EA003294B1 - Ингибиторы металлопротеиназы, фармацевтические композиции, их содержащие, и их фармацевтические применения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям с формулой (1)где Z - это О или S; X выбран из S, S=O, О, N-Rи N(O)-R; a Ar является моноциклической арильной или гетероарильной группой; и фармацевтически приемлемым провеществам, их солям и сольватам. Изобретение также относится к способам ингибирования активности металлопротеиназ путем введения соединения с формулой (1) или провеществ, их солей или сольватов. Изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество этих соединений, провеществ, солей и сольватов.

Description

Данное изобретение относится к соединениям, которые ингибируют металлопротеиназы, в частности, матриксные металлопротеиназы и конвертазу фактора-α некроза опухолей, и их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтически приемлемым провеществам. Изобретение далее относится к применениям этих соединений, солей и провеществ для терапевтического лечения людей или животных.

Матриксные металлопротеиназы (ММП) являются семейством ферментов, включающим, но не ограниченным ими, коллагеназы, желатиназы, матрилизин и стромолизины, которые участвуют в расщеплении и реконструкции соединительных тканей. Эти ферменты обнаружены во многих типах клеток, которые обнаружены в, или связаны с соединительной тканью, таких, как фибробласты, моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки и метастатические опухолевые клетки. Они также имеют много общих свойств, включая зависимость от цинка и кальция, секрецию в качестве зимогенов, и 40-50% гомологию аминокислотной последовательности.

Матриксные металлопротеиназы расщепляют белковые компоненты внеклеточного матрикса, то есть белковые компоненты, обнаруженные в выстилке суставов, интерстициальной соединительной ткани, основных мембранах, хрящах и тому подобном. Эти белки включают коллаген, протеогликан, фибронектин и ламанин.

Коллаген является основным структурным белком тканей млекопитающих, составляющим одну треть общего белка в организмах млекопитающих, и является неотъемлемым компонентом многих матриксных тканей, включая хрящ, кость, сухожилия и кожу. Интерстициальные коллагеназы катализируют начальное (ограничивающее скорость) расщепление нативного коллагена типов I, II, III и X. Эти ферменты расщепляют коллаген на два фрагмента, которые спонтанно денатурируют при физиологической температуре. Денатурация коллагена включает конверсию жесткой спирали в случайную спираль, называемую желатином. Эти желатиновые (денатурированный коллаген) фрагменты затем подвергаются дальнейшему расщеплению и деградации с помощью менее специфических ферментов. Чистым результатом коллагеназного расщепления поэтому является потеря структурной целостности матриксной ткани (коллагеновый коллапс), т.е. необратимый по своей сути процесс.

Желатиназы включают два различных, но тесно связанных фермента: фермент массой 72 килоДальтона (кДа) и фермент массой 92 кДа. Первый выделяют фибробласты, тогда как второй выделяют мононуклеарные фагоциты, нейтрофилы, клетки эпителия роговицы, опухолевые клетки, цитотрофобласты и кератиноциты. Оба фермента разрушают желатины (денатури рованные коллагены), коллаген типов IV (основная мембрана) и V, фибронектины (высокомолекулярные мультифункциональные гликопротеины, обнаруживаемые в мягкой соединительной ткани и основных мембранах) и нерастворимый эластин (гидрофобные протеины с большим количеством поперечных связей, обнаруженные в выдерживающих нагрузку волокнах соединительной ткани млекопитающих).

Стромелизины (1 и 2) расщепляют широкий диапазон субстратов матрикса, включая ламанин, фибронектины, протеогликаны и коллаген типов IV и IX (неспиральный).

Матрилизин (вероятная металлопротеиназа или ВМП) также разрушает большое многообразие субстратов матрикса, включая протеогликаны, желатины, фибронектины, эластины и ламанин. Матрилизин был обнаружен в мононуклеарных фагоцитах, эксплантатах матки крысы и опухолевых клетках.

В нормальных тканях активность матриксных металлопротеиназ жестко регулируется. В результате разрушение соединительной ткани, опосредуемое этими ферментами, обычно находится в динамическом равновесии с синтезом новой матриксной ткани.

При многих патологических болезненных состояниях, однако, нарушение регуляции активности матриксной металлопротеиназы приводит к неконтролируемому разрушению экстраклеточного матрикса. Эти болезненные состояния включают артрит (например, ревматоидный артрит и остеоартрит), заболевания периодонта, аберрантный ангиогенез, метастазирование и инвазию опухолей, изъязвление тканей (например, изъязвление роговицы, изъязвление желудка или изъязвление эпидермиса), заболевания костей, ВИЧ-инфекция и осложнения диабета.

Было обнаружено, что ввведение ингибиторов матриксной металлопротеиназы снижает скорость деградации соединительной ткани, приводя тем самым к благоприятному терапевтическому эффекту. Например, в Сапсег Кек., νοί. 53, р. 2087 (1993) было показано, что синтетический ингибитор матриксной металлопротеиназы имеет ίη νίνο эффективность при моделировании на крысах рака яичников при явном способе действия, заключающемся в ингибировании перестройки матрикса. Структура и применения ингибиторов ММП сообщались, например, в I. Епхуше [пЫЫОоп, 2, 1-22 (1987); Ргодгекк ίη Мейюша1 ОйетМгу 29, 271-334 (1992); Сиггеп! Мейюша1 СйетМгу. 2, 743-762 (1995); Ехр. Ορίη. Тйег. Ра1еп1к, 5, 1287-1296 (1995); и Эгид О|8соуегу Тойау, 1, 16-26(1996).

Ингибиторы матриксной металлопротеиназы также являются предметом многочисленных патентов и патентных заявок, включая: патент США № 5,189,178; патент США №

5,183,900; патент США № 5,506,242; патент

США № 5,552,419; патент США № 5,455,258;

европейская патентная заявка № 0 438 223; европейская патентная заявка № 0 276 436; международная публикация № XV О дународная публикация № νθ дународная публикация № νθ дународная публикация № νθ дународная публикация № νθ 95/35276; и международная публикация № νθ 96/27583, информация каждой из которых включены сюда в качестве ссылки.

92/21360;

92/06966;

92/09563;

96/00214;

межмежмежмежФактор-α некроза опухолей (ФНО-α) является цитокином, который продуцируется в виде 28-кДа предшественника и выделяется в активной 17-кДа форме. Активная форма может опосредовать большое число вредных эффектов ίη νίνο включая воспаление, лихорадку, кардиоваскулярные эффекты, кровотечение, свертывание и ответы острой фазы, сходные с наблюдаемыми во время острых инфекций и шоковых состояний. Хроническое введение ФНО-α может вызывать кахексию и анорексию; аккумуляция избытка ФНО-α может быть фатальной.

ФНО-α конвертаза - это металлопротеиназа, участвующая в биосинтезе ФНО-α. Ингибирование ФНО-а-конвертазы ингибирует образование ФНО-α.

Так как избыточная продукция ФНО-α отмечалась при некоторых болезненных состояниях, характеризующихся опосредованной ММП деградацией тканей, включая рассеянный склероз, артрит и рак, то соединения, которые ингибируют как ММП, так и ФНО-α-конвертазу, особенно благоприятны для лечения или профилактики болезненных состояний, в которых участвуют оба механизма. Хотя соединения, которые ингибируют и активность ММП, и продукцию ФНО-α, были раскрыты в международных публикациях №№ νθ 94/24140 и νθ 94/02466, сведения из которых включены сюда в качестве ссылки, все еще существует потребность в эффективных агентах, ингибирующих ММП и/или ФНО-α-конвертазу.

Из-за их положительных терапевтических эффектов существует потребность в эффективных ингибиторах активности металлопротеиназы. Данное изобретение поэтому направлено на определенные соединения, которые ингибируют металлопротеиназы, такие, как ММП и ФНО-αконвертазу, их фармацевтические приемлемые провещества, соли и сольваты, фармацевтические композиции, содержащие их, и методы их использования, а также на метод и промежуточные вещества, пригодные для их приготовления. Дополнительные черты и преимущества изобретения будут представлены в описании, которое следует далее, и частично будут ясны из описания или могут быть выяснены при использовании изобретения.

Чтобы достичь этих и других преимуществ, в данном изобретении предложено соединение с формулой 1

где

Ζ является О или 8;

Аг является моноциклической арильной или гетероарильной группой, выбранной из фенильной группы, или пяти- или шестичленной азот- или кислородсодержащей гетероарильной группы, незамещенной или замещенной одним или более заместителей, выбранных из галогрупп и цианогруппы;

X выбран из 8, 8=О, О, Ν-Κ₃ и N' (О^-)-К₄, где К₃ является атомом водорода или С₁-С₆алкильной группой, где указанная алкильная группа является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной, не имеющей ненасыщенности, цепью из атомов углерода и водорода, С(О)-В1₇группой, С(О)О-К_Г группой, 0(Ο)ΝΗΒι₇ группой, 8О₂-В19 группой, где Вявляется С1-С4-алкильной группой, причем указанная алкильная группа является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной, не имеющей ненасыщенности, цепью из атомов углерода и водорода, и где К₁₉ является СН₃, и

К₄ является С₁-С₇ алкильной группой, где алкильная группа является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной, не имеющей ненасыщенности, цепью из атомов углерода и водорода; и

К₁ и К₂ независимо выбраны из водорода, С1-С₇-алкильных групп, -С(О)О-К.1₇ группы, и ^^ΝΚπΚ.^ группы, где Кг является водородом или С₁-С₄алкильной группой, а К.₁₈ является водородом, и где любая из указанных алкильных групп является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной, не имеющей ненасыщенности, цепью из атомов углерода и водорода;

фармацевтически приемлемое провещество указанного соединения, его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Изобретение также направлено на создание способа ингибирования активности металлопротеиназы, такой как ММП или ФНО-αконвертазы, путем введения соединения с формулой 1, или фармацевтически приемлемого провещества, соли или сольвата этого соединения. Изобретение далее направлено на фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения с формулой 1, или фармацевтически приемлемого провещества, соли или сольвата этого вещества.

Способ приготовления соединений с формулой 1 включает одну или более из нижеследующих реакций, где варианты в нижеследующих формулах определены далее:

(1) конверсия соединения с формулой 2:

(2) или его соли или сольвата, в соединение с формулой 3

или в его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования соединения с формулой 3;

(2) конверсия соединения с формулой 3, приведенной выше, или его соли или сольвата, в соединение с формулой 4

(4) или в его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования соединения с формулой 4, или его соли или сольвата;

(3) конверсия соединения с формулой 2, приведенной выше, или его соли или сольвата, в соединение с формулой 4, приведенной выше, или в его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования соединения с формулой 4, или его соли или сольвата;

(4) конверсия соединения с формулой 5 о

γ он нЛ^к' к₂ (5) или его соли или сольвата, в соединение с формулой 6 о нлД γ οα κ₂ (6) или его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования соединения с формулой 6, или его соли или сольвата;

(5) конверсия соединения с формулой 6, приведенной выше, или его соли или сольвата, в соединение с формулой 7 н о

Яг (7) или его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования соединения с формулой 7, или его соли или сольвата;

(6) конверсия соединения с формулой 11:

или его соли или сольвата, в соединение с формулой 7, приведенной выше, или его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования вышеупомянутого соединения с формулой 7, или его соли или сольвата;

(7) конверсия соединения с формулой 5, приведенной выше, или его соли или сольвата, в соединение с формулой 11, приведенной выше, или его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования вышеупомянутого соединения с формулой 11, или его соли или сольвата; (8) реакция соединения с формулой 7, приведенной выше, или его соли или сольвата, или соединения с формулой 11, приведенной выше, или его соли или сольвата, с соединением с формулой 4, приведенной выше, или его солью или сольватом, при условиях, достаточных для образования соединения с формулой 8:

или его соли или сольвата;

(9) конверсия соединения с формулой 8, приведенной выше, или его соли или сольвата, в соединение с формулой 9

или его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования соединения с формулой 9, или его соли или сольвата;

(10) конверсия соединения с формулой 4, приведенной выше, или его соли или сольвата, в соединение с формулой 9, приведенной выше, или его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования соединения с формулой 9, или его соли или сольвата;

(11) конверсия соединения с формулой 7, приведенной выше, или его соли или сольвата, в соединение с формулой 9, приведенной выше, или его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования соединения с формулой 9, или его соли или сольвата;

(12) конверсия соединения с формулой 9, приведенной выше, или его соли или сольвата, в соединение с формулой 10

или его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования соединения с формулой 10, или его соли или сольвата; и (13) конверсия соединения с формулой 7, приведенной выше, или его соли или сольвата, в соединение с формулой 10, приведенной выше, или его соль или сольват, при условиях, достаточных для образования соединения с формулой 10, или его соли или сольвата.

В вышеописанных конверсиях и реакциях использованы следующие определения:

Ό является N или С-В₁₆, где В₁₆ является алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой,

Ζ является О или 8, является галогеном, 1,2,4-триазолилом, бензотриазолилом или имидазол-1-илом,

В₁ и В₂ являются такими, как определено выше, и

О является циклоалкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, гетероциклоалкильной группой или группой с формулой

где А является С или 8ί, и К,₈, К,₉ и К₁₀ независимо выбраны из Н и любой подходящей органической части, или ее соли или сольвата, с условием, что для конверсии (1), описанной выше, если Ό является С-К,₁₆· В₁₆ является гетероарильной группой, и для конверсии (4), описанной выше, соединение, соль или сольват с формулой 6 не является эфиром двухосновной кислоты, а О не является метилом, этилом, изопропилом, пбутилом, -СН₂-фенилом,

Для соединений, солей и сольватов с формулой 3, приведенной выше, если Ό является СВ16, В1₆ является гетероарильной группой. Далее, соединение, соль или сольват с формулой 6 не является эфиром двухосновной кислоты. Кроме того, для соединений, солей и сольватов с формулой 6, О не является метилом, этилом, изопропилом, п-бутилом, -СН2-фенилом,

этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, тбутил, винил, пентенил, бутенил, пропенил, этинил, бутинил, пропинил, пентинил, гексинил и тому подобные, которые могут быть незамещенными (то есть содержащими только углерод и водород) или замещенными одним или большим числом подходящих заместителей, определенных ниже.

О-алкильная группа или алкоксигруппа означает кислород, связанный с алкильной группой, где алкильная группа определена выше.

Циклоалкильная группа означает неароматический, одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода в кольце, каждый из которых может быть насыщенным или ненасыщенным, и который может быть незамещенным или замещенным одним или большим количеством подходящих заместителей, определенных ниже, и к которым могут быть присоединены одна или больше гетероциклоалкильных групп, арильных групп или гетероарильных групп, которые сами по себе могут быть незамещенными или замещенными одним или большим количеством подходящих заместителей. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но не исчерпываются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1.]гептил, бицикло[2.2.1.]гепт-2-ен-5ил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1.]нонил, бицикло[4.3.0]нонил, бицикло[4.4.0]децил, индан-1-ил, индан-2-ил, тетралин-1-ил, тетралин2-ил, адамантил и тому подобные.

Гетероциклоалкильная группа означает неароматический, моновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, который является насыщенным или ненасыщенным, содержащим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 атомов в кольце, и который включает 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где радикал является незамещенным или замещенным одним или большим количеством подходящих заместителей, определенных ниже, и к которым могут быть присоединены одна или более циклоалкильных групп, арильных групп или гетероарильных групп, которые, в свою очередь, могут быть незамещенными или замещенными одним или большим количеством подходящих заместителей. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не исчерпываются ими, азетинидил, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-1,4-тиазинил, тетрагидрофурил, дигидрофурил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4 диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил,

1,3-дитианил, азабицикло[3.2.1.]октил, азабицикло[3.3.1]нонил, азабицикло[4.3.0]нонил, окПредпочтительные формы реализации указанных выше соединений, композиций и способов более детально обсуждаются ниже после определений.

В данной заявке используются следующие определения, если не указано иное:

Алкильная группа означает моновалентный радикал с прямой или разветвленной цепью из насыщенных и/или ненасыщенных атомов углерода и атомов водорода, такой как метил, сабицикло[2.2.1]гептил, 1,5,9-триазациклододецил и тому подобные.

Арильная группа означает ароматический, моновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 6, 10, 14 или 18 атомов углерода в кольце, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или большим количеством подходящих заместителей, определенных ниже, и к которым могут быть присоединены одна или более циклоалкильных групп, гетероалкильных групп или гетероарильных групп, которые, в свою очередь, могут быть незамещенными или замещенными одним или большим количеством подходящих заместителей. Иллюстративные примеры арильных групп включают, но не исчерпываются, фенил, нафтил, флуорен-2-ил, индан-5-ил и тому подобные.

Гетероарильная группа означает ароматический, моновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 атомов в кольце, включая 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или большим количеством подходящих заместителей, определенных ниже, и к которым могут быть присоединены одна или более циклоалкильных групп, гетероциклоалкильных групп или арильных групп, которые, в свою очередь, могут быть незамещенными или замещенными одним или большим количеством подходящих заместителей. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают, но не исчерпываются ими, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пиридазаинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, фталазинил, карбазолил, пуринил, птеридинил, акридинил, фенантролинил, феноксазинил, фенотиазинил, и тому подобные.

Ацильная группа означает -С(О)-Крадикал, где К является любым подходящим заместителем, определенным ниже.

Сульфонильная группа означает

-8(О)(О)-К-радикал, где К является любым подходящим заместителем, определенным ниже.

Термин подходящий заместитель означает любой из заместителей, который признан специалистами в данной области как не оказывающий неблагоприятного влияния на ингибиторную активность изобретенных соединений. Иллюстративные примеры подходящих заместителей включают, но не ограничиваются ими, оксогруппы, алкильные группы, гидроксильные группы, галогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, циклоалкильные группы, гетероциклоалкильные группы, арильные группы, гетероа рильные группы, триалкилсилильные группы, группы с формулой (А)

где К_а является водородом, алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, или гетероарильной группой, группы с формулой (В)

где К_а является водородом, алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, или гетероарильной группой, группы с формулой (С)

где К_ь и К_С независимо являются водородом, алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, или гетероарильной группой, группы с формулой (Ό)

где Κι является водородом, алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, гидроксильной группой, алкоксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, или ациламиногруппой; а К_е является водородом, алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, аминогруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, или диалкиламиногруппой, группы с формулой (Е)

где Κι является алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, или гетероарильной группой, группы с формулой (Е)

где К_д и К.|, независимо являются водородом, алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, или гетероарильной группой, группы с формулой (6)

(6) где Я₁ является алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, или группой с формулой (А), формулой (В), формулой (С), формулой (Н), или формулой (К), группы с формулой (Н)

где К; является водородом, алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, гидроксильной группой, алкоксигруппой, аминогруппой, или группой с формулой (А), формулой (В), формулой (С) или формулой (Ό); и где В_к является водородом, алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, или группой с формулой (А), формулой (В), формулой (С), формулой (Ό), формулой (Е), или формулой (Е), группы с формулой (1)

(4) где К является водородом, алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, или группой с формулой (С), и группы с формулой (К)

О

II -Р-К_т

I Нп (К) где К._т и В_п независимо являются алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, гидроксильной группой, алкоксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, или диалкиламиногруппой.

Термин подходящая органическая часть означает любую органическую часть, которая признана специалистами в данной области как не оказывающая неблагоприятного влияния на ингибиторную активность изобретенных соединений. Иллюстративные примеры подходящих органических частей включают, но не ограничиваются ими, оксогруппы, алкильные группы, гидроксильные группы, галогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, циклоалкильные группы, гетероциклоалкильные группы, арильные группы, гетероарильные группы, трансалкильные группы, и группы с формулами (А), (В), (С), (Ό), (Е), (Е), (6), (Η), (1) и (К), определенные выше.

Гидроксигруппа означает радикал -ОН.

Оксогруппа означает двухвалентный радикал =О.

Галогруппа означает любой из радикалов -Е, -С1, -Вг или -1.

Цианогруппа означает радикал -С=К Нитрогруппа означает радикал -ИО₂.

Трансалкилсилильная группа означает радикал -ΞίΚ.,Β,ιΒ,. где В_р, В_ч и Β, -каждый независимо являются алкильной группой.

Карбоксигруппа означает группу с формулой (В), где К является водородом.

Алкоксикарбонильная группа означает группу с формулой (В), где К является алкильной группой, определенной выше.

Карбомоильная группаозначает группу с формулой (С), где Βί и Βί оба являются водородом.

Аминогруппа означает радикал -КН₂.

Алкиламиногруппа означает радикал -ΝΗΒ_№ где В_и является алкильной группой, определенной выше.

Диалкиламиногруппа означает радикал -ΝΒυΒ_ν, где В_и и Β_ν, которые являются одинаковыми или разными, каждый является алкильной группой, определенной выше.

Фармацевтически приемлемое вещество означает соединение, которое превращается при физиологических условиях или путем сольволиза в соединение с формулой 1.

Фармацевтически приемлемый сольват означает сольват, который сохраняет биологическую эффективность и свойства биологически активных компонентов соединений с формулой

1.

Примеры фармацевтически приемлемых сольватов включают, но не ограничиваются ими, соединения с формулой 1 в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином.

В случае твердых рецептур, понятно, что изобретенные соединения могут существовать в различных формах, таких как стабильные и метастабильные кристаллические формы и изотропные и аморфные формы, при этом подразумевается, что все они находятся в сфере действия данного изобретения.

Фармацевтически приемлемая соль означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот и оснований, и которые не являются нежелательными с биологической или других точек зрения.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не органичиваются ими, сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, вторичные кислые фосфаты, кислые фосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, соли муравьиной кислоты, изобутираты, соли капроновой кислоты, соли гептановой кислоты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, соли пробковой кислоты, соли себациновой кислоты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксиэнзоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, угидроксибутираты, гликолаты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафтален-1сульфонаты, нафтален-2-сульфонаты и соли миндальной кислоты.

Если соединение согласно изобретению является основанием, желаемая соль может быть приготовлена любым подходящим методом, известным в данной области науки, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные, или органической кислотой, такой, как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловые кислоты, такие как глюкуроновая кислота и галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислоты, такие как лимонная кислота и винная кислота, аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота и глютаминовая кислота, ароматические кислоты, такие как бензойная кислота и коричная кислота, сульфоновые кислоты, такие как паратолуенсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или подобные.

Если соединение согласно изобретению является кислотой, желаемая соль может быть приставлена любым подходящим методом, известной в данной области техники, включая обработку свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроокисью щелочного или щелочно-земельного металла или подобными. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Предпочтительно в формуле 1 Аг является фенильной группой, которая не замещена или замещена в пара-положении заместителем, выбранным из фтора или хлора.

Иллюстративные примеры соединений, соответствующих предпочтительным формам реализации данного изобретения, включают, но не ограничиваются ими, 3(8)-Ы-гидрокси-2,2диметил-4-(4-(4-(имидазол-2-ил)фенокси)бензолсульфонил)-тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3 карбоксамид и 3(8)-Ы-гидрокси-2,2-диметил-4(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Также, в соответствии с предпочтительными формами воплощения данного изобретения, где X является Ν-Κ₃, К₃ является атомом водорода или С1-С₆-алкильной группой, где указанная алкильная группа является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной, не имеющей ненасыщенности, цепью из атомов углерода и водорода, С(О)-Р1₇-группой, С(О)ОК₁₇ группой, ί.’(Ο)ΝΗΡ|7 группой, §О₂-К₁₉ группой, где Щ₇ является С1-С₄-алкильной группой, причем указанная алкильная группа является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной, не имеющей ненасыщенности, цепью из атомов углерода и водорода, и где К.₁₉ является СН3.

Иллюстративные примеры соединений, соответствующих этим предпочтительным формам данного изобретения, включают, но не ограничиваются ими:

(К)-№гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин2-карбоксамид, (К)-№гидрокси-1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин2-карбоксамид, (К)-№гидрокси-1-(4-(4-метоксифенокси) бензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин-2-карбоксамид, (К)-№гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-метилпиперазин-2-карбоксамид, (К)-№гидрокси-1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил)-4-метилпиперазин-2-карбоксамид, (К)-№гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамид, (К)-№гидрокси-1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамид,

3(8)-№гидроксил-4-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Нтиазин-3-карбоксамид,

2(К)-3,3-диметил-№гидрокси-1-(4-(4-хлорфеноксил)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамид,

2(К)-3,3-диметил-№гидрокси-1-(4-(4-фторфеноксил)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамид,

2(К)-3,3-диметил-№гидрокси-1-(4-(4-бромфеноксил)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамид,

2(К)-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-№гидрокси-3,3,4-триметилпиперазин-2карбоксамид,

2(К)-1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил)-№гидрокси-3,3,4-триметилпиперазин-2карбоксамид,

3(8)-№гидроксил-4-(4-(4-хлорфенил)сульфанил)бензолсульфонил-2,2-диметилтетрагидро-2Н-тиазин-3-карбоксамид,

3(8)-№гидроксил-4-(4-(4-фторфенилсульфанил)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-тиазин-3-карбоксамид,

2(К)-3,3-диметил-№гидрокси-1-(4-(4фторфенилсульфанил)бензолсульфанил)пиперазин-2-карбоксамид,

2(К)-3,3-диметил-№гидрокси-1-(4-(4хлорфенилсульфанил)бензолсульфанил)пиперазин-2-карбоксамид,

2(К)-1-(4-(4-фторфенилсульфанил)бензолсульфанил)-№гидрокси-3,3,4-триметилпиперазин-2-карбоксамид,

2(К)-1-(4-(4-хлорфенилсульфанил)бензолсульфанил)-№гидрокси-3,3,4-триметилпиперазин-2-карбоксамид,

2(К),3(8)-№гидроксил-4-(4-(пирид-4-илокси)бензолсульфонил)-2-метилтетрагидро-2Нтиазин-3-карбоксамид,

2(К),3(8)-№гидроксил-4-(4-(пирид-4-илсульфанил)бензолсульфанил)-2-метилтетрагидро-2Н-тиазин-3-карбоксамид и соединение с формулой

Изобретенные соединения могут существовать как отдельные стереоизомеры, рацематы и/или смеси энантиомеров и/или диастереомеров. Все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси подразумеваются находящимися в сфере данного изобретения.

Предпочтительно, углерод, несущий гидроксамат, то есть атом углерода, обозначенный * в формуле 1, находится в конфигурации К, если X является СН₂, С=О, О, Ν-Κ₃ или №(О^-)К₄, и в конфигурации 8, если X является 8 или 8=О. Для специалистов в этой области понятно, что это различие в обозначении конфигурации является следствием правил последовательности системы Кана-Инголда-Прелога. Если X является 8=О, атом серы также предпочтительно находится в К конфигурации относительно предпочтительной 8 конфигурации атома углерода, несущего гидроксамат. Таким образом, предпочтительное соединение - это соединение с формулой

где ν является СН₂, X, Ζ, и Аг являются такими, как определено для формулы 1, а Υ является СВ1К₂, где Κι и К₂ являются такими, как определено для формулы 1.

Как в общих чертах понятно специалистам в данной области, оптически чистым соединением, имеющим один хиральный центр (то есть один асимметричный атом углерода), является такое, которое фактически состоит из одного из двух возможных энантиомеров (то есть является энантиометрически чистым), а оптически чистым соединением, имеющим более одного хирального центра, является такое, которое одновременно является диастереометрически чистым и энантиометрически чистым. Предпочтительно, соединения, являющиеся предметом данного изобретения, используются в форме, которая является, по меньшей мере, на 90% оптически чистой, то есть в форме, которая содержит, по меньшей мере, 90% отдельного изомера (80% избыток энантиомера (е.е) или избыток диастереомера (б.е.), более предпочтительно - минимум 95% (90% е.е. или б.е.), еще более предпочтительно - минимум 97,5% (95% е.е. или б.е.) и наиболее предпочтительно - минимум 99% (98% е.е. или б.е.)).

В вышеописанных методах и промежуточных соединениях для конверсии 1, 2 и 8-12 и для соединений 3, 4, 8, 9 и 10 предпочтительно, чтобы Ό являлось Ν. Для конверсии 2, 8 и 10 и для соединения 4 предпочтительно, чтобы 1 было С1. Особенно предпочтительными промежуточными соединениями с формулой 4, пригодными для использования в конверсиях 2, 8 и 10, являются соли с формулами 4а и 4Ь:

СГ (4а) С1 (4Ь)

Для конверсии 5 и 6 и 8-13 и для соединений 7, 8 и 9, если О является группой с формулой 'Я.о а А является С, предпочтительно К8 является Н, алкильной группой, О-алкильной группой, 8алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, ί^Ν или С(О)Вц, где Иц является алкильной группой, арильной группой, циклоалкильной группой, гетероарильной группой или гетероциклоалкильной группой, а К₉ и К₁₀ независимо выбраны из Н, алкильной группы и арильной группы. Для тех же конверсий и соединений, если А является 81, предпочтительно К₈, К₉ и К₁₀ являются независимо выбранными из алкильной группы, циклоалкильной группы и арильной группы. Более предпочтительно для этих конверсий и соединений О является СН₃, СН₂СН₃, СН(СН₃)₂, С(СН₃)₃, СН₂-СН=СН₂, СН₂С^ или группой с формулой

СНз	СН(СН3)2
— 8ί —	или	1 — 3ί — СН(СН3)2
СНз СНз		СН(СН3)2

где К12 является СН3 или СН(СН3)2.

Для конверсии 4 и для соединения 6, предпочтительными формами реализации изобретенных способов и соединений являются те, когда О является Л(В₈)(В₉)(К1₀)группой, как показано выше, а А является С, предпочтительно И₈ является Н, алкильной группой, О17 алкильной группой, 8-алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, ί.ΑΝ или С(О)Кц, где Иц является алкильной группой, арильной группой, циклоалкильной группой, гетероарильной группой или гетероциклоалкильной группой, а К₉ и К₁₀ независимо выбраны из Н, алкильной группы и арильной группы. Для этой же конверсии соединения, если А является 81, предпочтительно К₈, К₉ и К₁₀ независимо выбраны из алкильной группы, циклоалкильной группы и арильной группы. Более предпочтительно, для этой конверсии и соединения С) является СН₃, СН₂СН₃, СН(СН₃)₂, С(СН₃)₃, СН₂-СН=СН₂, СИ-С N или группой с формулой

СГ> СН,	СН(СН3)2 I
_ 8Ϊ —	или	I — δί — СН(СН3)2
СНз СН’		| СН(СН3)2

где Κι₂ является СН₃ или СН(СН₃)₂.

Для конверсий 3-13 и для промежуточных соединений 6, 7, 8 и 9 предпочтительно К1 и К2 являются каждый метильной группой.

Особенно предпочтительными соединениями с формулой 8, пригодными для конверсий 8 и 9, являются соединения с формулой 8а, где Ό является Ν, Κι и К₂ каждый являются метильной группой, а Ζ является О, и с формулой 8Ь, где Ό является Ν, Κι и К₂ каждый являются метильной группой, а Ζ является 8. Для соединений 9 и 10 предпочтительно Ό является Ν, а К1 и К2 каждый являются метильной группой.

Данное изобретение далее направлено на создание способов ингибирования активности металлопротеиназы, например, в тканях млекопитающих, путем введения соединения с формулой 1, или его фармацевтически приемлего провещества, соли или сольвата. Активность изобретенных соединений как ингибиторов активности металлопротеиназ, такой как активность ММП (включая стромелизины, коллагеназы, желатиназы и/или матрилизин) и/или ФНОα-конвертазы, может быть измерена любым из методов, доступных специалистам в данной области, включая пробы ίη νίνο и/или ίη νΐΐΓο. Примеры подходящих для измерений активности анализов включают анализы, описанные в Лт! ВюсЬет., νοί. 147, р.437 (1985), Ά^ί. ΒίοсЬет., νοί. 180, ρ. 110 (1989), ЕЕВ8, νοί. 96, ρ. 263 (1992) и европейской патентной заявке № 0 606 046.

Введение соединений с формулой 1 или их фармацевтически приемлемых провеществ, солей и сольватов, может быть выполнено в соответствии с любым из принятых способов введения, доступных специалистам в данной области. Иллюстративные примеры подходящих способов введения включают оральное, назальное, парентеральное, местное, трансдермальное и ректальное. Предпочтительно, способ введения является оральным.

Изобретенные соединения с формулой 1 или их фармацевтически приемлемые провещества, соли и сольваты, могут быть введены в виде фармацевтических композиций в любой подходящей фармацевтической форме, известной специалистам в данной области. Подходящие фармацевтические формы включают, но не ограничиваются ими, твердые, полутвердые, жидкие или лиофилизированные рецептуры, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии и аэрозоли. Предпочтительно, фармацевтической формой является таблетка или капсула для орального введения. Фармацевтическая композиция также может включать подходящие наполнители, разбавители, связующие вещества и носители, а также другие фармацевтически активные агенты, в зависимости от предполагаемого использования.

Приемлемые методы приготовления подходящих фармацевтических форм фармацевтических композиций известны специалистам в данной области. Например, фармацевтические препараты могут быть приготовлены с помощью традиционных методик фармацевтической химии, включающих такие стадии, как смешивание, гранулирование и сжатие, если необходимы таблетированные формы, или смешивание, наполнение и растворение ингредиентов соответствующим образом, чтобы получить желаемые продукты для орального, парентерального, местного, интравагинального, интраназального, интрабронхиального, интраокулярного, интрааурального и/или ректального введения. Иллюстративные примеры таких методов включают методы, описанные в Кетт^^з РЬа^тасеиΐ^саί 8с^еηсез, 18-е издание (1990).

Твердые или жидкие фармацевтически приемлемые носители, разбавители, связующие вещества или наполнители могут использоваться в фармацевтических композициях. Иллюстративные твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, белую глину, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Иллюстративные жидкие носители включают патоку, арахисовое масло, оливковое масло, солевой раствор и воду. Носитель или разбавитель может включать подходящий материал для пролонгированного выделения, такой как глицерина моностеарат или глицерина дистеарат, один или вместе с воском. Если используется жидкий носитель, препарат может быть в форме сиропа, эликсира, эмульсии, мягких желатиновых капсул, стерильной жидкости для инъекций (например, раствора) или неводной или водной жидкой суспензии.

Доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество активного соединения (например, соединения с формулой 1, или его фармацевтически приемлемых провеществ, солей или сольватов) и предпочтительно изготов19 лена из одной или большего количества фармацевтических дозировочных единиц. Примерная дозировочная единица для млекопитающегореципиента содержит количество от 0,1 до 500 мг активного соединения на килограмм веса тела реципиента, предпочтительно от 0,1 до 200 мг, более предпочтительно - 50 мг или менее, и еще более предпочтительно - около 10 мг или менее на килограмм веса реципиента. Выбранная доза может быть введена млекопитающему, например, пациенту-человеку, нуждающемуся в лечении, опосредованном ингибированием металлопротеиназной активности, любым известным методом введения дозы, включающим: местно, например, в виде мази или крема; орально; ректально, например, в виде суппозитория; парентерально путем инъекции; или непрерывно путем интравагинальной, интраназальной, интрабронхиальной, интраауральной или интраокулярной инфузии.

Количество изобретенных соединений, солей, сольватов и/или провеществ, которое необходимо ввести, будет варьировать в зависимости от многих факторов, включающих специфическую металлопротеиназу, которую необходимо ингибировать, желаемый уровень ингибирования, характеристики ткани млекопитающего, в которой желательно игибирование, метаболическую стабильность и активность отдельного используемого соединения, являющегося предметом изобретения, и способа введения. Специалист в данной области может легко определить подходящую дозировку, в соответствии с методами, известными в данной области. Предпочтительно вводимое количество соединения, являющегося предметом изобретения, с формулой 1 или его фармацевтически приемлемых провеществ, солей или сольватов лежит между 0,1 мг/кг веса тела и 100 мг/кг веса тела в день.

Соединения, являющиеся предметом изобретения, и их соли, сольваты и провещества могут быть приготовлены путем использования методов, имеющихся в данной области, с использованием исходных материалов, которые легко доступны. Примеры способов приготовления соединений, являющихся предметом изобретения, описаны ниже. В следующих схемах, если не указано иначе, X, Υ, Ζ, Аг, Κι и Κ₂ являются такими, как здесь определено ранее.

Изобретенные соединения с формулой 1 предпочтительно могут быть приготовлены путем реакции соединения с формулой 12-а (где М является гидроксильной группой) с гидроксиламином в присутствии подходящего пептидобразующего агента. Иллюстративные примеры подходящих соединяющих агентов включают 1,1'-карбонилдиимидазол, И-(диметиламинопропил)-И'-этил карбодиимид (ЭДК), бензотризол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониум гексафторфосфат или пропанфосфоновый ангидрид в инертном полярном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ).

Альтернативно, соединение с формулой 12-Ь (где М является галогеном, таким как хлор) может реагировать с гидроксиламином в подходящей смеси растворителей, такой как третичный бутанол-тетрагидрофуран (ТГФ)дихлорметан, предпочтительно при 0-25°С, с образованием гидроксаматов с формулой 1.

Соединения с формулой 12-Ь предпочтительно приготавливают в форме, которую можно непосредственно использовать для дальнейшей реакции без выделения. Например, такие соединения могут быть приготовлены путем создания возможности для соединений с формулой 12-а реагировать с подходящим галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид, предпочтительно в присутствии каталитического количества диметилформамида и предпочтительно в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при температуре от 0°С до комнатной.

Альтернативно реакции сочетания, описанные выше, могут быть выполнены с соединениями с формулой 12-а или 12-Ь и защищенными по кислороду соединениями гидроксиламина (то есть, где Рд является подходящей защитной группой, известной специалистам в данной области, такой, как бензил, т-бутил, тбутилдиметилсилил или Т-бутилдифенилсилил, и/или описанными у ТЛУ.Сгеепе апб Р. О. М. \УШ5. Рго1ссРус Огоирк ίη Отдаше 8уп111екА (1991), которые включены здесь в качестве ссылки) для получения соединений с формулой 13. Депротекция соединений с формулой 13 дает соединения с формулой 1. Подходящие методы снятия защиты с соединений с формулой 13 известны в данной области науки, например, описанные у ТЛУ.Сгеепе апб Р.О.М.^Лк, Рго1ееРуе Огоирк ίη Отдаше 8уп111екА (1991).

Соединения с формулой 12-а могут быть приготовлены путем щелочного гидролиза соответствующего сложного эфира 12-с (где М = ОЦ, а О является подходящей защитной группой, такой как метил, этил, аллил, бензил или тбутил) с использованием подходящего водного основания, такого как гидроокись лития, гидроокись натрия или гидроокись калия, предпочтительно, в однородной водно-органической смеси растворителей при температуре от 0 до 25°С. Альтернативно, эти соединения могут также быть приготовлены путем кислотного гидролиза соответствующего сложного эфира с использованием подходящей водной кислоты, такой как соляная кислота в водном диоксане при подходящей температуре, предпочтительно от 50 до 100°С. Также могут быть использованы другие методы, которые могут быть известны специалистам в данной области, как подходящие для превращения сложных эфиров в кислоты, такие как гидрогенолиз бензиновых эфиров с использованием водорода и палладия на углероде, промотированное кислотой сцепление тбутиловых эфиров при безводных условиях, и катализируемое палладием сцепление аллиловых эфиров.

Соединения с формулой 1-с (то есть 1, где X является Ν-Κ₃), в которых К₃ является алкильной группой, могут быть приготовлены непосредственно из соединений с формулой 1-Ь, например, путем обработки подходящим алкилирующим агентом, таким как галоидный алкил или родановый эфир, в подходящем растворителе при соответствующей температуре, таком как ΤΝΡ при температуре от 0 до 50°С.

Соединения с формулой 1-с, где В₃ является алкилсульфонильной группой или арилсульфонильной группой, также могут быть приготовлены непосредственно из соединений с формулой 1-Ь. Например, обработка соединений с формулой 1-Ь 2 эквивалентами триметихлорсилана в присутствии избытка третичного основания, такого как 4-метилморфолин, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при 25°С с последующей обработкой алкилсульфохлоридом при температуре от 0 до 25°С приводит после общепринятой обработки водой к соединениям с формулой 1-с, где Я₃ является алкилсульфонилом или арилсульфонилом. Сходным образом можно провести реакцию соединений с формулой 1-Ь с соответствующими электрофильными карбонильными реагентами для образования соединений с формулой 1-с, где К₃ является СО-В₃ является любой подходящей органической частью.

Соединения с формулой 16 (то есть, 12-а, где ЭД и Υ являются СН₂ и X является Ν-Κ₃) могут быть приготовлены в соответствии со следующей схемой.

Предпочтительно использовать имеющуюся в продаже рацемическую смесь пиперазин-2карбоновая кислота для реакции с подходящим электрофильным реагентом В₃-Ьд, где Ьд является любой подходящей остаточной группой, при таких условиях, чтобы реакция происходила главным образом в положении Ν-4, чтобы дать соединения с формулой 14. Более предпоч тительно, чтобы реакция происходила в водноорганическом растворителе, таком как ацетонитрил-вода, при температуре от -20°С до 25°С и в присутствии избытка основания, такого как триэтиламин.

Для приготовления энантиометрически чистых соединений с формулой 16 рацемическая смесь пиперазин-2-карбоновая кислота может быть вначале растворена в соответствии с известными методами, такими как описанные в Нек. СЫт. Лс1а, νοί. 43, р. 888 (1960), и в Нек. СЫт. Лс!а, νοί. 72, р. 1043 (1989), данные которых включены здесь в качестве ссылки.

Примеры подходящих электрофильных реагентов В₃-Ьд с подходящей зонной селективностью включают ВОС-ΟΝ, ди-т-бутилбикарбонат, №(бензилоксикарбокси)сукцинимид и уксусный ангидрид. Промежуточное вещество с формулой 14 затем предпочтительно должно реагировать дальше, без выделения, при тех же условиях с сульфонилхлоридом с формулой 15, чтобы дать соединения с формулой 16.

Альтернативно, промежуточное соединение с формулой 14 может быть выделено, и затем включено в реакцию с триметилсилил хлоридом и подходящим основным третичным амином, таким как триэтиламин или 4-метилморфолин. Без выделения результирующий материал затем может вступать в реакцию с сульфонилхлоридом 15 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при 25°С, чтобы дать после обычной обработки кислотой соединение с формулой 16.

Промежуточное соединение с формулой 14 также может быть приготовлено путем обработки комплекса меди (II) с пиперазин-2-карбоксилатом, приготовленного в соответствии с методом, описанным в патенте США № 4, 032, 639, данные которого включены здесь в качестве ссылки, В₃-Ьд с последующим разрушением комплекса путем подкисления и ионобменной хроматографией с использованием смолы ЬОЭДЕХ 50. При помощи этой процедуры может быть получен широкий диапазон электрофильных реагентов В₃-Ьд.

Соединения с формулой 15 предпочтительно могут быть получены путем обработки соответствующего арил/гетероарилфенилового эфира или арил/гетероарилфенилового тиоэфира, которые имеются в продаже или могут быть приготовлены методами, известными специалистам в данной области, с избытком хлорсульфоновой кислоты в растворе дихлорметана при температуре от 0 до 25°С.

Альтернативно, арилфениловый эфир может быть обработан 0,9-1,2 молярными эквивалентами хлорсульфоновой кислоты при -20 до 25°С. Образующаяся в результате сульфоновая кислота, с выделением или без, впоследствии может быть конвертирована в сульфонилхлорид 15 при избытке хлорирующего реагента, такого как оксалилхлорид или тионилхлорид, в присут ствии каталитического количества диметилформамида (ДМФ) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или ацетонитрил, при 25-80°С.

Альтернативно, соединения с формулой 16-а, где Рд является подходящей защитной группой, описанной выше, вначале конвертируют в соответствующие метиловые эфиры 17 традиционными методами, такими как обработка триметилсилилдиазометаном в подходящем растворителе, таком как метанолдихлорметан, при комнатной температуре, как показано на следующей схеме.

Подходящие защитные группы, Рд, для этого типа реакции могут быть узнаны специалистами в данной области и включают, но не ограничиваются ими, т-бутильные группы и бензильные группы. Удаление защитной группы известными методами дает соединения с формулой 18-а, где Я₃ является водородом, который может далее реагировать с реагентами, имеющими формулу Я₃-Ьд, где Ьд является любой подходящей остаточной группой, с образованием соединений с формулой 18-Ь, где Р₃ не является водородом. Иллюстративные примеры подходящих Я₃-Ьд реагентов включают метансульфонилхлорид, метилиодид, метилизоцианат, этилбромацетат, диметилкарбомоилхлорид и метоксиуксусный ангидрид.

Соединения с формулой 18 (то есть 12-с, где является СН₂, Υ является СР|Р₂. а X является ΝΚ₃) могут быть приготовлены, как проиллюстрировано на схеме ниже.

β-Амино-а-гидроксиэфирам с формулой 19 и азиридинам с формулой 20 дают возможность реагировать в инертном растворителе, таком как дихлорэтан или, предпочтительно, диоксан, при повышенной температуре от 60 до 100°С для получения аддуктов 21. На использование аминной функции 21 для получения соединения с формулой 22 можно повлиять традиционными методами, известными специалистами в данной области. Циклизация соединений с формулой 22 при условиях типа Мицунобу (см. 1. Огд. СЬет. 1991, 56, 3900-3905, данные которых включены здесь со ссылкой) дает пиперазины 18.

Соединения с формулой 19, где Я! является Н, и Я₂ является алкилом, могут быть приготовлены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области из литературы. Если Κι и Я₂ оба являются метилами, аминоспирты 19 можно получить путем алкилирования нитронатов, как описано в Ви11. СЬеш. 8ос. 1ри. 1976, 49, 3181-3184, данные которых включены здесь со ссылкой.

Азиридины 20 могут быть приготовлены путем обработки сульфонилхлоридов с формулой 15 избытком этаноламина в ТГФ при температуре от -20 до 25°С с последующей циклизацией образующихся в результате β-гидроксиэтилсульфонамидов при помощи ΌΕΆΌ и трифенилфосфина в ТГФ. Соединения с формулой 15 могут быть приготовлены так, как описано выше.

Соединения с формулой 28 (то есть 12-с, где X является ΝΗ, является С=О, а Υ является СР₁Р₂) могут быть приготовлены в соответствии со следующей схемой.

Обработка соединений с формулой 23 (приготовленных так, как описано в Апдете. СЬет. Ιηΐ. Еб. Епд1. 1994, 33, 998-999, данные из которой включены здесь со ссылкой) сульфонилхлоридами с формулой 15, как описано выше, дает соединения с формулой 24. Алкилирование соединений с формулой 24 этилбромацетатом происходит в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, при 2580°С в течение периода от 1 до 48 ч для получения соединений с формулой 25. Окисление алкенов 25 до соединений с формулой 26 происходит при подходящих условиях оксиления, таких как избыток перйодата натрия в присутствии каталитического количества трихлорида рутения в растворителе ацетонитрил : тетрахлористый углерод : вода (2:2:3) при 25°С в течение 1-18 ч. Обработка соединений с формулой 26 дифенилфосфорилазидом (ДФФА) в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как бензол, при 70-100°С в течение 1-12 ч дает промежуточный изоцианат, который при добавлении подходящего спирта, такого как бензиловый спирт, дает соединения с формулой 27, где Рд является соответствующей защитной группой, такой как бензилоксикарбонильная группа. Удаление защитной группы из соединений с формулой 27 при обычных условиях приводит к спонтанной лактамизации, дающей соединения с формулой 28.

Альтернативная последовательность приготовления с использованием промежуточных соединений с формулой 24 показана ниже.

Окисление соединений с формулой 24 при условиях, описанных в предшествующем параграфе для окисления соединений с формулой 25, дает соединения с формулой 29. Перегруппировка Курциуса кислот 29, описанная выше для конверсии 26-27, за исключением отсутствия добавления спирта, приводит к образованию соединений с формулой 30. Гидролиз слабыми основаниями соединений с формулой 30, например, 1 молярным эквивалентом гидроокиси лития в ТНФ-воде при 0°С в течение 0,5-18 ч, приводит к соединениям с формулой 31. Реакция аминов с формулой 31 с избытком окиси этилена в спиртовом растворителе при 25 - 75°С в течение 1-18 ч дает соединения с формулой 32, которые при обработке ΌΕΑΌ и трифенилфосфином в ТНФ при 25°С дают соединения с формулой 18-с. Специалисты в данной области поймут, что использование энантиометрическиобогащенных соединений с формулой 24, кото рые можно получить с использованием способов, описанных в литературе и известных специалистам в данной области, даст энантиометрически-обогащенные соединения с формулами 28 и 18-с.

Альтернативно промежуточные соединения с формулой 29 могут быть приготовлены в энантиометрически-обогащенной форме в соот ветствии со следующей схемой.

Обработка соединений с формулой 33, которые легко получить из Ό-аспарагиновой кислоты способами, известными специалистам в данной области, триметилсилилхлоридом и триэтиламином в дихлорметане при 25°С в течение примерно 1 ч дает триметилсилильные эфиры, которые, без выделения, далее реагируют с арилсульфонилхлоридами с формулой 15 в при сутствии дополнительного основания для получения, после обычной обработки, соответствующих сульфонамидов с формулой 34. Обработка сульфонамида 34 примерно 3 молярными эквивалентами сильного основания, такого как диизопропиламид лития (ЛДА), при темпера туре между - 78 и 0°С в инертном растворителе, таком как ТНФ, с последующей обработкой 1 эквивалентом соответствующего низшего галоидного алкила с формулой К₁-Х, предпочтительно при температуре между 0 и -78°С, дает моноалкилированный продукт с формулой 35, где К₂ является Н. Без выделения реакционная смесь обрабатывается дополнительным эквивалентом основания, а затем проводится реакция со вторым галоидным алкилом с формулой К₂X, где Кд и К₂ предпочтительно являются одинаковыми, но могут быть различными, для получения после обработки кислотой сульфонамида с формулой 35. После этерификации функциональной группы карбоновой кислоты соединения 35 защитную группу Рд удаляют для получения кислоты 29.

Альтернативно, соединения с формулой 18-с могут быть получены в соответствии со следующей схемой.

18-с

Арилсульфохлориды с формулой 15 могут быть ковертированы в сульфамиды с формулой 36 путем реакции с монозащищенными производными этилендиамина. Конденсация сульфамида 36 с α-кетоэфиром с формулой 37 в присутствии кислотного катализатора, такого как паратолуолсульфокислота, дает соединение с формулой 38. Конверсия соединения с формулой 38 в соответствующее соединение с формулой 18-с выполняется путем циклизации в при сутствии каталитического основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, с последующим удалением защитной группы Рд.

Дополнительно, соединения с формулой 42 (то есть, 12-а, где X является Ν-Κ₃, является СН₂, а Υ является СК1К₂) могут быть получены в соответствии со следующей схемой.

Обработка диэтиламиномалоната, который лэтиламина в этиловом спирте дает диэтил(цианометил)аминомалонат, который далее реагирует с арилсульфохлоридом с формулой 15 для получения соединения с формулой 39. Нитвыпускается в продажу, хлорацетонитрилом или бромацетонитрилом в присутствии диизопропи27 рилы с формулой 39 восстанавливают до соответствующих солей аминов с формулой 40 путем гидрогенизации на подводящем металлическом катализаторе, таком как палладий или платина, в присутствии кислоты в спиртовом растворе. Реакция соли амина с формулой 40 с избытком кетона К-СО-К дает производное пиперазина с формулой 41. После защиты аминной группы традиционными методами, известными специалистам в данной области, основной гидролиз этиловых эфиров с последующим декарбоксилированием в кислых условиях дает соединения с формулой 42.

Соединения с формулой 44 (то есть 12-а, где ГС является Ν-Η, X является С=О, а Υ является СН) могут быть приготовлены в соответствии со следующей схемой.

о 44

Предпочтительно, теплый водный раствор Ό-аспарагина, который имеется в продаже, обрабатывается формалином, чтобы дать после охлаждения до 0°С 6(К)-карбокситетрагидропиримидин-4-он (43). Обработка 6(К)-карбокситетрагидропиримидин-4-она триметилсилилхлоридом в подходящем основании, таком как Ν-метилморфолин или диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, дает соответствующий триметилсилиловый эфир. Этот эфир может быть обработан, без выделения, сульфохлоридом 15 в присутствии дополнительного основания в течение нескольких часов при 25°С, чтобы дать после водной обработки соединение с формулой 44. Альтернативно соединение с формулой 44 может быть приготовлено непосредственно путем обработки раствора 6(К)-карбокситетрагидропиримидина4-она и основания, такого как Ν-метилморфолин, в подходящем водно-органическом смешанном растворителе, таком как вода: диоксан, сульфохлоридом с формулой 15 при 25°С в течение нескольких часов с последующей обработкой водным раствором кислоты.

Соединения с формулой 48 (то есть соединения с формулой 12-с, где ГС и X являются СН₂, а Υ является Ν-Β₃) могут быть приготовлены в соответствии со следующей схемой.

54-Ь: Χ=δ

Медленное добавление соединений с формулой 15, в виде раствора в инертном растворителе, таком как дихлорметан, к четырем молярным эквивалентам 1,3-диаминопропана в том же растворителе при -20 - 0°С дает соединения с формулой 45, которые легко выделить путем кислотно-основной последовательности экстракции для удаления малых количеств побочного продукта бис-сульфамида. Обработка аминов 45 эфирами глиоксалата с формулой 46, которые имеются в продаже или хорошо известны из литературы, дает промежуточные соединения с формулой 47, которые могут существовать частично или в значительной степени в качестве соответствующих таутомеров иминов открытой формы. Реакция соединений 47 с соответствующим электрофильным реагентом К₃-Ьд затем дает соединения с формулой 48.

Метод приготовления соединений с формулой 54, где X является О или 8, показан на

Исходные β-гидрокси-а-аминоэфиры 49 либо имеются в продаже, например серии треонин и эфиры аллотреонина, либо могут быть приготовлены методами, описанными в литературе (смотри, например, 1. Огд. С11сш.. 1996, 61, 2582-2583, результаты которой включены сюда в качестве ссылки). Соединения с формулой 49 обрабатывают сульфохлоридом, имеющим формулу 15, в присутствии подходящего основного третичного амина, такого как Ν-метилморфолин, в апротонном растворителе, таком как ДМФ-дихлорметан, при 0 - 25°С для получения эфиров β-гидрокси-а-сульфамина, имеющих формулу 50.

Обработка соединений с формулой 50 подходящими дегидратирующими реагентами, например, трифенилфосфином и ΌΕΆΌ в растворе ТНФ при 25°С, дает сульфазиридины с формулой 51. Обработка азиридинов с формулой 51 тиолом (X = 8) или спиртом (X = О) с формулой 52, где Ьд является любой подходящей остаточной группой (или предшественником, таким как гидроксил, такой остаточной группы) в присутствии кислоты Левиса, такой как эфир трехфтористого бора, при 0 - 25°С, либо без дополнительного растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, дает соединения с формулой 53. Последующая обработка соединений, имеющих формулу 53, основанием, таким как карбонат калия в апротонном растворителе, таком как ДМФ, дает затем соединения с формулой 54. В случае, когда Ьд является гидроксилом, циклизация 53 для получения 54 производится трифенилфосфином и ΌΕΆΌ в растворе ТНФ при 25°С.

Альтернативно, соединения с формулой 54-а могут быть приготовлены из аминоэфиров 49 при помощи последовательности реакций, показанной ниже.

Гидроксиэтилирование аминоэфиров 49 может осуществляться окисью этилена в спиртовом растворителе при 25-70°С для получения соединений с формулой 55, которые могут быть конвертированы в соединения с формулой 56 путем обработки сульфохлоридами 15. Диол 56 может быть циклизован по протоколу опыта Мицунобу (смотри Но11абау. М.^.; Ναάζαη. А.М. 1. Огд, Скет. 1991, 56, 3900-3905) или в традиционном стиле Вильямсона через тозилат 57 и основание для получения соединения с формулой 54-а.

Альтернативно соединения с формулой 54с (то есть 54-к, где О является третичным бутилом, X является 8, а Я₁ и Я₂ оба являются водородом) могут быть приготовлены в соответствии со следующей схемой:

Предпочтительно, т-бутил-2,3-дибромпропионат (приготовленный в соответствии со способом, описанным в 1. Реткш Ттапк. I, р. 1321 (1973), данные из которой включены сюда со ссылкой) обрабатывается 2-меркаптоэтиламином и триэтиламином в подходящем растворителе, таком как смесь хлороформа и бензола, для получения т-бутил-тетрагидро-1,4-тиазин-3карбоксилат, который в результате реакции с соединением с формулой 16 при подходящих условиях, таких как в присутствии триэтиламина в растворе дихлорметана при 25°С, дает соединения с формулой 54-с.

Как показано на схеме ниже, оксиление тетрагидротиазинов с формулой 54-Ь до соответствующих сульфоксидов с формулой 54-6 может быть выполнено при подходящих условиях окисления, таких как т-хлорпербензойная кислота в дихлорметане при температуре от -78 до 0°С или перборат натрия в уксусной кислоте при температуре от 25 до 50°С. Следует понять, что такие окисления также могут быть выполнены на других промежуточных стадиях синтеза соединений с формулой 1, где X является 8=О, и также для прямого превращения соединений с формулой 1, где X является 8, в соединения с формулой 1, где X является 8=О.

Соединения с формулой 54-Ь могут быть приготовлены в соответствии со следующей схемой:

Во-первых, β-меркапто-а-аминокислоты с формулой 58, такие как Ό-пеницилламин или Όцистеин, которые обе имеются в продаже, обрабатывают 2-бромэтанолом в присутствии основания, такого как гидроокись натрия, для получения сульфидов 2-гидроксиэтила с формулой 59. Промежуточные соединения с формулой 59 затем непосредственно реагируют с соединениями с формулой 15 в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в соответствующей системе растворителей, такой как ДМФ/вода, для получения Ν-сульфонильных производных 60. Кислотную функциональную группу соединений с формулой 60 затем защищают в качестве подходящей эфирной группы О, например, т-бутиловый эфир, который приготавливают путем реакции 60 с тбутилбромидом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего катализатора, такого как хлорид бензилтриэтиламмония (БТЭАХ) в диметилацетамиде при температуре между 50 и 60°С. Циклизация соединения с формулой 61 может быть выполнена с использованием трифенилфосфина и ΌΕΑΌ в подходящем растворителе, таком как ТНФ, чтобы получить соединение с формулой 54-Ь.

Более предпочтительно, соединения с формулой 1-6 (то есть 1, где X является 8) могут быть приготовлены в соответствии со следующей схемой:

1-6 к₂ 13-Ь

Обработка соединений с формулой 58 хлоридом триалкилсилила, таким как хлорид три31 метилсилила, в присутствии основного третичного амина, такого как диизопропилэтиламин, в апротонном растворителе, таком как ДМФ, дает соответствующий триалкилсилильный эфир, который после реакции с 1,2-дихлорэтаном или 1,2-дибромэтаном в присутствии ΌΒυ при 25°С дает промежуточный тетрагидротиазин с формулой 7-Ь. Без выделения, это промежуточное соединение далее реагирует с 9-флуоренилметил хлорформатом (ЕМОС-СГ') в присутствии дополнительного основания, такого как Νметилморфолин, чтобы дать, после обработки водным раствором кислоты, свободную карбоновую кислоту с формулой 62. Эта кислота затем может сопряжена с О-защищенным гидроксиламином, например, где Рд является тбутилдифенилсилилом, при помощи обычных реагентов пептидного сопряжения, такими как ΕΌΟ, для получения защищенного гидроксамата с формулой 63. За удалением защищающей ЕМОС группы традиционными методами, такими как пиперидин в ДМФ, следует реакция с сульфохлоридом с формулой 15 в присутствии основания, такого как Ν-метилморфолин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, дает соединения с формулой 13-Ь. Удаление защитной группы Рд дает соединения с формулой 13-Ь. Удаление защитной группы Рд дает соединения с формулой 1-ι.

Особенно предпочтительными соединениями, являющимися предметами данного изобретения, являются соединения с формулой 10. Приготовление соединений с формулой 64-Ь, описанных выше, может быть использовано для синтеза соединений с формулой 10.

Более предпочтительно, однако, соединения с формулой 10 получают в соответствии с процессом, описанным ниже.

Краткое изложение процесса

Одним аспектом данного изобретения является процесс для синтеза определенных ингибиторов матриксной металлопротеиназы, представленных формулой 10.

Схема реакции может быть обобщена как включающая следующие стадии:

Процесс включает соединение соответствующим образом активированной двухуглеродной цепи с аминокислотой 5 с образованием производного тетрагидро-2Н-1,4-тиазина 11 или с подходящим эфиром 6 с образованием производного тетрагидро-2Н-1,4-тиазина 7. Соединение с формулой 7 обрабатывают активированным производным сульфокислоты 4 для получения соответствующего сульфамида 8. С эфирной функциональной группы О в соединении 8 снимается защита для получения соединения 9, которое затем активируют путем образования хлорида кислоты или другой подходящей активированной группы. Активированную группу замещают гидроксиламином или подходящей солью или производный гидроксиламина для получения гидроксамовой кислоты 10. Активированное производное диарилового эфира сульфокислоты 4 может быть получено из диарилового эфира 2 путем хлорсульфонации непосредственно до хлористого сульфонила или путем ступенчатого процесса сульфонации до сульфоновой кислоты 3 с последующей конверсией до сульфонилхлорида или другого соответствующим образом активированного производного сульфокислоты.

Подробное описание процесса

Многие диариловые эфиры 2 имеются в продаже. В случаях, когда диарилового эфира нет в продаже, первая стадия процесса включает приготовление диарилового эфира 2. В случае, когда б является азотом, соединения 2 могут быть получены путем соединения либо 4-хлорпиридина гидрохлорида, либо 1-(4-пиридил) пиридиния хлорид гидрохлорида с фенолом или тиофенолом при температуре, равной или выше 100°С, либо чистых, либо в воде, толуоле, ксилоле или другом подходящем растворителе.

На стадии 2 процесса диариловый эфир обрабатывают хлорсульфоновой кислотой, серной кислотой, трехокисью серы или другим подходящим сульфирующим агентом для получения сульфоновой кислоты 3, которая используется непосредственно или выделенной путем охлаждения водой с последующим удалением или экстракцией в подходящий не смешивающийся с водой органический растворитель. В некоторых случаях четвертичная соль аммония, такая как тетрабутиламмония бромид, может быть использована для повышения растворимости сульфоновой кислоты 3 в органических растворителях.

Стадия 3 процесса включает добавление тионилхлорида, оксалилхлорида, хлорсульфоновой кислоты, пятихлористого фосфора или другого подходящего хлорирующего реагента к сульфоновой кислоте 3 в ацетонитриле, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане или другом подходящем органическом растворителе. Результирующий хлористый сульфонил 4 может быть выделен удалением растворителя или охлаждением водой с последующей фильтрацией или экстракцией. Альтернативно сульфоновая кислота 3 может быть конвертирована во фтористый сульфонил фторсульфоновой кислотой или бромистым сульфонилом с бромистым тионилом. Если желательно, хлористый сульфонил, фтористый сульфонил и бромистый сульфонил могут быть конвертированы в более стабильные производные триазолида или бензотриазолида путем обработки 1,2,4-триазолом или бензотриазолом, соответственно.

На стадии 4 соединение 5 конвертируется в подходящий силиловый или угольный эфир. В случаях, когда используется силиловый эфир, хлористый триметилсилил, хлористый третичный бутилдиметилсилил, хлористый диметилтексилсилил, хлористый триизопропилсилил или другой подходящий силилирующий агент добавляется к смеси соединения 5 и 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ена, триэтиламина, диизопропилэтиламина, 4-метилморфолина, пиридина или других подходящих оснований типа третичных аминов в Ν,Ν-диметилформамиде, ацетонитриле, дихлорэтане или другом подходящем апротонном растворителе. Результирующая смесь силилового эфира 6 может быть использована непосредственно на стадии 5, или силиловый эфир может быть выделен путем обработки водой, экстракции и удалении растворителя.

В случаях, когда используется эфир угольной кислоты, смесь соединения 5 и серной кислоты, хлористого водорода, паратолуолсульфоновой кислоты или другой подходящей органической или минеральной кислоты в метаноле, этаноле, изопропаноле, 1-бутаноле, третичном бутаноле, аллиловом спирте или другом подходящем спиртовом растворителе нагревается с обратным холодильником в течение 4-60 ч. Результирующий эфир выделяют в качестве либо свободного основания или соли амина путем удаления растворителя и/или обработки водой с последующей экстракцией соответствующим растворителем и удалением растворителя или образования соли путем добавления соответствующей кислоты. Альтернативно, третичный бутиловый эфир может быть приготовлен путем выдерживания смеси соединения 5 в жидком изобутилене, подходящего органического растворителя, такого как 1,4-диоксан, и подходящей минеральной кислоты или органической кислоты, такой как серная кислота, хлористый водород или р-толуолсульфоновая кислота, с обратным холодильником в течение 4-60 ч.

На стадии 4а соединение 5 смешивается с 1,8-диазобицикло [5.4.0]ундец-7-еном, гидроокисью натрия, гидроокисью калия или другим подходящим органическим или неорганическим основанием и 1,2-дихлорэтаном, 1,2-дибромэтаном или другой соответствующим образом активированной двухуглеродной частью в 1,2дихлорэтане, Ν,Ν-диметилформамиде, метаноле, этилацетате, тетрагидрофуране, ацетонитриле, воде или другом подходящем растворителе. Результирующее производное тетрагидро-2Н1,4-тиазина 11 выделяют путем преципитации с последующей фильтрацией или удалением растворителя. Альтернативно, функциональная группировка карбоновой кислоты соединения 5 может быть защищена ίη δίΐιι путем добавления хлористого триметилсилила и 1,8-диазобицикло [5.4.0]ундец-7-ена. Образующийся в результате силиловый эфир обрабатывают 1,2-дихлор этаном, 1,2-дибромэтаном или другой подходящим образом активированной двухуглеродной частью и 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-еном или другим подходящим основанием типа третичного амина в 1,2-дихлорэтане, Ν,Ν-диметилформамиде или другом подходящем апротонном растворителе. С силилового эфира снимают защиту ίη δίΐιι путем добавления метанола, 2пропанола или другого спиртового растворителя, а образующееся производное тетра-2Н-1,4тиазина 11 выделяют путем преципитации и фильтрации.

На стадии 5, эфир 6 обрабатывают 1,8диазобицикло[5.4.0]ундец-7-еном, гидроокисью натрия, гидроокисью калия или другим подходящим органическим или неорганическим основанием, и 1,2-дихлорэтаном, 1,2-дибромэтаном или другой подходящим образом активированной двухуглеродной частью в 1,2-дихлорэтане, Ν,Ν-диметилформамиде, метаноле, этилацетате, тетрагидрофуране, ацетонитриле или другом подходящем растворителе. Образующееся в результате производное тетрагидро-2Н-1,4тиазина 7 выделяют путем преципитации или водной обработки с последующей экстракцией органическим растворителем и удалением растворителя.

На стадии 5 А соединение 11 конвертируется до подходящего силилового или угольного эфира. В случаях, когда используется силиловый эфир, хлористый триметилсилил, хлористый третичный бутилметилсилил, хлористый диметилтексилсилил, хлористый триизопропилсилил или другой подходящий силилирующий реагент добавляют к смеси соединения 11 и 1,8диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ена, триэтиламина, диизопропилэтиламина, 4-метилморфолина, пиридина или любого подходящего основания типа третичного амина в Ν,Ν-диметилформамиде, ацетонитриле, дихлорэтане или другом подходящем апротонном растворителе. Образующаяся в результате смесь силилового эфира 7 может быть использована непосредственно в стадии 6, или силиловый эфир может быть выделен путем водной обработки, экстракции и удаления растворителя.

В случаях, когда используется угольный эфир, смесь соединения 11 и серной кислоты, хлористого водорода, р-толуолсульфоновой кислоты или другой подходящей органической или минеральной кислоты в метаноле, этаноле, изопропаноле, 1-бутаноле, третичном бутаноле, аллиловом спирте или другом подходящем спиртовом растворителе нагревают с обратным холодильником. Образующийся в результате эфир выделяют в виде либо свободного основания, либо соли амина путем удаления растворителя и/или обработки водой с последующей экстракций при помощи подходящего растворителя и удалением растворителя или образованием соли путем добавления соответствующей кислоты в конце. Альтернативно, эфир третичного бутила может быть приготовлен путем выдерживания смеси соединения 11 в 1,4-диоксане или другом подходящем растворителе, жидкого изобутилена и серной кислоты, хлористого водорода, р-толуолсульфоновой кислоты или другой подходящей минеральной кислоты или органической кислоты с обратным холодильником.

Альтернативно, производное тетрагидро2Н-1,4-тиазина 11 может быть лишено защиты слева и использовано непосредственно в стадии 6. В этом случае стадия 5А просто пропускается.

На стадии 6 производное тетрагидро-2Н1,4-тиазина 7 или 11 и производное активированного диарилового эфира сульфоновой кислоты 4 соединяют в дихлорметане, 1,2дихлорэтане, ацетонитриле, Ν,Ν-диметилформамиде, этилацетате, толуоле, метиловом эфире третичного бутила или другом подходящем растворителе в присутствии 4-метилморфолина, пиридина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, карбоната калия или другого подходящего органического основания типа третичного амина или неорганического основания. Образующееся в результате производное сульфамида 8 выделяют путем обработки водой, экстракции в соответствующий органический растворитель и удаления растворителя.

Стадия 7 включает снятие защиты защищающей эфир группы соединения 8 для получения карбоновой кислоты 9. В случаях, когда используется силиловый эфир, снятие защиты выполняется путем выдерживания смеси эфира и метанола, этанола, изопропанолола или другого спиртового растворителя при 20°С с обратным холодильником и выделения продукта путем фильтрации или удаления растворителя. Альтернативно, с силиловых эфиров может быть снята защита путем обработки минеральной кислоты или уксусной кислоты в либо органическом, либо водном растворе или путем обработки фторидным ионом в органическом растворителе.

В случаях, когда используется эфир карбоновой кислоты, эфир может быть удален путем нагревания смеси соединения 8 и хлористого водорода, серной кислоты или других минеральных кислот в воде, диоксане или другом подходящем органическом растворителе при обратном холодильнике. Альтернативно, эфир может быть удален обработкой гидроокисью натрия, гидроокисью лития, гидроокисью калия или другим подходящим неорганическим основанием в воде или комбинации воды и метанола, тетрагидрофурана или другого подходящего органического растворителя. В случае, когда О является аллилом, эфир может быть удален путем обработки Ν-метиланилином, морфолином или другим подходящим вторичным амином и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) или другим подходящим палладиевым(0) катализа тором в этилацетате, ацетонитриле или другом подходящем органическом растворителе. В случае, если О является бензилом, эфир может быть удален каталитическим гидрированием.

Финальной стадией процесса является двухстадийная процедура, включающая активацию ίη δίΐιι карбоксильной функциональной группы соединения 9 и последующее замещение гидроксиламином или подходящей солью или производным гидроксиламина. Активация выполняется путем реакции соединения 9 с оксалилхлоридом или тионилхлоридом с или без Ν,Ν-диметилформамида, присутствующего в качестве катализатора, в дихлорметане, ацетонитриле или другом подходящем растворителе для получения хлорида соответствующей кислоты. Альтернативно, карбоксил может быть активирован добавлением хлористого метансульфонила, изобутилового эфира хлоругольной кислоты или различных других хлоругольных реагентов. Активированное соединение добавляют к гидроксиламину или подходящей соли или производному гидроксиламина и соответствующему органическому или неорганическому основанию, если это необходимо, в воде, тетрагидрофуране, диоксане, диметилоксиэтане, третичному бутиловому спирту, дихлорметане или другом подходящем растворителе или комбинациях растворителей. Образующаяся в результате гидроксамовая кислота 10 может быть выделена путем удаления растворителя или путем растворения в водном растворе гидроокиси, при регулировании рН в диапазоне от 5 до 10, и сборе преципитата путем фильтрации.

Предпочтительным соединением является 3(8)-№гидрокси-4-(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоксамид, иллюстрируемое следующей формулой

(Юа)

Предпочтительной группой, защищающей карбоновую кислоту, О является диметилтексилсилил, где А является силиконом, К8 и К9 оба являются СН₃, а К₁₀ является (СН₃)₂СНС(СН₃)₂, что иллюстрируется следующей структурной формулой

Другие соединения с формулой 1 могут быть приготовлены способами, известными специалистам данной области, образом, аналогичным основным процедурам, описанным выше. Специфические примеры способов, используемых для соединений, являющихся предметом изобретения, описаны ниже вместе с иллюстративными предпочтительными вариантами вы полнения являющихся предметом изобретения соединений с формулой 1, или их фармацевтически приемлемых провеществ, солей или сольватов.

Следующие специфические примеры предназначены для того, чтобы проиллюстрировать изобретение, и не должны истолковываться как ограничивающие сферу применения изобретения, определенную прилагаемыми формулами изобретения. Эти примеры включают предпочтительные варианты выполнения соединений, являющихся предметом изобретения.

Пример 1. Процесс для приготовления 3(8)-№гидрокси-4-(4-(пирид-4-илокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоксамида.

1(а) Через промежуточное соединение 3(8)-диметилтексилсилил 2,2-диметил тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилат.

Стадия 1. Приготовление 4-феноксипиридина.

Фенол (2,82 кг, 30,0 моль) нагревали до 50°С и добавляли гидрохлорид 4-хлорпиридина (1,5 кг, 10,0 моль). Образующийся в результате раствор нагревали до 150°С в течение 15 ч. Темно-оранжевый раствор охлаждали до 25°С, затем наливали в 3М водный раствор гидроокиси натрия (16 л). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x4 л). Объединенную органическую фазу промывали 1М раствором гидроокиси натрия (2 х 4 л), воды (4 л) и рассола (4 л), затем высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом, и образующееся в итоге масло растворяли в гексане (6 л). Смесь охлаждали до -60°С при перемешивании, и образующееся твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали с получением 1.1 кг 4-феноксипиридина (выход 64%). Точка плавления 46-49°С.

'|| ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 8.45 (άά, 1= 1.5, 8 Гц, 2Н), 7.41 (άά, 1=12, 12 Гц, 2Н), 7.28 (άά, 1=12, 1Н), 7.06 (ά, 1 = 12 Гц, 2Н), 6.84 (άά, 1=1.5, 8Гц, 2Н).

Стадия 2. Приготовление 4-[(пирид-4-ил) окси] бензолсульфоновой кислоты 3 а.

К интенсивно перемешиваемому раствору 4-феноксипиридина (1 кг) в сухом 1,2-дихлорэтане (3 л) при -10°С под потоком аргона медленно добавляли хлорсульфоновую кислоту (974 мл). Скорость добавления хлорсульфоновой кислоты регулировали так, чтобы поддерживать температуру реакции ниже 0°С. После того, как была добавлена половина хлорсульфоновой кислоты, выделение тепла прекращалось. Охлаждающую ванну удаляли, и добавление хлорсульфоновой кислоты продолжалось в течение 3 ч, пока реакционный раствор согревался до комнатной температуры. Во время непрерывной продувки инертным газом интенсивно перемешиваемую реакционную смесь нагревали до 45°С. По данным анализа с помощью тон кослойной хроматографии, через 20 ч исходного материала больше не оставалось.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно наливали в ледяную воду (5 л) при перемешивании. Трехосновный фосфат калия (212 г) добавляли к смеси в виде твердого вещества, и смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли гидроокись натрия (2 М) до рН 2. После перемешивания в течение 1 ч, рН изменяли до 7 путем добавления гидроокиси натрия (2 М). Взбалтывание продолжали в течение 5 мин, затем органический слой сливали и выбрасывали. Смесь экстрагировали второй раз при помощи дихлорметана (2 л), смесь взбалтывали в течение 5 мин, и органический слой сливали и выбрасывали. Оставшуюся водную смесь экстрагировали добавлением дихлорметана (6 л), бормистого тетрабутиламмония (940 г) и гидроокиси натрия (2 М) до рН 7. Смесь взбалтывали в течение 5 мин, и органический слой (нижний) сливали в бутыль. Процедуру экстракции повторяли дважды. Объединенную органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали, и раствор концентрировали под вакуумом до масла. Остаточное масло разводили 20% этиловым спиртом в этилацетате (8 л, сухой), и газообразный хлористый водород добавляли до рН 1. Твердое вещество отфильтровывали, и отжатый осадок на фильтре промывали 20% этиловым спиртом в этилацетате (2 л). Твердое вещество высушивали под вакуумом при 45°С в течение 15 ч для выхода 4-[(пирид-4-ил)окси]бензолсульфоновой кислоты 3 а (1.3 кг) в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Точка плавления дес. >275°С

Аналит. расчет для СцН₉ХО₄8: С 52.58; Н 3.61; N 5.57; 8 12.76. Обнаружено: С 52.50; Н 3.69; N 5.51; 8 12.67.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ 8.86 (бб, 1= 1.5, 7.4 Гц, 2Н), 7.84 (бб, 6=1.5, 7 Гц, 2Н), 7.54 (бб, 1=1.5, 7.4 Гц, 2Н), 7.35 (бб, I = 1.5, 7 Гц, 2Н).

Стадия 3. Приготовление 4-[(пирид-4-ил) окси]бензолсульфонил хлорида гидрохлорида 4а.

К суспензии 4-[(пирид-4-ил)окси]бензолсульфоновой кислоты 3а (1,3 кг) в ацетонитриле (8 л) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (12,35 мл), и вязкую реакционную смесь нагревали до 75°С. Хлористый тионил (756 мл) добавляли к реакционной смеси в течение 30 мин. Реакционная смесь медленно становилась менее вязкой и становилась гомогенной через 45 мин, что показывало завершение реакции. Часть растворителя (4 л) испаряли под вакуумом и добавляли метиловый эфир третичного бутила (4 л). Образующийся в результате шлам фильтровали в инертной атмосфере. Отжатый осадок на фильтре промывали метиловым эфиром третичного бутила (2 л), и твердое вещество высушивали под вакуумом для выхода 4-[(пирид-4-ил)окси]бен золсульфонил хлорида гидрохлорида 4а (1.35 кг) в виде мелкокристаллического грязно-белого твердого вещества в виде хлопьев с перламутровым блеском: точка плавления 182°С;

Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 8.87 (б, 1= 7 Гц, 2Н), 8.24 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.50 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.43 (б, I = 7 Гц, 2Н).

Стадии 4 и 5. Приготовление 3(8)-диметилтексилсилил 2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоксилата.

Под атмосферой аргона Ό-пеницилламин (375 г, 2.51 моль) суспендировали в сухом Ν,Νдиметилформамиде (3,8 л) и добавляли 1,8диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (413 мл, 2,76 моль), образующий прозрачный раствор. Поддерживая температуру между 20-30°С, по каплям лобавляли хлористый диметилтексилсилил (543 мл, 2.76 моль). После перемешивания в течение 1,5 ч добавляли 1,2-дихлорэтан (593 мл, 7.53 моль) в один прием. 1,8-диазобицикло [5.4.0]ундец-7-ен (788 мл, 5,27 моль) добавляли в течение 1 ч, поддерживая температуру между 25-30°С. Образующуюся в результате смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч, затем быстро охлаждали, заливая имеющей температуру 0°С смесью воды (8 л), метилового эфира третичного бутила (2 л) и гексана (2 л). После перемешивания в течение 5 мин, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством смеси метилового эфира третичного бутила (2 л) и гексана (2 л). Объединенные органические слои высушивали над сернокислым магнием, фильтровали, а растворитель удаляли под вакуумом для получения 878 г (110% выхода) сырого 3(8)-диметилтексилсилила 2.2диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата в виде густого, желтого масла.

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С_;) δ 3.65 (к, 1Н), 3.42-3.37 (т, 1Н), 2.98-2.83 (т, 2Н), 2.30-2.22 (т, 1Н), 1.69-1.58 (т, 1Н), 1.42 (к, 3Н), 1.31 (к, 3Н), 0.92-0.86 (т, 12Н), 0.34 (к, 3Н), 0.30 (к, 3Н).

Стадии 6 и 7. Приготовление 3(8)-4-(4((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты.

Сырой 3(8)-диметилтексилсилил-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилат (878 г, 2,51 моль) и 4-метилморфолин (547 мл, 4,98 моль) растворяли в сухом дихлорметане (14 л), и раствор охлаждали до -20°С. Добавляли гидрохлорид 4-[(пирид-4-ил)окси]бензолсульфонил хлорида 4а (690 г, 2,26 моль) и смесь медленно нагревали до 20°С и поддерживали при 20°С в течение 12 ч. Образующуюся в результате красную суспензию наливали в воду (8 л). Фазы разделяли, и органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом, получая 1.4 кг (117% выхода) 3(8)диметилтексилсилил4-(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2диметил-тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбокси лата в виде красного масла, которое использовали без очистки или характеризации.

Остаточное красное масло растворяли в метаноле (14 л), и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, с образованием преципитата. Смесь охлаждали до 4°С, и преципитат собирали путем фильтрации, промывали метанолом и высушивали с получением 575 г (62% выхода) 3(8)-4-(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоновой кислоты в виде светлорозового твердого вещества: точка плавления с разложением >235°С;

' Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟΊ₃) δ 8.60 (йй, 1=1.5, 5 Гц, 2Н), 7.86 (й, 1=8.5, 2Н), 7.39 (й, 1=9 Гц, 2Н), 7.11 (йй, 1=1.5, 5 Гц, 2Н), 4.3 (₈, 1Н), 4.03 (й, 1=12.5 Гц, 1Н), 3.75 (ййй, 1=2.2, 13, 13 Гц, 1Н), 3.02 (ййй, 1=3, 12.5, 13 Гц, 1Н), 2.62 (й, 1=14 Гц, 1Н), 1.52 (з, 3Н), 1.35(5, 3Н).

Стадия 8. Приготовление 3(8)-И-гидрокси4-(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамида.

Суспензию 3(8)-4-(4-((пирид-4-ил)окси) бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты (700 г, 1,71 моль) в дихлорметане (7 л) охлаждали до -65°С. Быстро добавляли оксалилхлорид (179 мл, 2,05 моль). Удаляли охлаждающую ванну, и смесь перемешивали при 20°С в течение 15 ч. Образующийся в результате раствор добавляли в течение 1,25 ч к раствору гидроксиламина (1,05 л 50% водного раствора, 17,15 моль) в тетрагидрофуране (3,5 л) и третичном бутиловом спирте (1,8 л), поддерживая температуру между 5 и 20°С. Образующуюся в результате смесь перемешивали при 20°С в течение 15 ч, затем приливали к 1М водному раствору гидроокиси натрия (10 л) при 5°С. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали метиловым эфиром третичного бутила (4 л). Водный слой фильтровали через Целайт и рН доводили до 8,5 добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и концентрированной соляной кислоты. Результирующую суспензию перемешивали в течение 3 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали с получением 665 г (выход 92%) сырого продукта. Сырой материал перекристаллизовывали из смеси этанола, воды и дихлорметана для получения 466 г (70% возврат) 3(8)-И-гидрокси-4-(4((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамида в виде белого, кристаллического твердого вещества: точка плавления 184-186°С с выделением газа;

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 10.69 (й, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.93 (й, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.57 (йй, 1=1.5, 4.5 Гц, 2Н), 7.83 (йй, 1=2,7 Гц, 2Н), 7.37 (йй, 1=2,7 Гц, 2Н), 7.11 (йй, 1=1.5, 4.5 Гц, 2Н), 4.06 (з, 1Н), 4.07 (ййй, 1=2.5, 12.5, 12.5 Гц, 1Н),

3.91 (ййй, 1=3, 2.2, 12 Гц, 1Н), 2.98 (ййй, 1=3.7, 13, 13.5 Гц, 1Н), 2.7-2.55 (т, 1Н), 1.49 (з, 3Н), 1.22(з, 3Н).

Пример 1(Ь). Через т-бутил 3(8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилат.

Стадия 4 А. 3 (8)-2,2-Диметилтетрагидро 2Н-1,4-тиазин-3-карбоновая кислота 11.

К перемешиваемой суспензии Ό-пеницилламина (14.92 г) в дихлорэтане (300 мл) и Ν,Νдиметилформамиде (2 мл) при 0°С добавляли 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ена (22.4 мл), а затем - триметилсилилхлорид (19.0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, медленно нагревая до комнатной температуры. К гомогенному раствору добавляли 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ена (29.9 мл) в течение 10 мин и реакционная смесь нагревалась до 47°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали дополнительно 17,5 ч. К реакционной смеси добавляли метанол (10 мл), и после перемешивания в течение 10 мин образовывался преципитат. Реакционную смесь фильтровали, и преципитированный материал промывали минимальным количеством метанола. Твердое вещество высушивали под вакуумом при 50°С в течение 6 ч для получения 3(8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3карбоновой кислоты (16,18 г) в виде белого порошкообразного твердого вещества: точка плавления с разрушением >212°С;

Ή ЯМР (300 МГц, Ό₂Ο): δ 3.71 (з, 1 Н), 3.68-3.60 (т, 1Н), 3.27-3.01 (т, 2Н), 2.78-2.64 (т, 1Н), 1.45 (з, 3Н), 1.42 (з, 3Н).

Стадию 4а также выполняли следующим образом.

К перемешиваемой суспензии Ό-пеницилламина (14.92 г) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) и диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли хлористый триметилсилил (19.0 мл) и реакционную смесь нагревали до 43°С. К образующейся в результате вязкой суспензии добавляли с постоянной скоростью 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ена (22,4 мл) в течение 4 ч, и во время добавления реакционная смесь нагревалась до 48°С. Реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали дополнительно 2 ч. К реакционной смеси добавляли изопропанол (75 мл) и эту смесь перемешивали в течение 3 ч, пока образовывался преципитат. Реакционную смесь фильтровали, и преципитированный материал промывали изопропанолом (100 мл). Твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 6 ч для получения 3(8)-

2.2- диметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты (15,47 г) в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Стадия 5А. Приготовление т-бутил-3(8)-

2.2- диметил-тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата.

В 2,0 л склянку с одной шейкой загружали диоксан (320 мл) и 3(8)-2,2-диметилтетрагидро

2Н-1,4-тиазин-3-карбоновую кислоту (28,0 г, 0,16 моль). Суспензию охлаждали до 0°С перед добавлением концентрированной серной кислоты (32 мл, 0,6 моль) через воронку в течение 10 мин. Охлаждение удаляли и к суспензии добавляли жидкий изобутилен (200 мл, 2,2 моль). (Изобутилен конденсировали в отдельном градуированном цилиндре при - 20°С из сосуда на 400 г). Газ при комнатной температуре заставляли стекать обратно при помощи конденсора с двойным кожухом, используя этанол при - 50°С из криованны с рециркуляцией. Перемешивание продолжали 19 ч до обработки. Реакционную смесь наливали в холодную, двухфазную смесь, содержащую этилацетат (400 мл) и 2М раствор бикарбоната натрия (1 л). Органические вещества выделяли, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом и высушивали над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель концентрировали под вакуумом для получения т-бутил-3(8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата в виде масла, которое отвердевает при стоянии. (32.7 г, 89% выхода):

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) 3.42 (δ, 1Н), 3.2-

3.35 (т, 1Н), 2.7-2.85 (т, 2Н), 2.05-2.2 (т, 1Н),

1.37 (δ, 6Н), 1.3 (8, 3Н), 1.2 (8, 3Н).

Стадия 6. т-Бутил-3(8)-4-(4-((пирид-4-ил) окси)бензолсульфонил)-2.2-диметилтетрагидро2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилат.

3(8)-т-Бутил-2,2-диметилтетрагидро -2Н1,4-тиазин-3-кабоксилат (2,31 г, 0,01 моль) соединяли с хлористым метиленом (25 мл) и 4метилморфолином (2,42 мл, 0,022 моль) для образования раствора. К этому раствору добавляли 4-[(пирид-4-ил)окси]бензолсульфонил хлорида гидрохлорида (3.22 г, 0.0105 моль). Реакционная смесь превращалась в оранжевую суспензию, что сопровождалось слабым выделением тепла. Реакционную смесь выливали в этилацетат (300 мл) после перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре. Органические вещества промывали 2Ν гидроокисью натрия (50 мл) и раствором рассола (50 мл) перед высушиванием над сульфатом натрия, раствор фильтровали, затем концентрировали под вакуумом для получения т-бутил-3(8)-4-(4((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (4,4 г, 94 % выхода).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) 8.55 (б, 2Н), 7.80 (бб, 2Н), 7.17 (бб, 2Н), 6.92 (бб, 2Н), 4.37 (8, 1Н), 4.07 (бб, 1Н), 3.89 (б!, 1Н), 3.15 (б!, 1Н), 2.45 (б, 1Н), 1.63 (8, 3Н), 1.36 (8, 3Н), 1.33 (8, 9Н).

Стадия 7. Приготовление гидрохлорида 3(8)-4-(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты.

В колбу на 100 мл загружали диоксан (20 мл) и 3(8)-т-бутил-4-(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоксилат (4.37 г, 0.0094 моль). К этому добавляли 4М хлористый водород в диоксане (20 мл, 0.08 моль), и смесь нагревали с обратным холодильником. Через 4 ч нагревания с обратным холодильником, реакционную смесь охлаждали и фильтровали для получения гидрохлорида 3(8)-4-(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоновой кислоты (3.6 г, 81%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) 8.82 (б, 2Н), 8.15 (б, 2Н), 7.5-7.6 (т, 4Н), 4.4 (8, 1Н), 4.15 (бб, 1Н), 3.85 (б!, 1Н), 3.16 (б!, 1Н), 2.55 (б, 1Н), 1.64 (8, 3Н), 1.39 (8, 3Н).

Пример 1(с). Через метил-3(8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилат.

Стадия 5. Приготовление метил 3(8)-2,2диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата.

К перемешиваемому раствору 1,2-дибромэтана (1,03 мл) в 10 мл сухого Ν,Νдиметилформамида при 25°С в течение 1 ч добавляли через канюлю раствор гидрохлорида метилового эфира Ό-пеницилламина (2,0 г) и 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ена (4,5 мл) в 20 мл сухого Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем переливали в раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл), органические фракции объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, добавляли изооктан и удаляли растворитель. Остаток помещали под вакуум на 24 ч для получения метил 3(8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3карбоксилата (1.41 г) в виде слегка желтого масла:

Ή ЯМР (300 МГц, С1ХЧ ₃) δ 3.68 (8, 1Н), 3.67 (8, 3Н), 3.39-3.30 (т, 1Н), 2.95-2.80 (т, 2Н), 2.31-2.18 (т, 1Н), 1.38 (8, 3Н), 1.27 (8, 3Н).

Стадия 6. Приготовление метил-3(8)-4-(4((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата.

К раствору метил-3(8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (0,756 г) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре добавляли 4-метилморфолин (0,44), а затем - гидрохлорид 4-[(пирид-4-ил)окси]бензолсульфонил хлорида 4а (1,28 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, затем переливали в буфер с рН 7 (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя 40% этилацетатом в дихлорметане. Продуктсодержащие фракции объединяли и растворитель удаляли. Добавляли минимум дихлорметана, а затем - гексан. Растворитель медленно удаляли, что приводило к кристаллизации метил-3(8)-4-(4-((пирид-4-ил) окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро

2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (1,06 г) в виде кристаллического белого твердого вещества: точка плавления 151°С;

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8.55 (бб, 1=1.5, 5 Гц, 2Н), 7.76 (бб, 1=2, 6.5 Гц, 2Н), 7.17 (бб, 1=2, 6.5 Гц, 2Н), 6.89 (бб, 1=1.5, 5 Гц, 2Н),

4.47 (8, 1Н), 4.10 (ббб, 1=1.5, 1.7, 12.5 Гц, 1Н),

3.79 (ббб, 1=3, 12.5, 12.5 Гц, 1Н), 3.46 (8, 3Н),

3.18 (ббб, 1=4, 13, 13.5 Гц, 1Н), 2.48 (ббб, 1=2.5, 3, 14 Гц, 1Н), 1.65 (8, 3Н), 1.29 (8, 3Н).

Стадия 7. Приготовление 3(8)-4-(4((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты.

Раствор метил-3(8)-4-(4-(пирид-4-илокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (15 г, 35,5 ммоль) в 6М водного раствора соляной кислоты (74 мл) нагревали с обратным холодильником в течение

ч. Смесь медленно охлаждали и рН доводили до 6 добавлением 3М водного раствора гидроокиси натрия и 50% водного раствора гидроокиси натрия. Образующуюся в результате суспензию охлаждали до 20°С и преципитат собирали путем фильтрации, промывали водой (200 мл) и высушивали с получением 3(8)-4-(4-((пирид-4ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты (9) в виде белого твердого вещества, весящего 13.3 г (выход 92%).

Пример 1(б). Через аллил-3(8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилат.

Стадия 5а. Приготовление аллил-3(8)-2,2диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата 7.

Колбу на 50 мл оборудовали нагревательным кожухом, ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником и загружали 3(8)-2,2диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислотой 11 (0,87 г, 0,005 моль). К этому добавляли бензол (20 мл), моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (0,856 г, 0,0045 моль) и серную кислоту (0,14 мл, 0,0025 моль). Реакцию нагревали с обратным холодильником в течение ч для получения оранжевого раствора, тогда как 0,2 мл воды было азеотропным. Нагреватель удаляли и реакционную смесь выливали в воду (25 мл). Водный слой отделяли и соединяли с хлористым метиленом (25 мл). рН доводили от 1 до 9 1Ν раствором гидроокиси натрия, органическую фазу высушивали и растворитель удаляли под вакуумом для получения аллил-3-2,2диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата в виде бесцветного масла (0.47 г, выход 44%).

'11 ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) 1.24 (8, 3Н), 1.42 (8, 3Н), 2.3-2.36 (б, 1Н), 2.8-2.9 (б1, 1Н), 2.92-3.1 (б1, 1Н), 3.3-3.4 (т, 1Н), 3.65 (8, 3Н), 4.7 (б, 2Н), 5.3-5.5 (т, 2Н), 5.8-6.1 (т, 1Н).

Стадия 6. Приготовление аллил 3(8)-4-(4((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата.

Гидрохлорид 4-[(4-пиридил)окси]бензолсульфонилхлорида 4а (610 мг, 2.0 ммоль) суспендировали в сухом ацетонитриле (10 мл) и добавляли карбонат калия (550 мг, 4.0 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин по каплям добавляли раствор аллил 3(8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (430 мг, 2,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 20°С в течение 24 ч. Реакцию гасили буфером с рН 7 и рН доводили до 7 2М соляной кислотой. Смесь экстрагировали хлористым метиленом (2 х 25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом, получая аллил 3(8)-4-(4-((пирид-4-ил)окси) бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н1,4-тиазин-3-карбоксилата в виде желтого твердого вещества весом 700 мг (выход 78%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) 8.53 (б, 1 = 5 Гц, 2Н), 7.78 (б, 1=8 Гц, 2Н), 7.15 (б, 1=8 Гц, 2Н), 6.90 (б, 1=8 Гц, 2Н), 5.84-5.71 (т, 1Н), 5.30-5.22 (т, 2Н), 4.49 (8, 1Н), 4.35 (б, 1=5 Гц, 2Н), 4.10 (ббб, 1=1.5, 1.5, 9 Гц, 1Н), 3.78 (ббб, 1=1.5, 12, 12 Гц, 1Н), 3.18 (ббб, 1=1.5, 12, 12 Гц, 1Н), 2.43 (ббб, 1=1.5, 1.5, 12 Гц, 1Н), 1.65 (8, 3Н), 1.31 (8, 3Н).

Стадия 7. Приготовление 3(8)-4-(4-(пирид4-илокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты.

К раствору аллил-3(8)-4-(4-((пирид-4-илокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (0.150 г) в этилацетате (3 мл) при 0°С добавляли Ν-метилаланин (0,071 мл), а затем - тетракис (трифенилфосфин)палладий(0) (0.0076 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, добавляли гексан (4 мл) и твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакууме для получения 3(8)-4-(4-(пирид-4-илокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты (0.085 г) в виде белого твердого вещества.

Пример 2. Приготовление промежуточных соединений с формулой 15.

(а) Хлористый 4-феноксибензолсульфонил.

К перемешиваемому раствору 42,5 г (0,25 моль) фенилового эфира в 200 мл дихлорметана при -20°С под аргоном медленно добавляли 23,3 г (0,20 моль) хлорсульфоновой кислоты. После того, как добавление было закончено, реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. Через 16 ч добавляли 150 мл изооктана, и раствор концентрировали до маслянистого остатка. Повторное растворение в 200 мл 1:3 дихлорметане/изооктане и повторное концентрирование с охлаждением примерно до 100 мл, дало твердое вещество. Супернатант декантировали, и твердое вещество растирали в порошок с дополнительным количеством изооктана, а затем высушивали в вакууме для получения 55.2 г сырой 4-феноксибензолсуль47 фоновой кислоты. Сырую кислоту растворяли в 200 мл дихлорметана, и добавляли 22 мл (32 г, 0.25 моль) оксалилхлорида, а затем - 2,5 мл Ν,Νдиметилформамида. Через 2 дня реакционный раствор приливали к 200 мл ледяной воды и экстрагировали 400 мл гексана. Органический слой промывали 100 мл воды и 100 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Перекристаллизация остатка из дихлорметана/изооктана дала 38,5 г хлористого 4феноксибензолсульфонила в виде белого твердого вещества: точка плавления 41,5°С;

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 7.10 (видимо ΐ, 4Н, 1=7 Гц), 7.28 (ΐ, 1Н, 1=7 Гц), 7.46 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 7.98 (6, 2Н, 1= 8.8 Гц).

(b) Хлористый 4-(4-метилфенокси)бензолсульфонил.

К раствору 1.84 г (10,0 ммоль) 4метилдифенилового эфира (см. 1. Скет. 8ос., Регкш Тгапк. 1, 1992, 407-408) с 2 мл дихлорметана в ледяной ванне по каплям добавляли раствор хлорсульфоновой кислоты (0,73 мл, 11,0 ммоль) в 2 мл дихлорметана. Образующуюся в результате смесь перемешивали при 0°С до комнатной температуры в течение 2 ч, а затем по каплям добавляли оксалилхлорид (11,14 мл, 13,0 ммоль), после чего - 0,15 мл ДМФ. Образующуюся в результате смесь нагревали до 40°С в течение 1 ч, а затем позволяли остыть до комнатной температуры в течение 2-х часового периода. Реакционную смесь наливали в ледяной фосфатный буфер с рН 7 (50 мл), затем экстрагировали ЕЮ Ас: гексаном (4:3) (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (75 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс:гексаном (4:3) (150 мл). Органический слой высушивали над №₂8О₄, затем испаряли при помощи вакуума для получения сырого продукта в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество растирали в порошок с гексаном и собирали путем фильтрации, затем высушивали под высоким вакуумом для получения 1.555 г (57%) хлористого 4-(4-метилфенокси) бензолсульфонила в виде белого твердого вещества: точка плавления 295-300°С;

Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 2.34 (к, 3Н), 6.916.99 (66, 1=7.7, 8.4 Гц, 4Н), 7.24-7.27 (6, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.61-7.63 (6, 1= 8.1 Гц, 2Н).

Аналит. расчет для С13Н11О38С1: С 55.22; Н 3.92; 8 11.34; С1 12.71. Обнаружено: С 55.06; Н 3.95; 8 11.28; С1 12.71.

Следующие вещества были приготовлены сходным образом:

(c) Хлористый 4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил.

Приготовлен из 4-бромбифенилового эфира (Альдрих), точка плавления 81°С.

(6) Хлористый 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил.

Приготовлен из 4-хлорбифенилового эфира (Трансвелд), точка плавления 61°С.

(е) Хлористый 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил.

Приготовлен из 4-фторбифенилового эфира (Ридель-де Хаен), точка плавления 76°С.

(ί) Хлористый 4-(4-цианофенокси)бензолсульфонил.

Приготовлен из 4-цианобифенилового эфира (Трансвелд).

(д) Хлористый 4-(4-метоксифенокси)бензолсульфонил.

Приготовлен из 4-метоксибифенилового эфира (который приготавливали из 4-гидроксибифенилового эфира путем метилирования метилиодидом и карбонатом калия в рефлюксирущем ацетоне).

(к) Хлористый 4-(пирид-2-ил)оксибензолсульфонил.

Приготовлен из 2-феноксипиридина (ΙΟΝ):

Ή ЯМР (СОС1з) δ 8.25 (т, 1Н), 8.05 (6, 2Н, 1=9 Гц), 7.81 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.34 (6, 2Н, 1= 9 Гц),

7.15 (66, 1Н, 1=7&5 Гц), 7.06 (6, 1Н, 1=8Гц).

Пример 3.

(a) 3(8)-№Гидрокси-4-(4-(4-(имидазол-1ил)фенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Это соединение приготавливали образом, сходным с процедурой, описанной в примере 1(6), за исключением того, что 4-(имидазол-1ил)бифениловый эфир (приготовленный при помощи процедуры, описанной в патенте США 4,006,243, открытие из которого включено здесь со ссылкой) использовали вместо 4-феноксипиридина: точка плавления 148-150°С.

(b) 3(8)-№гидрокси-4-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Это соединение приготавливали образом, сходным с процедурой, описанной в примере 1(6), за исключением того, что хлористый 4-(4хлорфенокси)бензолсульфонил (пример 2(6)) применяли вместо хлористого 4-[(4-пиридил) окси]бензолсульфонила на стадии 6: точка плавления 178-180°С.

Аналитически рассчитано для С.’₁₉Н₂₁^ О₅8₂С1-0,3Н₂О: С 49.94; Н 4.63; N 6.13; 8 14.03; С1 7.76. Обнаружено: С 48.34; Н 4.77; Ν 6.96; 8 13.35; С1 7.46.

(c) 3(8)-№Гидрокси-4-(4-(пирид-4-илсульфанил)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Это соединение приготавливали образом, сходным с процедурой, описанной в примере 1(6), за исключением того, что тиофенол использовали вместо фенола (в примере 1(а), стадия 1): точка плавления 129-131°С с выделением газа;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 10.70 (к,

1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.48 (66, 1=1.5, 6 Гц, 2Н), 7.83 (6, 1= 8.5 Гц, 2Н), 7.74 (6, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.25 (66,

1=1.5, 6 Гц, 2Н), 4.15-4.00 (т, 1Н), 4.06 (к, 1Н),

3.97-3.85 (т, 1Н).

Пример 4. 2(В/8)-№гидрокси-1-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-4-(!-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоксамид.

Стадия 1. Раствор дигидрохлорида 2(К/8)пиперазин-2-карбоновой кислоты (1.06 г, 5,23 ммоль) в 8 мл 1:1 диоксана: воды доводили до рН 11 10% водным раствором гидроокиси натрия, а затем охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли раствор ди-т-бутилдикарбоната (1.37 г, 6,28 ммоль) в 3 мл диоксана, и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь затем повторно охлаждали до 0°С, и добавляли триэтиламин (4,0 мл) и хлористый 4(4-бромфенокси)бензолсульфонил (2,00 г, 5,75 ммоль, в виде раствора в 3 мл диоксана). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 0°С до комнатной температуры, а затем подкисляли до рН 2,5 2Ν соляной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл), и объединенные органические слои промывали 1Ν водным раствором кислого сульфата натрия и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на 200 г двуокиси кремния, элюируя смесью 1:10:1 этилацетата : гексана : уксусной кислоты для получения 1,07 г (38%) 2(К/8)-1-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)4-(!-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты: точка плавления 112,8°С.

Стадия 2. К раствору 2(К/8)-1-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)-4-(!-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (2.42 г, 4,47 ммоль) в 15 мл безводного дихлорметана при 0°С добавляли О-(т-бутилдиметилсилил)гидроксиламин (998 мг, 6,71 ммоль), а затем раствор БОС метиодида (1,99 г, 6,71 ммоль) в 20 мл дихлорметана. Образующуюся в результате смесь перемешивали в течение 16 ч при 0°С до комнатной температуры, а затем концентрировали ίη таена. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, и органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После высушивания над сульфатом натрия органический слой концентрировали, и остаток очищали путем быстрой фильтрации через набивку из силикагеля, элюируя 1:1 этилацетатом : гексаном. После концентрирования фильтрата остаток растирали в порошок с гексаном, фильтровали и высушивали под вакуумом для получения, в виде двух выходов, 1,78 г (61%) 2(К/8)№(т-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-4-(!-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества: точка плавления 163,6°С.

Стадия 3. К раствору 2(К/8)-№(т-бутилдиметилсилилоксил)-1-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-4-(!-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоксамида (1.599 г, 2,38 ммоль) в 8 мл безводного ТГФ добавляли 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (3,6 мл). Через 0,5 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Растирание остатка в порошок с т-бутилметиловым эфиром: тексаном дало преципитат, который фильтровали и высушивали под вакуумом для получения 1,320 г (99%) 2(К/8)-№гидрокси-1-(4-(бромфенокси)бензолсульфонил)-4-(!-бутоксикарбонил)пиперазин-2карбоксамид: точка плавления 112,4°С. Аналит. расчет для СгН .ВгУО 8: С 47,49; Н 4.71; Ν 7.55; Обнаружено: С 47.56; Н 5.01; Ν 7.42.

Пример 5. (а) 2(К/8)-№гидрокси-1-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2карбоксамида гидрохлорид.

2(К/8)-№гидрокси-1-(4-(4-бромфенокси) бензолсульфонил)-4-(!-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоксамид (999,1 мг, 1,80 ммоль) растворяли в 40 мл смеси 4:3:1 этилацетата/ дихлорметана/ метанола при слабом нагревании. Образующемуся в результате прозрачному раствору давали остыть до комнатной температуры и добавляли 5 мл 4М хлористого водорода в диоксане. Через 5 ч реакционную смесь частично концентрировали при пониженном давлении, а затем разводили этилацетатом: этиловым эфиром. Преципитат собирали путем фильтрации, промывали этилацетатом и этиловым эфиром и высушивали под вакуумом для получения 548,8 мг (62%) 2(К/8)-№гидрокси-1(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамида гидрохлорида в виде белого твердого вещества: точка плавления 186.6°С.

Аналитически рассчитано для С.'гН₁₉₁С.'1Вг ^О₅8: С 41.43; Н 3.89; Ν 8.53. Обнаружено: С 41.47; Н 3.96; Ν 8.38.

Следующее соединение было приготовлено сходным образом: (Ь) 2(К/8)-№гидрокси-1(4-феноксибензолсульфонил)-пиперазин-2карбоксамид: точка плавления 160.4°С;

Аналитически рассчитано для

С1_-Η₁₉NзΟ58: С 54.10; Н 5.07; Ν 11.13; 8 8.50; Обнаружено: С 54.04; Н 5.09; Ν 11.06; 8 8.44.

Пример 6. (а) 2(К/8)-№гидрокси-1-(4-(4хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(№метилкарбамоил)пиперазин-2-карбоксамид.

Стадия 1. К суспензии 1,20 г 2(К/8)-4(бензилоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (полученной по методу М. Е. Ргееб и Г К. Ро1окк1, патент США, № 4,032,639 (1977), открытие из которой включено сюда со ссылкой) в дихлорметане (2,5 мл) при 0°С добавляли 0,63 мл хлористого триметиосилила. Через 10 мин добавляли триэтиламин (1,55 мл), а затем 1,37 г хлористого 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонила. Через 3 ч смесь распределяли между дихлорметаном и цитратным буфером с рН 4. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии, элюи51 руя 0,5% уксусной кислотой в смеси 95:5 дихлорметана/этанола, для получения 2,05 г (85%) 2(К/8)-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)4-(К-бензилоксикарбонил)пиперазин-2карбоновой кислоты: точка плавления 104,2°С.

Аналитически рассчитано для С25Н23С1 \ О 8: С 56.55; Н 4.37; N 5.28; 8 6.04; Обнаружено: С 56.65; Н 4.41; N 5.22; 8 6.10.

Стадия 2. Раствор 2(К/8)-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(К-бензилоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (2.21 г) в смеси 18:1:1 этанола:этилацетата: воды гидрогенировали при 1 атмосфере над 10% Рб/С (0,22 г) в течение 1 дня. Катализатор удаляли путем фильтрации, и раствор концентрировали для получения 2(К/8)-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты примерно 95% чистоты, которую использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 3. К раствору 2(К/8)-1-(4-(4хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2карбоновой кислоты (0,987 г) и триэтиламина (0,41 мл) в 20 мл безводного ДМФ добавляли метилизоцианат (0,16 мл). Через 6 ч реакцию распределяли между дихлорметаном и 1Ν бисульфатом натрия. Водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном и объединенные органические слои высушивали (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии, элюируя смесью 85:15 дихлорметана:этанола, содержащей 0,5% уксусную кислоту, для получения 0,918 г (81 %) 2(К/8)-1-(4(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(К-метилкарбомоил)пиперазин-2-карбоновой кислоты:

точка плавления 212,7°С. Аналитически рассчитано для С1₉Н₂₀СШ₃О₆8: С 50.27; Н 4.44; N 9.26; 8 7.06; Обнаружено: С 50.56; Н 4.40; N 9.38; 8 6.93.

Стадия 4. К раствору О-(т-бутилдиметилсилил)гидроксиламина (0.282 г) в 12 мл смеси 5:1 дихлорметана:ДМФ при 0°С добавляли 0.580 г 1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)4-(№метилкарбамоил)-2К/8-пиперазинкарбоновой кислоты, затем - ЕЭС гидрохлорид (0,294 г), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, а затем ей давали нагреться до комнатной температуры. Через 1,5 ч реакцию распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток кристаллизовали путем медленного испарения из дихлорметана/т-бутилметилового эфира/изооктана для получения 0.643 г (86%) 2(К/8)-№(т-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-(4хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(№метилкарбамоил)пиперазин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества: точка плавления 171,0°С.

Аналитически рассчитано для С25Н35С1 ЧО₆881: С 51.49; Н 6.05; N 9.61; 8 5.50; Обнаружено: С 51.59; Н 6.06; N 9.67; 8 5.58.

Стадия 5. К раствору 2(К/8)-№(т-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(№метилкарбамоил)пиперазин-2карбоксамида в 20 мл метанола при 25°С добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Через 30 мин добавляли 20 мл толуола, и раствор концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана/т-бутилметилового эфира/изооктана для получения 781 мг (99 %) 2(К/8)-№ гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(№метилкарбамоил)пиперазин-2-карбо ксамида в виде белого твердого вещества: точка плавления 133,2°С.

Аналитически рассчитано для

С1₉Н₂₁СШ₄О₆8: С 48.66; Н 4.51; N 11.95; 8 6.84; Обнаружено: С 48.74; Н 4.53; N 11.90; 8 6.91. Следующие соединения могут быть приготовлены сходным образом:

(b) 2(К)-№гидрокси-1-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфонил)-4-(№метилкарбамоил)пиперазин-2-карбоксамид;

(c) 2(К/8)-№гидрокси-1-(4-(4-метоксифенокси)бензолсульфонил)-4-(№метилкарбамоил)пиперазин-2-карбоксамид и (б) 2(К/8)-№гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(№изопропилкарбамоил)пиперазин-2-карбоксамид.

Пример 7.

(а) 2(К/8)-№Гидрокси-1-(4-феноксибензолсульфонил)-4-ацетилпиперазин-2-карбоксамид.

Стадия 1. К перемешиваемому раствору 42,5 г (0.25 моль) фенилового эфира в 200 мл дихлорметана при -20°С под аргоном медленно добавляли 23,3 г (0,20 моль) хлорсульфоновой кислоты. После того, как добавление было завершено, реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. Через 16 ч добавляли 150 мл изооктана, и раствор концентрировали до маслянистого остатка. Повторное растворение в 200 мл смеси 1:3 дихлорметана/изооктана и повторная концентрация при охлаждении до примерно 100 мл давали твердое вещество. Супернатант декантировали, а твердое вещество растирали в порошок с дополнительным количеством изооктана, а затем высушивали в ваккуме для получения 55,2 г сырой 4феноксибензолсульфоновой кислоты. Сырую кислоту растворяли в 200 мл дихлорметана, и добавляли 34 г (0,25 моль) оксалилхлорида, а затем - 2,5 мл ДМФ. Через 2 дня реакционный раствор приливали к 200 мл ледяной воды и экстрагировали 400 мл гексана. Органический слой промывали 100 мл воды и 100 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и концентрировали.

Перекристаллизация остатка из дихлорметана/изооктана дала 38,5 г хлористого 4-феноксибензолсульфонила в виде белого твердого вещества: точка плавления 41,5°С.

Стадия 2. К перемешиваемому раствору

2(К/8)-пиперазин-2-карбоновой кислоты (1,30 г,

10,0 ммоль) и триэтиламина (3,6 мл) в 25 мл смеси 2:2:1 диоксана/воды/ацетонитрила при -20°С по каплям добавляли 1,13 мл (1.22 г, 12.0 ммоль) уксусного ангидрида. Через 2 ч при - 20°С добавляли дополнительно 1,5 мл триэтиламина, затем 2,69 г (10 ммоль) хлористого 4феноксибензолсульфонила. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. Через 18 ч реакционную смесь распределяли между 100 мл 0,5Ν первичного кислого фосфорнокислого калия и 100 мл этилацетата. Водный слой подкисляли 10 мл 2М серной кислоты и экстрагировали дополнительными 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в 100 мл смеси 1:1 толуола/метанола и по каплям добавляли триметилсилилдиазометан (2М раствор в гексане) до тех пор, пока желтый цвет больше не рассеивался (около 15 мл). После добавления 2 капель уксусной кислоты для использования избытка триметилсилилдиазометана раствор концентрировали, а остаток очищали путем хроматографии на 150 г силикагеля, элюируя 80% этилацетатом/гексаном в градиенте этилацетата. Концентрация продуктсодержащих фракций дала масло, которое отвердевало после титрования т-бутилметиловым эфиром/гексаном с выходом 1,86 г (44%) метил-2(К/8)-1-(4феноксибензолсульфонил)-4-ацетилпиперазин2-карбоксилата: точка плавления 118°С.

Аналитически рассчитано для С₂₀Н₂₂К О₆8: С 57,41; Н 5,30; N 6,69; 8 7,66; Обнаружено: С 57,38; Н 5,29; N 6,75; 8 7,72.

Стадия 3. К раствору метил-2(К/8)-1-(4феноксибензолсульфонил)-4-ацетилпиперазин2-карбоксилата (1.672 г) в 12 мл ТНФ и 6 мл метанола по каплям добавляли 4 мл 2Ν водного раствора гидроокиси лития. Через 1 ч реакционный раствор распределяли между 100 мл этилацетата и 25 мл 1Ν водного раствора бисульфата натрия. Органический слой промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растирали в порошок с т-бутилметиловым эфиром и фильтровали для получения 1.544 г (96%) 2(К/8)-1-(4-феноксибензолсульфонил)-4-ацетилпиперазин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: точка плавления 213°С.

Аналитически рассчитано для С19Н20 Ν₂Ο₆8: С 56.43; Н 4.98; N 6.93; 8 7.93; Обнаружено: С 56.50; Н 4.96; N 6.90; 8 8.01.

Стадия 4. К раствору 0-(тбутилдиметилсилил)гидроксиламина (0,575 г) в 13 мл дихлорметана при 0°С добавляли 1,212 г 2(К/8)-1-(4-феноксибензолсульфонил)-4-ацетилпиперазин-2-карбоновой кислоты. К этой смеси добавляли 2,0 мл ДМФ, что давало прозрачный раствор. Через приблизительно 3 мин добавляли БОС гидрохлорид (0.634 г) в один прием, и реакционную смесь перемешивали 15 мин при 0°С, а затем давали ей нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь распределяли между 100 мл смеси 3:1 этилацетата:гексана и 50 мл воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, Ш водным раствором бисульфата натрия и фосфатным буфером/рассолом с рН 7, высушивали и концентрировали. Растирание остатка с т-бутилметиловым эфиром/гексаном и фильтрация давали 1,351 г (84%) 2(К/8)-Н-(т-бутилдиметилсилилокси)-1(4-феноксибензолсульфонил)-4-ацетилпиперазин-2-карбоксамид в виде белого твердого вещества: точка плавления 146°С.

Аналитически рассчитано для С₂₄Н₂1 ЩО₆8-0,25С₅Н₁₂О (1-ВиОМе)-0,25 Н₂О: С 54.63; Н 5.55; N 9.44; 8 7.20; Обнаружено: С 54.62; Н 5.45; N 9.38; 8 7.20.

Следующие соединения могут быть приготовлены сходным образом из энантиометрически чистого 2(В)-пиперазин-2-карбоксилата:

(b) 2(Р)-Н-гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)-4-ацетилпиперазин-2карбоксамид;

(c) 2(К.)-Ы-гидрокси-1-(4-феноксибензолсульфонил)-4-(метоксиацетил)пиперазин-2карбоксамид;

(б) 2(К.)-Ы-гидрокси-1-(4-феноксибензолсульфонил)-4-(изобутирил)пиперазин-2-карбоксамид;

(е) 2(К.)-Ы-гидрокси-1-(4-(пирид-4-ил)оксибензолсульфонил)-4-ацетилпиперазин-2-карбоксамид;

(Г) 2(Р)-Н-гидрокси-1-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфонил)-4-ацетилпиперазин-2карбоксамид и (д) 2(Р)-Н-гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)-4-(диметиламиноацетил)пиперазин-2-карбоксамид;

Пример 8.

(а) 3(К.)-Ы-Гидрокси-4-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)морфолин-3-карбоксамид.

Стадия 1. К смеси гидрохлорида метилового эфира Ό-серина (11.20 г) и №метилморфолина (16.5 мл) в 385 мл смеси 10:1 дихлорметана/ДМФ при -10°С добавляли, порциями в течение 2-часового периода, 18,18 г 4-(4хлорфенокси)бензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивали дополнительно 2,5 ч при -10°С, а затем распределяли между 1М водным раствором бисульфата натрия (200 мл) и смеси 4:1 этилацетата/гексана (400 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата:гексана (200 мл), и объединенные органические слои промывали водой, 1М водным раствором бисульфата натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После высушивания над сульфатом натрия раствор концентрировали почти до сухости, и остаток кристаллизовали из тбутилметилового эфира: дихлорметана:изооктана, получая два выхода 18.09 г и 3.20 г. Общий выход метилового эфира №(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)-Э-серина был 21.29 г: точка плавления 103,9°С.

Стадия 2. К насыщенному раствору метилового эфира №(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-Э-серина (8.3 г) и трифенилфосфина (6.79 г) в 150 мл ТГФ добавляли диэтилазодикарбоксилат (4.07 мл) в 2,5 мл ТГФ. Через 18 ч реакционную смесь разделяли между смесью 1:1 этилацетата:гексана и воды, и органический слой промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Хроматография остатка (20% этилацетата: гексана) дала 7.05 г (89%) метил-2(К)-1-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)азиридин-2-карбоксилата в виде густого сиропа.

Стадия 3. К перемешиваемому раствору метил-2(К)-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)азиридин-2-карбоксилата (6.81 г) в 13 мл 2-бромэтанола при 0°С по каплям добавляли 1.85 мл эфирата трехфтористого бора. Реакционную смесь перемешивали 30 мин при 0°С и в течение 6 ч при комнатной температуре, а затем распределяли между 200 мл 0,1Ν фосфатного буфера с рН 7 и 250 мл смеси 2:1 этилацетата: гексана. Органический слой промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Перекристаллизация остатка из т-бутилметилового эфира/изооктана дала 3,69 г слабо загрязненного твердого вещества, которое вновь перекристаллизовывали из тбутилметилового эфира/изооктана для получения 2,35 г тонких белых игл. Объединенные фильтраты концентрировали, и остаток хроматографировали на 150 г силикагеля с 40-50% тбутилметилового эфира в гексане. Продуктсодержащие фракции частично концентрировали до объема примерно 50 мл, и кристаллическое твердое вещество выделяли путем фильтрации с получением дополнительно 1.11 г продукта. Общий выход метилового эфира Ν-(4-(4хлорфенокси)бензолсульфонил)-О-(2-бромэтил)-Э-серина был 4,36 г (51%): точка плавления 98°С.

Стадия 4. К раствору метилового эфира Ν(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-О-(2бромэтил)-Ь-серина (3,94 г) в 40 мл безводного ДМФ при 0°С добавляли 4,0 порошкообразного карбоната калия. После добавления ледяную ванну удаляли и смесь интенсивно перемешивали пока реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч смесь распределяли между 200 мл воды и 200 мл смеси 1:1 этилацетата: гексана. Органический слой промывали 200 мл 0,1Ν фосфатного буфера с рН 7, 50 мл воды и 50 мл рассола, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Образующийся в результате густой сироп (3,86 г) растворяли в 60 мл смеси 4:1:1 диоксана: метанола:воды при 0°С и добавляли 10 мл 2Ν водного раствора гидроокиси лития. Смесь перемешивали 30 мин при 0°С, а затем ей давали нагреться до комнатной температуры. Через еще один час реакционную смесь распределяли между 250 мл смеси 2:1 этилацетата:гексана и 100 мл 0,5Ν водного раствора бисульфата натрия. Водный слой экстрагировали дополнительными 50 мл этилацетата:гексана, а объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на 150 г двуокиси кремния с 70% смеси этилацета: гатексана, содержащей 0,5% уксусной кислоты. Продуктсодержащие фракции концентрировали для получения 2,98 г (94%) 3(К)-4-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)морфолин-3-карбоновой кислоты в виде сиропа, который отвердевал при стоянии: точка плавления 161,8°С.

Стадия 5. К раствору 3(К)-4-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)морфолин-3-карбоновой кислоты (3,06 г) в 35 мл смеси 6:1 дихлорметана:ДМФ при 0°С добавляли О-(тбутилдиметилсилил)-гидроксиламин (1.47 г), а затем ЕЭС гидрохлорид (1,77 г). Раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем давали ему остыть до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь распределяли между 150 мл смеси 1:1 этилацетата:гексана и 100 мл воды. Органический слой промывали холодным 0,1Ν раствором бисульфата натрия (25 мл), 0,1Ν водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до масла, которое отвердевало при стоянии. Растирание в порошок с гексаном и фильтрация дали 3.46 г (85%) 3(К)№(т-бутилдиметилсилилокси)-4-(4-(4-хлорфе нокси)бензолсульфонил)морфолин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества: точка плавления 129,6°С.

Стадия 6. К суспензии 3(К)-№(т-бутилдиметилсилилокси)-4-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)морфолин-3-карбоксамида (3,35 г) в 25 мл метанола при 25°С добавляли 0,3 мл трифторуксусной кислоты. Через 1 ч добавляли 20 мл толуола и раствор концентрировали до объема примерно 10 мл. После добавления дополнительных 10 мл толуола, преципитировало твердое вещество. Через несколько минут добавляли 20 мл гексана, и твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали в вакууме, получая 2.65 г (95%) 3(К)-№гидрокси4-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)морфолин-3-карбоксамида δ 0.33 толуола в виде белого твердого вещества: точка плавления 104°С.

Аналитически рассчитано для

О₆8-0,33 С₇Н₈: С 52.32; Н 4.47; Ν 6.32; С1 8.00; 8 7.23; Обнаружено: С 52.31; Н 4.47; Ν 6.26; 8 7.38.

Следующие соединения могут быть получены сходным образом:

(b) 3(Я)-№гидрокси-4-(4-феноксибензолсульфонил)морфолин-3-карбоксамид;

(c) 3 (Я)-№гидрокси-4-(4-(4-метоксифенокси)бензолсульфонил)морфолин-3-карбоксамида;

(б) 3(Я)-№гидрокси-4-(4-(пирид-4-ил)оксибензолсульфонил)морфолин-3-карбоксамид;

(е) 3(Я)-№гидрокси-4-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфонил)морфолин-3-карбоксамид и (ί) 3(Я)-№гидрокси-4-(4-(4-(имидазол-2ил)фенокси)бензолсульфонил)морфолин-3карбоксамид.

Пример 9.

(а) 2(Я)-№Гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)-4-(1-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоксамид.

Стадия 1. К раствору 2(Я)-пиперазин-2карбоновой кислоты (1,30 г) и триэтиламина (3.50 мл) в 25 мл 3:2 ацетонитрила:воды при -15°С добавляли ВОС-ΟΝ (2.70 г) в один прием. Смеси давали медленно нагреться до 25°С в течение ночи, а затем концентрировали до объема примерно 10 мл. Образующуюся в результате смесь распределяли между 25 мл воды и 50 мл смеси 4:1 этилацетата:гексана. Водный слой далее промывали дихлорметаном (3x10 мл), а затем концентрировали. Полутвердый остаток растирали с этанолом и фильтровали для получения 1.18 г 2(Я)-4-(1-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоксилата. Концентрация фильтрата дала второй выход в 0,58 г: общий выход 2(Я)4-(1-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты был 1.76 г (76%).

Стадия 2. К перемешиваемой суспензии 2(Я)-4-(1-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (4,62 г) и Ν-метилморфолина (5.5 мл) в 90 мл смеси 2:1 дихлорметана: ДМФ добавляли по каплям хлористый триметилсилил (2.79 мл) с охлаждением в водяной бане с температурой 15°С. Через 1 ч добавляли диизопропилэтиламин (3.5 мл) и смесь перемешивали в течение еще одного часа, после которого оставалось мало твердого вещества. Добавляли дополнительно хлористый триметилсилил (0,20 мл) и через 30 мин реакционная смесь была гомогенным раствором и хлористый 4-(4хлорфенокси)бензолсульфонил (6,67 г) добавляли в один прием. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем гасили примерно 10 мл воды. Через 30 мин смесь распределяли между 300 мл 2:1 этилацетата:гексана и 100 мл 0,5Ν водного раствора бисульфата натрия. Органический слой промывали объемами по 100 мл 0,2 Ν и 0,05 Ν бисульфата натрия и 50 мл рассола, высушивали (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на 200 г двуокиси алюминия, элюируя градиентом 30-40-50% смеси этилацетата:гексана, содержащей 0,5% уксусной кислоты, получая 9,33 г 2(Я)-4-(1-бутоксикарбонил)-1-(4(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2карбоновой кислоты в виде прочной пены, содержащей следы растворителя.

Стадия 3. К раствору 2(Κ)-4-(ΐбутоксикарбонил)-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (995 мг) в 12 мл дихлорметана при 0°С добавляли О-(т-бутилдиметилсилил)гидроксиламин (430 мг), а затем - ЕЭС гидрохлорид (460 мг). Через 20 мин реакционной смеси давали нагреться до 25°С. Через 2 ч реакционную смесь распределяли между водой и смесью 1:1 этилацетата:гексана. Органический слой промывали водой и холодным 0.1Ν водным раствором бисульфата натрия, а в конце - фосфатным буфером/рассолом с рН 7. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до твердого вещества. Растворение в дихлорметане, разведение изооктаном и частичное концентрирование дали тяжелый преципитат, который после фильтрации и высушивания дал 1.107 г (88%) 2(Я)-№(т-бутилдиметилсилилокси)-4-(1-бутоксикарбонил)-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамид: точка плавления 181,6°С.

Аналитически рассчитано для С28Н40С1 ^О₇88к С 53.70; Н 6.44; N 6.71; 8 5.12; Обнаружено: С 53.79; Н 6.46; N 6.72; 8 5.19.

Стадия 4. К раствору 2(Я)-№(т-бутилдиметилсилилокси)-4-(1-бутоксикарбонил)-1-(4(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2карбоксамида (100 мг) в метаноле (4 мл) добавляли ТРА (0,2 мл). Через 1 ч добавляли толуол (20 мл) и раствор концентрировали до твердого остатка, который перекристаллизовывали из метанола, получая 48 мг 2(Я)-№гидрокси-1-(4(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(1-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоксамида в виде тонких белых игл: точка плавления 94,6°С.

Следующие соединения были получены сходным образом:

(b) 2(Я)-№гидрокси-1-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфонил)-4-(1-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоксамид: точка плавления 151,2°С;

(c) 2(Р/8)-№гидрокси-1-(4-(4-цианфенокси)бензолсульфонил)-4-(1-бутоксикарбонил) пиперазин-2-карбоксамид: точка плавления

131,3°С; и (б) 2(Я/8)-№гидрокси-1-(4-(пирид-2-ил) оксибензолсульфонил)-4-(1-бутоксикарбонил) пиперазин-2-карбоксамид: точка плавления 133,5°С;

Аналитически рассчитано для

С₂1Н₂₆^О₇8: С 52.71; Н 5.48; N 11.71; 8 6.70; Обнаружено: С 52.54; Н 5.48; N 11.61; 8 6.75.

Пример 10. (а) Хлористый 2(Я)-№ гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамид.

К раствору 2(Я)-№(т-бутилдиметилсилилокси)-4-(1-бутоксикарбонил)-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамида (313 мг) в 7 мл смеси 6:1 дихлорметана:метанола добавляли 2.0 мл 4М НС1 в диоксане. Через 1 ч раствор частично концентрировали до объема примерно 2 мл, разводили 5 мл этил59 ацетата и повторно концентрировали почти до сухости. Остаток растирали с этилацетатом, фильтровали и высушивали в вакууме, чтобы поучить 198 мг (88%) хлористого 2(Κ)-Νгидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества: точка плавления 169°С.

Аналитически рассчитано для

С1₇Н₁₉СШ₃О₅8: С 45.54; Н 4.27; N 9.37; С1 15.82; 8 7.15; Обнаружено: С 45.59; Н 4.25; Ν 9.20; С1 15.66; 8 7.02.

Следующее соединение было приготовлено сходным образом:

(b) хлористый 2(К)-№гидрокси-1 -(4-(4фторфенокси)бензолсульфонил)-пиперазин-2карбоксамид: точка плавления 150,8°С.

Следующие соединения могут быть приготовлены сходным образом:

(c) хлористый 2(К)-№гидрокси-1-(4-(4метоксифенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2карбоксамид;

(ά) хлористый 2(К)-№гидрокси-1-(4-(4метилфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2карбоксамид и (е) хлористый 2(К)-№гидрокси-1-(4(пиразол-3-ил)бензолсульфонил)пиперазин-2карбоксамид.

Пример 11.

(а) Хлористый 2(К)-№гидрокси-1-(4-(4хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-метилпиперазин-2-карбоксамид.

К раствору 313 мг 2(К)-№(т-бутилдиметилсилилокси)-4-(1-бутоксикарбонил)-1-(4-(4хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2карбоксамида в 2 мл дихлорметана добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Через 2 ч добавляли 2 мл метанола и раствор перемешивали в течение 15 мин, а затем разводили 5 мл толуола.

Концентрирование дало маслянистый остаток, который распределяли между рассолом/ насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный слой экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата, а объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, чтобы получить 231 мг слабо загрязненного 2(Κ)-Νгидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамида. К раствору 186 мг этого твердого вещества и диизопропиламина (0,15 мл) в 3,5 мл смеси 6:1 ацетонитрила:ДМФ добавляли иодометан (0.031 мл). После 1,5 ч при 25°С реакционную смесь разводили примерно 5 мл этилацетата и концентрировали. Остаток распределяли между 0,5М водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Водную фазу экстрагировали второй порцией этилацетата, а объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на 10 г силикагеля, элюируя градиентом 6-8-10% метанола в дихлорметане. Продуктсодержащие фракции концентрировали, а остаток растворяли в 5 мл этилацетата: дихлорметана (4:1). К этому раствору добавляли 0,4 мл 1М НС1 в этаноле, и смесь концентрировали до белого остатка, который растирали с этилацетатом и фильтровали для получения 115 мг хлористого 2(К)-№гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-метилпиперазин2-карбоксамида в виде белого твердого вещества: точка плавления 152°С (с разрушением).

Аналитически рассчитано для

С1₈Н₂₁СШО₅8: С 46.76; Н 4.58; Ν 9.09; С1 15.34; 8 6.93; Обнаружено: С 46.65; Н 4.65; Ν 8.98; С1 15.18; 8 6.84.

Следующие соединения были приготовлены сходным образом.

(b) 2(К)-№Гидрокси-1-(4-феноксибензолсульфонил)-4-метилпиперазин-2-карбоксамид: точка плавления 127,7°С;

Аналитически рассчитано для

С1₈Н₂₁СШО₅8: С 56.71; Н 5.98; Ν 10.18;

Обнаружено: С 56.70; Н 5.99; Ν 10.05;

(c) Хлористый 2(К)-№гидрокси-1-(4-(4хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-2-карбоксамид: точка плавления 163,7°С;

Аналитически рассчитано для С21Н25С12 ^О₇8: С 47.20; Н 4.72; Ν 7.86; 8 6.00; Обнаружено: С 47.09; Н 4.77; Ν 7.93; 8 5.90; и (ά) 2(К)-№Гидрокси-1-(4-феноксибензолсульфонил)-4-метилпиперазин-2-карбоксамид: точка плавления 127,7°С;

Аналитически рассчитано для

С1₈Н₂₁СШО₅8: С 56.71; Н 5.98; Ν 10.18; Обнаружено: С 56.70; Н 5.99; Ν 10.05;

(е) 2(К)-№Гидрокси-1-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфонил)-4-метилпиперазин-2-карбоксамид;

Аналитически рассчитано для С1₈Н₂₀ ΕΝ3Ο58: С 52.80; Н 4.92; Ν 10.26; 8 7.83; Обнаружено: С 52.66; Н 4.95; Ν 10.01; 8 7.56.

Следующее соединение может быть приготовлено сходным образом.

(е) 2(К)-№гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин-2-карбоксамид.

Пример 12.

(а) 2(К)-№Гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин-2-карбоксамид.

Стадия 1. К суспензии 1,00 г 2(Κ)-Ν-(τбутилдиметилсилилокси)-4-(1-бутоксикарбонил)-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил) пиперазин-2-карбоксамида в 4 мл дихлорметана добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты, что давало прозрачный раствор. Через 2 ч при 25°С раствор концентрировали почти до сухости и остаток растворяли в 10 мл метанола. Через 10 мин раствор повторно концентрировали, остаточный сироп растворяли в 50 мл метанола и добавляли примерно 15 мл ΙΚΑ-68 слабо основной смолы. Смесь острожно перемешивали в течение 2 ч, а затем смолу удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали до белого твердого вещества, которое растирали с горячим т-бутилметиловым эфиром, и после охлаждения до -20°С фильтровали для получения 2(Я.)-Ы-гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин2-карбоксамида (0,552 г) в виде белого твердого вещества: точка плавления 147,0°С.

Стадия 2. К суспензии 2(К.)-Ы-гидрокси-1(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)пиперазин2-карбоксамида (1,03 г) в 20 мл дихлорметана добавляли 0,70 мл триэтиламина, 0,41 мл Νметилморфина и, по каплям, 0,67 мл триметилхлорсилана. Через 1,5 ч смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли хлористый метансульфонил (0.20). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем давали ей нагреться до 25°С. Еще через 45 мин смесь распределяли между 12,5 мл смеси 4:1 этилацетата:гексана и 50 мл 0,2М водного раствора бисульфата натрия. Органический слой промывали дополнительными 50 мл водного раствора бисульфата натрия, а затем - 2,5 мл 1М фосфатного буфера (рН 7) и в конце - рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, а остаток очищали при помощи хроматографии (75 г силикагеля, элюирование 40%50% смесью этилацетата:дихлорметана, содержащей 1% уксусной кислоты). Первыми элюировались несколько смешанных фракций, затем фракции чистого продукта, которые объединяли в пул и концентрировали. Остаток повторно концентрировали из толуола (для удаления остаточной уксусной кислоты) и окончательно - из дихлорметана: т-бутил метилового эфира для получения белого твердого вещества. Растирание со смесью 2:1 бутил метилового эфира:гексана (примерно 15 мл) и фильтрация дали 2(Я.)-Ы-гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин-2карбоксамид (0.646 г) в виде белого порошка.

Аналитически рассчитано для С18Н20С1 Х,О₇8₂-0.35 гексана: С 46.41; Н 4.83; N 8.08; 8 12.33; Обнаружено: С 46.43; Н 4.93; N 8.04; 8 12.25.

Следующие соединения были получены сходным образом:

(Ь) 2(К.)-Ы-гидрокси-1-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин-2-карбоксамид: точка плавления 102,5°С;

(е) 2(К/8)-И-гидрокси-1-(4-(4-метоксифенокси)бензолсульфонил)-4-(метансульфонил) пиперазин-2-карбоксамид.

Аналитически рассчитано для С₁₉Н₃₂^ О₈8₂: С 47.00; Н 4.78; N 8.65; 8 13.21; Обнаружено: С 47.09; Н 4.81; N 8.57; 8 13.11.

(б) 2(Я)-Ы-Гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)-4-(1-метилимидазол-4-сульфонил)пиперазин-2-карбоксамид: точка плавления 186°С (с разрушением);

Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 9.05 (Ьг к, 1Н), 7.9-

7.7 (бб, 1=2, 6.6 Гц, 2Н), 7.24 (бб, 1=2, 6.6 Гц, 2Н), 7.15 (б, 1= 6.6 Гц, 2Н), 4.47 (к, 1Н), 3.85 (б, 1=12 Гц, 1Н), 3.77 (к, 3Н), 3.75-3.35 (т, 3Н), 2.45 (бб, 1=4.4, 12.5 Гц, 1Н), 2.25-2.16 (т, 1Н).

Аналитически рассчитано для

С₂1Н₂₂^О₇8₂С1-0,5Н₂О: С 44.64; Н 4.10; N 12.40; 8 11.35; Обнаружено: С 44.57; Н 4.08; N 12.39; 8

11.37.

Следующие соединения могут быть приготовлены сходным образом:

(е) 2(Я.)-Ы-гидрокси-1-(4-(пирид-4-ил)оксибензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин-2-карбоксамид;

(1) 2(Я.)-Ы-гидрокси-1-(4-(4-(пиразол-3-ил) фенокси)бензолсульфонил)-4-(метансульфонил) пиперазин-2-карбоксамид и (д) 2(Я.)-Ы-гидрокси-1-(4-(4-(имидазол-2ил)фенокси)бензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин-2-карбоксамид.

Пример 13.

(а) 3(В/8)-№гидрокси-4-(4-бромфеноксибензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3карбоксамид.

Стадия 1. К раствору т-бутил-1,2-дибромпропионата (1. С. 8. Регкт I, р. 1321 (1973); 10.85 г, 37.7 ммоль) в хлороформе (28 мл) и бензоле (20 мл) добавляли горячий раствор 2меркаптоэтиламина (2,9 г, 37,7 ммоль) в хлороформе, бензоле и триэтиламине (11 мл, 79 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 3 дней, после чего ее промывали водой и рассолом. Органическую фазу высушивали (№₂8О₄), испаряли и оставшееся масло хроматографировали на двуокиси кремния (1:1 этилацетат/гексан) для получения третичный-бутил-3(К/8)тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата.

Аналитически рассчитано для С₉Н_ГНО₂8: С 53.17; Н 8.43; N 6.89; 8 15.77; Обнаружено: С 53.30; Н 8.41; N 6.96; 8 15.85.

Стадия 2. Раствор третичный-бутил-тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (1,02 г, 5 ммоль), хлористого 4-(4-бромфенокси)бензолсульфонила (1,58 г, 5 ммоль) и триэтиламина (0,84 мл, 6 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего его разводили хлористым метиленом и промывали 3N НС1. Органическую фазу высушивали (№ь8О₄) и растворитель испаряли. Оставшийся оранжевый остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (25% этилацетат/гексан) для получения т-бутил-3(К/8)-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата.

Аналитически рассчитано для

С₂1Н₂4^₅8₂ Вг: С 49.03; Н 4.70; N 2.72; Вг

15.53; Обнаружено: С 48.94; Н 4.67; N 2.76; Вг

15.62.

Стадия 3. Раствор т-бутил-3(К/8)-4-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н63

1.4- тиазин-3-карбоксилата (0,5 г, 0.97 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,5 мл) в хлористом метилене (11 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего его концентрировали для получения 3(В/8)-4-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-

1.4- тиазин-3-карбоновой кислоты, которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 4. К раствору 3(В/8)-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоновой кислоты (0,62 г, 1,4 ммоль) и О-т-бутилдиметилсилилгидроксиламина (0,27 г, 1,8 ммоль) в 6 мл смеси 5:1 дихлорметана: ДМФ при 0°С добавляли ЕЭС (0,52 г, 2,6 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 22 ч, а затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали (№1₂8О₄) и концентрировали. Очистка остатка путем хроматографии дала 3(К/8)-Ы-(т-бутилдиметилсилил)окси-4-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-

1.4- тиазин-3-карбоксамид.

Стадия 5. Раствор 3(К/8)-Ы-(т-бутилдиметилсилил)окси-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамида (0,3 г, 0,51 ммоль), трифторуксусной кислоты (2,5 мл) и метанола (5,5 мл) в хлористом метилене (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители испаряли для получения твердого остатка, который промывали на фильтровальной бумаге эфиром для получения 3(К/8)-Ы-гидрокси-4-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-

1.4- тиазин-3-карбоксамида.

Аналитически рассчитано для

С1₇Н₁₇Ы₂О₅Вг: С 43.14; Н 3.62; N 5.92; 8 13.55; Обнаружено: С 43.21; Н 3.66; N 5.83; 8 13.45.

Следующие соединения были получены сходным образом.

(b) 3(В/8)-Ы-Гидрокси-4-(4-феноксибензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Аналитически рассчитано для С₁₇Н₁₈^ О₅8: С 51.76; Н 4.60; N 7.10; 8 16.26; Обнаружено: С 51.81; Н 4.56; N 7.17; 8 16.18.

(c) 3(К/8)-Ы-гидрокси-4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид;

Аналитически рассчитано для

С1₇Н₁₇^О₅Вт: С 49.50; Н 4.15; N 6.79; 8 15.55; Обнаружено: С 49.40; Н 4.12; N 6.72; 8 15.48.

Пример 14.

(а) 1(К/8), 3(Р/8)-Ы-гидрокси-1 -оксо-4-(4(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-тетрагидро2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Стадия 1. Раствор т-бутил-3(К/8)-4-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-

1.4- тиазин-3-карбоксилата (0,3 г, 0,38 ммоль) и пербората натрия (0,11 г, 0,73 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) перемешивали при 35°С в течение 5 ч, после чего его гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали (№1₂8О₄) и концентрировали для получения пены, которую очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая тбутил 1 (К/8). 3(К/8)-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-1-оксотетрагидро-2Н-1,4-тиазин3-карбоксилат: М8 (ЕАВ) обнаружено 530 (М+Н)⁺.

Стадия 2. К раствору т-бутил 1(К/8), 3(К/8)-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)1-оксо-тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (0,18 г, 0.34 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) добавляли 1.8 мл трифторуксусной кислоты. Через 4 ч раствор концентрировали для получения 1(К/8), 3(К/8)-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-1-оксотетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоновой кислоты, которую использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 3. К раствору 1(К/8), 3(Р/8)-4-(4-(4бромфенокси)-бензолсульфонил)-1-оксотетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты (0,08 г, 0,17 ммоль) и О-т-бутилдиметилсилилгидроксиламина (0,037 г, 0,25 ммоль) в смеси 6:1 дихлорметана: ДМФ (3,5 мл) при 0°С добавляли ЕЭС (0,06 г, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем 3,5 ч при комнатной температуре, а затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали (№1₂8О₄) и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии (этилацетат), чтобы получить 1 (К/8),3 (К/8)-Ы-(т-бутилдиметилсилил) окси-1-оксо-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Стадия 4. Раствор 1(К/8),3(Р/8)-Ы-(тбутилдиметилсилил)-окси-1-оксо-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоксамида (0,069 г, 0,11 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,5 мл) в 2 мл смеси 1:1 метанола: хлористого метилена перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители испаряли для получения твердого остатка, который промывали на фильтровальной бумаге эфиром и гексаном для получения 1(Р/8),3(К/8)-Ы-гидрокси-1-оксо-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоксамида.

Аналитически рассчитано для

С1₇Н₁₇^О₆8₂Вт: С 41.72; Н 3.50; N 5.72; 8 13.10; Вг 16.33;

Обнаружено: С 41.81; Н 3.46; N 5.65; 8 13.01; Вг 16.44.

Следующее соединение было приготовлено сходным образом.

(Ь) 1 (К/8),3 (В/8)-Ы-Гидрокси-1-оксо-4-(4(4-фторфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Аналитически рассчитано для С₁₇Н₁₇^О₆

8₂Е: С 47.66; Н 4.00; N 6.54; 8 14.97. Обнаружено: С 47.70; Н 4.09; N 6.45; 8 14.86.

Пример 15.

(а) 6(К.)-(М-Гидроксикарбамоил)-1-(4-фенокси)бензолсульфонилтетрагидропиримидин4-он.

Стадия 1. К раствору Ό-аспарагина (15,0 г) в 400 мл воды при 45°С добавляли 8,25 мл 37% формалина. Через 1 ч при 45°С раствор охлаждали до -5°С для получения шлама. Шламу давали нагреться до 0°С, и преципитат собирали путем фильтрации для получения, после высушивания в вакууме, 2,26 г 6(К.)-карбокситетрагидропиримидин-4-она в виде белого кристаллического твердого вещества:

' Н ЯМР (Ό₂Θ, 300 МГц): δ 4.70 и 4.58 (АВ квартет, 2Н, 1=11 Гц), 4.22 (бб, 1Н, 1=6 и 9 Гц), 3.04 (бб, 1Н, 1=6 и 16 Гц), 2.82 (бб, 1Н, 1=9 и 16 Гц).

Стадия 2. К раствору 6(К.)-карбокситетрагидропиримидин-4-она в 8 мл воды и 4 мл диоксана добавляли 1,5 мл Ν-метилморфолина, а затем - раствор хлористого 4-феноксибензолсульфонила (1,88 г) в 4 мл диоксана. Смесь перемешивали в течение 6 ч, а затем переливали в цитратный буфер с рН 4,0 и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, а остаток хроматографировали (15% метанол в дихлорметане, содержащий 1% уксусной кислоты) для получения Я-карбокси-1(4-фенокси)бензолсульфонилтетрагидропиримидин-4-она в виде белого твердого вещества:

' Н ЯМР (Ό₂Θ, 300 МГц): δ 7.86 (б, 2Н, 1=9 Гц), 7.48 (1, 2Н, 1=8 Гц), 7.29 (1, 111, 1=7 Гц), 7.11-7.18 (т, 4Н), 5.03 (б, 1Н, 1=14 Гц), 4.68 (б, 1Н, 1=14 Гц), 4.31 (1, 1Н, 1=7 Гц), 2.68 (бб, 1Н, 1=17 и 7 Гц), 2.47 (бб, 1Н, 1=17 и 8 Гц).

Стадия 3. К раствору 215 мг 6(К.)карбокси-1-(4-фенокси)бензолсульфонилтетрагидропиримидин-4-она в 5,5 мл смеси 10:1 дихлорметана:ДМФ добавляли О-(т-бутилдиметилсилил)гидроксиламин (126 мг), а затем гидрохлорид БОС (131 мг). Через 4 ч реакционную смесь распределяли между смесью 1:1 этилацетата:гексана и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали, и остаток быстро хроматографировали 20% этилацетатом в дихлорметане для получения 6(Κ.)-(Ν-(τбутилдиметилсилил)оксикарбамоил)-1-(4-фенокси)бензолсульфонилтетрагидропиримидин4-она в виде твердого вещества, которое без дальнейшей очистки растворяли в 5 мл метанола и 0,2 мл трифторуксусной кислоты. Через 1 ч добавляли 5 мл толуола и раствор концентрировали. Остаток очищали путем ротационной хроматографии (65:20:15 дихлорметан:этилацетат:этанол, содержащие 0,5% уксусной кислоты) для получения 6(К.)-Щ-гидроксикарбамоил)1-(4-фенокси)бензолсульфонилтетрагидропиримидин-4-она (31 мг) в виде белого твердого вещества:

'Н ЯМР (метанол-б₄, 300 МГц): 7.90 (б, 2Н, 1=9 Гц), 7.47 (1, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.27 (1, 1Н, 1=7 Гц), 7.09-7.16 (т, 4Н), 5.02 (б, 1Н, 1=14 Гц), 4.80 (б, 1Н, 1=14 Гц), 4.37 (1, 1Н, 1=7 Гц), 2.77 (бб, 1Н, 1=17 и 7 Гц), 2.72 (бб, 1Н, 1=17 и 8 Гц).

Следующее соединение было приготовлено сходным образом.

(b) 6(К.)-Щ-Гидроксикарбамоил)-1-(4-(4фторфенокси)бензол-сульфонил)тетрагидропиримидин-4-он;

Аналитически рассчитано для С1₇Н1₆Р Ν₃Ο₆8: С 49.87; Н 3.94; N 10.26; 8 7.83; Обнаружено: С 49.84; Н 3.95; N 10.18; 8 7.73.

Следующие соединения могут быть приготовлены сходным образом.

(c) 6(К.)-Щ-Гидроксикарбамоил)-1-(4-(4хлорфенокси)бензолсульфонил)тетрагидропиримидин-4-он;

(б) 6(К.)-Щ-гидроксикарбамоил)-1-(4-(4метоксифенокси)бензол-сульфонил)тетрагидропиримидин-4-он и (е) 6(К.)-Щ-гидроксикарбамоил)-1-(4-(4(фур-2-ил)фенокси)бензол-сульфонил)тетрагидропиримидин-4-он.

Пример 16.

(а) 3(8)-И-гидрокси-4-(4-(4-бромфенокси) бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Стадия 1. Суспензию Ό-пеницилламина (0,5 г, 3,35 ммоль) в метаноле охлаждали до 0°С и в один прием добавляли порошкообразную гидроокись натрия (0,28 г, 7,04 ммоль) для получения бесцветного раствора. Добавляли 2бромэтанол (0,24 мл, 3,35 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин и еще 80 мин при комнатной температуре. Растворитель испаряли, а твердый остаток обрабатывали водой, доводили до рН при помощи 6Ν НС1 и повторно концентрировали. Образующийся в результате маслянистый остаток растворяли в воде (6 мл) и перемешивали с ДМФ, карбонатом натрия (1,17 г, 11,04 ммоль) и хлористым 4-(4-бромфенокси)бензолсульфонилом (1,28 г, 3,68 ммоль) в течение 17 ч. Раствор разводили водой и промывали этилацетатом. Водный слой подкисляли до рН 1,5 концентрированной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали водой и рассолом, и высушивали. Раствор фильтровали, испаряли и азеотропировали из бензола для получения сырой кислоты в виде вязкого масла (0.807 г; 48% выход).

Стадия 2. Часть этого масла растворяли в ΌΜΆ (3 мл), обрабатывали карбонатом калия (2,4 г, 17,5 ммоль), хлористым бензилтриэтиламмонием (0,15 г, 0,67 ммоль) и т-бутилбромидом (3,7 мл, 32 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 18,5 ч при 55°С, после чего ее разводили этилацетатом, промывали водой, высушивали и испаряли для получения вязкого масла, которое очищали путем хроматографии на силикагеле (50% этил67 ацетат: гексан) для получения эфира третичного бутила и 2(8)-3-(2-гидроксиэтилсульфанил)-3-метил-2-(4-(4-бромфенокси)бензолсулфониламино)масляной кислоты в виде бесцветной, вязкой стекловидной массы.

Аналитически рассчитано для

С₂₃Н₃^О₆8₂Вг: С 49.28; Н 5.39; Ν 2.50; 8 11.44; Вг 14.25;

Обнаружено: С 49.21; Н 5.25; Ν 2.46; 8 11.37; Вг 14.31.

Стадия 3. К раствору эфира третичного бутила 2(8)-3-(2-гидроксиэтиосульфанил)-3-метил-2-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфониламино)масляной кислоты (0,17 г, 0,30 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли трифенилфосфин (0,102 г, 0,39 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,61 мл, 0,39 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин растворитель испаряли, а продукт очищали на силикагеле (40% этилацетат: гексан) для получения т-бутил3(8)-4-(4-(4-бромфенокси)-бензолсульфонил)2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3карбоксилата в виде светло-желтого масла.

Аналитически рассчитано для

С₂₃Н_2!8ЫО₅8₂Вг: С 50.92; Н 5.20; Ν 2.50; 8 11.82; Обнаружено: С 51.03; Н 5.18; Ν 2.95; 8 11.33.

Стадия 4. Раствор т-бутил-3(8)-4-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (0,12 г, 0,22 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и ТЕА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин, после чего растворители испаряли, а остаток азеотропировали из бензола для получения 3(8)-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали далее без дальнейшей очистки.

Стадия 5. Раствор 3(8)-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты (0,11 г, 0,22 ммоль), О-т-бутилдиметилсилилгидроксиламина (0,049 г, 0,33 ммоль) и ЕЭС (0,085 г, 0,44 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего реакционную смесь разводили дихлорметаном (30 мл), промывали 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали и испаряли для получения сырого 3(8)-И-(т-бутилдиметилсилил)окси-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3карбоксамида, который использовали далее без дальнейшей очистки.

Стадия 6. Раствор 3(8)-И-(т-бутилдиметилсилил)окси-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3карбоксамида (0,12 г, 0,19 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего растворители испаряли, а остаток азеотропировали из бензола. Продукт растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром для получения 3(8)-И-гидрокси-4-(4-(4-бромфенокси)-бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамида.

Аналитически рассчитано для С19Н₂1О₅ 8₂Вг: С 45.51; Н 4.22; Ν 5.59; 8 12.79; Вг 15.94;

Обнаружено: С 45.31; Н 4.17; Ν 5.50; 8 12.69; Вг 16.09.

Следующее соединение может быть приготовлено сходным образом.

(Ь) 3(8)-Н-Гидрокси-2,2-диметил-4-(4-(4фторфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-

1.4- тиазин-3-карбоксамид.

Пример 17.

(а) 1(К),3(8)-Н-Гидрокси-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1-оксотетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Стадия 1. Раствор т-бутил-3(8)-4-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (0,65 г, 1,2 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) обрабатывали NаΒΟ₃·4Н₂Ο (0,23 г, 1,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего реакционную смесь разводили этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и испаряли. Пенообразный остаток дважды хроматографировали на силикагеле (20% гексан: этилацетат) для получения тбутил-1(К), 3(8)-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1-оксотетрагидро-2Н-

1.4- тиазин-3-карбоксилата в виде белой пены.

Аналитически рассчитано для С₂₃Н₂^О₆ 8₂Вг: С 49.46; Н 5.05; Ν 2.51; 8 11.48; Вг 14.31;

Обнаружено: С 49.44; Н 5.11; Ν 2.53; 8 11.55; Вг 14.21.

Стадия 2. Раствор т-бутил-1(К), 3(8)-4-(4(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1-оксотетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (0,37 г, 0,66 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и ТФУ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч, после чего растворители испаряли, а остаток азотропировали из бензола. Продукт растирали с теплым 50% раствором диэтилового эфира:гексана и фильтровали для получения 1(К), 3(8)-4-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1оксотетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Аналитически рассчитано для С1₉Н₂^О₆ 8₂Вг: С 45.42; Н 4.01; Ν 2.79; 8 12.76; Вг 15.90; Обнаружено: С 45.51; Н 4.08; Ν 2.84; 8 12.66; Вг 15.83.

Стадия 3. Раствор 1(К), 3(8)-4-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1оксотетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты (0,32 г, 0,64 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и ДМФ (1 мл) охлаждали до 0° С и обрабатывали О-т-бутилдиметилсилилгидроксиламином (0,11 г, 0,76 ммоль) и сразу же вслед за этим - ЕЭС (0,183 г, 0,96 ммоль). Образующую69 ся в результате реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 80 мин, после чего добавляли дополнительно О-т-бутилдиметилсилилгидроксиламин (0,094 г, 0,66 ммоль) и БОС (0,15 г, 0.76 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С еще в течение часа и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали 5% лимонной кислотой, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия для получения 1(В), 3(8)-Ν-(τбутилдиметилсилил)окси-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1-оксотетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамида, который использовали далее без дальнейшей очистки.

Стадия 4. Раствор 1(К), 3(8)-Ы-(т-бутилдиметилсилил)окси-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1-оксотетрагидро2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамида О-т-бутилдиметилсилил гидроксамида (0.13 г, 0.21 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и ТФУ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего растворители испаряли, а остаток азеотропировали из бензола. Образующееся в результате твердое белое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром для получения 1(В), 3(8)-Ы-гидрокси-4-(4-(4-бромфенокси) бензолсульфонил)-2,2-диметил-1-оксотетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамида.

Аналитически рассчитано для 8₂Вг: С 44.10; Н 4.09; N 5.41; 8 12.39; Обнаружено: С 43.84; Н 4.20; N 5.37; 8 12.25.

Следующее соединение может быть приготовлено сходным образом:

(Ь) 1(В), 3(8)-Ы-гидрокси-1-оксо-2,2диметил-4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Пример 18.

(а) 3(8)-Ы-гидрокси-4-(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Стадия 1. К перемешиваемому раствору Όпеницилламина в 20 мл сухого ДМФ добавляли диизопропилэтиламин (1,74 мл), затем, по каплям, - хлористый триметилсилил (1,52 мл). Через 30 мин диазабицикло[4.2.0]ундекан (4,48 мл) добавляли к прозрачному раствору, и образовавшийся в результате раствор медленно в течение 1 ч приливали через канюлю к раствору 1,2дибромэтана (0,95 мл) в 20 мл сухого ДМФ при 50°С. После того, как добавление заканчивали, раствор в течение дополнительного 1 ч подогревали, поддерживая температуру 50°С и затем охлаждали до 0°С. К перемешиваемому раствору добавляли Ν-метилморфолин (1,00 мл), затем хлористый 9-флуоренилметоксикарбонил (2,84 г), и раствор выдерживали при -20°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительные 0,50 г хлористого 9-флуоренилметоксикарбонила, и раствор перемешивали в течение дополнительного 1 ч при 0°С, а затем гасили 1 мл воды. Реакционную смесь распределяли между смесью 3:1 этилацетата:гексана (200 мл) и 0,2Ν водным раствором бисульфатом натрия (200 мл). Органический слой промывали дополнительным 0,2 Ν водным раствором бисульфата натрия (150 мл) и рассолом (50 мл), высушивали над бисульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на 150 г силикагеля, элюируя 25%-35% этилацетатом:гексаном, содержащим 0,5% уксусной кислоты. Продукисодержащие фракции концентрировали, чтобы получить сироп, который дважды концентрировали из толуола, и окончательно - из т-бутилметилового эфира:изооктана, получая 2,84 г 3(8)-4-(9-флуоренилметоксикарбонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. К раствору 3(8)-4-(9-флуоренилметоксикарбонил)-2,2-диметилтетрагидро2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты (2,98 г) в 20 мл дихлорметана при 0°С добавляли О-(тбутилдифенилсилил)гидроксиламин (2,71 г), а затем - гидрохлорид БОС (1,58 г). Реакционную смесь перемешивали при 3(8)-Ы-(т-бутилдифенилсилил)окси-4-(9-флуоренилметоксикарбонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3карбоксамида 0-25°С в течение 16 ч, а затем распределяли между смесью 1:1 этилацетата: гексана (200 мл) и 0,2Ν фосфатным буфером с рН 7 (100 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на 150 г силикагеля, элюируя 20-30% этилацетатом:гексаном, для получения после концентрации из дихлорметана: изооктана (4,42 г) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. К раствору 3(8)-Ы-(т-бутилдифенилсилил)окси-4-(9-флуоренилметоксикарбонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3карбоксамида (4,33 г) в ТНФ (10 мл) добавляли диэтиламин (5 мл). Через 1 ч раствор концентрировали, и остаток хроматографировали на 75 г силикагеля, элюируя этилацетатом, для получения 3(8)-Ы-(т-бутилдифенилсилил)окси-2,2диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамида (2.11 г) в виде липкой твердой пены.

Стадия 4. К раствору 4-феноксипиридина (6,84 г) в 20 мл 1,2-дихлорэтана при 0°С добавляли 8,0 мл хлорсульфоновой кислоты капельным способом. Через 10 мин ледяную ванну удаляли и раствору давали нагреться до 25°С. Через дополнительный 1 ч раствор нагревали до 40°С на 3 ч, а затем охлаждали до 25°С и добавляли оксалилхлорид (4,4 мл). Раствор нагревали до 50°С на 16 ч, а затем добавляли дополнительно 2,2 мл оксалилхлорида. Через 5 ч при температуре на 5°С выше раствор охлаждали до 25°С и приливали при быстром перемешивании к 250 мл диэтилового эфира. Через 1 мин твердым частицам давали осесть, а супернатант декантировали. Остаток суспендировали в смеси 3:1 толуола:дихлорметана (250 мл) при примерно 5°С, и при перемешивании добавляли 50 мл

1,6М водного раствора К3РО4. Через примерно 30 с смесь переносили в делительную воронку, и слои разделяли. Органический слой промывали 25 мл 1Ν фосфатного буфера с рН 7 и 10 мл рассола, а объединенные водные слои экстрагировали 50 мл толуола. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, затем фильтровали через фильтр из стекловолокна. К фильтрату сразу же добавляли 11 мл 4М НС1 в диоксане, и затем раствор концентрировали. Частичное концентрирование из дихлорметана: т-бутилметилового эфира и фильтрация дали 2,11 г 4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонила хлорид гидрохлорида.

Стадия 5. К раствору 3(8)-№(т-бутилдифенилсилил)окси-2,2-диметил-тетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоксамида (2,11 г) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли Ν-метилморфолин (1.35 мл), а затем - 4-((пирид-4-ил)окси) бензолсульфонила хлорид гидрохлорид (1,71 г). Раствор перемешивали при 0°С в течение 3 ч, а затем при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между 3:1 этилацетатом:гексаном (150 мл) и 0,5 Ν фосфатным буфером с рН 7 (50 мл). Органический слой промывали дополнительным количеством буфера и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на 150 г силикагеля, элюируя 30-50% этилацетатом: дихлорметаном, чтобы получить, после частичного концентрирования из дихлорметана: изооктана, 3 (8)-№(т-бутилдифенилсилил)окси-4-(4(пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид (2,36 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Стадия 6. К раствору 3(8)-№(т-бутилдифенилсилил)окси-4-(4-(пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоксамида (2.25 г) в метаноле (10 мл) добавляли 5 мл 10% раствора концентрированной НС1 в метаноле. Через 1 ч при 25°С раствор разводили метанолом (50 мл) и обрабатывали слабоосновной смолой АтЬегШе 1КА-68 (около 15 мл) до рН 7,2. Смолу удаляли путем фильтрации и хорошо промывали метанолом, а затем фильтрат концентрировали до примерно 10 мл. Добавление 20 мл т-бутилметилового эфира давало объемный преципитат, который собирали путем фильтрации, чтобы получить 1,19 г грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в 50 мл 10% метанола в этилацетате и фильтровали через 0,45 мкм фильтр с отсосом для удаления следовых частиц. Фильтрат частично концентрировали до примерно 20 мл, разводили дополнительным количеством этилацетата и повторно концентрировали до примерно 20 мл. Кристаллический преципитат собирали путем фильтрации и высушивали ίη уасио, получая 3(8)-№гидрокси-4(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид (0.97 г) в виде белого твердого вещества: точка плавления 149,8°С.

Аналитически рассчитано для

С1₈Н₂₁№О₅8₂-0,5Н₂О: С 49.47; Н 5.19; N 9.62; 8 14.67; Обнаружено: С 49.49; Н 5.15; N 9.37; 8 14.41.

Следующее соединение было приготовлено сходным образом.

(b) 3(8)-№гидрокси-4-(4-((пирид-2-ил) окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид; НЯМ8 (ЕАБ) рассчит. для (М+Ск)⁺: 556.9977; обнаружено: 556.9963.

Аналитически рассчитано для

С1₈Н₂₁№О₅8₂-0,75Н₂О: С 49.47; Н 5.19; N 9.62; 8 14.67; Обнаружено: С 49.22; Н 4.81; N 9.57; 8 14.69;

Следующее соединение может быть приготовлено сходным образом.

(c) 3(8)-№гидрокси-4-(4-(4-(имидазол-2ил)фенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Пример 19.

(а) 1(8),3 (8)-№гидрокси-4-(4-((пирид-4ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1-оксотетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид и 1(Я), 3(8)-№гидрокси-4-(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1-оксотетрагидро-2Н-

1.4- тиазин-3-карбоксамид.

К раствору 3(8)-№гидрокси-4-(4-((пирид4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамида (0,423 г, 1,00 ммоль) в 30 мл смеси 5:1 дихлорметана:метанола при -10°С добавляли 0,15 г (0,85 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты порциями в течение 2-х часового периода. Раствор разводили 60 мл метанола и затем пропускали через 10 мл слабоосновной смолы АтЬегШе 1КА-68 для удаления побочного продукта м-хлорбензойной кислоты. Фильтрат концентрировали, и остаток хроматографировали с 6-12% метанолом в дихлорметане. Первым элюатом был 1(8), 3(8)-№гидрокси-4-(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1-оксотетрагидро-2Н-

1.4- тиазин-3-карбоксамид (200 мг):

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 10.92 (к, 1Н), 9.04 (к, 1Н), 8.57 (т, 2Н), 7.90 (6, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.39 (6, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.12 (6, 1=4.5 Гц, 2Н),

4.39 (к, 1Н), 4.33-4.20 (т, 1Н), 3.94-3.86 (т, 1Н), 3.21-3.10 (т, 1Н), 3.02 (6, 1=15 Гц, 1Н), 1.42 (к, 3Н), 1.25(к,3Н);

Аналитически рассчитано для

С18Н21№О682-0,15Н2О, 0,1 ЕЮАс: С 49.00; Н 4.94; N 9.32; 8 14.22; Обнаружено: С 48.99; Н 4.97; N 9.27; 8 14.32.

Продолжительная элюция давала 1(Я), 3(8)-№гидрокси-4-(4-((пирид-4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1-оксотетрагидро-2Н1,4-тиазин-3-карбоксамид (50 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 10.98 (к,

1Н), 9.20 (к, 1Н), 8.58 (6, 1=6 Гц, 2Н), 7.89 (6, 1=9

Гц, 2Н), 7.40 (б, 1=9 Гц, 2Н), 7.12 (б, 1=6 Гц, 2Н),

4.40 (8, 1Н), 4.10-3.90 (т, 2Н), 3.45-3.35 (т, 1Н), 2.70-2.50 (т, 1Н), 1.27 (8, 3Н), 1.25 (8, 3Н); Б81М8: т/е ожидаемое для С1₈Н₂^₃О₆8₂+Н⁺ = 440; т/е наблюдавшееся = 440.

Аналитически рассчитано для

С18Н21№Ю682-0,2 Н2О, 0,3 Е!ОАс: С 49.11; Н 5.11; Ν 8.95; 8 13.66; Обнаружено: С 49.21; Н 4.98; Ν 8.99; 8 13.60.

Следующее соединение было получено сходным образом.

(Ь) 1(К), 3(8)-И-гидрокси-4-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметил-1-оксотетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид.

Точка плавления 145-147°С. Аналитически рассчитано для С1₉Н₂1СШ₂О₆8₂-0,8 Н₂О: С 48.3; Н 4.48; Ν 5.93; 8 13.55; С1 7.41; Обнаружено: С 46.96; Н 4.69; Ν 5.64; 8 13.01; С1 7.30.

Пример 20.

3(8)-4-(4-(4-(фуран-3-ил)фенокси)бензолсульфонил)-И-гидрокситетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоксамид.

Стадия 1. К суспензии Ό-пеницилламина (0,75 г, 5 ммоль) в 10 мл сухого ДМФ добавляли 0.87 мл (5 ммоль) диизопропилэтиламина, а затем - 0.75 мл (6 ммоль) хлорида триметилсилила. Через двадцать минут к гомогенному раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (2,24 мл, 15 ммоль) и раствор переносили в бюретку и затем по каплям добавляли в течение 1 ч к перемешиваемому раствору 0,50 мл (5,8 ммоль) 1,2-дибромэтана в 10 мл ДМФ при 50°С. Через 30 дополнительных минут после того, как добавление было закончено, раствор охлаждали до 0°С и добавляли 0,55 мл (5 ммоль) Ν-метилморфолина с последующим добавлением по каплям раствора хлористого 4-(4-бромфенокси) бензолсульфонила (1,94 г, 5,5 ммоль) в 5 мл ДМФ в течение периода в 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем давали ей нагреться до комнатной температуры. Через 2 дополнительных часа добавляли еще 0,3 г хлористого 4-(4-бромфенокси) бензолсульфонила. Через 15 дополнительных минут реакционную смесь распределяли между 0,2 Ν водным раствором натрия бисульфата и смесью 1:1 этилацетата: гексана. Водный слой экстрагировали дважды при помощи смеси 1:1 этилацетата: гексана, а объединенные органические слои промывали 0,2Ν водным раствором бисульфата натрия и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от дихлорметана до 8% метанола в дихлорметане для получения, после ротационного испарения из дихлорметана/т-бутилметилового эфира, 3(8)-4-(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4тиазин-3-карбоновой кислоты (0,84 г, 37%) в виде твердой пены:

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 7.70 (б, 2Н, 1=9.19 Гц),

7.50 (б, 2Н, 1=8.82 Гц), 7.01 (б, 2Н, 1=8.83 Гц),

6.94 (б, 2Н, 1=8.82 Гц), 4.50 (8, 1Н), 4.01 (б, 1Н, 1=13.24 Гц), 3.7-3.6 (т, 1Н), 3.2-3.1 (т, 1Н), 2.42 (б, 1Н, 1=13.98 Гц), 1.61 (8, 3Н), 1.39(8, 3Н).

Стадия 2. Смесь 0.45 г (1.0 ммоль) 3(8)-4(4-(4-бромфенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты и 0,11 г (1,0 ммоль) 3-фуранборной кислоты (1. Огд. СЬет. 1984, 49,5237-5243) в 2 мл бензола, 2 мл 2М водного раствора карбоната натрия и 1,5 мл этанола деоксигенировали потоком аргона в течение 15 мин, а затем добавляли 115 мг (0,1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, и смесь подогревали, поддерживая температуру 80°С, в течение шести дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между этилацетатом и цитратным буфером с рН 4. Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от дихлорметана к 5% метанолу в дихлорметане для получения 3(8)-4-(4(4-(фуран-3-ил)фенокси)бензолсульфонил)тетрагидро)-2Н-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты (0,317 г, 67%) в виде липкой твердой пены. БАВ ⁺М8 рассчит. для М⁺С8⁺= 606.0021. Набл. 606.0036;

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 7.72-7.43 (т, 6Н), 7.04 (б, 2Н, 1=8.46 Гц), 7.00 (б, 2Н, 1=8.82 Гц), 6.67 (8, 1Н), 4.51 (8, 1Н), 4.1-3.9 (Ьт, 1Н), 3.7-3.6 (Ьт, 1Н), 3.2-3.1 (Ьт, 1Н), 2.42 (Ьб, 1Н, 1=12.87 Гц),

1.61 (8, 3Н), 1.38 (8, 3Н).

Стадия 3. К раствору 3(8)-4-(4-(4-(фуран-3ил)фенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты (293 мг, 0,62 ммоль) и О-(трет-бутилдифенилсилил)гидроксиламина (0.22 г, 08 ммоль) в 5 мл дихлорметана добавляли БОС (132 мг, 0.69 ммоль). Через 18 ч при 25°С смесь распределяли между 1Ν водным раствором бисульфата натрия и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном, и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от дихлорметана к 5% метанолу в дихлорметане, чтобы получить 3(8)-И-(трет-бутилдифенилсилил)окси-4-(4-(4(фуран-3-ил)фенокси)бензолсульфонилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид (40 мг,

80%). БАБ ⁺ М8 Рассч. для М+С8⁺=859.1308 Набл. 859.1274.

Ή ЯМР (бе-ДМСО): δ 10.81 (8, 1Н), 8.17 (8,

1Н), 7.74 (8, 1Н), 7.67-7.61 (т, 8Н), 7.45-7.30 (т,

6Н), 7.10 (б, 2Н, 1=8.83 Гц), 7.00 (б, 2Н, 1=8.46

Гц), 6.94 (8, 1Н), 4.06 (8, 1Н), 3.95-3.89 (Ьт, 1Н),

3.7-3.6 (Ьт, 1Н), 3.77-3.73 (Ьт, 1Н), 2.87-2.78 (Ьт, 1Н), 1.28 (8, 3Н), 0.99 (8, 9Н), 0.61 (8, 3Н).

Ί5

Ί6

Стадия 4. К раствору, имеющему температуру 25°С, 3(8)-№(трет-бутилдифенилсилил) окси-4-(4-(4-(фуран-3-ил)фенокси)бензолсульфонил)тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамида (35 мг) в 2 мл ТНФ добавляли 0,060 мл 2М фторида тетрабутиламмония в ТНФ. Через 30 мин раствор распределяли между 1М фосфатным буфером с рН 7 и этилацетатом. Водный слой экстрагировали один раз этилацетатом, и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растирали с гексаном и образующееся в результате твердое вещество собирали путем фильтрации, получая 3(8)-4-(4(4-(фуран-3-ил)фенокси)бензолсульфонил)-№ гидрокситетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамид (22 мг).

^!Н ЯМР (СЬС1₃): δ 9.69 (Ьз, 1Н), 7.24 (б, 2Н, 1=8.82 Гц), 7.51 (б, 2Н, 1=8.46 Гц), 7.05 (ΐ, 4Н, 1=9.37 Гц), 6.69 (8, 1Н), 4.57 (8, 1Н), 4.02 (б, 1Н, 6=12.5 Гц), 3.28-3.12 (т, 2Н), 2.50 (б, 1Н, 1=12.87 Гц), 1.61 (8, 3Н), 1.31 (8, 3Н).

Пример 21.

Стадия 1. К перемешиваемой смеси 2(К/8)(трет-бутоксикарбонил)амино-3,3-диметил-4пентеновой кислоты (3,6 г, 15 ммоль) и безводного бикарбоната натрия (3,78 г, 45 ммоль) в 25 мл ДМФ добавляли йодистый метил (1,03 мл, 17 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали в течение 27 ч при комнатной температуре, а затем переливали в воду (100 мл). Смесь экстрагировали 2:1 этилацетатом:гексаном (3 х 50 мл), и объединенные органические слои промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия, воды, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и в конце рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали для получения метил-2(К/8)(трет-бутоксикарбонил)амино-3,3-диметил-4пентената (3,37 г, 87%) в виде сиропа, который использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 2. К раствору метил-2(К/8)-(третбутоксикарбонил)амино-3,3-диметил-4-пентената (4,97 г, 19,3 ммоль) в 50 мл дихлорметана при 0°С добавляли 16.5 мл трифторуксусной кислоты. Через 2 ч раствор концентрировали, и остаток растворяли в 100 мл дихлорметана и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, чтобы получить метил-2(Я/8)-амино-3,3диметил-4-пентената (2,30 г), который растворяли в 50 мл дихлорметана и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (8.1 мл, 58 ммоль), затем следовало добавление хлористого 4-(4фторфенокси)бензолсульфонила (6,71 г, 21,3 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч, а затем промывали 3Ν соляной кислотой (125 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя

20% этилацетатом в гексане, для получения 4.41 г (61%) метил-2(К/8)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]амино-3,3-диметил-4-пентената в виде белого твердого вещества.

Аналитически рассчитано для

С₂₄Н₂₈Е ΝΟ₇8: С 58.42; Н 5.72; Ν 2.84; 8

6.50. Обнаружено: С 58.34; Н 5.75; Ν 2.90; 8 6.40.

Стадия 4. К смеси метил-2(К/8)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]амино-3,3-диметил4-пентената (3.52 г, 7,13 ммоль) в 40 мл 2:2:3 тетрахлористого углерода: ацетонитрила: воды добавляли 0,037 г (0.18 ммоль) треххлористого кислого рутения и 7,78 г (36.4 ммоль) периодата натрия. Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, затем разводили 150 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюировали градиентом от 1:1 этилацетата: гексана до этилацетата, для получения 1-метилового эфира 2(Я/8)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил][(этоксикарбонил)метил]амино-3,3-диметилбутандикислоты (2.27 г, 62%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Стадия 5. К раствору метил-2(К/8)-[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил][(этоксикарбонил)метил] амино-3,3-диметилбутандикислоты (2,00 г, 3,91 ммоль) и триэтиламина (0,6 мл, 4,30 ммоль) в 50 мл бензола при 80°С добавляли азид дифенилфосфорила (0,93 мл, 4,3 ммоль). Через 4 ч добавляли бензиловый спирт (1,62 мл, 15,6 ммоль). Через 20 дополнительных часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и 10% водным раствором уксусной кислоты. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Избыток бензилового спирта удаляли путем дистилляции при 0,28 торр 70°С и остаток очищали путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя 30% этилацетатом в гексане, для получения метил-2(К/8)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил][(этоксикарбонил)метил] амино-3-(бензилоксикарбонил)амино-3-метилбутаната (1,81 г, 75%) в виде бесцветного вязкого масла.

Аналитически рассчитано для С'ЕуНуЖз О₉8: С 58.34; Н 5.55; Ν 4.54; 8 5.19. Обнаружено: С 58.50; Н 5.43; Ν 4.60; 8 5.16.

Стадия 7. Раствор метил-2(К/8)-[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил][(этоксикарбонил)метил]амино-3-(бензилоксикарбонил)амино-3-метилбутаната (1,89 г, 3,06 ммоль) в 50 мл этанола гидрогенировали с 0,19 г 10% палладия на углероде при 1 атм водорода в течение 1 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли путем фильтрации, а фильтрат концентри77 ровали. Остаток растирали с 50 мл теплого диэтилового эфира и фильтровали для получения 1,07 г (80%) метил-2(И/8)-1-[4-(4-фторфенокси) бензолсульфонил]-3,3-диметил-5-оксопиперазин-2-карбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества.

Аналитически рассчитано для С₂₀Н_2!Е^ О₆8: С 55.04; Н 4.85; N 6.42; 8 7.35. Обнаружено: С 55.15; Н 4.95; N 6.33; 8 7.20.

Стадия 8. Раствор метил-2(И/8)-1-[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил]-3,3-диметил-5оксопиперазин-2-карбоксилата (0,20 г, 0,46 ммоль) и 0,123 г (0,92 ммоль) иодида лития в 8,8 мл свежеперегнанного 2,6-лютидина нагревали до 120°С. Через 1,25 ч при 120°С добавляли дополнительно 0,123 г иодида лития. Еще через три дополнительных часа снова добавляли иодид лития (0,123 г), и реакционную смесь перемешивали еще 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакионную смесь переливали в воду (75 мл) и экстрагировали 3 х 40 мл этилацетата (чтобы удалить 2,6-лютидин). Водный слой затем подкисляли и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, обрабатывали обесцвечивающим углем, фильтровали и концентрировали. Маслянистый остаток растирали с диэтиловым эфиром (5 мл) и гексаном (2 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром для получения 121 мг (62%) 2(И/8)-1-[4(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-3,3-диметил5-оксопиперазин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества. Аналитически рассчитано для С₁₉Н₁₉Е ^О₆8: С 54.02; Н 4.53; N 6.63; 8 7.59. Обнаружено: С 54.13; Н 4.59; N 6.54; 8 7.47.

Стадия 9. К перемешиваемому раствору 2(И/8)-1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]3,3-диметил-5-оксопиперазин-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль) и №метилморфолина (0,10 мл) в ДМФ (0,5 мл) при 25°С добавляли 92 мг (0,19 г) РуВОР, с последующим добавлением 33 мг (47 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина. Через 22,5 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты, и органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикрбоната натрия, водой и рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, а остаток повторно растворяли в 20 мл диэтилового эфира и частично концентрировали для получения 0,23 г белого твердого вещества, которое было несколько загрязненным по результатам анализа с помощью тонкослойной хроматографии. Очистка путем хроматографии на двуокиси кремния, элюирование при помощи 0,5% уксусной кислоты в этилацетате, дала 7,1 мг 2(И/8)-1-[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил]-3,3-диметил-Ыгидрокси-5-оксопиперазин-2-карбоксамида:

ЕЛБ НИМ 8 рассч. для С11₂ \_;О..81^; (М+Н)⁺: 438.1135. Обнаружено: 438.1145.

Аналитически рассчитано для

С1₉Н₂₀ЩО₆8Е: С 51.63; Н 4.68; N 9.51; 8 7.26. Обнаружено: С 51.58; Н 4.70; N 9.42; 8 7.17.

Пример 22. 2(К/8)-3-ацетил-1-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил-Ы-гидроксигексагидропиримидин-2-карбоксамид.

Стадия 1. К перемешиваемому раствору 1,3-диаминопропана (6,7 мл) в 100 мл дихлорметана при -10°С медленно добавляли в течение 2-х часового периода раствор хлористого 4-(4фторфенокси)бензолсульфонила (5,7 г, 20 ммоль) в 50 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин после того, как добавление было завершено, а затем распределяли между этилацетатом и водой. Образующуюся в результате эмульсию просветляли добавлением дихлорметана, и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои экстрагировали 0,5N водным раствором бисульфата натрия. Водную фазу доводили до рН 8 бикарбонатом натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном (3 х 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до объема примерно 50 мл. Добавление гексана приводило к образованию преципитата, который собирали путем фильтрации, чтобы получить N-(3аминопропил)-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонамид (4.27 г) в виде белого твердого вещества: точка плавления 184°С (размягчается), 237°С (плавится).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ 7.84 (б, 6=9 Гц, 2Н), 7.38-7.21 (т, 4Н), 7.12 (б, 6=9 Гц, 2Н), 3.6-3.2 (Ьг 8, 3Н), 2.80 (бб, 1=7.7 Гц, 2Н),

2.77 (бб, 1=7.7 Гц, 2Н), 1.72-1.60 (т, 2Н).

Стадия 2. К раствору №(3-аминопропил)4-(4-фторфенокси)бензолсульфонамида (3,24 г, 10 ммоль) в 100 мл дихлорметана добавляли 2,26 мл 50% раствора этилглиоксилата в толуоле. Через 2 ч добавляли 10 г 3А молекулярных сит. Через 18 ч порциями добавляли дополнительные 2,26 мл этилглиоксилата, регистрируя развитие реакции при помощи тонкослойной хроматографии. Через 4 ч реакционную смесь фильтровали через СеШе 545, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя сначала смесью 2:2:1 гексана:дихлорметана:этилацетата, а затем 1:3 этилацетатом: дихлорметаном для получения 1,2 г смеси двух компонентов по данным анализа при помощи тонкослойной хроматографии, которую использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.

Стадия 3. К раствору продукта (1.1 г) из предыдущего параграфа в 25 мл дихлорметана добавляли 0,67 мл 4М хлористого водорода в диоксане. Через 1 ч при комнатной температуре раствор охлаждали до -20°С и добавляли хлористый ацетил (0,19 мл), с последующим добавле79 нием Ν-метилморфолина (0,89 мл). Через 2 ч при -20°С и 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали, и остаток очищали путем хроматографии, элюируя 40% ацетоном в гексане, чтобы получить этил-2(К/8)-3-ацетил-1-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилгексагидропиримидин-2-карбоксилат (0,24 г) в виде прозрачного сиропа: Ь81 М8 т/е ожидаемое для ^ιΗ₂₄ΕΝ₂Ο₆8 (М+Н)⁺: 451. Обнаружено: 451.

Стадия 4. Раствор этил-2(К/8)-3-ацетил-14-(4-фторфенокси)бензолсульфонилгексагидропиримидин-2-карбоксилата (0.225 г) и гидроксиламина (0,10 мл 50% водного раствора) в 5 мл этанола перемешивали при 25°С в течение 18 ч, а затем - при 55°С в течение 24 ч. Реакционный раствор концентрировали и хроматографировали, элюируя сперва 40% этилацетатом в дихлорметане, а затем 54:40:5:1 дихлорметаном:этилацетатом:метанолом:уксусной кислотой, для получений 37 мг (17%) 2(К/8)-3-ацетил1-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил-№гидроксигексагидропиримидин-2-карбоксамида в виде белой пены после концентрирования из дихлорметана/изооктана: точка плавления 79°С.

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дб): δ 11.0 (Ьг 8, 1Н), 9.05 (Ьг 8, 1Н), 7.79 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 7.39-

7.30 (т, 2Н), 7.28-7.21 (т, 2Н), 7.12 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 6.77 (8, 1Н), 3.73 (ά, 1=14.5 Гц, 1Н), 3.58 (ά, 1=13 Гц, 1Н), 3.33-3.13 (т, 2Н), 1.93 (8, 3Н),

1.44-1.35 (т, 1Н), 1.17-1.07 (т, 1Н); НКМ8 (ЕАВ) (+С8)⁺ ожидаемое 570.0111. Обнаруженное 570.0122.

Аналитически рассчитано для С1₉Н₂₀Е ^О₆8-0,1СН₂С1₂-0.25 изооктана: С 52.05; Н 4.97; Ν 9.06; 8 6.91. Обнаружено: С 52.03; Н 5.00; Ν 9.05; 8 6.85. Аналитически рассчитано для С₂1Н₂₃ @О₆8Е-0.4Н_;О. 0,3 гексана, 0.1 толуола: С 52.72; Н 5.01; Ν 9.09; 8 6.93. Обнаружено: С 52.75; Н 4.96; Ν 9.03; 8 6.78.

Результаты, полученные во время биологического тестирования некоторых предпочтительных вариантов выполнения соединений, являющихся предметом изобретения, описаны ниже.

Биологические данные

Анализы активности ферментов

Ферментативную активность стромелизина измеряли с использованием модифицированной версии флуоресцентного метода резонансного переноса энергии, описанного в ЕЕВ8, νο1. 296(3), р. 263 (1992), данные включены сюда со ссылкой. МКА-пептидный субстрат показан ниже. Флуоресцирующая МКА-группа гасится при резонансном переносе энергии к 2,4динитрофенильной группе. Матриксные металлопротеиназы расщепляют этот субстрат по связи Гли-Лей. Расщепление приводит отсутствию переноса энергии и сильному возрастанию флуоресценции МКА-группы.

7-метоксикумарин-4-илацетил-про-лейгли-лей-3-(2,4-динирофенил)-Ь-2,3-диаминопро-

МКА-анализ был выполнен при 37°С в буфере, содержащем 50 мМ трицина (рН 7.5), 10 мМ СаС1₂, 200 мМ №С1 и 1% ДМСО следующими концентрациями матриксных металлопротеиназ: 1,4 нМ стромелизина, 0,063 нМ матрилизина и 0.030 нМ желатиназы А. Концентрация МКА-субстрата составляла 10 или 20 мкМ в конечном объеме 1.6 мл. Данные о флуоресценции снимали при помощи спектрофлуориметров Перкин-Элмер Ь8-5В и Ε8-5Ό с Е_{возбужде[|[|я}=328 нм и Х_{эмиссии}=393 нм. Спектрофлуориметры были сопряжены с 1ВМ-совместимыми компьютерными системами.

Конкурентно-ингибиторные анализы

Кт для МКА-пептидного субстрата с матриксными металлопротеиназами довольно высока и превышает его растворимость в условиях опыта. Поэтому для описания силы ингибирования была определена кажущаяся К (К₁, _арр). Однако в данном случае К₁, _арр должна быть фактически равна К₁, так как [8]<<К_т. Для определения К₁, _арр концентрацию ингибитора изменяли при постоянной и низкой концентрации субстрата и постоянных скоростях изменения флуоресценции. В большинстве случаев не наблюдалось абсорбционного гашения, обусловленного присутствием лиганда. Для слабосвязывающихся ингибиторов начало кривых ингибирования было обнаружено через, по крайней мере, 45 мин, так что устанавливалось равновесие. Постоянные скорости изменения флуоресценции были получены при описании кривых уравнением простого экспоненциального спада, имеющего линейную фазу. Уровень линейной фазы принимали за постоянную скорость. Постоянные скорости подставляли в уравнение Михаэлиса, описывающее конкурентное ингибирование нелинейными методами. Были проанализированы данные, полученные для ингибирования с сильным связыванием, и К _арр определяли путем подстановки данных в уравнение для сильного связывания Моррисона Си (ВюсНет. ВюрЬуз. Ас1а, νο1. 185, рр. 269-286 (1969)) при нелинейных методах.

Результаты вышеописанных тестов представлены ниже в табл. 1.

Таблица 1

Константы ингибирования ферментов (Κι) нМ

Переменные	Ферменты
*	ГС	X	Υ	Ζ	Аг	Η8^N	Матр.	НЕС	11(172 кД	Колл3
К/8	СН2	^СО2С(СН3)3	СН2	О	4-бромфенил	0.730	378.00	60.00	0.025	0.070
К/8	СН2	№Н(НС1-соль)	СН2	О	4-бромфенил	1.800	263.00	68.00	0.770	1.100
К/8	СН2	№СОСН3	СН2	О	фенил	0.640	113.00	-	0.110	0.050
К/8	СН2	N-€'113	СН2	О	4-бромфенил	1.400	1860.00	257.00	0.035	0.022
К/8	СН2	N-СΟNΗСΗз	СН2	О	4-хлорфенил	0.406	109.00	-	0.034	0.016
К/8	СН2	8	СН2	О	4-бромфенил	0.333	169.00	-	0.040	-
К/8	СН2	№Н	СН2	О	фенил	6.200	560.00	-	0.864	-
К/8	СН2	8	СН2	О	фенил	0.647	201.00	-	0.025	0.029
К/8	СН2	^8О2-СН3	СН2	О	4-хлорфенил	0.150	44.00	5.50	0.022	0.015
К/8	СН2	\’-С<)2С(С113)3	СН2	О	4-хлорфенил	0.310	142.00	-	0.007	0.006
8	СН2	8	СМе2	О	4-(фуран-3-ил) фенил	0.06	0.7	1.4	0.0017	0.002
8	СН2	8	СМе2	О	4(имидаз-1-ил) фенил	0.25	5	15	0.011	0.017
К	СН2	№8О-( 1-метилимидаз-1-ил)	СН2	О	4-хлорфенил	0.09	40	7	0.004	0.006
8	СН2	*8=О(*К)	СН2	О	пирид-4-ил	1.4		32	0.094	0.13
8	СН2	*8=О(*8)	СМе2	О	пирид-4-ил	2.3		31	0.49	0.16
К/8	С=О	NΗ	СМе2	О	4-фторфенил	0.84		5.9	0.066	0.068
К/8	СН2	СН2	№СОСН3	О	4-фторфенил	4.4			0.077	0.088
8	СН2	8	СМе2	О	4-хлорфенил	0.059		1.3	0.017	0.001
8	СН2	8=О	СМе2	О	4-хлорфенил	2.5			0.018
8	СН2	8	СМе2	8	пирид-4-ил
К/8	СН2	N-€113	СН2	О	фенил	6.300	2117.00	-	0.101	0.158
К	СН2	О	СН2	О	4-хлорфенил	0.093	77.00	8.90	0.031	0.021
К	СН2	№СН3(НС1-соль)	СН2	О	4-хлорфенил	0.670	993.00	130.00	0.025	0.020
К	СН2	№Н (НС1-соль)	СН2	О	4-хлорфенил	1.00	171.00	34.00	0.413	0.363
К	СН2	№8О2СН3	СН2	О	4-хлорфенил	0.043	28.00	2.50	0.003	0.002
К/8	СН2	8=О	СН2	О	4-бромфенил	0.410	109.00	23.00	0.013	0.017
К/8	СН2		СН2	О	4-цианфенил	14.000	3570.00	580.00	0.696	1.97
		^СО2С(СВД3
К/8	СН2		СН2	О	2-циридил	17.000	2850.00	550.00	0.716	1.640
		^СО2С(СН3)3
К/8	СН2	8	СН2	О	4-фторфенил	0.530	313.00	40.00	0.028	0.035
К/8	СН2	8=О	СН2		4-фторфенил	0.790	306.00	28.00	0.034	0.016
К	СН2		СН2		4-фторфенил	0.490	220.00	18.00	0.026	-
		^СО2С(СН3)3
К	СН2	№Н (НС1-соль)			4-фторфенил	0.980	365.00	44.00	0.232	0.257
			СН2
К	СН2	№8О2СН3			4-фторфенил	0.130	52.00	4.70	0.007	0.005
			СН2
К	№Н	С=О	СН2		фенил	4.600	1300.00	210.00	0.057	0.124
8	СН2	8			4-бромфенил	0.017	2.80	0.56	0.003	0.001
			СМе2
8	СН2	8=О	СМе2	8	4-бромфенил	0.056	11.0	3.6	0.009	0.010
К	СН2	^СЩСО2СЩСН3 (НС1-соль)	СН2		4-хлорфенил	0.250	240.00	48.00	-	-
К	СН2	№8О2СН3	СН2		4-метоксифенил	0.190	74.00	16.00	-	-
К	№Н	С=О	СН2		4-фторфенил	5.100	1840.00	187.00	0.152	-
8	СН2	8	СМе2		4-пиридил	0.170	54.00	8.20	0.083	0.038
К	СН2	№Н	СН2		4-фторфенил	1.900	2060.00	176.00	0.410	0.013
8	СН2	8	СМе2		2-пиридил	0.510	70.00	12.00	0.202	0.074

Модели опухолей

Первичные подкожные опухоли были привиты самкам ΒΌΕι-мышей путем инокуляции троакаром карциномы легких Левиса мышей опухолевой линии (МН). Эта линия опухолей вызывает спонтанные метастазы легких, которые происходят от первичной опухоли. Рост первичной опухоли регистрировали путем измерения длины и ширины подкожной опухоли с использованием циркуля; метастазы легких подсчитывали в конце эксперимента (22 дня после имплантации опухолей) при удалении легких и подсчете патологических изменений с использованием рассекающего микроскопа. Тестируемое соединение вводили ежедневно, внутрибрюшинно, начиная с 24 ч после имплантации опухоли (день 1) и продолжая до 21 дня. Объемы первичных опухолей и число метастазов легких сравнивали с контрольными животными, используя ΑNΟVΑ, с последующим сравнением средних с использованием Естатистики. Например, соединение из примера 9(а) в дозе 50 мг/кг вызывало статистически достоверное (р<0,025) замедление опухолевого роста, рассчитанное как замедление достижения опухолями объема 1000 мм³ между контрольными и обработанными животными, и числа метастазов легких (р < 0,05) относительно контроля. Все вещества вводили в дозе 50 мг/кг, внутрибрюшинно ежедневно с дня 1 до дня 21. Результаты представлены в табл. 2 ниже.

Таблица 2

Пример №	Замедление опухолевого роста	% ингибирования метастазов легких
5(а)	2,0 дня	13,6%
8(а)	-0,1 дня	7,5%
7(а)	0,0 дней	16,1%
9(а)	7,2 дня (р < 0,025)	77,6% (р<0,05)

Модель артрита

Предварительно замороженные блоки носовых хрящей быка весом приблизительно 20 мг заворачивали в поливиниловые губки, импрегнированные Му^Ьабегшт ШЬегсикзхз и имплантировали подкожно самкам крыс Ьее1з. Дозировка начиналась через 9 дней после имплантации, а блоки вынимали примерно на неделю позже. Блоки взвешивали и затем гидролизовали и измеряли содержание гидроксипролина. Эффективность определяли путем сравнения групп, обработанных соединением, с контролями, обработанными растворителем. Результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3

Пример №	Доза перорально (мг/кг/день)	Потеря веса % ингибирования	Гидроксипролин % защиты
3(а)	25	97,5	н.о.
2(Ь)	25	81,1	н.о.
5(а)	10	59,6	72,5
ТД	10	77,4	86,7

р < 0,01 для всех записей; н.о. = не определено

Claims (12)

1. Соединение с формулой 1 где Ζ является О или 8;

Аг является моноциклической арильной или гетероарильной группой, выбранной из фенильной группы, или пяти- или шестичленной азот- или кислородсодержащей гетероарильной группы, незамещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из галогрупп и цианогруппы;

X выбран из 8, 8=О, О, Ν-Ρ.₃ и И’⁺(О^-)-К₄, где К₃ является атомом водорода или С₁-С₆алкильной группой, где указанная алкильная группа является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной, не имеющей ненасыщенности, цепью из атомов углерода и водо рода, С(О)-К17-группой, С(О)О-К17 группой, С(О)ИНК17 группой, 8О₂-К19 группой, где К_п является С1-С4-алкильной группой, причем указанная алкильная группа является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной, не имеющей ненасыщенности цепью из атомов углерода и водорода и где К19 является СН3 и

Кд является С₁-С₇ алкильной группой, где алкильная группа является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной не имеющей ненасыщенности цепью из атомов углерода и водорода и

К) и К₂ независимо выбраны из водорода, С1-С₇-алкильных групп, -С(О)О-К1₇ группы, и -С(О)ИК1₇К1₈ группы, где К1₇ является водородом или С₁-С₄алкильной фуппой, а К18 является водородом, и где любая из указанных алкильных групп является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной не имеющей ненасыщенности цепью из атомов углерода и водорода;

фармацевтически приемлемое провещество указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п.1,отличающееся тем, что X является №К₃; при этом К₃ является атомом водорода или С1-С6-алкильной группой, где указанная алкильная группа является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной не имеющей ненасыщенности цепью из атомов углерода и водорода, С(О)-К17-группой, С(О)О-К_!7 группой, С(О)ИНК1₇ группой, 8О₂К₁₉ группой, где К1₇ является С1-С₄-алкильной группой, причем указанная алкильная группа является моновалентным радикалом с прямой или разветвленной не имеющей ненасыщенности цепью из атомов углерода и водорода, и где К19 является СН3.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Аг является фенильной группой, которая не замещена или замещена в пара-положении заместителем, выбранным из фтора или хлора.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что атом углерода, обозначенный *, находится в К-конфигурации, если X является О, Ν-Ρ.₃ или И’⁺(О^-)-К₄, и в 8-конфигурации, если X является 8 или 8=О.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно является 3(8)-И-гидрокси-4-(4-((пирид4-ил)окси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-1,4-тиазин-3-карбоксамидом или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтически приемлемым провеществом.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из

3(8)-И-гидрокси-4-(4-(4-имидазол-1-ил) фенокси)бензолсульфонил-2,2-диметилтетрагидро-2Н-тиазин-3-карбоксамида,

3(8)-И-гидрокси-4-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Нтиазин-3-карбоксамида,

3(8)-№гидрокси-4-(4-(4-имидазол-2-ил) фенокси)бензолсульфонил-2,2-диметилтетрагидро-2Н-тиазин-3-карбоксамида,

3(8)-№гидрокси-4-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Нтиазин-3-карбоксамида,

2(К)-3,3-диметил-№гидрокси-1-(4-(4-хлорфеноксил)бензолсульфонил)пиперазин-2карбоксамида,

2(К)-3,3-диметил-№гидрокси-1-(4-(4-фторфеноксил)бензолсульфонил)пиперазин-2карбоксамида,

2(К)-3,3-диметил-№гидрокси-1-(4-(4бромфенокси)бензолсульфонил)пиперазин-2карбоксамида,

2(К)-1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-№гидрокси-3,3,4-триметилпиперазин-2карбоксамида,

2(К)-1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил)-№гидрокси-3,3,4-триметилпиперазин-2карбоксамида,

3(8)-№гидрокси-4-(4-(4-хлорфенилсульфанил)бензолсульфонил-2,2-диметилтетрагидро-2Н-тиазин-3-карбоксамида,

3(8)-№гидрокси-4-(4-(4-фторфенилсульфанил)бензолсульфонил-2,2-диметилтетрагидро-2Н-тиазин-3-карбоксамида,

2(К)-3,3-диметил-№гидрокси-1-(4-(4фторфенилсульфанил)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамида,

2(К)-3,3-диметил-№гидрокси-1-(4-(4хлорфенилсульфанил)бензолсульфонил)пиперазин-2-карбоксамида,

2(К)-1-(4-(4-(фторфенилсульфанил)бензолсульфонил)-№гидрокси-3,3,4-триметилпиперазин-2-карбоксамида,

2(К)-1-(4-(4-(хлорфенилсульфанил)бензолсульфонил)-№гидрокси-3,3,4-триметилпиперазин-2-карбоксамида,

2(К),3(8)-№гидрокси-4-(4-(пирид-4-илокси)бензолсульфонил)-2-метил-тетрагидро-2Нтиазин-3-карбоксамида и

2(К),3(8)-№гидрокси-4-(4-(пирид-4-илсульфанил)бензолсульфонил)-2-метилтетрагидро-2Н-тиазин-3-карбоксамида;

2(К)-№гидрокси-1-(4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин-2-карбоксамида;

2(К)-№гидрокси-1-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфонил)-4-(метансульфонил)пиперазин-2-карбоксамида;

3(8)-№гидрокси-4-(4-((пирид-4-ил)окси) бензолсульфонил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н1,4-тиазин-3-карбоксамида;

соединения, имеющего формулу а также фармацевтически приемлемых провеществ, солей и сольватов указанных соединений.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемого провещества, соли или сольвата и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, связующее вещество или инертный наполнитель.

8. Фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) терапевтически эффективное количество соединения по п.5 или его фармацевтически приемлемого провещества, соли или сольвата и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, связующее вещество или инертный наполнитель.

9. Способ лечения болезненного состояния млекопитающих, индуцируемого металлопротеиназной активностью, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемого провещества, соли или сольвата.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанное болезненное состояние выбрано из группы, включающей опухолевый рост, внедрение метастазов и артрит.

11. Способ лечения болезненного состояния млекопитающих, индуцируемого металлопротеиназной активностью, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.5 или его фармацевтически приемлемого провещества, соли или сольвата.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанное болезненное состояние выбрано из группы, включающей опухолевый рост, внедрение метастазов и артрит.