HRP20040951A2 - Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides - Google Patents

Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides Download PDF

Info

Publication number
HRP20040951A2
HRP20040951A2 HR20040951A HRP20040951A HRP20040951A2 HR P20040951 A2 HRP20040951 A2 HR P20040951A2 HR 20040951 A HR20040951 A HR 20040951A HR P20040951 A HRP20040951 A HR P20040951A HR P20040951 A2 HRP20040951 A2 HR P20040951A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
methyl
compound according
ingredient
Prior art date
Application number
HR20040951A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael
Clara
O'yang Counde
Zhang Xaioming
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of HRP20040951A2 publication Critical patent/HRP20040951A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Spojevi formule I,gdje su R1-R6 oni ovdje definirani i postupci za proizvodnju iste. Također dostavljeni su farmaceutski spojevi koji sadrže spoj formule (I) i postupci za njenu uporabu kao terapeutskog agensa.

Description

Ovaj izum odnosi se na derivate arilalkilsulfonamida supstituirane sa imidazolin-2-ilmetilom, mješavine načinjene od istih, metode za upotrebu istih, kao i metode za pripremu istih.
Alfa-1(α1) adrenergički receptori (npr. α1 adrenoreceptori) su transmembranski receptori spregnuti s G proteinima što posreduju različita djelovanja simpatičkog živčanog sustava putem vezanja kateholamina, adrenalina (epinefrina) i noradrenalina (norepinefrina, NE). Trenutno je poznato više podtipova α1 adrenergičkih receptora, a čiji su geni klonirani: α1A (prije poznat kao α1C), α1B i α1D. Nedavno je u prostati čovjeka utvrđeno postojanje α1 adrenoreceptora niskog afiniteta za prazosin koji je nazvan α1L. Ipak, gen za α1L još uvijek nije kloniran. α1 adrenoreceptori imaju ulogu u održavanju tonusa glatkih mišića putem simpatikusa, a poznato je da njihovi agonisti povećavaju mišićni tonus donjeg dijela urinarnog trakta (Testa, R., Eur.J.Pharmacol, 249,307-315 (1993). Farmakološka istraživanja što su dovela do podjele α1 adrenergičkih receptora ukazuju na činjenicu da bi razvitak sastojaka selektivnih za određenu podvrstu receptora mogli omogućiti poboljšan tretman uz manju incidenciju nuspojava.
Urinarna inkontinencija je stanje definirano kao nekontrolirano otjecanje urina. Stres urinarna inkontinencija uslijed stresa (SUI) nastaje kad se unutrašnji sfinkter ne zatvori u potpunosti. Prvi simptom je manje curenje uslijed aktivnosti kao što su kašljanje, kihanje, smijanje, trčanje, podizanje tereta, ili čak samo stajanje, što dovodi do pritiska na puni mokraćni mjehur. Curenje prestaje kada prestanu i navedene aktivnosti. SUI se najčešće javlja u žena starih između 25 i 50 godina, i mnoge žene koje redovito vježbaju imaju neki stupanj SUI.
Dosadašnje metode za liječenje SUI uključuju fizioterapiju i kirurško liječenje. Farmakološko liječenje je ograničeno na upotrebu neselektivnih adrenergičkih agonista.
Do sada je samo ograničeni broj farmakoloških tvari korišten za tretman stres inkontinencije, i to s promjenjivim uspjehom.
Fenilpropanolamin, pseudoefedrin i midodrin se smatraju prvom terapijskom linijom za blagu do umjerenu stres inkontinenciju (Wein, vidi iznad, Lundberg (urednik), JAMA, 1989, 261(18), 2685-2690). Vjeruje se da ove tvari djeluju i putem direktne aktivacije α1 adrenoreceptora i indirektno putem premještanja endogenog noradrenalina otpuštenog iz simpatičkih neurona ponovnim unosom u presinaptički završetak (Andersson i Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89). Aktivacija α1 adrenoreceptora smještenih na glatkim mišićnim stanicama proksimalnog dijela uretre i vrata mokraćnog mjehura (Sourander, Gerontology, 1990, 36, 19-26; Wein; vidi iznad) izaziva kontrakciju i povećava tlak zatvorene mokraćne cijevi. Upotreba fenilpropanolamina, pseudoefedrina, i midodrina ograničena je nedostatkom selektivnosti za pojedine podvrste α1 adrenoreceptora, kao i indirektnim djelovanjem ovih tvari (npr. aktivacijom α1, α2 i β adrenoceptora u središnjem živčanom sustavu i na periferiji). Kao posljedica ove činjenice bilo koji od povoljnih terapijskih učinaka ovih tvari može biti popraćen neželjenim nuspojavama, kao stoje npr. povećanje krvnog tlaka. Povećanje krvnog tlaka je ovisno o dozi i stoga ograničava mogućnost postizanja terapijski učinkovitih cirkulirajućih koncentracija ovih tvari (Andersson i Sjogren, vidi iznad). Nadalje, kao posljedica njihovog stimulirajućeg djelovanja na središnji živčani sustav, u nekih bolesnika ove tvari izazivaju nesanicu, anksioznost i vrtoglavicu (Andersson i Sjogren, vidi iznad;Wein, vidi iznad).
Iako je nedavno neki selektivni α1A agonisti odabrani za tretman stres inkontinencije, i dalje postoji potreba za medikamentima koji bi bili korisni u
[image]
farmakološki prihvatljiva sol ili predlijek načinjen od tog sastojka, gdje je
R1 je alkil, -NR7R8, gdje je svaki od R7 ili R8 neovisno vodik ili alkil;
R2je vodik ili alkil;
svaki od R3, R4, R5, i R6je neovisno vodik, halid, alkil,
-OR9 (gdje je R9 vodik, alkil, hidroksi protektirajuća grupa, ili cikloalkilalkil), -SR10 (gdje je R10 vodik ili alkil), ili -NR11R12 (gdje je svaki od R11 ili R12 neovisno vodik, alkil, ili dušik protektirajuća grupa), pod uvjetom da R3, R4, R5 i R6 nisu svi istovremeno alkili); ili R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezani da tvore heterociklil, heteroaril, ili cikloalkil; i
R14 je vodik, niži alkil, ili -OR15 (gdje je R15 vodik, niži alkil, ili hidroksi protektirajuća grupa).
Slijedeći aspekt ovdje predstavljenog izuma ovakvih tvari je onaj gdje je:
R1 alkil;
R2je vodik ili alkil;
svaki od R3, R4, R5 i R6 je neovisno vodik, halid, alkil, -OR9
(gdje je R9 vodik ili alkil), pod uvjetom da R3, R4, R5 i R6 nisu svi istovremeno alkil; ili R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezani da tvore heterociklil ili heteroaril; i
R14 je vodik, niži alkil ili hidrokski grupa.
Povoljno je da R14 bude vodik, metilna ili hidroksilna grupa. Najpovoljnije je da R14 bude vodik.
U jednom ostvarenju ovdje predstavljenog izuma, R1 je alkil, po mogućnosti niži alkil. Najbolje bi bilo da R1 bude izabran između grupe koja se sastoji od metila, etila i izopropila.
U slijedećem ostvarenju, R2 je vodik.
U još jednom ostvarenju, svaka od R7 ili R8 grupa je neovisno od one druge ili vodik ili metil.
Također u još jednom ostvarenju, svaka od R3, R4, R5 i R6 grupa je neovisno vodik, halid, alkil, ili -OR9, gdje je R9 vodik, alkil, hidroksi protektirajuća grupa, ili cikloalkilalkil; ili R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezane da tvore heterociklil, heteroaril, ili cikloalkil. Po mogućnosti najmanje jedna od R3, R4, R5 i R6 grupa je alkil, halid, ili -OR9, gdje je R9 definirana kao gore. Najbolje je da najmanje jedna od R3, R4, R5 ili R6 grupa bude bromo, kloro, fluoro, metoksi, etoksi, metil ili hidroksi grupa.
U jednom specifičnom ostvarenju ovdje predstavljenog izuma,
a) R3 je metoksi, a R4, R5 i R6 vodik;
b) R3 je metil, R6 je metoksi, a R4 i R5 vodik;
c) R3 je metil, R6 je kloro, a R4 i R5 vodik;
d) R3je kloro, R4 metoksi, a R5 i R6 vodik;
e) R3 je metil, R4 je kloro, a R5 i R6 vodik;
f) R3je metil, R4je metoksi, a R5 i R6 vodik;
g) R4 je kloro, a R3, R5 i R6 vodik;
h) R4 je metoksi, a R3, R5 i R6 vodik;
i) R3 je metil, Re bromo, a R4 i R5 vodik;
j) R3 je bromo, R4 metoksi, a R5 i R6 vodik;
k) R3 je metil, R4 je bromo, a R5 i R6 vodik;
l) R4 je bromo, a R3, R5 i R6 vodik;
m) R3 je etoksi, a R4, R5 i R6 vodik.
U slijedećem specifičnom ostvarenju R5 je metoksi, a R3, R4 i R6 vodik,
U slijedećem ostvarenju, R3 i R4 grupe zajedno s atomima za koje su vezane da tvore furanil, dihidrofuranil ili pirolil. Požeijno je, R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezane, da tvore duranil ili dihidrofuranil. Primjeri kojima se daje prednost uključuju:
[image]
Poželjno je da Sastojak Formule I ima aktivnost agonista α1A/L receptora od IC50 pri koncentraciji od 1 μM ili manje.
Drugi aspekt ovdje predstavljenog izuma opisuje metodu za produkciju imidazolin-2-ilmetil-supstituiranog aromatskog sastojka slijedeće formule:
[image]
rečena metoda obuhvaća dodavanje nitrilnog sastojka slijedeće formule:
[image]
etilen diaminu da bi se dobio imidazolin-2-ilmetil-supstituirani aromatski sastojak, gdje je
R1 alkil, -NR7R8, gdje je svaki od R7 i R8 neovisno jedan od drugoga
ili
vodik ili alkil;
R2 je vodik ili alkil;
svaki od R3, R4, R5 i R6 je vodik, alkil, hidroksi protektirajuća grupa,
ili
cikloalkilil, -SR10, gdje je R10 vodik ili alkil, ili -NR11R12, gdje je svaka od grupa R11 i R12 neovisno ili vodik, alkil ili dušik protektirajuća grupa, pod uvjetom da R3, R4, R5 i R6 nisu istovremeno svi alkil; ili R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezane da tvore heterociklil, heteroaril ili cikloalkil; i
R14 je vodik, niži alkil, ili -OR15, gdje je R15 vodik, niži alkil, ili hidroksi protektirajuća grupa.
Još jedan drugi aspekt ovdje predstavljenog izuma opisuje metodu za produkciju imidazolin-2-ilmetil-supstituirajućeg aromatskog sastojka slijedeće formule:
[image]
rečena metoda obuhvaća dodavanje esterskog sastojka slijedeće formule:
[image]
etilen diaminu u prisutnosti trialkilaluminija da bi nastao imidazolin-2-ilmetil-supstituirajući aromatski sastojak, gdje je
R1 alkil, -NR7R8, gdje je svaka od R7 i R8 grupa neovisno ili vodik ili alkil:
R2 je vodik ili alkil;
svaka od R3, R4, R5 i R6 grupa neovisno jedna od druge vodik, halid,
alkil,
-OR9, gdje je R9 vodik, alkil, hidroksi protektirajuća grupa ili cikloalkilalkil, -SR10, gdje je R10 vodik ili alkil, ili -NR11R12, gdje je svaka od R11 ili R12 grupe neovisno jedna od druge vodik, alkil ili dušik protektirajuća grupa, pod uvjetom da R3, R4, R5 i R6 nisu istovremeno alkil; ili R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezane da tvore heterociklil, heteroaril ili cikloalkil;
R13 je alkil; i
R14 je vodik, niži alkil, ili -OR15, gdje je R15 vodik, niži alkil ili
hidroksi protektirajuća grupa.
Povoljno je da trialkilaluminij trimetilaluminij ili trietilaluminij.
Slijedeći aspekt ovdje predstavljenog izuma opisuje smjesu koja sadržava:
a) terapijski učinkovitu količinu gore opisanog sastojka; i
b) farmaceutski prihvatljiv nosač ovog sastojka.
Poželjno je da je u farmaceutskoj smjesi sastojak opisan Formulom I agonist α1A/L receptora.
Još jedan aspekt ovdje predstavljenog izuma je opis metode za tretman bolesnika koji imaju poremećaj koji se ublažuje tretmanom agonistom α1A/L receptora, pri čemu rečena metoda obuhvaća davanje terapijski učinkovite količine gore definiranog sastojka.
U jednom posebnom ostvarenju, pri čemu je bolesno stanje odabrano iz grupa koje su se sastojale od inkontinencije hitnosti, stres inkontinencije, preljevne inkontinencije, funkcionalne inkontinencije, seksualne disfunkcije, nazalne kongestije, i poremećaja središnjeg živčanog sustava odabranih iz grupa depresije, anksioznosti, demencije, senilnosti, Alzheimerove bolesti, deficijencija u pozornosti i kogniciji, poremećaja hranjenja, pretilosti, bulimije i anoreksije.
Još jedan aspekt ovdje predstavljenog izuma opisuje metodu za tretman bolesnog stanja urinarne inkontinencije davanjem učinkovite količine gore definiranog sastojka osobama s potrebom za takav tretman.
U jednom posebnom ostvarenju, poremećaj je stres inkontinencija.
U slijedećem ostvarenju, poremećaj je inkontinencija hitnosti.
Još jedan aspekt ovdje predstavljenog izuma opisuje metodu za tretman nazalne kongestije davanjem učinkovite količine ovog sastojka kako je gore definiran sisavcima koji imaju potrebu za takvim tretmanom.
U jednom ostvarenju, poremećaj je nazalna kongestija.
U još jednom ostvarenju, poremećaj je sinusitis ili otitis.
Slijedeći aspekt ovdje predstavljenog izuma opisuje metodu za tretman seksualne disfunkcije davanjem učinkovite količine gore definiranog sastojka osobama kojima je potreban takav tretman.
Osim ako nije drugačije rečeno, slijedeći termini korišteni u ovoj Aplikaciji, uključujući specifikaciju i tvrdnje, imaju definicije kako je ovdje ispod navedeno. Mora se primijetiti da, kao što je to korišteno u specifikaciji i dodatnim tvrdnjama, jezični oblici u jednini uključuju i množinu ukoliko kontekst jasno ne određuje drugačije.
"Alkil" znači monovalentna linearna ili razgranata zasićena ugljikohidratna grupa, koja se sastoji isključivo od atoma ugljika i vodika, a ima od jednog do 12 atoma ugljika, osim ako nije drugačije navedeno. Primjeri alkilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, sekundarni-butil, tercijarni-butil, pentil, n-heksil, oktil, dodecil, i njima slične ili baš one koji su ovdje posebno uzeti za primjer. "Niži alkil" znači alkilni radikal koji ima od jednoga do pet atoma ugljika.
"Alkilen" znači divalentna linearna ili razgranata zasićena ugljikohidratna grupa, koja se sastoji isključivo od atoma ugljika i vodika, a ima od jednog do šest atoma ugljika, osim ako nije drugačije navedeno. Primjeri alkilenske grupe spojeva uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, metilen, etilen, propilen, 2-metil-propilen, butilen, 2-etilbutilen, i njima slične ili one koji su ovdje posebno uzeti za primjer.
"Aril" znači monovalentna ciklička aromatska ugljikohidratna grupa koja se sastoji od jednog ili više spojenih prstenova od kojih najmanje jedan prsten ima aromatsku narav, a može po izboru biti zamijenjen s hidroksi, cijano, nižim alkil, nižim alkoksi, tioalkil, halo, haloalkil, hidroksialkil, nitro, alkoksikarbonil, amino, alkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, karbonilamino, aminosulfonil, sulfonilamino, i/ili trifluorometilom, osim ako nije drugačije navedeno. Primjeri arilne grupe uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, fenil, naftil, bifenil, indanil, antrakvinolil, i njima slične ili baš one koji su ovdje posebno uzeti za primjer.
"Cikloalkil" znači nearomatsku, po mogućnosti zasićenu, karbocikličku grupu koja se sastoji od jednog ili više prstenova, pri čemu je poželjno da se jedan prsten sastoji od 3 do 6 atoma ugljika, a koji može po izboru biti zamijenjen s hidroksi, cijano, nižim alkil, nižim alkoksi, tioalkil, halo, haloalkil, hidroksialkil, nitro, alkoksikarbonil, amino, alkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, karbonilamino, aminosulfonil, sulfonilamino, i/ili trifluorometilom, osim ako nije drugačije navedeno. Primjeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, ciklopropil. ciklobutiL 3-etilciklobutil, ciklopentil, cikloheptil, i njima slične ili baš one koji su ovdje posebno uzeti za primjer.
"Heteroaril" znači aromatsku karbocikličku grupu koja ima jedan ili više prstenova koji uključuju jedan, dva ili tri heteroatoma poželjno jedan (odabran između dušika, kisika ili sumpora, po mogućnosti kisik) unutar aromatskog prstena. Heteroaril može po izboru biti zamijenjen s hidroksi, cijano, nižim alkil, nižim alkoksi, tioalkil, halo, haloalkil, hidroksialkil, nitro, alkoksikarbonil, amino, alkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, karbonilamino, aminosulfonil, sulfonilamino, i/ili trifluorometilom, osim ako nije drugačije navedeno. Primjeri heteroaril grupe uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazinil, tiofenil, furanil, piranil, piridinil, kvinolinil, izokvinolinil, benzofuril, benzotiofenil, indazolil, indolil, izoindolil, kvinolil, izokvinolil, kvinuklidinil, naftiridinil, i njima slične ili baš one koji su ovdje posebno uzeti za primjer, po mogućnosti furanil.
"Heterociklil" znači nearomatsku, karbocikličku grupu, koja se sastoji od jednog ili više prstenova, po mogućnosti jednoga, a uključuje jedan, dva ili tri heteroatoma, po mogućnosti jedan (odabran između dušika, kisika ili sumpora, po mogućnosti kisik), koji se nalazi unutar prstenova. Heterociklil može po izboru biti zamijenjen s hidroksi, cijano, nižim alkil, nižim alkoksi, tioalkil, halo, haloalkil, hidroksialkil, nitro, alkoksikarbonil, amino, alkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, karbonilamino, aminosulfonil, sulfonilamino, i/ili trifluorometilom, osim ako nije drugačije navedeno. Primjeri heterociklil grupe uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, dihidrofuranil, morfolinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, i njima slične ili baš one koji su ovdje posebno uzeti za primjer, po mogućnosti dihidrofuranil.
Izrazi "halogen" i "halid" se ovdje koriste naizmjenično i odnose se na flouro, bromo, kloro ili jodo.
"Ostatna grupa" ima ono značenje kakvo se koristi po dogovoru u sintetskoj organskoj kemiji, npr. da se jedan atom ili grupa mogu premjestiti pod uvjetima zamjenske reakcije. Primjeri ostatne grupe uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, halogen, alkan- ili arilensulfoniloksi, kao što su metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, tiometil, benzensulfoniloksi, toziloksi, i tieniloksi, dihalofosfinoiloksi, a po izboru se mogu zamijeniti s benziloksi, izopropiloksi, aciloksi i drugim sličnim grupama.
"Protektivna grupa" ili "protektirajuća grupa" znači grupu koja selektivno blokira jedno reaktivno mjesto u multifunkcionalnom sastojku na način da se neka kemijska reakcija može odvijati selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mjestu, kao što se značenje ovog pojma i inače uobičjeno koristi u sintetskoj kemiji. Određeni procesi u ovom izumu oslanjaju se na protektivnim grupama koje blokiraju reaktivne atome kisika prisutne u reaktantima. Prihvatljive protektivne grupe za alkoholne ili fenolne hidroksilne grupe, što se mogu jedna za drugom odstranjivati selektivno uključuju protektirane grupe acetata, haloalkil karbonata, benzil etere, alkilsilil etere, heterociklil etere, i metil ili alkil etere, i njima slične. Protektivne ili blokirajuće grupe za karboksilne grupe su slične onima koje su opisane za hidroksilne grupe, a poželjno je da to budu tercijarni butil, benzil ili metil esteri.
"Dušik protektivna grupa" znači protektirajuću grupu koja se odnosi na one organske grupe koje služe zaštiti dušikovog atoma od neželjenih reakcija za vrijeme procedura sinteze i uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, benzil, benziloksikarbonil (karbobenziloksi, CBZ), p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, tercijarni butoksikarbonil (BOC), trifluoroacetil, i njima slične grupe. Prednost se daje upotrebi bilo BOC ili CBZ kao amino-protektirajućoj skupini zbog relativne lakoće uklanjanja, na primjer blagim kiselinama u slučaju BOC, npr. trifluoroctenom kiselinom ili klorovodičnom kiselinom u etil acetatu; ili katalitičkom hidrogenacijom u slučaju CBZ. Pogodne dušik protektirajuće grupe su dobro poznate onima koji su vješti u ovom poslu. Vidi, na primjer, Protektirajuće grupe u organskoj sintezi, 3. izdanje, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999, koja je ovdje inkorporirana kao referenca u svojoj cijelosti.
"Hidroksi-protektivna grupa" znači protektirajuću grupu, drugačiju od alkilne, što čuva hidroksi grupu koja bi inače bila promijenjena određenim kemijskim reakcijama. Pogodne hidroksi-protektivne grupe uključuju grupe što stvaraju etere a koje se mogu jednostavno odstraniti nakon završetka svih koraka reakcije, kao što su benzil ili tritilne grupe, po izboru supstituirane svojim fenilnim prstenom. Druge pogodne hidroksi-protektirajuće grupe uključuju tetrahidropiranil, siiil, trialkilsilil eter grupe, i alilna grupa. Pogodne hidroksi-protektirajuće grupe su dobro poznate onima koji su vješti u ovom poslu. Vidi, na primjer, Protektirajuće grupe u organskoj sintezi, 3. izdanje, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999.
"Deprotekcija" ili "deprotektirajući" znači proces kojim se protektivna gnjpa odstranjuje nakon što je selektivna reakcija završena. Određene protektivne grupe mogu imati prednost pred drugima uslijed njihove pogodnosti ili relativne jednostavnosti odstranjivanja. Deprotektirajući reagensi za protektirane hidroksi ili karboksilne grupe uključuju kalijeve ili natrijeve karbonate, litijev hidroksid u alkoholnim otopinama, cink u metanolu, octena kiselina, trifluoroctena kiselina, paladijeve katalizatore, ili borov tribromid, i njima slični.
"Inertno organsko otapalo" ili "inertno otapalo" znači otapalo koje je inertno u uvjetima reakcije koja je opisana u svezi s tim, uključujući, na primjer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, kloroform, metilen klorid ili diklormetan, dikloretan, dietil eter, etil acetat, aceton, meti! etil keton, metanol, etanol, propanol, izopropanol, tercijarni butanol, dioksan, piridin, i njima slični. Ako nije suprotno specificirano, otapala korištena u reakcijama ovdje opisanog izuma su inertna otapala.
"Farmacautski prihvatljivo" znači ono što je korisno u pripremi farmaceutske smjese koja je općenito sigurna, ne-toksična, i nije ni biološki niti na neki drugi način nepoželjna i uključuje ono što je prihvatljivo kako za veterinarsku tako i za farmaceutsku upotrebu u ljudi.
"Farmaceutski prihvatljive soli" nekog sastojka znači da su te soli farmaceutski prihvatljive, kao što je ovdje definirano, i da posjeduju željenu farmakološku aktivnost ishodišnog sastojka. Takve soli uključuju:
kisele soli za dodavanje što nastaju iz anorganskih kiselina kao što su klorovodična kiselina, sulfurična kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina, i njima slične; ili koje nastaju iz organskih kiselina kao što su octena kiselina, benzensulfonična kiselina, benzoična, kamforsulfonična kiselina, limunska kiselina, etansulfonična kiselina, jantama kiselina, glukoheptonična kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolska kiselina, hidroksinaftoična kiselina, 2-hidroksietansulfonička kiselina, mliječna kiselina, maleična kiselina, malična kiselina, malonična kiselina, mandelična kiselina, metansuffonična kiselina, mukonična kiselina, 2-naftalensulfonička kiselina, propionska kiselina, salicilna kiselina, sukcinična kiselina, tartarična kiselina, p-toluensulfonična kiselina, trimetiloctena kiselina, i njima slične; ili soli koje nastaju kad je proton iz kiseline prisutan u izvornom spoju ili zamijenjen s ionom metala, npr. alkalnim metalnim ionom, alkalnim zemljanim ionom, ili ionom aluminija, ili pak izjednačen (neutraliziran) s organskom ili anorganskom bazom. Prihvatljive organske baze uključuju dietanolamin, etanolamin, N-metilglukamin, trietanolamin, trometamin, i njima slične. Prihvatljive anorganske baze uključuju aluminijev hidroksid, kalcijev hidroksid, kalijev hidroksid, natrijev karbonat i natrijev hidroksid.
Poželjne farmaceutski prihvatljive soli su soli sačinjene od octene kiseline, klorovodične kiseline, sulfume kiseline, metansulfonične kiseline, maleične kiseline, fosforne kiseline, tartarne kiseline, limunske kiseline, natrij, kalij, kalcij, cink i magnezij.
Treba se podrazumijevati da svako navođenje farmaceutski prihvatljivih soli uključuje oblike otopljenih smjesa (solvate) ili kristalne oblike (polimorfe) kako su ovdje definirane, ili istu kiselu smjesu soli.
"Solvati" znači oblike otopljenih smjesa koji sadrže bilo stehiometrijske ili ne-stehiometrijske količine otapala. Neki sastojci imaju tendenciju zadržati stalni molarni omjer molekula otapala u kristalnom krutom stanju, tako oblikujući solvate. Ako je otapalo voda, solvat koji nastaje je hidrat, ako je otapalo alkohol, solvat koji nastaje je alkoholat. Hidrati nastaju kombinacijom jedne ili više molekula vode s tvarima u kojima voda zadržava svoje molekularno stanje kao H2O, a ovakva kombinacija je u stanju oblikovati jedan ili više hidrata.
"Predlijek" ili "pred-lijek" znači farmakološki inaktivni ili slabije aktivan oblik sastojka koji se mora metabolizirati in vivo, npr. biološkim tekućinama ili enzimima ispitanika nakon administracije, u farmakološki aktivan ili manje aktivan oblik sastojka u cilju izazivanja željenog farmakološkog učinka. Predlijekovi sastojka Formule I mogu se pripremiti modifikacijom jedne ili više funkcionalnih grupa prisutnih u Formuli I na takav način da se ta modifikacija ili te modifikacije mogu otcijepiti in vivo da bi se otpustio izvorni sastojak. Predlijekovi uključuju sastojke Formule I u kojoj je hidroksi, amino, sulfhidril, karboksi ili karbonilna grupa sastojka Formule I vezana s bilo kojom grupom koja može biti odcijepljena in vivo da bi se ponovno stvorila slobodna hidroksil, amino, sulfhidril, karboksi ili karbonilna grupa, respektivno. Primjeri pred lijekova uključuju, ali nisu ograničeni na njih, estere (npr. acetat, dialkilaminoacetate, formate, fosfate sulfate i derivate benzoata) i karbamate hidroksi funkcionalnih grupa (npr. N, N-dimetilkarbonil), estere karboksil funkcionalnih grupa (npr. etil estere, morfolinoetanol estere), derivate N-acila (npr. N-acetil), N-Mannichove baze, Schiffove baze i enaminone amino funkcionalnih grupa, oksime, acetale, ketale, i enol estere ketona i aldehida funkcionalnih grupa u sastojcima Formule I, i njima slične.
Predlijek se može metabolizirati prije apsorpcije, za vrijeme apsorpcije, nakon apsorpcije, ili na nekom specifičnom mjestu, lako se metabolizam većine sastojaka odvija prvenstveno u jetri, on je također moguć u različitom stupnju u gotovo svim drugim tkivima i organima, a naročito plućima. Različiti oblici sastojaka predlijeka mogu se koristiti, na primjer, da bi se pospješila bioraspoloživost, poboljšalo prihvaćanje od strane subjekta, kao npr. maskiranjem ili reduciranjem neugodnih obilježja kao što je gorak okus ili gastrointestinalna iritabilnost, mijenjanjem topljivosti kao za intravensku upotrebu, ili omogućavanje prolongiranog ili postepenog otpuštanja ili oslobađanja, poboljšavanja jednostavnosti formuliranja, ili pak omogućavanja otpuštanja sastojka na specifičnom mjestu. Predlijskovi su opisani u Organska kemija dizajna i djelovanja tijekova, od Richard B. Silvermana, Academic Press, San Diego, 1992. Poglavlje 8: "Predlijekovi i sustavi za oslobađanje lijeka", pp. 352-401; Dizajn predlijekova, urednik H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Dizajn i biofarmaceutska svojstva kroz predlijekove i analoge, ur. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; i Sustavi za oslobađanje lijeka, ur. R.L Juliano, Oxford Universitv Press, Oxford, 1980.
"Subjekt" znači sisavce i ne-sisavce. Sisavac znači bilo koji član razreda Mammalia što uključuje, ali nije ograničeno samo na njih, ljude; neljudske primate kao što su čimpanze i druge vrste majmuna; životinje s farme kao što su goveda, konji, ovce, koze, i svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi, i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodavce, kao što su štakori, miševi i morska prasad; i tome slično. Primjeri ne-sisavaca uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, ptice, i slično. Termin "subjekt" ne označava određenu starost ili spol.
'Terapijski učinkovita količina" znači količinu nekog sastojka koja je, kad se dade subjektu za liječenje bolesnog stanja, dovoljna da ostvari tretman bolesnog stanja. 'Terapijski učinkovita količina" će varirati u zavisnosti od sastojka, bolesnog stanja koje se tretira, težine liječene bolesti, starosti i relativnog zdravlja subjekta, puta i oblika administracije, procjene prisutnog medicinskog ili veterinarskog liječnika, i drugih čimbenika.
"Farmakološki učinak" je ovdje koristi da obuhvati učinke proizvedene u subjektu koji postižu željenu svrhu terapije. U jednom poželjnom ostvarenju, farmakološki učinak znači da su poremećaji ili simptomi primarne indikacije ili same primame indikacije tretiranog subjekta prevenirani, ublaženi, ili reducirani. Na primjer, farmakološki učinak bi bio onak koji rezultira prevencijom ili redukcijom primarnih indikacija u tretiranog subjekta.
"Bolesno stanje" znači bolest, poremećaj, simptom, ili indikaciju.
'Tretiranje" ili "tretman" neke bolesti uključuje:
(i) preveniranje bolesnog stanja, npr. uzrokovanje da se klinički simptomi bolesnog stanja ne razviju u subjekta koji može biti eksponiran nekom bolesnom stanju ili je preciisponiran za neko bolesno stanje, ali još uvijek ne osjeća ili ne pokazuje simptome bolesnog stanja.
(ii) inhibiciju bolesnog stanja, npr. zaustavljajući razvitak bolesnog stanja ili njegovih kliničkih simptoma, ili
(iii) olakšavanje bolesnog stanja, npr. uzrokujući privremenu ili trajnu regresiju bolesnog stanja ili njegovih kliničkih simptoma.
"α1 adrenergički receptori", " α1A adrenergički receptori" (prije znani kao " α1C adrenergički receptori"), " α1B adrenergički receptori", " α1D adrenergički receptori" ili " α1L adrenergički receptori", mogu se zamijeniti s " α1 adrenoceptori" (prije znani kao " α1C adrenoceptorski receptori"), " α1B adrenoceptori", " α1D adrenoceptori" ili " α1L adrenoceptori receptori", respektivno, a odnose se na molekulu koja spada u G-protein receptore sa sedam transmembranskih domena, što u fiziološkim uvjetima posreduju različita djelovanja, na primjer, u središnjem i/ili perifernom simpatičkom živčanom sustavu putem vezanja kateholamina, adrenalina (epinefrina) i noradrenalina (norepinefrina). Primjeri fizioloških učinaka posredovanih " α1 adrenoceptori ma" uključuju, ali nisu ograničeni na, kontrolu krvnog tlaka, glikogenolizu, rast i hipertrofiju miocita srca, kontraktilnost urinamog trakta, i njima slične.
Termin " α1 adrenergički podtip receptora" može se zamijeniti s " α1 adrenoceptor podtip" a odnosi se na posebnog člana razreda α1 adrenoceptora, selektiranog između " α1A (prije znanog kao α1C), α1B , α1D , ili α1L receptora". Subtipovi su razlučeni na temelju različitog profila vezanja liganda, kao što su agonist oksimetazolin, i antagonista WB4101 i fentolamina. Nadalje, geni koji kodiraju α1A (prije znani kao α1C), α1B, i α1D podtipove izolirani su i klonirani.
Predloženo je i postojanje dodatnog podtipa, α1L podtipa adrenergičkih receptora; ipak, gen za α1L podtip još uvijek nije kloniran.
Termin "specifični ai adrenergički receptor" kako se ovdje koristi, odnosi se na posebnog člana grupe ili razreda adrenoreceptora, koji se može selektirati između α1A (prije znanog kao α1C), α1B, α1D, ili α1L adrenergičkih receptora. Poželjna vrsta iz koje se može derivirati ili izolirati polipeptide α1 podtipa adrenergičkih receptora, geni koji kodiraju α1 podtip adrenergičkih receptora, i/ili stanice, tkiva i organi koji eksprimiraju jedan ili više α1 podtipova adrenergičkih receptora, uključujući ljudske, goveđe, štakorske, mišje, svinjske, i njima slične. Najpoželjnija vrsta je čovjek.
"α1B adrenergički receptor" znači specifični α1 adrenoreceptor eksprimiran u brojnim tkivima, naročito značajno u jetri, srcu i moždnoj kori. α1B adrenoreceptori su također prisutni u područjima leđne moždine koja primaju aferentna vlakna iz simpatičkih neurona što se nalaze u centru za mokrenje u ponsu, a za kojeg se pretpostavlja uključenost u regulaciju funkcije mokraćnog mjehura.
"Agonist" znači molekulu, kao što je to neki sastojak, lijek, aktivator enzima, ili hormon, koja pospješuje aktivnost druge molekule ili receptornog mjesta.
'Trauma" znači ranu ili ozljedu. Trauma može proizvesti, na primjer, akutnu i/ili kroničnu bol, inflamatornu bol, i neuropatsku bol.
"Poremećaji urinarnog trakta" ili "uropatija" mogu se zamijeniti s terminom "simptomi urinarnog trakta" a što znači patološke promjene urinarnog trakta. Primjeri poremećaja urinamog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na, inkontinenciju, dobroćudnu hipertrofiju prostate (BPH, od benign prostatic hypertrophy), prostatitis, hiperrefleksiju detruzora mokraćnog mjehura, opstrukciju otjecanja mokraće, hipersenzitivnost bubrežne čašice, inkontinenciju hitnosti, uretritis, prostatodiniju, cistitis, idiopatsku hipersenzitivnost mokraćnog mjehura, i njima slične.
"Bolesna stanja povezana s urinarnim traktom" ili "bolesna stanja urinarnog trakta" ili "uropatija" mogu se zamijeniti s terminom "simptomi urinarnog trakta" što znači patološke promjene urinarnog trakta, ili disfunkcija glatkog mišica mokraćnog mjehura ili njegove inervacije što uzrokuje nepravilno nakupljanje ili pražnjenje mokraće. Simptomi urinarnog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na, hiperaktivan mjehur (također poznat pod nazivom hiperaktivnost detruzora), obstrukcija istjecanja mokraće, i hipersenzitivnost bubrežne čašice.
"Hiperaktivan mjehur" ili "hiperaktivnost detruzora" uključuje, ali nije ograničen, na promjene koje se simptomatski manifestiraju kao hitnost mokrenja, učestalost mokrenja, promijenjen kapacitet mokraćnog mjehura, inkontinencija, prag za mokrenje, nestabilne kontrakcije mokraćnog mjehura, spastičnost sfinktera, hiperrefleksija detruzora (neurogeni mjehur), nestabilnost detruzora, i tome slično.
"Opstrukcija otjecanja mokraće" uključuje, ali time nije ograničena, dobroćudnu hipertrofiju prostate (BPH, od benign prostatic hypertrophy), suženje uretre, tumore, niske protoke mokraće, poteškoće u započinjanju mokrenja, hitnost mokrenja, suprapubičnu bol, i tome slično.
"Opstrukcija otjecanja mokraće" uključuje, ali time nije ograničena, hipermobilnost uretera, intrinzičku deficijenciju sfinktera, miješanu inkontinenciju, stres inkontinenciju i tome slično.
"Hipersenzitivnost bubrežne čašice" uključuje, ali time nije ograničena, bol bubrežne čašice, cistitični cistitis, prostatodiniju, prostatitis, vulvadiniju, uretritis, orhidalgiju, hiperaktivan mjehur, i tome slično.
"Bolesna stanja povezana sa središnjim živčanim sustavom (CNS, central nervous svstem)" ili "bolesna stanja CNS-a" znači neurološke i/ili psihijatrijske promjene u CNS-u, npr. mozgu i leđnoj moždini, koje se manifestiraju raznolikim simptomima. Primjeri bolesnih stanja CNS-a uključuju, ali nisu time ograničena, migrenoznu glavobolju; cerebrovaskularnu deficijenciju; psihoze uključujući paranoju, schizophreniju, deficijenciju pozornosti, i autizam;
opsesivno/kompulzivne poremećaje uključujući anoreksiju i bulimiju; konvulzivne poremećaje uključujući epilepsiju i prestanak uzimanja sredstava ovisnosti; kognitivne bolesti uključujući Parkinsonovu bolest i demenciju; i anksiozno/depresivne poremećaje ako što je anticipatoma anksioznost (npr. prije kirurške operacije, popravka zubi i tome slično), depresiju, manični sezonski afektivni poremećaj (SAD, od seasonal affective disorder), i konvulzije i anksioznost uzrokovane prestankom uzimanja sredstava ovisnosti kao što su opijati, benzodiazepini, nikotin, alkohol, kokain, i druga sredstva ovisnosti; te poremećenu termo regulaciju.
"Bolesna stanja povezana s gastrointestinalnim sustavom (GI)" ili "bolesna GI stanja" znači fiziološke promjene u alimentamom traktu. Primjeri bolesnih stanja GI uključuju, ali nisu time ograničeni, dispepsiju, gastričnu stazu, želučani vrijed, refluks ezofagitis, žučni refluks gastritis, pseudo-opstruktivni sindrom, divertikulitis, sindrom iritabilnog crijeva (IBS, od irritable bowel syndrome), upalnu bolest debelog crijeva, Crohnovu bolest, nadutost, poremećaj pokretnosti žuči, gastroparezu, usporeno pražnjenje želuca, kronični i akutni proljev, proljev izazvan kolera i karcinoidnim sindromom, i poremećena pokretnost debelog crijeva. Druga područja upotrebe uključuju kratkotrajnu prokinezu (peristaltiku) radi facilitiranja (ubrzavanja, tj. skraćivanja vremena trajanja) dijagnostičke radiologije i intestinalne intubacije.
"Bolesna stanja povezana s kardiovaskularnim sustavom (CV, od cardiovascular)" ili "bolesna CV stanja" znači fiziološke ili patološke alteracije u kardiovaskularnom sustavu, a posebice nepravilnu srčanu kronotropiju ili aritmiju. Primjeri bolesnih CV stanja uključuju, ali time nisu ograničeni, bradiaritmija, tahiaritmija, supraventrikulama aritmija, atrijska fibrilacija, atrijsko lepršanje, ili atrijska tahikardija.
Termini "tretiranje", "kontaktiranje" i "reagiranje" kad se odnose na kemijske reakcije znače dodavanje ili miješanje dvaju ili više reagensa pod prikladnim okolnostima da bi se proizveo indicirani i/ili željeni proizvod. Treba uočiti da je reakcija kojom se proizvodi indicirani i/ili željeni proizvod ne mora neophodno biti direktna posljedica dvaju reagensa koji su inicijalno dodani, tj. može biti jedan ili više intermedijarnih spojeva koji nastaju u smjesi što u konačnici dovodi do nastajanja indiciranog i/ili željenog proizvoda.
Kad se termini "one koje su gore definirane" i "one ovdje definirane" odnose na neku varijablu, oni uključuju prema preporuci najširu definiciju varijable jednako kao i poželjne, poželjnije i najpoželjnije definicije iste, ako takve postoje.
Općenito, nomenklatura upotrijebljena u ovoj Aplikaciji utemeljena je na AUTONOM™ v. 4.0, računalskom sustavu Beilstein instituta za stvaranje IUPAC sistematske nomenklature. Ovdje prikazane kemijske strukture pripremljene su s pomoću ISIS® v. 4.0. Bilo koja otvorena valencija koja se pojavljuje na atomu ugljika, kisika ili dušika u ovdje prikazanim strukturama ukazuje na prisutnost vodika.
Jedan aspekt ovdje predstavljenog izuma je i sastojak slijedeće formule:
[image]
farmakološki prihvatljiva sol ili pred lijek načinjen od tog sastojka, gdje je
R1 je alkil, -NR7R8, gdje je svaki od R7 ili R8 neovisno vodik ili alkil;
R2 je vodik ili alkil;
svaki od R3, R4, R5, i R6 je neovisno vodik, halid, alkil,
-OR9 (gdje je R9 vodik, alkil, hidroksi protektirajuća grupa, ili cikloalkilalkil), -SR10 (gdje je R10 vodik ili alkil), ili
-NR11R12 (gdje je svaki od R11 ili R12 neovisno vodik, alkil, ili dušik protektirajuća grupa), pod uvjetom da R3, R4, R5 i R6 nisu svi istovremeno alkili); ili R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezani da tvore heterociklil, heteroaril, ili cikloalkil; i
R14 je vodik, niži alkil, ili -OR15 (gdje je R15 vodik, niži alkil, ili
hidroksi protektirajuća grupa).
Treba shvatiti da djelokrug ovog izuma ne obuhvaća samo različite izomere koji mogu postojati već također i različite mješavine izomera koji mogu nastati. Nadalje, djelokrug ovog izuma također obuhvaća solvate i soli Sastojaka Formule I.
S obzirom na Sastojak Formule I:
Povoljno je da je R1 alkil; Još povoljnije R1 se selektira iz grupe koja se sastoji
od metila, etila i izopropila. Najpovoljnije je da je R1 metil.
Povoljno je da je R2 vodik.
Povoljno je da je svaki od R3, R4, R5 i R6 neovisno vodik, halid, alkil, ili -OR9,
gdje je R9 vodik, alkil ili hidroksi protektirajuća grupa, ili cikloalkilalkil; ili R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezani da tvore heterociklil ili heteroaril; ili cikloalkil.
Povoljno je da je R14 vodik, metil ili hidroksi grupa. Najpovoljnije je da je R14 vodik.
U jednom ostvarenju ovdje predstavljenog izuma, najmanje jedna od R3, R4, R5 i R6 grupa je neovisno alkil, halid, ili -OR9, gdje je R9 ovdje definiran. Po mogućnosti najmanje jedna od R3, R4, R5 i R6 grupa je kloro, bromo, fluoro, metoksi, etoksi, metil, i hidroksi.
Naročito povoljni Sastojci Formule I uključuju slijedeće supstituente fenilne grupe:
a) R3 je metoksi, a R4, R5 i R6 vodik;
b) R3 je metil, R6 je metoksi, a R4 i R5 vodik;
c) R3 je metil, R6 je klora, a R4 i R5 vodik;
d) R3 je klora, R4 metoksi, a R5 i R6 vodik;
e) R3 je metil, R4 je klora, a R5 i R6 vodik;
f) R3 je metil, R4 je metoksi, a R5 i R6 vodik;
g) R4 je kloro, a R3, R5 i R6 vodik;
h) R4 je metoksi, a R3, R5 i R6 vodik;
i) R3 je metil, R6 bromo, a R4 i R5 vodik;
j) R3 je bromo, R4 metoksi, a R5 i R6 vodik;
k) R3 je metil, R4 je bromo, a R5 i R6 vodik; i
l) R4 je bromo, a R3, R5 i R6 vodik;
U slijedećem ostvarenju, R3 i R4 grupe zajedno s atomima za koje su vezane da tvore furanil, dihidrofuranil, pirolil, ili fenilnu grupu. Poželjno je, R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezane, da tvore duranil ili dihidrofuranil. Posebno je poželjno da slijedeći Sastojci Formule I u kojoj R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezane da tvore furanil ili dihidrofuranil, respektivno:
[image]
Nadalje, kombinacije ovdje opisanih poželjnih grupa oblikovat će druga poželjna ostvarenja. Na primjer, u jednoj grupi naročito poželjnih ostvarenja R1 je metil, R2 je vodik, a barem jedna od R3, R4, R5, i Rs grupa je alkil, halid, ili -OR10, gdje je R10 kako je ovdje definiran. Na ovaj način, različiti su povoljni sastojci ostvareni unutar ovdje prikazanog izuma.
Neki od reprezentativnih Sastojaka Formule I prikazani su dolje u
Tablici 1:
Tablica reprezentativnih Sastojaka Formule I:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Sastojci ovdje predstavljenog izuma mogu se načiniti nizom metoda koje su opisane ilustrativnim shemama sintetskih reakcija prikazanim i opisanim ispod.
Početni materijali i reagencije upotrijebljene u pripremi ovih sastojaka općenito su dostupni bilo od komercijalnih dobavljača, kao što je Aldrich Chemical Co., ili se mogu pripremiti metodama poznatim onima koji su vješti u slijedećim procedurama opisanim u referencama kao što su Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley and Sons: NewYork, 1991, Volumeni 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds; Elsevier Science Publishers, 1989, Volumeni 1-5 i Suplementi; i Organic Reactions, Wiley and Sons: New York, 1991, Volumeni 1-40. Slijedeće sheme sintetskih reakcija su samo ilustracije pojedinih metoda kojima se sastojci ovdje prezentiranog izuma mogu sintetizirati, a mogu se učiniti i različite modifikacije ovih shema sintetskih reakcija što će i biti sugerirano onom tko je vješt u ovom poslu pod uvjetom da se referira na izum objavljen u ovoj Aplikaciji.
Početni materijali i intermedijarni spojevi shema sintetskih reakcija mogu se prema želji izolirati i purificirati konvencionalnim tehnikama, koje uključuju ali nisu njima ograničene, filtracijom, destilacijom, kristalizacijom, kromatografijom, i sličnima. Takvi materijali mogu se karakterizirati konvencionalnim sredstvima, uključujući fizičke konstante i spektralne podatke.
Ako nije drugačije specificirano, poželjno je da se ovdje opisane reakcije izvode u inertnoj atmosferi pri atmosferskom tlaku i rasponu temperature reakcije od -78°C do oko 150°C, po mogućnosti od oko 0°C do oko 125°C, najbolje i najprikladnije otprilike na sobnoj (ambijentalnoj) temperaturi, npr. oko 20°C.
U jednom ostvarenju, Sastojci Formule I su pripremljeni reakcijom nitrilnog sastojka slijedeće formule:
[image]
s etilen diaminom (tj. H2N-CH2-CH2-NH2) da bi se proizveo imidazolin-2-ilmetil-supstituirajući aromatski sastojak Formule I.
Nastanak imidazolina može se postići pri raznolikim uvjetima reakcije. U jednom ostvarenju, nitrilni Sastojak Formule II se otopi ili suspendira u kiselom organskom otapalu, kao stoje alkohol (npr. dehidriranom etanolu), i doda se neka kiselina, npr. plin vodikovog klorida. Tipično, dodavanje kiseline vrši se na oko 0°C do oko 5°C. Reakcijska mješavina se zatim čuva na niskoj temperaturi kroz oko 10 do 48 sati, po mogućnosti 24 sata, nakon čega se reakcijska mješavina koncentrira pod reduciranim tlakom. Rezultirajući talog, koji je uobičajeno krutina, zatim se ponovno otopi u dehidriranom kiselom otapalu, npr. metanolu, pa se zatim otopini doda etilen diamin. Tipično se dodaje oko 1 ekvivalent ili nešto malo više, npr. 1.2 ekvivalenta etilen diamida. Rezultirajuća reakcijska mješavina se zatim zagrijava do refluksa. Vrijeme reakcije varira u zavisnosti od brojnih čimbenika, kao što su koncentracija svakog reagensa ponaosob, točna narav svih reagensa, itd. Ipak, tipično se reakcijska mješavina grije od oko 10 sati do 48 sati, poželjno je da se grije oko 24 sata, da bi se omogućilo da imidazolin-2-ilmetil supstituira arilalkilsulfonamid iz Formule I.
Alternativno, imidazolin se može tvoriti djelovanjem mikrovalova na mješavinu nitrilnog Sastojka Formule II, etilen diamina i male količine ugljičnog disulfida. Na primjer, upotrebom Smith creator™ aparata za mikrovalne reakcije. U ovom ostvarenju, etilen diamin tipično služi i kao otapalo i kao reagens. Stoga se etilen diamin obično koristi u suvišku, npr od oko 10 do 50 ekvivalenata ili više. Tipična temperatura mikrovalova je od 100°C do oko 250°C, poželjno je od oko 130°C do oko 170°C, najpoželjnije je oko 140°C. Vrijeme reakcije može varirati u ovisnosti od mnogobrojnih čimbenika, kao što su oni već gore spomenuti. Pa ipak, tipično vrijeme reakcije je od oko 10 minuta do oko 60 minuta, poželjno je oko 20 do 40 minuta, a najpoželjnije oko 30 minuta.
Nitrilni Sastojak Formule II može se lako pripremiti iz različitih početnih materijala. U jednom posebnom ostvarenju, nitrilni Sastojak Formule II je sintetiziran iz reakcije između korespondirajućeg benzaldehida slijedeće formule:
[image]
i nekog izocijanida. Pogodni izocijanidi za konverziju aldehidne funkcionalne grupe u nitrilnu grupu uključuju tozilmetil izocijanid (TosMIC) i druge izocijanide koje poznaju stručnjaci iz ovog područja. Reakcija uobičajeno uključuje dodavanje izocijanida nekoj bazi, npr. hidroksidu ili alkoksidu, kao što je kalijev tercijarni butoksid, na niskoj temperaturi. Temperatura reakcije se uobičajeno drži u rasponu od oko -78°C do oko -20°C, poželjno od oko -65°C do oko -60°C. Uobičajeno se koristi višak baze, tipično oko 2 do oko 5 ekvivalenata, poželjno oko 2.5 ekvivalenta. Reakcija između baze i izocijanida uobičajeno se izvodi u nekoj inertnoj organskoj otopini, kao stoje eter, npr. etilen glikol dimetil eter.
Nakon što izocijanid izreagira s bazom, u reakcijsku mješavinu se dodaje benzaldehid iz Formule III da bi se proizveo nitrilni Sastojak Formule II. Ovaj stadij reakcije često uključuje miješanje reakcijske mješavine na niskoj temperatun, tipično oko -60°C ili manjoj, kroz otprilike jedan sat i dodavanje kiselog otapala, kao što je metanol. Rezultirajuca mješavina se zatim grije do refluksa kroz oko 10 do 60 minuta, poželjno kroz 20 minuta, i dalje miješa na sobnoj temperaturi kroz dodatnih 10 do 20 sati, tipično oko 16 sati.
Benzaldehid iz Formule III može se lako dobiti upotrebom različitih metoda sinteze uključujući i one koje su prikazane na Shemi I ovdje ispod i u odjeljku Primjeri.
[image]
Kao što je prikazano na Shemi I, ester 1-1, koji je komercijalno dostupan ili se može lako pripraviti iz komercijalno dostupnog materijala, je sulfoniliran s aktiviranim sulfonilnim sastojkom, npr. alkilsulfonil kloridom, da bi se proizveo sulfonamid I-2. Tipično, ova reakcija sulfonilacije uključuje dodavanje sulfonil klorida otopini estera 1-1 u inertnoj organskoj otopini, npr. diklorometanu, na sobnoj temperaturi ili nižoj.
Esterska grupa sulfonamida I-2 se zatim reducira s reducensom da bi se proizveo alkohol I-3. Pogodni reducensi i uvjeti reakcije za proizvodnju benzil alkohola 1-3 su dobro poznati stručnjacima u ovom poslu. Na primjer, jedno ostvarenje uključuje dodavanje diizobutilaluminij hidrida (DIBAL) u otopinu sulfonamida u tetrahidrofuranu (THF) temperature 0°C.
Oksidacija benzil alkohola I-3 zatim daje benzaldehid iz Formule III. Prikladan oksidans i uvjeti reakcije za proizvodnju benzaldehida iz Formule III dobro su poznati onome tko je stručnjak u ovom poslu. Na primjer, benzil alkohol I-3 može se oksidirati pomoću piridin klorokromata (PCC) u diklorometan na sobnoj temperaturi da bi se proizveo benzaldehid iz Formule III.
Druge metode za proizvodnju nitrilnog Sastojka iz Formule II uključuju one koje su opisane u Shemi II ispod i u odjeljku Primjeri.
[image]
U ovom ostvarenju, nitrilna grupa se uvodi prije konverzije nitro grupe u sutfonamidnu grupu. Benzil alkohol II-1 komercijalno je dostupan ili se lako može sintetizirati iz komercijalno dostupnog estera ili redukcijom karboksilne kiseline. Ovakvi uvjeti redukcije slični su onima opisanim iznad u Shemi I za redukciju esterske grupe sulfonamide iz Formule I-2. Benzil alkohol II-1 se onda oksidira, na primjer, upotrebom oksidansa i u uvjetima reakcije sličnima onima opisanim iznad u Shemi I za oksidaciju benzil alkohola Formule I-3. Benzaldehid iz Formule II-2 zatim se pretvara u benzil nitril Formule II-3 u uvjetima sličnim onima koji su opisani gore za transformaciju benzaldehida Formule III u nitrilni Sastojak iz Formule II.
Nitro grupa benzil nitrila iz Formule II-3 zatim se reducira da bi nastao anilin iz Formule II-4. Redukcija nitro grupe na jednom aromatskom prstenu dobro je poznata stručnjaku u ovom području. Na primjer, nitro grupa benzil nitrila iz Formule II-3 može se reducirati hidrogenacijom u prisutnosti katalizatora. Prikladan katalizator hidrogenacije uključuje raznolike dobro poznate prijelazne metalne katalizatore, uključujući paladij na ugljikovom katalizatoru. Tipično se reakcija hidrogenacije izvodi u alkoholnom otapalu, npr. metanolu ili etanolu, pod povišenom tlaku, npr. oko 45 psi. Nitro grupa se također može pretvoriti u amino grupu pomoću reducensa, npr. klorida kositra (SnCl2) i drugih reducensa nitro grupe poznatim stručnjacima u ovom poslu. Anilin iz Formule II-4 zatim se sulfonira da bi se proizveo nitrilni Sastojak Formule II. Uvjeti reakcije sulfoniranja slični su onima koji su opisani gore u Shemi I za pretvaranje estera iz Formule I-1 u sulfonamid iz Formule I-2.
Daljnje druge metode za produkciju nitrilnog Sastojka Formule II uključuju one prikazane na Shemi III ovdje ispod i u odjeljku Primjeri.
[image]
U ovom ostvarenju, reakcija između nitrofenil sastojka iz Formule III-1 i jednog derivata acetonitrila da je nitrobenzonitrilni sastojak iz Formule III-2. Pogodni derivati acetonitrila uključuju feniltioacetonitril, kloroacetonitril, tiometilacetonitril, fenoksiacetonitril, fenilsulfonil acetonitril, metilsulfonil acetonitril, dimetilditiokarbamoii acetonitril, i druge derivate acetonitrila poznate stručnjacima u ovom poslu. Vidi, na primjer, Winiarski, J. Org. Chem., 1980, 45, 1534 i Winiarski, J. Org. Chem., 1984, 49, 1494, oba ova članka su u cijelosti ovdje uključena kao reference. Tipično, mješavina nitrofenilnog sastojka iz Formule III-1 i derivata acetonitrila dodaje se suspenziji neke baze, npr. hidroksi ili alkoksi, u relativno polarnom organskom otapalu, kao stoje dimetilsulfoksid (DMSO). Temperatura reakcije se općenito održava ispod 40°C, poželjno je ispod 30°C. Dok se vrijeme reakcije može mijenjati u zavisnosti od mnogo čimbenika, uključujući koncentraciju, temperaturu reakcije, supstituente fenilnog prstena, itd., općenito vrijeme reakcije je u rasponu od oko 30 minuta do oko 5 sati, poželjno oko 1 sat, na sobnoj temperaturi. Nitrobenzonitrilni sastojak Formule III-2 se tada pretvara u nitrilni Sastojak Formule II upotrebom procedure slične onoj opisanoj u Shemi II.
U drugom ostvarenju, Sastojci Formule I mogu se proizvesti iz reakcije između esterskog sastojka slijedeće formule:
[image]
s etilen diaminom u prisutnosti trialkilaluminija, kao što su trimetilaluminij i trietilaluminij. Vidi, na primjer, Gunter, J. Org. Chem., 1981, 46, 2824, koji je ovdje uključen kao referenca u svojoj cijelosti.
Esterski Sastojak iz Formule IV može se pripremiti s različitim metodama. U jednom posebnom ostvarenju, esterski Sastojak iz Formule IV proizvodi se pomoću metoda prikazanih u Shemi IV ispod i raspravljenoj u detalje u odjeljku
Primjeri.
[image]
Stoga, nitracija estera IV-1 pod uvjetima konvencionalne aromatske nitracije daje nitro-esterski sastojak iz Formule IV-2. Nitro grupa se zatim reducira i sulfonilira u uvjetima sličnim onima opisanim iznad za proizvodnju esterskog Sastojka iz Formule IV.
Amino ili sulfonamido grupa u bilo kojem prikladnom intermedijaru opisanom iznad može se alkilirati da bi se proizveo korespodentni Sastojak Formule I, gdje je R2 alkil. Ovakva alkilacija može se uredno provesti na od oko 0°C do 25°C, tipično na oko 10°C do oko 150°C, najpoželjnije na oko 20°C do 60°C. iako vrijeme reakcije alkilacije varira u ovisnosti od različitih gore raspravljenih čimbenika, vrijeme reakcije alkilacije općenito iznosi od 1 do 24 sata.
Alkilacija se tipično provodi u pogodnom inertnom organskom otapalu (npr. acetonitrilu, metilsulfoksidu (DMSO), N,N-dimetilformamidu (DMF), N-metilpirolidionu (NMP), benzenu, toluenu, ili bilo kojoj pogodnoj mješavini prikladnih otapala, itd., po mogućnosti acetonitrila ili DMSO) u prisutnosti baze. Pogodne baze za alkilaciju su dobro poznate stručnjacima u ovom poslu i uključuju natrijev karbonat, kalijev karbonat, cezijev karbonat, 2,4,6-trimetilpiridin, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, i natrijev hidrid, itd. Poželjno je da je baze natrijev karbonat, trietilamin, ili N,N-diizopropiletilamin.
Sastojci ovdje prikazanog izuma imaju selektivnu α1A- ili α1L-adrenergičku aktivnost i kao takvi su korisni u tretmanu različitih bolesnih stanja, kao što su urinarna inkontinencija; nazalna kongestija; seksualna disfunkcija, kao što je poremećaj ejakulacije ili priapizam; poremećaji CNS-a kao što su depresija, anksioznost, demencija, senilnost, Alzheimerova bolest, deficijencije u pozornosti i kogniciji, i poremećaji hranjenja kao što su pretilost, bulimija i anoreksija.
Urinarna inkontinencija (UI) je stanje definirano nevoljnim gubitkom mokraće do takvog stupnja da to stvara higijenski ili socijalni problem za pacijenta. Nevoljan gubitak urina nastaje kada tlak unutar mokraćnog mjehura prelazi retencijski tlak uretralnih sfinktera (intrauretralni tlak). Na temelju simptoma, znakova i stanja su definirana četiri tipa urinarne inkontinencije: stres inkontinencija, inkontinencija hitnosti, preljevnu i funkcionalnu inkontinenciju.
Urinarna stres inkontinencija (SUI, stress urinarv incontinence) je nevoljni gubitak urina za vrijeme kašljanja, kihanja, smijanja, ili druge fizičke aktivnosti. Trenutne metode za tretman SUI uključuju fizioterapiju i operativni zahvat. Tretman farmaceutskim tvarima ograničen je na upotrebu neselektivnih adrenergičkih agonista kao što su fenilproanolamin i midodrin. Svrha upotrebe adrenergičkih agonista za tretman SUI temelji se na fiziološkim podacima koji ukazuju na bogatu noradrenergičku inervaciju glatkog mišićja uretre.
Inkontinencija hitnosti (nestabilnost detruzora) je nevoljan gubitak urina povezan sa snažnim nagonom za pražnjenjem mjehura. Ovaj tip inkontinencije je rezultat bilo prekomjerne aktivnosti ili pak hipersenzitivnosti mišića detruzora. Pacijent s prekomjernom aktivnošću detruzora osjeća neprikladne kontrakcije detruzora i povećanje u intravezikalnom tlaku za vrijeme punjenja mjehura. Nestabilnost detruzora koja nastaje zbog prekomjerne osjetljivosti detruzora (hiperrefleksija detruzora) je najčešće povezana s nekim neurološkim poremećajem.
Preljevna inkontinencija je nevoljan gubitak mokraće koji nastaje zbog slabosti detruzora ili zbog zatajenja detruzora da prenese prikladne (osjetne) signale kada je mjehur pun. Epizode preljevne inkontinencije karakterizirane su čestim ili trajnim kapanjem mokraće i nepotpunim ili neuspješnim pražnjenjem.
Funkcionalna inkontinencija, za razliku od drugih gore opisanih tipova inkontinencije, nije definirana nekom fiziološkom disfunkcijom mokraćnog mjehura ili uretre koja stoji u pozadini ovog poremećaja. Ovaj tip inkontinencije uključuje nevoljan gubitak urina koji nastaje zbog takvih čimbenika kao što su smanjena mobilnost, medikacija (npr. diuretici, tvari koje djeluju na muskarinske receptore, ili antagonisti alfa-1 adrenoreceptora), ili zbog psihijatrijskih problema kao što su depresija ili kognitivno oštećenje.
Sastojci ovog izuma su također naročito korisni za tretman nazalne kongesije povezane s alergijama, prehladama, i drugim poremećajima sluznice nosa, kao i s posljedicama kongestije mukoznih membrana (na primjer, sinusitisa i upale srednjeg uha), s manje ili u potpunosti bez neželjenih nuspojava.
Ove i druge terapijske upotrebe opisane su u, na primjer, Goodman & Gilman-ovoj knjizi The Pharmacological Basis of Therapeutics, deveto izdanje, McGraw-Hill, NewYork, 1996, Poglavlje 26:601-616; i u Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46:205-229.
Aktivnost potencijalne aWL aktivnosti in vitro određena je evaluacijom potentnosti i relativne intrinzičke aktivnosti (relativne s obzirom na noradrenalin ili fenilefrin) standardnih i novih sastojaka upotrebom fluorescentnih boja za određivanje unutarstanične koncentracije kalcija.
Standardni i novi sastojci što selektivno stimuliraju CHO-K1 stanice koje eksprimiraju α1A- adrenoreceptor (klon 13) su zatim evaluirani in vivo u anesteziranih ženki kunića da bi se procijenila aktivnost uretera s obzirom na učinke dijastoličkog krvnog tlaka. Sastojci s željenom aktivnošću u anesteziranih kunića su evaluirani u ženki kunića u svjesnom stanju pomoću tele metri jskog mjerenja dijastoličkog krvnog tlaka i uređaja za mjerenje napetosti uretre koji pretvara napetost uretre u električni signal.
Drugi aspekt ovdje predstavljenog izuma daje farmaceutski sastav koji obuhvaća sastojak kako je on gore definiran i za njega prikladan farmaceutski nosač. Farmaceutski sastavi ovdje predstavljenog izuma mogu također uključivati druge terapijske i/ili profilaktičke sastojke.
Općenito, sastojci ovdje predstavljenog izuma administriraju se u terapijski učinkovitoj količini bilo kojim načinom administracije koji se i inače koriste za tvari koje služe sličnoj svrsi. Pogodni rasponi doza su tipično 1-500 mg dnevno, poželjno 1-100 mg dnevno, najpoželjnije 1-30 mg dnevno, u zavisnosti od brojnih čimbenika kao što su težina bolesti koja se liječi, dob i relativno zdravstveno stanje subjekta, snage upotrijebljenog sastojka, načina i oblika administracije, indikacije zbog koje je propisana administracija, te preferencija i iskustva liječnika. Jedna od uobičajenih sposobnosti onoga tko liječi ovakve bolesti je ta da je isti u stanju i bez nepotrebnog eksperimentiranja, oslanjanjem na vlastito znanje i na temelju objavljivanja ove aplikacije, utvrditi terapijski učinkovitu količinu sastojaka ovdje prikazanog izuma za određenu bolest.
Općenito, sastojci ovdje prikazanog izuma bit će administrirani kao farmaceutske formulacije uključujući one koje su pogodne za oralnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), rektalnu, nazalnu, topičku, pulmonamu, vaginalnu, ili parenteralnu (uključujući intra mušku lamu, intraarterijalnu, intratekalnu, subkutanu i intravensku) administraciju ili u obliku pogodnom za administraciju inhalacijom ili insuflacijom (upuhivanjem). Općenito je preferirani način administracije oralni u upotrebu pogodnog dnevnog režima doziranja koji se može prilagoditi prema stupnju zahvaćenosti.
Sastojak ili sastojci ovdje prikazanog izuma, zajedno s jednim ili više prikladnih pomoćnih sredstava (adjuvanata), nosača, ili diluenata (sredstava za razrijeđivanje), mogu se sastaviti u oblik farmaceutskih smjesa i jediničnog doziranja. Farmaceutske smjese i oblici jediničnog doziranja mogu se sastojati od uobičajenih sastojaka u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih sastojaka ili principa, a jedinično doziranje može sadržavati bilo koju učinkovitu količinu aktivnog sastojka primjerenog primjenjivom željenom rasponu dnevnog doziranja. Farmaceutske smjese mogu se upotrijebiti kao krutine kao što su tablete ili ispunjene kapsule, polukrutine, prašci, formulacije s odgođenim otpuštanjem, ili kao tekućine kao što su otopine, suspenzije, emulzije, eliksiri, ili ispunjene kapsule za oralnu upotrebu; ili u obliku supozitorija za rektalnu ili vaginalnu administraciju; ili u obliku sterilnih otopina koje se mogu injicirati parenteralno. Formulacije koje sadrže oko jedan (1) miligram aktivnog sastojka ili, šire, oko 0.01 do oko jednu stotinu (100) miligrama po tableti, su shodno navedenome reprezentativne jedinice oblika doziranja.
Sastojci ovdje predstavljenog izuma mogu se formulirati u širokom rasponu oblika doziranja za peroralnu administraciju. Farmaceutski sastojci i oblici doziranja mogu obuhvaćati jedan ili više sastojaka ovdje predstavljenog izuma ili farmaceutski prihvatljive soli načinjene od aktivne komponente. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti ili kruti ili tekući. Kruti oblici pripravaka uključuju praške, tablete, pilule, kapsule, kasete, supozitorije, i raspršive granule. Kruti nosači mogu biti jedna ili više tvari koje mogu također djelovati kao diluenti (sredstva za razrjeđivanje), tvari koje poboljšavaju okus, sredstva za otapanje, sredstva za podmazivanje, tvari za postupno otpuštanje (aktivne tvari), sredstva za vezanje, sredstva za konzerviranje, tvari koje sprečavaju raspadanje tablete, ili neki materijal za kapsuliranje. U prascima, nosač je obično fino raspršena kruta tvar koja se miješa s fino razdijeljenom aktivnom komponentom. U tabletama, aktivna se komponenta obično miješa s nosačem koji ima neophodni kapacitet vezanja u prikladnim proporcijama i onda kompaktira u željeni oblik i veličinu. Poželjno je da prašci i tablete sadrže od oko jedan (1) do oko sedamdeset (70) posto aktivnog sastojka. Prikladni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktozu, pektin, dekstrin, škrob, želatinu, tragakant, metilcelulozu, natrijevu karboksimetilcelulozu, vosak niske temperature topljivosti, kakao putar, i slično. Izraz "pripravak" je pri tome upotrijebljen da uključuje formulaciju aktivnog sastojka s kapsulirajućim materijalom kao nosačem, pod uvjetom da je kapsula u kojoj se nalazi aktivni sastojak, s ili bez nosača, okružena nosačem koji je povezan s njim. Na sličan način su pod ovim izrazom uključene i kasete i pastile. Tablete, prašci, kapsule, pilule, kasete, i pastile mogu biti u krutim oblicima pogodnim za peroralnu administraciju.
Drugi oblici prikladni za peroralnu administraciju uključuju tekuće oblike pripravaka uključujući emulzije, sirupe, eliksire, vodene otopine, vodene suspenzije, ili krute oblike pripravaka predviđene da se kratko prije upotrebe preinače u pripravke u tekućem obliku. Emulzije se mogu pripremiti u otopinama, na primjer, u vodenim otopinama propilen glikola ili mogu sadržavati tvari za emulzifikaciju, na primjer, kao što su lecitin, sorbitan monooleat, ili akacija (bagrem). Vodene otopine mogu se pripremiti otapanjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem prikladnih koloranata, aroma (tvari koje pospješuju okus), stabilizatora, i tvari za zgušnjivanje. Vodene suspenzije mogu se pripremiti disperzijom fino razdijeljene aktivne komponente u vodi s viskoznom tvari, kao što su prirodne ili sintetske biljne smole, druge vrste smola, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, ili druge dobro poznate tvari za suspenziju. Tekući oblik pripravaka uključuje otopine, suspenzije, i emulzije, i može sadržavati, pored aktivne komponente, kolorante, arome, stabilizatore, pufere, umjetne ili prirodne zaslađivače, tvari za disperziju, zgušnjivanje, pospješenje topivosti, i slično.
Sastojci ovdje predstavljenog izuma mogu se formulirati za parenteralnu administraciju (npr. injiciranjem, na primjer, aplikacijom u bolusu ili kontinuiranom infuzijom) i mogu se primijeniti u obliku jediničnog doziranja u obliku ampula, napunjenih šprica, infuzija malog volumena ili kontejnera s više doza (multi-dose containers) s dodanim konzervansom. Smjese mogu dobiti oblike kao što su suspenzije, otopine, ili emulzije u uljnim ili vodenim vehikulumima, na primjer otopine u vodenom polietilen glikolu. Primjeri uljnih ili ne-vodenih nosača, diluenata, otapala ili vehikuluma uključuju propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja (npr. maslinovo ulje), i injektibilne organske estere (npr. etil oleat), i mogu sadržavati formulirajuce tvari kao što su tvari za konzerviranje, vlaženje, emulzifikaciju ili suspenziju, stabilizaciju i/ili disperziju. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška, dobiven aseptičkom izolacijom sterilne krutine ili liofilizacijom iz otopine da bi se konstituirao prije upotrebe s pogodnim vehikulumom, npr. sterilnom vodom slobodnom od pirogena.
Sastojci ovdje predstavljenog izuma mogu se formulirati za topičku administraciju na epidermis kao masti, kreme ili losioni, ili kao transdermalni flasteri. Masti i kreme mogu, na primjer, biti formulirani s nekom vodenom ili uljnom bazom s dodatkom prikladnog zgušnjivača i/ili tvari za tvorbu gela. Losioni se mogu formulirati s vodenom ili uljnom bazom i općenito će također sadržavati jednu ili više tvari za emulzifikaciju, tvari za stabilizaciju, tvari za disperziju, tvari za suspenziju, tvari za zgušnjivanje, ili tvari za bojanje. Formulacije pogodne za topičku administraciju u ustima uključuju pastile koje se sastoje od aktivne tvari u aromatiziranoj bazi, obično sukrozom i akacijom ili tragakantom; pastile koje se sastoje od aktivne tvari u inertnoj bazi kao što su želatina i glicerin ili sukroza i akacija; i vodice za ispiranje ustiju koje se sastoje od aktivnog sastojka u prikladnom tekućem nosaču.
Sastojci ovdje predstavljenog izuma mogu se formulirati za administraciju kao supozitoriji. Vosak s niskom temperaturom topljenja, kao što su mješavine glicerida masnih kiselina ili kakao putar, najprije se otopi, a zatim se aktivna komponenta homogeno dispergira, na primjer miješanjem. Otopljena homogena mješavina se zatim izlije u kalupe prikladne veličine, ohladi i skrutne.
Sastojci ovdje predstavljenog izuma mogu se formulirati za vaginalnu administraciju. Dijafragme, tamponi, kreme, gelovi, paste, pjene ili sprejevi pored aktivnog sastojka također sadrže i takve nosače koji su poznati kao prikladni u ovom području.
Sastojci ovdje predstavljenog izuma mogu se formulirati za nazalnu administraciju. Otopine ili suspenzije se apliciraju direktno u nosnu šupljinu na konvencionalne načine, na primjer, s kapaljkom, pipetom ili sprejem. Formulacije se mogu načiniti u jednokratnim ili višekratnim oblicima. U slučaju da se radi o kapaljci ili pipeti, ovo se može postići tako da se pacijentu administrira prikladan, prethodno određen volumen otopine ili suspenzije. U slučaju spreja ovo se može postići s pomoću s pumpicom koja ima mjerilo raspršivanja spreja.
Sastojci ovdje predstavljenog izuma mogu se formulirati za administraciju u obliku aerosola, naročito u respiratorni trakt i uključujući intranazalnu administraciju. Sastojak će općenito imati malu veličinu čestice na primjer reda veličine 5 mikrona ili manje. Ovakva se veličina sastojka može postići poznatim postupcima u ovom području, na primjer mikronizactjom. Aktivni sastojak se stavi u pakiranje pod tlakom s pogodnim propelentom (plinom koji tjera sastojke iz doze van) kao što su klorofuorougljik (CFC), na primjer dihidrodifluorometan, trikloroflouorometan, ili diklorotetrafluoroetan, ili ugljični dioksid ili drugi prikladan plin. Prikladno je ako aerosol također sadrži surfaktant kao što je lecitin. Doziranje tvari može se kontrolirati mjernim ventilom. Alternativno se aktivni sastojci mogu dati u obliku suhog praška, na primjer u mješavini praška sastojka u prikladnoj praškastoj bazi kao stoje laktoza, škrob ili derivati škroba kao što su hidroksipropilmetil celuloza i polivinilpirolidin (PVP). Nosač praška će se u nosnoj šupljini pretvoriti u gel. Sadržaj praška može se dati u obliku jedinične doze na primjer u kapsulama ili punjenjima npr. želatine ili pakiranjima u obliku mjehurića iz kojih se prašak može administrirati pomoću inhalatora.
Kad je potrebno, formulacije se mogu pripremiti s enteričkim zaštitnim slojem za odgođeno ili kontrolirano otpuštanje aktivnog sastojka. Na primjer, sastojci ovdje predstavljenog izuma mogu se formulirati za transdermalnu ili subkutanu primjenu tvari. Sustavi za ovakvu primjenu imaju prednost kad je riječ o neophodnom odgođenom otpuštanju sastojka i kad je ključno da pacijent podnese potrebni režim tretmana sa što manje štetnih posljedica. Sastojci u sustavima za transdermalnu primjenu često su povezani na krutu potporu što se lijepi za kožu. Sastojak od interesa također se može kombinirati s pojačivačem penetracije, npr. azonom (1-dodecilazacikloheptan-2-on). Sustavi za odgođeno otpuštanje se umeću subkutano u subdermalni sloj operativno ili injiciranjem. Subdermalni implantati kapsuli raj u sastojak u membrani topljivoj u lipidima npr. silikonskoj gumi ili biodegradirajućem polimeru, npr. poliaktičnoj kiselini.
Poželjno je da su farmaceutski pripravci u obliku jediničnih doziranja. U ovakvom obliku, pripravak se dijeli u jedinične doze koje sadržavaju prikladne količine aktivne komponente. Oblik jediničnog doziranja može biti pakirani pripravak tako da pakiranje sadrži točno određene količine pripravka, kao što su pakiranja tableta, kapsula, praškova u bočicama ili ampulama. Također, oblik jediničnog doziranja može biti sama kapsula, tableta, kaseta, ili pastila, ili pak prikladan broj bilo kojeg od istih u obliku pakiranja.
Drugi prikladni farmaceutski nosači i njihove formulacije su opisani u Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, urednik E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19. izdanje, Easton, Pennsylvania. Reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže sastojak ovdje predstavljenog izuma opisane su u primjeru 5.
PRIMJERI
Primjer I
Ovaj primjer ilustrira metodu za proizvodnju Sastojaka Formule I uz upotrebu dole opisane sintetske sheme:
[image]
Korak 1
[image]
Otopini metil estera 3-hidroksi-4-nitro-benzoičke kiseline (50.0 g, 253.6 mmol) u acetonu (1 L) dodao se kalijev karbonat (105.0 grama, 759.7 mmol) i alil bromid (44.0 mL, 508.4 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijavala do refluksa preko noći i netopljivi materijal se odstranio filtracijom. Filtrat je koncentriran pod reduciranim tlakom da bi nastao metil ester 3-aliloksi-4-nitro-benzoične kiseline kao krutina (59.4 g, 98.8%). 1H NMR (CDCl3) 6 3.96 (s. 3H), 4.75 (dt, 2H, J=5.0 Hz, 1.6 Hz), 5.36 (ddt, 1H, J=10.6 Hz, 1.4 Hz, 1.4 Hz), 5.50 (ddt, 1H, J=17.2 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 6.05 (ddt, 1H, J=17.3 Hz, 10.6 Hz, 5.0 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=8.33 Hz, 1.58 Hz), 7.75 (d, 1H, J=1.55 Hz), 7.83 (d, 1H, J=8.34 Hz).
Korak 2
[image]
Metil ester 3-aliloksi-4-nitro-benzoičke kiseline (58.1g 245.0 mmol) zagrijavan je na temperaturi između 185 °C i 195 °C kroz devetnaest sati i ohlađen na sobnu temperaturu. Smjesa je purificirana brzom kromatografijom u stupcu preko gela od silicijeve kiseline ispranog s 8% etil acetatom u heksanu da bi nastao metil ester 2-alil-3-hidroksi-4-nitro-benzoičke kiseline (35.2 g, 60.6%) kao žuto ulje. 1H NMR (CDCl3) δ 3.79 (dt, 2H, J = 6.3 Hz, 1.5 Hz), 3.93 (s, 3H), 5.03-5.10 (m, 2H), 5.97 (ddt, 1H, J=16.8 Hz, 10.5 Hz, 6.2 Hz), 7.35 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.04 (d, 1H, J=8.9 Hz), 11.07 (s, 1H).
Korak 3
[image]
Otopini metil estera 2-alil-3-hidroksi-4-nitro-benzoične kiseline (6.11 g 25.6 mmol) u diklormetanu (100 mL) i metanolu (10 mL) na -78 °C dodani su mjehurići ozona kroz 40 minuta. Nakon miješanja kroz slijedećih 20 minuta na -70 °C, struja dušikovog plina je prolazila kroz reakcijsku mješavinu. Dimetil sulfid (5 mL, 68.1 mmol) je dodan pri -78 °C. Preko noći je reakcijska otopina puštena da se postepeno zagrijava na sobnu temperaturu. Reakcijska mješavina je razdijeljena između diklormetana i vode. Vodeni sloj je dalje dva puta ekstrahiran pomoću diklorometana. Organski ekstrakt je ispran s fiziološkom otopinom, osušen (s ANHYdrous natrijevim sulfatom), i koncentriran pod reduciranim tlakom da bi nastala metil ester 2-hidroksi-7-nitro-2,3-dihidro-benzofuran-4-karboxilična kiselina kao žuta krutina (6.0 g). 1H NMR (CDCl3) 5: 3.51-3.74 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.43 (dd, 1H, J=6.4 Hz, 2.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.8), 8.01 (d, 1H, J=8.9Hz).
Korak 4
[image]
Metil ester2-hidroksi-7-nitro-2,3-dihidro-benzofuran-4-karboksilična kiselina pripremljena kako je gore prikazano zagrijavala se u fosforićnoj kiselini (60 mL) na 100 °C kroz jedan sat. Reakcijska mješavina je izlivena u ledenu vodu i vodena otopina je ekstrahirana s etil acetatom. Organska faza je isprana s fiziološkom otopinom, osušena (anhidrirani natrijev sulfat) i koncentrirana pod reduciranim tlakom. Ostatak je purificiran pomoću flash kolonske kromatografije preko silikagela razrijeđenog s 15% etil acetatom u heksanu da bi nastao metil ester 7-nitro-benzofuran-4-karboksilične kiseline kao krutina (2.3 g, 40%). 1H NMR (CDCl3) δ 4.04 (s, 3H), 7.54 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J=1.9 Hz), 8.07 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J=8.5 Hz).
Korak 5
[image]
Kositar (II) klorid dihidrat (15.0 g, 66.5 mmol) je dodan suspenziji metil estera 7-nitro-benzofuran-4-karboksilične kiseline (4.82 g, 21.8 mmol) u etil acetatu (80 mL) i etanolu (80 mL). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi kroz 4 dana i onda razdijeljena između etil acetata i zasićene vodene otopine kalijevog karbonata. Organski ekstrakt je ispran u fiziološkoj tekućini, osušen (anhidrirani natrijev sulfat) i koncentriran pod reduciranim tlakom. Ostatak je purificiran flash kolonskom kromatografijom preko silikagela razrijeđenog s 30% etil acetatom u heksanu da bi nastao metil ester 7-amino-benzofuran-4-karboksilićne kiseline (3.67 g, 88%). 1H NMR (CDCl3) δ: 3.92 (s, 3H), 6.60 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.34 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J=8.2 Hz).
Korak 6
[image]
Otopini metil estera 7-amino-benzofuran-4-karboksilične kiseline (6.14 g, 32.1 mmol) i piridina (13.69 g, 173 mmol) u diklormetanu (100 ml_) dodan je metansulfonil klorid (2.8 mL, 36.2 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom kroz 72 sata. Otapalo je odstranjeno pod reduciranim tlakom i ostatak razdijeljen između diklormetana i 1N klorovodićne kiseline. Organski ekstrakt je osušen (anhidrirani natrijev sulfat) i koncentriran. Ostatak je purificiran flash kolonskom kromatografijom preko silikagela razrijeđenog s 20-30% etil acetatom u heksanu da bi nastao metil ester 7-metansuffonil-amino-benzofuran-4-karboksilične kiseline (7.73 g, 89%) kao krutina. 1H NMR (CDCl3) δ: 3.15 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.43 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.00 (d, 1H, J=8.3 Hz).
Korak 7
[image]
Otopini metil estera 7-metansutfonilamino-benzofuran-4-karboksilične kiseline (6.42 g, 23.8 mmol) u anhidriranom tetrahidrofuranu (155 mL) dodana je otopina diizobutilaluminijevog hidrida (1.5 M otopina u toluenu, 80 mL, 120 mmol) polagano na 0°C pod dušikom. Ledena kupka se maknula i reeakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi kroz 3 sata. Polagano je dodan metanol (30 mL) pri 0°C. Reakcijska smjesa je razdijeljena između etil acetata i 0.5 N klorovodične kiseline. Organski ekstrakt je ispran fiziološkom otopinom, osušen (anhidrirani natrijev sulfat), i koncentriran pod reduciranim tlakom. Ostatak je purificiran flash kolonskom kromatografijom preko silikagela razrijeđenog s 50-80% etil acetatom u heksanu da bi nastao N-(4-hidroksimetil-benzofuran-7-il)-metansulfonamid kao krutina (5.64 g, 98%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.07 (s, 3H), 4.73 (d, 2H, J=5.70 Hz), 5.30 (t, 1H, J=5.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.21 (s, 2H), 8.05 (d, 1H, J=2.2 Hz), 9.78 (s, 1H). M-H 240.
Korak 8
[image]
Piridin klorokromat (7.55 g, 35.0 mmol) je dodan u otopinu N-(4-hidroksimetil-benzofuran-7-il)-metansulfonamida (5.69 g, 23.3 mmol) u diklorometanu (350 mL). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi kroz 16 sati i razdijeljena između diklormetana i vode. Organski ekstrakt je osušen (anhidrirani natrijev sulfat) i koncentrirana pod reduciranim tlakom. Ostatak je purificiran flash kolonskom kromatografijom preko silikagela razrijeđenog s 50% etil acetatom u heksanu da bi nastao N-(4-formil-benzofuran-7-il)-metansulfonamid kao krutina (4.8 g, 86%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.26 (s, 3H), 7.48 (d, 1H, J=8.20 Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.10 Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.20 Hz), 8.29 (d, 1H, J=2.1 Hz), 10.12 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). M-H: 238.
Korak 9
[image]
Otopina tozilmetil izocijanida (1.8 g, 9.22 mmol) u anhidriranom etilen glikoi dirnetil eteru (60 mL) dodana je kap po kap u stalno miješanu suspenziju kalijevog tercijarnog butoksida (2.81 g, 25.0 mmol) u anhidriranom etilen glikoi dimetil eteru (60 mL) pod dušikom na -65°C. Nakon miješanja pri -65°C kroz 15 minuta, N-(4-formil-benzofuran-7-il)-metansulfonamid (2.0 g, 8.36 mmol) u anhidriranom etilen glikoi dimetil eteru (60 mL) je dodan kap po kap, a reakcijska temperatura je održavana na ispod -60°C. Nakon miješanja kroz još jedan sat dodan je metanol (30 mL). Reakcijska smjesa je zagrijana do refluksa kroz 20 minuta, a zatim miješana na sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Rezultirajuća otopina je razdijeljena između etil acetata i vodene otopine 2% octene kiseline. Organski ekstrakt je ispran s fiziološkom otopinom, osušen (anhidrirani natrijev sulfat) i koncentriran pod reduciranim tlakom. Ostatak je purificiran flach kolonskom kromatografijom preko silikagela razrijeđenog s 40- 50% etil acetatom u heksanu da bi nastao N-(4-cijanometil-benzofuran-7-il)-metansulfonamid kao krutina (1.31 g, 62%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.11 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.17 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.24-7.30 (m, 2H), 8.15 (d, 1H, J=2.2 Hz), 9.23 (s, 1H). M-H249.
Korak 10
[image]
Metoda A
Plin vodikovog klorida je u obliku mjehurića dodan u hladnu (0°C) suspenziju N-(4-cijanometil-benzofuran-7-il)-metansulfonamida (0.3 g, 1.20 mmol) u čistom etanolu (20 mL) kroz 15 minuta. Reakcijska mješavina je držana u hladnjaku kroz 24 sata i otapalo odstranjeno pod reduciranim tlakom. Kruti ostatak je ponovno otopljen u čistom metanolu (10 mL) i dodan je etilen diamin (0.085 mL, 1.27 mmol). Reakcijska mješavina je zagrijana do refluksa kroz 24 sata i otapalo odstranjeno pod reduciranim tlakom. Rezultirajući ostatak je purificiran pomoću flash kolonske kromatografije preko silikagela razrijeđenog s 8% metanolom u diklormetanu s 0.1% koncentriranim amonij hidroksidom da bi nastala krutina N-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-benzofuran-7-il]-metansulfonamida (0.28 g, 79%). 1H NMR HCl sol (DMSO-d6) δ: 3.11 (s, 3H), 3.83 (s, 4H), 4.16 (S.2H), 7.24 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J=2.2 Hz). M+H 29.
Metoda B
[image]
Mješavina N-(4-cijanometil-benzofuran-7-il)-metansulfonamida (1.0 g, 4.0 mmol), etilen diamina (8mL, 119.7 mmol), i ugljikovog disulfida (jedna kap) stavljena je u mikrovalnu pećnicu na 140°C kroz 30 minuta u Smith creator™. Reakcijska mješavina je prebačena u veliku menzu nj (1 L) i reakcijska cijev je isprana s metanolom (5 mL). Reakcijskoj mješavini je dodan eter (600 mL) tako da se netopljivj materijal nataložio na dnu posude. Otopina etera je odstranjena dekantacijom. Ostatak je purificiran pomoću flash kolonske kromatografije preko silikagela razrijeđenog s 8% metanolom u diklormetanu s 0.1% koncentriranim amonij hidroksidom da bi nastala krutina N-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-benzofuran-7-il]-metansulfonamida (1.1 g, 85%).
Korak 11
[image]
Mješavina N-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-benzofuran-7-il]-metansulfonamida (44 mg, 0.13 mmol) i 10% Pd-C (PINCH) u metanolu (5mL) promješana je pod vodikovim plinom koji je primijenjen s pomoću balona ispunjenog vodikom, na sobnoj temperaturi kroz 17 dana. Katalizator je odstranjen filtracijom kroz celit. Filtrat je koncentriran pod reduciranim tlakom.
Ostatak je punficiran pomoću flash kolonske kromatografije preko silikagela razrijeđenog s 10-12% metanolom u diklormetanu s 0.1% amonij hidroksidom da bi nastala krutina N-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-benzofuran-7-il]-metansulfonamida koja je dalje purificirana preparativnom RPHPLC (YMC Combiprep ODS-A kolonom, 10-90% acetonitril: voda (0.1% TFA)) M+H 296. Slijedeće reprezentativni sastojci su sintetizirane slično kao što je prikazano iznad. Dodatni sastojci su pripremljeni prema proceduri Primjera 1 i prikazani u Tablici 1.
[image]
[image]
Primjer 2
Ovaj primjer ilustrira metodu za proizvodnju Sastojaka Formule I upotrebom sintetske sheme koja je prikazana ovdje dolje:
[image]
U stalno mješanu mješavinu hlapljive dušične kiseline (18.7 ml, 0.40 mol) i koncentrirane sulfurične kiseline (2.53 mL, 47.5 mmol) na -50°C dodana je 3-hidroksi-o-toluična kiselina (5.0 g, 32.9 mmol) kap po kap tako da je reakcijska temperatura održavana na -50°C. Nakon pet minuta, reakcijska mješavina je ulita u smrvljeni led (200 grama) i ekstrahirana s etil acetatom (400 mL). Sloj etil acetata je ispran vodom, osušen (anhidriranim magnezijevim sulfatom), filtriran i koncentriran da bi nastao grubi produkt koji je bio mješavina željenog mononiktiranog produkta i neželjenog bisnitriranog produkta u omjeru 1:1. Ova gruba mješavina je ponovno otopljena u acetonu (170 mL). U rezultirajuću otopinu je dodan kalijev karbonat (20.9 g, 151.0 mmol) i dimetil sulfat (10.7 mL, 113.2 mmol). Reakcijska mješavina je dovedena do refluksa kroz 1 sat i koncentrirana. Rezultirajući ostatak narančaste boje je ispran s vodom, osušen na zraku i podvrgnut flash kromatografijom preko silikagela razrijeđenog s 10% etil acetatom/heksanom. Frakcije produkta su koncentrirane pod reduciranim tlakom da bi nastao 3-metoksi-2-metil-4-nitro metil ester benzoične kiseline kao krutina (1.88 g, 25%). 1H NMR (CDCl3) 5:2.55 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.61 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J=8.6 Hz).
Korak 2
[image]
Ista procedura kao i korak 7 u Primjeru 1
1H NMR (CDCl3) δ:1.77 (t, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.75 (d, 2H, J= Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.5 Hz).
Korak 3
[image]
Ista procedura kao i korak 8 u Primjeru 1.
1H NMR (CDCl3) δ:2.67 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.70 (s, 2H), 10.34 (s, 1H).
Korak 4
[image]
Ista procedura kao i korak 9 u Primjeru 1.
1H NMR (CDCl3) δ:2.35 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.29 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.70, d, 1H, J=8.4 Hz.
Korak 5
[image]
U otopinu (3-metoksi-2-metil-4-nitro-fenil)-acetonitrila (1.03 g, 5.0 mmol) u etanolu (100 mL) dodana je mala količina 10% paladija na katalizatoru od (drvenog) ugljena i mješavina je hidrogenizirana na Parrovom hidrogenizatoru pri 45 psi kroz 3.5 sata. Reakcijska mješavina je filtrirana kroz celit i evaporirana pod reduciranim tlakom da bi nastao (4-amino-3-metoksi-2-metil-fenil)acetonitril kao krutina (0.912 g, 100%). 1H NMR (CDCl3) δ:2.25 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.85 (br, 2H), 6.60 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.1 Hz).
Korak 6
[image]
Ista procedura kao i korak 6 u Primjeru 1.
1H NMR (CDCl3) δ:2.31 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.98 (br, 1H), 7.13 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.4 Hz).
Korak 7
[image]
Ista procedura kao i korak 10 u Primjeru 1.
1H NMR HCI sol (DMSO-d6) δ:2.19 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 7.08 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.4 Hz), 9.11 (s, 1H), 10.24 (s, 2H). M+H 298.
Slijedeći reprezentativni sastojci su sintetizirani kao što je gore prikazano.
[image]
[image]
Drugi i šesti sastojak u tablici iznad su sintetizirani cijepanjem BBr3 od njihovog korespondirajućeg metoksi sastojka kako slijedi:
[image]
U suspenziju N-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-benzofuran-7-il]-metansulfonamida (0.2 g, 0.71 mmol) u dehidriranom diklormetanu (5 mL) pri -78°C dodan je BORON tribromid (1 M otopina u metilen kloridu, 1.24 g, 4.95 mmol). Reakcijska mješavina je pohranjena u dubokom smrzavanju kroz 2 dana, a zatim ohlađena na -78°C prije QUENCHING-a s metanolom (10 mL). Rezultirajuća mješavina je koncentrirana pod reduciranim tlakom i ostatak je podvrgnut reverznoj fazi purifikacije HPLC-om. RPHPLC (YMC Combiprep ODS-A COLUMN, 10-90% acetonitril: voda (0.1% TFA)). N-{4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3-hidroksi-fenil]metansulfonamid je dobiven kao sol trifluoroctene kiseline (58 mg, 21.5%).
1H NMR TFA sol (DMSO-d6) δ:2.96 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 6.76 (dd, 1H,J= 1.85, 8.08), 8.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.11 (s, 1H). M+H 270.
Primjer 3
Ovaj primjer ilustrira metodu za proizvodnju Sastojaka Formule I upotrebom dolje skicirane sheme sinteze:
[image]
Otopini metil estera (3-kloro-fenil)octene kiseline (5.0 g, 27.1 mmol, komercijalno dostupna) u koncentriranoj sulfuričnoj kiselini (7.5 mL, 140.7 mmol) pri 0°C dodana je kap po kap dušična kiselina (2.52 g, 70%, 28.0 mmol). Nakon miješanja pri 0°C kroz 2 sata, reakcijska mješavina je izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana u diklorometan. Organski ekstrakt je ispran s fiziološkom otopinom, osušen (anhidrirani natrijev sulfat), filtriran i koncentriran pod reduciranim tlakom. Ostatak je purif iciran flash kromatografijom preko silikagela razrijeđenog s 6% etil acetatom u heksanu da bi nastao željeni metil ester (3-kloro-4-nitro-fenil)octene kiseline u obliku ulja (3.2 g, 51%). 1H NMR (CDCl3) δ:3.69 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 7.33 (dd, 1H, J=8.4H, 1.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.4 Hz).
Korak 2
[image]
Ista procedura kao i u koraku 5 Primjera 1.
1H NMR (CDCl3) δ:3.49 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J=8.2H), 6.98 (dd, 1H, J= 8.2 Hz, 2.0Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.0 Hz).
Korak 3
[image]
Ista procedura kao i u koraku 6 Primjera 1.
1H NMR (CDCl3) δ:3.01 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.78 (b, 1H)7.22(dd, 1H, J=8.4Hz, 1.6HZ), 7.38 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.4 Hz).
Korak 4
[image]
U otopinu trimetilaluminija (2.0 M otopina u toluenu, 7.4 mL, 5.87 mmol) u toluenu (30 mL) dodan je etilen diamin (0.85 mL, 12.7 mmol) pri 0°C pod tekućim dušikom. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi kroz jedan sat, metil ester (3-kloro-4-metansulfonil-aminofenil)octene kiseline (0.7 g, 2.52 mmol) je dodan u reakcijsku smjesu i zagrijan do refluksa kroz 3 dana. Reakcija je nepotpuna, pa je dodano još trimetilaluminija (8mL, 16 mmol) i zagrijavanje produženo kroz još jedan dan. Nakon što je otapalo evaporiralo pod reduciranim tlakom, ostatak je titriran s metilnim alkoholom i netopljivi materijal je odstranjen pomoću filtracije kroz celit. Filtrat je koncentriran pod reduciranim tlakom, a ostatak purificiran pomoću flash kolonska kromatografija preko silikagela razrijeđenog s 8% metanolom u diklormetanu s 1% amonij hidroksidom da bi nastao N-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-hidroksi-fenil]metansulfonamid kao krutina (0.31 g, 43%), koji se može ponovno kristalizirati iz metanola.
1H NMR HCl sol (DMSO-d6) δ:2.70 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 7.00 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, 2.2 Hz), 7.23 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.4 Hz).
Primjer 4
Ovaj primjer ilustrira metodu za proizvodnju Sastojaka Formule I koristeći dolje prikazanu sintetsku shemu:
[image]
U suspenziju pulveriziranog natrijevog hidroksida (5.76 g, 144.0 mmol) u dehidriranom dimetilsulfoksidu (14 mL) dodana je mješavina 4-metil-2-nitro-anizola (2.0 mL, 14.4 mmol) i feniltioacetonitrilaa (1.88 mL, 14.4 mmol) u dehidriranom dimetilsulfoksidu (14 mL). Reakcijska mješavina je držana ispod 30°C. Nakon miješanja kroz jedan sat na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je ulivena u ledenu vodu (400 mL) i 6N hidrokloričnu kiselinu (40 mL). Mješavina je ekstrahirana s diklormetanom. Organski sloj je ispran s vodom, osušen (anhidhrani magnezijev sulfat), filtriran i koncentriran pod reduciranim tlakom.
Rezultirajuća krutina je isprana s malom količinom heksana i malom količinom etil acetata da bi nastao (5-metoksi-2-metil-4-nitro-fenil-)-acetonitril kao krutina (2.40 g, 81%). 1H NMR (CDCl3) δ:2.32 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
Korak 2
[image]
Ista procedura kao korak 5 u Primjeru 2.
1H NMR (CDCl3) δ:2.19 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.78 (br, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.74 (s, 1H).
Korak 3
[image]
Ista procedura kao i korak 6 u Primjeru 1.
1H NMR (CDCl3) δ:2.32 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H). Korak 4
[image]
Ista procedura kao i korak 10 u Primjeru 1.
1H NMR HCl sol (DMSO-d6) δ:2.20 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H),3.83(s, 4H), 3.87 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 8.88(s, 1H), 10.19 (s, 2H). M+H 298.
Slijedeći reprezentativni sastojci su također sintetizirani uz upotrebu procedura gore navedenog Primjera 4. Dodatni sastojci pripremljeni prema proceduri iz Primjera 4 su prikazani u Tablici 1.
[image]
[image]
[image]
Primjer 5
Ovaj primjer ilustrira različite formulacije Sastojaka Formule I.
I. Kompozicija za oralnu administraciju
[image]
Sastojci su smiješani i razdijeljeni u kapsule od kojih svaka ima oko 100 mg; jedna kapsula otprilike aproksimira ukupnu dnevnu dozažu.
//. Kompozicija za oralnu administraciju
[image]
Sastojci su kombinirani i granulirani upotrebom otapala kao stoje metanol. Formulacija je zatim osušena i oblikovana u tablete (koje sadrže oko 20 mg aktivnog sastojka) s prikladnim strojem za pravljenje tableta.
///. Kompozicija za oralnu administraciju
[image]
Sastojci se smiješaju u oblik suspenzije za peroralnu administraciju.
IV. Parenteralna formulacija
[image]
Aktivni sastojak se otopi u dijelu vode za injekciju. Dovoljna količina natrijevog klorida se zatim doda uz miješanje da bi nastala izotonična otopina. Otopina se načini tako da ukupna težina bude ona koju čini s ostatkom vode za injekciju, filtrira se kroz 0.2 mikronsku membranu flltera i pakira u sterilnim uvjetima.
V. Formulacija za supozitorije
[image]
Sastojci se zajedno otope i miješaju na parnoj kupki, te uliju u kalupe koji sadrže 2.5 g ukupne težine.
VI. Formulacija za topičku primjenu
[image]
Svi sastojci, osim vode, kombiniraju se i zagriju do oko 60°C uz miješanje. Doda se dovoljna količina vode temperature od oko 60°C uz energično miješanje da bi se sastojci emulzificirali, a zatim se doda voda do ukupne količine od oko 100 g.
VII. Formulacije za nazalni sprej
Nekoliko vodenih suspenzija koje sadrže od oko 0.025 do 0.5 postotaka aktivnog sastojka se pripremaju kao formulacije nazalnog spreja. Formulacije eventualno mogu sadržavati inaktivne sastojke kao što su, na primjer, mikrokristalinična celuloza, natrij karboksimetilceluloza, dekstroza, i slično. Klorovodična kiselina može biti dodana da bi se podesila pH vrijednost. Formulacije za nazalni sprej mogu se otpuštati pomoću baždarene pumpice za nazalni sprej koja tipično otpušta oko 50-100 mikrolitara formulacije po jednom pritisku na pumpicu. Tipični raspored doziranja je 2-4 sprejanja svakih 4-12 sati.
Primjer 6
Ovaj primjer ilustrira funkcionalni esej koji se može upotrijebiti za ustanovljavanje aktivnosti Sastojaka Formule I kao Oia/l agonista.
Aktivnost sastojaka u ovom izumu in vitro\e ispitana upotrebom flourescentnih boja za određivanje unutarstanične koncentracije iona kalcija.
Priprema punjenja stanice s Fluo-3:
CHO-K1 stanice jajnika kineskog hrčka koje eksprimiraju alfa 1A adrenoceptore (klon 13) isprane su 4 puta (s oko 300 μL/jažici) s FLIPR (FLIPR, fluorimetric imaging plate reader) puferom za fluorimetrijsko očitavanje (Hankova puferirana slana otopina, HBSS), 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 2.5 mM probenecida, 100 μM askorbinske kiseline, s ukupnim volumenom od 150 μL/jažici. Stanice su napunjene s 8 μM otopinom Fluo-3 AM (Molecular Probes, Eugene, OR) 50 μL/jažici, do ukupne koncentracije od 2 μM Fluo-3 AM. Stanice su zatim inkubirane kroz 60 minuta na 37 °C. Nakon punjenja bojom, stanice su isprane 4 puta (s otprilike 300 μL/jažici) s FLIPR puferom do ukupnog volumena od 150 μL/jažici.
Esej s agonistom
Sastojak za testiranje, kontrolni sastojak i referentni sastojak su četverostruko upotrijebljeni, da bi se dobile krivulje u 8 točaka za svaku ploču za očitavanje uzoraka s konačnom koncentracijom eseja u rasponu od 10-4 M do 10-11 M za svaki sastojak. Svi su sastojci otopljeni u DMSO na 10mM, i serijski razrijeđeni u FLIPR puferu.
Ploča za očitavanje uzoraka stavljena je u FLIPR inkubacijsku komoru i tad je očitana (u intervalu od 15 sekundi) bazična vrijednost fluorescencije (ekscitacija @ 488 nm i emisija @ 510-570 nm). Zatim je izvršeno eksperimentalno očitavanje. Reakcija je započeta dodavanjem 50 μL/jažici (na 4x krajnje koncentracije) otopine testnog, kontrolnog, ili referentnog sastojka s ploče s agonistom do ploče s esejem za svih 96 jažica istovremeno. Fluorescencija je mjerena kroz 120 sekundi u intervalima od po 1 sekundu. Zatim se na uzorke ploče s esejem dodalo 5 μM ionomicina (50 μL/jažici od 5x koncentracije na ploči s ionomicinom). Fluorescencija je mjerena kroz 30 sekundi u intervalima od 1 sekunde. Svi eksperimenti su načinjeni na sobnoj temperaturi.
Mjerenja
Za svaku ploču s esejem, određivani su odgovori {porast u vršnoj flourescenciji) u svakoj jažici nakon dodavanja agonista (testnog, kontrolnog i referentnog). Ovi se odgovori mogu izraziti kao sirove (neprerađene) jedinice korigirane fluorescencije (CFU, corrected flourescence units), kao % maksimalnog odgovora na ionomicin ili kao druge jedinice koje odredi ispitivač.
Statistika
Za testni sastojak, kontrolni sastojak (noradrenalin bitartarat) i referentni sastojak, koncentracija sastojka koja uzrokuje 50%-tno povećanje u kontrolnom odgovoru (EC50) određivana je pomoću iterativnih metoda za podešavanje krivulja. Tablice u Excel programu ili Kaleidagraph software su korišteni za podešavanje podataka općenitoj logičkoj funkciji (E = B + Emax. AnH / AnH + EC50nH), gdje je B izražen u bazičnoj vrijednosti jedinica korigirane fluorescencije (definirane kao nula), A je koncentracija dodanog agonista a nH je Hillov nagib (podešen za sveukupni rezultat mjerenja). Pomoću ovog software-a se mogu za svaku krivulju objektivno procijeniti vrijednosti EC50 i maksimuma (Emax).
K tome, određena je intrinzička aktivnost (α). Intrinzička aktivnost definirana je kao maksimalni odgovor na testni agonist podijeljena s maksimalnim odgovorom na puni agonist koji djeluje putem istog receptora. Za ove eksperimente je puni agonist definiran kao noradrenalin bitartarat (kontrola).
Kao što se to ovdje i koristi, pod agonistom se podrazumijeva sastojak koji izaziva maksimalni odgovor veći od 50% onoga noradranalina s pEC50>5.5.
Podaci za reprezentativne sastojke izuma prikazani su ispod.
[image]
Primjer 7
Ovaj primjer ilustrira esej za određivanje α1A/L - adrenoceptorske aktivnosti Sastojaka Formule I.
Sastojci koji se koriste u ovom primjeru su od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, U.S.A.) ako nije drugačije specificirano.
In Vitro
Mužjaci bijelih novozelandskih zečeva (3-3.5 kg) i štakori soja Sprague-Dawley (250-400 g) eutanazirani su asfiksijom s CO2. Mokraćni mjehur (kod zečeva) ili aorta (kod štakora) izvađeni su, a nebitno tkivo odstranjeno; ova izvađena tkiva su zatim položena u oksigeniranu Krebsovu otopinu (mM: NaCl, 118.5; NaHCo3, 25; dekstroza, 5;KCl, 4.8; CaCl2, 2.5; MgSo4, 1.2 i KH2PO4, 1.2). Da bi blokirali ponovni unos u neurone, izvan-neuronski unos, autooksidaciju kateholamina, sintezu prostanoida i beta adrenoceptora u Krebsovu su otopinu dodani kokain (30 μM), kortikosteron (30 μM), askorbinska kiselina (100 μM), indometacin (10 μM) i propranolol (1 μM), respektivno. Antagonist 0:2-adrenoceptora idazoksan (0.3 μM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, U.S.A.) i antagonist kalcijevih kanala nitrendipin (1 μM, Research Biochemico International, Natick, MA, U.S.A.) dodani su u Krebsovu otopinu za eksperimente sa zečevima i štakorima, respektivno. Trake vrata mokraćnog mjehura (zec) dugačke otprilike 0.8-1.2 cm i široke 2-3 mm, te prstenovi aorte (2-4 po štakoru) široki otprilike 3 mm, te izrezani stoje moguće bliže srcu, obješeni su da vise u okruženi vodenim kupkama pri napetosti u mirovanju vrijednosti 1. Tkiva su održavana na 34 °C i kontinuirano im je dopremana mješavina kisika i ugljičnog dioksida u mjehurićima.
Tkiva su najprije natopljena noradrenalinom (10 μM) i isprana kroz 60 minuta prije rekonstruiranja prve kumulativne koncentracije-učinka noradrenalina. Tkiva su zatim isprana kroz 60 minuta prije rekonstruiranja druge krivulje koncentracije-učinka na testni agonist. Zabilježena je koncentracija koja je uzrokovala pola maksimalnog odgovora (pEC50), kao i intrinzička aktivnost (u odnosu na noradrenalin). Izmjereni su rezultati za standardne i reprezentativne sastojke ovdje predstavljenog izuma. Reprezentativni sastojci izuma pokazali su aktivnost u ovom eseju.
Primjer 8
Ovaj primjer ilustrira IUP i MAP eksperimentalni protokol.
Prije operativnog zahvata, nizozemski prugasti zečevi su anestezirani, obrijani, te su im administrirane tekućine za hidraciju. Zatim su izolirane femoralna vena i arterija, te u njih postavljene kanile za administraciju testnih sastojaka i mjerenje krvnog tlaka, respektivno. Nakon laparotomije, izolirani ureteri su ka nuli ran i i ektehorizirani. Izolirana uretra je kateterizirana s uretralnim kateterom koji ima vršak s balončićem (PE-100 cijevčica), a balončić je postavljen točno na nivou proksimalno od stidne kosti.
Nakon razdoblja oporavka od operacije, životinje su opremljene Gould pretvaračima tlaka u električne signale (P23XL) povezane sa sustavom za prikupljanje podataka ADInstruments Power Lab. Nakon stabilizacijskog razdoblja od 60 minuta, intravenozno (i.v.) je administrirana pozitivna kontrola amidefrina (316 μg/kg, 1 ml/kg, u fiziološkoj otopini). Stotinu i dvadeset minuta kasnije, administrirani su Sastojci Formule I (0.001-3 mg/kg, 1 ml/kg, u 5% DMSO, i.v.). Doze su davane u 15-minutnim intervalima ili nakon što su ponovo uspostavljene bazične vrijednosti. Na kraju eksperimenta, zečevi su eutanazirani prekomjernom dozom natrij pentobarbitala (i.v.). Svi postupci su izvršeni nakon odobrenja Povjerenstva Roche Bioscience-a za brigu i upotrebu životinja u institucionalne svrhe.
Bazične vrijednosti intrauretralnog tlaka (IUP) i srednjeg arterijskog tlaka (MAP) izračunate su kao srednje vrijednosti vremenskih razdoblja koja su nastupila 30 sekundi prije administracije svake doze vehikuluma ili testnog sastojka. Složeni učinak je izračunat kao srednja vrijednost vremenskog razdoblja koje je nastupilo 20 sekundi nakon administracije vehikuluma ili testnog sastojka (vrijednost nakon doziranja). IUP i MAP promjene inducirane testnim sastojcima izračunate su oduzimanjem njihovih respektivnih bazičnih vrijednosti od vrijednosti izmjerenih nakon doziranja.
Za statističku analizu, tretirane skupine uspoređivane su s obzirom na IUP ili MAP analizom varijance. Sparene usporedbe tretiranih skupina sa skupinama koje su dobivale samo vehikulum načinjene su upotrebom Fischerovog LSD testa s Bonferronijevom korekcijom, ako sveukupna razlika nije bila signifikantna. Da bi se procijenio ED50, najprije je izračunat postotak (%) pozitivnih kontrola za svaku životinju, a zatim je ED50 za testni sastojak procijenjen podešavanjem sigmoidnog modela prema postotku dobivenom iz podataka za pozitivne kontrole.

Claims (30)

1. Spoj, naznačen time, daje formule: [image] kao i farmakološki prihvatljiva sol ili predlijek načinjen od tog sastojka, gdje je: R1 je alkil, -NR'R8, gdje je svaki od R7 ili Re neovisno vodik ili alkil; R2 je vodik ili alkil; svaki od R3, R4, R5, i R6 je neovisno vodik, halid, alkil, -OR9 (gdje je R9 vodik, alkil, hidroksi protektirajuća grupa, ili cikloalkilalkil), -SR10 (gdje je R10 vodik ili alkil), ili -NR11R12 (gdje je svaki od R11 ili R12 neovisno vodik, alkil, ili dušik protektirajuća grupa), pod uvjetom da R3, R4, R5 i R6 nisu svi istovremeno alkili); ili R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezani da tvore heterociklil, heteroaril, ili cikloalkil; i R14 je vodik, niži alkil, ili -OR15 (gdje je R15 vodik, niži alkil, ili hidroksi protektirajuća grupa).
2. Spoj kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da je: R1 alkil; R2 je vodik ili alkil; svaki od R3, R4, R5 i R6 je neovisno vodik, halid, alkil, -OR9 (gdje je R9 vodik ili alkil), pod uvjetom da R3, R4, R5 i R6 nisu svi istovremeno alkil; ili R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezani da tvore heterociklil ili heteroaril; i R14 je vodik, niži alkil ili hidrokski grupa.
3. Spoj prema zahtjevima 1 i 2, naznačen time, da je R14 vodik.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačen time, da je R1 alkil, po mogućnosti niži alkil.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da je R1 odabran između grupe koja se sastoji od metila, etila i izopropila.
6. Spoj prema zahtjevima 4 ili 5, naznačen time, da je R2 vodik.
7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1, i 3-6 sve dok se ne referiraju na zahtjev 2, naznačen time, da je svaki od R7 i R8 neovisno vodik ili metil.
8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-7, naznačen time, da je svaki od R3, R4, R5 i R6 neovisno vodik, halld, alkil, ili -OR9, gdje je RB vodik, alkil, hidroksi protektirajuća grupa, ili cikloalkil; ili R3 i R4 zajedno s atomima s kojima su vezani da oblikuju heterociklil, heteroaril, ili cikloalkil.
9. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-8, naznačen time, da je najmanje jedan od R3, R4, R5 i R6 alkil, halid ili -OR9.
10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačen time, da je najmanje jedan od R3, R4, R5 i R6 bromo, klora, fluoro, metoksi, etoksl, metil ili hidroksi.
11. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-10, naznačen time, da je: a) R3 je metoksi, a R4, R5 i R6 vodik; b) R3 je metil, R6je metoksi, a R4 i R5 vodik; c) R3 je metil, R6 je klora, a R4 i R5 vodik; d) R3 je kloro, R4 metoksi, a R5 i R6 vodik; e) R3 je metil, R4 je kloro, a R5 i R6 vodik; f) R3 je metil, R4 je metoksi, a R5 i R6 vodik; g) R4 je klora, a R3, R5 i R6 vodik; h) R4 je metoksi, a R3, R5 i R6 vodik; i) R3 je metil, R6 bromo, a R4 i R5 vodik; j) R3 je bromo, R4 metoksi, a R5 i R6 vodik; k) R3 je metil, R4je bromo, a R5 i R6 vodik; i l) R4 je bromo, a R3, R5 i R6 vodik; m) R5 je metoksi i R3, R4 i R6 i H.
12. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-10, naznačen time, da je: R5 metoksi, a R3, R4, R6 vodik.
13. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezani oblikuju furanil, dihidrofuranil ili pirolil.
14. Spoj prema patentnom zahtjevu 13, naznačen time, da R3 i R4 zajedno s atomima za koje su vezani oblikuju furanil ili dihidrofuranil.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, da je formule: [image]
16. Pripravak, naznačen time, da uključuje: a) terapijski učinkovite količine sastojka iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 1-15; i b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
17. Postupak za proizvodnju sastojka kao stoje to navedeno u patentnim zahtjevima 1-15, naznačen time, da podrazumijeva postupak koji obuhvaća prihvaćanje nitrilnog sastojka slijedeće formule: [image] s etilen diaminom.
18. Postupak za proizvodnju sastojka kao što je to navedeno u bilo kojem zahtjevu od 1 do 15, naznačen time, da podrazumijeva postupak koji obuhvaća prihvaćanje esterskog sastojka slijedeće formule: [image] s etilen diaminom u prisutnosti trialkilaluminija.
19. Postupak u zahtjevu 18, naznačen time, daje trialkilaluminij trimetilaluminij ili trietilaluminij.
20. Spoj kako je naveden u bilo kojem od zahtjeva 1-15, naznačen time, da je kad je god pripreman prema postupku opisanom u bilo kojem od zahtjeva 17-19.
21. Spoj naznačen time, da je kao medikament naveden u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-20.
22. Postupak, naznačen time, da obuhvaća tretman bolesnog stanja odabranih iz skupina, koje se sastoje od inkontinencije hitnosti, stres inkontinencije, proljevne inkontinencije, funkcionalne inkontinencije, seksualne disfunkcije, nazalne kongestije, i poremećaja CNS-a odabranih iz skupine depresije, anksioznosti, demencije, senilnosti, Alzheimerove bolesti, deficijencije u pozornosti i kogniciji, poremećaja hranjenja, pretilosti, bulimije i anoreksije, što podrazumijeva metodu koja obuhvaća administraciju pacijentu koji ima potrebu za takvim tretmanom s terapijski učinkovitom količinom sastojka iz bilo kojeg od zahtjeva 1-15.
23. Postupak iz zahtjeva 22, naznačen time, da bolesno stanje obuhvaća urinarnu inkontinenciju.
24. Postupak iz zahtjeva 23, naznačen time, da je poremećaj stres inkontinencija.
25. Postupak iz zahtjeva 23, naznačena time, da je poremećaj inkontinencija hitnosti.
26. Postupak iz zahtjeva 22, naznačena time, da je poremećaj nazalna kongestija.
27. Postupak iz zahtjeva 26, naznačena time, da je poremećaj sinusitis ili otitis.
28. Postupak iz zahtjeva 22, naznačen time, da je poremećaj seksualna disfunkcija.
29. Upotreba sastojaka iz bilo kojeg od zahtjeva 1 do 15, naznačena time, da se koristi za pripremu medikamenata za tretman bolesti definiranu u zahtjevima 22-28.
30. Izum, naznačen time, da je je on ovdje unutra prethodno opisan.
HR20040951A 2002-04-23 2004-10-12 Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides HRP20040951A2 (hr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37470002P 2002-04-23 2002-04-23
US37877502P 2002-05-08 2002-05-08
PCT/EP2003/003904 WO2003091236A1 (en) 2002-04-23 2003-04-15 Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040951A2 true HRP20040951A2 (hr) 2006-06-30

Family

ID=29273005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040951A HRP20040951A2 (hr) 2002-04-23 2004-10-12 Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6756395B2 (hr)
EP (1) EP1501817A1 (hr)
JP (1) JP4362379B2 (hr)
KR (1) KR100696561B1 (hr)
CN (1) CN1296365C (hr)
AR (1) AR039319A1 (hr)
AU (1) AU2003227623B2 (hr)
BR (1) BR0309668A (hr)
CA (1) CA2483345C (hr)
HK (1) HK1080463A1 (hr)
HR (1) HRP20040951A2 (hr)
IL (1) IL164676A0 (hr)
MX (1) MXPA04010315A (hr)
MY (1) MY139228A (hr)
NO (1) NO20044531L (hr)
NZ (1) NZ535823A (hr)
PA (1) PA8571401A1 (hr)
PE (1) PE20040172A1 (hr)
PL (1) PL373322A1 (hr)
RU (1) RU2318814C2 (hr)
TW (1) TW200306807A (hr)
UY (1) UY27770A1 (hr)
WO (1) WO2003091236A1 (hr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0309668A (pt) * 2002-04-23 2005-03-01 Hoffmann La Roche Imidazolinilmetil aralquilsulfonamidas
JPWO2005063678A1 (ja) * 2003-12-26 2007-12-20 第一三共株式会社 フェニル酢酸誘導体の製造方法
WO2009098133A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
CA2711728A1 (en) * 2008-02-04 2009-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
WO2009100120A2 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Neurogen Corporation Pyridinyl-substituted piperazinyl oxoethyl tetrahydropyrazolopyridines
WO2009098134A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag N-[3-bromo-2-chloro-4-(4, 5-dihydro-1h-imidazol-2-ylmethyl)-phenyl] -methanesulfoamide as alpha-1 a adrenergic partial agonist for the treatment of incontinence
CN101925580A (zh) * 2008-02-04 2010-12-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺
JP4168086B1 (ja) * 2008-04-16 2008-10-22 国立大学法人福井大学 イミダゾリン誘導体
CN103664845B (zh) * 2013-12-27 2016-02-10 湖南欧亚生物有限公司 一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸的制备方法
CN103853429B (zh) * 2014-03-14 2018-01-23 联想(北京)有限公司 信息处理方法、信息处理装置及电子设备
CN105693524A (zh) * 2014-11-28 2016-06-22 浙江省化工研究院有限公司 一种硝基化合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660423A (en) * 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
AU3115471A (en) 1970-07-22 1973-01-18 Merck & Co Inc Chemical processes and products
SG72827A1 (en) * 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
TW405272B (en) 1997-06-25 2000-09-11 Sony Corp Method and apparatus for growth of a nitride III-V compound semiconductor
GB9910110D0 (en) * 1999-04-30 1999-06-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6323231B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 Abbott Laboratories Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
US6602897B2 (en) * 2000-10-14 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
US20020169193A1 (en) * 2001-02-10 2002-11-14 Pascale Pouzet Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
BR0309668A (pt) * 2002-04-23 2005-03-01 Hoffmann La Roche Imidazolinilmetil aralquilsulfonamidas

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003227623A1 (en) 2003-11-10
MXPA04010315A (es) 2005-06-08
CA2483345A1 (en) 2003-11-06
KR20040102151A (ko) 2004-12-03
HK1080463A1 (en) 2006-04-28
JP2005534628A (ja) 2005-11-17
KR100696561B1 (ko) 2007-03-19
PA8571401A1 (es) 2004-02-07
US20030229130A1 (en) 2003-12-11
PE20040172A1 (es) 2004-04-08
UY27770A1 (es) 2003-10-31
CA2483345C (en) 2010-12-21
IL164676A0 (en) 2005-12-18
RU2004134326A (ru) 2006-01-27
BR0309668A (pt) 2005-03-01
US20040214875A1 (en) 2004-10-28
US7407980B2 (en) 2008-08-05
JP4362379B2 (ja) 2009-11-11
US6756395B2 (en) 2004-06-29
NO20044531L (no) 2004-11-19
AU2003227623B2 (en) 2010-05-20
AR039319A1 (es) 2005-02-16
PL373322A1 (en) 2005-08-22
CN1296365C (zh) 2007-01-24
NZ535823A (en) 2007-07-27
EP1501817A1 (en) 2005-02-02
RU2318814C2 (ru) 2008-03-10
MY139228A (en) 2009-08-28
CN1646516A (zh) 2005-07-27
TW200306807A (en) 2003-12-01
WO2003091236A1 (en) 2003-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60308670T2 (de) Substituierte indole als alpha-1 agonisten
HRP980353A2 (en) Phenyl- and aminophenyl - alkylsulfonamide and urea derivatives
HRP20040951A2 (hr) Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides
US7799816B2 (en) Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide
JP4454622B2 (ja) アルファ−１アドレナリン作動性アゴニストとしてのメチルインドール及びメチルピロロピリジン
EP2238116B1 (en) Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
CA2711726A1 (en) Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
EP2238115B1 (en) Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
US20090197932A1 (en) Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20100406

Year of fee payment: 8

OBST Application withdrawn