JPH11246554A - 選択的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体 - Google Patents
選択的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体Info
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- JPH11246554A JPH11246554A JP10375847A JP37584798A JPH11246554A JP H11246554 A JPH11246554 A JP H11246554A JP 10375847 A JP10375847 A JP 10375847A JP 37584798 A JP37584798 A JP 37584798A JP H11246554 A JPH11246554 A JP H11246554A
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
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- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 経口投与用として特に好ましく使用ができ、
強力な選択的トロンビン抑制活性を表わす化合物を提供
すること。 【解決手段】 下記化学式１ 【化１】 （式中、ｎは１ないし３の整数を表わし、Ｒ１はハロゲ
ンによって置換されていてもよい低級アルキルを表わ
し、Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし、Ｒ３は低
級アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを表わ
す。）で表される芳香族アミジン誘導体及びその薬剤学
的に許容される塩。
強力な選択的トロンビン抑制活性を表わす化合物を提供
すること。 【解決手段】 下記化学式１ 【化１】 （式中、ｎは１ないし３の整数を表わし、Ｒ１はハロゲ
ンによって置換されていてもよい低級アルキルを表わ
し、Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし、Ｒ３は低
級アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを表わ
す。）で表される芳香族アミジン誘導体及びその薬剤学
的に許容される塩。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は選択的トロンビン抑
制剤として有用な芳香族アミジン誘導体に関するもので
ある。さらに具体的に、本発明は経口投与用として特に
好ましく使用ができ、強力な選択的トロンビン抑制活性
を表わす下記化学式１の芳香族アミジン誘導体及びその
塩、その製造方法、及びその化合物を活性成分として含
有することを特徴とするトロンビン抑制剤組成物に関す
る。
制剤として有用な芳香族アミジン誘導体に関するもので
ある。さらに具体的に、本発明は経口投与用として特に
好ましく使用ができ、強力な選択的トロンビン抑制活性
を表わす下記化学式１の芳香族アミジン誘導体及びその
塩、その製造方法、及びその化合物を活性成分として含
有することを特徴とするトロンビン抑制剤組成物に関す
る。
【０００２】化学式１
【化７】 式中、ｎは１ないし３の整数を表わし、Ｒ１はハロゲン
によって置換されていてもよい低級アルキルを表わし、
Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし、Ｒ３は低級ア
ルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを表わす。
によって置換されていてもよい低級アルキルを表わし、
Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし、Ｒ３は低級ア
ルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを表わす。
【０００３】
【従来の技術】血栓症は血小板の凝集や繊維素凝塊が血
管を閉塞させる疾病である。したがって、繊維素形成を
遮断する抗凝血剤は血栓症の予防に使用することができ
る。
管を閉塞させる疾病である。したがって、繊維素形成を
遮断する抗凝血剤は血栓症の予防に使用することができ
る。
【０００４】血液凝固システムには多段階の酵素反応に
よって活性化される多数のザイモゲン（非活性化酵素）
が関与する。血液凝固過程の最終段階は因子Ｘａの作用
により、プロトロンビンから生成されたトロンビンによ
って繊維素原から繊維素凝塊が形成される段階である。
したがって、血液凝固酵素であるトロンビンは止血及び
血栓症において中心的な役割を行ない、これによってト
ロンビン活性が抑制できる物質は血小板活性を抑制し、
繊維素生成及び安定化を抑制することによって効果的な
抗凝血剤として使用できると期待される。トロンビン抑
制剤はまたポジティブフィードバックリアクション（Ｐ
ｏｓｉｔｉｖｅ ｆｅｅｄ ｂａｃｋｒｅａｃｔｉｏ
ｎ）によって因子Ｖ及び因子ＶＩＩＩを活性化させる。
よって活性化される多数のザイモゲン（非活性化酵素）
が関与する。血液凝固過程の最終段階は因子Ｘａの作用
により、プロトロンビンから生成されたトロンビンによ
って繊維素原から繊維素凝塊が形成される段階である。
したがって、血液凝固酵素であるトロンビンは止血及び
血栓症において中心的な役割を行ない、これによってト
ロンビン活性が抑制できる物質は血小板活性を抑制し、
繊維素生成及び安定化を抑制することによって効果的な
抗凝血剤として使用できると期待される。トロンビン抑
制剤はまたポジティブフィードバックリアクション（Ｐ
ｏｓｉｔｉｖｅ ｆｅｅｄ ｂａｃｋｒｅａｃｔｉｏ
ｎ）によって因子Ｖ及び因子ＶＩＩＩを活性化させる。
【０００５】最近、多数のトロンビン抑制剤が効果的な
血栓症治療剤及び抗凝血剤として開発された。例えばＰ
ＰＡＣＫ［Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＨ２Ｃｌ，
Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，１４，９６９（１９７
９）］，Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ，Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ及びＤ−ＭｅＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ［ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１７２９（１９９
０）］，ＤｕＰ−７１４［Ａｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒ
ｏ−ｂｏｒｏＡｒｇ−ＯＨ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６５，１８２８９（１９９０）］，エフェガト
ラン（Ｅｆｅｇａｔｒａｎ）［Ｄ−ＭｅＰｈｅ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−Ｈ２ＳＯ４，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓ
ｔ．，６７，３２５（１９９２）］，イノガトラン（Ｉ
ｎｏｇａｔｒａｎ）［ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｈａ
−Ｐｉｃ−Ｎａｇ，ｗｈｅｒｅ Ｃｈａ：ｃｙｃｌｏｈ
ｅｘｙｌａｍｉｎｅ，Ｐｉｃ：ｐｉｐｅｃｏｌｉｃ ａ
ｃｉｄ ａｎｄ Ｎａｇ：ｎｏｒａｇｍａｔｉｎｅ，Ｗ
Ｏ９３／１１１５２，ＢｌｏｏｄＣｏａｇ．Ｆｉｂｒｉ
ｎｏｌ．，７，６９（１９９６）］ａｎｄ ＣＶＳ−１
１２３［（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２−ＣＨＣＯ−Ａｓｐ
（ＯＣＨ３）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ，ＷＯ９３／１５７５
６］のようなトリペプチド誘導体及びアガトロバン（Ａ
ｒｇａｔｒｏｂａｎ）［ＵＳ４２５８１９２，Ｔｈｒｏ
ｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，１８，１３（１９９２）］及
びＮＡＰＡＰ［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６，２
００８５（１９９１）］のようなピペリジンアミド誘導
体がある。しかし、これら化合物は経口投与による生体
内利用率、他のセリンプロテアーゼに比してトロンビン
に対する抑制選択性、安定性、作用の持続性及び治療学
的な容量での毒性などの観点から実際使用するのに充分
ではない。
血栓症治療剤及び抗凝血剤として開発された。例えばＰ
ＰＡＣＫ［Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＨ２Ｃｌ，
Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，１４，９６９（１９７
９）］，Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ，Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ及びＤ−ＭｅＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ［ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１７２９（１９９
０）］，ＤｕＰ−７１４［Ａｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒ
ｏ−ｂｏｒｏＡｒｇ−ＯＨ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６５，１８２８９（１９９０）］，エフェガト
ラン（Ｅｆｅｇａｔｒａｎ）［Ｄ−ＭｅＰｈｅ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−Ｈ２ＳＯ４，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓ
ｔ．，６７，３２５（１９９２）］，イノガトラン（Ｉ
ｎｏｇａｔｒａｎ）［ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｈａ
−Ｐｉｃ−Ｎａｇ，ｗｈｅｒｅ Ｃｈａ：ｃｙｃｌｏｈ
ｅｘｙｌａｍｉｎｅ，Ｐｉｃ：ｐｉｐｅｃｏｌｉｃ ａ
ｃｉｄ ａｎｄ Ｎａｇ：ｎｏｒａｇｍａｔｉｎｅ，Ｗ
Ｏ９３／１１１５２，ＢｌｏｏｄＣｏａｇ．Ｆｉｂｒｉ
ｎｏｌ．，７，６９（１９９６）］ａｎｄ ＣＶＳ−１
１２３［（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２−ＣＨＣＯ−Ａｓｐ
（ＯＣＨ３）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ，ＷＯ９３／１５７５
６］のようなトリペプチド誘導体及びアガトロバン（Ａ
ｒｇａｔｒｏｂａｎ）［ＵＳ４２５８１９２，Ｔｈｒｏ
ｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，１８，１３（１９９２）］及
びＮＡＰＡＰ［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６，２
００８５（１９９１）］のようなピペリジンアミド誘導
体がある。しかし、これら化合物は経口投与による生体
内利用率、他のセリンプロテアーゼに比してトロンビン
に対する抑制選択性、安定性、作用の持続性及び治療学
的な容量での毒性などの観点から実際使用するのに充分
ではない。
【０００６】これ対し、本発明者らは経口投与が可能で
あってトロンビンを選択的に抑制し、効果的に使用でき
るトロンビン抑制剤を開発すべく集中的な研究を重ねた
結果、下記化学式２の化合物が経口投与によっても優れ
たトロンビン抑制活性を表わし、トリプシンに比し、ト
ロンビンに対して高い選択性を有することを確認し、こ
れを１９９７年５月３１日付で出願した（参照：韓国特
許出願第９７−２２５６６号）。
あってトロンビンを選択的に抑制し、効果的に使用でき
るトロンビン抑制剤を開発すべく集中的な研究を重ねた
結果、下記化学式２の化合物が経口投与によっても優れ
たトロンビン抑制活性を表わし、トリプシンに比し、ト
ロンビンに対して高い選択性を有することを確認し、こ
れを１９９７年５月３１日付で出願した（参照：韓国特
許出願第９７−２２５６６号）。
【０００７】化学式２
【化８】 式中、Ｒは式
【化９】 または
【化１０】 のグループを表わし、ここでＲ１は水素、ヒドロキシ、
アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキル
カルボニルオキシ、アルアルコキシカルボニルまたは下
記式のラジカルを表わし、
アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキル
カルボニルオキシ、アルアルコキシカルボニルまたは下
記式のラジカルを表わし、
【化１１】 ここで、Ｂは酸素または硫黄を表わし、Ｒ１１及びＲ
１２はそれぞれ独立的に水素、ハロアルキル、アルキル
カルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、または置換され
ていてもよい３−ないし７−員飽和または不飽和の複素
環式環または炭素環式環を表わし、ｇは０ないし３の整
数を表わし、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
ボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、ヒ
ドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニ
ル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アミノ
カルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキルま
たは置換されていてもよいアリールスルホニルを表わ
し、Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアル
キル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、ア
ミノアルキル、アミノカルボキシ、アミノカルボニルア
ルキル、または下記式の基を表わし、
１２はそれぞれ独立的に水素、ハロアルキル、アルキル
カルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、または置換され
ていてもよい３−ないし７−員飽和または不飽和の複素
環式環または炭素環式環を表わし、ｇは０ないし３の整
数を表わし、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
ボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、ヒ
ドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニ
ル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アミノ
カルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキルま
たは置換されていてもよいアリールスルホニルを表わ
し、Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアル
キル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、ア
ミノアルキル、アミノカルボキシ、アミノカルボニルア
ルキル、または下記式の基を表わし、
【化１２】 ここで、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立的に水素、ア
ルキルまたは置換されていてもよい３−ないし７−員飽
和または不飽和の複素環式環または炭素環式環を表わ
し、ｈは０ないし３の整数を表わし、式
ルキルまたは置換されていてもよい３−ないし７−員飽
和または不飽和の複素環式環または炭素環式環を表わ
し、ｈは０ないし３の整数を表わし、式
【化１３】 のグループはインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イン
ダニル、ジヒドロベンゾフラニル及びジヒドロベンゾチ
エニルで構成されたグループ中から選択され、Ａはカル
ボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシア
ルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル及
びアルコキシカルボニルアルキルで構成されたグループ
中から選択された１または２個の置換体によって置換さ
れていてもよい飽和または不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキレン
グループを表わし、Ｗは下記式を表わし、
ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イン
ダニル、ジヒドロベンゾフラニル及びジヒドロベンゾチ
エニルで構成されたグループ中から選択され、Ａはカル
ボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシア
ルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル及
びアルコキシカルボニルアルキルで構成されたグループ
中から選択された１または２個の置換体によって置換さ
れていてもよい飽和または不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキレン
グループを表わし、Ｗは下記式を表わし、
【化１４】 ここで、ｏ、ｐ及びｑはそれぞれ独立的に０ないし３の
整数を表わし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に
水素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換さ
れていてもよい３−ないし７−員飽和または不飽和の複
素環式環または炭素環式環を表わすか、下記式の基を表
わし、
整数を表わし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に
水素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換さ
れていてもよい３−ないし７−員飽和または不飽和の複
素環式環または炭素環式環を表わすか、下記式の基を表
わし、
【化１５】 ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ
独立的に水素、アルキル、アルキルスルホニル、カルボ
キシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル
アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、置換されて
いてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよい
アルアルキル、置換されていてもよい３−ないし７−員
飽和または不飽和の複素環式環または炭素環式環を表わ
し、Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ独立的に水素、カルボ
キシ、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルを
表わすか、一つ以上の追加の３−ないし７−員飽和また
は不飽和の複素環式環または炭素環式環と融合しうる３
−ないし７−員飽和または不飽和の複素環式環または炭
素環式環を表わし、ｒは０ないし３の整数であり；Ｙは
水素、または一つ以上の追加の３−ないし７−員飽和ま
たは不飽和の複素環式環または炭素環式環と融合しうる
３−ないし７−員飽和または不飽和の複素環式環または
炭素環式環を表わし、ここで、この複素環式環または炭
素環式環は酸素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アリールスルホニル、置
換されていてもよいアリールスルホニル、置換されてい
てもよい３−ないし７−員飽和または不飽和の複素環式
環または炭素環式環、及び下記式の基で構成されたグル
ープ中から選択された置換基によって環中のどの位置で
も置換されることができ、
独立的に水素、アルキル、アルキルスルホニル、カルボ
キシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル
アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、置換されて
いてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよい
アルアルキル、置換されていてもよい３−ないし７−員
飽和または不飽和の複素環式環または炭素環式環を表わ
し、Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ独立的に水素、カルボ
キシ、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルを
表わすか、一つ以上の追加の３−ないし７−員飽和また
は不飽和の複素環式環または炭素環式環と融合しうる３
−ないし７−員飽和または不飽和の複素環式環または炭
素環式環を表わし、ｒは０ないし３の整数であり；Ｙは
水素、または一つ以上の追加の３−ないし７−員飽和ま
たは不飽和の複素環式環または炭素環式環と融合しうる
３−ないし７−員飽和または不飽和の複素環式環または
炭素環式環を表わし、ここで、この複素環式環または炭
素環式環は酸素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アリールスルホニル、置
換されていてもよいアリールスルホニル、置換されてい
てもよい３−ないし７−員飽和または不飽和の複素環式
環または炭素環式環、及び下記式の基で構成されたグル
ープ中から選択された置換基によって環中のどの位置で
も置換されることができ、
【化１６】 ここで、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立的に水素、ア
ルキル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、ア
ルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルまた
は置換されていてもよいアリールスルホニルを表わし、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立的に水素、カルボキ
シ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、または
一つ以上の追加の３−ないし７−員飽和または不飽和の
複素環式環または炭素環式環と融合しうる３−ないし７
−員飽和または不飽和の複素環式環または炭素環式環を
表わし、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７はそれぞれ独立的に
水素、ヒドロキシ、メルカプトチオ、アミノ、カルボキ
シ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボ
ニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ア
ルケニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカ
ルボニルアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、置換
されていてもよいアリールスルホニルアミノ、置換され
ていてもよい３−ないし７−員飽和または不飽和の複素
環式環または炭素環式環を表わし、ｓは０ないし３の整
数、ｔは０ないし６の整数、ｕは０ないし８の整数、ｎ
は０ないし２の整数であり、上記定義中、ｇ、ｈ、ｏ、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ及びｕが３以上の数である場合に該
当するアルキレン鎖は直鎖または側鎖のいずれであって
もよい。
ルキル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、ア
ルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルまた
は置換されていてもよいアリールスルホニルを表わし、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立的に水素、カルボキ
シ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、または
一つ以上の追加の３−ないし７−員飽和または不飽和の
複素環式環または炭素環式環と融合しうる３−ないし７
−員飽和または不飽和の複素環式環または炭素環式環を
表わし、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７はそれぞれ独立的に
水素、ヒドロキシ、メルカプトチオ、アミノ、カルボキ
シ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボ
ニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ア
ルケニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカ
ルボニルアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、置換
されていてもよいアリールスルホニルアミノ、置換され
ていてもよい３−ないし７−員飽和または不飽和の複素
環式環または炭素環式環を表わし、ｓは０ないし３の整
数、ｔは０ないし６の整数、ｕは０ないし８の整数、ｎ
は０ないし２の整数であり、上記定義中、ｇ、ｈ、ｏ、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ及びｕが３以上の数である場合に該
当するアルキレン鎖は直鎖または側鎖のいずれであって
もよい。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかし、本発明者らは
これに止まらず、より優れたトロンビン抑制剤化合物を
開発すべく持続的な研究を行ない、その結果、上記定義
された化学式１の芳香族アミジン誘導体が先に本発明者
らによって開発された化学式２の化合物より優れた血中
持続時間及び生物学的利用率を表わし、経口投与用とし
て非常に好ましく使用できることを見出し、本発明を完
成するに至った。
これに止まらず、より優れたトロンビン抑制剤化合物を
開発すべく持続的な研究を行ない、その結果、上記定義
された化学式１の芳香族アミジン誘導体が先に本発明者
らによって開発された化学式２の化合物より優れた血中
持続時間及び生物学的利用率を表わし、経口投与用とし
て非常に好ましく使用できることを見出し、本発明を完
成するに至った。
【０００９】特に、本発明による芳香族アミジン誘導体
は低級アルキルまたはシクロアルキルによって置換され
たカルボニルアミノグループを含む構造的特徴により、
化学式２の化合物に比して高い生体利用率を表わすもの
と思われる。このように血中持続時間が長くて生物学的
利用率が高いため、本発明による化合物は経口投与用組
成物を製造するのに特に好ましく使用されうる（実験例
結果参照）。
は低級アルキルまたはシクロアルキルによって置換され
たカルボニルアミノグループを含む構造的特徴により、
化学式２の化合物に比して高い生体利用率を表わすもの
と思われる。このように血中持続時間が長くて生物学的
利用率が高いため、本発明による化合物は経口投与用組
成物を製造するのに特に好ましく使用されうる（実験例
結果参照）。
【００１０】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明は改
善された薬物動力学的性質によって経口投与用トロンビ
ン抑制剤として使用するのに特に好ましい、上記定義さ
れた化学式１の芳香族アミジン誘導体及びその薬剤学的
に許容される塩に関するものである。
善された薬物動力学的性質によって経口投与用トロンビ
ン抑制剤として使用するのに特に好ましい、上記定義さ
れた化学式１の芳香族アミジン誘導体及びその薬剤学的
に許容される塩に関するものである。
【００１１】本発明はまた、化学式１の化合物及びその
塩を製造する方法及びこの化合物を有効成分として含有
することを特徴とするトロンビン抑制剤組成物に関する
ものである。
塩を製造する方法及びこの化合物を有効成分として含有
することを特徴とするトロンビン抑制剤組成物に関する
ものである。
【００１２】本発明はまた、化学式１の化合物を製造す
るのに有用に使用することができる中間体化合物を提供
する。
るのに有用に使用することができる中間体化合物を提供
する。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明による化学式１の化合物中
でも好ましい化合物は、ｎは２または３であり、Ｒ１は
メチル、エチル、プロピル、または２−フルオロエチル
を表わし、Ｒ２は水素またはエチルを表わし、Ｒ３はメ
チル、エチルまたはシクロヘキシルを表わす化合物であ
る。
でも好ましい化合物は、ｎは２または３であり、Ｒ１は
メチル、エチル、プロピル、または２−フルオロエチル
を表わし、Ｒ２は水素またはエチルを表わし、Ｒ３はメ
チル、エチルまたはシクロヘキシルを表わす化合物であ
る。
【００１４】本発明によって提供される化学式１の化合
物の代表的な例を具体的に表わすと次の通りであり、こ
れは下記表１のように要約されうる：４−［（Ｒ）−２
−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチル
インドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボ
ニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミ
ノ）ブタン酸；４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（プロピオニルアミノ）ブタン酸；
４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−
（アセチルアミノ）ブタン酸；４−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−プロピル
インドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボ
ニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミ
ノ）ブタン酸；４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−（２−フルオロエチルイン
ドール）−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）
ブタン酸；５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）吉草酸；５−［（Ｒ）
−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エ
チルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カ
ルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（シクロヘキ
サノイルアミノ）吉草酸。
物の代表的な例を具体的に表わすと次の通りであり、こ
れは下記表１のように要約されうる：４−［（Ｒ）−２
−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチル
インドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボ
ニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミ
ノ）ブタン酸；４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（プロピオニルアミノ）ブタン酸；
４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−
（アセチルアミノ）ブタン酸；４−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−プロピル
インドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボ
ニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミ
ノ）ブタン酸；４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−（２−フルオロエチルイン
ドール）−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）
ブタン酸；５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）吉草酸；５−［（Ｒ）
−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エ
チルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カ
ルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（シクロヘキ
サノイルアミノ）吉草酸。
【００１５】
【表１】
【００１６】本発明による化学式１の化合物はまた薬剤
学的に許容される塩を形成することができる。かかる薬
剤学的に許容される塩には薬剤学的に許容される陰イオ
ンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸な
どのような無機酸、酒石酸、ギ酸、ホルム酸、クエン
酸、酢酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、グ
ルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸など
のような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレン
スルホン酸などのようなスルホン酸などによって形成さ
れた酸付加塩が含まれ、合わせてナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属との塩が含まれる。
学的に許容される塩を形成することができる。かかる薬
剤学的に許容される塩には薬剤学的に許容される陰イオ
ンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸な
どのような無機酸、酒石酸、ギ酸、ホルム酸、クエン
酸、酢酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、グ
ルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸など
のような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレン
スルホン酸などのようなスルホン酸などによって形成さ
れた酸付加塩が含まれ、合わせてナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属との塩が含まれる。
【００１７】本発明によるとまた化学式１の化合物を製
造する方法が提供される。本発明の方法によると、
（ａ）下記化学式４の化合物を溶媒中で塩基の存在下で
ハロゲン化アシルまたは有機カルボン酸と反応させて下
記化学式３の化合物を生成させ、（ｂ）生成された化学
式３の化合物のニトリル基をアミジノ基に転換させて下
記化学式１ｂの化合物を製造した後、（ｃ）必要に応じ
て化学式１ｂの化合物を加水分解させて下記化学式１ａ
の化合物を製造することを特徴として化学式１の化合物
及びその塩が製造できる。
造する方法が提供される。本発明の方法によると、
（ａ）下記化学式４の化合物を溶媒中で塩基の存在下で
ハロゲン化アシルまたは有機カルボン酸と反応させて下
記化学式３の化合物を生成させ、（ｂ）生成された化学
式３の化合物のニトリル基をアミジノ基に転換させて下
記化学式１ｂの化合物を製造した後、（ｃ）必要に応じ
て化学式１ｂの化合物を加水分解させて下記化学式１ａ
の化合物を製造することを特徴として化学式１の化合物
及びその塩が製造できる。
【００１８】化学式４
【化１７】 化学式３
【化１８】 化学式１ｂ
【化１９】 化学式１ａ
【化２０】 式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３は上記で定義した通りであり、Ｒ
２′はＲ２と同一であるが、但し水素は除外される。
２′はＲ２と同一であるが、但し水素は除外される。
【００１９】本発明の方法によると、先ず段階（ａ）で
は化学式４の化合物をハロゲン化アシルまたは有機カル
ボン酸と反応させて化学式３の化合物を製造し、この反
応は適切な溶媒及び塩基の存在下で行われる。溶媒とし
ては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常のものが使
用できて、好ましい溶媒の例としては塩化メチレン、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びクロロホルムの中から
選択された１種以上が挙げられる。また、反応を促進さ
せるために添加される塩基としてはトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンの中
から選択された１種以上が挙げられる。反応温度は重要
ではなく、反応は一般的に冷却ないし加熱下で、好まし
くは−１０ないし５０℃で行なう。化学式４の化合物と
反応するハロゲン化アシルとしてはアセチルクロリド、
プロピオニルクロリド、シクロヘキサノイルクロリド、
臭化アセチル、臭化プロピオニル、臭化シクロヘキサノ
イルなどが挙げられ、有機カルボン酸としてはプロピオ
ン酸、シクロヘキサン酸などが挙げられる。ハロゲン化
アシルまたは有機カルボン酸は化学式４の化合物に対し
て１ないし４モル倍量、好ましくは１ないし２モル倍量
使用する。
は化学式４の化合物をハロゲン化アシルまたは有機カル
ボン酸と反応させて化学式３の化合物を製造し、この反
応は適切な溶媒及び塩基の存在下で行われる。溶媒とし
ては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常のものが使
用できて、好ましい溶媒の例としては塩化メチレン、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びクロロホルムの中から
選択された１種以上が挙げられる。また、反応を促進さ
せるために添加される塩基としてはトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンの中
から選択された１種以上が挙げられる。反応温度は重要
ではなく、反応は一般的に冷却ないし加熱下で、好まし
くは−１０ないし５０℃で行なう。化学式４の化合物と
反応するハロゲン化アシルとしてはアセチルクロリド、
プロピオニルクロリド、シクロヘキサノイルクロリド、
臭化アセチル、臭化プロピオニル、臭化シクロヘキサノ
イルなどが挙げられ、有機カルボン酸としてはプロピオ
ン酸、シクロヘキサン酸などが挙げられる。ハロゲン化
アシルまたは有機カルボン酸は化学式４の化合物に対し
て１ないし４モル倍量、好ましくは１ないし２モル倍量
使用する。
【００２０】段階（ｂ）では段階（ａ）で生成された化
学式３の化合物をハロゲン化水素、好ましくは塩化水素
ガスの存在下で反応させた後、アンモニアガスを反応液
中に注入して反応させることによってシアノ基がアミジ
ノ基に転換された化学式１ｂの化合物を製造する。本反
応は一般的に溶媒、例えばエタノール、プロパノールな
どのＣ１−Ｃ４アルコール類、ジエチルエーテルなどの
脂肪族エーテル類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素類、ベンゼンなどの非陽子性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒また
はこれらの混合溶媒中で行なうことができる。特に好ま
しくはエタノールなどのようなＣ１−Ｃ４アルコール溶
媒を使用する。反応温度及び時間は特に重要ではない
が、一般的に冷却ないし加熱下で２ないし７２時間、好
ましくは０ないし３０℃の温度で１２ないし４０時間行
なう。
学式３の化合物をハロゲン化水素、好ましくは塩化水素
ガスの存在下で反応させた後、アンモニアガスを反応液
中に注入して反応させることによってシアノ基がアミジ
ノ基に転換された化学式１ｂの化合物を製造する。本反
応は一般的に溶媒、例えばエタノール、プロパノールな
どのＣ１−Ｃ４アルコール類、ジエチルエーテルなどの
脂肪族エーテル類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素類、ベンゼンなどの非陽子性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒また
はこれらの混合溶媒中で行なうことができる。特に好ま
しくはエタノールなどのようなＣ１−Ｃ４アルコール溶
媒を使用する。反応温度及び時間は特に重要ではない
が、一般的に冷却ないし加熱下で２ないし７２時間、好
ましくは０ないし３０℃の温度で１２ないし４０時間行
なう。
【００２１】段階（ｂ）反応によって製造された化学式
１ｂのアミジン誘導体を加水分解させてエステルをカル
ボン酸に転換させると、化学式１ａの化合物が製造され
る。加水分解は水、アルコール及びテトラヒドロフラン
中から選択された１種以上の溶媒中でアルカリ金属の水
酸化物のような塩基または無機酸の存在下で行ないう
る。特に好ましい溶媒としては水とアルコールの混合溶
媒が挙げられ、塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウムまたは水酸化リチウムが好ましく使用でき、無
機酸としては塩酸が好ましい。
１ｂのアミジン誘導体を加水分解させてエステルをカル
ボン酸に転換させると、化学式１ａの化合物が製造され
る。加水分解は水、アルコール及びテトラヒドロフラン
中から選択された１種以上の溶媒中でアルカリ金属の水
酸化物のような塩基または無機酸の存在下で行ないう
る。特に好ましい溶媒としては水とアルコールの混合溶
媒が挙げられ、塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウムまたは水酸化リチウムが好ましく使用でき、無
機酸としては塩酸が好ましい。
【００２２】上記方法によって製造された本発明による
化学式１の化合物は通常の方法によって上述のような薬
剤学的に許容される塩に転換することができる。生成さ
れた化学式１の化合物及びその塩は通常の後処理方法、
例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などの方法
によって分離及び精製できる。
化学式１の化合物は通常の方法によって上述のような薬
剤学的に許容される塩に転換することができる。生成さ
れた化学式１の化合物及びその塩は通常の後処理方法、
例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などの方法
によって分離及び精製できる。
【００２３】一方、化学式１の化合物を製造する方法で
中間体として使用された上記化学式３の化合物は新規の
化合物であり、したがって本発明に含まれる。
中間体として使用された上記化学式３の化合物は新規の
化合物であり、したがって本発明に含まれる。
【００２４】本発明の方法において出発物質として使用
された化学式４の化合物は下記反応図式１に図示されて
いるような方法によって製造することができる。
された化学式４の化合物は下記反応図式１に図示されて
いるような方法によって製造することができる。
【００２５】反応図式１
【化２１】 式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２′は前記で定義した通りであ
り、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを表わし、本明細
書を通して同一意味として使用される。
り、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを表わし、本明細
書を通して同一意味として使用される。
【００２６】また、上記反応図式１で出発物質または反
応物質として使用された各化合物は下記反応図式２ない
し４に図示されているような方法によって製造されう
る。
応物質として使用された各化合物は下記反応図式２ない
し４に図示されているような方法によって製造されう
る。
【００２７】反応図式２
【化２２】 反応図式３
【化２３】 反応図式４
【化２４】 上記反応図式に図示されている製造方法は実施例を通し
てより具体的に説明する。
てより具体的に説明する。
【００２８】本発明はまた活性成分として有効量の化学
式１の化合物またはその薬剤学的に許容される塩と薬剤
学的に許容される担体を含有するトロンビン抑制剤組成
物に関するものである。本発明による組成物は強力なト
ロンビン抑制活性を表わすので、血栓症予防及び治療剤
として有用に使用できる。本発明による化学式１の化合
物は特に経口投与によって強力な効果をあらわすので、
かかる目的に非常に有用に使用できると期待される。
式１の化合物またはその薬剤学的に許容される塩と薬剤
学的に許容される担体を含有するトロンビン抑制剤組成
物に関するものである。本発明による組成物は強力なト
ロンビン抑制活性を表わすので、血栓症予防及び治療剤
として有用に使用できる。本発明による化学式１の化合
物は特に経口投与によって強力な効果をあらわすので、
かかる目的に非常に有用に使用できると期待される。
【００２９】本発明の化合物を臨床的な目的で投与する
場合、１日当りの有効用量は一般的に体重１ｋｇ当り、
０．１ないし３０ｍｇ、好ましくは０．５ないし１０ｍ
ｇの範囲が適当であるが、各患者に適合した投与用量は
投与される特定化合物、患者の体重、性別、健康状態、
食事、投与時間、投与方法、排泄率、併用する薬剤の種
類及び疾病の重症度などを考慮して専門家によって任意
に決定することができる。
場合、１日当りの有効用量は一般的に体重１ｋｇ当り、
０．１ないし３０ｍｇ、好ましくは０．５ないし１０ｍ
ｇの範囲が適当であるが、各患者に適合した投与用量は
投与される特定化合物、患者の体重、性別、健康状態、
食事、投与時間、投与方法、排泄率、併用する薬剤の種
類及び疾病の重症度などを考慮して専門家によって任意
に決定することができる。
【００３０】本発明の化合物は目的にしたがい、経口用
製剤及び注射用製剤として投与することができる。
製剤及び注射用製剤として投与することができる。
【００３１】経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠
剤、丸剤、散剤及び粒剤とすることができ、その中でも
特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸
溶皮剤に製造するのが好ましい。固体投与形態は本発明
による一般式（Ｉ）の活性化合物を蔗糖、乳糖、澱粉な
どのような一つ以上の不活性希釈剤、マグネシウムステ
アレートのような潤滑剤、崩解剤、結合剤などのような
担体と混合させることによって製造することができる。
剤、丸剤、散剤及び粒剤とすることができ、その中でも
特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸
溶皮剤に製造するのが好ましい。固体投与形態は本発明
による一般式（Ｉ）の活性化合物を蔗糖、乳糖、澱粉な
どのような一つ以上の不活性希釈剤、マグネシウムステ
アレートのような潤滑剤、崩解剤、結合剤などのような
担体と混合させることによって製造することができる。
【００３２】上述した通り、本発明による化学式１の化
合物を含有する組成物は経口投与形製剤に剤形化して使
用する場合、優れた薬効を表わす特徴を有しており、か
かる事実はネズミ及び犬を実験動物にして薬物動力学実
験を行なった結果、本発明の薬剤学的組成物を経口投与
した場合、薬物が血中で長く維持される特性のあること
を確認することによって立証された。特に、韓国特許出
願第９７−２２５６６号に開示されている化合物を比較
対象にして薬物動力学的パラメータを調べた結果、本発
明による化合物は対照化合物に比して血中半減期が２倍
ほど増加されて、生物学的利用率も２倍ほど改善された
ことが確認できた。したがって、本発明による化合物は
既に開発されたどのトロンビン抑制剤よりも経口投与形
製剤として効果的に使用することができて、この点でさ
らに有用であると考えられる。
合物を含有する組成物は経口投与形製剤に剤形化して使
用する場合、優れた薬効を表わす特徴を有しており、か
かる事実はネズミ及び犬を実験動物にして薬物動力学実
験を行なった結果、本発明の薬剤学的組成物を経口投与
した場合、薬物が血中で長く維持される特性のあること
を確認することによって立証された。特に、韓国特許出
願第９７−２２５６６号に開示されている化合物を比較
対象にして薬物動力学的パラメータを調べた結果、本発
明による化合物は対照化合物に比して血中半減期が２倍
ほど増加されて、生物学的利用率も２倍ほど改善された
ことが確認できた。したがって、本発明による化合物は
既に開発されたどのトロンビン抑制剤よりも経口投与形
製剤として効果的に使用することができて、この点でさ
らに有用であると考えられる。
【００３３】化学式１の化合物を含有する組成物はまた
当業者に公知の技術によって適合した分散剤、湿潤剤ま
たは懸濁化剤を使用して注射用製剤、例えば滅菌注射用
水性または油性懸濁液形態に製造することもできる。こ
の際、使用できる水性溶媒には水、リンゲル液、または
等張性ＮａＣｌ溶液があり、滅菌固定オイル（ｓｔｅｒ
ｉｌｉｚｅｄ ｆｉｘｉｎｇ ｏｉｌ）は通常的に溶媒
または懸濁媒質として使用する。モノー、ジーグリセリ
ドを含めてどんな無刺激性固定オイルもかかる目的に使
用されることができて、またオレイン酸のような脂肪酸
も注射用製剤に使用することができる。
当業者に公知の技術によって適合した分散剤、湿潤剤ま
たは懸濁化剤を使用して注射用製剤、例えば滅菌注射用
水性または油性懸濁液形態に製造することもできる。こ
の際、使用できる水性溶媒には水、リンゲル液、または
等張性ＮａＣｌ溶液があり、滅菌固定オイル（ｓｔｅｒ
ｉｌｉｚｅｄ ｆｉｘｉｎｇ ｏｉｌ）は通常的に溶媒
または懸濁媒質として使用する。モノー、ジーグリセリ
ドを含めてどんな無刺激性固定オイルもかかる目的に使
用されることができて、またオレイン酸のような脂肪酸
も注射用製剤に使用することができる。
【００３４】また、実験結果によると、化学式１の化合
物はネズミ及び犬のような哺乳類に対して急性毒性を表
わさずに目的とする強力なトロンビン抑制効果を表わす
ことが確認できた。
物はネズミ及び犬のような哺乳類に対して急性毒性を表
わさずに目的とする強力なトロンビン抑制効果を表わす
ことが確認できた。
【００３５】以下、本発明を下記実施例及び実験例によ
ってより具体的に説明する。しかし、これら実施例及び
実験例は一つの例示に過ぎず、本発明の範囲がこれらに
よって制限されるものではない。
ってより具体的に説明する。しかし、これら実施例及び
実験例は一つの例示に過ぎず、本発明の範囲がこれらに
よって制限されるものではない。
【００３６】
【実施例１】４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 （ａ）４−メチル−３−ニトロベンゼンカルボニトリル
の合成 ２５０ｍｌフラスコに４−メチルベンゼンカルボニトリ
ル（１０ｇ）を入れて濃硫酸（３０ｍｌ）で溶解した
後、０℃に冷却させた。そこに濃硫酸（１０ｍｌ）と混
合した硝酸溶液（７ｍｌ）を−２ないし０℃で１時間徐
々に添加した後、反応液を氷水に注いで攪拌した。生成
された沈殿物を濾過して水で３回洗浄した。濾過された
固体を乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ
／ｖ）で精製した。生成物含有分画を合わせて蒸発さ
せ、白色固体の標題化合物１１．２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝８．３０（ｓ，１
Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），
２．７（ｓ，３Ｈ） （ｂ）エチル ３−（４−（シアノ−２−ニトロフェニ
ル）−２−ナトリウムプロプ−２−エノエート（ｅｎｏ
ａｔｅ）の合成 ５００ｍｌフラスコにナトリウム（２．５１ｇ）とＴＨ
Ｆ（６０ｍｌ）を入れてエタノール（３０ｍｌ）を添加
した後、室温でナトリウムが全量溶解されるまで攪拌し
た。そこにＴＨＦに溶解したシュウ酸ジエチル（１４．
８ｍｌ）溶液を徐々に添加して室温で１０分間攪拌した
後、ＴＨＦに溶解した４−メチル−３−ニトロベンゼン
カルボニトリル（１６ｇ）を添加して室温で１８時間攪
拌した。反応液を蒸発させた後、残渣にジエチルエーテ
ルを添加して生成された沈殿物を濾過してジエチルエー
テルで３回洗浄した。濾過された生成物を乾燥させ、褐
色固体の標題化合物２６．４ｇを収得した。 （ｃ）エチル−６−シアノインドール−２−カルボン酸
エステルの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｂ）で収得した化合物（２
６ｇ）とＺｎ（５９．８ｇ）を入れて酢酸（２００ｍ
ｌ）を添加した後、室温で２時間、６０−７０℃で４時
間攪拌した。反応液を蒸発させた後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物含有分
画を合わせて蒸発させ、黄色固体の標題化合物４．１６
ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．８２（ｍ，２
Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），
４．４９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ） （ｄ）エチル ６−シアノ−１−エチルインドール−２
−カルボン酸エステルの合成 １リットルのフラスコに上記（ｃ）で収得した化合物
（２３．５ｇ）を入れてＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解さ
せた後、０℃で６０％水素化ナトリウム（６．６ｇ）を
徐々に添加した。そこに−１０〜０℃でヨードエタン
（１７．６ｍｌ）を添加した後、室温で２時間攪拌し
た。反応液を冷却させた後、氷を添加して水で希釈し、
酢酸エチルで３回抽出した。有機性抽出物を合わせて乾
燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含
有する分画を合わせて蒸発させ、黄色固体の標題化合物
２６．２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．７７（ｍ，２
Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），
４．４２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ） （ｅ）１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）インドー
ル−６−カルボニトリルの合成 １１フラスコに上記（ｄ）で収得した化合物（２６．２
７ｇ）と重炭酸ナトリウム（０．９１ｇ）を入れてＴＨ
Ｆ（３００ｍｌ）に溶解した後、０℃に冷却させた。そ
こにＣａＩ２・Ｈ２Ｏ（４７．８ｇ）を添加した後、Ｎ
ａＢＨ４（６．１５ｇ）を徐々に添加した。反応液を０
℃から室温まで徐々に温度を上げながら、攪拌した。Ｔ
ＬＣで反応の完了を確認した後、０℃で氷と触媒量の酢
酸を加えて攪拌した。反応液中のＴＨＦを蒸発させた
後、残渣を水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。
有機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発
させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２、ｖ／
ｖ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発
させ、白色固体の標題化合物１８．２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６３（ｍ，２
Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），
４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），１．４
１（ｔ，３Ｈ） （ｆ）（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｅ）で収得した化合物（１
８．２ｇ）を入れてメチレンクロリド（塩化メチレン）
（２００ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却させた。そ
こにＰＢｒ３（３．４５ｍｌ）を徐々に添加した後、室
温で４時間攪拌した。その後、メチレンクロリド（２０
０ｍｌ）を添加して１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
した後、水で希釈してメチレンクロリドで３回抽出し
た。有機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）
蒸発させ、６−シアノ−１−エチル−２−ブロモメチル
−インドールを収得した。収得された化合物をトルエン
（２００ｍｌ）を添加して溶解した後、トリフェニルホ
スフィン（３０．９ｇ）を添加して還流温度で１０時間
攪拌した。室温で冷却させてジエチルエーテルを添加し
て生成された沈殿物を濾過した後、ジエチルエーテルで
数回洗浄した。濾過した後、収得された生成物を乾燥さ
せ、淡褐色固体の標題化合物２９ｇを収得した。 （ｇ）メチル （Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エ
ステルの合成 ２５０ｍｌフラスコにＬ−プロリン（１０ｇ）を入れて
メタノール（１５０ｍｌ）に溶解した後、０℃でＨＣｌ
ガスを２時間注入して飽和させた。その後、室温で５時
間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、無色オイルの標題化合
物１１．２ｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ；１３０（Ｍ＋１）＋，１１６１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝４．５０（ｍ，１
Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），
２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ） （ｈ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ル）ピロリジン−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｇ）で収得した化合物（１
１．２ｇ）を入れてメチレンクロリド（２００ｍｌ）に
溶解させた後、トリエチルアミン（１２ｍｌ）を添加し
て５分間攪拌した。そこに０℃でメチレンクロリド（１
００ｍｌ）に溶解した（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．９ｇ）を
添加した後、室温で４時間攪拌した。反応液を水で希釈
してメチレンクロリドで３回抽出した。有機性抽出物を
合わせて乾燥した後（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、無色オ
イルの標題化合物１９．９ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝４．２０（ｍ，
１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２
Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），
１．４１（ｍ，９Ｈ） （ｉ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−
１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｈ）で収得した化合物
（９．８ｇ）を入れてトルエン（２００ｍｌ）に溶解し
た後、−７８℃に冷却させた状態でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ト
ルエン中の１．０Ｍ、８５．５ｍｌ）を１．５時間徐々
に添加した。メタノール（１５ｍｌ）を添加した後、室
温で３０分間攪拌した。ロシェル塩（Ｒｏｃｈｅｌｌ’
ｓ ｓａｌｔ；酒石酸ナトリウムカリウム四水和物）水
溶液を添加した後、室温で約１時間攪拌して反応液をメ
チレンクロリドで抽出した。有機性抽出物を合わせて乾
燥させた後（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含
有する分画を合わせて蒸発させ、無色オイルの標題化合
物８ｇを収得した。 （ｊ）ｔ−ブチル （ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−エチルインドール−２−イル）ビニル］ピロリジン
−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで、上記（ｆ）で収得した化合物
（１７．４ｇ）と上記（ｉ）で収得した化合物（６．６
ｇ）をＴＨＦ：エタノール（１：１、ｖ／ｖ）混合溶媒
に溶解した後、１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン（６．４ｍｌ）を添加した。室温で
１５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含有する
分画を合わせて蒸発させ、黄色オイルの標題化合物７．
８ｇを収得した。 （ｋ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジン
−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで、上記（ｊ）で収得した化合物
（１３ｇ）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解させて１
０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を徐々に添加した後、水素ガスを
注入させ、常温で３時間攪拌した。セライトを通して反
応物を濾過した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含有する分
画を合わせて蒸発させ、褐色オイルの標題化合物１２ｇ
を収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６０（ｍ，２
Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），
４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７
２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７６
（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｍ，
３Ｈ） （ｌ）１−エチル−２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−
２−イル）エチル］インドール−６−カルボニトリルの
合成 ２５０ｍｌフラスコで、上記（ｋ）で収得した化合物
（３．７ｇ）をメチレンクロリド（１００ｍｌ）に溶解
させた後、０℃でトリフルオロ酢酸（１８．２ｍｌ）を
徐々に添加した。反応液を室温で２時間ほど攪拌した
後、メチレンクロリド（１００ｍｌ）を添加して水で希
釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した
後、水層をメチレンクロリドで３回抽出した。有機性抽
出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロ
リド／メタノール＝３／１、ｖ／ｖ）で精製した。生成
物を含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色泡状の標
題化合物２．２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．４８（ｍ，２
Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），
４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２
７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３５
（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，
１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ） （ｍ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジン−１−カ
ルボン酸エステルの合成 上記（１）で収得した化合物（１７ｇ）と（Ｒ）−Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（１７．８ｇ）を
メチレンクロリド（３５０ｍｌ）に溶解させた後、ＷＳ
ＣＩ・ＨＣｌ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩］（１８．３ｇ）を入
れて室温で２．５時間攪拌した。反応物に水を加えてメ
チレンクロリドで２回抽出した後、抽出物を混合して乾
燥した後（ＭｇＳＯ４）、濃縮させた。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロリ
ド／メタノール＝５０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡
状の標題化合物２４ｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ；４６５（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５１−７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．
３３−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５２
（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．
１６（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．
７９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），
２．７９−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．１５
（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．４３（ｍ，９Ｈ），
１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ） （ｎ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−［１−
（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−カルボニル］ピロ
リジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニ
トリルの合成 出発物質として上記（ｍ）で収得した化合物（２４ｇ）
を使用することを除外しては上記（１）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物１１ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５６−７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．
４３（ｓ，Ｈ），４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ），
４．１３−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．６４
（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．
７８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４３
（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１７（ｍ，８Ｈ），１．
３８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ） （ｏ）エチル ４−ヒドロキシ−（Ｓ）−２−［（ｔ−
ブトキシ）カルボニルアミノ］ブタン酸エステルの合成 （ＢＯＣ）−Ｌ）−ホモセリン（１．５ｇ）をアセトン
（１５ｍｌ）とジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）の
混合液に溶解した後、炭酸カリウム（１．０４ｇ）とヨ
ードエタン（１６．４ｍｌ）を加えて室温で３日間攪拌
した。反応液を減圧蒸発させた後、酢酸エチルで希釈し
て水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾
過した後、収得された濾液を減圧蒸発させた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１／２、ｖ／ｖ）で精製し、白色固体
の標題化合物１．６ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝５．３６（ｂｒｓ，
１Ｈ），４．４５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２２
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ），３．６２−３．７９
（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１１−
２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，１
Ｈ），１．４６（ｓ．９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．１３Ｈｚ） （ｐ）エチル ４−ブロモ−（ｓ）−２−［（ｔ−ブト
キシ）カルボニルアミノ］ブタン酸エステルの合成 上記（ｏ）で収得した化合物（８６３ｍｇ）をメチレン
クロリド（１５ｍｌ）に溶解させた後、トリフェニルホ
スフィン（１．３７ｇ）と四臭化炭素（ＣＢｒ４；２．
３１ｇ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応混合
液を減圧蒸発させて収得された残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン＝１／８、ｖ／ｖ）で精製し、白色固体の標題化合物
６９０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：３３３（Ｍ＋２３）＋ （ｑ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］ブタン酸エステルの合成 上記（ｎ）で収得した化合物（６４１ｍｇ）と上記
（ｐ）で収得した化合物（６００ｍｇ）をアセトニトリ
ル（１０ｍｌ）に溶解した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．６７６ｍｌ）を加えて加熱還流条件
下で４時間攪拌した。反応混合液を減圧蒸発させて収得
された残渣をメチレンクロリドで希釈した後、水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、
濾液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール
＝２０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化
合物８９０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：５９３（Ｍ＋２３）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．２６−７．６２
（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．０８−６．
１１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，７Ｈ），
３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．３２
（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．
２６−２．４９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９９
（ｍ，１０Ｈ），１．２９−１．４０（ｍ，１２Ｈ），
１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ） （ｒ）エチル （Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｒ）−２
−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］ブタン酸エステルの合成 出発物質に上記（ｑ）で収得した化合物（８９０ｍｇ）
を使用することを除外しては上記（１）と同一に反応さ
せて白色泡状の標題化合物６２５ｍｇを収得した。 （ｓ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｒ）で収得した化合物（５００ｍｇ）をメチレン
クロリド（１０ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン
（０．２８ｍｌ）を氷槽下で注ぎ、アセチルクロリド
（０．０８ｍｌ）を徐々に滴加した。５分後、反応混合
液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾液を減圧
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝２０／
１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合物４９
０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：５３６（Ｍ＋１）＋ （ｔ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｓ）で収得した化合物（４８５ｍｇ）をエタノー
ル（５０ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却させた。反応液
にＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。
反応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（５０ｍ
ｌ）を加えて溶解し、０℃でアンモニアガスを１時間注
入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣をＮ
Ｈ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）
で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物３１７ｍｇを収
得した。 ＥＳ−ＭＳ：５５２（Ｍ＋１）＋ （ｕ）４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 上記（ｔ）で収得した化合物（３１５ｍｇ）をエタノー
ル（４ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の混合液に溶解した
後、水酸化カリウム（４８ｍｇ）を加えて室温で一晩攪
拌した。反応混合液を減圧蒸発させて収得された残渣を
ＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色固体の標題化合物２５３ｍｇを収
得した。 ＥＳ−ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）＋，５４７（Ｍ＋２３）
＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．４２−８．
１３（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，１Ｈ），
４．２１−４．３４（ｍ，３Ｈ），３．２０−４．１１
（ｍ，５Ｈ），１．４０−３．１５（ｍ，２０Ｈ），
１．１７−１．２０（ｍ，３Ｈ）
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 （ａ）４−メチル−３−ニトロベンゼンカルボニトリル
の合成 ２５０ｍｌフラスコに４−メチルベンゼンカルボニトリ
ル（１０ｇ）を入れて濃硫酸（３０ｍｌ）で溶解した
後、０℃に冷却させた。そこに濃硫酸（１０ｍｌ）と混
合した硝酸溶液（７ｍｌ）を−２ないし０℃で１時間徐
々に添加した後、反応液を氷水に注いで攪拌した。生成
された沈殿物を濾過して水で３回洗浄した。濾過された
固体を乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ
／ｖ）で精製した。生成物含有分画を合わせて蒸発さ
せ、白色固体の標題化合物１１．２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝８．３０（ｓ，１
Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），
２．７（ｓ，３Ｈ） （ｂ）エチル ３−（４−（シアノ−２−ニトロフェニ
ル）−２−ナトリウムプロプ−２−エノエート（ｅｎｏ
ａｔｅ）の合成 ５００ｍｌフラスコにナトリウム（２．５１ｇ）とＴＨ
Ｆ（６０ｍｌ）を入れてエタノール（３０ｍｌ）を添加
した後、室温でナトリウムが全量溶解されるまで攪拌し
た。そこにＴＨＦに溶解したシュウ酸ジエチル（１４．
８ｍｌ）溶液を徐々に添加して室温で１０分間攪拌した
後、ＴＨＦに溶解した４−メチル−３−ニトロベンゼン
カルボニトリル（１６ｇ）を添加して室温で１８時間攪
拌した。反応液を蒸発させた後、残渣にジエチルエーテ
ルを添加して生成された沈殿物を濾過してジエチルエー
テルで３回洗浄した。濾過された生成物を乾燥させ、褐
色固体の標題化合物２６．４ｇを収得した。 （ｃ）エチル−６−シアノインドール−２−カルボン酸
エステルの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｂ）で収得した化合物（２
６ｇ）とＺｎ（５９．８ｇ）を入れて酢酸（２００ｍ
ｌ）を添加した後、室温で２時間、６０−７０℃で４時
間攪拌した。反応液を蒸発させた後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物含有分
画を合わせて蒸発させ、黄色固体の標題化合物４．１６
ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．８２（ｍ，２
Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），
４．４９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ） （ｄ）エチル ６−シアノ−１−エチルインドール−２
−カルボン酸エステルの合成 １リットルのフラスコに上記（ｃ）で収得した化合物
（２３．５ｇ）を入れてＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解さ
せた後、０℃で６０％水素化ナトリウム（６．６ｇ）を
徐々に添加した。そこに−１０〜０℃でヨードエタン
（１７．６ｍｌ）を添加した後、室温で２時間攪拌し
た。反応液を冷却させた後、氷を添加して水で希釈し、
酢酸エチルで３回抽出した。有機性抽出物を合わせて乾
燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含
有する分画を合わせて蒸発させ、黄色固体の標題化合物
２６．２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．７７（ｍ，２
Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），
４．４２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ） （ｅ）１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）インドー
ル−６−カルボニトリルの合成 １１フラスコに上記（ｄ）で収得した化合物（２６．２
７ｇ）と重炭酸ナトリウム（０．９１ｇ）を入れてＴＨ
Ｆ（３００ｍｌ）に溶解した後、０℃に冷却させた。そ
こにＣａＩ２・Ｈ２Ｏ（４７．８ｇ）を添加した後、Ｎ
ａＢＨ４（６．１５ｇ）を徐々に添加した。反応液を０
℃から室温まで徐々に温度を上げながら、攪拌した。Ｔ
ＬＣで反応の完了を確認した後、０℃で氷と触媒量の酢
酸を加えて攪拌した。反応液中のＴＨＦを蒸発させた
後、残渣を水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。
有機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発
させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２、ｖ／
ｖ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発
させ、白色固体の標題化合物１８．２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６３（ｍ，２
Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），
４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），１．４
１（ｔ，３Ｈ） （ｆ）（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｅ）で収得した化合物（１
８．２ｇ）を入れてメチレンクロリド（塩化メチレン）
（２００ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却させた。そ
こにＰＢｒ３（３．４５ｍｌ）を徐々に添加した後、室
温で４時間攪拌した。その後、メチレンクロリド（２０
０ｍｌ）を添加して１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
した後、水で希釈してメチレンクロリドで３回抽出し
た。有機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）
蒸発させ、６−シアノ−１−エチル−２−ブロモメチル
−インドールを収得した。収得された化合物をトルエン
（２００ｍｌ）を添加して溶解した後、トリフェニルホ
スフィン（３０．９ｇ）を添加して還流温度で１０時間
攪拌した。室温で冷却させてジエチルエーテルを添加し
て生成された沈殿物を濾過した後、ジエチルエーテルで
数回洗浄した。濾過した後、収得された生成物を乾燥さ
せ、淡褐色固体の標題化合物２９ｇを収得した。 （ｇ）メチル （Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エ
ステルの合成 ２５０ｍｌフラスコにＬ−プロリン（１０ｇ）を入れて
メタノール（１５０ｍｌ）に溶解した後、０℃でＨＣｌ
ガスを２時間注入して飽和させた。その後、室温で５時
間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、無色オイルの標題化合
物１１．２ｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ；１３０（Ｍ＋１）＋，１１６１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝４．５０（ｍ，１
Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），
２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ） （ｈ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ル）ピロリジン−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｇ）で収得した化合物（１
１．２ｇ）を入れてメチレンクロリド（２００ｍｌ）に
溶解させた後、トリエチルアミン（１２ｍｌ）を添加し
て５分間攪拌した。そこに０℃でメチレンクロリド（１
００ｍｌ）に溶解した（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．９ｇ）を
添加した後、室温で４時間攪拌した。反応液を水で希釈
してメチレンクロリドで３回抽出した。有機性抽出物を
合わせて乾燥した後（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、無色オ
イルの標題化合物１９．９ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝４．２０（ｍ，
１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２
Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），
１．４１（ｍ，９Ｈ） （ｉ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−
１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｈ）で収得した化合物
（９．８ｇ）を入れてトルエン（２００ｍｌ）に溶解し
た後、−７８℃に冷却させた状態でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ト
ルエン中の１．０Ｍ、８５．５ｍｌ）を１．５時間徐々
に添加した。メタノール（１５ｍｌ）を添加した後、室
温で３０分間攪拌した。ロシェル塩（Ｒｏｃｈｅｌｌ’
ｓ ｓａｌｔ；酒石酸ナトリウムカリウム四水和物）水
溶液を添加した後、室温で約１時間攪拌して反応液をメ
チレンクロリドで抽出した。有機性抽出物を合わせて乾
燥させた後（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含
有する分画を合わせて蒸発させ、無色オイルの標題化合
物８ｇを収得した。 （ｊ）ｔ−ブチル （ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−エチルインドール−２−イル）ビニル］ピロリジン
−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで、上記（ｆ）で収得した化合物
（１７．４ｇ）と上記（ｉ）で収得した化合物（６．６
ｇ）をＴＨＦ：エタノール（１：１、ｖ／ｖ）混合溶媒
に溶解した後、１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン（６．４ｍｌ）を添加した。室温で
１５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含有する
分画を合わせて蒸発させ、黄色オイルの標題化合物７．
８ｇを収得した。 （ｋ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジン
−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで、上記（ｊ）で収得した化合物
（１３ｇ）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解させて１
０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を徐々に添加した後、水素ガスを
注入させ、常温で３時間攪拌した。セライトを通して反
応物を濾過した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含有する分
画を合わせて蒸発させ、褐色オイルの標題化合物１２ｇ
を収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６０（ｍ，２
Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），
４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７
２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７６
（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｍ，
３Ｈ） （ｌ）１−エチル−２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−
２−イル）エチル］インドール−６−カルボニトリルの
合成 ２５０ｍｌフラスコで、上記（ｋ）で収得した化合物
（３．７ｇ）をメチレンクロリド（１００ｍｌ）に溶解
させた後、０℃でトリフルオロ酢酸（１８．２ｍｌ）を
徐々に添加した。反応液を室温で２時間ほど攪拌した
後、メチレンクロリド（１００ｍｌ）を添加して水で希
釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した
後、水層をメチレンクロリドで３回抽出した。有機性抽
出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロ
リド／メタノール＝３／１、ｖ／ｖ）で精製した。生成
物を含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色泡状の標
題化合物２．２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．４８（ｍ，２
Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），
４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２
７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３５
（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，
１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ） （ｍ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジン−１−カ
ルボン酸エステルの合成 上記（１）で収得した化合物（１７ｇ）と（Ｒ）−Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（１７．８ｇ）を
メチレンクロリド（３５０ｍｌ）に溶解させた後、ＷＳ
ＣＩ・ＨＣｌ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩］（１８．３ｇ）を入
れて室温で２．５時間攪拌した。反応物に水を加えてメ
チレンクロリドで２回抽出した後、抽出物を混合して乾
燥した後（ＭｇＳＯ４）、濃縮させた。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロリ
ド／メタノール＝５０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡
状の標題化合物２４ｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ；４６５（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５１−７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．
３３−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５２
（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．
１６（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．
７９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），
２．７９−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．１５
（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．４３（ｍ，９Ｈ），
１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ） （ｎ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−［１−
（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−カルボニル］ピロ
リジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニ
トリルの合成 出発物質として上記（ｍ）で収得した化合物（２４ｇ）
を使用することを除外しては上記（１）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物１１ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５６−７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．
４３（ｓ，Ｈ），４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ），
４．１３−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．６４
（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．
７８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４３
（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１７（ｍ，８Ｈ），１．
３８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ） （ｏ）エチル ４−ヒドロキシ−（Ｓ）−２−［（ｔ−
ブトキシ）カルボニルアミノ］ブタン酸エステルの合成 （ＢＯＣ）−Ｌ）−ホモセリン（１．５ｇ）をアセトン
（１５ｍｌ）とジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）の
混合液に溶解した後、炭酸カリウム（１．０４ｇ）とヨ
ードエタン（１６．４ｍｌ）を加えて室温で３日間攪拌
した。反応液を減圧蒸発させた後、酢酸エチルで希釈し
て水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾
過した後、収得された濾液を減圧蒸発させた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１／２、ｖ／ｖ）で精製し、白色固体
の標題化合物１．６ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝５．３６（ｂｒｓ，
１Ｈ），４．４５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２２
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ），３．６２−３．７９
（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１１−
２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，１
Ｈ），１．４６（ｓ．９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．１３Ｈｚ） （ｐ）エチル ４−ブロモ−（ｓ）−２−［（ｔ−ブト
キシ）カルボニルアミノ］ブタン酸エステルの合成 上記（ｏ）で収得した化合物（８６３ｍｇ）をメチレン
クロリド（１５ｍｌ）に溶解させた後、トリフェニルホ
スフィン（１．３７ｇ）と四臭化炭素（ＣＢｒ４；２．
３１ｇ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応混合
液を減圧蒸発させて収得された残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン＝１／８、ｖ／ｖ）で精製し、白色固体の標題化合物
６９０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：３３３（Ｍ＋２３）＋ （ｑ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］ブタン酸エステルの合成 上記（ｎ）で収得した化合物（６４１ｍｇ）と上記
（ｐ）で収得した化合物（６００ｍｇ）をアセトニトリ
ル（１０ｍｌ）に溶解した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．６７６ｍｌ）を加えて加熱還流条件
下で４時間攪拌した。反応混合液を減圧蒸発させて収得
された残渣をメチレンクロリドで希釈した後、水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、
濾液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール
＝２０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化
合物８９０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：５９３（Ｍ＋２３）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．２６−７．６２
（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．０８−６．
１１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，７Ｈ），
３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．３２
（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．
２６−２．４９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９９
（ｍ，１０Ｈ），１．２９−１．４０（ｍ，１２Ｈ），
１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ） （ｒ）エチル （Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｒ）−２
−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］ブタン酸エステルの合成 出発物質に上記（ｑ）で収得した化合物（８９０ｍｇ）
を使用することを除外しては上記（１）と同一に反応さ
せて白色泡状の標題化合物６２５ｍｇを収得した。 （ｓ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｒ）で収得した化合物（５００ｍｇ）をメチレン
クロリド（１０ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン
（０．２８ｍｌ）を氷槽下で注ぎ、アセチルクロリド
（０．０８ｍｌ）を徐々に滴加した。５分後、反応混合
液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾液を減圧
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝２０／
１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合物４９
０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：５３６（Ｍ＋１）＋ （ｔ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｓ）で収得した化合物（４８５ｍｇ）をエタノー
ル（５０ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却させた。反応液
にＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。
反応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（５０ｍ
ｌ）を加えて溶解し、０℃でアンモニアガスを１時間注
入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣をＮ
Ｈ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）
で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物３１７ｍｇを収
得した。 ＥＳ−ＭＳ：５５２（Ｍ＋１）＋ （ｕ）４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 上記（ｔ）で収得した化合物（３１５ｍｇ）をエタノー
ル（４ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の混合液に溶解した
後、水酸化カリウム（４８ｍｇ）を加えて室温で一晩攪
拌した。反応混合液を減圧蒸発させて収得された残渣を
ＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色固体の標題化合物２５３ｍｇを収
得した。 ＥＳ−ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）＋，５４７（Ｍ＋２３）
＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．４２−８．
１３（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，１Ｈ），
４．２１−４．３４（ｍ，３Ｈ），３．２０−４．１１
（ｍ，５Ｈ），１．４０−３．１５（ｍ，２０Ｈ），
１．１７−１．２０（ｍ，３Ｈ）
【００３７】
【実施例２】４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（プロピオニルアミノ）ブタン酸の合成 （ａ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（プロピオニルアミノ）ブタン酸エ
ステルの合成 実施例１の（ｒ）で収得した化合物（６２０ｍｌ）とプ
ロピオン酸（０．１０３ｍｌ）をメチレンクロリド（１
２ｍｌ）に溶解した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．４４ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾル水和物（２０４ｍｇ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２８９
ｍｇ）を順次に氷槽下で注いで室温で一晩攪拌した。反
応混合液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾
液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝
４０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合
物５７５ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝８．２７−８．４６
（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５９（ｍ，３Ｈ），６．
４１（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．７３（ｍ，１Ｈ），
４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，
４Ｈ），３．３８−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１３−
３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，３
Ｈ），１．６５−２．３５（ｍ，１３Ｈ），１．０１−
１．３８（ｍ，９Ｈ） （ｂ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（プロピオニルアミノ）ブタン酸エ
ステルの合成 上記（ａ）で収得した化合物（５６５ｍｇ）をエタノー
ル（５０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却させた。ＨＣｌガ
スを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。反応溶媒を
減圧濃縮した後、残渣にエタノール（５０ｍｌ）を加え
て溶解し、０℃でアンモニアガスを１時間注入した。常
温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣をＮＨ−ＤＭ１
０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：
酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）で精製し、
微黄色泡状固体の標題化合物２９２ｍｇを収得した。 （ｃ）４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（プロピオニルアミノ）ブタン酸の合成 上記（ｂ）で収得した化合物（２９０ｍｇ）をエタノー
ル（３ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の混合液に溶解した
後、水酸化カリウム（５８ｍｇ）を加えて室温で一晩攪
拌した。反応混合液を減圧蒸発させて収得された残渣を
ＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色固体の標題化合物１７０ｍｇを収
得した。 ＥＳ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．２０−７．
８１（ｍ，３Ｈ），６．２９−６．３６（ｍ，１Ｈ），
４．００−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．５８
（ｍ，４Ｈ），０．７３−２．６９（ｍ，２６Ｈ）
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（プロピオニルアミノ）ブタン酸の合成 （ａ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（プロピオニルアミノ）ブタン酸エ
ステルの合成 実施例１の（ｒ）で収得した化合物（６２０ｍｌ）とプ
ロピオン酸（０．１０３ｍｌ）をメチレンクロリド（１
２ｍｌ）に溶解した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．４４ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾル水和物（２０４ｍｇ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２８９
ｍｇ）を順次に氷槽下で注いで室温で一晩攪拌した。反
応混合液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾
液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝
４０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合
物５７５ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝８．２７−８．４６
（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５９（ｍ，３Ｈ），６．
４１（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．７３（ｍ，１Ｈ），
４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，
４Ｈ），３．３８−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１３−
３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，３
Ｈ），１．６５−２．３５（ｍ，１３Ｈ），１．０１−
１．３８（ｍ，９Ｈ） （ｂ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（プロピオニルアミノ）ブタン酸エ
ステルの合成 上記（ａ）で収得した化合物（５６５ｍｇ）をエタノー
ル（５０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却させた。ＨＣｌガ
スを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。反応溶媒を
減圧濃縮した後、残渣にエタノール（５０ｍｌ）を加え
て溶解し、０℃でアンモニアガスを１時間注入した。常
温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣をＮＨ−ＤＭ１
０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：
酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）で精製し、
微黄色泡状固体の標題化合物２９２ｍｇを収得した。 （ｃ）４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（プロピオニルアミノ）ブタン酸の合成 上記（ｂ）で収得した化合物（２９０ｍｇ）をエタノー
ル（３ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の混合液に溶解した
後、水酸化カリウム（５８ｍｇ）を加えて室温で一晩攪
拌した。反応混合液を減圧蒸発させて収得された残渣を
ＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色固体の標題化合物１７０ｍｇを収
得した。 ＥＳ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．２０−７．
８１（ｍ，３Ｈ），６．２９−６．３６（ｍ，１Ｈ），
４．００−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．５８
（ｍ，４Ｈ），０．７３−２．６９（ｍ，２６Ｈ）
【００３８】
【実施例３】４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 （ａ）エチル ６−シアノ−１−メチルインドール−２
−カルボン酸エステルの合成 １リットルのフラスコに実施例１の（ｃ）で収得した化
合物（１０ｇ）を入れてジメチルホルムアミド（７０ｍ
ｌ）に溶解した後、０℃で６０％水素化ナトリウム
（２．２４ｇ）を徐々に添加した。−１０〜０℃でヨー
ドメタン（４３６ｍｌ）を添加した後、室温で２時間攪
拌した。反応液を冷却させた後に氷を添加して水で希釈
した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機性抽出物を合
わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生
成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、黄色固体の標
題化合物１０．６ｇを収得した。 （ｂ）１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）インドー
ル−６−カルボニトリルの合成 １ｌフラスコに上記（ａ）で収得した化合物（１２．７
８ｇ）と重炭酸ナトリウム（０．４７ｇ）を入れてＴＨ
Ｆ（１５０ｍｌ）に溶解した後、０℃に冷却させた。そ
こにＣａｌ２・Ｈ２Ｏ（１９．７５ｇ）を添加した後、
ＮａＢＨ４（３．１８ｇ）を徐々に添加した。反応液を
０℃から室温まで温度を徐々に上げながら、攪拌した。
ＴＬＣで反応の完了を確認した後、０℃で氷と触媒量の
酢酸を加えて攪拌した。反応液中のＴＨＦを蒸発させた
後、残渣を水で希釈して酢酸エチルで３回抽出した。有
機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発さ
せた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２、ｖ／
ｖ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発
させ、白色固体の標題化合物８．５２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２−７．６５
（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，
３Ｈ），３．２３（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝２．７８Ｈｚ），
２．７２−２．７８（ｍ，１Ｈ） （ｃ）（６−シアノ−１−メチルインドール−２−イ
ル）メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｂ）で収得した化合物
（８．５１ｇ）を入れてメチレンクロリド（１５０ｍ
ｌ）に溶解した後、０℃に冷却させた。そこにＰＢｒ３
（１．７２ｍｌ）を徐々に添加した後、室温で４時間攪
拌した。その後、メチレンクロリド（１５０ｍｌ）を添
加して１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水で
希釈し、メチレンクロリドで３回抽出した。有機性抽出
物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させ、６−
シアノ−１−メチル−２−ブロモメチル−インドールを
収得した。収得された化合物をトルエン（１３０ｍｌ）
を添加して溶解した後、トリフェニルホスフィン（１
３．１８ｇ）を添加して還流温度で１０時間攪拌した。
室温に冷却させてジエチルエーテルを添加して生成され
た沈殿物を濾過した後、ジエチルエーテルで数回洗浄し
た。濾過後、収得された生成物を乾燥させ、淡褐色固体
の標題化合物２０．７８ｇを収得した。 （ｄ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−メチルインドール−２−イル）ビニル］ピロリジン
−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｃ）で収得した化合物（２
０．７８ｇ）と実施例１の（ｉ）で収得した化合物
（７．２８ｇ）をＴＨＦ：エタノール（１：１、ｖ／
ｖ）混合溶媒に溶解した後、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エン（９．１ｍｌ）を添
加した。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製し
た。生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、黄色オ
イルの標題化合物８．１５ｇを収得した。 （ｅ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジン
−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｂ）で収得した化合物
（８．１５ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解して
１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６３ｇ）を徐々に添加した後、水
素ガスを注入させて常温で３時間攪拌した。セライトを
通して反応物を濾過した後、溶媒を蒸発させてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含
有する分画を合わせて蒸発させ、褐色オイルの標題化合
物６．８ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．２８−７．６０
（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｓ．１Ｈ），３．９４（ｂｒ
ｓ．１Ｈ），３．７１（ｓ．３Ｈ），３．３４−３．４
８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ），
１．７５−２．１９（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９
Ｈ） （ｆ）１−メチル−２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−
２−イル）エチル］インドール−６−カルボニトリルの
合成 ２５０ｍｌフラスコで上記（ｅ）で収得した化合物
（６．８ｇ）をメチレンクロリド（４５ｍｌ）に溶解し
た後、０℃でトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を徐々に添
加した。反応液を室温で２時間程度攪拌した後、メチレ
ンクロリド（４５ｍｌ）を添加して水で希釈した。飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、水層をメチ
レンクロリドで３回抽出した。有機性抽出物を合わせて
乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロ
リド／メタノール＝３／１、ｖ／ｖ）で精製した。生成
物を含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色泡状の標
題化合物４．８３ｇを収得した。 （ｇ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−メチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジン−１−カ
ルボン酸エステルの合成 上記（ｆ）で収得した化合物（４．８ｇ）と（Ｒ）−Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（４．４８ｇ）
をメチレンクロリド（１００ｍｌ）に溶解した後、ＷＳ
ＣＩ・ＨＣｌ（４．５４ｇ）を入れて室温で２．５時間
攪拌した。反応物に水を加えてメチレンクロリドで２回
抽出した後、抽出物を混合して乾燥させた後（ＭｇＳＯ
４）に濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝５
０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状の標題化合物４．
１６ｇを収得した。 （ｈ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−［１−
（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニト
リルの合成 出発物質に上記（ｇ）で収得した化合物（４．１５ｇ）
を使用することを除外しては上記（ｆ）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物３．１ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２７−７．５８
（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｓ．１Ｈ），４．１８−４．
２２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１２−
３．６５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，２
Ｈ），１．８３−２．４４（ｍ，１１Ｈ） （ｉ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−メチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］ブタン酸エステルの合成 上記（ｈ）で収得した化合物（８２２ｍｇ）と実施例１
の（ｐ）で収得した化合物（８００ｍｇ）をアセトニト
リル（１５ｍｌ）に溶解した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．８２ｍｌ）を加えて加熱還流下で
４時間攪拌した。反応混合液を減圧蒸発させて収得され
た残渣をメチレンクロリドで希釈した後、水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾
液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝
２０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合
物９００ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９−７．６０
（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０
７−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），
３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２９
（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９７Ｈ
ｚ），２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２６−
２．４７（ｍ，３Ｈ），１．５９−２．０２（ｍ，１１
Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．１３Ｈｚ） （ｊ）エチル （Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｒ）−２
−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−メチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］ブタン酸エステルの合成 出発物質に上記（ｉ）で収得した化合物（９００ｍｇ）
を使用することを除外しては上記（ｆ）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物６６０ｍｇを収得した。 （ｋ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−メチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｊ）で収得した化合物（６６０ｍｇ）をメチレン
クロリド（１２ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン
（０．３８ｍｌ）を氷槽下で注ぎ、アセチルクロリド
（０．１１ｍｌ）を徐々に滴加した。５分後に反応混合
液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾液を減圧
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝２０／
１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合物５８
８ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４８−８．６５
（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．５７（ｍ，３Ｈ），６．
３９（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．７６（ｍ，１Ｈ），
４．０５−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３
Ｈ），３．０３−３．７５（ｍ，５Ｈ），２．６８−
２．８４（ｍ，３Ｈ），１．６５−２．３９（ｍ，１７
Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ．Ｊ＝７．１１Ｈｚ） （ｌ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−メチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｋ）で収得した化合物（５７０ｍｇ）をエタノー
ル（５０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却させた。反応液に
ＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。反
応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（５０ｍ
ｌ）を加えて溶解し、０℃でアンモニアガスを１時間注
入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣をＮ
Ｈ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）
で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物３５３ｍｇを収
得した。 （ｍ）４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 上記（１）で収得した化合物（３５０ｍｇ）をエタノー
ル（４ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の混合液に溶解した
後、水酸化カリウム（７３ｍｇ）を加えて室温で一晩攪
拌した。反応混合液を減圧蒸発させて得られた残渣をＮ
Ｈ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）
で精製し、微黄色固体の標題化合物３１０ｍｇを収得し
た。 ＥＳ−ＭＳ：５１１（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝７．２９−７．
８９（ｍ，３Ｈ），６．３２−６．４３（ｍ，１Ｈ），
３．８９−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７６
（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．６５（ｍ，４Ｈ），１．
３０−２．８２（ｍ，２０Ｈ）
−（６−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 （ａ）エチル ６−シアノ−１−メチルインドール−２
−カルボン酸エステルの合成 １リットルのフラスコに実施例１の（ｃ）で収得した化
合物（１０ｇ）を入れてジメチルホルムアミド（７０ｍ
ｌ）に溶解した後、０℃で６０％水素化ナトリウム
（２．２４ｇ）を徐々に添加した。−１０〜０℃でヨー
ドメタン（４３６ｍｌ）を添加した後、室温で２時間攪
拌した。反応液を冷却させた後に氷を添加して水で希釈
した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機性抽出物を合
わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生
成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、黄色固体の標
題化合物１０．６ｇを収得した。 （ｂ）１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）インドー
ル−６−カルボニトリルの合成 １ｌフラスコに上記（ａ）で収得した化合物（１２．７
８ｇ）と重炭酸ナトリウム（０．４７ｇ）を入れてＴＨ
Ｆ（１５０ｍｌ）に溶解した後、０℃に冷却させた。そ
こにＣａｌ２・Ｈ２Ｏ（１９．７５ｇ）を添加した後、
ＮａＢＨ４（３．１８ｇ）を徐々に添加した。反応液を
０℃から室温まで温度を徐々に上げながら、攪拌した。
ＴＬＣで反応の完了を確認した後、０℃で氷と触媒量の
酢酸を加えて攪拌した。反応液中のＴＨＦを蒸発させた
後、残渣を水で希釈して酢酸エチルで３回抽出した。有
機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発さ
せた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２、ｖ／
ｖ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発
させ、白色固体の標題化合物８．５２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２−７．６５
（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，
３Ｈ），３．２３（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝２．７８Ｈｚ），
２．７２−２．７８（ｍ，１Ｈ） （ｃ）（６−シアノ−１−メチルインドール−２−イ
ル）メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｂ）で収得した化合物
（８．５１ｇ）を入れてメチレンクロリド（１５０ｍ
ｌ）に溶解した後、０℃に冷却させた。そこにＰＢｒ３
（１．７２ｍｌ）を徐々に添加した後、室温で４時間攪
拌した。その後、メチレンクロリド（１５０ｍｌ）を添
加して１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水で
希釈し、メチレンクロリドで３回抽出した。有機性抽出
物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させ、６−
シアノ−１−メチル−２−ブロモメチル−インドールを
収得した。収得された化合物をトルエン（１３０ｍｌ）
を添加して溶解した後、トリフェニルホスフィン（１
３．１８ｇ）を添加して還流温度で１０時間攪拌した。
室温に冷却させてジエチルエーテルを添加して生成され
た沈殿物を濾過した後、ジエチルエーテルで数回洗浄し
た。濾過後、収得された生成物を乾燥させ、淡褐色固体
の標題化合物２０．７８ｇを収得した。 （ｄ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−メチルインドール−２−イル）ビニル］ピロリジン
−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｃ）で収得した化合物（２
０．７８ｇ）と実施例１の（ｉ）で収得した化合物
（７．２８ｇ）をＴＨＦ：エタノール（１：１、ｖ／
ｖ）混合溶媒に溶解した後、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エン（９．１ｍｌ）を添
加した。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製し
た。生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、黄色オ
イルの標題化合物８．１５ｇを収得した。 （ｅ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジン
−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｂ）で収得した化合物
（８．１５ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解して
１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６３ｇ）を徐々に添加した後、水
素ガスを注入させて常温で３時間攪拌した。セライトを
通して反応物を濾過した後、溶媒を蒸発させてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含
有する分画を合わせて蒸発させ、褐色オイルの標題化合
物６．８ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．２８−７．６０
（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｓ．１Ｈ），３．９４（ｂｒ
ｓ．１Ｈ），３．７１（ｓ．３Ｈ），３．３４−３．４
８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ），
１．７５−２．１９（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９
Ｈ） （ｆ）１−メチル−２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−
２−イル）エチル］インドール−６−カルボニトリルの
合成 ２５０ｍｌフラスコで上記（ｅ）で収得した化合物
（６．８ｇ）をメチレンクロリド（４５ｍｌ）に溶解し
た後、０℃でトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を徐々に添
加した。反応液を室温で２時間程度攪拌した後、メチレ
ンクロリド（４５ｍｌ）を添加して水で希釈した。飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、水層をメチ
レンクロリドで３回抽出した。有機性抽出物を合わせて
乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロ
リド／メタノール＝３／１、ｖ／ｖ）で精製した。生成
物を含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色泡状の標
題化合物４．８３ｇを収得した。 （ｇ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−メチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジン−１−カ
ルボン酸エステルの合成 上記（ｆ）で収得した化合物（４．８ｇ）と（Ｒ）−Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（４．４８ｇ）
をメチレンクロリド（１００ｍｌ）に溶解した後、ＷＳ
ＣＩ・ＨＣｌ（４．５４ｇ）を入れて室温で２．５時間
攪拌した。反応物に水を加えてメチレンクロリドで２回
抽出した後、抽出物を混合して乾燥させた後（ＭｇＳＯ
４）に濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝５
０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状の標題化合物４．
１６ｇを収得した。 （ｈ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−［１−
（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニト
リルの合成 出発物質に上記（ｇ）で収得した化合物（４．１５ｇ）
を使用することを除外しては上記（ｆ）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物３．１ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２７−７．５８
（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｓ．１Ｈ），４．１８−４．
２２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１２−
３．６５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，２
Ｈ），１．８３−２．４４（ｍ，１１Ｈ） （ｉ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−メチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］ブタン酸エステルの合成 上記（ｈ）で収得した化合物（８２２ｍｇ）と実施例１
の（ｐ）で収得した化合物（８００ｍｇ）をアセトニト
リル（１５ｍｌ）に溶解した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．８２ｍｌ）を加えて加熱還流下で
４時間攪拌した。反応混合液を減圧蒸発させて収得され
た残渣をメチレンクロリドで希釈した後、水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾
液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝
２０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合
物９００ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９−７．６０
（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０
７−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），
３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２９
（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９７Ｈ
ｚ），２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２６−
２．４７（ｍ，３Ｈ），１．５９−２．０２（ｍ，１１
Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．１３Ｈｚ） （ｊ）エチル （Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｒ）−２
−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−メチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］ブタン酸エステルの合成 出発物質に上記（ｉ）で収得した化合物（９００ｍｇ）
を使用することを除外しては上記（ｆ）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物６６０ｍｇを収得した。 （ｋ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−メチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｊ）で収得した化合物（６６０ｍｇ）をメチレン
クロリド（１２ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン
（０．３８ｍｌ）を氷槽下で注ぎ、アセチルクロリド
（０．１１ｍｌ）を徐々に滴加した。５分後に反応混合
液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾液を減圧
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝２０／
１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合物５８
８ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４８−８．６５
（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．５７（ｍ，３Ｈ），６．
３９（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．７６（ｍ，１Ｈ），
４．０５−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３
Ｈ），３．０３−３．７５（ｍ，５Ｈ），２．６８−
２．８４（ｍ，３Ｈ），１．６５−２．３９（ｍ，１７
Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ．Ｊ＝７．１１Ｈｚ） （ｌ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−メチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｋ）で収得した化合物（５７０ｍｇ）をエタノー
ル（５０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却させた。反応液に
ＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。反
応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（５０ｍ
ｌ）を加えて溶解し、０℃でアンモニアガスを１時間注
入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣をＮ
Ｈ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）
で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物３５３ｍｇを収
得した。 （ｍ）４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 上記（１）で収得した化合物（３５０ｍｇ）をエタノー
ル（４ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の混合液に溶解した
後、水酸化カリウム（７３ｍｇ）を加えて室温で一晩攪
拌した。反応混合液を減圧蒸発させて得られた残渣をＮ
Ｈ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）
で精製し、微黄色固体の標題化合物３１０ｍｇを収得し
た。 ＥＳ−ＭＳ：５１１（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝７．２９−７．
８９（ｍ，３Ｈ），６．３２−６．４３（ｍ，１Ｈ），
３．８９−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７６
（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．６５（ｍ，４Ｈ），１．
３０−２．８２（ｍ，２０Ｈ）
【００３９】
【実施例４】４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−プロピルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 （ａ）エチル ６−シアノ−１−プロピルインドール−
２−カルボン酸エステルの合成 １リットルのフラスコに実施例１の（ｃ）で収得した化
合物（２０ｇ）を入れてジメチルホルムアミド（２００
ｍｌ）に溶解した後、０℃で６０％水素化ナトリウム
（５．６ｇ）を徐々に添加した。−１０〜０℃で１−ブ
ロモプロパン（１４ｍｌ）を添加した後、室温で２時間
攪拌した。反応液を冷却させた後、氷を添加して水で希
釈した後に酢酸エチルで３回抽出した。有機性抽出物を
合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。
生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、黄色固体の
標題化合物２４ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．７５（ｍ，２
Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），
４．３９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４
２（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），０．９５（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ） （ｂ）１−プロピル−２−（ヒドロキシメチル）インド
ール−６−カルボニトリルの合成 １リットルフラスコに上記（ａ）で収得した化合物（２
４ｇ）と重炭酸ナトリウム（０．７８ｇ）を入れてＴＨ
Ｆ（２５０ｍｌ）に溶解した後、０℃に冷却させた。そ
こにＣａＩ２・Ｈ２Ｏ（４１．１ｇ）を添加した後、Ｎ
ａＢＨ４（１０．５８ｇ）を徐々に添加した。反応液を
０℃から室温まで温度を徐々に上げながら、攪拌した。
ＴＬＣで反応の完了を確認した後、０℃で氷と触媒量の
酢酸を加えて攪拌した。反応液中のＴＨＦを蒸発させた
後、残渣を水で希釈して酢酸エチルで３回抽出した。有
機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発さ
せた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２、ｖ／
ｖ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発
させ、白色固体の標題化合物１２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１（ｍ，２
Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），
４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），２．１
３（ｂｒ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），０．９６
（ｔ，３Ｈ．Ｊ＝７．３４Ｈｚ） （ｃ）（６−シアノ−１−プロピルインドール−２−イ
ル）メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｂ）で収得した化合物（１
２ｇ）を入れてメチレンクロリド（１５０ｍｌ）に溶解
した後、０℃に冷却させた。そこにＰＢｒ３（２ｍｌ）
を徐々に添加した後、室温で４時間攪拌した。その後、
メチレンクロリド（１５０ｍｌ）を添加して１０％炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄した後、水で希釈してメチレン
クロリドで３回抽出した。有機性抽出物を合わせて乾燥
させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させ、６−シアノ−１−プロ
ピル−２−ブロモメチル−インドールを収得した。収得
された化合物にトルエン（１３０ｍｌ）を添加して溶解
した後、トリフェニルホスフィン（１８．７ｇ）を添加
して還流温度で１０時間攪拌した。室温に冷却させてジ
エチルエーテルを添加して生成された沈殿物を濾過した
後、ジエチルエーテルで数回洗浄した。濾過後、得られ
た生成物を乾燥させ、淡褐色固体の標題化合物２３ｇを
収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．８３（ｍ，
３Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１２Ｈ），７．４９
（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，
１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２
Ｈ），０．６８（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ） （ｄ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−プロピルインドール−２−イル）ビニル］ピロリジ
ン−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｃ）で収得した化合物（２
３ｇ）と実施例１の（ｉ）で収得した化合物（９．９６
ｇ）をＴＨＦ：エタノール（１：１、ｖ／ｖ）混合溶媒
に溶解した後、１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン（８ｍｌ）を添加した。室温で１５
時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含有する分画
を合わせて蒸発させ、黄色オイルの標題化合物１３．３
ｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：３８０（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６１（ｍ，２
Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），
６．５３−６．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．０８
（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．
４３（ｂｒ．９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ） （ｅ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−プロピルインドール−２−イル）エチル］ピロリジ
ン−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｄ）で収得した化合物（１
３．３ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解させて１
０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を徐々に添加した後、水素ガ
スを注入させて常温で３時間攪拌した。セライトを通し
て反応物を濾過した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含有す
る分画を合わせて蒸発させ、褐色オイルの標題化合物
９．５６ｇを収得した。 （ｆ）１−プロピル−２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン
−２−イル）エチル］インドール−６−カルボニトリル
の合成 ２５０ｍｌフラスコで上記（ｅ）で収得した化合物
（９．５６ｇ）をメチレンクロリド（４５ｍｌ）に溶解
させた後、０℃でトリフルオロ酢酸（２９ｍｌ）を徐々
に添加した。反応液を室温で２時間程度攪拌した後、メ
チレンクロリド（４５ｍｌ）を添加して水で希釈した。
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、水層を
メチレンクロリドで３回抽出した。有機性抽出物を合わ
せて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：メチレン
クロリド／メタノール＝３／１、ｖ／ｖ）で精製した。
生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色泡状
の標題化合物６．５２ｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：２８２（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．４９（ｍ，２
Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），
３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２
２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３６−
１．９３（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，３
Ｈ），０．８８（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ） （ｇ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−プロピルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジン−１−
カルボン酸エステルの合成 上記（ｆ）で収得した化合物（６．５２ｇ）と（Ｒ）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（５．９８
ｇ）をメチレンクロリド（１００ｍｌ）に溶解させた
後、ＷＳＣＩ ・ＨＣｌ（９．７７ｇ）を入れて室温で
２．５時間攪拌した。反応物に水を加えてメチレンクロ
リドで２回抽出した後、抽出物を混合して乾燥させて
（ＭｇＳＯ４）濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノ
ール＝５０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状の標題化
合物７．４１ｇを収得した。 （ｈ）１−プロピル−２−［２−［（Ｓ）−［１−
（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニト
リルの合成 出発物質に上記（ｇ）で収得した化合物（７．４１ｇ）
を使用することを除外しては上記（ｆ）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物６．４７ｇを収得した。 （ｉ）エチル４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−プロピルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ブ
タン酸エステルの合成 上記（ｈ）で収得した化合物（７６０ｍｇ）と実施例１
の（ｐ）で収得した化合物（６２５ｍｇ）をアセトニト
リル（４０ｍｌ）に溶解させた後、Ｎ．Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．７ｍｌ）を加えて加熱還流条件
下で４時間攪拌した。反応混合液を減圧蒸発させて収得
された残渣をメチレンクロリドで希釈した後、水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、
濾液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール
＝２０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化
合物５４０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６０（ｍ，２
Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），
４．４１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，５
Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．１８
（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，
３Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，１０Ｈ），１．３８
（Ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ．Ｊ＝７．１２Ｈ
ｚ），０．９７（ｔ．３Ｈ．Ｊ＝７．４７Ｈｚ） （ｊ）エチル （Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｒ）−２
−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−プロピル
インドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボ
ニル］ピロリジニル］ブタン酸エステルの合成 出発物質に上記（ｉ）で収得した化合物（５４０ｍｇ）
を使用することを除外しては上記（ｆ）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物４４０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６０（ｍ，２
Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），
４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９
７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４３
（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，
４Ｈ），１．９９（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７７
（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈ
ｚ），０．９７（ｔ．３Ｈ．Ｊ＝７．４６Ｈｚ） （ｋ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−プロピルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｊ）で収得した化合物（４４０ｍｇ）をメチレン
クロリド（１２ｍｌ）に溶解させた後、トリエチルアミ
ン（０．２４ｍｌ）を氷槽下で注ぎ、アセチルクロリド
（０．０６９ｍｌ）を徐々に滴加した。４分後、反応混
合液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾液を減
圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝２０／
１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合物４１
０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５５−（ｍ，２
Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ．１Ｈ），
４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１
３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５９
（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，
１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，３
Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，７Ｈ），
１．８０−１．６９（ｂｒ．１６Ｈ），１．５７（ｓ，
９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），
０．９４（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ） （ｌ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−プロピルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｋ）で収得した化合物（４００ｍｇ）をエタノー
ル（４０ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却させた。反応液
にＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。
反応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（４０ｍ
ｌ）を加えて溶解させ、０℃でアンモニアガスを１時間
注入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣を
ＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物３１０ｍｇ
を収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝８．６５（ｍ，１
Ｈ），７．８０−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．２８
（ｓ．１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ．１Ｈ），４．２２−
４．０３（ｍ，５Ｈ），３．５６−２．５４（ｍ，９
Ｈ），２．２３−１６２（ｍ，１７Ｈ），１．２１−
１．１４（ｍ，６Ｈ） （ｍ）４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−プロピルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 上記（１）で収得した化合物（３００ｍｇ）をエタノー
ル（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合液に溶解させた後、
水酸化カリウム（７３ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌し
た。反応混合液を減圧蒸発させて得られた残渣をＮＨ−
ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）で精
製し、微黄色固体の標題化合物２６０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．８６−７．
２６（ｍ，３Ｈ），６．４１−６．３８（ｍ，１Ｈ），
４．２８−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１
Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．１３
（ｍ，５Ｈ），２．９５−１．６６（ｍ，２０Ｈ），
０．８４−０．８１（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３４００，３０００，１６４
０，１５８０，１４２０
−（６−アミジノ−１−プロピルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 （ａ）エチル ６−シアノ−１−プロピルインドール−
２−カルボン酸エステルの合成 １リットルのフラスコに実施例１の（ｃ）で収得した化
合物（２０ｇ）を入れてジメチルホルムアミド（２００
ｍｌ）に溶解した後、０℃で６０％水素化ナトリウム
（５．６ｇ）を徐々に添加した。−１０〜０℃で１−ブ
ロモプロパン（１４ｍｌ）を添加した後、室温で２時間
攪拌した。反応液を冷却させた後、氷を添加して水で希
釈した後に酢酸エチルで３回抽出した。有機性抽出物を
合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。
生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、黄色固体の
標題化合物２４ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．７５（ｍ，２
Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），
４．３９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４
２（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），０．９５（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ） （ｂ）１−プロピル−２−（ヒドロキシメチル）インド
ール−６−カルボニトリルの合成 １リットルフラスコに上記（ａ）で収得した化合物（２
４ｇ）と重炭酸ナトリウム（０．７８ｇ）を入れてＴＨ
Ｆ（２５０ｍｌ）に溶解した後、０℃に冷却させた。そ
こにＣａＩ２・Ｈ２Ｏ（４１．１ｇ）を添加した後、Ｎ
ａＢＨ４（１０．５８ｇ）を徐々に添加した。反応液を
０℃から室温まで温度を徐々に上げながら、攪拌した。
ＴＬＣで反応の完了を確認した後、０℃で氷と触媒量の
酢酸を加えて攪拌した。反応液中のＴＨＦを蒸発させた
後、残渣を水で希釈して酢酸エチルで３回抽出した。有
機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発さ
せた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２、ｖ／
ｖ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発
させ、白色固体の標題化合物１２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１（ｍ，２
Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），
４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），２．１
３（ｂｒ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），０．９６
（ｔ，３Ｈ．Ｊ＝７．３４Ｈｚ） （ｃ）（６−シアノ−１−プロピルインドール−２−イ
ル）メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｂ）で収得した化合物（１
２ｇ）を入れてメチレンクロリド（１５０ｍｌ）に溶解
した後、０℃に冷却させた。そこにＰＢｒ３（２ｍｌ）
を徐々に添加した後、室温で４時間攪拌した。その後、
メチレンクロリド（１５０ｍｌ）を添加して１０％炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄した後、水で希釈してメチレン
クロリドで３回抽出した。有機性抽出物を合わせて乾燥
させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させ、６−シアノ−１−プロ
ピル−２−ブロモメチル−インドールを収得した。収得
された化合物にトルエン（１３０ｍｌ）を添加して溶解
した後、トリフェニルホスフィン（１８．７ｇ）を添加
して還流温度で１０時間攪拌した。室温に冷却させてジ
エチルエーテルを添加して生成された沈殿物を濾過した
後、ジエチルエーテルで数回洗浄した。濾過後、得られ
た生成物を乾燥させ、淡褐色固体の標題化合物２３ｇを
収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．８３（ｍ，
３Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１２Ｈ），７．４９
（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，
１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２
Ｈ），０．６８（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ） （ｄ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−プロピルインドール−２−イル）ビニル］ピロリジ
ン−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｃ）で収得した化合物（２
３ｇ）と実施例１の（ｉ）で収得した化合物（９．９６
ｇ）をＴＨＦ：エタノール（１：１、ｖ／ｖ）混合溶媒
に溶解した後、１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン（８ｍｌ）を添加した。室温で１５
時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含有する分画
を合わせて蒸発させ、黄色オイルの標題化合物１３．３
ｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：３８０（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６１（ｍ，２
Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），
６．５３−６．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．０８
（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．
４３（ｂｒ．９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ） （ｅ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−プロピルインドール−２−イル）エチル］ピロリジ
ン−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｄ）で収得した化合物（１
３．３ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解させて１
０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を徐々に添加した後、水素ガ
スを注入させて常温で３時間攪拌した。セライトを通し
て反応物を濾過した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含有す
る分画を合わせて蒸発させ、褐色オイルの標題化合物
９．５６ｇを収得した。 （ｆ）１−プロピル−２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン
−２−イル）エチル］インドール−６−カルボニトリル
の合成 ２５０ｍｌフラスコで上記（ｅ）で収得した化合物
（９．５６ｇ）をメチレンクロリド（４５ｍｌ）に溶解
させた後、０℃でトリフルオロ酢酸（２９ｍｌ）を徐々
に添加した。反応液を室温で２時間程度攪拌した後、メ
チレンクロリド（４５ｍｌ）を添加して水で希釈した。
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、水層を
メチレンクロリドで３回抽出した。有機性抽出物を合わ
せて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：メチレン
クロリド／メタノール＝３／１、ｖ／ｖ）で精製した。
生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色泡状
の標題化合物６．５２ｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：２８２（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．４９（ｍ，２
Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），
３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２
２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３６−
１．９３（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，３
Ｈ），０．８８（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ） （ｇ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−プロピルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジン−１−
カルボン酸エステルの合成 上記（ｆ）で収得した化合物（６．５２ｇ）と（Ｒ）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（５．９８
ｇ）をメチレンクロリド（１００ｍｌ）に溶解させた
後、ＷＳＣＩ ・ＨＣｌ（９．７７ｇ）を入れて室温で
２．５時間攪拌した。反応物に水を加えてメチレンクロ
リドで２回抽出した後、抽出物を混合して乾燥させて
（ＭｇＳＯ４）濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノ
ール＝５０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状の標題化
合物７．４１ｇを収得した。 （ｈ）１−プロピル−２−［２−［（Ｓ）−［１−
（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニト
リルの合成 出発物質に上記（ｇ）で収得した化合物（７．４１ｇ）
を使用することを除外しては上記（ｆ）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物６．４７ｇを収得した。 （ｉ）エチル４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−プロピルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ブ
タン酸エステルの合成 上記（ｈ）で収得した化合物（７６０ｍｇ）と実施例１
の（ｐ）で収得した化合物（６２５ｍｇ）をアセトニト
リル（４０ｍｌ）に溶解させた後、Ｎ．Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．７ｍｌ）を加えて加熱還流条件
下で４時間攪拌した。反応混合液を減圧蒸発させて収得
された残渣をメチレンクロリドで希釈した後、水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、
濾液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール
＝２０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化
合物５４０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６０（ｍ，２
Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），
４．４１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，５
Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．１８
（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，
３Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，１０Ｈ），１．３８
（Ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ．Ｊ＝７．１２Ｈ
ｚ），０．９７（ｔ．３Ｈ．Ｊ＝７．４７Ｈｚ） （ｊ）エチル （Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｒ）−２
−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−プロピル
インドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボ
ニル］ピロリジニル］ブタン酸エステルの合成 出発物質に上記（ｉ）で収得した化合物（５４０ｍｇ）
を使用することを除外しては上記（ｆ）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物４４０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６０（ｍ，２
Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），
４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９
７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４３
（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，
４Ｈ），１．９９（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７７
（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈ
ｚ），０．９７（ｔ．３Ｈ．Ｊ＝７．４６Ｈｚ） （ｋ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−プロピルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｊ）で収得した化合物（４４０ｍｇ）をメチレン
クロリド（１２ｍｌ）に溶解させた後、トリエチルアミ
ン（０．２４ｍｌ）を氷槽下で注ぎ、アセチルクロリド
（０．０６９ｍｌ）を徐々に滴加した。４分後、反応混
合液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾液を減
圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝２０／
１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合物４１
０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５５−（ｍ，２
Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ．１Ｈ），
４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１
３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５９
（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，
１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，３
Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，７Ｈ），
１．８０−１．６９（ｂｒ．１６Ｈ），１．５７（ｓ，
９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），
０．９４（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ） （ｌ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−プロピルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸エステ
ルの合成 上記（ｋ）で収得した化合物（４００ｍｇ）をエタノー
ル（４０ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却させた。反応液
にＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。
反応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（４０ｍ
ｌ）を加えて溶解させ、０℃でアンモニアガスを１時間
注入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣を
ＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物３１０ｍｇ
を収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝８．６５（ｍ，１
Ｈ），７．８０−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．２８
（ｓ．１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ．１Ｈ），４．２２−
４．０３（ｍ，５Ｈ），３．５６−２．５４（ｍ，９
Ｈ），２．２３−１６２（ｍ，１７Ｈ），１．２１−
１．１４（ｍ，６Ｈ） （ｍ）４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−プロピルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸の合成 上記（１）で収得した化合物（３００ｍｇ）をエタノー
ル（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合液に溶解させた後、
水酸化カリウム（７３ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌し
た。反応混合液を減圧蒸発させて得られた残渣をＮＨ−
ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）で精
製し、微黄色固体の標題化合物２６０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．８６−７．
２６（ｍ，３Ｈ），６．４１−６．３８（ｍ，１Ｈ），
４．２８−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１
Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．１３
（ｍ，５Ｈ），２．９５−１．６６（ｍ，２０Ｈ），
０．８４−０．８１（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３４００，３０００，１６４
０，１５８０，１４２０
【００４０】
【実施例５】４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−［６−アミジノ−１−（２−フルオロエチルインドー
ル）−２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニル］
ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタ
ン酸の合成 （ａ）エチル ６−シアノ−１−（２−フルオロエチ
ル）インドール−２−カルボン酸エステルの合成 １リットルのフラスコに実施例１の（ｃ）で収得した化
合物（６ｇ）を入れてジメチルホルムアミド（８０ｍ
ｌ）に溶解させた後、０℃で６０％水素化ナトリウム
（１．６８ｇ）を徐々に添加した。−１０〜０℃で１−
ブロモ−２−フルオロエタン（２．５ｍｌ）を添加した
後、室温で２日間攪拌した。反応液を冷却させた後に氷
を添加して水で希釈させた後、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）
蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ
／ｖ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸
発させ、黄色固体の標題化合物６．８ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７ ７７（ｍ，２
Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），
４．４２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ） （ｂ）１−（２−フルオロエチル）−２−（ヒドロキシ
メチル）インドール−６−カルボニトリルの合成 １リットルフラスコに上記（ａ）で収得した化合物
（６．７ｇ）と重炭酸ナトリウム（０．１５ｇ）を入れ
てＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却さ
せた。そこにＣａＩ２・Ｈ２Ｏ（１１．８ｇ）を添加し
た後、ＮａＢＨ４（１．５２ｇ）を徐々に添加した。反
応液の温度を０℃から室温まで徐々に上げながら、攪拌
した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、０℃で氷と触
媒量の酢酸を加えて攪拌した。反応液中のＴＨＦを蒸発
させた後、残渣を水で希釈して酢酸エチルで３回抽出し
た。有機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）
蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２、ｖ
／ｖ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸
発させ、白色固体の標題化合物４．１ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６３（ｍ，２
Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ．１Ｈ），
４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），１．４
１（ｔ，３Ｈ） （ｃ）［６−シアノ−１−（２−フルオロエチル）イン
ドール−２−イル］メチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイドの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｂ）で収得した化合物（４
ｇ）を入れてメチレンクロリド（７０ｍｌ）に溶解させ
た後、０℃に冷却させた。そこにＰＢｒ３（０．７ｍ
ｌ）を徐々に添加した後、室温で４時間攪拌した。その
後、メチレンクロリド（７０ｍｌ）を添加して１０％炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水で希釈してメチレ
ンクロリドで３回抽出した。有機性抽出物を合わせて乾
燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させ、６−シアノ−１−
（２−フルオロエチル）−２−ブロモエチル−インドー
ルを収得した。収得された化合物にトルエン（８０ｍ
ｌ）を添加して溶解した後、トリフェニルホスフィン
（６．３５ｇ）を添加して還流温度で１０時間攪拌し
た。室温に冷却させてジエチルエーテルを添加して生成
された沈殿物を濾過した後、ジエチルエーテルで数回洗
浄した。濾過後、得られた生成物を乾燥させ、淡褐色固
体の標題化合物９ｇを収得した。 （ｄ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−（フルオロエチル）インドール−２−イル］ビニ
ル］ピロリジン−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｃ）で収得した化合物
（８．４ｇ）と実施例１の（ｉ）で収得した化合物
（３．１ｇ）をＴＨＦ：エタノール（４：１、ｖ／ｖ）
混合溶媒に溶解した後、１．８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（３．０３ｍｌ）を添加し
た。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物
を含有する分画を合わせて蒸発させ、黄色オイルの標題
化合物４．５８ｇを収得した。 （ｅ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−（２−フルオロエチル）インドール−２−イル］エ
チル］ピロリジン−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｄ）で収得した化合物
（４．５ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させて
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を徐々に添加した後、水素
ガスを注入させて常温で４時間攪拌した。セライトを通
して反応物を濾過した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含有
する分画を合わせて蒸発させ、微黄色オイルの標題化合
物３．４ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６０（ｍ，２
Ｈ）．７．２８（ｍ，１Ｈ）．６．３６（ｓ，１Ｈ）．
４．１５（ｍ，２Ｈ）．３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７
２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７６
（ｔ，２Ｈ）．１．４６（ｓ，９Ｈ）．１．３９（ｍ，
３Ｈ） （ｆ）１−（２−フルオロエチル）−２−［２−
（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル］インドール
−６−カルボニトリルの合成 ２５０ｍｌフラスコで上記（ｅ）で収得した化合物
（３．３ｇ）をメチレンクロリド（５０ｍｌ）に溶解さ
せた後、０℃でトリフルオロ酢酸（１０．６ｍｌ）を徐
々に添加した。反応液を室温で２時間程度攪拌した後、
メチレンクロリド（５０ｍｌ）を添加して水で希釈し
た。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、水
層をメチレンクロリドで３回抽出した。有機性抽出物を
合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：メチ
レンクロリド／メタノール＝３／１、ｖ／ｖ）で精製し
た。生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色
泡状の標題化合物２．２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．４８（ｍ，２
Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），
４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２
７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３５
（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，
１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ） （ｇ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−（２−フルオロエチル）インドー
ル−２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピ
ロリジン−１−カルボン酸エステルの合成 上記（ｆ）で収得した化合物（２．２ｇ）と（Ｒ）−Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（２．２ｇ）を
メチレンクロリド（４０ｍｌ）に溶解させた後、ＷＳＣ
Ｉ・ＨＣｌ（３．２６ｇ）を入れて室温で２時間攪拌し
た。反応物に水を加えてメチレンクロリドで２回抽出し
た後、抽出物を混合して乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮
させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝５０／１、
ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状の標題化合物３．０ｇを収
得した。 ＥＳ−ＭＳ：４６５（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５１−７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．
３６−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５２
（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．
１６（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．
７９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５０．（ｍ，２
Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８５−
２．１５（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．４３（ｍ，９
Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ） （ｈ）１−（２−フルオロエチル）−２−［２−
［（Ｓ）−［１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）カ
ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボニトリルの合成出発物質に上記（ｇ）で収
得した化合物（２．９ｇ）を使用することを 除外しては上記（ｆ）と同一に反応させ、白色泡状の標
題化合物２．１ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５６−７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．
４３（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ），
４．１３−４．２０（ｍ，３Ｈ）３．６１−３．６４
（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．
７８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４３
（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１７（ｍ，８Ｈ）１．３
８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ） （ｉ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−（２−フルオロエチル）イン
ドール−２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）
カルボニルアミノ］ブタン酸エステルの合成 上記（ｈ）で収得した化合物（９００ｍｇ）と実施例１
の（ｐ）で収得した化合物（７３０ｍｇ）をアセトニト
リル（４０ｍｌ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．８４ｍｌ）を加えて加熱還流条
件下で４時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させて収
得された残渣をメチレンクロリドで希釈した後、水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した
後、濾液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノ
ール＝２０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標
題化合物８２０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５８（ｍ，２
Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），
４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１
４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂ
ｒ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２
Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），
２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｂｒ，７Ｈ），１．
５０（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），０．９８
（ｍ，３Ｈ） （ｊ）エチル （Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｒ）−２
−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−（２−フ
ルオロエチル）インドール−２−イル］エチル］ピロリ
ジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタン酸エステル
の合成 出発物質に上記（ｉ）で収得した化合物（８２０ｍｇ）
を使用することを除外しては上記（ｆ）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物６３０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５８（ｍ，２
Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），
４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５
６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１８
（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，
１Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１
Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．００
（ｍ，８Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．
２７（ｍ，３Ｈ） （ｋ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−（２−フルオロエチル）イン
ドール−２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）
ブタン酸エステルの合成 上記（ｊ）で収得した化合物（６２８ｍｇ）をメチレン
クロリド（１２ｍｌ）に溶解させた後、トリエチルアミ
ン（０．３４ｍｌ）を氷槽下で注ぎ、アセチルクロリド
（０．０９５ｍｌ）を徐々に滴加した。５分後、反応混
合液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾液を減
圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝２０／
１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合物５３
０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５９（ｍ，２
Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），
４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６
３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３８
（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ，１Ｈ），４．１６
（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，
１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１
Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），
２．０２（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，５Ｈ），１．７
３（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ） （ｌ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−（２−フルオロエチル）イ
ンドール−２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）
ブタン酸エステルの合成 上記（ｋ）で収得した化合物（５３０ｍｇ）をエタノー
ル（５０ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却させた。反応液
にＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。
反応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（５０ｍ
ｌ）を加えて溶解させ、０℃でアンモニアガスを１時間
注入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣を
ＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物４３０ｍｇ
を収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝８．１０（ｍ，１
Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．３７
（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．４９（ｍ，４Ｈ），４．
２７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．１０
（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．
３０−１．７４（ｍ，１８Ｈ） （ｍ）４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−［６
−アミジノ−１−（２−フルオロエチル）インドール−
２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニル］−ピロ
リジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸
の合成 上記（ｌ）で収得した化合物（４３０ｍｇ）をエタノー
ル（４ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合液に溶解させた後、
水酸化カリウム（８５ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌し
た。反応混合液を減圧蒸発させて得られた残渣をＮＨ−
ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）で精
製し、微黄色固体の標題化合物２３０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：５４３（Ｍ＋１）＋，２７２（Ｍ／２＋
１）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．８６（ｍ，
１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１
Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．４３
（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．
４５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７８
（ｍ，２Ｈ），２．００−１．６７（ｍ，１８Ｈ）ＩＲ
（ＫＢｒ）；３４００，１６２０，１４７０
−［６−アミジノ−１−（２−フルオロエチルインドー
ル）−２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニル］
ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタ
ン酸の合成 （ａ）エチル ６−シアノ−１−（２−フルオロエチ
ル）インドール−２−カルボン酸エステルの合成 １リットルのフラスコに実施例１の（ｃ）で収得した化
合物（６ｇ）を入れてジメチルホルムアミド（８０ｍ
ｌ）に溶解させた後、０℃で６０％水素化ナトリウム
（１．６８ｇ）を徐々に添加した。−１０〜０℃で１−
ブロモ−２−フルオロエタン（２．５ｍｌ）を添加した
後、室温で２日間攪拌した。反応液を冷却させた後に氷
を添加して水で希釈させた後、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）
蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ
／ｖ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸
発させ、黄色固体の標題化合物６．８ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７ ７７（ｍ，２
Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），
４．４２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ） （ｂ）１−（２−フルオロエチル）−２−（ヒドロキシ
メチル）インドール−６−カルボニトリルの合成 １リットルフラスコに上記（ａ）で収得した化合物
（６．７ｇ）と重炭酸ナトリウム（０．１５ｇ）を入れ
てＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却さ
せた。そこにＣａＩ２・Ｈ２Ｏ（１１．８ｇ）を添加し
た後、ＮａＢＨ４（１．５２ｇ）を徐々に添加した。反
応液の温度を０℃から室温まで徐々に上げながら、攪拌
した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、０℃で氷と触
媒量の酢酸を加えて攪拌した。反応液中のＴＨＦを蒸発
させた後、残渣を水で希釈して酢酸エチルで３回抽出し
た。有機性抽出物を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）
蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２、ｖ
／ｖ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸
発させ、白色固体の標題化合物４．１ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６３（ｍ，２
Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ．１Ｈ），
４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），１．４
１（ｔ，３Ｈ） （ｃ）［６−シアノ−１−（２−フルオロエチル）イン
ドール−２−イル］メチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイドの合成 ５００ｍｌフラスコに上記（ｂ）で収得した化合物（４
ｇ）を入れてメチレンクロリド（７０ｍｌ）に溶解させ
た後、０℃に冷却させた。そこにＰＢｒ３（０．７ｍ
ｌ）を徐々に添加した後、室温で４時間攪拌した。その
後、メチレンクロリド（７０ｍｌ）を添加して１０％炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水で希釈してメチレ
ンクロリドで３回抽出した。有機性抽出物を合わせて乾
燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させ、６−シアノ−１−
（２−フルオロエチル）−２−ブロモエチル−インドー
ルを収得した。収得された化合物にトルエン（８０ｍ
ｌ）を添加して溶解した後、トリフェニルホスフィン
（６．３５ｇ）を添加して還流温度で１０時間攪拌し
た。室温に冷却させてジエチルエーテルを添加して生成
された沈殿物を濾過した後、ジエチルエーテルで数回洗
浄した。濾過後、得られた生成物を乾燥させ、淡褐色固
体の標題化合物９ｇを収得した。 （ｄ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−（フルオロエチル）インドール−２−イル］ビニ
ル］ピロリジン−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｃ）で収得した化合物
（８．４ｇ）と実施例１の（ｉ）で収得した化合物
（３．１ｇ）をＴＨＦ：エタノール（４：１、ｖ／ｖ）
混合溶媒に溶解した後、１．８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（３．０３ｍｌ）を添加し
た。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物
を含有する分画を合わせて蒸発させ、黄色オイルの標題
化合物４．５８ｇを収得した。 （ｅ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−（２−フルオロエチル）インドール−２−イル］エ
チル］ピロリジン−１−カルボン酸エステルの合成 ５００ｍｌフラスコで上記（ｄ）で収得した化合物
（４．５ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させて
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を徐々に添加した後、水素
ガスを注入させて常温で４時間攪拌した。セライトを通
して反応物を濾過した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製した。生成物を含有
する分画を合わせて蒸発させ、微黄色オイルの標題化合
物３．４ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６０（ｍ，２
Ｈ）．７．２８（ｍ，１Ｈ）．６．３６（ｓ，１Ｈ）．
４．１５（ｍ，２Ｈ）．３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７
２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７６
（ｔ，２Ｈ）．１．４６（ｓ，９Ｈ）．１．３９（ｍ，
３Ｈ） （ｆ）１−（２−フルオロエチル）−２−［２−
（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル］インドール
−６−カルボニトリルの合成 ２５０ｍｌフラスコで上記（ｅ）で収得した化合物
（３．３ｇ）をメチレンクロリド（５０ｍｌ）に溶解さ
せた後、０℃でトリフルオロ酢酸（１０．６ｍｌ）を徐
々に添加した。反応液を室温で２時間程度攪拌した後、
メチレンクロリド（５０ｍｌ）を添加して水で希釈し
た。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、水
層をメチレンクロリドで３回抽出した。有機性抽出物を
合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させた後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：メチ
レンクロリド／メタノール＝３／１、ｖ／ｖ）で精製し
た。生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色
泡状の標題化合物２．２ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．４８（ｍ，２
Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），
４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２
７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３５
（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，
１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ） （ｇ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−（２−フルオロエチル）インドー
ル−２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピ
ロリジン−１−カルボン酸エステルの合成 上記（ｆ）で収得した化合物（２．２ｇ）と（Ｒ）−Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（２．２ｇ）を
メチレンクロリド（４０ｍｌ）に溶解させた後、ＷＳＣ
Ｉ・ＨＣｌ（３．２６ｇ）を入れて室温で２時間攪拌し
た。反応物に水を加えてメチレンクロリドで２回抽出し
た後、抽出物を混合して乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮
させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝５０／１、
ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状の標題化合物３．０ｇを収
得した。 ＥＳ−ＭＳ：４６５（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５１−７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．
３６−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５２
（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．
１６（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．
７９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５０．（ｍ，２
Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８５−
２．１５（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．４３（ｍ，９
Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ） （ｈ）１−（２−フルオロエチル）−２−［２−
［（Ｓ）−［１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）カ
ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボニトリルの合成出発物質に上記（ｇ）で収
得した化合物（２．９ｇ）を使用することを 除外しては上記（ｆ）と同一に反応させ、白色泡状の標
題化合物２．１ｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５６−７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．
４３（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ），
４．１３−４．２０（ｍ，３Ｈ）３．６１−３．６４
（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．
７８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４３
（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１７（ｍ，８Ｈ）１．３
８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ） （ｉ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−（２−フルオロエチル）イン
ドール−２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）
カルボニルアミノ］ブタン酸エステルの合成 上記（ｈ）で収得した化合物（９００ｍｇ）と実施例１
の（ｐ）で収得した化合物（７３０ｍｇ）をアセトニト
リル（４０ｍｌ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．８４ｍｌ）を加えて加熱還流条
件下で４時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させて収
得された残渣をメチレンクロリドで希釈した後、水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した
後、濾液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノ
ール＝２０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標
題化合物８２０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５８（ｍ，２
Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），
４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１
４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂ
ｒ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２
Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），
２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｂｒ，７Ｈ），１．
５０（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），０．９８
（ｍ，３Ｈ） （ｊ）エチル （Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｒ）−２
−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−（２−フ
ルオロエチル）インドール−２−イル］エチル］ピロリ
ジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタン酸エステル
の合成 出発物質に上記（ｉ）で収得した化合物（８２０ｍｇ）
を使用することを除外しては上記（ｆ）と同一に反応さ
せ、白色泡状の標題化合物６３０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５８（ｍ，２
Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），
４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５
６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１８
（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，
１Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１
Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．００
（ｍ，８Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．
２７（ｍ，３Ｈ） （ｋ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−（２−フルオロエチル）イン
ドール−２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）
ブタン酸エステルの合成 上記（ｊ）で収得した化合物（６２８ｍｇ）をメチレン
クロリド（１２ｍｌ）に溶解させた後、トリエチルアミ
ン（０．３４ｍｌ）を氷槽下で注ぎ、アセチルクロリド
（０．０９５ｍｌ）を徐々に滴加した。５分後、反応混
合液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾液を減
圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝２０／
１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合物５３
０ｍｇを収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．５９（ｍ，２
Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），
４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６
３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３８
（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ，１Ｈ），４．１６
（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，
１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１
Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），
２．０２（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，５Ｈ），１．７
３（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ） （ｌ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−（２−フルオロエチル）イ
ンドール−２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）
ブタン酸エステルの合成 上記（ｋ）で収得した化合物（５３０ｍｇ）をエタノー
ル（５０ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却させた。反応液
にＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。
反応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（５０ｍ
ｌ）を加えて溶解させ、０℃でアンモニアガスを１時間
注入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣を
ＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物４３０ｍｇ
を収得した。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝８．１０（ｍ，１
Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．３７
（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．４９（ｍ，４Ｈ），４．
２７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．１０
（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．
３０−１．７４（ｍ，１８Ｈ） （ｍ）４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−［６
−アミジノ−１−（２−フルオロエチル）インドール−
２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニル］−ピロ
リジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸
の合成 上記（ｌ）で収得した化合物（４３０ｍｇ）をエタノー
ル（４ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合液に溶解させた後、
水酸化カリウム（８５ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌し
た。反応混合液を減圧蒸発させて得られた残渣をＮＨ−
ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）で精
製し、微黄色固体の標題化合物２３０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：５４３（Ｍ＋１）＋，２７２（Ｍ／２＋
１）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．８６（ｍ，
１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１
Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．４３
（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．
４５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７８
（ｍ，２Ｈ），２．００−１．６７（ｍ，１８Ｈ）ＩＲ
（ＫＢｒ）；３４００，１６２０，１４７０
【００４１】
【実施例６】５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）吉草酸の合成 （ａ）ベンジル５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］吉草酸エステルの合成 実施例１の（ｎ）で収得した化合物（９２１ｍｇ）とベ
ンジル ５−ブロモ−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）
カルボニルアミノ］吉草酸エステル（１．１ｇ）をアセ
トニトリル（５０ｍｌ）に溶解させた後、そこにＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍｌ）を加え
て加熱還流条件下で４時間攪拌した。反応混合液を減圧
蒸発させて得られた残渣をメチレンクロリドで希釈して
水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過
した後、濾液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メ
タノール＝２０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体
の標題化合物１．１７ｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：６７０（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６３−７．３７
（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．
４５−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｂｒｓ，１
Ｈ），５．２０−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．３２−
４．１３（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．１９（ｍ，５
Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６６−
１．５３（ｍ，１６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．
３９−１．２８（ｍ，３Ｈ） （ｂ）ベンジル （Ｓ）−２−アミノ−５−［（Ｒ）−
２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−エチル
インドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボ
ニル］ピロリジニル］吉草酸エステルの合成 出発物質に上記（ａ）で収得した化合物（８００ｍｇ）
を使用することを除外しては実施例１の（ｌ）と同一に
反応させ、白色泡状の標題化合物６１２ｍｇを収得し
た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．４７−７．４０
（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．
４５−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝１０．３３Ｈｚ），４．３４−４．１５（ｍ，３
Ｈ），３．７２−３．２６（ｍ，８Ｈ），２．８５−
２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５７−１．５５（ｍ，１４
Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，３Ｈ） （ｃ）ベンジル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）吉草酸エステル
の合成 上記（ｂ）で収得した化合物（４００ｍｇ）をメチレン
クロリド（８ｍｌ）に溶解させた後、トリエチルアミン
（０．１２ｍｌ）を氷槽下で注ぎ、アセチルクロリド
（０．０６ｍｌ）を徐々に滴加した。５分後、反応混合
液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾液を減圧
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝２０／
１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合物３１
０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：６１１（Ｍ）＋ （ｄ）エチル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）吉草酸エステル
の合成 上記（ｃ）で収得した化合物（３００ｍｇ）をエタノー
ル（３０ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却させた。反
応液にＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌し
た。反応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（３
０ｍｌ）を加えて溶解させ、０℃でアンモニアガスを１
時間注入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残
渣をＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ
／ｖ）で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物１４５ｍ
ｇを収得した。 （ｅ）５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）吉草酸の合成 上記（ｄ）で収得した化合物（１４５ｍｇ）をエタノー
ル（１．５ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の混合液に溶解さ
せた後、水酸化カリウム（５０ｍｇ）を加えて室温で一
晩攪拌した。反応混合液を減圧蒸発させて得られた残渣
をＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色固体１２０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）＋，５７７（Ｍ＋３８）
＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝８．０１−７．
３０（ｍ，３Ｈ），６．４４−６．３９（ｍ，１Ｈ），
４．２２−４．０８（ｍ，５Ｈ），３．６３−３．５０
（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．
９９−２．４１（ｍ，５Ｈ），２．２７−１．３８
（ｍ，１５Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３４００，１６４０，１５８
０，１４７０，１４２０
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）吉草酸の合成 （ａ）ベンジル５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］吉草酸エステルの合成 実施例１の（ｎ）で収得した化合物（９２１ｍｇ）とベ
ンジル ５−ブロモ−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）
カルボニルアミノ］吉草酸エステル（１．１ｇ）をアセ
トニトリル（５０ｍｌ）に溶解させた後、そこにＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍｌ）を加え
て加熱還流条件下で４時間攪拌した。反応混合液を減圧
蒸発させて得られた残渣をメチレンクロリドで希釈して
水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過
した後、濾液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メ
タノール＝２０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体
の標題化合物１．１７ｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：６７０（Ｍ＋１）＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．６３−７．３７
（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．
４５−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｂｒｓ，１
Ｈ），５．２０−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．３２−
４．１３（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．１９（ｍ，５
Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６６−
１．５３（ｍ，１６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．
３９−１．２８（ｍ，３Ｈ） （ｂ）ベンジル （Ｓ）−２−アミノ−５−［（Ｒ）−
２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−エチル
インドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボ
ニル］ピロリジニル］吉草酸エステルの合成 出発物質に上記（ａ）で収得した化合物（８００ｍｇ）
を使用することを除外しては実施例１の（ｌ）と同一に
反応させ、白色泡状の標題化合物６１２ｍｇを収得し
た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝７．４７−７．４０
（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．
４５−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝１０．３３Ｈｚ），４．３４−４．１５（ｍ，３
Ｈ），３．７２−３．２６（ｍ，８Ｈ），２．８５−
２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５７−１．５５（ｍ，１４
Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，３Ｈ） （ｃ）ベンジル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）吉草酸エステル
の合成 上記（ｂ）で収得した化合物（４００ｍｇ）をメチレン
クロリド（８ｍｌ）に溶解させた後、トリエチルアミン
（０．１２ｍｌ）を氷槽下で注ぎ、アセチルクロリド
（０．０６ｍｌ）を徐々に滴加した。５分後、反応混合
液をメチレンクロリドで希釈させて水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾液を減圧
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝２０／
１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合物３１
０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：６１１（Ｍ）＋ （ｄ）エチル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）吉草酸エステル
の合成 上記（ｃ）で収得した化合物（３００ｍｇ）をエタノー
ル（３０ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却させた。反
応液にＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌し
た。反応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（３
０ｍｌ）を加えて溶解させ、０℃でアンモニアガスを１
時間注入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残
渣をＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ
／ｖ）で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物１４５ｍ
ｇを収得した。 （ｅ）５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）吉草酸の合成 上記（ｄ）で収得した化合物（１４５ｍｇ）をエタノー
ル（１．５ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の混合液に溶解さ
せた後、水酸化カリウム（５０ｍｇ）を加えて室温で一
晩攪拌した。反応混合液を減圧蒸発させて得られた残渣
をＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色固体１２０ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）＋，５７７（Ｍ＋３８）
＋ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝８．０１−７．
３０（ｍ，３Ｈ），６．４４−６．３９（ｍ，１Ｈ），
４．２２−４．０８（ｍ，５Ｈ），３．６３−３．５０
（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．
９９−２．４１（ｍ，５Ｈ），２．２７−１．３８
（ｍ，１５Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３４００，１６４０，１５８
０，１４７０，１４２０
【００４２】
【実施例７】５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（シクロヘキサノイルアミノ）吉草酸の合
成 （ａ）ベンジル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（シクロヘキサノイルアミノ）吉草
酸エステルの合成 実施例６の（ｂ）で収得した化合物（３８５ｍｇ）をメ
チレンクロリド（２５ｍｌ）に溶解させた後、シクロヘ
キサン酸（０．１３ｍｌ）、Ｎ．Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．１７ｍｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１９
４ｍｇ）を順次に氷槽下で注いで室温で一晩攪拌した。
反応混合液をメチレンクロリドで希釈して水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾
液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝
４０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合
物４２６ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：６８０（Ｍ＋１）＋ （ｂ）エチル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（シクロヘキサノイルアミノ）吉草
酸エステルの合成 上記（ａ）で収得した化合物（４２６ｍｇ）をエタノー
ル（４０ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却させた。反応液
にＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。
反応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（４０ｍ
ｌ）を加えて溶解させ、０℃でアンモニアガスを１時間
注入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣を
ＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物２７０ｍｇ
を収得した。 （ｃ）５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（シクロヘキサノイルアミノ）吉草酸の合
成 上記（ｂ）で収得した化合物（２６０ｍｇ）をエタノー
ル（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合液に溶解させた後、
水酸化カリウム（８７ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌し
た。反応混合液を減圧蒸発させて得られた残渣をＮＨ−
ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）で精
製し、微黄色固体の標題化合物１７２ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：６０７（Ｍ＋１）＋ １Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．９０−７．
３０（ｍ，３Ｈ），６．４３−６．３９（ｍ，１Ｈ），
４．２０−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．４９
（ｍ，２Ｈ），３．３８−２．４０（ｍ，７Ｈ）．２．
２５−１．２０（ｍ，２５Ｈ），１．１１−１．０５
（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３４００，１６４０，１５４
０，１４７０，１４２０
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（シクロヘキサノイルアミノ）吉草酸の合
成 （ａ）ベンジル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（シクロヘキサノイルアミノ）吉草
酸エステルの合成 実施例６の（ｂ）で収得した化合物（３８５ｍｇ）をメ
チレンクロリド（２５ｍｌ）に溶解させた後、シクロヘ
キサン酸（０．１３ｍｌ）、Ｎ．Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．１７ｍｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１９
４ｍｇ）を順次に氷槽下で注いで室温で一晩攪拌した。
反応混合液をメチレンクロリドで希釈して水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、濾
液を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出剤：メチレンクロリド／メタノール＝
４０／１、ｖ／ｖ）で精製し、白色泡状固体の標題化合
物４２６ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：６８０（Ｍ＋１）＋ （ｂ）エチル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（シクロヘキサノイルアミノ）吉草
酸エステルの合成 上記（ａ）で収得した化合物（４２６ｍｇ）をエタノー
ル（４０ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却させた。反応液
にＨＣｌガスを４５分間注入して常温で一晩攪拌した。
反応溶媒を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（４０ｍ
ｌ）を加えて溶解させ、０℃でアンモニアガスを１時間
注入した。常温で一晩攪拌して減圧蒸留した後、残渣を
ＮＨ−ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／
ｖ）で精製し、微黄色泡状固体の標題化合物２７０ｍｇ
を収得した。 （ｃ）５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（シクロヘキサノイルアミノ）吉草酸の合
成 上記（ｂ）で収得した化合物（２６０ｍｇ）をエタノー
ル（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合液に溶解させた後、
水酸化カリウム（８７ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌し
た。反応混合液を減圧蒸発させて得られた残渣をＮＨ−
ＤＭ１０２０シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出剤：酢酸エチル／エタノール＝２／１、ｖ／ｖ）で精
製し、微黄色固体の標題化合物１７２ｍｇを収得した。 ＥＳ−ＭＳ：６０７（Ｍ＋１）＋ １Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ＝７．９０−７．
３０（ｍ，３Ｈ），６．４３−６．３９（ｍ，１Ｈ），
４．２０−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．４９
（ｍ，２Ｈ），３．３８−２．４０（ｍ，７Ｈ）．２．
２５−１．２０（ｍ，２５Ｈ），１．１１−１．０５
（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３４００，１６４０，１５４
０，１４７０，１４２０
【００４３】
【実験例１】トロンビンに対する抑制活性 マイクロプレートのウェル（ｗｅｌｌ）に５０％メタノ
ールに溶解させた各濃度の本発明の化合物２０μｌを分
注した後、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリスＨＣ
ｌ（ｐＨ８．０）及び２５０μＭ合成基質（Ｎ−ベンソ
イル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド、
Ｓｉｇｍａ Ｂ−７６３２）を含有する反応媒質１６０
μｌを添加した。そこに０．１％牛血清アルブミンを含
有するヒトトロンビン溶液（５単位／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ
（シグマ）Ｔ−６７５９，Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．（シグマ
社）製造）２０μｌを加えて常温で反応を開始させ、２
０分後に４０５ｎｍで基質の加水分解程度を吸光度で測
定した。本発明の化合物を添加しなかったときの吸光度
変化を基準に１／２の吸光度変化を表した本発明の化合
物の濃度をＩＣ５０値として表示してトロンビン抑制活
性を表した。本発明のトロンビン抑制活性に対する上記
の測定結果は下記の表２に示した。
ールに溶解させた各濃度の本発明の化合物２０μｌを分
注した後、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリスＨＣ
ｌ（ｐＨ８．０）及び２５０μＭ合成基質（Ｎ−ベンソ
イル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド、
Ｓｉｇｍａ Ｂ−７６３２）を含有する反応媒質１６０
μｌを添加した。そこに０．１％牛血清アルブミンを含
有するヒトトロンビン溶液（５単位／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ
（シグマ）Ｔ−６７５９，Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．（シグマ
社）製造）２０μｌを加えて常温で反応を開始させ、２
０分後に４０５ｎｍで基質の加水分解程度を吸光度で測
定した。本発明の化合物を添加しなかったときの吸光度
変化を基準に１／２の吸光度変化を表した本発明の化合
物の濃度をＩＣ５０値として表示してトロンビン抑制活
性を表した。本発明のトロンビン抑制活性に対する上記
の測定結果は下記の表２に示した。
【００４４】
【実験例２】ラット血しょうにおけるトロンビン時間
（ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｔｉｍｅ：ＴＴ）測定 一晩絶食させた体重２２０±２０ｇ（６〜７週齢）の
Ｓ．Ｄ．系雄ラットを使用して薬物投与直前に心臓から
採血し、５０％ＰＥＧ４００に溶解させた本発明の化合
物を経口投与した後、３０、６０、１２０、２４０分毎
に採血した。この血液に０．１０８Ｍクエン酸ナトリウ
ムを９：１の比で混合して４℃で５分間１５，０００ｒ
ｐｍで遠心分離して血しょうだけを採取し、ＴＴ測定前
まで−２０℃で保管した。ＴＴは次のような方法によっ
て測定した。血しょう５０μｌにオーレンス緩衝液（Ｏ
ｗｒｅｎ’ｓ ｂｕｆｆｅｒ）２００μｌを加え、希釈
された血しょうを血液凝固測定用バイアルに１００μｌ
を分注した後、３７℃で２分間培養した。このバイアル
に予め培養して置いた２０Ｕ／ｍｌのトロンビン１００
μｌを加えて凝血が起こるまでの時間（ＴＴ）を測定し
た。薬物投与後のラット血しょうのＴＴと薬物投与前の
ラット血しょうのＴＴの量を求めて下記の表２に表し
た。
（ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｔｉｍｅ：ＴＴ）測定 一晩絶食させた体重２２０±２０ｇ（６〜７週齢）の
Ｓ．Ｄ．系雄ラットを使用して薬物投与直前に心臓から
採血し、５０％ＰＥＧ４００に溶解させた本発明の化合
物を経口投与した後、３０、６０、１２０、２４０分毎
に採血した。この血液に０．１０８Ｍクエン酸ナトリウ
ムを９：１の比で混合して４℃で５分間１５，０００ｒ
ｐｍで遠心分離して血しょうだけを採取し、ＴＴ測定前
まで−２０℃で保管した。ＴＴは次のような方法によっ
て測定した。血しょう５０μｌにオーレンス緩衝液（Ｏ
ｗｒｅｎ’ｓ ｂｕｆｆｅｒ）２００μｌを加え、希釈
された血しょうを血液凝固測定用バイアルに１００μｌ
を分注した後、３７℃で２分間培養した。このバイアル
に予め培養して置いた２０Ｕ／ｍｌのトロンビン１００
μｌを加えて凝血が起こるまでの時間（ＴＴ）を測定し
た。薬物投与後のラット血しょうのＴＴと薬物投与前の
ラット血しょうのＴＴの量を求めて下記の表２に表し
た。
【００４５】
【表２】
【化２５】
【００４６】
【実験例３】薬物動力学的試験 試験方法：体重２２０±２０ｇ、Ｓ．Ｄ．系の雄ラット
を２４時間絶食させた後にエーテル麻酔させて大腿部静
脈と動脈にカニューレを挿入した後、生理食塩水に溶解
させた実施例１の化合物を静脈注射と経口投与した。各
時間別に採血した血液に即時メタノールを加えて遠心分
離（１５，０００ｒｐｍ、５分、４℃）した後、上層を
定量的に採取して２５４ｎｍでＤＡＤ検出器（Ｄｉｏｄ
ｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ダイオードアレイ
ディテクター）を使用してＨＰＬＣで血液中の薬物濃度
を分析した。 試験結果：実施例１の化合物を静脈及び経口投与した後
に分析された時間別血中濃度を表３及び表４にそれぞれ
記録し、薬物動力学的パラメータを表５に記録した。こ
れらの表に記録された結果から判るように、実施例１の
化合物は静脈内投与したとき血中から体内に速やかに分
布されて徐々に消失された。また経口投与のとき実施例
１の化合物は速やかに吸収され、血中持続時間が長くて
血中消失半減期（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｈａｌｆ−
ｌｉｆｅ）は２５３分であり、生物学的利用率は６１．
１％で非常に優れた結果を表した。特に実施例１の化合
物と対照化合物（韓国特許出願第９７−２２５６６号の
８８番化合物）の薬物学的実験パラメータに対する表５
の結果から判るように、実施例１の化合物は対照化合物
と比較して血中持続時間及び生物学的利用率が２倍程度
改善された。
を２４時間絶食させた後にエーテル麻酔させて大腿部静
脈と動脈にカニューレを挿入した後、生理食塩水に溶解
させた実施例１の化合物を静脈注射と経口投与した。各
時間別に採血した血液に即時メタノールを加えて遠心分
離（１５，０００ｒｐｍ、５分、４℃）した後、上層を
定量的に採取して２５４ｎｍでＤＡＤ検出器（Ｄｉｏｄ
ｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ダイオードアレイ
ディテクター）を使用してＨＰＬＣで血液中の薬物濃度
を分析した。 試験結果：実施例１の化合物を静脈及び経口投与した後
に分析された時間別血中濃度を表３及び表４にそれぞれ
記録し、薬物動力学的パラメータを表５に記録した。こ
れらの表に記録された結果から判るように、実施例１の
化合物は静脈内投与したとき血中から体内に速やかに分
布されて徐々に消失された。また経口投与のとき実施例
１の化合物は速やかに吸収され、血中持続時間が長くて
血中消失半減期（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｈａｌｆ−
ｌｉｆｅ）は２５３分であり、生物学的利用率は６１．
１％で非常に優れた結果を表した。特に実施例１の化合
物と対照化合物（韓国特許出願第９７−２２５６６号の
８８番化合物）の薬物学的実験パラメータに対する表５
の結果から判るように、実施例１の化合物は対照化合物
と比較して血中持続時間及び生物学的利用率が２倍程度
改善された。
【００４７】
【表３】
【００４８】
【表４】
【００４９】
【表５】
Claims (8)
- 【請求項１】 下記化学式１の化合物及びその薬剤学的
に許容される塩： 化学式１ 【化１】 式中、 ｎは１ないし３の整数を表わし、 Ｒ１はハロゲンによって置換されていてもよい低級アル
キルを表わし、 Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ３は低級アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを
表わす。 - 【請求項２】 ｎは２または３であり、Ｒ１はメチル、
エチル、プロピル、または２−フルオロエチルを表わ
し、Ｒ２は水素またはエチルを表わし、Ｒ３はメチル、
エチルまたはシクロヘキシルを表す請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸；４−
［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジ
ニル］カルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（プ
ロピオニルアミノ）ブタン酸；４−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−メチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）
ブタン酸；４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−プロピルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸；４−
［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ
−１−（２−フルオロエチルインドール）−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ブタン酸；５−
［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジ
ニル］カルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−（ア
セチルアミノ）吉草酸；５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）
−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−
２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリ
ジニル］−（Ｓ）−２−（シクロヘキサノイルアミノ）
吉草酸で構成されたグループ中から選択された請求項１
記載の化合物。 - 【請求項４】 活性成分として有効量の請求項１で定義
された化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容され
る塩と薬剤学的に許容される担体を含有するトロンビン
抑制剤組成物。 - 【請求項５】 血栓症予防及び治療剤として使用するた
めの請求項４記載のトロンビン抑制剤組成物。 - 【請求項６】 経口投与用製剤に剤形化された請求項４
記載のトロンビン抑制剤組成物。 - 【請求項７】 （ａ）下記化学式４の化合物を溶媒中で
塩基の存在下でハロゲン化アシルまたは有機カルボン酸
と反応させて下記化学式３の化合物を生成させ、（ｂ）
生成された化学式３の化合物のニトリルグループをアミ
ジノグループに転換させて下記化学式１ｂの化合物を製
造した後、（ｃ）必要に応じて化学式１ｂの化合物を加
水分解させて下記化学式１ａの化合物を製造することを
特徴とする請求項１で定義された化学式１の化合物及び
その塩を製造する方法。 化学式４ 【化２】 化学式３ 【化３】 化学式１ｂ 【化４】 化学式１ａ 【化５】 式中、 ｎ、Ｒ１、Ｒ３は請求項１で定義した通りであり、 Ｒ２′は請求項１で定義されたＲ２と同一であるが、但
し水素は除外される。 - 【請求項８】 下記化学式３の化合物及びその塩： 化学式３ 【化６】 式中、 ｎ、Ｒ１、及びＲ３は請求項１で定義した通りであり、 Ｒ３′は請求項１で定義されたＲ３と同一であるが、但
し水素は除外される。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7361663B2 (en) * | 1999-11-10 | 2008-04-22 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | N-acylpyrrolidin-2-ylalkylbenzamidine derivatives as inhibitors of factor Xa |
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| US7361663B2 (en) * | 1999-11-10 | 2008-04-22 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | N-acylpyrrolidin-2-ylalkylbenzamidine derivatives as inhibitors of factor Xa |
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