LT4535B - Tricikliai junginiai, pasižymintys specifiniu aktyvumu integrinams, būtent 3 integrinui, jų gavimo būdas, tarpiniai jungiai šiems junginiams gauti, jų panaudojimas vaistams ir farmacinės kompozicijos, į kurias įeina šie junginiai - Google Patents

Tricikliai junginiai, pasižymintys specifiniu aktyvumu integrinams, būtent 3 integrinui, jų gavimo būdas, tarpiniai jungiai šiems junginiams gauti, jų panaudojimas vaistams ir farmacinės kompozicijos, į kurias įeina šie junginiai Download PDF

Info

Publication number
LT4535B
LT4535B LT98-145A LT98145A LT4535B LT 4535 B LT4535 B LT 4535B LT 98145 A LT98145 A LT 98145A LT 4535 B LT4535 B LT 4535B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
benz
dimethoxy
azulenyl
group
Prior art date
Application number
LT98-145A
Other languages
English (en)
Other versions
LT98145A (lt
Inventor
Serge Bernard
Denis Carniato
Jean-Francois Gourvest
Jean-Georges Teutsch
Jochen Knolle
Hans-Ulrich Stilz
Volkmar Wehner
Sarah C. Bodary
Thomas R. Gadek
Robert S. Mcdowell
Robert M. Pitti
Original Assignee
Roussel,Hoechst Marion
Genentech, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel,Hoechst Marion, Genentech, Inc. filed Critical Roussel,Hoechst Marion
Publication of LT98145A publication Critical patent/LT98145A/lt
Publication of LT4535B publication Critical patent/LT4535B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/12—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/04—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/10—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/12—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/14—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Šis išradimas yra susijęs su naujais tricikliniais junginiais, jų gavimo būdu ir šiam būdui įgyvendinti reikalingais tarpiniais junginiais, jų panaudojimu vaistams ir farmacinėmis kompozicijomis, j kurias Įeina šie junginiai.
Šio išradimo objektas yra junginiai, kurių bendroji formulė (I):
kurioje
Ri reiškia-C=C-[A]-[B]-COR6, -CH=CH-[A]-[B]-COR6) -(CH2)2-[A]-[B]-COR6, -O-[A]-[B]-COR6, -CH2CO-[A]-[B]-CORs grupes, kuriose [A] reiškia
- arba dvivalentį linijinės arba šakotosios grandinės sotų arba nesotų angliavandenilio radikalą, turinti 1-12 anglies atomų, ir 1-6 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, azoto arba sieros,
- arba dvivalentį linijinio arba šakotojo sotaus arba nesotaus aciklinio angliavandenilio radikalą, turintį 1-12 anglies atomų, [B] reiškia fenilo radikalą, CH(Z) radikalą arba viengubą jungti,
Z reiškia vandenilio atomą, (D)0-6-NRaRb, (D)0-s-NH-SO2-Rc, (D)0-6-NH-CO2Rc, (D)0-6-NH-CO-Rc, (b)0-6-NH-SO2-NH-Rc, (D)0-6-NH-CO-NH-Rc, (D)0.6-CO2Rc, (D)0-6-SO2-Rc, (D)o-g-CO-Rc arba (D)0.6-Rc grupes, kuriose (D)0-e yra dvivalentis linijinio arba šakotojo, sotaus arba nesotaus aciklinio angliavandenilio radikalas, turintis 0-6 anglies atomus,
Ra, Rb ir Re reiškia vandenilio atomą, (CH2)o-3-Ar radikalą, kuriame Ar reiškia karbociklinio arilo grupę, turinčią 6-18 anglies atomų, (CH2)o-3-Het radikalą, kuriame Het reiškia aromatinio arba nearomatinio, sotaus arba nesotaus heterociklo radikalą, turintį 1-9 anglies atomus ir 1-5 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, azoto arba sieros, (CH2)o-3-Alk radikalą, kuriame Alk reiškia nearomatinio, linijinės arba šakotosios grandinės arba ciklinio, sotaus arba nesotaus angliavandenilio radikalą, turintį 1-12 anglies atomų, ir Het, Ar ir Alk gali būti arba nebūti pakaitų, arba Ra ir Rb kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, reiškia aromatinį arba nearomatini, sotų arba nesotų azotą turintį heterociklą, kuriame gali būti vienas ^rba daugiau heteroatomų, pasirinktų iš deguonies, azoto arba sieros, ir šiame radikale gali būti arba nebūti pakaitų,
- Rs reiškia hidroksilo radikalą, O-Alk, Ο-Ar radikalus, NH2, NH-Alk, N(Alk)2 arba L- arba D-aminorūgšties liekaną, kur Alk ir Ar yra tokie kaip apibūdinta aukščiau, ir juose gali būti arba nebūti pakaitų,
- R2 ir R3, vienodi arba skirtingi, reiškia arba vandenilio atomą, hidroksilo radikalą, O-A!k radikalą arba O-(CH2)0-3-Ar radikale, kur Alk ir Ar yra tokie kaip apibūdinta aukščiau, arba R2 ir R3 kartu sudaro -O-(CRdRe)n-O- tipo ciklą, kuriame n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5, Rd ir Re, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, alkilo radikalą, turintį 1-6 anglies atomus, arba fenilo radikalą,
- R4 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, hidroksilo grupę, aminogrupę, nitrogrupę, cianogrupę, CF3, acilą arba aciloksigrupę, turintį 1--12 anglies atomų alkilą, alkenilą, alkinilą, alkiltiogrupę, alkoksigrupę, alkilaminogrupę, dialkilaminogrupę, dialkilaminoalkilą, dialkilaminoalkiloksigrupę, kurių alkilo dalyje yra 1-6 anglies atomai,
- R5 reiškia vandenilio atomą, hidroksilo radikalą, halogeno atomą, O-Alk radikalą arba O-(CH2)0-3-Ar radikalą, kur Alk ir Ar yra tokie kaip apibūdinta aukščiau,
- G reiškia arba radikalą, kurio formulė G1 — N—(Het1)
Rh kurioje Rh yra vandenilio atomas arba aukščiau apibudinta (Alk) grupė, o (Het’) yra heterociklas, kurio bendroji formulė;
C.
(H) kurioje (H) su N = C-NH- dalimi sudaro aromatinio arba nearomatinio, monoarba biciklinio, sotaus arba nesotaus heterociklo liekaną, turinčią 1-9 anglies atomus ir 2-5 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, azoto arba sieros, ir šiame radikale gali būti arba nebūti pakaitų,
- arba NRaRb radikalą (G2 radikalą), kuriame Ra ir Rb yra tokie kaip apibūdinta aukščiau,
- arba (Het) radikalą (G3 radikalą), kuris yra toks kaip apibūdinta aukščiau,
- arba -NRh-C(=X)-NHRc radikalą (G4 radikalą), kuriame X yra sieros atomas, deguonies atomas arba NH, o Rh ir Re yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau,
- arba -NRh-SO2Rc radikalą (G5 radikalą), kuriame Rh ir Re yra tokie kaip apibūdinta aukščiau, punktyrinė linija reiškia galimą antrą jungtį, o taip pat ir jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei esteriai.
Ri, R2 ir R3 gali būti triciklo 8-je, 9-je arba 1O-je padėtyje.
Junginys, kurio formulė (I), apima visus galimus geometrinius izomerus ir stereoizomerus, tiek atskirus, tiek ir jų mišinius.
Grupė -[A]- reiškia dvivalenti linijinės arba šakotosios grandinės sotų arba nesotų angliavandenilio radikalą, turintį 1-12 anglies atomų, ir 1-6 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, azoto arba sieros, būtent radikalus alkanų darinius, kuriuose kai kurie anglies atomai yra pakeisti deguonies arba sieros atomais arba C=O, SO, SO2l NH, N(Alk), NH-CO, N(Alk)-CO, CO-NH, CO-N(Alk), SO2-NH, SO2-N(Alk) grupėmis, kuriose (Alk) yra toks kaip apibūdinta aukščiau. Šiuo atveju galima paminėti tokius radikalus;
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-CH2CH2-, -CH2-C(O)-C(Me)2-CH2-.
Kai -[A]- reiškia dvivalentį linijinio arba šakotojo sotaus arba nesotaus aciklinio angliavandenilio radikalą, turintį 1-12 anglies atomų, turima galvoje būtent -(CH2)n- formulės alkilenų radikalai, kuriuose n reiškia sveiką skaičių nuo 1 iki 12, tokie kaip -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- arba -CH2CH2CH2CH2, arba alkenilenų arba alkinilenų radikalai, tokie kaip -CH=CH-CH2- arba OC-CH2-.
Kai šie dvivalenčiai radikalai yra šakoti, gali būti paminėti radikalai, tokie kaip -CH(CH3)-, -C(Me)2-, -CH2-C(Me2)-, -CH(Et)-, -CH(CMCH) arba -C(C=CH)(Et)-.
Kai [B] reiškia dvivalentj -Ph- radikalą, COR6 grupė gali būti orto-, meta- arba para-padėtyje. Geriau, kai ši grupė yra para-padėtyje.
Kai (D)o-6 yra dvivalentis linijinio arba šakotojo sotaus arba nesotaus aciklinio angliavandenilio radikalas, turintis 0-6 anglies atomus, (D)o-e yra pasirenkamas iš aukščiau aprašyto [Aj reikšmių. (D)o reiškia, kad nėra tokio radikalo, kitaip sakant, yra vienguba kovalentinė jungtis. Geriau, kai D yra vienguba jungtis arba (CH2)n grupė, kurioje n yra sveikas skaičius, pasirinktas iš 1,2 arba 3.
Kai Ra, Rb ir Rc reiškia (CH2)o-3-Ar, (CH2)o-3-Het, (CH2)o-3-Alk grupę, (CH2)o-3 reiškia arba viengubą jungtj (CH2)0 atveju, arba -CH2-, -(CH2)2- arba -(CH2)3- radikalus. .
Simbolis (Ar), žymintis karbociklinę arilo grupę, turinčią 6-18 anglies atomų, suprantamas kaip ciklinio aromatinio angliavandenilio radikalas, toks kaip fenilas, naftilas, fenantrenilas, arba biciklinio arba triciklinio kondensuoto angliavandenilio, turinčio benzeno žiedą, radikalas, toks kaip indanilas, indenilas, dihidronaftilas, tetrahidronaftilas arba fluorenilas. Jungtis yra prie benzeno žiedo. Tinkamiausias radikalas yra fenilas,
Simbolis (Het), žymintis aromatinio arba nearomatinio, sotaus arba nesotaus heterociklo radikalą, turintį 1-9 anglies atomus ir 1-5 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, azoto ir sieros, reiškia:
- monociklinius heterociklinius radikalus, pavyzdžiui, tienilo, furilo, piranilo, pirolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oksazolilo, furazanilo, pirolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, tiazolinilo, triazolilo, tetrazolilo radikalus,
- kondensuotus heterociklinius ciklus, pavyzdžiui, benzofuranilą, benzotienilą, benzimidazolilą, benzotiazolilą, nafto[2,3-b]tienilą, tiantrenilą, izobenzofuranilą, chromenilą, ksantenilą, fenoksatiiniią, indolizinilą, izoindolilą, 3H-indolilą, indolilą, indazolilą, purinilą, chinolizinilą, izochinolilą, chinolilą, ftalazinilą, naftiridinilą, chinoksalinilą, chinazolinilą, cinolinilą, pteridinilą, karbazolilą, beta-karbolinilą, akridinilą, fenazinilą, fenotiazinilą, fenoksazinilą, indolinilą, izoindolinilą, imidazopiridilą, imidazopirimidinilą, o taip pat ir policiklines kondensuotas sistemas, susidedančias iš aukščiau apibūdintų monociklinių heterociklų, pavyzdžiui, furo[2,3-b]pirolą arba tieno[2,3-b]furaną,
- arba sočius heterociklus, tokius kaip pirolidinas, piperidinas, morfolinas.
Be to, šis simbolis (Het) apima (Hetj reikšmes, kurios yra tokios kaip apibūdinta aukščiau.
Simbolis (Alk), žymintis nearomatinio, lininijnės arba šakotos grandinės arba ciklinio, sotaus arba nesotaus angliavandenilio radikalą, reiškia aciklinių angliavandenilių atveju alkilų radikalus, tokius kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, tret.-butilas, n-pentilas, nheksilas, 2-metilpentilas, 2,3-dimetilbutilas, n-heptilas, 2-metilheksilas, 2,2dimetilpentilas, 3,3-dimetiipentilas, 3-etilpentilas, n-oktilas, 2,2-dimetilheksilas,
3,3-dimetilheksilas, 3-metil-3-etilpentilas, nonilas, 2,4-dimetilheptilas arba ndecilas, alkenilų radikalus, tokius kaip vinilas, propenilas, izopropenilas, alilas, 2-metilalilas, butenilas arba izobutenilas, arba alkinilų radikalus, tokius kaip etinilas, propinilas, propargilas, butinilas arba izobutinilas, o ciklinių radikalų atveju - cikloalkilų radikalus, tokius kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas cikloheksilas arba adamantilas.
Kai Ra ir Rb kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, reiškia azotą turintį heterociklą, kalbama apie tokius sočius heterociklus, kaip morfolinas, piperidinas, piperazinas, pirolidinas, arba nesočius heterooiklus, tokius kaip pirimidinas, piridinas arba pirazinas.
Kai R2, R3i R4 ir R5 reiškia O-(Alk) radikalą, turintį 1-12 anglies atomų, pirmiausia kalbama apie metoksi-, etoksi-, propiloksi-, izopropiloksi-, butiloksi-, aleniloksi- arba propargiloksi-radikalus. Kai R2, R3, R4 ir R5 reiškia 0-(CH2)o-3-Ar radikalą, pirmiausia kalbama apie feniletoksi- ir fenilpropiioksiradikalus.
Kai R2 ir R3 kartu sudaro -O-(CRdRe)n-O- tipo ciklą, kuriame n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5, pirmiausia kalbama apie -O-CH2-O, O-C(Me2)-O, O-C(Ph2)-O. R2 ir R3 būtinai turi būti orto-padėtyje vienas kito atžvilgiu.
Kai,R6 reiškia Ο-Alk arba Ο-Ar, kurių Alk ir Ar yra pakaitų arba nėra pakaitų, pirmiausia kalbama apie tokius radikalus: (Ci-C8)alkoksi-, (CrCi^aril-ĮCrCejalkoksi-, (C6-Ci4)ariloksi-, (Ci-C8)alkilkarboksiloksi-, (Ci-Cs)dialkilaminokarbonilmetoksi-, (C6-Ci4)aril-(Ci-C8)dialkilaminokarbonilmetoksi-radikalus.
Kai Re reiškia NH-Alk, NH(Alk)2 arba NH-Ar, pirmiausia kalbama apie (CrCeJalkilamino-, di-(Ci-C8) alkilamino-, (C6-C14)aril-(C2-C8)alkilamino-, (C6-C14)arilamino-radikalus.
Kai Re reiškia aminorūgšties liekaną, gali būti kalbama apie L- arba Daminorūgštį.
L- arba D-aminorūgštys gali būti gamtinės arba negamtinės. Pirmenybė teikiama α-aminorūgštims. Pavyzdžiui, tokioms, kurios yra aprašytos Houben-VVeyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 ir 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974:
Aad, Abu, yAbu, Abz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, Aala, Alg, Ali, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGIn, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, pLys, Alys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta,
Tyr, Vai, tret.-butilglicinas (Tbg), neopentilglicinas (Npg), cikloheksilglioinas (Chg), cikloheksilalaninas (Cha), 2-tienilalaninas (Thia), 2,2-difenilaminoacto rūgštis, 2-(p-toluil)-2-fenilaminoacto rūgštis, 2-(p-chlorfenil)aminoacto rūgštis, o taip pat 2-pirolidinacto rūgštis, 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinacto rūgštis, dekahidroizochinolin-3-acto rūgštis, oktahidroizoindol-2-acto rūgštis, dekahidrochinolin-2-acto( rūgštis, oktah:drociklopenta[b]pirol-2karboksirūgštis, 2-azabiciklo[2,2,2]oktan-3-karboksirūgštis, 2azabiciklo[2,2,1]heptan-3-karboksirūgštis, 2-azabiciklo[3,1,0]heksan-3karboksirūgštis, 2-azaspiro[4,4]nonan-3-karboksirūgštis, 2azaspiro[4,5]dekan-3-karboksirūgštis, spiro(biciklo[2,2,1]heptan)-2,3pirolidin-5-karboksirūgštis, spiro(biciklo[2,2,2]oktan-2,3-pirolidin-5karboksirūgštis, 2-azatriciklo[4,3,0,16'9]dekan-3-karboksirūgštis, dekahidrociklohepta[b]pirol-2-karboksirūgštis, dekahydrociklookta[c]pirol-2karboksirūgštis, oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karboksirūgštis, oktahidroizoindol-1-karboksirūgštis, 2,3,3a,4,6a-heksahidrociklopenta[b]pirol2- karboksirūgštis, 2,3,3a,4,5,7a-heksahidroindol-2-karboksirūgštis, tetrahidrotiazol-4-karboksirūgštis, izoksazolidin-3-karboksirūgštis, pirazolidin3- karboksirūgštis, hidroksipirolidin-2-karboksirūgštis, kuriose, esant reikalui, gali būti pakaitų (žr. toliau duodamas formules):
N
CO-’
N CO
COCON CON CO8
Aukščiau aprašytų heterociklų liekanos yra žinomos, pavyzdžiui, iš toliau duodamų patentų arba patentinių paraiškų:
US-A-4.344.949; US-A-4.374.847; US-A-4.350.704; EP-A-29.488; EP-A-31.741; EP-A-46.953; EP-A-49,605; EP-A-49.658; EP-A-50.800; EP-A-51.020; EP-A52.870; EP-A-79.022; EP-A-84.164; EP-A-89.637; EP-A-90.341; EP-A-90.362; EP-A-105.102; EP-A-109.020; EP-A-111.873; EP-A-271.865 ir EP-A-344.682.
Be to, aminorūgštys gali būti esterio arba amido formoje, pavyzdžiui, metilo esteris, etilo esteris, izopropilo esteris, izobutilo esteris, tret.-butilo esteris, benzilo esteris, etilamidas, semikarbazidas arba co-amino(C2-C8)alkilamidas.
Pagaliau šių aminorūgščių funkcinės grupės gali būti blokuotos. Tinkamos blokuojančios grupės, tokios kaip uretanų blokavimo grupės, karboksigrupės blokavimo grupės arba Šoninių grandinių blokavimo grupės, yra aprašytos Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr.3, p. 14-23 ir Bullesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr.1, p.23-35.
Galima, pavyzdžiui, paminėti Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tretbutilą, Obzl, Onbzl, Ombzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Kai G yra radikalas, kurio formulė G1 —N—(Het')
Rh
I o (Het’) yra heterociklas, kurio bendroji formulė:
kurioje (H) su N = C-NH- dalimi sudaro aromatinio arba nearomatinio, monoarba biciklinio, sotaus arba nesotaus heterociklo radikalą, turintį 1-9 anglies atomus ir 2-5 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, azoto arba sieros, ir šiame radikale gali būti arba nebūti pakaitų, G1 reiškia pirmiausia tokius heterociklus:
-HN
-HN
-HN
N '/ kuriuose p yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4.
- Kai G yra -NRaRb radikalas (pavadintas G2), Ra ir Rb gali būti vandenilio atomas, (CH2)o-3-Ar, (CH2)o-3-Het arba (CH2)o-3-Alk radikalas. Ar, Het ir Alk gali būti pakeistos grupėmis, kurios nurodytos žemiau.
Konkrečiai G2 gali būti NH2, NH-Alk grupė, tokia kaip NHMe, NHEt, N(Alk)2 grupė, tokia kaip NMe2, NEt2, NMeEt, NH-(CH2)o-i-Ar grupė, tokia kaip NHPh, NHCH2Ph, arba NHCH2Het, tokia kaip NHCH2-pirol-2-ilas.
Kai Ra yra vandenilio atomas arba (Alk) grupė, ir kai Rb yra (Het’) grupė, gaunamos G1 reikšmės.
Kai Ra ir Rb kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro azotą turintį heterociklą, pirmiausia kalbama apie aukščiau aprašytas heterociklines grupes, ir jose gali būti arba nebūti pakaitų.
- Kai G yra (Het) radikalas (G3 radikalas), ir šiame radikale gali būti arba nebūti pakaitų, pirmiausia kalbama apie aukščiau išvardintus heterocikius, ypatingai apie bendrosios formulės (Het’) heterociklus, kurie apibūdinti aukščiau. Kai šis heterociklas yra sujungtas su jo azoto atomu, gaunamos G2 reikšmės, kuriose Ra ir Rb kartu su jose esančiu azoto atomu sudaro heterociklą.
- Kai G yra -NRh-C(=X)-NHRc (G4 radikalas) arba HRhSO2Rc radikalas (G5 radikalas), kuriuose X yra siera, azotas arba NH, Rh ir Re yra tokie kaip apibūdinta aukščiau. Turimos omenyje ypatingai -NH-C(=NH)NH2, -NH-C(=O)-NH2 arba -NH-C(=S)-NH2 grupės, -NH-C(=NH)-NHCH2-Ar grupė, tokia kaip -NH-C(=NH)-NHCH2Ph, -NH-C(=NH)-NHCH2-Het, -NHC(=NH)-NHCH2-Het’ grupės, -NH-C(=NH)-NH-Alk grupė, tokia kaip -NHC(=NH)-NHCH3, arba -NH-SO2Ph grupė, ir Ar, Het, Het’ arba Alk grupėse yra pakaitų arba nėra pakaitų.
Geriausia, kai galimi (Alk), (Ar), (Het), (Het’) arba sudarančios heterociklą NRaRb grupės pakaitai yra šie radikalai:
- halogenas: fluoras, chloras, bromas, jodas,
- alkilas, alkenilas, alkinilas, turintys 1-12 anglies atomų, toks kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, tret-butilas, vinilas arba alenilas. Šiuose radikaluose taip pat, kaip pakaitai, gali būti vienas arba daugiau halogeno, pavyzdžiui, fluoro atomų, pvz. trifluormetilas.
oksogrupė, cianogrupė, nitrogrupę, formilas, karboksigrupę ir karboksialkilas, turintis 1-6 anglies atomus, karboksamidas,
- alkoksigrupe, turinti 1-12 anglies atomų, tokia kaip metoksi-, etoksi-, propiloksi-, izopropiloksi-, butiloksigrupė,
- alkiltiogrupė, turinti 1-12 anglies atomų, tokia kaip metiltio-, etiltio-, propiitio-, izopropiltio-, butiltiogrupė,
- aminogrupė, alkilaminogrupę, turinti 1-12 anglies atomų, tokia kaip metilamino- arba etilaminogrupė, dialkllaminogrupė, turinti 2-24 anglies atomus, tokia kaip dimetilamino-, dietiiamino-, metiletilaminogrupė, ir kiekvienas iš šių dialkilaminoradikalų gali būti oksiduotoje formoje,
- aminoalkilas, turintis 1-12 anglies atomų, toks kaip aminometilas arba aminoetilas, dialkilaminoalkilas, turintis 3-25 anglies atomus, toks kaip dimetilaminometilas arba -etilas,
- dialkilaminoalkoksigrupė, turinti 3-25 anglies atomus, tokia kaip dimetiiaminoetiloksigrupė,
- hidroksilas, kuris gali būti acilintas ir tada turintis 1-12 anglies atomų, pavyzdžiui acetoksigrupė,
- acilas, turintis 1-12 anglies atomų, toks kaip formilas, acetilas, propionilas, butirilas, izobutirilas, valerilas, izovalerilas, sukcinilas, pivaloilas, benzoilas, kuriame kaip pakaitai gali būti, pavyzdžiui, chloro, jodo arba fluoro atomai. Galima paminėti ohloracetilo, dichloracetilo, trichloracetilo, bromacetilo arba trifluoracetilo radikalus,
- karbociklinis arba heterociklinis arilas, toks kaip fenilas, furilas, tienilas, piridinilas, arba aralkilas, toks kaip benzilas; ir šiuose radikaluose kaip pakaitai taip pat gali būti aukščiau minėti halogeno, alkilo, alkoksi-, alkiltio-, aminoalkilo arba dialkilamino radikalai.
Savaime suprantama, kad gali būti vienas arba daugiau vienodų arba skirtingų pakaitų. (Het) atveju pakaitai gali būti prie NH grupės arba prie anglies atomo.
Šie pakaitai taip pat iliustruoja ir R4 apibūdinimą.
Savaime suprantama, kad kai Rb R2, R3, R4, Rs, Rs, Ra, Rb, Re turi aukščiau apibūdintas alkilo, arilo arba heterociklo grupes, jos gali būti vienodos arba skirtingos nepriklausomai viena nuo kitos.
Išradimas apima taip pat ir (I) formulės junginių druskas, pavyzdžiui, druskas, kurios sudaromos, kai (I) formulės junginiuose yra aminogrupė arba aminoguanidino grupė, su vandenilio chlorido, vandenilio bromido, nitrato, sulfato, fosfato, acto, trifluoracto, skruzdžių, propano, benzenkarboksi-, maleino, fumaro, gintaro, vyno, citrinos, oksalo, glioksilo, asparto, alkansulfonrūgštimis, tokiomis kaip metan- arba etansulfonrūgštys, arensulfonrūgštimis, tokiomis kaip benzen- ir para-toluensulfonrūgštys, ir arilkarboksirūgštimis, arba, kai (I) formulės junginiuose yra rūgštinė grupė, šarminių arba žemės šarminių metalų bei amonio, kuriame gali būti pakaitų, druskas.
Išradimas apima taip pat ir (I) formulės junginių esterius.
Pirmojoje junginių grupėje, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra aukščiau apibūdintos (I) bendrosios formulės junginiai, kurie atitinka bendrąją formulę (I’):
kurioje
Rb reiškia -C=C-[A’]-[B’]-COR’6, -CH=CH-[A’]-[B’]-COR’6)
-(CH2)2-[A']-[B']-COR’6, -O-[A!]-[B’]-COR'6i -CH2CO-[A']-[B’]-COR’6 grupes, -[A’]- reiškia dvivalentį alkileną, alkenileną arba alkinileną, turinčius 1-6 anglies atomus, [B’j reiškia CH(Z’) radikalą arba viengubą jungtį,
Z’ reiškia vandenilio atomą, (CH2)o-6-NRaRb, (CH2)o-6-NH-S02-Rc, (CH2)o-6-NH-C02-Rc, (CH2)0-6-NH-CO-Rc, (CH2)0-6-NH-SO2-NH-Rc,
I (CH2)o-6-NH-CO-NH-Rc, (CH2)0-6-CO2-Rc, (CH2)0-6-SO2-Rc, (CH2)0.6-CO-Rc arba (CH2)0-6-Rc grupes, kuriose Ra, Rb ir Re yra tokios kaip apibūdinta aukščiau, R’s yra OH radikalas, aminogrupė arba alkoksigrupė, turinti 1-8 anglies atomus, kurioje kaip pakaitai gali būti vienas arba daugiau radikalų, pasirinktų iš hidroksilo, aminogrupės, fenilo, alkilaminogrupės arba dialkilaminogrupės,
R’2 ir R’3 reiškia vandenilio atomą arba metoksigrupę, o
G yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, punktyrinės linijos reiškia galimą antrą jungti, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
Antrojoje junginių grupėje, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra aukščiau apibūdintos (i) bendrosios formulės junginiai, kuriuose Re reiškia-OH, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-(CH2)2NH2, -O-(OH2)2-N(CH3)2i -NH2 arba -O-(CH2)-fenilas grupes, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
Trečiojoje junginių grupėje, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra aukščiau apibūdintos (I) bendrosios formulės junginiai, kuriuose R, reiškia O-(CH2)0-6CH(Z’)-COOH arba -(CH2)0.7-CH(Z’)-COOH grupes, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
Ketvirtojoje junginių grupėje, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra aukščiau apibūdintos (I) bendrosios formulės junginiai, kuriuose (Z') yra vandenilio atomas, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
Penktojoje junginių grupėje, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra aukščiau apibūdintos (I) bendrosios formulės junginiai, kuriuose (Z’) yra (CH2)0-6-NH-CO2-Rc arba (CH2)0--NHRb grupės, kuriose Rb ir Re yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
Šeštojoje junginių grupėje, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra aukščiau apibūdintos (I) bendrosios formulės junginiai, kuriuose
Rb ir Re reiškia (CH2)q.3-A grupę, kurioje Ar yra toks kaip apibūdinta aukščiau ir jame gali būti arba nebūti pakaitų, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
Septintojoje junginių grupėje, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra aukščiau apibūdintos (I) bendrosios formulės junginiai, kuriuose G yra G4 grupė, kurios formulė -NH-C(=NH)-NHRc, ir Re yra toks kaip apibūdinta aukščiau, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
Aštuntojoje junginių grupėje, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra aukščiau apibūdintos (I) bendrosios formulės junginiai, kuriuose G yra G4 grupė, kurios formulė -NH-C(=NH)-NH2, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
Devintojoje junginių grupėje, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra aukščiau apibūdintos (I) bendrosios formulės junginiai, kuriuose G yra -NH-(Het’) grupė, tokia kaip apibūdinta aukščiau, būtent;
O
kur p yra sveikas skaičius lygus 2, 3 arba 4, šiuose heterocikluose yra arba nėra pakaitų, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
Dešimtojoje junginių grupėje, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra aukščiau apibūdintos (I) bendrosios formulės junginiai, kuriuose G yra;
— c (CH2)P
NH7 grupė, kur p yra sveikas skaičius lygus 2, 3 arba 4, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
Vienuoliktojoje junginių grupėje, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra aukščiau apibūdintos (I) bendrosios formulės junginiai, kurių pavadinimai yra tokie:
4- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10’dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis,
5- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis,
5- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-9-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis,
6- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)heksano rūgštis,
7- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)heptano rūgštis,
5-((9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-((4,5-dihidro-1H-imidazol2-il)hidrazono-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis,
5-((4-((aminoiminometii)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgšties etilo esterio hidrochloridas,
4- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-10-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis,
5- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-10-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis,
5-((4-(((amino)karbonil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azu!enil)oksi)pentano rūgštis,
5-((4-(((amino)tiokarbonil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis,
4- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-9-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis,
6-((4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azijlenil)oksi)heksano rūgštis,
5- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azufenil)oksi)-3,3-dimetil-4-oksopentano rūgštis,
5-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,1O-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)3,3-dimetil-4-oksopentano rūgštis,
5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgšties hidrochloridas,
4- ((4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis,
5- ((8-((aminoiminometil)hidrazono)-6,7,8,9,10,11-heksahidroazuleno(5,6-d)-1,3-benzodioksol-4-il)oksi)pentano rūgštis,
5-((8-((aminoiminometil)hidrazono)-2,2-difenil-6,7,8,9,10,11heksahidro-azuleno(4,5-e)-(1,3)-benzodioksol-4-il)oksi)pentano rūgštis,
4-((9,10-dimetoksi-4-((1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)hidrazono)1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis,
2- ((4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azu!enil)oksi)etano rūgštis,
3- ((4-((4,5-dihidro-1H-imidazo!-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)propano rūgštis,
4- ((4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahidro8-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis,
O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi1,2,3,4r5,6-heksahidro-8-benz[e]azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL· homoserinas,
O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-1,2,3,4,5,6-heksahidro8-benz[e]azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserinas,
O-[4-[(1,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil)hidrazono]-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz[e]azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DLhomoserinas,
O-(9,10-dimetoksi)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(1,4,5,6-tetrahidro-2pirimidinil)hidrazono]-8-benz(e)azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DLhomoserino 2,3-dihidroksipropilo esteris,
O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azu!enil]-N-[(8-chinolinil)sulfonil]-DL· homoserinas,
O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil]-N-[[3-[4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1il]propoksi]karbonil]-DL-homoserino monohidrochloridas,
5-[[4-[(4,5-dihidro-4-okso-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil]oksi]pentano rūgštis,
O-[9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3diazepin-2-il)hidrazono]-8-benz(e)azu!enil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DLhomoserinas,
O-[9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro1H-benzimidazol-2-il)hidrazono]-8-benz(e)azulenilj-N-[(fenilmetoksi)karbonil]DL-homoserinas.
Išradimo objektas taip pat yra ir (I) bendrosios formulės junginių gavimo būdas, apibūdinamas tuo, kad junginį, kurio formulė (II):
kurioje R2, R3, R4 ir R5 yra tokie kaip apibūdinta aukščiau, išskyrus hidroksilą, veikia arba junginiu, kurio formulė (F1)
Hal-[A]-[B]-COR6 (F1), esant bazei, arba junginiu, kurio formulė (FR):
HO-[A]-[B]-COR6 (F’i), esant fosfinui ir dietilo azodikarboksilatui, kur Hal yra halogeno atomas, [A], [Bj ir Rs yra tokie kaip aprašyta aukščiau,
- CH —
I [B] taip pat gali būti NH_P grupė, kur P yra aminogrupę blokuojanti grupė, susidarant junginiui, kurio formulė (Illa):
arba aktyvuoja grupę, po to veikia junginiu, kurio formulė (F2):
O
H — C=C—[A]—[B]-—C — R6 (F2) esant katalizatoriui, susidarant junginiui, kurio formulė (lllb):
po to (Illa) ir (lllb) formulių junginius veikia junginiu, kurio formulė (F3): H2N-G (F3), kurioje G yra toks kaip apibudinta aukščiau, ir gauna junginius, kurių formulės (IVa) ir (IVb), atitinkančius tam tikrus (I) formulės
(IVa),
(IVb), kuriuos po to, esant reikalui, tam tikra tvarka veikia baze arba rūgštimi, norint suskaldyti esterį ir gauti atitinkamą rūgštį, veikia redukcijos agentu, tinkančiu dalinei arba pilnai nesočių jungčių redukcijai, veikia agentu, hidratuojančiu trigubą jungtį, veikia dealkilinimo agentu, veikia NH-P grupės, esančios beta-padėtyje CO-R6 grupės atžvilgiu, kai [B] reiškia CH-NHP, deblokavimo agentu, įveda NH-SO2Rc, NH-CO2Rc, NHCORc, NH-SO2-NH-Rc, NH-CO-NHRc grupes, išeinant iš atitinkamos aminogrupės, esančios beta-padėtyje CO-R6 grupės atžvilgiu, ir gauna atitinkamus (I) formulės junginius, kuriuos, reikalui esant, veikia rūgštimi arba baze, norint gauti atitinkamas druskas, arba veikia esterinimo agentu, norint gauti atitinkamus esterius.
Hal-[A]-[B]-COR6 (F1) formulės junginio reakciją geriausia vykdyti esant mineralinei bazei, tokiai kaip kalio karbonatas arba natrio karbonatas, dipoliniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas. Geriausia, kai Hal yra chloro arba bromo atomas.
HO-[A]-[B]-CORS (F’i) formulės junginio reakcija vykdoma esant fosfinui, tokiam kaip trifenilfosfinas, ir agentui, tokiam kaip dietilo azodikarboksilatas (DEAD), aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas.
Prieš veikiant H-C=C-[Aj-[B]-COR6 (F2) formulės junginiu atliekamas grupės aktyvavimas, toks kaip veikimas (CF3SO2)2O formulės triflo anhidridu, esant bazei, tokiai kaip piridinas, gaunant atitinkamą (OSO2CF3) formulės triflatą, po to reakcija vykdoma esant paladžio (Pd°) dariniui, tokiam kaip Pd(PPh3)4.
NH2-G (F3) reakcija vykdoma arba be tirpiklio, arba alkoholyje, tokiame kaip etanolis arba butanolis. Sintonas NH2-G gali būti naudojamas ir druskos formoje, tokios kaip jo hidrochloridas arba hidrobromidas.
Esterinės grupės muilinimo reakcija vykdoma, pavyzdžiui, veikiant šarmu, tokiu kaip natrio arba kalio šarmas, tetrahidrofurane arba žemesniąjame alkoholyje, tokiame kaip metanolis arba etanolis. Esterį galima suskaldyti taip pat ir rūgštinėje terpėje specialistams žinomais būdais.
Nesočių jungčių redukcija gali būti atliekama arba pilnai, veikiant vandeniliu esant katalizatoriui, tokiam kaip paladis ant anglies, arba rodžio katalizatoriui, tokiam kaip Wilkinson’o reagentas, arba dalinai (alkinilenas pavirsta alkenilenu), veikiant apnuodytu katalizatoriumi, tokiu kaip paladis ant bario sulfato, apnuodytas piridinu arba trietilaminu.
Hidratacijos reakciją, duodančią galimybę gauti -CH2CO-[A]-[B]-COR6 grupę išeinant iš -C=C-[A]-[B]-COR6 grupės, geriausia vykdyti veikiant vandeniu, esant gyvsidabrio sulfatui.
Dealkilinimo reakcija, duodanti galimybę gauti (I) formulės junginius su R2, R3, R4 arba R5 reiškiančiais hidroksilus, vykdoma esant aliuminio chloridui arba boro tribromidui.
Funkcinių grupių įvedimas j NH2 grupę, esančią alfa padėtyje COR6 grupės atžvilgiu, kai [B] reiškia CH-NH2 arba CH-NH2.HCI, vykdomas klasikiniais organinėje chemijoje žinomais metodais.
NHSO2Rc grupę, išeinant iš atitinkamo amino, geriausia gauti, veikiant RcSO2Hal, esant bazei, pavyzdžiui, trietilaminui.
NHCO2Rc grupę, išeinant iš atitinkamo amino, geriausia gauti, veikiant RcOH pagal J. Org. Chem., 61., 3929-3934 aprašytą metodiką, pirma paveikus triiosgenu, esant natrio rūgščiajam karbonatui, pagaminant tarpini izocianatą.
Druskų gavimo reakcijos gali būti vykdomos įprastomis sąlygomis. Pavyzdžiui, norint gauti Ri galinės CO2H grupės druską, reakcija vykdoma esant natrio druskai, tokiai kaip natrio karbonatas arba rūgštusis natrio arba kalio karbonatas.
Panašiai, amino- arba aminoguanidino grupių, kurios gali būti G fragmente, druskų sudarymas su rūgštimi vykdomas Įprastomis sąlygomis. Pavyzdžiui, reakcija su vandenilio chlorido rūgštimi vykdoma, pavyzdžiui, eteriniame tirpale.
Galimas produktų esterinimas vykdomas klasikinėmis specialistams žinomomis sąlygomis.
Paprastai reakcija vykdoma veikiant (I) formulės rūgštį arba jos funkcinį darinį reagentu, galinčiu įvesti esterines grupes, kurių nepilnas sąrašas duotas aukščiau apibūdinant R6.
(F1), (F’1), (F2) ir (F3) bendrųjų formulių junginiai yra žinomi, arba juos galima pagaminti specialistams žinomais metodais.
Taip pat galima sukeisti įvairių reagentų prijungimo tvarką, būtent veikti (Ii) formulės junginį F3 formulės junginiu, gaunant tarpinį junginį, kurio formulė (lllc):
kuris paskui veikiamas junginiu, kurio formulė (F1), (F'1) arba (F2), gaunant atitinkamus (IVa) ir (IVb) formulių produktus.
Šiuo atveju, esant reikalui, reikės numatyti (lllc) formulės produkto G grupės blokavimą, o po to, prijungus (F1), (F’1) arba (F2), jos deblokavimą specialistams žinomais metodais (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons Ine. 1991).
NH-P grupės, esančios beta-padėtyje CO-R6 atžvilgiu, kai [B] reiškia CH-NHP grupę, deblokavimas vykdomas specialistams žinomais būdais, būtent kai P yra CO2tBu, vykdoma dekarboksilinimo reakcija, pavyzdžiui, veikiant vandenilio chlorido rūgštimi.
Kaulai visą laiką yra dinaminiame procese, kuris apima kaulo rezorbciją ir kaulo susidarymą. Šie procesai vyksta tarpininkaujant specialioms ląstelėms. Kaulo susidarymas yra osteoblastų nusodinamos mineralinės matricos susidarymo rezultatas, o kaulų rezorbcija yra šios kaulų matricos ištirpinimo, kurj atlieka osteoklastai, rezultatas. Osteoporozė charakterizuojama šios kaulų matricos sausu nykimu. Prikibę prie kaulo matricos subrendę aktyvuoti osteoklastai per proteolitinių fermentų ir protonų sekreciją prikibimo zonoje sukelia kaulo paviršiaus įdubimus arba išakijimą, kurie atsiranda tada, kai osteoklastas atsiskiria nuo kaulo.
(I) formulės junginiai bei jų farmaciškai tinkamos adityvines druskos turi įdomias farmakologines savybes. Šie junginiai inhibuoja kaulų rezorbciją, kurioje tarpininkauja osteoklastai.
Taigi šio išradimo junginiai yra tinkami ligų, susijusių su kaulų matricos nykimu, būtent osteoporozės, piktybinės hiperkalcemijos, osteopenijos atsirandančios dėl kaulų metastazių, parodontitų, hiperparatiroidizmo, periartikuliarinių erozijų reumatinio artrito atveju, Pedžeto ligos, osteopenijos, atsiradusios dėl nejudėjimo, gydymo gliukokortikoidais arba dėl vyriškų arba moteriškų lytinių hormonų trūkumo, gydymui.
Jie taip pat gali būti naudojami uždegiminių ligų, vėžinių ir širdieskraujagyslių susirgimų, įskaitant aterosklerozę, stenozės recidyvą, gydymui.
Be to, jie gali būti naudojami kaip angiogenezės inhibitoriai; taigi jie tinka auglių gydymui, inhibuojant jų naujų kraujagyslių susidarymą, diabetinės retinopatijos ir nefropatijos gydymui.
Neseni tyrimai parodė, kad osteoklasto fiksacijoje prie kaulo tarpininkauja receptoriai - integrinai.
Integrinai yra receptorių, kurie tarpininkauja ląstelė/ląstelė, arba tiksliau ląstelė/matrica, adhezijos procesuose, antšeimė, apimanti būtent a2bp3 kaip kraujo plokštelių receptorių (fibrinogeną) ir ανβ3 kaip vitronektino receptorių, - kaulų sialoproteinus, tokius kaip osteopontinas ir trombospondinas.
Šie receptoriai, kurie yra baltyminiai heterodimerai, sudaryti iš dviejų subvienetų a ir β, turi dvivalenčių jonų, tokių kaip Ca2+, fiksacijos vietas ir jų ligando atpažinimo vietą, apsprendžiamą jų subvienetų kokybine sudėtimi.
σ.νβ3 receptorius yra transmembraninis glikoproteinas, kuris pasireiškia daugelyje ląstelių, Įskaitant endotelines ląsteles, lygiųjų raumenų ląsteles, osteokiastus ir vėžines ląsteles, ir tai duoda galimybę panaudoti šio išradimo junginius daugeliui tikslų.
ανβ3 receptoriai, pasireiškiantys osteoklastų membranose, yra adhezijos/rezorbcijos proceso pagrindas, prisideda prie ląstelių citoskeleto organizacijos ir yra susiję su osteoporoze (Ross.et ai., J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703).
ανβ3 receptoriai, pasireiškiantys aortos lygiųjų raumenų ląstelėse, stimuliuoja jų migraciją j naująjį vidinį kraujagyslių dangalą; tai sukelia aterosklerozę ir stenozės recidyvų atsiradimą po angioplastikos. (Brown et ai, Cardiovascular Res. (1994), 28, 1815).
Endotelinės ląstelės išskiria augimo faktorius, kurie yra mitogeniški endoteliui ir gali prisidėti prie naujų kraujagyslių susidarymo (angiogenezės). Angiogeninis stimuliavimas sukelia naujų kraujagyslių susidarymą.
Taigi, ανβ3 integrino antagonistai gali sukelti vėžinių auglių regresiją, indukuodami angiogeninių kraujagyslių apoptozę (Brook et ai. Cell (1994) 79, 1157).
Visi gamtiniai α.νβ3 integrino ligandai turi RGD (Arg-Gly-Asp) fragmentą. Peptidai, turintys ši RGD fragmentą, bei antikūnai prieš ανβ3 yra žinomi dėl jų sugebėjimo inhibuoti dentino rezorbciją, sutrukdydami osteoklastų adheziją prie mineralizuotų matricų (Horton et ai. Exp. Cell. Res, (1991), 195, 368).
Peptidas echistatinas, išskirtas iš gyvačių nuodų, taip pat turintis RGD fragmentą, yra aprašytas kaip osteoklastų adhezijos prie kaulo inhibitorius, ir todėl yra galingas kaulų rezorbcijos inhibitorius audinių kultūrose in vitro (Šato et ai. J. Cell. Biol. (1990), 111, 1713) ir in vivo bandymuose su žiurkėmis (Fisher et ai. Endocrinology (1993), 132, 1441).
(I) formulės junginiai, jų adityvinės druskos ir jų farmaciškai tinkami esteriai gali pasižymėti afiniškumu vitronektino ανβ3 receptoriui arba kitiems integrinams, turintiems ligandu vitronektiną (ανβ1, ανβ5, α2bβ3), inhibuodami susirišimą su jų gamtiniu ligandu.
Ši savybė daro išradimo junginius tinkamus naudoti ligų, kuriose patologiją iššaukia sąveikaujantys su vitronektino receptoriumi ligandai arba ląstelės, profilaktikai arba gydymui.
Šie junginiai taip pat gali pasižymėti aktyvumu prieš kitus integrinus, sąveikaudami su jų ligandu per tripeptidinę RGD seką, kas suteikia šiems junginiams naudingas farmakologines savybes, ir padaro juos tinkamus su šiais receptoriais susijusių patologijų gydymui.
Šis aktyvumas prieš integrinus daro šio išradimo junginius naudingus gydymui daugelio ligų, tokių kaip aukščiau minėtos, arba aprašytos Dermot Cox DN&P 8(4) Mai 1995, 197-205 apžvalgoje, kuri pridedama prie šios paraiškos.
Taigi, šio išradimo objektas yra (I) formulės junginių, jų adityvinių druskų bei jų farmaciškai tinkamų esterių panaudojimas vaistams.
Tarp šio išradimo junginių, kaip vaistus, ypatingai reikėtų paminėti eksperimentinėje dalyje aprašytus junginius.
Tarp šių produktų, skirtų vaistams, išradimo objektas ypatingai yra (I) formulės junginiai, kurie išvardinti aukščiau.
Junginio dozė keisis priklausomai nuo gydomos ligos ir nuo vartojimo būdo: pavyzdžiui, suaugusiems vartojant peroraliniu būdu ji gali keistis nuo 1 mg iki 1000 mg per dieną.
Išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, kuriose kaip veiklioji medžiaga yra bent vienas aukščiau apibūdintas vaistinis junginys.
(I) formulės junginiai yra vartojami peroraliniu, parenteriniu arba vietiniu, pavyzdžiui, perkutaniniu būdu. Jie gali būti vartojami paprastų tablečių, dražė, želatininių kapsulių, granulių, žvakučių, rutuliukų, injekcijoms skirtų preparatų, tepalų, kremų, gelių, mikrodalelių, nanodalelių, implantantų, pleistrų vaistinių formų pavidalu, kurios pagaminamos įprastais būdais,
Šiose farmacinėse kompozicijose veikliosios medžiagos gali būti sumaišytos su paprastai naudojamomis pagalbinėmis medžiagomis, tokiomis kaip talkas, gumiarabikas, laktozė, amidonas, magnio stearatas, kakavos sviestas, vandeniniai arba nevandeniniai skiedikliai, gyvulinės arba augalinės kilmės riebalai, parafinų dariniai, glikoliai, jvairūs drėkinimo agentai, dispergikliai arba emulgikliai, konservantai.
(II) formulės produktai, kuriuose hidroksilo radikalas yra 10-je padėtyje, R2 - 8-je padėtyje, o R3 - 9-je padėtyje, reiškiantis -O-(Alk) arba O(CH2)0-3-Ar grupes, R4 ir R5 yra vandenilio atomai, buvo pagaminti pagal metodiką, aprašytą Europos patentinėje paraiškoje Nr. 0729933 ir toliau duodamoje eksperimentinėje dalyje (2 paruošiamasis pavyzdys).
Kiti du padėties izomerai gali būti pagaminti tokiu būdu:
Junginys, kurio formulė (HA):
(HA), veikiamas dealkilinimo reagentu ir gaunamas junginys, kurio formulė (IIB):
kuris veikiamas:
arba diolių blokavimo reagentu šarminėje terpėje, selektyviai susidarant produktui, kurio formulė (IIC):
I
kurioje P yra dioliu blokavimo reagento liekana, kuris po to veikiamas iš eilės fenolio blokavimo reagentu, dioliu deblokavimo reagentu, alkilinimo agentu ir po to fenolio deblokavimo reagentu, ir gaunamas (IID) formulės junginys, atitinkantis (II) formulės tripakeistą produktą su OH grupe 8-je padėtyje:
arba veikiamas iš eilės fenolio blokavimo agentu, alkilinimo agentu, paskui deblokavimo agentu, ir gaunamas (HE) formulės junginys, atitinkantis (II) formulės tripakeistą produktą su OH grupe 9-je padėtyje:
Iš alkilinimo reagentų pirmenybė teikiama agentams, tokiems kaip boro tribromidas arba aliuminio chloridas.
Dioliu blokavimo reagentu, kuriuo veikiami (II) formulės produktai, suprantamas boro darinys, toks kaip boro rūgštis, trialkilboratas, pavyzdžiui, trimetil- arba trietilboratas, o taip pat ir boraksas.
Fenolio blokavimo reagentu suprantamas būtent halogenidas, toks kaip metansulfonil- arba 4-metilbenzensuifonilchioridas arba -bromidas, bei benzilo darinys, toks kaip benzilo 4-metilbenzensulfonatas arba metansulfonatas.
Dioliu deblokavimo reagentu suprantama būtent stipri rūgštis, tokia kaip vandenilio chlorido, sulfato arba p-toluensulfonrūgštis, arba oksidatorius, pavyzdžiui, vandenilio peroksidas, jeigu buvo blokuota boro dariniu.
Alkilinimo agentu suprantamas bet koks specialistams žinomas klasikinis agentas fenolių alkilinimui. Pavyzdžiui, galima paminėti alkilhalogenidą, tokį kaip metil- arba etilchloridas, alkilsulfatą, tokį kaip metilarba etilsulfatas, bei diazometaną.
Deblokavimo agentu suprantama bazė, tokia kaip natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, o taip pat ir natrio arba kalio karbonatas.
Monopakeisti (II) formulės, kurioje R2, R3, R4 ir Rs reiškia vandenili, produktai buvo pagaminti pagal metodiką, analogišką aprašytai Europos patentinėje paraiškoje Nr. 0729933:
(I) junginys, kurio formulė (a):
kurioje O-(Alk) yra meta- arba para-padėtyje alkilkarboksigrupės atžvilgiu, (Alk) yra toks kaip apibūdinta aukščiau, veikiamas halogeninimo agentu, susidarant atitinkamam acilhalogenidui, (ii) kuris veikiamas reagentu, kurio formulė (b):
R(0\ z· /N A
R(ll)z v (b), kurioje R(l) ir R(ll), vienodi arba skirtingi, reiškia alkilo grupę, turinčią 1-6 anglies atomus, arba R(l) ir R(ll) kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, reiškia 5- arba6-nari, sotų arba nesotų heterociklą, kuriame gali būti kitas heteroatomas, pasirinktas iš O ir N, susidarant junginiui, kurio formulė (c):
(Alk)O
(iii) kuris veikiamas halogeninimo agentu, susidarant junginiui, kurio formulė (d):
kurioje Hali reiškia halogeno atomą, (iv) kuris veikiamas Liuiso rūgštimi, susidarant junginiui, kurio formulė (e):
(v) kuris veikiamas dealkilinimo reagentu, ir pagaliau gaunamas (IIF) formulės produktas, atitinkantis laukiamą monopakeistą (II) formulės produktą:
Dipakeisti (II) formulės, kurioje R2 reiškia O-(Alk) arba O-(CH2)0-3-Ar, R3, R4 ir Rs yra vandenilio atomai ir OH, ir R2 yra 8-, 9- arba 1O-je padėtyje, produktai buvo pagaminti pagal aukščiau aprašytą metodiką, išeinant iš junginio, kurio formulė (aj:
kurioje O-(Alk) ir R2 yra meta- arba para-padėtyje karboksialkilo grandinės atžvilgiu, R2 yra O-(Alk) arba O-(CH2)0-3-Ar, vykdant iš eilės (i), (ii), (iii), (iv) ir (v) reakcijas ir gaunant (IIG) formulės produktus, kurie atitinka laukiamus dipakeistus (II) formulės produktus:
Halogeninimo agentas, kuriuo veikiamas (a) arba (a’) formulės junginys, yra, pavyzdžiui, tionilo chloridas, oksalilo chloridas arba koks nors kitas specialistams žinomas agentas rūgščių halogenanhidridams gauti.
(b) formulės reagentas pagaminamas išeinant iš ciklopentanono ir antrinio amino, pavyzdžiui, dietilamino, ptperidino, piperazino arba geriausiai morfolino. Reakcija vykdoma, esant kaip katalizatoriui stipriai rūgščiai, pavyzdžiui, para-toluensulfonrūgščiai.
Geriausia (b) formulės enamino reakciją su rūgšties halogenanhidridu vykdyti esant tretiniam aminui, tokiam kaip trietilaminas arba piridinas.
Halogeninimo agentu, kuriuo veikiamas (c) formulės junginys arba jo (c’) formulės dipakeistas ekvivalentas, gali būti, pavyzdžiui, tionilo chloridas, fosgenas, fosforo oksichloridas arba geriausiai oksalilo chloridas.
Liuiso rūgštis, naudojama (d) formulės junginiui arba jo (d’) formulės dipakeistam ekvivalentui ciklizuoti, yra, pavyzdžiui, aliuminio chloridas, titano tetrachloridas arba geriausiai geležies(lll) chloridas, arba alavo tetrachloridas. Ši reakcija, o taip pat ir aukščiau paminėtos, gali būti vykdoma, pavyzdžiui, halogeniniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, chloroformas arba dichloretanas.
Tinkamiausias (e) formulės junginio arba jo (e1) formulės dipakeisto ekvivalento dealkilinimo reagentas, norint gauti atitinkamus fenolius, yra aliuminio chloridas arba boro tribromidas.
(II) formulės, kurioje R4 yra ne vandenilio atomas, produktai buvo pagaminti specialistams žinomais klasikiniais elektrofilinio ir nukleofilinio pakeitimo aromatiniame žiede metodais.
(II) formulės, kurioje R5 yra ne vandenilio atomas, produktai buvo pagaminti specialistams žinomais metodais, būtent Europos patentinėje paraiškoje Nr. 0729933 aprašytu metodu, t.y. halogeninant, po to veikiant vandeniu arba atitinkamu alkoholiu.
(II) formulės, kurioje R5 yra vandenilio atomas ir kurioje dviguba jungtis yra 1-2 padėtyje, produktai buvo pagaminti specialistams žinomais metodais, būtent Europos patentinėje paraiškoje Nr. 0729933 aprašytu metodu, t.y. dehidratuojant arba dealkoksilinant bevandenėje rūgštinėje terpėje.
(II) formulės, kurioje jungtis tarp 5-nario ciklo ir 7-nario ciklo yra soti, produktai buvo pagaminti klasikiniais hidrinimo metodais, būtent suhidrinant atitinkamą dvigubą jungtį, esant paladžiui ant anglies.
Pageidautina R4, Rs įvedimo bei hidrinimo reakcijas atlikti su (HA), (IID), (HE), (IIF) arba (IIG) formulių junginiais.
(II) formulės produktai, kuriuose R2 ir R3, esantys orto-padėtyje vienas kito atžvilgiu, sudaro aukščiau apibūdintą -0-(CRdRe)n-0 tipo ciklą, taip pat pagaminami specialistams žinomais būdais, o būtent žemiau duodamoje eksperimentinėje dalyje aprašytu būdu.
Išradimo objektas taip pat yra panaudoti kaip tarpinius produktus (llla), (lllb), (lllc) ir (II) formulių junginius, suprantant, kad (llc) formulės junginiai ir šie junginiai:
2,3,5,6-tetrahidro-9,10-dimetosksi-8-hidroksi-benz[e]azulen-4(1H)onas ir 2,3,5,6-tetrahidro-8,9-dimetosksi-10-hidroksi-benz[e]azulen-4(1 H)onas yra neįskaitomi. Šių dviejų junginių sintezė duota toliau einančioje eksperimentinėje dalyje.
Toliau duodami pavyzdžiai iliustruoja išradimą, jo neribodami.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksibenz[e]azulen-4-(1 H)-onas
A stadi ja: 3,4,5-trimetoksibenzenpropano rūgštis j 21,44 g 3,4,5-trimetoksifenilpropeno rūgšties tirpalą 45 ml vandens pridedama 6,8 g kalio karbonato, o po to vieną valandą laikoma 1200-1300 milibarų vandenilio slėgyje, esant 1,8 g 10 % paladžio ant aktyvuotos anglies, kol sugeriama 2,1 I vandenilio. Nufiltruojama, plaunama vandeniu ir parūgštinama 50 ml vandenilio chlorido rūgšties (2N). Nusiurbiama, perplaunama vandeniu ir džiovinama sumažintame slėgyje kambario temperatūroje. Gaunama 19,8 g laukiamo produkto (lyd. temp. 102-103 °C).
IR spektras (CHCI3):
Karbonilas: {1712 cm'1 (maks.) aromatiniai: {1592 cm {1740 cm'1 (išl.)
BMR spektras (CDCI3):
2,69 (t)} =C-CH2-CH2-CO 2,91 (t)} |
6,43 (s) 2H aromatiniai 10,50 (m) 1H judrus {1510 cm
3,83 (s)}3 H3CO-C = 3,85 (s) } I
B stadija: 3,4,5-trimetoksibenzenpropanoilchIoridas
A stadijoje gauto produkto 6 g tirpalas 21 ml metileno chlorido išdžiovinamas 1,5 g magnio sulfato, nufiltruojamas ir atšaldžius iki 5 °C pridedama 2,2 ml tionilo chlorido, po to tirpalas maišomas 20 vai. kambario temperatūroje. Sausai nugarinama sumažintame slėgyje, du kartus apdorojama cikloheksanu ir gaunama 6,46 g norimo produkto (lyd. temp. 60 °C).
C stadi ja: 2-[3-(3,4,5-trimetoksifenH)-1-oksopropH]-ciklopentanonas
Atšaldytas iki 5 °C 2,4 ml 1-(N-morfolinil)ciklopenteno, gauto pagal žemiau aprašytą metodiką, 2,31 ml trietilamino ir 15 ml metileno chlorido tirpalas per 1 vai. 30 min. supilamas i+5 °C temperatūros 4,27 g B stadijoje gauto produkto tirpalą 15 ml metileno chlorido. Pamaišoma 1 vai.+5 °C temperatūroje, po to leidžiant temperatūrai pakilti, pridedama 10 ml 2N vandenilio chlorido rūgšties, pamaišoma 1 vai. kambario temperatūroje, nupilama, plaunama vandeniu, o po to sočiu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu, džiovinama, nufiltruojama ir sausai nugarinama sumažintame slėgyje. Gaunama 5 g laukiamo produkto. Negrynas produktas gryninamas ištirpinant 10 tūrių etilacetato, ekstrahuojant 1N natrio šarmo tirpalu, plaunant šarminę fazę etilacetatu, parūgštinant iki pH 1 koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi, ekstrahuojant metileno chloridu, išdžiovinant ir sausai nugarinant sumažintame slėgyje. Gaunama 2,75 g išgryninto produkto.
IR spektras (CHCI3):
Karboniias; {1741 cm'1 aromatiniai: {1592 cm'1 {1709 cm'1 {1509 cm'1
Karboniias: {1658 cm'1 {-1610 cm'1 chelato su OH formoje.
BMR spektras (CDCI3);
6,41 (s) 2H arom. (integravimo atskaitos taškas)
3,81 (s) 3,82 (s)} iš viso 9H
3,83 (s) 3,85 (s)} 4 tipų CH3O-C =
1,86 (m) CH2-CH2-CH2 ~1,5H
I, 95-2,95 (m) iš viso ~7,5H, įvairių tipų =C-CH2
3,26 (t) -0,4H, CO-CH-CH2
CO
II, 2 (platus m), H, judrus
C stadijoje naudoto 1 -(N-morfolinH)ciklopenteno gavimas
100 ml cikloheksano, 20 ml ciklopentanono, 50 ml morfolino ir 100 mg para-toluensulfonrūgšties tirpalas maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. 30 min., šalinant susidariusį vandenį. Sumažintame slėgyje nugarinus tirpikli, distiliuojama 12-13 miiibarų slėgyje ir gaunama 27,44 norimo produkto (vir. temp. 83 °C).
D stadija: 1-(2-chlor-1-ciklopenten-1-il)-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-propan-1-onas J 23 g C stadijoje gauto produkto tirpalą 230 ml chloroformo kambario temperatūroje pridedama 13 ml oksalilo chlorido. Maišoma 3 vai. kambario temperatūroje, sukoncentruojama sumažintame slėgyje apdorojant du kartus cikloheksanu. Gaunama 28 g negryno produkto, kuris perkristalinamas iš 50 ml cikloheksano ir 50 ml diizopropilo eterio mišinio, tirpalą dalinai sukoncentravus. Nusiurbiama, plaunama diizopropilo eteriu ir džiovinama sumažintame slėgyje.. Gaunama 16,24 g laukiamo produkto (lyd. temp. 93 °C).
IR spektras (CHCI3):
1659 cm'1: karboniias
1599 cm'1
1586 cm '1; C=C + aromatiniai
1508 cm’1
BMR spektras (CDCI3):
1,93 (m): centrinis CH2
2,69 (m)-2,81(m): ciklopenteno C-CH2-C =
2,85 (t, J = 7,5) - 3,08 (t, J = 7,5): kiti = C-CH2-C
2,44: CH3-C=
3,68-3,81: OCH3
6,59-6,68 (d, J = 2): CH= aromatiniai, sąveikaujantys su meta 7,31-7,80 (d, J = 8): aromatiniai
E stadija: 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trimetoksi-benz[e]azulen-4(1H)-onas
900 mg D stadijoje gauto produkto, 9 ml 1,2-dichloretano ir 0,9 ml alavo chlorido maišoma kambario temperatūroje 20 vai. Po to pridedama 9 ml vandens ir ledo, nupilama, perplaunama vandeniu, ekstrahuojama vieną kartą metileno chloridu, džiovinma magnio sulfatu, nufiltruojama, ir sausai nugarinus sumažintame slėgyje gaunama 1 g (negryno) laukiamo produkto, kuris gryninamas chromatografuojant per silicio dioksidą, eliuuojant cikloheksanu su 10 % etilacetato, po to su 25 % etilacetato. Sukoncentravus gaunama 700 mg produkto, kuris kristalinamas iš 5 ml n-heksano; mišinys atšaldomas iki 0 °C, nusiurbiama, kristalai perplaunami minimaliu kiekiu nheksano, džiovinami sumažintame slėgyje kambario temperatūroje ir gaunama 630 mg norimo produkto (lyd. temp. 101-102 °C).
BMR spektras (CDCI3):
1,86 (m) centrinė CH2 2,65 (dd) 2H}
2,72 (t) 2H} kiti CH2
2,84 (dd) 2H}
3,06 2H}
6,59 (s) aromatiniai H
3,84}
3,86} OMe 3,90}
F stadija: 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksi-benz[e]azulen-4(1H)-onas
Reakcija vykdoma taip, kaip aprašyta Ibis paruošiamojo pavyzdžio B stadijoje, ir gaunamas laukiamas demetilintas produktas.
Ibis PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: 2)3,5)6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksibenz[e]azulen-4(1H)-onas
A stadija: 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trimetoksi-benz[e]azulen-4(1H)-onas g 2 paruošiamąjame pavyzdyje gauto produkto, 600 ml 1,2dichloretano, 342 ml 2N natrio šarmo, 1,2 g tetrabutilamonio ir 33 ml dimetilsuifato maišomi 2 vai. 30 min. 20 °C temperatūroje. Po to dimetilsulfato pertekliui suardyti pridedama 39 ml trietilamino ir maišoma vieną valandą 20±2 °C temperatūroje. Pridedama 342 ml demineralizuoto vandens, pamaišoma 15 min. 20±2 °C temperatūroje, nupilama, ir vandeninė fazė ekstrahuojama du kartus po 120 ml 1,2-dichloretano. 1,2-Dichloretano fazės sumaišomos ir plaunamos 4 x 240 ml demineralizuoto vandens, po to 1 x 300 ml 1N vandenilio chlorido rūgšties, po to 3 x 240 ml demineralizuoto vandens (kol pasidaro neutralus). Sumaišytos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentruojama normaliame slėgyje 83 °C temperatūroje iki 480 ml tūrio.
B stadija: 2l3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksi-benz[e]azulen-4(1H)-onas
480 ml A stadijoje gauto tirpalo ir 102,3 g bevandenio aliuminio chlorido virinama su grįžtamu šaldytuvu vieną valandą. Mišinys atšaldomas iki 0±2 °C, po to per dvi valandas supilamas prieš tai atšaldytas iki maždaug 0 °C 600 ml demineralizuoto vandens ir 192 ml grynos (koncentruotos) sulfato rūgšties mišinys, reakcijos mišinio temperatūrą palaikant žemiau 20 °C. Per 5 min. 20±2 °C temperatūroje įpilama 300 ml demineralizuoto vandens, pamaišoma 16 vai. 20±2 °C temperatūroje, nusiurbiama, plaunama du kartus po 60 ml 1,2-dichloretano, po to demineralizuotu vandeniu, džiovinama sumažintame slėgyje ir gaunama 52,2 g norimo produkto.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: 8,9-dimetoksi-10-hidroksi-2,3,5,6tetrahidrobenz[e]azulen-4(1H)-onas
A stadija: 3,4-dimetoksi-5-[[(4-metilfenil)-sulfonil]oksi]-benzenpropano rūgštis
Reakcija vykdoma kaip ir 1 paruošiamojo pavyzdžio A stadijoje, naudojant 29,76 g 3,4-dimetoksi-5-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]fenil]cinamono rūgšties, kurios sintezė yra duota žemiau, 43,5 g kalio karbonato, 60 ml metanolio ir 1,48 g 10 % paladžio ant aktyvuotos anglies. Gaunama 28,23 g norimo produkto, kuris yra bespalviai kristalai (lyd. temp. 148-149 °C).
UV spektras (EtOH):
Imant M = 380,4 maksimumas 226 nm ε = 22100 išlinkimas 263 nm ε = 2000 išlinkimas 269 nm ε = 2400 maksimumas 274 nm ε = 2800 išlinkimas 279 nm ε = 2500 išlinkimas 307 nm ε = 450
BMR spektras (CDCI3): 2,45 (s) CH32.61 (m) =C-CH2-CH2-C =
2,86 (m)
6.61 (d, J = 2)
6,65 (d, J = 2) H4 Hs
3,68 (s) 2 CH3O-C 3,81 (s)
7,32 (d1) H3 Hs 7,80 (d1) H2 H6
B stadi ja: 3,4-Dimetoksi-5-[[(4-metiifenH)sulfonH]qksi]-benzenpropanoHchloridas
Reakcija vykdoma kaip ir 1 paruošiamojo pavyzdžio B stadijoje, naudojant 1,9 g A stadijoje gauto produkto, 9,5 ml metileno chlorido ir 0,7 ml tionilo chlorido. Gaunama 2,24 g norimo produkto, kuris toks ir naudojamas tolimesnėje stadijoje.
C stadija: 2-[3-[3,4-dimetoksi-5-[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]fenil]-1oksopropilj-ciklopentanonas
Reakcija vykdoma kaip ir 1 paruošiamojo pavyzdžio C stadijoje, išeinant iš 2,24 g B stadijoje gauto chloranhidrido ir naudojant 770 mg 1-(Nmorfolinil)-ciklopenteno (pagaminto 1 paruošiamojo pavyzdžio C stadijoje), 6 ml metileno chlorido ir 0,77 ml trietilamino. Perkristalinus iš diizopropilo eterio, gaunama 1,27 g norimo produkto (lyd. temp. 84 °C).
IR spektras (CHCI3):
Karbonilas: {1742 cm'1 O-SO2 {1374 cm'1 1178cm'1 {1709 cm'1
C=C + aromatiniai {1658 cm'1 1608 cm'1 1599 cm'1 1586 cm'1 1508 cm'1
BMR spektras (CDCI3):
2,44 (s) CH3-0
3,67 (s) }2 OCH3
3,79 (s) 3,81 (s)}
6,59-6,65 (m) 2H aromatiniai orto-padėtyje O atžvilgiu. 7,32 (d1) H3 H5 7,89 (dl) H2 H6
13,58 (m, platus) enolinės formos OH
1,8-3,4 (m) 10-11 H kiti protonai
UV spektras:
- EtOH (+ dioksanas), imant M = 446,52 maksimumas 225 nm ε - 23000 maksimumas 282 nm ε = 7900 išlinkimai , 270, 277, 290, 300, 313 nm.
- EtOH (NaOH, 0,1 N) maksimumas 310 nm ε = 21600 išlinkimai 268, 272, 276 nm
D stadija: 1 -(2-chlor-1 -ciklopenten-1 -il)-3-[3,4-dimetoksi-5-Į[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]-fenil]-propan-1-or>as
Reakcija vykdoma kaip ir 1 paruošiamojo pavyzdžio D stadijoje, naudojant 8,7 g C stadijoje gauto produkto, 70 ml chloroformo ir 3,5 ml oksalilo chlorido. Perkristalinus iš diizopropilo eterio, gaunama 7,75 g norimo produkto (lyd, temp. 73 °C). Toks produktas ir naudojamas tolimesnėje stadijoje.
Analitinis pavyzdys gaunamas kristalinant iš 2,5 tūrio dalių metileno chlorido ir 5 tūrio dalių diizopropilo eterio, po to sukoncentravus iki 3 tūrio dalių, nusiurbus, perplovus diizopropilo eteriu ir išdžiovinus sumažintame slėgyje kambario temperatūroje (lyd. temp. 77-78 °C).
IR spektras (CHCI3):
Karbonilas: {1659 cm'1 aromatiniai C = C: {1599 cm'1 1586 cm'1 1508 cm'1
UV spektras (EtOH):
maksimumas išlinkimas išlinkimas išlinkimas išlinkimas
227 nm ε = 26100 248 nm ε = 12800 272 nm ε = 5300 280 nm ε = 3200 320 nm
BMR spektras (CDCI3):
1,93 (m) -C-CH2-C- centrinė}
2,69 (m)} C-CH2-C = }
2,81 (m)} }
2,85 (t, J = 7,5)} kiti =C-CH2-C 3,08 (t, J = 7,5)}
2,44 CH3-C =
3,68} OCH3
3,81}
6,59 (d, J = 2) aromatiniai CH 6,68 (d, J = 2) sąveikauja su meta 7,31 (d, J = 8)}
7,80 (d, J = 8)}
E stadija: 8,9-dimetoksi-10-[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]-2,3,5,6-tetrahidrobenz[ e]azulen-4( 1 H)-onas l 2,32 g C stadijoje gauto produkto 50 ml 1,2-dichioretano kambario temperatūroje pridedama 1,65 g (98 %) geležies(lll) chlorido. Maišoma kambario temperatūroje 48 vai., po to supilama j vandens ir ledo mišinj, energingai pamaišoma 15 min., ekstrahuojama metileno chloridu, plaunama vandeniu ir po to sočiu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, Išdžiovinus ir sausai nugarinus sumažintame slėgyje, gaunama 2,15 g negryno produkto, kuris chromatografuojamas, eliuentu naudojant cikloheksaną su 50 % etilacetato; gaunama 1,8 g produkto, kuris chromatografuojamas iš naujo, ir perkristalinus iš chloroformo ir diizopropilo eterio mišinio, gaunama 720 mg norimo produkto (iyd. temp. 138 °C).
IR spektras (CHCI3):
Karbonilas: {1650 cm'1 {1599 cm'1
C = C + aromatiniai {1556 cm'1 {1512 cm'1 - 1498 cm'1
UV spektras (EtOH):
maksimumas 230 nm ε = 25300 išlinkimas 254 nm ε = 9400 maksimumas 323 nm ε = 10300 BMR spektras (CDCI3):
-1,61 (m) (2H) centrinė CH2 -2,41 Ph-CH3
-2,50-2,80 CH2-C =
3,83 (s)} OCH3
3,90 (s)}
6,74 H4
7,21 (d)} C-Ph-SO2
7,64 (d)}
F stadi ja: 8,9-dimetoksi-10-hidroksi-2,3,5,6-tetrahidro-benz[e]azulen-4(1H)onas
350 g produkto, gauto aukščiau aprašytoje E stadijoje, 1750 ml metanolio, 350 ml demineralizuoto vandens ir 350 mi koncentruoto natrio šarmo mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 2±2 °C ir per 45 min. į jį supilama 467 ml koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties, palaikant 2±2 °C temperatūrą. Po to per 10 min. įpilama 1645 ml demineralizuoto vandens, palaikant 2±2 °C temperatūrą, ir reakcijos mišinys maišomas 30 min. 2±2 °C temperatūroje. Susidarę kristalai nusiurbiami, perplaunami 5 kartus po 700 ml 20 °C temperatūros demineralizuoto vandens, po to džiovinami 40 °G temperatūroje sumažintame slėgyje, ir gaunama 199,1 g norimo produkto,
3,4-Dimetoksi-5-ii(4-metilfenil)sulfoniiioksilcinamono rūgšties, naudotos pradine medžiaga 2 paruošiamajame pavyzdyje, gavimas
A stadi ja: Metilo 3,4-dimetoksi-5-[[(4-metilfenil)sulfonii]oksi]benzoatas į maišomą 200 g metilgalato ir 2 I metileno chlorido mišinį kambario temperatūroje per 10 min. pridedama 303 ml trietilamino. Kai medžiagos ištirpsta, atšaldoma iki 0-5 °C, po to per 1 vai. toje pačioje temperatūroje pridedama 130 ml dichlordimetilsilano ir šioje temperatūroje pamaišoma dar 30 min. Palaikant 0-5 °C temperatūrą, per 25 min. pridedama 303,2 ml trietilamino, po to per 15 min. 227,6 g 4-metilbenzensulfonchlorido. Pamaišoma dar 1 vai. 0-5 °C temperatūroje ir maišant bei leidžiant temperatūrai pakilti iki 20-22 °C per 10 min. pridedama 200 ml acto rūgšties, po to 500 ml demineralizuoto vandens ir maišoma dar 15 min. 20 °C temperatūroje. Sumažintame slėgyje nudistiliuojamas metileno chloridas iki pastovaus tūrio (3,3 I) pakeičiant demineralizuotu vandeniu, pamaišoma 2 vai. 20 °C temperatūroje, nusiurbiama, perplaunama demineralizuotu vandeniu ir gaunama 523 g (drėgnos medžiagos svoris) metilo 3,4-dihidroksi5-[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]benzoato (metilo 3-tozilgalato). Gautas drėgnas produktas tirpinamas 2,17 I natrio šarmo (2N) ir 2,17 I metileno chlorido. Maišoma 20 °C temperatūroje tol, kol ištirpsta, po to 20 °C temperatūroje pridedama 18 g tetrabutilamonio bromido, po to 20 °C temperatūroje per 15 min. pridedama 237 ml dimetilsulfato. Reakcijos mišinys maišomas 1,5 vai. 20-22 °C temperatūroje. Šioje temperatūroje pridedama 78 ml trietilamino ir maišoma per naktį 20-22 °C temperatūroje, atskiriami sluoksniai, plaunama 400 ml demineralizuoto vandens, Į organinę fazę pridedama 20 ml grynos acto rūgšties, maišoma 15 min., pridedama 400 ml demineralizuoto vandens ir atskiriami sluoksniai. Sumaišytos organinės fazės sukoncentruojamos iki sausos liekanos iš pradžių atmosferos slėgyje, po to sumažintame slėgyje (40 mm Hg, išorinė temp. 60 °C). Apdorojama 400 ml metanolio, po to gautas sausas ekstraktas tirpinamas 600 ml, virinant su grįžtamu šaldytuvu kol produktas pilnai ištirpsta, po to atšaldomas iki 0-5 °C ir maišomas 1 valandą šioje temperatūroje. Nusiurbiama ir plaunama du kartus -10 °C temperatūros 200 ml metanolio, ir išdžiovinus 40 °C temperatūroje sumažintame slėgyje gaunama 330,4 g metilo 3,4-dimetoksi-5-[[(4metilfenil)sulfonil]oksi]benzoato. Negrynas produktas gryninamas perkristalinant iš 330 ml tolueno. Pamaišius 2 vai. -10 °C temperatūroje, nusiurbiama, perplaunama du kartus 82 ml atšaldyto iki -15 °C tolueno, ir išdžiovinus 40 °C temperatūroje sumažintame slėgyje gaunama 230,3 g išgryninto norimo produkto.
B stadija: 3,4-dimetoksi-5[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]cinamorio rūgštis
a) 600 ml tolueno atšaldoma iki 0 °C, pridedama 0 °C temperatūros
202 ml 70 % Vitride® tirpalo toluene, per 1 vai. 0-2 °C temperatūroje pridedama 67,6 ml morfolino ir leidžiama temperatūrai pakilti iki 18 °C. Taip gautas tirpalas tuoj pat naudojamas tolimesnėje stadijoje.
b) 200 g A stadijoje gauto metilo 3,4-dimetoksi-5-[[(4-metilfenil)sulfoniljoksibenzoato ir 1400 ml tolueno maišoma 10 min. 20-22 °C temperatūroje, kol medžiaga pilnai ištirpsta. Per 1 vai. 10 °C temperatūroje supilamas aukščiau gauto reagento tirpalas. Pamaišoma dar 1 vai., leidžiant temperatūrai pakilti iki 18 °C. Per 1 vai. 10 °C temperatūroje supilamas atšaldytas iki 10 °C 200 ml koncentruotos sulfato rūgšties ir 1000 ml demineralizuoto vandens tirpalas. Pamaišoma 16 vai. 20 °C temperatūroje, atskiriama organinė fazė, plaunama 5 x 200 ml demineralizuoto vandens, džiovinama, nufiltruojama ir plaunama 3 x 100 ml metileno chlorido. Taip gautas tarpinio aldehido tirpalas naudojamas tolimesnėje stadijoje.
c) Aukščiau gauto tarpinio aldehido tirpalas, 200 ml 2-pikolino, 120 g malono rūgšties ir 20 ml piperidino šildoma 70±2 °C temperatūroje (šalinant normaliame slėgyje metileno chloridą) 16 vai. Atšaldoma iki 20-22 °C ir, palaikant šią temperatūrą, per 15 min. supilamas 200 ml kone. vandenilio chlorido rūgšties ir 400 ml demineralizuoto vandens tirpalas. Pamaišoma 2 vai. 20-22 °C temperatūroje, po to atšaldoma iki 0 °C, susidarę kristalai nusiurbiami, perplaunami demineralizuotu vandeniu, išdžiovinami sumažintame slėgyje 40 °C temperatūroje, ir gaunama 171,7 g laukiamos 3,4dimetoksi-5[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi}fenil]cinamono rūgšties.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: 9,10-dimetoksi-8-hidroksi-2,3,5,6tetrahidrobenz[e]azulen-4(1 H)-onas
A stadija: 9,10-dihidroksi-8-[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]-2,3,5,6-tetrahidrobenz[e]azulen-4(1 H)-onas g 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksi-benz[e]azulen-4(1 H)-ono, gauto pagal 1 arba Ibis paruošiamąjį pavyzdį, 300 ml tetrahidrofurano, 60 ml trietilamino ir 12,9 ml trimetilborato maišoma 1 vai. 30 min. 20±2 °C temperatūroje. Pridedama 30 g 4-metilbenzensulfonchlorido, pamaišoma 16 vai. 20±2 °C temperatūroje, po to reakcijos mišinys per 10 min. 20±2 °C temperatūroje supilamas į maišomą 900 ml demineralizuoto vandens ir 150 ml koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties mišinį, po to pridedama 90 ml tetrahidrofurano ir 60 ml metileno chlorido. Gautas tirpalas maišomas 1 vai. 20 °C temperatūroje, po to pridedama 150 ml metileno chlorido ir maišoma dar 15 min., atskiriami sluoksniai ir ekstrahuojama 2 x 75 ml metileno chlorido. Sumaišytos organinės fazės plaunamos 4 x 150 ml demineralizuoto vandens, vėl ekstrahuojama 75 ml metileno chlorido, ir sukoncentravus sumažintame 20 mbarų slėgyje iki distiliacijos nutrūkimo 50 °C temperatūroje, gaunama 47,6 g norimo produkto.
B stadi ja: 9,10-dimetoksi-8-[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]-2,3,5,6-tetrahidrobenz[e]azulen-4(1 H)-onas
47,6 g aukščiau gauto produkto, 300 ml metileno chlorido, 300 ml natrio šarmo (2N), 0,6 g tetrabutilamonio bromido ir 30 ml dimetilsulfato maišoma 16 vai. 20 °C temperatūroje. Tada dimetilsulfato pertekliui suardyti pridedama 30 ml trietilamino, reakcijos mišinys maišomas dar 1 vai. 20±2 °C temperatūroje, po to pridedama 150 ml demineralizuoto vandens, pamaišoma dar 15 min. ir atskiriami sluoksniai. Vandeninė fazė ekstrahuojama 2 x 75 ml metileno chlorido, sumaišytos organinės fazės plaunamos 3 x 120 ml demineralizuoto vandens, po to 120 ml 1N vandenilio chlorido rūgšties ir 3 x 120 ml demineralizuoto vandens, organinės fazės sumaišomos, džiovinamos natrio sulfatu, po to per 1 vai. 20±2 °C temperatūroje maišant pridedama 120 g silikagelio (60 mešų), maišoma dar 1 vai., nufiltruojama, perplaunama metileno chloridu, ir sukoncentravus iki sausos liekanos sumažintame slėgyje 50 °C temperatūroje gaunama 47,4 g norimo produkto. Negrynas produktas gryninamas kristalinant iš 390 ml etanolio; nudistiiiavus 90 ml etanolio, maišoma 3 vai. 0±2 °C temperatūroje, nusiurbiama, perplaunama 30 ml 0°C temperatūros etanolio, po to išdžiovinus sumažintame slėgyje 40 °C temperatūroje, gaunama 41,1 g norimo produkto (lyd. temp. 129 °C).
C stadija: 9,10-d/metoks/-8-hidroksi-2,3,5,6-tetrahidrobenz[e]azulen-4(1H)~ onas | 10 g B stadijoje gauto 9,10-dimetoksi-8-[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]2,3,5,6-tetrahidro-benz[e]azulen-4(1H)-ono ir 100 ml metanolio suspensiją pridedama 4,5 g kalio šarmo, po to 10 ml trietilamino. Pavirinama 1 vai. su grįžtamu šaldytuvu, parūgštinama, pridedant 20 ml acto rūgšties, po to pridedama 20 ml vandens. Ekstrahuojama dichlormetanu, plaunama vandeniu, tirpiklis nugarinamas 40 °C temperatūroje sumažintame slėgyje ir gaunama 5,7 g laukiamo produkto.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: 2,3,5,6-tetrahidro-8-hidroksi-9-metoksibenz[e]azulen-4(1 H)-onas ir 2,3,5,6-tetrahidro-9-hidroksi-8-metoksibenz[e]azulen-4(1 H)-onas
Reakcija vykdoma pagal 2 paruošiamojo pavyzdžio B, C, D, E ir F stadijose aprašytas metodikas, tik išeinant iš 3-(3,4-dimetoksifenil)propano rūgšties, ir gaunama 1,08 g negryno produkto, kuris yra monohidroksilintų produktų mišinys (8-OH/9-OMe ir 9-OH/8-OMe); šie produktai atskiriami chromatografuojant per silicio dioksidą, eliuavimo mišiniu naudojant cikloheksano/etilacetato (7/3) mišinį, Gaunami tokie du regioizomerai: 8-OH/9-OMe 0,494 g Rf (cikloheksanas/etilacetatas, 6/4) = 0,42, 8-OMe/9-OH 0,041 g Rf (cikloheksanas/etilacetatas, 6/4) = 0,33.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: 2,3,5,6-tetrahidro-8-hidroksi-10-metoksibenz[e]azulen-4(1H)-onas ir 2,3,5,6-tetrahidro-10-hidroksi-8-metoksibenz[e]azulen-4(1H)-onas
Reakcija vykdoma pagal 2 paruošiamojo pavyzdžio B, C, D, E ir F stadijose aprašytas metodikas, tik išeinant iš 3-(3,5-dimetoksifenil)propano rūgšties, ir gaunama 1,'428 g produkto, kuris yra monohidroksilintų (8-OH/10OMe ir 10-OH/8-OMe) ir dihidroksilintų (8-OH/10-OH) produktų mišinys; šie produktai atskiriami chromatografuojant per silicio dioksidą, eliuavimo mišiniu naudojant cikloheksano/etilacetato (7/3) mišinį.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: 2,3,5,6-tetrahidro-9-hidroksibenz[e]azulen-4(1 H)-onas
Reakcija vykdoma pagal 2 paruošiamojo pavyzdžio B, C, D, E ir F stadijose aprašytas metodikas, tik išeinant iš 3-(4-metoksifenil)propano rūgšties. Demetilinama boro tribromidu.
(Rf = 0,15 cikloheksanas/etilacetatas, 7/3).
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: 2,3,5,6-tetrahidro-8-hidroksibenz[e]azulen-4(1H)-onas
Reakcija vykdoma pagal 2 paruošiamojo pavyzdžio B, C, D, E ir F stadijose aprašytas metodikas, tik išeinant iš 10,0 g 3-(3metoksifenil)propano rūgšties ir gaunama 2,9 g laukiamo produkto. Demetilinama boro tribromidu.
(Rf = 0,15 cikloheksanas/etilacetatas, 95/5).
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: (DL)-4-brom-2-(fenilmetoksikarbonilamino)butano rūgšties metilo esteris
Uždaroje kameroje 120 °C temperatūroje maišoma 25 g 2-amino-4butirolaktono hidrobromido 200 ml acto rūgšties, turinčios 24 % dujinės vandenilio bromido rūgšties, 18 valandų. Atšaldoma iki kambario temperatūros, slėgis sumažinamas iki atmosferinio slėgio, sukoncentruojama sumažintame slėgyje, liekana ištirpinama 200 ml metanolio, po to 2 vai. leidžiama vandenilio chlorido dujų srovė, palaikant 35 °C reakcijos mišinio temperatūrą. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, ir gaunamas 2amino-4-brombutano rūgšties metilo esteris, kuris ištirpinamas 250 ml acetono ir 100 ml vandens, neutralizuojama pridedant 2N natrio šarmo, po to lėtai pridedama 35 ml benzilchlorformiato. Pamaišoma 48 vai., nufiltruojama, ekstrahuojama etilacetatu, nugarinamas tirpiklis, ir liekana chromatografuojama per silicio dioksidą (eliuentas: cikloheksanas etilacetatas, 7:3). Gaunama 27,9 g laukiamo produkto (lyd. temp. 90 °C).
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: 4-brom-2-(tret.-butoksi-karbonilamino)butano rūgšties metilo esteris
5,7 g 2-amino-4-brombutano rūgšties, pagamintos pagal 8 paruošiamąjame pavyzdyje aprašytą metodiką, 120 ml metanolio maišoma 48 valandas kambario temperatūroje su 24 ml trietilamino ir 9 g ditret.butildikarbonato. Tirpikliai nugarinami, liekana tirpinama vandenyje ir dichlormetane, nufiltruojama, ekstrahuojama dichlormetanu, nugarinami tirpikliai, liekana chromatografuojama per silicio dioksidą (eliuentas: cikloheksanas - ACOEt -TEA, 7:3:0,5), ir gaunama 1,575 g laukiamo produkto, kurio Rf = 0,52.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: 4-(3-pirimidinil)-1H-imidazol-1propanolis j 505 mg natrio etilato ir 12,5 ml dimetilformamido mišinį pridedama 1 g 3-(1 H-imidazol-4-il)piridino, po to 0,64 ml chlorpropanolio ir maišoma 16 vai. 55 °C temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, liekana chromatografuojama (eliuentas: CH2CI2 - MeOH, 98:1) ir gaunama 1,015 g laukiamo produkto.
IR spektras (CHCI3):
OH 3626 cm'1 + asocijuoti heterociklas 1601, 1578, 1551, 1499 cm'1.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: Heksahidro-2H-1,3-diazepin-2-ono hidrazonas
3,3 g nitroguanidino, 7 ml vandens, 3,47 g kalio šarmo ir 5 g diamino dihidrochlorido suspensija šildoma 65-70 °C temperatūroje 1 vai. Pridedama
10,5 g cinko, pamaišoma 30 min. kambario temperatūroje, po to pridedama ml acto rūgšties, pašildoma i vai. 40 °C temperatūroje, nufiltruojama, pridedama 3 g amonio chlorido, po to 4 g rūgščiojo natrio karbonato. Ekstrahuojama dichlormetanu, sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis, liekana chromatografuojama per silicio dioksidą (eliuentas: CH2Ci2-MeOHNH4OH, 8:4:2) ir gaunama 1,650 g laukiamo produkto.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS: 3a,4,5,6,7(7a-heksahidro-2-propiltio-1Hbenzimidazolo monohidrobromidas g oktahidro-2H-benzimidazol-2-tiono ir 1,3 ml brompropano 20-je ml etanolio virinama su grįžtamu šaldytuvu, kol pilnai ištirpsta. Tirpiklis nugarinamas sumažinntame slėgyje, liekana ištirpinama minimaliame kiekyje dichlormetano, pridedama izopropilo eterio, sumažintame slėgyje nugarinami tirpikliai, kristalinama iš izopropilo eterio, nusiurbiama, ir išdžiovinus, 95 % išeiga gaunamas laukiamas produktas. Lyd. temp. 136 °C.
PAVYZDYS:7-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi1,2,3,4.5.6-heksahidrobenz(e)azulen-8-il)oksi)heptano rūgštis
A stadija: 7-(4-okso)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4l5l6-heksahidrobenz(e)azulen-8il)oksi)heptano rūgšties metilo esteris
Suspensija, turinti 0,684 g 2,3,5,6-tetrahidro-8-hidroksi-9,10-dimetoksibenz[ejazulen-4(1H)-ono (3 paruošiamasis pavyzdys), 12 ml dimetilformamido (DMF), 12 ml tetrahidrofurano (THF), 0,7 g kalio karbonato ir 0,835 g metilo 7-bromenantato, maišoma 4 vai. 40 °C temperatūroje. Nugarinus sumažintame slėgyje, negrynas produktas chromatografuojamas per silicio dioksidą, eliuuojant metileno chlorido. (CH2CI2)/acetono (95/5) mišiniu. Gaunama 1,000 g išgryninto produkto, kuris yra geltona alyva.
Rf (CH^I^acetonas, 95/5): 0,5.
IR spektras (CHCI3):
C = O 1732 cm'1
OMe 1438 cm'1 konjuguotas ketonas 1641 cm'1
C=C + aromatiniai 1592 cm'1, 1557 cm'1, 1492 cm'1
B stadija: 7-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidrobenz(e)azulen-8-il)oksi)heptano rūgšties metilo esteris
Suspensija, susidedanti iš 0,5 g aukščiau aprašytos A stadijos produkto, 5 ml etanolio ir 0,330 g aminoguanidino hidrochlorido, maišoma 48 vai. kambario temperatūroje, sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis, ir negrynas produktas chromatografuojamas per silicio dioksidą, eliuuojant CH2Cl2/metanolio (MeOH)/amoniako (80/20/4) mišiniu. Gaunama 0,466 g išgryninto produkto, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga.
Rf (CH2Cl2/MeOH/amoniakas, 80/20/4): 0,8.
IR spektras (Nujoie):
NH/NH2 3495 cm'1, 3155 cm'1 + asocijuoti
C = O 1731 cm'1
C = N 1674 cm'1
C= C 1625 cm'1 aromatinis 1595 cm'1 (st)
NH/NH2 1534 cm'1, 1491 cm'1
C stadija: 7-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidrobenz(e)azulen-8-il)oksi)heptano rūgštis
Tirpalas, kuriame yra 0,44 g ankstesnės stadijos produkto, 5 ml etanolio ir 2 ml 1N natrio šarmo, maišomas 3 vai. kambario temperatūroje, po to neutralizuojamas 2 ml 1N vandenilio chlorido rūgšties. Nugarinus sumažintame slėgyje, negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silicio dioksidą, eliuuojant CHaCl^metanolio (MeOH)/amoniako (80/20/4) mišiniu. Perkristalinus iš metanolio, gaunama 0,192 g išgryninto produkto.
R< (CH^I^MeOH/amoniakas, 80/20/4): 0,17.
BMR (D2O + 1 lašas 1N natrio šarmo):
3,92 t1 2H CH2-O
2,171 2H CH2-COOH 1,34 m 4H
1,55 m, 2H centrinės CH2
1,70 m 4H + ch2-c=
2,50-2,90 m 6,62 s 1H 3,64 s 3H
8H aromatinis H7 OCH3
3,73 S 3H OCHs
Mikroanalizė:
išskaičiuota, %: C 62,86 H 7,47 N 12,21 rasta, %: C 62,9 H 7,5 N 12,1
Reakcijas vykdant pagal 1 pavyzdžio A, B ir C stadijose aprašytas metodikas, išeinant iš 2,3,5,6-tetrahidro-8-hidroksi-9,10-dimetoksibenz[e]azulen-4(1H)-ono (3 paruošiamasis pavyzdys), tik su kitomis alkilintojų grupėmis ir G-NH2 grupėmis, gaunami tokie (I) formulės produktai:
PAVYZDYS: 4-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidrobenz(e)azuIen-8-il)oksi)butano rūgštis
PAVYZDYS: 4-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidrobenz(e)azulen-8-il)oksi)pentano rūgštis
PAVYZDYS: 5-((4-(((amino)karbonil)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis
PAVYZDYS: 6-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)heksano rūgštis
PAVYZDYS: 5-(9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-(4,5-dihidro-1 Himidazol-2-il)hidrazono-8-benz(e)azuIenil)oksi)pentano rūgštis
PAVYZDYS: 5-((4-(((amino)tiokarbonil)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis
PAVYZDYS: 6-(4-((4,5-dihidro-1H-imidazoI-2-il)hidrazono)-9,10dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenii)oksi)heksano rūgštis
PAVYZDYS: 5-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-3,3-dimetil-4-oksopentano rūgštis
PAVYZDYS: 5-(4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-3,3-dimetil-4okso-pentano rūgštis
PAVYZDYS: 4-(4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-butano rūgštis
PAVYZDYS: 4-((9,10-dimetoksi-4-((1,4,5,6-tetrahidro-2pirimidinil)hidrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis
PAVYZDYS: 2-(4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10dimetoksi-1,2,3,4,5,6-hęksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-etano rūgštis
PAVYZDYS: 3-(4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-propano rūgštis
Pvz. Pradinis produk- tas Alkilinantis produktas g-nh2 Rf (D
2 P3 Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2-HCI 0,12
3 P3 Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2-HCI 0,12
4 P3 Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(=O)-NH2-HCI 0,18
5 P3 Br-(CH2)5-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2-HCI 0,17
6 P3 Br-(CH2)4-CO2Et zN> H2N-NH- C^ J · HBr HN^ 0,27
7 P3 Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=S)-NH2-HCI 0,25
8 P3 Br-(CH2)5-CO2Et zN> H2N-NH-J · HBr HN^ 0,6
9 P3 BrCH2C(O)C(Me)2- CH2CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2-HCI 0,3
10 P3 BrCH2C(O)C(Me)2- CH2CO2Et zN> H2N-NH-C<^ J HBr H LT 0,5
11 P3 Br-(CH2)3-CO2Et zN> H2N-NH-C<^ J HBr Hhr 0,3
12 P3 Br-(CH2)3-CO2Et /N H2N-NH-J · HBr 0,63
13 P3 Br-(CH2)-CO2Et H2N-NH-C^ J · HBr Hbr 0,3
14 P3 Br-(CH2)2-CO2Et H2N-NH-C<^ J · HBr HN^ 0,22
(1) dichlormetanas/metariolis/amoniakas 80/20/4
PAVYZDYS: 5-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidrobenz(e)azulen-8-il)oksi)pentano rūgšties hidrochloridas
Sumaišoma 86 mg 3 pavyzdžio produkto su 2 mi vandens ir 4 I 0,1 N vandenilio chlorido rūgšties, po to po keleto minučių mišinys liofilizuojamas. Gaunama 91 mg laukiamos druskos.
PAVYZDYS: 4-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksiI^.SA^^-heksahidro-IO-benzieįazulenilJoksiJbutano rūgštis
PAVYZDYS: 5-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksi1 ,2,3,4,5,6-heksahidro-10-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis
Reakcija vykdoma pagal 1 pavyzdžio A, B ir C stadijose aprašytą metodiką, bet išeinant iš 2,3,5,6-tetrahidro-10-hidroksi-8,9-dimetoksibenz[e]azulen-4(1H)-ono (2 paruošiamasis pavyzdys).
Pvz. Pradinis produktas Alkilinantis produktas ; G-NH2 Rf
16 (H)a Br-{CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2-HGI 0,07
17 (H)a Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2-HCI 0,07
PAVYZDYS: 4-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-8,10-dimetoksi1 !2,3,4,5,6-heksahidro-9-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis
PAVYZDYS: 5-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-8,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidro-9-benz(e)azuIenil)oksi)pentano rūgštis
Reakcija vykdoma pagal 1 pavyzdžio A, B ir C stadijose aprašytą metodiką, bet išeinant iš 2,3,5,6-tetrahidro-9-hidroksi-8,10-dimetoksibenz[e]azulen-4(1 H)-ono.
Pvz. Pradinis produktas Alkilinantis produktas G-NH2 Rf
18 (H)ei Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2HCI 0,10
19 (ll)E1 Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2-HCI 0,07
PAVYZDYS: 4-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-1,2,3,4,5,6heksahidro-9-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis
A stadija: 4-(4-okso)-1,2,3,4,5,6-heksahidrobenz(e)azulen-9-ii)oksi)butano rūgšties etilo esteris
Suspensija, susidedanti iš 0,6 g 2,3,5,6-tetrahidro-9-hidroksibenz[e]azulen-4(1H)-ono (6 paruošiamasis pavyzdys), 12 ml dimetilformamido (DMF), 12 ml tetrahidrofurano (THF), 0,7 g kalio karbonato ir 0,7 ml etilo brombutirato, maišoma kambario temperatūroje per naktį. Nugarinus sumažintame slėgyje, negrynas produktas chromatdgrafuojamas per silicio dioksidą, eliuuojant metileno chlorido ir acetono mišiniu (dichlormetanas/acetonas 95/5). Gaunama 0,608 g išgryninto produkto, kuris yra geltona alyva.
IR spektras (CHCI3):
C=O 1728 cm’1 konjuguotas ketonas 1641 cm'1 aromatiniai C=C 1610 cm'1, 1590 cm'1, 1569 cm'1, 1499 cm'1
B stadija: 4-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazolin-2-ii)hidrazono)-1,2,3,4,5,6heksahidrobenz(e)azulen-9-il)oksi)butano rūgšties etilo esteris
608 mg aukščiau aprašytos A stadijos produkto, 10 ml butanolio ir 600 mg ciklinio aminoguanidino hidrobromido, t.y. (4,5-dihidro-1H-imidazolin-2il)-hidrazino maišant virinama su grįžtamu šaldytuvu 24 vai., sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis, ir negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silicio dioksidą, eliuuojant CH2Cl2/metanolio (MeOH)/amoniako 80/20/4 mišiniu. Gaunama 0,604 g laukiamo produkto.
IR spektras (CHCI3):
=C-NH- 3451 cm’1
C = O 1728 cm'1 (esterio)
C = N + C = C + aromatiniai: 1627 cm'1 (st), 1568 cm'1, 1548 cm'1, 1497 cm1, 1488 cm'1.
C stadija: 7-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-1,2,3,4,5,6heksahidrobenz(e)azulen-9-il)oksi)butano rūgštis
Tirpalas, susidedantis iš 0,604 g aukščiau aprašytos stadijos produkto, 8 ml etanolio, 5 ml tetrahidrofurano ir 2 ml 2N natrio šarmo, maišomas 4 vai. kambario temperatūroje, po to neutralizuojamas 2 ml vandenilio chlorido rūgšties. Nugarinus sumažintame slėgyje, negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silicio dioksidą, eliuuojant dichlormetano (CH2CI2)/metanolio (MeOH)/amoniako 80/20/4 mišiniu. Perkristalinus iš metanolio, gaunama 0,298 g išgryninto produkto.
Rt (dichlormetanas/metanolis/amoniakas 80/20/4): 0,2
BMR spektras (D2O + 1 lašas 1N natrio šarmo):
1,71 (1) 2H o-ch2-ch2-ch2-co
1,96 (m) 2H GH2 2-je padėtyje (ciklopenteno)
2,30 (t) 2H ch2-co
2,50-2,75 8H ch2-g=
3,45 (s1) 4H ch2-n=
3,89 (t1) 2H Ph-O-CH2-C
6,70 (m) 2H H10 ir Hg
7,00 (d, J = 8) h7
PAVYZDYS: 4-((4-((4,5-di h i d ro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azu!enil)oksi)butano rūgštis
Reakcija vykdoma kaip ir 20 pavyzdyjee, tik išeinant iš 0,856 g 2,3,5,6tetrahidro-8-hidroksi-benz[e]azulen-4(1H)-ono (7 paruošiamasis pavyzdys) ir gaunama 0,299 laukiamo produkto.
Rf (dichlormetanas/metanolis/amoniakas 80/20/4): 0,27.
PAVYZDYS: 5-((8-(((amino)iminometil)hidrazono)-6,7,8,9,10,11heksahidro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodloksol-4-il)oksi)pentano rūgštis
A stadija: 5-(((4-okso)-9,10-dihidroks/-1,2,3,4,5,6-heksahidrobenz(e)azulen-9il)oksi)-pentano rūgšties etilo esteris
1) Blokavimas j 10 g 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksi-benz[e]azulen-4(1H)-ono (1 paruošiamasis pavyzdys) tirpalą 100 ml tetrahidrofurano inertinėje atmosferoje pridedama 4,42 ml trimetoksiborato ir 20,4 ml trietilamino, palaikant temperatūrą tarp 37 ir 39 °C, po to maišoma kambario temperatūroje 3 vai.
2) Alkilinimas ir debiokavimas
Po to pridedama 9,7 ml etilo brom-5-valerato, 100 ml dimetilformamido ir 8,4 g kalio karbonato ir maišoma 2 dienas 60 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinys veikiamas 120 ml vandens ir 50 ml koncentruotos 36N vandenilio chlorido rūgšties, pamaišoma 1 vai., pridedama etilacetato ir atskiriamos organinė ir vandeninė fazės. Organinė fazė plaunama, džiovinama ir nugarinama sumažintame slėgyje. Gaunamas negrynas produktas, kuris gryninamas chromatografuojant per silicio dioksidą, eliuuojant cikloheksano/etilacetato 70/30 mišiniu. Gaunama 5,2 g gryno laukiamo produkto.
Rf (dichlormetanas/metanolis 95/5) = 0,82.
Rf (cikloheksanas/etilacetatas 70/30) = 0,23.
B stadi ja: 5-(((8-okso)-6,7,8,9,10,11-heksahidro-azuleno(5,6-d)-1,3benzodioksol-4-il)oksi)-pentano rūgšties etilo esteris
2,5 g ankstesnėje stadijoje gauto produkto, 17 ml dimetilformamido, 3,6 g CsF ir 1,4 ml dibrommetano maišoma inertinėje atmosferoje 60 °C temperatūroje 1 vai. Nufiltravus ir perplovus metanoliu, nugarinama sumažintame slėgyje, ir negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silicio dioksidą, eliuuojant cikloheksano/etilacetato 85/15 mišiniu. Gaunama 1,73 g gryno laukiamo produkto. (Lyd. temp. 118 °C).
Rf (cikloheksanas/etilacetatas 80/20) = 0,25.
C stadija: 5-((8-(((amino)iminometil)hidrazorio)-6,7,8,9,10,11 -heksahidroazuleno(5,6-d)-1,3-benzodioksol-4-il)oksi)-pentano rūgšties etilo esteris
551. mg ankstesnėje stadijoje gauto produkto ir 467 mg aminoguanidino hidrochlorido maišomi 1 naktj 120 °C temperatūroje, po to gryninama chromatografijos metodu, eliuuojant dichlormetano / metanolio / amoniako 80/20/4 mišiniu. Gaunama 174 mg laukiamo produkto.
Rt (dichlormetanas/metanolis/amoniakas 80/20/4) = 0,98.
D stadija: 5-((8-(((amino)iminometil)hidrazono)-6,7,8,9,10,11-heksahidroazuleno(5,6-d)-1,3-benzodioksol-4-il)oksi)-pentano rūgštis
274 mg ankstesnėje stadijoje gauto produkto ir 1,86 ml 1N natrio šarmo maišoma kambario temperatūroje 1 vai. 30 min., po to neutralizuojama 1N vandenilio chlorido rūgštimi ir nugarinama sumažintame slėgyje. Negrynas produktas gryninamas chromatografijos metodu, eliuuojant dichlormetano/metanolio/amoniako 80/20/4 mišiniu. Gaunama 141 mg laukiamo produkto.
Rf (dichlormetanas/metanolis/amoniakas 80/20/4) = 0,23.
BMR spektras (DMSO):
1,55-1,9 (m) 4H O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO
1,55-1,9 (m) 2H CH2 2-je padėtyje (ciklopenteno)
2,26 (t) 2H ch2-co
2,65-3,00 (m) 8H ch2-c=
4,04 (t) 2H o-ch2-ch2-
5,95 (S) 2H -o-ch2-o
6,61 (m) 1H h8
H judrūs (m, platus) NH-C(=NH)-NH2
PAVYZDYS: 5-((8-(((amino)iminometil)hidrazono)-2,2-difenil6,7,8,9,10,11-heksahidro-azuleno(4,5-e)-1,3-benzodioksol-4il)oksi)pentano rūgštis
Reakcija vykdoma taip, kaip aprašyta ankstesniame pavyzdyje, išeinant iš 374 mg ankstesnio pavyzdžio A stadijoje gauto produkto ir 0,19 ml difenildichlormetano. Gaunama 198 mg laukiamo produkto.
Rf (dichlormetanas/metanolis/amoniakas 80/20/4) = 0,17.
PAVYZDYS: O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azuIenil]-N[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserinas
A stadija: O-[(4-okso)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8benz(e)azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserino metilo esteris
0,6 g 2,3,5,6-tetrahidro-8-hidroksi-9, i0-dimetoksi-benz[e]azulen-4(1 H)ono (3 paruošiamasis pavyzdys), 10 ml dimetilformamido, 10 ml tetrahidrofurano, 1 g kalio karbonato ir 0,867 g (DL)-4-brom-2(fenilmetoksikarbonilamino)butano rūgšties metilo esterio, pagaminto pagal 8 paruošiamąjį pavyzdį, maišoma kambario temperatūroje 1 naktį. Nugarinus sumažintame slėgyje, negrynas produktas chromatografuojamąs per silicio dioksidą, eliuuojant metileno chlorido (CHECbVacetono 95/5 mišiniu. Gaunama 1,166 g išgyninto produkto, kuris yra geltona alyva.
IR spektras (CHCI3):
C=O 1740 cm'1 (išl.), 1721 cm'1 konjuguotas ketonas 1642 cm'1 aromatiniai C = C 1593. cm'1, 1559 cm'1, 1508 cm'1, 1493 cm'1
B stadi ja: O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono-9,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azuIenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DLhomoserino metilo esteris
539 mg aukščiau aprašytos A stadijos produkto, 15 ml butanolio ir 600 mg ciklinio aminoguanidino hidrobromido, t.y. (4,5-dihidro-1H-imidazolin-2il)-hidrazino maišoma 24 vai. 120 °C temperatūroje, sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis, ir negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silicio dioksidą, eliuūojant CbhCl^metanolio (MeOH)/amoniako 80/20/4 mišiniu. Gaunama 0,641 g laukiamo produkto.
IR spektras (CHCI3):
= C-NH- 3451 cm'1 + asocijuotos
C = O 1740 cm'1 (išl), 1720 cm'1 (maks.)
C=N + C = C + aromatiniai + amidas ii: 1667 cm'1(st.), 1606 cm'1, 1508 cm'1, 1490 cm'1.
C stadi ja: O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil]-N-[ (fenilmetoksi)karbonil]-DLhomoserinas
Tirpalas, susidedantis iš 0,6 g aukščiau aprašytoje stadijoje gauto produkto, 10 ml etanolio ir 2 ml 2N natrio šarmo, maišomas 2 vai. kambario temperatūroje, po to neutralizuojamas 2 ml vandenilio chlorido rūgšties. Nugarinus sumažintame slėgyje, negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silicio dioksidą, eliuuojant CH2Cl2/metanolio (MeOH)/amoniako 80/20/4 mišiniu. Perkristalinus iš metanolio, gaunama 0,349 g išgryninto produkto.
Rf CH2Cl2/metanolis (MeOH)/amoniakas 80/20/4 : 0,37
PAVYZDYS: O-[4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-ž-ihhidrazonoį-I^^^.S.eheksahidro-8-benz(e)azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DLhomoserinas
Reakcija vykdoma kaip ir 24 pavyzdyje, tik išeinant iš 0,428 g 2,3,5,6tetrahidro-9-hidroksi-benz[e]azulen-4(1H)-ono (7 paruošiamasis pavyzdys).
Gaunama 245 mg laukiamo produkto.
Rf Ch^Cl^metanolis (MeOH)/amoniakas 80/20/4 : 0,5.
PAVYZDYS: O-[4-[(1,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil)hidrazono)-9,10dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil]-N[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserinas
A stadi ja: O-[9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(1,4,5,6-tetrahidro-2pirimidinii)hidrazono]-8-benz(e)azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonilj-DLhomoserino metilo esterio monohidrobromidas
Reakcija vykdoma kaip ir 24 pavyzdžio B stadijoje, naudojant 200 mg 24 pavyzdžio A stadijoje gauto produkto, 2 ml butanolio ir 74,5 mg tetrahidro2(1H)-pirimidono hidrazono monohidrobromido, virinant su grįžtamu šaldytuvu 16 vai. Mišiniui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros, ekstrahuojama dichlormetanu, džiovinama, sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis, ir gaunama 152 mg laukiamo produkto.
B stadija: O-[4-[(1,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil)hidrazono)-9,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenH]-N-[(fenilmetoksi)karbonilJ-DLhomoserinas
Reakcija vykdoma kaip ir 24 pavyzdžio C stadijoje, naudojant 131 mg aukščiau aprašytoje A stadijoje gauto produkto tirpalą 1,3 ml etanolio ir 0,43 ml 1N natrio šarmo. Neutralizuojama pridedant 1N vandenilio chlorido rūgšties, nugarinamas tirpiklis, nufiltruojama, džiovinama ir gaunama 78 mg laukiamo produkto. Lyd. temp. 172 °C.
BMR spektras (CDCI3):
1,90 (m) (2H) CH2 9-je padėtyje
2,03 (m) CH2 centrinė
2,36 (m) (2H)
2,60-3,00 (8H) =c-ch2
3,48 (ml) (4H) =n-ch2
3,77 (s) 3,78 (s) (9H) = C-OMe
4,01 (m) (1H) 4,17 Ph-O-CH2
4,67 (p) =C-CH-N-C=
5,14 (si) COO-CH2-Ph
6,13 (d) = C-NH-CH
6,49 (si) h4
«7,36 (m) (5H) Ph-C
PAVYZDYS: O-(9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(1,4,5,6tetrahidro-2-pirimidinil)hidrazono]-8-benz(e)azulenil]-N[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserino 2,3-dihidroksipropilo esteris
A stadija: 0-(9,1O-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(1,4,5,6-tetrahidro-2pirimidinil)hidrazono]-8-benz(e)azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonH]-DLhomoserino (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metilo esteris
0,3 g 26 pavyzdyje pagaminto produkto 1 ml dimetilformamido ir 1 ml dichlormetano atšaldoma iki 0 °C ir pridedama 96 mg 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido ir 68 mg 1hidroksibenzotriazolo hidrato. Pamaišoma 30 min. kambario temperatūroje, pridedama 0,06 ml zolketalio ir maišoma dar 3,5 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu, ekstrahuojamas dichlormetanu ir išskiriama 0,6 g negryno produkto, kuris gryninamas chromatografuojant per silicio dioksidą (eliuentas; CH2CI2-MeOH 90:10). Gaunama 0,352 g laukiamo produkto.
IR spektras (CHCI3):
N H 3400 cm'1
C = O 1745 (išl.), 1719 cm'1
C=N, C=C, aromatiniai, amidas II: 1672 (st.), 1645, 1597, 1565(st),
1507, 1492 cm'1
B stadija: 0-(9,1 O-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(1,4,5,6-tetrahidro-2pirimidinil)hidrazono]-8-benz(e)azulenH]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DLhomoserino 2,3-dihidroksipropilo esteris
0,320 g A stadijoje gauto produkto tirpalas 3 ml etanolio ir 1 ml 2N vandenilio chlorido rūgšties maišomas kambario temperatūroje 6 vai. Nugarinus tirpiklius ir po chromatografijos per silicio dioksidą (eliuentas: ΟΗ2ΟΙ2-ΜβΟΗ-ΝΗ4ΟΗ 80:20:4), gaunama 0,112 g laukiamo produkto.
BMR spektras (CDCI3):
1,88 (m) (2H) }
1,98 } CH2 centrinė ir CH2 9-je padėtyje
2,36 }
2,60-3,10 (8H) =c-ch2
3,43 (m) (4H) =n-n-ch2
3,79 (s) } Φ-OMe
3,81
3,60-3,90 ^4,00-4,17
4,64 (m) (1H) 5,13 (s)
6,53 (s) 7,20-7,38 }
O-CH2-CH-O } COO-CHa-CH } <P-O-CH2-CH2 = C-CH-N-C=
COO-CH2-Ph
H4 ·· Φ-C
PAVYZDYS: O-[4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono]-[9,10dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil]-N-[(8chinolinil)sulfonil]-DL-homoserinas
A stadi ja: 0-(9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-okso-8-benz(e)azulenil)N-[(1,1 -dimetiletoksi)karbonil]-DL-homoseiino metilo esteris
4,1 g 3 paruošiamąjame pavyzdyje pagaminto produkto ir 5 g 9 paruošiamąjame pavyzdyje pagaminto esterio tirpalas 50 ml dimetilformamido ir 50 ml tetrahidrofurano, esant 5 g kalio karbonato ir dimetilpiridino, maišomas kambario temperatūroje 65 vai. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, liekana gryninama chromatografuojant per silicio dioksidą (eliuentas: CH2CI2-acetonas 95:5), ir išskiriama 7,3 g laukiamo produkto.
IR spektras (CHCI3):
= C-NH
C=O aromatiniai + amidas II
3430 cm'1
1744 cm'1 (metilo esterio)
1710 cm'1 (NH-BOC)
1648 cm'1 (konjuguoto ketono) 1593, 1559, 1493 cm'1
B stadija: 0-(9,10-di metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-okso-8-benz(e)azulenil)N-[(1,1 -dimetiietoksi)karbonil]-DL-homosenno metilo esterio monohidrochloridas j 6 g A stadijoje pagaminto produkto tirpalo 10 mi etilacetato per 3 kartus pridedama 10 mi vandenilio chlorido rūgšties tirpalo etilo acetate, po to maišoma 16 vai. kambario temperatūroje. Sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis, ir gaunama 0,656 g laukiamo produkto, kuris toks ir naudojamas tolimesnėje stadijoje.
C stadi ja: O-(9,10-di metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-okso-8-benz(e)azulenil)N-[(8-chinolinil)sulfonil]-DL-homoserinas
0,656 g aukščiau gauto produkto ištirpinama 5 ml dichlormetano, pridedama 1 ml trietilamino ir 0,638 g 8-chlorsulfonilchinolino ir maišoma 2 vai. kambario temperatūroje. Sumažintame slėgyje nugarinus tirpiklius ir po chromatografijos per silicio dioksidą (eliuentas: CH2CI2-MeOH 95:5), išskiriama 0,956 g laukiamo produkto.
D stadija: O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)-N-[(8-chinolinil)sulfonil]-DLhomoserino metilo esteris
0,9 g A stadijoje gauto produkto, 5 ml butanolio ir 0,6 g ciklinio aminoguanidino, t.y. (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-i1)hidrazino, maišoma 16 vai. 120 °C temperatūroje, sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis, ir gaunama 0,789 g laukiamo produkto, kuris toks ir naudojamas tolimesnėje stadijoje.
E stadija: O-[4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)-N-[(8-chinolinil)sulfonil]-DLhomoserinas
Tirpalas, susidedantis iš 0,786 g ankstesnėje stadijoje gauto produkto, 5 ml metanolio ir 2 ml 2N natrio šarmo, maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to neutralizuojamas 2N vandenilio chlorido rūgštimi ir maišomas 10 min. Nugarinus sumažintame slėgyje, negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silicio dioksidą, eliuuojant CH2CI2-metano!ioamoniako 80:20:4 mišiniu. Perkristalinus iš metanolio, gaunama 0,438 g laukiamo produkto.
Rf = 0,40 (CH2CI2-MeOH-NH4OH 80:20:4)
BMR spektras (DMSO):
1,81 (si) CH2 9-je padėtyje
2,40-3,20 3,35 (I) 3,55 (si) 6,63 (si) 7,58 (dd) 7,67 (t) = C-CH2 = N-CH2 = C-OMe
8,19 (d), 8,29 (d)
H4 h2
8,45 (d) 8,90 (d) 7,31 (si) 7,97
10,40 (f) 12,62 }
} }
} judrus H
PAVYZDYS: O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil]-N-[[3-[4-(3-piridinil)1H-imidazol-1-il]propoksi]karbonil]-DL-homoserino monohidrochloridas
A stadi ja: Metilo 4-[[9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-okso-8beriz(e)azulenil]oksi-2-izocianato-butanoatas
450 mg 28 pavyzdžio B stadijoje gauto amino, ištirpinto 10,2 ml sotaus vandeninio rūgščiojo natrio karbonato tirpalo ir 10,2 ml dichlormetano, maišoma 10 min. 0 °C temperatūroje, j rekcijos mišinio organinę fazę pridedama 204 mg trifosgeno, ištirpinto 2 ml dichlormetano, pamaišoma 10 min., ekstrahuojama dichlormetanu, džiovinama, nugarinama sumažintame slėgyje ir gaunama 430 mg laukiamo produkto, kuris toks ir naudojamas tolimesnėje stadijoje.
B stadija: O-[9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-okso-8-benz(e)azulenil]N-[[ 3-[ 4-(3-piridinil)-1 H-imidazol-1 -H]propoksi]karbonil-DL-homoserinas
430 mg A stadijoje gauto produkto tirpalas 20 ml dichlormetano atšaldomas iki 0 °C temperatūros ir pridedama 414 mg 10 paruošiamąjame pavyzdyje pagaminto alkoholio tirpalo 10 ml dichlormetano. Temperatūrai leidžiama pakilti iki kambario temperatūros, sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis, liekana chromatografuojama per aliuminio oksidą (eliuentas: CH2CI2-MeOH) ir išskiriama 298 mg laukiamo produkto.
C stadi ja: 0-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,1O-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil]-N-[[3-[4-(3-piridinil)-1 H-imidazol-1 il]propoksi]karbonil-DL-homoserino monohidrobromidas
Reakcija vykdoma kaip ir 24 pavyzdžio B stadijoje, naudojant 277 mg aukščiau aprašytoje B stadijoje gauto produkto ir 164 mg ciklinio aminoguanidino hidrobromido tirpalo 13 ml butanolio. Po chromatografijos per aliuminio oksidą (eliuentas: CH2CI2-MeOH 95:5) gaunama 289 mg laukiamo produkto.
IR spektras (CHCI3):
C = O konjuguota sistema } + aromatinė grupė } + amidas ii }
OH
1746 (išl.) 1723 (maks.) cm
1668, 1625 (st), 1599 (išl.), 1551, 1509, 1489 cm
3618 cm’1
D stadija: O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil]-N-[[3-[4-(3-piridinil)-1 H-imidazol-1 il]propoksi]karbonil-DL-homosenno monohidrochloridas
J 277 mg aukščiau aprašytoje C stadijoje gauto produkto tirpalą 10 ml etanolio pridedama 0,3 ml 1N natrio šarmo, pamaišoma 30 min., pridedama 10 ml vandens, reakcijos terpė parūgštinama 1N vandenilio chlorido rūgštimi iki pH = 2,5, tirpikliai nugarinami sumažintame slėgyje, liekana chromatografuojama per silicio dioksidą (eliuentas: CH2CI2-MeOH-NH4OH 40:10:2), filtratas nugarinamas sumažintame slėgyje, j liekaną Įpilama izopropilo eterio, nuosėdos nufiltruojamos, džiovinamos ir gaunama 126 mg laukiamo produkto.
BMR spektras (DMSO):
1,78 (m) (2H) }
1.90- 2,30 (m) (5H) } 1,60-2,90 (m) (8H) 3,53 (pl.s) («4Η)
3,69 (s), 3,71 (s)
3.90- 4,20 (m) (7-8 H) 6,73 (s)
7,20 (d, platus)
3-CH2 CH2-C = n-ch2-ch2-n ch3o-c= CH2 ir CH H4
CO-NH-CH62
H’5
H’4
H’e
H’2
CH = imidazolas.
7,35 (dd)
8,04 (d)
8,37 (dl)
8,94 (si)
7,72 (s), 7,80 (s)
PAVYZDYS: 5-[[4-[(4,5-dihidro-4-okso-1H-imidazol-2-il)hidrazono]9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil]okst]pentano rūgštis
Kambario temperatūroje sumaišomas 300 mg 3 pavyzdžio A stadijoje pagaminto produkto tirpalas 6 ml etanolio su 61 mg rūgščiojo natrio karbonato ir 0,7 ml etilo bromacetato. Tirpikliai nugarinami, liekana chromatografuojama per silicio dioksidą (eliuentas: CH2CI2-MeOH 95:5) ir gaunama 139 mg tarpinio etilo esterio. 110 mg šio esterio tirpalas 1 ml etanolio, pridėjus 0,5 ml 2N natrio šarmo, maišomas 2 vai. kambario temperatūroje. Neutralizavus reakcijos mišinį 2N vandenilio chlorido rūgštimi, susidariusios nuosėdos laukiamo produkto.
BMR spektras (DMSO) «1,73 (m) (6H)
2,30 (t) (2H)
2,30-3,20 3,73 (s), 3,75 (s)
3,83 (si)
4,02 (t)
6,76 (s)
7,20 (si) (1H) }
8,28 (si) (1H) }
12,04 (1H) } nufiltruojamos, džiovinamos, ir išskiriama 44 mg centriniai CH2 ir CH2 9-je padėtyje = C-CH2 (grandinė) = C-CH2 Φ-OMe = C-N-CH2-C = φ-ο-οη2 h4 judrūs H
PAVYZDYS: O-[9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(4,5,6,7tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2-il)hidrazono]-8-benz(e)azulenil]-N[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserinas g 24 pavyzdžio A stadijoje pagaminto junginio tirpalas 5 ml butanolio ir 0,9 g ciklinio aminoguanidino, pagaminto pagal 11 paruošiamąjame pavyzdyje aprašytą metodiką, maišoma 16 vai. 130 °C temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, liekana chromatografuojama per silicio dioksidą (eliuentas: CH2CI2-MeOH 90:10) ir gaunama 0,8 g tarpinio esterio, kurio tirpalas 3 ml metanolio maišomas 1,5 vai. su 2 ml 2N natrio šarmo. Neutralizavus reakcijos mišinj 2N vandenilio chlorido rūgštimi ir sumažintame slėgyje nugarinus tirpiklius, liekana chromatografuojama per silicio dioksidą (eliuentas: CH2CI2-MeOH-NH4OH 90:15:2) ir išskiriama 0,22 g laukiamo produkto.
PAVYZDYS: O-[9,10-dimetoksi-1 ASAS^-heksahidro^-ffSaASAžJaheksahidro-1H-benzimidazol-2-il)hidrazono]-8-benz(e)azulenil]-N[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserinas
Reakcija vykdoma kaip ir 24 pavyzdžio B ir C stadijose, naudojant 200 mg 24 pavyzdžio A stadijoje pagaminto produkto ir 176 mg ciklinio aminoguanidino, pagaminto pagal 12 paruošiamąjame pavyzdyje aprašytą metodiką. Išskiriama 102 mg tarpinio esterio; 100 mg šio esterio naudojama muilinimo reakcijoje. Gaunama 59 mg laukiamo produkto.
Rt = 0,24 (CH2CI2-MeOH-NH4OH 85:15:3).
Farmacinės kompozicijos
Pagaminamos tabletės pagal tokį receptą:
-1 pavyzdžio produktas 50 mg
- pagrindas (talkas, amidonas, magnio stearatas)
O.S. tabletei iki 120 mg
Išradimo produktu farmakologinis tyrimas
1. Išradimo junginių sugebėjimo suardyti vitronektino/vitronektino receptoriaus (ανβ3) ryšį tyrimas
MaxiSorp 96 duobučių plokštelės padengiamos per naktj 4 °C temperatūroje 100 μΙ žmogaus vitronektino (žr. Yatohgo et ai. Cell., Structure and fraction 13: 281-292 (1988)), kurio koncentracija 2 μg/ml (praskiestas dengimo buferiu).
Kitą dieną iš duobučių išpilamas skystis ir ligandai (vitronektinas) fiksuojami (žr. fiksavimo buferj) 1 vai. kambario temperatūroje švelniai maišant.
Duobutės plaunamos šešis kartus (žr. plovimo buferj), po to j duobutes iš eilės įpilama:
- 40 μΙ inkubavimo buferio,
- 10 μΙ tiriamojo produkto tam tikro praskiedimo tirpalo (produktai skiedžiami DMSO-H2O 50/50 mišiniu),
- 50 μΙ žmogaus ανβ3 receptoriaus ( žr. Pytela et ai. Methods Enzymol. (1987) 144:475) (praskiestas inkubavimo buferiu, praskiedimas suderintas su receptoriaus kiekiu ir su ligando kiekiu).
Ligandas, žmogaus ανβ3 receptorius ir tiriamieji produktai inkubuojami 3 vai kambario temperatūroje švelniai maišant.
Duobutės vėl plaunamos šešis kartus, po to 2 vai. kambario temperatūroje inkubuojamos švelniai maišant su 100 μΙ antikūno 4B12-HRP anti-receptoriaus konjuguoto su peroksidaze (antikūnas 4B12-HRP praskiestas inkubavimo buferiu. Praskiedimas suderintas su receptoriaus kiekiu).
Prieš matuojant ligando-receptoriaus susirišimą, atliekamą peroksidazės išryškinimo rinkinio pagalba (TMB Microwell Peroxidase Substrats. System Kirkegaard: kat. Nr. 50-76-00), duobutės vėl plaunamos šešis kartus.
Šiame rinkinyje yra substrato flakonas A (0,4 g/l 3,3’,5,5’tetrametilbenzidino) ir flakonas B ( 0,02 % H2O2 citrato/citrinos rūgšties buferyje). Prieš pat bandymą A tūris sumaišomas su B tūriu, po to reakcijos mišinys išpilstomas po 100 μΙ/duobutei. Fermentinė reakcija vitronektinui/a.vp3 išryškėja per 12 min., po to ji stabdoma pridedant 100 μΙ 1M fosfato rūgšties.
Optinis tankis matuojamas esant 450 nm bangos ilgiui.
Buferiai
- padengimo buferis: 0,05M karbonatas, NaOH pH 9,6
- fiksavimo buferis: PBS, turintis 0,5 % BSA (pH 7,4)
- plovimo buferis: PBS, turintis 0,05 % Tween 20 (pH 7,4)
- inkubavimo buferis:
. 50 mM TRIS pH 7,4 . 0,5 % BSA . 0,05 % Tween 20 . 1 mM MnCI2 , 50 μΜ CaCI2 . 50 μΜ MgCI2 . 100 mM NaCl.
Rezultatu išraiška
Braižomos tokios kreivės: žmogaus vitronektino susirišimo procentų priklausomybė nuo kiekvieno tirtojo produkto koncentracijos logaritmo.
Kiekvienam produktui nustatoma IC5o pagal formulę:
IC50 = (BO - Bmin)/2
BO = susirišimo maksimumas nesant produkto,
Bmin = susirišimo minimumas, esant didžiausiai produkto koncentracijai.
2. Pelių kaukolės testas
Principas 45Ca (CaCI2) žymės dozės įšvirkštimas nėščioms pelių patelėms, po to kaulų rezorbcijos tyrimas, matuojant 45Ca išsilaisvinimą pagal naujagimių kaukolės skliautą.
Tikslas
Molekulės poveikio j kaulų rezorbciją nustatymas, tiriant ex-v!vo. Produktai
1) Tiriamasis produktas
Skiediklis: DMSO, H20/BSA (0,1 %).
Dozė: kintamos (skryningui 10 μΜ).
2) Kontrolės produktai:
Echistatinas (kat. Nr. H-9010-BACHEM)
Skiediklis: H20/BSA
Dozė: 10μΜ.
3) Radioaktyvi žymė:
45Ca vandeninio CaCI2 pavidalu (kat. Nr. CES3 AMERSHAM arba NEZ-013 NEN).
Skiediklis: fiziologinis serumas
Dozė: 25 pCi/pelei/0,4 ml
Kultūrinė terpė
CMLR 1066 su fenolio raudonuoju (kat. Nr. 041-01535 M/GIBCO), i kurią pridėta 0,1 % BSA ir penicilino/streptomicino.
Metodika
1) 45Ca suleidimas nėščioms pelėms (OF1, linija: Swiss)
a) žymėto tirpalo pagaminimas:
190 μΙ pradinio kalcio tirpalo, turinčio 2 mCi/ml, įpilama į 6 ml fiziologinio serumo.
b) suleidimas:
17-ją nėštumo dieną pelės intraveniniu būdu gauna 400 μΙ šio tirpalo, imant 25 pCi/ml/pelei.
2) Audinio (kaukolės skliautas (kaukolė)) mėginio paėmimas
Praėjus šešioms dienoms po gimimo, naujagimiams nupjaunamos gaivos, po to galva rekuperuojama ir oda perpjaunama nuo pakaušio iki kaktos. Kaukolės skliauto mėginiai gaunami, padalinant kaukolę žirklėmis ir prakalu j dvi visiškai vienodas kaukolės puses (vieną kairiąją ir vieną dešiniąją) viršugalvio kauluose. Viena dalis bus skiriama kontrolei, o kita bus naudojama išradimo produktui tirti.
3) Plovimo” fazė
Kiekviena kaukolės pusė padedama į 24 duobučių ploštelės duobutę, turinčią 1 ml terpės, ant polietileninio ir 100 pm nilekso padėklo, kad būtų išvengiama kontakto su duobutės dugnu.
Po 24 vai. polietileniniai padėklai su kaukolėmis perkeliami į naujas 24 duobučių plokštelės duobutes, kuriose yra 1 ml šviežios terpės ir tiriamųjų produktų arba jų tirpiklių, j kiekvieną duobutę Įpilama po 200 μΙ pirmųjų plokštelių terpės ir atliekamas pirmasis radioaktyvumo skaičiavimas (A reikšmė).
Šis terpės pakeitimas leidžia eliminuoti visus mechaninius stresus, surištus su mėginių paėmimu.
4) “Rezorbcijos” fazė
Praėjus 48 vai. po audinių kontaktavimo pradžios su tiriamaisiais produktais, j kiekvieną duobutę Įpilama po 200 μΙ mėginio ir skaičiuojama (B reikšmė), norint nustatyti išsiskyrusio į terpę 45Ca kiekį per minėtą rezorbcijos fazę.
Po to kaukolė pilnai demineralizuojama 1 ml 5 % trichloracto rūgšties ir po suardymo vėl paimama po 200 μΙ mėginio ir skaičiuojama, norint nustatyti likusio kauluose kalcio kieki (C reikšmė).
Rezultatu išraiška
Skaičiuojamas kaulų rezorbcijos % kiekvienai kaukolės pusei (kiekvienai duobutei) tokiu būdu:
kaulų rezorbcijos % = ipm B/ipm (A+B+C) x 100.
Suma imp A+B + C reiškia 45Ca kiekį, kuris buvo įsiterpęs i kiekvieną kaulo gabaliuką mėginio paėmimo dieną.
Norint išmatuoti produkto efektą, kiekvienam taškui skaičiuojamas kiekvienos duobutės su produktu ir atitinkamos kontrolinės duobutės kaulų rezorbcijos procentų santykis. Gauta reikšmė vadinama rezorbcijos rodikliu ir yra tarp 0 ir 1, jeigu produktas inhibuoja kaulų rezorbciją, ir yra >1, jeigu produktas skatina kaulų rezorbciją. Tada imamas kiekvieno produkto 6 rodiklių (kadangi yra 6 taškai grupei) vidurkis, kuris duoda produkto rodikli. Jeigu šj rodiklį atimti iš 1, gaunama produkto inhibavimo geba, kuri gali būti išreikšta procentais.
Be to, buvo atliktas statistinis testas (Stjudento T-testas), lyginant atskirų rezorbcijos rodiklių taškus.
REZULTATAI:
Payzdžiai
Vn/VR (ανβ3) susirišimo
Pelių kaukolės % inhibicija,
konkurencijos testas IC50, μΜ esant 10 μΜ
2 0,45 19
3 2,1 -
6 0,11 7,5
8 2,79 -
10 0,8 8
11 ··. 0,05 7
22 2,36 -
12 0,35 12
14 0,75 14
24 0,03 18
20 0,079 11
21 0,037 -
25 0,013 26
26 0,006 30
27 0,170 39
28 0,015 27
29 0,028 18
31 0,055 20
32 0,035 -
IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

Claims (22)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginiai, kurių bendroji formulė (I):
    kurioje
    Rt reiškia -C^C-[A]-[B]-CORS, -CH=CH-[A]-[Bj-COR6, -(CH2)2-[A]-[B]-COR6, -O-[A]-[B]-COR6, -CH2CO-[Aj-[B]-COR6 grupes, kuriose [A] reiškia
    - arba dvivalentį linijinės arba šakotosios grandinės, sotų arba nesotų angliavandenilio radikalą, turinti 1-12 anglies atomų, ir 1-6 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, azoto arba sieros,
    - arba dvivalentį linijinio arba šakotojo, sotaus arba nesotaus aciklinio angliavandenilio radikalą, turintį 1-12 anglies atomų, [B] reiškia fenilo radikalą, CH(Z) radikalą arba viengubą jungti,
    Z reiškia vandenilio atomą, (D)0-6-NRaRb, (D)o.6-NH-S02-Rc, (D)o.6-NH-C02Rc, (D)0.6-NH-CO-Rc, (D)0.6-NH-SO2-NH-Rc, (D)0.6-NH-CO-NH-Rc, (D)0.e-CO2Rc, (D)0-6-SO2-Rc, (D)0-6-CO-Rc arba (D)o-e-Rc grupes, kuriose (D)0.6 yra dvivalentis linijinio arba šakotojo, sotaus arba nesotaus aciklinio angliavandenilio radikalas, turintis 0-6 anglies atomus,
    Ra, Rb ir Rc reiškia vandenilio atomą, (CH2)0-3-Ar radikalą, kuriame Ar reiškia karbociklinio arilo grupę, turinčią 6-18 anglies atomų, (CH2)0-3-Het radikalą, kuriame Het reiškia aromatinio arba nearomatinio, sotaus arba nesotaus heterociklo radikalą, turintį 1-9 anglies atomus ir 1-5 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, azoto arba sieros, (CH2)o-3-A(k radikalą, kuriame Alk reiškia nearomatinio, linijinės arba šakotosios grandinės arba ciklinio, sotaus arba nesotaus angliavandenilio radikalą, turintį 1-12 anglies atomų, ir Het, Ar ir Alk gali būti arba nebūti pakaitų, arba Ra ir Rb kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, reiškia aromatinį arba nearomatinj, sotų arba nesotų azotą turintį heterociklą, kuriame gali būti vienas arba daugiau heteroatomu, pasirinktų iš deguonies, azoto arba sieros, ir šiame radikale gali būti arba nebūti pakaitų,
    - Rs reiškia hidroksilo radikalą, O-Alk, Ο-Ar, NH2, NH-Alk, N(Alk)2 radikalus arba L- arba D-aminorūgšties liekaną, kur Alk ir Ar yra tokie kaip apibūdinta aukščiau, ir juose gali būti arba nebūti pakaitų,
    - R2 ir R3, vienodi arba skirtingi, reiškia arba vandenilio atomą, hidroksilo radikalą, O-Alk radikalą arba O-(CH2)0-3-Ar radikalą, kur Alk ir Ar yra tokie kaip apibūdinta aukščiau, arba R2 ir R3 kartu sudaro -O-(CRdRe)n-O- tipo ciklą, kuriame n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5, Rd ir Re, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, alkilo radikalą, turintį 1-6 anglies atomus, arba fenilo radikalą,
    - R4 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, hidroksilo grupę, aminogrupę, nitrogrupę, cianogrupę, CF3, acilą arba aciloksigrupę, turinčią 1-12 anglies atomų alkilą, alkenilą, alkinilą, alkiltiogrupę, aikoksigrupę, alkilaminogrupę, dialkilaminogrupę, dialkilaminoalkilą, dialkiiaminoalkiloksigrupę, kurių alkilo dalyje yra 1-6 anglies atomai,
    - R5 reiškia vandenilio atomą, hidroksilo radikalą, halogeno atomą, O-Alk radikalą arba O-(CH2)0-3-Ar radikalą, kur Alk ir Ar yra tokie kaip apibūdinta aukščiau,
    - G reiškia arba radikalą, kurio formulė G1
    N-(Het')
    Rh kurioje Rh yra vandenilio atomas arba aukščiau apibūdintas (Alk), o (Het') yra heterociklas, kurio bendroji formulė:
    (H)
    C.
    N kurioje (H) su N=C-NH- dalimi sudaro aromatinio arba nearomatinio, monoarba biciklinio, sotaus arba nesotaus heterociklo liekaną, turinčią 1-9 anglies atomus ir 2-5 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, azoto arba sieros, ir šiame radikale gali būti arba nebūti pakaitų,
    - arba NRaRb radikalą (G2 radikalą), kuriame Ra ir Rb yra tokie kaip apibūdinta aukščiau,
    - arba (Het) radikalą (G3 radikalą), kuris yra toks kaip apibūdinta aukščiau,
    - arba -NRh-C(=X)-NHRc radikalą (G4 radikalą), kuriame X yra sieros atomas, deguonies atomas arba NH, o Rh ir Re yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau,
    - arba -NRh-SO2Rc radikalą (G5 radikalą), kuriame Rh ir Re yra tokie kaip apibūdinta aukščiau, punktyrinė linija reiškia galimą antrą jungtj,
    Ri, R2 ir R3 gali būti triciklo 8-, 9- arba 10-je padėtyje, o taip pat ir jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei esteriai.
  2. 2. (I) bendrosios formulės junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jų bendroji formulė (Γ):
    kurioje
    Rh reiškia -C=C-[A']-[B’]-C0R'6, -CH = CH-[A’]-[B’]-COR’6,
    -(CH2)2-[A']-[B’]-COR’6, -O-[A’]-[B’]-COR’6, -CH2CO-[A’]-[B’]-COR’6 grupes, -[A’]- reiškia dvivalentį alkileną, alkenileną arba alkinileną, turinčius 1-6 anglies atomus, [B’] reiškia CH(Z’) radikalą arba viengubą jungtį,
    Z’ reiškia vandenilio atomą, (CH2)o.6-NRaRb, (CH2)0-6-NH-SO2-Rc, (CH2)o-6-NH-C02-Rc, (CH2)0-6-NH-CO-Rc, (CH2)0-6-NH-SO2-NH-Rc, (CH2)o-6-NH-CO-NH-Rc, (CH2)o-6-C02-Rc, (CH2)o-6-S02-Rc, (CH2)0-6-CO-Rc arba (CH2)o-6-Rc grupes, kuriose Ra, Rb ir Re yra tokios kaip apibūdinta 1 punkte, R’6 yra OH radikalas, aminogrupė arba alkoksigrupė, turinti 1-8 anglies atomus, kurioje kaip pakaitai gali būti vienas arba daugiau radikalų, pasirinktų iš hidroksilo, aminogrupės, fenilalkilaminogrupės arba dialkilaminogrupės,
    R’2 ir R’3 reiškia vandenilio atomą arba metoksigrupę, o
    G yra toks, kaip apibūdinta 1 punkte, punktyrinės linijos reiškią.galimą antrą jungti, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
  3. 3. (I) bendrosios formulės junginiai pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose Rs reiškia -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(CH2)2OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-(CH2)2NH2, -O-(CH2)2-N(CH3)2, -nh2 arba
    -O-(CH2)2-fenilas grupes, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
  4. 4. (I) bendrosios formulės junginiai pagal 1, 2 arba 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose Rf reiškia O-(CH2)0-6-CH(Z’)-COOH arba
    -(OH2)o.7-CH(Z’)-COOH grupes, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
  5. 5. (I) bendrosios formulės junginiai pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskiriantys tuo, kad juose (Z') yra vandenilio atomas, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
  6. 6. (I) bendrosios formulės junginiai pagal bet kuri iš 1-4 punktų, besiskiriantys tuo, kad juose (Z’) yra (CH2)o-6-NH-C02-Rc arba (CH2)0-6-NHRb grupės, kuriose Rb ir Re yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
  7. 7. (I) bendrosios formulės junginiai pagal 6 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose Rb ir Re yra (CH2)o-3-Ar arba (CH2)0-3-Alk grupės, kuriose Ar ir Alk yra tokie kaip apibūdinta 1 punkte, ir juose gali būti arba nebūti pakaitų, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
  8. 8. (I) bendrosios formulės junginiai pagal bet kurį iš 1-7 punktų, besiskiriantys tuo, kad juose G yra G4 grupė, kurios bendroji formulė -NHC(=NH)-NHRc, ir Re yra toks kaip apibūdinta 1 punkte, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
  9. 9. (I) bendrosios formulės junginiai pagal 8 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose Re yra vandenilio atomas, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
  10. 10. (I) bendrosios formulės junginiai pagal bet kurj iš 1-7 punktų, besiskiriantys tuo, kad juose G yra -NH-(Het’) grupė, kurioje (Hetj yra toks kaip apibūdinta 1 punkte.
  11. 11. (I) bendrosios formulės junginiai pagal 10 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose G reiškia tokius heterociklus:
    kur p yra sveikas skaičius lygus 2, 3 arba 4; šiuose heterocikluose yra arba nėra pakaitų, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
  12. 12. (I) bendrosios formulės junginiai pagal 10 arba 11 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose G yra:
    — C (CH2)p ^NH'7 grupė, kur p yra sveikas skaičius lygus 2, 3 arba 4, o taip pat jų adityvinės druskos su rūgštimis ir bazėmis bei jų esteriai.
  13. 13. (I) bendrosios formulės junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jų pavadinimai yra tokie:
    4-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis, ‘ LT 4535 B
    5-((4-((aminoimiriometil)hidrazorio)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis,
    5- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-9-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis,
    6- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulėnil)oksi)heksano rūgštis,
    7- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)heptano rūgštis,
    5-((9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-((4,5-dihidro-1H-imidazol2-il)hidrazono-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis,
    5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgšties etilo esterio hidrochloridas,
    4- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-10-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis,
    5- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-10-benz(e)azu!enii)oksi)pentano rūgštis,
    5-((4-(((amino)karbonil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgštis,
    5- ((4-(((amino)tiokarbonil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azu!enil)oksi)pentano rūgštis,
    4- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-9-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis,
    6- ((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)heksano rūgštis,
    5- ((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-3,3-dimetil-4-oksopentano rūgštis,
    5-((4-((4,5-dihidrb-1H-irnidazol-2-il)hidrazorio)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-3,3-dimetil-4-oksopentano rūgštis,
    5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)pentano rūgšties hidrochloridas,
    4- ((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis,
    5- ((8-((aminoiminometil)hidrazono)-6,7,8,9,10,11-heksahidroazuleno(5,6-d)-1,3-benzodioksol-4-il)oksi)pentano rūgštis,
    5-((8-((aminoiminometil)hidrazono)-2,2-difenil-6,7,8,9,10,11heksahidro-azuleno(4,5-e)-(1,3)-benzodiokso!-4-il)oksi)pentano rūgštis,
    4-((9,10-dimetoksi-4-((1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)hidrazono)1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis,
    2- ((4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azu!enil)oksi)etano rūgštis,
    3- ((4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)propano rūgštis,
    4- ((4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahidro8-benz(e)azulenil)oksi)butano rūgštis,
    O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazoi-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz[e]azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DLhomoserinas,
    O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-1,2,3,4,5,6-heksahidro8-benz[e]azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoseririas,
    O-[4-[(1,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil)hidrazono]-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz[e]azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL· homoserinas,
    O-(9,10-dimetoksi)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(1,4,5,6-tetrahidro-2pirimidinil)hidrazono]-8-benz(e)azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DLhomoserino 2,3-dihidroksipropiio esteris,
    O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro:8-benz(e)azulenil]-N-[(8-chinolinil)suifonil]-DL· homoserinas,
    O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi1.2.3.4.5.6- heksahidro-8-benz(e)azulenil]-N-[[3-[4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1il]propoksi]karbonil]-DL-homoserino monohidrochloridas,
    5-[[4-[(4,5-dihidro-4-okso-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil]oksi]pentano rūgštis,
    O-[9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-1,3diazepin-2-ii)hidrazono]-8-benz(e)azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DLhomoserinas,
    O-[9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro1H-benzimidazol-2-il)hidrazono]-8-benz(e)azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]DL-homoserinas.
  14. 14. (I) bendrosios formulės junginių, apibūdintų 1 punkte, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jungini, kurio formulė (II):
    kurioje R2, R3, R4 ir R5 yra tokie kaip apibūdinta 1 punkte, išskyrus hidroksilą, veikia arba junginiu, kurio formulė (F1)
    Hal-[A]-[B]-COR6 (F1), esant bazei, arba junginiu, kurio formulė (FU):
    HO-[A]-[B]-COR6 (F’ū, esant fosfinui ir dietilo azodikarboksilatui, kur Hal yra halogeno atomas, [A], [B] ir Re yra tokie kaip aprašyta aukščiau,
    -CHI [B] taip pat gali būti NH-P ςΓυρθ, p yra aminogrupę blokuojanti grupė, susidarant junginiui, kurio formulė (llla):
    arba aktyvuoja grupę, po to veikia junginiu, kurio formulė (F2):
    O
    H — C=C — [Aj— [B]-C-R6 (F2) esant katalizatoriui, susidarant junginiui, kurio formulė (lllb):
    (Hlb), po to (llla) ir (lllb) formulių junginius veikia junginiu, kurio formulė (F3):
    H2N-G (F3), kurioje G yra toks kaip apibūdinta 1 punkte, ir gauna junginius, kurių formulės (IVa) ir (IVb), atitinkančius tam tikrus (I) formulės produktus:
    (IVa),
    II
    R6—C —[B]—[A]—( =N — G (IVb) kuriuos po to, esant reikalui, tam tikra tvarka veikia vienu arba daugiau tokių reagentų:
    baze arba rūgštimi, norint suskaldyti esterį ir gauti atitinkamą rūgšti, redukcijos agentu, tinkančiu dalinei arba pilnai nesočių jungčių redukcijai, agentu, hidratuojančiu trigubą jungtį, dealkilinimo agentu,
    NH-P grupės, esančios beta-padėtyje CO-R0 grupės atžvilgiu, kai [B] reiškia CH-NHP, deblokavimo agentu, įveda NH-SO2Rc, NH-CO2Rc, NHCORc, NH-SO2-NHRC, NH-CO-NHRc grupes, išeinant iš atitinkamos aminogrupės, esančios beta-padėtyje CO-R0 grupės atžvilgiu, ir gauna atitinkamus (I) formulės junginius, kuriuos, reikalui esant, veikia rūgštimi arba baze, norint gauti atitinkamas druskas, arba veikia esterinimo agentu, norint gauti atitinkamus esterius.
  15. 15. (I) bendrosios formulės junginių, apibūdintų 1 punkte, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginį, kurio formulė (II), iš pradžių veikia (F3) formulės junginiu, susidarant junginiui, kurio formulė (Ule):
    kurj paskui po G blokavimo (jeigu reikia) veikia junginiu, kurio formulė (F1), (F’1) arba (F2), po G deblokavimo (jeigu reikia) gaunant atitinkamus (IVa) ir (IVb) formulių produktus, su kuriais po to, jeigu reikia, vykdo įvairias reakcijas, tokias kaip apibūdinta 14 punkte; (II), (F1), (F’1), (F2), (F3), IVa) ir (IVb) formulių junginiai yra tokie, kaip apibūdinta 14 punkte.
  16. 16. (II) bendrosios formulės junginių, apibūdintų 14 punkte, kuriuose R2l R3, R4 ir Rs yra vandenilio atomai, o OH yra 8-, 9- arba 10-je padėtyje, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad (i) jungini, kurio formulė (a):
    kurioje O-(Alk) yra meta- arba para-padėtyje alkilkarboksigrupės atžvilgiu, (Alk) yra toks kaip apibūdinta 1 punkte, veikia halogeninimo agentu, susidarant atitinkamam acilhalogenidui, (ii) kurį veikia reagentu, kurio formulė (b):
    R(l)\ r
    R(ll/ (b).
    kuriame R(l) ir R(ll), vienodi arba skirtingi, reiškia alkilo grupę, turinčią 1-6 anglies atomus, arba R(l) ir R(ll) kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, reiškia 5- arba 6-nari, sotų arba nesotų heterociklą, kuriame gali būti kitas heteroatomas, pasirinktas iš O ir N, ir gauna jungini, kurio formulė (c):
    (iii) kurį veikia halogeninimo agentu, susidarant junginiui, kurio formulė (d):
    kurioje Hali reiškia halogeno atomą, (iv) kurį veikia Liuiso rūgštimi, susidarant junginiui, kurio formulė (e):
    (v) kurį veikia deaikilinimo reagentu, ir pagaliau gauna (IIF) formulės produktą, atitinkanti laukiamą monopakeistą (II) formulės produktą:
  17. 17, (II) bendrosios formulės junginių, apibūdintų 14 punkte, kuriuose R2 yra arba O-(Alk) grupė, arba 0-(CH2)o-3-Ar grupė, o R3, R4 ir R5 yra vandenilio atomai, OH ir R2 yra 8-, 9- arba 10-je padėtyje, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad su junginiu, kurio formulė (a’):
    kurioje R2 ir O-(Alk).- yra meta- arba para-padėtyje alkilkarboksigrupės atžvilgiu, atlieka paeiliui (i), (ii), (iii), (iv) ir (v) reakcijas ir gauna (IIG) formulės produktą, atitinkant] laukiamą dipakeistą (II) formulės produktą:
  18. 18. (II) bendrosios formulės junginių, apibūdintų 14 punkte, kuriuose R2 ir R3 reiškia O-(Alk) 'arba O-(CH2)0-3-Ar grupes, R4 ir R5 yra vandenilio atomai, o OH yra 9-je padėtyje, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jungini, kurio formulė (HA):
    veikia deaikilinimo reagentu ir gauna junginį, kurio formulė (IIB):
    kurį veikia:
    arba dioiių blokavimo reagentu šarminėje terpėje, selektyviai susidarant produktui, kurio formulė (liC):
    (UC), kurioje P yra dioiių blokavimo reagento liekana, kurį po to veikia paeiliui fenolio blokavimo reagentu, dioiių deblokavimo reagentu, alkilinimo agentu ir po to fenolio deblokavimo reagentu, ir gauna (IID) formulės junginį, atitinkantį (II) formulės tripakeistą produktą su OH grupe 8-je padėtyje:
    ΗΓ
    O (IID) arba veikia paeiliui fenolio blokavimo agentu, alkilinimo agentu, paskui deblokavimo agentu, ir gauna (IIE) formulės junginį, atitinkantį (II) formulės tripakeistą produktą su OH grupe 9-je padėtyje:
    O (E).
  19. 19. (I) formulės junginiai pagal bet kurį iš 1-12 punktų, bei jų farmaciškai tinkamos adityvinės druskos ir jų esteriai kaip vaistai.
  20. 20. (I) formulės junginiai pagal 13 punktą kaip vaistai.
  21. 21. Farmacinės kompozicijos, besiskiriančios tuo, kad jose kaip veiklioji medžiaga yra bent vienas iš vaistų pagal 19 arba 20 punktą.
  22. 22. Junginiai, kurių bendrosios formulės (llla), (lllb), (lllc) ir (II), apibūdinti 14-18 punktuose, išskyrus (lle), 2,3,5,6-tetrahidro-9,10-dimetoksi-8hidroksi-benz(e)azulen-4(1 H)-oną ir 2,3,5,6-tetrahidro-8,9-dimetoksi-10hidroksi-benz(e)azulen-4(1H)-oną, kaip nauji tarpiniai produktai.
LT98-145A 1996-03-20 1998-10-15 Tricikliai junginiai, pasižymintys specifiniu aktyvumu integrinams, būtent 3 integrinui, jų gavimo būdas, tarpiniai jungiai šiems junginiams gauti, jų panaudojimas vaistams ir farmacinės kompozicijos, į kurias įeina šie junginiai LT4535B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9603437A FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1996-03-20 Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT98145A LT98145A (lt) 1999-03-25
LT4535B true LT4535B (lt) 1999-08-25

Family

ID=9490337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT98-145A LT4535B (lt) 1996-03-20 1998-10-15 Tricikliai junginiai, pasižymintys specifiniu aktyvumu integrinams, būtent 3 integrinui, jų gavimo būdas, tarpiniai jungiai šiems junginiams gauti, jų panaudojimas vaistams ir farmacinės kompozicijos, į kurias įeina šie junginiai

Country Status (16)

Country Link
CN (2) CN1090178C (lt)
AR (1) AR006317A1 (lt)
CZ (1) CZ288898A3 (lt)
ES (1) ES2164337T3 (lt)
FR (1) FR2746394B1 (lt)
HR (1) HRP970163A2 (lt)
HU (1) HUP9902495A3 (lt)
IL (1) IL126106A0 (lt)
LT (1) LT4535B (lt)
OA (1) OA11603A (lt)
PL (1) PL329034A1 (lt)
PT (1) PT888292E (lt)
TR (1) TR199801846T2 (lt)
TW (1) TW458963B (lt)
YU (1) YU40898A (lt)
ZA (1) ZA972393B (lt)

Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029488A1 (de) 1979-09-19 1981-06-03 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck
EP0031741A1 (fr) 1979-12-07 1981-07-08 SCIENCE UNION ET Cie SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d'enzymes
EP0046953A2 (de) 1980-08-30 1982-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0049658A1 (fr) 1980-10-02 1982-04-14 Adir Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0049605A1 (en) 1980-10-03 1982-04-14 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids, salts thereof, pharmaceutical compositions containing the derivatives or salts, and the production of the same
EP0050800A1 (en) 1980-10-23 1982-05-05 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0051020A1 (fr) 1980-10-21 1982-05-05 Adir Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0052870A1 (de) 1980-11-25 1982-06-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4374847A (en) 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
EP0079022A2 (de) 1981-11-05 1983-05-18 Hoechst Aktiengesellschaft Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0084164A2 (de) 1981-12-29 1983-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0089637A2 (de) 1982-03-23 1983-09-28 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0090341A2 (de) 1982-03-27 1983-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Spiro(4.(3+n))-2-aza-alkan-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
EP0090362A2 (de) 1982-03-30 1983-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Derivate von Cycloalka(c)pyrrol-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue Cycloalka(c)pyrrol-carbonsäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0105102A1 (de) 1982-07-20 1984-04-11 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Derivate der 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure als Zwischenstufe und Verfahren zu deren Herstellung
EP0109020A2 (de) 1982-11-13 1984-05-23 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Derivate tricyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung, sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0111873A1 (de) 1982-12-16 1984-06-27 Hoechst Aktiengesellschaft Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0271865A2 (de) 1986-12-17 1988-06-22 Hoechst Aktiengesellschaft 2,3-Disubstituierte Isoxazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
EP0344682A2 (de) 1988-06-03 1989-12-06 Hoechst Aktiengesellschaft Oligopeptide mit zyklischen Prolin-analogen Aminosäuren
EP0729933A1 (fr) 1995-03-03 1996-09-04 Roussel-Uclaf Dérivés tricycliques, leur préparation et leur application à la préparation de la colchicine et de la thiocolchicine optiquement actives ou racémiques et d'analogues ou dérivés et intermédiaires

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006087A1 (en) * 1994-08-22 1996-02-29 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds

Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029488A1 (de) 1979-09-19 1981-06-03 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck
EP0031741A1 (fr) 1979-12-07 1981-07-08 SCIENCE UNION ET Cie SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d'enzymes
EP0046953A2 (de) 1980-08-30 1982-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0049658A1 (fr) 1980-10-02 1982-04-14 Adir Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0049605A1 (en) 1980-10-03 1982-04-14 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids, salts thereof, pharmaceutical compositions containing the derivatives or salts, and the production of the same
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0051020A1 (fr) 1980-10-21 1982-05-05 Adir Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0050800A1 (en) 1980-10-23 1982-05-05 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4374847A (en) 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
EP0052870A1 (de) 1980-11-25 1982-06-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0079022A2 (de) 1981-11-05 1983-05-18 Hoechst Aktiengesellschaft Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0084164A2 (de) 1981-12-29 1983-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0089637A2 (de) 1982-03-23 1983-09-28 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0090341A2 (de) 1982-03-27 1983-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Spiro(4.(3+n))-2-aza-alkan-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
EP0090362A2 (de) 1982-03-30 1983-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Derivate von Cycloalka(c)pyrrol-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue Cycloalka(c)pyrrol-carbonsäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0105102A1 (de) 1982-07-20 1984-04-11 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Derivate der 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure als Zwischenstufe und Verfahren zu deren Herstellung
EP0109020A2 (de) 1982-11-13 1984-05-23 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Derivate tricyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung, sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0111873A1 (de) 1982-12-16 1984-06-27 Hoechst Aktiengesellschaft Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0271865A2 (de) 1986-12-17 1988-06-22 Hoechst Aktiengesellschaft 2,3-Disubstituierte Isoxazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
EP0344682A2 (de) 1988-06-03 1989-12-06 Hoechst Aktiengesellschaft Oligopeptide mit zyklischen Prolin-analogen Aminosäuren
EP0729933A1 (fr) 1995-03-03 1996-09-04 Roussel-Uclaf Dérivés tricycliques, leur préparation et leur application à la préparation de la colchicine et de la thiocolchicine optiquement actives ou racémiques et d'analogues ou dérivés et intermédiaires

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROOKS PC ET AL.: "Integrin alpha v beta 3 antagonists promote tumor regression by inducing apoptosis of angiogenic blood vessels", CELL, 1994, pages 1157
HORTON MA, TAYLOR ML, ARNETT TR, HELFRICH MH.: "Arg-Gly-Asp (RGD) peptides and the anti-vitronectin receptor antibody 23C6 inhibit dentine resorption and cell spreading by osteoclasts", EXP CELL RES., 1991, pages 368, XP024791657, DOI: doi:10.1016/0014-4827(91)90386-9
SATO M ET AL.: "Echistatin is a potent inhibitor of bone resorption in culture", J. CELL BIOL., 1990, pages 1713, XP000283175, DOI: doi:10.1083/jcb.111.4.1713
STEVEN L BROWN ET AL.: "Stimulation of migration of human aortic smooth muscle cells by vitronectin: implications for atherosclerosis", CARDIOVASCULAR RESEARCH, 1994, pages 1815, XP000864367, DOI: doi:10.1093/cvr/28.12.1815

Also Published As

Publication number Publication date
CN1090178C (zh) 2002-09-04
AR006317A1 (es) 1999-08-25
YU40898A (sh) 1999-09-27
ES2164337T3 (es) 2002-02-16
CN1401621A (zh) 2003-03-12
HUP9902495A3 (en) 2001-07-30
ZA972393B (en) 1998-03-19
CN1219165A (zh) 1999-06-09
LT98145A (lt) 1999-03-25
HRP970163A2 (en) 1998-08-31
TR199801846T2 (xx) 1998-12-21
IL126106A0 (en) 1999-05-09
CZ288898A3 (cs) 1999-03-17
PL329034A1 (en) 1999-03-01
TW458963B (en) 2001-10-11
FR2746394B1 (fr) 1998-05-29
OA11603A (fr) 2004-08-11
PT888292E (pt) 2002-04-29
FR2746394A1 (fr) 1997-09-26
HUP9902495A2 (hu) 1999-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4091983B2 (ja) 新規な三環式化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
JP4334029B2 (ja) 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なイミノ誘導体
JP4077535B2 (ja) 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なシクロアルキル誘導体
JP4081167B2 (ja) ビトロネクチン受容体拮抗剤、その製造およびその使用
CZ411297A3 (cs) Antagonisté vitronektinových receptorů, jejich příprava a použití
US6339082B1 (en) Tricyclic compounds, preparation method and said method intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
US6277845B1 (en) Hydrazono-benzazulene derivatives, pharmaceutical compositions and intermediates
LT4535B (lt) Tricikliai junginiai, pasižymintys specifiniu aktyvumu integrinams, būtent 3 integrinui, jų gavimo būdas, tarpiniai jungiai šiems junginiams gauti, jų panaudojimas vaistams ir farmacinės kompozicijos, į kurias įeina šie junginiai
US6459001B1 (en) Tricyclic compounds, their preparation process and the intermediates of this process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
MXPA98007529A (en) Triciclic compounds that have an activity against the integrines, especially in front of the integrina alfavbeta3, their preparation procedure and the intermediaries of this procedure, suaplication as medicines and the composition
US6500815B1 (en) Substituted 11.beta steroid derivatives, method for preparing same and intermediates of said method, use as medicine and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A.,FR

Free format text: FORMER OWNER; GENENTECH,INC.,US

Effective date: 20021202

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20040320