JPH10182645A - 置換プリン誘導体、その製法、その使用およびそれを含有する組成物 - Google Patents

置換プリン誘導体、その製法、その使用およびそれを含有する組成物

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JPH10182645A
JPH10182645A JP9365530A JP36553097A JPH10182645A JP H10182645 A JPH10182645 A JP H10182645A JP 9365530 A JP9365530 A JP 9365530A JP 36553097 A JP36553097 A JP 36553097A JP H10182645 A JPH10182645 A JP H10182645A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 骨粗鬆症治療用として有用な置換プリン誘導
体、その製造方法およびそれを含有する組成物の提供。 【解決手段】 下記式ＩおよびＩａ で表される化合物、その生理学的に許容し得る塩および
そのプロドラッグ、およびそれを活性成分として含有す
る製剤。化合物の具体的一例を示すと、２Ｓ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（１，４，
５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル−カルバモ
イル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロ
ピオン酸並びにその生理学的に許容し得る塩およびその
プロドラッグになる。上記の化合物はビトロネクチン受
容体アンタゴニストであり、これは骨吸収抑制剤とし
て、および骨粗鬆症治療用に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式ＩおよびＩａ
【化１０】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｗa、ＧおよびＧaは後述の意味を
有する）で表される化合物、それらの生理学的に許容し
得る塩およびそれらのプロドラッグ、それらの製法、そ
れらの使用、並びにそれらを含有する製剤に関する。
【０００２】式Ｉの化合物は価値ある医薬活性化合物で
ある。特に、それらはビトロネクチン受容体アンタゴニ
ストであり、細胞−細胞もしくは細胞−マトリックスの
相互作用過程におけるビトロネクチン受容体とそれらの
リガンドとの相互作用に基づくか、またはこの相互作用
に影響を及ぼすことにより防止、軽減または治癒するこ
とができる病気の治療および予防に適している。本発明
はとりわけ、少なくとも部分的には、望ましくないよう
な骨吸収、血管形成または血管平滑筋系細胞の増殖によ
って惹起され得る病気であって、その治療および予防に
はこれらの過程に作用することが意図される病気の防
止、軽減または治癒用の治療剤としての式Ｉの化合物お
よびそれらの生理学的に許容し得る塩並びにそのような
化合物を含有する製剤の使用に関する。特に、式Ｉの化
合物は例えば骨吸収阻害剤、腫瘍増殖および腫瘍転移の
阻害剤、抗炎症剤、心血管性疾患例えば動脈硬化症また
は再狭窄の治療または予防用、または腎障害もしくは網
膜症例えば糖尿病性網膜症の治療または予防用に適して
いる。
【０００３】式ＩおよびＩaの本発明化合物は、破骨細
胞による骨吸収を阻害する。 式Ｉの化合物の使用が可能
な骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば
転移により惹起される骨欠乏症、歯の疾患、上皮小体機
能亢進症、リウマチ様関節炎における関節周辺腐食およ
びページェット病である。さらに式Ｉの化合物はグルコ
コルチコイド、ステロイドまたはコルチコステロイドに
よる治療によりまたは性ホルモン欠如により惹起される
骨疾患の軽減、回避または治療に用いることもできる。
これら全ての疾患は、骨形成と骨破壊との非平衡に基づ
く骨損失に特徴がある。
【０００４】ヒトの骨は骨吸収と骨形成からなる不断の
動的再生過程におかれている。これらの作用はこれらの
目的に特定された型の細胞により調整される。骨形成は
骨芽細胞による骨マトリックスの沈積に基づき、そして
骨吸収は骨芽細胞による骨マトリックスの破壊に基づ
く。多数の骨疾患は骨形成と骨吸収との平衡状態が崩さ
れることに基づく。骨粗鬆症は骨マトリックスの損失に
特徴を有する。活性化された破骨細胞は直径４００μｍ
までの多核細胞であり、それらの細胞は骨マトリックス
を除去してしまう。活性化された破骨細胞は骨マトリッ
クスの表面に付着するようになり、そしてタンパク質分
解酵素および酸を、細胞膜と骨マトリックスとの間の領
域、いわゆる“接合帯”中に分泌する。この酸性環境お
よびプロテアーゼが骨の破壊をもたらす。研究によれ
ば、骨への破骨細胞の付着は破骨細胞の細胞表面上のイ
ンテグリン受容体により調整されるということが分かっ
ている。インテグリン類は、特に血小板上のフィブリノ
ーゲン受容体ａIIbβ3およびビトロネクチン受容体ａv
β3を包含する受容体の上科である。ビトロネクチン受
容体ａvβ3は、多くの細胞例えば内皮細胞、血管平滑筋
系細胞、破骨細胞および腫瘍細胞の表面に発現する膜糖
タンパク質である。破骨細胞膜上に発現するビトロネク
チン受容体ａvβ3は、骨への付着および骨吸収の作用を
調整し、それ故に骨粗鬆症の原因となる。この場合のａ
vβ3は、トリペプチド記号Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ま
たはＲＧＤ）を含有する骨マトリックスタンパク質例え
ばオステオポンチン、骨シアロタンパク質およびトロン
ボスポンチンに結合する。
【０００５】Horton氏および共同研究者等は、破骨細胞
および破骨細胞の移動による歯の破壊を阻害するＲＧＤ
ペプチドおよび抗ビトロネクチン受容体抗体（23C6）を
記載している（Horton et al., Exp. Cell. Res. 1991,
195, 368）。J. Cell Biol.1990, 111, 1713の中でSat
o氏等は、ヘビの毒液からのＲＧＤペプチドであるエキ
スタチンを組織培養中での骨吸収の強力な阻害剤および
骨への破骨細胞接着の阻害剤として記載している。Fisc
her氏等（Endocrinology 1993, 132, 1411）は、エキス
タチンがまた生体内で骨吸収を阻害するということをラ
ットで示すことができた。Wayne氏等（J. Clin. Inves
t. 1997, 99, 2284）は、ビトロネクチン受容体アンタ
ゴニストによる骨吸収阻害の生体内効力をラットで証明
することができた。ヒト大動脈血管平滑筋系細胞上のビ
トロネクチン受容体ａvβ3は、これら細胞の新生動脈内
膜への移動を刺激し、最終的には動脈硬化症および血管
形成術後の再狭窄をもたらす（Brown et al., Cardiova
scular Res. 1994, 28, 1815）。Brooks氏等（Cell 199
4, 79, 1157；J. Clin. Invest. 96(1995) 1815）およ
びMitjans氏等（J. Cell Science 1995, 108, 2825）
は、ａvβ3に対する抗体またはａvβ3アンタゴニストが
血管形成中に血管細胞のアポトーシスを生起させること
により腫瘍を縮小し得るということを示した。Cheresh
氏等（Science 1995,270, 1500）は、網膜症処置で治療
的に使用され得る１つの性状である、ラットの目におけ
るbＦＧＦで生起された血管形成作用を阻害する抗ａvβ
3抗体またはａvβ3アンタゴニストを記載している。
【０００６】破骨細胞による骨吸収の阻害剤としてＥＰ
−Ａ−０５２８５８６号およびＥＰ−Ａ−０５２８５８
７号はアミノアルキル−またはヘテロサイクリル−置換
フェニルアラニン誘導体を開示しており、ＷＯ ９５／
３２７１０号はアリール誘導体を開示している。ＷＯ
９５／２８４２６号は骨吸収阻害剤、血管形成阻害剤よ
び再狭窄阻害剤としてＲＧＤペプチドを記載している。
ＷＯ ９６／００５７４号およびＷＯ ９６／２６１９０
号はとりわけ、ビトロネクチン受容体アンタゴニストま
たはインテグリン受容体アンタゴニストとしてベンゾジ
アゼピン類を記載している。ＷＯ ９６／００７３０号
はフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型、特に、
窒素担持５員環に結合しているベンゾジアゼピン類をビ
トロネクチン受容体アンタゴニストとして記載してい
る。ＥＰ−Ａ−０５３１８８３号は、血小板へのフィブ
リノーゲン結合を阻害する縮合５員複素環を記載してい
る。
【０００７】本発明は全ての割合における全ての立体異
性体およびそれらの混合物での式ＩおよびＩａ
【化１１】 ［式中、Ｘは水素、ＮＲ6Ｒ6′、フッ素、塩素、臭素、
ＯＲ6、ＳＲ6、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−
ＮＨ、（ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2Ｎ、
アミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ、（アミノ−
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2Ｎ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ
6）−アルキル−Ｏ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
キル−ＳまたはＮＨ−ＣＯ−Ｒ6であり；ＹはＲ6、フッ
素、塩素、臭素、シアノ、ＮＲ6Ｒ6′、ＯＲ6、ＳＲ6ま
たはヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨであ
り；Ｇは式II -(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (II) で表される基であり；Ｗは式III -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (III) で表される基であり；Ｇaは式IIａ -(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (IIa) で表される基であり；Ｗaは式IIIａ -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (IIIa) で表される基であり；
【０００８】Ａ、Ａ′は互いに独立して、直接結合、−
Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ
5−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ
14）−アリーレン（ここでアリール基において１〜５個
の炭素原子は１〜５個のヘテロ原子により置換され得
る）、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキニレン、（Ｃ2〜Ｃ4）−ア
ルケニレンであるか、または１個もしくは２個のヘテロ
原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、＝Ｏ、＝Ｓ
およびＲ3からなる群より選択される基でモノ置換また
はジ置換され得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価
基であり；Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して水素、フッ素、塩
素、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3
〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロア
ルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−ア
リール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキル、Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、Ｒ6−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ7またはＲ6Ｒ
6′Ｎ−Ｒ7であり；Ｒ3は互いに独立して、水素、フッ
素、塩素、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−
シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ
14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
8）−アルキル、Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6
Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｏ
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ
(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＮ
(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＲ7、Ｒ6ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ
6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＲ
7［ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であ
ることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ
素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｒ6′ＮＲ7、ニトロ、Ｒ6
ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、
Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＲ7、Ｒ6またはＲ6−Ｏ−Ｒ7でモ
ノ置換またはポリ置換され得る］であり；
【０００９】Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｓ)Ｒ8、Ｓ(Ｏ)
pＲ8、Ｐ(Ｏ)Ｒ8Ｒ8′であるか、またはＮ、ＯおよびＳ
からなる群より選択される１、２、３または４個のヘテ
ロ原子を有する４〜８員の飽和または不飽和複素環の
基、例えばテトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
オキサゾリル、チアジアゾリルであり；Ｒ5は互いに独
立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアル
キル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
ールまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキルであり；Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して、水素、
（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアル
キル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜５
個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子により置
換され得る）または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部分において１〜５
個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子により置
換され得る）であるか、またはＲ6およびＲ6′はそれら
を結合する原子と一緒になって環系、特に、Ｎ、Ｏおよ
びＳからなる群より選択されるさらに別の、特に１、２
または３個の別のヘテロ原子も場合により含有し、そし
て飽和または不飽和、特に飽和であることができる４〜
８員環系、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、ピロリジンを形成し；Ｒ7は互いに
独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキレンであるか、または
直接結合であり；
【００１０】Ｒ8、Ｒ8′は互いに独立して、ヒドロキシ
ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−ア
リールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキ
シ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルコキシ、ＮＲ6Ｒ6′、(ジ(（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル)アミノ)カルボニルメチルオキシ、（ジ((Ｃ
5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル）アミ
ノ）カルボニルメチルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリー
ルアミノ、アミノ酸基、Ｎ−(（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル)
ピペリジン−４−イルオキシ、２−メチルスルホニルエ
トキシ、１,３−チアゾール−２−イルメチルオキシ、
３−ピリジルメチルオキシ、２−（ジ(（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル)アミノ)エトキシまたは基Ｑ-(ＣＨ3)3Ｎ+−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−Ｏ−（ここでＱ-は生理学的に許容し得る
陰イオンである）であり；Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ
5−、−ＮＲ5−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ5−、直接結
合であるか、または１個もしくは２個のヘテロ原子例え
ば窒素、硫黄または酸素を含有し、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ
3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換
され得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価基であ
り；Ｄは直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−
ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)u−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−
Ｓ(Ｏ)u−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ6−Ｎ
＝ＣＲ6−、−ＮＲ6−Ｓ(Ｏ)u−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−ア
リール−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)u
−、−Ｎ=ＣＲ6−、−Ｒ6Ｃ＝Ｎ−または−Ｒ6Ｃ=Ｎ−
ＮＲ6−(ここでＤを表す各２価基は右側の自由結合手を
介して基Ｅに結合している）であり；Ｅは水素、Ｒ6−
Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−、
Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−であるか、または
Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３ま
たは４個のヘテロ原子を場合により有し、そしてＲ3、
Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−から
なる群より選択される基で場合によりモノ置換、ジ置換
またはトリ置換され得る４〜１１員の単環もしくは多環
式の芳香族または非芳香族環系の基、例えば下記の基：
【００１１】
【化１２】
【化１３】 であり；
【００１２】ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；ｉは０または
１であり；ｐは互いに独立して０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；ｒは０、１、２、３、４、
５または６であり；ｓは０、１、２、３、４または５で
あり；ｔは０、１、２、３、４または５であり；ｋは０
または１であり；ｕは１または２であり；ｖは０、１、
２または３である］で表される化合物、並びにその生理
学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ［ここで式
ＩおよびＩaに示されたプリン構造の代わりに、３−デ
アザプリン構造、７−デアザプリン構造または７−デア
ザ−８−アザプリン構造も存在することができる］に関
する。
【００１３】式ＩおよびＩａの化合物において数回現れ
る全ての基および添え字、例えば基ＧおよびＷ中に現れ
る基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3並びにそこに現れる基Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ6′、Ｒ7および各添え字、またさらにこれが適
用されるその他総ての基および添え字は、互いにそれぞ
れ独立していて、指示された意味を有することができ
る。それらは同一であるかまたは相異なることができ
る。同様に、複素環中のヘテロ原子、または互いに独立
して数回存在することができる基の中の置換基は、指示
された意味を有し、そして同一または相異なることがで
きる。置換基中に現れるアルキル基は、直鎖または分枝
鎖状で、飽和またはモノもしくはポリ不飽和であること
ができる。これはまた、例えばアルコキシ基、アルコキ
シカルボニル基またはアラルキル基中のように、アルキ
ル基が置換基を担持するかまたは他の基の置換基として
現れる場合にも適用される。このことは２価のアルキレ
ン基にも適用される。
【００１４】適当な（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル基の例と
しては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、ヘキサデシル、オクタデシ
ル、これらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−
メチルペンチル、２,３,４−トリメチルヘキシル、sec
−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチルを挙げること
ができる。 好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチルおよびtert−ブチルである。不飽和アルキル
基としては、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、
ブテニル、３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニ
ル基、または例えばエチニル、１−プロピニルもしくは
プロパルギルのようなアルキニル基がある。アルケニレ
ン基およびアルキニレン基は直鎖または分枝鎖状である
ことができる。アルケニレン基の例としてはビニレンま
たはプロペニレンがある。アルキニレン基の例としては
エチニレンまたはプロピニレンがある。
【００１５】シクロアルキル基は単環式、二環式または
三環式であることができる。単環式シクロアルキルは、
特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチ
ル、さらには例えばシクロノニル、シクロデシル、シク
ロウンデシル、シクロドデシルまたはシクロテトラデシ
ルであることができるが、しかしそれはまた全て、例え
ば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルで置換され得る。置換シクロ
アルキル基の例としては、４−メチルシクロヘキシルお
よび２,３−ジメチルシクロペンチルを挙げることがで
きる。二環式および三環式シクロアルキル基は非置換で
あるか、またはいずれか適当な所望の位置で１個以上の
オキソ基および／または１個以上の同一または相異なる
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基例えばメチル基もしくはイソ
プロピル基、好ましくはメチル基で置換されることがで
きる。二環式基または三環式基の自由結合手は分子のい
ずれか所望の位置に存在することができる。すなわちそ
の基は橋頭原子を介してまたは架橋中の原子を介して結
合することができる。その自由結合手はまた、いずれか
所望の立体化学位置例えばエキソ位置またはエンド位置
に存在することができる。
【００１６】二環式環系の基本構造の例はノルボルナン
（＝ビシクロ[２.２.１]ヘプタン）、ビシクロ[２.２.
２]オクタンおよびビシクロ[３.２.１]オクタンであ
る。オキソ基で置換された１つの系の例は樟脳（＝１,
７,７−トリメチル−２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘ
プタン）である。三環式系の基本構造の例はツイスタン
（＝トリシクロ[４.４.０.０3.8]デカン）、アダマンタ
ンタン（＝トリシクロ[３.３.１.１3.7]デカン）、ノル
アダマンタンタン（＝トリシクロ［３.３.１.０3.7］ノ
ナン）、トリシクロ[２.２.１.０2.6]ヘプタン、トリシ
クロ[５.３.２.０4.9]ドデカン、トリシクロ[５.４.０.
０2.9]ウンデカンまたはトリシクロ[５.５.１.０3.11]
トリデカンである。
【００１７】（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールの例としては、
環の炭素原子が窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原
子により置換されている複素環式（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
ール基および炭素環式（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール基があ
る。 炭素環式アリール基の例としてはフェニル、ナフチ
ル、ビフェニリル、アンスリルまたはフルオレニルがあ
り、１−ナフチル、２−ナフチルおよび特にフェニルが
より好ましい。 アリール基特にフェニル基は、（Ｃ1〜Ｃ
8）−アルキル特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ
8）−アルコキシ特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロ
ゲン、例えばフッ素、塩素および臭素、ニトロ、アミ
ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオ
キシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、
フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、(Ｒ9Ｏ)2Ｐ
(Ｏ)−、(Ｒ9Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−［ここでＲ9は水素、
（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールま
たは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ルである］またはテトラゾリルからなる群より選択され
る同一または相異なる基により、モノ置換またはポリ置
換、好ましくはモノ置換、ジ置換またはトリ置換される
ことができる。
【００１８】モノ置換フェニル基では、置換基は２位、
３位または４位に存在することができるが、３位および
４位がより好ましい。フェニルがジ置換されている場合
には、置換基は互いを基準にして１,２、１,３または
１,４位に存在することができる。結合部位に関して、
各置換基は２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,
４位または３,５位に存在することができる。ジ置換フ
ェニル基ではその２つの置換基は結合部位に関して３位
および４位に配置されるのが好ましい。アリール基また
はアリーレン基はまた、１、２、３、４または５個の環
の炭素原子がヘテロ原子により置換されている単環式ま
たは多環式芳香族環系であることができる。例としては
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリ
ル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、
フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニ
ル、キナゾリニル、シノリニル、β−カルボリニル、ま
たはこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シク
ロヘキサ縮合またはシクロヘプタ縮合誘導体を挙げるこ
とができる。これらの複素環は、前記の炭素環式アリー
ル系と同じ置換基により置換されることができる。
【００１９】これらのアリール基または対応するアリー
レン基の各系では、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択
される１、２または３個のヘテロ原子を有し、非置換で
あるか、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ
およびベンジルからなる群より選択される１、２または
３個の置換基で置換され得る単環式または二環式芳香族
環系が好ましい。ここで特に好ましいのは、Ｎ、Ｏおよ
びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を
有し、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジル
オキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置
換され得る単環式または二環式芳香族の５〜１０員環系
である。
【００２０】窒素、硫黄または酸素のようなヘテロ原子
を１個または２個含有することができ、場合により＝
Ｏ、＝ＳまたはＲ3でモノ置換またはジ置換され得る飽
和環および不飽和環、特に３〜７員の飽和環および不飽
和環の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シ
クロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シク
ロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、テトラ
ヒドロピラン、１,４−ジオキサシクロヘキサン、モル
ホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピ
ロリジン、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイ
ソオキサゾール、１,３−ジオキソラン、１,２−ジチオ
ラン、２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラ
ン、テトラヒドロフラン、２,３−ジヒドロチオフェ
ン、２,５−ジヒドロチオフェン、２−イミダゾリン、
３−イミダゾリン、４−イミダゾリン、２−オキサゾリ
ン、３−オキサゾリン、４−オキサゾリン、２−チアゾ
リン、３−チアゾリン、４−チアゾリン、チアゾリジ
ン、α−チアピラン、α−ピラン、γ−ピランを挙げる
ことができる。
【００２１】Ｒ8および／またはＲ8′を表すアミノ酸基
は、ペプチド化学で常套であるように、形式的にはアミ
ノ酸のアミノ基から水素原子を除去することにより得ら
れる。これで形式的に得られたアミノ基上の自由結合手
により、アミノ酸基を、次いで、例えば基ＣＯ−Ｒ8中
のＣＯ基に結合させる。アミノ酸は天然または非天然の
アミノ酸であることができる。α−アミノ酸が好まし
い。 アミノ酸は種々の立体化学形態例えばＤ−またはＬ
−アミノ酸で、および立体化学的に均一の形態で、また
は立体異性体混合物形態で存在することができる。アミ
ノ酸の例（Houben-Weyl, Methoden der organischen Ch
emie［Methods of Organic Chemistry］,Volume XV／1
and 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）
としては以下のものを挙げることができる。Aad, Abu,
γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib,
βAib, Ala,βAla, △Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape,
Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph,
Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Da
p, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly,
Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLe
u, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr,
Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Le
u, Lsg, Lys, βLys, △Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nl
e, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pr
o, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec,
Sem, Ser, Thi,βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly,
Trp, Trta, Tyr, Val, tert−ブチルグリシン(Tbg),
ネオペンチルグリシン(Npg), シクロヘキシルグリシン
(Chg), シクロヘキシルアラニン(Cha), ２−チエニルア
ラニン(Thia), ２,２−ジフェニルアミノ酢酸, ２−(ｐ
−トリル)−２−フェニルアミノ酢酸, ２−(ｐ−クロロ
フェニル)アミノ酢酸；さらに：
【００２２】ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン
−２−カルボン酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒド
ロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；２−
アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸；
２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン
酸；２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カル
ボン酸；２−アザスピロ［４.４］ノナン−３−カルボ
ン酸；２−アザスピロ［４.５］デカン−３−カルボン
酸；スピロ（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン）−２,３
−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ
［２.２.２］オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カ
ルボン酸；２−アザトリシクロ［４.３.０.１6.9］デカ
ン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピ
ロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ
［ｃ］ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロ
イソインドール−１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ
−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カル
ボン酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインド
ール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−
カルボン酸；イソオキサゾリジン−３−カルボン酸；ピ
ラゾリジン−３−カルボン酸；ヒドロキシピロリジン−
２−カルボン酸であり、これらの全ては場合により置換
され得る（下記式参照）。
【００２３】
【化１４】
【化１５】
【００２４】上記基が基本となる複素環は、例えばＵＳ
−Ａ−4,344,949；ＵＳ−Ａ−4,374,847；ＵＳ−Ａ−4,
350,704；ＥＰ−Ａ−29,488；ＥＰ−Ａ−31,741；ＥＰ
−Ａ−46,953；ＥＰ−Ａ−49,605；ＥＰ−Ａ−49,658；
ＥＰ−Ａ−50,800；ＥＰ−Ａ−51,020；ＥＰ−Ａ−52,8
70；ＥＰ−Ａ−79,022；ＥＰ−Ａ−84,164；ＥＰ−Ａ−
89,637；ＥＰ−Ａ−90,341；ＥＰ−Ａ−90,362；ＥＰ−
Ａ−105,102；ＥＰ−Ａ−109,020；ＥＰ−Ａ−111,87
3；ＥＰ−Ａ−271,865およびＥＰ−Ａ−344,682に開示
されている。さらに、アミノ酸はまた、エステルまたは
アミド、例えばメチルエステル、エチルエステル、イソ
プロピルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチル
エステル、ベンジルエステル、非置換アミド、メチルア
ミド、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ
−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキルアミドとして存在することも
できる。
【００２５】アミノ酸の官能基は保護され得る。適当な
保護基、例えばウレタン保護基、カルボキシル保護基お
よび側鎖保護基は、Hubbuch, Kontakte(Merck) 1979, N
o. 3, pages 14〜23およびBuellesbach, Kontakte(Merc
k) 1980, No. 1, pages 23〜35に記載されている。特に
Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc,
Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mbo
c, Acm, tert−ブチル,OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob,
Pic, Trtを挙げることができる。式ＩおよびＩａの本
発明化合物はＥ／Ｚ異性体として存在することもある。
本発明は純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体並びに全
ての割合でのＥ／Ｚ異性体混合物に関する。式Ｉおよび
Ｉａの化合物は、互いに独立してＲ配置またはＳ配置を
有する光学的に活性な炭素原子を有することができる。
それらは純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレ
オマーの形態で、またはエナンチオマー混合物の形態
で、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物の形
態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオ
マーおよび全割合のエナンチオマー混合物、並びにジア
ステレオマーおよび全割合のジアステレオマー混合物の
双方に関する。ジアステレオマー例えばＥ／Ｚ異性体
は、例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分
離され得る。ラセミ体はキラル相上でのクロマトグラフ
ィーまたは分割により２種のエナンチオマーに分離され
得る。移動性水素原子が存在する場合、本発明はまた式
ＩおよびＩａの化合物の全互変異性体も包含する。
【００２６】式ＩおよびＩaの化合物の生理学的に許容
し得る塩は、特に医薬的に使用可能かまたは無毒の生理
学的に使用可能な塩である。酸性基例えばカルボキシル
基を含有する式ＩおよびＩａの化合物のそのような塩の
例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩
およびカルシウム塩、並びに生理学的に許容し得る第４
級アンモニウムイオンを有する塩、およびまたアンモニ
アおよび生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリ
エチルアミン、エタノールアミンまたはトリス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミンとの付加塩を挙げることができ
る。塩基性基例えば１種以上のアミノ基、アミジノ基ま
たはグアニジノ基を含有する式ＩおよびＩａの化合物
は、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、並びに有
機カルボン酸およびスルホン酸、例えば酢酸、クエン
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタン
スルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸で酸付加塩を
形成する。
【００２７】Ｒ8および／またはＲ8′が２−トリメチル
アンモニオ−エトキシ基である式ＩおよびＩａの化合物
中に含有される生理学的に許容し得る陰イオンＱ-は、
特に無毒性で生理学的に使用可能な、特にまた医薬的に
使用可能な無機酸または有機酸の１価陰イオンもしくは
１当量の多価陰イオン、例えば酸付加塩の形成に適当な
前記酸の１種の陰イオンまたは１陰イオン当量である。
すなわちＱ-は、例えばクロリド、サルフェート、ホス
フェート、アセテート、シトレート、ベンゾエート、マ
レート、フマレート、タートレート、メタンスルホネー
トおよびｐ−トルエンスルホネートからなる群より選択
される陰イオンの１種（または１陰イオン当量）である
ことができる。塩は式ＩおよびＩａの化合物から、当業
者に知られた慣用の方法で、例えば溶媒または分散剤中
で無機酸もしくは有機酸または塩基と式ＩおよびＩａの
化合物を組み合わせることにより、あるいはまた他の塩
から陽イオン交換または陰イオン交換により得ることが
できる。本発明はまた、生理学的許容性が低いために医
薬用には直接的には適していないが、例えば式Ｉおよび
Ｉａの化合物について他の化学的変更を実施する際の中
間体として、または生理学的に許容し得る塩を製造する
ための出発物質としては適当である式ＩおよびＩａの化
合物の塩も包含する。
【００２８】本発明はさらに、式ＩおよびＩａの化合物
の全溶媒和物例えば水和物またはアルコールとの付加
物、並びに式ＩおよびＩａの化合物のように作用する式
ＩおよびＩａの化合物の誘導体例えばエステル、プロド
ラッグおよび代謝産物を包含する。本発明は特に、生理
学的条件下で式ＩおよびＩａの化合物に変換され得るそ
れら化合物のプロドラッグに関する。式ＩおよびＩａの
化合物に適当なプロドラッグ、すなわち所望のように改
善される性質を有する式ＩおよびＩａの化合物の化学的
に変更された誘導体は、当業者に知られている。プロド
ラッグに関するより詳細な情報は、例えばFleisher et
al., Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996) 115−
130；Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevi
er, 1985；H. Bundgaard, Drugs of the Future 16(199
1) 443；Saulnier et al., Bioorg.Med. Chem. Lett. 4
(1994) 1985；Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10
(1993) 1350に見いだされる。 式ＩおよびＩａの化合物
に適当なプロドラッグは特に、カルボン酸基特にＲ4を
表すＣＯＯＨのような酸基のエステルプロドラッグ、お
よびまた例えばアミノ基、アミジノ基もしくはグアニジ
ノ基、特に基Ｅを表すＲ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−、Ｒ6
Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−
ＮＲ6−、および４〜１１員の単環もしくは多環式の芳
香族または非芳香族環系の基のようなアシル化可能な窒
素含有基からなるアシルプロドラッグおよびカルバメー
トプロドラッグである。アシルプロドラッグまたはカル
バメートプロドラッグにおいて、窒素原子上にある１個
の水素原子は、１回以上例えば２回、これらの基中で１
個のアシル基またはカルバメート基により置換される。
アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグに
適当なアシル基およびカルバメート基の例としては、基
Ｒ6−ＣＯおよびＲ6Ｏ−ＣＯを挙げることができる。こ
こでＲ6は前述の定義を有し、すなわち水素、（Ｃ1〜Ｃ
18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜５個の炭
素原子は、例えばＮ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子に
より置換され得る）、または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部分中の１
〜５個の炭素原子は、例えばＮ、ＯまたはＳのようなヘ
テロ原子により置換され得る）であるが、個々の場合に
おいて不安定な化合物例えば不安定な遊離カルバミン酸
になるような置換基組み合わせは適当ではない。これら
のプロドラッグは、アシルアミン類およびカルバメート
類の製造について当業者がよく知る慣用法により製造す
ることができる。
【００２９】本発明はさらに、プリン基本構造を有する
式ＩおよびＩａの化合物に限定されるのではなく、式Ｉ
およびＩａに示されたプリン基本構造の代わりに３−デ
アザプリン構造、７−デアザプリン構造または７−デア
ザ−８−アザプリン構造を有する化合物、すなわち下記
の式ＩｂおよびＩｃ、ＩｄおよびＩｅ、並びにＩｆおよ
びＩｇ：
【００３０】
【化１６】 で表される化合物も包含する。
【００３１】式ＩおよびＩａの化合物に関する前記およ
び以下の詳述は、それぞれ式ＩｂおよびＩｃ、Ｉｄおよ
びＩｅ、並びにＩｆおよびＩｇで表される化合物に適用
される。式ＩおよびＩａの化合物が論じられている場合
には、特記されない限り、式ＩｂおよびＩｃ、Ｉｄおよ
びＩｅ、並びにＩｆおよびＩｇで表されるデアザ同族体
およびデアザ−アザ同族体も包含される。 本発明化合物
において式ＩおよびＩａに実際示されているプリン構造
は、その窒素原子が３位および７位に、そしてそれに結
合する基Ｙを有する炭素原子が８位に存在するのが好ま
しい。式ＩおよびＩａの化合物において、Ｘは好ましく
は水素、ＮＲ6Ｒ6′、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
キルまたはＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、特に好ましくは水素、Ｎ
Ｒ6Ｒ6′またはＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、極めて特に好ましく
は水素またはＮＨ2である。Ｙは水素であるのが好まし
い。Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8であるのが好ましい。本発明のより
好ましい化合物はまた、式ＩおよびＩａにおいてＲ3が
Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)p
Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7（ここでｐは１または２である）であ
る化合物、特にＲ3がＲ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6
Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7（ここでｐは１または２である）で
ある化合物である。ここで特に好ましい化合物は、Ｒ3
に親油性基が含有されているもの、例えば基Ｒ6ＯＣ
(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7中のＲ6および／またはＲ6′が（Ｃ4〜
Ｃ14）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル例えばベンジル、（Ｃ5〜Ｃ14）−シク
ロアルキルまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである化合物である。ここでよ
り好ましいシクロアルキルは、特に１−アダマンチル基
および２−アダマンチル基である。
【００３２】本発明化合物の好ましい群は、全ての割合
における全ての立体異性体およびそれらの混合物での、
式ＩおよびＩａにおいて、Ｘは水素、ＮＨ2、ＯＨまた
はＮＨ−ＣＯ−Ｒ6であり；Ｙは水素であり；Ｇは式II -(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (II) で表される基であり；Ｗは式III -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (III) で表される基であり；Ｇaは式IIa -(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (IIa) で表される基であり；Ｗaは式IIIａ -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (IIIａ) で表される基であり；Ａ、Ａ′は互いに独立して、直接
結合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)
−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
2−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン（ここでアリール基に
おいて１〜５個の炭素原子は１〜５個のヘテロ原子によ
り置換され得る）、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキニレン、（Ｃ
2〜Ｃ4）−アルケニレンであるか、または１個もしくは
２個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有
し、＝Ｏ、＝ＳまたはＲ3でモノ置換またはジ置換され
得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価基であり；
【００３３】Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して、水素、フッ
素、塩素、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−
シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ
14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
8）−アルキル、Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、Ｒ6−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ7また
はＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7であり；Ｒ3は互いに独立して、水
素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ14）−
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ
14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、Ｒ6−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ
7、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6ＣＯＲ7、Ｒ6Ｏ
Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＮ
(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)
Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｓ(Ｏ)p
Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＲ7、Ｒ6ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、
Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ5)
Ｓ(Ｏ)pＲ7［ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不
飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリール
はフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｒ
6′ＮＲ7、ニトロ、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ
6Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｓ(Ｏ)pＲ7、Ｒ6または
Ｒ6−Ｏ−Ｒ7でモノ置換またはポリ置換され得る］であ
り；
【００３４】Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｓ)Ｒ8、Ｓ(Ｏ)
pＲ8、Ｐ(Ｏ)Ｒ8Ｒ8′、Ｌ−またはＤ−アミノ酸である
か、またはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される
１、２、３または４個のヘテロ原子を有する４〜８員の
飽和または不飽和複素環、例えばテトラゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルで
あり；Ｒ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアル
キル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
ールまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキルであり；Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して、水素、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアル
キル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜５
個の炭素原子はヘテロ原子により置換され得る）、また
は（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
（ここでアリール部分において１〜５個の炭素原子はヘ
テロ原子により置換され得る）であるか、またはＲ6お
よびＲ6′はそれらを結合する原子と一緒になって、場
合によりＮ、ＳおよびＯからなる群より選択されるさら
に別のヘテロ原子も含有することができる環系、例えば
モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンを形
成し；Ｒ7は互いに独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキレ
ンであるか、または直接結合であり；Ｒ8、Ｒ8′は互い
に独立して、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコ
キシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ＮＲ
6Ｒ6′、（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメ
チルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）
−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、（Ｃ5〜
Ｃ14）−アリールアミノまたはＬ−もしくはＤ−アミノ
酸であり；
【００３５】ＢはＯ、Ｓ、ＮＲ5、−ＮＲ5−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ5−、直接結合であるか、または１個も
しくは２個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を
含有し、＝Ｏ、＝ＳまたはＲ3でモノ置換またはジ置換
され得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価基であ
り；Ｄは直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−
ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)
−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｓ
(Ｏ)u−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ6−Ｎ＝
ＣＲ6−、−ＮＲ6−Ｓ(Ｏ)u−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
ール−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)
u−、−Ｎ＝ＣＲ6−、−Ｒ6Ｃ＝Ｎ−または−Ｒ6Ｃ＝Ｎ
−ＮＲ6−であり；Ｅは水素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)ＮＲ
6−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝
ＮＲ6)−ＮＲ6−であるか、またはＮ、ＯおよびＳから
なる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によ
り有し、そしてＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳまたはＲ6Ｒ6′Ｎ
−Ｃ(＝ＮＲ6)−で場合によりモノ置換〜トリ置換され
得る４〜１１員の単環もしくは多環式の芳香族または非
芳香族環系、例えばＥの前記定義においてそれらの構造
式が示された基であり；
【００３６】ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；ｉは０または
１であり；ｐは互いに独立して、０、１または２であ
り；ｑは互いに独立して、０、１または２であり；ｒは
０、１、２、３、４、５または６であり；ｓは０、１、
２、３、４または５であり；ｔは０、１、２、３、４ま
たは５であり；ｋは０または１であり；ｕは１または２
であり；Ｅの前記定義に示されたｖは、０、１、２また
は３である、化合物並びにその生理学的に許容し得る塩
（ここでこの好ましい化合物群においては、３−デアザ
プリン構造、７−デアザプリン構造または７−デアザ−
８−アザプリン構造を有する同族体は包含されない）に
より形成される。
【００３７】好ましい化合物のさらに別の群は式中、Ｘ
は水素、ＮＲ6Ｒ6′、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
キル−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｒ6であり；Ｙは水素で
あり；Ｇは式II -(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (II) で表される基であり；Ｗは式III -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (III) で表される基であり；Ｇaは式IIａ -(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (IIａ) で表される基であり；Ｗaは式IIIａ -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (IIIａ) で表される基であり；Ａ、Ａ′は互いに独立して、直接
結合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)
−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
2−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン（ここでアリール基中
の１〜３個の炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群よ
り選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得
る）、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキニレンまたは（Ｃ2〜Ｃ4）
−アルケニレンであり；Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して、水
素、フッ素、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5
〜Ｃ6）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、Ｒ6−Ｏ−Ｒ7またはＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7
であり；
【００３８】Ｒ3は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜
Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6
Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ
(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)
Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6
Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7［ここでアルキルはモノ不飽和また
はポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよび
アリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｒ6′ＮＲ
7、ニトロ、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ
(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＲ7、Ｒ6また
はＲ6ＯＲ7によりモノ置換またはポリ置換され得る］で
あり；Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8であり；Ｒ5は互いに独立して、
水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ6、Ｒ6′
は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シク
ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）
−アリール（ここで１〜３個の炭素原子はＮ、Ｓおよび
Ｏからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子によ
り置換され得る）、または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部分の１〜３
個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択され
る１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）である
か、またはＲ6およびＲ6′はそれらを結合する原子と一
緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される
さらに別のヘテロ原子も場合により含有することができ
る環系、例えばモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、
ピロリジンを形成し；
【００３９】Ｒ7は互いに独立して、（Ｃ1〜Ｃ2）−ア
ルキレンまたは直接結合であり；Ｒ8は互いに独立し
て、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5
〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ
5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカ
ルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニル
オキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたはアミノ酸基で
あり；Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、直接結合であ
るか、または１個もしくは２個のヘテロ原子例えば窒
素、硫黄または酸素を含有し、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ3か
らなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され
得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価基であり；Ｄ
は直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6
−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ
(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ6−Ｎ＝ＣＲ6−、−Ｒ6Ｃ＝Ｎ−ＮＲ6
−、−Ｎ＝ＣＲ6−または−Ｒ6Ｃ＝Ｎ−（ここでＤを表
す各２価基は右側の自由結合手を介して基Ｅに結合して
いる）であり；Ｅは水素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6′
−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝
ＮＲ6′)−ＮＲ6−であるか、または下記の式
【００４０】
【化１７】 （ここで上記の各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6
Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基で
場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より選
択される基であり；
【００４１】ｎは１、２、３または４であり；ｍは０ま
たは１であり；ｉは０または１であり；ｑは０または１
であり；ｐは互いに独立して、０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３、４または５であり；ｓは０、１ま
たは２であり；ｔは０、１または２であり；ｋは０また
は１であり；ｖは０、１、２または３である、全ての割
合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での
式ＩおよびＩａの化合物並びにその生理学的に許容し得
る塩およびそのプロドラッグにより形成される。
【００４２】式ＩおよびＩａの特に好ましい化合物は式
中、Ｘは水素、ＮＲ６Ｒ６′またはＮＨ−ＣＯ−Ｒ６で
あり；Ｙは水素であり；Ｇは式II -(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (II) で表される基であり；Ｗは式III -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (III) で表される基であり；Ｇaは式IIａ -(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (IIａ) で表される基であり；Ｗaは式IIIａ -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (IIIａ) で表される基であり；Ａ、Ａ′は互いに独立して、直接
結合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−または（Ｃ5
〜Ｃ6）−アリーレン（ここでアリール基中の１〜２個
の炭素原子は窒素原子により置換され得る）であり；Ｒ
1、Ｒ2は水素であり；
【００４３】Ｒ3は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜
Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6
ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ
(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7またはＲ6Ｎ
(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7［ここでアルキルはモノ不飽和または
ポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびア
リールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｒ6′Ｎ
Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6また
はＲ6ＯＲ7によりモノ置換またはポリ置換され得る］で
あり；Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8であり；Ｒ5は互いに独立して、
水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ6、Ｒ6′
は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）
−アリール（ここで１〜３個の炭素原子はＮ、Ｓおよび
Ｏからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子によ
り置換され得る）であるか、または（Ｃ5〜Ｃ14）−ア
リール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部分
中の１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群よ
り選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得
る）であり；Ｒ7は直接結合であり；Ｒ8は互いに独立し
て、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5
〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ
5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
カルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5
〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニ
ルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたはアミノ酸基
であり；
【００４４】Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、直接結
合であるか、または１個もしくは２個のヘテロ原子例え
ば窒素、硫黄または酸素を含有し、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ
3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換
され得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価基であ
り；Ｄは直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−また
は−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｅは水素、Ｒ6−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ6)−ＮＲ6′−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−、Ｒ6
Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−ＮＲ6−であるか、または下
記の式
【化１８】 （ここで上記の各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6
Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基で
場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より選
択される基であり；
【００４５】ｒは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｋは０
または１であり；ｎは１、２、３または４であり；ｍは
０または１であり；ｉは０または１であり；ｑは０また
は１である、全ての割合における全ての立体異性体およ
びそれらの混合物での化合物並びにその生理学的に許容
し得る塩およびそのプロドラッグである。さらに式Ｉの
特に好ましい化合物は式中、Ｘは水素、ＮＲ6Ｒ6′また
はＮＨ−ＣＯ−Ｒ6であり；Ｙは水素であり；Ｇは式II -(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (II) で表される基であり；Ｗは式III -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (III) で表される基であり；
【００４６】Ａ、Ａ′は直接結合であり；Ｒ1、Ｒ2は互
いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5
〜Ｃ6）−アリールまたは（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ3は互いに独立し
て、水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＳＯ2Ｎ
(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)
Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ
7［ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であ
ることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ
素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｒ6′ＮＲ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ
7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6またはＲ6ＯＲ7により
モノ置換またはポリ置換され得る］であり；Ｒ4はＣ
(Ｏ)Ｒ8であり；Ｒ5は互いに独立して、水素または（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキルであり；
【００４７】Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して、水素、（Ｃ
1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜３個
の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される
１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）または（Ｃ
5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここ
でアリール基中の１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯ
からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により
置換され得る）であり、そしてまたＲ6およびＲ6′はそ
れらを結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯか
らなる群より選択されるさらに別の、特に１、２または
３個のヘテロ原子を場合により含有することができる環
系を形成することも可能であり；Ｒ7は直接結合であ
り；Ｒ8は互いに独立して、ヒドロキシル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシであり；Ｂは１,４−ピペリジンジイ
ルまたは１,４−ピペラジンジイル（ここで１,４−ピペ
リジンジイル基の場合には、ピペリジンの窒素原子はプ
リン構造に結合している）であり；Ｄは直接結合、−Ｎ
Ｒ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−または−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−で
あり；Ｅは水素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6′−、Ｒ6Ｒ
6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ−(＝Ｎ
Ｒ6′)−ＮＲ6−であるか、または下記の式
【００４８】
【化１９】 （ここで上記の各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6
Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基で
場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より選
択される基であり；ｒは０、１または２であり；ｓは０
または１であり；ｔは０または１であり；ｋは０または
１であり；ｎは０、１または２であり；ｍは０または１
であり；ｉは０または１であり；ｑは０または１であ
る、全ての割合における全ての立体異性体およびそれら
の混合物での化合物並びにその生理学的に許容し得る塩
およびそのプロドラッグである。
【００４９】式Ｉの極めて特に好ましい化合物は式中、
Ｘは水素であり；Ｙは水素であり；Ｇは式II -(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (II) で表される基であり；Ｗは式III -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (III) で表される基であり；Ａ、Ａ′は直接結合であり；
Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−
アルキル、特に水素であり；Ｒ3はＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ
6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)
Ｎ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、特に
Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7であり；Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8であ
り；Ｒ5は水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、特に水
素であり；
【００５０】Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して、水素、（Ｃ
1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜３個
の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される
１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）または（Ｃ
5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここ
でアリール基中の１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯ
からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により
置換され得る）であり、そしてＲ6およびＲ6′はまたそ
れらを結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯか
らなる群より選択されるさらに別の、特に１、２または
３個のヘテロ原子も場合により含有することができる環
系を形成することも可能であり；Ｒ7は直接結合であ
り；Ｒ8はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシま
たは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、特に
ヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシであり；Ｂ
は１,４−ピペリジンジイル（ここでピペリジンの窒素
原子はプリン構造に結合している）であり；Ｄは−ＮＲ
6−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−（ここで基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ
6−において窒素原子は基Ｅに結合している）であり；
ＥはＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−であるか、または下
記の式
【００５１】
【化２０】 （ここで上記各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ
6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基
で場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より
選択される基であり；
【００５２】ｒは０または１であり；ｓは０であり；ｔ
は０であり；ｋは０であり；ｎは１であり；ｍは０であ
り；ｉは１であり；ｑは０である、全ての割合における
全ての立体異性体およびそれらの混合物での化合物並び
にその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ
である。
【００５３】特に好ましい本発明化合物は、全ての割合
における全ての立体異性体およびそれらの混合物での式
Ｉｈ
【化２１】
【００５４】［式中、Ｒ3はＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ
(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ
5)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、特にＲ6Ｏ
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7であり、そしてＲhは カルボン酸基Ｃ
ＯＯＨまたはカルボン酸誘導体、例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルエステルのようなエステル、すなわち例えば基
ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである］で表される化
合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロ
ドラッグである。Ｒ7が直接結合である式Ｉhの化合物に
おいて、式Ｉh中の立体化学中心（h）はＳ配置を有する
のが好ましい。Ｒ7が直接結合である式Ｉhの化合物は、
場合により２−アミノ基で置換される、２−アミノ−３
−(６−(４−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−
２−イルカルバモイル)ピペリジン−１−イル)プリン−
９−イル)プロピオン酸およびその誘導体例えばエステ
ルとして命名され得る。 特に極めて好ましい化合物は、
式Ｉｋで表される２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−(６−(４−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミ
ジン−２−イル−カルバモイル)ピペリジン−１−イル)
プリン−９−イル)プロピオン酸並びにその生理学的に
許容し得る塩およびそのプロドラッグである。式Ｉおよ
びＩaの化合物は一般的には、例えば収束性の合成中に
おいて、式ＩおよびＩaからレトロ合成的に誘導され得
る２個以上の断片を連結させることにより製造すること
ができる。式ＩおよびＩaの化合物の製造において、各
反応工程で望ましくない反応または副反応を誘導し得る
官能基を、後に所望の官能基に変換されるプレカーサの
形態で導入すること、または当業者に知られたこと（Gr
eene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesi
s, Wiley, 1991）であるが、その合成問題に適した保護
基戦術により官能基を一時的に遮断することは一般に有
利であるかまたは必要である。
【００５５】本発明はまた、式Ｉの化合物の合成方法に
も関する。それは式Ｉの化合物の合成のための１つ以上
の下記工程のを実施することからなる。 a1) 式IV
【化２２】 （式中、Ｌ1は当業者に知られた脱離基例えば塩素、臭
素、ヨウ素、ＯＴｏｓまたはＯＭｅｓ、好ましくは塩素
または臭素であり、そしてＸおよびＹは前述の定義を有
するが、しかし官能基はまたプレカーサ形態で存在する
こともでき、または保護基で一時的に保護され得る）の
化合物を式Ｖ Ｌ2-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ10 (Ｖ) （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎ、ｍ、ｉおよびｑは前
述の定義を有し、Ｒ10は前記Ｒ4の定義を有するが、場
合により保護基で保護されており、例えばＲ4＝ＣＯＯ
Ｈはtert−ブチル保護基、メチル保護基またはエチル保
護基により保護されており、
【００５６】Ｌ2はヒドロキシルまたは当業者に知られ
た脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＴｏｓ、ＯＭ
ｅｓまたはＯＴｆである)の化合物と反応させて式VI
【化２３】 （式中、Ｒ11は−(ＣＲ1Ｒ2)n−Ａ−(ＣＲ1Ｒ2)m−(Ｃ
Ｒ1Ｒ3)i−(ＣＲ1Ｒ2)q−Ｒ10であり、そしてその他に
関しては前記の意味が適用される）の化合物を得る。こ
の反応は当業者に知られた方法で実施される（J. Marc
h, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wil
ey, 1992中の出典文献参照）。この反応は適当な有機溶
媒または希釈剤、例えばＤＣＭ、ＣＨＣｌ3、ＴＨＦ、
ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、
メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸
エチルまたはこれら溶媒の混合物中で、適切な場合には
塩基、例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムtert−ブトキシド、ＣａＣＯ3、ＣＳ2ＣＯ
3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンま
たは錯塩基（ナトリウムアミド／Ｒ12ＯＮa, ここでＲ
12は（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルまたはＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2
ＣＨ2である）を添加して実施するのが好ましい。Ｌ2＝
ＯＨの場合には、この反応は例えばミツノブ反応に記載
の条件（Hughes, Organic Reactions 42(1992) 335−65
6）により、例えばＴＨＦ中でのトリフェニルホスフィ
ンとＤＥＡＤ反応により実施することができる。
【００５７】a2) 式VIの化合物を式VII Ｈ-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｒ13 (VII) （式中、Ｒ13は−Ｄ−Ｅであるか、またはＤ−Ｅに変換
され得、場合により適当な保護基が与える基Ｒ14であ
り、そしてその他については前記の意味が適用される)
の化合物と反応させる。Ｒ14は例えば場合により保護さ
れたアミノ基−ＮＨＲ6である。保護基、保護されたカ
ルボン酸エステル、アルデヒド−Ｃ(Ｏ)Ｈ、ケト基−Ｃ
(Ｏ)Ｒ6または保護されたメルカプト基として、例えば
Ｂｏｃ保護基を用いることができる。この反応におい
て、式VIII
【化２４】 （式中、Ｒ15は−Ｂ−(ＣＲ1Ｒ2)r−Ａ′−(ＣＲ1Ｒ2)s
−(ＣＲ1Ｒ3)k−(ＣＲ1Ｒ2)t−Ｒ13であり、そしてその
他については前記の意味が適用される）の化合物が得ら
れる。
【００５８】この反応は当業者に知られた方法（J. Mar
ch, Advanced Organic Chemistry,Fourth Edition, Wil
ey, 1992中の出典文献参照）で、 適当な有機溶媒または
希釈剤、例えばＤＣＭ、ＣＨＣｌ3、ＴＨＦ、ジエチル
エーテル、n−ヘプタン、n−ヘキサン、n−ペンタン、
シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert
−ブチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルまた
はこれら溶媒の混合物中で、適切な場合には塩基、例え
ばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（Ｌ
ＤＡ）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウ
ムtert−ブトキシド、ＣａＣＯ3、ＣＳ2ＣＯ3、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは錯塩基
（ナトリウムアミド／Ｒ12ＯＮa, ここでＲ12は（Ｃ2〜
Ｃ6）−アルキルまたはＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2であ
る）を添加して実施するのが好ましい。Ｂ＝ＮＲ6の場
合にはVIIの過剰量も塩基として利用される。 a3) 適切な場合には、式VIIIの化合物中のＲ13および
／またはＲ10についての保護基は知られた方法で除去さ
れる（Greene, Wuts, Protective Groups in OrganicSy
nthesis, Wiley, 1991）。例えば、Ｒ13がＢｏｃ保護さ
れたアミノ基である場合には、 そのＢｏｃ基は例えばト
リフルオロ酢酸との反応により除去され得る。
【００５９】a4) 適切な場合には、次いで式VIIIの化
合物中のＲ13を知られた方法に従って、例えば下記方法
の１つにより反応させて基Ｄ−Ｅにする。 a4.1) Ｒ13＝ＮＨＲ6である化合物を１Ｈ−ピラゾール
−1−カルボキサミジンまたはシアナミドと反応させる
ことによりグアニジンが得られる(Bernatowicz et al.,
J. Org. Chem. 57(1992) 2497参照）。
【００６０】a4.2) Ｒ13＝ＮＨＲ6である化合物を下記
タイプの式
【化２５】 （式中、Ｌ3は求核性置換可能な脱離基、例えばハロゲ
ンまたはＳＨ、 ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3または
ＨＮ−ＮＯ2である）で表される単環系または多環系と
反応させることにより末端基
【００６１】
【化２６】 を有する化合物が得られる（方法については例えばA.
F. McKay et al., J. Med. Chem. 6 (1963) 587；M. N.
Buchman et al., J. Am. Chem. Soc. 71(1949) 766；
F. Jung et al., J. Med. Chem. 34(1991) 1110；また
はG. Sorba et al.,Eur. J. Med. Chem. 21(1986) 391
参照）。 a4.3) Ｒ13＝ＮＨＲ6である化合物を下記タイプの式
【化２７】 （式中、Ｌ3は求核性置換可能な脱離基、例えばハロゲ
ンまたはＳＨ、 ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3または
ＨＮ−ＮＯ2である）で表される化合物と反応させるこ
とにより末端基
【００６２】
【化２８】 を有する化合物が得られる（方法については、例えばMi
ller, Synthesis 1986,777；またはBrimble, J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1 (1960) 311参照）。 a4.4) Ｒ13＝ＮＨＲ6である化合物を下記タイプの式
【化２９】 （式中、Ｌ3は求核性置換可能な脱離基、例えばＳＣＨ3
である）で表される単環または多環系と反応させること
により末端基
【化３０】 を有する化合物が得られる（方法については、例えばT.
Hiroki et al., Synthesis (1984), 703；またはM. Pu
rkayastha et al., Indian J. Chem. Sect. B30(1991)
646参照）。
【００６３】a4.5) −Ｄ−Ｅが下記タイプ
【化３１】 のアミノグアニジニルイミンまたは下記タイプ
【化３２】 の環状アミノグアニジニルイミンの基である化合物は、
例えば式
【化３３】 の化合物を文献に記載の慣用方法に従って、例えばN.De
sideri et al., Arch. Pharm. 325(1992) 773-777また
はA. Alves et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.
21(1986) 297-304に記載のものと類似の方法で、 タイプ
Ｏ＝Ｃ(Ｒ6)−のケトンもしくはアルデヒドまたは対応
するアセタールもしくはケタールと縮合することにより
製造することができる。 ここで上記のアミノグアニジ
ニルイミンはＥ／Ｚ異性体混合物として得られ、それは
慣用のクロマトグラフィー法により分離され得る。
【００６４】a4.6) −Ｄ−ＥがＲ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−Ｎ
Ｒ6−Ｎ＝Ｃ(Ｒ6)−であるか、または下記タイプ
【化３４】 の単環系または多環系含有の基である化合物は、a4.5)
と類似の方法で得ることができる。
【００６５】a4.7) −Ｄ−が−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6−である
化合物は、例えばＲ13がＳＨである化合物を文献（Houb
en-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E12
／2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 1058f
f参照）で知られた方法で酸化してスルホン酸（Ｒ13＝
ＳＯ3Ｈ）にし、次いでそれより例えば直接的にまたは
対応するスルホニルハライドを介してアミド結合の連結
により−Ｄ−が−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6−である化合物を得るこ
とで製造することができる。ここで分子中の酸化に敏感
な基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基
は酸化を実施する前に、必要により適当な保護基で保護
される。 a4.8) −Ｄ−が−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6−である化合物は、例
えばＲ13がＳＨである化合物を文献（Houben-Weyl, Met
hoden der Organischen Chemie, VOl. E11／1, Georg T
hieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 618f参照）で知ら
れた方法で対応するスルフィドに変換し、 次いでm−ク
ロロ過安息香酸で酸化してスルフィン酸（Ｒ13＝ＳＯ2
Ｈ）にし、次いでそれより文献で知られた方法で対応す
るスルフィンアミドを得ることにより製造することがで
きる。一般に、文献で知られた他の方法もまた、 −Ｄ−
が−Ｓ(Ｏ)uＮＲ6−（u＝１または２）である式Ｉおよ
びＩａの化合物の製造に使用することができる（Houben
-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E11／
1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 618ffま
たはVol. E11／2, Stuttgart 1985, p. 1055ff参照）。
【００６６】a4.9) −Ｄ−ＥがＲ6Ｒ6'Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ6)−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−であるか、または下記タイプ
【化３５】 の環状アシルグアニジンの基である化合物は、例えばＲ
13が−Ｃ(Ｏ)−Ｌ4であり、Ｌ4が容易に求核的に置換可
能な脱離基である化合物を下記タイプ
【化３６】 の適当なグアニジン（誘導体）または下記タイプ
【化３７】 の環状グアニジン（誘導体）と反応させることにより製
造することができる。
【００６７】前記のＬ4(Ｏ)Ｃ−（ここでＬ4は、例えば
アルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、
フェニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基、
または窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである
ことができる）を有する活性化された酸誘導体は、それ
自体知られた方法で、それらの元となるカルボン酸クロ
リド（Ｌ4＝Ｃl）から得るのが有利である。そのカルボ
ン酸クロリドはそれ自体知られた方法で、それらの元と
なるカルボン酸から、例えばチオニルクロリドを用いて
製造することができる。カルボン酸クロリド（Ｌ4＝Ｃ
l）の外に、さらに別のＬ4(Ｏ)Ｃ−型の基を有する活性
化された酸誘導体もまた知られた方法で、それらの元と
なるカルボン酸（Ｌ4＝ＯＨ）から直接製造することも
できる。例えば該カルボン酸からは、メタノール中にお
いてＨＣｌガスで処理することによりメチルエステル
（Ｌ4＝ＯＣＨ3）が得られ、カルボニルジイミダゾール
で処理することによりイミダゾリド（Ｌ4＝１−イミダ
ゾリル）が得られ（Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Eng
l. 1, 351-367 (1962)参照）、または不活性溶媒中トリ
エチルアミンの存在下においてＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5また
はトシルクロリドで処理することにより混合無水物（Ｌ
4＝Ｃ2Ｈ5ＯＣ(Ｏ)ＯまたはＴｏｓＯ）が得られる。 カ
ルボン酸の活性化はまた、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣｌ）のようなカルボジイミドを用いて、ま
たはＯ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）
アミノ）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート(“ＴＯＴＵ")（Koenig et al., Pr
oc. 21st Europ. Peptide Symp.1990, (Eds, Giralt, A
ndreu), Escom, Leiden, 1991, p. 143）およびペプチ
ド化学で慣用のその他の活性化試薬（活性化されたカル
ボン酸誘導体を製造するのに適当な多数の方法は、J. M
arch, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(Jo
hn Wiley & Sons, 1985), p. 350中の出典文献で記載さ
れている）を用いて実施され得る。タイプＬ4(Ｏ)Ｃ−
の基を有する活性化カルボン酸誘導体と各グアニジン
(誘導体)との反応は、 それ自体知られた方法で、プロト
ン性または非プロトン性の極性不活性有機溶媒中におい
て実施するのが好ましい。メチルエステル（Ｌ4＝ＯＭ
ｅ）と各グアニジンとの反応は、メタノール、イソプロ
パノールまたはＴＨＦ中において２０℃からこれら溶媒
の沸騰温度までの温度で実施するのが有利である。基Ｌ
4(Ｏ)Ｃ−を有する化合物と塩不含グアニジンとの反応
の大部分は、非プロトン性不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジ
メトキシエタンまたはジオキサン中で実施するのが有利
である。しかしまた、基Ｌ4(Ｏ)Ｃ−を有する化合物と
グアニジンとの反応において、例えばＮａＯＨのような
塩基を使用する場合の溶媒として、水を使用することも
可能である。Ｌ4＝Ｃｌである場合、その反応はハロゲ
ン化水素酸の結合のために、例えば過剰のグアニジン
（誘導体）の形態でのような酸スカベンジャーを添加し
て実施するのが有利である。
【００６８】a4.10) −Ｄ−ＥがＲ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−Ｎ
Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−であるか、または下記タイプ
【化３８】 の単環系または多環系からなる基である化合物は、a4.
9)の場合と類似の方法で得ることができる。
【００６９】a4.11) −Ｄ−Ｅがスルホニルグアニジン
であるか、 またはタイプＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−Ｎ
Ｒ6−Ｓ(Ｏ)u−（u＝１または２）もしくは下記式
【化３９】 のスルホキシルグアニジンの基である化合物は、文献で
知られた方法により、例えばS. Birtwell et al., J. C
hem. Soc.(1946) 491またはHouben Weyl, Methoden der
Organischen Chemie, Vol. E4, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart 1983；p. 620 ffに記載のものと類似の方法
で、 式Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＨＲ6および下記式
【化４０】 を有する各化合物を、Ｒ13がＳ(Ｏ)u−Ｌ5（u＝１また
は２）であり、そしてＬ5が例えばＣｌまたはＮＨ2であ
る化合物と反応させることにより製造することができ
る。
【００７０】a4.12) −Ｄ−ＥがＲ6−Ｃ(＝ＮＲ6)ＮＲ
6−Ｓ(Ｏ)u−（u＝１または２）もしくは下記タイプ
【化４１】 （ここでｕ＝１または２）を有する単環系または多環系
からなる基である化合物は、a4.11)に記載の場合と類似
の方法で得ることができる。
【００７１】a4.13) −Ｄ−が−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−であ
る化合物は、例えば最初にＲ13が−ＮＨＲ6である化合
物を、適当な炭酸誘導体、好ましくはホスゲン、ジホス
ゲン（トリクロロメチルクロロホルメート）、トリホス
ゲン（ビス−トリクロロメチルカルボネート）、クロロ
ギ酸エチル、クロロギ酸ｉ−ブチル、 ビス−(１−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリル）カルボネートまた
はＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと、使用試薬に
不活性の溶媒、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦまたはトルエ
ン中で、−２０℃から溶媒の沸点までの温度、好ましく
は０℃〜６０℃において反応させて、Ｒ13が下記式
【化４２】 （ここでＬ6は使用する炭酸誘導体によるが、 例えばヒ
ドロキシル基、 ハロゲン、例えば塩素、 エトキシ、イソ
ブトキシ、ベンゾトリアゾール−１−オキシまたは１−
イミダゾリルである）である化合物を得ることにより製
造することができる。次いでこれらの誘導体とＲ6Ｒ6′
Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6′ＨもしくはＲ6−Ｃ(＝ＮＲ6)
−ＮＨＲ6または下記タイプ
【化４３】 の単環系または多環系からなる化合物との反応を、前記
のa4.9)でアシルグアニジン（またはそれらの誘導体）
の製造に関して述べたようにして実施する。
【００７２】a4.14) −Ｄ−Ｅがビス−アミノトリアゾ
ール基またはビス−アミノオキサジアゾール基である式
Ｉの化合物は、例えばP. J. Garett et al., Tetrahedr
on 49（1993）165またはR. Lee Webb et al., J. Heter
ocyclic Chem. 24（1987）275に記載の方法で製造する
ことができる。 a4.15) −Ｄ−Ｅが尿素基またはチオ尿素基である式Ｉ
の化合物は、 例えばC. Ferri, Reaktionen der Organis
chen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978
に要約されるような知られた方法、 例えば 対応するア
ミンとイソシアネートまたはイソチオシアネートとの反
応により合成することができる。
【００７３】a5) 適切な場合には、 式VIIIの化合物中の
Ｒ13が反応して基Ｄ−Ｅになった後に、 さらに除去すべ
きさらに別の保護基を知られた方法で除去する（前述の
Greene, Wuts,参照）。
【００７４】a6) 適切な場合には、 得られた式Ｉの化合
物を、それらの塩、特に医薬的に使用可能なまたは無毒
性の生理学的に許容し得る塩に変換するか、および／ま
たはプロドラッグに変換する。さらに本発明は式Ｉaの
化合物の合成方法にも関する。 それは式Ｉaの化合物を
合成するための下記工程１つ以上を実施することからな
る。 b1) 式IVの化合物を式IX Ｌ2-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｒ13 (IX) （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ′、ｒ、ｓ、ｋ、ｔ、 Ｒ13
およびＬ2は前述の定義を有する）の化合物と反応させ
て式Ｘ
【００７５】
【化４４】 ［式中、Ｒ16は-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1
Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｒ13であり、Ｌ1、 ＸおよびＹは前
述の定義を有し、そしてその他については前記の意味が
適用される］の化合物を得る。この反応は当業者に知ら
れた方法（J. March, Advanced Organic Chemistry, Fo
urth Edition, Wiley, 1992中の出典文献参照）によ
り、好ましくは適当な有機溶媒または希釈剤、例えばＤ
ＣＭ、ＣＨＣｌ3、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘ
プタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサ
ン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエー
テル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサ
ン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルまたはこれら溶媒
の混合物中で、適切な場合には塩基、例えばブチルリチ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素
化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブト
キシド、ＣａＣＯ3、ＣＳ2ＣＯ3、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンまたは錯塩基（ナトリウム
アミド／Ｒ12ＯＮa,ここでＲ12は（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキ
ルまたはＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2である）を添加して実
施するのが好ましい。Ｌ2＝ＯＨである場合、この反応
は例えばミツノブ反応について記載の条件により、例え
ばＴＨＦ中でトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤを
用いる反応により実施することができる（Hughes, Orga
nic Reactions 42(1992) 335-656）。
【００７６】b2) 式Ｘの化合物を式XI Ｈ-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ10 (XI) （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、Ａ、Ｂ、n、m、iおよび
qは前述の定義を有する）の化合物と反応させて式XII
【化４５】 （式中、Ｒ16、ＸおよびＹは前述の定義を有し、Ｒ17は
-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1
Ｒ2)q-Ｒ10であり、そしてその他については前記の意味
が適用される）の化合物が得られる。 b3) 式Ｉaの化合物のさらに別の合成について、 その方
法は式Ｉの化合物の合成における工程a3)〜a6)と類似で
ある。
【００７７】式Ｉの化合物の合成方法において、工程a
2)はまた、 a1)の前に実施することができる。式Ｉaの化
合物の合成方法において、 工程b2)はまた、 工程b1)の前
に実施することができる。プリン構造の６位における炭
素置換基の導入は、例えばLangli et al., Tetrahedron
52(1996) 5625；Gundersen, Tetrahedron Lett. 35(19
94) 3153に記載のようなスチル（Stille）結合により、
または例えばKoyama et al., Nucleic Acids Res., Sym
p. Ser. 11(1982) 41に記載のような ヘック（Heck）結
合により実施することができる。プリン構造の２位の置
換基Ｘはまた、例えばD. A. Nugiel, J. Org. Chem. 62
(1997) 201-203；N. S. Gray, Tetrahedron Lett. 38(1
997) 1161およびそこに引用されている文献に記載のよ
うに知られた方法で、式ＩおよびＩaの化合物の合成の
最後に導入され得る。
【００７８】８位でＹを表す置換基は、例えばE. J. Re
ist et al., J. Org. Chem. 33(1968) 1600；J. L. Kel
ley et al., J. Med. Chem. 33(1990) 196；またはE. V
anotti et al., Eur. J. Chem. 29(1994) 287に記載の
ような知られた方法により導入され得る。本発明による
式ＩおよびＩaの化合物並びにそれらの生理学的に許容
し得る塩は、それ自体で、お互いの混合物として、また
は慣用の製薬上無毒の賦形剤および／または添加剤、活
性成分としての少なくとも１種の式Ｉもしくは式Ｉaの
化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグの有効量
を含有する経口または非経口用製剤の形態で、動物、好
ましくは哺乳動物、および特にヒトに投与することがで
きる。この製剤は通常、約０.５〜９０重量％の治療上
活性な化合物を含有する。これらの医薬は例えば丸剤、
錠剤、ラッカー被覆錠剤、 コーティング錠剤、顆粒、ハ
ードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ
剤、乳液、 懸濁液またはエアロゾル混合物の形態で経口
投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐
薬の形態で直腸に、または例えば注射液もしくは注入
液、マイクロカプセルもしくはロッドの形態で非経口的
に、または例えば軟膏もしくはチンキの形態で経皮的
に、または例えば点鼻噴霧剤の形態で鼻内に実施するこ
とができる。
【００７９】製剤はそれ自体知られた方法で調製され、
医薬的に不活性な無機または有機賦形剤が使用される。
丸剤、錠剤、コーティング錠剤およびハードゼラチンカ
プセルの調製には、例えばラクトース、コーンスターチ
またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはそ
の塩等を使用することが可能である。ソフトゼラチンカ
プセルおよび坐薬用の賦形剤は、例えば脂肪、ワック
ス、半固形および液体のポリオール、天然油もしくは硬
化油等である。溶液およびシロップの調製用に適当な賦
形剤は、例えば水、スクロース、転化糖、グルコース、
ポリオール等である。注射液の調製に適当な賦形剤は、
水、アルコール、グリセロール、ポリオール、植物油等
である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッド
用に適当な賦形剤は、例えばグリコール酸と乳酸とのコ
ポリマーである。活性化合物および賦形剤の外に、製剤
はさらに添加剤、例えば充填剤、増量剤、崩壊剤、結合
剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
剤、着色剤、香味剤または芳香剤、濃厚剤、希釈剤、緩
衝物質、さらに溶剤もしくは溶解剤またはデポ作用を得
るための剤、並びに浸透圧を変えるための塩、コーティ
ング剤または抗酸化剤を含有することができる。それら
はまた２種以上の式ＩまたはＩaの化合物および／また
はそれらの生理学的に許容し得る塩を含有することもで
きる。また、 少なくとも１種の式ＩまたはＩaの化合物
またはその塩に加えて、それらはさらに１種以上の他の
治療上活性な物質を含有することもできる。
【００８０】投与量は広範囲で変更可能であり、それぞ
れ個々の場合に個々の条件に適応させるべきである。一
般に、有効な結果を得るには、経口投与の場合で体重１
kg当たり１日の投与量約０.０１〜１００mg、好ましく
は０.１〜５mg、特に好ましくは０.３〜０.５mgが適当
である。静脈投与の場合ではまた、体重１kg当たり１日
の投与量は一般に約０.０１〜１００mg、好ましくは０.
０５〜１０mgが適当である。この１日の投与量は、特に
比較的多量の投与の場合には数回例えば２、３または４
回の部分投与に細分され得る。適切ならば、個々の作用
によるが、指示された１日当たりの投与量より多いかま
たは少なくすることが必要な場合もある。医薬的に活性
な化合物としての使用とは別に、式ＩおよびＩaの化合
物はまた、例えばインビトロ診断で診断用に、およびビ
トロネクチン受容体の阻害または細胞−細胞もしくは細
胞−マトリックスの各相互作用の影響を意図する生化学
的調査でのツールとし用いることができる。さらに、そ
れらは式ＩおよびＩaの化合物から、例えば残基もしく
は基の変更または導入により得ることができる他の化合
物、特に他の医薬的に活性な化合物を製造するための中
間体として使用することができる。
【００８１】使用する略記 ＡｃＯＨ 酢酸 Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＤＣＣｌ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥＡ 酢酸エチル ＨＯＯＢｔ ３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−
ジヒドロ−１,２,３− ベンゾトリアジン ＭｅＯＨ メタノール Ｍｅｓ メチルスルホニル ＲＴ 室温 Ｔｆ トリフルオロメチルスルホニル ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｔｏｓ ｐ−トルエンスルホニル Ｚ ベンジルオキシカルボニル
【００８２】
【実施例】プリン構造の６−位に環の構成員ではないア
ミノ基を有する式ＩおよびＩaの化合物はまた、アデニ
ン（６−アミノプリン）の誘導体と見なされ、化合物の
命名法ではそのようなものとして表すことができる。ア
デニンの６−位のアミノ基の窒素原子に結合する置換基
は、この表記法では追加したＮ6で与えられる。９−位
の窒素原子に結合する置換基は、追加したＮ9で与えら
れる。置換基の名称において、それは最初に、 選択され
た表記法でその置換基のどの位置で該置換基が窒素原子
Ｎ6またはＮ9に結合しているかにより示される。同じこ
とが、プリンのＮ9−置換誘導体として表される化合物
にも適用される。
【化４６】
【００８３】実施例１ Ｎ6−（１−（５−グアニジノペンチル）−Ｎ9−（３−
（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオ
ン酸））−アデニン １a) Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）プロピオネート））−６−クロ
ロプリン アルゴン下で、６−クロロプリン２.６３ｇ（１７mmo
l）およびトリフェニルホスフィン４.４６ｇ（１６.５m
mol）を無水ＴＨＦ ５０ml中に懸濁した。ＤＥＡＤ ２.
５６ml（１６.３mmol）をＲＴで加え、その混合物をＲ
Ｔで１５分間撹拌して透明な溶液を得た。この溶液に、
無水ＴＨＦ ５０mlに溶解したＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−セリンtert−ブチルエステル３.７８ｇ
（１２.８mmol)(M. Schultz, H. Kunz, Tetrahedron：A
symmetry 4 (1993) 1205-1220に従って製造された）を
１.５時間で加えた。次いでその混合物をＲＴでさらに
２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで
摩砕し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ト
ルエン：ＥＡ ９８：２〜７：３）、 純粋な生成物２.８ ５ｇ（５１％）を得た。1H-NMR（200MHz, DMSO）：δ＝
1.30(s, 9H, C(CH3)3)；4.48-4.73(m, 3H, N9-CH2-CH(N
HZ))；4.98(s, 2H, CH2−アリール)；7.19-7.40(m, 5H,
アリール−H)；7.87(d, 1H, NH)；8.61＋8.77(2s, 2H,
C6-H＋C8-H)。 MS(FAB)：m／e＝432.1(100％；(M＋H)+)；376.0(60)。
【００８４】１b) Ｎ6−（１−（５−（tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ）ペンチル）−Ｎ9−（３−（t
ert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピオネート））−アデニン 無水ＤＭＦ５ml中に溶解したＮ9−（３−（tert−ブチ
ル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオ
ネート））−６−クロロプリン（実施例１a）４３１mg
（１mmol）および５−（tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ）−１−ペンチルアミン４０４mg（２mmol）の溶
液に、 ＤＩＰＥＡの０.１７０ml（１mmol）およびヨウ
化カリウム５mgを加え、その混合物を４０℃で７２時間
撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理して（トルエン：ＥＡ ７：３〜
１：２）、 純粋な生成物１９０mg（３２％）を得た。 MS（FAB）：m／e＝598．3(100％；(M＋H)+)。 １c) Ｎ6−（１−（５−アミノペンチル））−Ｎ9−
（３−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロ
ピオン酸））−アデニン Ｎ6−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノ）ペンチル）−Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネー
ト））−アデニン（実施例１b）１９０mg（０.３２mmo
l）を９０％トリフルオロ酢酸２ml中に溶解し、その溶
液をＲＴで２時間撹拌した。それを蒸発乾固し、残留物
を酢酸で２回共蒸発させた。次いで残留物を水中に溶解
し、凍結乾燥した。収量：１３４mg（９５％）。 MS（ES＋)：m／e＝442.3(20％；(M＋H)+)、308.2(35)。
【００８５】１d) Ｎ6−（１−（５−グアニジノペン
チル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン Ｎ6−（１−（５−アミノペンチル））−Ｎ9−（３−
（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオ
ン酸））−アデニン(実施例１c）３４mg（０.０７７mmo
l）を水１.５mlおよびＤＭＦ ０.５ml中に溶解し、その
溶液をＤＩＰＥＡの０.０３３ml（０.１９３mmol）およ
び１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩１
３.５mg（０.０９２mmol）で処理し、ＲＴで４０時間撹
拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取り、
その溶液を凍結乾燥した。さらに精製するためにそれを
シリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＤＣＭ：メ
タノール：酢酸：水 １５：５：１：１）。収率：７０
％。 MS（FAB）：m／e＝484.2(100％；(M+H)+)。
【００８６】実施例２ Ｎ6−（１−（４−グアニジノブチル）−Ｎ9−（３−
（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオ
ン酸））−アデニン ２a) Ｎ6−（１−（４−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）ブチル））−Ｎ9−（３−（tert−ブチル２
Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネー
ト））−アデニン 前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（３−（tert−ブ
チル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
オネート））−６−クロロプリン（実施例１a）４３１m
g（１mmol）および４−（tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−１−ブチルアミン３７６mg（２mmol）から
合成した。収量：２１４mg（３７％)。1 H-NMR（200MHz, DMSO）：δ＝1.30(s, 9H, C(CH3)3)；
1.38(s, 9H, C(CH3)3)；1.41(m, 2H, CH2)；1.57(m, 2
H, CH2)；3.46(m, 2H, CH2-NH-Boc)；2.92(t, 2H,C2-NH
-CH2)；4.31-4.58(m, 3H, N1-CH2-CH(NHZ))；5.01(s, 2
H, CH2−アリール)；6.99(t, 1H, C2-NH)；7.10-7.38
(m, 5H, アリール−H)；7.75(m, 1H, NH-Boc)；7.91(d,
1H, NH-Z)；8.02＋8.20(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝584.3(100％；(M＋H)+)。 ２b) Ｎ6−（１−（４−アミノブチル））−Ｎ9−（３
−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
オン酸））−アデニン 前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−tert
−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル））−Ｎ9−
（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）プロピオネート））−アデニン（実施例２
a）から合成した。収率：９６％。 MS（ES＋）：m／e＝428.2（100％；(M＋H)+)，294.1（7
0)。 ２c) Ｎ6−（１−（４−ブアニジノブチル））−Ｎ9−
（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プ
ロピオン酸））−アデニン 前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−アミ
ノブチル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン（実施
例２b）から合成した。収率：７６％。 MS（ES＋）：m／e＝470.1（20％；(M＋H)+)。
【００８７】実施例３ Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル）−Ｎ9−（３−
（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオ
ン酸））−アデニン ３a) Ｎ6−（１−（３−（tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）プロピル））−Ｎ9−（３−（tert−ブチ
ル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオ
ネート））−アデニン 前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（３−（tert−ブ
チル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
オネート））−６−クロロプリン（実施例１a）６０mg
（０.１４mmol）および３−（tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）−１−プロピルアミン３０mg（０.１７m
mol）から合成した。収量：３０mg（３８％）。1 H-NMR（200MHz, DMSO）：δ＝1.28(s, 9H, C(CH3)3)；
1.36(s, 9H, C(CH3)3)；1.68(m, 2H, CH2-CH2-CH2)；1.
41(m, 2H, CH2)；2.98(t, 2H, C2-NH-CH2)；3.46(t, 2
H, CH2-NH-Boc)；4.29-4.59(m, 3H, N1-CH2-CH(NHZ))；
5.00(s, 2H, CH2−アリール)；6.82(t, 1H, C2-NH)；7.
21-7.40(m, 5H, アリール−H)；7.72(m, 1H, NH-Boc)；
7.91(d, 1H, NH-Z)；8.03＋8.20(2s, 2H, C6-H＋C8-
H)。 MS(ES＋)：m／e＝570.3(100％；(M＋H)+)。 ３b) Ｎ6−（１−（３−アミノプロピル））−Ｎ9−
（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プ
ロピオン酸））−アデニン 前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−（te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−Ｎ
9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）プロピオネート））−アデニン（実施例
３a）から合成した。収率：１００％。 MS（ES＋)：m／e＝414.2（100％；（M＋H)+)，280.1（3
0）。 ３c) Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル））−Ｎ9
−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
プロピオン酸））−アデニン 前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−アミ
ノプロピル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン（実
施例３b）から合成した。収率：６６％。 MS（ES＋)：m／e＝456.3（20％；（M＋H)+)，130.1（10
0)。
【００８８】実施例４ Ｎ6−（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルアミノ）ブチル））−Ｎ9−（３−
（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオ
ン酸））−アデニン Ｎ6−（１−（４−アミノブチル）−Ｎ9−（３−（２Ｓ
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン
酸））−アデニン（実施例２b）１５３mg（０.３６mmo
l）および２−（メチルメルカプト）−２−イミダゾリ
ンヨウ化水素酸塩８８mg（０.３６mmol）を水２ml中に
溶解し、その溶液を１Ｎ ＮａＯＨでpH９.０に調整し
た。それを５０℃で１００時間撹拌した。次いでその溶
液を１Ｎ ＨＣｌでpH１.５にし、溶媒を蒸発させ、残留
物をシリカゲルで数回クロマタグラフィー処理した（Ｄ
ＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１〜１：２、各場合において０.１
％ＡｃＯＨ、０.１％Ｈ2Ｏ、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：
Ｈ2Ｏ：ＡcＯＨ ８：２：０.４：０.４を使用）。収
量：７mg（４％）。 MS（FAB）：m／e＝496.2（M＋H+，100％）；518.2（M＋
Na+，50)。
【００８９】実施例５ Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル）−Ｎ9−（４−
（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））
−アデニン ５a) Ｎ9−（４−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）ブチレート））−６−クロロプ
リン 前記実施例１aと類似の方法で、 ６−クロロプリンおよ
びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ホモセリンtert
−ブチルエステルから合成した。収率：２４％。1 H-NMR（200MHz, DMSO）：δ＝1.34(s, 9H, C(CH3)3)；
2.08-2.43(m, 2H, N-CH2-CH2-CH)；3.81-3.93(m, 1H, C
H-NHZ)；4.39(t, 2H, N9-CH2)；5.02(s, 2H, CH2−アリ
ール)；7.26-7.42(m, 5H, アリール−H)；7.87(d, 1H,
NH)；8.63＋8.75(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(FAB)：m／e＝446.1(100％；(M＋H)+)；390.1(65)。 ５b) Ｎ6−（１−（３−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）プロピル））−Ｎ9−（４−（tert−ブチル
２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレー
ト））−アデニン 前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（４−（tert−ブ
チル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレ
ート））−６−クロロプリン（実施例５a）５０mg（０.
１１mmol）および３−（tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ）−１−プロピルアミン３８mg（０.２２mmol）
から合成した。収量：２６mg（４１％）。 MS（ES＋）：m／e＝584.3（100％；(M＋H)+)。
【００９０】５c) Ｎ6−（１−（３−アミノプロピ
ル）)−Ｎ9−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）酪酸））−アデニン 前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−（te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル）−Ｎ9
−（４−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）ブチレート））−アデニン（実施例５b）
から合成した。収率：９４％。 MS（FAB）：m／e＝428.3（100％；(M＋H)+)。 ５d) Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル）−Ｎ9−
（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪
酸））−アデニン 前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−アミ
ノプロピル）−Ｎ9−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）酪酸））−アデニン（実施例５c）
から合成した。収率：７１％。 MS（FAB）：m／e＝470.3（70％；(M＋H)+)。 ５e) Ｎ−ベンジルオキシカルボニ−Ｌ−ホモセリン Ｌ−ホモセリン６ｇ（５０.４mmol）を大部分ＤＭＦ ５
０ml中に溶解し、０℃で少しずつＮ−（ベンジルオキシ
カルボニルオキシ）スクシンイミド１２.５６ｇ（５０.
４mmol）で処理した。混合物を０℃で１時間、次いでＲ
Ｔで４８時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＥＡと
飽和ＮaＣｌ溶液との間に分配した。有機相を飽和ＮaＣ
ｌ溶液、５％クエン酸および再び飽和ＮaＣｌ溶液で洗
浄し、乾燥し、ろ過しそして濃縮した。結晶性残留物を
エーテル中で撹拌し、吸引ろ去し次いでエーテルおよび
ペンタンで洗浄した。収量：９.５５ｇ（７５％）。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.61-1.95(m, 2H, CH2-CH2
-OH)；3.42(m, 2H, CH2-OH)；4.08(m, 1H, CH-NH-Z)；
4.57(s, 幅広, 1H, OH)；5.02(s, 2H, CH2-Ph)；7.32
(m, 5H, アリール−H), 7.49(d, 1H, NH-Z)。 MS(CI＋)：m／e＝236.1(M＋H+-H2O, 20％)；192.1(5
0)；91.0(100)。
【００９１】５f) Ｎ−ベンジルオキシカルボニ−Ｌ−
ホモセリンtert−ブチルエステル アルゴン下で、 Ｚ−Ｌ−ホモセリン３.８ｇ（１５mmo
l）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド３.
４２ｇ（１５mmol）をＮ−メチル−２−ピロリドン１１
０ml中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3 ５３.９ｇ（３９０mmol）お
よびtert−ブチルブロミド９８.７ｇ（７２０mmol）で
逐次処理した。この溶液を５５℃で２２時間撹拌した。
反応混合物を氷水１.５Ｌ中に注加し、トルエンで２回
抽出し、その有機相を飽和ＮaＣｌ溶液で２回洗浄し、
乾燥し、ろ過しそして濃縮した。さらに精製するために
生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ｎ
−ヘプタン：ＥＡ ７：３〜１：１）。収量：２.０ｇ
（４３.１％）。1 H-NMR(200MHz, CDCl3)：δ＝1.45(s, 9H, tBu)；1.51-
1.74＋2.03-2.26(m, 2H,CH2-CH2-OH)；3.01(s, 幅広, 1
H, OH)；3.70(m, 2H, CH2-OH)；4.41(m, 1H, CH-NH-
Z)；5.12(s, 2H, CH2-Ph)；5.60(d, 1H, NH-Z)；7.36
(m, 5H, アリール−H)。 MS(CI＋)：m／e＝310.3(M＋H+, 50％)；254.2(100)。
【００９２】実施例６ Ｎ6−（１−（４−グアニジノブチル））−Ｎ9−（４−
（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））
−アデニン ６a) Ｎ9−（１−（４−（tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）ブチル）−Ｎ9−（４−（tert−ブチル２
Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレー
ト））−アデニン 前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（４−（tert−ブ
チル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレ
ート））−６−クロロプリン（実施例５a）５０mg（０.
１１mmol）および４−（tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ）−１−ブチルアミン４１mg（０.２２mmol）か
ら合成した。収量：３８mg(５８％)。 MS（ES＋）：ｍ／ｅ＝５９８.３（１００％；（Ｍ＋Ｈ)
+)。 ６b) Ｎ6−（１−（４−アミノブチル）−Ｎ9−（４−
（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））
−アデニン 前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−（te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル）−Ｎ9−
（４−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）ブチレート））−アデニン（実施例６a）か
ら合成した。収率：１００％。 MS（FAB）：ｍ／ｅ＝４４２.３（１００％；（Ｍ＋
Ｈ)+)。 ６c) Ｎ6−（１−（４−グアニジノブチル））−Ｎ9−
（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪
酸））−アデニン 前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−アミ
ノブチル）−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）酪酸））−アデニン（実施例６b）か
ら合成した。収率：６５％。 MS（ES＋）：ｍ／ｅ＝４８４.３（５％；（Ｍ＋Ｈ)+)，
３５０.２（１０），３３３.２（５），１３０.０（１
００）。
【００９３】実施例７ Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル）−Ｎ9−（３−
プロピオン酸）−アデニン ７a) Ｎ9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−６
−クロロプリン ６−クロロプリン１５.４５ｇ（０.１ｍｏｌ）、tert−
ブチルアクリレート４３.５ml（０.３ｍｏｌ）および
５.２２Ｎナトリウムメトキシド（ＭeＯＨ中）１.３４m
l（７mmol）を無水ＭeＯＨ ４００ml中に溶解し、繰り
返し５.２２Ｎナトリウムメトキシド（ＭeＯＨ中）２.
６ml（１４mmol）を添加しながら還流下で４.５時間煮
沸した。後処理のため固形物を吸引ろ去し、溶媒を蒸発
させ次いで残留物をシリカゲルで（＋１０％Ｈ2Ｏ）で
クロマトグラフィー処理した（トルエン：ＥＡ ３：
１）。収量：１.３５ｇ（５％）。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.29(s, 9H, C(CH3)3)；2.
95(t, 2H, CH2C(O))；4.50(t, 2H, N-CH2)；8.70＋8.79
(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝283.1(70％；(M＋H)+)；227.0(100)。
【００９４】７b) Ｎ6−（１−（３−（tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ）プロピル））−Ｎ9−（tert
−ブチル３−プロピオネート）−アデニン 前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（tert−ブチル３
−プロピオネート）−６−クロロプリン（実施例７a）
２８２mg（１.０mmol）および３−（tert−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）−１−プロピルアミン２０９mg
（１.２２mmol）から合成した。収量：１６０mg（３８
％）。 MS（ES＋）：m／e＝４２１.２（１００％；（Ｍ＋
Ｈ)+)，３６５.２（６０），３２１.２（５０），２６
５.１（３０）。 ７c) Ｎ6−（１−（３−アミノプロピル））−Ｎ9−
（３−プロピオン酸）−アデニン 前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−（te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−Ｎ
9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−アデニン
（実施例７b）から合成した。収率：１００％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.88(t, 2H, CH2-CH2-CH
2-)；2.80-2.93(m, 4H, NH-CH2＋CH2-C(0))；3.56(m, 2
H, CH2-NH2)；4.38(t, 2H, N9-CH2)；7.72(s, 幅広, 2
H, NH2)；7.95(t, 1H, NH)；8.15＋8.23(2s, 2H, C6-H
＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝265.1(100％；(M＋H)+)；248.1(40),
176.0(30)。 ７d) Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル）−Ｎ9−
（３−プロピオン酸）−アデニン 前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−アミ
ノプロピル））−Ｎ9−(３−プロピオン酸)−アデニン
（実施例７c）から合成した。収率：４１％。1 H-NMR(200MHz, D2O)：δ＝1.95(t, 2H, CH2-CH2-CH
2-)；2.71(t, 2H, CH2-C(O))；3.24(t, 2H, Gua-CH2)；
3.65(m, 2H, CH2-NH2)；4.40(t, 2H, N9-CH2)；8.00＋
8.15(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝307.1(100％；(M＋H)+)；290.1(30)。
【００９５】実施例８ Ｎ6−（１−（４−グアニジノブチル）−Ｎ9−（３−プ
ロピオン酸）−アデニン８a) Ｎ6−（１−（４−（ter
t−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル）−Ｎ9−
（tert−ブチル３−プロピオネート）−アデニン 前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（tert−ブチル３
−プロピオネート）−６−クロロプリン（実施例７a）
１４１mg（０.５mmol）および４−（tert−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）−１−ブチルアミン１０４mg
（０.５５mmol）から合成した。収量：１３０mg（６０
％）。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.32(s, 9H, C(CH3)3)；1.
35(s, 9H, C(CH3)3)；1.40(t, 2H, CH2)；1.57(t, 2H,
CH2)；2.84(t, 2H, -CH2-C(0))；2.95(t, 2H, C2-NH-CH
2)；3.45(m, 2H, CH2-NH-Boc)；4.34(t, 2H, N9-CH2)；
6.78(t, 1H, C2-NH); 7.70(m, 1H), NH-Boc)；8.08＋8.
19(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝435.2(100％；(M＋H)+)；379.2(20),
335.2(55), 279.1(50)。 ８b) Ｎ6−（１−（４−アミノブチル）−Ｎ9−（３−
プロピオン酸）−アデニン 前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−（te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル）−Ｎ9−
（tert−ブチル３−プロピオネート）−アデニン（実施
例８a）から合成した。収率：１００％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.50-1.70(m, 4H, -CH2-CH
2-)；2.74-2.91(m, 4H,NH-CH2＋CH2-C(0))；3.50(m, 2
H, CH2-NH2)；4.36(t, 2H, N9-CH2)；7.64(s, 幅広, 2
H, NH2)；7.90(t, 1H, NH)；8.11＋8.21(2s, 2H, C6-H
＋C8-H)。 MS(FAB)：m／e＝279.2(100％；(M＋H)+)。 ８c) Ｎ6−（１−（４−グアニジノブチル）−Ｎ9−
（３−プロピオン酸）−アデニン 前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−アミ
ノブチル）−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン
（実施例８b）から合成した。収率：６５％。 MS（ES＋）：m／e＝321.1（100％；（M＋H)+)。
【００９６】実施例９ Ｎ6−（１−（５−グアニジノペンチル））−Ｎ9−（３
−プロピオン酸）−アデニン ９a) Ｎ6−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）ペンチル）−Ｎ9−（tert−ブチル３−プ
ロピオネート）−アデニン 前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（tert−ブチル３
−プロピオネート）−６−クロロプリン（実施例７a）
２８２mg（１.０mmol）および５−（tert−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）−１−ペンチルアミン２４３mg
（１.２mmol）から合成した。収量：２１９mg（４１
％）。 MS（ES＋）：m／e＝449.3（100％；（M＋H)+)。 ９b) Ｎ6−（１−（５−アミノペンチル））−Ｎ9−
（３−プロピオン酸）−アデニン 前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（５−（te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル））−Ｎ
9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−アデニン
（実施例９a）から合成した。収率：１００％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.39(m, 2H, CH2)；1.50-
1.67(m, 4H, 2×CH2)；2.79(dt, 2H, NH-CH2)；2.89(m,
2H, CH2-C(0))；3.48(m, 2H, CH2-NH2)；4.37(t,2H, N
9-CH2)；7.67(s, 幅広, 2H, NH2)；8.04(t, 1H, NH)；
8.13＋8.25(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝293.1(100％；(M＋H)+)。 ９c) Ｎ6−（１−（５−グアニジノペンチル））−Ｎ9
−（３−プロピオン酸）−アデニン 前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（５−アミ
ノペンチル）−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン
（実施例９b）から合成した。収率：３７％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.38-1.79(m, 6H, 3×C
H2)；2.80(t, 2H, NH-CH2)；3.12(m, 2H, CH2-C(O))；
3.58(m, 2H, CH2-Gua)；4.43(t, 2H, N9-CH2)；8.07＋
8.21(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(FAB)：m／e＝335.2(100％；(M＋H)+)。
【００９７】実施例１０ Ｎ6−（２−酢酸）−Ｎ9−（１−（５−アミノペンチ
ル）−アデニン １０a) Ｎ6−（tert−ブチル２−アセテート）−アデ
ニン ６−クロロプリン１５５mg（１mmol）およびグリシンte
rt−ブチルエステル塩酸塩（８０％）４２０mg（２mmo
l）を無水ＤＭＦ ５ml中に溶解し、ＤＩＰＥＡ０.１７m
lおよびスパチュラ１杯分のヨウ化カリウムで処理し、
その混合物を５０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した
（トルエン：ＥＡ １：１〜１：２）。収量：７６mg
（３１％）。 MS（ES＋）：250.0（M＋H+，10％)；193.9（95），163.
9（100）。 １０b) Ｎ6−（２−酢酸）−Ｎ9−（１−（５−（tert
−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル））−アデ
ニン Ｎ6−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン（実
施例１０a）７５mg（０.３mmol）、５−（tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ）ペンチル４−トルエンスルホ
ネート）２１４mg（０.６mmol）およびＫ2ＣＯ3 ４２mg
（０.３mmol）を無水ＤＭＦ ６ml中に溶解し、その溶液
をＲＴで５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理した（トルエン：Ｅ
Ａ ７：３〜１：２）。収量：９２mg（７１％）。 ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５.３（Ｍ＋Ｈ+，２５％）；３４
９.３（１００）。 １０c) Ｎ6−(２−酢酸)−Ｎ9−（１−（５−アミノペ
ンチル））−アデニン 前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（２−酢酸）−Ｎ
9−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）ペンチル））−アデニン（実施例１０b）から合成
した。収率：９３％。 MS（ES＋）：m／e＝279.2（15％；（M＋H)+，249.1（10
0）。
【００９８】実施例１１ Ｎ6−（２−（Ｎ−２−アミノエチル）アセトアミド）
−Ｎ9−（２−酢酸）−アデニン １１a) Ｎ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデ
ニン 窒素下、アデニン６.７６ｇ（０.０５mol）を無水ＤＭ
Ｆ ３００ml中に懸濁し、次いでＮaＨ分散液２.４ｇ
（０.０６mol）を加え、その混合物をＲＴで２時間撹拌
した。tert−ブチルブロモアセテート１４.７ml（０.１
mol）を３０分で滴加して透明溶液を得た。それをＲＴ
でさらに５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水
５００mlとともに撹拌し、固形物を吸引ろ去し、エタノ
ールから結晶化させた。収量：５.１ｇ（４１％）。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.42(s, 9H, tBu)；4.95
(s, 2H, N9-CH2)；7.22(s,幅広, 2H, N6H2)；8.10＋8.1
5(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝250.1((M＋H+, 65％), 194.0(100)。
【００９９】１１b) Ｎ6−（エチル２−アセテート）
−Ｎ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン ＮaＨ ９７８mg（３mmol）およびＮ9−（tert−ブチル
２−アセテート）−アデニン２５０mg（１mmol）（実施
例１１a）を無水ＤＭＦ １０ml中に懸濁し、クロロ酢酸
エチル０.１２mlを１０分で滴加した。次いでこの混合
物を５０℃で６時間撹拌し、等量のＣsＣＯ3を加え、 再
び混合物を５０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残留物を水とＥＡとの間に分配した。有機相を乾燥し、
濃縮した。収率：１６％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.20(t, 3H, CH2-CH3)；1.
41(s, 9H, tBu)；4.00-4.28(m, 4H, CH2-CH3＋N6-C
H2)；4.98(s, 2H, N9-CH2)；8.09(s, 幅広, 1H, N6H)；
8.15＋8.21(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝336.3((M＋H+, 100％), 280.3(60)。 １１c) Ｎ6−(２−酢酸)−Ｎ9−（tert−ブチル２−ア
セテート）−アデニン Ｎ6−（エチル２−アセテート）−Ｎ9−（tert−ブチル
２−アセテート）−アデニン（実施例１１b）２４９mg
（０.７４mmol）をジオキサン：水：トリエチルアミン
６ml中に溶解し、ＲＴで４日間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した
（ＤＣＭ：ＭeＯＨ ９５：５〜９０：１０）。収率：３
６％。 MS（ES＋）：m／e＝308.3（M＋H+，100％）。
【０１００】１１d) Ｎ6−（２−（Ｎ−（２−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノエチル）アセトアミ
ド））−Ｎ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデ
ニン アルゴン下でＮ6−（２−酢酸）−Ｎ9−（tert−ブチル
２−アセテート）−アデニン（実施例１１c）８０mg
（０.２６mmol）および２−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノエチルアミン４２mg（０.２６mmol）を無水
ＤＭＦ ５ml中に溶解し、その混合物を０℃においてＴ
ＯＴＵ ８５mg（０.２６mmol）およびＤＩＰＥＡの０.
１３ml（０.７８mmol）で処理し、０℃で１０分次いで
ＲＴで２.５時間撹拌した。それをＥＡで１００mlに希
釈し、次いで飽和炭酸水素カリウム溶液で洗浄し、乾燥
しそして濃縮した。それをシリカゲルでクロマトグラフ
ィー処理した（ＤＣＭ：ＭeＯＨ ９８：２〜９０：１
０）。収率：５％。 MS（ES＋）：m／e＝450.3（M＋H+，100％）。 １１e) Ｎ6−（２−（Ｎ−（２−アミノエチル）アセ
トアミド））−Ｎ9−（２−酢酸）−アデニン 実施例１cと類似の方法で、Ｎ6−（２−（Ｎ−（２−te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）アセトアミ
ド）−Ｎ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニ
ン（実施例１１d）から合成した。収量：８０％。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２９３.１（１００％；（Ｍ
＋Ｈ)+）。
【０１０１】実施例１２ Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）酪酸））−Ｎ9−（１−（３−グアニジニルプロピ
ル））−アデニン １２a) Ｎ9−（１−（３−（tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）プロピル））−６−クロロプリン ６−クロロプリン１５４.６mg（１mmol）を無水ＤＭＦ
２.５ml中に溶解し、撹拌しながらＫ2ＣＯ3 ３３１.７m
g（２.４mmol）およびtert−ブチルＮ−（３−ブロモプ
ロピル）カルバメート２８５.８mg（１.２mmol）で処理
した。この混合物をＲＴで１１時間撹拌し、溶媒を蒸発
させ、残留物をＥＴ中に取り、その溶液を飽和ＮaＨＣ
Ｏ3溶液で２回、 次いでＮaＣl溶液で洗浄し、乾燥し、
ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理した（ＥＡ：ｎ−ヘプタン ８：
２）。収量：２６７mg（８６％）。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.37(s, 9H, tBu)；2.00(t
t, 2H, CH2-CH2-CH2)；2.95(dt, 2H, CH2-NH)；4.30(t,
2H, N9-CH2)；6.91(t, 幅広, 1H, NH)；8.70＋8.78(2
s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝312.2(100％；(M＋H)+)；256.1(20)。 １２b) Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）酪酸））−Ｎ9−（１−（３−（tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−アデニン Ｎ9−（１−（３−（tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノ）プロピル））−６−クロロプリン（実施例１２
a）３７０mg（１.１９mmol）を無水ＤＭＦ１０mlおよび
ＤＩＰＥＡ ５ml中に溶解し、２Ｓ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−アミノ酪酸４４９mg（１.８mmo
l）をＲＴで加え、その混合物を６５℃で５０時間撹拌
した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡと飽和ＮaＣl溶液
（２０％ＫＨＳＯ4）との間に分配した。有機相を水洗
し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフィー処理した（ＥＡ：ＭeＯＨ
８：２）。収量：３３１mg（５３％）。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.39(s, 9H, tBu)；1.73-
2.21(m, 2H, CH2-CH(NH-Z))；1.90(m, 2H, CH2-CH2-C
H2)；2.92(dt, 2H, CH2-NHBoc)；3.15(dt, 2H, N6H-C
H2)；3.88-4.10(m, 1H, CH-NHZ)；4.14(t, 2H, N9-C
H2)；5.03(s, 2H, CH2-Ph)；6.91(t, 幅広, 1H, NH-Bo
c)；7.37(s, 5H, Ar-H)；7.55-7.81(m, 2H, NH-Z＋N6H-
CH2)；8.13＋8.19(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝528.2(100％；(M＋H)+)。
【０１０２】１２c) Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）酪酸））−Ｎ9−（１−（３
−アミノプロピル））−アデニン Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）酪酸））−Ｎ9−（１−（３−（tert−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）プロピル））−アデニン（実施例
１２b）３０mg（０.０６mmol）を９０％トリフルオロ酢
酸２ml中に溶解し、その溶液をＲＴで７０分間撹拌し次
いで濃縮し、残留物をエーテルとともに数回撹拌した。
残留物を水中に溶解し、その溶液を凍結乾燥した。収
率：１００％。 MS（ES＋）：m／e＝428.2（100％；（M＋H)+）；249.1
（90）。 １２d) Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）酪酸）)−Ｎ9−（１−（３−グアニジニル
プロピル））−アデニン 前記実施例１dと類似の方法で、Ｎ6−（４−（２Ｓ−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−Ｎ9−
（１−（３−アミノプロピル））−アデニン(実施例１
２ｃ)から合成した。収率：７７％。 MS（ES＋）：m／e＝470.3（25％；（M＋H)+）；336.2
（100）。
【０１０３】実施例１３ Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）酪酸）−Ｎ9−（１−（３−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル））−
アデニン 前記実施例４と類似の方法で、Ｎ6−（４−（２Ｓ−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−Ｎ9−
（１−（３−アミノプロピル））−アデニン（実施例１
２c）から合成した。収率：６３％。 MS（ES＋）：m／e＝496.3（100％；（M＋H)+）。 実施例１４ Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−グアニジニ
ルペンチル））−アデニン １４a) Ｎ9−（１−（５−（tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）ペンチル））−６−クロロプリン 前記実施例１２aと類似の方法で、６−クロロプリンお
よびtert−ブチルＮ−（５−トシルオキシペンチル）カ
ルバメートから合成した。収率：６６％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.11-1.48(m, 4H, 2×C
H2)；1.35(s, 9H, tBu)；1.87(tt, 2H, CH2)；2.97(dt,
2H, CH2-NHBoc)；4.28(t, 2H, N9-CH2)；6.72(t,幅広,
1H, NH)；8.71＋8.78(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝340.2(100％；(M＋H)+)；284.1(50)。
【０１０４】１４b) Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−
（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）
ペンチル））−アデニン 前記実施例１２bと類似の方法で、Ｎ9−（１−（５−
（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル））
−６−クロロプリンおよび２Ｓ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−アミノプロピオン酸から合成した。収
率：２３％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.10-1.49(m, 4H, 2×C
H2)；1.36(s, 9H, tBu)；1.62-1.88(m, 2H, CH2)；2.87
(dt, 2H, CH2-NHBoc)；3.68-4.98(m, 5H, N9-CH2＋CH2-
CH-NHZ)；5.00(s, 2H, CH2-Ph)；6.75(t, 幅広, 1H, N
H)；8.02＋8.20(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(FAB)：m／e＝542.3(100％；(M＋H)+)。 １４c) Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−ア
ミノペンチル））−アデニン 前記実施例１２cと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））
−Ｎ9−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ）ペンチル））−アデニン（実施例１４b）から
合成した。収率：１００％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.18-1.40＋1.44-1.65＋1.
71-1.93(2m, 6H, 3×CH2)；2.77(dt, 2H, CH2-NHBoc)；
3.64-4.35(m, 5H, N9-CH2＋CH2CH-NHZ)；5.00(s,2H, CH
2-Ph)；7.66(m, 3H, NH3 +)；8.20＋8.24(2s, 2H, C6-H
＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝442.3(40％；(M＋H)+)；308.2(100)。 １４d) Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−グ
アニジニルペンチル））−アデニン 前記実施例１dと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））
−Ｎ9−（１−（５−アミノペンチル））−アデニン
（実施例１４c）から合成した。収率：９０％。 MS（ES＋）：m／e＝484.3(70％；(M＋H)+)；350.2(6
0)。
【０１０５】実施例１５ Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−（４,５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ペンチ
ル））−アデニン 前記実施例４と類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））
−Ｎ9−（１−（５−アミノペンチル））−アデニン
（実施例１４c）から合成した。収率：７５％。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５１０.３（４０％；（Ｍ＋
Ｈ)+）；３７６.２（１００）。 実施例１６ Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（３−グアニジニ
ルプロピル））−アデニン １６a) Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（３−(te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル） ）−アデニン前記実施例１２bと類似の方法で、Ｎ9−
（１−（３−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）
プロピル））−６−クロロプリン（実施例１２a）およ
び２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノ
プロピオン酸から合成した。収率：２７％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.37(s, 9H, tBu)；1.90
(m, 2H, CH2-CH2-CH2)；2.92(dt, 2H, CH2-NHBoc)；3.8
6(m, 幅広, 2H, CH2-CH(NH-Z))；4.13(t, 2H, N9-C
H2)；4.40(m, 1H, CH-NHZ)；5.01(s, 2H, CH2-Ph)；6.9
2(t, 幅広, 1H, NH-Boc)；7.33(s, 5H, Ar-H)；7.55-7.
75(m, 2H, NH-Z＋N6H-CH2)；8.16＋8.22(2s, 2H,C6-H＋
C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝514.3(100％；(M＋H)+)。
【０１０６】１６b) Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−
（１−（３−アミノプロピル））−アデニン 前記実施例１２cと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））
−Ｎ9−（１−（３−(tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノ)プロピル））−アデニン（実施例１６a）から合成
した。収率：１００％。 MS（ES＋）：m／e＝414.2（100％；（M＋H)+)；280.2
（70）。 １６c) Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（３−グ
アニジニルプロピル））−アデニン 前記実施例１dと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））
−Ｎ9−（１−（３−アミノプロピル））−アデニン
（実施例１６b）から合成した。収率：９８％。 MS（ES＋）：m／e＝456.3（40％；（M＋H)+)；322.2（1
00）。
【０１０７】実施例１７ Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−グアニジニ
ルブチル））−アデニン １７a) Ｎ9−（１−（４−(tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）ブチル））−６−クロロプリン 前記実施例１２aと類似の方法で、６−クロロプリンお
よびtert−ブチルＮ−（４−トシルオキシブチル）カル
バメートから合成した。収率：６６％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.30(m, 2H, CH2)；1.35
(s, 9H, tBu)；1.86(tt, 2H, CH2)；2.93(dt, 2H, CH2-
NHBoc)；4.31(t, 2H, N2-CH2)；6.79(t, 幅広, 1H,N
H)；8.72＋8.78(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝326.2(80％；(M＋H)+)；270.1(100)。 １７b) Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−(te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル））−アデ
ニン 前記実施例１２bと類似の方法で、Ｎ9−（１−（４−(t
ert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル））−６
−クロロプリン（実施例１７a）および２Ｓ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸から
合成した。収率：３３％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.30(m, 2H, CH2)；1.35
(s, 9H, tBu)；1.75(m, 2H, CH2)；2.91(dt, 2H, CH2-N
HBoc)；3.71-4.34(m, 5H, CH2-CH(NH-Z)＋N9-CH2)；5.0
1(s, 2H, CH2-Ph)；6.89(t, 幅広, 1H, NH-Boc)；7.35
(s, 5H, Ar-H)；7.46-7.73(m, 2H, NH-Z＋N6H-CH2)；8.
10(幅広)＋8.20(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(FAB)：m／e＝528.4(100％；(M＋H)+)。
【０１０８】１７c) Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−
（１−（４−アミノブチル））−アデニン 前記実施例１２cと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））
−Ｎ9−（１−（４−tert-ブチルオキシカルボニルアミ
ノブチル））−アデニン（実施例１７b）から合成し
た。収率：１００％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.48(m, 2H, CH2)；1.87
(m, 2H, CH2)；2.80(dt, 2H, CH2-NH2)；3.69-4.02(m,
2H, CH2-CH(NH-Z))；4.20(t, 2H, N9-CH2)；4.36(m, 1
H, CH(NH-Z))；5.01(s, 2H, CH2-Ph)；7.33(s, 5H, Ar-
H)；7.64(s, 幅広, 4H, NH3 +＋N6H-CH2)；8.10(幅広)＋
8.20(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(ES＋)：m／e＝428.3(50％；(M＋H)+)；294.2(100)。 １７d) Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−グ
アニジニルブチル））−アデニン 前記実施例１dと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））
−Ｎ9−（１−（４−アミノブチル）)−アデニン（実施
例１７c）から合成した。収率：７８％。 MS（ES＋）：m／e＝470.2（50％；(M＋H)+)；336.2（10
0）。
【０１０９】実施例１８ Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ）ブ
チル））−アデニン 前記実施例４と類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））
−Ｎ9−（１−（４−アミノブチル）−アデニン（実施
例１７c）から合成した。収率：４１％。 MS（ES＋）：m／e＝496.3（60％；(M＋H)+)；362.2（10
0）。 実施例１９ ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−
（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−
イルカルバモイル）ピペリジンー１−イル）プリン−９
−イル）プロピオン酸 １９a) tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−
イル）プリン−９−イル）プロピオネート 無水ＤＭＦ ４ml中のtert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（６−クロロプリン−９−イ
ル）プロピオネート（実施例１a）２６０mg（０.６mmo
l）、ピペリジン−４−カルボン酸１１６.３mg（０.９m
mol）およびＤＩＰＥＡ ３１０mg（２.４mmol）を６０
℃で１６時間撹拌した。次いでＤＩＰＥＡをさらに３１
０mg加え、その混合物を再び６０℃で２４時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡと水との間に分配し
た。有機相を再びＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液次いでＮaＣ
l溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残
留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(Ｅ
Ａ)。収量：２１９mg(６９％)。 MS（ES＋）：m／e＝525.3（100％；(M＋H)+)。
【０１１０】１９b) tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（６−（４−（１,４,５,６
−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピ
ペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネー
ト tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プ
リン−９−イル）プロピオネート（実施例１９a）１２
６mg（０.２４mmol）、２−アミノ−１,４,５,６−テト
ラヒドロピリミジン塩酸塩３９.３mg（０.２９mmol）、
ＴＯＴＵ（Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレ
ン−アミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボレート（W. Konig et al., Proce
edings of the 21st European Peptide Symposium 199
0, E. Giralt, D. Andreu, Eds., ESCOM, Leiden, p. 1
43）８６.６mg（０.２６４mmol）およびＤＩＰＥＡ １
２４mgを無水ＤＭＦ ３mlに逐次加えた。その溶液をＲ
Ｔで３時間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡをさらに２８mg加
え、その溶液をＲＴで１２時間撹拌した。氷酢酸／トル
エン（１：１）を用いてその反応混合物をpH６に調整
し、反応溶液を濃縮し、残留物をＥＡと飽和ＮaＨＣＯ3
溶液との間に分配し、 有機相をＮaＣlで洗浄し、乾燥
し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルでク
ロマトグラフィー処理した（ＥＡ：ＭeＯＨ：ＴＥＡ ８
５：１５：１.５）。収量：７０mg。 MS（ES+）：m／e＝606.4（60％；(M＋H)+)；416.3（4
0）；275.7（100）。 １９c) ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン
−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリ
ン−９−イル）プロピオン酸 tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミ
ジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）
プリン−９−イル）プロピオネート（実施例１９ｂ）８
０mgをあらかじめ冷却した９５％トリフルオロ酢酸１６
ml中に溶解し、最初は０℃で３０分間次にＲＴで３０分
間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器中で除去
し、残留物をトルエンで３回共蒸発させ、エタノール／
エーテル（１：２）中で撹拌し、エーテルで洗浄し次い
で真空乾燥した。収量：５９mg。 MS（ES＋）：m／e＝550.3（60％；（M＋H)+）；416.3
（100）。
【０１１１】実施例２０ ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（1−
（９−（２−グアニジノエチル）−９Ｈ−プリン−６−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸 ２０a) Ｎ9−（１−（２−（tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）エチル））−６−クロロプリン この合成は前記実施例１２aと類似の方法で、６−クロ
ロプリンおよびtert−ブチルＮ−（２−トシルオキシエ
チル）カルバメートから実施した。収率：３６％。1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.24(s, 9H, tBu)；3.40(d
t, 2H, CH2-NHBoc)；4.35(t, 2H, N2-CH2)；6.91(t, 幅
広, 1H, NH)；8.60＋8.78(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 MS(FAB)：m／e＝298.2(100％；(M＋H)+)。 ２０b) ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（1−（９−（２−（tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）プロピオン酸 この合成は前記実施例１２bと類似の方法で、Ｎ9−（１
−（２−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル）−６−クロロプリン（実施例２１a）およびＮα−
Ｚ−Ｌ−ヒスチジンから実施した。収率：３３％。 MS（ES＋）：m／e＝551.3（100％；（M＋H)+）。 ２０c) ３−（1−（９−（２−アミノエチル）−９Ｈ
−プリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオ
ン酸 この合成は前記実施例１２cと類似の方法で、２Ｓ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−（９−（２
−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）−
９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）プロピオン酸（実施例２０b）から実施した。収
率：１００％。 MS(ES＋)：m／e＝451.3(70％；(M＋H)+)；1 H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝2.87-3.15(m, 2H, lm-C
H2)；3.38-3.51(m, 2H, CH2-NH2)；4.36(m, 1H, CH-NH
Z)；4.60(t, 2H, N9-CH2)；5.00(s, 2H, CH2-Ph)；7.28
(s, 5H, アリール−H)；7.62(d, 1H, NH-Z)；8.23＋9.0
5(2s, 2H, lmH)；8.71＋8.88(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。 ２０d) ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（1−（９−（２−グアニジノエチル）−９Ｈ−プリン
−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピ
オン酸 この合成は前記実施例１dと類似の方法で、３−（1−
（９−（２−アミノエチル）−９Ｈ−プリン−６−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２Ｓ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（実施例２０
c）から実施した。収率：３８％。 MS（ES＋）：m／e＝493.3((M＋H)+)。
【０１１２】実施例２１ ２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−
（Ｎ−（４−グアニジノシクロヘキシル）アミノ）プリ
ン−９−イル）プロピオン酸 ２１a) Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｒ−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−６−ク
ロロプリン この合成は前記実施例１aと類似の方法で、６−クロロ
プリンおよびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−セリ
ンtert−ブチルエステルから実施した。 MS（FAB）：m／e＝432.2（100％；（M＋H)+)；376.1（3
0）。
【０１１３】２１b) tert−ブチル２Ｒ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（６−（Ｎ−（４−（tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アミ
ノ）プリン−９−イル）プロピオネート この合成は前記実施例１bと類似の方法で、４−アミノ
−１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）シクロ
ヘキサンおよびＮ9−（３−（tert−ブチル２Ｒ−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−
６−クロロプリン（実施例２１a）から実施した。収
率：５５％。 MS（FAB）：m／e＝610.3（100％；（M＋H)+）。 ２１c) ３−（６−（Ｎ−（４−アミノシクロヘキシ
ル）アミノ）プリン−９−イル）−２Ｒ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノプロピオン酸 この合成は前記実施例１cと類似の方法で、tert−ブチ
ル２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−
（Ｎ−（４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）
シクロヘキシル）アミノ）プリン−９−イル）プロピオ
ネート（実施例２１b）から実施した。収率：１００
％。 MS（ES＋）：m／e＝454.2（50％；（M＋H)+）。 ２１d) ２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（６−（Ｎ−（４−グアニジノシクロヘキシル）アミ
ノ）プリン−９−イル）プロピオン酸 この合成は前記実施例１dと類似の方法で、３−（６−
（Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）プリン−
９−イル）−２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピオン酸（実施例２１c）から実施した。収率：８０
％。 MS（ES＋）：m／e＝496.3（50％；（M＋H)+）。
【０１１４】実施例２２ ２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−
（Ｎ−（３−グアニジノメチルベンジル）アミノ）プリ
ン−９−イル）プロピオン酸 ２２a) tert−ブチル２Ｒ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−（６−（Ｎ−（３−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノメチルベンジル）アミノ）プリン−９−
イル）プロピオネート この合成は前記実施例１bと類似の方法で、３−アミノ
メチル−１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノメ
チル）ベンゼンおよびＮ9−（３−（tert−ブチル２Ｒ
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネー
ト）−６−クロロプリン（実施例２１a）から実施し
た。収率：５１％。 MS（ES＋）：m／e＝632.3（100％；（M＋H)+）。 ２２b) ３−（６−（Ｎ−（３−アミノメチルベンジ
ル）アミノ）プリン−９−イル）−２Ｒ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノプロピオン酸 この合成は前記実施例１cと類似の方法で、tert−ブチ
ル２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−
（Ｎ−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ルベンジル）アミノ）プリン−９−イル）プロピオネー
ト（実施例２２a）から実施した。収率：１００％。 MS（ES＋）：m／e＝476.2（（M＋H)+，50％）；342.2
（70）。 ２２c) ２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（６−（Ｎ−（３−グアニジノメチルベンジル）アミ
ノ）プリン−９−イル）プロピオン酸この合成は前記実
施例１dと類似の方法で、３−（６−（Ｎ−（３−アミ
ノメチルベンジル）アミノ）−９−イル）−２Ｒ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（実施例２２
b）から実施した。収率：３０％。 MS（ES＋）：m／e＝518.3（（M＋H)+，20％）。
【０１１５】実施例２３ ３−（６−（（４−（ベンズイミダゾール−２−イルア
ミノ）ブチル）アミノ）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸 ２３a) １−（４−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノブチル）−３−（２−ニトロフェニル）チオ尿素 無水ＤＭＦ ２５ｍｌ中の４−（tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノブチル）−１−アミン０.９７ｇ（５.１
５mmol）に、無水ＤＭＦ ５ml中の２−ニトロフェニル
イソチオシアネート０.９２８ｇ（５.１５mmol）を０℃
で滴加した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理した（ＥＡ：ｎ−ヘプタン １：２
〜１：１）。収量：１.８ｇ（９５％）。 MS（ES＋）：m／e＝369.2（（M＋H)+，100％）。 ２３b) ３−（２−アミノフェニル）−１−（４−tert
−ブチルオキシカルボニルアミノブチル）チオ尿素 １−（４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチ
ル）−３−（２−ニトロフェニル）チオ尿素（実施例２
３a）１.７８ｇ（４.８mmol）をメタノール１２０ml中
に溶解し、１ｇのＰｄ／ＣでＲＴにおいて３時間水素化
した（１バール）。触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、そし
て残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した
（ＥＡ：ｎ−ヘプタン １：１）。収量：１.４ｇ。
【０１１６】２３c) ４−（ベンズイミダゾール−２−
イルアミノ）−１−（tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノ）ブタン エタノール３０ml中の３−（２−アミノフェニル）−１
−（４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチル）
チオ尿素（実施例２３b）１.４ｇ（４.１４mmol）に黄
色酸化水銀１.７９ｇ（８.２８mmol）および硫黄華２７
mgを加え、その反応混合物を５０〜５５℃で３時間加熱
した。固形物を吸引ろ去し、エタノールで洗浄した。ろ
液を濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー
処理した（ＤＣＭ：メタノール ９：５次いで９：
１）。収率：４３％。 MS（ES＋）：m／e＝305.2（（M＋H)+，100％）。 ２３d) ４−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）
−１−アミノブタン ４−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−１−
（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブタン（実施
例２３c）１９８mg（０.６５mmol）を９５％トリフルオ
ロ酢酸２０ml中に０℃で溶解し、０℃で２時間撹拌し、
次いでＲＴにおいて３０分間で濃縮した。残留物をトル
エンで３回共蒸発させ、次いでエーテルで撹拌し、ペン
タンで洗浄し、そして真空乾燥した。収率：１００％。 MS（ES＋）：m／e＝205.2（（M＋H)+，100％）。 ２３e) tert−ブチル３−（６−（（４−（ベンズイミ
ダゾール−２−イルアミノ）ブチル）アミノ）プリン−
９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピオネート この合成は前記実施例１bと類似の方法で、４−（ベン
ズイミダゾール−２−イルアミノ）−１−アミノブタン
（実施例２３d）およびＮ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネー
ト））−６−クロロプリン（実施例１a）から実施し
た。収率：３２％。 MS（ES＋）：m／e＝600.3（100％；（M＋H)+）。 ２３f) ３−（６−（（４−（ベンズイミダゾール−２
−イルアミノ）ブチル）アミノ）プリン−９−イル）−
２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸 この合成は前記実施例１cと類似の方法で、tert−ブチ
ル３−（６−（（４−（ベンズイミダゾール−２−イル
アミノ）ブチル）アミノ）プリン−９−イル）−２Ｓ−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート（実施
例２３e）から実施した。収率：１００％。 MS（ES＋）：m／e＝544.2（(M＋H)+，70％）。
【０１１７】実施例２４ ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−
（４−（（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プリン
−９−イル）プロピオン酸 ２４a) tert−ブチル３−（６−（４−（アミノメチ
ル）ピペリジン−１−イル)プリン−９−イル)−２Ｓ−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネートこの合
成は前記実施例１bと類似の方法で、４−（アミノメチ
ル）ピペリジンおよびＮ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネー
ト）−６−クロロプリン（実施例１a）から実施した。
収率：９６.４％。 MS（ES＋）：m／e＝510.3（100％，（M＋H)+）。
【０１１８】２４b) ３−（６−（４−（アミノメチ
ル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）−２Ｓ
−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸 この合成は前記実施例１cと類似の方法で、tert−ブチ
ル３−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−
イル）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノプロピオネート（実施例２４a）から実施
した。収率：１００％。 MS（ES＋）：m／e＝454.3（（M＋H)+，30％）。 ２４c) ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（６−（４−（（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）
プリン−９−イル）プロピオン酸 この合成は前記実施例４と類似の方法で、３−（６−
（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）プリン
−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
プロピオン酸（実施例２４b）から実施した。収率：９
５％。 MS（ES＋）：m／e＝522.3（（M＋H)+，40％）。
【０１１９】実施例２５ ２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−
（４−（（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プリン
−９−イル）プロピオン酸 この合成は前記実施例２４と類似の方法で、Ｎ9−（３
−（tert−ブチル２Ｒ−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロピオネート）−６−クロロプリン（実施例２
１a）から実施した。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５２２.３（（Ｍ＋Ｈ)+，２
０％）。 実施例２６ ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−
（４−（グアニジノメチル）ピペリジン−１−イル）プ
リン−９−イル）プロピオン酸 この合成は前記実施例１dと類似の方法で、３−（６−
（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）プリン
−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
プロピオン酸（実施例２４b）から実施した。収率：７
４％。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４９６.３（（Ｍ＋Ｈ)+，４
０％）。 実施例２７ ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−
（３−（３−ベンジルウレイド）フェニルスルファニ
ル）プリン−９−イル）プロピオン酸 ２７a) tert−ブチル３−（６−（３−アミノフェニル
ファニル）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシ
カルボニルアミノプロピオネート ３−メルカプトアニリン０.６０２mmolをＤＭＦおよび
ＤＩＰＥＡ中で１２時間Ｎ9−（３−（tert−ブチル２
Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネー
ト））−６−クロロプリン（実施例１a）０.６０２mmol
と一緒に撹拌した。この反応溶液を濃縮し、残留物をＥ
Ａと飽和ＮaＨＣＯ3溶液との間に分配し、各相を分離
し、有機相を半飽和ＮaＨＣＯ3溶液およびＮaＣl溶液で
洗浄し、乾燥し次いで濃縮し、生成物をシリカゲルでク
ロマトグラフィー処理した（ＥＡ：ヘプタン １：
１）。収量：１９０mg。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５２１.３（（Ｍ＋Ｈ)+，１
００％）。
【０１２０】２７b) tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（６−（３−（３−ベンジル
ウレイド）フェニルスルファニル）プリン−９−イル）
プロピオネート 無水アセトニトリル３ml中のtert−ブチル３−（６−
（３−アミノフェニルファニル）プリン−９−イル）−
２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート
（実施例２７a）１８０mgにシリンジで、アセトニトリ
ル１ml中のベンジルイソシアネート４６.１mgを加え
た。混合物をＲＴで４８時間撹拌し、濃縮し、残留物を
シリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＤＣＭ：Ｅ
Ａ ７：３〜１：１）。収量：２０５mg。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５４.４（（Ｍ＋Ｈ)+，１
００％）。 ２７c) ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（６−（３−（３−ベンジルウレイド）フェニルスルフ
ァニル）プリン−９−イル）プロピオン酸 この合成は実施例１cと類似の方法で、tert−ブチル２
Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（３
−（３−ベンジルウレイド）フェニルスルファニル）プ
リン−９−イル）プロピオネート（実施例２７b）から
実施した。収率：１００％。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９８.４（（Ｍ＋Ｈ)+，１
００％）。
【０１２１】実施例２８ ２Ｓ−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−３−（６
−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２
−イル−カルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン
−９−イル）プロピオン酸 ２８a) tert−ブチル２Ｓ−アミノ−３−（６−（４−
カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）
プロピオネート tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プ
リン−９−イル）プロピオネート（実施例１９a）１.７
ｇをＡcＯＨ ２００ml中に溶解し、１気圧の水素圧にお
いてＰd／Ｃで水素化した。触媒をろ去し、溶媒を留去
しそして残留物を凍結乾燥した。収率：１００％。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３９１.３（（Ｍ＋Ｈ)+，１
００％）。 ２８b) tert−ブチル２Ｓ−ネオペンチルオキシカルボ
ニルアミノ−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−
１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート ＤＭＦ ４ml中に入れたtert−ブチル２Ｓ−アミノ−３
−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プリ
ン−９−イル）プロピオネート（実施例２０a）３９０m
g（１mmol）を０℃においてＮ−（ネオペンチルオキシ
カルボニルオキシ）スクシンイミド２３０mg（１mmol）
およびＤＩＰＥＡ ０.１７mlで処理し、徐々に加温した
後にＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残
留物をクロマトグラフィー処理した（Lobar-Ｃ，ＤＣ
Ｍ：ＭeＯＨ：ＡcＯＨＨ2Ｏ ９０：１０：１：１）。収
量：５４０mg。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５０５.４（（Ｍ＋Ｈ)+，１
００％）。
【０１２２】２８c) tert−ブチル２Ｓ−ネオペンチル
オキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（１,４,
５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイ
ル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピ
オネート tert−ブチル２Ｓ−ネオペンチルオキシカルボニルアミ
ノ−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２０
b）５０５mg（１mmol）をアセトニトリル１０ml中に溶
解し、ＤＣＣ ｌ２５０mgおよびペンタフルオロフェノ
ール１８４mgで処理し、次いでＲＴで３０分間撹拌し
た。混合物をろ過し、母液を濃縮し、残留物をＤＭＦ
５ml中に取り、溶液を２−アミノ−１,４,５,６−テト
ラヒドロピリミジン２００mgで処理し、次いでＲＴで１
２時間撹拌した。溶媒を真空中で留去し、残留物をクロ
マトグラフィー処理した（Lobar-Ｃ，ＤＣＭ：ＭeＯ
Ｈ：ＡcＯＨ：Ｈ2Ｏ ９８：８：０．８：０．８）。収
量：２７０ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８６.５（（Ｍ＋Ｈ)+，１
００％）。 ２８d) ２Ｓ−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−
３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミ
ジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）
プリン−９−イル）プロピオン酸 この合成は実施例１９cと類似の方法で、tert−ブチル
２Ｓ−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−３−（６
−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２
−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−
９−イル）プロピオネート（実施例２８c）から実施し
た。収率：９４％。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５３０.４（（Ｍ＋Ｈ)+，２
０％）。
【０１２３】実施例２９ ２Ｓ−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロ
ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−
イル）プリン−９−イル）プロピオン酸 ２９a) tert−ブチル２Ｓ−（１−アダマンチルメチル
オキシカルボニルアミノ）−３−（６−（４−カルボキ
シピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオ
ネート この合成は実施例２８bと類似の方法で、Ｎ−（１−ア
ダマンチルメチルオキシカルボニルオキシ）スクシンイ
ミドおよびtert−ブチル２Ｓ−アミノ−３−（６−（４
−カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イ
ル）プロピオネート（実施例２８a）から実施した。収
率：８５％。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８３.４（（Ｍ＋Ｈ)+，１
００％）。 ２９b) tert−ブチル２Ｓ−（１−アダマンチルメチル
オキシカルボニルアミノ）−３−（６−（４−（１,４,
５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイ
ル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピ
オネート この合成は実施例２８cと類似の方法で、tert−ブチル
２Ｓ−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２９
a）から実施した。収率：７５％。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６４.５（（Ｍ＋Ｈ)+，３
０％）。 ２９c) ２Ｓ−（１−アダマンチルメチルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−（６−（４−（１,４,５,６−テト
ラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジ
ン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオン酸 この合成は実施例１９cと類似の方法で、tert−ブチル
２Ｓ−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロ
ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−
イル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２９
b）から実施した。収率：１００％。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０８.４（（Ｍ＋Ｈ)+，１
０％）。
【０１２４】薬理試験 ヒトビトロネクチン受容体（ＶnＲ）へのキストリンの
結合の抑制を試験法として以下に記載する。この試験に
より例えば、ビトロネクチン受容体αvβ3への本発明化
合物の拮抗作用を測定することができる（αvβ3ＥＬＩ
ＳＡ試験；この試験法は試験結果のリスト中で“Ｋ／Ｖ
nＲ”と略記する）。
【０１２５】キストリンの精製 キストリンはProc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2
471-2475およびPROTEINS: Structure, Function and Ge
netics 1993, 15, 312-321に記載のDennis氏等の方法に
よって精製する。 ヒトビトロネクチン受容体（αvβ3）の精製 ヒトビトロネクチン受容体はPytela氏等のMethod Enzym
ol. 1987, 144, 475に記載の方法によってヒト胎盤から
単離する。ヒトビトロネクチン受容体αvβ3はまた、ビ
トロネクチン受容体の両方のサブユニットすなわちαv
およびβ3のＤＮＡ配列でコトランスフェクトしてある
いくつかの細胞系（例えば、ヒト胚腎細胞系である２９
３細胞）から単離することもできる。サブユニットをオ
クチルグリコシドで抽出し、次いでコンカナバリンＡ、
ヘパリン−セファロースおよびＳ−３００でクロマトグ
ラフィー処理する。 モノクロナール抗体 ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに特異的なネ
ズミモノクロナール抗体をNewman氏等のBlood, 1985, 2
27-232に記載の方法または同様の方法により調製する。
ホースラディッシュペルオキシダーゼへのウサギＦab 2
抗マウスＦcコンジュゲート（抗マウスＦcＨＲＰ）はPe
l Freeze社より入手した（カタログNo.715 305-1)。
【０１２６】ＥＬＩＳＡ試験 ビトロネクチン受容体へのキストリンの結合を抑制する
物質の能力は、ＥＬＩＳＡ試験により測定することがで
きる。この目的のために、Nuncの９６ウエルマイクロタ
イタープレートをPROTEINS: Structure, Function and
Genetics 1993,15, 312-321に記載のDennis氏等の方法
に従ってキストリン溶液（０.００２mg／ml）でコーテ
ィングする。次いで各プレートをＰＢＳ／０.０５％ツ
ウィーン２０で２回洗浄し、トリス−ＨＣｌ（５０m
M）、ＮaＣl（１００mM）、ＭgＣl2（１mM）、ＣaＣl2
（１mM）、ＭnＣl2（１mM），pH７中のウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ、０.５％、ＲＩＡ等級以上）をインキュ
ベートする（６０分）ことによりブロックする。既知抑
制剤および試験物質の２×１０-12〜２×１０-6mol／ｌ
の濃度の溶液を検定緩衝液［トリス−ＨＣｌ（５０m
M）、ＮaＣl（１００mM）、ＭgＣl2（１mM）、ＣaＣl2
（１mM）、ＭnＣl2（１mM），pH７中のＢＳＡ（０.５
％、ＲＩＡ等級以上）］中で調製する。ブロックしたプ
レートをからにし、所定濃度（２×１０-12〜２×１０
-6mol／ｌ）の既知抑制剤または試験物質を含有する上
記溶液各々０.０２５mlを各ウエルに添加する。試験緩
衝液中のビトロネクチン受容体の溶液（０.０３mg／m
l）０.０２５mlをプレートの各ウエルに分注し、プレー
トを６０〜１８０分室温で振とう器上でインキュベート
する。同時に、ビトロネクチン受容体のβ3サブユニッ
トに特異的なネズミモノクロナール抗体溶液（６ml／プ
レート）を検定緩衝液中に調製する（０.００１５mg／m
l）。第２のウサギ抗体すなわち抗マウスＦcＨＲＰ抗体
コンジュゲートをこの溶液に添加し(保存溶液０.００１
ml／ネズミモノクロナール抗β3抗体溶液６ml）、ネズ
ミ抗β3抗体およびウサギ抗マウスＦcＨＲＰ抗体コンジ
ュゲートを含有するこの混合物を受容体／阻害剤インキ
ュベーションの時間中インキュベートしたままとする。
試験プレートを０.０５％ツウィーン２０を含有するＰ
ＢＳ溶液で４回洗浄し、各々抗体混合物０.０５ml／ウ
エルをプレートの各ウエルに分注し、プレートを６０〜
１８０分インキュベートする。プレートをＰＢＳ／０.
０５％ツウィーン２０で４回洗浄し、次いで０.６７mg
／mlのｏ−フェニレンジアミンおよび０.０１２％Ｈ2Ｏ
2を含有するＰＢＳ溶液０.０５ml／ウエルで発色させ
る。あるいは、ｏ−フェニレンジアミンはＮa3ＰＯ4お
よびクエン酸を含有する緩衝液（ｐＨ５）中で用いるこ
ともできる。発色は１Ｎ Ｈ2ＳＯ4（０.０５ml／ウエ
ル）で停止させる。各ウエルの吸収を４９２〜４０５nm
で測定し、 データは標準的な方法で評価する。得られた
試験結果は以下のとおりであった。
【０１２７】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨーヒエン・クノレ ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ヘー ヒスターシユトラーセ21 (72)発明者 フオルクマル・ヴエーナー ドイツ連邦共和国97657ザントベルク．リ ンデンシユトラーセ１ (72)発明者 ゲールハルト・ブライポール ドイツ連邦共和国60529フランクフルト. ガイゼンハイマーシユトラーセ95 (72)発明者 ジヤン−フランスワ・グルヴエスト フランス国77410クレイスイ．リユドウラ ビブロン12 (72)発明者 デニ・カルニアト フランス国91460マルクシ．アヴエヌドウ レタンヌフ10 (72)発明者 トマス・リチヤード・ガーデク アメリカ合衆国カリフオルニア州94611. オークランド．チエルシードライブ2838

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 全ての割合における全ての立体異性体お
    よびそれらの混合物での式ＩまたはＩａ 【化１】 ［式中、 Ｘは水素、ＮＲ6Ｒ6′、フッ素、塩素、臭素、ＯＲ6、
    ＳＲ6、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ、
    （ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2Ｎ、アミノ
    −（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ、（アミノ−（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルキル）2Ｎ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
    ルキル−Ｏ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｓ
    またはＮＨ−ＣＯ−Ｒ6であり；ＹはＲ6、フッ素、塩
    素、臭素、シアノ、ＮＲ6Ｒ6′、ＯＲ6、ＳＲ6またはヒ
    ドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨであり；Ｇは
    式II -(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (II) で表される基であり；Ｗは式III -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (III) で表される基であり；Ｇaは式IIａ -(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (IIａ) で表される基であり；Ｗaは式IIIａ -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (IIIａ) で表される基であり；Ａ、Ａ′は互いに独立していて直
    接結合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)
    −、−ＮＲ5−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン（ここでアリール基に
    おいて１〜５個の炭素原子は１〜５個のヘテロ原子によ
    り置換され得る）、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキニレン、（Ｃ
    2〜Ｃ4）−アルケニレンであるか、または１個もしくは
    ２個のヘテロ原子を含有し、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ3から
    なる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得
    る３〜７員の飽和または不飽和環の２価の基であり；Ｒ
    1、Ｒ2は互いに独立して水素、フッ素、塩素、シアノ、
    ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シ
    クロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1
    〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5
    〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6−
    Ｏ−Ｒ7、Ｒ6−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ7またはＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7で
    あり；Ｒ3は互いに独立して水素、フッ素、塩素、シア
    ノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）
    −シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、
    （Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
    Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)−Ｏ−
    Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ
    (Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ
    (Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)
    Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｓ
    (Ｏ)pＲ7、Ｒ6ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ
    (Ｏ)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＲ7［ここでアルキ
    ルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さ
    らにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シ
    アノ、Ｒ6Ｒ6′ＮＲ7、ニトロ、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｃ
    (Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)
    pＲ7、Ｒ6またはＲ6−Ｏ−Ｒ7でモノ置換またはポリ置
    換され得る］であり；Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｓ)Ｒ8、Ｓ
    (Ｏ)pＲ8、Ｐ(Ｏ)Ｒ8Ｒ8′であるか、またはＮ、Ｏおよ
    びＳからなる群より選択される１、２、３または４個の
    ヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または不飽和複素環
    の基であり；Ｒ5は互いに独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ10）
    −アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ5〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリー
    ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ6、Ｒ6′は互い
    に独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ
    14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキ
    ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリー
    ル（ここで１〜５個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘ
    テロ原子により置換され得る）または（Ｃ5〜Ｃ14）−
    アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部
    分において１〜５個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘ
    テロ原子により置換され得る）であるか、またはＲ6お
    よびＲ6′はそれらを結合する原子と一緒になって環式
    系、特にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるさら
    に別のヘテロ原子も場合により含有し、そして飽和また
    は不飽和であることができる４〜８員の環式系を形成
    し；Ｒ7は互いに独立して（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキレンで
    あるか、または直接結合であり；Ｒ8、Ｒ8′は互いに独
    立してヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ
    5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、
    （Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
    （Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカ
    ルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ＮＲ
    6Ｒ6′、(ジ(（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル)アミノ)カルボニ
    ルメチルオキシ、（ジ（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル）アミノ）カルボニルメチルオキシ、
    （Ｃ5〜Ｃ14）−アリールアミノ、アミノ酸基、Ｎ−
    (（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル)ピペリジン−４−イルオキ
    シ、２−メチルスルホニルエトキシ、１,３−チアゾー
    ル−２−イルメチルオキシ、３−ピリジルメチルオキ
    シ、２−(ジ(（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル)アミノ)エトキシ
    または基Ｑ-(ＣＨ3)3Ｎ+−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（ここで
    Ｑ-は生理学的に許容し得る陰イオンである）であり；
    Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、−ＮＲ5−Ｃ(Ｏ)−、
    −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ5−、直接結合であるか、または１個も
    しくは２個のヘテロ原子を含有し、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ
    3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換
    され得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価の基であ
    り；Ｄは直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−
    ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)u−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ
    (Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−
    Ｓ(Ｏ)u−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ6−Ｎ
    ＝ＣＲ6−、−ＮＲ6−Ｓ(Ｏ)u−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−ア
    リール−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)u
    −、−Ｎ＝ＣＲ6−、−Ｒ6−Ｃ＝Ｎ−または−Ｒ6−Ｃ
    ＝Ｎ−ＮＲ6−（ここでＤを表す各２価基は右側の自由
    な結合手を介して基Ｅに結合している）であり；Ｅは水
    素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
    Ｒ6)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−であるか、
    またはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、
    ２、３または４個のヘテロ原子を場合により有しそして
    Ｒ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(Ｎ＝Ｒ6)
    −からなる群より選択される基で場合によりモノ置換、
    ジ置換またはトリ置換され得る４〜１１員の単環もしく
    は多環の芳香族または非芳香族環式系の基であり；ｎは
    ０、１、２、３、４または５であり；ｍは０、１、２、
    ３、４または５であり；ｉは０または１であり；ｐは互
    いに独立していて０、１または２であり；ｑは０、１ま
    たは２であり；ｒは０、１、２、３、４、５または６で
    あり；ｓは０、１、２、３、４または５であり；ｔは
    ０、１、２、３、４または５であり；ｋは０または１で
    あり；ｕは１または２であり；ｖは０、１、２または３
    である］で表される化合物並びにその生理学的に許容し
    得る塩およびそのプロドラッグ［ここで式ＩおよびＩａ
    に示されたプリン構造の代わりに３−デアザプリン構
    造、７−デアザプリン構造または７−デアザ−８−アザ
    プリン構造も存在することができる］。
  2. 【請求項２】 式中、Ｘは水素、ＮＲ6Ｒ6′、ヒドロキ
    シ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−
    Ｒ6であり；Ｙは水素であり；Ｇは式II -(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (II) で表される基であり；Ｗは式III -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (III) で表される基であり；Ｇaは式IIａ -(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (IIa) で表される基であり；Ｗaは式IIIａ -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (IIIa) で表される基であり；Ａ、Ａ′は互いに独立して直接結
    合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、
    −ＮＲ5−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
    （Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン（ここでアリール基中の１
    〜３個の炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選
    択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）、
    （Ｃ2〜Ｃ4）−アルキニレンまたは（Ｃ2〜Ｃ4）−アル
    ケニレンであり；Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して水素、フッ
    素、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−
    アリール、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
    ルキル、Ｒ6−Ｏ−Ｒ7またはＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7であり；
    Ｒ3は互いに独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、
    （Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シク
    ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）
    −アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）
    −アルキル、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)−Ｒ7、Ｒ6Ｓ
    (Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ 7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)
    Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ
    6′)Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ
    7［ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であ
    ることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ
    素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｒ6′ＮＲ7、ニトロ、Ｒ6
    ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、
    Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＲ7、Ｒ6またはＲ6ＯＲ7によりモ
    ノ置換またはポリ置換され得る］であり；Ｒ4はＣ(Ｏ)
    Ｒ8であり；Ｒ5は互いに独立して水素または（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して
    水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シク
    ロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１
    〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択
    される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）また
    は（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
    （ここでアリール部分の１〜３個の炭素原子はＮ、Ｓお
    よびＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子
    により置換され得る）であるか、またはＲ6およびＲ6′
    はそれらを結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓおよび
    Ｏからなる群より選択されるさらに別のヘテロ原子も場
    合により含有することができる環式系を形成し；Ｒ7は
    互いに独立して（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキレンまたは直接結
    合であり；Ｒ8は互いに独立してヒドロキシル、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキ
    シ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
    アルコキシまたはアミノ酸基であり；Ｂは−Ｏ−、−Ｓ
    −、−ＮＲ5−、直接結合であるか、または１個もしく
    は２個のヘテロ原子を含有し、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ3か
    らなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され
    得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価の基であり；
    Ｄは直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ
    6−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ
    (Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ6−Ｎ＝ＣＲ6−、−Ｒ6Ｃ＝Ｎ−Ｎ
    Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ6または−Ｒ6Ｃ＝Ｎ−（ここでＤを表
    す各２価の基は右側の自由な結合手を介して基Ｅに結合
    している）であり；Ｅは水素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ
    6′−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ
    (＝ＮＲ6′)−ＮＲ6−であるか、または下記の式 【化２】 （ここで上記の各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6
    Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基で
    場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より選
    択される基であり；ｎは１、２、３または４であり；ｍ
    は０または１であり；ｉは０または１であり；ｑは０ま
    たは１であり；ｐは互いに独立して０、１または２であ
    り；ｒは０、１、２、３、４または５であり；ｓは０、
    １または２であり；ｔは０、１または２であり；ｋは０
    または１であり；ｖは０、１、２または３である、全て
    の割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物
    での請求項１記載の式ＩまたはＩａの化合物並びにその
    生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ。
  3. 【請求項３】 式中、Ｘは水素、ＮＲ6Ｒ6′またはＮＨ
    −ＣＯ−Ｒ6であり；Ｙは水素であり；Ｇは式II -(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (II) で表される基であり；Ｗは式III -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (III) で表される基であり；Ｇaは式IIａ -(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (IIa) で表される基であり；Ｗaは式IIIａ -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (IIIa) で表される基であり；Ａ、Ａ′は互いに独立して直接結
    合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−または（Ｃ5〜
    Ｃ6）−アリーレン（ここでアリール基中の１〜２個の
    炭素原子は窒素原子により置換され得る）であり；
    Ｒ1、Ｒ2は水素であり；Ｒ3は互いに独立して水素、
    （Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアル
    キル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）
    −アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）
    −アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ
    7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6
    Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7またはＲ6Ｎ
    (Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7［ここでアルキルはモノ不飽和または
    ポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびア
    リールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｒ6′Ｎ
    Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6また
    はＲ6ＯＲ7によりモノ置換またはポリ置換され得る］で
    あり；Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8であり；Ｒ5は互いに独立して水
    素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ6、Ｒ6′は
    互いに独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3
    〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロア
    ルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−ア
    リール（ここで１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯか
    らなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により置
    換され得る）であるか、または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリー
    ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部分中の
    １〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選
    択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）で
    あり；Ｒ7は直接結合であり；Ｒ8は互いに独立してヒド
    ロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）
    −アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜
    Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカル
    ボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオ
    キシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたはアミノ酸基であ
    り；Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、直接結合である
    か、または１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し、＝
    Ｏ、＝ＳおよびＲ3からなる群より選択される基でモノ
    置換またはジ置換され得る３〜７員の飽和または不飽和
    環の２価の基であり；Ｄは直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ
    (Ｏ)−ＮＲ6−または−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｅは水
    素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6′−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝
    ＮＲ6′)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−ＮＲ6−であ
    るか、または下記の式 【化３】 （ここで上記の各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6
    Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基で
    場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より選
    択される基であり；ｒは０、１、２、３、４または５で
    あり；ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；
    ｋは０または１であり；ｎは０、１、２、３または４で
    あり；ｍは０または１であり；ｉは０または１であり；
    ｑは０または１である、全ての割合における全ての立体
    異性体およびそれらの混合物での請求項１および／また
    は２に記載の式ＩまたはＩａの化合物並びにその生理学
    的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ。
  4. 【請求項４】 式中、Ｘは水素、ＮＲ6Ｒ6′またはＮＨ
    −ＣＯ−Ｒ6であり；Ｙは水素であり；Ｇは式II -(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (II) で表される基であり；Ｗは式III -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (III) で表される基であり；Ａ、Ａ′は直接結合であり；
    Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
    ル、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリールまたは（Ｃ5〜Ｃ6）−アリ
    ール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ3は互いに独
    立して水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）
    −シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、
    （Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
    Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＳＯ2Ｎ
    (Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)
    Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ
    7［ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であ
    ることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ
    素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｒ6′ＮＲ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ
    7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6またはＲ6ＯＲ7により
    モノ置換またはポリ置換され得る］であり；Ｒ4はＣ
    (Ｏ)Ｒ8であり；Ｒ5は互いに独立して水素または（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ6,Ｒ6′は互いに独立して
    いて水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−
    シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール
    （ここで１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる
    群より選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され
    得る）または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）
    −アルキル（ここでアリール基中の１〜３個の炭素原子
    はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜３個の
    ヘテロ原子により置換され得る）であり、そしてまたＲ
    6およびＲ6′はそれらを結合する原子と一緒になって、
    Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択されるさらに別の、
    特に１、２または３個のヘテロ原子を場合により含有す
    ることができる環式系を形成することも可能であり；Ｒ
    7は直接結合であり；Ｒ8は互いに独立してヒドロキシ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−ア
    リールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキ
    シ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−
    アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり；Ｂは１,４−ピペリ
    ジンジイルまたは１,４−ピペラジンジイル（ここで１,
    ４−ピペリジンジイル基の場合にはピペリジンの窒素原
    子はプリン構造に結合している）であり；Ｄは直接結
    合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−または−ＮＲ6−Ｃ
    (Ｏ)−であり；Ｅは水素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6′
    −、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝
    ＮＲ6′)−ＮＲ6−であるか、または下記の式 【化４】 （ここで上記の各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6
    Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基で
    場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より選
    択される基であり；ｒは０、１または２であり；ｓは０
    または１であり；ｔは０または１であり；ｋは０または
    １であり；ｎは０、１または２であり；ｍは０または１
    であり；ｉは０または１であり；ｑは０または１であ
    る、全ての割合における全ての立体異性体およびそれら
    の混合物での請求項１および／または２に記載の式Ｉの
    化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプ
    ロドラッグ。
  5. 【請求項５】 式中、Ｘは水素であり；Ｙは水素であ
    り；Ｇは式II -(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4 (II) で表される基であり；Ｗは式III -Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ (III) で表される基であり；Ａ、Ａ′は直接結合であり；
    Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−ア
    ルキルであり；Ｒ3はＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ
    (Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7
    またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7であり；Ｒ4はＣ
    (Ｏ)Ｒ8であり；Ｒ5は水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキ
    ル、特に水素であり；Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して水
    素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロ
    アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ
    8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜
    ３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）または
    （Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
    （ここでアリール基中の１〜３個の炭素原子はＮ、Ｓお
    よびＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子
    により置換され得る）であり、そしてＲ6およびＲ6′は
    またそれらを結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓおよ
    びＯからなる群より選択されるさらに別のヘテロ原子も
    場合により含有することができる環式系を形成すること
    も可能であり；Ｒ7は直接結合であり；Ｒ8はヒドロキシ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−ア
    リールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキ
    シ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−
    アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり；Ｂは１,４−ピペリ
    ジンジイル（ここでピペリジンの窒素原子はプリン構造
    に結合している）であり；Ｄは−ＮＲ6−または−Ｃ
    (Ｏ)−ＮＲ6−（ここで基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−において窒
    素原子は基Ｅに結合している）であり；ＥはＲ6Ｒ6′Ｎ
    −Ｃ(＝ＮＲ6′)−であるか、または下記の式 【化５】 （ここで上記各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ
    6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基
    で場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より
    選択される基であり；ｒは０または１であり；ｓは０で
    あり；ｔは０であり；ｋは０であり；ｎは１であり；ｍ
    は０であり；ｉは１であり；ｑは０である、全ての割合
    における全ての立体異性体およびそれらの混合物での請
    求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物並びに
    その生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ。
  6. 【請求項６】 全ての割合における全ての立体異性体お
    よびそれらの混合物での式Ｉｈ 【化６】 ［式中、Ｒ3はＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ
    7、Ｒ6ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ
    6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7であり、そしてＲhはカル
    ボン酸基ＣＯＯＨまたはカルボン酸誘導体である］で表
    される化合物並びにその生理学的に許容し得る塩および
    そのプロドラッグ。
  7. 【請求項７】 ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
    −３−(６−(４−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジ
    ン−２−イル−カルバモイル)ピペリジン−１−イル)プ
    リン−９−イル)プロピオン酸並びにその生理学的に許
    容し得る塩およびそのプロドラッグ。
  8. 【請求項８】 式ＩまたはＩａからレトロ合成的に誘導
    され得る２個以上の断片を結合させることからなる請求
    項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩａの化合
    物の製造方法。
  9. 【請求項９】 式Ｉの化合物を製造する場合には、式IV 【化７】 （式中、Ｌ１は脱離基であり、ＸおよびＹは請求項１〜
    ７に記載の定義を有するが、官能基はまたプレカーサ形
    態または保護された形態で存在することもできる）の化
    合物を段階的に式Ｖ Ｌ2-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ10 (Ｖ) の化合物および式VII Ｈ-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｒ13 (VII) の化合物と反応させて式VIII 【化８】 ［上記の式Ｖ、VIIおよびVIIIにおいて、 Ｌ２は脱離基であり；基Ｒ11−は−(ＣＲ1Ｒ2)n−Ａ−
    (ＣＲ1Ｒ2)m−(ＣＲ1Ｒ3)i−(ＣＲ1Ｒ2)q−Ｒ10であ
    り；基Ｒ15−は−Ｂ−(ＣＲ1Ｒ2)r−Ａ′−(ＣＲ1Ｒ2)s
    −(ＣＲ1Ｒ3)k−(ＣＲ1Ｒ2)t−Ｒ13であり；Ｒ10は請求
    項１〜７に記載のＲ4の意味を有し（ここでＲ4を表す各
    基はまた保護された形態で存在することも可能であ
    る）；Ｒ13は請求項１〜７に記載の基Ｄ−Ｅの意味を有
    する（ここでＤ−Ｅに含有される各基はまた保護された
    形態で存在することも可能である）か、またはＲ13は基
    −Ｄ−Ｅに変換され得る基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
    Ａ、Ａ′、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｉ、ｑ、ｒ、ｓ、ｋお
    よびｔは請求項１〜７に記載の意味を有する］の化合物
    を得、次いで所望により、基Ｒ10およびＲ13を基Ｒ4お
    よびＤ−Ｅに変換するか、または式Ｉａの化合物を製造
    する場合には、式IVの化合物を段階的に式IX Ｌ２-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｒ13 (IX) の化合物および式XI Ｈ-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ10 (XI) の化合物と反応させて式XII 【化９】 ［上記の式IX、XIおよびXIIにおいて、 基Ｒ16−は−(ＣＲ1Ｒ2)r−Ａ′−(ＣＲ1Ｒ2)s−(ＣＲ1
    Ｒ3)k−(ＣＲ1Ｒ2)t−Ｒ13であり；基Ｒ17−は−Ｂ−
    (ＣＲ1Ｒ2)n−Ａ−(ＣＲ1Ｒ2)m−(ＣＲ1Ｒ3)i−(ＣＲ1
    Ｒ2)q−Ｒ10であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ13、Ａ、
    Ａ′、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｌ２、ｎ、ｍ、ｉ、ｑ、ｒ、ｓ、ｋ
    およびｔは式Ｖ、VIIおよびVIIIに記載の定義を有す
    る］の化合物を得、次いで所望により、基Ｒ10およびＲ
    13を基Ｒ4およびＤ−Ｅに変換することからなる請求項
    ８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 医薬として使用するための、請求項１
    〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩａの化合物お
    よび／またはその生理学的に許容し得る塩および／また
    はそのプロドラッグ。
  11. 【請求項１１】 破骨細胞による骨吸収の阻害剤、腫瘍
    増殖または腫瘍転移の阻害剤、抗炎症剤、心血管性疾患
    の治療または予防用、腎障害もしくは網膜症の治療また
    は予防用、または細胞−細胞もしくは細胞−マトリック
    スの相互作用過程におけるビトロネクチン受容体とそれ
    らのリガンドとの相互作用による疾患の治療または予防
    用としての、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉ
    またはＩａの化合物および／またはその生理学的に許容
    し得る塩および／またはそのプロドラッグ。
  12. 【請求項１２】 少なくとも１種の請求項１〜７のいず
    れか１項に記載の式ＩまたはＩａの化合物および／また
    はその生理学的に許容し得る塩および／またはそのプロ
    ドラッグを製薬上無毒の賦形剤および／または添加剤と
    ともに含有する製剤。
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