ES2313019T3 - Metil-indoles y metil-pirrolopiridinas como angonistas adrenergicos de alfa-1. - Google Patents
Metil-indoles y metil-pirrolopiridinas como angonistas adrenergicos de alfa-1. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2313019T3 ES2313019T3 ES04739120T ES04739120T ES2313019T3 ES 2313019 T3 ES2313019 T3 ES 2313019T3 ES 04739120 T ES04739120 T ES 04739120T ES 04739120 T ES04739120 T ES 04739120T ES 2313019 T3 ES2313019 T3 ES 2313019T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- indole
- baselineskip
- alkyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: m es de 0 a 4; x es carbono o nitrógeno; Y es un radical de las fórmulas i, ii o iii; (Ver fórmula) cada R 1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi,ciano, nitro, -S(O)nR a , -NR a R b , -NR a SO2R b , -SO2NR a R b , fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R a y R b cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo; A es -SO2- o -(C=O)-; R 2 es alquilo o -(CH2)P-NR c R d , donde p es de 0 a 3 y R c y R d son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y R 3 , R 4 , R 5 y R 6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; en donde el profármaco se elige entre ésteres y carbamotos de grupos funcionales hidroxi, ésteres de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo, bases N-Mannich, bases Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales, y enol ésteres de cetonas y grupos funcionales aldehido en compuestos de fórmula I.
Description
Metil-indoles y
metil-pirrolopiridinas como agonistas adrenérgicos
de alfa-1.
Esta invención se refiere a indoles sustituidos,
los cuales son agonistas adrenérgicos de alfa-1,
preferiblemente agonistas adrenérgicos de alfa-1A/L
y composiciones farmacéuticas, asociadas a métodos para el uso como
agentes terapéuticos y a métodos para la preparación de los
mismos.
Los receptores adrenérgicos
alfa-1 (denominados intercambiablemente
adrenoceptores alfa-1) son receptores transmembrana
acoplados a la proteína G que median varias acciones del sistema
nervioso simpático a través de la unión de las catecolaminas,
epinefrina y norepinefrina (NE).Actualmente, se sabe que existen
varios subtipos de receptores adrenérgicos alfa-1
para los cuales se han clonado los genes: alfa-1A
(conocido previamente como alfa-1C),
alfa-1B y alfa-1D. Recientemente, se
ha determinado la existencia de un receptor adrenérgico
alfa-1 de baja afinidad para prazosina denominado
alfa-1L, en la próstata humana. Sin embargo, el gen
para el subtipo de receptor adrenérgico alfa-1L
todavía tiene que ser clonado. El receptor adrenérgico
alfa-1 juega una parte importante en el
mantenimiento simpático del tono de músculos lisos y se sabe que los
agonistas adrenérgicos de alfa-1 incrementan el
tono muscular en el tracto urinario inferior necesario para el
almacenamiento de orina y ara la descarga de orina, haciendo de
esta manera que los receptores adrenérgicos sean objetivos
importantes para el desarrollo de fármacos en la disfunción urinaria
[Testa, Eur. J. Pharmacol. 249:307-315 (1993)]. Los
estudios farmacológicos que dan por resultado la subdivisión de los
receptores adrenérgicos alfa-1 han conducido a la
sugerencia que el desarrollo de los compuestos selectivos de
subtipos puede permitir un tratamiento mejorado con una incidencia
inferior de efectos colaterales y Tanaguchi y colaboradores [Eur.
J. Pharmacol. 318:117-122 (1996)] han reportado que
los compuestos con selectividad por el receptor
alfa-1A y a un grado menor para el receptor
alfa-1L sobre los subtipos alfa-1B y
alfa-1D tienen selectividad por el tejido uretral
sobre el tejido vascular.
Ciertos agonistas de alfa-1A son
conocidos y se indica que son útiles en el tratamiento de diversos
estados de enfermedad que incluyen incontinencia urinaria,
congestión nasal, disfunción sexual, tal como trastornos de
eyaculación y priapismo y trastornos del SNC, tales como depresión,
ansiedad, demencia, senilidad, enfermedad de Alzheimer,
deficiencias en la atención y cognición y trastornos de
alimentación, tales como obesidad, bulimia y anorexia, véase, por
ejemplo, la patente norteamericana Nº 5.952.362, la cual describe
una variedad de agonistas de alfa-1A/L que incluyen
algunos derivados de 2-imidazolina,
2-oxazolina, 2-tiazolina y
4-imidazol.
En la EP 887346 se describen derivados de indol
que están sustituidos por dihidroimidazolmetilo en posición 6 del
indol. La WO 02/064570 y WO/0066563 describen derivados de
dihidroimidazol. En 7 de agosto de 2003, en la WO 03/064387, se
publican otros agonistas alfa-1A.
La incontinencia urinaria es una condición
definida como la pérdida involuntaria de orina a tal grado que se
vuelve un problema higiénico o social para el paciente. La
incontinencia urinaria por esfuerzos (SUI, por sus siglas en
inglés) ocurre cuando el esfínter interno no cierra completamente.
El síntoma primario es un escape menor a partir de actividades,
tales como toser, estornudar, reír, correr, levantarse o aún estar
de pie, que aplican presión a la vejiga completa. El escape se
detiene cuando la actividad se detiene. La SUI es más común en
mujeres entre las edades de 25 y 50 años y muchas mujeres que hacen
ejercicio regularmente tienen algún grado de SUI.
Los métodos actualmente disponibles para tratar
la SUI incluyen la psicoterapia y la cirugía. El tratamiento con
productos farmacéuticos está limitado al uso de agonistas
adrenérgicos, no selectivos. Sólo se ha empleado un número limitado
de agentes farmacéuticos, con un éxito variable, para tratar la
incontinencia por esfuerzo.
La fenilpropanolamina, pseudoefrina y midodrina
se consideran como una terapia de primera línea para la
incontinencia por esfuerzos que va de suave o moderada [Lundberg
(ed.), JAMA 261:2685-2690 (1989)]. Se cree que estos
agentes trabajan tanto mediante la activación directa de los
receptores adrenérgicos alfa-1 como indirectamente
por el desplazamiento de la norepinefrina endógena de neuronas
simpáticas después de la captación en la terminal nerviosa
[Andersson y Sjogren, Progress in Neuro-biology
71-89 (1982)]. La activación de los receptores
adrenérgicos alfa-1 localizados en las células de
músculo liso de la uretra próxima y el cuello de la vejiga
[Sourander, Gerontology 36:19-26 (1990)] evoca la
contracción y un incremento en la presión de cierre de la
uretra.
La utilidad de la fenilpropanolamina,
pseudoefrina y midodrina está limitada por una falta de selectividad
entre los subtipos de receptores adrenérgicos
alfa-1 y por la acción indirecta de estos agentes
(es decir, la activación de los receptores adrenérgicos
alfa-1, alfa-2 y beta en el sistema
nervioso central y la periferia). Como resultado, cualquier efecto
terapéutico, deseado de estos agentes puede estar acompañado por
efectos colaterales, indeseables, tales como un incremento en la
presión sanguínea. El incremento en la presión sanguínea es
dependiente de la dosis y, por lo tanto, limita la capacidad para
lograr concentraciones en circulación terapéuticamente efectivas de
estos agentes. Además, en algunos pacientes, estos agentes producen
insomnio, ansiedad y desvanecimiento como resultado de sus acciones
estimulantes del sistema nervioso central.
Debido a los efectos colaterales y/o la eficacia
limitada asociados con los medicamentos actualmente disponibles,
existe una necesidad médica, insatisfecha para compuestos útiles. Es
deseable un compuesto que tenga el perfil deseado de agonista
adrenérgico de alfa-1A/L.
La invención proporciona compuestos de la
fórmula
y sales y profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
donde
- m
- es de 0 a 4;
- X
- es carbono o nitrógeno;
- Y
- es un radical de las fórmulas i, ii o iii;
cada R^{1} es independientemente
halógeno, haloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro,
-S(O)_{n}R^{a}, -NR^{a}R^{b},
-NR^{a}SO_{2}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R^{a} y R^{b} cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo;
-NR^{a}SO_{2}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R^{a} y R^{b} cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo;
- A
- es -SO_{2}- o -(C=O)-;
- R^{2}
- es alquilo o -(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}, donde p es de 0 a 3 y R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
son cada uno independientemente hidrógeno o
alquilo.
Aquellas personas expertas en el campo
reconocerán que los estereoisómeros existen en algunos compuestos de
la fórmula I. Por consiguiente, la presente invención incluye todos
los estereoisómeros posibles, e isómeros geométricos, e incluye no
únicamente compuestos racémicos sino también los compuestos
ópticamente activos. Adicionalmente, cuando son posibles tautómeros
de los compuestos de la fórmula I, se propone que la presente
invención incluya todas las formas tautoméricas de los
compuestos.
La invención además se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva
de al menos un compuesto de la fórmula I, o isómeros individuales,
mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una mezcla con al
menos un portador adecuado.
En otra modalidad, el método para tratar a un
sujeto comprende administrar a un sujeto que tiene un estado de
enfermedad, el cual es aliviado por el tratamiento con un agonista
de receptores alfa-1A/L, una cantidad
terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula
I.
En otra modalidad, el método para tratar a un
sujeto comprende administrar a un sujeto que tiene un estado de
enfermedad, el cual es aliviado por el tratamiento con un agonista
de receptores alfa-1A/L, una cantidad
farmacéuticamente efectiva de la composición farmacéutica que
contiene al menos un compuesto de la fórmula I. El estado de
enfermedad puede comprender la incontinencia urinaria, congestión
nasal, disfunción sexual, tal como trastornos de eyaculación y
priapismo y trastornos del sistema nervioso central, tales como
depresión, ansiedad, demencia, senilidad, enfermedad de Alzheimer,
deficiencias en la atención y cognición y trastornos de
alimentación, tales como obesidad, bulimia y anorexia.
En otra modalidad, el estado de enfermedad puede
seleccionarse de incontinencia imperiosa, incontinencia por
esfuerzos, incontinencia por rebosamiento e incontinencia
funcional.
En otra modalidad, la enfermedad puede
comprender congestión nasal asociada con alergias, resfriados y
otros trastornos nasales, así como también las secuelas de una
congestión de las membranas mucosas (por ejemplo, sinusitis y
otitis media). Otro aspecto de esta invención comprende métodos para
prevenir o tratar la congestión nasal mediante la administración de
una cantidad segura y efectiva de un compuesto objetivo a un
mamífero que experimenta o está en riesgo de experimentar la
congestión nasal. Esta congestión nasal puede estar asociada con
enfermedades o trastornos humanos que incluyen, pero no están
limitados a, rinitis alérgica temporal, infecciones virales,
respiratorias, superiores, agudas, sinusitis, rinitis perenne y
rinitis vasomotora. Además, otros trastornos pueden estar asociados
generalmente con la congestión de las membranas mucosas (por
ejemplo, otitis media y sinusitis).
En todavía otra modalidad preferida, la
invención proporciona un procedimiento, el cual comprende hacer
reaccionar un compuesto de la fórmula V:
(donde m, A, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como aquí se define con un compuesto de
alquilen-diamina de la fórmula
R^{6}NHCH_{2}
CH_{2}NH_{2} para formar un compuesto de la fórmula II*:
CH_{2}NH_{2} para formar un compuesto de la fórmula II*:
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se establezca de otra manera, los
siguientes términos utilizados en esta solicitud, inclusive la
especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones
proporcionadas a continuación. Se debe observar que, como se
utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, las
formas singulares "un", "una", "el" y "la"
incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte
claramente lo contrario.
"Alquilo" significa el radical de
hidrocarburo saturado, lineal, ramificado o cíclico, monovalente que
consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de
uno a doce átomos de carbono inclusive, a menos que se indique de
otra manera. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no
están limitados a, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo,
isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, n-hexilo,
octilo, dodecilo y similares.
"Alquilo inferior" significa el radical de
hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, monovalente que consiste
únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a
seis átomos de carbono inclusive, a menos que se indique de otra
manera. Los ejemplos de radicales alquilo inferior incluyen, pero
no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo y similares.
"Alquileno" significa un radical de
hidrocarburo divalente, saturado, lineal de uno a seis átomos de
carbono o un radical de hidrocarburo divalente, saturado,
ramificado de tres a seis átomos de carbono. Los grupos alquileno
de 2 a 3 átomos de carbono incluyen, a manera de ejemplo, metileno,
etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno y similares.
"Alcoxi" significa el radical
-O-R, en donde R es un radical alquilo inferior como
se define. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen, pero no están
limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, isobutoxi y similares.
"Alquenilo" significa un radical de
hidrocarburo monovalente, lineal de dos a seis átomos de carbono o
un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado de tres a seis
átomos de carbono, que contiene al menos un enlace doble, por
ejemplo, etenilo, propenilo, alilo y similares.
"Arilo" significa el radical de
hidrocarburo aromático, cíclico, monovalente que consiste de uno o
más anillos fusionados en los cuales al menos un anillo es de
naturaleza aromática, el cual puede ser sustituido opcionalmente
por hidroxi, ciano inferior, alcoxi inferior, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino,
aminosulfonilo, sulfonilamino, nitro y/o alquilsulfonilo, a menos
que se indique de otra manera. Los ejemplos de radicales arilo
incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, bifenilo,
indanilo, antraquinolilo y similares.
"Heteroarilo" significa el radical
carbocíclico, aromático, monovalente que tiene uno o más anillo que
incorporan uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo
(seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre), los cuales pueden
ser sustituidos opcionalmente por hidroxi, ciano, alquilo inferior,
alcoxi inferior, tioalquilo halo, haloalquilo, hidroxialquilo,
nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o
alquilsulfonilo, a menos que se indique de otra manera. Los ejemplos
de radicales heteroarilo incluyen, pero no están limitados a,
imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tiofenilo, furanilo,
piranilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo,
benzotiazolilo, benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinuclidinilo, naftiridinilo y
similares.
"Arilsulfonilo" significa un radical
-S(O)_{2}R, donde R es un grupo arilo como aquí se
define.
"Cicloalquilo" significa un radical de
hidrocarburo cíclico, monovalente, saturado de tres a siete átomos
de carbono en el anillo. El radical cicloalquilo puede estar
sustituido opcionalmente de manera independiente por uno, dos o
tres sustituyentes seleccionados de alquilo, fenilo sustituido
opcionalmente o -C(O)R (donde R es hidrógeno,
alquilo, haloalquilo, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
hidroxi, alcoxi o fenilo sustituido opcionalmente). Más
específicamente, el término cicloalquilo incluye, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclohexilo, fenilciclo-hexilo,
4-carboxiciclohexilo,
2-carboxamido-ciclohexilo,
2-dimetilaminocarbonil-ciclohexilo
y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b}, donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es
un grupo cicloalquilo como se definiera en este texto, por ejemplo,
ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo,
ciclobutiletilo, ciclo-pentilmetilo,
ciclopentiletilo, ciclohexilpropilo,
3-ciclohexil-2-metilpropilo
y similares.
"Halógeno" o "halo" significa el
radical fluoro, bromo, cloro y/o yodo.
"Haloalquilo" significa el radical alquilo
inferior como se definiera en este texto sustituido en cualquier
posición por uno o más átomos de halógeno como aquí se define. Los
ejemplos de radicales haloalquilo incluyen, pero no están limitados
a 1,2-difluoropropilo,
1,2-dicloropropilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo y similares.
"Alquiltio" significa el radical -SR, en
donde R es un radical alquilo inferior como aquí se define. Los
ejemplos de radicales alquiltio incluyen, pero no están limitados
a, metilito, butiltio y similares.
"Alquilamino" significa el radical -NHR, en
donde R es un radical alquilo inferior como se definiera en este
texto. Los ejemplos de radicales alquilamino incluyen, pero no están
limitados a, metilamino,
(1-etilo-etil)amino y
similares.
"Dialquilamino" significa el radical
-NR'R'', en donde R' y R'' son cada uno independientemente radicales
alquilo inferior como se definiera en este texto. Los ejemplos de
radicales dialquilamino incluyen, pero no están limitados a,
dimetilamino, metiletilamino, dietilamino,
di(1-metiletil)amino y similares.
"Alquilaminosulfonilo" significa el
radical -S(O)_{2}NR'R'', en donde R' es
alquilo inferior como se definiera en este texto y R'' es hidrógeno
o alquilo inferior como se definiera en este texto. Los ejemplos de
alquilaminosulfonilo incluyen, pero no están limitados a,
metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y similares.
"Alquilsulfonilamino" significa el radical
-NS(O)_{2}R', en donde R'' es alquilo inferior como
se definiera en este texto. Los ejemplos de alquilsulfonilamino
incluyen, pero no están limitados a, metilsulfonilamino,
etilsulfonilamino y similares.
"Hidroxialquilo" significa un radical como
aquí se ha definido, sustituido por uno o más, preferiblemente uno,
dos o tres grupos hidroxi, con la condición que el mismo átomo de
carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos
representativos incluyen, pero no están limitados a,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo,
preferiblemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.
"Hidroxialquilamino" significa un radical
-NRR', en donde R es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo, y R' es
hidroxialquilo como aquí se define.
"Heterociclilo" significa una porción
saturada, monovalente que consiste de uno a tres anillos que
incorpora uno, dos o tres heteroátomos (seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre). El anillo de heterociclilo puede ser sustituido
opcionalmente como aquí se define. Los ejemplos de porciones de
heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, piperidinilo,
piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo,
tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo,
benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo,
tetrahidro-furilo, dihidropiranilo,
tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido,
tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrosoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidrosoquinolinilo y similares.
"2-imidazolina",
"imidazolin-2-ilo" y
"4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo",
los cuales pueden utilizarse intercambiablemente, significan la
porción designada por la estructura
"2-imidazolinilmetilo",
"imidazolin-2-ilmetilo" y
"4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metilo",
los cuales pueden utilizarse intercambiablemente, significan la
porción designada por la
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se debe entender que el enlace doble en
2-imidazolina y 2-imidazolinilmetilo
puede asumir otras formas de resonancia. Los términos
2-imidazolina 2-imidazolinilmetilo
incluyen todas estas formas de resonancia.
"Isomerismo" significa compuestos que
tienen fórmulas moleculares, idénticas pero que difieren en la
naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la
disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren
en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan
"estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes de
espejo entre sí son denominadas "diastereoisómeros" y los
estereoisómeros que no son imágenes de espejo que se pueden
sobreponer son denominados "enantiómeros" o algunas veces
isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes
que no son idénticos es denominado un "centro quiral".
"Compuesto quiral" significa un compuesto
con uno o más centros quirales. Éste tiene dos formas enantioméricas
de quiralidad opuesta y pueden existir ya sea como un enantiómero
individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que
contiene cantidades iguales de formas enantioméricas, individuales
de quiralidad opuesta es denominada una "mezcla racémica". Un
compuesto que tiene más de un centro quiral tiene
2^{n-1} pares enantioméricos, donde n es el
número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro
quiral pueden existir ya sea como un diastereómero individual o
como una mezcla de diastereómeros, denominada una "mezcla
diastereomérica". Cuando están presentes los centros quirales,
los estereoisómeros pueden caracterizarse por la configuración
absoluta (R o S) de los centros quirales. La configuración absoluta
se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes
unidos a un centro quiral. Los sustituyentes unidos a un centro
quiral bajo consideración son clasificados de acuerdo con la Regla
de Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. [Cahn y colaboradores, Angew.
Chem. Inter. Edit. 5:385; errata 511/1966); Cahn y colaboradores,
Angew. Chem. 78:413 (1866); Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. (Londres)
612 (1951); Cahn y colaboradores, Experiencia 12:81 (1956); Cahn, J.
Chem. Educ. 41:116
(1964)].
(1964)].
"Tautómeros" se refiere a los compuestos
cuyas estructuras difieren marcadamente en la disposición de los
átomos, pero los cuales existen en un equilibrio fácil y rápido. Los
compuestos de la fórmula I contienen grupos que pueden existir en
equilibrio tautomérico. Se debe entender que los compuestos de la
fórmula I pueden representarse como tautómeros diferentes. También
se debe entender que cuando los compuestos tienen formas
tautoméricas, se propone que todas las formas tautoméricas estén
dentro del alcance de la invención y el nombre de los compuestos no
excluye ninguna forma tautomérica.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir
pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos donde el
evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre. Por
ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede estar
presente o no y que la descripción incluye enlaces individuales,
dobles o triples.
"Sustituido opcionalmente", cuando se
utiliza en asociación con "arilo", "fenilo",
"bencilo", "benzoilo", "heteroarilo" o
"heterociclilo", significa un grupo arilo, fenilo, bencilo,
benzoilo, heteroarilo o heterociclilo el cual es sustituido
opcionalmente de manera independiente por uno a cuatro
sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes
seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi,
amino, acilamino, mono-alquil-amino,
di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi,
heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente entre sí,
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo
o
fenilalquilo.
fenilalquilo.
"Grupo saliente" significa el grupo con el
significado asociado convencionalmente con este en la química
orgánica, sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo
condiciones de alquilación. Los ejemplos de grupos salientes
incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alcano- o
aril-ensulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi,
etano-sulfoniloxi, tiometilo, bencensulfoniloxi,
tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi sustituido
opcionalmente, isopropiloxi, aciloxi y similares.
"Solvente orgánico, inerte" o "solvente
inerte" significa el solvente inerte bajo las condiciones de la
reacción que se describe en conjunto con el mismo, inclusive, por
ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de
metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de
etilo, acetona, metil-etil-cetona,
metanol, etanol, propanol, isopropanol,
terc-butanol, dioxano, piridina y similares. A
menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en
las reacciones de la presente invención son solventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa
aquello que es útil en la preparación de una composición
farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no es
indeseable biológicamente ni de otra manera e incluye aquello que
es aceptable para el uso veterinario así como también en el uso
farmacéutico en humanos.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables,
como se definiera en este texto, y que poseen la actividad
farmacológica, deseada del compuesto precursor. Estas sales
incluyen: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas
con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido
bencensulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido
cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido
glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico,
ácido hidroxinaftoico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucónilo, ácido
2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
p-toluensulfónico, ácido trimetilacético y
similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido que está
presente en el compuesto precursor es ya sea reemplazado por un ión
metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal
alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base
orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas, aceptables incluyen
dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina,
trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas,
aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio,
hidróxido de potasio, carbonato desoído e hidróxido de sodio.
Se debe entender que todas las referencias a
sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de
solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se
describe en este texto, de la misma sal de adición de ácido.
Las sales farmacéuticamente aceptables,
preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio,
calcio, zinc y magnesio.
"Solvatos" significan formas de adición de
solventes que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen una
tendencia a atrapar una relación molar, fija de moléculas de
solvente en el estado sólido, cristalino, formando de esta manera
un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un
hidrato, cuando el solvente es un alcohol, el solvato formado es un
alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o
más moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el
agua retiene su estado molecular como H_{2}O, esta combinación es
capaz de formar uno o más hidratos.
"Profármaco" o
"pro-fármaco" significa una forma
farmacológicamente inactiva de un compuesto que debe metabolizarse
in vivo, por ejemplo, por fluidos biológicos o enzimas, por
un sujeto después de la administración en una forma
farmacológicamente activa del compuesto a fin de producir el efecto
farmacológico deseado. Los profármacos de un compuesto de la
fórmula I se preparan al modificar uno o más grupo(s)
funcional(es) presente(s) en el compuesto de la
fórmula I de tal manera que la(s) modificación(es)
pueda(n) escindirse in vivo para liberar el compuesto
precursor. Los profármacos incluyen compuestos de la fórmula I, en
donde un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo en
un compuesto de la fórmula I es enlazado a cualquier grupo que pueda
ser escindido in vivo para regenerar el grupo hidroxilo,
amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo libre, respectivamente. Los
ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, ésteres
(por ejemplo, derivados de acetato, dialquilaminoacetatos,
formiatos, fosfatos, sulfatos y benzoatos) y carbamatos de grupos
funcionales hidroxi (por ejemplo
N,N-dimetil-carbonilo), ésteres de
grupos funcionales carboxilo (por ejemplo, ésteres etílicos,
ésteres morfolinoetanólicos), derivados de N-acilo
(por ejemplo, N- acetilo), bases N-Mannich, bases
Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales,
cetales y ésteres enólicos de cetonas y grupos funcionales aldehído
en compuestos de la fórmula I y
similares.
similares.
El profármaco puede metabolizarse antes de la
absorción, durante la absorción, después de la absorción o en un
sitio específico. Aunque el metabolismo ocurre para muchos
compuestos principalmente en el hígado, casi todo los otros
tejidos y órganos, especialmente los pulmones, son capaces de llevar
a cabo grados variables de metabolismo. Las formas de profármaco de
los compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, para mejorar la
biodisponibilidad, para mejorar la aceptabilidad del sujeto, tal
como al enmascarar o reducir las características desagradables,
tales como sabor amargo o irritabilidad gastrointestinal, para
alterar la solubilidad, tal como para el uso intravenoso, para
proporcionar una liberación o suministro prolongado o sostenido,
para mejorar la facilidad de formulación o para proporcionar un
suministro del compuesto especifico para el sitio. La referencia a
un compuesto en este texto incluye formas de profármaco de un
compuesto. Los profármacos se describen en Silverman [The Organic
Chemistry of Drug Design and Drug Actino, Academic Press, San Diego,
páginas 352-401 (1992)], Bundgaard [(Ed.) Design of
Prodrugs, Elsevier Science, Amsterdam (1985)], Roche [(Ed.) Design
of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,
American Pharmaceutical Association, Washington (1977)] y Juliano
[(Ed.) Drug Delivery Systems, Oxford Univ. Press, Oxford
(1980)].
"Sujeto" significa animales mamíferos y no
mamíferos. Los animales mamíferos significan cualquier miembro de
la clase Mammalia que incluye, pero no está limitado a, humanos;
primates no humanos, tales como chimpancés y otras especies de
simios y monos; animales de granja, tales como ganado vacuno,
caballos, ovejas, cabras y cerdos, animales domésticos, tales como
conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen
roedores, tales como ratas, ratones y cobayos; y similares. Los
ejemplos de animales no mamíferos incluyen, pero no están limitados
a, aves y similares. El término "sujeto" no indica una edad o
sexo particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un sujeto para el tratamiento de un estado de enfermedad, es
suficiente para efectuar este tratamiento para el estado de
enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará
dependiendo del compuesto, estado de enfermedad que es tratado, la
gravedad o la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del
sujeto, la ruta y forma de administración, el juicio del
practicante médico o veterinario que atiende el caso y otros
factores.
"Efecto farmacológico", como se utiliza en
este texto, incluye efectos producidos en el sujeto que logran el
propósito destinado de una terapia. Por ejemplo, un efecto
farmacológico sería uno que da por resultado la prevención, alivio
o reducción de la incontinencia urinaria en un sujeto tratado.
"Estado de enfermedad" significa cualquier
enfermedad, condición, síntoma o indicación.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado
de enfermedad incluye:
(1) la prevención del estado de enfermedad, es
decir causar que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no
se desarrollen en un sujeto que pudiera estar expuesto o
predispuesto al estado de enfermedad, pero aún no experimenta o
exhibe síntomas del estado de enfermedad;
(2) la inhibición del estado de enfermedad, es
decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus
síntomas clínicos; o
(3) el alivio del estado de enfermedad, es
decir, causar la regresión temporal o permanente del estado de
enfermedad o sus síntomas clínicos.
"Receptores adrenérgicos \alpha_{1}",
"receptores adrenérgicos \alpha_{1A}" (conocidos
previamente como "receptores adrenérgicos \alpha_{1C}"), o
"receptores adrenérgicos \alpha_{1L}", utilizados
intercambiablemente con "adrenoceptores \alpha_{1}",
"adrenoceptores \alpha_{1A}" (conocidos previamente como
"receptores adrenoceptores \alpha_{1C}") o
"adrenoceptores \alpha_{1L}", respectivamente, se refieren
a una molécula que se conforma con los siete receptores de proteína
G que se extienden en la membrana, los cuales bajo condiciones
fisiológicas median diversas acciones, por ejemplo, en el sistema
nervioso simpático, central y/o periférico a través de la unión de
las catecolaminas, epinefrina y norepinefrina.
"Agonista" significa una molécula, tal como
un compuesto, un fármaco, un activador enzimático o una hormona,
que mejora la actividad de otra molécula o sitio receptor.
"Incontinencia urinaria" es una condición
caracterizada por la pérdida involuntaria de orina, lo cual es
demostrable objetivamente. Es un problema tanto social como
higiénico. Establecido simplemente, la incontinencia resulta de la
falla de la vejiga y/o la uretra para trabajar apropiadamente o
cuando la coordinación de sus funciones es defectuosa. Se calcula
que al menos diez millones de estadounidenses sufren de
incontinencia. Mientras que la prevalencia de la incontinencia es
dos veces más alta en mujeres, con la incidencia más grande en
mujeres pos-menopáusicas, también afecta a los
hombres.
La incontinencia urinaria puede clasificarse en
cuatro tipos básicos, imperiosa, por esfuerzos, por rebosamiento y
funcional y, como se utiliza en este texto, el término
"incontinencia urinaria" incluye los cuatro tipos.
La incontinencia por imperiosa (inestabilidad
del músculo detrusor) es la pérdida involuntaria de orina asociada
con un fuerte impulso para evacuarla. Este tipo de incontinencia es
el resultado de un músculo detrusor ya sea demasiado activo o
hipersensible. El paciente con demasiada actividad del músculo
detrusor experimenta contracciones inapropiadas del músculo
detrusor e incrementos en la presión intravesicular durante el
llenado de la vejiga. La inestabilidad del músculo detrusor
resultante de un músculo detrusor hipersensible
(hiper-reflexia del músculo detrusor) está asociada
más frecuentemente con un trastorno neurológico.
La incontinencia por esfuerzos genuina
(incompetencia de salida) es la pérdida involuntaria de orina que
ocurre cuando los incrementos en la presión intraabdominal causan
una elevación en la presión intravesicular que excede la
resistencia ofrecida por los mecanismos de cierre de la uretra. Los
episodios de incontinencia por esfuerzo pueden resultar de
actividades normales, tales como reír, toser, estornudar,
ejercitarse o en paciente con incontinencia por esfuerzos severa,
estar de pie o caminar. Fisiológicamente, la incontinencia por
esfuerzos está caracterizada frecuentemente por un descenso del
cuello de la vejiga y el estrechamiento de la salida de la vejiga.
Este tipo de incontinencia es más común en mujeres multíparas ya que
el embarazo y el parto vaginal pueden causar la pérdida del ángulo
vesicouretral y daño al esfínter externo. Los cambios hormonales
asociados con la menopausia pueden exacerbar esta condición.
La incontinencia por rebosamiento es una pérdida
involuntaria de orina resultante de un músculo detrusor débil o de
la falla del músculo detrusor para transmitir señales apropiadas
(sensitivas) cuando la vejiga está llena. Los episodios de
incontinencia por rebosamiento están caracterizados por el goteo
frecuente o continuo de orina y la evacuación incompleta o no
exitosa.
La incontinencia funcional, en contraste con los
tipos de incontinencia descritos anteriormente, no está definida
por una disfunción fisiológica, principal en la vejiga o la uretra.
Este tipo de incontinencia incluye la pérdida involuntaria de orina
resultante de factores tales como movilidad disminuida, medicaciones
(por ejemplo, diuréticos, agentes muscarínicos o antagonistas de
receptores adrenérgicos alfa-1) o problemas
psiquiátricos, tales como depresión o deterioro cognoscitivo.
"Un método para tratar o prevenir la
incontinencia" se refiere a la prevención o el alivio de los
síntomas de la incontinencia que incluyen la evacuación
involuntaria de heces u orina y el goteo o fuga de heces u orina,
lo cual puede ser debido a una o más causas que incluyen, pero no
están limitadas a una patología que altera el control de los
esfínteres, pérdida de función cognoscitiva, sobredistensión de la
vejiga, hiper-reflexia y/o relajación uretral,
involuntaria, debilidad de los músculos asociados con la vejiga o
anormalidades neurológicas.
En general, la nomenclatura utilizada en esta
solicitud se basa en AUTONOM^{MR} v.4.0, un sistema computarizado
de Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura
sistemática IUPAC. La numeración del sistema de anillos de indol
utilizada en este texto es mostrada por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las estructuras químicas mostradas en este texto
se preparan utilizando ISIS^{MR} v.4.0. Cualquier valencia
abierta que aparezca e un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en
las estructuras de este texto indica la presencia de un átomo de
hidrógeno.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde p es 0.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{3}, R^{4}
R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{3} está
situado en la posición 2 del sistema de anillos de indol.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde Y es de la
fórmula i.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde X es carbono. En
otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la
fórmula I, en donde X es nitrógeno.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es -SO_{2}-.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de
la fórmula I, en donde A es -C(O)-.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es
alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un
compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es metilo, etilo o
isopropilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un
compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es
-(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es
-(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}, en donde
R^{c} y R^{d} son hidrógeno. En otra modalidad, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde
R^{2} es -(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d},
en donde R^{c} y R^{d} son alquilo. En otra modalidad, la
presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en
donde R^{2} es
-(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}, en donde
uno de R^{c} y R^{d} es hidrógeno y el otro es alquilo. En otra
modalidad la presente invención proporciona un compuesto de la
fórmula I, en donde R^{2} es
-(CH_{2})_{p}NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d}
son metilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un
compuesto de la fórmula I, en donde R^{2} es
-(CH_{2})_{p}NR^{c}R^{d}, en donde uno de R^{c} y
R^{d} es hidrógeno y el otro es metilo.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{4} y R^{5}
son hidrógeno.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{6} es
hidrógeno.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde m es de 0 a 2 y
cada R^{1} es independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R^{3} es
hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un
compuesto de la fórmula I, en donde R^{3} es alquilo.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es -(C=O)-.
En una modalidad, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, seleccionado de:
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
5-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol;
y
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-2-metil-1H-indol.
Donde cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} sean
alquilo, estos son preferiblemente alquilo inferior, es decir,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente alquilo de
1 a 4 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la invención, X es
carbono e Y es una porción de 2-imidazolinilmetilo
de la fórmula i localizada en la posición 3 del sistema de anillos
de indol y R^{3} está localizado en la posición 2 del sistema de
anillos de indol. En estas modalidades, los compuestos de la fórmula
I pueden ser representados por la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m, A, R^{1} R^{2},
R^{3}, R^{4} R^{5} y R^{6} son como aquí se define. En una
modalidad preferida, A es -SO_{2}-, R^{2} es alquilo inferior y
R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno, de tal manera que los
compuestos principales pueden ser representados más específicamente
por la fórmulas
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{7} es alquilo
inferior y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como aquí se define. En
otra modalidad preferida, A es -(C=O)-, R^{2} es
(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d} con p = 0 y
R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno, de tal manera que los
compuestos de la invención pueden ser representados por la fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m, R^{1}, R^{3},
R^{c} y R^{d} son como aquí se
define.
Los compuestos representativos de acuerdo con la
invención se muestran en la tabla 1 junto con el espectro de masas
M+H y los ejemplos experimentales (descritos posteriormente)
asociados con cada compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden elaborar por medio de los métodos representados en los
esquemas de reacción sintética, ilustrativos que se muestran y se
describen a continuación.
Los materiales y reactivos de partida que se
utilizan en la preparación de estos compuestos son generalmente ya
sea disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich
Chemical Co., o se prepara por medio de métodos conocidos para
aquellas personas expertas en el campo siguiendo los procedimientos
expuestos en las referencias tales como Fieser and Fieser's
Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991,
Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon
Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes
1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley &
Sons: Nueva York, 1991, Volúmenes 1-40. Donde sea
necesario, las técnicas de grupos protectores, convencionales se
utilizaron como es descrito por Greene y colaboradores, Protecting
Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley Interscience, 1999.
Los siguientes esquemas de reacción sintética son únicamente
ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden
sintetizar los compuestos de la presente invención y se pueden
hacer varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintética y
serán sugeridas para una persona experta en el campo referente a la
descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los productos
intermedios de los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y
purificarse, si se desea, utilizando técnicas convencionales que
incluyen, pero no están limitadas a, la filtración, destilación,
cristalización, cromatografía y similares. Estos materiales pueden
caracterizarse utilizando medios convencionales, que incluye
constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas en este texto toman lugar preferiblemente a
presión atmosférica sobre un rango de temperatura de aproximadamente
-78ºC a aproximadamente 150ºC, más preferiblemente de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 125ºC y mucho más preferible y
convenientemente a aproximadamente la temperatura ambiente
(referida posteriormente: TA), por ejemplo, aproximadamente
20ºC.
Los esquemas de reacción A hasta F describen los
métodos generales para la preparación de los compuestos de la
fórmula I. Los esquemas de reacción A y B ilustran las rutas de
síntesis para los compuestos de indol utilizables en la preparación
de los compuestos de la fórmula I. Los esquemas de reacción C y D
muestran los métodos para preparar los compuestos de la fórmula I
que se encuentran dentro de las modalidades de la fórmula III
anterior. El esquema de reacción E se refiere a un procedimiento
para la preparación de los compuestos de la fórmula I que se
encuentra dentro de las modalidades de la fórmula IV anterior. El
esquema de reacción F ilustra un procedimiento que puede utilizarse
en la preparación de los compuestos de 7-azaindol de
la fórmula I, en donde X es nitrógeno. Los ejemplos específicos de
acuerdo con los esquemas de reacción A-F se
proporcionan a continuación en la porción experimental de esta
descripción.
Con referencia primero al esquema de reacción A,
se muestra una ruta sintética para la preparación de indoles
sustituidos (es decir, donde X en la fórmula I es carbono)
utilizables en la preparación de los compuestos principales. En el
esquema de reacción A, R es cualquier grupo alquilo inferior y puede
ser el mismo o diferente cada vez que aparece y m, R^{1} y
R^{3} son como aquí se define.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1 del esquema de reacción A, un
compuesto de tolueno a es nitrado mediante el tratamiento del
compuesto a con ácido nítrico en presencia de ácido sulfúrico a
temperatura reducida para producir un
orto-nitrotolueno b. La alquilación de un átomo de
carbono bencílico del compuesto b ocurre en e paso 2 mediante una
reacción de condensación con el acetal c para crear el producto de
condensación d. El compuesto de acetal c puede estar en la forma de
un dialquil-acetal de
N,N-dialquilamida c, tal como el
diisopropil-acetal de
N,N-dimetil-formamida o
diiso-propil-acetal de
N,N-dimetil-acetamida y la
condensación se puede llevar a cabo mediante el calentamiento bajo
condiciones apróticas, polares, secas. En el paso 3 se lleva a cabo
una ciclización para formar el compuesto de indol e a partir del
producto de condensación d. Esta ciclización puede lograrse bajo
condiciones de reducción mediante el uso de níquel Raney e hidrato
de hidracina bajo condiciones próticas, polares, suaves. El
compuesto de indol e puede utilizarse posteriormente para preparar
los compuestos de las fórmulas I y IV como se muestra en los
esquemas de reacción C y E y se describe posteriormente.
El esquema de reacción B representa otra ruta de
síntesis para la preparación de indoles sustituidos que son
adecuados para el uso en los compuestos principales, en donde R es
cualquier grupo alquilo inferior y puede ser el mismo o diferente
cada vez que aparece, PG es un grupo protector y m, R^{1} y
R^{3} son como aquí se define.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1 del esquema de reacción B, un
orto-nitrotolueno b se somete a reducción por vía
del tratamiento con SnCl_{2}, H_{2}/Pd u otro reactivo de
reducción para proporcionar un compuesto de anilina (no mostrado),
el cual entonces es protegido por BOC u otro químico de protección
de amina adecuado para proporcionar la anilina protegida f. El
compuesto b se puede preparar como se describe en el esquema de
reacción A o se puede obtener comercialmente. La anilina protegida
f es alquilada mediante el tratamiento con
alquil-litio u otra base fuerte y entonces la
reacción con una
N-alquil-N-alcoxi-amida
g para producir el compuesto ceto-sustituido h. El
compuesto ceto h entonces puede ser tratado con ácido para efectuar
la desprotección y la ciclización para proporcionar el compuesto
de
indol e.
indol e.
El esquema de reacción C ilustra una ruta de
síntesis para los compuestos de la fórmula III, en donde R es
cualquier grupo alquilo inferior y puede ser el mismo o diferente
cada vez que aparece, X es halo y puede ser el mismo o diferente
cada vez que aparece y m, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son
como aquí se describe.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1 del esquema de reacción C, el indol
e (preparado como se describe en el esquema de reacción A o B) es
alquilado en la posición 3 por medio de la reacción con una sal de
iminio j bajo condiciones apróticas, polares para crear un
aminoalquil-indol k. El compuesto de iminio j puede
comprender, por ejemplo, haluro de
N,N-dimetilen-iminio, donde R^{4}
y R^{5} son hidrógeno.
En el paso 2, el compuesto de
aminoalquil-indol k es convertido a un compuesto de
nitrilo l por vía del calentamiento con cianuro de metal alcalino,
tal como NaCN en un sistema disolvente aprótico, polar.
El compuesto de nitrilo l luego puede ser
tratado con hidruro de metal alcalino o una base similar, seguido
por un reactivo de haluro de alquilsulfonilo m para proporcionar un
compuesto de nitrilo alquilsulfonilado n. Donde R^{7} es metilo,
el reactivo m puede comprender, por ejemplo, cloruro de
metanosulfonilo. La alquilsulfonilación del paso 3 se puede
realizar bajo condiciones disolventes, apróticas, polares,
secas.
En el paso 4, el compuesto de nitrilo
alquilsulfonilado n del paso 3 es expuesto a ácido y EtOH para
formar un imidato y entonces es tratado con
etilen-diamina para efectuar la ciclización para
formar un grupo imidazolinilo y para proporcionar un compuesto de
la fórmula III, el cual representa las modalidades específicas de
los compuestos de la fórmula I como se describiera
anteriormente.
Se pueden utilizar diversas variaciones en el
procedimiento del esquema de reacción C para proporcionar diversas
modalidades de los compuestos de la invención. En una de estas
variaciones, el compuesto de nitrilo alquilsulfonilado n del paso 3
puede hacerse reaccionar, después del tratamiento con ácido, con
dimetil-acetal de aminoacetaldehído en lugar de
etilen-diamina, para proporcionar un grupo imidazol
(es decir, un grupo de la fórmula ii) en lugar del grupo
imidazolinilo mostrado en el esquema de reacción C. En otras
variaciones del esquema de reacción C, el átomo de nitrógeno de
indol del compuesto e o k puede protegerse para permitir
la(s) sustitución(es) aromática(s) en las
posiciones 4-7 del anillo de indol y entonces puede
desprotegerse posteriormente para permitir la alquilsulfonilación
en el paso 3. La alquilsulfonilación del paso 3 puede llevarse a
cabo antes de la formación de nitrilo cuando el átomo de nitrógeno
de indol es protegido adecuadamente. Otras variaciones en los
procedimientos del esquema de reacción C y los otros esquemas de
reacción en el presente texto serán sugeridas por sí mismas a
aquellas personas expertas en el campo.
\newpage
Con referencia al esquema de reacción D, se
muestra un procedimiento de síntesis, en donde R es cualquier grupo
alquilo inferior y puede ser el mismo o diferentes casa vez que
aparece y m, R^{1}, R^{3} y R^{7} son como se definiera en
este texto. El esquema de reacción D representa un procedimiento de
síntesis preferido para las modalidades en las cuales R^{3} es
alquilo y R^{4} y R^{5} son hidrógeno
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1 del esquema de reacción D, una
fenilhidrazina p se hace reaccionar con un éster
beta-ceto q bajo condiciones ácidas para
proporcionar un indol de carboxiéster r.
El compuesto de indol de carboxiéster r en el
paso 2 puede luego ser tratado con una base y se puede hacer
reaccionar con un haluro de alquilsulfonilo m, de la manera descrita
anteriormente en el esquema de reacción C, para crear un compuesto
alquilsulfonilado s.
En el paso 3, el compuesto de carboxiéster s se
somete a reducción para proporcionar un indol de hidroximetilo t.
Esta reducción se puede realizar utilizando un agente reductor de
hidruro de dialquilaluminio, tal como "DIBAL" bajo condiciones
disolventes, apróticas, polares, secas con una temperatura reducida
y una atmósfera inerte.
En el paso 4, una bromación u otro halogenación
se lleva a cabo para convertir el indol hidroximetilo t del paso 3
en un compuesto de indol de bromometilo u. La bromación en este caso
puede realizarse utilizando tribromuro de fósforo y condiciones
disolventes, apróticas, polares, secas a temperatura reducida.
El compuesto de indol de bromometilo u se
utiliza luego para preparar un compuesto de indol de cianometilo v
en el paso 5 mediante la reacción con una sal de nitrilo de metal
alcalino de la manera descrita anteriormente para el esquema de
reacción C. El paso 6 de esquema de reacción D comprende una
ciclización mediante la reacción del indol de cianometilo v del
paso 5 con etilen-diamina como se describe en el
esquema de reacción C, para proporcionar un compuesto de la fórmula
III.
Como en el caso del esquema de reacción C, son
posibles muchas variaciones en el procedimiento del esquema de
reacción D y se pueden utilizar para proporcionar compuestos de
acuerdo con a invención. Por ejemplo, la
alquil-sulfonilación se puede llevar a cabo antes de
la formación de nitrilo en casos donde el átomo de nitrógeno de
indol es protegido adecuadamente. El dimetil-acetal
de amino-acetaldehído puede utilizarse en lugar de
etilen-diamina en el paso 6 para proporcionar un
grupo imidazol en lugar de un grupo imidazolinilo como se observa
anterior-
mente.
mente.
Con referencia ahora al esquema de reacción E,
se muestran procedimientos de reacción para la preparación de
compuestos de la infección que corresponden a la fórmula IV, en
donde m, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{c} y R^{d} son como se
describiera en este texto. El paso 1 del esquema de reacción E
diverge en las tres trayectorias mostradas en los pasos 1a, 1b y 1c
que corresponden respectivamente a las modalidades donde R^{c} y
R^{d} son ambos hidrógeno, donde R^{c} es hidrógeno y R^{d}
es alquilo y donde tanto R^{c} como R^{d} son alquilo.
Esquema de reacción
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1a del esquema de reacción E un
compuesto de indol de cianoalquilo k, el cual puede prepararse como
se describe anteriormente en el esquema de reacción C, se hace
reaccionar con un isocianato de clorosulfonilo n bajo condiciones
disolventes, apróticas, polares, secas para formar un compuesto de
amida de ácido carboxílico o. Alternativamente, el compuesto de
indol de cianoalquilo k puede ser tratado con un reactivo de
alquil-litio seguido por un isocianato de alquilo p
bajo condiciones disolventes, apróticas, polares, secas en el paso
1b para producir un compuesto de alquilamida de ácido carboxílico q.
El paso 1c proporciona todavía otra alternativa en la cual el
compuesto de indol de cianoalquilo k se hace reaccionar con un
reactivo de alquil-litio seguido por un cloruro de
N,N-dialquil-carbamilo r bajo
condiciones disolventes, apróticas, polares, secas para proporcionar
un compuesto de dialquilamida de ácido carboxílico s.
En los pasos 2a-2c, los
compuestos de amida carboxílica o, q y s pueden ser tratados con
HC1/EtOH seguido por etilen-diamina, de la manera
descrita en el paso 4 del esquema de reacción C anterior, para
obtener una ciclización para formar un grupo imidazolinilo y
proporcionar respectivamente los compuestos de las fórmulas t, u y
IV. Los compuestos de la fórmula IV representan una modalidad
específica de los compuestos de la fórmula I y los compuestos t y u
a su vez representan las modalidades específicas de la fórmula
IV.
El esquema de reacción F a continuación ilustra
un procedimiento de síntesis utilizable para la preparación de
compuestos de azaindol de acuerdo con la invención, donde X es halo
u otro grupo saliente y R^{1} y R^{7} en el esquema de reacción
F son como aquí se define.
\newpage
Esquema de reacción
F
El paso 1 del esquema de reacción F, un
compuesto de 7-azaindol v es alquilatado mediante el
calentamiento con hexametilentetramina bajo condiciones ácidas para
proporcionar un compuesto de aldehído de azaindol w.
El compuesto de aldehído w es tratado luego con
un hidruro de metal alcalino o una base similar bajo condiciones
disolventes, apróticas, polares, seguido por la reacción con un
haluro de alquilsulfonilo m para proporcionar un azaindol
alquilsulfonilado x.
En el paso 3, el haluro de alquilsulfonilo m es
tratado con un agente de oxidación suave, tal como un ácido
perbenzoico, en un disolvente aprótico, polar, para proporcionar un
compuesto de pirrolopiridinona v.
Una reacción de formación de nitrilo se puede
luego llevar a cabo en el paso 4 mediante la reacción del compuesto
de pirrolopiridinona v con un fosfonato de dialcoxicianometilo (no
mostrado) para proporcionar un compuesto de azaindol de cianometilo
z.
El compuesto de azaindol de cianometilo z puede
ser tratado con HCl/EtOH seguido por etilen-diamina,
de la manera descrita en el paso 4 del esquema de reacción C
anterior, para formar un grupo imidazolinilo y para producir un
compuesto de la fórmula V, el cual representa una modalidad
específica de los compuestos de la fórmula I.
Como se observa anteriormente, muchas
variaciones en el procedimiento del esquema de reacción F se pueden
utilizar como se requiera para preparar diferentes modalidades de
los compuestos principales. En el paso 2, por ejemplo, la
alquilsulfonilación puede reemplazarse en cambio por una reacción
con un compuesto de isocianato de clorosulfonilo, isocianato de
alquilo o N,N-dialquilcarbamilo como se muestra en
el esquema de reacción E anterior para proporcionar los compuestos
de amida de ácido carboxílico correspondientes.
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad selectiva adrenérgica alfa-1A/L y como tal
se espera que sean útiles en el tratamiento de diversos estados de
enfermedad, tales como incontinencia urinaria; congestión nasal;
disfunción sexual, tal como trastornos de eyaculación y priapismo;
trastornos del SNC, tales como depresión, ansiedad, demencia,
senilidad, enfermedad de Alzheimer, deficiencias en la atención y
cognición y trastornos de alimentación, tales como obesidad,
bulimia y anorexia.
La incontinencia urinaria (UI) es una condición
definida como la pérdida involuntaria de orina a tal grado que se
vuelve un problema higiénico o social para el paciente. La pérdida
involuntaria de orina ocurre cuando la presión dentro de la vejiga
excede la presión retentiva de los esfínteres uretrales (presión
intrauretral). Se han definido cuatro tipos principales de
incontinencia urinaria basados en los síntomas, signos y condición:
incontinencia por esfuerzos, imperiosa, por rebosamiento y
funcional.
La incontinencia urinaria por esfuerzos (SUI) es
la pérdida involuntaria de orina durante actividades tales como
toser, estornudar, reír u otras actividades físicas. Los presentes
métodos para tratar la SUI incluyen la fisioterapia y la cirugía.
El tratamiento con agentes farmacéuticos está limitado al uso de
agonistas adrenérgicos, no selectivos como fenilpropanolamina y
midodrina. La razón fundamental para el uso de agonistas
adrenérgicos para el tratamiento de la SUI se basa en datos
fisiológicos que indican una entrada no adrenérgica, abundante al
músculo liso de la uretra.
La incontinencia imperiosa (inestabilidad del
músculo detrusor) es la pérdida involuntaria de orina asociada con
un fuerte impulso para evacuarla. Este tipo de incontinencia es el
resultado de un músculo detrusor ya sea demasiado activo o
hipersensible. El paciente con demasiada actividad del músculo
detrusor experimenta contracciones inapropiadas del músculo
detrusor e incrementos en la presión intravesicular durante el
llenado de la vejiga. La inestabilidad del músculo detrusor
resultante de un músculo detrusor hipersensible
(hiper-reflexia del músculo detrusor) está asociada
más frecuentemente con un trastorno neurológico.
La incontinencia por rebosamiento es una pérdida
involuntaria de orina resultante de un músculo detrusor débil o de
la falla del músculo detrusor para transmitir señales apropiadas
(sensitivas) cuando la vejiga está llena. Los episodios de
incontinencia por rebosamiento están caracterizados por el goteo
frecuente o continuo de orina y la evacuación incompleta o no
exitosa.
La incontinencia funcional, en contraste con los
tipos de incontinencia descritos anteriormente, no está definida
por una disfunción fisiológica, principal en la vejiga o la uretra.
Este tipo de incontinencia incluye la pérdida involuntaria de orina
resultante de factores tales como movilidad disminuida, medicaciones
(por ejemplo diuréticos, agentes muscarínicos o antagonistas de
receptores adrenérgicos alfa-1) o problemas
psiquiátricos, tales como depresión o deterioro cognoscitivo.
Los compuestos de esta invención también son
particularmente útiles para el tratamiento de la congestión nasal
asociada con alergias, resfriados y otros trastornos nasales, así
como también las secuelas de la congestión de membranas mucosas
(por ejemplo, sinusitis y otitis media) con menos o sin efectos
colaterales, indeseados.
Estos y otros usos terapéuticos se describen,
por ejemplo, en Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis
of Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill, Nueva
York, 1996, Capítulo 26:601-616; y Coleman, R.A.,
Pharmacological Reviews, 1994, 46:205-229.1.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibitoria de los compuestos de
esta invención in vitro se examinó utilizando la
determinación de tinte fluorescente de concentraciones de calcio
intracelular como se describe en los ejemplos posteriores. La
actividad de agonistas de receptores adrenérgicos
alfa-1A/L se determina in vitro e in
vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad potencial in vitro de
alfa-1A/L se determinó al evaluar la potencia y la
actividad intrínseca, relativa (con relación a la norepinefrina o
fenilefrina) de compuestos estándar y novedosos para contraer tiras
de cuello de vejiga, aisladas de conejo (receptor adrenérgico
alfa-1A/L) y anillos aórticos, aislados de rata
(receptor adrenérgico alfa-1D).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos estándar y novedosos que
contrajeron selectivamente las tiras de cuello de vejiga de conejo
se evaluaron subsecuentemente in vivo en microcerdos hembra,
anestesiados para valorar la actividad uretral con relación a los
efectos de la presión sanguínea diastólica. Los compuestos con la
actividad deseada en cerdos anestesiados se evaluaron en
microcerdos hembra, conscientes que fueron equipados con telemetría
para medir la presión sanguínea diastólica y un transductor de
extensímetro para medir la tensión uretral.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente
invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no
racémica de isómeros o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos, junto con al menos un portador
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente
efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración
para agentes que sirven a utilidades similares. Los rangos de
dosificación adecuados son típicamente 1-500 mg al
día, preferiblemente 1-100 mg al día y mucho más
preferiblemente 1-30 mg, dependiendo de numerosos
factores, tales como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la
edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto
utilizado, la ruta y la forma de administración, la indicación
hacia la cual se dirige la administración y las preferencias y
experiencia del practicante médico involucrado. Una persona de
experiencia ordinaria en el campo para tratar estas enfermedades
será capaz, sin experimentación indebida y confiando en el
conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, de
descubrir una cantidad terapéuticamente efectiva, de descubrir una
cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente
invención para una enfermedad dada.
En general, los compuestos de la presente
invención serán administrados como formulaciones farmacéuticas que
incluyen aquellas adecuadas para la administración oral (inclusiva
bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o
parenteral (inclusiva intramuscular, intraarterial, intratecal,
subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la
administración mediante la inhalación insuflación. La manera
preferida de administración es generalmente oral utilizando un
régimen de dosificación diaria conveniente, el cual puede ajustarse
de acuerdo con el grado de aflicción.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes
convencionales, se pueden colocar en la forma de composiciones
farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones
farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias pueden estar
comprendidas de ingredientes convencionales en proporciones
convencionales, con o sin compuestos o principios activos,
adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener
cualquier cantidad efectiva, adecuada del ingrediente activo
conmensurada con el rango de dosificación diaria propuesto para
emplearse. Las composiciones farmacéuticas se pueden emplear como
sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos,
polvos, formulaciones de liberación sostenida o líquidos, tales
como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas
rellenas para el uso oral; o en la forma de supositorios para la
administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones
inyectables, estériles para el uso parenteral. Las formulaciones que
contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo o,
más ampliamente, aproximadamente 0,01 a aproximadamente cien (100)
miligramos, por tableta, son por consiguiente formas de dosificación
unitarias, representativas, adecuadas.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una amplia variedad de formas de dosificación para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de
dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la
presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente
aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones
en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas,
sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido
puede ser una o más sustancias, las cuales también pueden actuar
como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes,
agentes de suspensión, sustancias aglutinantes, conservadores,
agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulamiento.
En los polvos, el portador es generalmente un sólido dividido
finamente, el cual es una mezcla con el componente activo finamente
dividido. En los comprimidos, el componente activo es mezclado
generalmente con el portador que tiene la capacidad de unión
necesaria en proporciones adecuadas y es compactado en la forma y
tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen
preferiblemente de aproximadamente uno (1) hasta aproximadamente
setenta (70) por ciento de compuesto activo. Los portadores
adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, cera con bajo punto de fusión,
manteca de cacao y similares. El término "preparación" se
propone para incluir la formulación del compuesto activo con
material de encapsulamiento como portador, proporcionando una
cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, es
circundado por un portador, el cual está en asociación con éste. De
manera similar, los sellos y las pastillas rombóticas están
incluidos. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y
pastillas rombóticas pueden ser formas sólidas que son adecuadas
para la administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración
oral incluyen preparaciones en forma líquida que incluyen
emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas o preparaciones en forma sólida, las cuales están
propuestas para convertirse poco antes del uso a preparaciones en
forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por
ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener
agentes emulsionantes, por ejemplo, tal como lecitina, monooleato
de sorbitan o goma acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse
mediante la disolución del componente activo en agua y la adición de
agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores y espesadores
adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse mediante
dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un
material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de
suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener,
además del componente activo, agentes colorantes, saborizantes,
estabilizadores, amortiguadores, dulcificantes artificiales y
naturales, dispersantes, espesadores, de solubilización y
similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante
la inyección, por ejemplo, inyección de bolos o infusión continua) y
se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria en
ampolletas, jeringas rellenadas previamente, infusión de volumen
pequeño o envases de múltiples dosis con un conservador adicionado.
Las composiciones pueden tomar formas, tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo,
soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores,
diluyentes, solventes o vehículos oleosos o acuosos incluyen
propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo,
aceite de olivo) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo,
oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, tales
como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de
suspensión, estabilizadores y/o dispersadores. Alternativamente, el
ingrediente activo puede estar en la formad e polvo, obtenida
mediante el aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante la
liofilización de la solución para la constitución antes del uso con
un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos,
estéril.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración tópica a la epidermis como
ungüentos, cremas o lociones o como un parche transdérmico. Los
ungüentos y las cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base
acuosa u oleosa con la adición de agentes espesadores y/o
gelificantes, adecuados. Las lociones pueden formularse con una
base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más
agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes
dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesadores o agentes
colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración
tópica en la boca incluyen pastillas rombóticas que comprenden los
agentes activos en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma
acacia o goma de tragacanto; pastillas que comprenden el
ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y goma acacia; y enjuagues bucales que
comprenden el ingrediente activo en un portador líquido,
adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración como supositorios. Una cera con
bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos
grasos o manteca de cacao, primero se funde y el componente activo
es dispersado de manera homogénea, por ejemplo, mediante la
agitación. La mezcla homogénea, fundida entonces se vierte dentro
de moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración vaginal. Los pesarios, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen,
además del ingrediente activo, estos portadores se sabe en el campo
que son apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo, con un goteo, pipeta o pulverización.
Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma individual o
de múltiples dosis. En el último caso de un gotero o una pipeta,
esto se puede lograr mediante la administración al paciente de un
volumen predeterminado, apropiado de la solución o suspensión. En
el caso de una pulverización, esto puede lograrse, por ejemplo, por
medio de una bomba pulverizante, medidora.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en aerosol, particularmente al
tracto respiratorio e inclusive la administración intranasal. El
compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por
ejemplo en el orden de cinco (5) micras o menos. Este tamaño de
partícula puede obtenerse por medios conocidos en el campo, por
ejemplo, mediante la micronización. El ingrediente activo es
proporcionado en un empaque presurizado con un propelente adecuado,
tal como un clorofluorocarburo (CFC), por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano o
diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas adecuado.
El aerosol puede contener también convenientemente un surfactante,
tal como lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada por una
válvula medidora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden
proporcionarse en forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de
polvo del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como
lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como
hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El
portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. Las
composición en polvo puede presentarse en una forma de dosificación
unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo,
gelatina o empaques de tipo ampolla de los cuales el polvo puede
administrarse por medio de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden
prepararse con revestimientos entéricos adaptados para la
administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente
activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden
formularse en dispositivos de suministro transdérmico o subcutáneo
de fármacos. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando es
necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando es crucial
la tolerancia del paciente con un régimen de tratamiento. Los
compuestos en los sistemas de suministro transdérmico están
conectados frecuentemente a un soporte sólido adhesivo para la piel.
El compuesto de interés también puede combinarse con un
intensificador de la penetración, por ejemplo, Azone^{MR}
(1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona).
Los sistemas de suministro de liberación sostenida son insertados
de manera subcutánea en la capa subdérmica mediante la cirugía o la
inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una
membrana soluble en lípidos, por ejemplo, caucho de silicona o un
polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliáctico.
Las preparaciones farmacéuticas están
preferiblemente en forma de dosificación unitarias. En esta forma,
la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete
que contiene cantidades discretas de la preparación, tales como
comprimidos, cápsulas y polvos empacados en viales o ampollas.
También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula,
tableta, sello o pastilla rombótica misma, o puede ser el número
apropiado de cualquiera de estas formas empacadas.
Otros portadores farmacéuticos, adecuados y sus
formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice
of Pharmacy 1995, editado por Martín, Mack Publishing Company, 19ª
edición, Easton, Pensilvania. Las formulaciones farmacéuticas,
representativas que contienen un compuesto de la presente invención
se describen en el ejemplo 5.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se
proporcionan para hacer posible que aquellas personas expertas en
el campo entiendan más claramente y lleven a la práctica la presente
invención. Estos no deben considerarse como limitantes del alcance
de la invención, sino que son únicamente ilustrativos y
representativos de la misma.
Se han hecho esfuerzos para asegurar la
precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo,
cantidades, temperaturas, etcétera) pero, por supuesto, debe
permitirse algún error experimental y desviación así como también
debido a diferencias tales como, por ejemplo, en la calibración,
redondeo de números y similares.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se
proporcionan para hacer posible que aquellas personas expertas en
el campo entiendan más claramente y lleven a la práctica la presente
invención. Estos no deben considerarse como limitativos del alcance
de la invención, sino que son únicamente ilustrativos y
representativos de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Paso
1
A una solución de
1-bromo-2-fluoro-4-metil-benceno
(5,35 g, 28,30 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) se
adicionó gota a gota ácido nítrico concentrado (9 ml) mientras que
se mantenía una temperatura de reacción interna inferior a 20ºC. La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y se vertió en
agua helada. La mezcla resultante se extrajo tres veces con éter.
Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en
columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose
con acetato de etilo al 2 a 3% en hexanos para proporcionar el
1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitro-benceno
como un sólido de color blanco (5,21 g, 78%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) d: 2,60 (s, 3H), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,28 (d, 1H,
J = 6,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Una mezcla de diisopropil-acetal
de N,N-dimetil-formamida (1,7 ml,
8,13 mmol) y
1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitro-benceno
(1.538 g, 6,57 mmoles) en dimetilformamida seca (10 ml) se calentó
a 120-125ºC durante 1,5 horas. La solución
resultante de color rojo oscuro se concentró bajo presión reducida y
se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se
lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró
bajo presión reducida para proporcionar la
[2-(4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenil)-vinil]-di-metil-amina
como un sólido de color rojo oscuro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d:
2,95 (s, 6H), 5,92 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 1,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J =
13,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 6,86 Hz), M+H:
271.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
La síntesis del
6-bromo-5-fluoroindol
se llevó a cabo en este paso de acuerdo con el procedimiento
reportado por Batcho y Leimgruber [Org. Synth. 63: 214 (1986)]. Una
mezcla de hidrato de hidracina (1,30 ml, 26,8 mmoles),
[2-(4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenil)-vinil]-dimetil-amina
cruda del paso 2 y níquel Raney en tetrahidrofurano (30 ml) y
metanol (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. El catalizador se separó mediante la filtración a través de
celite y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El
residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución de cloruro
de hidrógeno 0,1N. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se
secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en
columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el
6-bromo-5-fluoro-1H-indol
como un sólido de color verde claro (0,865 g, 61%). RMN^{1}H
(CDCl_{3}) d: 6,49-6,51 (m, 1H),
7,23-7,26 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,56
(dd, 1H, J = 5,6 Hz, 0,9 Hz), 8,14 (s amplio, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-bromo-5-fluoro-1H-indol
(0,86 g, 4,02 mmol)en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se adicionó
cloruro de
N,N-dimetil-metileniminio (0,5 g,
5,34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda
la noche y se adicionó hidróxido de sodio acuoso (0,22 g, 5,50
mmol, 100 ml de agua). La solución acuosa se extrajo en acetato de
etilo. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio anhidro) y se
concentró bajo presión reducida para proporcionar la
(6-bromo-5-fluor-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina
como un sólido de color verde claro (1,06 g). RMN H (DMSO) d: 2,12
(s, 6H), 3,48 (s, 2H), 7,34 (s, 1H),7,50 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,62
(d, 1H, J = 6,0 Hz). M-H: 269.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(6-bromo-5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina
(1,0 g) y cianuro de sodio (0,54 g, 11,02 mmol) en acetato de etilo
(1,8 ml) y sulfóxido de metilo (16 ml) se calentó a 80ºC durante 24
horas, luego se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto
orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico anhidro), se
concentró bajo presión reducida. El residuo de purificó mediante la
cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para
proporcionar el
(6-bromo-5-fluoro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
como un sólido de color amarillo (0,41 g, 4%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) d: 3,78 (d, 2H, J = 1,0 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 1,2 Hz),
7,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,23 (s amplio,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(6-bromo-5-fluoro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(0,205 g, 0,81 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se
adicionó hidruro de sodio (0,1 g, 25 mmol, 60% en aceite mineral) a
0ºC. Después de la agitación durante 10 minutos, se adicionó gota a
gota cloruro de metanosulfonilo (0,13 ml, 1,68 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, entonces
se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se
lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la
cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para
proporcionar el
(6-bromo-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
como un sólido de color amarillo (0,22 g, 82%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) d: 3,59 (s, 3H), 4,15 (d, 2H, J = 1,1 Hz), 7,75 (s,
1H), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz) 8,11 (d, 1H, J = 5,8 Hz).
\newpage
Paso
7
Se insufló gas de cloruro de hidrógeno a través
de una suspensión fría (0ºC) de
(6-bromo-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(0,215 g, 0,65 mmol) en etanol anhidro (20 ml) durante 15 minutos.
La mezcla de reacción se refrigeró durante 72 horas y se separó el
solvente bajo presión reducida. El residuo sólido se disolvió
nuevamente en metanol anhidro (10 ml) y se adicionó etilendiamina
(0,05 ml, 0,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 24 horas y el solvente se separó bajo presión reducida. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con
metanol al 7% en diclorometano con hidróxido de amonio concentrado
al 0,1% para proporcionar el
6-bromo-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol,
el cual se recristalizó de metanol y éter (0,133 g, 55%). RMN
^{1}H (DMSO) d: 3,56 (s, 3H), 3,82 (s, 4H), 4,07 (s, 2H), 7,84
(s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 10,23
(s amplio, 1H). M+H: 374.
Los siguientes compuestos también se
sintetizaron mediante el procedimiento del ejemplo 1:
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
5-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
6-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
7-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
4-bromo-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-6-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-4-metil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-6-metoxi-1H-indol;
y
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-4-metoxi-1H-indol.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
anteriormente, pero reemplazando el cloruro de metanosulfonilo en
el paso 6 por el cloruro de alquilsulfonilo apropiado, se preparó el
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-etanosulfonil-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Paso
1
A una solución fría de éster
terc-butílico del ácido
(3-cloro-2-metil-fenil)-carbámico
(5,0 g, 20,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a -40ºC
bajo N_{2}, se adicionó gota a gota una solución de
s-butil-litio (40 ml, 52 mmol, 1,3
M en ciclohexano) y se mantuvo la temperatura de reacción debajo de
-30ºC. A la solución de color amarillo brillante a -50ºC se
adicionó gota a gota una solución de N-
metoxi-N-metilacetamida (2,33 g,
22,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) y la temperatura de
reacción se mantuvo entre -50ºC a -40ºC. La mezcla se dejó calentar
a -10ºC durante un período de 35 minutos y luego se dividió entre
éter dietílico y una solución de ácido clorhídrico 0,3N. El
extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de
sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación
instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo al
20% en hexano para proporcionar el éster
terc-butílico del ácido
[3-cloro-2-(2-oxo-propil)-fenil]-carbámico
crudo (5,21 g) como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución del éster
terc-butílico del ácido
[3-cloro-2-(2-oxo-propil)-fenil]-carbámico
crudo (5,21 g) en diclorometano (180 ml) se adicionó ácido
trifluoroacético (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 5 días y luego se dividió entre
diclorometano y una solución de bicarbonato de sodio al 5%. El
extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio
anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el
4-cloro-2-metil-1H-indol
y la
3-cloro-2-metil-fenilamina
como una mezcla (2,6 g de mezcla, 69% del rendimiento de
4-cloro-2-metil-1H-indol)-
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d: 2,45 (s, 3H), 6,32-6,33
(m, 1H), 6,98-7,18 (m, 3H), 7,96 (s amplio, 1H),
M-H: 164.
\vskip1.000000\baselineskip
Pasos
3-5
Los pasos 3-5 se llevaron a cabo
como se describiera anteriormente para los pasos 4-6
del ejemplo 1, para producir el
4-cloro-1-metanosulfonil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(1.156 g, 4,30 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El gas de cloruro de hidrógeno se burbujeó en
una suspensión fría (0ºC) de
4-cloro-1-metano-sulfonil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(1.156 g, 4,30 mmol) en etanol puro (50 ml) durante 15 minutos. La
mezcla de reacción se mantuvo en un refrigerador durante 3 días. El
solvente se separó bajo presión reducida. El residuo sólido se
suspendió nuevamente en éter dimetílico de etilenglicol seco (20
ml). A esta mezcla se adicionó gota a gota
dimetil-acetal de aminoacetalaldehído (0,52 ml,
1,07 mmoles) a 0ºC. Después de la agitación vigorosa a temperatura
ambiente durante toda la noche, se adicionó ácido acético glacial
(99,5%, 40 ml) y fue seguido por el burbujeo de gas de cloruro de
hidrógeno a través de la mezcla resultante durante 2 minutos. La
mezcla se calentó a 50ºC durante 24 horas, se enfrió a temperatura
ambiente y se vertió en éter. El residuo insoluble obtenido después
de decantar el sobrenadante se lavó con éter y se disolvió
nuevamente en una solución de hidróxido de amonio concentrado (0,5
ml) en metanol (50 ml). El solvente entonces se removió bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía
en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice
eluyéndose con metanol al 3 a 5% en cloruro de metileno con
hidróxido de amonio concentrado al 0,1% para proporcionar el
4-cloro-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol
como un sólido de color crema (0,55 g, 41%). RMN ^{1}H (DMSO)
\delta: 3,46 (s, 3H), 4,34 (d, 2H, J = 1,0 Hz), 6,84 (s amplio,
1H), 7,02 (s amplio, 1H), 7,32-7,45 (m, 3H), 7,84
(dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz), 11,73 (s amplio, 1H). M+H: 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Paso
1
El paso 1 del esquema de reacción F se llevó a
cabo como se ha descrito anteriormente en el paso 1 del ejemplo 1
utilizando el
6-metoxi-1H-indol
(Aldrich Chemical Co. No. de Cat. 13,985-8), para
proporcionar la
(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-dimetilamina,
M+H = 205.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El paso 2 se llevó a cabo de acuerdo con el
procedimiento descrito por Iwao y colaboradores [Tetrahedron 54:
8.999 (1998)]. A una solución de
(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina
(0,76 g, 3,73 mmol) en tetra-hidrofurano anhidro
(10 ml), se adicionó hidruro de sodio (0,22 g, 5,59 mmol, 60% en
aceite mineral) a 0ºC. Después de la agitación durante 10 minutos,
se adicionó gota a gota cloruro de triisopropil sililo (0,82 g, 4,10
mmol) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se almacenó a 0ºC
durante 16 horas y luego se enfrió rápidamente con agua. La
solución acuosa se extrajo en éter. El extracto de éter se lavó con
salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se trituró con hexanos y el material
insoluble se removió mediante la filtración. El producto filtrado
se concentró bajo presión reducida para proporcionar el
(6-metoxi-1-tri-terc-butilsilanil-1H-indol-3-ilmetil)-di-metilamina
como un aceite (0,76 g, 56,7%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,13 (d, 18H, J = 7,52 Hz), 1,67 (m, 3H), 2,25 (s, 6H) 3,57 (s, 2H),
3,83 (s, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 6,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J =
2,2 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 6,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución agitada de
(6-metoxi-1-tri-terc-butilsilanil-1H-indol-3-ilmetil)-di-metilamina
(0,2 g, 0,56 mmol) en éter anhidro (20 ml) a -78ºC se adicionó gota
a gota terc-butil-litio (43 mg, 0,67
mmol, 1,7M en pentano). Después de agitarse durante 20 minutos, la
mezcla se dejó calentar a 0ºC y se agitó durante una hora. La
mezcla se enfrió luego nuevamente a -78ºC y se adicionó una solución
de hexacloroetano (0,2 g, 0,84 mmol) en éter anhidro (10 ml)
durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura
ambiente y la agitación continuó durante 1,5 horas más antes del
enfriamiento rápido con una solución saturada de cloruro de amonio.
Después de la extracción en éter, el extracto de éter se secó
(sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida
para proporcionar el
(4-cloro-6-metoxi-1-tri-terc-butilsilanil-1H-indol-3-ilmetil)-dimetilamina
como un aceite (0,217 g, 98,6%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,12 (d, 18H, J = 7,52 Hz), 1,66 (m, 3H), 2,30 (s, 6H), 3,75 (s,
2H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,2
Hz), 7,02 (s, 1H).
Paso
4
A una solución de
(4-cloro-6-metoxi-1-tri-terc-butilsilanil-1H-indol-3-ilmetil)-di-metil-amina
(0,73 g, 1,85 mmol) en benceno (20 ml) se adicionó yoduro de metilo
(0,52 g, 3,71 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente
durante 16 horas, el solvente se separó bajo presión reducida. El
residuo se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). A esta
solución se adicionó, secuencialmente cianuro de trimetilsililo
(0,27 g, 2,78 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,45 g, 5,56
mmol, 1M en tetrahidrofurano, después de lo cual la solución se
agitó durante 1 hora. Después el solvente se separó bajo presión
reducida, el residuo se dividió entre agua y éter. El extracto de
éter se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión
reducida para proporcionar el
(4-cloro-6-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
como un sólido (0,41 g, cuantitativo). RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 3,82 (s, 3H), 4,10 (d, 2H, J + 1,17 Hz), 6,79 (d, 1H, J =
2,07 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,07), 7,16 (m, 1H), 8,11 (amplio,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
El paso 5 se llevó a cabo como se ha descrito en
el paso 6 del ejemplo 1 para proporcionar el
(4-cloro-1-metano-sulfonil-6-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo,
M+H = 298.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
El paso 6 se llevó a cabo como se ha descrito en
el paso 7 del ejemplo 1 para proporcionar el
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-6-metoxi-1H-indol,
M+H = 342.
Los siguientes compuestos también se prepararon
de la manera descrita anteriormente en el ejemplo 3:
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-6-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol;
y
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Paso
1
El acetoacetato de etilo (5,5 ml, 43,15 mmol) se
adicionó en una solución de
(4-metoxi-fenil)-hidrazina
(5,0 g, 28,63 mmol) en ácido acético glacial (500 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla se calentó a 110ºC durante 2 horas y se mantuvo
a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo
presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y una
solución de hidróxido de sodio 1N. El extracto orgánico se secó
(sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con
evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con metanol
al 2% en diclorometano para proporcionar el éster etílico del ácido
5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
como un sólido oscuro (3,18 g, 47%). RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,70 (s, 3H), 3,87 (s, 1H), 4,39
(q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 7,17 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 7,63 d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,38 (s amplio, 1H).
M-H: 232.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El paso 2 de este ejemplo se llevó a cabo de
acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 6 del ejemplo 1,
para proporcionar el éster etílico del ácido
1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico,
M+H = 312.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
El hidruro de diisobutilaluminio (6 ml, 6 mmol,
1M en diclorometano) se adicionó lentamente a -78ºC bajo N_{2} a
una solución de éster etílico del ácido
1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
(0,4 g, 1,29 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La mezcla
de reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 horas y luego se mantuvo a
4ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua y
se agitó durante 0,5 horas. El material insoluble se removió
mediante la filtración. El producto filtrado se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía
en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice
eluyéndose con acetato de etilo al 50 a 70% en hexano para
proporcionar el
(1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-metanol
como un sólido de color blanco (0,26 g, 75,2%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 3,00 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,79 (s amplio,
2H), 6,91 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, 2,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,6 Hz),
7,89 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, 0,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución de
(1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-metanol
(1,53 g, 5,68 mmol) en éter etílico anhidro (50 ml) y
tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC bajo N_{2} se adicionó una solución
de tribromuro de fósforo (7,5 ml, 1M en diclorometano). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y se concentró bajo
presión reducida para proporcionar el
3-bromometil-1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol
como un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
2,57 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,93 (dd,
1H, J = 9,1 Hz, 2,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,89 (d, 1H, J =
9,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de cianuro de potasio (3,0 g,
46,1 mmol) en sulfóxido de metilo (16 ml) y tetrahidrofurano (4 ml)
a 0ºC se adicionó una solución de
(1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-metanol
(0,26 g,) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se mantuvo
a 4ºC durante 72 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo
y agua y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó
(sulfato de sodio anhidro) y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con
evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con acetato
de etilo al 50 a 70% en hexano para proporcionar el
(1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
como un sólido de color blanco (0,2 g, 13% en 2 pasos). RMN H^{1}
(CDCl_{3}) \delta: 2,58 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,71 (s, 2H),
3,88 (s, 3H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H, J =
8,9 Hz, 0,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El paso 6 de este ejemplo se llevó a cabo de
acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 7 del ejemplo 1,
para proporcionar el
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-5-metoxi-2-metil-1H-indol,
M+H = 312.
El
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-1-metanosulfonil-1H-indol
también se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
(4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
utilizado en el paso 1 se preparó a partir del
4-cloro-1H-indol
obtenido comercialmente (Aldrich Chemical Co. Cat nº
24,622-0) utilizando el procedimiento de los pasos 4
y 5 del ejemplo 1. La N-acilación del indol en el
paso 1 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por
Curtin y Davidsen [J. Med. Chem. 41: 74-95 (1998).
A una solución de
(4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(200 mg, 1,05 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a
0ºC se adicionó hidruro de sodio (63 mg, 1,57 mmol, 60% de
dispersión en aceite mineral). Después de 20 minutos a 0ºC, el baño
de hielo se separó y se adicionó lentamente cloruro de
dimetil-carbamilo (0,12 mL, 1,26 mmol). Después de
una hora, la reacción se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y
una solución saturada de cloruro de sodio (2,5 mL). El extracto de
acetato de etilo se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró y
se concentró bajo presión reducida. El material resultante se
purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación
instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo al
40% en hexano para proporcionar la dimetilamida del ácido
4-cloro-3-cianometil-indol-1-carboxílico
como un sólido de color blanco (239 mg, 87%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 3,10 (s, 6H), 4,16 (s amplio, 2H), 7,22 (m,
2H), 7,42 (s amplio, 1H), 7,57 (m, 1H);
M+H 262.
M+H 262.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La dimetilamida del ácido
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1-H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico
se preparó en este paso mediante el tratamiento del compuesto de
nitrilo del paso 1 con HCl seguido por etilendiamina, utilizando el
procedimiento del paso 7 del ejemplo 1. RMN ^{1}H
(DMSO)-d6) \delta: 3,05 (s, 6H), 3,83 (s, 4H),
4,19 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,91 (s,
2H) M+H 305.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
(4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
utilizado en el paso 1 se preparó a partir del
4-cloro-1H-indol
obtenido comercialmente (Aldrich Chemical Co. Cat Nº
24,622-0) utilizando el procedimiento de los pasos 4
y 5 del ejemplo 1. La N-acilación del indol en el
paso 1 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por
Sheppard y Pireh [J. Med. Chem. 37: 2011-2032
(1994)]. A una solución de
2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0,18
ml, 1,05 mmol) disuelta en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se
adicionó butil-litio (2,5M en hexanos; 0,42 ml, 1,05
mmol). La reacción se enfrió a -78ºC y se adicionó una solución de
(4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(200 mg, 1,05 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), manteniendo
la temperatura entre -78ºC y -72ºC. Después de 5 minutos, se
adicionó isocianato de metilo (0,06 ml, 1,05 mmol). El baño de hielo
seco se separó después de 15 minutos y la reacción se dejó en
agitación durante toda la noche. Después, se separó el solvente bajo
presión reducida, el residuo se dividió entre diclorometano (100
ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (5 ml). El extracto
orgánico se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró y se
concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la
cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de
sílice eluyéndose con acetato de etilo al 30% en hexano proporcionó
la metilamida del ácido
4-cloro-3-cianometil-indol-1-carboxílico
como un sólido de color blanco (54 mg, 21%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 3,07 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 4,17 (s, 2H), 7,24
(m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,14 (m, 1H) M+ 247.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La metilamida del ácido
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico
se obtuvo a partir del compuesto de nitrilo del paso 1, utilizando
el procedimiento del paso 7 del ejemplo 1. RMN ^{1}H
(DMSO-d6) \delta: 2,84 (d, 3H, J = 4,3 Hz), 3,84
(s, 4H), 4,18 (s amplio, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,26 (m,
1H), 8,41 (amplio, 1H), 9,88 (s, 2H); M+H 291.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Paso
1
El
(4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
utilizado en el paso 1 se preparó a partir del
4-cloro-1H-indol
obtenido comercialmente (Aldrich Chemical Co. Cat. Nº
24,622-0) utilizando el procedimiento de los pasos 4
y 5 del ejemplo 1. Al
(4-cloro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(500 mg, 2,62 mmol) disuelto en diclorometano anhidro (10 mL) se
adicionó isocianato de clorosulfonilo (0,92 mL, 10,50 mmol). Después
de 1,5 horas, la reacción se filtró y el sólido resultante se lavó
con diclorometano. El sólido se disolvió luego en acetona y se
adicionó agua (2,5 mL). La mezcla de reacción se concentró hasta
sequedad para producir la amida del ácido
4-cloro-3-cianometil-indol-1-carboxílico
como un sólido de color rosa pálido (377 mg, 62%). RMN ^{1}H
(DMSO-d6) \delta: 4,27 (s amplio, 2H), 7,28 (m,
2H), 7,78 (s amplio, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,28 (m, 1H); M+ 233.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
La amida del ácido
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-indol-1-carboxílico
se obtuvo a partir del compuesto de nitrilo del paso 1 utilizando
el procedimiento del paso 7 del ejemplo 1. RMN ^{1}H
(DMSO-d6) \delta: 3,05 (s, 6H), 3,83 (s, 4H),
4,19 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,91 (s,
2H); M+H 305.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Paso
1
A una solución de 7-azaindol
(Aldrich Chemical Co. Nº de Cat. A9,550-2, 4,12 g,
34,9 mmol) en ácido acético al 33% (43 ml) se adicionó
hexametilentetramina (7,3 g, 5,2 mmol) y la reacción se calentó a
reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con agua helada (100 ml). La mezcla
se dejó luego a 0ºC durante 18 horas para cristalizar el producto.
El polvo de color beige se filtró y se lavó con agua para
proporcionar el
7-azaindol-2-carboxaldehído
(2,95 g, 58%) RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta: 7,28
(1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,9 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 4,8 Hz),
8,42 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz), 8,47 (1H, s), 9,94 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
7-azaindol-2-carboxaldehído
(2,31 g, 15,8 mmoles) del paso 1 se disolvió en DMF (50 ml). El
hidruro de sodio (0,76 g, 19 mmol) se adicionó y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El cloruro de
metanosulfonilo (1,8 ml, 24 mmoles) se adicionó y la reacción se
agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
de etilo y se lavó tres veces con una solución de cloruro de litio
al 5%, luego salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de
magnesio) y se concentró para proporcionar el
1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(2,84 g, rendimiento del 80%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
3,71 (3H, s), 7,42 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 8,1 Hz), 8,30 (1H, s), 8,57
(1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,7 Hz), 8,63 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz),
10.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(2,84 g, 12,7 mmol) del paso 2 se disolvió en diclorometano (150
ml) y se enfrió a 0ºC. El ácido metacloroperbenzoico (3,4 g, 15
mmol) se adicionó en varias porciones. La mezcla de reacción se
agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante toda la noche,
mientras que se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de alúmina
básica y se concentró bajo presión reducida a un sólido de color
amarillo. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice eluyéndose con acetato de etilo al 50% en hexano para
producir
1-metanosulfonil-1,2-dihidro-pirrolo
[2,3-b]-piridin-3-ona
(700 mg, 26%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta:
3,59 (3H, s), 4,60 (2H, s), 7,45 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,7 Hz), 8,31
(1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,7 Hz), 8,84 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 4,9
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
El dietil(cianometil)fosfonato
(0,47 ml, 3,1 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se
enfrió a 0ºC. El hidruro de sodio (0,12 g, 3,1 mmol) se adicionó en
porciones y la reacción se agitó durante 10 minutos. La
1-metanosulfonil-1,2-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ona
(0,332 g, 1,57 mmoles) suspendida en tetrahidrofurano (3 ml) se
adicionó gota a gota, después de lo cual se disolvió inmediatamente.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con agua y se neutralizó con ácido
clorhídrico 1M. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo.
El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato de
sodio) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con acetato
de etilo al 50% en hexano para proporcionar
(1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitrilo
puro (0,30 g, 45%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,61 (3H,
s), 3,81 (2H, s), 7,34 (1H dd, J = 4,8 Hz, 7,9 Hz), 8,02 (1H, dd, J
= 1,6 Hz, 7,9 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 4,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El disulfuro de carbono (2 gotas) y el
(1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitrilo
(4) (81 mg, 0,34 mmol) se adicionó secuencialmente en este orden a
la etilendiamina (2 ml). La reacción se calentó a 140ºC durante 30
minutos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió
a la cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de
etilo:metanol:hidróxido de amonio 92:8:1 para obtener la
3-(2,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(50 mg, 53%) RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta:
3,40 (4H, s), 3,70 (3H, s), 7,37 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 7,9 Hz),7,64
(1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,9 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 1,5
Hz, 4,7 Hz); M+H
279.
279.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Una variación en el procedimiento del ejemplo 1
se utilizó para preparar el
4-cloro-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
(4-cloro-1-metanosulfonil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(1.156 g, 4,30 mmol) se suspendió en etanol puro (50 mL), se enfrió
a 0ºC y el gas de cloruro de hidrógeno se burbujeó a través del
mismo durante 15 minutos. Luego la mezcla de reacción se mantuvo en
un refrigerador durante 3,5 días después de lo cual el solvente se
separó bajo presión reducida. El residuo sólido se suspendió
nuevamente en éter dimetílico de etilenglicol (20 ml). A esta
mezcla se adicionó gota a gota dimetil-acetal de
aminoacetalaldehído (0,52 ml, 1,07 mmoles) a 0ºC. Después de
agitación vigorosa a temperatura ambiente durante toda la noche, se
adicionó ácido acético glacial (99,5%, 40 ml) y fue seguido por el
burbujeo de gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla
resultante durante 2 minutos. La mezcla se calentó a 50ºC durante 24
horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en éter. El
residuo insoluble que se obtuvo después de decantar el sobrenadante
se lavó con éter y se disolvió nuevamente en una solución de
hidróxido de amonio concentrado (0,5 ml) en metanol (50 ml). El
solvente se separó luego bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna con evaporación
instantánea sobre gel de sílice eluyéndose con metanol al 3 a 5% en
cloruro de metileno con hidróxido de amonio concentrado al 0,1%
para proporcionar
4-cloro-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol
como sólido de color crema (0,55 g, 41%). RMN ^{1}H (DMSO)
\delta: 3,46 (s, 3H), 4,34 (d, 2H, J = 1,0 Hz), 6,84 (s amplio
1H), 7,02 (s amplio, 1H) 7,32-7,45 (m, 3H), 7,84
(dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz), 11,73 (s amplio, 1H). M+H: 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Las composiciones farmacéuticas de los
compuestos principales para la administración por medio de varias
rutas se prepararon como se describe en este ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se mezclan y se introducen en
cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula
se aproximaría a una dosificación diaria, total.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se combinan y se granulan
utilizando un solvente, tal como metanol. La formulación se seca
luego y se le da forma de comprimidos (que contienen aproximadamente
20 mg de compuesto activo) con una máquina para la fabricación de
tabletas, apropiada.
Los ingredientes se mezclan para formar una
suspensión para la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en una porción
del agua para inyección. Luego se adiciona una cantidad suficiente
de cloruro de sodio con agitación para hacer isotónica la solución.
La solución se completa hasta el peso con el resto del agua para
inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 micras
y se envasa bajo condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se fundieron juntos y se
mezclaron en un baño de vapor y se vertieron en moldes que contenían
un peso total de 2,5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes, excepto el agua, se
combinan y se calientan a aproximadamente 60ºC con agitación. Luego
se adiciona una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60ºC
con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes y luego se
adiciona agua c.s. hasta aproximadamente 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Varias suspensiones acuosas que contienen de
aproximadamente 0,025-0,5 por ciento de compuesto
activo se preparan como formulaciones para pulverización nasal. Las
formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, tales
como, por ejemplo, celulosa micro-cristalina,
carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa y similares. Se puede
adicionar ácido, clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones
para pulverización nasal pueden suministrarse por vía de una bomba
medida de pulverización nasal que suministra típicamente de
aproximadamente 50-100 microlitros de formulación
por accionamiento. El programa de dosificación típico es
2-4 pulverizaciones cada 4-12
horas.
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
La actividad inhibitoria de los compuestos de
esta invención in vitro se examinó utilizando la
determinación de tinte fluorescente de concentraciones de calcio
intracelular. Preparación de células cargadas con
Fluo-3:
Las células de ovario de hámster chino
CHO-K1 que expresan los receptores adrenérgicos
alfa-1A (clon 13) se lavan 4 veces (aproximadamente
300 \muL/pocillo) con amortiguadores para lector de placas de
formación de imágenes, fluorométrico (FLIPR, por sus sigas en
inglés) (solución salina amortiguada de Hank (HBSS), CaCl_{2} 2
mM, HEPES 10 mM, probenecid 2,5 mM, ácido ascórbico 100 \muM), con
un volumen final de 150 \muL/pocillo. Las células son cargadas
con 50 \muL/pocillo de Fluo-3 AM 8 \muM
(Molecular Probes, Eugene, OR), para una concentración final de
Fluo-3 AM 2 \muM. Las células se incuban luego
durante 60 minutos a 37ºC. Después de la carga de tinte, las
células se lavan 4 veces (aproximadamente 300 \muL/pocillo) con
amortiguadores FLIPR con un volumen final de
150 \muL/pocillo.
150 \muL/pocillo.
\newpage
El compuesto de prueba, el compuesto de control
y el compuesto de referencia se conducen en curvas de 8 puntos por
cuadruplicado en cada placa con rango de concentración de ensayo
final de 10^{-4}M a 10^{-11}M para cada compuesto. Todos los
compuestos se disuelven en DMSO a 10 mM y se diluyen en serie en
amortiguador FLIPR.
La placa de ensayo se coloca en una cámara de
incubación de FLIPR y se obtiene una medición de fluorescencia de
línea de base (excitación @ 488 nm y emisión @
510-570 nm) (intervalo de 15 segundos). Entonces se
comienza una fase experimental. La reacción se inicia con la
adición de 50 \muL/pocillo (a una concentración final 4x) de una
solución de compuesto de prueba de control o de referencia desde la
placa agonista a la placa de ensayo a todos los 96 pocillos,
simultáneamente. La fluorescencia se mide durante 120 segundos en
intervalos de 1 segundos. Luego una segunda adición de ionomicina 5
\muM (50 \muL/pocillo de una placa de ionomicina de
concentración 5 x) se agrega a la placa de ensayo. La fluorescencia
se mide durante 30 segundos en intervalos de 1 segundo. Todos los
experimentos se conducen a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada placa de ensayo, se determinan las
respuestas (incremento en la fluorescencia máxima) en cada pocillo
después de la adición del agonista (prueba, control y referencia).
Estas respuestas pueden expresarse como CFU sin procesar (Unidades
de Florescencia Corregidas), como un % máximo de respuesta de
ionomicina u otra unidad determinada por el investigador.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el compuesto de prueba, el compuesto de
control (bitartrato de norepinefrina (NE)) y el compuesto de
referencia, la concentración que produce un incremento de 50% en la
respuesta de control (Ec_{50}) se determina utilizando métodos
iterativos de ajuste de curva. El programa para computadora Excel
spreadsheet or Kaleidagraph se utilizó para ajustar los datos a la
función logista general (E = B + E_{max} A^{nH}/A^{nH} +
EC_{500}^{nH}), donde B es las unidades de fluorescencia de
línea de base corregidas (definidas como cero), A es la
concentración de agonista adicionado y nH es la pendiente Hill
(restringida a unidad). Los valores EC_{50} y la máxima
(E_{max}) para cada curva se pueden estimar objetivamente
utilizando este programa para computadora. Además se determina la
actividad intrínseca (\alpha). La actividad intrínseca se define
como la respuesta máxima al agonista de prueba dividida por la
respuesta máxima a un agonista completo que actúa a través del mismo
receptor. Para estos experimentos, el agonista completo se define
como bitartrato de norepinefrina (NE) (control).
Como se utiliza en este texto, un agonista es un
compuesto que produce una respuesta máxima mayor de 50% de aquella
de norpepinefrina con una valor pEC_{50}>5,5.
Los compuestos preparados en los ejemplos
anteriores son agonista de alfa-1A/L.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Los compuestos utilizados en este ejemplo fueron
de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO E.U.A.) a menos que se
especifique de otra manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Conejos neocelandeses, blancos, machos
(3-3,5 Kg.) y ratas Sprague-Dawley
(250-400 g) se sometieron a la eutanasia mediante
la asfixia con CO_{2}. Se separó la vejiga (conejo) o la aorta
(rata), el tejido extraño se disectó y los tejidos se colocaron en
una solución de Kreb oxigenada (mM: NaCl, 118,5; NaHCO_{3}, 25;
dextrosa, 5: KCl, 4,8; CaCl_{2}, 2,5; MgSO_{4}, 1,2 y
KH_{2}PO_{4}, 1,2). Se adicionó cocaína (30 \muM),
corticosterona (30 \muM), ácido ascórbico (100 \muM),
indometacina (10 \muM) y propranolol (1 \muM) a la solución de
Kreb para bloquear la captación neuronal, captación extraneuronal,
auto-oxidación de catecolaminas, síntesis de
prostanoides, receptores adrenérgicos beta, respectivamente. El
agonista de receptores adrenérgicos alfa-2 idazoxan
(0,3 \muM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, E.U.A.) y el
antagonista de canales de calcio nitrendipina (1 \muM, Research
Biochemico International, Natick, MA, E.U.A.) se adicionaron a la
solución de Kreb para los experimentos con conejos y ratas,
respectivamente. Las tiras de cuello de vejiga (conejo) de
aproximadamente 0,8-1,2 cm de longitud y
2-3 mm de ancho y los anillo
aórticos(2-4 por rata) de aproximadamente 3
mm de ancho, cortados tan cerca del corazón como fue posible, se
suspendieron en baños de tejidos con camisa de agua a una tensión
de reposo de 1. Los tejidos se mantuvieron a 34ºC y se burbujearon
continuamente con una mezcla de oxígeno/dióxido de carbono.
\newpage
Los tejidos se cebaron con norepinefrina (10
\muM) y se lavaron durante 60 minutos antes de construir una
primera curva de efecto de concentración acumulativa para la
norepinefrina. Los tejidos se lavaron luego durante 60 minutos
antes de construir una segunda curva de efecto de concentración para
un agonista de prueba. La concentración que produce la mitad de
respuesta máxima (pEC_{50}) y la actividad intrínseca (con
relación a la norepinefrina) se registraron. Los resultados para
los estándares y los compuestos representativos de la presente
invención se determinaron. Los compuestos representativos de la
invención mostraron actividad en este ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los microcerdos hembra de Yucatán
(12-35 Kg.; \geq 190 meses de edad) se
anestesiaron con cetamina (Aveco Co., Ft. Dodge, IA, E.U.A.)
seguido por pentobarbital (Schering Plough Animal Health Corp.,
Kenilworth, N.J., E.U-A.). Un tubo endotraqueal con
balón se colocó en la traquea y el cerdo se ventiló mecánicamente
con aire ambiental bajo presión positiva. La arteria y la vena
femoral derecha o izquierda se aislaron y se canularon. Una de las
dos cánulas insertadas en la vena femoral se utilizó para infusionar
pentobarbital (5-20 mg/kg/hr) por vía de una bomba
de infusión. La segunda cánula se utilizó para administrar los
compuestos de prueba. La cánula insertada en la arteria femoral se
conectó a un transductor de presión sanguínea (Gould/-Statham
Sprectamed P23 series) para la medición de la presión sanguínea,
aórtica, Los electrodos de aguja se colocaron subcutáneamente para
registrar una derivación de los miembros II ECG y la frecuencia
cardíaca se supervisó mediante un tacómetro activado por la onda R
de ECG. El calor corporal se mantuvo con una manta de agua caliente
Aquamatic^{MR} modelo K-20 y la temperatura rectal
se supervisó continuamente con un TeleTermómetro YSI^{MR}, modelo
43TA.
Después de la laparotomía de la línea
intermedia ventral, ambas uretras se canularon para la
exteriorización de orina. La vejiga se evacuó y un catéter con
balón relleno de agua (punta del depósito de un condón de látex
conectada a la tubería PE-190) conectado a un
transductor de presión externo se insertó a través de la vejiga por
vía de una incisión de puñalada. El catéter con balón se hizo
avanzar dentro de la uretra y se aseguró con ligaduras de seda. La
colocación correcta del balón se verificó al palpar la uretra cuando
se inflaba y desinflaba el balón.
Después de la preparación quirúrgica, los gases
sanguíneos (analizados por un analizador de gases sanguíneos (Nova
Stat Profile 3^{MR}) y el pH se ajustaron dentro de los límites
normales ajustando la frecuencia respiratoria, volumen de la
ventilación pulmonar y/o presión espiratoria de extremo positivo. La
presión intrauretral se ajustó a una línea de base apropiada
(20-40 cmH_{2}O) al inflar o desinflar el balón.
Después de un período de estabilización de 30 minutos, el cerdo fue
tratado previamente con un antagonista de receptores adrenérgicos
beta (propranolol; 100 \mug/kg, iv), un antagonista de receptores
adrenérgicos alfa-2 no selectivo
[8aR-(8aa,12aa,13aa)]-N-[3-[(5,8a,9,10,11,12,a,13,
13a-octahidro-3-metoxi-6H-isoquinol[2,1-g][1,3]naftiridin-12(8H)-il)-sulfonil]propil]-metanosulfonamida
(por ejemplo, preparada por medio de los procedimientos descritos
en patente EP 524,004 para los compuestos de acuerdo con la
presente invención) (300 \mug/kg, iv y un antagonista gangliónico
(clorisondamina; 200 \mug/kg, iv, preparada de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente norteamericana No. 3,025,294).
Una sola prueba con fenilefrina (10 \mug/Kg., iv) se proporcionó
para verificar las respuestas de la presión intrauretral y
sanguínea. Después de que la respuesta regresó a la línea de base,
múltiples dosis intensificadoras de agonistas se administraron por
la ruta intravenosa y se registraron las respuestas máximas de la
presión intrauretral y sanguínea, diastólica después de cada dosis.
Los intervalos entre las dosis variaron de 5.120 minutos para
permitir que las respuestas regresaran a línea de base antes de
administrar la siguiente dosis. Al final de cada experimento, los
cerdos se sometieron a la eutanasia mediante una inyección letal de
pentobarbital. Se determinaron las respuestas máximas para la
presión intrauretral y sanguínea, diastólica para los estándares y
los compuestos representativos de la invención. Los compuestos
representativos de la invención mostraron actividad en este
ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los microcerdos hembra, Yucatán
(12-35 Kg., \geq10 meses de edad) fueron
entrenados para descansar calmadamente en un cabestrillo durante
una semana antes de la cirugía. Solo aquellos cerdos que se
aclimataron al cabestrillo se utilizaron para el estudio. Los
cerdos se equiparon quirúrgicamente bajo condiciones asépticas. Un
dispositivo de telemetría (Data Science International, St. Paul,
MN, E.U.A., modelo TA11PAD-70) se implantó en el
cerdo con la porción de cánula del dispositivo insertada en la
arteria iliaca, externa, derecha y se hizo avanzar dentro de la
aorta abdominal. La porción transmisora del dispositivo se colocó en
un receptáculo creado bajo la piel en proximidad estrecha con el
punto de inserción de la cánula. Un orificio de acceso vascular
(Sims Deltec, St. Paul, MN, E.U.A.) con un catéter de silicio se
implantó para la administración intravenosa de los compuestos de
prueba. La porción de catéter se insertó en la vena yugular
izquierda o derecha con el orificio bajo la piel en el área del
hombro. Un transductor de extensímetro (SF Products, Madison, WI,
E.U.A.) se suturó a la uretra y el alambra se exteriorizó
dorsalmente. Los cerdos se dejaron al menos una semana para la
recuperación de la cirugía.
En cada día experimental, los cerdos se
colocaron en el cabestrillo y se dejaron estabilizar antes de la
administración de un cebador de fenilefrina (10 \mug/Kg, iv) para
verificar la colocación de la aguja en el orificio de acceso
vascular y la calibración de las sondas de telemetría y del
extensímetro. Después de que la tensión uretral y la presión
sanguínea regresaron a los valores de línea de base, se construyó
una curva de respuesta a la dosis no acumulativa para la
fenilefrina. Los intervalos entre las dosis variaron de
5-120 minutos para permitir que la presión
sanguínea regresara a los niveles de línea de base. Seis meses
después de que la última dosis de fenilefrina regresó a la línea de
base, se construyó una segunda curva no acumulativa para el
compuesto de prueba. Las respuestas para los compuestos de prueba
se expresaron como un porcentaje de la respuesta máxima obtenida
con fenilefrina. Los compuestos representativos de la invención
mostraron actividad en este ensayo.
Mientras que la presente invención ha sido
descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma,
aquellas personas expertas en el campo deben entender que se pueden
hacer diversos cambios y que los equivalentes pueden ser
sustituidos sin apartarse del espíritu y alcance verdaderos de la
invención.
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en
donde:
- m
- es de 0 a 4;
- x
- es carbono o nitrógeno;
- Y
- es un radical de las fórmulas i, ii o iii;
- \quad
- cada R^{1} es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi,ciano, nitro, -S(O)_{n}R^{a}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}SO_{2}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R^{a} y R^{b} cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo;
- A
- es -SO_{2}- o -(C=O)-;
- R^{2}
- es alquilo o -(CH_{2})_{P}-NR^{c}R^{d}, donde p es de 0 a 3 y R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
son cada uno independientemente hidrógeno o
alquilo;
en donde el profármaco se elige
entre ésteres y carbamotos de grupos funcionales hidroxi, ésteres de
grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo,
bases N-Mannich, bases Schiff y enaminonas de grupos
funcionales amino, oximas, acetales, cetales, y enol ésteres de
cetonas y grupos funcionales aldehido en compuestos de fórmula
I.
2. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 de la fórmula II
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en
donde:
- m
- es de 0 a 4;
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
cada R^{1} es independientemente
halógeno, haloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro,
-S(O)_{n}R^{a}, -NR^{a}R^{b},
-NR^{a}SO_{2}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R^{a} y R^{b} cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo;
-NR^{a}SO_{2}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R^{a} y R^{b} cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo;
- A
- es -SO_{2}- o -(C=O)-;
- R^{2}
- es alquilo o -(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}, donde p es de 0 a 3 y R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
3. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la fórmula III:
en donde R^{7} es alquilo y m,
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido en la
reivindicación
2.
4. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 2, en donde dicho compuesto tiene la fórmula IV:
5. El compuesto de la fórmula I conformidad con
la reivindicación 1, elegido entre
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-1H-indol;
5-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-
metanosulfonil-1-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4-fluoro-1-metanosulfanil-1H-indol;
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol;
y
4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metanosulfonil-2-metil-1H-indol.
6. Un compuesto de fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1 para uso como sustancia activa terapéutica.
7. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto
de la reivindicación 1, junto con un portador farmacéuticamente
aceptable.
8. El uso de un compuesto de conformidad con loa
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
control de un trastorno modulado por receptores adrenoceptores
alfa-1A/L, en donde el trastorno se selecciona de
incontinencia urinaria, congestión nasal, disfunción sexual, tal
como trastornos de eyaculación y priapismo, desórdenes del sistema
nervioso central (CNS), tal como depresión, ansiedad, demencia,
senilidad, deficiencias de Alzheimer en atención y cognición,
desórdenes alimenticios, tales como obesidad, bulimia y
anorexia.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto
de conformidad con la reivindicación 1, cuyo procedimiento
comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula v:
- m
- es de 0 a 4;
- X
- es carbono o nitrógeno;
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
cada R^{1} es independientemente
halógeno, haloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro,
-S(O)_{n}R^{a}, -NR^{a}R^{b},
-NR^{a}SO_{2}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R^{a} y R^{b} cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo;
-NR^{a}SO_{2}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo sustituido opcionalmente o benciloxi sustituido opcionalmente, donde n es de 0 a 2 y R^{a} y R^{b} cada vez que aparecen son independientemente hidrógeno o alquilo;
- A
- es -SO_{2}- o -(C=O)-;
- R^{2}
- es alquilo o -(CH_{2})_{p}-NR^{c}R^{d}, donde p es de 0 a 3 y R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada
uno independientemente hidrógeno o
alquilo;
con un compuesto de
alquilen-diamina de la fórmula
R^{6}NHCH_{2}CH_{2}NH_{2},en donde R^{6} es hidrógeno o
alquilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46925503P | 2003-05-09 | 2003-05-09 | |
| US469255P | 2003-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2313019T3 true ES2313019T3 (es) | 2009-03-01 |
Family
ID=33435226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04739120T Expired - Lifetime ES2313019T3 (es) | 2003-05-09 | 2004-04-30 | Metil-indoles y metil-pirrolopiridinas como angonistas adrenergicos de alfa-1. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6979696B2 (es) |
| EP (1) | EP1660484B1 (es) |
| JP (1) | JP4454622B2 (es) |
| KR (1) | KR100751163B1 (es) |
| CN (1) | CN100378097C (es) |
| AT (1) | ATE406363T1 (es) |
| AU (1) | AU2004235923B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0410237A (es) |
| CA (1) | CA2523253C (es) |
| DE (1) | DE602004016177D1 (es) |
| ES (1) | ES2313019T3 (es) |
| MX (1) | MXPA05011841A (es) |
| PL (1) | PL1660484T3 (es) |
| RU (1) | RU2313524C2 (es) |
| WO (1) | WO2004099189A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20050396A2 (en) * | 2002-11-07 | 2005-06-30 | Akzo Nobel N.V. | Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases |
| TW200602317A (en) * | 2004-04-23 | 2006-01-16 | Akzo Nobel Nv | Novel androgens |
| AU2006297414A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Wyeth | 1- (1H- indol- 1-yl) -3- (methylamino) -1- phenylpropan-2-ol derivatives and related compounds as modulators of the monoamine reuptake for the treatment of vasomotor symptoms (VMS) |
| DE602006009138D1 (de) * | 2005-11-30 | 2009-10-22 | Hoffmann La Roche | 3-amino-2-arylpropylazaindole und anwendungen davon |
| EP2658844B1 (fr) | 2010-12-28 | 2016-10-26 | Sanofi | Nouveaux derives de pyrimidines, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) |
| CN102702196B (zh) * | 2012-06-13 | 2015-01-14 | 南京药石药物研发有限公司 | 3-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法 |
| KR102129842B1 (ko) * | 2013-10-02 | 2020-07-06 | 주식회사 대웅제약 | 술포닐인돌 유도체 및 이의 제조방법 |
| WO2016014426A1 (en) * | 2014-07-21 | 2016-01-28 | The Arizona Board Of Regents | Organic reactions |
| EP4603489A1 (en) * | 2022-10-14 | 2025-08-20 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Imidazole derivative |
| WO2024254218A2 (en) * | 2023-06-05 | 2024-12-12 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Non-peptide small molecule fgf14:nav1.6 channel complex protein-protein interaction modulators |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3370063A (en) * | 1964-10-05 | 1968-02-20 | Mcneilab Inc | Substituted dimethoxy indoles and method of making the same |
| US3586695A (en) * | 1968-01-26 | 1971-06-22 | Dow Chemical Co | Substituted imidazolinyl indoles |
| GB9011335D0 (en) | 1990-05-21 | 1990-07-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof |
| US5767133A (en) | 1993-06-14 | 1998-06-16 | Pfizer Inc. | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents |
| JPH0887346A (ja) * | 1994-09-14 | 1996-04-02 | Chino Kogyo:Kk | パソコン等デスク上を活用する為の卓上台座器具 |
| EA199900375A1 (ru) | 1996-11-14 | 1999-12-29 | Пфайзер Инк. | Способ получения замещенных пиридинов |
| SG72827A1 (en) * | 1997-06-23 | 2000-05-23 | Hoffmann La Roche | Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives |
| GB9910110D0 (en) * | 1999-04-30 | 1999-06-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU2001262113A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-10-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Indoles for treating diseases that can be treated using thyroid hormones |
| DE10106214A1 (de) * | 2001-02-10 | 2002-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz |
| DK1501826T3 (da) * | 2002-02-01 | 2007-01-29 | Hoffmann La Roche | Substituerede indoler som alpha-1-agonister |
-
2004
- 2004-04-30 EP EP04739120A patent/EP1660484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-30 MX MXPA05011841A patent/MXPA05011841A/es active IP Right Grant
- 2004-04-30 AU AU2004235923A patent/AU2004235923B2/en not_active Ceased
- 2004-04-30 ES ES04739120T patent/ES2313019T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-30 RU RU2005138143/04A patent/RU2313524C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-30 KR KR1020057021188A patent/KR100751163B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-30 CN CNB2004800122944A patent/CN100378097C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-30 WO PCT/EP2004/004609 patent/WO2004099189A1/en not_active Ceased
- 2004-04-30 CA CA2523253A patent/CA2523253C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-30 DE DE602004016177T patent/DE602004016177D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-30 PL PL04739120T patent/PL1660484T3/pl unknown
- 2004-04-30 AT AT04739120T patent/ATE406363T1/de active
- 2004-04-30 JP JP2006505343A patent/JP4454622B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-30 BR BRPI0410237-1A patent/BRPI0410237A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-07 US US10/841,288 patent/US6979696B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0410237A (pt) | 2006-05-09 |
| CA2523253A1 (en) | 2004-11-18 |
| KR20060015590A (ko) | 2006-02-17 |
| EP1660484B1 (en) | 2008-08-27 |
| RU2005138143A (ru) | 2006-08-10 |
| CN1784397A (zh) | 2006-06-07 |
| WO2004099189A1 (en) | 2004-11-18 |
| EP1660484A1 (en) | 2006-05-31 |
| PL1660484T3 (pl) | 2009-02-27 |
| CN100378097C (zh) | 2008-04-02 |
| AU2004235923B2 (en) | 2008-01-24 |
| CA2523253C (en) | 2010-06-22 |
| RU2313524C2 (ru) | 2007-12-27 |
| JP4454622B2 (ja) | 2010-04-21 |
| US20040224973A1 (en) | 2004-11-11 |
| AU2004235923A1 (en) | 2004-11-18 |
| KR100751163B1 (ko) | 2007-08-22 |
| JP2006525970A (ja) | 2006-11-16 |
| ATE406363T1 (de) | 2008-09-15 |
| MXPA05011841A (es) | 2006-01-26 |
| US6979696B2 (en) | 2005-12-27 |
| DE602004016177D1 (de) | 2008-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2271551T3 (es) | Indoles sustituidos com agonistas alfa-1. | |
| ES2297870T3 (es) | Derivados de n-fenil-alquilsulfonamida, su obtencion y su utilizacion como agonistas de adrenoceptor alfa1a/il. | |
| AU2003218962A1 (en) | Substituted indoles as alpha-1 agonists | |
| ES2241891T3 (es) | Derivados de quinazolona como antagonistas de receptores adrenergicos alfa-1a/b. | |
| ES2313019T3 (es) | Metil-indoles y metil-pirrolopiridinas como angonistas adrenergicos de alfa-1. | |
| ES2260425T3 (es) | Derivados de acido alcoxicarbonilamino-heteroaril-carboxilico como antagonistas ip. | |
| CN101925581A (zh) | 新型的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺 | |
| US20110237639A1 (en) | Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide | |
| JP2011511023A (ja) | 新規イミダゾリニルメチルアリールスルホンアミド | |
| AU2002253060A1 (en) | Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as IP antagonists |