CN1784397A - 作为a－1肾上腺素能激动剂的甲基吲哚和甲基吡咯并吡啶 - Google Patents

作为a－1肾上腺素能激动剂的甲基吲哚和甲基吡咯并吡啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及这样的化合物，它们是α－1受体激动剂，优选α－1A/L受体激动剂，它们由式(I)表示，其中m、A、X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如说明书所定义；或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或者可药用的盐或溶剂化物。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物、它们用作治疗剂的方法和其制备方法。

Description

作为α-1肾上腺素能激动剂的甲基吲哚和甲基吡咯并吡啶
本发明涉及作为α-1肾上腺素能激动剂、优选作为α-1A/L肾上腺素能激动剂的取代吲哚和有关的药物组合物、用作治疗剂的方法以及它的制备方法。
α-1肾上腺素能受体(又称α-1肾上腺素受体)是G-蛋白偶联跨膜受体，它们通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)的结合来介导交感神经系统的各种作用。目前，已知存在若干亚型的、基因已被克隆的α-1肾上腺素能受体：α-1A(以前称为α-1C)、α-1B和α-1D。最近已经测定到对哌唑嗪亲和性低的α-1肾上腺素受体在人前列腺中的存在，称为α-1L。然而，α-1L肾上腺素能受体亚型的基因尚未被克隆。α-1肾上腺素受体在平滑肌牵张性的交感神经维持中起作用，α-1肾上腺素能激动剂已知可增加尿贮存和尿排空所必需的下尿道肌牵张性，从而使肾上腺素能受体成为泌尿功能障碍药物开发的重要作用靶点[Testa，Eur.J.Pharmacol.249：307-315(1993)]。对α-1肾上腺素能受体进行细分的药理学研究已经提出，亚型-选择性化合物的开发可以改进治疗并减少副作用的发生，Tanaguchi等人[Eur.J.Pharmacol.318：117-122(1996)]已经报道了具有α-1A受体选择性和较低程度的α-1L受体选择性而非α-1B和α-1D亚型选择性的化合物对尿道而非血管组织具有选择性。
某些α-1A激动剂是已知的，它们被指出可用于治疗各种疾病状态，包括尿失禁、鼻充血、性功能障碍(例如射精障碍和阴茎异常勃起)、CNS紊乱(例如抑郁、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默氏病、注意力与认知缺陷)和进食紊乱(例如肥胖、食欲过盛和食欲缺乏)，例如参见US5,952,362，它公开了多种α-1A/L激动剂，包括一些2-咪唑啉、2-噁唑啉、2-噻唑啉和4-咪唑衍生物。
尿失禁是这样一种病症，它被定义为达到成为患者的卫生或社会忧虑程度的非主动排尿。压力性尿失禁(SUI)发生于内括约肌没有完全闭合时。主要症状是因活动而轻微泄漏，例如咳嗽、喷嚏、大笑、跑步、登高或者甚至是站立，这些活动对充盈的膀胱施加压力。泄漏终止于活动停止。SUI在25岁与50岁之间的妇女中是最常见的，很多定期锻炼的妇女都有一定程度的SUI。
当前可用于治疗SUI的方法包括物理疗法和手术。用药物治疗仅限于使用非选择性肾上腺素能激动剂。仅有限量的药物被用于治疗压力性失禁，并获得不同程度的成功。
苯丙醇胺、pseudoephrine和米多君被视为轻度至中度压力性失禁的一线疗法[Lundberg(ed.)，JAMA 261：2685-2690(1989)]。这些药物据信在摄取到神经末梢后通过直接活化α-1肾上腺素受体和间接置换来自交感神经元的内源性去甲肾上腺素来工作[Andersson和Sjogren，Progressin Neurobiology 71-89(1982)]。位于近尿道和膀胱颈平滑肌细胞上的α-1肾上腺素受体的活化[Sourander，Gerontology 36：19-26(1990)]引起收缩和尿道闭合压力增加。
苯丙醇胺、pseudoephrine和米多君的实用性受到在α-1肾上腺素受体亚型中缺乏选择性和这些药物间接作用的限制(即中枢神经系统和外周中的α-1、α-2和β-肾上腺素受体的活化)。其结果是，这些药物的任何所需治疗效果都伴有不需要的副作用，例如血压升高。血压升高呈剂量-依赖性，因此限制了这些药物达到在治疗上有效的循环浓度的能力。此外，在有些患者中这些药物产生失眠、焦虑和头晕，这是它们的中枢神经系统刺激作用的结果。
由于与目前可用药剂有关的副作用和/或有限功效，对有用的化合物仍然存在尚未满足的医药需求。具有所需α-1A/L肾上腺素能激动剂行为的化合物是可取的。
本发明提供了式I化合物及其可药用的盐和前药：
Figure A20048001229400071
其中：
m是0至4；
X是碳或氮；
Y是式 i、 ii或 iii基团：
Figure A20048001229400072
每个R1独立地是卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、-S(O)nRa、-NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基或任选被取代的苄氧基，其中n是0至2，Ra和Rb在各自独立出现时是氢或烷基；
A是-SO2-或-C(＝O)-；
R2是烷基或-(CH2)p-NRcRd，其中p是0至3，Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；且
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或烷基。
本领域技术人员将认识到，在某些式I化合物中存在立体异构体。因此，本发明包括所有可能的立体异构体和几何异构体，不仅包括外消旋化合物，而且包括旋光活性化合物。另外，当式I化合物的互变异构体是可能的时，本发明意欲包括这些化合物的所有互变异构形式。
本发明进一步涉及药物组合物，该组合物含有治疗有效量的至少一种式I化合物，或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者可药用的盐或溶剂化物，混合有至少一种适宜的载体。
在另一种实施方案中，治疗受治疗者的方法包含对患有可通过用α-1A/L受体激动剂治疗来减轻的疾病状态的受治疗者给予治疗有效量的一种或多种式I化合物。
在另一种实施方案中，治疗受治疗者的方法包含对患有可通过用α-1A/L受体激动剂治疗来减轻的疾病状态的受治疗者给予药物有效量的含有至少一种式I化合物的药物组合物。疾病状态可以包含尿失禁、鼻充血、性功能障碍(例如射精障碍和阴茎异常勃起)、中枢神经系统(CNS)紊乱(例如抑郁、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默氏病和注意力与认知缺陷)和进食紊乱(例如肥胖、食欲过盛和食欲缺乏)。
在另一种实施方案中，疾病状态可以选自紧迫性失禁、压力性失禁、溢流性失禁和功能性失禁。
在另一种实施方案中，疾病可以包含与变态反应、感冒和其它鼻紊乱有关的鼻充血以及粘膜充血的后遗症(例如鼻窦炎和中耳炎)。本发明的另一方面涉及通过对经历或面临鼻充血危险的哺乳动物给予安全有效量的本发明化合物来预防或治疗鼻充血的方法。这类鼻充血可能与下列人疾病或紊乱有关，这些疾病或紊乱包括但不限于季节性变应性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、鼻窦炎、常年性鼻炎和血管运动性鼻炎。另外，其它紊乱一般也伴有粘膜充血(例如中耳炎和鼻窦炎)。
在另一种优选的实施方案中，本发明提供一种方法，它包含使式v化合物：
其中m、A、R1、R2和R3如本文所定义，
与式R6NHCH2CH2NH2的亚烷基二胺化合物反应，生成式II*化合物：
Figure A20048001229400091
除非另有规定，用在本申请、包括说明书和权利要求书中的下列术语具有下文给出的定义。必须注意，如说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数称谓，上下文另有明确指示的除外。
“烷基”表示仅由碳和氢原子组成的一价直链、支链或环状的饱和烃基团，具有一至十二个碳原子，含端值，另有指示除外。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基和十二烷基等。
“低级烷基”表示仅由碳和氢原子组成的一价直链或支链饱和烃基团，具有一至六个碳原子，含端值，另有指示除外。低级烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基和正己基等。
“亚烷基”表示含一至六个碳原子的直链饱和二价烃基团或者含三至六个碳原子的支链饱和二价烃基团。以C2-C3亚烷基为例，包括亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基和2-甲基亚丙基等。
“烷氧基”表示基团-O-R，其中R是如本文所定义的低级烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基和异丁氧基等。
“烯基”表示含二至六个碳原子的直链一价烃基团或者含三至六个碳原子的支链一价烃基团，含有至少一条双键，例如乙烯基、丙烯基和烯丙基等。
“芳基”表示由一个或多个稠环组成的一价环状芳族烃基团，其中至少一个环是芳族属性的，它可以任选地被羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硝基和/或烷基磺酰基取代，另有指示除外。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯、二氢茚基和蒽醌基等。
“杂芳基”表示具有一个或多个环的一价芳族碳环基团，在环内结合有一个、两个或三个杂原子(选自氮、氧或硫)，它可以任选地被羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、硫代烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基和/或烷基磺酰基取代，另有指示除外。杂芳基基团的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、奎宁环基和二氮杂萘基等。
“芳基磺酰基”表示基团-S(O)2R，其中R是如本文所定义的芳基。
“环烷基”表示含三至七个环碳的饱和一价环状烃基团。环烷基可以任选独立地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自烷基、任选被取代的苯基或-C(O)R(其中R是氢、烷基、卤代烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或任选被取代的苯基)。更具体而言，术语环烷基例如包括环丙基、环己基、苯基环己基、4-羧基环己基、2-甲酰氨基环己基和2-二甲氨基羰基环己基等。
“环烷基烷基”表示基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，且Rb是环烷基，均如本文所定义，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基丙基和3-环己基-2-甲基丙基等。
“卤素”或“卤代”表示基团氟代、溴代、氯代和/或碘代。
“卤代烷基”表示在任意位置被一个或多个如本文所定义的卤素原子取代的如本文所定义的低级烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基等。
“烷硫基”表示基团-SR，其中R是如本文所定义的低级烷基基团。烷硫基基团的实例包括但不限于甲硫基和丁硫基等。
“烷基氨基”表示基团-NHR，其中R是如本文所定义的低级烷基基团。烷基氨基基团的实例包括但不限于甲氨基和(1-乙基乙基)氨基等。
“二烷基氨基”表示基团-NR′R″，其中R′和R″各自独立地是如本文所定义的低级烷基基团。二烷基氨基基团的实例包括但不限于二甲氨基、甲乙氨基、二乙氨基和二(1-甲基乙基)氨基等。
“烷基氨基磺酰基”表示基团-S(O)2NR′R″，其中R′是如本文所定义的低级烷基，且R″是氢或如本文所定义的低级烷基。烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于甲氨基磺酰基和二甲氨基磺酰基等。
“烷基磺酰氨基”表示基团-NS(O)2R′，其中R′是如本文所定义的低级烷基。烷基磺酰氨基的实例包括但不限于甲磺酰氨基和乙磺酰氨基等。
“羟基烷基”表示被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代的如本文所定义的烷基基团，其条件是同一碳原子不携带一个以上的羟基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基和1-(羟甲基)-2-羟基乙基。
“羟基烷基氨基”表示基团-NRR′，其中R是氢、烷基或羟基烷基，且R′是如本文所定义的羟基烷基。
“杂环基”表示由一至三个环组成的一价饱和部分，其中结合有一个、两个或三个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以任选地如本文所定义被取代。杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基等。
“2-咪唑啉”、“咪唑啉-2-基”和“4，5-二氢-1H-咪唑-2-基”可以互换使用，表示由下列结构所指定的部分：
Figure A20048001229400121
“2-咪唑啉基甲基”、“咪唑啉-2-基甲基”和“4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基”可以互换使用，表示由下列结构所指定的部分：
不言而喻，2-咪唑啉和2-咪唑啉基甲基中的双键可以假定为其它共振形式。术语2-咪唑啉和2-咪唑啉基甲基包括所有这类共振形式。
“异构化”表示这样的化合物，它们具有相同的分子式，但是它们的原子键合属性或顺序或者它们的原子在空间中的排列不同。它们的原子在空间中的排列上不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，为不可叠加镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有时称旋光异构体。与四个不相同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。
“手性化合物”表示具有一个或多个手性中心的化合物。它具有两种相反手性的对映异构形式，既可以以单独的对映异构体存在，也可以以对映异构体的混合物存在。含有等量的相反手性的单独对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n是手性中心数。具有一个以上手性中心的化合物既可以以单独的非对映异构体存在，也可以以非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构混合物”。当存在手性中心时，立体异构体可以借助该手性中心的绝对构型(R或S)进行表征。绝对构型表示与该手性中心连接的取代基的空间排列。与有关手性中心连接的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的“定序规则”(Sequence Rule)进行定序[Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.5：385；errata 511(1966)；Cahn等人，Angew.Chem.78：413(1966)；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.(London)612(1951)；Cahn等人，Experientia 12：81(1956)；Cahn，J.Chem.Educ.41：116(1964)]。
“互变异构体”表示这样的化合物，它们的结构在原子排列上明显不同，但是以容易和迅速的平衡存在。式I化合物含有可以以互变异构存在的基团。不言而喻，式I化合物可以被描绘为不同的互变异构体。同样应当不言而喻的是，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都意欲属于本发明的范围，化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
“任选的”或“任选地”意味着随后所述的事件或情况可以但不需要发生，并且该说明包括其中该事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。例如，“任选的键”意味着该键可以存在也可以不存在，并且该说明包括单键、双键或叁键。
当“任选被取代的”与“芳基”、“苯基”、“苄基”、“苯甲酰基”、“杂芳基”或“杂环基”联用时，表示任选独立地被一至四个取代基、优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、苄基、苯甲酰基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤代、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，且Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”表示具有在合成有机化学中按照惯例与之有关的含义的基团，即在烷基化条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃或芳基磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代氧膦基氧基、任选被取代的苄氧基、异丙氧基和酰氧基等。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷和吡啶等。除非有相反指定，用在本发明的反应中的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全无毒的，在生物学上和其它方面都不是不可取的，并且包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的“可药用盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义的可药用的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：
(1)与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸等；或者
(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替换或与有机或无机碱配位时所生成的盐，所述的金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
应当理解，所有对可药用盐的称谓包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
优选的可药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。
“溶剂化物”表示这样的溶剂加成形式，它们含有化学计量的或非化学计量的溶剂。有些化合物具有在结晶固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。水合物借助一个或多个水分子与物质之一结合而生成，其中水保留它的分子状态H2O，这类结合能够生成一种或多种水合物。
“前药”或“前体药物”表示化合物的无药理活性的形式，它必须在给药后由受治疗者经体内代谢(例如通过体液或酶)为化合物的药理活性形式，以产生所需的药理效果。如下制备式I化合物的前药：以修饰可在体内被裂解以释放母体化合物的方式修饰一个或多个存在于式I化合物中的官能团。前药包括如下定义的式I化合物：其中式I化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与任意可以被体内裂解以重新分别生成游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的基团键合。前药的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)、羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉基乙醇酯)、N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、氨基官能团的N-曼尼希碱、席夫碱与烯胺酮以及酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮与烯醇酯等。
前药能够在吸收之前、吸收期间、吸收之后或者在特定部位被代谢。尽管很多化合物的代谢主要发生在肝脏，然而几乎所有其它组织和器官、尤其是肺都能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可例如用于改善生物利用度、提高受治疗者的可接受性(例如掩蔽或减少令人不快的特征，例如苦味或胃肠道刺激性)、改变溶解度(例如为了静脉内应用)、提供延长或持续释放或传送、改善配制的容易程度或者提供化合物的靶点特异性释放。本文所指的化合物包括化合物的前药形式。前药在下列文献中有描述：Silverman[“药物设计和药物作用的有机化学”(TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action)，Academic出版社，圣地亚哥，第352-401(1992)]，Bundgaard[“前药设计”(Ed.)(Design ofProdrugs)，Elsevier Science，阿姆斯特丹(1985)]，Roche[“前药及类似物的生物药剂学性质的设计”(Ed.)(Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs)，美国药学协会，华盛顿(1977)]和Juliano[“药物传送系统”(Ed.)(Drug Delivery Systems)，牛津大学出版社，牛津城(1980)]。
“受治疗者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如猩猩和其它猿以及猴；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受治疗者”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”表示化合物在施用于受治疗者来治疗疾病状态时、足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、给药的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其它因素而异。
本文所用的“药理效应”涵盖在受治疗者中产生的达到预期治疗目的的效应。例如，药理效应将是在所治疗的受治疗者中使尿失禁被防止、减轻或减少的效应。
“疾病状态”指任意疾病、病症、症状或适应症。
疾病状态的“治疗”包括：
(1)预防该疾病状态，即在可能患有或易患有该疾病状态、但尚未经历或显示出该疾病状态的症状的受治疗者中使该疾病状态的临床症状不发展；
(2)抑制该疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者
(3)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。“α1-肾上腺素能受体”、“α1A-肾上腺素能受体”(以前称为“α1C-肾上腺素能受体”)或“α1L-肾上腺素能受体”可分别与“α1-肾上腺素受体”、“α1A-肾上腺素受体”(以前称为“α1C-肾上腺素受体”)或“α1L-肾上腺素受体”互换使用，表示符合七种跨膜G-蛋白受体的分子，它们在生理条件下通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的结合来介导各种例如中枢和/或外周交感神经系统中的作用。
“激动剂”表示增强另一种分子或受体位点的活性的分子，例如化合物、药物、酶活化剂或激素。
“尿失禁”是一种以非主动排尿为特征的病症，这在客观上是可证明的。它既是社会问题也是卫生问题。简而言之，失禁由膀胱和/或尿道正常工作失败所致，或者发生于它们的功能协调性欠缺时。据估计至少一千万美国人患有失禁。尽管失禁的普遍性在女性中高出两倍，在绝经后妇女中的发生率最高，然而也影响到男性。
尿失禁可以分为四种基本类型：紧迫性、压力性、溢流性和功能性，本文所用的术语“尿失禁”涵盖所有四种类型。
紧迫性失禁(逼尿肌功能失调)是与强烈排泄冲动有关的非主动排尿。这种类型的失禁是逼尿肌活动过度或过敏的结果。逼尿肌活动过度的患者在膀胱充盈期间经历不适宜的逼尿肌收缩和膀胱内压增加。由逼尿肌过敏(逼尿肌反射亢进)所致的逼尿肌功能失调最通常与神经病学紊乱有关。
真性压力性失禁(出口关闭不全)是当腹内压增加导致膀胱内压力上升超出尿道闭合机制所提供的阻力时所发生的非主动排尿。压力性失禁发作可以由正常的活动所致，例如大笑、咳嗽、喷嚏、锻炼，或者在严重的压力性失禁患者中站立或行走也可导致发作。在生理学上，压力性失禁经常以膀胱颈下垂和膀胱出口漏斗化为特征。这种类型的失禁常见于多产妇女，因为妊娠和阴道分娩可以导致膀胱尿道角的丧失和外括约肌的损伤。与绝经有关的激素改变可以加剧这种病症。
溢流性失禁是当膀胱充盈时因逼尿肌虚弱或逼尿肌不能传递适宜信号(感官)所致的非主动排尿。溢流性失禁发作以频繁或连续点滴状排尿和不完全或不成功排泄为特征。
功能性失禁与上述失禁类型相反，不通过膀胱或尿道的基础生理功能障碍来限定。这种类型的失禁包括由下列因素所致的非主动排尿，例如运动性降低、药物治疗(例如利尿剂、毒蕈碱药物或α-1肾上腺素受体拮抗剂)或精神问题(例如抑郁或认知缺损)。
“治疗或预防失禁的方法”表示预防或缓解失禁、包括粪便或尿的非主动排泄以及粪便或尿的点滴状排泄或泄漏症状，失禁可能由一种或多种原因引起，包括但不限于改变括约肌控制的病变、认知功能的丧失、膀胱的过度膨胀、反射亢进和/或非主动的尿道松弛、与膀胱有关的肌肉虚弱或者神经系统异常。
一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。本文所用的吲哚环系编号如下式所示：
Figure A20048001229400181
本文所示的化学结构利用ISIS v.4.0制备。出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的任意开放价键指示氢的存在。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中p是0。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R3、R4、R5和R6是氢。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R3位于吲哚环系的2-位。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Y是式 i。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中X是碳。在另一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中X是氮。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中A是-SO2-。在另一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中A是-C(O)-。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R2是烷基。在另一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R2是甲基、乙基或异丙基。在另一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R2是-(CH2)p-NRcRd。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R2是-(CH2)p-NRcRd，其中Rc和Rd是氢。在另一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R2是-(CH2)p-NRcRd，其中Rc和Rd是烷基。在另一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R2是-(CH2)p-NRcRd，其中Rc和Rd之一是氢且另一个是烷基。在另一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R2是-(CH2)p-NRcRd，其中Rc和Rd是甲基。在另一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R2是-(CH2)p-NRcRd，其中Rc和Rd之一是氢且另一个是甲基。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R4和R5是氢。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R6是氢。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中m是0至2，且每个R1独立地是卤素、烷基或烷氧基。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R3是氢。在另一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R3是烷基。
在一种实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中A是-C(＝O)-。
在一种实施方案中，本发明提供选自下述的式I化合物：3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚；5-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚；3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚；3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚；和4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚。
若任意R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc和Rd是烷基，则它们优选是低级烷基，即C1-C6烷基，更优选是C1-C4烷基。
在本发明的某些实施方案中，X是碳，Y是位于吲哚环系3-位的式i的2-咪唑啉基甲基部分，且R3位于吲哚环系的2-位。在这类实施方案中，式 I化合物可由式II代表：
Figure A20048001229400201
其中m、A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。在一种优选的实施方案中，A是-SO2-，R2是低级烷基，且R4、R5和R6是氢，这样主题化合物可以更具体地由式 III代表：
其中R7是低级烷基，且m、R1、R2和R3如本文所定义。在另一种优选的实施方案中，A是-C(＝O)-，R2是-(CH2)p-NRcRd且其中p＝0，R4、R5和R6是氢，这样主题化合物可以由式 IV表：
其中m、R1、R3、Rc和Rd如本文所定义。
根据本发明的代表性化合物以及与每种化合物有关的质谱M+H和实验实施例(下文所述)如表1所示。
表1
  名称(Autonom)   实施例   M+H
 1   4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚   1   312
 2   7-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚   1   312
 3   5-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚   1   312
 4   6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚   1   312
 5   4-溴-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚   1   356
 6   4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-乙磺酰基-1H-吲哚   1   325
 7   4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-6-甲氧基-1H-吲哚   3   342
 8   4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-6-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚   3   330
 9   3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚   1   296
  10   3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-6-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚   1   295
  11   3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚   1   296
  12   4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚   3   330
  13   3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-4-甲基-1H-吲哚   1   292
  14   3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚   4
  15   3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚   4   321
  16   3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-4-甲氧基-1H-吲哚   1   308
  17   3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-6-甲氧基-1H-吲哚   1   308
  18   4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚   2   326
  19   6-溴-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚   1   374
  20   4-氯-3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚   1   310
  21   4-氯-3-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚   9   310
  22   4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸酰胺   7   277
  23   4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸甲基酰胺   6   291
  24   4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸二甲基酰胺   5   305
  25   3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶   8   279
本发明的化合物可以借助下文所显示和描述的说明性合成反应流程所述的方法加以制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂一般可从供应商处获得，例如Aldrich化学公司，或者借助本领域技术人员已知的方法参照文献中所述的工艺来制备，所述文献例如是“有机合成的Fieser及Fieser试剂”(Fieser and Fieser′Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷)、“碳化合物的Rodd化学”(Rodd′s Chemistry ofCarbon Compounds，Elsevier科学出版公司，1989，第1-5卷和增刊)以及“有机反应”(Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷)。若必要的话，采用常规保护基团技术，如Greene等人的“有机合成中的保护基团”(Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley InterScience，1999)中所述。下列合成反应流程仅供说明一些可以合成本发明化合物的方法，可以对这些合成反应流程进行各种修改，对于已经参照本申请所含的公开内容的本领域技术人员将提示这种修改。
如果需要的话，可以利用常规技术分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶和色谱法等。可以利用常规手段鉴别这些材料，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指定，本文所述的反应优选在大气压下进行，温度范围为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜地为约室温(或环境温度)(下称RT)，例如约20℃。
流程A至F描述式 I化合物的通用制备方法。流程A和B阐述可用于制备式 I化合物的吲哚化合物的合成途径。流程C和D显示了制备落入上述式 III实施方案范围内的式I化合物的方法。流程E涉及落入上述式 IV实施方案范围内的式 I化合物的制备工艺。流程F阐述了可用于制备其中X是氮的式 I的7-氮杂吲哚化合物的工艺。在下文实验一节中提供了流程A-F的具体实例。
首先参照流程A，显示可用于制备主题化合物的取代吲哚(即式I中的X是碳)的合成途径。在流程A中，R是任意低级烷基，并且在每次出现时可以相同或不同，m、R1和R3如本文所定义。
Figure A20048001229400242
流程A
在流程A的步骤1中，如下将甲苯化合物 a硝化：在硫酸存在下于低温用硝酸处理化合物 a，生成邻硝基甲苯 b。在步骤2中通过与缩醛 c的缩合反应进行化合物 b的苄基碳的烷基化，得到缩合产物 d。缩醛化合物 c可以是N，N-二烷基酰胺二烷基缩醛 c的形式，例如N，N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛或N，N-二甲基乙酰胺二异丙基缩醛，缩合反应可以在无水极性质子惰性条件下加热进行。在步骤3中进行环化，由缩合产物 d生成吲哚化合物 e。这种环化作用可以在还原条件下通过在温和极性质子条件下使用阮内镍和水合肼来实现。吲哚化合物 e可随后用于制备式 I和 IV化合物，如下述流程C和E所示。
流程B代表适用于主题化合物的取代吲哚的另一种制备合成途径，其中R是任意低级烷基，并且在每次出现时可以相同或不同，PG是保护基团，m、R1和R3如本文所定义。
Figure A20048001229400251
Figure A20048001229400252
流程B
在流程B的步骤1中，经由SnCl2、H2/Pd或其它还原剂的处理，邻硝基甲苯 b被还原，得到苯胺化合物(未显示)，然后被BOC或其它适宜的胺保护化学所保护，得到被保护的苯胺 f。化合物 b可以如流程A所述制备或自商业获得。如下使被保护的苯胺 f烷基化：用烷基锂或其它强碱处理，然后与N-烷基-N-烷氧基酰胺 g反应，得到酮基-取代的化合物 h。酮基-化合物 h然后可以用酸处理进行去保护和环化，得到吲哚化合物 e。
流程C阐述了式 III化合物的一种合成途径，其中R是任意低级烷基，并且在每次出现时可以相同或不同，X是卤代且在每次出现时可以相同或不同，m、R3、R4、R5和R7如本文所定义。
流程C
在流程C的步骤1中，如下使吲哚 e(如流程A或B所述制备)在3-位被烷基化：在极性质子惰性条件下与亚铵鎓盐 j反应，得到氨基烷基吲哚 k。亚铵鎓化合物 j可以包含例如N，N-二亚甲基卤化亚铵鎓，其中R4和R5是氢。
在步骤2中，氨基烷基吲哚化合物 k经由在极性质子惰性溶剂系统中与碱金属氰化物如NaCN一起加热来转化为腈化合物 l。
然后可用碱金属氢化物或相似的碱处理腈化合物 l，接着用烷基磺酰卤试剂 m处理，得到烷基磺酰化的腈化合物 n。若R7是甲基，则试剂m可以包含例如甲磺酰氯。步骤3的烷基磺酰化可以在无水极性质子惰性溶剂条件下进行。
在步骤4中，使步骤3的烷基磺酰化的腈化合物 n接触酸和EtOH，生成亚胺酸酯，然后用乙二胺处理进行环化，生成咪唑啉基，得到式 III化合物，它代表上述式 I化合物的具体实施方案。
流程C工艺的若干变化可用于提供本发明的各种实施方案化合物。在一种这样的变化中，步骤3的烷基磺酰化的腈化合物 n可以在酸处理后与氨基乙醛二甲基缩醛而非乙二胺反应，得到咪唑基(即式 ii基团)而非流程C所示的咪唑啉基。在流程C的其它变化中，可以保护化合物 e或 k的吲哚氮以允许吲哚环4-7位被芳香取代，然后去保护以允许进行步骤3的烷基磺酰化。当吲哚氮被适宜保护时，步骤3的烷基磺酰化可在腈形成之前进行。流程C和本文的其它反应流程的工艺的其它变化将本身对本领域技术人员有所提示。
参照流程D，显示了这样一种合成工艺，其中R是任意低级烷基且在每次出现时可以相同或不同，m、R1、R3和R7如本文所定义。流程D代表其中R3是烷基且R4和R5是氢的实施方案所优选的合成工艺。
Figure A20048001229400271
Figure A20048001229400272
Figure A20048001229400273
流程D
在流程D的步骤1中，苯基肼 p与β酮酯 q在酸性条件下反应，得到羧酸酯吲哚 r。
然后按照上文流程C所述的方式，将羧酸酯吲哚化合物 r在步骤2中用碱处理并与烷基磺酰卤 m反应，得到烷基磺酰化的化合物 s。
在步骤3中，羧酸酯化合物 s被还原，得到羟甲基吲哚 t。该还原反应采用二烷基氢化铝还原剂如“DIBAL”在无水极性质子惰性溶剂条件下于降低温度和惰性气氛下进行。
在步骤4中，进行溴化或其它卤化反应，使步骤3的羟甲基吲哚 t转化为溴甲基吲哚化合物 u。这种情形中的溴化可采用三溴化磷和无水极性质子惰性溶剂条件在降低温度下进行。
然后在步骤5中，采用溴甲基吲哚化合物 u通过与碱金属腈盐如上文流程C所述的方式反应，制备氰甲基吲哚化合物 v。流程C的步骤6涉及步骤5的氰甲基吲哚 v与乙二胺如流程C所述反应得到式 III化合物的环化反应。
如流程C一样，流程D的工艺的很多变化都是可能的，可用于提供本发明的化合物。例如，当吲哚氮被适宜保护时，烷基磺酰化可以在腈形成之前进行。在步骤6中可以使用氨基乙醛二甲基缩醛代替乙二胺，以得到咪唑基而非咪唑啉基，如上所示。
现在参照流程E，它显示了制备相当于式 IV的本发明化合物的反应工艺，其中m、R3、R4、R5、Rc和Rd如本文所述。流程E的步骤1沿三种路径分为步骤1a、1b和1c，它们分别相当于其中Rc和Rd均为氢的实施方案、其中Rc是氢且Rd是烷基的实施方案和其中Rc和Rd均为烷基的实施方案。
Figure A20048001229400281
流程E
在流程E的步骤1a中，使氰基烷基吲哚化合物 k(可如上述流程C所述制备)与氯磺酰异氰酸酯 n在无水极性质子惰性溶剂条件下反应，生成羧酸酰胺化合物 o。或者，在步骤1b中，在无水极性质子惰性溶剂条件下将氰基烷基吲哚化合物 k用烷基锂试剂处理，接着用异氰酸烷基酯 p处理，得到羧酸烷基酰胺化合物 q。步骤1c还提供另一种选择，其中在无水极性质子惰性溶剂条件下，氰基烷基吲哚化合物 k与烷基锂试剂反应，接着用N，N-二烷基氨甲酰氯 r反应，得到羧酸二烷基酰胺化合物 s。
在步骤2a-2c中，羧酸酰胺化合物 o、 q和 s可以按照上文流程C步骤4所述的方式用HCl/EtOH处理，然后用乙二胺处理，以实现环化，生成咪唑啉基，分别得到式 t、 u和 IV化合物。式 IV化合物代表式 I化合物的具体实施方案，而化合物 t和 u代表式 IV的具体实施方案。
下列流程F阐述了可用于制备本发明的氮杂吲哚化合物的合成工艺，其中X是卤代或其它离去基团，流程F中的R1和R7如上定义。
Figure A20048001229400291
Figure A20048001229400292
流程F
在流程F的步骤1中，7-氮杂吲哚化合物通过在酸性条件下与六亚甲基四胺一起加热而烷基化，得到氮杂吲哚醛化合物 w。
然后在极性质子溶剂条件下将醛化合物 w用碱金属氢化物或相似的碱处理，继之以与烷基磺酰卤 m反应，得到烷基磺酰化的氮杂吲哚 x。
在步骤3中，将烷基磺酰卤 m在极性质子惰性溶剂中用温和的氧化剂如过苯甲酸处理，得到吡咯并吡啶酮化合物 y。
然后在步骤4中如下进行腈形成反应：使吡咯并吡啶酮化合物 y与膦酸二烷氧基氰甲基酯(未显示)反应，得到氰甲基氮杂吲哚化合物 z。
氰甲基氮杂吲哚化合物 z可按照上文流程C步骤4所述的方式用HCl/EtOH处理，继之以乙二胺处理，生成咪唑啉基，得到式V化合物，它代表式 I化合物的具体实施方案。
如上所示，流程F工艺的很多变化可根据需要用于制备主题化合物的不同实施方案。在步骤2中，例如烷基磺酰化可以被与氯磺酰异氰酸酯、异氰酸烷基酯或N，N-二烷基氨甲酰基化合物的反应所代替，如上述流程E所示，得到对应的羧酸酰胺化合物。
本发明化合物具有选择性α-1A/L肾上腺素能选择活性，照此预期可用于治疗多种疾病状态，例如尿失禁；鼻充血；性功能障碍，例如射精障碍和阴茎异常勃起；CNS紊乱，例如抑郁、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默氏病和注意力与认知缺陷；以及进食紊乱，例如肥胖、食欲过盛和食欲缺乏。
尿失禁是这样一种病症，它被定义为达到成为患者的卫生或社会忧虑程度的非主动排尿。非主动排尿发生于膀胱内压超过尿道括约肌的保留压力(尿道内压力)时。已经根据症状、体征和病症定义了四种主要类型的尿失禁：压力性失禁、紧迫性失禁、溢流性失禁和功能性失禁。
压力性尿失禁(SUI)是在咳嗽、喷嚏、大笑或其它身体活动期间发生的非主动排尿。当前治疗SUI的方法包括物理疗法和手术。用药物治疗仅限于使用非选择性肾上腺素能激动剂，象苯丙醇胺和米多君。使用肾上腺素能激动剂来治疗SUI的原理基于这样的生理学数据，该数据表明向尿道平滑肌的大量去甲肾上腺素能输入。
紧迫性失禁(逼尿肌功能失调)是与强烈排泄冲动有关的非主动排尿。这种类型的失禁是逼尿肌活动过度或过敏的结果。逼尿肌活动过度的患者在膀胱充盈期间经历不适宜的逼尿肌收缩和膀胱内压增加。由逼尿肌过敏(逼尿肌反射亢进)所致的逼尿肌功能失调最通常与神经病学紊乱有关。
溢流性失禁是当膀胱充盈时由逼尿肌虚弱或逼尿肌不能传递适宜信号(感官)所致的非主动排尿。溢流性失禁发作以频繁或连续点滴状排尿和不完全或不成功排泄为特征。
功能性失禁与上述失禁类型相反，不通过膀胱或尿道的基础生理功能障碍来限定。这种类型的失禁包括由下列因素所致的非主动排尿，例如运动性降低、药物治疗(例如利尿剂、毒蕈碱药物或α-1肾上腺素受体拮抗剂)或精神问题(例如抑郁或认知缺损)。
本发明化合物还特别可用于治疗与变态反应、感冒和其它鼻紊乱有关的鼻充血以及粘膜充血的后遗症(例如鼻窦炎和中耳炎)，很少有或没有不期望的副作用。
这些和其它治疗用途例如在Goodmand
Figure A20048001229400311
Gilman′s的“冶疗学的药理学基础”(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，纽约，1996，第26章：601-616)和Coleman，R.A.的“药理学综述”(Pharmacological Reviews，1994，46：205-229.1)中有描述。
鉴别α-1A/L肾上腺素受体激动剂的通用策略
体外：
本发明化合物的体外抑制活性利用细胞内钙浓度的荧光染剂测定法进行检测，如下述实施例所述。在体外和体内测定α-1A/L肾上腺素受体激动剂的活性。
体外：
通过评价标准化合物和新化合物使离体兔膀胱颈条(α-1A/L。肾上腺素受体)和离体大鼠主动脉环(α-1D肾上腺素受体)收缩的效力和相对固有活性(相对于去甲肾上腺素或去氧肾上腺素而言)，体外测定潜在α-1A/L活性的活性。
体内：
随后在麻醉的雌性微型猪中体内评价选择性收缩兔膀胱颈条的标准化合物和新化合物，以评估相对于舒张血压效应的尿道活性。在清醒的雌性微型猪中评价在麻醉猪中具有所需活性的化合物，利用遥测仪器测量舒张血压，利用应变式传感器测量尿道张力。
本发明包括如下定义的药物组合物：该组合物包含至少一种本发明的化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者可药用的盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，可通过任何给予起相同效用的药物的模式给予治疗有效量的本发明的化合物。适宜的剂量范围通常为1-500mg/天，优选1-100mg/天，最优选1-30mg/天，这依赖于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、所用化合物的效力、给药的途径与形式、给药所针对的适应症以及有关医师的偏爱与经验。治疗该疾病的本领域普通技术人员可经有限的试验、凭借个人知识和本申请的公开内容来确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明的化合物以药物制剂的形式给药，所述制剂包括适合经口腔(包括口腔含化和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、阴道或胃肠道外(包括肌肉、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂或者是适于吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常是采用常规每日剂量方案的口服，其可根据困扰程度而调节。
本发明的一种化合物或多种化合物以及一种或多种常规辅料、载体或稀释剂可以是药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可包括常规比例的常规成分，可有或无其它活性化合物或要素物质，并且单位剂型可包含任何与所采用的预期日剂量范围等同的适宜有效量的活性成分。所采用的药物组合物可以是固态如片剂或填充胶囊、半固态、粉末、缓释制剂或液态如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或口服填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是用于胃肠道外的无菌注射溶液的形式。因此，每片含有约1毫克活性成分，或更宽范围的约0.01至约100毫克活性成分的制剂是适宜的代表性单位剂型。
本发明的化合物可以配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包括本发明的一种或多种化合物或其可药用的盐作为活性成分。可药用载体可以是固态或液态。固态形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固态载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或微囊化材料。为粉末时，载体通常为细分固体，该细分固体是与细分活性成分的混合物。为片剂时，活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。粉末和片剂优选包含约1％至约70％的活性化合物。适宜载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。术语“制剂”意指包括以微囊化材料作为载体的活性化合物的制剂，如果为胶囊时，其中活性成分(有或无载体)被相关载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固态形式。
适于口服给药的其它形式包括液态形式的制剂，其包括乳剂、糖浆、酏剂、含水溶液、含水悬浮液或在临用前转换为液态形式制剂的固态形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。经将活性成分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备含水溶液。经将细分活性成分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散于水中，可以制备含水悬浮液。固态形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，并且除活性成分之外还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
本发明的化合物可制备成用于胃肠道外给药(例如经注射，例如单次快速静脉注射或连续输注)的形式，且可以以单位剂型存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或存在于含额外防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式：在油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒如无菌、无热原的水配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌分装无菌的固体或者由溶液冷冻干燥而获得。
本发明的化合物也可制备成对表皮局部给药的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以用水性或油性基质来制备，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有活性药物和矫味基质的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含活性成分和惰性基质的锭剂，所述基质例如是明胶、甘油或蔗糖以及阿拉伯胶；和含有活性成分和适宜液态载体的嗽口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的容器中，冷却并固化。
本发明的化合物也制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、移液管或喷雾器将溶液或悬浮液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或移液管的多剂量形式时，可以对患者施用适宜的预定体积的溶液或悬浮液来进行给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药、特别是对呼吸道和包括鼻内给药的形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型给出，例如明胶或发泡包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常加入皮肤粘着固态支撑物。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选是单位剂量的形式。在此类形式下，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装制剂，每个包装含有不同量的制剂，如包装片剂、胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型还可以为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其也可以是包装形式的适宜数量的任何这些剂型。
其它适宜的药物载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995.E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州中有描述。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在实施例5中描述。
给出下列制备方法和实施例以便本领域的技术人员更清楚地理解且实施本发明。它们不应被认为限定了本发明的范围，而仅用作说明和示例。
已经努力确保所用数值(例如数量、温度等)的准确性，但是一些实验误差和偏差当然应当是允许的，这还由于差异如校准、数值舍入等引起。
实施例
给出下列制备方法和实施例以便本领域的技术人员更清楚地理解且实施本发明。它们不应被认为限定了本发明的范围，而仅用作说明和示例。
实施例1：6-溴-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚
步骤1：1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯
Figure A20048001229400361
向1-溴-2-氟-4-甲基-苯(5.35g，28.30mmol)的浓硫酸(25ml)溶液滴加浓硝酸(9ml)，同时维持内部反应温度低于20℃。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，倒入冰水中。所得混合物用乙醚萃取三次。合并乙醚萃取液，用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含2至3％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯，为白色固体(5.21g，78％)。1H NMR(CDCl3)d：2.60(s，3H)，7.11(d，1H，J＝8.6Hz)，8.28(d，1H，J＝6.4Hz)。
步骤2：[2-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-乙烯基]-二甲基胺
Figure A20048001229400362
将N，N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛(1.7ml，8.13mmol)与1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(1.538g，6.57mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在120-125℃下加热1.5小时。减压浓缩所得暗红色溶液，在乙酸乙酯与水之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩，得到[2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-乙烯基]-二甲基胺，为暗红色固体。1H NMR(CDCl3)d：2.95(s，6H)，5.92(dd，1H，J＝13.3Hz，1.8Hz)，6.98(d，1H，J＝13.3Hz)7.13(d，1H，J＝10.8Hz)，8.15(d，1H，J＝6.86Hz)，M+H：271。
步骤3：6-溴-5-氟吲哚
Figure A20048001229400371
6-溴-5-氟吲哚的合成在该步骤中按照Batcho和Leimgruber[Org.Synth.63：214(1985)]所报道的工艺进行。将水合肼(1.30ml，26.8mmol)、来自步骤2的[2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-乙烯基]-二甲基胺粗品与阮内镍在四氢呋喃(30ml)与甲醇(30ml)中的混合物在RT下搅拌过夜。通过Celite过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。使残余物在乙酸乙酯与0.1N氯化氢溶液之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到6-溴-5-氟-1H-吲哚，为浅绿色固体(0.865g，61％)。1H NMR(CDCl3)d：6.49-6.51(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.36(d，1H，J＝9.2Hz)7.56(dd，1H，J＝5.6Hz，0.9Hz)，8.14(bs，1H)。
步骤4：(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺
Figure A20048001229400372
向6-溴-5-氟-1H-吲哚(0.86g，4.02mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入N，N-二甲基亚甲基氯化亚铵鎓(0.5g，5.34mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，加入氢氧化钠水溶液(0.22g，5.50mmol，100ml水)。水溶液用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩，得到(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺，为浅绿色固体(1.06g)。1H NMR(DMSO)d：2.12(s，6H)，3.48(S，2H)，7.34(s，1H)，7.50(d，1H，J＝9.9Hz)7.62(d，1H，J＝6.0Hz)。M-H：269。
步骤5：(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙腈
将(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺(1.0g)与氰化钠(0.54g，11.02mmol)在乙酸乙酯(1.8ml)与二甲基亚砜(16ml)中的混合物在80℃下加热24小时，然后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙腈，为黄色固体(0.41g，44％)。1H NMR(CDCl3)d：3.78(d，2H，J＝1.0Hz)，7.27(dd，1H，J＝1.2Hz)7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，7.58(d，1H，J＝5.5Hz)，8.23(bs，1H)。
步骤6：(6-溴-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-乙腈
在0℃下，向(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙腈(0.205g，0.81mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入氢化钠(0.1g，2.5mmol，60％矿物油)。搅拌10分钟后，滴加甲磺酰氯(0.13ml，1.68mmol)。将反应混合物在RT下搅拌24小时，然后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到(6-溴-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-乙腈，为黄色固体(0.22g，82％)。1H NMR(CDCl3)d：3.59(s，3H)，4.15(d，2H，J＝1.1Hz)，7.75(s，1H)，7.79(d，1H，J＝9.0Hz)，8.11(d，1H，J＝5.8Hz)。
步骤7：6-溴-3-(4.5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚
Figure A20048001229400391
将氯化氢气体通入冷的(0℃)(6-溴-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(0.215g，0.65mmol)在无水乙醇(20ml)中的混悬液中达15分钟。将反应混合物冷藏72小时，减压除去溶剂。将固体残余物重新溶于无水甲醇(10ml)中，加入乙二胺(0.05ml，0.77mmol)。将反应混合物加热至回流达24小时，减压除去溶剂。所得残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含7％甲醇和0.1％浓氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，得到6-溴-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚，从甲醇和乙醚中重结晶(0.133g，55％)。1H NMR(DMSO)d：3.56(s，3H)，3.82(s，4H)，4.07(s，2H)，7.84(s，1H)，7.90(d，1H，J＝9.1Hz)8.10(d，1H，J＝5.8Hz)，10.23(bs，1H)。M+H：374。
借助实施例1的工艺还合成下列化合物：
4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚；
5-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚；
6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚；
7-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚；
4-溴-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚；
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚；
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚；
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-6-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚；
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-4-甲基-1H-吲哚；
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-6-甲氧基-1H-吲哚；和
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-4-甲氧基-1H-吲哚。
利用与上述相似的工艺，但在步骤6中用适宜的烷基磺酰氯代替甲磺酰氯，制备4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-乙磺酰基-1H-吲哚。实施例2：4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚
步骤1：[3-氯-2-(2-氧代-丙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048001229400401
在-40℃和N2下，向冷的(3-氯-2-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，20.7mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中滴加仲丁基锂溶液(40ml，52mmol，1.3M环己烷溶液)，维持反应温度低于-30℃。在-50℃下向浅黄色溶液中滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2.33g，22.6mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液，维持反应温度为-50℃至-40℃。使混合物历经35分钟温热至-10℃，然后在乙醚与0.3N盐酸溶液之间分配。将有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到粗的[3-氯-2-(2-氧代-丙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(5.21g)，为无色的油。
步骤2：4-氯-2-甲基-1H-吲哚
Figure A20048001229400402
向[3-氯-2-(2-氧代-丙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯粗品(5.21g)的二氯甲烷(180ml)溶液中加入三氟乙酸(20ml)。将反应混合物在RT下搅拌5天，然后在二氯甲烷与5％碳酸氢钠溶液之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩，得到4-氯-2-甲基-1H-吲哚和3-氯-2-甲基-苯胺，为混合物(2.6g混合物，4-氯-2-甲基-1H-吲哚的收率为69％)。1H NMR(CDCl3)d：2.45(s，3H)，6.32-6.33(m，1H)，6.98-7.18(m，3H)，7.96(bs，1H)，M-H：164。
步骤3-5
步骤3-5如上述实施例1步骤4-6所述进行，得到(4-氯-1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(1.156g，4.30mmol)。
步骤6：4-氯-3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚
Figure A20048001229400411
将氯化氢气体通入冷的(0℃)(4-氯-1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(1.156g，4.30mmol)在无水乙醇(50ml)中的混悬液中达15分钟。将反应混合物在冰箱中存放3.5天。减压除去溶剂。将固体残余物重新悬浮在无水乙二醇二甲醚(20ml)中。在0℃下向该混合物滴加氨基乙醛二甲基缩醛(0.52ml，1.07mmol)。在RT下剧烈搅拌过夜后，加入冰乙酸(99.5％，40ml)，继之以向所得混合物通入氯化氢气体达2分钟。将混合物在50℃下加热24小时，冷却至RT，倒入乙醚中。将滗析上清液后所得的不溶性残余物用乙醚洗涤，重新溶于浓氢氧化铵(0.5ml)的甲醇(50ml)溶液中。然后减压除去溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含3％至5％甲醇和0.1％浓氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，得到4-氯-3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚，为奶油色固体(0.55g，41％)。1H NMR(DMSO)δ：3.46(s，3H)，4.34(d，2H，J＝1.0Hz)，6.84(bs，1H)，7.02(bs，1H)7.32-7.45(m，3H)，7.84(dd，1H，J＝7.8Hz，1.4Hz)，11.73(bs，1H)。M+H：310。
实施例3：4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-6-甲氧基-1H-吲哚
步骤1：(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺
如上述实施例1步骤1所述进行流程F步骤1，使用6-甲氧基-1H-吲哚(Aldrich化学公司，目录号13,985-8)，得到(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺，M+H＝205。
步骤2：(6-甲氧基-三叔丁基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺
步骤2按照Iwao等人[Tetrahedron 54：8999(1998)]所述的工艺进行。在0℃下，向(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺(0.0.76g，3.73mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入氢化钠(0.22g，5.59mmol，60％矿物油)。搅拌10分钟后，历经20分钟滴加三异丙基甲硅烷基氯(0.82g，4.10mmol)。将反应混合物在0℃下贮存16小时，然后用水淬灭。水溶液用乙醚萃取。将乙醚萃取液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩。残余物用己烷研制，过滤除去不溶性产物。减压浓缩滤液，得到(6-甲氧基-1-三叔丁基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺，为油(0.76g，56.7％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.13(d，18H，J＝7.52Hz)，1.67(m，3H)，2.25(s，6H)，3.57(s，2H)，3.83(s，3H)，6.80(dd，1H，J＝2.2Hz，6.4Hz)，6.99(d，1H，J＝2.2Hz)，7.02(s，1H)，7.52(d，1H，J＝6.4Hz)。
步骤3：(4-氯-6-甲氧基-1-三叔丁基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基 胺
Figure A20048001229400423
在-78℃下，向搅拌着的(6-甲氧基-1-三叔丁基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺(0.2g，0.56mmol)的无水乙醚(20ml)溶液中滴加叔丁基锂(43mg，0.67mmol，1.7M戊烷溶液)。搅拌20分钟后，使混合物温热至0℃，搅拌1小时。然后将混合物重新冷却至-78℃，历经10分钟加入六氯乙烷(0.2g，0.84mmol)的无水乙醚(10ml)溶液。将反应混合物温热至RT，继续另外搅拌1.5小时，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。用乙醚萃取后，将乙醚萃取液干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩，得到(4-氯-6-甲氧基-1-三叔丁基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺，为油(0.217g，98.6％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.12(d，18H，J＝7.52Hz)，1.66(m，3H)，2.30(s，6H)，3.75(s，2H)，3.80(s，3H)，6.78(d，1H，J＝2.2Hz)6.88(d，1H，J＝2.2Hz)，7.02(s，1H)。
步骤4：(4-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙腈
向(4-氯-6-甲氧基-1-三叔丁基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺(0.73g，1.85mmol)的苯(20ml)溶液中加入甲基碘(0.52g，3.71mmol)。在环境温度下搅拌16小时后，减压除去溶剂。将残余物悬浮在无水四氢呋喃(10ml)中。向该溶液中依次加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.27g，2.78mmol)和四丁基氟化铵(1.45g，5.56mmol，1M四氢呋喃溶液)，然后将溶液搅拌1小时。减压除去溶剂后，使残余物在水与乙醚之间分配。将乙醚萃取液干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩，得到(4-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙腈，为固体(0.41g，定量)。1H NMR(CDCl3)δ：3.82(s，3H)，4.10(d，2H，J＝1.17Hz)，6.79(d，1H，J＝2.07Hz)，6.79(d，1H，J＝2.07Hz)，7.16(m，1H)，8.11(b，1H)。
步骤5：(4-氯-1-甲磺酰基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙腈
Figure A20048001229400441
步骤5如实施例1步骤6所述进行，得到(4-氯-1-甲磺酰基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙腈，M+H＝298。
步骤6：4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-6-甲氧基-1H- 吲哚
步骤6如实施例1步骤7所述进行，得到4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-6-甲氧基-1H-吲哚，M+H＝342。
按照实施例3所述方式还制备了下列化合物：
4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-6-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚；和
4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚。
实施例4：3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚
步骤1：5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯
Figure A20048001229400442
在RT下，将乙酰乙酸乙酯(5.5ml，43.15mmol)加入到(4-甲氧基-苯基)-肼(5.0g，28.63mmol)的冰乙酸(500ml)溶液中。将混合物在110℃下加热2小时，在RT下保持16小时。减压浓缩混合物，使残余物在二氯甲烷与1N氢氧化钠溶液之间分配。将有机萃取液干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯，为暗色固体(3.18g，47％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，2.70(s，3H)，3.87(s，1H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.8Hz，2.5Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.63(d，1H，J＝2.5Hz)，8.38(bs，1H)。M-H：232。
步骤2：1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯
Figure A20048001229400451
本实施例步骤2按照实施例1步骤6所述工艺进行，得到1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯，M+H＝312。
步骤3：(1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲醇
Figure A20048001229400452
在-78℃和N2下，将二异丁基氢化铝(6ml，6mmol，1M二氯甲烷溶液)缓慢加入到1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(0.4g，1.29mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后在4℃下保持16小时。将反应物用水淬灭，搅拌0.5小时。过滤除去不溶性产物。减压浓缩滤液，残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含50％至70％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到(1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲醇，为白色固体(0.26g，75.2％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.59(s，3H)，3.00(s，3H)，3.87(s，3H)，4.79(bs，2H)，6.91(dd，1H，J＝9.1Hz，2.6Hz)，7.11(d，1H，J＝2.6Hz)，7.89(dd，1H，J＝9.1Hz，0.3Hz)。
步骤4：3-溴甲基-1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚
在0℃和N2下，向(1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲醇(1.53g，5.68mmol)的无水乙醚(50ml)与四氢呋喃(20ml)溶液中加入三溴化磷(7.5ml，1M二氯甲烷溶液)。将混合物在RT下搅拌8小时，减压浓缩，得到3-溴甲基-1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ：2.57(s，3H)，3.04(s，3H)，3.89(s，3H)，4.63(s，2H)，6.93(dd，1H，J＝9.1Hz，2.5Hz)，7.04(d，1H，J＝2.5Hz)，7.89(d，1H，J＝9.1Hz)。
步骤5：(1-甲磺酰基-5-甲氢基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙腈
Figure A20048001229400461
在0℃下，向氰化钾(3.0g，46.1mmol)在二甲基亚砜(16ml)与四氢呋喃(4ml)中的混悬液中加入(1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲醇(0.26g)的四氢呋喃(20ml)溶液。将反应混合物在RT下搅拌8小时，然后在4℃下保持72小时。使混合物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含50％至70％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到(1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙腈，为白色固体(0.2g，2步收率13％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.58(s，3H)，3.03(s，3H)，3.71(s，2H)，3.88(s，3H)，6.93-6.99(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝8.9Hz，0.6Hz)。
步骤6：3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基 -1H-吲哚
Figure A20048001229400462
本实施例的步骤6按照实施例1步骤7所述的工艺进行，得到3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，M+H＝312。
借助实施例4的工艺还制备了3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚。
实施例5：4-氯-3-(4，5-二氢-1-H-咪唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸二甲基酰胺
步骤1：4-氯-3-氰甲基-吲哚-1-甲酸二甲基酰胺
Figure A20048001229400471
步骤1所用的(4-氯-1H-吲哚-3-基)-乙腈采用实施例1步骤4和5的工艺由自商业获得的4-氯-1H-吲哚(Aldrich化学公司，目录号24,622-0)制备。步骤1中的吲哚N-酰化按照Curtin和Davidsen所述的工艺[J.Med.Chem.41：74-95(1998)]进行。在0℃下向(4-氯-1H-吲哚-3-基)-乙腈(200mg，1.05mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中加入氢化钠(63mg，1.57mmol，60％矿物油分散液)。在0℃下20分钟后，除去冰浴，缓慢加入二甲基氨甲酰氯(0.12ml，1.26mmol)。1小时后，使反应物在乙酸乙酯(100ml)与饱和氯化钠溶液(2.5ml)之间分配。将乙酸乙酯萃取液干燥(无水硫酸镁)，过滤，减压浓缩。所得产物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到4-氯-3-氰甲基-吲哚-1-甲酸二甲基酰胺，为白色固体(239mg，87％)。1H NMR(CDCl3)δ：3.10(s，6H)，4.16(br s，2H)，7.22(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.57(m，1H)；M+H 262
步骤2：4-氯-3-(4，5-二氢-1-H-味唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸二甲基酰胺
Figure A20048001229400481
在本步骤中如下制备4-氯-3-(4，5-二氢-1-H-咪唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸二甲基酰胺：利用实施例1步骤7的工艺，将步骤1的腈化合物用HCl处理，继之以乙二胺处理。1H NMR(DMSO-d6)δ：3.05(s，6H)，3.83(s，4H)，4.19(s，2H)，7.26(m，2H)，7.63(m，1H)，7.76(s，1H)，9.91(s，2H)，M+H 305。
实施例6：4-氯-3-(4，5-二氢-1-H-咪唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸甲基酰胺
步骤1：4-氯-3-氰甲基-吲哚-1-甲酸甲基酰胺
Figure A20048001229400482
步骤1所用的(4-氯-1H-吲哚-3-基)-乙腈采用实施例1步骤4和5的工艺由自商业获得的4-氯-1H-吲哚(Aldrich化学公司，目录号24,622-0)制备。步骤1中的吲哚N-酰化按照Sheppard和Pireh所述的工艺[J.Med.Chem.37：2011-2032(1994)]进行。向2，2，6，6-四甲基哌啶(0.18ml，1.05mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中加入丁基锂(2.5M己烷溶液，0.42ml，1.05mmol)。将反应物冷却至-78℃，加入(4-氯-1H-吲哚-3-基)-乙腈(200mg，1.05mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，维持温度在-78℃与-72℃之间。5分钟后，加入异氰酸甲酯(0.06ml，1.05mmol)。15分钟后除去干冰浴，将反应物搅拌过夜。减压除去溶剂后，使残余物在二氯甲烷(100ml)与饱和氯化钠溶液(5ml)之间分配。将有机萃取液干燥(无水硫酸镁)，过滤，减压浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到4-氯-3-氰甲基-吲哚-1-甲酸甲基酰胺，为白色固体(54mg，21％)。1H NMR(CDCl3)δ：3.07(d，3H，J＝4.7Hz)，4.17(s，2H)，7.24(m，2H)，7.50(s，1H)，8.14(m，1H)M+247。
步骤2：4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸二甲基酰胺
4-氯-3-(4，5-二氢-1-H-咪唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸甲基酰胺采用实施例1步骤7的工艺由步骤1的腈化合物获得。1H NMR(DMSO-d6)δ：2.84(d，3H，J＝4.3Hz)，3.84(s，4H)，4.18(br s，2H)，7.28(m，2H)，7.99(s，1H)，8.26(m，1H)，8.41(br，1H)，9.88(s，2H)；M+H 291。
实施例7：4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸酰胺
步骤1：4-氯-3-氰甲基-吲哚-1-甲酸酰胺
Figure A20048001229400492
步骤1中所用的(4-氯-1H-吲哚-3-基)-乙腈采用实施例1步骤4和5的工艺由自商业获得的4-氯-1H-吲哚(Aldrich化学公司，目录号24,622-0)制备。向(4-氯-1H-吲哚-3-基)-乙腈(500mg，2.62mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入异氰酸氯磺酰酯(0.92ml，10.50mmol)。1.5小时后，过滤反应物，所得固体用二氯甲烷洗涤。然后将固体溶于丙酮，加入水(2.5ml)。浓缩反应混合物至干，得到4-氯-3-氰甲基-吲哚-1-甲酸酰胺，为淡粉红色固体(377mg，62％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：4.27(br s，2H)，7.28(m，2H)，7.78(br s，2H)，7.98(s，1H)，8.28(m，1H)；M+233。
步骤2：4-氯-3-(4，5-二氢-1-H-咪唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸酰胺
4-氯-3-(4，5-二氢-1-H-咪唑-2-基甲基)-吲哚-1-甲酸酰胺利用实施例1步骤7工艺从步骤1的腈化合物得到。1H NMR(DMSO-d6)δ：3.05(s，6H)，3.83(s，4H)，4.19(s，2H)，7.26(m，2H)，7.63(m，1H)，7.76(s，1H)，9.91(s，2H)；M+H 305。
实施例8：3-(2，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶
步骤1：7-氮杂吲哚-2-甲醛
Figure A20048001229400501
向7-氮杂吲哚(Aldrich化学公司，目录号A9,550-2，4.12g，34.9mmol)的33％乙酸(43ml)溶液中加入六亚甲基四胺(7.3g，5.2mmol)，将反应物在回流下加热6小时。将反应混合物冷却至RT，用冰水(100ml)稀释。然后将混合物在0℃下放置18小时，以结晶出产物。过滤米色粉末，用水洗涤，得到7-氮杂吲哚-2-甲醛(2.95g，58％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.28(1H，dd，J＝4.8Hz，7.9Hz)，8.37(1H，dd，J＝1.6Hz，4.8Hz)，8.42(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，8.47(1H，s)，9.94(s，1H)。
步骤2：1-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛
Figure A20048001229400502
将来自步骤1的7-氮杂吲哚-2-甲醛(2.31g，15.8mmol)溶于DMF(50ml)中。加入氢化钠(0.76g，19mmol)，将反应物在RT下搅拌15分钟。加入甲磺酰氯(1.8ml，24mmol)，将反应物搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用5％氯化锂溶液、然后用盐水洗涤两次。将有机层干燥(硫酸镁)，浓缩，得到1-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(2.84g，80％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：3.71(3H，s)，7.42(1H，dd，J＝4.7Hz，8.1Hz)，8.30(1H，s)，8.57(1H，dd，J＝1.7Hz，4.7Hz)，8.63(1H，dd，J＝1.7Hz，8.1Hz)，10.07(s，1H)。
步骤3：1-甲磺酰基-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮
Figure A20048001229400511
将来自步骤2的1-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(2.84g，12.7mmol)溶于二氯甲烷(150ml)，冷却至0℃。分若干批加入间氯过苯甲酸(3.4g，15mmol)。将反应混合物在氮气氛下搅拌过夜，同时缓慢温热至RT。将反应混合物通过碱性氧化铝塞过滤，减压浓缩至黄色固体。粗产物经硅胶色谱法处理，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到1-甲磺酰基-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮(700mg，26％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：3.59(3H，s)，4.60(2H，s)，7.45(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，8.31(1H，dd，J＝1.8Hz，7.7Hz)，8.84(1H，dd，J＝1.8Hz，4.9Hz)。
步骤4：(1-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙腈
将二乙基(氰甲基)膦酸酯(0.47ml，3.1mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，冷却至0℃。分批加入氢化钠(0.12g，3.1mmol)，将反应物搅拌10分钟。滴加1-甲磺酰基-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮(0.332g，1.57mmol)的四氢呋喃(3ml)混悬液，由此立即溶解。将反应物在RT下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用1M盐酸中和。水溶液用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，减压浓缩。粗产物经硅胶色谱法处理，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到纯的(1-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙腈(0.30g，45％)。1H NMR(CDCl3)δ：3.61(3H，s)，3.81(2H，s)，7.34(1H，dd，J＝4.8Hz，7.9Hz)，8.02(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，8.54(1H，dd，J＝1.6Hz，4.8Hz)。
步骤5：3-(2，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶
Figure A20048001229400521
将二硫化碳(2滴)和(1-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙腈(4)(81mg，0.34mmol)按此顺序先后加入到乙二胺(2ml)中。将反应在140℃下加热30分钟，减压浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，用92∶8∶1乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到3-(2，5-二氢-1H-咪唑-2-基-甲基)-1-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg，53％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：3.40(4H，s)，3.70(3H，s)，7.37(1H，dd，J＝4.7Hz，7.9Hz)，7.64(1H，s)，8.11(1H，dd，J＝1.5Hz，7.9Hz)，8.42(1H，dd，J＝1.5Hz，4.7Hz)；M+H 279。
实施例9：4-氯-3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚
利用实施例1工艺的变化来制备4-氯-3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚。
Figure A20048001229400522
将(4-氯-1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(1.156g，4.30mmol)悬浮在无水乙醇(50ml)中，冷却至0℃，向其中通入氯化氢气体达15分钟。然后将反应混合物在冰箱中保持3.5天，然后减压除去溶剂。将固体残余物重新悬浮在无水乙二醇二甲醚(20ml)中。在0℃下向该混合物滴加氨基乙醛二甲基缩醛(0.52ml，1.07mmol)。在RT下剧烈搅拌过夜后，加入冰乙酸(99.5％，40ml)，继之以向所得混合物中通入氯化氢气体达2分钟。将混合物在50℃下加热24小时，冷却至RT，倒入乙醚中。将滗析上清液后所得的不溶性残余物用乙醚洗涤，重新溶于浓氢氧化铵(0.5ml)的甲醇(50ml)溶液中。然后减压除去溶剂。残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，用含3％至5％甲醇和0.1％浓氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，得到4-氯-3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚，为奶油色固体(0.55g，41％)。1H NMR(DMSO)δ：3.46(s，3H)，4.34(d，2H，J＝1.0Hz)，6.84(bs，1H)，7.02(bs，1H)，7.32-7.45(m，3H)，7.84(dd，1H，J＝7.8Hz，1.4Hz)，11.73(bs，1H)。M+H：310。
实施例10：药物制剂
经由若干途径给药的主题化合物的药物组合物如本实施例所述制备。
口服给药组合物(A)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合，分装在胶囊内，每粒含有约100mg；一粒胶囊将大约是总日剂量。
口服给药组合物(B)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
 交联羧甲基纤维素钠   2.0％
 乳糖   76.5％
 PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将各成分合并，用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，利用适宜的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服给药组合物(C)
  成分  wt.
  活性化合物  1.0g
  富马酸  0.5g
  氯化钠  2.0g
  尼泊金甲酯  0.15g
  尼泊金丙酯  0.05g
  砂糖  25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)  12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)  1.0g
  矫味剂  0.035ml
  着色剂  0.5mg
  蒸馏水  适量至100ml
将各成分混合，制成口服给药混悬剂。
胃肠道外制剂(IV)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水，至   100ml
将活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化钠并搅拌，使溶液等渗。将溶液用注射用水补足重量，在无菌条件下通过0.2微米滤膜过滤并包装。
栓剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
在蒸汽浴上将各成分一起熔化和混合，倒入模具内，每粒总重2.5g。
局部用制剂
 成分  克
 活性化合物  0.2-2
 司盘60  2
 吐温60  2
 矿物油  5
 凡士林  10
 尼泊金甲酯  0.15
 尼泊金丙酯  0.05
 BHA(丁羟茴醚)  0.01
 水  适量至100
将除水以外的全部成分合并，搅拌下加热至约60℃。然后剧烈搅拌下加入足量约60℃的水，使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。
鼻用喷雾剂
将若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水混悬剂制成鼻用喷雾剂。制剂任选地含有无活性的成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。可以经鼻用喷雾剂计量泵传送鼻用喷雾剂，通常每喷传送约50-100微升该制剂。典型的给药方案是每4-12小时喷2-4次。
实施例11：α-1A/L激动剂活性的功能测定法
本发明化合物的体外抑制活性利用细胞内钙浓度的荧光染剂测定法检测。
加载Fluo-3的细胞制备物
将表达α-1A肾上腺素受体(克隆13)的中国仓鼠卵巢细胞CHO-K1用荧光成像平板读数(FLIPR)缓冲液(Hank氏缓冲盐水溶液(HBSS)，2mM CaCl2，10mM HEPES，2.5mM丙磺舒，100μM抗坏血酸)洗涤4次(大约300μL/孔)，终体积为150μL/孔。将细胞以50μL/孔加载8μM Fluo-3AM(Molecular Probes，Eugene，OR)，终浓度为2μM Fluo-3AM。然后将细胞在37℃下培育60分钟。染剂加载后，将细胞用FLIPR缓冲液洗涤4次(大约300μL/孔)，终体积为150μL/孔。
激动剂测定法
将供试化合物、对照化合物和参比化合物在每块板上一式四份进行试验，获得8点曲线，每种化合物的最终测定浓度为10-4M至10-11M。将全部化合物以浓度10mM溶于DMSO，在FLIPR缓冲液中系列稀释。
将测定板置于FLIPR培育室内，得到基线荧光测量(激发光@488nm，发射光@510-570nm)(间隔15秒)。然后开始实验操作。同时向测定板的所有96孔中加入50μL/孔(4倍于终浓度)加入激动剂板的供试、对照或参比化合物溶液。每隔1秒测量120秒荧光。然后向测定板第二次加入5μM伊屋诺霉素(50μL/孔，从5x浓度伊屋诺霉素板)。每隔1秒测量30秒荧光。所有实验在RT下进行。
测量
就每一测定板而言，测定在加入激动剂(供试、对照和参比)后每孔的响应(荧光峰值的增加)。这些响应可以表示为原始CFU(校正荧光单位)、％最大伊屋诺霉素响应或者由研究者确定的其它单位。
统计学
就供试化合物、对照化合物(重酒石酸去甲肾上腺素(NE))和参比化合物而言，采用迭代曲线拟合法测定引起对照响应增加50％的浓度(EC50)。利用Excel表格程序或Kaleidagraph软件将数据拟合为一般逻辑函数(E＝B+Emax·AnH/AnH+EC50 nH)，其中B是校正基线荧光单位(定义为零)，A是所加入的激动剂浓度，nH是Hill斜率(限于一致)。利用这种软件可以客观地估计每一曲线的EC50和最大值(Emax)。
另外测定固有活性(α)。固有活性被定义为对供试激动剂的最大响应除以对完全激动剂的最大响应，它们通过同一受体发挥作用。就这些实验而言，完全激动剂被定义为重酒石酸去甲肾上腺素(NE)(对照)。
本文所用的激动剂是引发最大响应比去甲肾上腺素高50％且pEC50＞5.5的化合物。
在上述实施例中所制备的化合物是α-1A/L激动剂。
实施例12：α-1A/L肾上腺素受体活性测定法
用在本实施例中的化合物来自Sigma化学公司(St.Louis，MO，U.S.A.)，另有指示除外。
体外：
将雄性新西兰白兔(3-3.5kg)和Sprague-Dawley大鼠(250-400g)用CO2窒息法处以安乐死。切除膀胱(兔)或主动脉(大鼠)，剖去外部组织，将组织置于含氧Krebs氏溶液(mM：NaCl，118.5；NaHCO3，25；葡萄糖，5；KCl，4.8；CaCl2，2.5；MgSO4，1.2和KH2PO4，1.2)中。向Krebs氏溶液中加入可卡因(30μM)、皮质酮(30μM)、抗坏血酸(100μM)、吲哚美辛(10μM)和普萘洛尔(1μM)，以分别阻断神经元摄取、神经元外摄取、儿茶酚胺自氧化、前列腺素类合成和β-肾上腺素受体。分别向兔和大鼠实验用的Krebs氏溶液中加入α-2肾上腺素受体拮抗剂咪唑克生(0.3μM，Research Biochemicals，Inc.，Natick，MA，U.S.A.)和钙通道拮抗剂尼群地平(1μM，Research Biochemico International，Natick，MA，U.S.A.)。将长约0.8-1.2cm、宽约2-3mm的膀胱颈条(兔)和尽可能靠近心脏切取的宽约3mm的主动脉环(每只大鼠2-4个)悬浮在水-夹套式组织浴液中，静止张力为1。组织在34℃下维持，并连续通入氧/二氧化碳混合物。
将组织用去甲肾上腺素(10μM)预处理，洗涤60分钟，然后构建去甲肾上腺素的第一蓄积浓度-效应。然后将组织洗涤60分钟，然后构建对供试激动剂的第二浓度-效应曲线。记录产生半数最大响应的浓度(pEC50)和固有活性(相对于去甲肾上腺素而言)。测定标准化合物和本发明的代表性化合物的结果。本发明的代表性化合物在本测定法中显示出活性。
体内： 麻醉猪尿道/血压模型
将雌性Yucatan微型猪(12-35kg；≥10月龄)用氯胺酮(Aveco Co.，Ft.Dodge，lA，U.S.A.)继之以戊巴比妥(Schering Plough Animal HealthCorp.，Kenilworth，N.J.，U.S.A.)麻醉。将带管头的气管内管置于气管中，在正压下用室内空气使小猪进行机械换气。分离右或左股动脉和股静脉，插导管。利用插入股静脉的两支导管之一经由输注泵输注戊巴比妥(5-20mg/kg/hr)。利用第二支导管给予供试化合物。将插入股动脉的导管与血压传感器(Gould/-Statham Sprectamed P23系列)连接，用于测量主动脉血压。针式电极置于皮下，以记录肢导联II期ECG，利用由ECG R-波所激发的速度计监测心率。利用Aquamatic热水毯K-20型维持体温，利用YSI TeleThermometer 43TA型连续监测直肠温度。
在室中线剖腹术后，插双输尿管引出尿液。排空膀胱，经刺入切口将与外压传感器连接的充水气囊导管(与PE-190管连接的胶乳套储存囊顶端)穿过膀胱。气囊导管插进入尿道，用结扎线固定。当气囊充气和放气时，通过触摸尿道验证气囊放置正确。
在手术准备后，通过调节呼吸速率、潮气量和/或呼气末正压通气来调节血气(利用Nova Stat Profile 3血气分析仪分析)和pH至正常限度内。通过气囊充气或放气调节尿道内压力至适宜的基线值(20-40cmH2O)。在30分钟稳定期后，将小猪用β-肾上腺素受体拮抗剂(普萘洛尔；100μg/kg，iv)、非选择性α-2肾上腺素受体拮抗剂[8aR-(8aa，12aa，13aa)]-N-[3-[(5，8a，9，10，11，12a，13，13a-八氢-3-甲氧基-6H-异喹啉[2，1-g][1，3]萘啶-12(8H)-基)-磺酰基]丙基]-甲磺酰胺(例如通过EP 524,004中所述用于本发明的化合物的方法制备)(300μg/kg，iv)和神经节拮抗剂(氯异吲哚胺(chlorisondamine)；200μg/kg，iv，按照US 3,025,294所述工艺制备)预处理。给以单一的去氧肾上腺素攻击(10μg/kg，iv)，以验证尿道内与血压响应。响应恢复至基线后，静脉内给予多次渐增剂量的激动剂，记录每一剂量后的最大尿道内与舒张血压响应。两个寄剂量之间的间隔从5-120分钟不等，以在给以下一剂量之前允许响应恢复至基线。在每一实验结束时，借助戊巴比妥的致命性注射使小猪安乐死。测定尿道内与舒张血压对标准化合物和本发明的代表性化合物的最大响应。本发明的代表性化合物在本测定法中显示出活性。
体内： 清醒的猪尿道/血压模型
在手术之前，训练雌性Yucatan微型猪(12-35kg；＞10月龄)一周使之在吊笼中安静休息。只有适应吊笼的那些猪才用于研究。在无菌条件下经手术给小猪安装仪器。将遥测装置(Data Science International，St.Paul，MN，U.S.A.，TA11PAD-70型)植入小猪，该装置的导管部分插入右髂外动脉并进入腹主动脉。将该装置的传送部分置于在皮下产生的袋中，靠近导管的插入点。植入带有硅导管的血管通路端口(Sims Deltec，St.Paul，MN，U.S.A.)，用于静脉内给予供试化合物。将导管部分插入左或右颈静脉中，使端口位于肩区皮肤下。将应变式传感器(SF Products，麦迪逊，WI，U.S.A.)与尿道缝合，缝合线外置背部。使小猪术后至少恢复一周。
在每一实验当天，将小猪置于吊笼中，稳定后给予去氧肾上腺素引物(10μg/kg，iv)，以验证针头在血管通路端口中的位置和校准遥测装置和应变式探针。尿道张力和血压恢复至基线值后，构建去氧肾上腺素的非蓄积性剂量-响应曲线。两个剂量之间的间隔从5-120分钟不等，以允许血压恢复至基线水平。最后一次去氧肾上腺素剂量恢复至基线后60分钟之后，构建供试化合物的第二非蓄积性曲线。对供试化合物的响应表示为用去氧肾上腺素所得最大响应的百分比。本发明的代表性化合物在本测定法中显示出活性。
尽管已参照其具体实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应当理解的是，在不背离本发明的宗旨和范围的情况下，可以进行各种改变和等同替代。此外，可以对具体条件、材料、组合、方法、方法步骤进行修改以适应本发明的宗旨和范围。所有修改均包括在所附的权利要求书的范围内。

Claims (11)

1、式I化合物或其可药用的盐或前药，
其中：
m是0至4；
X是碳或氮；
Y是式i、ii或iii基团：
每个R1独立地是卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、-S(O)nRa、-NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基或任选被取代的苄氧基，其中n是0至2，Ra和Rb在各自独立出现时是氢或烷基；
A是-SO2-或-C(＝O)-；
R2是烷基或-(CH2)p-NRcRd，其中p是0至3，Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；且
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或烷基。
2、式II化合物或其可药用的盐或前药，
其中：
m是0至4；
每个R1独立地是卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、-S(O)nRa、-NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基或任选被取代的苄氧基，其中n是0至2，Ra和Rb在各自独立出现时是氢或烷基；
A是-SO2-或-C(＝O)-；
R2是烷基或-(CH2)p-NRcRd，其中p是0至3，Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或烷基。
3、权利要求2的化合物，其中所述化合物是式 III：
其中R7是烷基，且m、R1、R2和R3如权利要求2所定义。
4、权利要求2的化合物，其中所述化合物是式 IV：
Figure A2004800122940003C2
5、根据权利要求1的式I化合物，选自
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚；
5-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚；
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚；
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚；和
4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚。
6、用作治疗活性物质的根据权利要求1的式I化合物。
7、药物组合物，包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物和可药用载体。
8、预防、减轻或治疗由α-1A/L肾上腺素受体介导的紊乱的方法，所述方法包含对需要其的受治疗者给予有效量的权利要求1的化合物。
9、权利要求1的化合物在药物制备中的用途，该药物用于控制由α-1A/L肾上腺素受体介导的紊乱。
10、制备权利要求1的化合物的方法，该方法包含使式v化合物：
Figure A2004800122940004C1
其中：
m是0至4；
X是碳或氮；
每个R1独立地是卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、-S(O)nRa、-NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基或任选被取代的苄氧基，其中n是0至2，Ra和Rb在各自独立出现时是氢或烷基；
A是-SO2-或-C(＝O)-；
R2是烷基或-(CH2)p-NRcRd，其中p是0至3，Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；且
R3、R4和R5各自独立地是氢或烷基；
与式R6NHCH2CH2NH2的亚烷基二胺化合物反应，其中R6是氢或烷基。
11、如本文所述的发明。
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