JP2005534628A - イミダゾリニルメチルアラルキルスルホンアミド類 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、アルキル又は−NR7R8(ここで、R7及びR8の各々は、独立して、水素又はアルキルである)であり;
R2は、水素又はアルキルであり;
R3、R4、R5及びR6の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル、−OR9(ここで、R9は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである)、−SR10(ここで、R10は、水素又はアルキルである)又は−NR11R12(ここで、R11及びR12の各々は、独立して、水素、アルキル又は窒素保護基である)であるが、但し、R3、R4、R5及びR6は、全てが同時にアルキルであることはなく;又は、R3とR4は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成しており;
及び、
R14は、水素、低級アルキル又は−OR15(ここで、R15は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ保護基である)である]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが提供される。
本発明のさらなる態様において、
R1は、アルキルであり;
R2は、水素又はアルキルであり;
R3、R4、R5及びR6の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル又は−OR9(ここで、R9は、水素又はアルキルである)であるが、但し、R3、R4、R5及びR6は、全てが同時にアルキルであることはなく;又は、R3とR4は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成しており;
及び、
R14は、水素、低級アルキル又はヒドロキシである;
上記化合物が提供される。
さらに別の実施態様において、R7及びR8の各々は、独立して、水素又はメチルである。
(a)R3は、メトキシであり、R4、R5及びR6は、水素である;
(b)R3は、メチルであり、R6は、メトキシであり、R4及びR5は、水素である;
(c)R3は、メチルであり、R6は、クロロであり、R4及びR5は、水素である;
(d)R3は、クロロであり、R4は、メトキシであり、R5及びR6は、水素である;
(e)R3は、メチルであり、R4は、クロロであり、R5及びR6は、水素である;
(f)R3は、メチルであり、R4は、メトキシであり、R5及びR6は、水素である;
(g)R4は、クロロであり、R3、R5及びR6は、水素である;
(h)R4は、メトキシであり、R3、R5及びR6は、水素である;
(i)R3は、メチルであり、R6は、ブロモであり、R4及びR5は、水素である;
(j)R3は、ブロモであり、R4は、メトキシであり、R5及びR6は、水素である;
(k)R3は、メチルであり、R4は、ブロモであり、R5及びR6は、水素である;
(l)R4は、ブロモであり、R3、R5及びR6は、水素である;
又は、
(m)R3は、エトキシであり、R4、R5及びR6は、水素である。
で表されるイミダゾリン−2−イルメチル−置換芳香族化合物を調製する方法が提供され、該方法は、式:
で表されるニトリル化合物をエチレンジアミンと接触させて、該イミダゾリン−2−イルメチル−置換芳香族化合物を調製することを含み、ここで、
R2は、水素又はアルキルであり;
R3、R4、R5及びR6の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル、−OR9(ここで、R9は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである)、−SR10(ここで、R10は、水素又はアルキルである)又は−NR11R12(ここで、R11及びR12の各々は、独立して、水素、アルキル又は窒素保護基である)であるが、但し、R3、R4、R5及びR6は、全てが同時にアルキルであることはなく;又は、R3とR4は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成しており;
そして、
R14は、水素、低級アルキル又は−OR15(ここで、R15は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ保護基である)である。
R1は、アルキル又は−NR7R8(ここで、R7及びR8の各々は、独立して、水素又はアルキルである)であり;
R2は、水素又はアルキルであり;
R3、R4、R5及びR6の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル、−OR9(ここで、R9は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである)、−SR10(ここで、R10は、水素又はアルキルである)又は−NR11R12(ここで、R11及びR12の各々は、独立して、水素、アルキル又は窒素保護基である)であるが、但し、R3、R4、R5及びR6は、全てが同時にアルキルであることはなく;又は、R3とR4は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成しており;
R13は、アルキルであり;
及び、
R14は、水素、低級アルキル又は−OR15(ここで、R15は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ保護基である)である。
(a)治療有効量の上記で定義された化合物;
及び、
(b)薬学的に許容される担体;
を含む組成物が提供される。
本発明のさらに別の態様により、α1A/L受容体作動薬を用いた処置により軽減される疾患状態を有している患者を治療する方法が提供され、該方法は、前記患者に治療有効量の上記で定義された化合物を投与することを含む。
別の実施態様において、前記障害は、切迫尿失禁である。
一実施態様において、前記障害は、鼻閉である。
別の実施態様において、前記障害は、副鼻腔炎又は耳炎である。
(i)疾患状態を予防すること、即ち、疾患状態に晒され得るか又は疾患状態にかかりやすいがまだ該疾患状態を経験していないか又は該疾患状態の症状を呈していない患者において、該疾患状態の臨床症状を発現させないこと;
(ii)疾患状態を抑制すること、即ち、疾患状態又はその臨床症状の発現を阻止すること;
又は、
(iii)疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は恒久的な緩解をもたらすこと;
を包含する。
[式中、
R1は、アルキル又は−NR7R8(ここで、R7及びR8の各々は、独立して、水素又はアルキルである)であり;
R2は、水素又はアルキルであり;
R3、R4、R5及びR6の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル、−OR9(ここで、R9は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである)、−SR10(ここで、R10は、水素又はアルキルである)又は−NR11R12(ここで、R11及びR12の各々は、独立して、水素、アルキル又は窒素保護基である)であるが、但し、R3、R4、R5及びR6は、全てが同時にアルキルであることはなく;又は、R3とR4は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成しており;
及び、
R14は、水素、低級アルキル又は−OR15(ここで、R15は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ保護基である)である]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが提供される。
好ましくは、R1は、アルキルである。さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル及びイソプロピルからなる群から選択される。さらに好ましくは、R1はメチルである。
好ましくは、R3、R4、R5及びR6の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル又は−OR9(ここで、R9は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである)であるか;又は、R3とR4はそれらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成している。
好ましくは、R14は、水素、メチル又はヒドロキシである。さらに好ましくは、R14は水素である。
(a)R3がメトキシであり、R4、R5及びR6が水素である;
(b)R3がメチルであり、R6がメトキシであり、R4及びR5が水素である;
(c)R3がメチルであり、R6がクロロであり、R4及びR5が水素である;
(d)R3がクロロであり、R4がメトキシであり、R5及びR6が水素である;
(e)R3がメチルであり、R4がクロロであり、R5及びR6が水素である;
(f)R3がメチルであり、R4がメトキシであり、R5及びR6が水素である;
(g)R4がクロロであり、R3、R5及びR6が水素である;
(h)R4がメトキシであり、R3、R5及びR6が水素である;
(i)R3がメチルであり、R6がブロモであり、R4及びR5が水素である;
(j)R3がブロモであり、R4がメトキシであり、R5及びR6が水素である;
(k)R3がメチルであり、R4がブロモであり、R5及びR6が水素である;
及び、
(l)R4がブロモであり、R3、R5及びR6が水素である。
さらに、本明細書において記載されている好ましい基の組合せは、好ましい別の実施態様を形成する。例えば、特に好ましい実施態様の一グループにおいて、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つは、アルキル、ハロゲン化物又は−OR10(ここで、R10は、本明細書中で定義されているものである)である。このようにして、本発明の範囲内にある様々な好ましい化合物が具体的に示される。
で表されるニトリル化合物をエチレンジアミン(即ち、H2N−CH2−CH2−NH2)と反応させて、式(I)のイミダゾリン−2−イルメチル−置換芳香族化合物を生成させることにより調製する。
で表される対応するベンズアルデヒドとイソシアニドの間の反応から合成する。アルデヒド官能基をニトリル官能基へ変換するのに適するイソシアニドとしては、トシルメチルイソシアニド(TosMIC)などを挙げることができ、さらに、当業者には公知の別のイソシアニドなどがある。該反応には、一般に、低温条件下で、イソシアニドを、塩基、例えば水酸化物又はアルコキシド、例えばカリウムt−ブトキシドに添加することが含まれている。反応温度は、一般に、約−78℃〜約−20℃、好ましくは、約−65℃〜約−60℃に維持する。通常、過剰量の塩基、典型的には、約2当量〜約5当量、好ましくは、約2.5当量の塩基を使用する。塩基とイソシアニドの間の反応は、好都合には、不活性有機溶媒、例えばエーテル、例えばエチレングリコールジメチルエーテルの中で行う。
で表されるエステル化合物とエチレンジアミンの反応から調製することができる。例えば、Gunter, J. Org. Chem., 1981, 46, 2824 を参照されたい。前記文献は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
実施例1
この実施例では、下記に略述されている合成スキームを用いる式(I)の化合物の調製方法について例証する。
無水エタノール(20mL)中のN−(4−シアノメチル−ベンゾフラン−7−イル)−メタンスルホンアミド(0.3g、1.2.0mmol)の冷(0℃)懸濁液に、15分間、塩化水素ガスを通気した。反応混合物を、冷蔵庫内に24時間保存し、減圧下に溶媒を除去した。固体状の残渣を無水メタノール(10mL)に再溶解させ、エチレンジアミン(0.085mL、1.27mmol)を添加した。反応混合物を24時間加熱還流し、減圧下に溶媒を除去した。得られた残渣を、0.1%濃水酸化アンモニウムを含有しているジクロロメタン中の8%メタノールで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、N−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ベンゾフラン−7−イル]−メタンスルホンアミドを固体(0.28g、79%)として得た。
この実施例では、下記に略述されている合成スキームを用いる式(I)の化合物の調製方法について例証する。
この実施例では、下記に略述されている合成スキームを用いる式(I)の化合物の調製方法について例証する。
この実施例では、下記に略述されている合成スキームを用いる式(I)の化合物の調製方法について例証する。
この実施例では、式(I)の化合物の様々な製剤について例証する。
活性成分を上記注射用蒸留水の一部に溶解させる。次いで、撹拌しながら十分な量の塩化ナトリウムを添加して、該溶液を等張にする。注射用蒸留水の残部を用いて該溶液の重量を調節し、0.2ミクロンの膜フィルターを通して濾過し、無菌状態で容器に入れる。
水を除く上記成分の全てを合し、撹拌しながら約60℃に加熱する。次いで、激しく撹拌しながら、十分な量の約60℃の水を加えて、該成分を乳化させる。次に、約100gとするのに十分な量の水を加える。
鼻内噴霧製剤として、約0.025〜0.5%の活性化合物を含む幾つかの水性懸濁液を調製する。この製剤には、場合により、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロースなどのような不活性成分を含ませる。pHを調製するために塩酸を加えることができる。該鼻内噴霧製剤は、典型的には、1回の作動当たり約50〜100マイクロリットルの製剤を送達する鼻内噴霧用計量ポンプで送達し得る。典型的な投与計画は、4〜12時間毎に2〜4回の噴霧である。
この実施例では、式(I)の化合物のα1A/L作動薬活性を求めるのに使用することができる機能的アッセイについて説明する。
インビトロにおける本発明化合物の活性について、細胞内カルシウム濃度の蛍光染料測定を用いて試験した。
α1Aアドレナリン受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞CHO−K1(クローン13)を、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)バッファー(ハンクス平衡塩類溶液(HBSS), 2mM CaCl2, 10mM HEPES, 2.5mMプロベネシド, 100μMアスコルビン酸)で4回(約300μL/ウェル)洗浄し、最終容積を150μL/ウェルとした。細胞に、50μL/ウェルの8μM Fluo−3AM(Molecular Probes, Eugene, OR)を供給し、最終濃度を2μM Fluo−3AMとした。次いで、細胞を37℃で60分間インキュベーションした。染料を加えた後、細胞をFLIPRバッファーで4回(約300μL/ウェル)洗浄し、最終容積を150μL/ウェルとした。
被検化合物、対照化合物及び参照化合物を、各化合物について10−4M〜10−11Mの範囲の最終アッセイ濃度で、各プレート上の4反復の8点曲線(8-point curve)に加えた。全ての化合物は、DMSOに10mMで溶解させて、FLIPRバッファーで連続的に希釈した。
アッセイプレートを、FLIPRインキュベーションチャンバ内に配置して、基準蛍光測定値(励起@488nm、及び、放射@510〜570nm)を得る(15秒間隔)。次いで、実験操作を開始した。50μL/ウェル(4×最終濃度)の被検化合物溶液、対照化合物溶液及び参照化合物溶液を、作動薬プレートからアッセイプレートまで、全ての96ウェルに同時に加えることにより、反応を開始させた。1秒間隔で120秒間、蛍光を測定した。次いで、5μM イオノマイシン(5×濃度イオノマイシンプレート由来50μL/ウェル)の第二次添加をアッセイプレートに加えた。1秒間隔で30秒間、蛍光を測定した。全ての実験は、室温で行った。
各アッセイプレートについて、作動薬(被検、対照及び参照)を添加した後の各ウェルにおける応答(ピーク蛍光の増大)を測定した。これらの応答は、CFU(Corrected Fluorescence Units)のままで表してもよいし、最大イオノマイシン応答(%)で表してもよいし、又は、研究者が決めた別の単位で表してもよい。
被検化合物、対照化合物(酒石酸水素ノルエピネフリン(NE))及び参照化合物について、反復曲線フィッティング法(iterative curve-fitting method)を用いて、対照応答の50%増大を引き起こす濃度(EC50)を求めた。Excel表計算ソフトウェア又はKaleidagraphソフトウェアを用いて、データを一般的なロジスティック関数(E=B+Emax・AnH/AnH+EC50 nH)に当てはめた。ここで、Bは補正された基準蛍光単位(ゼロと定義する)であり、Aは加えた作動薬の濃度であり、nHは傾き(Hill slope)(単一体に無理に一致させた)である。各曲線についてのEC50値及び最大値(Emax)は上記ソフトウェアを用いて客観的に概算することができる。
この実施例では、式(I)の化合物α1A/Lアドレナリン受容体活性を測定するためのアッセイについて説明する。
この実施例で使用する化合物は、特に別途示していない限り、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, U.S.A. から入手した。
雄の白色ニュージーランドウサギ(3〜3.5kg)及びスプラーク−ドーレーラット(250〜400g)をCO2窒息によって安楽死させた。膀胱(ウサギ)又は大動脈(ラット)を摘出して外部の組織を切除し、組織を、酸素を加えたクレブス液(mM:NaCl, 118.5;NaHCO3, 25;デキストロース, 5;KCl, 4.8;CaCl2, 2.5;MgSO4, 1.2及びKH2PO4, 1.2)中に配置した。クレブス液に、コカイン(30μM)、コルチコステロン(30μM)、アスコルビン酸(100μM)、インドメタシン(10μM)及びプロプラノロール(1μM)を加えて、それぞれ、ニューロンへの取り込み、ニューロン外への取り込み、カテコールアミンの自動酸化、プロスタノイド合成及びβ−アドレナリン受容体を遮断した。α2−アドレナリン受容体拮抗薬であるイダゾキサン(0.3μM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, U.S.A.)及びカルシウムチャネル拮抗薬であるニトレンジピン(1μM, Research Biochemico International, Natick, MA, U.S.A.)を、それぞれ、ウサギ及びラットの実験のためにクレブス液に加えた。長さ約0.8〜1.2cm、幅2〜3mmの膀胱頚部のストリップ(ウサギ)及び、可能な限り心臓の近くから切除した、幅が約3mmの大動脈輪(ラット1頭当たり2〜4)を、ウォータージャケットを取り付けた組織浴中に静止張力(resting tension)1で懸垂させた。組織を34℃に維持し、酸素/二酸化炭素の混合ガスを連続的に通気した。
組織をノルエピネフリン(10μM)で満たし、60分間洗浄した後、ノルエピネフリンに対する最初の累積濃度−効果を作成した。次いで、組織を60分間洗浄した後、被検作動薬に対する二番目の濃度−効果曲線を作成した。最大応答の半分を引き起こす濃度(pEC50)及び固有活性(ノルエピネフリンとの比較)を記録した。標準及び本発明の代表的な化合物についての結果を確定した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで活性を示した。
この実施例では、IUP及びMAP実験プロトコールについて説明する。
外科手術に備えて、ダッチベルテッドウサギに麻酔をかけ、毛を剃り、水和液を投与した。次いで、大腿静脈及び動脈を分離し、それぞれ、被検化合物の投与及び血圧の測定のために、カニューレを挿入した。腹部を切開した後、尿管を分離し、カニューレを挿入し、体外に出した。尿道を分離し、バルーンが先端に付いた尿道カテーテル(PE−100管)を挿入し、バルーンは恥骨の基部に非常に近いレベルに配置した。
Claims (30)
- 式:
[式中、
R1は、アルキル又は−NR7R8(ここで、R7及びR8の各々は、独立して、水素又はアルキルである)であり;
R2は、水素又はアルキルであり;
R3、R4、R5及びR6の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル、−OR9(ここで、R9は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである)、−SR10(ここで、R10は、水素又はアルキルである)又は−NR11R12(ここで、R11及びR12の各々は、独立して、水素、アルキル又は窒素保護基である)であるが、但し、R3、R4、R5及びR6は、全てが同時にアルキルであることはなく;又は、R3とR4は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成しており;
及び、
R14は、水素、低級アルキル又は−OR15(ここで、R15は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ保護基である)である]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。 - R1が、アルキルであり;
R2が、水素又はアルキルであり;
R3、R4、R5及びR6の各々が、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル又は−OR9(ここで、R9は、水素又はアルキルである)であるが、但し、R3、R4、R5及びR6は、全てが同時にアルキルであることはなく;又は、R3とR4が、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成しており;
及び、
R14が、水素、低級アルキル又はヒドロキシである;
請求項1に記載の化合物。 - R14が、水素である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、アルキル、好ましくは、低級アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル及びイソプロピルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項4又は5に記載の化合物。
- R7及びR8の各々が、独立して、水素又はメチルである、請求項1及び請求項3〜6(ここで、これらは請求項2を引用しない)のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5及びR6の各々が、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル又は−OR9(ここで、R9は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである)であるか;又は、R3とR4が、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成している、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つが、アルキル、ハロゲン化物又は−OR9である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つが、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル及びヒドロキシである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)R3がメトキシであり、R4、R5及びR6が水素である;
(b)R3がメチルであり、R6がメトキシであり、R4及びR5が水素である;
(c)R3がメチルであり、R6がクロロであり、R4及びR5が水素である;
(d)R3がクロロであり、R4がメトキシであり、R5及びR6が水素である;
(e)R3がメチルであり、R4がクロロであり、R5及びR6が水素である;
(f)R3がメチルであり、R4がメトキシであり、R5及びR6が水素である;
(g)R4がクロロであり、R3、R5及びR6が水素である;
(h)R4がメトキシであり、R3、R5及びR6が水素である;
(i)R3がメチルであり、R6がブロモであり、R4及びR5が水素である;
(j)R3がブロモであり、R4がメトキシであり、R5及びR6が水素である;
(k)R3がメチルであり、R4がブロモであり、R5及びR6が水素である;
(l)R4がブロモであり、R3、R5及びR6が水素である;
又は、
(m)R3がエトキシであり、R4、R5及びR6が水素である;
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - R5がメトキシであり、R3、R4及びR6がHである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R3とR4が、それらが結合している原子と一緒に、フラニル、ジヒドロフラニル又はピロリルを形成している、請求項8に記載の化合物。
- R3とR4が、それらが結合している原子と一緒に、フラニル又はジヒドロフラニルを形成している、請求項13に記載の化合物。
- (a)治療有効量の請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物;
及び、
(b)薬学的に許容される担体;
を含む組成物。 - 前記トリアルキルアルミニウムが、トリメチルアルミニウム又はトリエチルアルミニウムである、請求項18に記載の方法。
- 請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法で調製された、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬としての請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 切迫尿失禁、緊張性尿失禁、溢流尿失禁、機能性尿失禁、性機能障害、鼻閉及びCNS障害(ここで、該CNS障害は、鬱病、不安、痴呆、老化、アルツハイマー病、記銘力及び認知力の欠乏、摂食障害、肥満、過食症及び拒食症からなる群から選択される)からなる群から選択される疾患状態を処置する方法であって、そのような治療が必要な患者に治療有効量の請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患状態が尿失禁を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記障害が緊張性尿失禁である、請求項23に記載の方法。
- 前記障害が切迫尿失禁である、請求項23に記載の方法。
- 前記障害が鼻閉である、請求項22に記載の方法。
- 前記障害が副鼻腔炎又は耳炎である、請求項26に記載の方法。
- 前記障害が性機能障害である、請求項22に記載の方法。
- 請求項22〜28のいずれか1項に記載されている疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜15にいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 本明細書及び特許請求の範囲に記載されている発明。
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