TW200306807A - Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides - Google Patents

Description

200306807 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於咪嗤淋-2-基甲基取代之芳烷基磺醯胺衍生物 ，包含彼等之組合物，其使用方法及製備方法。 【先前技術】 α-1 (A )腎上腺素能受體（意即αι腎上腺素受體）係為G_蛋 白質偶合之跨膜受體，其係經過兒茶酚胺、腎上腺素及正 腎上腺素（NE)之結合，媒介交感神經系統之各種作用。目前 ，已知有αι腎上腺素能受體之數種亞型存在，其基因已被 無性繁殖：αΐΑ(以前稱為aic)、α1Β及a1D。最近，已在人 類前列腺中，測得對於哌唑畊之低親和力％腎上腺 素艾m之存在，被稱為α! L。但是，“ 1 [腎上腺素能受體亞 土之基Q尚待無性繁殖。αι腎上腺素受體在平滑肌緊張度 之交感性維持上係扮演一項角色，且已知…腎上腺素能催 動劑會增加下尿道中之肌肉緊張度陶认，歎㈣__， 249, 307 315 (1993))。造成αι腎上腺素能受體細分之藥理學研 % ’已令人有以下聯想，亞型選擇性化合物之發展可允許 具有較低副作用發生率之經改良治療。 尿失禁為-種被定義為尿液殘意流失之症狀。壓力尿失 禁’)係發生在内部括約肌未能完全閉合時。初期徵候為 來自活動之較小量滲漏，譬如咳，人、打喷嚏、纟笑、跑步 、舉手或甚至站立，並备斜入 ”曰τ王#月知胱施加壓力。當活動停 止時’滲漏即停止。SUT蔷登ϋ ' a· 取吊見於年齡在25與50歲間之婦女 中，且許多規則性運動之婦女具有某種程度之則。 84508 200306807 目前治療SUI之方法，包括物理療法與手術。使用醫藥之 治療，係被限制於使用非選擇性腎上腺素能催動劑。 只有有限數目之藥劑已被採用，以治療壓力失禁，具有不 同成功性。 苯1醇胺、假麻黃驗及甲氧胺福林㈣d〇drine)被認為是溫和 土中等壓力失禁《第一線療法(Wein，同前文出處；—g ( 編輯者），侧，聊，261⑽，跡鳩）。咸認此等藥劑係藉由々 腎上腺素受體之直接活化作用，&間接藉由在吸收至神經 末端之後，置換來自交感神經元之内源正腎上腺素兩者以 發生作用（Andersson與Sjogren, # ·經立勒學2之遠屬，1982, 71-89) 。位在近端尿道與膀胱頸部之平滑肌細胞上之心腎上腺素 受體之活化作用（Sourander，（^_/〇肌 1990, 36, 19_26 ; Wdn，同前 文出處），會引起收縮作用，及增加尿道閉合壓力。苯丙醇 胺、假麻黃鹼及甲氧胺福林之利用性係受到限制，因在％ 腎上腺素受體亞型之間缺乏選擇性，及因為此等藥劑之間 接作用（意即q、％及少腎上腺素受體在中樞神經系統與末 梢中之活化作用）。因此，此等藥劑之任何所要治療作用可 能伴隨著不期望之副作用，譬如血壓增加。於血壓上之增 加係為劑量依存性，且因此限制達成此等藥劑治療上有效 循裱濃度之能力（Anderss〇n與Sj〇gren，同前文出處再者，於 些病患中，此等藥劑會產生失眠、焦慮及眩暈，此係由 於彼等之中樞神經系統刺激作用所造成（Anderss〇n與咖讲叫同 的文出處，Wein，同前文出處）。 維然一些選擇性αΐΑ催動劑已於最近被揭示，用於治療壓 84508 η 200306807 失禁，但仍需要可用於Λ瘃 _ J万、/口療失禁又藥劑。具有所要叫Α腎上 腺素能催動劑作用形能之仆 y μ <化合物是所想要的。 【發明内容】 本發明之-方面係提供下式化合物··

其藥學上可接受之鹽或前體藥物， 其中 R為：k基’ -NR7R8 ’其中各r、r8係獨立為氫或燒基； R2為氫或烷基； 各R3、R4、R5及R6係獨立為氫、_化物、烷基， -OR (其巾R9為氫、、燒基、輕基保護基或環燒基燒 基）、-SR10(其中Ri〇為氫或烷基），或 NRUR12(其中各汉11與1112係獨立為氫、烷基或氮 保護基），其條件是R3、R4、R5&R6不會同時均為 烷基），或R3與R4和彼等所連接之原子，一起形成 雜環基、雜芳基或環燒基；及 R14為氫、低碳烷基或-OR15(其中Rls為氫、低碳烷基 或羥基保護基）。 於本發明之再一方面，係提供此種化合物，其中： R1為燒基； R2為氫或烷基； 84508.doc 200306807 各R3、R4、R5及R6係獨立為氳、鹵化物、烷基、_〇R9(其中R9 為氫或烷基），其條件是R3、R4、R5及R6不會同時均為烷 基；或R3與R4和彼等所連接之原子，一起形成雜環基或 雜芳基；及 R14為氫、低碳烷基或經基。 較佳R14為氫、甲基或輕基。更佳r1 4為氫。 於本發明之一項具體實施例中，Ri為烷基，較佳為低碳烷 基。更佳R1係選自包括甲基、乙基及異丙基。 於另一項具體實施例中，R2為氫。 於又另一項具體實施例中，各&7與圮係獨立為氫或甲基。 於又再另一項具體實施例中，各R3、R4、R5&R6係獨立為 氫、鹵化物、烷基或-OR9，其中R9為氫、烷基、羥基保護基 或稼燒基烷基；或R3與R4和彼等所連接之原子，一起形成 庫環基、雜芳基或環貌基。較佳情況是，R3、R4、R5及R6之 至少一個為烷基、鹵化物或_0R9，其中R9係如上文定義。更 佳情況是，R3、R4、RlR6之至少一個為溴基、氣基、氟基 、甲氧基、乙氧基、甲基或羥基。 於本發明之一項特殊具體實施例中 ⑻R3為甲氧基，且R4、R5及R6為氳； ⑻R3為甲基，R6為甲氧基，及R4與R5為氫·， ⑻R3為甲基，R6為氯基，及圮與反5為氫； ⑹R3為氯基，R4為甲氧基，及圮與仏6為氫； ⑷R為甲基，R4為氯基，及R5與R6為氫； (f) R3為甲基，R4為甲氧基，及R5與R6為氫； 84508 200306807 (g) R4為氯基，且R3、R5&R6為氫； ⑻R4為甲氧基，且R3、圮及汉6為氫； (0 R3為甲基，R6為溴基，及R4與R5為氫； ①R3為溴基，R4為甲氧基，及R5與R6為氫； (k) R3為甲基，R4為溴基，及圮與汉6為氫，·或 (l) R4為溴基，且r3、r5及R6為氫；或 (m) R3為乙氧基，且R4、以5及於為氫。 於另一項特殊具體實施例中，R5為甲氧基，且R3、R4及Μ 於另一項具體實施例中，R3與R4和彼等所連接之原子， 自&或吡咯基。較佳情況是，R3與R4 一起形成呋喃基或二氫呋喃基。勒^ 起形成呋喃基、二氬呋喃基或吡咯基 和彼等所連接之原子，一起形成呋η 佳實例包括：

式I化口物較佳係具有IC5Q ai a/l受體催動劑活性為約丨 或較小。 本發明芡另一方面，係提供一種製造下式咪唑啉冬基甲基 取代之方权化合物之方法：

84508 -10- 200306807 該方法包括 使下式腈化合物：

與乙 其中 基’舰7R8，其中各R7與R8係獨立為氫或垸基； R為氧或坡基； 各 =、R5及R6係獨立為氫、鹵化物、烷基，_OR9，其 並為1氫心基、每基保護基或環燒基燒基，_SR1 〇， 其：R10—為氫或燒基，或·NRllRl2，其中各r11與R12係 獨又為氫、燒基或氮保護基，其條件是r3、r4、r5及於 2會同時均純基；或以㈣和彼等所連接之原子， 一起形成雜環基、雜芳基或環燒基；及

Rl4為氯、低碳垸基或视15，其中π為氫、低碳燒基或 羥基保護基。 本發明之又另-方面係提供一種製造下式味峻琳_2_基甲基 取代之方族化合物之方法：

該方法包括使下式酯化合物：

200306807 與乙一胺’於二燒基铭存在下接觸，以製造味吐淋-2-基甲 基取代之芳族化合物， 其中 R1為燒基，-NR7R8，其中各R7與R8係獨立為氫或烷基； R2為氫或燒基； 各R、R4、R5及R6係獨立為氫、鹵化物、燒基，_qr9，其 中R9為氫、燒基、羥基保護基或環烷基烷基，_SRl0， 其中R10為氫或烷基，或_NR11R12，其中各r11與r12係 獨立為氫、燒基或氮保護基，其條件是R3、R4、R5&R6 不會同時均為烷基；或R3與R4和彼等所連接之原子， 一起形成雜環基、雜芳基或環烷基； R為燒基；及 R為氫、低碳fe基或视15,其中Rl5為氯、低碳燒基或 羥基保護基。 三烷基鋁較佳為三甲基鋁或三乙基鋁。 本發明之另一方面係提供一種組合物，並包各 ⑻：療上有效量之如上文定義之化合物厂與口 ⑼藥學上可接受之載劑。 在醫藥組合物中之式τ仆人仏 ^ 士找 〈式1化合物，較佳為〜机受體催動劑 本發明之又再另_女； ,索、、 係k供一種治療具有疾病狀声j 姑^ 心係、、工由以al Α/l受體催動劑治痏 被減輕，其中該方法包 匕栝對涿鋦患投予治療上有效量3 84508 •12- 200306807 上文定義之化合物。 於一項特定具體實施例中，其中疾病狀態係選自包括急促 失禁、壓力失禁、溢流失禁、功能性失禁、性機能障礙、 鼻塞，及CNS病症，選自抑鬱、焦慮、癡呆症、衰老、阿耳 滋海默氏病、注意力與認知力'缺乏，進食病症、肥胖、貪 食及食慾缺乏。 本發明之又另一方面，係提供一種治療包括尿失禁之疾病 狀態之方法，其方式是對需要此種治療之病患投予有效量 之如上文定義之化合物。 於一項特定具體實施例中，該病症為壓力失禁。 於另一項具體實施例中，該病症為急促失禁。 本發明之又再另一方面，係提供一種治療鼻塞之方法，其 方式是對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之如上文定 義之化合物。 於一項具體實施例中，該病症為鼻塞。 於另一項具體實施例中，該病症為竇炎或耳炎。 本發明之另一方面，係提供一種治療性機能障礙之方法， 其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之如上文 定義之化合物。 除非另有述及，否則在本申請案中，包括本專利說明書與 申請專利範圍中，所使用之下列術語，具有下文所予之定 義。必須指出的是，當使用於本專利說明書及隨文所附之 申請專利範圍中時，單數形式’’ 一種”、” 一個’’及’’該”係包 括複數指示物，除非内文另有清楚指述。 84508 -13- 200306807 火元基係意謂單價線性或分枝狀飽和烴部份基團，僅由碳 與氫原子組成，具有一至十二個碳原子（内含），除非另有 才曰出。：基邵份基團之實例，包括但不限於甲基、乙美、 丙基、異丙基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、 正-己基、辛基、十二基等，或於本文中明確舉例者。，，低 石反$元基係意謂具有一至五個碳原子之燒基。 /人:^基係意渭二價線性或分枝狀飽和烴部份基團，僅由 碳與氫原子組成，具有一至六個碳（内含），除非另有指出 。次烷基邵份基團之實例，包括但不限於亞甲基、次乙基 、次丙基、2-甲基-次丙基、次丁基、2_乙基次丁基等，或於 本文中明確舉例者。 ’’芳基”係意謂單價環狀芳族烴部份基團，包含一或多個經 稠合< %，其中至少一個環在本性上為芳族，其可視情況 被羥基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、硫基烷基、鹵基 、鹵烷基、羥烷基、硝基、烷氧羰基、胺基、烷胺基、二 烷胺基、胺基羰基、羰基胺基、胺基磺醯基、磺醯基胺基 及/或三氟甲基取代，除非另有指出。芳基部份基團之實例 ，包括但不限於苯基、萘基、聯苯基、氫茚基、蒽喹啉基 等’或於本文中明確舉例者。 %烷基係意謂非芳族，較佳為飽和之碳環族部份基團， 包含一或多個環，較佳為一個環具有三至六個碳原子，其 可視情況被《、氰基、低碳燒基、低碳垸氧基、硫基垸 基齒基、齒烷基、羥烷基、硝基、烷氧羰基、胺基、烷 胺基、一烷胺基、胺基羰基、羰基胺基、胺基磺醯基、磺 84508 -14- 200306807 驢基胺基及/或三氟甲基取代，除非另有指出。環燒基部份 基團（貫例，包括但不限於環丙基、環丁基、3_乙基環丁基 、環戊基、環庚基等，或於本文中明確舉例者。 "環烷基烷基”係意謂基團_RaRb，其中…為次烷基，而Rb 為如本又中足義之環烷基，例如環丙基甲基、環己基丙基 、3-環己基-2-甲基丙基等，或於本文中明確舉例者。 '•雜芳基"係意謂芳族碳環狀部份基團，具有一或多個環， 在芳族環内併入一、二或三個雜原子，較佳為一個（選自氮 、氧或硫，較佳為氧）。雜芳基可視情況被羥基、氰基、低 碳烷基、低碳烷氧基、硫基烷基、幽基、_烷基、羥烷基 、硝基、烷氧羰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基 、羰基胺基、胺基磺醯基、磺醯基胺基及/或三氟甲基取代 ，除非另有指出。雜芳基部份基團之實例，包括但不限於 咪唑基、噚唑基、嘧唑基、吡畊基、硫苯基、呋喃基、哌 喃基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯 硫基、苯并硫代哌喃基、苯并咪唑基、苯并嘮唑基、苯并 遠峻基、苯并呢喃基、，5丨峻基叫丨嗓基、異十朵基”奎琳 基、異喳啉基、嗝啶基、喑啶基等，或於本文中明確舉例者 ，較佳為吱喃基。 雜環基”係意謂非芳族、後環族部份基團，包含一戋多個 環，較佳為一個，在環部份基團内併入一、二或三個雜原 子，較佳為一個（選自氮、氧或硫較佳為氧）。雜環基可視 情況被羥基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、硫基烷基、 齒基、齒烷基、羥基-燒基、硝基、烷氧羰基、胺基、烷 84508 -15- 200306807 基、二烷胺基、胺基羰基、羰基胺基、胺基磺醯基、磺醯 基胺基及/或二氟甲基取代’除非另有指出。雜環族部份基 團之實例，包括但不限於二氫呋喃基、嗎福啉基、六氫: 畊基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、四氫哌喃基、硫代嗎福 啉基等，或於本文中明確舉例者，較佳為二氫呋喃基。 ’’商素”與”齒化物”術語可於本文中交換使用，且係指氟 基、溪基、氯基或破基。 π脫離基π係意謂在合成有機化學中具有習用上與其有關聯 意義之基團，意即一種在取代反應條件下可置換之原子或 基團。脫離基之貫例，包括但不限於自素、垸_或次芳基錯 ‘氧基’譬如甲^元〜醯乳基、乙燒績醯氧基、硫基甲基、 苯磺驗基氧基、甲苯磺醯基氧基及嘧吩基氧基，二齒基膦 醯基氧基、視情況經取代之苄氧基、異丙基氧基、醯氧基 等。 ’ π保護基”或”保護用基團’’係意謂一種基團，其係選擇性 地阻斷多官能性化合物中之一個反應性位置，以致使化學 反應可選擇性地在另一個未保護之反應性位置上進行，呈 在合成化學中習用上與其有關聯意義。本發明之某些方法 係倚賴保護基，以阻斷存在於反應物中之反應性氧原子。 醇性或酚性羥基之可接受保護基，其可連續且選擇性地被 移除’係包括被保護成醋酸自旨類、_燒基碳酸g旨類、窄基 醚類、烷基矽烷基醚類、雜環基醚類及甲基或烷基醚類等 <基團。羧基之保護或阻斷基團係類似關於羥基所述者， 較佳為第三-丁基、苄基或甲基酯類。 84508 -16- 200306807 ’’氮保護基’’係意謂一種保護基，其係指意欲保護氮原子以 在合成程序期間防止不期望反應之有機基團，且包括但不 限於苄基、苄氧羰基（羰苄氧基，CBZ)、對-甲氧基苄氧羰基 、對-硝基苄氧羰基、第三-丁氧羰基（BOC)、三氟乙醯基等 。較佳係使用無論是BOC或CBZ作為胺基保護基，因為移除 之相對簡易性，例如在BOC之情況中藉溫和酸，例如三氟醋 酸或鹽酸，在醋酸乙酯中；或在CBZ之情況中藉催化性氫化 。適當氮保護基為熟諳此藝者所習知。參閱，例如才譏合 成之获護差，第 3 版，T.W. Greene 與 P.G.M· Wuts，John Wiley & Sons， New York，1999，其係以全文併於本文供參考。 ’’羥基保護基π係意謂烷基以外之保護基，其係保存羥基， 否則其將被某些化學反應所修改。適當羥基保護基包括形 成醚之基團，其在所有其他反應步驟完成後，可容易地被 移除，譬如苄基或三苯甲基，視情況在其苯環上被取代。 其他適當經基保護基包括四氫喊喃基、石夕燒基、三燒基石夕 烷基醚基團及烯丙基。適當羥基保護基為熟諳此藝者所習 知。參閱，例如上文併入之有譏合竑之误護差，第3版， T.W. Greene 與 RG.M. Wuts，John Wiley & Sons，New York，1999 〇 n去除保護作用’’或’’去除保護ff係意謂一種在選擇性反應 完成後，藉其移除保護基之方法。某些保護基可由於其方 便性或移除之相對簡易性而優於其他保護基。經保護羥基 或羧基之去除保護試劑，包括鉀或鈉之碳酸鹽，氫氧化鋰 在醇性溶液中，鋅在甲醇中，醋酸、三氟醋酸、鈀觸媒或 三溴化硼等。 84508 -17- 200306807 π惰性有機溶劑”或”惰性溶劑"係意謂在伴隨其所描述之 反應條件下為惰性之溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腊、四 氫呋喃、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、 乙醚、醋酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇 、異丙醇、第三_丁醇、二氧陸圜、吡啶等。除非有相反之 指定，否則於本發明反應中使用之溶劑係為惰性溶劑。 ’’藥學上可接受”係意謂其可用於製備醫藥組合物，其通常 為安全、無毒性且既非在生物上亦非在其他方面是不期望 的，且包括對獸醫以及人類醫藥用途為可接受的。 化口物 < 樂學上可接受之鹽”係意謂如本文中定義之藥學 上可接雙之鹽，並具有母體化合物所要之藥理學活性。此 種鹽包括： :加成鹽，以無機酸形成’譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 故、辞酸等；或以有機酸形成，譬如酷酸、苯績酸、苯甲 酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷績 _ 驗 _ —、 、收反丁埽二酸、葡屄糖 ’、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、 吁 奈知甲酸、2-羥基乙烷磺 紅、礼酸、順丁缔二酸、蘋果酸 果I丙二酸、苯乙醇酸、甲 、儿只鉍、黏康酸、厶莕磺酸、丙酸 、孤游〃 敗聊騃、琥珀酸、酒石酸 ^甲丰磺酸、三甲基醋酸等；或 莓存在於母體化合物中之酸〃 ，例貝子典論疋被金屬離子置換 口鹼至屬離子、鹼土離子或 鹼阶π g 飞鋁離子，或與有機或無機 鹼配位時，係形成鹽。可接受之 乙醇胺、Nm、. 有機驗，包括二乙醇胺、 甲基匍匈糖胺、三乙醇脸 丁一上、 、 受之矣撼私 , 丁二醇胺等。可接 …、幾-，匕括氫氧化鋁、氫氧 4乳化鈣、氳氧化鉀、碳酸 84508 -18- 200306807 鈉及氫氧化鈉。 *較佳藥學上可接受之鹽，係為由醋酸、鹽酸、硫酸、甲烷 &酸'順丁缔二酸'鱗酸、酒石酸、棒樣酸、趣、钟、飼 、鋅及鎂所形成之鹽類。 應明瞭的是，對於藥學上可接受鹽之所有指稱，係包括相 同酸加成鹽之如本文中定義之溶劑加成形式（溶劑合物）或 結晶形式（多晶型物）。 π溶劑合物”係意謂含有無論是化學計量或非化學計量之溶 劑κ落劑加成形式。一些化合物具有捕獲固定莫耳比之 落劑分子之傾向，呈結晶固體狀態，因此形成溶劑合物。 若溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇 時所开》成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由一或多個 水分子與物質之一結合而形成，其中水係保有其分子狀態 為1¾ 0 ’此種結合能夠形成一或多種水合物。 ’’月ίΐ體藥物’’或”前藥物”係意謂化合物之藥理學上不活性 或較少活性形式，其必須在投藥後，藉由例如生物流體或 酵素，藉由病患，於活體内經生物代謝成為該化合物之具 藥理學活性或較具活性形式，以產生所要之藥理學效果。 式I化合物之前體藥物，可經由使存在於式I化合物中之一 或多個官能基改質而製成，其方式係致使改質物可在活體 内分裂，以釋出母體化合物。前體藥物包括式I化合物，其 中在式I化合物中之義基、胺基、氫硫基、叛基或羧基係結 合至可於活體内分裂之任何基團，以使自由態羥基、胺基 、氫硫基、羧基或羰基個別再生。前體藥物之實例，包括 84508 -19- 200306807 但不限於式i化合物中之羥基官能基之酯類（例如醋酸酯、 二:胺基酷酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯及苯甲酸酯衍 生物）與胺基甲酸酯類（例如N，N_二甲基羰基），羧基官能基 之醋類（例如乙基酯類、嗎福啉基乙醇酯類），胺基官能基 之N-醯基衍生物（例如N_乙醯基）、N-Mamich鹼、Schiff氏鹼 及晞胺酮類，酮類與醛官能基之肟類、縮醛類、縮酮類及 烯醇酯類等。 珂體藥物可於吸收前，吸收期間，吸收後，或於特定位置 被生物代謝。雖然對許多化合物而言，新陳代謝作用主要 疋在肝臟中發生，但幾乎所有其他組織與器官，尤其是肺 臟，均能夠進行不同程度之新陳代謝作用。例如，可使用 化合物之前體藥物形式，以改善生物利用率，改善病患可 接文性，譬如經由遮蓋或降低令人不愉快之特性，譬如苦 味或胃腸刺激性，改變溶解度，譬如對靜脈内用途而言， 提供長期或持續釋出或傳輸，改良調配之簡易性，或提供 化合物之位置專一性傳輸。於本文中對化合物之指稱，係 包括化合物之前體藥物形式。前體藥物係描述於歸㈣ 典桌# #巧之才满允學，初也细艮Silverman，大學出版社， SanDieg〇，1992,第8# : ”前體藥物與藥物料系統”第说观 頁’挪拉菜#之权#，由H· Bundgaard編著，ei聊丨沉sdence，

Am你紙5·，經過前體藥物與類似物之生物醫藥性質之設 #，由E. B. Roche編著，美國嫛蕴#奋Ί · U w 条榀會，Washington，1977 ;及襄# /# #廣氣由R_L.Miano編著，牛津大學出片反社，Ο—，麵。 ”病患，，係意謂哺乳動物與非哺乳動物。哺乳動物係意謂哺 84508 -20- 乳動物種I胃之任 、 類動物，譬如/可成員，包括但不限於人類；非人類靈長 動物，譬如牛:、猩猩及其他無尾猿，以及猴子物種；農場 狗及貓；實驗管f、绵[山羊及豬；家畜，譬如兔子、 及天竺专々/ 力物，包括酱齒動物，譬如大白鼠、老鼠 Φ ” /非哺礼動物之實例，包括但不限於鳥等。”病 w W未表示特定年齡或性別。 ^效量”係意謂當投予病患以治療疾病狀態時，化 二，夏係足以達成對該疾病狀態之此種治療。”治療上有 性里、系依化合物、被治療之疾病狀態、被治療疾病之嚴重 、、年良與相對健康情況、投藥之途徑與形式、負 責醫療或獸醫執業醫師之_及其他因素而改變。 、 、本文中使用纟藥理學作用”係涵蓋在病患中所產生之達 成所意欲㈣目的之作用。於—倾佳具體實施例中，藥 、予作用係思呵被治療病患之病症或主要適應徵之病徵或 王要適應徵本身，係被預防、減輕或降低。例如，藥理學 作用為在經治療之病患中造成主要適應徵之預防或降低之 作用。 π疾病狀態”係意謂任何疾病、症狀、病徵或適應徵。 疾病狀態之”進行治療”或”治療作業”包括： (1)預防疾病狀態，意即造成疾病狀態之臨床徵候不會在 可能曝露至或易罹患疾病狀態，但尚未經歷或顯示疾病徵 候狀態之病患中發展。 (ii)抑制疾病狀態，意即遏制疾病狀態或其臨床徵候之發 展，或 84508 -21 - 200306807 (iii)舒解疾病狀態 暫時或永久退化。 意即造成該疾病狀態或其臨床徵候之 alc腎上腺素能雙體”）、” ^腎上腺素能受體"、” ^腎上 腺素能受體"或"A腎上腺素能受體”，個別與"％腎上腺素 受體”、"〜腎上腺素受體，，（以前稱為”…腎上腺素受則 、” α1Β腎上腺素受體"、，，aiD腎上腺素受體"或"化腎上腺 素文體”父換使用，係指一種順應七跨膜G_蛋白質受體之分 子，其在生理條件下會媒介各種作用，例如在中樞及/或末 梢交感神經系統中，經過兒茶鼢胺、腎上腺素及正腎上腺 素之結合。藉由"心腎上腺素受體”所媒介生理作用之實例 ，包括但不限於血壓、糖原分解作用、心肌細胞之生長與 肥大、尿道之收縮性等之控制。 可與’’心腎上腺素受體亞型”交換使用之”心腎上腺素能受 體亞型”一詞，係指αι腎上腺素受體種類之不同成員，選自 Αα(以削稱為alc)、α1Β、a1D或aiL受體"。此等亞型已 以配位體之差別結合形態為基礎作區別，譬如催動劑，氧 基美塔唑啉（oxymetazoline)，及拮抗劑，響41〇1與酚妥拉明 (Phent〇iamine)。再者，使αΐΑ(以前稱為、αΐΒ及亞型 編碼之基因，已被單離且經無性繁殖。另一種亞型腎上 腺素能雙體亞型之存在已被提出；但是，aiL腎上腺素能受 體亞型之基因，尚未被無性繁殖。 於本文中使用之"專一 a i腎上腺素能受體，，一詞，係指腎 上腺素雙體族群或種類之不同成員，其可選自人類qa(以 84508 >22- 200306807 W稱為aic)、《ιβ、alc及a1L腎上腺素能受體。可自其衍 生或單離出αι腎上腺素能受體亞型多肽，使αι腎上腺素能 文體亞型編碼之基因，及/或表現一或多種A腎上腺素能 受體亞型之細胞、組織與器官之較佳物種，包括人類、牛 、大白鼠、老鼠、豬等。更佳物種為人類。 ”腎上腺素能受體”係意謂在許多組織中表現之專一 αι 腎上腺素受體’最值得注意的是在肝臟、心臟及大腦皮質 中。《1Β腎上腺素受體亦存在於脊髓區域中，其係接收源自 於橋接素排尿中心之交感神經元之輸入，且被假設為涉及 膀耽功能之調節。 催動劑”係意謂一種分子，譬如化合物、藥物、酵素活化 d或激素’其會加強另一種分子或受體位置之活性。 創傷f’係意謂任何傷口或損傷。創傷可產生例如急性及/ 或慢性疼痛、炎性疼痛及神經病原性疼痛。 可與”尿道病徵”交換使用之”尿道病症”或”尿路病"，係 意謂尿道中之病理學變化。尿道病症之實例，包括但不限 於失禁、良性前列腺肥大（BPH)、前列腺炎、迫肌反射過強 、出口阻塞、尿頻仍、夜搜症、尿緊急、膀胱活動過度、 骨盆過敏性、急促失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自 發性膀胱過敏性等。 興”尿迢病 或’’尿道疾病狀態”或”尿路病"，係意謂尿道中之病理學 化，或膀胱平滑肌或其神經支配之機能障礙，造成不規 尿儲存或形成空隙。尿道之病徵包括但不限於膀胱活動 84508 -23- 200306807 度（亦稱為迫肌活動過度）、出口阻塞、出口機能不全及骨 盆過敏性。 ’’膀胱活動過度，，或”迫肌活動過度”包括但不限於徵候上 以緊急、頻仍、改變之膀胱容量、失禁、排尿閥、不安定 膀胱收縮作用、括約肌痙攣狀態、迫肌反射過強（神經發生 性膀胱）、迫肌不安定性等顯示之變化。 出口阻表”包括但不限於良性前列腺肥大（BPH)、尿道狹 窄疾病、腫瘤、低流率、引發排尿上之困難、緊急、恥骨 上疼痛寺。 "出口機能不全”包括但不限於尿道移動性過高、内在括約 肌缺陷、混合失禁、壓力失禁等。 "骨盆過敏性"，包括但不限於骨盆疼痛、組織間隙(細胞) 膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、女陰痛、尿道炎、睪丸痛 、膀胱活動過度等。 W中枢神經系統（CNS)有關聯之疾病狀態"或"CNS疾病狀 態"係意謂CNS之神經病學及/或精神病學變化，例如腦部 與脊髓，其係以多種病徵顯示。⑽疾病狀態之實例，包括 但稀於偏頭貞；腦血管缺損；精神病，包括妄想狂、精 神刀讀、注意力缺乏及孤獨癖；強迫觀念/強迫行為病症 括艮心缺《與貞食，抽搐病纟，包括癲癇與戒除易上 癔物貝，認知疾病，包括p + & 、 磁、、、、 俩G栝巴至生氏病與癡呆症；及焦慮/抑 17病症％»如預期性焦慮（例如在手術、牙科工作等之前） 、:t、躁狂、季節性情感病症（SAD)及因戒除易上癌物質 狀成之搐搦與焦慮，譬如阿片製劑、苯并二氮七園類、 84508 -24- 200306807 於鹼、醇、古柯鹼及其他濫用之物質；以及不適當熱調節。 ’與胃腸系統（GI)有關聯之疾病狀態”或” GI疾病狀態，，係意 謂消化這上之生理改變。GI疾病狀態之實例，包括但不限 於消化不良、Ώ歡積、消化性潰瘍、回流食管炎、膽汁回 /死3炎、假阻塞徵候簇、憩室炎、刺激性腸徵候簇（IBS)、 炎性腸疾病、克隆氏病、胃腸氣積、膽管能動性障礙、胃 輕癱、阻滯之胃排空作用、慢性與急性腹漓、霍亂與輕癌 徵候誤所引致之腹瀉及擾亂之結腸能動性。其他用途包括 短期預動作，以幫助診斷放射學與腸插管法。 與心血管系統（Cv)有關聯之疾病狀態，’或，，cv疾病狀態”係 思渭在心與血管系統上之生理學或病理學變化，特別是不 通當心臟變速性或節律不齊。cv疾病狀態之實例，包括但 不限於緩節律不齊、心動快速、上心室節律不齊、心房纖 維顫動、心房撲動或心房心搏過速。 ”治療接觸”及”反應”之術語，當指化學反應時，係 思明將兩種或多種試劑，在適當條件下添加或混合，以製 造所指示及/或所要之產物。應明瞭的是，製造所指示及/ 或所要之產物之反應，未必可直接由最初添加之兩種試劑 之結合而造成，意即可以有一或多種中間物在混合物中產 生，其最後會導致所指示及/或所要產物之形成。 上文所足義者’’與”本文中所定義者"之術語，當指一種 變數時，係參考該變數之寬廣定義，以及若含有時之較佳 、更佳及最佳定義併入。 身又而5，於本申請案中所使用之命名法，係以autonomtm 84508 -25- 200306807 第4·0版，用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein學會電腦化系 統為基礎。於本文中所示之化學結構係使用ISISd)第4 〇版製 成。於本又結構中，出現在碳、氧或氮原子上之任何開放 價鍵，係表示氫之存在。 於一方面，本發明係提供下式化合物：

其藥學上可接受之鹽或前體藥物， 其中 R1為燒基，_NR7R8，纟巾各^似8係獨立為氯或燒 基； R2為氫或烷基； 各R3、R4、R5及R6係獨立為氫、鹵化物、烷基， -OR9，其中R9為氫、垸基、幾純護基或環燒基 烷基，-SRl0，其中R10為氳或烷基，或 视llR12’其中各RlWR12係獨立為氫、燒基或 氮保護基，其條件是R3、R4、尺5及尺6不會同時均 為烷基，或R3與R4和彼等所連接之原子，一起形 成雜環基、雜芳基或環燒基；及 其中R15為氫、低碳烷 盍可存在之各種異構物

Rl 4為氫、低碳烷基或-〇Rl 5， 基或羥基保護基。 應明瞭的是，本發明之範圍不僅涵 84508 -26- 200306807 二而且涵蓋可形成異構物之各種混合物。再者，本發明之 範圍亦涵蓋式I化合物之溶劑合物與鹽。 關於式I化合物： 較佳R1為烷基。更佳R1係選自包括甲基、乙基及異丙基 。又更佳R1為甲基。 較佳R2為氫。 各R3、R4、R5及R6較佳係獨立為氫、卣化物、燒基或-〇R9 ’其中r9為氫m!基保護基或環燒基燒基；或 R3與r4和彼等所連接之原子，—起形成雜環基、雜芳 基或環烷基。 較佳Rl 4為氫、甲基或羥基。更佳R14為氫。 於一項特定具體實施例中，R3、R4、R5及R6之至少一個為 烷基、1|化物或-OR9，其中R9為本文中所定義者。R3、r4、 R5及R6之至少一個較佳為氯基、溴基、氟基、甲氧基、乙氧 基、甲基及羥基。或者，R3、R4、R5&R6之至少兩個為氫。 特佳式I化合物係包含下列取代基於苯基部份基團上： ⑻R3為甲氧基，且R4、R5及R6為氫； (b) R3為甲基，R6為甲氧基，及圮與^為氫； ⑷R3為甲基，R6為氯基，及圮與汉5為氫； ⑹R3為氯基，R4為甲氧基，及^與圮為氫； (e) R3為甲基，R4為氯基，及圮與以6為氫； (f) R3為甲基，R4為甲氧基，及R5與R6為氫； (g) R4為氯基，且R3、R5及R6為氫； ⑻R4為甲氧基，且R3、R5及R6為氫； 84508 -27- 200306807 (i) R3為甲基，R6為溴基，及R4與R5為氫； ΰ ) R3為溴基’ R4為甲氧基，及R5與為ι ; (k) R3為〒基’ R4為溴基，及r5與r6為氫；及 (l) R4為溴基，且圮、R5及R6為氫。 於另一項具體實施例中，R3與R4和彼等所連接之原子，一 起形成呋喃基、二氫呋喃基、吡咯基或苯基。較佳情、、尸3 ，R3與以口彼等所連接之原+，一起形成咬喃基或 喃基。下列式I化合物，其中汉3與圮和彼等所連接之原子， 一起個別形成呋喃基或二氫呋喃基，係為特佳：

又再者，本文中所述較佳基團之組合，將形成其他較佳具 體實施例。例如’在—組特佳具體實施例中，ri為甲基，r2 為氫，及R3、R4、R5及汉6之至少一 固為烷基、鹵化物或-OR10 ，，、中R為本文中所定義者。依此 二 、 万式，多種較佳化合物 係具體表現於本發明内。 一些代表性式1化合物係示於下表丨中： 代表性式I化合物之表： 84508 -28 - 200306807 表1 名稱（Autonom®) 實例 結構 1 N-[4-(4,5-二氮-1H-味口坐- 2-基甲基）-苯基]-甲烷 續醯胺 2 2 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基-苯 基]-甲烷磺醯胺 2 3 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲基-苯基 ]-甲烷磺醯胺 2 3 Η 4 N-[2-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-苯 基]-甲燒績酿胺 3 H3C W 5 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-羥基-苯基 ]-甲烷磺醯胺 2 6 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-3-甲氧基-苯 基]-甲烷磺醯胺 2 ch3 7 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基-3- 甲基-苯基]-甲烷磺醯胺 2 CfH3 严 h 3 H 8 N-[4-(4,5-二氫-1H_咪唑-2-基甲基）-苯并呋喃-7-基]-甲烷磺醯胺 1 h3c h 84508 -29- 200306807 名稱（Autonom® ) 實例 結構 9 N-[3-氣基 _4-(4,5-^一^鼠_ 1H-咪唑-2-基甲基）-苯 基]-甲烷磺醯胺 1 i V。丨 ί 10 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-3-^基-苯基 ]-甲烷磺醯胺 2 〜。jCC0 11 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2,3-二氫-苯 并呋喃-7-基]-甲烷-磺 醯胺 1 h3c n 12 N-{4-[(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-羥基-甲基]-2-甲氧 基-苯基}-甲虎績龜胺 4 俨 f Η 13 乙烷磺酸[2-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基 )-苯基]-醯胺 1 。产ί〇ΓΎ) ch3 h 14 丙燒-2-績酸[2-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基 甲基）-苯基]-酿胺 1 Th3 H 15 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-5-氟基-2-甲 氧基-苯基]-甲说續酿胺 4 ?H3 H 16 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基-5- 甲基-苯基]-甲烷-磺醯胺 4 84508 -30- 200306807 名稱（Autonom®) 實例 結構 17 N-[2-氯基-4-(4,5-二鼠_ 1H-咪唑-2-基甲基）-3-甲 基-苯基]-甲烷磺醯胺 4 ch3 18 乙坑績級[4-(4,5-二鼠-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲 氧基-3-甲基苯基]-醯胺 2 严3严3 Η H3C Η 19 N-[2-氯基-4-(4,5-二氫· 1H-咪唑-2-基甲基）-6-甲 基-苯基]-甲燒績酿胺 1 H Cl 20 N-[2-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-6- 甲氧基-苯基]-甲烷磺 醯胺 4 〒η3 Η CI 21 N-[2-氯基-4-(4,5-二氮_ 1H-咪唑-2-基甲基）-5-甲 乳基-苯基]-甲燒續酿胺 1 h3cT ν ^ ο Ch3 22 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2,5-二甲氧基 -苯基]-甲烷磺醯胺 4 ?Η3 Η 〇η3 23 N-[4-(4,5-二氫-1JH-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基-5- 甲基-苯基]-N-甲基-甲 燒續酿胺 4 ch3 200306807

名稱（Autonom®) | 實例 結構 24 N-[3-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲 氧基-苯基]-甲燒續酿胺 4 ?H3 ?' Η 3 Η 25 N-[5-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲 氧基-苯基]-甲烷磺醯胺 4 9η3 Η H3，S、f^C丨 i 26 N-[2-氯基-4-(4,5-二鼠-1H-咪唑-2-基甲基）-5-甲 基-苯基]-甲烷磺醯胺 4 H产 K^Sh3N 27 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基-6- 甲基-苯基]-甲烷-磺醯胺 4 ch3 28 Ν-{4-1-[(4,5-二氯 _1H-味 唑-2-基）-乙基]-2-甲氧 基-苯基}-甲燒續醯胺 4 严 PH3 h 29 N-[2-乙氧基-4-(4,5-二氮-1H-咪唑-2-基甲基）- 苯基]-甲烷磺醯胺 4 h3c^ H3C H 30 乙績酸[4-(4,5-二氮_ 1H-咪唑-2-基甲基）-2- 甲氧基-苯基]-醯胺 4 & H 6h3 h 31 N-[3-氯基-2-¾ 基-4-(4,5-二鼠-1H-味峻-2-基甲基 )-苯基]-甲烷-績醯胺 4 3 H 84508 -32- 200306807 名稱（Autonom®) 實例 結構 32 N-[2-溴基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-3-甲 基-苯基]-甲燒續驢胺 4 ?Η3 Η 加 Η 33 N-[2-溴基-4-(4,5-二氫-1H_咪唑-2-基甲基）- 苯基]-甲烷磺醯胺 4 3 Η 34 乙烷磺酸[2-溴基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基 )-3-甲基-苯基]-醯胺 4 QH3 °r<Aj έπ3 Η N^y 35 乙績酸[2-氣基-4-(4,5_ 二氫-1Η-咪唑-2-基甲基 )-3-甲基_苯基]-酿胺 4 〇r^ ch3 η ΊΟ 36 Ν-[4-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基甲基）-3-乙氧基苯 基]-甲燒續酸胺 4 ch〆 37 Ν-[3-環丙基甲氧基-4-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基 甲基)-苯基]-甲烷磺醯胺 4 。y 38 Ν-[2-氯基-4-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基甲基）-5- 氣苯基]-甲坑績龜胺 4 〇C，Y^ 〇 ίΎ>' 84508 33- 200306807 ... 名稱（Autonom⑧） 實例 結構 39 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪口坐-2-基甲基）_2邊基-5-甲 氧基-苯基]-甲烷磺醯胺 4 、、口 Ί-ΓΓ ii 丫丫、fN〉 0 I ch3 40 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唆-2-基甲基>2-氟苯基]-甲 燒續酿胺 4 h3c^S\\xn^^ 〇 本發明化合物可藉由下文所顯示與描述之說明性合成反應 圖式中所描繪之多種方法製成。 用於製備此等化合物之起始物質與試劑，通常係為無論是 可知自市售供應商，譬如Aldrich化學公司，或係藉熟諳此藝 者已知之方法，按照參考資料中所提出之程序製成，譬如 才满占成之痒砲卿弑齋；wiley & Sons ·· New York，1991，第 1-15卷；碳允合#之办必戌允學，池—沉科學出版社，㊇咏第^ 5卷與補充版，及方满犮邊，wi㈣& s〇ns ··阶*及成By，第卜4〇 卷。下述合成反應圖式僅只是一些方法之說明例而已，本 發明化合物可藉其進行合成，並可對此等合成反應圖式施 订之各種修正’且對於已參考本申請案中所包含揭示内容 之熟諳此藝者而言，將有提示作用。 此合成反應圖式之起始物質與中間物，若需要，可使用習 用技術進行單離與純化，該技術包括但不限於過濾、蒸餾 、結晶化作用、層析等。此種物質可使用習用方式進行特 徵鑒定，包括物理常數與光譜數據。 除非有相反之指定，否則本文中所述之反應較佳係於惰性 84508 -34- 200306807 大氣壓力下，在反應溫度範圍從約_78°c至約150°C下，更佳 為約0 C至約125 C ’而最佳且合宜地在約室内（或環境）溫度 下，例如約20°C下進行。 於一項具體實施例中，式I化合物係經由使下式腈化合物··

與乙二胺（意即H2N_CH2-CH2-NH2)反應而製成，以製造式I咪 唑啉-2-基甲基取代之芳族化合物。 咪峻淋部份基團之形成，可使用多種反應條件達成。於一 項具體實施例中，係使式π腈化合物溶解或懸浮於質子性有 機溶劑中’譬如醇（例如無水乙醇），並添加酸，例如氯化 氫氣體。典型上，酸之添加係在約〇它至約下進行。然後 ’將反應混合物保持在低溫下，歷經約1〇小時至約48小時 ’較佳為約24小時，接著使反應混合物在減壓下濃縮。使 所形成之殘留物，典型上為固體，再溶於無水質子性溶劑 中’例如甲醇’並將乙二胺添加至此溶液中。典型上，係 添加約1當量至稍微過量例如L2當量之乙二胺。然後，將所 形成之反應混合物加熱至回流。反應時間係依多種因素而 改變’譬如各試劑之濃度，試劑之確實本性等。但是，典 型上，係將反應混合物加熱約10小時至約48小時，較佳為 約24小時，以獲得式ϊ咪唑啉_2_基甲基取代之芳烷基磺醯胺。 或者，咪吨啉部份基團可經由將式Π腈化合物、乙二胺及 84508 -35- 200306807 少量二硫化碳之混合物微波而形成。例如，使用Smithcr^tOTTM 微波反應裝置。在此項具體實施例中，典型上乙二胺係同 時充作溶劑與試劑。因此，一般係使用過量乙二胺，例如 約10至約50當量或更多。典型微波溫度為約1〇(rc至約25〇Qc ，較佳為約130 C至約170 C，而更佳為約14〇。〇。反應時間可 依多種因素而改變，譬如上文所提及者。但是，典型反應 時間為約10分鐘至約60分鐘，較佳為約2〇分鐘至約4〇分鐘 ，而更佳為約30分鐘。 式II腈化合物可容易地製自多種起始物質。在一項特定具 體實施例中，式II腈化合物係自下式相應苯甲醛： R3 〇 °v°X 1

R2 R6 III 與兴氰化物間之反應合成而得。用於醛官能基轉化成腈基 之適當異氰化物，包括異氰化甲苯磺醯甲烷（T0SMIC)及熟諳 此藝者所已知之其他異氰化物。反應通常係涉及在低溫下 ，將異氰化物添加至鹼中，例如氫氧化物或烷氧化物，譬 如第三-丁醇鉀。反應溫度一般係保持在約-78t:至約_20。〇下 ’車义佳為約-65 C至約-60°C。習用上，係使用過量驗，典型 上為約2當量至約5當量，較佳為約2.5當量。於鹼與異氰化 物間之反應’可合宜地在惰性有機溶劑中進行，譬如醚， 例如乙二醇二甲基醚。 在使異氰化物與鹼反應後，將式III苯甲醛添加至反應混合 84508 -36- 200306807 物中’以產生式II腊化合物。此反應階段經常涉及將反應混 合物於低溫下，典型上為約_6(rc或更低，攪拌約一小時， 並添加質子性溶劑，譬如甲醇。然後，將所形成之混合物 加熱至回/兔，歷經約10分鐘至60分鐘，較佳為約2〇分鐘， 及進一步於室溫下再攪拌約1〇至2〇小時，典型上為約16小 時。 式III苯甲醛可容易地使用多種合成方法獲得，包括下文圖 式I與實例段落中所示者。

如圖式I中所示，酯1-1，其係為市購可得或可容易地得自 市購可得之物質，係以經活化之磺醯基化合物，例如氯化 烷基磺醯，進行磺醯基化，以產生磺醯胺P。典型上，此 磺醯化反應係涉及將氯化磺醯於室溫或較低溫度下，添加 至酯1-1在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中之溶液内。 然後，以還原劑使磺醯胺1-2之酯基還原，以產生醇Μ。 用於產mi_3之適當還原劑與反應條件，係為熟請此藝 者所習知。例如，一項具體實施例係涉及將氳化二異丁基 銘（DffiAL)添加至料胺!_2在四氫唉喃（丽）中之呢溶液内。 然後，宇醇U之氧化作用，獲得式料^醛。用於產生 式m苯甲酸之適當氧化劑與反應條件，係為熟諳此藝者所 習知。例如，可將爷醇Μ使用氯基路酸賴（pcc)，在二氯 84508 -37- 200306807 甲烷中，於室溫下氧化，以產生式m苯甲醛。 用於產生式η腈化合物之其他方法，包括下文圖與實 例段落中所示者。 八

於此具體實施例中，係在使硝基轉化成磺醯胺基之前，將 腈基引進。芊醇Π-丨係為市購可得，或可容易地藉由還原作 用，合成自市購可得之相應酯或羧酸。此種還原條件係類 似上文圖式I中關於式1_2磺醯胺酯基之還原所述者。然後， 使苄醇II-1氧化，例如使用類似上文圖式j中關於使式u苄 醇氧化所述之氧化劑與反應條件。接著，使式11-2苯甲醛轉 化成式II-3芊基腈，使用類似上文關於使式冚苯甲醛轉化成 式π腈化合物所述之條件。 然後，使式II-3芊基腈之硝基還原，以提供式IL4苯胺。於 芳族環上硝基之還原作用，係為熟諳此藝者所習知。例如 ，可藉由氫化作用，於觸媒存在下，使式ΙΙβ3芊基腈之硝基 還原。適當氫化觸媒包括多種習知過渡金屬觸媒，包括鈀/ 石反觸媒。典型上’氫化反應係在醇性溶劑例如甲醇或乙醇 中’於高壓例如約45 psi下進行。亦可使用還原劑，譬如氯 化亞錫（SnCl2)及熟請此蟄者所已知之其他硝基還原劑，使硝 基轉化成胺基。然後，使式II-4苯胺進行磺醯基化，以產生 式II腈化合物。磺酿化反應條件係類似上文圖式I中關於式μ 84508 -38- 200306807 1酯轉化成式1-2績g蠢胺所述者。 係包括下文圖式m 用於產生式II腈化合物之又其他方法 與實例段落中所示者。

圖式III 在此具體實施例中，於式IIM硝基苯基化合物與乙腊衍生 物間之反應，係提供式耶2硝基苯甲腈化合物。適當乙猜衍 生物包括苯基硫基乙腈、氯乙腈、硫基甲基乙腈、苯氧基 乙腈、苯祕基乙冑、甲續醯基乙腈、二甲基二硫胺甲2 基乙腊及熟爾此藝者已知之其他乙腈衍生物。參閱，例如 Wm删Μ，/· 〇叹 C—·，1980, a 1534，與職以减乂咖 办，1494，此兩者係以其全文併於本文供參考。典型上，係 將式ΠΙ4硝基苯基化合物與乙腈衍生物之混合物，添加至鹼 例如氫氧化物或烷氧化物，在相對較極性有機溶劑譬如二 甲亞颯(DMSQ)中之懸浮㈣。反應溫度通f係保持在低於4〇 °C下，較佳係低於3〇°C。雖然反應時間可依許多因素而改變 ，包括痕度、反應溫度、在苯環上之取代基等，但通常反 應時間範圍係從約30分鐘至約5小時，較佳為約丨小時，在 室溫下進行。然後，使用類似圖式玎中所述之程序，使式Πρ 2確基苯甲腈化合物轉化成式π腈化合物。 在另一項具體實施例中，式I化合物可製自下式酯化合物： 84508 -39- 0 200306807 R3 R 14

13 與乙二胺間之反應，^三燒基銘存在下進行，譬如三〒基 銘與二乙基銘。參閱’例如如⑽％ ，19幻，你期， 其全文係併於本文供參考。 式1v酉旨化合物可藉由多種方法製成。在—项特定具體實施 射，式職化合物係使用下文圖式y中所示並在㈣段 落中詳細討論之方法製成。 r>14

IV

圖式IV 因此，酯IV-1於習用芳族硝化條件下之硝化作用，係提供 式IV-2硝基-醋化合物。然後，使用類似上述之條件，使硝 基還原並磺醯基化，以產生式IV酯化合物。 可使上述任何適當中間物中之胺基或磺醯胺基烷基化，以 產生其相應 < 式I化合物，其中R2為烷基。此種烷基化作用 可不含溶劑，在約0°c至約25°C下進行，典型上係在約lot：至 約150°C下，而較佳係在約2(rc至約6(η：τ。雖然烷基化反應 時間係依上文所討論之各種因素而改變，但烷基化反應時 間一般為約1至約24小時。 84508 -40- 200306807 此烷基化作用典型上係在適當惰性有機溶劑（例如乙腈、 甲基亞砜（DMSO)、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、N_甲基四氫吡 咯酮_P)、苯、甲苯、適當溶劑之任何適當混合物等，較 佳為乙腈或DMSO)中，於鹼存在下進行。烷基化作用之適當 驗係為熟讀此蟄者所習知，且包括碳酸鈉、碳酸卸、碳酸 铯、2,4,6_三甲基吡啶、三乙胺、凡队二異丙基乙胺及氫化鈉 等。鹼較佳為碳酸鈉、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。 本發明化合物具有選擇性々a-或々厂腎上腺素能活性，且 因此可用於治療各種疾病狀態，譬如尿失禁；鼻塞；性機 能障礙，譬如射精病症與異常勃起；CNS病症，譬如抑鬱、 焦慮、癡呆症、衰老、阿耳滋海默氏病、注意力與認知力 缺乏，及進食病症，譬如肥胖、貪食及食慾缺乏。 尿失禁（UI)為一種被定義為尿液之不隨意流失至某種程度 ，以至於變成對病患之衛生或社會顧慮之症狀。尿液之不 隨意流失，係發生在膀胱之内部壓力超過尿道括約肌之保 持壓力（尿道内壓力）時。尿失禁之四種主要類型，已以病 徵、跡象及症狀為基礎被定義為：壓力、急促、溢流及功 能性失禁。 壓力尿失禁（SUI)為在咳漱、打喷嘴、大笑或其他 期間之尿液不隨意流失。治療SUI之目前方法包括物理療法 與手術。以藥劑之治療係被限制於使用非選擇性腎上腺素 能催動劑，例如苯丙醇胺與甲氧胺福林。關於使用腎上腺 素能催動劑以治療SUI之理論基礎，係以對平滑肌尿道顯示 大里去甲％上腺素能輸入之生理學數據為基礎。 84508 -41 - 200306807 急促失禁（迫肌不安定性）係為與強烈催促排空有關聯之尿 液不隨意流失。此類型之失禁係為無論是活動過度或過敏 性迫肌之結果。患有迫肌活動過度之病人，係歷經不適當 迫肌收縮作用，及在膀胱充填期間增加膀胱内壓力。由於 過敏性迫肌（迫肌反射過強）所造成之迫肌不安定性，最常 伴隨著神經病症。 溢流失禁係為由於弱迫肌，或當膀胱全滿時，由於迫肌未 能傳送適當訊息（感覺），戶斤造成之尿液不隨m。溢流 失示偶發事件 < 特徵為頻繁或連續滴落尿液，及不完全或 不成功之排空。 力月匕I*生失不’與上述失禁類型對照，並非藉由膀胱或尿道 中所仗屬《生理機能障礙作定義。此類型之失禁包括由於 二因素所迻成之尿液不隨意流失，譬如降低之移動性、 精神病學問題，譬如抑鬱或認知力減弱。 本發明化合物亦特別可用於治療伴隨著過敏反應、感冒及 其他鼻病症之鼻塞，以及黏膜充血之後遺症（例如竇炎與中 耳炎）具有較少或無不想要之副作用。 、此寺及其他治療用途係描述於例如Goo—⑽ά G//m⑽治#學 襄理予差知，第九版，McGraw Hill，N〇w Ywk，1996，第％章：6〇卜 人 Coleman，R.A·，樂理學回顧，1994, 46 : 205-229 中。 一 t‘aiA/L活性於活體外之活性，係使用胞内鈣濃度之螢 光木料d疋法，藉由評估標準物與新穎化合物之藥效與相 對内在活性（相料正腎上腺素或苯腎上腺素）而測得。 84508 -42- 200306807 會選擇性地刺激表現α1Α_腎上腺素受體（無性繁殖系 13)CH0-K1細胞之標準物與新穎化合物，係接著於活體内在 已麻醉之雌性兔子中評估，以評估相對於舒張血壓作用之 尿道活性。在已麻醉兔子中具有所要活性之化合物，係在 有知覺雌性兔子中評估，該兔子係接上儀器，以遙測術度 里舒張血壓，及應變計傳感器，以度量尿道張力。 本發明之另一方面係提供一種醫藥組合物，其包本如上文 定義之化合物及藥學上可接受之載劑。本發明之醫藥扯合 物吓可包含其他治療及/或預防成份。 -般而言，本發明化合物係藉由充當類似利用性之藥劑之 ^何所接受投藥模式，以治療上有效量投予。適當劑量範 ，型上為每日i養毫克，較佳為每日m⑻毫克，且最佳 =日㈣毫克，依許多因素而t譬如欲被治療疾病之嚴 、一届患《年齡與相對健康情況、所使用化合物之藥效 、投藥之途徑與形式、投藥 才又头所針對《通應徵及所涉及醫療 ，^ ^偏好與經驗。治療此種疾病之—般熟諳此藝者 ，度實驗，並依據個人知識與本申請案之揭示内容 ::夠—針對特定疾病確定治療上有效量之本發明化合物。 於口二"，本發明化合物係以醫藥配方投予，包括適合用 非細腸(：：面頰W舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或 ，：々括肌内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内)投藥者 —般：藉由吸入或吹入投藥之形式。投藥之較佳方式 作調又整^服’使用合宜每日劑量服法，其可根據疾患程度 84508 -43- 200306807 β、、、〆種本發明之化合物，伴隨著一或多種習用佐劑 & 或稀釋劑’置入醫藥組合物與單位劑量形式中。此 :藥：合物與單位劑量形式可以習用比例包含習用成份， '、/未^有其他活性化合物或成份，且該單位劑量形式 可口有任何適當有效量之活性成份，與欲被採用之所意欲 日服劑量範園相當。此醫藥組合物可被採用為固體，譬如 片d或填充膠囊、丨固體、粉末、持續釋出配方，或液體 3如/合液、懸浮液、乳化液、酏劑或填充膠囊，供口服 使用；或呈栓劑形式，供直腸或陰道投藥；或呈無菌可注 射溶液形式，供非經腸使用。每片劑含有約一⑴毫克活性 成份，或更廣義言之，約〇仉至約一百（1〇〇)毫克之配方，因 此係為適當代表性單位劑量形式。 本發明化合物可被調配成極多種口服投藥劑量形式。此醫 藥組合物與劑量形式可包含一或多種本發明化合物，或其 藥學上可接受之鹽作為活性成份。藥學上可接受之載劑可 為播論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、丸 劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一 或多種物質，其亦可充作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑 劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠物質。 在粉末中，載劑通常為細分固體，其係為與細分活性成份 之混合物。在片劑中，通常係將活性成份與具有必要黏結 能力之載劑，以適當比例混合，並壓實成所要之形狀與大 小。粉末與片劑較佳係含有約一⑴至約七十（70)百分比之活 性化合物。適當載劑，包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鍰、 84508 -44 - 200306807 滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、西黃蓍樹膠 甲基纖維素、叛甲基纖維素鈉、低熔點樣、可可豆脂等 。π製劑” 一詞係意欲包括活性化合物之配方，具有包膠物 質作為載體，提供膠囊，其中活性成份具有或未具有載劑 ，被與其結合之載體圍繞。同樣地，扁囊劑與錠劑係被包 含在内。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及錠劑可為適 於口服投藥之固體形式。 適於口服投藥之其他形式包括液體形式製劑，包括乳化液 糖漿、酏劑、水溶液、含水懸浮液，或固體形式製劑， 其係意欲在使用之前不久，被轉化成液體形式製劑。乳化 液可在溶液例如丙二醇水溶液中製成，或可含有乳化劑， 例如卵磷脂、單油酸花楸聚糖酯或阿拉伯膠。水溶液可經 由使活性成份落解於水中而製成，並添加適當著色劑、矯 味劑、安足化與增稠劑。含水懸浮液可經由使細分活性成 份分散於具有黏稠物質之水中而製成，該黏稠物質譬如天 然或合成膠質、樹脂、甲基纖維素、冑甲基纖維素納及其 他習知懸淨劑。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液 ’且除了活性成份以外’可含有著色劑、墙味劑、安定劑 二緩衝劑、人造與天然增甜劑、分散劑、增稠#1、促溶i 等。 本發明化合物可經調配以供非經腸投藥(例如藉由注射， 例如大丸劑注射或連續灌注），並可以單位劑量形式呈現在 安杳瓦瓶、預充填注射器、小触拉、斗、、、、山 x 巧丁如小體積准〉王敗中，或在具有外加 防腐劑之多劑量容器中。此等組合物可採取多種形式，馨 84508 -45- 200306807 如懸浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，例如在 聚乙二醇水溶液中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、 溶劑或媒劑之實例，包括丙二醇、聚乙二醇、植物油^如 橄欖油）及可注射有機酯類（例如油酸乙酯），並可含有調配 劑，譬如防腐、潤濕、乳化或懸浮、安定化及/或分散劑。 或者，活性成份可呈粉末形式，藉由無菌固體之無菌單離 或藉由溶液之冷凍乾燥獲得，以在使用之前，以適當媒劑 ’例如無菌、不含熱原之水賦形。 本發明化合物可經調配成軟膏、乳膏或洗劑或作成經皮貼 藥，以供局部投藥至表皮。軟膏與乳膏可例如以水性或油 性基料調配，並添加適當增稠及/或膠凝劑。洗劑可以水性 或油性基料調配，且通常亦含有一或多種乳化劑、安定劑 、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合在口中局部投 藥之配方，包括錠劑，其包含活性劑在墙味基料中，經常 是蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠；軟錠劑，其包含活性成 份在惰性基料中’譬如明膠與甘油或蔑糖與阿拉伯膠；及 I口水’其包含活性成份在適當液體載劑中。 本發明化合物可經調配成栓劑以供投藥。首先使低溶點螺 «如月曰肪酸甘酯或可可豆脂之混合物溶解，並使活性成 份均勻地分散，例如經㈣拌。然後，將熔融1均W合 物倒入合宜大小模具中，使其冷卻，及固化。 本發明化合物可绫柄斯A 卜 ^ 、、、工凋配以供陰道投藥。陰道栓劑、棉塞、 礼胃、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧劑，其除了活性成份以 外’含有譬如此項技藝中已知適當之載劑。 84508 -46- 200306807 本發明化合物可經調配以供鼻投藥。溶液或懸浮液係藉習 用方式直接塗敷至鼻腔，例如使用㈣、吸量管或噴霧劑 戽此配万可以單一或多劑量形式提供。於後述滴管或吸量 管之情況中，其可由病患投予適當預定體積之溶液或懸浮 液而達成。在噴霧劑之情況中，其可利用例如計量霧化喷 霧泵達成。 本發明化合物可經調配以供氣溶膠投藥，特別是對呼吸道 ’且包括鼻内投藥。化合物通常具有小粒子尺寸，例如五⑺ 微米或更小之瑨。此種粒子大小可藉由此項技藝中已知之 万式獲得，例如藉由微粉化。活性成份係被提供於加壓包 裝中，其具有適當推進劑，譬如氯氟化碳（(：1^)，例如二氯 二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其他 通當氣體。此氣溶膠亦可合宜地含有界面活性劑，譬如卵 磷脂。藥物之劑量可藉由計量閥控制。或者，活性成份可 以乾粉形式提供，例如化合物在適當粉末基料中之粉末混 合物，該基料譬如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，譬如羥丙甲 基纖維素與聚乙缔基四氫吡咯(PVP)。粉末載劑將在鼻腔中 形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現，例如在譬 如明膠之膠囊或藥筒中，或發泡藥包裝，粉末可自其藉2 吸入器投藥。 當需要時，配方可以適合活性成份之持續或受控釋出投藥 之腸溶性塗層製成。例如，本發明化合物可經調配在經皮 或皮下藥物傳輸裝置中。當化合物之持續釋出為必須時， 及菖病患順應治療服用法很重要時’此等傳輸系统H有矛】 84508 -47- 200306807 的。在經皮傳輸系統中之化合物，經常被貼附至皮膚 劑固: 態載體。吾人感興趣之化合物亦可與浸透增強：例： 鼠SH(1_十—基❹厌_2，）併用。持續釋出傳统係藉由 手術或注射，〃皮下方式插入皮下層中。皮下植入物係將 化合物包覆在脂質可溶性薄膜中，例如聚砍氧橡膠，或生 物可降解之聚合體，例如聚乳酸。 醫藥製劑較佳係呈單位劑量形式。在此種形式中，製劑係 被再分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑量形 式可為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包 片劑、膠囊，及在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末。單位劑量形 式亦可為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或其可為適去 數目之任何此等包裝形式。 其他適當醫樂載劑及其配方係描述於办: ip%貪藥 存學輿紫著，由E.W· Martin編著，Mack出版公司，第19版（Easton

Pennsylvania)中。含有本發明化合物之代表性醫藥配方，係描 述於實例5中。 【實施方式】 實例 實例1 此實例係說明使用下文所概述之合成圖式，製造式I化合 物之方法： 84508 -48- 200306807

共用中間物 經合成或 市購可得 R3

步騾1

於3-經基-4-硝基-苯甲酸甲酯（50.0克，253.6毫莫耳）在丙酮（1 升）中之溶液内，添加碳酸鉀（105.0克，759.7毫莫耳）與3-溴 丙烯（44.0毫升，508.4毫莫耳）。將反應混合物加熱至回流過 夜’並藉過濾移除不溶性物質。使濾液在減壓下濃縮，而 得3-缔丙氧基冰硝基-苯甲酸甲酯，為固體（59.4克，98.8% )。 1H NMR (CDC13) 5 3.96 (s，3H)，4.75 (dt，2H，J=5.0 Ηζ，1·6 Ηζ)，5·36 (ddt， 1H，J=l〇.6 Hz，1.4 Hz，1.4 Hz)，5·50 (ddt，1H，J=17.2 Hz，1.6 Hz，1.6 Hz)，6.05 (ddt? 1H? J=17.3 Hz? 10.6 Hz, 5.0 Hz), 7.69 (dd? 1¾ J=8.33 Hz? 1.58 Hz)? 7.75 (d，1H，J=1.55 Hz)，7·83 (d，1H，J=8.34 Hz). 2

將3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯（58.1克，245.0毫莫耳）於185 84508 -49- 200306807 C與195 C之間加熱十九小時，並冷卻至室溫。使混合物於 矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之8%醋酸乙酯溶 離，獲得2-烯丙基各羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯（35.2克，60.6% ) ，為黃色油。1H NMR (CDC13) δ 3.79 (dt，2H，J=6.3 Ηζ，1·5 Ηζ)，3·93 (s， 3H)，5.03-5.10 (m，2H)，5.97 (ddt，1H，J=16.8 Hz，10.5 Hz，6·2 Hz)，7·35 (d，1H， J=8_9 Hz)，8.04 (d，1H，J=8.9 Hz)，11.07 (s，1H)· 步騾3

於2-烯丙基各羥基硝基_苯甲酸甲酯（611克，25·6毫莫耳） 在二氯甲燒（100毫升）與甲醇（1〇毫升）中之溶液内，於-78°c下 ’以臭氧起泡40分鐘。於_7(rc下再攪拌2〇分鐘後，使氮氣 流通過反應混合物。在_78°C下添加硫化二甲烷（5毫升，68.1 毫莫耳）。使反應溶液逐漸溫熱至室溫過夜。使反應混合物 於二氯甲烷與水之間作分液處理。將此水層進一步以二氯 甲皮萃取兩次。將有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（無水硫 酸納）’及在減壓下濃縮，而得2_羥基硝基-2,3_二氫_苯并呋 喃-4-羧酸甲酯，為黃色固體（6 〇克）。iHNMR(CDCl3)占：3·51- 3·74 (m，2Η)，3_96 (s，3Η)，6·43 (dd，1Η，J=6.4 Ηζ，2·6 Hz), 7.63 (d5 1Η，J=8.8)，. 8.01 (d51H? J=8.9 Hz). 步驟4

HO

〇i

II 0 84508 200306807 將上文製成之2-經基-7-硝基-2,3-二氫-苯并吱喃-4-瘦酸甲酉旨 在磷酸（60晕升）中，於i〇〇t下加熱一小時。將反應混合物倒 入冰水中，並以醋酸乙酯萃取水溶液。將有機相以鹽水洗 滌，脫水乾燥（無水硫酸鈉），及在減壓下濃縮。使殘留物 於矽膠上藉急騾式管柱層析純化，以己烷中之15%醋酸乙酉旨 溶離，獲得7-硝基-苯并呋喃-4-羧酸甲酯，為固體（2.3克，40 % )。1H (CDC13) 5 : 4.04 (s，3H)，7.54 (d，1H，J=2.0 Hz)，7_95 (d，1H，J=1.9

Hz)，8.07 (d，1H，J=8.5 Hz)，8·17 (d，1H，J=8.5 Hz). 步騾5

將氯化鍚（II)二水合物（15.0克，66.5毫莫耳）添加至7-硝基_ •苯并呋喃-4-羧酸甲酯（4.82克，21.8毫莫耳）在醋酸乙酯（8〇毫 升）與乙醇（80毫升）中之懸浮液内。將反應混合物於室溫下 攪拌四天，然後於醋酸乙酯與飽和碳酸鉀水溶液之間作分 液處理。將有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（無水硫酸鈉） ，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析 純化，以己烷中之30%醋酸乙酯溶離，獲得7-胺基-苯并呋喃 冬叛酸甲酯（3.67 克，88% )。1H NMR (CDC13) 5 ·· 3·92 (s，3H)，6.60 (d， 1H，J=8.2 Hz)，7·34 (d，1H，J=2.1 Hz)，7·67 (d，lH，J=2.1 Hz), 7·84 (d，1H，J= 8.2 Hz). 步驟6 84508 -51- 200306807

於7-胺基-苯并咬喃-4-叛酸甲醋（6· 14克，32.1毫莫耳）與p比峻 (13.69克，173毫莫耳）在二氯甲烷（100毫升）中之溶液内，添 加氯化甲烷磺醯（2·8毫升，36·2毫莫耳）。將反應混合物於室 溫及氮氣下攪拌72小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留物 於二氯甲垸與1 Ν鹽酸之間作分液處理。使有機萃液脫水乾 燥（無水硫酸鈉），及濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管 柱層析純化，以己烷中之20至30%醋酸乙酯溶離，而得7_甲 燒磺醯基-胺基-苯并呋喃-4-羧酸甲酯（7.73克，89% )，為固體 。1H NMR (CDC13) 5 :3.15 (s，3Η)，3.98 (s，3Η)，7·43 (d，1Η，J=2.2 Ηζ)，7.50 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.74 (d，1H，J=2.1 Hz)，8.00 (d，1H，J:8.3 Hz). ±M1

於7-甲燒續s!基胺基-苯并呋喃_4_羧酸甲酯（6 42克，23.8毫 莫耳）在無水四氫呋喃（155毫升）中之溶液内，於〇。〇及氮氣下 ’ 彳艾添加氫化二異丁基鋁溶液（在甲苯中之15M溶液，8〇 笔升’ 120毫莫耳）。移除冰浴，並將反應混合物在室溫下攪 掉二小時。於〇°C下慢慢添加甲醇毫升）。使反應混合物 万；酷酸乙醋與〇·5 N鹽酸之間作分液處理。將有機萃液以鹽 水洗滌，脫水乾燥（無水硫酸鈉），及在減壓下濃縮。使殘 84508 -52- 200306807 留物於矽膠上藉急騾式管柱層析純化，以己烷中之50至80% 醋酸乙酯溶離，獲得Ν-(4-羥甲基·苯并呋喃_7_基）甲烷磺醯胺 ，為固體（5·64 克，98% )。1H NMR (DMSO-d6) 5 : 3.07 (s，3Η), 4.73 (d， 2H? J=5.70 Hz)? 5.30 (t? 1H? J=5.7 Hz)? 7.10 (d5 1H5 J=2.2 Hz)? 7.21 (s? 2H)? 8.05 (d? 1H? J=2.2 Hz)? 9.78 (s5 1H). M-H 240. 步驟8

將氯基絡酸p比錠（7.55克，35.0毫莫耳）添加至N-(4_#呈曱基-苯 并吱喃-7-基）-甲燒續醯胺（5.69克，23.3毫莫耳）在二氯甲燒（35〇 毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，並 於二氯甲烷與水之間作分液處理。使有機萃液脫水乾燥（無 水硫酸鈉），及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式 管柱層析純化，以己燒中之50%醋酸乙酯溶離，而得n-(4-甲 醯基苯并呋喃-7-基）-甲烷磺醯胺，為固體（4.8克，86% )。 1H NMR (DMSO-d6) 5 : 3.26 (s，3H), 7.48 (d，1H，J=8.20 Hz), 7·51 (d，1H， J=2.10 Hz), 7.88 (d，1H，J=8.20 Hz)，8.29 (d，1H，J=2.1 Hz)，10.12 (s，1H)， 10.63 (s，1H)· M-H : 238· 步騾9

ττ TosMIC Η KtOBu 將異氰化甲苯磺醯甲烷（1·

84508 -53- 200306807

=甲基醚（60毫升）中之溶液，於氮氣及而。〇下，逐滴添加至 第三-丁醇鉀（2·81克，25·〇毫莫耳）在無水乙二醇二甲基醚作〇 笔升）中之經攪拌懸浮液内。於_65。〇下攪拌15分鐘後，逐滴 添加無水乙二醇二甲基醚（60毫升）中之N_(4_甲醯基苯并呋喃_ 7-基）-甲烷％醯胺（2·〇克，8.36毫莫耳），並將反應溫度保持低 於-60C。再攪拌一小時後，添加甲醇（3〇毫升）。將反應混合 物加熱至回流，歷經20分鐘，然後於室溫下攪拌16小時， 使所形成之溶液於酷酸乙酯與2%醋酸水溶液之間作分液處 理。將有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（無水硫酸鈉），及 在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化 ，以己烷中之40至50%醋酸乙酯溶離，獲得Ν_(4_氰基甲基-苯 并呋喃-7-基>甲烷磺醯胺，為固體（131克，62% )。iHNMR (DMSO-d6) (5 : 3·11 (s，3H)，4·28 (s，2H)，7.17 (d，1H，J=2.2 Hz)，7.24-7.30 (m， 2H) 8.15 (d，1H，J=2.2 Hz)，9.23 (s，1H)· M-H 249. 步驟10

使氯化氫氣體起泡至N-(4-氰基甲基-苯并呋喃-7-基）-甲烷磺 醯胺(0.3克，1.2.0毫莫耳）在無水乙醇(20毫升）中之冷（〇°C )懸 浮液内，歷經15分鐘。將反應混合物於冷;東機中保持24小 時’並在減壓下移除溶劑。使固體殘留物再溶於無水甲醇（10 毫升）中，並添加乙二胺（0.085毫升，1_27毫莫耳）。將反應混 84508 -54- 200306807 合物加熱至回/瓦，歷經24小時，並於減壓下移除溶劑。使 所形成之殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以二氯 甲烷中之8%甲醇與0.1%濃氫氧化銨溶離，而得Ν-[φ<4,5-二氳 -1Η·咪唑-2-基甲基）_苯并呋喃丨基甲烷磺醯胺，為固體（〇·28 克，79% )。1HNMRHC1 鹽（DMSO-d6) δ : 3.11 (s，3Η)，3·83 (s，4Η)，4.16 (s，2Η)，724 (m，2Η)，7.38 (d，1Η，J=2.2 Ηζ)，8.14 (d，1Η，J=2.2 Hz)· Μ+Η 294·

方法B

nh2ch^h2nh2 〇 /、g > 將N-(4-氰基甲基-苯并呋喃_7_基 > 甲烷磺醯胺（1〇克，4 〇毫 莫耳）、乙二胺（8毫升，119·7毫莫耳）及二硫化碳（一滴）之混 合物，於140 C下，在45 Smith creatorTM中微波30分鐘。將反應 混合物轉移至大燒杯（1升）中，並以甲醇（5毫升）沖洗反應容 器。將醚（600毫升）添加至反應混合物中，而不溶性物質係 >儿降於容益之底邵。藉傾析移除醚溶液。使殘留物於矽膠 上藉急驟式管柱層析純化，以在二氯甲燒中之8%甲醇與〇1 %濃氫氧化銨溶離，獲得队[4-(4,5-二氫4H_咪唑基甲基 >苯 并吱喃-7-基]-甲燒續g盡胺，為固體（u克，85% )。 步騾11

將N-[4-(4,5-二氫-iH_咪唑各基甲基）·苯并呋喃_7_基]_甲烷磺醯 84508 -55- 200306807 月；（44毫克’ 0.13¾莫耳）與i〇% pd-C (爽縮）在甲醇（5毫升）中 之混合物，於氫及室溫下，攪拌17天，該氫係藉由氫充填 之氣瓶供應。經過矽藻土，藉過濾移除觸媒。使濾液在減 壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以 一氯甲燒中之10%至12%甲醇與〇·ι%氫氧化銨溶離，而得^ [4_(4,5_二氫-1H-咪♦ _2_基甲基）_2,3_二氫苯并呋喃；基]-甲烷磺 醯胺，為固體，使其藉預備之RPHPLC進一步純化（YMC Combip哪 ODS-A 管柱，1〇_9〇% 乙腈：水（ai%TFA))M+H296。 下列代表性化合物係以類似如上文所示之方式合成。根據 實例1程序製成之其他化合物係示於表1中。 結構 1譜 ^ NMR 一 Η Μ+Η 288 iHNMRHCl 鹽（DMS〇-d6)5:3.05 (s，3H)，3,82(s，4H)，3.98(s，2H)， 7.20 (dd, 1H, J= 8.40, 2.21 Hz), 7.32 (d，1H，J=2.21 Hz)，7.47 (d，1H， J=8.40z)，10.13 (s，1H)，10.19(s， 1H). 1 Η ~Μ+Η 302^^ iHNMRHCl 鹽（DMS〇-d6)S:1.28 (t，3H，J= 7.4 Hz)，3.14 (q，2H，J= 7,4 Hz)，3.82 (s，4H)，3.89 (s，2H)，7.38 (dd，1H，8.3, 2.0 Hz)，7.46 (d，1H， J= 8.3 Hz)，7.62 (d，1H，J= 2.0 Hz)， 9.51 (s，1H)，10.35 (s，2H). 1 Η —Μ+Η 3ΐ6 iHNMRHCl 鹽（DMSO-d6)5:1.30 (d，6H，J= 6.8 Hz)，3.27 (m，1H，J= 6.8 Hz)，3.82 (s，4H)，3.88 (s，2H)， 7.36 (dd，1H，J= 8.3, 2.0 Hz)，7.48 (d， 1H5 J= 8.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 2.0 Hz)，9.47 (s，1H)，10.32 (s，2H). 實例2 此實例係說明使用下文所概述之合成圖式，製造式I化合 物之方法： 84508 -56- 200306807

市購可得

於發煙硝酸（18.7毫升，0.40莫耳）與濃硫酸(2·53毫升，47·5 毫莫耳）之經攪拌混合物中，在_5(^下，逐滴添加3_羥基_鄰_ 甲基苯甲酸（5.0克’ 32.9毫莫耳），保持反應溫度於俄下。 五分鐘後，將反應混合物倒入碎冰（2〇〇克）中，並以醋酸乙 酿（400毫升）萃取。將醋酸乙酯層以水洗滌，脫水乾燥（無水 硫酸鎂），過濾、，及濃縮，而得粗產物，其係為所要之單硝 化產物與不期望之雙硝化產物之1: i混合物。使粗製混合 物再溶於丙酮（170毫升）中。於所形成之溶液中，添加破酸 鉀（2〇·9克，15L0毫莫耳）與硫酸二甲醋（1〇7毫升，ιΐ3·2毫莫 耳）。使反應混合物回流一小時，及濃縮。將所形成之橘色 殘留物以水錢’並風乾，及使其於㈣上接受急驟式層 析’以痛醋酸乙酿/己烷溶離。使產物溶離份在減壓下濃 縮，獲得3·甲氧基_2·甲基·4_硝基_笨甲酸曱酷，為固體⑽克 -57- 84508 200306807 ，25% )。1H NMR (CDC13) (5 : 2.55 (s，3H)，3.91 (s，3H)，3·94 (s，3H)，7·61 (d，1H，J=8.5 Hz)，7.68 (d，1H，J=8.6 Hz)· 步騾2

如實例1步騾7之相同程序。 1H NMR (CDC13) δ : 1·77 (t，1H)，2·30 (s，3H)，3.89 (s，3H)，4.75 (d，2H，J=

Hz)，7.33 (d，1H，J=8.3 Hz)，7·70 (d，1H，J=8.5 Hz). 步驟3

PCC

如實例1步驟8之相同程序 1H NMR (CDC13) (5 : 2.67 (s，3H)，3.93 (s，3H)，7.70 (s，2H)，10.34 (s，1H)· 步驟4

如實例1步驟9之相同程序。 1HNMR (CDC13) 5 : 2.35 (s，3H)，3.74 (s，2H)，3.91 (s，3H)，7.29 (d，1H， J=8.4 Hz)，7.70, d，1H，J=8.4 Hz. 步騾5 84508 -58- 200306807

H2/Pd-C

於（3-甲氧基-2-甲基-4-硝基-苯基）_乙腈（1·03克，5.〇毫莫耳） 在G醇（100毫升）中之溶液内，添加少量1〇%鈀/炭觸媒，並 使混合物於帕爾氫化器上，在45 psi下氫化3·5小時。使反應 混合物經過矽藻土過濾，及在減壓下蒸發，而得（4·胺基各甲 氧基-2-甲基·苯基）乙腈，為固體(〇·912克，ioox^iHNMj^cDc^) 5 : 2.25 (s，3H)，3·56 (s，2H)，3.72 (s，3H)，3.85 (bi*2H)，6.60 (d，1H，J=8.1 Hz)， 6.90 (d, 1H，J=8_l Hz). 步驟ό

ch3so2ci Py

如實例1步驟6之相同程序。 1H NMR (CDC13) (5 : 2.31 (s，3H)，3.06 (s，3H)，3_64 (s，2H)，3_76 (s，3H)， 6.98 (br，1H)，7.13 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.42 (d，1H，J=8.4 Hz). 步驟7

如實例1步騾10之相同程序。 1H NMR HC1 鹽（DMSO-d6) ά : 2.19 (s，3Η)，3.07 (s，3Η)，3.69 (s，3Η)， 3.82 (s? 4H)? 3.90 (s5 2H)? 7.08 (d? 1H? J=8.4 Hz), 7.24 (d? 1H? J=8.4 Hz)5 9.11 (s5 1H)，10.24 (s，2H). M+H 298· 84508 -59- 200306807 下列代表性化合物係按上文所示合成。 姑谨 --------------- Η 1 _質譜 NMR Μ+Η 284. 4 NMR HC1 鹽（DMS〇-d6) δ: 3.02 (s，3Η)，3.75 (s，2Η)，3·78 (s，3Η)，3·79 (s，4Η)，6.82 (dd，1Η，J=8.1 Ηζ，2.0 Ηζ)，6·89 (d，1Η，J=2.0 Ηζ)，7·25 (d， 1Η, J=8.1 Hz), 9.92 (b, 1H). Μ+Η 270 咕 NMR TFA 鹽（DMSO-de)，δ: 2.96 (s，3H)，3.76 (s，2H)，3.84 (s，4H)，6·76 (dd, 1H, J= 1.85, 8.08), 8.78 (s, 1H), 10.05 (s，lH)，10,1 l(s，lH). >ica5 Η Μ+Η 288 iHNMRHCl 鹽（DMSO-d6)S:2.29 (s，3H)，2.98 (s，2H)，3.81 (s，4H)，7.21 (m，3H)，9·13 (s，1H)，10.28 (s，1H). 1 Η Μ+Η 312 々NMRHCl 鹽（DMS〇-d6)5:1.26 (t，3H，7.3 Hz)，2.18 (s，3H)，3.15 (q， 2H，J= 7.3 Hz)，3.17 (s，2H)，3.69 (s， 3H)，3.83 (s，4H)，3.86 (s，2H)，7.04 (d， 1H, J=8.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 9.09 (s，1H)，10.02 (s，2H). Η Μ+Η 284 iHNMRHCl 鹽（DMSO-d6)5:2.95 (s，3H)，3.81 (s，2H)，3.84 (s，4H)，6.92 (dd，1H，J=8.07, 1.79 Hz)，7.22 (m， 2H), 8.94 (s, 1H), 10.32 (s, 2H). Η Μ+Η: 270. iHNMRTFA 鹽（DMSO-d6)3:2.98 (s，3H)，3,69 (s，2H)，3,79 (s，4H)，6·65 (dd，1H，J=8.2 Hz，2，1 Hz)，6·83 (d， 1H，J=2.1 Hz)，7.14 (d，1H，J=8.2 Hz), 9.74 (s5 1H). Η Μ+Η 254 iHNMRHCl 鹽（DMSO-d6)5:2,99 (s，3H)，3,80 (s，4H)，3.82 (s，2H)，7.19 (d，1H，J=8.34)，7.35 (d，1H，J= 8.34)， 9.85 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). 在上文表中之第2種與第6種化合物係藉由其相應甲氧基 化合物之BBr3分裂，按下述合成：

於N-[4-(4,5-二氫咪唑-2-基甲基）-3-甲氧基-苯基]甲烷磺酸 -60- 84508 200306807 胺（0.2克，0.71毫莫耳）在無水二氯甲烷（5毫升）中之懸浮液内 ，’於-78°C下，添加三溴化硼（在二氯甲烷中之i μ溶液，1.24 克’ 4.95毫莫耳）。將反應混合物於冷凍庫中儲存兩天，然 後冷卻至-78°C，接著以甲醇（10毫升）使反應淬滅。使所形成 之混合物於減壓下濃縮，並使殘留物接受逆相HPLC純化。 沿MPLC (YMC Combiprep ODS-A 管柱 ’ 10-90% 乙腊：水（〇 1% tfa)) 。獲得N-[4-(4,5-二氫-1H-咪吐-2-基甲基基·苯基]甲燒續醯 胺，為三氟醋酸鹽（58毫克，21.5% )。 1H NMR TFA 鹽（DMSO-d6 )，5 : 2.96 (s，3H)，3.76 (s，2H)，3.84 (s，4H)， 6.76 (dd，1H，J=1.85, 8.08)，8.78 (s，1H)，10.05 (s，1H)，10_11 (s，1H). M+H 27〇 實例3 此實例係說明使用下文所概述之合成圖式，製造式I化合 物之方法：

於（3-氯苯基）醋酸甲酯（5.0克，27·1毫莫耳，市購可得）在濃 84508 -61 - 200306807 硫酸（7·5毫升，140.7毫莫耳）中之溶液内，於〇°C下，逐滴添 加硝酸（2.52克，70%，28.0毫莫耳）。在〇°c下攪拌二小時後 ，將反應混合物倒入冰水中，並於二氯甲烷中萃取。將有 機萃液以鹽水洗滌’脫水乾燥（無水硫酸鈉），過濾，及在 減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化， 以己烷中之6%醋酸乙酯溶離，而得所要之（3-氯基·4-硝基•苯 基）醋酸甲酯，為油狀物（2_1克，33% )，與（5_氯基冬硝基-苯 基）醋酸甲酯，為油狀物（3.2克，51%)。iHNMRCCDCU) δ : 3.69 (s，2Η)，3·74 (s，3Η)，7·33 (dd，1Η，J=8.4 Ηζ，1_9 Ηζ)，7.50 (d，1Η，J=1.8 Hz), 7.87 (d5 1H5 J=8.4 Hz. 步驟2

如實例1步驟5之相同程序。 1H NMR (CDC13) 5 :3.49 (s，2H)，3.69 (s，3H)，6.72 (d，1H，J=8.2 Hz)，6.98 (dd，1H，J=8.2 Hz，2.0 Hz)，7·18 (d，1H，J=2.0 Hz)· 步驟3

ch3so2ci

吡啶 CH2C12 如實例1步·驟6之相同程序。 1H NMR (CDC13) 5 : 3.01 (s，3H)，3·60 (s，2H)，3.72 (s，3H)，6.78 (b，1H)， 7.22 (dd，1H，J=8.4 Hz, 1·6 Ηζ)，7·38 (d，1H，J=1.6 Hz)，7.61 (d，1H，J=8.4 Hz). 84508 -62- 200306807

於三甲基鋁（在甲苯中之2·0 Μ溶液，7.4毫升，5·87毫莫耳） 在甲苯（30毫升）中之溶液内，於〇°C及氮氣下，添加乙二胺（〇 85 毫升，12·7毫莫耳）。於室溫下攪拌一小時後，添加（3_氯基_4_ 甲烷磺醯基-胺基苯基）醋酸甲酯（0.7克，2.52毫莫耳），並將 反應混合物加熱至回流，歷經3天。反應係不完全，並添加 另外之三甲基鋁（8毫升，16毫莫耳），且再持續加熱一天。 在減壓下蒸發溶劑後，將殘留物以甲醇研製，並經過矽藻 土，藉過濾移除不溶性物質。使滤液在減壓下濃縮，使殘 留物於矽膠上藉急騾式管柱層析純化，以二氯甲燒中之8% 甲醇與1%氫氧化銨溶離，而得Ν-[2-氯基冬(4,5_二氫-1Η-咪唑_2-基甲基）-苯基]甲烷磺醯胺，為固體（〇·31克，43% )，其可自 甲醇再結晶。 1H NMR HC1 鹽（DMSO-d6) 6 : 2.70 (s，3Η)，3.56 (s5 2Η)，3.67 (s，4Η)， 7.00 (dd，1H，J=8_4 Ηζ，2·2 Hz)，7.23 (d，1H，J=2.2 Hz)，7.27 (d，1H，J=8.4 Hz)· 實例4 此實例係說明使用下文所概述之合成圖式，製造式I化合 物之方法： 84508 •63- 200306807

於粉末狀氫氧化鈉（5·76克，144.0毫莫耳）在無水二甲亞砜（i4 I升）中之懸浮液内，添加4-甲基-2-硝基-甲苯醚(2 〇毫升，14 4 笔莫耳）與苯基硫基乙腈（!·88毫升，14.4毫莫耳）在無水二甲 亞職（14毫升）中之混合物。將反應混合物保持在3〇它下。於

主/皿下彳見拌一小時後，將反應混合物倒入冰水（400毫升）與6N 鹽酸（40耄升）中。以二氯甲烷萃取混合物。將有機層以水洗 條’脫水乾燥（無水硫酸鎂），過濾，及在減壓下濃縮。以 少量己燒與少量醋酸乙酯洗滌所形成之固體，獲得（5_甲氧 基_2_甲基-4-硝基-苯基）_乙腈，為固體（24〇克，81% )。iHNMR (CDC13) (5 : 2.32 (s，3H)，3.73 (s5 2H)，3·99 (s，3H)，7·15 (s，1H)，7.73 (s，1H)· 步驟2

如實例2步騾5之相同程序。 84508 •64- 200306807 1H NMR (CDC13) 5 : 2.19 (s，3H)，3.57 (s，2H)，3.78 (br，2H)，3.85, s，3H)， 6.55(s，lH)，6.74(s，1H)· 步騾3

-如實例1步騾6之相同程序。 1H NMR (CDC13) 5 ： 2.32 (s? 3H)5 3.73 (s5 2H)? 3.99 (s? 3H)? 7.15 (s? 1H)? 7.73 (s5 1H). 步騾4

EtOH/HCI I NH2CH2CH2NH2 ο

如實例1步驟l〇之相同程序。 ^NMRHCl ^ (DMSO-d6) 5 ： 2.20 (s5 3H)5 2.95 (s5 3H)? 3.82 (s? 3H)5 3.83 (s? 4H)5 3.87 (s? 2H)5 7.10 (s? 1H)? 7.13 (s5 1H), 8.88 (s5 1H)? 10.19 (s9 2H). M+H 298. 下列代表性化合物亦使用上文實例4之程序合成。根據實 例4程序所製成之其他化合物係示於表1中。 84508 -65- 200306807 結構 質譜 NMR Η Μ+Η 302 ^NMRHCl 鹽（DMS〇-d6)S:2.26(s， 3Η)，2.79 (s，3Η)，3.56 (s，4Η)，3.60 (s， 2H)，7.03 (d，1H，J=8.3 Hz)，7.18 (d，l H， J=8.3 Hz). Μ+Η 302 iH NMR HC1 鹽（DMS〇-d6) δ: 3.02 (s， 3H)，3.82 (s，3H)，3.84 (s，4H)，7.13 (d， 1H J= 10.75 Hz), 7.3l(d 1H, J= 6.99 Hz)，9.19 (s，1H)，10.38 (s，2H). 1 Μ+Η 314 ^NMR HC1 鹽（DMS〇-d6) δ: 2.98 (s， 3H)，3.75 (s，3H)，3,80 (s，6H)，6.95 (s， 1H)，7.18 (s，1H)，8.99 (s，1H)，10.01 (s， 2H). “XT* Μ+Η 298 iHNMR (DMS〇-d6) δ: 1.24 (t，3H，J= 7.3 Hz)，3.02(q，2H，7.3 Hz)，3.81 (s， 4H)，3.84 (s，5H)，6.94 (dd，1H，J= 8.1， 1.71 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 1.7 Hz), 8.92 (s, 1H)? 10.41 (s, 2H). 1 f Η νίόη;， Μ+Η 318. ^NMRHCl 鹽（DMSO-d6)3:2.88(s， 3H)，3.55 (s，4H)，3.62 (s，2H)，3.75 (s， 3H)，7.00 (d，1H，J=8.5 Hz)，7.25 (d，1H， J=8.5 Hz). Μ+Η 302 ^ NMR HC1 鹽（DMS〇-d6) δ: 2.26 (s， 3H)，3.05 (s，3H)，3,83 (s，4H)，3.91 (s， 2H)，7.31 (s，1H)，7.51 (s，1H)，9.47 (s， 1H)，10.15 (s，2H). Μ+Η 318 ^NMRHa 鹽（DMS〇-d6)5:3.02(s， 3H)，3.83 (s，4H)，3.87 (s，3H)，4.00 (s， 2H)，7.34 (s，1H)，7.37 (s，1H)，9.23 (s， 1H)，10.20 (s，2H). 84508 66- 200306807 結構一^ - 質譜 NMR M+H 298 iHNMRHCl 鹽（DMS〇-d6)3:2.28(s， 3H)，2·96 (s，3H)，3.79 (s，2H)，3.83 (s， 4H)，6.88 (s，1H)，7·10 (s，1H)，8.71 (s， 1H)，10.40 (s，2H). M+H 298 屮NMR HC1 鹽(DMS〇-d6) δ: 1.38 (t, 3H, J= 7.12 Hz), 2.95 (s, 3H), 3.81 (s, 4H)，3.83 (s，2H)，4.09 (q，2H，J= 7.12 Hz), 6.91 (dd, 1H, J= 8.22 1.81 Hz), 7.19 (m，1H). B「\ 八 Α Η χϊπ> Η M+H 332 ^H-NMR HC1 鹽（DMS〇-d6) δ: 3·〇7 (s， 3H)，3·82 (s，4H)，3,90 (s，2H)，7·44 (d， 2H)，7.79 (s，1H)，9.45 (s，1H)，10.34 (s， 2H). M+H 360 iH-NMR HC1 鹽（DMSO-d6) δ: 1.20 (t， 3H, J= 7.30Hz), 2.31 ( s, 3H), 2.88 ( q, 2H，J= 7.3Hz)，3.58 (s，4H)，3.62 (s，2H)， 7.03 (d，1H，J= 8.30Hz)，7.18 (d，1H， J=8.30Hz). M+H 316 ^-NMR HC1 鹽（DMSO-d6) δ: 1.27 (t， 3H，J= 7.30Hz)，2.33 ( s，3H)，3.13 (q， 2H, J= 7.3Hz)? 3.82 (s, 4H), 4.01 (s, 2H), 7.33 (s，2H，)，9.44 (s，1H)，10.27( s，2H). ίΜ5 成份 %重量/重量 20.0% 乳糖 79.5% 酸鍰 0.5% 此貫例係說明式I化合物之各種配方。 投藥之組合物 將諸成份混合，並分配至膠囊中，各含有約100毫克；一 個膠囊大約是一份總日服劑量。 I供口服投藥之組合物 息份 %重量/重量 3性成份 20.0% -67- 84508 200306807 硬脂酸鎂 1聯羧[^^辛納 0.5% 乳糖 " 2.0% PVP(聚乙烯基四氫吡咯）_ 76.5% 將著成份合併，並使用譬如 1.0% ，使配方乾燥，並以適當製片劑機 克活性化合物）。 然後 製成片劑（含有約20毫 供口 之組合物 成份 -- 活性化合铷 __ 量 i ^ 丨丨 ^ 口 l.o克 丁输一給 "*" ——--- /入 4 ΓΛ\1 -敗 惫化細 ___ 〇·5克 ---—_________ 其絮'田；〜 -____ 2.0克 玉丁 t丞冬ψ酸甲酿 0.15 克 耆士系及其贫田：kA -r· ' ' ------ 2丁歹工巷本甲故丙酉旨 〇·〇5 克 私彳卜撼 ^-----H 肛總 --------- it -lil· 35s (nc\v\y、>2·* 、、\ * -____ 25.5 克 化楸醇（70%落液） 12.85 克 Veegum Kffanderbilt 公司）^ ry-jl, 1.0克 滑味劑 〇·〇35毫升 著色劑 0.5毫克 餾水__ __ ' ---_ 足量至100毫升 將諸成份混合以形成口服投藥用之懸浮液。 IV非經腸配方 成份 %重量/重量 活性成份 0.25 克 氯化鈉 足量以造成等滲性 注射用水至 100毫升 使活性成份溶於一部份注射用水中。然後，添加足量氯化 納’並攪拌，以使溶液成為等滲性。以其餘注射用水，將 溶液補足至所要重量，經過0·2微米膜濾器過濾，並於無菌 84508 -68- 200306807 條件下包裝。 v栓劑配方 成份 %重量/重量 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 使諸成份於蒸氣浴上熔解在一起並混合，且倒入模具中， 含有2.5克總重量。 VI局部配方 成份 克 活性化合物 0.2-2 一 Span 60 2 一 Tween 60 2 一 礦油 5 石蠟油 10 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基甲苯醚） 0.01 水 足量至100 除了水之外，將所有成份合併，並加熱至約60°C，及攪拌 。然後，於約60°C下，添加足量水，並激烈攪拌，以使諸成 份乳化，接著添加水，足量至約100克。 VII鼻噴霧配方 將含有約0.025-0.5百分比活性化合物之數種含水懸浮液製 成鼻噴霧配方。此配方視情況含有不活性成份，例如微晶 性纖維素、竣甲基纖維素鋼、右旋糖等。可添加鹽酸，以 調整pH值。鼻喷霧配方可經由鼻喷霧計量泵傳輸，每次《丨 84508 -69- 200306807 動典型上傳輸約50-100微升之配方。典型服藥時間表為每4-12 小時2-4次喷霧。 實例6 此實例係說明功能性檢測，其可用以測定式I化合物之 Q1 A / L彳隹動劑活性。 本發明化合物在活體外之活性，係使用胞内舞濃度之螢光 染料測定法檢驗。 £ίμ〇-3裝埴之細腧製劑： 將表現α 1Α腎上腺素受體之中國大頰鼠卵巢細胞CH〇-K1 ( 無性繁殖系13)，以螢光計影像板讀取器（FLIPR)緩衝劑（Hank 氏緩衝鹽水溶液（HBSS)，2 mM CaCl2，10 mM HEPES，2,5 mM 叛苯績 胺，100 抗壞血酸）洗條4次（約300微升/井），其中最後體 積為150微升/井。於細胞中裝填50微升/井之8 //MFluo-

3 AM (分子探測物，Eugene，OR)，提供最後濃度為2 _ Fluo-3 AM 。然後，將細胞在37 C下培養60分鐘。在染料裝填後，將細 胞以FLIPR緩衝劑洗滌4次（約300微升/井），其中最後體積 為150微升/井。 催動劑檢測 將待測化合物、對照化合物及參考化合物以一式四份，於 各板上進行8-點曲線操作，其中對各化合物之最後檢測濃度 範圍為10·4Μ至10-11M。使所有化合物在1〇1^下溶於DMS〇 中’並以FLIPR緩衝劑連續稀釋。 將檢測板置於FLIPR培養室中，並獲得（間隔15秒）基線螢 光度量（激發@ 488毫微米與發射@51〇_57〇毫微米）。然後， 84508 -70- 200306807 開始貫驗操作。藉由间去 、 ⑽添加50微升/井（在4x最後濃度下） y H或參考化合物溶液，從催動劑板至檢測板之全 邛％個井中，使反應開始。螢光係於1秒間隔下度量120秒 。然後，將第二次添加之離子黴素(5〇微升/井，來自 5 X妖度離子黴素板）添加至檢測板中。勞光係於工秒間隔下 度量30秒。全部實驗均在室溫下進行。 度量法 、子各以j板’測走催動劑（待測、對照及參考物）添加後於 各井中切應（衫料光上之增加）。#由研究人員測定 時，此等回應可被表示為原始CFU(經校正之螢光單位），為 %最大離子黴素回應或其他單位。 統計學 對待測化合物、對照化合物（正腎上腺素⑼母酸性酒石酸 鹽）及參考化合物，使用迭代曲線吻合方法，測定對照回應 上產生50%增加之濃度（eq〇)。使用取⑶丨試算表或 軟體，以使數據吻合至通用計算函數（E = B + Ema"AnH/AnH + EC5〇nH)，其中B為經校正之基線螢光單位（被定義為零），a 為所添加催動劑之濃度，及姐為Hill斜率（受強制為一）。對 各曲線之EC”值與最大值（Emax)可使用此軟體客觀地估計。 此外’係測定内在活性（α)。内在活性係被定義為對於待 '測催動劑之最大回應，除以對於作用經過相同受體之完全 催動劑之最大回應。對此等實驗而言，完全催動劑係被定 義為正腎上腺素（ΝΕ)酸性酒石酸鹽（對照物）。 於本文中使用之催動劑係為一種會引出最大回應大於正腎 84508 -71· 200306807 上腺素50%之化合物，其中pECw〉5.5。 關於本發明代表性化合物之數據係示於下文中。

實例7 此實例係說明一種測定式丨化合物之腎上腺素受體 活性之檢測。 使用糸此男例中之化合物，係得自別明⑽化學公司⑼· MO, U.S.A·)，除非另有指定。 活體外 使雄性白色紐西蘭兔子（3_3 5公斤）與史泊格多利 肠㈣大白鼠（綱00克）藉由c〇2窒息而安樂死。移除膀脱（ 兔子）或王動脈（大白鼠），割除外部組織，並將組織置於經 84508 -72- 200306807 氧化之 Krebs 氏溶液（mM : NaCl，118.5 ; NaHC03，25 ;右旋糖，5 : KC1，4.8; CaCl2,2.5; MgS〇4，1.2 及 ΚΗ2Ρ〇4，1·2)中。將古柯鹼（3〇 //Μ)、皮質酮（30 //Μ)、抗壞血酸（1〇〇 “Μ)、吲哚美薩辛 (indomethacin)(10 /zM)及丙喏羅（propran〇l〇l)(l am)添加至 Krebs 氏 溶液中’以個別阻斷兒茶紛胺、類前列腺素合成、万_腎上 腺素受體之神經元吸收、外神經元吸收、自動氧化。將α2 _ 腎上腺素受體拮抗劑衣達坐酜（idazoxan)(0_3 //Μ，研究生物化學 口口公司，Natick，MA，U.S.A·)與飼通道拮抗劑尼蘭地平㈤廿⑽邮⑹) (1 //M，研究化學品國際公司，Natick，MA，U.S.A·)個別添加至供 兔子與大白鼠實驗用之Krebs氏溶液中。膀胱頸部之片條（兔 子），大約0.8-1.2公分長度與2-3毫米寬度，及主動脈環（每隻 大白鼠2-4個），大約3毫米寬度，儘可能接近心臟切割，使 其懸浮於水夾套組織浴中，在靜止張力為1下。將組織保持 在34°C下，並以氧/二氧化碳混合物連續起泡。 將組織以正腎上腺素（1〇 μΜ)底塗，並洗條60分鐘，然後 對正腎上腺素建構第一個累積濃度-作用。接著，將組織洗 滌60分鐘，然後對待測催動劑建構第二個濃度-作用曲線。 記錄產生一半最大回應之濃度(pEC5〇)與内在活性（相對於正 腎上腺素）。測定標準物與本發明代表性化合物之結果。本 發明之代表性化合物，在此項檢測中顯示活性。 實例8 此實例係說明IUP與MAP實驗擬案。 在關於手術之製備中，係使Dutch Belted兔子麻醉，刮毛， 及投予水合流體。然後，分離股靜脈與動脈，並以套管插 84508 -73- 200306807 入’以個別投予待測化合物及度量血壓。在剖腹術之後， 將輸尿管分離，以套管插入，及賦予外形。將尿道分離， 並以氣瓶封端之尿道導管（PE-100管件）插入，其中氣瓶係被 置於正好貼近和骨基部之程度下。 在恢復期之後，將動物接上Gould壓力傳感器（p23XL)之儀 器，連接至ADInstrumentsPowerLab數據獲取系統。於6〇分鐘安 定化作用期後，以靜脈内方式（i.v.)投予正對照組醯胺弗靈 (amidephrine)(316微克/公斤，1毫升/公斤，在鹽水中）。一 百二十分鐘後，投予式I化合物（0·001-3毫克/公斤，i毫升/ 公斤，在5% DMSO中，靜脈内）。劑量係在15分鐘間隔下， 或於基線再建立後給予。在實驗結束時，藉由劑量過度之 戊巴比妥鈉（靜脈内）使兔子安樂死。所有程序均在經由 生物科技公共團體動物保護與使用委員會許可後進行。 基線尿道内壓力（IUP)與平均動脈壓力（MAP)係在投予各劑 里之媒劑或待測化合物之前，以發生3〇秒之時期之平均計 算而得。化合物作用係在投予媒劑或待測化合物後（服藥後 數值），以發生20秒之時期之平均計算而得。藉由待測化合 物所引致之IUP與MAP變化，係經由從服藥後數值中減去其 個別基線值計算而得。 為進行統計分析，將治療組關於ιυρ或MAp，藉由方差分 析作比較。治療組對媒劑組之成對比較，係使用Rsher氏lsd 試驗與Bonferroni氏調整進行，若整體差異不顯著時。為估計 EDS() ’首先對每隻動物計算％正對照組，然後經由將s形模 式吻合至％正對照組數據，以估計待測化合物之Ε]〇5〇。 84508 -74-

Claims (1)

1. 200306807 拾、申請專利範園： 1. 一種下式化合物：

   其藥學上可接受之鹽或前體藥物， 其中 R1為烷基或-nr7r8，並φ久w _ 具中各汉與圮係獨立為氫或烷基； R2為氫或烷基； 各R3、R4、R5及R6係獨立為氫、画化物、烷基， -or9(其中μ為氫、燒基、幾基保護基或環燒基燒基) SR (其中R為氲或燒基），或_NRl i Rl 2 (其中各 R11與R12係獨立為氫、烷基或氮保護基），其條件是 R3、R4、R5及R6不會同時均為烷基；或R3與Μ和彼 等所連接之原子，一起形成雜環基、雜芳基或環烷 基；及 Rl4為氲、低碳烷基或-ORU，其中Rl5為氫、低碳烷基 或羥基保護基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1為烷基； R2為氫或烷基； 各汉3、R4、R5及R6係獨立為氫、鹵化物、烷基，_or9(其 中R9為氫或烷基），其條件是R3、R4、R5及R6不會同時 84508 200306807 均為烷基；或R3與R4和彼等所連接之原子，一起形成 雜環基或雜芳基；及 R14為氫、低碳烷基或羥基。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Rl 4為氫。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri為烷基， 車父佳為低碳燒基。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Ri係選自包括甲 基、乙基及異丙基。 6·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R2為氫。 7·根據申請專利範圍第1、5及6項中任一項之化合物，其 中各R7與R8係獨立為氫或甲基。 8·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中各圮、圮、圮 及R6係獨立為氫、鹵化物、烷基或_〇R9，其中R9為氫、 烷基、羥基保護基或環烷基烷基；或”與圮和彼等所連 接之原子’一起形成雜環基、雜芳基或環烷基。 9·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中R3、圮、” 及R6之至少一個為烷基 '鹵化物或_〇R9。 1〇_根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3、R4、 及妒之至少一個為溴基、氯基、氟基、甲氧基' 乙氧基 、甲基及輕基。 Η·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 ⑻R3為甲氧基，且R4、圮及妒為氫； (b)R3為甲基，R6為甲氧基，及圮與^為氫； (C) R3為甲基，R6為氣基，及R4與R5為氫； 84508 200306807 (d) R3為氯基，R4為甲氧基，及R5與R6為氫； (e) R3為甲基，R4為氯基，及以5與汉6為氫； ⑺R3為甲基，R4為甲氧基，及R5與R6為氫； (g) R4為氯基’且R3、R5及R6為氫，· (h) R為甲氧基’且r3、r5及r6為氫； (l) R3為甲基’ R6為溴基，及R4與R5為氫； ①R3為溴基，R4為甲氧基，及圮與妒為氫； ⑻R3為甲基，R4為溴基，及R5與R6為氫；或 ①R4為溴基，且R3、R5&R6為氫；或 (m) R3為乙氧基，且R4、R5&R0為氫。 12.根據申請專利範圍第j或2項之化合物，其中 R5為甲氧基，且R3、R4、R6為Η。 Β.根❹請專利範圍第8項之化合物，其中於糾和彼等所 連接之原子，一起形成呋喃基、二氫呋喃基或吡咯基。 14·根據申請專利範圍第13項之化合物，其中圮與圮 所連接之原子，一起形成唉喃基或二氫味喃基。 15.根據中請專利範圍第14項之化合物，其具有下式：

   K 一種組合物，其包含： 人I). I療上有效量之根據申請專利範圍第1或2項之化 ⑼藥學上可接受之载劑。 84508 200306807 或2項之化合物之方法 17· —種製造根據申請專利範圍第1 該方法包括使下式腈化合物·· R

   與乙二胺接觸。 或2项之化合物之方法 18· —種製造根據申請專利範園第1 該方法包括使下式酯化合物：

   其中三烷基鋁為三 甲 於三烷基鋁存在下，與乙二胺接觸 19·根據申請專利範圍第18項之方法， 基銘或三乙基銘。 20.根據_請專利範圍第丨或2項之化合物，其無論何時係根 據申請專利範圍第17至19項中任一項之方法製成。 21·根據申請專利範圍第1或2項之化合⑯，其係作為藥劑。 22. -種治療疾病狀態之醫藥組合物，該疾病狀態係選自包 括急促失禁、壓力失禁、溢流失禁、功能性失禁、性機 能障礙、鼻塞，及⑽病症，選自抑•、焦慮、瘦呆症 、裳老、阿耳滋海默氏病、食慾缺乏，該組合物包含治 療上有效量之根據申請專利範圍第1或2項之化合物^ 2 其樂學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。 ， 23. 根據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中疾病狀能、 84508 200306807 包括尿失禁。 24.根據申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其中該病症為 壓力失禁。 25·根據申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其中該病症為 急促失禁。 2?據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中該病症為 鼻塞。 27·根據申請專利範圍第26項 竇炎或耳炎。 之醫藥組合物，其中該病症為 28·根據申請專利範圍第22 性機能障礙。 一合物’其中該病症為 29·—種根據申請專利範圍第匕 ^ 員又化合物於藥劑製備上 任一項所定義之疾病。 明專利扼圍弟22-28項中 84508 200306807 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   84508