成其鹽類， 特別是轉換成醫藥上可使用或無毒性 、生理上可耐受之鹽 類，及/或轉換成前體藥物。 此外本發明亦相關於合成式la化合物之製法，其包含 進行以下一個或更多個步驟，以用於式la化合物之合成。 bl) 將一種式IV之化合物與式IX之化合物反應，L2-(CRiR2)r.A?.(CR1R2)s.(CR1R3)k-(CR1R2X^^ (IX)； 其中 R、R2、R3、A’、r、s、k、t、R13 及 L2 係如 上所定義， 以獲得式X之化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 、1Τ 4 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中 R16 為-(CRfVA’-CCRfXCRWxCRfVR13， LI、X及Y係如上所定義，並另將上所述之意義應用至 其。此反應係藉由習於該項技藝人士所熟知之方法（參見 原始文獻於J.馬奇(March)，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第四版，威利(Wiley)，1992 )，較佳 地，係於適當之溶劑或稀釋劑，例如DCM、CH3C1、 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） 523515 Μ Β7 五、發明说明（55 THF、二乙醚、正-庚烷、正-己烷、正-戊烷、環己烷、二 異丙醚、甲基第三-丁基醚、乙腈、DMF、DMSO、二嘮 院、甲本、本、乙酸乙醋或此等溶劑之混合物，若適當可 添加鹼，例如，諸如丁基鋰、二異丙基醯胺鋰(LDA)、氫 化鈉、胺化鈉、第三·丁氧基鉀、CaC03、Cs2C03、三乙 胺、二異丙基乙胺或複合鹼（胺化鈉/Ri2〇Na，其中R12 為（c2-c6)-烷基或CH3CH2OCH2CH2 )中而完成。令 L2=0H ’此反應則可，例如經由用於三野武(Mitsunobu) 反應（休斯(Hughes)，有機反應(Organic Reactions) 42 (1992) 335-656 )所述之條件下，譬如經由與三苯膦及存於THF 中之DEAD反應而完成。 b2) 將式X化合物與式XI化合物反應，H-BKCRlVAKCR^MCRWMCRfVR10 (XI); 其中其中R1、R2、R3 ' R10 係如上所定義， 以獲得式XII之化合物

A、B η m i及q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、1Τ

R 17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

X

N

N

\>-Y (XII)

R 16 其中R16、X及Y係如上所定義，Ri7為 且另將上所述之意義應用 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 至其。 b3) 進一步合成式la化合物，該製法係以類似合成式 I化合物之a3)至a6)步驟。 用於式I化合物合成之方法中，步驟a2)亦可在al)之 前完成。用於式la化合物合成之方法中’步驟b2)亦可在 bl)之前完成。 將碳取代基引入嘌呤結構之第6-位置，係可，例如經 由史狄勒偶合(Stille coupling)，譬如於藍格利(Langli)等 人，四面體(Tetrahedron) 52 (1996) 5625 ;甘德爾森 (Gundersen)，四面體快報(Tetrahedron Lett·) 35 (1994) 3153 中所述，或經由赫克偶合(Heck coupling)，譬如於小山 (Koyama)等人，核酸研究專題討論會系列(Nucleic Acids Res·，Symp. Ser·) 11 (1982)41 中所述而完成。 位於嘌呤結構第2-位置之取代棊X，亦係可於最終合 成式I及la化合物，經由已知之方法，例如，於D.A.奴基 爾(Nugiel)，有機化學期刊(J. 〇rg· Chem.) 62 (1997) 201-203 ; N.S·葛雷(Gray)，四面體快報(Tetrahedron Lett.) 38 (1997) 1161及其所引用參考文獻之所述而引入。 位於第8-位置之取代基Y，係可經由已知之方法，例 如’於EJ·萊斯特(Reist)等人，有機化學期刊(j. 0rg Chem ) 33 (1968) 1600 ; J丄.凱雷(Kelley)等人，藥物化學期刊(J Med· Chem.) 33 (1990) 196 ;或 Ε·范諾第(Vanotti)等人， 歐洲化學期刊(Eur· J. Chem·) 29 (1994) 287之所述而引 入0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 523515 A7 B7 五、發明説明（57 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明<式I及la化合物及其生理上可耐受鹽 類，係可獨自作為瞽藥品，含有彼此之混合物或為可經腸 或非經腸道投藥之藥劑形式，且其作為活性組成物，係包 含有效劑量之至少一種式I或式la或其鹽類或其前體藥物 之化合物，以及習用醫藥上無毒之賦形劑和添加劑，以投 藥予動物，較佳係投藥予哺乳動物，特別是指人類。正常 下該等醫藥製劑含有大約〇·5至90%按重量計之治療上具 活性之化合物。 該等醫藥品可，例如以丸劑、片劑、經塗覆之片劑、 糖包覆片劑、粒劑、硬與軟明膠膠囊、溶液、糖椠、乳液、 懸浮液或噴霧劑混合物之形式經口服投藥。然而亦可，例 如以栓劑之形式經直腸完成投藥，或例如以注射或注入溶 液、微膠囊或藥棒之形式非經腸道投藥，或例如以軟膏或 酊劑之形式經皮膚投藥，或例如以鼻部噴霧劑之形式經鼻 部投藥。 ' 醫藥製劑係以本身已知之方法，使用醫藥上為惰性之 無機或有機賦形劑而製備得。對於丸劑、片劑、糖包覆片 劑與硬师軸之魏，可能制，、玉米殿粉 或其衍生物、滑石、硬脂酸或其麵等。麟軟明膠膠囊 與栓鲋之賦㈣j為，例如脂質、壤類、半輯與液態多醇 類、天然或_化之油解。_於製備溶賴糖製之賦 开7劑為例如水'嚴糖、轉化糖、葡萄糖、多醇類等。適 用於製造注射溶液之賦糊為水、軸、雜、多義、 植物油等適合用於微膠囊、楂人劑或藥棒之賦形劑為經 本紙張尺錢 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 523515 Α7 Β7 五、發明説明（58) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙酸與乳酸之共聚物。 不只是活性化合物與賦形劑，醫藥製劑亦可額外含有 添加劑，例如，諸如填充劑、增效劑、崩解劑、黏著劑、 濶滑劑、溼潤劑、安定劑、乳化劑'防腐劑、甜味劑、著 色劑、調味劑或芳香劑、增稠劑、稀釋劑或緩衝物質，及 其他溶劑或助溶劑或用於達到緩釋功效之試劑，以及用於 改變滲透壓之鹽類，塗覆劑或抗氧化劑。彼等亦可含有二 或更多種式I或la化合物及/或其生理上可耐受鹽類，並且 亦在含有至少一或更多種式ί或la或其鹽類之化合物之 外，尚可含有一或更多種其他之治療上具活性之物質9 劑量可於廣範圍内有所變化，且可針對各別個體之案 ，而調整至個體之狀況。於經口服投藥之個案中，每日劑 里一般為0.01至100毫克/公斤，較佳係〇 i至5毫克/公 斤’，其是0·3至0.5毫克/公斤(體重)，以達到有效之結果； ，靜脈内投藥之個案中，每日劑量一般為大約〇 至 笔克/公斤，較佳係〇·〇5至1〇毫克/公斤(體重）。特別是在 相對大量投藥之情形下，可將每日糧财成許多次，例 如=、3或4個部分而分別投藥。若需要，梘個體之反應 而疋，增加或減少所給定之每日劑量。 除作為活性藥物外，式I及以化合物亦可用於診斷目 的例如於活體外之診斷，或當於意圖抑制透明質蛋白受 體，影響細胞-細胞或細胞_基質交互作用時，作為生物 化學研究之工具。此外，彼等亦可使用作為中間物以用於 其他化合物，特別是其他醫藥上活性化合物，其係可經由， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •裝. 、1Τ •1%. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規袼（21 〇χ 297公釐） 523515 Β7 五、發明説明（59 ) 例如自式I及la化合物修飾或將殘基或基團引入而獲#。 所使用之縮語：

AcOH 乙酸 Boc 第三-丁氧羰基 DCCI 二環己基羰二亞胺 DCM 二氯甲烷 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 DIPEA 二異丙基乙胺 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二曱亞颯 EA 乙酸乙酯 HOOBt 3-羥基-4-氧-3, 4_二氳-1，2, 3-苯并三讲 MeOH 甲醇 Mes 甲顧^基 RT 室溫 Tf 三氟甲颯基 THF 四氫吱喃 Tos 對-甲苯磺醯基 Z 苄氧羰基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523515 A7 ______ B7 五、發明説明（6〇 ) 實施例 式I及la化合物，其於嘌呤結構第6_位置上含有非為 構成環成分之胺基，亦係可視之為腺嘌呤（二6-胺基嘌呤) 竹生物，並可依此等化合物之命名而經指定。經鍵結至腺 嘌呤第6-位置上胺基氮原子之取代基，依此記號，係提供 附加物N6。而經鍵結至環上第9-位置氮原子之取代基，則 係提供附加物N9。取代基係以最初經由位於取代基中之位 置，將取代基鍵結至選用記號為N6或N9之氮原子上而指 定其名稱。同樣應用至該等經指定為經N9_取代嘌呤衍生 物之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝

腺嘌呤 1 Ν N、 嘌呤 、=口 實施例1 妒-(1-(5-脈基戊基))-N9-(3-(2S_(午氧基羰胺基)丙酸))腺嘌 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 la) Ν9_(3·(第三-丁基2S_(辛氧基羰胺基)丙酸醋》各氣嘌 吟 於氬氣下，將2·63克(17毫莫耳)之6-氣嘌呤與4.46 克(16.5毫莫耳)之三苯膦懸浮於5〇毫升之絕對THF中。於 RT下將2.56毫升(16.3毫莫耳)之DEAD加入，並於RT下 將此混合物攪拌15分鐘，澄清溶液形成。將經溶解於5〇 62 -----— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂 297公^" 523515 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（61 ) 毫升絕對Tiff中之3.78克(12.8毫莫耳)N-苄氧基羰基-L-絲胺酸第三-丁基酯（根據M.舒爾茲(Schultz)，H.庫恩茲 (Kunz)，四面體：不對稱(Tetrahedron: Asymmetry) 4 (1993) 1205-1220而製備得）加至此溶液中達1.5小時。然後於 RT下將此混合物授拌另2小時。蒸發溶劑，並將殘餘物與 醚磨碎而通過矽石凝膠（曱苯：EA 98:2至7:3 )以進行 層析分離，獲得2.85克(51%)之純產物。 'H-NMR (200 MHz? DMSO): 6=1.30 (s? 9H? C(CH3)3)； 4·48_4‘73 (m5 3H，N9_CH2-CH(NHZ)) ; 4.98 (s5 2H，CH2-芳 基）；7.19-7.40 (m5 5H，芳基，H) ; 7.87 (d，1H，NH); 8.61+8.77 (2s，2H，C6-H+C8-H)。MS (FAB): m/e=432.1 (100%; (M+H)+) ; 376.0 (6Q)。 lb) N6-(l-〇(第三-丁氧基羰胺基)戊基AN9#·(第三-丁基 2S·(午氧基戴胺基)丙酸醋))-腺嗓呤 將0.170毫升(1毫莫耳)之DIPEA與5毫克碘化鉀加至 431毫克(1毫莫耳)之N9-(3-(第三-丁基2S_(辛氧基羰胺基) 丙酸酯))，6-氯嘌呤（實施例la )與存於5毫升絕對DMF 之404毫克(2毫莫耳)之5-(第三-丁氧基羰胺基)_1_戊胺之 溶液中，並於40 °C下將此混合物攪拌72小時。蒸發溶劑， 並將殘餘物通過矽石凝膠（甲苯：EA73至1:2)以進行 層析分離，獲得190毫克(32%)之純產物。 MS (FAB): m/e-598.3 (100%; (M+H)+) 〇 lc) N -(1-(5-胺戊基))-Κ9-(3-(2-(苦氧基羰胺基）丙酸))_腺 嘌呤 63 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 •1% 523515 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（62) 將190毫克(0.32毫莫耳)之妒-(1分(第三_丁氧基羰胺 基)戊基))-Ν9_(3·(第三_丁基2S-(爷氧基羰胺基)丙酸酯))_腺 嘌呤（實施例lb )溶解於2毫升90%強度之三氟乙酸，並 於RT下將此溶液攪拌2小時。使其蒸發至乾，並將殘餘 物與乙酸共蒸發一次。然後將殘餘物溶解於水中並經束 乾。產量：134毫克(95%)。 MS (ES+): m/e=442.3 (20%; (M+H)+)，308.2 (35)。 1 d) N6-( 1脈基戊基))·Ν9-(3_(2S_(辛氧基羰胺基)丙酸))_ 腺嘌呤 將34毫克(0.077毫莫耳)之N6-(l_(5_胺戊基))_N9-(3-(2S-(苄氧基羰胺基)丙酸))-腺嘌呤（實施例ic )溶解於j 5 毫升之水與〇·5毫升之DMF中，並將此溶液以〇_〇33毫升 (0.193毫莫耳)之DIPEA與I3·5毫克(〇.〇92聋莫耳)之m_ 吡唑-1-羧脒鹽酸鹽處理，而於RT下攪拌40小時。然後蒸 發溶劑，殘餘物經以水吸取並將此溶液凍乾。為使進一步 純化，將其通過矽石凝膠（DCM :甲醇：乙酸：水 15:5:1:1 )進行層析分離。產率：70%。 MS (FAB): «i/e=484.2 (100%; (M+H)+)。 實施例2 Νό_(1·(4-脈基丁基))_N9-(3-(2S-(苄氧基羰胺基)丙酸))腺嗓 口令 2a) N6-(1-(4-(第三-丁氧基羰胺基)丁基)-N9-(3_(第三-丁基 2S_(苄氧基羰胺基)丙酸酯))-腺嘌呤 類似於lb，自431毫克(1毫莫耳)之N9_(3_(第三·丁基 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝-

、1T 523515 A7 B7 五、發明説明（63 ) 2S-(苄氧基羰胺基)丙酸酯))-6-氯嘌呤（實施例la )與376 毫克(2毫莫耳)之4-(第三-丁氧基羰胺基)-1-丁胺進行合 成。產量：214毫克(37%)。 ^-NMR (200 MHz9 DMSO): δ-1.30 (s5 9Η, C(CH3)3) ； 1.38 (s? 9H5 C(CH3)3) ； 1.41 (m? 2H, CH2) ； 1.57 (m9 2H? CH2)； 3.46 (m? 2H? CH2-NH-Boc) ； 2.92 (t, 2H9 C2-NH-CH2)； 4.31-4.58 (m5 3H，NLCHrCHCNHZ)) ; 5.01 (s，2H，CH2-芳 基）；6.99(t，lH，C2TNH); 7.10_7.38(m，5H，芳基-H); 7.75 (m，1H，NH-Boc) ; 7.91 (d，1H，NH-Z) ; 8.02+8.20 (2s，2Ή， C6-H+C8-H)。 MS (ES+): m/e=584.3 (100%; (]V[+H)+)。 2b) N6-(l-(4-(第三·胺丁基))-N9-(3_(2S_(苄氧基羰胺基）丙 酸酯))-腺嘌呤 類似於實施例lc，自分，(1-(4-第三-丁氧基羰胺基)丁 基)-N9，(3-(第三-丁基2S-(苄氧基羰胺基)丙酸酯))-腺嘌呤 (實施例2a )進行合成。產率·· ％%。 MS (ES+): m/e=428.2 (100%; (M+H)+)，294.1 (70)。 2c) N6-(1-(4-胍基丁基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰胺基)-丙酸))_ 腺嘌呤 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實施例Id，自N6-(1-(4-胺丁基)Hsi9-(3-(2S-(苄 氧基羰胺基)丙酸))-腺嘌呤（實施例2b )進行合成。產率： 76%。 MS (ES+): m/e二470.1 (20%; (M+H)+)。 實施例3 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（64 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N6，(l-(3-胍基丙基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰胺基)两酸))-腺嗓 口令 圳N6_(1-(3-(第三·丁氧基羰胺基)丙基)-N9，(3-(第三-丁基 2S_(苄氧基羰胺基)丙酸酯))-腺嘌呤 類似於ib，自60毫克(0.14毫莫耳)之N9-(3-(第三-丁 基2S-(苄氧基羰胺基)丙酸酯)>6_氣嘌呤（實施例la )與 30毫克(0.17毫莫耳)之3-(第三-丁氧基羰胺基)小兩胺進行 合成。產量：30毫克(38%)。 ^-NMR (200 MHz, DMSO)： δ=1,2S (s? 9H? C(CH〇j) ^ 1 36 (s，9H，C(CH3)3) ; 1.68 (m，2H, CH2-CHrCH2) ; 1·41 (m，2H， CH2) ； 2.98 (t? 2¾ C2-NH-CH2) ； 3.46 (t, 2H, Ctt2-NH-Boc) ； 4.29-4.59 (m, 3H? N^^-CHCNHZ)) ； 5.00 (s, 2¾ CHr芳基）；6.82 (t，1H5 C2_NH) ; 7.21-7.40 (m，51!，芳基-H) ； 7.72 (m，1H，NH-Boc) ; 7.91 (d9 1ft NH-Z); $.03+8.20 (2s，2H, C6-H+C8-H>。 IVtS (ES+): (100%; (M+H)+)。 3b) 1sr6-(H3_胺丙基))-n9«0-(2S-(苄氧基樂胺基)丙酸)>腺 嘌呤 類似於實施例lc，自Νό-(1-(3-(第三-丁氧基羰胺基) 丙基)-Ν9-(3-(第三-丁基2S-(莘氧基羰胺基)丙酸酯))-腺鳴 呤（實施例3a )進行合成。產率：100%。 MS (ES+): m/e=414.2 (100%; (M+H)+)，280.1 (30)。 #) 1^_(1-(3-胍基丙基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰胺基)兩酸))_ 腺嘌呤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523515 A7 B7五、發明説明（65 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似於實施例id，自Ν6-(1，(3τ胺丙基))_]s^(i(2s_(爷 氧基羰胺基)丙酸))-腺嘌呤（實施例3b)進行合成。產率： 66% 〇 MS (ES+): m/e=456.3 (20%; (M+H)+)，130.1 (1〇〇)。 實施例4 妒_(1_(4-(4,5-二氬，1Η_ΰ米峰-2-基胺基)丁基))-]sj9-(3-(2S-(午 氧基羰胺基)丙酸))-腺嘌呤 將1S3毫克(0.36亳莫耳)之炉-(1-(4-胺丁基))-n、3_ (2S-(苄氧基羰胺基)丙酸)>腺嗉呤（實施例2b )與88毫克 (0.36毫莫耳)之2-(甲锍基)-2·喃喊琳碘酸鹽溶解於2毫升 之水中，並使用INNaOH將此溶液調整至PH9.0 〇於50 °C下攪拌100小時。然後以1 N HC1將此溶液調整至pH 1.5 ,蒸發溶劑，並將殘餘物通過梦石凝膠（DCM : MeOH 9:1至1:2，使用0.1%AcOH，0 1%Η2〇於各例中）進行 數次層析分離。產量：7毫克(4%)。 MS (FAB): m/e=496.2 (Μ+ΗΤ，100%) ; 518·2 (M+Na+， 50) 〇 實施例5 妒-(1_(3_胍基丙基))_N9-(4_(2S-(苄氧基羰胺基)丁酸»腺嘌 口令 5a) N9-(4-(第三-丁基2S^(苄氧基羰胺基)丁酸酯))各氣嘌 呤 類似於實施例la，自6-氣嘌呤與N-苄氧基羰基-L，高 絲胺酸第三-丁酯進行合成。產率：24%。 67 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X^97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 523515 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66 ) ^-NMR (200 MHz，DMSO): δ=1·34 (s，9H，C(CH3)3); 2.08-2.43 (m, 2H9 N-CH2-CH2-CH) ； 3.81-3.93 (m, 1H, CH-NHZ) ; 4·39 (t，2H，N9-CH2) ; 5 0? (s，2H，CH2-芳基）； 7.26-7.42 (m，5H，芳基-H) ; 7.87 (d，1H，NH) ; 8.63+8.75 (2s，2H，Q6-H+C8-H” MS (FAB); m/e=446.1 (100%; (M+H)+) ; 390.1 (65)。 5b) N6-(l-(3-(第三-丁氧基羰胺基)丙基)-N9-(4<第三-丁基 2S-(苄氧基羰胺基)丁酸酯))-腺嗉呤 類似於lb，自50毫克(0.11毫莫耳)之N9-(4-(第三·丁 基2S-(苄氧基羰胺基)丁酸酯))-6-氣嘌呤（實施例5a )與 銘毫克(0.22毫莫耳)之3-(第三-丁氧基羰胺基)小丙胺進行 合成。產量：26毫克(41%)。 MS (ES+): m/e=584.3 (100%; (M+H)+) 〇 5c) N6-(1<3-胺丙基))-N9<4-(2-(苄氧基羰胺基)丁酸))-腺 嘌呤 類似於實施例lc，自N6-(l-(3-(第三-丁氧基羰胺基) 丙基))-N9-(4_(第三-丁基2S-(苄氧基羰胺基)丁酸酯))_腺嘌 呤（實施例5b )進行合成。產率：94%。 MS (FAJS): m/e=4283 (100%; (M+H)+) ° 5d) #-(1-(3-脈基丙基))-N9-(4_(2S-(芊氧基羰胺基)丁酸)> 腺嘌呤 類似於實施例Id，自Ν6-(ί-(3-賤丙基))_N9-(3-(2S-(辛 氧基羰胺基)丁酸))-腺嘌吟（實施例5c )進行合成。產率： 71% 〇 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、tr 523515 A7 B7 五、發明説明（67 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS (FAB): m/e;470.3 (70%; (M+H)+) 〇 5e) N-罕氧基戴基高絲胺酸 將ό克(50.4毫莫耳)之L-高絲胺酸大量溶解於50毫升 之DMF，並於0 t：下按分以Π·56克(5〇·4毫莫耳)之Ν_(辛 氧基羰氧基)琥珀醯亞胺處理。於〇。(：下將此混合物攪拌1 小時，然後於RT下48小時。將溶劑蒸餾去除，並令該殘 餘物於EA與飽和NaCl溶液間進行分配。將有機相以飽和 NaCL溶液、以5%強度檸檬酸、以及再次以飽和NaCl溶 液洗滌，乾燥，過濾並濃縮。將結晶形殘餘物於醚類中攪 拌，藉吸濾而過濾出並以醚與戊烷洗滌。產量：9.55克 (75%) 〇 ^-NMR (200 MHz? DMSO): 8=1.61-1.95 (m? 2H9 CH2-CH2-OH) ； 3.42 (m? 2H? CH2-OH) ； 4.08 (m? 1H? CH-NH-Z)； 4.57 (s，寬，1H, OH) ; 5.02 (s，2H，CH2-Ph) ; 7.32 (m，5H， 芳基-H); 7.49(d，lH，NH-Z)。 MS (C1+): m/e-236.1 (M+lT^O, 20%) ； 192.1 (50) ； 91.〇 (100) 〇 5f) N-竿氧基魏基-L_高絲胺酸第三·丁基酉旨 於氯氣下將3·8克(15毫莫耳)之Z-L-高絲胺酸與3.42 克(15毫莫耳)氣化竿基“三乙銨大量溶解於no毫升之ν_ 甲基_2-σ比洛。定_中’並連續以53.9克(390毫莫耳)之k2C〇3 及98·7克(720毫莫耳)之第三-丁基漠處理。於55 °C下將此 溶液攪拌22小時。將此反應混合物澆入1.5升之冰水中， 以甲本卒取-一次’並將有機相以飽和NaCl溶液洗滌二次， 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------01¾ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、·!! 523515 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（68) 乾燥，過濾並濃縮。將產物通過矽石凝膠進行層析分離以 進一步純化（η-庚烷：EA 7:3至1:1 )。產量：2.0克 (43.1%) 〇 ^.NMR (200 MHz? CDC13): δ=1.45 (s? 9Η? tBu) ； 1.51-1·74+2·03-2·26 (m，2Η，CH2-CH2-OH) ; 3·01 (s，寬，1¾ OH) ； 3.70 (m, 2H? CH2-OH) ； 4.41 (m, 1H, CH-NH-Z)； 5.12 (s，2H，CH2-Ph) ; 5.60 (d，1H，NH-Z) ; 7.36 (m5 5H，芳 基-H)。 MS (C1+): m/e-310.3 (M+H^, 50%) ； 254.2 (100) 〇 實施例6 Ν6-(1-(4·胍基丁基))-N9“(4-(2S-(苄氧基羰胺基)丁酸))-腺嘌 6a) N6-(l-(4-(第三-丁氧基羰胺基)丁基)-Ν9·(4-(第三-丁基 2S-(芊氧基羰胺基)丁酸酯))-腺嘌呤 類似於lb，自5〇毫克(〇·11毫莫耳)之Ν9-(4-(第三-丁 基2S-(苄氧基羰胺基)丁酸酯))-6-氯嘌呤（實施例5a )與 41毫克(0.22毫莫耳)之4-(第三-丁氧基羰胺基)-1-丁胺進行 合成。產量：38毫克(58%)。 MS (ES+): m/e=598.3 (100%; (M+H)+)。 6b) Νό-(1-(4-胺丁基))·Ν9-(4-(2-(苄氧基羰胺基)丁酸))-腺 嘌呤 類似於實施例lc，自Ν6-(1-(4-第三-丁氧基羰胺基)丁 基)-Ν9-(4-(第三-丁基2S-(苄氧基羰胺基)丁酸酯))-腺嘌呤 (實施例6a )進行合成。產率：100%。 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝-

、1T 523515 A7 ____ 五、發明説明（69 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS (FAB): m/e=442.3 (100%; (M+H)+)。 6c) N6-( 1-(4-脈基丁基))K4-(2S，(苄氧基羰胺基)丁酸))-腺嘌呤 類似於實施例Id，自N6-(1-(4-胺丁基))-N9-(3-(2S-(苄 氧基羰胺基)丁酸))-腺嘌呤（實施例6b )進行合成。產率： 65% 〇 MS (ES+): m/e=484.3 (5%; (M+H)+)，350.2 (10)，333.2 (5) ^ 130.0 (100) 〇 實施例7 Ν6_(1-(3•胍基丙基))_Ν9-(3-丙酸)-腺嘌呤 7a) Ν9-(第三-丁基3-丙酸_)_6-氣嘌呤 將15.45克(0·1莫耳)之6_氣嘌呤、43·5毫升(Ό.3莫耳) 之丙烯酸第三-丁酯及1.34毫升(7毫莫耳)之5·22 Ν氫氧化 鈉（存於MeOH )溶解於400毫升之絕對MeOH中，並於 回流下重複添加2.6毫升(14毫莫耳)之5·22 N氫氧化納（存 於MeOH)而經沸騰<^為製備，將此固體藉吸濾而濾出， 蒸發該溶剤，並將殘餘物通過矽石凝膠（+10% H2〇 )進 行層析分離（甲苯：ΕΑ3_·1)。產量：1.35克(5%)。 'H-NMR (200 MHz? DMSO): 5=1.29 (s? 9H? C(CH3)3) ； 2.95 (t，2H，CH2C(0)) ; 4.50 (UH，N-CH2) ; 8.70+8.79 (2s，2H， C6_H+C8-H)。 ’ MS (ES+): m/e=283.1 (70〇/〇,（M+H)+) ; 227.0 (100)。 7b) N6-(l_(3_(第三-丁氧基羰胺基)丙基)_N9_(第三叮基3_ 丙酸醋)-腺嗓吟 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 523515 A7 B7 五、發明説明（70 ) 類似於lb，自282毫克(1.0毫莫耳)之N9-(第三-丁基 3-丙酸酯)-6-氯嘌呤（實施例7a )與209毫克(1.2毫莫耳) 之3-(第三-丁氧基羰胺基)-1-丙胺進行合成。產量：160毫 克(38%)。 MS (ES+): m/e=421.2 (100%; (Μ+Η)+)，365.2 (60)，321.2 (50)，265.1 (30)。 7c) Ν6-(1-(3-胺丙基))-Ν9-(3-丙酸)-腺嘌呤 類似於實施例lc，自N6-(l-(3-(第三-丁氧基羰胺基) 丙基))-Ν9-(第三-丁基3-丙酸酯)-腺嘌呤（實施例7b )進行 合成。產率：100%。 ^-NMR (200 MHz, DMSO): 6=1.88 (t, 2H? CH2-CH2-CH2-);2.80-2.93 (m，4H，NH-CH2+CH2-C(0)) ; 3.56 (m，2H， CH2-NH2) ; 4·38 (t，2H，N9-CH2) ; 7.72 (s，寬，2H，NH2); 7.95 (t，1H，NH) ; 8.15+8.23 (2s，2H，C6-H+C、H)。 MS (FAB); m/e=265.1 (100%; (M+H)+) ； 248.1 (40) ^ 176.0 (30)。 7d) N6-(K3-胍基丙基))-Ν9·(3-丙酸>腺嘌呤 類似於實施例Id，自Ν6-〇(3-胺丙基))-Ν9-(3-丙酸)-腺嘌呤（實施例7c )進行合成。產率：41%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W-NMR (200 MHz, D20): δ=1·95 (t，2¾ CH2‘CHrCH2-); 2.71 (t? 2¾ CH2-C(0)) ； 3.24 (t? 2H, Gua-CH2) ； 3.65 (m, 2¾ CH2-NH2) ; 4.40 (t，2H，N9-CH2) ; 8.00+8.15 (2s，2H， C6-H+C8-H) 〇 MS (ES+): m/e=3〇7.1 (100%; (M+H)+) ; 290.1 (30)。 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（71 ) 實施例8 #-(1-(4-胍基丁基))·Ν9-(3-丙酸)-腺嘌呤 8a) N6_(l-(4-(第二-丁氧基魏胺基)丁基))-Ν9-(第二_丁基 3_ 丙酸酯)-腺嘌呤 類似於lb，自141毫克(0.5毫莫耳)之Ν9-(第三-丁基 3-丙酸酯)-6-氯嘌呤（實施例7a )與104毫克(0.55毫莫耳) 之4-(第三-丁氧基羰胺基)-1-丁胺進行合成。產量：130毫 克(60%)。 ]H-NMR (200 MHz? DMSO): δ-1.32 (s9 9Η? C(CH3)3) ； 1.35 (s，9Η，C(CH3)3) ; 1.40 (t，2¾ CH2) ; 1·57 (t5 2Η，CH2); 2.84 (t5 2H，-CH2-C(0)) ; 2.95 (t，2H，C2-NH-CH2) ; 3.45 (m5 2H? CH2-NH-Boc) ； 4.34 (t? 2H? N9-CH2) ； 6.78 (t? 1H? C2-NH) ； 7.70 (m? 1H? NH-Boc) ； 8.08+8.19 (2s，2H，C6_ H+C8-H) 〇 MS (ES+): m/e=435.2 (100%; (M+H)+)，379.2 (20)，335.2 (55)，279.1 (50)。 8b) N6-(M4-胺丁基ΑΝ9-!]-丙酸>-腺嘌呤 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實施例lc，自N6-(l-(4-(第三_丁氧基羰胺基) 丁基))-N9-(第三-丁基3-丙酸酯)-腺嘌呤（實施例8a )進行 合成。產率：100%。 ^-NMR (200 MHz? DMSO): δ-1.50-1.70 (m? 4Η? -CH2-CH2-) ； 2.74-2.91 (m9 4H? NH-CH2+CH2-C(0)) ； 3.50 (m? 2H, CH2-NH2) ； 4.36 (t? 2H9 N9-CH2) ； 7·64 (s，寬，2¾ NH2) ; 7·90 (t，1H, NH) ; 8.11+8.21 (2s，2H，C6-H+C8-H)。 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（72) MS (FAB): m/e二279.2 (100%; (M+H)+)。 8c) N6-(l-(4•胍基丁基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤 類似於實施例Id，自N6-(l-(4-胺丁基))-Ν9·(3-丙酸)-腺嘌呤（實施例8b )進行合成。產率：65%。 MS (ES+): m/e=321.1 (100%; (M+H)+)。 實施例9 N6-(l-(5-胍基戊基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤 9a) N6-(l-(5-(第三-丁氧基羰胺基)丁基))·Ν9-(第三-丁基3- 丙酸酯)-腺嘌呤 類似於lb，自282亳克(1.0亳莫耳)之Ν9-(第三-丁基 3-丙酸酯)-6-氣嘌呤（實施例7a )與243亳克(1.2毫莫耳) 之5-(第三-丁氧基羰胺基)-1-戊胺進行合成。產量：219毫 鳥(41%)。 MS (ES+): m/e=449.3 <100%; (M+H)+)。 %) #_(1-(5_胺戊基))-N9-(3-丙酸)_腺嘌呤 類似於實施例lc，自N6-(1-(5-(第三_丁氧基羰胺基) 戊基))-N9-(第三-丁基3-丙酸酯)-腺嘌呤（實施例9a )進行 合成。產率：100%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (200 MHz? DMSO): 5=1.39 (m, 2H? CH2) ； 1.50-1.67 (m9 4¾ 2 X CH2) ； 2.79 (dt? 2H? NH-CH2) ； 2.89 (m? 2H? CH2-C(O)) ； 3.48 (m? 2H5 CH2-NH2) ； 4.37 (t? 2H? N9-CH2); 7.67 (s，寬,2¾ NH2); 8.04 (t，lH，前）；8.13+8.25 (2s，2H，C6-H+C8-H)。 MS (ES+): m/e=293.1 (100%; (M+H)+)。 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 523515 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（73) 9c) Νό·(1-(5•胍基戊基))_N9-(3-丙酸)-腺嘌呤 類似於實施例Id，自N6-(l-(5-胺戊基》_N9<3-丙酸 腺嘌呤（實施例9b )進行合成。產率：37%。 ^-NMR (200 MHz, DMSO): 5=1.38-1.79 (m 6H 3 X CH2) ; 2.80 (t5 2H，NH‘CH2) ; 3·12 (m，2H，CHrC(0)); 3·58 (m，2H，CH2-Gua) ; 4.43 (t5 2H，N9-CH2) ; 8 07+8 21 (2s，2H，C6-H+C8-H)。 MS (FAB): pi/e=335.2 (100%; (M+H)V 實施例10 N6-(2-乙酸)-N9-(l-(5_胺戊基)-腺嘌呤 10a) N6-(第三-丁基2-乙酸酯)-腺嘌呤 將155毫克(1毫莫耳)之6-氯嘌呤與420毫克(2毫莫耳) 之甘胺酸第三-丁醋鹽酸鹽（80%強度）溶解於$毫升絕對 DMF中，並以0.17毫升DIPEA及一滿刮勺份量之碘化鉀 處理，於50 °C下攪拌6小時。蒸發溶劑並將殘餘物通過石夕 石凝膠（甲苯：EA 1:1至1:2 )進行層析分離。產量：7$ 毫克(31%)。 MS (ES+): 250.0 (M+H，10%) ; 193.9 (95)，163.9 (100)。 1 Ob) N6-(2-乙酸)-N9-( 1-(5-(第三，丁氧基羰胺基)戊基腺嘌 σ令 將75毫克(0.3毫莫耳)之Νό_(第三-丁基2乙酸)-腺嘌 呤（實施例10a )、214毫克(0.6毫莫耳)之5-(第三-丁氧 基羰胺基)戊基4-甲苯-磺酸酯)以及42毫克(0·3亳莫耳)之 K2C〇3溶解於6毫升之絕對DMF中，並於RT下將此溶液 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 523515 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74) 攪拌5日。蒸發溶劑，並將殘餘物通過矽石凝膠（甲苯： EA7:3至1:2 )進行層析分離。產量：92毫克(71%)。 MS (ES+): 435.3 (M+H, 25%) ； 349.3 (100) 〇 I Oc) N6<2-乙酸:胺戊基))-腺嘌呤 類似於實施例lc，自Ν6-(2-乙酸)-Ν9-(1-(5-(第三-丁氧 基羰胺基)戊基))-腺嘌呤（實施例l〇b )進行合成。產率： 93% 〇 MS (ES+); m/e=279.2 (15%; (M+H)+)，249.1 (1〇〇)。 實施例Π Ν6-(2-(Ν-(2-胺乙基）乙醯胺))-Ν9-(2-乙酸)_腺嘌呤 II a) Ν9-(2_乙酸第三-丁酯酯)_腺嘌呤 於Ν2下將6.76克(0.06莫耳)之腺嘌呤懸浮於3〇〇毫升 之絕對DMF中，然後將2.4克(0.06莫耳)之NaH分散液加 入，且於RT下攪拌該混合物2小時。於30分鐘内逐滴將 14.7毫升(0.1莫耳)之溴乙釀第三-丁酯加入，形成澄清溶 液。於RT下撥拌另5小時。蒸發溶劑，將殘餘物與5〇〇 毫升之水攪拌，並藉吸濾而濾出固體且從乙醇中結晶出。 產量：1.5 克(41%)。 ^-NMR (200 MHz? DMSO): 5=1.42 (s? 9H5 tBu) ； 4.95 (s? 2¾ N9-CH2) ; 7·22 (s，寬，2H，N6H2) ; 8·1〇+8·15 (2s，2H, C6_H+C8-H) 〇MS (ES+): m/e=250.1 (M+IT，65%) ; 194.0 (100)。 1 lb)N^(2_乙酸乙醋)-N9_(2_乙酸第三_ 丁酯)-腺嘌呤 將978毫克(3毫莫耳)之NaH與250毫克(1毫莫耳)之 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇>< 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_

、1T 523515 Μ _ Β7 五、發明説明（Μ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν9-(2-乙酸第三-丁酯)-腺嘌呤（實施例lla )懸浮於1〇亳 升之絕對DMF中且將氣乙酸乙酯逐滴於10分鐘内加入。 然後於50 °C下將此混合物攪拌6小時，之後再將等量之 CsC〇3加入且於50 C下將此混合物擾摔6小時。蒸發溶劑 並將殘餘物於水及EA間進行分配。將此有機相乾燥並濃 縮。產率：16%。 ^-NMR (200 MHz? DMSO): 5=J .20 (t? 3H? CH2-CH3) ； 1.41 (s，9H，tBu) ; 4_0(M.28(m，4H5CH2，CH3+N6-CH2) ; 4.98(s, 2H，N9-CH2) ; 8.09 (s，寬，1H，N6H) ; 8.15+8,21 (2s，2H， C6_H+C8-H) 〇 MS (ES+): m/e=336.3 (M+H4； 100%) ; 280.3 (60)。 11 c) 乙酸)-N9-(2-乙酸第三_ 丁酉旨)_腺嗓呤 將249毫克(Ό·74毫莫耳)之Ν6-(2·乙酸乙酯)_N9-(2-乙 酸第三·丁酯)-腺嘌呤（實施例lib )溶解於6毫升之二噚 烷：水：三乙胺中，並於RT下攪拌4日。蒸發溶劑，並 將殘餘物通過矽石凝膠（DCM : MeOH 95:5至90:10 ) 進行層析分離。產率：36%。 MS (ES+): m/e=308,3 (M+HT，100%)。 lid)於氬氣下，將80毫克(0.26毫莫耳)之Νό<2-乙酸)-N9_ (2_乙酸第三-丁酯)-腺嘌呤（實施例11c )、42毫克(〇·26 毫莫耳)之2-第三-丁氧基羰胺基乙胺溶解於5毫升之絕對 DMF中，並於0 t下將此混合物以85毫克(0.26毫莫耳) 之TOTU與0·13毫升(0.78毫莫耳)之DIPEA處理，JL於0 °C下攪拌10分鐘並於RT下攪拌2·5小時。使用ΕΑ將其 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、11 523515 A7 __ B7 五、發明説明（) 稀釋至100毫升，然後以飽和碳酸氫鉀溶液洗滌，攀乾燥 並濃縮。將其通過矽石凝膠（DCM : MeOH 9&2至 90:10 )進行層析分離。產率：5〇/0。 MS (5S+): m/^450.3 (M+H"，100%)。 lie)妒_(2-你(2_胺乙基)乙醯胺分n9_(2_乙酸)_腺嗉呤 類似於實施例lc，自N^(2_(N-(2_第三-丁氧基羰胺基 乙基>6醯胺))-N9-(2-乙酸第三-丁酯)-腺嘌呤（實施例 lid )。產率·· 80%。 MS (ES+): m/e=293.1 (100%; (M+H)+)。 實施例12 (苄氧基羰胺基> 丁酸))-沾(1-(3_脈基丙基))‘腺嘌 呤 12a) N9-(l-(3{第三_ 丁氧基羰胺基)丙基))各氣嘌呤 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將154,6毫克(1 $莫耳)之6-氣嘌呤溶解於2.5毫升之 絕對DMF中，並與Β1.7毫克(2.4毫莫耳)之K2C03及285.8 毫克(丨毫莫耳)之第三-丁基N-(3-溴丙基)胺甲酸酯以攪 拌處理°於RT下树此混合物攪拌11小時，蒸發溶劍，於 EA中吸取殘餘物，並將此溶液先以飽和NaHC03溶液洗滌 二次；然後再以NaCl溶液，經乾燥，過濾並濃縮。將殘 餘物通過矽石凝膠（EA :正-庚烷8:2 )進行層析分離。 產量：267毫克(86%)。 ^-NMR (200 MHz? DMSO): 6=1.37 (s, 9H3 tBu) ； 2.00 (tt? 2¾ CH2-CH2-CH2) ； 2.95 (dt? 2¾ CH2-NH) ； 4.30 (t, 2tt? N9-CH2) ； 6.91 (t，寬，1H，NH) ; 8.70+8 78 (2s，2H，C6, 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（77) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 H+C8-H) ° MS (ES+): m/e=312.2 (100%; (M+H).) ; 256.1 (20)。 12b) N6-(4_(2S_(苄氧基羰胺基)丁酸》_n9_(h3-(第三-丁氧 基羰胺基)丙基)-腺嘌呤 將370亳克(1.19毫莴耳)之n9-(1_(3_(第三_丁基氧基羰胺基) 丙基))-6-氯嘌呤（實施例12a )溶解於10毫升之DMF及5 毫升之DIPEA中。於RT下將449毫克(1.8毫莫耳)之2S-芊氧基羰胺基-4-胺基丁酸加入，並於65 °C下將此混合物 攪拌50小時。蒸發溶劑，並使該殘餘物於EA與飽和NaCl 溶液(20% KHS04)間進行分配。將有機相以水洗滌，乾燥， 過濾並濃縮。將殘餘物通過（EA : MeOH 8:2 )進行層 析分離。產量：331毫克(53%)。 ^-NMR (200 MHz, DMSO): 5=1.39 (s? 9¾ tBu) ； 1.73-2.21 (m，2H，CH2-CH(NH_Z) ; 1·90 (m，2H，CH2-CH2-CH2); 2.92 (dt9 2H? CH2-NHBoc) ； 3.15 (dt? 2H9 N6H-CH2) ； 3.88- 4.10 (m，1H，CH-NHZ) ; 4.14 (t，2H，N9-Ctt2) ; 5.03 (s5 2H， CH!-Ph) ; 6.91 (t，寬，1H，HN-Boc) ; 7.37 (s，5H，Ar-H); 7.55-7.81 (m? 2H? NH-Z+N6H-CH2) ； 8.13+8.19 (2s? 2H? C6-H+C8-H)。 MS (ES+): m/e=528.2 (100%，（M+H)+)。 12c) N6-(4-(2S-(苄氧基羰胺基)丁酸))-N9-(l-(3_胺丙基))_腺 嘌呤 將30毫克(0.06毫莫耳)之妒_(3_(28_(苄氧基羰胺基） 丙酸))-N -(1-(3-(第二-丁基氧基戴胺基)丙基))-腺嗓吟（實 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 523515 A7 B7 五、發明説明（78 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 施例12b )溶解於2毫升90%強度之三氟乙酸中，於rt 下將此溶液攪拌70分鐘且濃縮，並將殘餘物與醚攪拌數 次。然後將此殘餘物溶解於水中，並將溶液凍乾。產率： 100ό/〇 〇 MS (ES+): m/e=428.2 (100%，(Μ+Η)+) ; 294.1 (90)。 12d) N6-(4-(2S-(苄氧基羰胺基)丁酸))-Ν9_(1-(3-胺丙基))_腺 嘌呤 類似於實施例Id，自N6-(3-(2S-(芊氧基羰胺基）丙 酸))-Ν9-(Ί-(3-胺丙基))-腺嗓呤（實施例12c )進行合成。 產率：77%。 MS (ES+)： m/e=470.3 (25%, (M+H)+) ； 336.2 (100) 〇 實施例13 #_(4_(28_(苄氧基羰胺基)丁酸))-N9-(l-(3-(4> 二氫 _ιη-咪 峰-)-基胺基)丙基))-膝°票吟 類似於實施例4，自N6-(3-(2S-(苄氧基羰胺基）丙 酸))-Ν9-(1-(3-胺丙基))-腺嘌呤（實施例12c )進行合成。 產率：63%。 MS (ES+): m/e二496.3 (100%，（M+H)+)。 實施例14 N6-(3_(2S-(辛氧基羰胺基)丙酸))-N9-(1-(5-脈基-戊基))，腺《票 吟 14a)N9-(l-(5-(第三-丁氧基羰胺基)丙基))·6-氣嘌呤 類似於實施例12a，自6-氣嘌呤與第三-丁基N-(5-甲 苯磺醯氧基戊基)甲胺酸酯進行合成。產率：66%。 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂 523515 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（79) ^-NMR (200 MHz? DMSO): 5=1.11-1.48 (m5 4H, 2 X CH2) ； 1.35 (s? 9H, tBu) ； 1.87 (tt, 2H? CH2) ； 2.97 (dt5 2H? CH2-NHBoc) ; 4.28 (t，2H，N9-CH2) ; 6.72 (t5^，1M，NH); 8.71+8.78 (2s，2H，C6-H+C8-H)。 MS (ES+): m/e=340.2 (100%; (M+H)+) ; 284.1 (50)。 14b)N6_(3-(2S-(芊氧基羰胺基)丙酸))-N9_(l_(5-(第三·丁氧 基羰胺基)戊基)-腺嗓呤 類似於實施例12b，自N9-(l-(5-(第三-丁氧基羰胺基) 戊基>6-氣嘌呤與2S-芊氧基羰胺基-3-胺丙酸進行合成。產 率：23% 〇 ^-NMR (200 MHz, DMSO): 5=1.10-1.49 (m? 4H, 2 X CH2)； 1.36 (s?9H? tBu) ； 1.62-1.88 (m, 2¾ CH2) ； 2.87 (dt? 2H? CH2-NHBoc) ； 3.68-4.98 (m，5H，N9-CH2+CH2-CH-NHZ) ； 5.00 (s，2H，CH2-Ph) ; 6·75 (t,寬，1H，NH); 8.02+8.20 (2s，2H，C6-H+C8-H)。 MS (FAB): m/e;542.3 (100%，(M+H)+) 〇 14c)N6-(3_(2S_(苄氧基羰胺基)丙酸))“N9-(l-(5-胺基_戊基))· 腺嘌呤 類似於實施例12c，自N6-(3-(2S-(苄氧基羰胺基)丙 酸))-Ν9-(1-(5-(第三-丁氧基戴胺基)戊基))-腺嗓呤（實施例 14b )進行合成。產率：1〇〇%。 ^-NMR (200 MHz, DMSO): 5=1.18-1.40+1.44-1.65+1.71-1.93 (2m，6H，3 X CH2) ; 2.77 (dt，2H，CH2_NHBoc); 3.64-4.35 (m? 5H? N9-CH2+CH2CH-NHZ) ； 5.00 (s9 2H? 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 523515 A7 B7 五、發明説明（80 ) CH2-Ph) ； 7.66 (m? 3H? NH3+) ； 8.20+8.24 (2s? 2H3 c6^ H+C8-H) o MS (ES+)： m/e=442.3 (40%5 (M+H)+) ； 308.2 (100) 〇 14d) N6-(3-(2S-(苄氧基羰胺基)丙酸))-N9_(l-(5脈基戊基))_ 腺嘌呤 類似於實施例Id，自N6-(3-(2S-(苄氧基羰胺基）丙 酸))-Ν9-(1-(5-胺戊基))-腺嘌呤（實施例14c )進行合成。 產率：90%。 MS (ES+): m/e-484.3 (70%，（M+H)+) ; 350.2 (60)。 實施例15 N6-(3-(2S-(苄氧基羰胺基)丙酸))-N9-(1_(5-(4,5-二氫_识_咪 座-2-基胺基)戊基))-腺嘌呤 l5a)N9-(l-(5-(第三-丁氧基羰胺基)丙基))-6·氣嘌呤 類似於實施例4，自N6_(3-(2S-(爷氧基羰胺基）丙 酸))-Ν9-(Ί_(5-胺戊基))-腺嘌呤（實施例14c )進行合成。 產率：75%。 MS (ES+): m/e=510.3 (40%，（M+H)+) ; 376.2 (100)。 實施例16 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N6-(3-(2S_(苄氧基羰胺基)丙酸))-Ν9-(1-(3-胍基丙基))-腺嘌 口令 16a) N6-(3_(2S-(苄氧基羰胺基）丙酸))-Ν9-(1 _(3_(第三·丁氧 基羰胺基)丙基)-腺嘌呤 類似於實施例12b，自N9-(1-(3-(第三-丁氧基羰胺基) 丙基)-卜氣嘌呤（實施例12a )與2S-午氧基羰胺基_3_胺丙 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523515 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（81 ) 酸進行合成。產率：27%。 W-NMR (200 MHz，DMSO): δ二 1.37 (s5 9H，tBu) ; 1·90 (m， 2Η, CH2-CH2-CH2) ； 2.92 (dt9 2H? CH2-NHBoc) ； 3.86 (m9 寬，2H，CH2-CH(NH-Z)) ; 4·13 (t，2H，N9-CH2) ; 4·40 (m， 1H，CH-NHZ) ; 5.01 (s5 2¾ CH2-Ph) ; 6.92 (t，寬，1氏顺-Boc);7.33(s，5H，Ar-H);7.55-7.75 (m，2H，NH-Z，N6H-CH2) ; 8.16+8.22 (2s，2H，C6-H+C8-H)。 MS (FAB): m/e=514.3 (100%，(M+H)+)。 16b) N6_(3_(2S-(苄氧基羰胺基）丙酸))-N9-(l-(3-胺基-丙 基))_腺嗓呤 類似於實施例12c，自N6-(3-(2S-(苄氧基羰胺基)丙 酸))-Ν9-(1-(3-(第三-丁氧基羰胺基)丙基))-腺嘌呤（實施例 16a)進行合成。產率：1〇〇%。 MS (ES+): m/e=414.2 (100%，(M+H)+) ; 280.2 (70)。 10c) N0-(3_(2S-(芊氧基羰胺基)丙酸))_N9-(1_(3-脈基丙基))-腺嘌呤 類似於實施例Id，自N6-(3-(2S-(苄氧基羰胺基）丙 酸))-Ν9-(μ(3-胺丙基))·線嘌呤（實施例16b )進行合成。 產率：98%。MS (ES+): m/e=456.3 (40%，(M+H)+) ; 322.2 (100)。 實施例17 N -(3-(2S-(辛氧基幾胺基)丙酸))-Ν9-(Ί-(4-脈基-丁基))-腺嗓 呤 17a)N9<K4-第三丁氧基羰胺基)丁基))-6-氣嘌呤 83 本纸張尺度適用巾國國家操準（CNS ) M規格（21〇><297公麓） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 523515 ΑΊ __________Β7 五、發明説明（82 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似於實施例12a，自6-氣嗓呤與第三-丁基甲 苯確酿乳基丁基)甲胺酸i旨進行合成。產率：66%。 ]H-NMR (200 MHz, DMSO)： δ-1.30 (m? 2Η? CH2) ； 1.35 (s? 9H? tBu) ； 1.86 (tt9 2H? CH2) ； 2.93 (dt5 2H^ CH2-NHBoc)； 4J1 (t5 2H，N2-CH2) ; 6.79 (t5 寬，贿）；8.72+8.78 (2s， 2H5 (^-Η+^-Η) 〇 MS (ES+): m/e=326.2 (80%; (M+H)+) ; 270.1 (100)。 17b) N6_(3 -(2 S -(午氧基羰胺基)丙酸))_n9-( i -(4-(第三-丁氧 基羰胺基)丁基 > 腺嘌呤 類似於實施例12b，自N9-(l_(4-(第三·丁氧基羰胺基) 丁基)-6-氯嘌呤（實施例17a )與2S-苄氧基羰胺基-3-胺丙 酸進行合成。產率·· 33%。 ^-NMR (200 MHz, DMSO): δ-1.30 (m, 2Η? CH2) ； 1.35 (s, 9H，tBu) ; 1·75 (m，2¾ CH2) ; 2·91 (dt，2H，CH2_NHBoc); 3.71-4.34 (m5 5H，CH2-CH(NHZ)+N9-CH2) ; 5.01 (s，2¾ CH2-Ph) ； 6.89 {tX, 1H9 ΝΉ) ； 7.35 (s? 5H? Ar-H) ； 7.46-7.73 (m，2H，NH-Z+N6H-CH2) ; 8.10 (寬)+8.20 (2s，2H，C6-H+C8_H) 〇 MS (FAB): m/e=528.4 (100%, (M+H)+) ° 17c) N6_(3_(2S-(苄氧基羰胺基)丙酸))-N9_(l_(4-胺丁基))-腺 嘌呤 類似於實施例12c，自N6-(3-(2S-(芊氧基羰胺基)丙 酸))-N9-〇(4-(第三-丁氧基羰胺基)丁基))-腺嘌呤（實施例 171?)進行合成。產率：100%。 __ 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21()><297公麓） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 523515 A7 B7 五、發明説明（83 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (200 MHz, DMSO): δ=1.48 (m, 2Η, CH2) ； 1.87 (m? 2H? CH2) ； 2.80 (dt? 2H? CH2-NH2) ； 3.69-4.02 (m5 2H5 CHrCH(NH-Z));4.20(t，2H，N9-CH2);5.01(s，2H，CH2-Ph) ; 7.33 (s5 5¾ Ar-H) ; 7.64 (s5寬，4¾ NH3+N6H_CH2); 8.10 (寬)+8.20 (2s，2H，C6-H+C8-H)。 MS (ES+): m/e=428.3 (50%，（M+H)+) ; 294.2 (lOO)。 17d) N6_(3-(2S-(苄氧基羰胺基)丙酸))-Ν9-(1·(4」胍基丁基))-腺嘌呤 類似於實施例Id，自N6-(3-(2S-(苄氧基羰胺基）丙 酸))-Ν9-(1-(4-胺丁基)>腺嘌呤（實施例17p )進行合成。 產率：78%。 MS (ES+): m/e=47〇.2 (50%，（Μ+Η)+) ; 336.2 (100)。 實施例18 N6-(3_(2S-(苄氧基羰胺基)丙酸))-Ν9-(Η4-(4>二氫_1Η-咪 唑-2-基)胺基)丁基)-腺嘌呤 類似於實施例4，自N6-(3-(2S-(苄氧基羰胺基）丙 酸))-Ν9-(1_(4-胺丁基))-腺嘌呤（貪施例17。）進行合成。 產率：41%。 MS (ES+): m/e二496.3 (60% : (M+H)+) ; 362.2 (100)。 實施例19 2S-苦氧基羰胺基-3-(6_(4_(1，4,5,6-四氫嘧啶棊)胺甲醯基) 六氫呲啶小基)嘌呤冬基)丙酸 19a) 2S-苄氧基羰胺基-3-(6-(4-羧基六氫此啶-1-基)嘌呤斗 基)丙酸第三-丁酯 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 523515 A7 _________ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（84 ) 將260毫克(0.6毫莫耳)之2S-苦氧基羰胺基各(6-氣嘌 呤·9_基)丙酸第三-丁酯（實施例“）、116 3毫克(〇 9毫 莫耳）之六氫此啶+羧酸與310毫克(2.4毫莫耳）之 DIPEA，於4毫升絕對dmf中，於6〇它下攪拌16小時。 然後將另外310毫克之DIPEA加入，並再次將談混合物於 60 C下攪拌24小時。將蒸發溶劑，並將殘餘物於£八與水 間進行分配。將有機相再次以KHS04/K2S04溶液、然後以 NaCl溶液洗滌，乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物通過矽石凝 膠（EA )進行層析分離。產率：219毫克（69%)。 MS (ES+): m/e=525.3 (100%，（M+H)+)。 1%)2S-苄氧基羰胺基-3_(6_(4·(1，4,5,6_四氫嘧啶_2_基)胺甲 醯基)六氫吡啶-1-基)嘌呤；基)丙酸第三丁酯 將126毫克(0.24毫莫耳)之2S_午氧基羰胺基-3-(6-(4-觀基六氫定-1-基）嘌呤-9·基）丙酸第三-丁酯（實施例 19a)、39.3毫克(0.29毫莫耳)之2-胺基_1，4,5,6_四氫嘧啶 鹽酸鹽、86·6毫克(Ό·264毫莫耳)之TOTU (0_(乙氧羰基) 氰亞甲-胺基-)N，N，NW_ra甲基錁四氟硼酸鹽，w.歌尼袼 (Kiinig)等人，第21屆歐洲肽類研討會會議記錄199〇，E. 吉拉特，D·安德魯(Andreu)，編著，ESCOM，來登 (Leiden)，第143頁）與124毫克之DIPEA，依序加至3 毫升絕對DMF中。將該溶液於RT下攪拌3小時，然後將 另外28毫克之DIPEA加入，並將該溶液於rt下攪拌12 小時。將反應混合物使用冰醋酸/甲苯(1:1)調整至pH 6， 將反應溶液濃縮，將殘餘物於EA與飽和NaHC03溶液間 86 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 523515 A7 _____ B7五、發明説明（85 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 進行分配，並將有機相以NaCl溶液洗滌，乾燥，過濾並 濃嬙。將殘餘物通過矽石凝膠（EA:MeOH:TEA 85:15:1.5 )進行層析分離。產率：70毫克。 MS (ES+)： m/e=606.4 (60% ； (M+H)+) ； 416.3 (40) ； 275.7 (100)。 19c)2S-苦氧基羰胺基-3_(6_(4_(1，455,6-四氫♦定-2-基)胺甲 醢基)六氫u比咬小基)嗓呤-9-基)丙酸 將80毫克(Ό·24毫莫耳)之2S-爷氧基羰胺基各(6-(4-(1，4,5,6-四氫嘧啶，2_基)胺甲醯基)六氮此咬+基)嗓吟基) 丙酸第三-丁醋（實施例19b )溶於16毫升經預冷之95% 強度三氟乙酸中，並首先於0 °C下攪拌30分鐘，然後於 RT下攪拌30分鐘。#三氟乙酸於旋轉蒸發器上移除，並 將殘餘物與甲苯共蒸發三次，於乙醇/乙醚(1:2)攪拌，以乙 醚清洗並於真空中乾燥。產率：59毫克。 MS (ES+): m/e=550.3 (60% ; (M+H)+) ; 416.3 (100)。 實施例202S-竿氧基羰胺基各(1-(9-(2-脈基乙基卜阳^嘌呤各基)_1H-咪峰-4-基)丙酸 2〇a) N9‘( H2·(第三_ 丁氧基羰胺基)乙基))_6_氣嗓呤 類似於實施例12a，自6-氯嗓呤與第三-丁基n-(2-甲 本石頁酿基乙基)胺甲酸醋進行合成。產率：36%。^-NMR (200 MHz, DMSO): 8=1.24 (s5 9H, tBu) ； 3.40 (dt, 2H，CHrNHBoc) ; 4.35 (t，2H，N9-CH2) ; 6.91 (t5寬，1H， NH) ; 8.60+8.78 (2s，2H，C6-H+C8-H)。 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· "口 523515 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（86) MS (FAB): m/e=298.2 (100%; (M+H)+) 〇 20b) 2S-爷氧基羰胺基_3-(l -(9-(2-第三-丁氧基羰胺基）乙 基)-9H_嘌呤-6-基)-1Η-咪唑-4-基)丙酸 類似於實施例12b ’自N9_(l_2_(第三_丁氧基戴胺基） 乙基))-6-氯嗓吟（實施例21a )與Na-Z"L·組胺酸進行合成。 產率：33%。 MS (ES+): m/e=551.3 (100%，（M+H)+)。 20c) 3-(1-(9-(2-胺乙基票呤-6-基米 σ坐-4-基)-2S_ 苄氧基羰胺基丙酸 類似於實施例12c，自2S-苄氧基羰基-3-(1-(9-(2-第三 -丁氧基羰胺基）乙基)_9H-嘌呤-6_基)-1Η-咪唑-4_基）丙酸 (實施例20b )進行合成。產率·· 100%。 MS (ES+): m/e=451.3 (70%, (M+H)+)； !H-NMR (200 MHz? DMSO): 5=2.87-3.15 (m, 2H? Im-CH2) ； 3.38-3.51 (m，2H，CHrNk2) ; 4.36(m，lH，CH-NHZ) ； 4.60(t?2H?N9-CH2) ； 5.00 (s? 2H? CH2-Ph) ； 7.28 (s, 5H，芳基-H) ; 7.62 (d? 1H? NH-Z) ； 8.23-9.05 (2s，2H， ImH) ； 8.71+8.88 (2s, 2H? C6-H+C8-H) 〇 20d) 2S-苄氧基羰胺基-3-(1-(9-(2-胍基乙基)-9H-嗓呤-6, 基)-1 Η-味峻-4-基)丙酸 類似於實施例Id，自3-(1-(9-(2-胺乙基)-9Η-嘌呤-6-基)·1Η-咪唑斗基)-2S-苄氧基羰胺基-丙酸（實施例2〇c ) 進行合成。產率：38%。 MS (ES+): m/e=493.3 ((M+H)+)。 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填. 裝-

、1T 523515 A7 B7 五、發明説明（87 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例21 2R-苄氧基羰胺基-3-(6-(N-(4-胍基環己基)胺基)嗓呤冬基) 丙酸 21a)N9-0-(第三-丁基2R-(苄氧基羰胺基)丙酸酯))冬氣嗓 口令 類似於實施例la，自6-氣嘌呤與N-苄氧基羰基絲 胺酸第三-丁酯進行合成。 MS (FAB): m/e=432.2 (100%; (M+H)+) ; 376.1 (30) 〇 21b)第三-丁基2R-苄氧基羰胺基-3-(6_(Ν·(4-(第三·丁氧基 羰胺基)環己基)胺基)嘌呤-9-基)丙酸酯 類似於實施例lb，自4-胺基-1-(第三-丁氧基羰胺基) 環己烧與N9-(3_(第二丁基2R-(苦氧基幾胺基)丙酸〇6_ 氯嘌呤（實施例21a )進行合成。產率：55%。 MS (FAB): m/e=610.3 (100%，（M+H)+) 〇 21c) 3-(6-价(4-胺基環己基)胺基)嘌呤_9_基)-2R-苄氧基幾 胺基丙酸 類似於實施例lc，自第三-丁基2R-苄氧基羰胺基，3-(6必_(4-(第三-丁氧基羰胺基)環己基)胺基户票呤冬基)丙酸 酯（實施例21b )進行合成。產率：1〇〇〇/0。 MS (ES+): m/e=454.2 (50%，（m+H)+) 〇 21 d) 2R-竿氧基Μ胺基·3-(6-(N-(4-脈基環己基)胺基)嗓吟_ 9-基)丙酸 類似於實施例Id ’自3-(6-(N-(4-胺環己基)胺基)嗓吟 -9-基)-2R-午氧基羰胺基丙酸（實施例21c )進行合成。產 89 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 、-口 523515 kl B7 五、發明説明（89 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 滤除’並以乙醉洗務。浪结遽液並將產物通過砍石凝膠 (DCM:甲醇9:5,然後9:1 )進行層析分離。產率：43%。 23d)4-(苯并味σ坐基胺棊)小胺丁基 於0°C下將198毫克(0.65毫莫耳)之4-(苯并咪唑-2-基 胺基)-1-(第二-丁氧基羰胺基)丁烧（實施例23c )溶解於 20亳升95%強度之三氟6酸中，並於〇°c下攪拌2小時， 然後於RT下濃縮30分鐘。將殘餘物與甲苯共蒸發三次， 然後與乙醚攪拌，並以戊烷洗滌且於真空中乾燥。產量： 100%。 ’ MS (ES+): m/e=205.2 ((Μ+Η)+，100%)。 23e)第三-丁基3-(6-((4-苯并咪唑-2-基胺基)嘌呤_9_基 2R-芊氧基羰胺基丙酸酯 類似於實施例lb，自4-(苯并咪唑-2-基胺基)+胺丁燒 (實施例23d )與Ν9·(3-第三-丁基2S-(苄氧基羰胺基)丙酸 酯))_6_氣嘌呤（實施例la )進行合成。產率：32%。 MS (ES+)·· m/e=600.3 (100%，（M+H)+)。 23f) 3-(6-((4-苯并味座-2-基胺基)丁基)胺基)嗓呤斗基)_2s_ 芊氧基羰胺基丙酸 類似於實施例lc，自第三-丁基3-(6-((4-(苯并u米峻，2_ 基胺基)丁基)胺基)嘌呤-9-基)-2S_苄氧基羰胺基丙酸醋（實 施例23e )進行合成。產率：1〇〇〇/0。 MS (ES+): m/e=544.2 ((M+H)+，70%)。 實施例24 2S_苄氧基羰胺基；(6_(4«5_二氫_1H-咪唑-2-基胺基）甲 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -------叫 (請先閱讀北c：面之注意事項再填寫本頁) -裝- -、11 523515 A7 B7 五、發明説明（90) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 基)六氫吡啶小基)嗓呤冬基)丙酸 24a)第三-丁基3-(6-(4-胺甲基)六氫毗啶-1-基)嘌呤冬暴)-2S-午氧基幾胺基丙酸_ 類似於實施例lb ’自4-(胺甲基)六虱此0定與N -(3-(弟 三基2S-(芊氧基羰胺基)丙酸酯))各氣嘌呤（實施例1a ) 進抒合成。產率：96.4%。 MS (ES+): m/e=510 3 (100%，〇Vt+H)+)。 24b) 3,6-(4,胺甲基)六氫此啶小基)嗓呤斗基)-2S-苄氧基羰 胺基丙酸 類似於實施例k ’自第三-丁基>6_(4_胺甲基)六氫口比 咬-1-基)嗓呤斗基)-2S-爷氧基敷胺基丙酸_ (黄施例24¾ ) 進杆合成。產率：丨⑻％。 MS (BS+): m/e-454.3 ((M+H)+? 30%) ° 24c) 2S-苄氧基羰胺基-3-6K4-((4,5-二氫-1H-咪唑-2-基-胺 基)窄基)六氫此啶-i-基)嘌呤冬基)丙酸 類似於實施例4，自3各(4_胺甲基)六氫赴啶，μ基)嗓 呤冬基苄氧基羰胺基-丙酸（實施例24b )進行合成。 產率：95%。 MS (ES+): _=522·3 ((M+H)' 40%)。 實施例25 2R-苄氧基羰胺基-3-(6-(4-(4,5-二氫-1Η-咪唑1基胺暴）甲 基)六氫毗啶-1-基)嗓呤冬綦)丙醃 類似於實施例24，自Ν9-(3-(第三-丁基2R-(苄氧基幾 胺基)丙酸酯)-6-氣嘌呤（實施例21a )進行合成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 523515 A7 B7 五、發明説明（92) 器之方式加至溶於3毫升絕對乙腈中之180毫克3-(6-(3-胺基苯磺醯基)嘌呤-9-基)-2S-芊氧基羰胺基丙酸第三_ 丁酯 (實施例27a )。將混合物於RT下攪拌48小時並濃縮， 且將殘餘物通過矽石凝膠（DCM:EA 7.3至1:1 )進行層 析分離。產率：205毫克。 MS (ES+): m/e=654.4 ((M+H)+，100%)。 27c) 2S-苄氧基羰胺基各(6-(3-(3-苄基脲基)苯磺醯基)嘌呤 -9-基)丙醆 類似於實施例lc，自2S-苄氧基羰胺基-3-(6-(3<3-苄 基脲基)苯磺醯基)嗓呤冬基)丙酸第三-丁酯（實施例27b ) 進行合成。產率：1Θ0%。 MS (ES+): m/e=598.4 (<M+H)+，100%)。 實施例28 2S-新戊氧棊羰胺基-3-(6-(4，(1，4,5,6-四氳嘧啶-2-基)胺甲醯 基)六氳此咬-1-基)嘌吟-9-基)丙酸 28a) 2S-胺基各(6-(4_羧基六氫吡啶士基)嘌呤冬基)丙酸第 三·丁酿 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溶解於4毫升DMF之390毫克(1毫莫耳）2S-胺基 3-(6-(本羧基六氫吡啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸第三-丁酯（實施 例20a )，於0 t下以230毫克(1毫莫耳)之N-(新戊氧基 羰氧基)璩珀醯亞胺及0.17亳升之DIPEA處理，並經缓慢 加溫後，於RT下攪拌12小時。將混合物濃縮，且將殘餘 物通過矽石凝膠（Lobar-C，DCM:Me0H:Ac0H:H20 %:10土1 )進行層析分離。產率：MO毫烏。 94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523515 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（93) MS (ES+): m/e=505.4 ((M+H)' 100%)。 28c) 2S-新戊氧基黢胺基-3-(6_(4_(l，4,5,6-四氫癌σ定_2_基)胺 甲醯基)六氫4咬_1_墓)嗓呤-9-基)丙酸第三-丁醋 將505毫克(1毫莫耳)之2S-新戊氧基羰胺基3-(6.(4, 鲮基六氫17比唆-1-棊）嗓呤-9-基）丙酸第三·丁醋（實施例 20b )溶解於10毫升乙腈中，以250毫克之DCCI及184 毫克之五氟酚處琿，然後於RT下攪拌30分鐘。將混合物 過濾，將母液濃縮，將殘餘物吸收於5毫升dmf中，並將 溶液以200毫克之2-胺基-M，5,6-西氫嘧啶處理，並於RT 下攪拌12小時。將溶劑於真空中蒸餾除，直將殘餘物通過 矽石凝釀（Lobar-C ， DCM:Me0H:Ac0H:H20 98:8:0.8:0.8 )進行層析分離。產率：270毫克。：MS (ES+): m/e=586.5 ( (k+H)+，10〇%)。28d)2S-新戊氧基戴胺基-3-(6‘(4_(1，4,5,6-四氫喷咬-2_基)胺 甲醯基)六氫此嗔小基)嗓呤冬基)丙酸 類似於實施例19c，自2S-新戍氧基羰胺基-3-(6-(4-(1，4,5,6-四氳癌咬-2_基胺甲醯基)六氫吨咬+基)嗓吟_^基) 丙酸弟二-了醋（實施例2批）進行合成。產率：94%。 MS (ES+): m/e-530.4 ((M+H)+9 20%) 〇實施例29 2S-(1-金剛燒基甲氧基羧胺基)-3-(6-(4-(l，4,5,6-四氫喊咬_ 2-墓)胺甲酿基)太氮此咬-1-基)嗓吟-9-基)丙酸 29a)2S-(l-金剛烷棊甲氧基羰胺基)_3_(6_(4邊基·六氫吡啶 小基)嗓吟冬基)丙酸第三-丁醋 95 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ▼項再填寫太 、1Τ d 523515 A7 B7 —一 - — 五、發明説明（94 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似於實施例28b，自N-(l-金剛烷基甲氧基羰氧基) 璁ίό醢亞胺及2S-胺基-3-(6-(4-魏基六氫此11 定小基)嗓呤-9- " 1 基)丙酸第三-丁酯（實施例28a)進行合成◊產率：85%。 MS (ES+): m/e=583,4 ((Μ+ίί)+，100%)。 29b)2Sr(l-金剛烷基甲氧基羰胺基)各(6-(4-(1，4,5?6，四氫嘧 啶-2-基)胺甲醯基)六氫吡啶基)嘌呤冬基)丙酸第三 -丁酯 類似於實施例28c ’自2S_(1-金剛烧基甲氧棊獄胺 基)-3 _(6-(4-凌基-六氫此务1 -基)嗓呤冬基)丙酸第三*"丁酯 (實施例29a )進行合成。產率：75%。 MS (ES+)： m/e-664.5 ((M+H)+, 30%) ^ 29c>2S-(lj刪烷基甲氧基羰胺基)各(6-(4_(1，4,5,6-四氫嘧 啶_2_基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)嘌呤基)丙酸 類似於實施例19c，自2S-(1-金剛烷基甲氧基羰胺 基)_3-(6-(4-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基*胺甲醯基)六氩4啶小 墓)嗉呤，9-基)丙酸第三-T酯（實施例？9b )進行合成。產 率：100% 〇 MS (ES+): m/e=6〇8.4 ((M+H)' 10%)。 藥理學試驗 蝮蛇善素結合至人類透明f蛋白受體(VnR)之抑制作 用，如底下所述，例如經由測定根據本發明之化合物對於 透喃質蛋白受體ανβ3之拮抗作珀，以作為一種試驗方法 (avpsELISA測試；此試驗方法於試驗結果之表單中簡記 以?’K/VnR") 〇 96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装·

、1T 4 523515 A7 B7 五、發明説明（95 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 蝮蛇毒素之純化 蝮蛇毒素係根據丹尼斯{Dennis)等人，如述於美國國家 科學院院刊(Proc. Natl. Acad· Sci. PSA) 1989，87， 2471_2475及蛋白質··結構、功能與遺傳學(pR〇TEINS ; Structure，Function ai>d Genetics) 1993，15，312-321 中之 方法純化而得。 人類透得質蛋白受體(ανβ;)之純化 人類透明質蛋白受體係根據皮特拉(Pytel幻等人，酵素 學方法(MethodsEnzymoL) 1987，144，475所述之方法， 從人類胎盤雨獲得。人類透明質蛋白受體ανβ3亦可自以某 些編碼透明質蛋自受體次單位，例如％與hiDNA序列 所共轉感染之細胞系（例如從293細胞，一種人類胚龄昏 細胞系）中分離出。該等次單位係以辛基糖苷萃取得，然 後於伴刀旦球蛋白A、肝素一瓊脂糖凝膠及孓3〇Θ上進行 層析分離。 單株抗韙 專一於透明質蛋白受體次單位β3之鼠類單株抗體，係 根據紐曼(Newman)等人，血液(Bl〇<Ki), 1985，227_232 所述之方法，或藉由相似之方法製備得。經辣根過氧化酶 斤八輥之兔子Fab 2抗-老鼠Fc(抗-老鼠Hjyp)係訂購自 皮爾費兹(Pel Freeze)(目錄編號715 3〇5_1)。 試驗 i使駐LISA試驗決定物質抑制軌毒素結合至透明質 白又體之_的能力p為達此目的，將孥克讲皿c) 96_

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝_ 4 523515 Α7 Β7 五、發明説明（96 ) 槽微滴定平盤，根據丹尼斯(Dennis)等人述於蛋白質：結 構、功能與遺傳學(PROTEINS : Structure，Function and Genetics) 1993，15，312_321中之方法，以蝮蛇毒素溶 液(0.002毫克/毫升)覆蓋。然後將平盤以PBS/0.05 %吐溫 -20(Tween-20)洗滌，並藉由將其與牛血清白蛋白（bsa， 0.5%，RIA 等級或更植等級）於 Tris-HCl(50mM)、NaCl (100 mM)、MgCl2 (1 mM)、CaCl2 (1 mM)、MnCl2 (1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mM)，pH 7下培育（60分鐘）以進行阻斷。濃度為2 x H)_12 _ 2 X 1(T6莫耳/升之已知抑制劑與受測物質之溶液係 於分析緩衝液（BSA(0.5%，RIA等級或更隹等級)於 Tris-HCl (50 mM) > NaCl (100 mM) - MgCl2 (1 mM) > CaCl2 (1 mM)、MnCl2 (1 mM) , pH 7 )中製備得。將已受 阻斷之平盤淨空，並將各含有確定濃度(2 χ ι〇-12,2 X 之C知抑制劑或受測物質之溶液0 025毫升，添加入各槽 中。將0.025毫升存於測試緩衝液(〇〇3毫克/毫升)之透明 質蛋白受體溶液，以滴管滴入平盤之各槽中，並將該平盤 於室溫下於搖晃器上培育60-180分鐘。同時，專一於考明 質蛋白受體次單位β3之鼠類單株抗體溶液(6毫升/平盤)係 於分析緩衝液(0.0015毫克/毫升)中製備得。將一種抗_老鼠 Fc HRP抗體共輛物之第二種兔子抗體加入此溶液中(〇 _ 亳升儲存溶液/6亳升鼠類抗抗體溶液)，並於受體/抑制 劑作用斯間，培育此含鼠類抗，βρ抗體與兔子抗_老鼠& HRP抗體共輛物之混合物。將測試平盤以含有〇 〇5 %吐 溫-20之PBS溶液洗滌4次，接著將各〇 〇5毫升/槽之抗體 98 523515 A7 B7 五、發明説明（97 混合物，以滴管滴入平搫之各槽中，並培育60-180分鐘。 將平盤以PBS/0.05 %吐溫-20清洗4次，然後以〇·〇5毫升 /槽含有0.67毫克/毫升鄰-伸苯二胺及〇 〇12〇/gh2〇2之PBS 溶液顯色6另供選擇地，可將鄰-伸笨二胺用於含有Na3P〇4 及檸檬酸之緩衝液(PH 5)中。以1 N H2S04 (〇·〇5毫升/槽) 終止顯色。於492-405毫微米(nm)下測量各槽之吸收值， 並將該等數據以標準方法進行分析。 以下為所獲得之試驗結果： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實綠例之化合物 K/VtiR K/VnR 1〇μΜ(按％)下之抑 Ι〇50(μΜ) 制作用 1 75 1·1 2 80 0.7 3 77 2.2 4 93 015 12 86 0.58 13 92 0.19 14 84 0.65 14c 22 15 92 0.21 16 85 0.54 16b 29 17 92 0.17 18 95 0.075 99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------0^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T .4 523515 A7 B7 — 一 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例之化合物 K/VnR ΙΟμΜ(按ύ/〇)下之抑 制作用 K/VnR Ι€5〇(μΜ) 19 97 0.004 23 93 0.16 24 95 0.052 25 89 0.345 26 91 0.36 (請先閱讀背面之注意事項 裝— :寫本頁) 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 523515 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 !修. 丨補充和丨年“ 專利申請案第86119133號 ROC Patent Appln. No.86119133 修正之申請專禾ffe圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國9i年6月fa送呈) (Submitted on June S ? 2002) 1. 一種式（I)或（la)化合物

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中= G 為具式（II)之基團 0 -(CH2)n- (CHR3) -C f (II); \R8 W 為具式（III)之基團 -B-(CH2)r-Af-(CH2)s-(CH2)k-(CH2)rD-E (III)； Ga為具式（Ila)之基團 -(CH2)r-CH2-D-E (Ila)； Wa為具式（Ilia)之基團 0 -B，-(CH2)n-(CHR3’VC (r8 (Ilia); Af為一直接鍵結或伸苯基； R3 為氫、R6S02NH_ 或 r6oc(o)nh-; -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86640-claim 523515 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R3’為氫或R6’0C(0)NH-，其中R6’為苯基-(CPC4)-烷基； R6為苯基-(CVCU)-烷基、（CrC8)-烷基、金鋼烷 基，或為（c6-c1G)-芳基，其係未經取代或經 c4)-烷基、鹵素或（cvq)-鹵烷基取代； R8為羥基或（CVC4)-烷氧基； B 為一直接鍵結、-NH-或六氳吡啶基； B’為-NH-或一衍生自咪唑之基； D 為一直接鍵結、-NH-或-CO-NH-; E 為-C(=NH)-NH2或一選自下列之基團

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η 為一、二、三或四； i 為零或一； r 為零、一、二、三、四或五； s 為零或一； t 為零或一； k 為零或一； 其所有之立體異構物及其所有比例之立體異構混合物， 以及其生理上可耐受之鹽類。 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523515 Α8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 其係具下 2.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物 式（Ih)之化合物 Η

   (Ih) 其中，R3為R6S02NH-或R6C(0)NH- ; Rh為羧酸基 團COOH或羧酸衍生物， 其所有之立體異構物和其所有比例之立體異構混合物， 及其生理上可耐受之鹽類。 3. 2S-苄氧基羰胺基-3-(6-(4-(l，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺 曱醯基）六氫吡啶-1-基）嘌呤-9-基）丙酸及其生理上 可耐受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方 法，其中製備式（I)化合物時，令式（IV)之化合物 11 103 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 523515 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 L1為脫離基，但官能基亦可視需要而以前驅物形 式呈現或可暫時經保護基所保護， . 逐步與式（V)化合物反應， L2，(CH2)n- (CHR3’)rR10 (V) 以及與式（VII)化合物反應， H-B-(CH2)r-Af-(CH2)s-(CH2)k-(CH2)rR13 (VII) 而獲得式（VIII)化合物， R15

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於式（V)、（VII)與(VIII)中 L2為脫離基； R11 為-(CH2)n- (CHR3)-R10 ; R15 為-B，-(CH2)r-(CH2)-R13 ; R1G為-C(0)R8，其中R8為羥基或（CVCO-烷氧基； R13具有如申請專利範圍第1項所給予基團D-E之 定義，而於D-E中所含之基團亦可以受保護之 形式呈現，或R13為可經轉換成基團-D-E ; R3、R3、A,、B、B’、11、;1、1*、8、1<;與1:具有如申 請專利範圍第1項中所述之定義； 且，若需要，將基團R1G與R13轉換成基團-C(0)R8 及 D-E ; -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 523515 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或者，對於式（la)化合物之製備，係將式（IV)之化合 物逐步與式（IX)之化合物反應， L2-(CH2)r-Ai-(CH2)s-(CH2)k-(CH2)t-R13 (IX) 以及與式（XI)化合物反應， H-B，-(CH2)n- (CHR3’)rR10 (XI)， 以獲得式（χπ)之化合物 R17

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而於式（IX)、（XI)與(XII)中 R16 為-(CH2)r-CH2-R13 ; R17 為-B-(CH2)n- (CHR3)-R10 ; R3、R3’、R10、R13、A，、B、B，、L2、η、i、r、s、 k與t係如對於式（V)、（VII)與(VIII)所定義者； 且然後，若希望，將基團R1()與R13轉換成基團-C(0)R8 及 D-E。 5. 根據申請專利範圍第1項之式(I)或(la)化合物，及/或 其生理上可耐受鹽類，其係用作由破骨細胞造成之骨 質吸收的抑制劑，作為腫瘤生長或腫瘤轉移之抑制 劑，用於治療或預防神經病症或視網膜病，或作為用 以治療或預防以透明質蛋白與其配體間於細胞-細胞或 細胞-基質反應過程中的交互作用為基礎所造成之疾病 的透明質蛋白受體拮抗劑。 6. —種作為用以治療或預防以透明質蛋白與其配體間於細 胞-細胞或細胞-基質反應過程中的交互作用為基礎所造 -105 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 523515 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 成之疾病的透明質蛋白受體结抗劑之醫藥組成物，其係 包含至少一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之 式(I)或(la)化合物，及/或其生理上可耐受鹽類作為活.性 成份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -106 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）