ES2313019T3 - Metil-indoles y metil-pirrolopiridinas como angonistas adrenergicos de alfa-1. - Google Patents

Metil-indoles y metil-pirrolopiridinas como angonistas adrenergicos de alfa-1. Download PDF

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Clara Jeou Jen Lin
Amy Geraldine Moore
Counde O'yang
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: m es de 0 a 4; x es carbono o nitrógeno; Y es un radical de las fórmulas i, ii o iii; (Ver fórmula) cada R 1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi,ciano, nitro, -S(O)nR a , -NR a R b , -NR a SO2R b , -SO2NR a R b , fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R a y R b cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo; A es -SO2- o -(C=O)-; R 2 es alquilo o -(CH2)P-NR c R d , donde p es de 0 a 3 y R c y R d son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y R 3 , R 4 , R 5 y R 6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; en donde el profármaco se elige entre ésteres y carbamotos de grupos funcionales hidroxi, ésteres de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo, bases N-Mannich, bases Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales, y enol ésteres de cetonas y grupos funcionales aldehido en compuestos de fórmula I.

Description

Metil-indoles y metil-pirrolopiridinas como agonistas adrenérgicos de alfa-1.
Esta invención se refiere a indoles sustituidos, los cuales son agonistas adrenérgicos de alfa-1, preferiblemente agonistas adrenérgicos de alfa-1A/L y composiciones farmacéuticas, asociadas a métodos para el uso como agentes terapéuticos y a métodos para la preparación de los mismos.
Los receptores adrenérgicos alfa-1 (denominados intercambiablemente adrenoceptores alfa-1) son receptores transmembrana acoplados a la proteína G que median varias acciones del sistema nervioso simpático a través de la unión de las catecolaminas, epinefrina y norepinefrina (NE).Actualmente, se sabe que existen varios subtipos de receptores adrenérgicos alfa-1 para los cuales se han clonado los genes: alfa-1A (conocido previamente como alfa-1C), alfa-1B y alfa-1D. Recientemente, se ha determinado la existencia de un receptor adrenérgico alfa-1 de baja afinidad para prazosina denominado alfa-1L, en la próstata humana. Sin embargo, el gen para el subtipo de receptor adrenérgico alfa-1L todavía tiene que ser clonado. El receptor adrenérgico alfa-1 juega una parte importante en el mantenimiento simpático del tono de músculos lisos y se sabe que los agonistas adrenérgicos de alfa-1 incrementan el tono muscular en el tracto urinario inferior necesario para el almacenamiento de orina y ara la descarga de orina, haciendo de esta manera que los receptores adrenérgicos sean objetivos importantes para el desarrollo de fármacos en la disfunción urinaria [Testa, Eur. J. Pharmacol. 249:307-315 (1993)]. Los estudios farmacológicos que dan por resultado la subdivisión de los receptores adrenérgicos alfa-1 han conducido a la sugerencia que el desarrollo de los compuestos selectivos de subtipos puede permitir un tratamiento mejorado con una incidencia inferior de efectos colaterales y Tanaguchi y colaboradores [Eur. J. Pharmacol. 318:117-122 (1996)] han reportado que los compuestos con selectividad por el receptor alfa-1A y a un grado menor para el receptor alfa-1L sobre los subtipos alfa-1B y alfa-1D tienen selectividad por el tejido uretral sobre el tejido vascular.
Ciertos agonistas de alfa-1A son conocidos y se indica que son útiles en el tratamiento de diversos estados de enfermedad que incluyen incontinencia urinaria, congestión nasal, disfunción sexual, tal como trastornos de eyaculación y priapismo y trastornos del SNC, tales como depresión, ansiedad, demencia, senilidad, enfermedad de Alzheimer, deficiencias en la atención y cognición y trastornos de alimentación, tales como obesidad, bulimia y anorexia, véase, por ejemplo, la patente norteamericana Nº 5.952.362, la cual describe una variedad de agonistas de alfa-1A/L que incluyen algunos derivados de 2-imidazolina, 2-oxazolina, 2-tiazolina y 4-imidazol.
En la EP 887346 se describen derivados de indol que están sustituidos por dihidroimidazolmetilo en posición 6 del indol. La WO 02/064570 y WO/0066563 describen derivados de dihidroimidazol. En 7 de agosto de 2003, en la WO 03/064387, se publican otros agonistas alfa-1A.
La incontinencia urinaria es una condición definida como la pérdida involuntaria de orina a tal grado que se vuelve un problema higiénico o social para el paciente. La incontinencia urinaria por esfuerzos (SUI, por sus siglas en inglés) ocurre cuando el esfínter interno no cierra completamente. El síntoma primario es un escape menor a partir de actividades, tales como toser, estornudar, reír, correr, levantarse o aún estar de pie, que aplican presión a la vejiga completa. El escape se detiene cuando la actividad se detiene. La SUI es más común en mujeres entre las edades de 25 y 50 años y muchas mujeres que hacen ejercicio regularmente tienen algún grado de SUI.
Los métodos actualmente disponibles para tratar la SUI incluyen la psicoterapia y la cirugía. El tratamiento con productos farmacéuticos está limitado al uso de agonistas adrenérgicos, no selectivos. Sólo se ha empleado un número limitado de agentes farmacéuticos, con un éxito variable, para tratar la incontinencia por esfuerzo.
La fenilpropanolamina, pseudoefrina y midodrina se consideran como una terapia de primera línea para la incontinencia por esfuerzos que va de suave o moderada [Lundberg (ed.), JAMA 261:2685-2690 (1989)]. Se cree que estos agentes trabajan tanto mediante la activación directa de los receptores adrenérgicos alfa-1 como indirectamente por el desplazamiento de la norepinefrina endógena de neuronas simpáticas después de la captación en la terminal nerviosa [Andersson y Sjogren, Progress in Neuro-biology 71-89 (1982)]. La activación de los receptores adrenérgicos alfa-1 localizados en las células de músculo liso de la uretra próxima y el cuello de la vejiga [Sourander, Gerontology 36:19-26 (1990)] evoca la contracción y un incremento en la presión de cierre de la uretra.
La utilidad de la fenilpropanolamina, pseudoefrina y midodrina está limitada por una falta de selectividad entre los subtipos de receptores adrenérgicos alfa-1 y por la acción indirecta de estos agentes (es decir, la activación de los receptores adrenérgicos alfa-1, alfa-2 y beta en el sistema nervioso central y la periferia). Como resultado, cualquier efecto terapéutico, deseado de estos agentes puede estar acompañado por efectos colaterales, indeseables, tales como un incremento en la presión sanguínea. El incremento en la presión sanguínea es dependiente de la dosis y, por lo tanto, limita la capacidad para lograr concentraciones en circulación terapéuticamente efectivas de estos agentes. Además, en algunos pacientes, estos agentes producen insomnio, ansiedad y desvanecimiento como resultado de sus acciones estimulantes del sistema nervioso central.
Debido a los efectos colaterales y/o la eficacia limitada asociados con los medicamentos actualmente disponibles, existe una necesidad médica, insatisfecha para compuestos útiles. Es deseable un compuesto que tenga el perfil deseado de agonista adrenérgico de alfa-1A/L.
La invención proporciona compuestos de la fórmula
1
y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
m
es de 0 a 4;
X
es carbono o nitrógeno;
Y
es un radical de las fórmulas i, ii o iii;
2
cada R^{1} es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, -S(O)_{n}R^{a}, -NR^{a}R^{b},
-NR^{a}SO_{2}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R^{a} y R^{b} cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo;
A
es -SO_{2}- o -(C=O)-;
R^{2}
es alquilo o -(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}, donde p es de 0 a 3 y R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
Aquellas personas expertas en el campo reconocerán que los estereoisómeros existen en algunos compuestos de la fórmula I. Por consiguiente, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles, e isómeros geométricos, e incluye no únicamente compuestos racémicos sino también los compuestos ópticamente activos. Adicionalmente, cuando son posibles tautómeros de los compuestos de la fórmula I, se propone que la presente invención incluya todas las formas tautoméricas de los compuestos.
La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una mezcla con al menos un portador adecuado.
En otra modalidad, el método para tratar a un sujeto comprende administrar a un sujeto que tiene un estado de enfermedad, el cual es aliviado por el tratamiento con un agonista de receptores alfa-1A/L, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula I.
En otra modalidad, el método para tratar a un sujeto comprende administrar a un sujeto que tiene un estado de enfermedad, el cual es aliviado por el tratamiento con un agonista de receptores alfa-1A/L, una cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la fórmula I. El estado de enfermedad puede comprender la incontinencia urinaria, congestión nasal, disfunción sexual, tal como trastornos de eyaculación y priapismo y trastornos del sistema nervioso central, tales como depresión, ansiedad, demencia, senilidad, enfermedad de Alzheimer, deficiencias en la atención y cognición y trastornos de alimentación, tales como obesidad, bulimia y anorexia.
En otra modalidad, el estado de enfermedad puede seleccionarse de incontinencia imperiosa, incontinencia por esfuerzos, incontinencia por rebosamiento e incontinencia funcional.
En otra modalidad, la enfermedad puede comprender congestión nasal asociada con alergias, resfriados y otros trastornos nasales, así como también las secuelas de una congestión de las membranas mucosas (por ejemplo, sinusitis y otitis media). Otro aspecto de esta invención comprende métodos para prevenir o tratar la congestión nasal mediante la administración de una cantidad segura y efectiva de un compuesto objetivo a un mamífero que experimenta o está en riesgo de experimentar la congestión nasal. Esta congestión nasal puede estar asociada con enfermedades o trastornos humanos que incluyen, pero no están limitados a, rinitis alérgica temporal, infecciones virales, respiratorias, superiores, agudas, sinusitis, rinitis perenne y rinitis vasomotora. Además, otros trastornos pueden estar asociados generalmente con la congestión de las membranas mucosas (por ejemplo, otitis media y sinusitis).
En todavía otra modalidad preferida, la invención proporciona un procedimiento, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V:
3
(donde m, A, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como aquí se define con un compuesto de alquilen-diamina de la fórmula R^{6}NHCH_{2}
CH_{2}NH_{2} para formar un compuesto de la fórmula II*:
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4
A menos que se establezca de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, inclusive la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones proporcionadas a continuación. Se debe observar que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
"Alquilo" significa el radical de hidrocarburo saturado, lineal, ramificado o cíclico, monovalente que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono inclusive, a menos que se indique de otra manera. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.
"Alquilo inferior" significa el radical de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, monovalente que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, a menos que se indique de otra manera. Los ejemplos de radicales alquilo inferior incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
"Alquileno" significa un radical de hidrocarburo divalente, saturado, lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo divalente, saturado, ramificado de tres a seis átomos de carbono. Los grupos alquileno de 2 a 3 átomos de carbono incluyen, a manera de ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno y similares.
"Alcoxi" significa el radical -O-R, en donde R es un radical alquilo inferior como se define. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, isobutoxi y similares.
"Alquenilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente, lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un enlace doble, por ejemplo, etenilo, propenilo, alilo y similares.
"Arilo" significa el radical de hidrocarburo aromático, cíclico, monovalente que consiste de uno o más anillos fusionados en los cuales al menos un anillo es de naturaleza aromática, el cual puede ser sustituido opcionalmente por hidroxi, ciano inferior, alcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, nitro y/o alquilsulfonilo, a menos que se indique de otra manera. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo y similares.
"Heteroarilo" significa el radical carbocíclico, aromático, monovalente que tiene uno o más anillo que incorporan uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo (seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre), los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o alquilsulfonilo, a menos que se indique de otra manera. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinuclidinilo, naftiridinilo y similares.
"Arilsulfonilo" significa un radical -S(O)_{2}R, donde R es un grupo arilo como aquí se define.
"Cicloalquilo" significa un radical de hidrocarburo cíclico, monovalente, saturado de tres a siete átomos de carbono en el anillo. El radical cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente de manera independiente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, fenilo sustituido opcionalmente o -C(O)R (donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxi, alcoxi o fenilo sustituido opcionalmente). Más específicamente, el término cicloalquilo incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilciclo-hexilo, 4-carboxiciclohexilo, 2-carboxamido-ciclohexilo, 2-dimetilaminocarbonil-ciclohexilo y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical -R^{a}R^{b}, donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo cicloalquilo como se definiera en este texto, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclo-pentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilpropilo, 3-ciclohexil-2-metilpropilo y similares.
"Halógeno" o "halo" significa el radical fluoro, bromo, cloro y/o yodo.
"Haloalquilo" significa el radical alquilo inferior como se definiera en este texto sustituido en cualquier posición por uno o más átomos de halógeno como aquí se define. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen, pero no están limitados a 1,2-difluoropropilo, 1,2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares.
"Alquiltio" significa el radical -SR, en donde R es un radical alquilo inferior como aquí se define. Los ejemplos de radicales alquiltio incluyen, pero no están limitados a, metilito, butiltio y similares.
"Alquilamino" significa el radical -NHR, en donde R es un radical alquilo inferior como se definiera en este texto. Los ejemplos de radicales alquilamino incluyen, pero no están limitados a, metilamino, (1-etilo-etil)amino y similares.
"Dialquilamino" significa el radical -NR'R'', en donde R' y R'' son cada uno independientemente radicales alquilo inferior como se definiera en este texto. Los ejemplos de radicales dialquilamino incluyen, pero no están limitados a, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, di(1-metiletil)amino y similares.
"Alquilaminosulfonilo" significa el radical -S(O)_{2}NR'R'', en donde R' es alquilo inferior como se definiera en este texto y R'' es hidrógeno o alquilo inferior como se definiera en este texto. Los ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen, pero no están limitados a, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y similares.
"Alquilsulfonilamino" significa el radical -NS(O)_{2}R', en donde R'' es alquilo inferior como se definiera en este texto. Los ejemplos de alquilsulfonilamino incluyen, pero no están limitados a, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y similares.
"Hidroxialquilo" significa un radical como aquí se ha definido, sustituido por uno o más, preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.
"Hidroxialquilamino" significa un radical -NRR', en donde R es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo, y R' es hidroxialquilo como aquí se define.
"Heterociclilo" significa una porción saturada, monovalente que consiste de uno a tres anillos que incorpora uno, dos o tres heteroátomos (seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre). El anillo de heterociclilo puede ser sustituido opcionalmente como aquí se define. Los ejemplos de porciones de heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidro-furilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrosoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrosoquinolinilo y similares.
"2-imidazolina", "imidazolin-2-ilo" y "4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo", los cuales pueden utilizarse intercambiablemente, significan la porción designada por la estructura
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"2-imidazolinilmetilo", "imidazolin-2-ilmetilo" y "4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metilo", los cuales pueden utilizarse intercambiablemente, significan la porción designada por la estructura:
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6 
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Se debe entender que el enlace doble en 2-imidazolina y 2-imidazolinilmetilo puede asumir otras formas de resonancia. Los términos 2-imidazolina 2-imidazolinilmetilo incluyen todas estas formas de resonancia.
"Isomerismo" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares, idénticas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo entre sí son denominadas "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que no son imágenes de espejo que se pueden sobreponer son denominados "enantiómeros" o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes que no son idénticos es denominado un "centro quiral".
"Compuesto quiral" significa un compuesto con uno o más centros quirales. Éste tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y pueden existir ya sea como un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas, individuales de quiralidad opuesta es denominada una "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2^{n-1} pares enantioméricos, donde n es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir ya sea como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada una "mezcla diastereomérica". Cuando están presentes los centros quirales, los estereoisómeros pueden caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de los centros quirales. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos a un centro quiral. Los sustituyentes unidos a un centro quiral bajo consideración son clasificados de acuerdo con la Regla de Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. [Cahn y colaboradores, Angew. Chem. Inter. Edit. 5:385; errata 511/1966); Cahn y colaboradores, Angew. Chem. 78:413 (1866); Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. (Londres) 612 (1951); Cahn y colaboradores, Experiencia 12:81 (1956); Cahn, J. Chem. Educ. 41:116
(1964)].
"Tautómeros" se refiere a los compuestos cuyas estructuras difieren marcadamente en la disposición de los átomos, pero los cuales existen en un equilibrio fácil y rápido. Los compuestos de la fórmula I contienen grupos que pueden existir en equilibrio tautomérico. Se debe entender que los compuestos de la fórmula I pueden representarse como tautómeros diferentes. También se debe entender que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, se propone que todas las formas tautoméricas estén dentro del alcance de la invención y el nombre de los compuestos no excluye ninguna forma tautomérica.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede estar presente o no y que la descripción incluye enlaces individuales, dobles o triples.
"Sustituido opcionalmente", cuando se utiliza en asociación con "arilo", "fenilo", "bencilo", "benzoilo", "heteroarilo" o "heterociclilo", significa un grupo arilo, fenilo, bencilo, benzoilo, heteroarilo o heterociclilo el cual es sustituido opcionalmente de manera independiente por uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquil-amino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo.
"Grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente con este en la química orgánica, sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de alquilación. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alcano- o aril-ensulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etano-sulfoniloxi, tiometilo, bencensulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi sustituido opcionalmente, isopropiloxi, aciloxi y similares.
"Solvente orgánico, inerte" o "solvente inerte" significa el solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que se describe en conjunto con el mismo, inclusive, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa aquello que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no es indeseable biológicamente ni de otra manera e incluye aquello que es aceptable para el uso veterinario así como también en el uso farmacéutico en humanos.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definiera en este texto, y que poseen la actividad farmacológica, deseada del compuesto precursor. Estas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónilo, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido que está presente en el compuesto precursor es ya sea reemplazado por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas, aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas, aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato desoído e hidróxido de sodio.
Se debe entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se describe en este texto, de la misma sal de adición de ácido.
Las sales farmacéuticamente aceptables, preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio.
"Solvatos" significan formas de adición de solventes que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar, fija de moléculas de solvente en el estado sólido, cristalino, formando de esta manera un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es un alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el agua retiene su estado molecular como H_{2}O, esta combinación es capaz de formar uno o más hidratos.
"Profármaco" o "pro-fármaco" significa una forma farmacológicamente inactiva de un compuesto que debe metabolizarse in vivo, por ejemplo, por fluidos biológicos o enzimas, por un sujeto después de la administración en una forma farmacológicamente activa del compuesto a fin de producir el efecto farmacológico deseado. Los profármacos de un compuesto de la fórmula I se preparan al modificar uno o más grupo(s) funcional(es) presente(s) en el compuesto de la fórmula I de tal manera que la(s) modificación(es) pueda(n) escindirse in vivo para liberar el compuesto precursor. Los profármacos incluyen compuestos de la fórmula I, en donde un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo en un compuesto de la fórmula I es enlazado a cualquier grupo que pueda ser escindido in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y benzoatos) y carbamatos de grupos funcionales hidroxi (por ejemplo N,N-dimetil-carbonilo), ésteres de grupos funcionales carboxilo (por ejemplo, ésteres etílicos, ésteres morfolinoetanólicos), derivados de N-acilo (por ejemplo, N- acetilo), bases N-Mannich, bases Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de cetonas y grupos funcionales aldehído en compuestos de la fórmula I y
similares.
El profármaco puede metabolizarse antes de la absorción, durante la absorción, después de la absorción o en un sitio específico. Aunque el metabolismo ocurre para muchos compuestos principalmente en el hígado, casi todo los otros tejidos y órganos, especialmente los pulmones, son capaces de llevar a cabo grados variables de metabolismo. Las formas de profármaco de los compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, para mejorar la aceptabilidad del sujeto, tal como al enmascarar o reducir las características desagradables, tales como sabor amargo o irritabilidad gastrointestinal, para alterar la solubilidad, tal como para el uso intravenoso, para proporcionar una liberación o suministro prolongado o sostenido, para mejorar la facilidad de formulación o para proporcionar un suministro del compuesto especifico para el sitio. La referencia a un compuesto en este texto incluye formas de profármaco de un compuesto. Los profármacos se describen en Silverman [The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Actino, Academic Press, San Diego, páginas 352-401 (1992)], Bundgaard [(Ed.) Design of Prodrugs, Elsevier Science, Amsterdam (1985)], Roche [(Ed.) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, American Pharmaceutical Association, Washington (1977)] y Juliano [(Ed.) Drug Delivery Systems, Oxford Univ. Press, Oxford (1980)].
"Sujeto" significa animales mamíferos y no mamíferos. Los animales mamíferos significan cualquier miembro de la clase Mammalia que incluye, pero no está limitado a, humanos; primates no humanos, tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja, tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos, animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayos; y similares. Los ejemplos de animales no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, aves y similares. El término "sujeto" no indica una edad o sexo particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar este tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, estado de enfermedad que es tratado, la gravedad o la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la ruta y forma de administración, el juicio del practicante médico o veterinario que atiende el caso y otros factores.
"Efecto farmacológico", como se utiliza en este texto, incluye efectos producidos en el sujeto que logran el propósito destinado de una terapia. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería uno que da por resultado la prevención, alivio o reducción de la incontinencia urinaria en un sujeto tratado.
"Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye:
(1) la prevención del estado de enfermedad, es decir causar que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que pudiera estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero aún no experimenta o exhibe síntomas del estado de enfermedad;
(2) la inhibición del estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos; o
(3) el alivio del estado de enfermedad, es decir, causar la regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos.
"Receptores adrenérgicos \alpha_{1}", "receptores adrenérgicos \alpha_{1A}" (conocidos previamente como "receptores adrenérgicos \alpha_{1C}"), o "receptores adrenérgicos \alpha_{1L}", utilizados intercambiablemente con "adrenoceptores \alpha_{1}", "adrenoceptores \alpha_{1A}" (conocidos previamente como "receptores adrenoceptores \alpha_{1C}") o "adrenoceptores \alpha_{1L}", respectivamente, se refieren a una molécula que se conforma con los siete receptores de proteína G que se extienden en la membrana, los cuales bajo condiciones fisiológicas median diversas acciones, por ejemplo, en el sistema nervioso simpático, central y/o periférico a través de la unión de las catecolaminas, epinefrina y norepinefrina.
"Agonista" significa una molécula, tal como un compuesto, un fármaco, un activador enzimático o una hormona, que mejora la actividad de otra molécula o sitio receptor.
"Incontinencia urinaria" es una condición caracterizada por la pérdida involuntaria de orina, lo cual es demostrable objetivamente. Es un problema tanto social como higiénico. Establecido simplemente, la incontinencia resulta de la falla de la vejiga y/o la uretra para trabajar apropiadamente o cuando la coordinación de sus funciones es defectuosa. Se calcula que al menos diez millones de estadounidenses sufren de incontinencia. Mientras que la prevalencia de la incontinencia es dos veces más alta en mujeres, con la incidencia más grande en mujeres pos-menopáusicas, también afecta a los hombres.
La incontinencia urinaria puede clasificarse en cuatro tipos básicos, imperiosa, por esfuerzos, por rebosamiento y funcional y, como se utiliza en este texto, el término "incontinencia urinaria" incluye los cuatro tipos.
La incontinencia por imperiosa (inestabilidad del músculo detrusor) es la pérdida involuntaria de orina asociada con un fuerte impulso para evacuarla. Este tipo de incontinencia es el resultado de un músculo detrusor ya sea demasiado activo o hipersensible. El paciente con demasiada actividad del músculo detrusor experimenta contracciones inapropiadas del músculo detrusor e incrementos en la presión intravesicular durante el llenado de la vejiga. La inestabilidad del músculo detrusor resultante de un músculo detrusor hipersensible (hiper-reflexia del músculo detrusor) está asociada más frecuentemente con un trastorno neurológico.
La incontinencia por esfuerzos genuina (incompetencia de salida) es la pérdida involuntaria de orina que ocurre cuando los incrementos en la presión intraabdominal causan una elevación en la presión intravesicular que excede la resistencia ofrecida por los mecanismos de cierre de la uretra. Los episodios de incontinencia por esfuerzo pueden resultar de actividades normales, tales como reír, toser, estornudar, ejercitarse o en paciente con incontinencia por esfuerzos severa, estar de pie o caminar. Fisiológicamente, la incontinencia por esfuerzos está caracterizada frecuentemente por un descenso del cuello de la vejiga y el estrechamiento de la salida de la vejiga. Este tipo de incontinencia es más común en mujeres multíparas ya que el embarazo y el parto vaginal pueden causar la pérdida del ángulo vesicouretral y daño al esfínter externo. Los cambios hormonales asociados con la menopausia pueden exacerbar esta condición.
La incontinencia por rebosamiento es una pérdida involuntaria de orina resultante de un músculo detrusor débil o de la falla del músculo detrusor para transmitir señales apropiadas (sensitivas) cuando la vejiga está llena. Los episodios de incontinencia por rebosamiento están caracterizados por el goteo frecuente o continuo de orina y la evacuación incompleta o no exitosa.
La incontinencia funcional, en contraste con los tipos de incontinencia descritos anteriormente, no está definida por una disfunción fisiológica, principal en la vejiga o la uretra. Este tipo de incontinencia incluye la pérdida involuntaria de orina resultante de factores tales como movilidad disminuida, medicaciones (por ejemplo, diuréticos, agentes muscarínicos o antagonistas de receptores adrenérgicos alfa-1) o problemas psiquiátricos, tales como depresión o deterioro cognoscitivo.
"Un método para tratar o prevenir la incontinencia" se refiere a la prevención o el alivio de los síntomas de la incontinencia que incluyen la evacuación involuntaria de heces u orina y el goteo o fuga de heces u orina, lo cual puede ser debido a una o más causas que incluyen, pero no están limitadas a una patología que altera el control de los esfínteres, pérdida de función cognoscitiva, sobredistensión de la vejiga, hiper-reflexia y/o relajación uretral, involuntaria, debilidad de los músculos asociados con la vejiga o anormalidades neurológicas.
En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en AUTONOM^{MR} v.4.0, un sistema computarizado de Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática IUPAC. La numeración del sistema de anillos de indol utilizada en este texto es mostrada por la fórmula:
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Las estructuras químicas mostradas en este texto se preparan utilizando ISIS^{MR} v.4.0. Cualquier valencia abierta que aparezca e un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en las estructuras de este texto indica la presencia de un átomo de hidrógeno.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde p es 0.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{3}, R^{4} R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{3} está situado en la posición 2 del sistema de anillos de indol.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde Y es de la fórmula i.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde X es carbono. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde X es nitrógeno.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es -SO_{2}-. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es -C(O)-.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es metilo, etilo o isopropilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es -(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es -(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d} son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es -(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d} son alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es -(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}, en donde uno de R^{c} y R^{d} es hidrógeno y el otro es alquilo. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es -(CH_{2})_{p}NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d} son metilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es -(CH_{2})_{p}NR^{c}R^{d}, en donde uno de R^{c} y R^{d} es hidrógeno y el otro es metilo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{6} es hidrógeno.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde m es de 0 a 2 y cada R^{1} es independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{3} es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{3} es alquilo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es -(C=O)-.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, seleccionado de: 3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol; 5-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol; 3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol; 3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol; y 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-2-metil-1H-indol.
Donde cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} sean alquilo, estos son preferiblemente alquilo inferior, es decir, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la invención, X es carbono e Y es una porción de 2-imidazolinilmetilo de la fórmula i localizada en la posición 3 del sistema de anillos de indol y R^{3} está localizado en la posición 2 del sistema de anillos de indol. En estas modalidades, los compuestos de la fórmula I pueden ser representados por la fórmula II
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en donde m, A, R^{1} R^{2}, R^{3}, R^{4} R^{5} y R^{6} son como aquí se define. En una modalidad preferida, A es -SO_{2}-, R^{2} es alquilo inferior y R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno, de tal manera que los compuestos principales pueden ser representados más específicamente por la fórmulas III:
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en donde R^{7} es alquilo inferior y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como aquí se define. En otra modalidad preferida, A es -(C=O)-, R^{2} es (CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d} con p = 0 y R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno, de tal manera que los compuestos de la invención pueden ser representados por la fórmula IV:
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en donde m, R^{1}, R^{3}, R^{c} y R^{d} son como aquí se define.
Los compuestos representativos de acuerdo con la invención se muestran en la tabla 1 junto con el espectro de masas M+H y los ejemplos experimentales (descritos posteriormente) asociados con cada compuesto.
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TABLA 1 
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Los compuestos de la presente invención se pueden elaborar por medio de los métodos representados en los esquemas de reacción sintética, ilustrativos que se muestran y se describen a continuación.
Los materiales y reactivos de partida que se utilizan en la preparación de estos compuestos son generalmente ya sea disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se prepara por medio de métodos conocidos para aquellas personas expertas en el campo siguiendo los procedimientos expuestos en las referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volúmenes 1-40. Donde sea necesario, las técnicas de grupos protectores, convencionales se utilizaron como es descrito por Greene y colaboradores, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley Interscience, 1999. Los siguientes esquemas de reacción sintética son únicamente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintética y serán sugeridas para una persona experta en el campo referente a la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los productos intermedios de los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y purificarse, si se desea, utilizando técnicas convencionales que incluyen, pero no están limitadas a, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Estos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, que incluye constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en este texto toman lugar preferiblemente a presión atmosférica sobre un rango de temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 150ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 125ºC y mucho más preferible y convenientemente a aproximadamente la temperatura ambiente (referida posteriormente: TA), por ejemplo, aproximadamente 20ºC.
Los esquemas de reacción A hasta F describen los métodos generales para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los esquemas de reacción A y B ilustran las rutas de síntesis para los compuestos de indol utilizables en la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los esquemas de reacción C y D muestran los métodos para preparar los compuestos de la fórmula I que se encuentran dentro de las modalidades de la fórmula III anterior. El esquema de reacción E se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I que se encuentra dentro de las modalidades de la fórmula IV anterior. El esquema de reacción F ilustra un procedimiento que puede utilizarse en la preparación de los compuestos de 7-azaindol de la fórmula I, en donde X es nitrógeno. Los ejemplos específicos de acuerdo con los esquemas de reacción A-F se proporcionan a continuación en la porción experimental de esta descripción.
Con referencia primero al esquema de reacción A, se muestra una ruta sintética para la preparación de indoles sustituidos (es decir, donde X en la fórmula I es carbono) utilizables en la preparación de los compuestos principales. En el esquema de reacción A, R es cualquier grupo alquilo inferior y puede ser el mismo o diferente cada vez que aparece y m, R^{1} y R^{3} son como aquí se define.
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Esquema de reacción A
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En el paso 1 del esquema de reacción A, un compuesto de tolueno a es nitrado mediante el tratamiento del compuesto a con ácido nítrico en presencia de ácido sulfúrico a temperatura reducida para producir un orto-nitrotolueno b. La alquilación de un átomo de carbono bencílico del compuesto b ocurre en e paso 2 mediante una reacción de condensación con el acetal c para crear el producto de condensación d. El compuesto de acetal c puede estar en la forma de un dialquil-acetal de N,N-dialquilamida c, tal como el diisopropil-acetal de N,N-dimetil-formamida o diiso-propil-acetal de N,N-dimetil-acetamida y la condensación se puede llevar a cabo mediante el calentamiento bajo condiciones apróticas, polares, secas. En el paso 3 se lleva a cabo una ciclización para formar el compuesto de indol e a partir del producto de condensación d. Esta ciclización puede lograrse bajo condiciones de reducción mediante el uso de níquel Raney e hidrato de hidracina bajo condiciones próticas, polares, suaves. El compuesto de indol e puede utilizarse posteriormente para preparar los compuestos de las fórmulas I y IV como se muestra en los esquemas de reacción C y E y se describe posteriormente.
El esquema de reacción B representa otra ruta de síntesis para la preparación de indoles sustituidos que son adecuados para el uso en los compuestos principales, en donde R es cualquier grupo alquilo inferior y puede ser el mismo o diferente cada vez que aparece, PG es un grupo protector y m, R^{1} y R^{3} son como aquí se define.
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Esquema de reacción B
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En el paso 1 del esquema de reacción B, un orto-nitrotolueno b se somete a reducción por vía del tratamiento con SnCl_{2}, H_{2}/Pd u otro reactivo de reducción para proporcionar un compuesto de anilina (no mostrado), el cual entonces es protegido por BOC u otro químico de protección de amina adecuado para proporcionar la anilina protegida f. El compuesto b se puede preparar como se describe en el esquema de reacción A o se puede obtener comercialmente. La anilina protegida f es alquilada mediante el tratamiento con alquil-litio u otra base fuerte y entonces la reacción con una N-alquil-N-alcoxi-amida g para producir el compuesto ceto-sustituido h. El compuesto ceto h entonces puede ser tratado con ácido para efectuar la desprotección y la ciclización para proporcionar el compuesto de
indol e.
El esquema de reacción C ilustra una ruta de síntesis para los compuestos de la fórmula III, en donde R es cualquier grupo alquilo inferior y puede ser el mismo o diferente cada vez que aparece, X es halo y puede ser el mismo o diferente cada vez que aparece y m, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son como aquí se describe.
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Esquema de reacción C
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En el paso 1 del esquema de reacción C, el indol e (preparado como se describe en el esquema de reacción A o B) es alquilado en la posición 3 por medio de la reacción con una sal de iminio j bajo condiciones apróticas, polares para crear un aminoalquil-indol k. El compuesto de iminio j puede comprender, por ejemplo, haluro de N,N-dimetilen-iminio, donde R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
En el paso 2, el compuesto de aminoalquil-indol k es convertido a un compuesto de nitrilo l por vía del calentamiento con cianuro de metal alcalino, tal como NaCN en un sistema disolvente aprótico, polar.
El compuesto de nitrilo l luego puede ser tratado con hidruro de metal alcalino o una base similar, seguido por un reactivo de haluro de alquilsulfonilo m para proporcionar un compuesto de nitrilo alquilsulfonilado n. Donde R^{7} es metilo, el reactivo m puede comprender, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo. La alquilsulfonilación del paso 3 se puede realizar bajo condiciones disolventes, apróticas, polares, secas.
En el paso 4, el compuesto de nitrilo alquilsulfonilado n del paso 3 es expuesto a ácido y EtOH para formar un imidato y entonces es tratado con etilen-diamina para efectuar la ciclización para formar un grupo imidazolinilo y para proporcionar un compuesto de la fórmula III, el cual representa las modalidades específicas de los compuestos de la fórmula I como se describiera anteriormente.
Se pueden utilizar diversas variaciones en el procedimiento del esquema de reacción C para proporcionar diversas modalidades de los compuestos de la invención. En una de estas variaciones, el compuesto de nitrilo alquilsulfonilado n del paso 3 puede hacerse reaccionar, después del tratamiento con ácido, con dimetil-acetal de aminoacetaldehído en lugar de etilen-diamina, para proporcionar un grupo imidazol (es decir, un grupo de la fórmula ii) en lugar del grupo imidazolinilo mostrado en el esquema de reacción C. En otras variaciones del esquema de reacción C, el átomo de nitrógeno de indol del compuesto e o k puede protegerse para permitir la(s) sustitución(es) aromática(s) en las posiciones 4-7 del anillo de indol y entonces puede desprotegerse posteriormente para permitir la alquilsulfonilación en el paso 3. La alquilsulfonilación del paso 3 puede llevarse a cabo antes de la formación de nitrilo cuando el átomo de nitrógeno de indol es protegido adecuadamente. Otras variaciones en los procedimientos del esquema de reacción C y los otros esquemas de reacción en el presente texto serán sugeridas por sí mismas a aquellas personas expertas en el campo.
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Con referencia al esquema de reacción D, se muestra un procedimiento de síntesis, en donde R es cualquier grupo alquilo inferior y puede ser el mismo o diferentes casa vez que aparece y m, R^{1}, R^{3} y R^{7} son como se definiera en este texto. El esquema de reacción D representa un procedimiento de síntesis preferido para las modalidades en las cuales R^{3} es alquilo y R^{4} y R^{5} son hidrógeno
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Esquema de reacción D
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En el paso 1 del esquema de reacción D, una fenilhidrazina p se hace reaccionar con un éster beta-ceto q bajo condiciones ácidas para proporcionar un indol de carboxiéster r.
El compuesto de indol de carboxiéster r en el paso 2 puede luego ser tratado con una base y se puede hacer reaccionar con un haluro de alquilsulfonilo m, de la manera descrita anteriormente en el esquema de reacción C, para crear un compuesto alquilsulfonilado s.
En el paso 3, el compuesto de carboxiéster s se somete a reducción para proporcionar un indol de hidroximetilo t. Esta reducción se puede realizar utilizando un agente reductor de hidruro de dialquilaluminio, tal como "DIBAL" bajo condiciones disolventes, apróticas, polares, secas con una temperatura reducida y una atmósfera inerte.
En el paso 4, una bromación u otro halogenación se lleva a cabo para convertir el indol hidroximetilo t del paso 3 en un compuesto de indol de bromometilo u. La bromación en este caso puede realizarse utilizando tribromuro de fósforo y condiciones disolventes, apróticas, polares, secas a temperatura reducida.
El compuesto de indol de bromometilo u se utiliza luego para preparar un compuesto de indol de cianometilo v en el paso 5 mediante la reacción con una sal de nitrilo de metal alcalino de la manera descrita anteriormente para el esquema de reacción C. El paso 6 de esquema de reacción D comprende una ciclización mediante la reacción del indol de cianometilo v del paso 5 con etilen-diamina como se describe en el esquema de reacción C, para proporcionar un compuesto de la fórmula III.
Como en el caso del esquema de reacción C, son posibles muchas variaciones en el procedimiento del esquema de reacción D y se pueden utilizar para proporcionar compuestos de acuerdo con a invención. Por ejemplo, la alquil-sulfonilación se puede llevar a cabo antes de la formación de nitrilo en casos donde el átomo de nitrógeno de indol es protegido adecuadamente. El dimetil-acetal de amino-acetaldehído puede utilizarse en lugar de etilen-diamina en el paso 6 para proporcionar un grupo imidazol en lugar de un grupo imidazolinilo como se observa anterior-
mente.
Con referencia ahora al esquema de reacción E, se muestran procedimientos de reacción para la preparación de compuestos de la infección que corresponden a la fórmula IV, en donde m, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{c} y R^{d} son como se describiera en este texto. El paso 1 del esquema de reacción E diverge en las tres trayectorias mostradas en los pasos 1a, 1b y 1c que corresponden respectivamente a las modalidades donde R^{c} y R^{d} son ambos hidrógeno, donde R^{c} es hidrógeno y R^{d} es alquilo y donde tanto R^{c} como R^{d} son alquilo.
Esquema de reacción E
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En el paso 1a del esquema de reacción E un compuesto de indol de cianoalquilo k, el cual puede prepararse como se describe anteriormente en el esquema de reacción C, se hace reaccionar con un isocianato de clorosulfonilo n bajo condiciones disolventes, apróticas, polares, secas para formar un compuesto de amida de ácido carboxílico o. Alternativamente, el compuesto de indol de cianoalquilo k puede ser tratado con un reactivo de alquil-litio seguido por un isocianato de alquilo p bajo condiciones disolventes, apróticas, polares, secas en el paso 1b para producir un compuesto de alquilamida de ácido carboxílico q. El paso 1c proporciona todavía otra alternativa en la cual el compuesto de indol de cianoalquilo k se hace reaccionar con un reactivo de alquil-litio seguido por un cloruro de N,N-dialquil-carbamilo r bajo condiciones disolventes, apróticas, polares, secas para proporcionar un compuesto de dialquilamida de ácido carboxílico s.
En los pasos 2a-2c, los compuestos de amida carboxílica o, q y s pueden ser tratados con HC1/EtOH seguido por etilen-diamina, de la manera descrita en el paso 4 del esquema de reacción C anterior, para obtener una ciclización para formar un grupo imidazolinilo y proporcionar respectivamente los compuestos de las fórmulas t, u y IV. Los compuestos de la fórmula IV representan una modalidad específica de los compuestos de la fórmula I y los compuestos t y u a su vez representan las modalidades específicas de la fórmula IV.
El esquema de reacción F a continuación ilustra un procedimiento de síntesis utilizable para la preparación de compuestos de azaindol de acuerdo con la invención, donde X es halo u otro grupo saliente y R^{1} y R^{7} en el esquema de reacción F son como aquí se define.
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Esquema de reacción F
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El paso 1 del esquema de reacción F, un compuesto de 7-azaindol v es alquilatado mediante el calentamiento con hexametilentetramina bajo condiciones ácidas para proporcionar un compuesto de aldehído de azaindol w.
El compuesto de aldehído w es tratado luego con un hidruro de metal alcalino o una base similar bajo condiciones disolventes, apróticas, polares, seguido por la reacción con un haluro de alquilsulfonilo m para proporcionar un azaindol alquilsulfonilado x.
En el paso 3, el haluro de alquilsulfonilo m es tratado con un agente de oxidación suave, tal como un ácido perbenzoico, en un disolvente aprótico, polar, para proporcionar un compuesto de pirrolopiridinona v.
Una reacción de formación de nitrilo se puede luego llevar a cabo en el paso 4 mediante la reacción del compuesto de pirrolopiridinona v con un fosfonato de dialcoxicianometilo (no mostrado) para proporcionar un compuesto de azaindol de cianometilo z.
El compuesto de azaindol de cianometilo z puede ser tratado con HCl/EtOH seguido por etilen-diamina, de la manera descrita en el paso 4 del esquema de reacción C anterior, para formar un grupo imidazolinilo y para producir un compuesto de la fórmula V, el cual representa una modalidad específica de los compuestos de la fórmula I.
Como se observa anteriormente, muchas variaciones en el procedimiento del esquema de reacción F se pueden utilizar como se requiera para preparar diferentes modalidades de los compuestos principales. En el paso 2, por ejemplo, la alquilsulfonilación puede reemplazarse en cambio por una reacción con un compuesto de isocianato de clorosulfonilo, isocianato de alquilo o N,N-dialquilcarbamilo como se muestra en el esquema de reacción E anterior para proporcionar los compuestos de amida de ácido carboxílico correspondientes.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad selectiva adrenérgica alfa-1A/L y como tal se espera que sean útiles en el tratamiento de diversos estados de enfermedad, tales como incontinencia urinaria; congestión nasal; disfunción sexual, tal como trastornos de eyaculación y priapismo; trastornos del SNC, tales como depresión, ansiedad, demencia, senilidad, enfermedad de Alzheimer, deficiencias en la atención y cognición y trastornos de alimentación, tales como obesidad, bulimia y anorexia.
La incontinencia urinaria (UI) es una condición definida como la pérdida involuntaria de orina a tal grado que se vuelve un problema higiénico o social para el paciente. La pérdida involuntaria de orina ocurre cuando la presión dentro de la vejiga excede la presión retentiva de los esfínteres uretrales (presión intrauretral). Se han definido cuatro tipos principales de incontinencia urinaria basados en los síntomas, signos y condición: incontinencia por esfuerzos, imperiosa, por rebosamiento y funcional.
La incontinencia urinaria por esfuerzos (SUI) es la pérdida involuntaria de orina durante actividades tales como toser, estornudar, reír u otras actividades físicas. Los presentes métodos para tratar la SUI incluyen la fisioterapia y la cirugía. El tratamiento con agentes farmacéuticos está limitado al uso de agonistas adrenérgicos, no selectivos como fenilpropanolamina y midodrina. La razón fundamental para el uso de agonistas adrenérgicos para el tratamiento de la SUI se basa en datos fisiológicos que indican una entrada no adrenérgica, abundante al músculo liso de la uretra.
La incontinencia imperiosa (inestabilidad del músculo detrusor) es la pérdida involuntaria de orina asociada con un fuerte impulso para evacuarla. Este tipo de incontinencia es el resultado de un músculo detrusor ya sea demasiado activo o hipersensible. El paciente con demasiada actividad del músculo detrusor experimenta contracciones inapropiadas del músculo detrusor e incrementos en la presión intravesicular durante el llenado de la vejiga. La inestabilidad del músculo detrusor resultante de un músculo detrusor hipersensible (hiper-reflexia del músculo detrusor) está asociada más frecuentemente con un trastorno neurológico.
La incontinencia por rebosamiento es una pérdida involuntaria de orina resultante de un músculo detrusor débil o de la falla del músculo detrusor para transmitir señales apropiadas (sensitivas) cuando la vejiga está llena. Los episodios de incontinencia por rebosamiento están caracterizados por el goteo frecuente o continuo de orina y la evacuación incompleta o no exitosa.
La incontinencia funcional, en contraste con los tipos de incontinencia descritos anteriormente, no está definida por una disfunción fisiológica, principal en la vejiga o la uretra. Este tipo de incontinencia incluye la pérdida involuntaria de orina resultante de factores tales como movilidad disminuida, medicaciones (por ejemplo diuréticos, agentes muscarínicos o antagonistas de receptores adrenérgicos alfa-1) o problemas psiquiátricos, tales como depresión o deterioro cognoscitivo.
Los compuestos de esta invención también son particularmente útiles para el tratamiento de la congestión nasal asociada con alergias, resfriados y otros trastornos nasales, así como también las secuelas de la congestión de membranas mucosas (por ejemplo, sinusitis y otitis media) con menos o sin efectos colaterales, indeseados.
Estos y otros usos terapéuticos se describen, por ejemplo, en Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill, Nueva York, 1996, Capítulo 26:601-616; y Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46:205-229.1.
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Estrategia General Para Identificar Agonistas de Receptores Adrenérgicos Alfa-1A/L In Vitro
La actividad inhibitoria de los compuestos de esta invención in vitro se examinó utilizando la determinación de tinte fluorescente de concentraciones de calcio intracelular como se describe en los ejemplos posteriores. La actividad de agonistas de receptores adrenérgicos alfa-1A/L se determina in vitro e in vivo.
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In Vitro
La actividad potencial in vitro de alfa-1A/L se determinó al evaluar la potencia y la actividad intrínseca, relativa (con relación a la norepinefrina o fenilefrina) de compuestos estándar y novedosos para contraer tiras de cuello de vejiga, aisladas de conejo (receptor adrenérgico alfa-1A/L) y anillos aórticos, aislados de rata (receptor adrenérgico alfa-1D).
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In Vivo
Los compuestos estándar y novedosos que contrajeron selectivamente las tiras de cuello de vejiga de conejo se evaluaron subsecuentemente in vivo en microcerdos hembra, anestesiados para valorar la actividad uretral con relación a los efectos de la presión sanguínea diastólica. Los compuestos con la actividad deseada en cerdos anestesiados se evaluaron en microcerdos hembra, conscientes que fueron equipados con telemetría para medir la presión sanguínea diastólica y un transductor de extensímetro para medir la tensión uretral.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven a utilidades similares. Los rangos de dosificación adecuados son típicamente 1-500 mg al día, preferiblemente 1-100 mg al día y mucho más preferiblemente 1-30 mg, dependiendo de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administración, la indicación hacia la cual se dirige la administración y las preferencias y experiencia del practicante médico involucrado. Una persona de experiencia ordinaria en el campo para tratar estas enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y confiando en el conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, de descubrir una cantidad terapéuticamente efectiva, de descubrir una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.
En general, los compuestos de la presente invención serán administrados como formulaciones farmacéuticas que incluyen aquellas adecuadas para la administración oral (inclusiva bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (inclusiva intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración mediante la inhalación insuflación. La manera preferida de administración es generalmente oral utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente, el cual puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes convencionales, se pueden colocar en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias pueden estar comprendidas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos, adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva, adecuada del ingrediente activo conmensurada con el rango de dosificación diaria propuesto para emplearse. Las composiciones farmacéuticas se pueden emplear como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para el uso oral; o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables, estériles para el uso parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, aproximadamente 0,01 a aproximadamente cien (100) miligramos, por tableta, son por consiguiente formas de dosificación unitarias, representativas, adecuadas.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, sustancias aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulamiento. En los polvos, el portador es generalmente un sólido dividido finamente, el cual es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo es mezclado generalmente con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y es compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente uno (1) hasta aproximadamente setenta (70) por ciento de compuesto activo. Los portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera con bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se propone para incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulamiento como portador, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, es circundado por un portador, el cual está en asociación con éste. De manera similar, los sellos y las pastillas rombóticas están incluidos. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas rombóticas pueden ser formas sólidas que son adecuadas para la administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida, las cuales están propuestas para convertirse poco antes del uso a preparaciones en forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tal como lecitina, monooleato de sorbitan o goma acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse mediante la disolución del componente activo en agua y la adición de agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores y espesadores adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse mediante dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, dulcificantes artificiales y naturales, dispersantes, espesadores, de solubilización y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante la inyección, por ejemplo, inyección de bolos o infusión continua) y se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria en ampolletas, jeringas rellenadas previamente, infusión de volumen pequeño o envases de múltiples dosis con un conservador adicionado. Las composiciones pueden tomar formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos oleosos o acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de olivo) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizadores y/o dispersadores. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la formad e polvo, obtenida mediante el aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante la liofilización de la solución para la constitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos, estéril.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones o como un parche transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesadores y/o gelificantes, adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesadores o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas rombóticas que comprenden los agentes activos en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma acacia o goma de tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido, adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración como supositorios. Una cera con bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, primero se funde y el componente activo es dispersado de manera homogénea, por ejemplo, mediante la agitación. La mezcla homogénea, fundida entonces se vierte dentro de moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen, además del ingrediente activo, estos portadores se sabe en el campo que son apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un goteo, pipeta o pulverización. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma individual o de múltiples dosis. En el último caso de un gotero o una pipeta, esto se puede lograr mediante la administración al paciente de un volumen predeterminado, apropiado de la solución o suspensión. En el caso de una pulverización, esto puede lograrse, por ejemplo, por medio de una bomba pulverizante, medidora.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e inclusive la administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo en el orden de cinco (5) micras o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en el campo, por ejemplo, mediante la micronización. El ingrediente activo es proporcionado en un empaque presurizado con un propelente adecuado, tal como un clorofluorocarburo (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también convenientemente un surfactante, tal como lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada por una válvula medidora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. Las composición en polvo puede presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o empaques de tipo ampolla de los cuales el polvo puede administrarse por medio de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con revestimientos entéricos adaptados para la administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de suministro transdérmico o subcutáneo de fármacos. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando es crucial la tolerancia del paciente con un régimen de tratamiento. Los compuestos en los sistemas de suministro transdérmico están conectados frecuentemente a un soporte sólido adhesivo para la piel. El compuesto de interés también puede combinarse con un intensificador de la penetración, por ejemplo, Azone^{MR} (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Los sistemas de suministro de liberación sostenida son insertados de manera subcutánea en la capa subdérmica mediante la cirugía o la inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo, caucho de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliáctico.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en forma de dosificación unitarias. En esta forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete que contiene cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos empacados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello o pastilla rombótica misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empacadas.
Otros portadores farmacéuticos, adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por Martín, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pensilvania. Las formulaciones farmacéuticas, representativas que contienen un compuesto de la presente invención se describen en el ejemplo 5.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para hacer posible que aquellas personas expertas en el campo entiendan más claramente y lleven a la práctica la presente invención. Estos no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino que son únicamente ilustrativos y representativos de la misma.
Se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etcétera) pero, por supuesto, debe permitirse algún error experimental y desviación así como también debido a diferencias tales como, por ejemplo, en la calibración, redondeo de números y similares.
Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para hacer posible que aquellas personas expertas en el campo entiendan más claramente y lleven a la práctica la presente invención. Estos no deben considerarse como limitativos del alcance de la invención, sino que son únicamente ilustrativos y representativos de la misma.
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Ejemplo 1
6-bromo-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-1-metano-sulfonil-1H-indol
Paso 1
1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenceno
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A una solución de 1-bromo-2-fluoro-4-metil-benceno (5,35 g, 28,30 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) se adicionó gota a gota ácido nítrico concentrado (9 ml) mientras que se mantenía una temperatura de reacción interna inferior a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y se vertió en agua helada. La mezcla resultante se extrajo tres veces con éter. Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo al 2 a 3% en hexanos para proporcionar el 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitro-benceno como un sólido de color blanco (5,21 g, 78%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d: 2,60 (s, 3H), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 6,4 Hz).
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Paso 2
[2-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-vinil]-dimetil-amina
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Una mezcla de diisopropil-acetal de N,N-dimetil-formamida (1,7 ml, 8,13 mmol) y 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitro-benceno (1.538 g, 6,57 mmoles) en dimetilformamida seca (10 ml) se calentó a 120-125ºC durante 1,5 horas. La solución resultante de color rojo oscuro se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la [2-(4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenil)-vinil]-di-metil-amina como un sólido de color rojo oscuro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d: 2,95 (s, 6H), 5,92 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 1,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 6,86 Hz), M+H: 271.
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Paso 3
6-bromo-5-fluoroindol
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La síntesis del 6-bromo-5-fluoroindol se llevó a cabo en este paso de acuerdo con el procedimiento reportado por Batcho y Leimgruber [Org. Synth. 63: 214 (1986)]. Una mezcla de hidrato de hidracina (1,30 ml, 26,8 mmoles), [2-(4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenil)-vinil]-dimetil-amina cruda del paso 2 y níquel Raney en tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El catalizador se separó mediante la filtración a través de celite y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución de cloruro de hidrógeno 0,1N. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el 6-bromo-5-fluoro-1H-indol como un sólido de color verde claro (0,865 g, 61%). RMN^{1}H (CDCl_{3}) d: 6,49-6,51 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, 0,9 Hz), 8,14 (s amplio, 1H).
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Paso 4
(6-bromo-5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-dimetilamina 
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23 
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A una solución de 6-bromo-5-fluoro-1H-indol (0,86 g, 4,02 mmol)en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se adicionó cloruro de N,N-dimetil-metileniminio (0,5 g, 5,34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se adicionó hidróxido de sodio acuoso (0,22 g, 5,50 mmol, 100 ml de agua). La solución acuosa se extrajo en acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la (6-bromo-5-fluor-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina como un sólido de color verde claro (1,06 g). RMN H (DMSO) d: 2,12 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 7,34 (s, 1H),7,50 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 6,0 Hz). M-H: 269.
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Paso 5
(6-bromo-5-fluoro-1h-indol-3-il)-acetonitrilo 
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24 
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Una mezcla de (6-bromo-5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina (1,0 g) y cianuro de sodio (0,54 g, 11,02 mmol) en acetato de etilo (1,8 ml) y sulfóxido de metilo (16 ml) se calentó a 80ºC durante 24 horas, luego se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico anhidro), se concentró bajo presión reducida. El residuo de purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar el (6-bromo-5-fluoro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo como un sólido de color amarillo (0,41 g, 4%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d: 3,78 (d, 2H, J = 1,0 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 1,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,23 (s amplio, 1H).
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Paso 6
(6-bromo-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo 
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25 
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A una solución de (6-bromo-5-fluoro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (0,205 g, 0,81 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se adicionó hidruro de sodio (0,1 g, 25 mmol, 60% en aceite mineral) a 0ºC. Después de la agitación durante 10 minutos, se adicionó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,13 ml, 1,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, entonces se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el (6-bromo-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo como un sólido de color amarillo (0,22 g, 82%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d: 3,59 (s, 3H), 4,15 (d, 2H, J = 1,1 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz) 8,11 (d, 1H, J = 5,8 Hz).
\newpage
Paso 7
6-bromo-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol
26
Se insufló gas de cloruro de hidrógeno a través de una suspensión fría (0ºC) de (6-bromo-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (0,215 g, 0,65 mmol) en etanol anhidro (20 ml) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se refrigeró durante 72 horas y se separó el solvente bajo presión reducida. El residuo sólido se disolvió nuevamente en metanol anhidro (10 ml) y se adicionó etilendiamina (0,05 ml, 0,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas y el solvente se separó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con metanol al 7% en diclorometano con hidróxido de amonio concentrado al 0,1% para proporcionar el 6-bromo-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol, el cual se recristalizó de metanol y éter (0,133 g, 55%). RMN ^{1}H (DMSO) d: 3,56 (s, 3H), 3,82 (s, 4H), 4,07 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 10,23 (s amplio, 1H). M+H: 374.
Los siguientes compuestos también se sintetizaron mediante el procedimiento del ejemplo 1:
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
5-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
6-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
7-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
4-bromo-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-6-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-4-metil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-6-metoxi-1H-indol; y
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-4-metoxi-1H-indol.
Utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente, pero reemplazando el cloruro de metanosulfonilo en el paso 6 por el cloruro de alquilsulfonilo apropiado, se preparó el 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-etanosulfonil-1H-indol.
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Ejemplo 2
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
Paso 1
Ester terc-butílico del ácido [3-cloro-2-(2-oxo-propil)-fenil]-carbámico
27
A una solución fría de éster terc-butílico del ácido (3-cloro-2-metil-fenil)-carbámico (5,0 g, 20,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a -40ºC bajo N_{2}, se adicionó gota a gota una solución de s-butil-litio (40 ml, 52 mmol, 1,3 M en ciclohexano) y se mantuvo la temperatura de reacción debajo de -30ºC. A la solución de color amarillo brillante a -50ºC se adicionó gota a gota una solución de N- metoxi-N-metilacetamida (2,33 g, 22,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) y la temperatura de reacción se mantuvo entre -50ºC a -40ºC. La mezcla se dejó calentar a -10ºC durante un período de 35 minutos y luego se dividió entre éter dietílico y una solución de ácido clorhídrico 0,3N. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar el éster terc-butílico del ácido [3-cloro-2-(2-oxo-propil)-fenil]-carbámico crudo (5,21 g) como un aceite incoloro.
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Paso 2
4-cloro-2-metil-1H-indol
28
A una solución del éster terc-butílico del ácido [3-cloro-2-(2-oxo-propil)-fenil]-carbámico crudo (5,21 g) en diclorometano (180 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y luego se dividió entre diclorometano y una solución de bicarbonato de sodio al 5%. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 4-cloro-2-metil-1H-indol y la 3-cloro-2-metil-fenilamina como una mezcla (2,6 g de mezcla, 69% del rendimiento de 4-cloro-2-metil-1H-indol)- RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d: 2,45 (s, 3H), 6,32-6,33 (m, 1H), 6,98-7,18 (m, 3H), 7,96 (s amplio, 1H), M-H: 164.
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Pasos 3-5
Los pasos 3-5 se llevaron a cabo como se describiera anteriormente para los pasos 4-6 del ejemplo 1, para producir el 4-cloro-1-metanosulfonil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (1.156 g, 4,30 mmol).
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Paso 6
4-cloro-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol 
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29 
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El gas de cloruro de hidrógeno se burbujeó en una suspensión fría (0ºC) de 4-cloro-1-metano-sulfonil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (1.156 g, 4,30 mmol) en etanol puro (50 ml) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo en un refrigerador durante 3 días. El solvente se separó bajo presión reducida. El residuo sólido se suspendió nuevamente en éter dimetílico de etilenglicol seco (20 ml). A esta mezcla se adicionó gota a gota dimetil-acetal de aminoacetalaldehído (0,52 ml, 1,07 mmoles) a 0ºC. Después de la agitación vigorosa a temperatura ambiente durante toda la noche, se adicionó ácido acético glacial (99,5%, 40 ml) y fue seguido por el burbujeo de gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla resultante durante 2 minutos. La mezcla se calentó a 50ºC durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en éter. El residuo insoluble obtenido después de decantar el sobrenadante se lavó con éter y se disolvió nuevamente en una solución de hidróxido de amonio concentrado (0,5 ml) en metanol (50 ml). El solvente entonces se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con metanol al 3 a 5% en cloruro de metileno con hidróxido de amonio concentrado al 0,1% para proporcionar el 4-cloro-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol como un sólido de color crema (0,55 g, 41%). RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 3,46 (s, 3H), 4,34 (d, 2H, J = 1,0 Hz), 6,84 (s amplio, 1H), 7,02 (s amplio, 1H), 7,32-7,45 (m, 3H), 7,84 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz), 11,73 (s amplio, 1H). M+H: 310.
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Ejemplo 3
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-6-metoxi-1H-indol
Paso 1
(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-dimetilamina
30
El paso 1 del esquema de reacción F se llevó a cabo como se ha descrito anteriormente en el paso 1 del ejemplo 1 utilizando el 6-metoxi-1H-indol (Aldrich Chemical Co. No. de Cat. 13,985-8), para proporcionar la (6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-dimetilamina, M+H = 205.
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Paso 2
(6-Metoxi-tri-terc-butilsilanil-1H-indol-3-ilmetil)-dimetilamina 
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31 
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El paso 2 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por Iwao y colaboradores [Tetrahedron 54: 8.999 (1998)]. A una solución de (6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina (0,76 g, 3,73 mmol) en tetra-hidrofurano anhidro (10 ml), se adicionó hidruro de sodio (0,22 g, 5,59 mmol, 60% en aceite mineral) a 0ºC. Después de la agitación durante 10 minutos, se adicionó gota a gota cloruro de triisopropil sililo (0,82 g, 4,10 mmol) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se almacenó a 0ºC durante 16 horas y luego se enfrió rápidamente con agua. La solución acuosa se extrajo en éter. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexanos y el material insoluble se removió mediante la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el (6-metoxi-1-tri-terc-butilsilanil-1H-indol-3-ilmetil)-di-metilamina como un aceite (0,76 g, 56,7%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (d, 18H, J = 7,52 Hz), 1,67 (m, 3H), 2,25 (s, 6H) 3,57 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 6,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 6,4 Hz).
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Paso 3
(4-cloro-6-metoxi-1-tri-terc-butilsilanil-1H-indol-3-ilmetil)-dimetilamina
32
A una solución agitada de (6-metoxi-1-tri-terc-butilsilanil-1H-indol-3-ilmetil)-di-metilamina (0,2 g, 0,56 mmol) en éter anhidro (20 ml) a -78ºC se adicionó gota a gota terc-butil-litio (43 mg, 0,67 mmol, 1,7M en pentano). Después de agitarse durante 20 minutos, la mezcla se dejó calentar a 0ºC y se agitó durante una hora. La mezcla se enfrió luego nuevamente a -78ºC y se adicionó una solución de hexacloroetano (0,2 g, 0,84 mmol) en éter anhidro (10 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1,5 horas más antes del enfriamiento rápido con una solución saturada de cloruro de amonio. Después de la extracción en éter, el extracto de éter se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el (4-cloro-6-metoxi-1-tri-terc-butilsilanil-1H-indol-3-ilmetil)-dimetilamina como un aceite (0,217 g, 98,6%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (d, 18H, J = 7,52 Hz), 1,66 (m, 3H), 2,30 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,02 (s, 1H).
Paso 4
(4-cloro-6-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
33
A una solución de (4-cloro-6-metoxi-1-tri-terc-butilsilanil-1H-indol-3-ilmetil)-di-metil-amina (0,73 g, 1,85 mmol) en benceno (20 ml) se adicionó yoduro de metilo (0,52 g, 3,71 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, el solvente se separó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). A esta solución se adicionó, secuencialmente cianuro de trimetilsililo (0,27 g, 2,78 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,45 g, 5,56 mmol, 1M en tetrahidrofurano, después de lo cual la solución se agitó durante 1 hora. Después el solvente se separó bajo presión reducida, el residuo se dividió entre agua y éter. El extracto de éter se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el (4-cloro-6-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo como un sólido (0,41 g, cuantitativo). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,82 (s, 3H), 4,10 (d, 2H, J + 1,17 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,07 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,07), 7,16 (m, 1H), 8,11 (amplio, 1H).
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Paso 5
(4-cloro-1-metanosulfonil-6-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
34
El paso 5 se llevó a cabo como se ha descrito en el paso 6 del ejemplo 1 para proporcionar el (4-cloro-1-metano-sulfonil-6-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo, M+H = 298.
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Paso 6
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1- metanosulfonil-6-metoxi-1H-indol
El paso 6 se llevó a cabo como se ha descrito en el paso 7 del ejemplo 1 para proporcionar el 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-6-metoxi-1H-indol, M+H = 342.
Los siguientes compuestos también se prepararon de la manera descrita anteriormente en el ejemplo 3:
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-6-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol; y
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol.
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Ejemplo 4
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol
Paso 1
Ester etílico del ácido 5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
35
El acetoacetato de etilo (5,5 ml, 43,15 mmol) se adicionó en una solución de (4-metoxi-fenil)-hidrazina (5,0 g, 28,63 mmol) en ácido acético glacial (500 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 110ºC durante 2 horas y se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y una solución de hidróxido de sodio 1N. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con metanol al 2% en diclorometano para proporcionar el éster etílico del ácido 5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico como un sólido oscuro (3,18 g, 47%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,70 (s, 3H), 3,87 (s, 1H), 4,39 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,63 d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,38 (s amplio, 1H). M-H: 232.
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Paso 2
Ester etílico del ácido 1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico 
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36 
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El paso 2 de este ejemplo se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 6 del ejemplo 1, para proporcionar el éster etílico del ácido 1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, M+H = 312.
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Paso 3
(1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-metanol
37
El hidruro de diisobutilaluminio (6 ml, 6 mmol, 1M en diclorometano) se adicionó lentamente a -78ºC bajo N_{2} a una solución de éster etílico del ácido 1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (0,4 g, 1,29 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 horas y luego se mantuvo a 4ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua y se agitó durante 0,5 horas. El material insoluble se removió mediante la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo al 50 a 70% en hexano para proporcionar el (1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-metanol como un sólido de color blanco (0,26 g, 75,2%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,00 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,79 (s amplio, 2H), 6,91 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, 2,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, 0,3 Hz).
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Paso 4
3-bromometil-1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol
38
A una solución de (1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-metanol (1,53 g, 5,68 mmol) en éter etílico anhidro (50 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC bajo N_{2} se adicionó una solución de tribromuro de fósforo (7,5 ml, 1M en diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 3-bromometil-1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol como un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,57 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,93 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, 2,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 9,1 Hz).
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Paso 5
1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo 
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39 
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A una suspensión de cianuro de potasio (3,0 g, 46,1 mmol) en sulfóxido de metilo (16 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) a 0ºC se adicionó una solución de (1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-metanol (0,26 g,) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se mantuvo a 4ºC durante 72 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo al 50 a 70% en hexano para proporcionar el (1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo como un sólido de color blanco (0,2 g, 13% en 2 pasos). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,58 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 0,6 Hz).
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Paso 6
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol 
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40 
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El paso 6 de este ejemplo se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 7 del ejemplo 1, para proporcionar el 3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol, M+H = 312.
El 3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-1-metanosulfonil-1H-indol también se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 4.
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Ejemplo 5
Dimetilamida del ácido 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico
Paso 1
Dimetilamida del ácido 4-cloro-3-cianometil-indol-1-carboxílico 
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41 
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El (4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo utilizado en el paso 1 se preparó a partir del 4-cloro-1H-indol obtenido comercialmente (Aldrich Chemical Co. Cat nº 24,622-0) utilizando el procedimiento de los pasos 4 y 5 del ejemplo 1. La N-acilación del indol en el paso 1 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por Curtin y Davidsen [J. Med. Chem. 41: 74-95 (1998). A una solución de (4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (200 mg, 1,05 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a 0ºC se adicionó hidruro de sodio (63 mg, 1,57 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral). Después de 20 minutos a 0ºC, el baño de hielo se separó y se adicionó lentamente cloruro de dimetil-carbamilo (0,12 mL, 1,26 mmol). Después de una hora, la reacción se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y una solución saturada de cloruro de sodio (2,5 mL). El extracto de acetato de etilo se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo al 40% en hexano para proporcionar la dimetilamida del ácido 4-cloro-3-cianometil-indol-1-carboxílico como un sólido de color blanco (239 mg, 87%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,10 (s, 6H), 4,16 (s amplio, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,42 (s amplio, 1H), 7,57 (m, 1H);
M+H 262.
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Paso 2
Dimetilamida del ácido 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1-H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico 
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42 
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La dimetilamida del ácido 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1-H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico se preparó en este paso mediante el tratamiento del compuesto de nitrilo del paso 1 con HCl seguido por etilendiamina, utilizando el procedimiento del paso 7 del ejemplo 1. RMN ^{1}H (DMSO)-d6) \delta: 3,05 (s, 6H), 3,83 (s, 4H), 4,19 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,91 (s, 2H) M+H 305.
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Ejemplo 6
Metilamida del ácido 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico
Paso 1
Metilamida del ácido 4-cloro-3-cianometil-indol-1-carboxílico 
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43 
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El (4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo utilizado en el paso 1 se preparó a partir del 4-cloro-1H-indol obtenido comercialmente (Aldrich Chemical Co. Cat Nº 24,622-0) utilizando el procedimiento de los pasos 4 y 5 del ejemplo 1. La N-acilación del indol en el paso 1 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por Sheppard y Pireh [J. Med. Chem. 37: 2011-2032 (1994)]. A una solución de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0,18 ml, 1,05 mmol) disuelta en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se adicionó butil-litio (2,5M en hexanos; 0,42 ml, 1,05 mmol). La reacción se enfrió a -78ºC y se adicionó una solución de (4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (200 mg, 1,05 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), manteniendo la temperatura entre -78ºC y -72ºC. Después de 5 minutos, se adicionó isocianato de metilo (0,06 ml, 1,05 mmol). El baño de hielo seco se separó después de 15 minutos y la reacción se dejó en agitación durante toda la noche. Después, se separó el solvente bajo presión reducida, el residuo se dividió entre diclorometano (100 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (5 ml). El extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo al 30% en hexano proporcionó la metilamida del ácido 4-cloro-3-cianometil-indol-1-carboxílico como un sólido de color blanco (54 mg, 21%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,07 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 4,17 (s, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,14 (m, 1H) M+ 247.
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Paso 2
Dimetilamida del ácido 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico 
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44 
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La metilamida del ácido 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico se obtuvo a partir del compuesto de nitrilo del paso 1, utilizando el procedimiento del paso 7 del ejemplo 1. RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta: 2,84 (d, 3H, J = 4,3 Hz), 3,84 (s, 4H), 4,18 (s amplio, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,41 (amplio, 1H), 9,88 (s, 2H); M+H 291.
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Ejemplo 7
Amida del ácido 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico
Paso 1
Amida del ácido 4-cloro-3-cianometil-indol-1-carboxílico
45
El (4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo utilizado en el paso 1 se preparó a partir del 4-cloro-1H-indol obtenido comercialmente (Aldrich Chemical Co. Cat. Nº 24,622-0) utilizando el procedimiento de los pasos 4 y 5 del ejemplo 1. Al (4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (500 mg, 2,62 mmol) disuelto en diclorometano anhidro (10 mL) se adicionó isocianato de clorosulfonilo (0,92 mL, 10,50 mmol). Después de 1,5 horas, la reacción se filtró y el sólido resultante se lavó con diclorometano. El sólido se disolvió luego en acetona y se adicionó agua (2,5 mL). La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para producir la amida del ácido 4-cloro-3-cianometil-indol-1-carboxílico como un sólido de color rosa pálido (377 mg, 62%). RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta: 4,27 (s amplio, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,78 (s amplio, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,28 (m, 1H); M+ 233.
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Paso 2
Amida del ácido 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico
La amida del ácido 4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico se obtuvo a partir del compuesto de nitrilo del paso 1 utilizando el procedimiento del paso 7 del ejemplo 1. RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta: 3,05 (s, 6H), 3,83 (s, 4H), 4,19 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,91 (s, 2H); M+H 305.
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Ejemplo 8
3-(2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-pirrolo-[2,3-b]piridina
Paso 1
7-azaindol-2-carboxaldehído
46
A una solución de 7-azaindol (Aldrich Chemical Co. Nº de Cat. A9,550-2, 4,12 g, 34,9 mmol) en ácido acético al 33% (43 ml) se adicionó hexametilentetramina (7,3 g, 5,2 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua helada (100 ml). La mezcla se dejó luego a 0ºC durante 18 horas para cristalizar el producto. El polvo de color beige se filtró y se lavó con agua para proporcionar el 7-azaindol-2-carboxaldehído (2,95 g, 58%) RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta: 7,28 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,9 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 4,8 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz), 8,47 (1H, s), 9,94 (s, 1H).
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Paso 2
1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído 
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47 
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El 7-azaindol-2-carboxaldehído (2,31 g, 15,8 mmoles) del paso 1 se disolvió en DMF (50 ml). El hidruro de sodio (0,76 g, 19 mmol) se adicionó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El cloruro de metanosulfonilo (1,8 ml, 24 mmoles) se adicionó y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó tres veces con una solución de cloruro de litio al 5%, luego salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para proporcionar el 1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (2,84 g, rendimiento del 80%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,71 (3H, s), 7,42 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 8,1 Hz), 8,30 (1H, s), 8,57 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,7 Hz), 8,63 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 10.07 (s, 1H).
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Paso 3
1-metanosulfonil-1,2-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ona 
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48 
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El 1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (2,84 g, 12,7 mmol) del paso 2 se disolvió en diclorometano (150 ml) y se enfrió a 0ºC. El ácido metacloroperbenzoico (3,4 g, 15 mmol) se adicionó en varias porciones. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante toda la noche, mientras que se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de alúmina básica y se concentró bajo presión reducida a un sólido de color amarillo. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo al 50% en hexano para producir 1-metanosulfonil-1,2-dihidro-pirrolo [2,3-b]-piridin-3-ona (700 mg, 26%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 3,59 (3H, s), 4,60 (2H, s), 7,45 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,7 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,7 Hz), 8,84 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 4,9 Hz).
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Paso 4
(1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitrilo
49
El dietil(cianometil)fosfonato (0,47 ml, 3,1 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se enfrió a 0ºC. El hidruro de sodio (0,12 g, 3,1 mmol) se adicionó en porciones y la reacción se agitó durante 10 minutos. La 1-metanosulfonil-1,2-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ona (0,332 g, 1,57 mmoles) suspendida en tetrahidrofurano (3 ml) se adicionó gota a gota, después de lo cual se disolvió inmediatamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1M. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar (1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitrilo puro (0,30 g, 45%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,61 (3H, s), 3,81 (2H, s), 7,34 (1H dd, J = 4,8 Hz, 7,9 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 4,8 Hz).
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Paso 5
3-(2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 
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50 
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El disulfuro de carbono (2 gotas) y el (1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitrilo (4) (81 mg, 0,34 mmol) se adicionó secuencialmente en este orden a la etilendiamina (2 ml). La reacción se calentó a 140ºC durante 30 minutos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a la cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo:metanol:hidróxido de amonio 92:8:1 para obtener la 3-(2,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (50 mg, 53%) RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 3,40 (4H, s), 3,70 (3H, s), 7,37 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 7,9 Hz),7,64 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,9 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 4,7 Hz); M+H
279.
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Ejemplo 9
4-Cloro-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol
Una variación en el procedimiento del ejemplo 1 se utilizó para preparar el 4-cloro-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol.
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51 
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El (4-cloro-1-metanosulfonil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (1.156 g, 4,30 mmol) se suspendió en etanol puro (50 mL), se enfrió a 0ºC y el gas de cloruro de hidrógeno se burbujeó a través del mismo durante 15 minutos. Luego la mezcla de reacción se mantuvo en un refrigerador durante 3,5 días después de lo cual el solvente se separó bajo presión reducida. El residuo sólido se suspendió nuevamente en éter dimetílico de etilenglicol (20 ml). A esta mezcla se adicionó gota a gota dimetil-acetal de aminoacetalaldehído (0,52 ml, 1,07 mmoles) a 0ºC. Después de agitación vigorosa a temperatura ambiente durante toda la noche, se adicionó ácido acético glacial (99,5%, 40 ml) y fue seguido por el burbujeo de gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla resultante durante 2 minutos. La mezcla se calentó a 50ºC durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en éter. El residuo insoluble que se obtuvo después de decantar el sobrenadante se lavó con éter y se disolvió nuevamente en una solución de hidróxido de amonio concentrado (0,5 ml) en metanol (50 ml). El solvente se separó luego bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con metanol al 3 a 5% en cloruro de metileno con hidróxido de amonio concentrado al 0,1% para proporcionar 4-cloro-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol como sólido de color crema (0,55 g, 41%). RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 3,46 (s, 3H), 4,34 (d, 2H, J = 1,0 Hz), 6,84 (s amplio 1H), 7,02 (s amplio, 1H) 7,32-7,45 (m, 3H), 7,84 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz), 11,73 (s amplio, 1H). M+H: 310.
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Ejemplo 10
Formulaciones Farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos principales para la administración por medio de varias rutas se prepararon como se describe en este ejemplo.
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Composición para la Administración Oral (A) 
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52 
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Los ingredientes se mezclan y se introducen en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría a una dosificación diaria, total.
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Composición para la Administración Oral (B) 
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53 
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Los ingredientes se combinan y se granulan utilizando un solvente, tal como metanol. La formulación se seca luego y se le da forma de comprimidos (que contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina para la fabricación de tabletas, apropiada.
Composición para la Administración Oral (C)
54
Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para la administración oral.
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Formulación parenteral (IV)
55
El ingrediente activo se disuelve en una porción del agua para inyección. Luego se adiciona una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para hacer isotónica la solución. La solución se completa hasta el peso con el resto del agua para inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envasa bajo condiciones estériles.
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Formulación de Supositorio
56
Los ingredientes se fundieron juntos y se mezclaron en un baño de vapor y se vertieron en moldes que contenían un peso total de 2,5 g.
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Formulación Tópica 
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57 
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Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y se calientan a aproximadamente 60ºC con agitación. Luego se adiciona una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60ºC con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes y luego se adiciona agua c.s. hasta aproximadamente 100 g.
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Formulaciones para Pulverización Nasal
Varias suspensiones acuosas que contienen de aproximadamente 0,025-0,5 por ciento de compuesto activo se preparan como formulaciones para pulverización nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, tales como, por ejemplo, celulosa micro-cristalina, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa y similares. Se puede adicionar ácido, clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones para pulverización nasal pueden suministrarse por vía de una bomba medida de pulverización nasal que suministra típicamente de aproximadamente 50-100 microlitros de formulación por accionamiento. El programa de dosificación típico es 2-4 pulverizaciones cada 4-12
horas.
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Ejemplo 11
Ensayo funcional para la actividad de agonistas de alfa-1A/L
La actividad inhibitoria de los compuestos de esta invención in vitro se examinó utilizando la determinación de tinte fluorescente de concentraciones de calcio intracelular. Preparación de células cargadas con Fluo-3:
Las células de ovario de hámster chino CHO-K1 que expresan los receptores adrenérgicos alfa-1A (clon 13) se lavan 4 veces (aproximadamente 300 \muL/pocillo) con amortiguadores para lector de placas de formación de imágenes, fluorométrico (FLIPR, por sus sigas en inglés) (solución salina amortiguada de Hank (HBSS), CaCl_{2} 2 mM, HEPES 10 mM, probenecid 2,5 mM, ácido ascórbico 100 \muM), con un volumen final de 150 \muL/pocillo. Las células son cargadas con 50 \muL/pocillo de Fluo-3 AM 8 \muM (Molecular Probes, Eugene, OR), para una concentración final de Fluo-3 AM 2 \muM. Las células se incuban luego durante 60 minutos a 37ºC. Después de la carga de tinte, las células se lavan 4 veces (aproximadamente 300 \muL/pocillo) con amortiguadores FLIPR con un volumen final de
150 \muL/pocillo.
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Ensayo de Agonistas
El compuesto de prueba, el compuesto de control y el compuesto de referencia se conducen en curvas de 8 puntos por cuadruplicado en cada placa con rango de concentración de ensayo final de 10^{-4}M a 10^{-11}M para cada compuesto. Todos los compuestos se disuelven en DMSO a 10 mM y se diluyen en serie en amortiguador FLIPR.
La placa de ensayo se coloca en una cámara de incubación de FLIPR y se obtiene una medición de fluorescencia de línea de base (excitación @ 488 nm y emisión @ 510-570 nm) (intervalo de 15 segundos). Entonces se comienza una fase experimental. La reacción se inicia con la adición de 50 \muL/pocillo (a una concentración final 4x) de una solución de compuesto de prueba de control o de referencia desde la placa agonista a la placa de ensayo a todos los 96 pocillos, simultáneamente. La fluorescencia se mide durante 120 segundos en intervalos de 1 segundos. Luego una segunda adición de ionomicina 5 \muM (50 \muL/pocillo de una placa de ionomicina de concentración 5 x) se agrega a la placa de ensayo. La fluorescencia se mide durante 30 segundos en intervalos de 1 segundo. Todos los experimentos se conducen a temperatura ambiente.
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Mediciones
Para cada placa de ensayo, se determinan las respuestas (incremento en la fluorescencia máxima) en cada pocillo después de la adición del agonista (prueba, control y referencia). Estas respuestas pueden expresarse como CFU sin procesar (Unidades de Florescencia Corregidas), como un % máximo de respuesta de ionomicina u otra unidad determinada por el investigador.
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Estadísticas
Para el compuesto de prueba, el compuesto de control (bitartrato de norepinefrina (NE)) y el compuesto de referencia, la concentración que produce un incremento de 50% en la respuesta de control (Ec_{50}) se determina utilizando métodos iterativos de ajuste de curva. El programa para computadora Excel spreadsheet or Kaleidagraph se utilizó para ajustar los datos a la función logista general (E = B + E_{max} A^{nH}/A^{nH} + EC_{500}^{nH}), donde B es las unidades de fluorescencia de línea de base corregidas (definidas como cero), A es la concentración de agonista adicionado y nH es la pendiente Hill (restringida a unidad). Los valores EC_{50} y la máxima (E_{max}) para cada curva se pueden estimar objetivamente utilizando este programa para computadora. Además se determina la actividad intrínseca (\alpha). La actividad intrínseca se define como la respuesta máxima al agonista de prueba dividida por la respuesta máxima a un agonista completo que actúa a través del mismo receptor. Para estos experimentos, el agonista completo se define como bitartrato de norepinefrina (NE) (control).
Como se utiliza en este texto, un agonista es un compuesto que produce una respuesta máxima mayor de 50% de aquella de norpepinefrina con una valor pEC_{50}>5,5.
Los compuestos preparados en los ejemplos anteriores son agonista de alfa-1A/L.
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Ejemplo 12
Ensayos para la Actividad de Receptores Adrenérgicos Alfa-1A/L
Los compuestos utilizados en este ejemplo fueron de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO E.U.A.) a menos que se especifique de otra manera.
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In Vitro
Conejos neocelandeses, blancos, machos (3-3,5 Kg.) y ratas Sprague-Dawley (250-400 g) se sometieron a la eutanasia mediante la asfixia con CO_{2}. Se separó la vejiga (conejo) o la aorta (rata), el tejido extraño se disectó y los tejidos se colocaron en una solución de Kreb oxigenada (mM: NaCl, 118,5; NaHCO_{3}, 25; dextrosa, 5: KCl, 4,8; CaCl_{2}, 2,5; MgSO_{4}, 1,2 y KH_{2}PO_{4}, 1,2). Se adicionó cocaína (30 \muM), corticosterona (30 \muM), ácido ascórbico (100 \muM), indometacina (10 \muM) y propranolol (1 \muM) a la solución de Kreb para bloquear la captación neuronal, captación extraneuronal, auto-oxidación de catecolaminas, síntesis de prostanoides, receptores adrenérgicos beta, respectivamente. El agonista de receptores adrenérgicos alfa-2 idazoxan (0,3 \muM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, E.U.A.) y el antagonista de canales de calcio nitrendipina (1 \muM, Research Biochemico International, Natick, MA, E.U.A.) se adicionaron a la solución de Kreb para los experimentos con conejos y ratas, respectivamente. Las tiras de cuello de vejiga (conejo) de aproximadamente 0,8-1,2 cm de longitud y 2-3 mm de ancho y los anillo aórticos(2-4 por rata) de aproximadamente 3 mm de ancho, cortados tan cerca del corazón como fue posible, se suspendieron en baños de tejidos con camisa de agua a una tensión de reposo de 1. Los tejidos se mantuvieron a 34ºC y se burbujearon continuamente con una mezcla de oxígeno/dióxido de carbono.
\newpage
Los tejidos se cebaron con norepinefrina (10 \muM) y se lavaron durante 60 minutos antes de construir una primera curva de efecto de concentración acumulativa para la norepinefrina. Los tejidos se lavaron luego durante 60 minutos antes de construir una segunda curva de efecto de concentración para un agonista de prueba. La concentración que produce la mitad de respuesta máxima (pEC_{50}) y la actividad intrínseca (con relación a la norepinefrina) se registraron. Los resultados para los estándares y los compuestos representativos de la presente invención se determinaron. Los compuestos representativos de la invención mostraron actividad en este ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
In Vivo: Modelo de Presión Uretral/Sanguínea en cerdos Anestesiados
Los microcerdos hembra de Yucatán (12-35 Kg.; \geq 190 meses de edad) se anestesiaron con cetamina (Aveco Co., Ft. Dodge, IA, E.U.A.) seguido por pentobarbital (Schering Plough Animal Health Corp., Kenilworth, N.J., E.U-A.). Un tubo endotraqueal con balón se colocó en la traquea y el cerdo se ventiló mecánicamente con aire ambiental bajo presión positiva. La arteria y la vena femoral derecha o izquierda se aislaron y se canularon. Una de las dos cánulas insertadas en la vena femoral se utilizó para infusionar pentobarbital (5-20 mg/kg/hr) por vía de una bomba de infusión. La segunda cánula se utilizó para administrar los compuestos de prueba. La cánula insertada en la arteria femoral se conectó a un transductor de presión sanguínea (Gould/-Statham Sprectamed P23 series) para la medición de la presión sanguínea, aórtica, Los electrodos de aguja se colocaron subcutáneamente para registrar una derivación de los miembros II ECG y la frecuencia cardíaca se supervisó mediante un tacómetro activado por la onda R de ECG. El calor corporal se mantuvo con una manta de agua caliente Aquamatic^{MR} modelo K-20 y la temperatura rectal se supervisó continuamente con un TeleTermómetro YSI^{MR}, modelo 43TA.
Después de la laparotomía de la línea intermedia ventral, ambas uretras se canularon para la exteriorización de orina. La vejiga se evacuó y un catéter con balón relleno de agua (punta del depósito de un condón de látex conectada a la tubería PE-190) conectado a un transductor de presión externo se insertó a través de la vejiga por vía de una incisión de puñalada. El catéter con balón se hizo avanzar dentro de la uretra y se aseguró con ligaduras de seda. La colocación correcta del balón se verificó al palpar la uretra cuando se inflaba y desinflaba el balón.
Después de la preparación quirúrgica, los gases sanguíneos (analizados por un analizador de gases sanguíneos (Nova Stat Profile 3^{MR}) y el pH se ajustaron dentro de los límites normales ajustando la frecuencia respiratoria, volumen de la ventilación pulmonar y/o presión espiratoria de extremo positivo. La presión intrauretral se ajustó a una línea de base apropiada (20-40 cmH_{2}O) al inflar o desinflar el balón. Después de un período de estabilización de 30 minutos, el cerdo fue tratado previamente con un antagonista de receptores adrenérgicos beta (propranolol; 100 \mug/kg, iv), un antagonista de receptores adrenérgicos alfa-2 no selectivo [8aR-(8aa,12aa,13aa)]-N-[3-[(5,8a,9,10,11,12,a,13, 13a-octahidro-3-metoxi-6H-isoquinol[2,1-g][1,3]naftiridin-12(8H)-il)-sulfonil]propil]-metanosulfonamida (por ejemplo, preparada por medio de los procedimientos descritos en patente EP 524,004 para los compuestos de acuerdo con la presente invención) (300 \mug/kg, iv y un antagonista gangliónico (clorisondamina; 200 \mug/kg, iv, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente norteamericana No. 3,025,294). Una sola prueba con fenilefrina (10 \mug/Kg., iv) se proporcionó para verificar las respuestas de la presión intrauretral y sanguínea. Después de que la respuesta regresó a la línea de base, múltiples dosis intensificadoras de agonistas se administraron por la ruta intravenosa y se registraron las respuestas máximas de la presión intrauretral y sanguínea, diastólica después de cada dosis. Los intervalos entre las dosis variaron de 5.120 minutos para permitir que las respuestas regresaran a línea de base antes de administrar la siguiente dosis. Al final de cada experimento, los cerdos se sometieron a la eutanasia mediante una inyección letal de pentobarbital. Se determinaron las respuestas máximas para la presión intrauretral y sanguínea, diastólica para los estándares y los compuestos representativos de la invención. Los compuestos representativos de la invención mostraron actividad en este ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
In Vivo: Modelo de Presión Uretral/Sanguínea en cerdo consciente
Los microcerdos hembra, Yucatán (12-35 Kg., \geq10 meses de edad) fueron entrenados para descansar calmadamente en un cabestrillo durante una semana antes de la cirugía. Solo aquellos cerdos que se aclimataron al cabestrillo se utilizaron para el estudio. Los cerdos se equiparon quirúrgicamente bajo condiciones asépticas. Un dispositivo de telemetría (Data Science International, St. Paul, MN, E.U.A., modelo TA11PAD-70) se implantó en el cerdo con la porción de cánula del dispositivo insertada en la arteria iliaca, externa, derecha y se hizo avanzar dentro de la aorta abdominal. La porción transmisora del dispositivo se colocó en un receptáculo creado bajo la piel en proximidad estrecha con el punto de inserción de la cánula. Un orificio de acceso vascular (Sims Deltec, St. Paul, MN, E.U.A.) con un catéter de silicio se implantó para la administración intravenosa de los compuestos de prueba. La porción de catéter se insertó en la vena yugular izquierda o derecha con el orificio bajo la piel en el área del hombro. Un transductor de extensímetro (SF Products, Madison, WI, E.U.A.) se suturó a la uretra y el alambra se exteriorizó dorsalmente. Los cerdos se dejaron al menos una semana para la recuperación de la cirugía.
En cada día experimental, los cerdos se colocaron en el cabestrillo y se dejaron estabilizar antes de la administración de un cebador de fenilefrina (10 \mug/Kg, iv) para verificar la colocación de la aguja en el orificio de acceso vascular y la calibración de las sondas de telemetría y del extensímetro. Después de que la tensión uretral y la presión sanguínea regresaron a los valores de línea de base, se construyó una curva de respuesta a la dosis no acumulativa para la fenilefrina. Los intervalos entre las dosis variaron de 5-120 minutos para permitir que la presión sanguínea regresara a los niveles de línea de base. Seis meses después de que la última dosis de fenilefrina regresó a la línea de base, se construyó una segunda curva no acumulativa para el compuesto de prueba. Las respuestas para los compuestos de prueba se expresaron como un porcentaje de la respuesta máxima obtenida con fenilefrina. Los compuestos representativos de la invención mostraron actividad en este ensayo.
Mientras que la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, aquellas personas expertas en el campo deben entender que se pueden hacer diversos cambios y que los equivalentes pueden ser sustituidos sin apartarse del espíritu y alcance verdaderos de la invención.

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula I
58
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
m
es de 0 a 4;
x
es carbono o nitrógeno;
Y
es un radical de las fórmulas i, ii o iii;
59
\quad
cada R^{1} es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi,ciano, nitro, -S(O)_{n}R^{a}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}SO_{2}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R^{a} y R^{b} cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo;
A
es -SO_{2}- o -(C=O)-;
R^{2}
es alquilo o -(CH_{2})_{P}-NR^{c}R^{d}, donde p es de 0 a 3 y R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
en donde el profármaco se elige entre ésteres y carbamotos de grupos funcionales hidroxi, ésteres de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo, bases N-Mannich, bases Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales, y enol ésteres de cetonas y grupos funcionales aldehido en compuestos de fórmula I.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula II
60
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
m
es de 0 a 4;
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
cada R^{1} es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, -S(O)_{n}R^{a}, -NR^{a}R^{b},
-NR^{a}SO_{2}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R^{a} y R^{b} cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo;
A
es -SO_{2}- o -(C=O)-;
R^{2}
es alquilo o -(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}, donde p es de 0 a 3 y R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la fórmula III:
61
en donde R^{7} es alquilo y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido en la reivindicación 2.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto tiene la fórmula IV:
62
5. El compuesto de la fórmula I conformidad con la reivindicación 1, elegido entre
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
5-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1- metanosulfonil-1-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4-fluoro-1-metanosulfanil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol; y
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-2-metil-1H-indol.
6. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 para uso como sustancia activa terapéutica.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de conformidad con loa reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el control de un trastorno modulado por receptores adrenoceptores alfa-1A/L, en donde el trastorno se selecciona de incontinencia urinaria, congestión nasal, disfunción sexual, tal como trastornos de eyaculación y priapismo, desórdenes del sistema nervioso central (CNS), tal como depresión, ansiedad, demencia, senilidad, deficiencias de Alzheimer en atención y cognición, desórdenes alimenticios, tales como obesidad, bulimia y anorexia.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula v:
63
m
es de 0 a 4;
X
es carbono o nitrógeno;
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
cada R^{1} es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, -S(O)_{n}R^{a}, -NR^{a}R^{b},
-NR^{a}SO_{2}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R^{a} y R^{b} cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo;
A
es -SO_{2}- o -(C=O)-;
R^{2}
es alquilo o -(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}, donde p es de 0 a 3 y R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
con un compuesto de alquilen-diamina de la fórmula R^{6}NHCH_{2}CH_{2}NH_{2},en donde R^{6} es hidrógeno o alquilo.
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