MXPA04010315A - Imidazolinilmetil aralquilsulfonamidas. - Google Patents

Imidazolinilmetil aralquilsulfonamidas.

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Abstract

Compuestos de la formula:Donde R1-R6 son aquellos definidos aqui y los metodos para producirlo Tambien se proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un Compuesto de Formula I y los metodos para su uso como agentes terapeuticos.

Description

IMIDAZOLINILMETIL ARALQUILSULFONAMIDAS Descripción de la Invención Esta invención se refiere a derivados de arilalquilsulfonamida sustituidos por imidazolin-2-ilmetilo, composiciones que comprenden al mismo, métodos para su uso, y métodos de preparación del mismo. Los receptores adrenergicos Alfa-1 (ai) (es decir, ax adrenoceptores) son receptores transmembrana acoplados a Proteína G que media varias acciones del sistema nervioso simpático a través de la unión de las catecolaminas , epinefrina y norepinefri a (NE) . Actualmente, se conoce la existencia de muchos subtipos de receptores adrenérgicos ai cuyos genes han sido clonados: a?? (anteriormente conocido como ocie) / ais y otrn- Recientemente la existencia de un adrenoceptor de -baja afinidad ai para prazosina llamado aiL, ha sido determinado en la próstata humana. No obstante, el gen para el receptor adrenérgico del subtipo aiL no ha sido clonado todavía. El adrenoceptor a? juega un papel en el mantenimiento simpático del tono de la musculatura lisa y los agonistas adrenérgicos ai son conocidos por incrementar el tono muscular en el tracto urinario inferior (Testa, R. , Eur. J. Pharmacol., 249, 307-315 (1993)) . Estudios farmacológicos que resultan en la subdivisión de los receptores adrenérgicos ai llevan a sugerir que el desarrollo de los compuestos REF. : 159331 selectivos de subtipo permiten mejorar el tratamiento con una baja incidencia de efectos secundarios. La incontinencia urinaria es una enfermedad definida como pérdidas involuntarias de orina. La incontinencia urinaria por esfuerzo (SUI) ocurre cuando el esfínter interno no se cierra completamente . El síntoma primario es una fuga menor durante la actividad, tal como toser, estornudar, reír, correr, estirarse o incluso estar de pie, que aplica presión a la vejiga llena. La fuga para cuando la actividad para. SUI es más común en mujeres con una edad comprendida entre 25 y 50, y muchas mujeres que hacen ejercicio regularmente tienen algún grado de SUI . Los métodos presentes para tratar SUI incluyen la fisioterapia y cirugía. El tratamiento con fármacos está limitado al uso de agonistas adrenérgicos no selectivos. Sólo un número limitado de agentes farmacéuticos han sido empleados, con éxitos variados, para tratar incontinencia por esfuerzo. Fenilpropanolamina, pseudoefedrina y midodrina se consideran terapia de primera línea para incontinencia de esfuerzo de moderada a suave (Wein, supra; Lundberg (editor) , JAMA, 1989, 261 (18) , 2685-2690). Estos agentes se cree que trabajan ambos por activación directa de los adrenoceptores ai e indirectamente por desplazamiento de norepinefriña endógena a partir de neuronas simpáticas tras la absorción en el extremo nervioso (Andersson y Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89). La activación de adrenoceptores ai localizados en células del músculo liso de la uretra proximal y el cuello de la vejiga urinaria (Sourander, Gerontology, 1990, 36, 19-26; Wein, supra) provoca contracción y un incremento en la presión de cierre uretral. La utilidad de la fenilpropanolamina, pseudoefedrina y midodrina se limitó por una falta de selectividad entre los subtipos de adrenoceptor ai y por la acción indirecta de estos agentes (es decir, activación de los adenoreceptores oi, a2 y ß-en el sistema nervioso central y periférico) . Como resultado, cualquier efecto terapéutico deseado de estos agentes puede estar acompañado por efectos secundarios no deseados, como un incremento de la presión sanguínea. El incremento de la presión sanguínea es dependiente de la dosis y por consiguiente limita la capacidad de lograr concentraciones circulantes efectivas terapéuticamente de estos agentes (Andersson y Sjogren, supra). Además, en algunos pacientes produce insomnio, ansiedad y mareos como resultado de las acciones estimulantes del sistema nervioso central (Andersson y Sjogren, supra, Wein, supra) . Mientras algunos agonistas otiA selectivos han sido descubiertos recientemente para el tratamiento de la incontinencia de esfuerzo, continúa habiendo una necesidad para los medicamentos que son útiles en el tratamiento de la incontinencia. Es deseable un compuesto con el perfil deseado del agonista adrenérgico a1?. Un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto fórmula: una sal aceptable farmacéuticamente o un profármaco de las mimas, en donde R1 es alquilo, -NR7R8, cada uno de R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno o alquile- cada uno de R3, R4, R5, y R6 es independientemente hidrógeno, haluro, alquilo, -OR9 (donde R9 es hidrógeno, alquilo, un grupo protector hidroxilo, o cicloalquilalquilo) , - SR10 (donde R10 es hidrógeno o alquilo), o -NR R12 (cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, o un grupo protector de nitrógeno) , siempre que R3, R4, R5, y R6 no son todos simultáneamente alquilo) ; o R3 y R4 junto con átomos que se unieron para formar heterociclilo, heteroarilo, o cicloalquilo; y R14 es hidrógeno, alquilo inferior, o -0R1S (donde R15 es hidrógeno, alquilo inferior, o un grupo protector hidroxilo) .
En un aspecto más de la presente invención tales compuestos en donde : R1 es alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; cada uno de R3, R4, Rs y R6 es independientemente hidrógeno, haluro, alquilo, -0R9 (donde R9 es hidrógeno o alquilo) , siempre que R3, R4, R5 y R6 no son todos simultáneamente alquilo; o R3 y R4 junto con átomos a los que están unidos para formar heterociclilo o heteroarilo; y R14 es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi son suministrados . Preferiblemente R14 es hidrógeno, metilo o hidroxi. Más preferiblemente R14 es hidrógeno. En una modalidad de la presente invención, R1 es alquilo, preferiblemente alquilo inferior. Más preferiblemente, R1 se seleccionó a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, e isopropilo. En otra modalidad, R2 es hidrógeno. Todavía en otra modalidad, cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o metilo. Aún en otra modalidad, cada uno de R3, R4, R5, y R6 es independientemente hidrógeno, haluro, alquilo, o -oR9, donde R9 es hidrógeno, alquilo, un grupo protector hidroxilo, o cicloalquilalquilo; o R3 y R4 junto con átomos a los que están unidos para formar heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo . Preferiblemente, al menos uno de R3, R4, R5 y R6 es alquilo, haluro, o -oR9, donde R9 es como se definió anteriormente. Más preferiblemente, al menos uno de R3( R4, R5 y R6 es bromo, cloro, flúor, metoxi, etoxi, metilo, o hidroxi . En una modalidad específica de la presente invención, (a) R3 es metoxi y R4, R5 , y R6 son hidrógeno; (b) R3 es metilo, R6 es metoxi y R4 y R5 son hidrógeno; (c) R3 es metilo, R6 es cloro y R4 y R5 son hidrógeno; (d) R3 es cloro, R4 es metoxi y R5 y R6 son hidrógeno; (e) R3 es me ilo, R4 es cloro y R5 y R6 son hidrógeno; (f) R3 es metilo, R4 es metoxi y Rs y R6 son hidrógeno; (g) R4 es cloro, y R3, R5 y R6 son hidrógeno; (h) R4 es metoxi , y R3, R5 y R6 son hidrógeno; (i) R3 es metilo, R6 es bromo, y R4 y Rs son hidrógeno; (j) R3 es bromo, R4 es metoxi, y R5 y R6 son hidrógeno; (k) R3 es metilo, R4 es bromo, y R5 y R6 son hidrógeno; (1) R4 es bromo, y R3, R5 y R6 son hidrógeno; o (m) R3 es etoxi , y R4, R5 y R6 son hidrógeno. En otra modalidad específica R5 es metoxi y R3, R4 y R6 es hidrógeno . En otra modalidad, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos para formar furanilo, dihidrofuranilo o pirrolilo. Preferiblemente, R3 y R4 junto con los átomos a los Preferiblemente, el compuesto de Fórmula I tiene una IC50 de la actividad agonista del receptor Q-IA/L de alrededor de 1 µ? o menos . Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para producir un compuesto aromático sustituido por imidazolin-2-ilmetilo de la fórmula: dicho método comprende estar en contacto con un compuesto nitrilo de fórmula: con etilendiamina para producir un compuesto aromático sustituido por imidazolin-2-ilmetilo, en donde R1 es alquilo, -NR7R8, cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidrógeno, haluro, alquilo, -0R9, donde R9 es hidrógeno, alquilo, un grupo protector hidroxilo, o cicloalquilalquilo, -SR10, donde R10 es hidrógeno o alquilo, o -NR11R12 cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, o un grupo protector de nitrógeno, siempre que este R3, R4, R5 y R6 no son todos simultáneamente alquilo; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos para formar heterociclilo, heteroarilo, o cicloalquilo; y R14 es hidrógeno, alquilo inferior, o -OR15, donde R15 es hidrógeno, alquilo inferior, o un grupo protector hidroxilo.
Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona un método para producir un compuesto aromático sustituido por imidazolin-2-ilmetilo de la fórmula: dicho método que comprenden contactar un compuesto éster de la fórmula: con etilendiamina en la presencia de un trialquilaluminio para producir un compuesto aromático sustituido por imidazolin-2-ilmetilo, en donde R1 es alquilo, -NRR8 , cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; cada uno de R3, R4, R5f y R6 es independientemente hidrógeno, haluro, alquilo, -OR9, donde R9 es hidrógeno, alquilo, un grupo protector hidroxilo, o cicloalquilalquilo, -SR10, donde R10 es hidrógeno o alquilo, o -NR11R12, cada uno de Rn y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, o un grupo protector de nitrógeno, siempre que este R3, R4, R5 y R6 no son todos simultáneamente alquilo; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos para formar heterociclilo, heteroarilo, o cicloalquilo; R13 es alquilo; y R14 es hidrógeno, alquilo inferior, o -OR15, donde R es hidrógeno, alquilo inferior, o un grupo protector hidroxilo. Preferiblemente, el trialquilaluminio es trimetilaluminio o trietilaluminio . Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición que comprende: (a) una cantidad efectiva terapéuticamen e de un compuesto como se definió anteriormente; y (b) un transportador aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, el compuesto de Fórmula I en la composición farmacéutica es agonista del receptor OCIA/L- Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar un paciente teniendo un estado de la enfermedad que es aliviado por tratamiento con un agonista del receptor OCIA/L, en donde dicho método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto como se definió anteriormente . En una modalidad particular, en donde el estado de la enfermedad se seleccionó de los grupos que consisten de incontinencia de urgencia, incontinencia de esfuerzo, incontinencia de rebosamiento, incontinencia funcional, disfunción sexual, congestión nasal, y trastornos del SNC seleccionados a partir del grupo de depresión, ansiedad, demencia, senilidad, Alzheimer, deficiencias de atención y cognitivos, trastornos alimentarios, obesidad, bulimia y anorexia. Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar un estado de la enfermedad que comprende incontinencia urinaria administrando a un sujeto en la necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se definió anteriormente. En una modalidad particular, el trastorno es incontinencia de esfuerzo. En otra modalidad, el trastorno es incontinencia de urgencia. Aún todavía otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar congestión nasal por administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se definió anteriormente . En una modalidad, el trastorno es congestión nasal. En otra modalidad, el trastorno es sinusitis u otitis. Un aspecto más de la presente invención proporciona un método para tratar disfunción sexual por administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se definió anteriormente. A menos que se indique lo contrario, los términos siguientes usados en esta solicitud, incluyendo la especificación y reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Deberá notarse que, como se usó en la especificación y las reivindicaciones anexadas, las formas singulares "un", "una" y "el" "la" incluye los referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte de otra manera . "Alquilo" significa una porción de hidrocarburo saturado monovalente lineal o ramificado, que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, teniendo de uno a doce átomos de carbono inclusivos, a menos que sea indicado de otra manera. Ejemplos de porciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares o aquellos ejemplificados específicamente aquí. "Alquilo inferior" significa un radical alquilo teniendo de uno a cinco átomos de carbono. "Alquileno" significa una porción de hidrocarburo saturada lineal divalente o ramificada, que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, teniendo de uno a seis carbonos inclusivos, a menos que sea indicado de otra manera. Ejemplos de porciones de alquileno incluyen, pero no se limitan a metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno y similares o aquellos ejemplificados específicamente aquí. "Arilo" significa una porción aromática cíclica monovalente de hidrocarbono que consiste en uno o m s anillos fusionados en que al menos un anillo es aromático en naturaleza, que puede opcionalmente ser sustituido con hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, y/o trifluorometilo, a menos que sea indicado de otra manera. Ejemplos de porciones de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo y similares o aquellos ejemplificados específicamente aquí. "Cicloalquilo" significa una porción de carbocíclico no aromático, preferiblemente saturado, que consiste en uno o más anillos preferiblemente un anillo de tres a seis átomos de carbono, que puede opcionalmente ser sustituido con hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbon lo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a menos que sea indicado de otra manera. Ejemplos de porciones de cicloquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilociclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilo, cicloheptilo y similares o aquellos ejemplificados específicamente aquí. "Cicloalquilalquilo" significa un radical - RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo cicloalquilo como se definió aquí, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo, 3 -ciclohexilo-2 -metilpropilo, y similares o aquellos ejemplificados específicamente aquí. "Heteroarilo" significa una porción de carbocíclico aromático teniendo uno o más anillos que incorporan uno, dos o tres heteroátomos preferiblemente uno (escogido de nitrógeno, oxígeno, o azufre preferiblemente oxígeno) dentro del anillo aromático. El heteroarilo puede opcionalmente ser sustituido con hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a menos que sea indicado de otra manera. Ejemplos de porciones de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinuclidinilo, naftiridinilo y similares o aquellos ejemplificados específicamente aquí, preferiblemente furanilo. "Heterociclo" significa una porción de carbocíclico no aromático, que consiste en uno o más anillos, preferiblemente uno, que incorpora uno, dos o tres heteroátomos preferiblemente uno (escogido de nitrógeno, oxígeno o azufre preferiblemente oxígeno) dentro del anillo. El heterociclilo puede opcionalmente ser sustituido con hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a menos que sea indicado de otra manera. Ejemplos de porciones de heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, dihidrofuranilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, y similares o aquellos ejemplificados específicamente aquí, preferiblemente dihidrofuranilo. Los términos "halógeno" y "haluro" son usados intercambiablemente aquí y se refiere a flúor, bromo, cloro, o yodo. "Grupo saliente" significa un grupo con el significado convencionalmente asociado con él en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alcano- o arilensulfonilóxido, como metanosulfonilóxido, etanosulfonilóxido, tiometilo, bencenosulfonilóxido, tosilóxido, y tienilóxido, dihalofosfinilóxido, opcionalmente sustituido bencilóxido, isopropilóxido, acilóxido, y similares. "Grupo protector" o "grupo de protección" significa un grupo que selectivamente bloquea un lugar reactivo en un compuesto multifuncional como una reacción química que puede ser llevada a cabo selectivamente en otro lugar reactivo no protegido en el significado asociado convencionalmente con él en química sintética. Ciertos procesos de esta invención confieren sobre los grupos protectores para bloquear átomos de oxígeno reactivos presentes en los reactantes. Grupos protectores aceptables para grupos alcohólicos o grupos hidroxil fenólicos, que deben ser extraídos exitosamente y selectivamente incluyen grupos protegidos como acetatos, carbonatos de haloalquilos, bencil éteres, alquilosililo éteres, heterociclo éteres, y metilo o alquilo éteres, y similares. Grupos protectores o bloqueantes para grupos carboxilo son similares a estos descritos para grupos hidroxilo. Preferiblemente tere-butilo, bencilo o metil ésteres . "Grupo protector nitrógeno" significa un grupo protector que se refiere a aquellos grupos orgánicos que se pretenden proteger contra reacciones no deseadas, durante procedimientos sintéticos e incluye, pero no se limita a, bencilo, bencilóxidocarbonilo (carbobencilóxido, CBZ) , p-metoxibencilóxidocarbonilo, p-nitrobencilóxidocarbonilo, terc-butóxidocarbonilo (BOC) , trifluoroacetilo, y similares.
Se prefiere usar cualquiera BOC o CBZ como el grupo protector amino debido a la facilidad relativa de la extracción, por ejemplo por ácidos débiles en el caso de BOC, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en acetato de etilo; o por hidrogenación catalítica en el caso de CBZ. Grupos protectores nitrógeno adecuados son bien conocidos para un experimentado en la materia. Ver por ejemplo, Grupos protectores en Síntesis Orgánica, 3a edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. "Grupo protector hidroxi" significa un grupo protector diferente de alquilo, que conserva un grupo hidroxi que de otra manera sería modificado por ciertas reacciones químicas. Grupos protectores hidroxi adecuados incluyen grupos formadores de éter que pueden ser extraídos fácilmente después de la terminación de todos los otros pasos de reacción, como bencilo o el grupo tritilo opcionalmente sustituido en su anillo fenilo. Otros grupos protectores hidroxilo adecuados incluyen tetrahidropiranilo, sililo, grupos éteres trialquilsililo, y el grupo alilo. Grupos protectores hidroxi adecuados son bien conocidos por alguien experimentado en la materia. Ver, por ejemplo, el anteriormente incorporado Grupo protector en Síntesis Orgánica, 3a edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999.
"Deprotector" o "desprotección" significa un proceso por el que un grupo protector se elimina después de completar la reacción selectiva. Ciertos grupos protectores pueden ser preferidos sobre otros grupos debidos a su conveniencia o facilidad relativa de extracción. Reactivos deprotector para grupos protegidos hidroxilo o carboxilo incluye carbonatos de potasio o sodio, hidróxido de litio en soluciones alcohólicas, zinc en metanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, catalizador de paladio, o tribromuro de boro y similares. "Disolventes orgánicos inertes" o "disolvente inerte" significa un disolvente inerte descrito en conjunción con las condiciones de reacción, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetiloformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol , propanol, isopropanol, terc-butanol , dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes . "Aceptable farmacéuticamente" significa que es útil preparando una composición farmacéutica que es segura generalmente, no tóxica, y no deseado ni biológica ni de otra manera e incluye que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. "Sales aceptables farmacéuticamente" de un compuesto significa sales que son aceptables farmacéuticamente, como se definió aquí, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Tales sales incluyen: sales de adición ácidas formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2 -hidroxietanosul fónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido raálico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido etanosulfónico , ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfonico, ácido trimetilacético, y similares; o sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto parental se reemplazó por cualquiera de un ión metálico, por ejemplo un ión metal alcalino, un ión alcalino térreo, o un ión aluminio, o coordinados con bases orgánicas o inorgánicas . Bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metiloglucamina, trietanolamina, tromethamina, y similares. Bases aceptables inorgánicas incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio . Las sales aceptables farmacéuticamente preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulf nico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio. Deberá entenderse que todas las referencias a las sales aceptables farmacéuticamente incluyen formas de adición a solventes (solvatos) o formas de cristales (polimorfos) como se define aquí, de las mismas sales de adición ácida. "Solvatos" significa formas de adición a solventes que contienen cualquiera de las cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia de atrapar una relación molar fija de una molécula de disolvente en el estado de sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos están formados por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en que el agua retiene su estado molecular como H20, tal combinación siendo capaz para formar uno o más hidratos . "Profármaco" o "pro-fármaco" significa una forma inactiva o menos activa farmacológicamente de un compuesto que debe ser metabolizado in vivo, por ejemplo por fluidos biológicos, o enzimas, por un sujeto después de la administración en una forma activa o menos activa farmacológicamente de un compuesto para producir el efecto farmacológico deseado. Profármacos de un compuesto de Fórmula I pueden ser preparados por modificación de uno o más grupo (s) funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de esta forma en que la modificación (es) pueden ser divididas in vivo para liberar el compuesto parental . Profármacos incluyen compuestos de Fórmula I en donde un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo en un compuesto de Fórmula I está unido a algún grupo que puede ser dividió in vivo para regenerar los grupos hidroxilos libres, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, esteres (por ejemplo: acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y derivados de benzoato) y carbamatos de un grupo hidroxi funcional (por ejemplo: ?,?-dimetilocarbonilo) , esteres de grupos funcionales de grupos funcionales carboxilo (por ejemplo: etil esteres, morfolinoetanol esteres), N-acil derivados (por ejemplo. N-acetilo) , bases de N- annich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acétales, cetales, y ésteres de enol de cetonas y grupos funcionales aldehido en compuestos de Fórmula I, y similares. [51] El profármaco puede ser metabolizado antes de la absorción, durante la absorción, después de la absorción, o en un lugar específico. Aunque el metabolismo ocurra para muchos compuestos primero en el hígado, casi todos los tejidos y órganos, especialmente el pulmón, pueden llevar a cabo varios grados de metabolismo. Formas de profármacos de compuestos pueden ser utilizados, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto, tales como enmascarar o reducir características desagradables como gusto amargo o irritabilidad gastrointestinal, alterar la solubilidad para uso intravenoso, que proporciona para liberación prolongada o sostenida, mejora la facilidad de la formulación, o proporciona un lugar específico de liberación del compuesto. Referencia a un compuesto aquí incluye formas del profármaco de un compuesto. Los profármacos son descritos en The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, por Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Capítulo 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" p . 352-401; Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; y Drug Delivery Systems, ed. by R.L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase Mammalia incluyendo, pero no limitado a, humanos; primates no humanos, como chimpancés, y otros monos y especies de monos, animales de granja como ganado, caballos, ovejas, cabras y cochinillos, animales domésticos como conejos, perros y gatos, animales de laboratorio incluyendo los roedores, como ratas, ratones y conejillos de indias, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a pájaros, y similares. El término "Sujeto" no denota una edad o sexo particular. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad siendo tratada, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la ruta y la forma de administración, el sentido común de la atención médica o el practicante veterinario, y otros factores. "Efecto farmacológico" tal como se usa aquí abarca efectos producidos en el sujeto que logran el propósito pretendido de la terapia. En una modalidad preferida, un efecto farmacológico significa que trastornos o síntomas de las indicaciones primarias o de la indicación primaria en sí del sujeto siendo tratado se previenen, alivian o reducen.
Por ejemplo, un efecto farmacológico será uno que resulte en la prevención o reducción de indicaciones primarias en el sujeto tratado. "Estado de la enfermedad" significa alguna enfermedad, condición, síntoma, o indicación. "Tratando" o "tratamiento" de un estado de la enfermedad incluye : (i) prevención del estado de la enfermedad, es decir, evitando el desarrollo de los síntomas clínicos del estado de la enfermedad en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de la enfermedad, pero todavía no experimenta ni presenta el estado de la enfermedad. (ii) inhibiendo el estado de la enfermedad, es decir, bloqueando el desarrollo del estado de la enfermedad o estos síntomas clínicos, o (iii) aliviando el estado de la enfermedad, es decir, causando regresión temporal o permanente del estado de la enfermedad o estos síntomas clínicos. "Receptores adrenérgicos ai " , "receptores adrenérgicos oc1A" (previamente conocidos como "receptores adrenérgicos ctic" ) , "receptores adrenérgicos a,??" , "receptores adrenérgicos OCID" O "receptores adrenérgicos ai " , usados intercambiablemente con "adrenoreceptores ai " , utilizados intercambiablemente con "adrenoceptores a??" (previamente conocido como "adrenoceptores aiC" ) , "adrenoceptores ??" , "adrenoceptores.aiD" o "adrenoceptores.au," , respectivamente, referidos a una molécula semejante a los receptores de la proteína-G que atraviesan siete veces la membrana, que bajo condiciones fisiológicas media varias acciones, por ejemplo en el sistema nervioso simpático central y/o periférico a través de la unión a catecolaminas, epinefrina y norepinefriña . Ejemplos de efectos fisiológicos mediados por "adrenoceptores <Xi" incluyen, pero no se limitan a, control de la presión sanguínea, glicogenolisis , crecimiento e hipertrofia de los miocitos cardíacos, contractibilidad del tracto urinario y similares. El término "subtipo de receptor adrenérgico oti" usado intercambiablemente con "subtipo de adrenoceptor ax" se refiere a miembros distintos de la clase de adrenoceptores alf seleccionados a partir de "receptores ociA (previamente conocidos como ocie) , a1B, ÍID O a.iL" . Los subtipos han sido distinguidos basándose en los perfiles de unión diferenciales de ligandos, tal como el agonista, oximetazolina, y los antagonistas B4101 y fentolamina. Además, los genes que codifican los subtipos aiA (previamente conocido como alc) , otiB/ y «ID han sido aislados y clonados. La existencia de un subtipo adicional, el subtipo de receptor adrenérgico l l ha sido propuesto; aunque, el gen para el subtipo del receptor adrenérgico aiL no ha sido clonado todavía. El término "receptor adrenérgico específico ai" según lo usado aquí, se refiere a un miembro distinto del grupo o clase de adrenoceptores , que pueden ser seleccionados a partir de receptores adrenérgicos humanos ciA, (previamente conocido como ctic) , un, ??/ otic y CI.IL· Especies preferidas a partir de las que pueden ser derivados o aislados los < polipéptidos de subtipo de receptor adrenergico ai, genes que lo codifican y subtipo de receptor adrenérgico ai, y/o células, tejidos y órganos que expresan uno o más subtipos de receptores adrenérgicos ax incluyen humanos, bovinos, ratas murinos, porcinos y similares. Una especia más preferida es la humana. "El receptor adrenérgico,a??" significa el específico ai expresado en numerosos tejidos, más notablemente en el hígado, corazón, y córtex cerebral. Los adrenoceptores aiB están también presentes en áreas de la médula espinal, que reciben entrada a partir de las neuronas simpáticas con origen en el centro de la micción del cerebro, y se presume estar involucrado en la regulación de la función de la vej iga . "Agonista" significa una molécula, como un compuesto, un fármaco, un activador de enzima, o una hormona, que incrementa la actividad de otras moléculas o lugares del receptor . "Trauma" significa cualquier lesión o herida. El trauma puede producir, por ejemplo dolor agudo y/o crónico, dolor inflamatorio y dolor neuropático. "Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" usado intercambiablemente con "síntomas del tracto urinario" significa cambios patológicos en el tracto urinario. Ejemplos de trastornos en el tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, incontinencia, hipertrofia prostática benigna (HPB) , prostatitis, hipereflexia detrusor, obstrucción de salida, frecuencia urinaria, nocturina, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia de urgencia, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad de vejiga idiopática y similares. "Estados de la enfermedad asociados con el tracto urinario" o "estados de la enfermedad del tracto urinario" o "uropatía" usado intercambiablemente con "síntomas del tracto urinario" indica los cambios patológicos en el tracto urinario, o disfunción de la musculatura lisa de la vejiga urinaria o de su inervación causando trastornos de almacenamiento urinario o de vaciado. Los síntomas del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, vejiga hiperactiva (también conocido como hiperactividad del detrusor) , obstrucción terminal, insuficiencia terminal e hipersensibilidad pélvica. "Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del detrusor" incluye, pero no se limita a, los cambios manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, capacidad de la vejiga alterada, incontinencia, micción umbral, contracciones de vejiga inestables, espasticidad esfíntérica, hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica) , inestabilidad del detrusor y similares. "Obstrucción de salida" incluye, pero no se limita a, hipertrofia prostática benigna (HPB) , enfermedad de la estructura uretral, tumores, flujos bajos, dificultad al iniciar la micción, urgencia, dolor suprapubico y similares . "Insuficiencia de salida" incluye, pero no se limita a, hipermobilidad uretral, deficiencia esfintérica intrínseca, incontinencia mezclada, incontinencia de esfuerzo y similares. "Hipersensibilidad pélvica" incluye, pero no se limita a, dolor pélvico, cistitis intersticial (células) , prostatodinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, vejiga hiperactiva y similares. "Estados de la enfermedad asociado con el sistema nervioso central (SNC) " o "estado de la enfermedad del SNC" significa cambios neurológicos y/o psiquiátricos en el SMC, por ejemplo cerebro y médula espinal, que se manifiesta en una variedad de síntomas. Ejemplos de estados de la enfermedad del SNC incluyen, pero no se limitan a, migraña, dolor de cabeza; deficiencia cerebrovascular; psicosis incluyendo paranoia, esquizofrenia, deficiencia de la atención, y autismo, trastornos obsesivos/compulsivos incluyendo anorexia y bulimia, trastornos convulsivos incluyendo epilepsia retiradas de sustancias adictivas, enfermedades cognitivas incluyendo la enfermedad de Parkinson y demencia y trastornos de ansiedad/depresión como ansiedad anticipatoria (por ejemplo previa cirugía, intervención dental y similares) , depresión, trastorno maníaco afectivo estacional (SAD) , y convulsiones y ansiedad causado por la retirada de sustancias adictivas como opiáceos, benzodiacepinas , nicotina, alcohol, cocaína, y otras sustancias de abuso y termoregulacion impropia. "Estados de la enfermedad asociados con el sistema gastrointestinal (GI) " o "estados de la enfermedad del GI" significan cambios fisiológicos en el tracto alimentario. Ejemplos de los estados de la enfermedad GI incluyen, pero no se limitan a, dispepsia, estasis gástrica, úlcera péptica, esofagitis de reflujo, gastritis de reflujo biliar, síndrome de pseudo-obstrucción, diverticulitis , síndrome del intestino irritable (IBS) , enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, flatulencias , dismotilidad biliar, gastroparesis, vaciado gástrico retardado, diarrea crónica y aguda, diarrea inducida por cólera y síndrome carcinoide y motilidad colónica perturbada. Otros usos incluyen proquinesis a corto término para facilitar la radiología diagnóstica y la intubación intestinal. "Estados de la enfermedad asociados con el sistema cardiovascular (CV) " o " "estados de la enfermedad del CV" significa una alteración fisiológica o patológica en el sistema cardiovascular, en particular, cronotropía cardíaca inadecuada o aritmia. Ejemplos de estados de la enfermedad del CV incluyen, pero no se limitan a, bradiaritmia, taguiaritmia, aritmia supraventricular, fibrilación atrial, palpitación atrial, o taquicardia atrial. Los términos "tratando", "contactando" y "reaccionando" cuando se refiere a una reacción química significan añadiendo o mezclando dos o más reactivos bajo las condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Debería apreciarse que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado pueda no resultar necesariamente directamente a partir de la combinación de dos reactivos que fueron inicialmente añadidos, es decir, puede haber uno o más intermediarios que se produjeron en la mezcla que finalmente conduce a la formación del producto indicado y/o deseado. Los términos "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos aquí" cuando se refieren a incorporaciones variables por referencia de la amplia definición de la variable así como a cualquiera de las definiciones preferido, más preferido y el más preferido. En general, la nomenclatura usada en esta solicitud se basó en el AUTONOM™ v, 4.0, un sistema computerizado de Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática IUPAC. Las estructuras químicas mostradas aquí se prepararon usando ISIS® v. 4.0. Cualquier valencia abierta que aparece en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en las estructuras aquí indican la presencia de un hidrógeno. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: una sal aceptable farmacéuticamente o a profármaco de las mismas, en donde R1 es alquilo, -NR7R8, cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; cada uno de R3, R4, R5, y R6 es independientemente hidrógeno, haluro, alquilo, -OR9, donde R9 es hidrógeno, alquilo, un grupo protector hidroxilo, o cicloalquilalquilo, -SR10, donde R10 es hidrógeno o alquilo, o -NR11R12, cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, o un grupo protector de nitrógeno, siempre que R3, R4, R5, y R6 no son todos simultáneamente alquilo; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos para formar heterociclilo, heteroarilo, o cicloalquilo; y R14 es hidrógeno, alquilo inferior, o -0R15, donde R15 es hidrógeno, alquilo inferior, o un grupo protector hidroxilo.
Se debe entender que el alcance de esta invención abarca no sólo los diferentes isómeros que pueden existir sino también las diferentes mezclas de los isómeros que se pueden formar. Además el alcance de la presente invención también alcanza solvatos y sales de los Compuestos de Fórmula I . Respecto al Compuesto de Fórmula I : Preferiblemente, R1 es alquilo. Más preferiblemente, R1 se seleccionó a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, y isopropilo. Aún más preferiblemente, R1 es metilo. Preferiblemente, R2 es hidrógeno. Preferiblemente, cada uno de R3, R4, R5 y Re es independientemente hidrógeno, haluro, alquilo, o -OR9, donde R9 es hidrógeno, alquilo, un grupo protector hidroxilo, o cicloalquilalquilo; o R3 y R4 junto con átomos que se unieron para formar heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo. Preferiblemente, R14 es hidrógeno, metilo o hidroxi . Más preferiblemente, R14 es hidrógeno. En una modalidad particular, al menos uno de R3, R4, R5 y R6 es alquilo, haluro, o -OR9, donde R9 es esto definido aquí. Preferiblemente, al menos uno de R3, R4, R5 y R6 es cloro, bromo, fluoro, metoxi, etoxi, metilo, e hidroxi . Alternativamente, al menos dos de R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno . Compuestos de Fórmula I particularmente preferidos incluyen los siguientes sustituyentes en la porción de fenilo: (a) R3 es metoxi, y R4, R5, y R6 son hidrógeno; (b) R3 es metilo, R6 es metoxi y R4 y R5 son hidrógeno; (c) R3 es metilo, R6 es cloro, y R4 y Rs son hidrógeno; (d) R3 es cloro, R4 es metoxi, y R5 y R6 son hidrógeno; (e) R3 es metilo, R4 es cloro, y R5 y R6 son hidrógeno; (f) R3 es metilo, R4 es metoxi , y R5 y R6 son hidrógeno; (g) R4 es cloro, y R3, R5 y R6 son hidrógeno; (h) R4 es metoxi , y R3, R5 y R6 son hidrógeno; (i) R3 es metilo, R6 es bromo, y R4 y R5 son hidrógeno; (j) R3 es bromo, R4 es metoxi, y R5 y R6 son hidrógeno; (k) R3 es metilo, R4 es bromo, y R5 y R6 son hidrógeno; y (1) R4 es bromo, y R3, R5 y Rs son hidrógeno. En otra modalidad, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos para formar un grupo furanilo, dihidrofuranilo, pirrolilo, o fenilo. Preferiblemente, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos para formar furanilo o dihidrofuranilo. Los siguientes compuestos de Fórmula I en que R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos para formar furanilo o dihidrofuranilo, respectivamente, son particularmente preferidos: Aún más, combinaciones de los grupos preferidos descritos aquí formarán otra modalidad preferida. por ejemplo, en un grupo de las realizaciones particularmente preferidas R1 es metilo, R2 es hidrógeno y al menos uno de R3, R4, R5, y R6 es alquilo, haluro, o -OR10, donde R10 es lo que se definió aquí. De esta manera, una variedad de compuestos preferidos se realizaron dentro de la presente invención. Algunos de los Compuestos de Fórmula I representativos se muestran en la Tabla 1 a continuación: Tabla de Compuestos de Fórmula 1 representativos: TABLA 1 Nombre (Autonom®) E emplo Estructura Ácido propanosulfónico 2- 1 [2-cloro-4- (4, 5-dihidro- lH-imidazol-2-ilmetil) - fenil] -amida N- [4- (4, 5-Dihidro-lH- 4 imidazol-2-ilmetil) -5- fluoro-2-metoxi-fenil] - raetanosulfonamida N- [4- (4, 5-Dihidro-lH- 4 imidazol-2-ilmetil) -2- metoxi-5-metilo-fenil] - me anosulfonamida N- [2-Cloro-4- (4, 5- 4 dihidro-lH-imidazol-2- ilmetil) -3-metilo-fenil] - metanosulfonamida hombre (Autonom®) E emplo Estructura 4cido etanosulfónico [2- 4 cloro-4- (4, 5-dihidro-lH- ° *o II II > imidazol-2-ilmetil) -3- metilo-fenil] -amida N- [2-Cloro-4- (4, 5-di idro-lH-imidazol-2- 4 ilmetil) -5-fluorofenil] -metanosulfonamida N- [3-Ciclopropilmetoxi-4- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol- 4 2-ilmetil) -fenil] -metanosulfonamida N- [2-Cloro-4- (4,5-dihidro-lH-imidazol-2- 4 ilmetil) -5-fluorofenil] - metanosulfonamida Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintética son meramente ilustrativos de algunos métodos por los que los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y varias modificaciones de estos esquemas de reacción sintética pueden ser hechos y se sugerirán a uno experimentado en la materia refiriéndose al descubrimiento contenido en esta Solicitud. Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción sintéticos pueden ser aislados y purificados usando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitándose a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados usando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en este punto preferiblemente se llevaron bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un rango de temperatura de reacción de alrededor de -78°C a alrededor de 150°C, más preferiblemente de alrededor de 0°C a alrededor de 125°C, y mucho más preferiblemente y convenientemente a alrededor de temperatura ambiente, por ejemplo, alrededor de 20°C. En una modalidad, compuestos de Fórmula I se prepararon reaccionando un compuesto nitrilo de fórmula: con etilendiamina (es decir, H2 -CH2-CH2- H2) para producir los compuestos aromáticos sustituidos por imidazolin-2-ilmetilo de Fórmula I. La formación de la porción de imidazolina puede ser conseguida usando una variedad de condiciones de reacción. En una modalidad, el compuesto de Fórmula II nitrilo se disolvió o se suspendió en un disolvente orgánico prótico, como un alcohol (por ejemplo, etanol anhídrido), y se añadió un ácido, por ejemplo, gas cloruro de hidrógeno. Normalmente, la adición de ácido se conduce cerca de 0°C a alrededor de 5°C. La mezcla de reacción es luego guardada a baja temperatura durante alrededor de 10 horas a alrededor de 48 horas, preferiblemente alrededor de 24 horas, después que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante, que es normalmente un sólido, se redisolvió en un disolvente prótico anhídrido, por ejemplo, metanol, y etilendiamina añadido a la solución. Normalmente se añade, alrededor de 1 equivalente hasta un ligero exceso, por ejemplo, 1.2 equivalentes, de etilendiamina . La mezcla de reacción resultante es luego calentada a reflujo. El tiempo de reacción varia dependiendo de una variedad de factores, como concentración de cada reactivo, naturaleza exacta de los reactivos, etc. Normalmente, sin embargo, la mezcla de reacción se calentó durante alrededor de 10 horas a alrededor de 48 horas, preferiblemente alrededor de 24 horas, para ofrecer la arilalquilsulfonamida sustituido por imidazolin-2-ilmetilo de Fórmula I. Alternativamente, la porción de imidazolina puede ser formada por microondas una mezcla del compuesto nitrilo de Fórmula II, etilendiamina, y una cantidad pequeña de bisulfuro de carbono. Por ejemplo, usando un aparato de reacción de microondas Smith creator™. En esta modalidad, normalmente etilendiamina sirve tanto como disolvente y reactivo. Así, generalmente se utiliza una cantidad en exceso de etilendiamina, por ejemplo, de alrededor de 10 a alrededor de 50 equivalentes o más. Típicamente la temperatura del microondas es de alrededor de 100°C a alrededor de 250°C, preferiblemente alrededor de 130°C a alrededor de 170°C, y más preferiblemente alrededor de 140°C. El tiempo de reacción puede variar dependiendo de una variedad de factores, como aquellos mencionados anteriormente. Sin embargo, el tiempo de reacción típico es de alrededor de 10 minutos a alrededor de 60 minutos, preferiblemente alrededor de 20 minutos a alrededor de 40 minutos, y más preferiblemente alrededor de 30 minutos. El compuesto nitrilo de Fórmula II puede ser fácilmente preparado a partir de una variedad de materiales de partida. En una modalidad particular, el compuesto nitrilo de Fórmula II se sintetizó a partir de una reacción entre un benzaldehido correspondiente de la fórmula: III y un isocianuro. Isocianuros adecuados para la conversión del grupo funcional aldehido a un grupo nitrilo incluye isocianuro de tosilmetilo (TosMIC) y otros isocianuros conocidos por alguien experimentado en la materia. La reacción generalmente involucra añadir el isocianuro a una base, por ejemplo, un hidróxido o un alcóxido, como terc-butóxido de potasio, a baja temperatura. La temperatura de reacción se mantiene generalmente de alrededor de -78°C a alrededor de -20°C, preferiblemente de alrededor de -65 °C a alrededor de -60 °C. Convencionalmente, se usó una cantidad de exceso de la base, normalmente cerca de 2 equivalentes a alrededor de 5 equivalentes, preferiblemente alrededor de 2.5 equivalentes. La reacción entre la base y el isocianuro se llevó a cabo convenientemente en un disolvente orgánico inerte, como éter, por ejemplo, etilenglicol dimetil éter. Después de reaccionar el isocianuro con la base, el benzaldehido de Fórmula III se añadió a la mezcla de reacción para producir el compuesto nitrilo de Fórmula II. Esta etapa de reacción frecuentemente involucra agitar la mezcla de reacción a baja temperatura, normalmente cerca de -60°C o menos, durante alrededor de una hora y añadir un disolvente prótico, como metanol. La mezcla resultante es luego calentada a reflujo de alrededor de 10 minutos a 60 minutos, preferiblemente alrededor de 20 minutos, y se agitó más a temperatura ambiente de 10 a 20 horas adicionales, normalmente cerca de 16 horas. El benzaldehido de Fórmula III puede ser fácilmente obtenido usando una variedad de métodos sintéticos incluyendo estos mostrados en el Esquema de Reacción I a continuación y en la sección de Ejemplos.
I-l 1-2 1-3 Esquema de Reacción I Como se muestra en el Esquema de Reacción I, el éster I-1, que está disponible comercialmente o puede ser fácilmente obtenido de un material comercialmente disponible, se sulfoniló con un compuesto sulfonil activado, por ejemplo, cloruro de alquilsulfonilo, para producir una sulfonamida I-2. Normalmente, esta reacción de sulfonilación involucra añadir un cloruro de sulfonil a una solución del éster 1-1 en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo, diclorometano, a temperatura ambiente o inferior. El grupo éster de la sulfonamida 1-2 se redujo luego con un agente reductor para producir un alcohol 1-3. Agentes reductores adecuados y condiciones de reacción para producir el bencilalcohol 1-3 son bien conocidos por alguien experimentado en la materia. Por ejemplo, una modalidad involucra añadir hidruro de diisobutil luminio (DIBAL) a una solución a 0°C solución de la sulfonamida 1-2 en tetrahidrofurano (THF) . La oxidación del bencilalcohol 1-3 luego ofrece el benzaldehído de Fórmula III. Agentes oxidantes adecuados y condiciones de reacción para producir el benzaldehído de Fórmula III son bien conocidos por alguien experimentado en la materia. Por ejemplo, el bencilalcohol 1-3 puede ser oxidado usando clorocromato de piridinio (PCC) en diclorometano a temperatura ambiente para producir el benzaldehído de Fórmula III. Otros métodos para producir el compuesto de Fórmula II nitrilo incluye estos mostrados en el Esquema de Reacción II a continuación y en la sección de Ejemplos.
II-l II-2 II-3 II-4 Esquema de Reacción II En esta modalidad, el grupo nitrilo se introdujo antes de convertir el grupo nitro a un grupo sulfonamido. Un bencil alcohol II-l es disponible comercialmente o puede ser fácilmente sintetizado a partir de un éster correspondiente comercialmente disponible o un ácido carboxilico por reducción. Tales condiciones de reducción son similares a estos descritos anteriormente en el Esquema de Reacción I para la reducción del grupo éster de sulfonamido de Fórmula 1-2. El bencilalcohol II-l es luego oxidado, por ejemplo, usando un agente oxidante y condiciones de reacción similar a estos descritos anteriormente en el Esquema de Reacción I para oxidar el bencilalcohol de Fórmula 1-3. El benzaldehido de Fórmula II-2 es luego convertido a un bencil nitrilo de Fórmula II-3 usando condiciones similares a estos descritos anteriormente para la transformación del benzaldehido de Fórmula III al compuesto de Fórmula II nitrilo. El grupo nitro del bencil nitrilo de Fórmula II-3 se redujo luego para proporcionar una anilina de Fórmula II-4. La reducción de un grupo nitro en un anillo aromático es bien conocida por alguien experimentado en la materia. Por ejemplo, el grupo nitro del bencil nitrilo de Fórmula II -3 puede ser reducido por hidrogenación en la presencia de un catalizador. Catalizadores de hidrogenación adecuados incluyen una variedad de catalizadores de metal de transición bien conocidos, incluyendo paladio en un catalizador de carbono. Normalmente, la reacción de hidrogenación se lleva en un disolvente alcohólico, por ejemplo, metanol o etanol, bajo presión elevada, por ejemplo, cerca de 3.16 kg/cm2. El grupo nitro puede ser convertido también a un grupo amino usando un agente de reducción, como cloruro de estaño (SnCl2) y otros agentes de reducción del grupo nitro conocidos por alguien experimentado en la materia. La anilina de Fórmula II-4 es luego sulfonilada para producir el compuesto de Fórmula II nitrilo. Las condiciones de reacción de sulfonilación son similares a estas descritas anteriormente en el Esquema de Reacción I para la conversión del éster de Fórmula 1-1 a la sulfonamida de Fórmula 1-2. Aún otros métodos para producir el compuesto nitrilo de Fórmula II incluyen estos mostrados en el Esquema de Reacción III a continuación y en la sección de Ejemplos.
Ver Esquema Reacción II ???-1 ??-2 Esquema de Reacción III En esta modalidad, una reacción entre un compuesto nitrofenilo de Fórmula III-l y un derivado de acetonitrilo proporciona un compuesto nitrobenzonitrilo de Fórmula III-2. Los derivados de acetonitrilo adecuados incluyen feniltioacetonitrilo, cloroacetonitrilo, tiometilacetonitrilo, fenoxiacetonitrilo, fenilsulfonil acetonitrilo, metilsulfonil acetonitrilo, dimetilditiocarbamoilo acetonitrilo y otros acetonitrilo derivados conocidos por alguien experimentado en la materia. Ver, por ejemplo, Winiarski , J. Org. Chem. , 1980, 45, 1534 y Winiarski, J. Org. Chem., 1984, 49, 1494, ambos se incorporaron en su totalidad por referencia. Normalmente, se añade una mezcla de un compuesto nitrofenilo de Fórmula III-l y el derivado acetonitrilo a una suspensión de una base, por ejemplo, un hidróxido o un alcóxido, en un disolvente orgánico relativamente polar, como dimetilsulfóxido (DMSO) . La temperatura de reacción generalmente se mantuvo por debajo de 40°C, preferiblemente por debajo 30°C. Mientras el tiempo de reacción puede variar dependiendo de muchos factores, incluyendo la concentración, temperatura de reacción, sustituyentes en el anillo fenilo, etc., generalmente el tiempo de reacción en los rangos de alrededor de 30 minutos a alrededor de 5 horas, preferiblemente alrededor de 1 hora, a temperatura ambiente. El compuesto nitrobenzonitrilo de Fórmula III -2 es luego convertido al compuesto nitrilo de Fórmula II usando procedimientos similares a estos descritos en el Esquema de Reacción II. En otra modalidad, compuestos de Fórmula I pueden ser producidos a partir de una reacción entre un compuesto éster de la fórmula: IV con etilendiamina en la presencia de un trialquilaluminio, como trimetilaluminio y trietilaluminio . Ver, por ejemplo, Gunter, J. Org. Chem. , 1981, 46, 2824, que se incorporó en este punto por referencia en su totalidad. El compuesto éster de Fórmula IV puede ser preparado por una variedad de métodos. En una modalidad particular, el compuesto éster de Fórmula IV se produce usando métodos mostrados en el Esquema de Reacción IV a continuación y discutido en detalle en la sección de Ejemplos.
TV-1 IV-2 IV-2 Esquema de Reacción IV Así, nitración del éster IV-1 bajo condiciones de nitración aromáticas convencionales proporciona un compuesto nitro-éster de Fórmula IV-2. El grupo nitro es entonces reducido y sulfonilado usando condiciones similares a estas descritas anteriormente para producir el compuesto éster de Fórmula IV. El grupo amino o el grupo sulfonamido en cualquiera de los intermediarios apropiados descritos anteriormente pueden ser alquilados para producir el correspondiente compuesto de Fórmula I, donde R2 es alquilo. Tal alquilación puede ser llevada a cabo limpiamente a alrededor de 0°C a alrededor de 25°C, normalmente cerca de 10°C a alrededor de 150°C, y preferiblemente alrededor de 20°C a alrededor de 60°C. Mientras el tiempo de reacción de alquilación varía dependiendo de varios factores discutidos anteriormente, el tiempo de reacción de alquilación es generalmente de alrededor de 1 a alrededor de 24 horas. La alquilación es normalmente llevada a cabo en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, metilsulfóxido (DMSO) , N, -dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidiona ( P) , benceno, tolueno, alguna mezcla apropiada de disolventes adecuados, etc., preferiblemente acetonitrilo o (DMSO) en la presencia de una base. Bases adecuadas para la alquilación son bien conocidas por alguien experimentado en la materia e incluye, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, 2,4,6-trimetilpiridina, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, e hidruro de sodio, etc. Preferiblemente, la base es carbonato de sodio, trietilamina, o N, N-diisopropiletilamina. Los compuestos de la presente invención tienen actividad adrenérgica selectiva 1A- o 1L- y como tal son útiles en el tratamiento de varios estados de la enfermedad, como incontinencia urinaria; congestión nasal; disfunción sexual, como trastornos de eyaculación y erección; trastornos del SNC como depresión, ansiedad, demencia, senilidad, Alzheimer, deficiencias de atención y cognitivas, y trastornos alimentarios como obesidad, bulimia y anorexia. Incontinencia urinaria (IU) es una enfermedad definida como la pérdida involuntaria de orina de tal forma que llega a ser una preocupación higiénica o social para el paciente. Pérdidas involuntarias de orina ocurren cuando la presión en el interior de la vejiga excede la presión retentiva de los esfínteres uretrales (presión intrauretral) . Cuatro tipos mayores de incontinencia urinaria han sido definidos basándose en síntomas, signos y condición: incontinencia de esfuerzo, de urgencia, de rebosamiento y funcional. Incontinencia urinaria de esfuerzo (SUI) es la pérdida involuntaria de orina durante la tos, estornudos o risa, o otras actividades físicas. Los métodos presentes para tratar SUI incluyen fisioterapia y cirugía. Los tratamientos con agentes farmacéuticos se limitan al uso de agonistas adrenérgicos no selectivos como fenilproanolamina y midodrina. El fundamento para el uso de agonistas adrenérgicos para el tratamiento de SUI se basa en datos fisiológicos indicando una abundante fuerza de la musculatura lisa de la uretra. Incontinencia de urgencia (inestabilidad del detrusor) es la pérdida involuntaria de orina asociado con a un fuerte deseo de vaciar. Este tipo de incontinencia es el resultado de una hiperactividad o hipersensibilidad del músculo detrusor. El paciente con hiperactividad del detrusor experimenta contracciones inapropiadas del detrusor e incrementos en la presión intravesical durante el llenado de la vejiga. La inestabilidad del detrusor resulta a partir de una hipersensibilidad del detrusor (hipereflexia del detrusor) está asociado mucho más frecuentemente con trastornos neurológicos . Incontinencia de rebosamiento es una pérdida involuntaria de orina que resulta a partir de un detrusor débil o del fallo del detrusor para transmitir la señal apropiada (sensorial) cuando la vejiga está llena. Los episodios de incontinencia de rebosamiento se caracterizan por goteos frecuentes o continuos de orina y vaciado incompleto o no exitoso. Incontinencia funcional, en contraste con los tipos de incontinencia descritos anteriormente, no se definió por una disfunción fisiológica fundamental en la vejiga o uretra. Este tipo de incontinencia incluye la pérdida involuntaria de orina que resulta de tales factores como movilidad disminuida, medicaciones (por ejemplo, diuréticos, agentes muscarínicos , o antagonista de adrenoceptores alfa-1) , o problemas psiquiátricos como depresión o deterioro cognitivo. Los compuestos de esta invención son también particularmente útiles para el tratamiento de congestión nasal asociado con alergias, resfriados, y otros trastornos nasales, así como las secuelas de congestión de las membranas mucosas (Por ejemplo, sinusitis y otitis media) , con menos o sin efectos secundarios no deseados. Estos y otros usos terapéuticos son descritos, por ejemplo, en Goodman & Gil an's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill, New York, 1996, Capítulo 26:601-616; y Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46:205-229. La actividad de la actividad potencial OIIA/L in vitro fue determinada evaluando la potencia y la actividad intrínseca relativa (relativo a norepinefriña o fenilefrina) de compuestos estándares y nuevos usando las determinaciones de tinte fluorescente de las concentraciones del calcio intracelular . Los compuestos estándar y nuevos que selectivamente estimulan las células CHO-Kl que expresan el adrenoceptor ociA- (clon 13) fue evaluado posteriormente in vivo en conejos hembra anestesiados para evaluar la actividad uretral relativa a los efectos de la presión sanguínea diastólica. Compuestos con la actividad deseada en conejos anestesiados fueron evaluados en conejos hembra conscientes instrumentados con telemetría para medir la presión sanguínea diastólica y un sensor de calibrado de la tensión para medir la tensión uretral . Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se definió anteriormente y un transportador aceptable farmacéuticamente. Composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también incluir otros Ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. En general, los compuestos de la presente invención son administrados en una cantidad efectiva terapéuticamente de alguno de los modos aceptados de administración por agentes que sirven utilidades similares. Rangos de dosis adecuados son normalmente 1-500 mg diariamente, preferiblemente 1-100 mg diariamente, y mucho más preferiblemente 1-30 mg diariamente, al depender de numerosos factores como la gravedad de la enfermedad que se tratará, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y forma de administración, la indicación hacia que la administración es dirigida, y las preferencias y experiencia del médico practicante involucrado. Una persona experimentada en la materia para tratar tales enfermedades será capaz, sin experimentaciones indebidas y de acuerdo con el conocimiento personal y la divulgación de esta solicitud, averiguar una cantidad efectiva terapéuticamente de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada. En general, los compuestos de la presente invención serán administrados como formulaciones farmacéuticas incluyendo estas adecuadas para oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópico, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial , intratecal, subcutánea e intravenosa) administración o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es generalmente oral usando un régimen de dosis diariamente conveniente que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de aflicción. Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes convencionales, transportadores, o diluyentes, puede ser situado en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias formadas pueden ser compuestos de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos adicionales o principios, y la forma de dosis unitaria puede contener alguna cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo proporcionado con el rango de dosis diaria que se entiende para ser empleado. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Las formulaciones que contienen cerca de un miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, cerca de 0.01 a alrededor de cien miligramos (100) , por comprimido, son por tanto formas de dosis unitarias representativas adecuadas . Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosis de administración oral . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas como el componente activo. Los transportadores aceptables farmacéuticamente pueden ser cualquiera un sólido o líquido. Preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables . Un transportador sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes aromáticos, solubilizadores, lubricantes, agentes suspensores, enlazantes, conservantes, comprimido de agentes disgregantes, o un material de encapsulamiento . En polvos, el transportador generalmente es un sólido dividido finamente que es una mezcla con el componente activo dividido finamente. En comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el transportador teniendo la capacidad enlazante necesaria en las proporciones adecuadas y compactada en la forma y medida deseada. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de alrededor de una (1) a alrededor de setenta (70) por ciento del compuesto activo. Transportadores adecuados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, esterato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio , cera de punto de fusión bajo, manteca de coco, y similares. El término "preparación" se entiende que incluye la formulación del compuesto activo con material de encapsulamiento como transportador, suministrando una cápsula en que el componente activo, con o sin transportadores, se rodea por un transportador, que es asociado con ello. De modo similar, sellos y cápsulas romboides son incluidas. Comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas, sellos, y pastillas romboides pueden ser como formas sólidas adecuadas para la administración oral . Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones de forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, Las suspensiones acuosas, o preparaciones de forma sólida que se piensan convertir en breve antes del uso de preparaciones de forma líquida. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en una solución de propilenglicol acuoso o puede contener agentes emulsionantes, por ejemplo, como lecitina, monooleato de sorbitol, o acacia. Soluciones acuosas pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y añadir colorantes adecuados, aromatizantes, estabilizadores, y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas por dispersión del componente activo dividido finamente en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes suspensores bien conocidos. Preparaciones de forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y puede contener, en adición con el componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, para inyección, por ejemplo inyección de bolus o infusión continua) y puede ser presentado en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringuillas precargadas, infusión de volumen pequeño o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de transportadores oleosos. o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluye propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) , y puede contener agentes formulados como conservantes, humectantes, emulsionantes o suspensores, estabilizadores y/o agentes dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución para constitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, esterilo, agua libre de pirógenos. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración tópica en la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como a parches transdérmicos . Ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa u oleasa con la adición de espesantes adecuados y /o agentes de gelidificación. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleasa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espesantes, o agentes de coloración. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluye pastillas romboides que comprenden agentes activos en una base aromática, usualmente sacarosa y acacia o goma de tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues que comprenden el ingrediente activo en un transportador líquido adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración como supositorios. Se funde primero uña cera de punto de fusión bajo, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantecas de coco y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida se pone luego en moldes de tamaño conveniente, que permiten enfriar, y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o vaporizadores que contienen en adición con el ingrediente activo tales transportadores como son conocidos en la materia por ser apropiados . Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración nasal. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal convencionalmente significa, por ejemplo, con un gotero, pipeta o vaporizador. Las formulaciones pueden ser suministradas en una forma única o multidosis. En el último caso de un gotero o pipeta, este puede ser logrado por el paciente administrando un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un vaporizador, este puede ser logrado por ejemplo por medio de una bomba medidora del aerosol que atomiza. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para una administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo administración intranasal . El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño. Por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en la materia, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo se proporciona en un paquete compactado con un propelente adecuado como un clorofluorocarbono (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono o otros gases adecuados. El aerosol puede convenientemente también contener un tensioactivo como lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlado por una válvula medida. Alternativamente el ingrediente activo puede ser suministrado en forma de un polvo seco; por ejemplo una mezcla polvo del compuesto en una base de polvo adecuada como lactosa, almidón, almidón derivados como hidroxipropilmet il celulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El transportador del polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición del polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria. Por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo, gelatina o paquetes de blisters del que se puede administrar el polvo por medio de un inhalador. Cuando se desee, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimiento entéricos adaptado a la administración liberada sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en fármacos transdérmicos o dispositivos de liberación del fármaco subcutáneo. Estos sistemas de liberación son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es necesaria y cuando la conformidad del paciente con un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en sistema de liberación transdérmica se unen frecuentemente a un soporte sólido piel -adhesivo . El compuesto de interés puede también ser combinado con un mej orador de la peneación, por ejemplo, Azona (l-dodecilazacicloheptan-2 -ona) . Los sistemas de liberación liberada sostenida se insertan subcutáneamente en el estrato subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en la membrana soluble lipídica, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero biodegradable , por ejemplo ácido poliacético . Las preparaciones farmacéuticas son preferiblemente en formas de dosis unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete que contienen cantidades descritas de preparación, como comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, La forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cachet, o comprimidos romboides, o puede ser el número apropiado de alguno de estos en forma empaquetada . Otros transportadores farmacéuticos adecuados y sus formulaciones son descritos en Re ington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania . Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención son descritas en el Ejemplo 5. EJEMPLOS Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra un método para producir Compuestos de Fórmula I usando el Esquema de reacción mostrado a continuación: A una solución de 3-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo (50.0 g, 253.6 mmol) en acetona (1 L) fue añadido carbonato de potasio (105.0 gramos, 759.7 mmol) y bromuro de alilo (44.0 mi, 508.4 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada a reflujo toda la noche y el material insoluble fue extraído por filtración. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar 3-aliloxi-4-nitro-benzooato de metilo como sólido (59.4 g, 98.8%). 2H RMN (CDC13) 5 3.96 (s, 3H) , 4.75 (dt, 2H, J=5.0 Hz, 1.6 Hz) , 5.36 (ddt, 1H, J=10.6 Hz, 1.4 Hz, 1.4 Hz), 5.50 (ddt, 1H, J=17.2 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz) , 6.05 (ddt, 1H, J=17.3 Hz, 10.6 Hz, 5.0 Hz) , 7.69 (dd, 1H, J=8.33 Hz, 1.58 Hz), 7.75 (d, 1H, J=1.55 Hz) , 7.83 (d, 1H, J=8.34 Hz) . Etapa 2 El 3-aliloxi-4-nitro-benzoato de metilo (58.1 g 245.0 mmol) fue calentado entre 185°C y 195°C durante diecinueve horas y enfriado a temperatura ambiente. La mezcla fue purificada por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 8% en hexano para dar el 2-alil-3-hidroxi-4-nitro-benzoato de metilo (35.2 g, 60.6%) como un aceite amarillo. ¾ RMN (CDCI3) d 3.79 (dt, 2H, J= 6.3 Hz, 1.5 Hz), 3.93 (s, 3H) , 5.03-5.10 (m, 2H) , 5.97 (ddt, 1H, J=16.8 Hz, 10.5 Hz, 6.2 Hz) , 7.35 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.04 (d, 1H, J=8.9 Hz) , 11.07 (s, 1H) . Etapa 3 En una solución de 2-alil-3-hidroxi-4-nitro-benzoato de metilo (6.11 g 25.6 mmol) en diclorometano (100 mi) y metanol (10 mi) a -78°C fue burbujeado con ozono durante 40 minutos. Después de agitar durante otros 20 min. a -70°C, una corriente de nitrógeno gas fue pasada a través de la mezcla de reacción. Metil sulfuro (5 mi, 68.1 mmol) fue añadido a -78°C. La solución de reacción se permitió calentar gradualmente a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue dividida entre diclorometano y agua. El extracto acuoso fue extraído dos veces más con diclorometano. El extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado (sulfato de sodio anhídrido) y concentrado bajo presión reducida para dar 2-hidroxi-7-nitro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (6.0 g) . 1H RMN (CDC13) d 3.51- 3.74 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 6.43 (dd, 1H, J=6.4 Hz, 2.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.8), 8.01 (d, 1H, J= 8.9 Hz) . Etapa 4 El 2-hidroxi-7-nitro-2 , 3-dihidro-benzofuran-4-carboxilato de metilo preparado anteriormente fue calentado en ácido fosfórico (60 mi) a 100°C durante una hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua hielo y la solución acuosa fue extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (sulfato de sodio anhídrido) y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano para dar 7-nitrobenzofuran-4-carboxilato de metilo como sólido (2.3 g, 40%). El (CDC13) d 4.04 (s, 3H) , 7.54 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J=1.9 Hz) , 8.07 (d, 1H J=8.5 Hz) , 8.17 (d, 1H, J=8.5 Hz) . Etapa 5 Cloruro de Tin (II) dihidrato (15.0 g, 66.5 mmol) fue añadido a una suspensión de 7-nitrobenzofuran-4-carboxilato de metilo (4.82 g, 21.8 mmol) en acetato de etilo (80 mi) y etanol (80 mi) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante cuatro dias luego dividido entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato de potasio. El extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado (sulfato de sodio anhidrido) y concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice eluyendo con 30% acetato de etilo en hexano da 7-amino-benzofuran-4-carboxilato de metilo (3.67 g, 88%). 1H RMN (CDC13) d 3.92 (s, 3H) , 6.60 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.34 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 7.67 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 7.84 (d, 1H, J=8.2 Hz) . Etapa 6 A una solución de 7-amino-benzofuran-4-carboxilato de metilo (6.14 g, 32.1 mmol) y piridina (13.69 g, 173 mmol) en diclorometano (100 mi) fue añadido cloruro de metanosulfonilo (2.8 mi, 36.2 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 72 horas. El disolvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo dividido entre diclorometano y el ácido clorhídrico 1 N. El extracto orgánico fue secado (sulfato de sodio anhídrido) y concentrado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice eluyendo con 20 al 30% acetato de etilo en hexano para dar 7 -metanosulfonil-amino-benzofuran-4-carboxilato de metilo (7.73 g, 89%) como un sólido. ½ RMN (CDC13) d 3.15 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 7.43 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.74 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.00 (d, 1H, J=8.3 Hz) . Etapa 7 A una solución de 7-metanosulfonilaminobenzofuran-4-carboxilato de metilo (6.42 g, 23.8 mmol) en tetrahidrofurano anhídrido (155 mi) fue añadido a una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M solución en tolueno, 80 mi, 120 mmol) lentamente a 0°C bajo nitrógeno. El baño de hielo fue extraído y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante tres horas. Metanol (30 mi) fue añadido lentamente a 0°C. La mezcla de reacción fue dividida entre acetato de etilo y de ácido clorhídrico 0.5 N. El extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado (sulfato de sodio anhídrido), y concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice eluyendo del 50 al 80% acetato de etilo en hexano para dar N- (4-Hidroximetil-benzofuran-7-il) -metanosulfonamida como un sólido (5.64 g, 98%). H RMN (DMSO-d6) d 3.07 (s, 3H), 4.73 (d, 2H, J=5.70 Hz) , 5.30 (t, 1H, J=5.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J=2.2 Hz) , 7.21 (s, 2H) , 8.05 (d, 1H, J=2.2 Hz), 9.78 (s, 1H) . M-H 240. Etapa 8 El clorocromato de piridinio (7.55 g, 35.0 mmol) fue añadido a una solución de N- (4-hidroximetilbenzofuran-7-il) -metanosulfonamida (5.69 g, 23.3 mmol) en diclorometano (350 mi) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y fue dividida entre diclorometano y agua. El extracto orgánico fue secado (sulfato de sodio anhídrido) y concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para dar N- (4-formil-benzofuran-7-il) -metanosulfonamida como sólido (4.8 g, 86%). XH RMN (DMSO-d6) d 3.26 (s, 3H) , 7.48 (d, 1H, J=8.20 Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.10 Hz) , 7.88 (d, 1H, J=8.20 Hz), 8.29 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 10.12 (s, 1H) , 10.63 (s, 1H) . M-H: 238. Etapa 9 A una solución de isocianuro de tosilmetilo (1.8 g, 9.22 mmol) en etilenglicol dimetil éter anhídrido (60 mi) fue añadido gota a gota en una suspensión agitada de terc-butóxido de potasio (2.81 g, 25.0 mmol) en etilenglicol dimetil éter anhídrido (60 mi) bajo nitrógeno a -65°C. Después de agitar a -65°C durante 15 min., N- (4-formil-benzo-furan-7-il ) -metanosulfonamida (2.0 g, 8.36 mmol) en etilenglicol dimetil éter anhídrido (60 mi) fue añadido gota a gota y la temperatura de reacción fue mantenida debajo de -60°C. Después de agitar durante otra hora (30 mi) fue añadido metanol antes. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 20 minutos, luego agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución resultante fue dividida entre acetato de etilo y ácido acético al 2% acuoso. El extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado (sulfato de sodio anhídrido) y concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice eluyendo del 40 al 50% con acetato de etilo en hexano para dar N- (4-cianometil-benzofuran-7-il) -metanosulfonamida como un sólido (1.31 g, 62%) . 1H RMN (DMSO-d6) d 3.11 (s, 3H), 4.28 (s, 2H) , 7.17 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.24-7.30 (m, 2H) 8.15 (d, 1H, J=2.2 Hz) , 9.23 (s, 1H) . M-H 249. Etapa 10 Método A Gas cloruro de hidrógeno fue burbujeado en una suspensión fría a (0°C ) de N- (4-cianometilbenzofuran-7-il) -metanosulfonamida (0.3 g, 1.2.0 mmol) en etanol anhídrido (20 mi) durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue guardada en congelador durante 24 hr. y el disolvente extraído bajo presión reducida. El residuo sólido fué redisuelto en metanol anhídrido (10 mi) y fue añadido etilendiamina (0.085 mi, 1.27 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 24 horas y el disolvente fue extraído bajo presión reducida. Los residuos resultantes fueron purificados por cromatografía en columna de flash sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 8% en diclorometano con de hidróxido de amonio al 0.1% concentrado para dar N- [4- ( , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -benzofuran- 7-il] -metanosulfonamida como un sólido (0.28 g, 79%). 1H RMN HC1 sal (DMS0-d6) d 3.11 (s, 3H) , 3.83 (s, 4H) , 4.16 (s, 2H) , 7.24 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=2.2 Hz) , 8.14 (d, 1H, J=2.2 Hz) . +H 294. Método B Una mezcla de N- (4-cianometil-benzofuran-7-il ) - metanosulfonamida (1.0 g, 4.0 mmol), etilendiamina (8 mi, 119.7 mmol) y disulfuro de carbón (una gota) era microondulada a 140°C durante 30 minutos en un Smith creator™. La mezcla de reacción fue transferida en una cubeta grande de (1 L) y la reacción vessel fue aclarada con metanol (5 mi) . Éter (600 mi) fue añadido a la mezcla de reacción y el material insoluble situado en el fondo del container. La solución de éter fue extraída por decantación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 8% en diclorometano con de hidróxido de amonio al 0.1% concentrado para dar N- [4- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -benzofuran-7-il] -metanosulfonamida como un sólido (1.1 g, 85%). Etapa 11 Una mezcla de N- [4- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil ) -benzofuran-7-il] -metanosulfonamida (44 mg, 0.13 mmol) y 10 % Pd-C (pinch) en metanol (5 mi) fue agitada bajo hidrógeno que fue suministrado por un globo lleno de hidrógeno, a temperatura ambiente durante 17 días. El catalizador fue extraído por filtración a través de celite. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10% o 20% en diclorometano con hidróxido de amonio al 0.1% para dar N- [4- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -2, 3-dihidrobenzofuran-7-il] -metanosulfo-namida como un sólido que fue más purificado por RPHPLC preparada (YMC Combiprep ODS-A columna, 10-90% acetonitrilo : agua (0.1% TFA) ) M+H 296. Los siguientes compuestos representativos fueron sintetizados de modo semejante como se mostró anteriormente. Compuestos adicionales preparados de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 son mostrados en la Tabla 1.
Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra un método para producir Compuestos de Fórmula 1 usando el Esquema de reacción mostrado a continuación: Sintetizado o comercialmente disponible Etapa 1 A una mezcla en agitación del ácido nítrico fumante (18.7 mi, 0.40 mol) y ácido sulfúrico concentrado (2.53 mi, 47.5 mmol) a -50 °C fue añadido ácido 3-hidroxi-o-toluico (5.0 g, 32.9 mmol) gota a gota manteniendo la temperatura de reacción a -50 °C. Después de cinco minutos, la mezcla de reacción fue vertida en hielo roto (200 gr.) y fue extraída con acetato de etilo (400 mi) . El estrato de acetato de etilo fue lavado con agua, secado (sulfato de magnesio anhídrido) , filtrado y concentrado para dar un producto bruto que fue una 1:1 mezcla del deseado producto mononitrado y del no deseado producto dinitrado. La mezcla bruta fue redisuelta en acetona (170 mi) . Resultando una solución que fue añadida a carbonato de potasio (20.9 g, 151.0 mmol) y sulfato de dimetilo (10.7 mi, 113.2 mmol) . La mezcla de reacción fue refluida durante una hora y concentrada. El residuo naranja resultante fue lavado con agua y aire seco y sujeto a cromatografía de flash sobre gel de sílice eluyendo con 10% acetato de etilo/hexano. Las fracciones del producto fueron concentradas bajo presión reducida para dar 3-metoxi-2-metil-4-nitro- benzoato de metilo como un sólido (1,88 g, 25%) . ? RMN (CDC13) d: 2.55 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) 1H, J=8.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J= 8.6 Hz). Etapa 2 El mismo procedimiento como en la etapa 7 del ejemplo 1 XH RMN (CDC13) d: 1.77 (t, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 4.75 (d, 2H, J= Hz) , 7.33 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.5 Hz) . Etapa 3 El mismo procedimiento como en la etapa 8 del ejemplo 1. XH RMN (CDC13) d: 2.67 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 7.70 (s, 2H), 10.34 (s, 1H) .
Etapa 4 El mismo procedimiento como en la etapa 9 del ejemplo 1. 1H RMN (CDC13) d: 2.35 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 7.29 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.70, d, 1H, J=8. Hz. Etapa 5 A una solución de ( 3-metoxi-2-metil-4-nitrofenil ) -acetonitrilo (1.03 g, 5.0 mmol) en etanol (100 mi) fue añadida una cantidad pequeña de 10% de paladio en un catalizador de carbono y la mezcla hidrogenada en el hidrogenador de Parr a 3.16 kg/cm2 (45 psi) durante 3.5 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través celite y evaporada bajo presión reducida para dar (4-amino-3-metoxi-2-metil-fenil) acetonitrilo como un sólido (0.912 g, 100%). 1H RMN (CDCI3) d: 2.25 (s, 3H) , 3.56 (s, 2.H) , 3.72 (s, 3H) , 3.85 (br, 2H) , 6.60 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 6.90 (d, 1H, J=8.1 Hz) .
Etapa 6 El mismo procedimiento como en la etapa 6 del ejemplo 1.
½ RMN (CDCI3) d: 2.31 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H), 3.76 (s, 3H) , 6.98 (brf 1H) , 7.13 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.42 (d, 1H, J=8.4 Hz) . Etapa 7 El mismo procedimiento como en la etapa 10 del ejemplo 1. XH RMN HC1 sal (DMSO-d6) d: 2.19 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.82 (s, 4H) , 3.90 (s, 2H) , 7.08 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.4 Hz), 9.11 (s, 1H) , 10.24 (s, 2H) . M+H 298. ' Los siguientes compuestos representativos fueron sintetizados como se mostró anteriormente.
El compuesto 2° y el 6° en la tabla anterior fueron sintetizados por escisión con BBr3 de sus correspondientes compuestos metoxi como los siguientes : A una suspensión del N- [4 - (4 , 5-dihidro- lH-imidazol-2 - ilmetil) -3 -metoxi -fenil] metanosulfonamida (0.2 gram, 0.71 mmol) en diclorometano anhídrido (5 mi) a 78°C fue añadido tribromuro de boro (1 M solución en cloruro de metileno, 1.24 g, 4.95 mmol) . La mezcla de reacción fue guardada en congelador durante dos días, y luego enfriada a -78°C antes de apagar con metanol (10 mi) . La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo sujeto a purificación de fase reversa CLAR purificación. RPHPLC (YMC Combiprep ODS-Una columna, 10-90% acetonitrilo : agua (0.1% TFA) ) . El N- [4- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -3-hidroxi-fenil] metanosulfonamida fue obtenido como sal del ácido trifluroacético (58 mg, 21.5%) . XH RMN TFA sal (DMSO-d5) , d: 2.96 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.84 (s, 4H) , 6.76 (dd, 1H, J= 1.85, 8.08), 8.78 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) . M+H 270. Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra un método para producir Compuestos de Fórmula I usando el Esquema de reacción mostrado a continuación: Etapa 1 Una solución de (3-cloro-fenil) acetato de metilo (5.0 g, 27.1 mmol, disponible comercialmente) en ácido sulfúrico concentrado (7.5 mi, 140.7 mmol) a 0°C fue añadido gota a gota ácido nítrico (2.52 g, 70%, 28.0 mmol). Después de agitar a 0°C durante dos hrs, La mezcla de reacción fue vertida en agua hielo y fue extraída en diclorometano . El extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado (sulfato de sodio anhídrido) , filtrado y concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 6% en hexano para dar las deseadas ( 3-cloro-4-nitro-fenil ) acetato de metilo como un aceite (2.1 g, 33%), y (5-cloro-2-nitro-fenil) acetato de metilo como un aceite (3.2 g, 51%) . XH R N (CDC13) 5:3.69 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 7.33 (dd, 1H, J=8.4 Hz, 1.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.4 Hz. Etapa 2 El mismo procedimiento como en la etapa 5 del ejemplo 1. 1ti RMN (CDCI3) d: 3.49 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 6.72 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.98 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 2.0 Hz) , 7.18 (d, 1H, J=2.0 Hz) .
Etapa 3 piridina El mismo procedimiento como en la etapa 6 del ejemplo 1.
XH RMN (CDCI3) d: 3.01 (s, 3H) , 3.60 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 6.78 (b, 1H) , 7.22 (dd, 1H, J=8.4 Hz, 1.6 Hz) , 7.38 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.4 Hz) . Etapa 4 A una solución de trimetilaluminio (2.0 solución en tolueno, 7.4 mi, 5.87 mmol) en tolueno (30 mi) fue añadido etilendiamina (0.85 mi, 12.7 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, (3-cloro-4-metanosulfonil-aminofenil) acetato de metilo (0.7 g, 2.52 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 3 dias. La reacción fue incompleta y más trimetilaluminio (8 mi, 16 mmol) fue añadido y el calentamiento fue continuado durante otros dias. Después que el disolvente fue evaporado bajo presión seducida, el residuo triturado con alcohol de metilo y el material insoluole extraído por filtración a través celite. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 8% en diclorometano con 1% hidróxido de amonio para dar N- [2-cloro-4- ( 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -fenil] metanosulfonamida como un sólido (0.31 g, 43%), que puede ser recristalizado a partir de metanol . XH R N HC1 sal (DMSO-d6) d: 2.70 (s, 3H) , 3.56 (s, 2H) , 3.67 (s, 4H), 7.00 (dd, 1H, J=8.4 Hz, 2.2 Hz) , 7.23 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8. Hz) .
Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra un método para producir Compuest de Fórmula I usando el Esquema de reacción mostrado continuación: Etapa 1 A una suspensión de hidróxido de sodio pulverizado (5.76 g, 144.0 mmol) en dimetilsulfóxido anhídrido (14 mi) fue añadida una mezcla de 4-metil-2-nitro-anisol (2.0 mi, 14.4 mmol) y feniltioacetonitrilo (1.88 mi, 14.4 mmol) en dimetilsulfóxido anhídrido (14 mi) . La mezcla de reacción fue guardada bajo 30 °C. Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, La mezcla de reacción fue vertida en agua hielo (400 mi) y ácido clorhídrico 6N (40 mi). La mezcla fue extraída con diclorometano . El estrato orgánico fue lavado con agua, secado (sulfato de magnesio anhídrido) , filtrado y concentrado bajo presión reducida. El sólido resultante fue lavado con una cantidad pequeña de hexanos y una cantidad pequeña de acetato de etilo para dar (5-metoxi-2-metil-4-nitrofenil) -acetonitrilo como un sólido (2.40 g, 81%) . XH RMN (CDC13) d: 2.32 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 7.15 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) .
Etapa 2 El mismo procedimiento como en la etapa 5 del ejemplo 2. ¾ RMN (CDC13) 6: 2.19 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H) , 3.78 (br, 2H), 3.85, (s, 3H) , 6.55 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) . Etapa 3 El mismo procedimiento como en la etapa 6 del ejemplo 1. XH RMN (CDCI3) 6: 2.32 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H), 7.15 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) . Etapa 4 El mismo procedimiento como en la etapa 10 del ejemplo 1.
[175] ? R N HC1 sal (DMSO-d6) d: 2.20 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s, 4H) , 3.87 (s, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.19 (s, 2H) . M+H 298. Los siguientes compuestos representativos fueron también sintetizado usando los procedimientos del ejemplo 4 anterior. Compuestos adicionales preparados de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 4 son mostrados en la Tabla 1.
Estructura Espectro RMN de Masa M+H 298 ¾ RMN HC1 sal (DMSO-d6) d: 1.38 (t, 3H, J=7.12 Hz) , 2.95 (s, 3H), 3.81 (s, 4H) , 3.83 (s, 2H), 4.09 (q, 2H, J=7.12 Hz), 6.91 (dd, 1H, J=8.22 1.81 Hz), 7.19 (m, 1H) . M+H 332 ¾ RMN HC1 sal (DMSO-d6) d: 3.07 (s, 3H) , 3.82 (s, 4H) , 3.90 (s, 2H), 7.44 (d, 2H) , H 7.79 (s, 1H), 9.45 (s, 1H) , 10.34 (s, 2H) . M+H 360 ¾ RMN HC1 sal (DMSO-d6) d: 1.20 (t, 3H, J=7.30 Hz), 2.31 (s, 3H) , 2.88 (q, 2H, J=7.3 Hz), 3.58 (s, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 7.03 (d, 1H, J=8.30hz), 7.18 (d, 1H, J=8.30 Hz) . M+H 316 1H RMN HC1 sal (DMSO-d6) d: 1.27 (t, 3H, J=7.30 Hz) , 2.33 (s, 3H) , 3.13 (q, 2H, J=7.3 Hz), 3.82 (s, 4H) , 4.01 (s, 2H) , 7.33 (s, 2H) , 9.44 (s, 1H) , 10.27 (s, 2H) .
Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra varias formulaciones de los compuestos de Fórmula I. I. Composición para la administración oral Los ingredientes son mezclados y dispensados en cápsulas que contienen cerca de 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría a una dosis diaria total. II. Composición para la administración oral Los ingredientes son combinados y granulados usando un disolvente como metanol. La formulación es luego secada y forman comprimidos (que contienen cerca de 20 mg de compuesto activo) con una maquina de comprimidos adecuada.
II Composición para la administración oral Los ingredientes son mezclados para formar una suspensión para la administración oral. IV. Formulación parenteral El ingrediente activo se disolvió en una porción del agua para inyección. Una cantidad suficiente de cloruro de sodio se añade luego con agitación para dar la solución isotónica. La solución es fabricada para pesar con el resto de agua para inyección, filtrado a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y envasado bajo condiciones estériles. V. Formulación de supositorios Los ingredientes son fundidos juntos y mezclados en un baño de vapor, y puesto en moldes que contienen de peso total 2.5 g VI. Formulación de formas tópicas Todos los ingredientes, excepto el agua, son combinados y calentados a de 60°C con agitación. Una cantidad suficiente de agua a S0°C se añade luego con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y luego el agua se añade en cantidad suficiente para 100 g. VII. Formulaciones de vaporizadores nasales Varias suspensiones acuosas que contienen de alrededor de 0.025-0.5 por ciento de compuesto activo se prepararon como formulaciones de vaporizadores nasales. La formulación contiene, opcionalmente ingredientes inactivos como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa, y similares. El ácido clorhídrico puede ser añadido para ajustar el pH. Las formulaciones de vaporizadores nasales pueden ser administradas vía a nasal vaporizador de bomba de medida. Normalmente se administra alrededor de 50-100 microlitrosde formulación por actuación. Un horario típico de dosificación es 2-4 vaporizadores cada 4-12 horas. Ej emplo 6 Este ejemplo ilustra un ensayo funcional que puede ser usado para determinar la actividad agonista aiA L de Compuestos de Fórmula I . La actividad de los compuestos de esta invención in vitro fue examinada usando determinación fluorescente de tinte de las concentraciones de calcio intracelular.
Preparación de célula cargada con Fluo-3: Células de ovario de hámster chinos CHO-K1 que expresan el adrenoreceptor alfa 1A (clon 13) son lavadas 4 veces (aprox. 300 µ???/????) con lector fluorométrico de imágenes de placas (FLIPR) tampón (solución salina de tampón Hank (HBSS) , 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 2.5 m probenecid, 100 µ? ácido ascórbico) , con un volumen final de 150 µ?,?/????. Las células se cargaron con 50 µ??/???? de 8 µ Fluo-3 AM (Molecular. Probes, Eugene, OR) , para una concentración final de 2 µ? Fluo-3 AM. Las células son luego incubadas durante 60 min. a 37 °C. Siguiendo con la carga del colorante, las células son lavadas 4 veces (aprox. 300 µL/ ozo) con Tampón FLIPR con un volumen final de 150 L/pozo. Ensayo agonista Los compuestos de prueba, compuestos de control y compuestos de referencia corren por cuadriplicado, 8- puntos de curva en cada placa con un rango de concentración del ensayo final de 10"4 M a 10"1:LM para cada compuesto. Todos los compuestos son disueltos en DMSO a 10 mM, y diluidos en serie en un tampón FLIPR. La placa de ensayo se sitúa en la cámara de incubación FLIPR y se obtiene una medida de fluorescencia de la línea de fondo (excitación @ 488 nm y emisión @ 510-570 nm) (intervalo de 15 seg) . Se empieza a continuación una prueba experimental . La reacción se empieza con la adición de 50 µ?/???? (una concentración final 4x) de solución de compuesto prueba, control, o compuesto de referencia de la placa agonista a la placa de ensayo en los 96 pocilios simultáneamente. La fluorescencia se mide durante 120 seg a intervalos de 1 seg. Luego, una segunda adición de 5 ? de ionomicina (50 µL/pozo placa de ionomicina concentración x5) se añade a la placa de ensayo. La fluorescencia se mide durante 30 seg a intervalos de 1 seg. Todos los experimentos se llevaron a temperatura ambiente . Medidas Por cada una de las placas de ensayo, son determinadas las respuestas (incremento en cada pico de Fluorescencia) en cada pozo tras la adición de agonista (prueba, control y referencia) . Estas respuestas pueden ser expresadas como CFU brutas (Unidades de fluorescencia corregidas) , como un % de respuesta de ionomicina máxima u otras unidades como las determinadas por el investigador. Estadísticas Para compuestos de prueba, compuesto de control (Norepinefriña (NE) bitartrato) , y compuesto de referencia, la concentración que produce un incremento del 50% en la respuesta control (EC50) se determina usando métodos de ajuste de curvas iterativas. Son usados hojas de Excel o el programa Kaleidagraph para justar los datos a la función logística (E = B + Eraax . / A1*1 + EC^) , donde B son las unidades de fluorescencia de la línea de fondo (definida como zero) , A es la concentración de agonista añadida y nH es la pendiente de Hill (forzada a la unidad) . Valores de la EC50 y máxima (Emax) para cada curva pueden ser estimados objetivamente usando este programa. Además, la actividad intrínseca (a) es determinada. La actividad intrínseca se define como la respuesta máxima del agonista prueba, dividido por la respuesta máxima de un agonista pleno actuando a través del mismo receptor. Para estos experimentos, los agonistas plenos se definen como Norepinefriña (NE) bitartato (control) Como se usa en este punto un agonista es un compuesto que ejerce una respuesta máxima mayor del 50% de norepinefrica con una pEC50>5.5. Datos para compuestos representativos de la invención como se muestran a continuación comp. Estructura CHO-1A-13 CHO-1A-13 No. pEC50 IA 22 6.16 0.27 Ejemplo 7 Este ejemplo ilustra un ensayo para la determinación de la actividad del adreneceptor <xaiA/L- de los compuestos de Fórmula I. Compuestos usados en este ejemplo fueron de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, U.S. A.) a menos que se especifique de otra manera. In vitro Conejos blancos machos de Nueva Zelanda (3-3.5 kg) y ratas Sprague-Dawley (250-400 g) fueron eutanasiados por asfixia con C02. La vejiga (conejo) o aorta (rata) fueron extraídas, tejidos extraños fueron diseccionados, y los tejidos fueron situados en una solución Krebs oxigenada (mM: NaCl, 118.5; NaHC03, 25; dextrosa, 5: KC1, 4.8; CaCl2, 2.5; MgS04, 1.2 y KH2P04/ 1.2). Cocaína (30 µ?) , corticoesterona (30 µ?) , ácido ascórbico (100 µ?) , indometacina (10 µ?) y propranolol (1 µ?) fueron añadidos de la solución Krebs para bloquear la absorción neuronal, absorción extraneuronal , auto-oxidación de las cotecolaminas , síntesis de prostanoides, beta-adrenoceptores, respectivamente. Los antagonistas adrenoceptores del idazoxano cc2i(0.3 µ?, Research Biochemicals, Inc., Natick, A, U.S.A.) y los antagonistas de los canales de calcio de la nitrendipina (1 µ?, Research Biochemico International, Natick, MA, U.S.A.) fueron añadidos a la solución de Krebs durante los experimentos de conejos y ratas, respectivamente. Tiras del cuello de la vejiga (conejo) de aproximadamente 0.8-1.2 cm de largo y 2-3 mm de ancho y anillos aórticos (2-4 por rata) aproximadamente de 3 mm de ancho, se cortaron tan cerca del corazón como fue posible, fueron suspendidos en baños de tejidos cubiertos de agua a una tensión de reposo de 1. Los tejidos fueron mantenidos a 34°C y burbujeados continuamente con una mezcla de dióxido de carbono/oxígeno . Los tejidos fueron cebados con norepinefriña (10 µ?) y lavados durante 60 minutos antes de construir una primera curva de concentración acumulada-efecto de norepinefriña . Los tejidos se lavaron entonces durante 60 minutos antes de construir una segunda curva de concentración-efecto con un agonista prueba. La concentración que produce la mitad de la respuesta máxima (pEC50) y la actividad intrínseca (relativo a norepinefriña) fue grabada. Los resultados para compuestos estándares y representativos de la presente invención fueron determinados . Los compuestos representativos de la invención mostraron actividad en este ensayo.
Ejemplo 8 Este ejemplo ilustra el Proctocolo Experimental IUP y MAP. En la preparación para cirugía, los conejos Dutch Belted fueron anestesiados, afeitados y administrados con un fluido hidratante. La vena y la arteria femoral fueron aisladas y canuladas para la administración de compuestos de prueba y para la medida de la presión arterial, respectivamente. Después de una laparotomía, los uréteres fueron aislados, canulados y exteriorizados. La uretra fue aislada y cateterizada con un catéter uretral con punta de globo (PE-100 tubo) , con el globo situado a un nivel justo próximo al hueso púbico. Después de un periodo de recuperación, los animales fueron instrumentados con transductores de presión Gould (P23XL) conectadas a un sistema de adquisición de datos ADInstruments PowerLab. Después de un período de estabilización de 60 minutos, fue administrado el control positivo de amidafrina (316 µg/k:g, 1 ml/kg, en salino,) intravenosamente (i.v.). 120 minutos después, fueron administrados los Compuestos de Fórmula 1 (0.001-3 mg/kg, 1 ml/kg, en 5% DMSO, i.v.). Las dosis fueron dadas en intervalos de 15 minutos o fueron estabilizados después de línea basal. Al final del experimento, los conejos fueron eutanasiados por sobredosis de pentobarbital de sodio (i.v). Todos los procedimientos fueron llevados a cabo después de la aprobación por Roche Bioscience Institutional animal Care y el Comité de utilización. Se calcularon la línea basal de la presión intrauretral (IUP) y la presión arterial media ( AP) como la media del periodo de tiempo que ocurre 30 segundos antes de cada dosis de vehículo o compuesto de prueba que sea administrado. Los efectos del compuesto fueron calculados como la media del periodo de tiempo que ocurre 20 segundos después que el vehículo o el compuesto prueba sea administrado (valor de post-dosis) . Los cambios IUP y MAP inducidos por los compuestos de prueba fueron calculados sustrayendo sus valores de línea basal respectivos a partir de los valores pos-dosis . Para análisis estadísticos, los grupos de tratamiento fueron comparados respecto a IUP o MAP, por análisis de la varianza. Las comparaciones en pareja del grupo de tratamiento con los grupos vehículo fueron realizadas usando la prueba LSD Fisher con el ajuste de Bonferroni, si la diferencia en global no sea significativa. La ED50 estimada, el % de control positivo fue estimado por el modelo sigmodial apropiado al % de datos de control positivos .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : compuesto de la fórmula: una sal aceptable farmacéuticamente o un profármaco del mismo, caracterizado porque R1 es alquilo, -NR7R8, cada uno de R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; cada uno de R3, R4, R5, y R6 es independientemente hidrógeno, haluro, alquilo, -OR9 (donde R9 es hidrógeno, alquilo, un grupo protector hidroxilo, o cicloalquilalquilo) , - SR10 (donde R10 es hidrógeno o alquilo) , o -NRUR12 (cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, o un grupo protector de nitrógeno) , siempre que R3, R4, R5, y R6 no son todos simultáneamente alquilo) ; o R3 y R4 junto con átomos que se unieron para formar heterociclilo, heteroarilo, o cicloalquilo; y R14 es hidrógeno, alquilo inferior, o -0R15 , donde R15 es hidrógeno, alquilo inferior, o un grupo protector hidroxi.
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque : R1 es alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidrógeno, haluro, alquilo, -OR9 (donde R9 es hidrógeno o alquilo) , siempre que R3, R4, R5 y R6 no sean todos simultáneamente alquilo; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos formen heterociclilo o heteroarilo; y R14 es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R14 es hidrógeno.
  4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es alquilo, preferiblemente alquilo inferior.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, e isopropilo.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
  7. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-6 mientras no se refieran a la reivindicación 2, caracterizado porque cada uno de R7 y R8 son independientemente hidrógeno o metilo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque cada uno de R3, R4, R5, y Rs son independientemente hidrógeno, haluro, alquilo, o -0R9, donde R9 es hidrógeno, alquilo, un grupo protector hidroxi, o cicloalquilalquilo; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos formen heterociclilo, heteroarilo, o cicloalquilo .
  9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque al menos uno de R3, R4, R5 y R6 es alquilo, haluro, o -OR9.
  10. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque al menos uno de R3, R4, R5 y R6 es bromo, cloro, flúor, metoxilo, etoxilo, metilo, e hidroxilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque (a) R3 es metoxi y R4, R5, y R6 son hidrógeno; (b) R3 es metilo, R6 es metoxi y R4 y R5 son hidrógeno; (c) R3 es metilo, R6 es cloro y R4 y R5 son hidrógeno; (d) R3 es cloro, R4 es metoxi y R5 y R6 son hidrógeno; (e) R3 es metilo, R4 es cloro y R5 y R6 son hidrógeno; (f) R3 es metilo, R4 es metoxi y R5 y R6 son hidrógeno; (g) R4 es cloro, y R3, R5 y R6 son hidrógeno; (h) R4 es metoxi, y R3, R5 y R6 son hidrógeno; (i) R3 es metilo, R6 es bromo, y R4 y R5 son hidrógeno; (j) R3 es bromo, R4 es metoxi, y R5 y R6 son hidrógeno; (k) R3 es metilo, R4 es bromo, y R5 y R6 son hidrógeno; (1) R4 es bromo, y R3, R5 y R6 son hidrógeno; o (m) R3 es etoxi, y R4, R5 y R6 son hidrógeno.
  12. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 caracterizado porque; R5 es metoxi y R3, R4, R6 es H.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos para formar furanilo, dihidrofuranilo o pirrolilo .
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos para formar furanilo o dihidrofuranilo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 de la fórmula:
  16. 16. Una composición caracterizada porque comprende: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15; y (b) un transportador aceptable farmacéuticamente.
  17. 17. Un proceso para producir un compuesto de conformidad-con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el método comprende poner en contacto de un compuesto nitrilo de la fórmula: con una etilendiamina
  18. 18. Un proceso para producir un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1-15, caracterizado porque el proceso comprende poner en contacto un compuesto éster de la fórmula: con etilendiamina en presencia de un trialquilaluminio .
  19. 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el trialquilaluminio es trimetilaluminio o trietilaluminio .
  20. 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque se prepara de acuerdo con un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19.
  21. 21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque es como un medicamento.
  22. 22. Un método para tratar un estado de enfermedad seleccionado de grupo que consiste de incontinencia urinaria, incontinencia por esfuerzo, incontinencia de rebosamiento, incontinencia funcional, disfunción sexual, congestión nasal, y trastornos del SNC seleccionado del grupo de depresión, ansiedad, demencia, senilidad, Alzheimer, deficiencias de atención y cognitivas, trastornos alimentarios, obesidad, bulimia y anorexia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
  23. 23. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el estado de enfermedad comprende incontinencia urinaria.
  24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el trastorno es incontinencia por esfuerzo .
  25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el trastorno es incontinencia por urgencia .
  26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno es congestión nasal.
  27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el trastorno es sinusitis u otitis.
  28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno es disfunción sexual.
  29. 29. El uso de un compuesto como de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 durante la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad como se define en cualquiera de las reivindicaciones 22-28.
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