JP3558588B2 - ニューロトロフィン産生・分泌促進剤 - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、神経障害などの治療および予防に有用なアゾール誘導体またはその塩を含有するニューロトロフィン産生・分泌促進剤、ニューロトロフィン産生・分泌促進作用を有する新規チアゾール誘導体およびオキサゾール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ニューロトロフィンは神経成長因子（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ： ＮＧＦ）遺伝子ファミリーの総称で、中枢および末梢神経系細胞の分化や機能維持、またシナプス形成や、損傷時の再生、修復などに重要な役割を演じる蛋白質である。現在までに、哺乳類においてはＮＧＦ以外に脳由来神経栄養因子（ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ： ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ−３： ＮＴ−３）、およびニューロトロフィン−４／５（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ−４／５： ＮＴ−４／５）が知られている（魚類でニューロトロフィン−６：ＮＴ−６が発見されているが、哺乳類に存在するかは不明）。これらはいずれも類似の構造を持ち、類似の生理活性を有するが、応答するニューロンに対する特異性に差があることが知られている。一方、ニューロトロフィンの受容体としては ｔｒｋ ファミリーの遺伝子産物であるＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣが同定されており、ＮＧＦはＴｒｋＡに、ＢＤＮＦとＮＴ−４／５はＴｒＫＢに、ＮＴ−３はＴｒｋＣに高い親和性を有している。ニューロトロフィンの神経系に対する複雑な作用は、ニューロトロフィンとその受容体の機能、分布、発現調節機構に由来すると考えられている。
ニューロトロフィンは、その神経系への多様な作用から、臨床応用の可能性が示唆されている。実際にＮＧＦは、動物実験において脳内投与により記憶や学習能力が高まり、脳虚血によるニューロンの死滅を防ぐことが知られている（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ２９３巻， ３０５頁（１９８５年）； Ｓｉｅｎｃｅ， ２３５巻， ２１４頁（１９８６年）； Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８３巻， ９２３１頁（１９８６年）など）。また、アルツハイマー病患者の脳内にＮＧＦを直接注入した結果、痴呆症状が改善されたことがランス・オルソンらにより確認されている（１９９１年アルツハイマー病のシンポジウム）。さらに、糖尿病性神経障害患者では血清中のＮＧＦ量が低下し、動物実験においてもＮＧＦ投与により糖尿病性神経障害の病態が改善されること（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃａｎｄ．， ８１巻， ４０２頁（１９９０年）； Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ６３４巻， ７頁（１９９４年））などから、ＮＧＦは中枢神経系のみならず、末梢神経系疾患にも有用であると考えられている。一方、ラットの坐骨神経に損傷を与えると、シュワン細胞は一過性にＮＧＦを合成・分泌するが、その後長期にわたってＢＤＮＦを合成・分泌することが知られている（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １１９巻， ４５頁（１９９２年））。また、ＢＤＮＦは、遺伝的に運動神経変性を起こすウォブラーマウスに筋肉内投与することにより神経変性が阻止されること（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ５０（４Ｓ）Ａ２４６（１９９８年））、ラット運動神経変性や神経細胞死に対して保護効果を示すこと（第４０回日本神経化学会， ２３８（１９９７年）； 第１５回国際神経化学会， Ｓ８５（１９９５年））、アクリルアミド神経障害モデルの運動機能や感覚神経細胞に対し保護作用を示すこと（第６９回日本薬理学会， Ｐ−５３２， １９９６年）などが知られている。
【０００３】
これらの観点から、ＮＧＦはガン化学療法や糖尿病によって起こる末梢神経障害治療剤（ジェネンテック社）として、ＢＤＮＦは神経変性疾患治療剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）治療剤（住友製薬、リジェネロン社）として現在臨床試験中である。
しかしながら、これらニューロトロフィンは、いずれも分子量１万以上の高分子蛋白質であり、治療剤として用いる場合、投与法上の制約や安全性の問題があることも知られている。従って、特定組織においてニューロトロフィンの産生・分泌を促進する低分子化合物の探索は、中枢あるいは末梢神経系疾患の予防・治療剤を開発するうえで非常に有意義である。これまで、ＮＧＦの産生・分泌促進作用を有する低分子化合物としては、例えばカテコール誘導体（Ｆｕｒｕｋａｗａ． Ｙ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２６１巻， ６０３９頁（１９８６年）、特開昭６３−８３０２０、特開昭６３−１５６７５１、特開平２−５３７６７、特開平２−１０４５６８、特開平２−１４９５６１、特開平３−９９０４６、特開平３−８３９２１、特開平３−８６８５３、特開平５−３２６４６）、キノン誘導体（特開平３−８１２１８、特開平４−３３００１０、特開平７−２８５９１２）、グルタミン酸誘導体（特開平７−２２８５６１）、不飽和脂肪酸誘導体（特開平８−１４３４５４）、オイデスマン誘導体（特開平８−７３３９５）、縮環系オキサゾール誘導体（特開平８−１７５９９２）、カルバゾール誘導体（特開平８−１６９８７９）、インドール誘導体（特開平７−１１８１５２、特開平８−２３９３６２）、天然物由来のテルペン誘導体（特開平７−１４９６３３、特開平８−３１９２８９）などが知られているが、その作用は十分でなく、より活性が強い化合物が望まれている。また、プリン誘導体であるレテプリニム（ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ， ＮｅｕｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社， 米国）が、動物モデルにおいて、脳内のニューロトロフィンの産生を促進することが知られている。
ところで、本発明の有効成分である後記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩のうちＸがＯである化合物のいくつかは、特開平９−３２３９８３（ＷＯ９７／３６８８２）に公開されており公知であるが、これら公知化合物のニューロトロフィン産生・分泌促進作用は知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、糖尿病性神経障害、ガン化学療法等によるその他の末梢神経障害、糖尿病性心筋症、神経変性疾患、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、脳虚血性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、うつ病、炎症性腸疾患等の予防・治療に有効なニューロトロフィンの産生・分泌促進剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、特定のアゾール誘導体またはその塩が、優れたニューロトロフィン産生・分泌促進作用を有することを知見し、更に検討を重ね、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式
【化４】
Figure 0003558588
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を、Ａは置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、Ｂは置換されていてもよい芳香族基を、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を、Ｙは２価の炭化水素基または複素環基を示す。］で表されるアゾール誘導体またはその塩を含有してなるニューロトロフィン産生・分泌促進剤；
（２）前記（１）記載のアゾール誘導体またはその塩のプロドラッグを含有してなるニューロトロフィン産生・分泌促進剤；
（３）Ｒ１が置換されていてもよい含窒素複素環基である前記（１）記載の剤；
（４）Ｒ１が置換されていてもよい芳香族複素環基である前記（１）記載の剤；
（５）Ｒ１が置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環基である前記（１）記載の剤；
（６）Ｒ１が置換されていてもよいイミダゾリル基である前記（１）記載の剤；
（７）Ａが置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヒドロキシ基である前記（１）記載の剤；
（８）Ａが置換されていてもよいアリールオキシ基である前記（１）記載の剤；
（９）Ａが置換されていてもよいアルキル基で置換されたフェノキシ基である前記（１）記載の剤；
（１０）Ｂが置換されていてもよいフェニル基である前記（１）記載の剤；
（１１）Ｙが２価の脂肪族炭化水素基である前記（１）記載の剤；
（１２）Ｘが−Ｏ−である前記（１）記載の剤；
（１３）Ｘが−Ｓ−である前記（１）記載の剤；
（１４）Ｘが−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）である前記（１）記載の剤；
（１５）アゾール誘導体が４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールブタノール、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールペンタノール、４−（４−クロロフェニル）−５−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール、３−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピル］−１−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールまたは４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールである前記（１）記載の剤；
（１６）神経障害の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（１７）末梢神経障害の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（１８）式
【化５】
Figure 0003558588
［式中、Ｒ１ａは置換されていてもよい複素環基を、Ａは置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、Ｂは置換されていてもよい芳香族基を、Ｙは２価の炭化水素基または複素環基を示す。］で表されるチアゾール誘導体またはその塩；
（１９）前記（１８）記載のチアゾール誘導体またはその塩のプロドラッグ；
（２０）Ｒ１ａが置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環基である前記（１８）記載の化合物；
（２１）Ｒ１ａが置換されていてもよいイミダゾリル基である前記（１８）記載の化合物；
（２２）Ａが置換されていてもよいアリールオキシ基である前記（１８）記載の化合物；
（２３）Ｂが置換されていてもよいフェニル基である前記（１８）記載の化合物；
（２４）Ｙが２価の脂肪族炭化水素基である前記（１８）記載の化合物；
（２５）前記（１８）記載のチアゾール誘導体またはその塩を含有してなる医薬組成物；
（２６）ニューロトロフィン産生・分泌促進剤である前記（２５）記載の組成物；
（２７）神経障害の予防・治療剤である前記（２５）記載の組成物；
（２８）末梢神経障害の予防・治療剤である前記（２５）記載の組成物；
（２９）式
【化６】
Figure 0003558588
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を、Ａｂはアルキル基で置換され、さらに置換されていてもよいアリールオキシ基を、Ｂは置換されていてもよい芳香族基を、Ｙは２価の炭化水素基または複素環基を示す。］で表されるオキサゾール誘導体またはその塩；
（３０）Ａｂがアルキル基で置換されたアリールオキシ基である前記（２９）記載の化合物；
（３１）前記（２９）記載のオキサゾール誘導体またはその塩のプロドラッグ；
（３２）Ｒ１が置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環基である前記（２９）記載の化合物；
（３３）Ｒ１が置換されていてもよいイミダゾリル基である前記（２９）記載の化合物；
（３４）Ｒ１がＣ１−１０アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル基である前記（３３）記載の化合物；
（３５）Ｂが置換されていてもよいフェニル基である前記（２９）記載の化合物；
（３６）Ｂがハロゲンで置換されていてもよいフェニル基である前記（３５）記載の化合物；
（３７）Ｙが２価の脂肪族炭化水素基である前記（２９）記載の化合物；
（３８）Ｙが炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基である前記（３７）記載の化合物；
（３９）前記（２９）記載のオキサゾール誘導体またはその塩を含有してなる医薬組成物；
（４０）ニューロトロフィン産生・分泌促進剤である前記（３９）記載の組成物；
（４１）神経障害の予防・治療剤である前記（３９）記載の組成物；
（４２）末梢神経障害の予防・治療剤である前記（３９）記載の組成物；
（４３）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールまたはその塩；
（４４）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールまたはその塩の結晶；
（４５）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールまたはその塩；
（４６）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールまたはその塩の結晶；
（４７）５−［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールまたはその塩；
（４８）５−［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールまたはその塩の結晶；
などに関する。
【０００６】
上記式（Ｉ）中の各置換基の定義は次の通りである。
１）複素環基（ Ｒ１、Ａ）
Ｒ１あるいはＡで示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５または６員環またはその縮合環が挙げられる。縮合環としては、例えばこのような５または６員環と、１または２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環との縮合環が挙げられる。
【０００７】
複素環基の具体例としては、例えばピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル等）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル等）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル等）、ピラジニル（例、２−ピラジニル等）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル等）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル等）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル等）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル等）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル等）、１，２，４−オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル等）、１，２，４−トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル等）、１，２，３−トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル等）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル等）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル等）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル等）、１Ｈ−インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル等）、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−１−イル等）、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル等）、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル等）、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル等）、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−１−イル等）、ベンズトリアゾリルなどの芳香族複素環基；およびピロリジニル（例、１−ピロリジニル等）、ピペリジル（例、１−ピペリジル等）、モルホリニル（例、モルホリン−４−イル等）、チオモルホリニル（例、チオモルホリン−４−イル等）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル等）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル等）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル等）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−２−イル等）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル等）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル等）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル等）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル等）、オキサジニル（例、オキサジン−２−イル等）等の非芳香族複素環基等が挙げられ、好ましくは、例えばアゾリル基（例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル等）、アゾリニル基（例えば、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル等）、アゾリジニル基（例えば、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等）などである。
【０００８】
１−１）複素環基の置換基
Ｒ１あるいはＡで示される複素環基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ基、オキソ基が挙げられる。
【０００９】
該オキソ基で置換された複素環基としては、例えば１または２個のオキソ基で置換されたアゾリジニル基などが挙げられ、その具体例としては、例えば２−オキソイミダゾリジニル（例えば、２−オキソイミダゾリジン−１−イル等）、２，４−ジオキソイミダゾリジニル（例えば、２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル等）、２，４−ジオキソオキサゾリジニル（例えば、２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル等）または２，４−ジオキソチアゾリジニル（例えば、２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル等）などが挙げられる。
【００１０】
該脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ．−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【００１１】
該脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル、ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、ビシクロ〔３．２．１〕オクチル、ビシクロ〔３．２．２〕ノニル、ビシクロ〔３．３．１〕ノニル、ビシクロ〔４．２．１〕ノニル、ビシクロ〔４．３．１〕デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
アリール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００１２】
芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
【００１３】
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルなどが挙げられる。
ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
置換されていてもよいアミノ基としては、例えばヒドロキシで置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数１〜１０のアシル基（例、ホルミル、Ｃ１−９アルキル−カルボニル等）、炭素数６〜１２の芳香族基（例、フェニルなどのＣ６−１２アリール等）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例、ベンジル等）等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（−ＮＨ２基）が挙げられる。置換されたアミノ基としては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ等が挙げられる。
【００１４】
置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３ないし１０のシクロアルケニル基または炭素数６〜１２の芳香族基（例、フェニルなどのＣ６−１２アリール基等）とカルボニル基とが結合した基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどのＣ１−１０アルキル−カルボニル基；シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニルなどのＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基；クロトニルなどのＣ２−１０アルケニル−カルボニル基；２−シクロヘキセンカルボニルなどのＣ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基；ベンゾイル、ニコチノイルなどのＣ６−１２アリールカルボニル基等）；ホスホノ基などが挙げられる。置換されたアシル基における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素など）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
【００１５】
置換されていてもよいヒドロキシ基において、置換されたヒドロキシ基としては、例えばハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、トリフルオロアセチルアミノ等）で置換されていてもよいアルコキシ基；アルケニルオキシ基；アラルキルオキシ基；アシルオキシ基；アリールオキシ基；アルキルスルホニルオキシ基；アリールスルホニルオキシ基；インダニルオキシ基；１ないし４個のＣ１−６アルキル（例、メチル等）で置換されていてもよいテトラヒドロナフトキシ基等が挙げられる。
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ、ｔ．−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（ａｌｌｙｌ）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメトキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）等が挙げられる。アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ基）は、１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素など）；ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ等）；ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル等）またはシアノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ．−ブチル等）；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ等）；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル等）；Ｃ１−６アルキルスルファニル（例、メチルスルファニル等）；Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ等）等が挙げられる。置換されたアリールオキシ基としては、例えば２−，３−または４−クロロフェノキシ；２−，３−または４−メトキシフェノキシ；２−，３−または４−メチルフェノキシ；２−，３−または４−シアノフェノキシ；２−，３−または４−ヒドロキシフェノキシ；等が挙げられる。
アルキルスルホニルオキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
アリールスルホニルオキシ基の好適な例としては、炭素数６〜１２のアリールスルホニルオキシ基（該Ｃ６−１２アリールスルホニルオキシ基は、メチル等のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、例えばフェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００１６】
置換されていてもよいチオール基（置換されていてもよいメルカプト基）において、置換されたチオール基としては、例えばヒドロキシで置換されていてもよいアルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヘテロアリールスルファニル基、アラルキルスルファニル基、ヘテロアリールアルキルスルファニル基、アシルスルファニル基などが挙げられる。
アルキルスルファニル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ．−ブチルスルファニル、ｔ．−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、ネオペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニル、ヘプチルスルファニル、ノニルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニルなど）等が挙げられる。
アリールスルファニル基の好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールスルファニル基、例えばフェニルスルファニル、ナフチルスルファニル、４−メチルフェニルスルファニル等が挙げられる。
ヘテロアリールスルファニル基としては、例えば前記した芳香族複素環基により置換されたチオール基が挙げられ、なかでも２−ピリジルスルファニル、３−ピリジルスルファニル、２−イミダゾリルスルファニル、１，２，４−トリアゾール−５−イルスルファニル、２−ピリミジニルスルファニル等が好ましい。
アラルキルスルファニル基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルスルファニル基、例えばフェニル−Ｃ１−４アルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニル、フェネチルスルファニルなど）等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキルスルファニル基としては、例えば前記した芳香族複素環基により置換されたアルキルスルファニル基が挙げられる。ここにおいて、アルキルスルファニル基は前記アルキルスルファニル基と同様のものが挙げられる。ヘテロアリールアルキルスルファニル基の好適な例としては、ピリジル−Ｃ１− ４アルキルスルファニル基（例、２−ピリジルメチルスルファニル、３−ピリジルメチルスルファニル等）等が挙げられる。
アシルスルファニル基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルスルファニル基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルスルファニル基（例、アセチルスルファニル、プロピオニルスルファニル、ブチリルスルファニル、イソブチリルスルファニルなど）等が挙げられる。
【００１７】
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ基において、エステル化されたカルボキシ基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなどのＣ１−４アルコキシ−カルボニル基等が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルなどのＣ７−９アラルキルオキシ−カルボニル基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル，ｐ−トリルオキシカルボニルなどのＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基としては、例えば前記した芳香族複素環基により置換されたアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。ここにおいて、アルキルオキシカルボニル基は前記アルコキシカルボニル基と同様のものが挙げられる。ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、ピリジル−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例、２−ピリジルメトキシカルボニル、３−ピリジルメトキシカルボニル等）等が挙げられる。
【００１８】
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基において、アミド化されたカルボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）
〔式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基などが挙げられる。ここにおいて、Ｒ５またはＲ６で示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基の置換基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基等が挙げられる。Ｒ５またはＲ６で示される置換されていてもよいヒドロキシ基としては、Ｒ１またはＡで示される置換されていてもよいヒドロキシ基と同様の基等が挙げられる。また、Ｒ５またはＲ６ で示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、Ｒ１またはＡで表される複素環基の置換基として例示した芳香族複素環基などが挙げられる。Ｒ５またはＲ６における置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素，フッ素，臭素．ヨウ素など）、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
【００１９】
１−２）複素環基上の置換基の置換基
式（Ｉ）中、Ｒ１またはＡで示される複素環基上の置換基は、それらが脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基，アリール基，芳香族複素環基，非芳香族複素環基などを含む置換基であるときは、さらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン化されていてもよく、カルボキシル、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシから選ばれた置換基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル，ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル，フリル，ピリジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル，モルホリニル，チオモルホリニル，ピペリジル，ピロリジニル，ピペラジニルなど）、炭素数７〜９のアラルキル基（例、ベンジルなど）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノなどのＣ１−７アルキル−カルボニルアミノ；ベンゾイルアミノなど）、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、アセチルなどのＣ１−７アルキル−カルボニルなど）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−４）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシなど）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ，ナフチルオキシなど）、メルカプト基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数７〜９のアラルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニルなど）、炭素数６〜１４のアリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル，ナフチルスルファニルなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられる。
【００２０】
２）Ｒ１の定義
式（Ｉ）中、Ｒ１で示されるハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものなどが挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｒ１は好ましくは置換されていてもよい複素環基である。Ｒ１としては、置換されていてもよい含窒素複素環基が好ましく、また、置換されていてもよい芳香族複素環基が好ましい。なかでも、Ｒ１としては、置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環基が好ましく、とりわけ、置換されていてもよいイミダゾリル基が好ましい。
【００２１】
２’）Ａの定義
式（Ｉ）中、Ａで示される置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものなどが挙げられる。
式（Ｉ）中、Ａは好ましくは置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヒドロキシ基である。なかでも、Ａとしては置換されていてもよいアリールオキシ基が好ましく、とりわけ、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいフェノキシ基（好ましくは、アルキル基で置換されていてもよいフェノキシ基）が好ましい。
【００２２】
３）Ｂの芳香族基
式（Ｉ）中、Ｂで示される置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。
芳香族炭化水素基の好適な例としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、例えばＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、例えばフリル、チエニル、ピリジル、キノリル等が好ましい。
３−１）Ｂの芳香族基の置換基
Ｂで示される置換されていてもよい芳香族基における置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
ここにおいて、ハロゲン原子としては、例えばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等が挙げられる。
置換されていてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基が好ましい。
置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が好ましい。
置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましい。
前記した置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいシクロアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
置換されたアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
置換されたアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、１−ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル等が挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｂは、好ましくは置換されていてもよい芳香族炭化水素基であり、特に置換されていてもよいフェニル基が汎用される。
【００２３】
４）ＹおよびＸの定義
式（Ｉ）中、Ｙで示される２価の炭化水素基としては、２価の脂肪族炭化水素基、２価の脂環式炭化水素基、２価の芳香族炭化水素基などが挙げられる。
Ｙで示される２価の脂肪族炭化水素基は、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和、不飽和のいずれでもよい。該脂肪族炭化水素基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基における置換基として例示した脂肪族炭化水素基から水素原子１個を除去して形成される２価の基などが挙げられ、なかでも、炭素数１〜７のものが好ましく、その具体例としては、例えば−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）２−，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−，−（ＣＨ２）３−，−（ＣＨ２）４−，−（ＣＨ２）５−，−（ＣＨ２）６−，−（ＣＨ２）７−等の飽和のもの、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）＝ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−等の不飽和のものが挙げられる。Ｙは、好ましくは炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基であり、さらに飽和であることが好ましい。Ｙの好ましい具体例としては、例えば−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−が挙げられる。
Ｙで示される２価の脂環式炭化水素基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基における置換基として例示した脂環式炭化水素基から水素原子１個を除去して形成される２価の基などが挙げられる。
Ｙで示される２価の芳香族炭化水素基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したアリール基から水素原子１個を除去して形成される２価の基などが挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｙで示される２価の複素環基としては、２価の芳香族複素環基、２価の非芳香族炭化水素基などが挙げられる。
Ｙで示される２価の芳香族複素環基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基における置換基として例示した芳香族複素環基から水素原子１個を除去して形成される２価の基などが挙げられる。
Ｙで示される２価の非芳香族炭化水素基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基における置換基として例示した非芳香族炭化水素基から水素原子１個を除去して形成される２価の基などが挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｙは好ましくは２価の脂肪族炭化水素基であり、特にアルキレン基が汎用される。
式（Ｉ）中、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子（好ましくは、酸素原子または硫黄原子）を示す。
Ｘで示される置換されていてもよい窒素原子としては、例えば、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）などが挙げられる。
ここで、Ｒ４で示される置換されていてもよい炭化水素基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基の置換基として例示した置換されていてもよい炭化水素基などが挙げられる。
Ｒ４で示される置換されていてもよいアシル基としては、Ｒ１またはＡで示される複素環基の置換基として例示した置換されていてもよいアシル基などが挙げられる。
Ｒ４で示される置換されていてもよい複素環基としては、Ｒ１またはＡで表される置換されていてもよい複素環基と同様なものが挙げられる。
Ｒ４としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基などが好ましく、なかでも、水素原子、置換されていてもよいアルキル基などが好ましく、とりわけ、水素原子、低級（Ｃ１−４）アルキル基などが好ましい。
【００２４】
５）好ましい化合物
本発明の式（Ｉ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕は、以下のような場合が好ましい形態である。
（１）式（Ｉ）において、Ｒ１が置換されていてもよい複素環基で、例えばその複素環基が、（ｉ）環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５または６員環、または（ｉｉ）このような５または６員環と、１または２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の窒素原子を含む５員環との縮合環（さらに好ましくは、アゾリル基）である場合。
（２）式（Ｉ）において、Ａが置換されていてもよい複素環基で、例えばその複素環基が、（ｉ）環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５または６員環、または（ｉｉ）このような５または６員環と、１または２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の窒素原子を含む５員環との縮合環（さらに好ましくは、アゾリル基、アゾリニル基またはアゾリジニル基）である場合。
（３）式（Ｉ）において、Ａが置換されていてもよいヒドロキシ基、さらに好ましくは（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−１０アルコキシ基、（ｉｉｉ）Ｃ２−１０アルケニルオキシ基、（ｉｖ）Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、（ｖ）Ｃ２−１３アシルオキシ基、（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基または（ｖｉｉ）Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ基である場合。
（４）式（Ｉ）において、Ｙが炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基であり、さらに好ましくは炭素数２〜４の２価の脂肪族炭化水素基である場合。
【００２５】
（５）式（Ｉ）において、Ｒ１が（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１４アリールおよびＣ１−１０アルキルスルファニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミニル基、（ｉｉｉ）Ｃ１−１０アルコキシ基、（ｉｖ）Ｃ６−１４アリールオキシ基、（ｖ）Ｃ１−１０アルキルスルファニル基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１４アリールで置換されていてもよいイミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたはピリジルで置換されたチオール基、（ｖｉｉｉ）ピリジル−Ｃ１−４アルキルスルファニル基、または（ｉｘ）１または２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよいアミノ基；
Ａが（ｉ）ホルミル基、（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソオキサゾリジニルまたは２，４−ジオキソチアゾリジニル基、（ｉｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｖ）ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（ｖ）Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、（ｖｉｉ）Ｃ７−９アラルキルオキシ−カルボニル基、または（ｖｉｉｉ）式：−ＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）〔式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原子、またはＣ１−１０アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルを示す〕で表される基；
Ｂはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基；および
Ｙは−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−である場合。
【００２６】
（６）式（Ｉ）において、Ｒ１が置換されていてもよい複素環基；Ａが置換されていてもよい複素環基；およびＹが炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基である場合。
（７）前記（６）において、Ｒ１およびＡで表される複素環基が、それぞれアゾリル基、アゾリニル基またはアゾリジニル基である場合。
（８）前記（６）において、Ｒ１で表される複素環基がアゾリル基、およびＡで表される複素環基がアゾリル基、アゾリニル基またはアゾリジニル基である場合。
（９）前記（７）において、Ｒ１およびＡで表されるアゾリル基、アゾリニル基およびアゾリジニル基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル基である場合。
【００２７】
（１０）前記（６）において、Ｒ１がＣ１−１０アルキル、Ｃ６−１４アリールおよびＣ１−１０アルキルスルファニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいアゾリル基である場合。
（１１）前記（１０）において、アゾリル基がイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル基である場合。
（１２）前記（６）において、Ａが１または２個のＣ１−１０アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよいアゾリル、アゾリニルまたはアゾリジニル基で、さらに好ましくは、Ｃ１−１０アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソオキサゾリジニルまたは２，４−ジオキソチアゾリジニル基である場合。
【００２８】
（１３）前記（６）において、Ｂが置換されていてもよいフェニル基で、さらに好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基である場合。
（１４）前記（６）において、Ｙが炭素数３〜５の２価の脂肪族炭化水素基で、さらに好ましくは−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）５−である場合。
（１５）式（Ｉ）において、Ｒ１が置換されていてもよい複素環基；Ａが置換されていてもよいヒドロキシ基；およびＹが炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基である場合。
【００２９】
（１６）前記（１５）において、Ｒ１で表される複素環基がアゾリル基（例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルまたはテトラゾリル基）である場合。
（１７）前記（１５）において、Ｒ１がＣ１−１０アルキル、Ｃ６−１４アリールおよびＣ１−１０アルキルスルファニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいアゾリル基（例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル基など）である場合。
【００３０】
（１８）前記（１５）において、Ａが（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−１０アルコキシ基、（ｉｉｉ）Ｃ２−１０アルケニルオキシ基、（ｉｖ）Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、（ｖ）Ｃ２−１３アシルオキシ基、（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基または（ｖｉｉ）Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ基で、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基である場合。
（１９）前記（１５）において、Ｂが置換されていてもよいフェニル基で、さらに好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基である場合。
（２０）前記（１５）において、Ｙが炭素数３〜５の２価の脂肪族炭化水素基で、さらに好ましくは、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）５−である場合。
（２１）式（Ｉ）において、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノールまたはその塩、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールブタノールまたはその塩、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールまたはその塩、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールペンタノールまたはその塩、または４−（４−クロロフェニル）−５−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールまたはその塩である場合。
【００３１】
式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、例えば以下に示す化合物（１）〜（７）などが挙げられる。
（１）４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール
（２）３−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピル］−１−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
（３）４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール
（４）４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール
（５）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール
（６）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール
（７）５−［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール
これら化合物を、以下、単に化合物（１）、化合物（２）などと略記することがある。
【００３２】
６）新規な化合物
前記化合物（Ｉ）またはその塩のうち、式（Ｉａ）
【化７】
Figure 0003558588
［式中、 Ｒ１ａは置換されていてもよい複素環基を、Ａは置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、Ｂは置換されていてもよい芳香族基を、Ｙは２価の脂肪族炭化水素基を示す。］
で表されるチアゾール誘導体またはその塩、および式（Ｉｂ）
【化８】
Figure 0003558588
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を、Ａｂはアルキル基で置換され、さらに置換されていてもよいアリールオキシ基を、Ｂは置換されていてもよい芳香族基を、Ｙは２価の炭化水素基または複素環基を示す。］で表されるオキサゾール誘導体またはその塩は新規化合物である。
上記式中の各置換基の定義は、前記式（Ｉ）で表される化合物の各置換基の定義と同じである。但し、Ｒ１ａはＲ１としての置換されていてもよい複素環基の定義と同じである。Ａｂは前記Ａとして例示した置換されていてもよいアリールオキシ基のうち、アルキル基で置換され、さらに置換されていてもよいアリールオキシ基を示す。ここでアルキル基は、好ましくは炭素数１〜４のアルキルであり、アリールオキシ基は、好ましくは炭素数６〜１４のアリールオキシ基である。また、アリールオキシ基における置換基としては、例えばハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素など）、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシなど）等が挙げられる。
Ａｂは、好ましくはアルキルで置換されたアリールオキシ基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜４のアルキルで置換された炭素数６〜１４のアリールオキシ基（好ましくはフェノキシ）であり、特に好ましくは式：
【化９】
Figure 0003558588
［式中、Ｃ１−４ ａｌｋｙｌはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを、好ましくはメチルなどを示す。］で示される基である。
式（Ｉｂ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
Ａｂが、炭素数１〜４のアルキルで置換された炭素数６〜１４のアリールオキシ基（好ましくはフェノキシ）；Ｒ１が置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環基（好ましくは置換されていてもよいイミダゾリル基、さらに好ましくはＣ１−１０アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル基）、特に好ましくは式：
【化１０】
Figure 0003558588
［式中、Ｃ１−１０ ａｌｋｙｌはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−４ アルキルを、さらに好ましくはメチルなどを示す。］で示される基；Ｂが置換されていてもよいフェニル基（好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基、さらに好ましくは式：
【化１１】
Figure 0003558588
［式中、Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を、好ましくは塩素を示す。］で示される基）；Ｙが２価の脂肪族炭化水素基（好ましくは炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基、さらに好ましくは−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）３−，−（ＣＨ２）４−などのＣ１−４ アルキレン、特に好ましくは−（ＣＨ２）３−）。
【００３３】
７）化合物の塩
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、水和物であってもよい。
本発明の化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよく、ここで、化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）またはその塩に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ， １４Ｃ， ３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば、式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩、式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩などの新規化合物を含む。
【００３４】
８）投与対象
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または自体公知の薬理学的に許容し得る担体などと混合して製剤化して本発明の製剤とし、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、安全に投与することができる。
【００３５】
９）製剤
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、けん濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
けん濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、例えば水溶性着色タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
本発明化合物およびその製剤（以下、単に本発明製剤と略記する）は、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤、点眼剤、点鼻剤等の非経口剤とし、安全に投与できる。
本発明製剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０など），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
本発明製剤中の化合物（Ｉ）またはその塩の含量は、例えば０．１〜１００重量％である。
【００３６】
１０）投与量
本発明製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などによっても異なるが、成人に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物を通常１回量として約０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明製剤を末梢神経障害（例、糖尿病性神経障害）の成人患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物が通常１回量として約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜４ｍｇ／ｋｇ体重投与される。この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【００３７】
１１）作用、併用薬剤
本発明製剤は、ニューロトロフィン、なかでもとりわけＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３の産生・分泌促進作用を有する。
また、本発明製剤は、運動神経および知覚神経の伝導速度改善作用を有する。
本発明製剤は、副作用がほとんどなく、末梢神経障害（例、糖尿病性神経障害、ガン治療による神経障害など）の予防・治療剤、糖尿病性心筋症の予防・治療剤、末梢神経損傷の予防・治療剤、脊髄損傷の予防・治療剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の予防・治療剤、多発性硬化症の予防・治療剤、脳虚血性疾患の予防・治療剤、アルツハイマー型老年性痴呆症の予防・治療剤、パーキンソン病あるいはハンチントン舞踏病の予防・治療剤、うつ病の予防・治療剤、炎症性腸疾患の予防・治療剤として、また末梢神経障害改善剤あるいは脳代謝障害改善剤として用いることができる。
また、本発明製剤は、慢性疼痛（例、癌性疼痛など）、痴呆症に伴う問題行動（例、徘徊、攻撃的行為など）、不安症などの予防・治療剤として用いることができる。
さらに、本発明製剤は、創傷によるしびれ、疼痛などの予防・治療剤として用いることができる。
本発明製剤は、糖尿病（例、インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病、インスリン非依存型（ＩＩ型）糖尿病など）、耐糖能異常、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症など）、高インスリン血症、肥満、過食症、高血圧、心血管疾患（例、アテローム性動脈硬化症など）などの疾患、あるいはこれらの疾患のうちのいくつかを併せ持つ症候群（例、シンドロームＸ、内臓肥満症候群など）の予防・治療薬としても用いられる。
本発明製剤は、脱分極刺激後Ｃａ２＋流入量増大作用、ＮＦ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ）−κＢ阻害作用などを有する。
本発明製剤は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明製剤に用いられる化合物（Ｉ）またはその塩と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、化合物（Ｉ）またはその塩１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等が挙げられる。
抗高脂血剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｃｈ）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明製剤と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤（例，ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例，Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、抗うつ薬（例，デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例，ラモトリジン）、抗不整脈薬（例，メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例，ＡＢＴ−５９４），エンドセリン受容体拮抗薬（例，ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例，トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例，モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α２受容体作動薬（例，クロニジン）、局所鎮痛薬（例，カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例，ＬＹ−３３３５３１），抗不安薬（例，ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例，シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例，アポモルフィン）なども本発明製剤と併用することができる。
本発明製剤と前記併用薬剤とを併用することにより、例えば本発明製剤または併用薬剤の作用増強効果；本発明製剤または併用薬剤の投与量の低減効果；本発明製剤または併用薬剤の副作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
【００３８】
１２）化合物の製法
本発明化合物（Ｉ）は、自体公知の方法により製造することができる。このような方法としては、例えば以下に記載された方法あるいはこれに準ずる方法、および特開昭５８−１８３６７６（ＥＰ−Ａ ９２２３９）、特開昭５９−１９０９７９、特開平９−３２３９８３（ＷＯ ９７／３６８８２）などに記載された方法あるいはこれに準ずる方法などが挙げられる。
Ａ法
【化１２】
Figure 0003558588
［式中、Ｚはハロゲン原子を、他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｚで示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
化合物（ＩＩ）とチオ尿素を反応して、目的物（Ｉ−１）を製造する。
本反応は、無溶媒あるいは反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応は、脱酸剤として塩基を存在させてもよく、該塩基としては例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機アミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して約１〜５モル当量である。反応温度は通常約０〜２００℃、好ましくは約３０〜１５０℃である。反応時間は通常約０．５〜２０時間である。このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３９】
Ｂ法
【化１３】
Figure 0003558588
［式中、各記号は前記と同意義を示す］
化合物（Ｉ−１）のアミノ基を変換して化合物（Ｉ−２）を製造する。本反応は、たとえば自体公知のザンドマイヤー反応の条件、すなわち塩酸あるいは臭化水素酸の存在下、溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、キノリン、ピリジンなどの芳香族アミン類、アセトン、ジメチルスルホキシド、リン酸、酢酸、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。ジアゾ化反応には、通常ジアゾ化剤として亜硝酸あるいは亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩が用いられる。また、塩化ニトロシルなどのハロゲン化ニトロシルも用いることができる。これらジアゾ化剤の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対して約１〜５モル当量である。本反応で用いられる一価あるいは二価の銅塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）などが挙げられ、その使用量は化合物（Ｉ−１）に対して約１〜５モル当量である。反応温度は通常約−２０〜２００℃、好ましくは約０〜１５０℃である。反応時間は通常約０．５〜２０時間である。
また、本反応は一価あるいは二価の銅塩の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中、亜硝酸アルキルを反応させることによっても行うことができる。該溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。使用する一価あるいは二価の銅塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）などが挙げられ、その使用量は化合物（Ｉ−１）に対して約１〜５モル当量である。使用する亜硝酸アルキルとしては、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸イソアミルなどが挙げられ、その使用量は化合物（Ｉ−１）に対して約１〜５モル当量である。反応温度は通常約−２０〜２００℃、好ましくは約０〜１５０℃である。反応時間は通常約０．５〜２０時間である。このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４０】
Ｃ法
【化１４】
Figure 0003558588
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（Ｉ−３）は、例えば化合物（Ｉ−２）と化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより製造される。本反応は、通常塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。また、化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ１ａが置換されていてもよいアミノ基である場合には、過剰の化合物（ＩＩＩ）を溶媒として用いることができる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機アミン類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。化合物（ＩＩＩ）の使用量は、通常化合物（Ｉ−２）に対して約１〜１０モル当量である。また、化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ１ａが置換されていてもよいアミノ基である場合、化合物（ＩＩＩ）の使用量は、通常化合物（Ｉ−２）に対して約１〜５０モル当量である。また、塩基を用いる場合、該塩基の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して約１〜５モル当量である。反応温度は通常約０〜２００℃、好ましくは約３０〜１５０℃である。反応時間は通常約０．５〜２０時間である。このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４１】
Ｄ法
式（Ｉｂ）で表される化合物は、例えば式（ＩＶ）
【化１５】
Figure 0003558588
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物と式（Ｖ）： Ｈ−Ａｂ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物とを自体公知のミツノブ反応に付すことによって製造することができる。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、有機リン化合物および親電子剤の存在下に行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくは芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、特に好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、例えば化合物（ＩＶ）に対して、通常１〜５当量である。
反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは、−１０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常３０分間〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記ＡないしＤ法において用いられる原料化合物および目的化合物は、塩を形成していてもよい。このような塩としては、前記化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
また、前記した化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ），（ＩＶ）および（Ｖ）は、自体公知の方法（例えばＷＯ９７／３６８８２等に記載の方法あるいはこれに準ずる方法等）にしたがって製造することができる。
【００４２】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。また、％は特記しない限り重量パーセントを示す。また、室温とは１〜３０℃を意味する。
【００４３】
【実施例】
Figure 0003558588
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機で打錠する。一錠あたり化合物（１）３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【００４４】
Figure 0003558588
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機で打錠する。一錠あたり化合物（１）３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【００４５】
製剤例５（フィルム錠の製造）
［コーティング剤の製造］
精製水２５２０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）２０９．６ｇおよびマクロゴール６０００ （ポリエチレングリコール６０００）４２．０ｇを溶解した。得られる溶液に酸化チタン２８．０ｇ、黄色三二酸化鉄０．４ｇを分散させ、被覆剤を製造した。
［裸錠の製造］
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ，（株）パウレック）中で、化合物（５） ６２．５ｇ、乳糖３７３８ｇおよびコーンスターチ ７５０．０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ） １５０ｇ を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
得られる整粒末 ４１３６ｇにクロスカルメロースナトリウム ２２０ｇ とステアリン酸マグネシウム ４４ｇ を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて重量２００ｍｇで打錠（打錠圧７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。
［フィルムコーティング錠の製造］
得られる裸錠に、ドリアコータ―コーティング機（ＤＲＣ−５００、パウレック製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物（５） ２．５ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９０００錠を得た。
裸錠処方（１錠当たりの組成）：
１）化合物（５） ２．５ｍｇ
２）乳糖 １４９．５ｍｇ
３）トウモロコシデンプン ３０．０ｍｇ
４）クロスカルメロースナトリウム １０．０ｍｇ
５）ヒドロキシプロピルセルロース ６．０ｍｇ
６） ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
合計 ２００．０ｍｇ
フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：
１）裸錠 ２００．０ｍｇ
（フィルム成分）
２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５．２４ｍｇ
３）マクロゴール６０００ １．０５ｍｇ
４）酸化チタン ０．７ｍｇ
５） 黄色三二酸化鉄 ０．０１ｍｇ
合計 ２０７．０ｍｇ
【００４６】
製剤例６（フィルム錠の製造）
化合物（５）および乳糖の使用量をそれぞれ３７５．０ｇおよび３４２５ｇとする以外は製剤例５と同様にして、１錠当たり化合物（５） １５ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９０００錠を得た。
裸錠処方（１錠当たりの組成）：
１）化合物（５） １５．０ｍｇ
２）乳糖 １３７．０ｍｇ
３）トウモロコシデンプン ３０．０ｍｇ
４）クロスカルメロースナトリウム １０．０ｍｇ
５）ヒドロキシプロピルセルロース ６．０ｍｇ
６） ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
合計 ２００．０ｍｇ
フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：
１）裸錠 ２００．０ｍｇ
（フィルム成分）
２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５．２４ｍｇ
３）マクロゴール６０００ １．０５ｍｇ
４）酸化チタン ０．７ｍｇ
５） 黄色三二酸化鉄 ０．０１ｍｇ
合計 ２０７．０ｍｇ
【００４７】
製剤例７（フィルム錠の製造）
化合物（５）および乳糖の使用量をそれぞれ１５００．０ｇおよび２３００ｇとする以外は製剤例５と同様にして、１錠当たり化合物（５） ６０ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９０００錠を得た。
裸錠処方（１錠当たりの組成）：
１）化合物（５） ６０．０ｍｇ
２）乳糖 ９２．０ｍｇ
３）トウモロコシデンプン ３０．０ｍｇ
４）クロスカルメロースナトリウム １０．０ｍｇ
５）ヒドロキシプロピルセルロース ６．０ｍｇ
６） ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
合計 ２００．０ｍｇ
フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：
１）裸錠 ２００．０ｍｇ
（フィルム成分）
２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５．２４ｍｇ
３）マクロゴール６０００ １．０５ｍｇ
４）酸化チタン ０．７ｍｇ
５） 黄色三二酸化鉄 ０．０１ｍｇ
合計 ２０７．０ｍｇ
【００４８】
参考例１Ａ シュワン細胞の培養
シュワン細胞は、新生児ＳＤラット１０匹から採取した脊髄後根神経節を０．０１％ＤＮＡ分解酵素（ＤＮａｓｅ、シグマ社製）含有０．２５％トリプシンにより酵素処理し、得られた細胞群からクローニングした。すなわち、細胞をポリ−Ｌ−リジンでコートした６０ｍｍ直径ペトリ皿に分注し、１０％仔ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、０．５％グルコース、２０μｇ／ｍｌゲンタマイシン、２．５μｇ／ｍｌアンフォテレシンＢを含むＭｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ中で培養した。培養３日目に前記培養液にＤＮＡ合成阻害剤シトシンアラビノシドを添加した液と交換し、２日間培養することで増殖の急速な線維芽細胞を除いた。その後１０−５Ｍ ＤＮＡ合成阻害剤のかわりに５０μｇ／ｍｌウシ脳下垂体抽出液（シグマ社製）と１０−５Ｍホルスコリン（シグマ社製）を添加した新しい培養液に交換し、シュワン細胞の増殖を活性化した。こうして得られたシュワン細胞の培養には、１０％ＦＣＳ含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）を用いた。シュワン細胞をポリ−Ｌ−リジンコートした４８穴プレートにまき、二酸化炭素インキュベーター中（３７℃、５％二酸化炭素）でＣｏｎｆｌｕｅｎｔに達するまで培養した。培養液を除去後、０．５％牛血清アルブミン（Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ、シグマ社製）含有ＤＭＥＭで洗浄した。被験化合物は、０．５％牛血清アルブミン含有ＤＭＥＭ培地に規定濃度で含有させ、シュワン細胞に添加した。シュワン細胞は２４時間二酸化炭素インキュベーター中で培養した。
【００４９】
実験例１ ニューロトロフィンの産生・分泌促進作用
参考例１Ａで得られた培養液を回収し、培養液中のニューロトロフィン含量を定量した。ＮＧＦは、村瀬らのバイオケミストリー・インターナショナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、２２巻、８０７頁（１９９０年）に記載の酵素免疫測定法により測定した。すなわち、９６穴丸底プレートに抗ＮＧＦ抗体（１００μｇ／ｍｌ）（マウスＮＧＦを抗原に用い、ニュージーランドホワイトウサギに免疫して得られた抗体を用いた）を１０μｌずつ分注し、室温で２時間放置し、抗体を吸着させた。抗体を除去後、洗浄液で各穴を３回洗浄した。各穴に上記回収培養液あるいはＮＧＦ標準溶液１０μｌを分注し、室温で２．５時間放置した。各穴を３回洗浄した後、ビオチン化抗ＮＧＦ抗体（３５ｎｇ／ｍｌ）を２０μｌずつ添加し、４℃で一晩放置した。ビオチン化抗ＮＧＦ抗体は、ＩｇＧ（３５μｇ／１００μｌ）にＤ−ビオチニル−ε−アミノカプロン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエステル（０．４８ｍｇ／μｌ、ベーリンガーマンハイム社製）を加え、室温で２時間反応後、１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）１００μｌで反応を停止させて作製したものを用いた。ビオチン化抗ＮＧＦ抗体を洗浄後、β−Ｄ−ガラクトシダーゼ標識ストレプトアビジン（ベーリンガーマンハイム社製）２０μｌを添加し、室温で１時間放置した。洗浄後、酵素基質に４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシド（シグマ社製）３０μｌ（１０μｇ／ｍｌ）を添加し、室温で４時間反応後、０．１Ｍグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０．３）１３０μｌを添加して反応を停止させ、生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光強度（Ｅｘ：３６０ｎｍ、Ｅｍ：４５０ｎｍ）を測定した。標準曲線からＮＧＦ量を算出し、被験化合物無処理細胞の産生・分泌するＮＧＦ（コントロール）に対する相対倍率で表した。ＢＤＮＦの定量は、抗ＢＤＮＦ抗体（プロメガ社製）および標準ＢＤＮＦ（ペプロテック社製）を用いて、ＮＧＦの定量に準じて行った。
化合物（１）および（５）は、１０−４Ｍ〜１０−８Ｍの濃度において、優れたＮＧＦおよびＢＤＮＦ産生・分泌促進活性を示した。
実験例２
ラット末梢および脳組織におけるニューロトロフィンの産生・分泌促進作用
雄性６週齢ＳＤラットに７０ｍｇ／ｋｇ体重のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を尾静注し、糖尿病性神経障害モデルを作成した。４週間後、０．１−３ｍｇ／ｋｇ体重の化合物（５）を４週間経口投与し、各組織を採取した。採取した組織は湿重量の２５−４０倍量の破砕バッファー（１Ｍ塩化ナトリウム、２％ＢＳＡ，２ｍＭ ＥＤＴＡ、８０トリプシンユニット／Ｌのアプロチニン、０．０２％アジ化ナトリウムを含む０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液、ｐＨ ７．６）を加えて超音波破砕した。１５，０００ｒｐｍ ３０分遠心分離後、上清を試料とし、実験例１に準じてＮＧＦおよびＢＤＮＦ含量を測定した。
化合物（５）は坐骨神経や海馬などの部位で優れたニューロトロフィン産生・分泌促進活性を示した。結果を表１に示す。
【表１】
Figure 0003558588
【００５０】
実験例３
雄性６週齢ＳＤラットに７０ｍｇ／ｋｇ体重のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を尾靜注し、糖尿病性神経障害モデルを作成した。
４ヶ月飼育後，０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースに懸濁した１０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物（５）を４ヶ月間経口投与した。投与終了後、ラットをペントバルビタールで麻酔し、ホットプレートと電気スタンドを用いてラットの体温を３７℃に保った。ついで、電位誘導装置［ニューロパック２（Ｎｅｕｒｏｐａｃｋ ２）、日本光電製］を用い、以下のようにして、運動神経および知覚神経の伝導速度を測定した。
［運動神経伝導速度の測定］
針電極をラットの大腿側部あるいは踝におき、坐骨神経あるいは脛骨神経を原則として１．６ｍＡで刺激し、足底部筋肉で電位を導出した。２ヶ所の異なる刺激部位の距離と潜時差から運動神経伝導速度を算出した。
［知覚神経伝導速度の測定］
ラットの腓腹神経の近位部および遠位部を原則として０．８ｍＡで刺激し、足底部皮膚から電位を導出した。２ヶ所の異なる刺激部位の距離と潜時差から知覚神経伝導速度を算出した。
結果を表２に示す。表中、ＭＮＣＶは運動神経伝導速度（Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｒｖｅ Ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ Ｖｅｌｏｃｉｔｙ）を、ＳＮＣＶは知覚神経伝導速度（Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｎｅｒｖｅ Ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ Ｖｅｌｏｃｉｔｙ）を示す。
【表２】
Figure 0003558588
［表２］に示されるように、ＳＴＺ投与群では運動神経および知覚神経の伝導速度が正常群に比べて低下していたが、化合物（５）投与群ではこれら伝導速度が回復した。
【００５１】
実験例４
雄性６週齢ＳＤラットに７０ｍｇ／ｋｇ体重のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を尾靜注し、糖尿病性神経障害モデルを作成した。
４ヶ月飼育後、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースに懸濁した化合物（５）１０ｍｇ／ｋｇ体重／日を１ヶ月間経口投与した。投与終了後、Ｃｏｕｒｔｅｉｘらの報告（Ｐａｉｎ １９９３， ５３：８１−８８）に準じて圧刺激痛覚測定器（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌウゴバジル社製）を用いた痛覚過敏テストを行い後肢の痛覚閾値を測定した。
また、脳幹から橋を採取して神経栄養因子含量を測定した。ＢＤＮＦ含量の測定は、実験例２と同様にして行い、ＮＴ−３含量の測定は、抗ＮＴ−３抗体（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １９９４， １２：１４３−１４６， ＣｌｉｎＣｈｉｍ Ａｃｔａ １９９４， ２２７：２３−３６）を使用する以外は実験例２と同様にして行った。
結果を表３および表４に示す。
【表３】
Figure 0003558588
【表４】
Figure 0003558588
表３に示すように、ＳＴＺ投与群では痛覚閾値が正常群に比べて低下し、痛覚過敏となっていたが、化合物（５）投与群では痛覚過敏が改善された。
また、表４に示すように、ＳＴＺ投与群では橋のＢＤＮＦおよびＮＴ−３量が正常群に比べて低下していたが、化合物（５）投与群ではこれらの量が増加した。
【００５２】
実施例１
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（５００ｍｇ）、２−メチルフェノール（３４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、１．３７ｇ）を室温で滴下し、同温度で５時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶（３８５ｍｇ、６０％）を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１０−１１１℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．３５（２Ｈ， ｍ）， ２．２４（３Ｈ， ｓ）， ２．７５（３Ｈ， ｓ）， ３．１８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ４．０６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ）， ６．７６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ６．８７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ６．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ）， ７．０５−７．２（２Ｈ， ｍ）， ７．３４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ）， ７．６１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）．
【００５３】
実施例２
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（５００ｍｇ）、４−メトキシフェノール（３９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、１．３７ｇ）を室温で滴下し、３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶（４９０ｍｇ、７３％）を得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点５３−５４℃。
【００５４】
実施例３
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（５００ｍｇ）、３−メトキシフェノール（３９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、１．３７ｇ）を室温で滴下し、３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールを油状物（４７０ｍｇ、７０％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．９−２．１（４Ｈ， ｍ）， ２．７７（３Ｈ， ｓ）， ３．０２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ３．８２（３Ｈ， ｓ）， ４．０６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ６．８５−６．９５（４Ｈ， ｍ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ）， ７．３７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５
Ｈｚ）， ７．６１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）。
【００５５】
実施例４
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（５００ｍｇ）、２−エトキシフェノール（４３５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、１．３７ｇ）を室温で滴下し、１８時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−エトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、無色針状晶３９０ｍｇ（５７％）を得た。融点９６−９７℃。
【００５６】
実施例５
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールブタノール（３００ｍｇ）、２−メトキシフェノール（３４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、１．１８ｇ）を室温で滴下し、２４時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［４−（２−メトキシフェノキシ）ブチル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶（２７５ｍｇ、６９％）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点７２−７３℃。
【００５７】
実施例６
４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールブタノール（６７０ｍｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３２０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５５１ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、９５７ｍｇ）を室温で滴下し、２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−［４−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］ブトキシ］安息香酸メチルの結晶（５２０ｍｇ、５１％）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１１−１１２℃。
【００５８】
実施例７
４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールブタノール（５００ｍｇ）、４−シアノフェノール（１９２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、８３６ｍｇ）を室温で滴下し、２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（５−クロロ−２−チエニル）−５−［４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶（６５０ｍ）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶（４３０ｍｇ、６６％）を得た。融点１１０−１１４℃。
【００５９】
実施例８
４−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］ブチル メタンスルフォネート（３５０ｍｇ）、４−クロロフェノール（２５９ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２７６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を８５〜９０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、５−［４−（４−クロロフェノキシ）ブチル］−４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得て、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶（１７５ｍｇ、５０％）を得た。融点８１−８２℃。
【００６０】
実施例９
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールブタノール（３．３２ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．２８ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、６．５３ｇ）を室温で滴下し、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］ブトキシ］安息香酸メチルの結晶を得て、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して無色針状晶（３．８１ｇ、８２％）を得た。融点１０６−１０８℃。
【００６１】
実施例１０
４−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］ブトキシ］安息香酸メチル（９３０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、水素化リチウムアルミニウム（７６ｍｇ）を氷冷下少しずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物に水０．３ｍＬを注意深く加え、ろ過し、ろ紙上の残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物にイソプロピルエーテルを加えて４−（４−クロロフェニル）−５−［４−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブチル］−２−（２−メチルー１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得た（７５０ｍｇ、８６％）。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点１０６−１０７℃。
【００６２】
実施例１１
４−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］ブトキシ］安息香酸メチル（１．８６ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、及びエタノール（１０ｍＬ）の混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬを加え、６０〜６５℃で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、１０％クエン酸水溶液で希釈し、析出固体をろ過し、水で洗浄し、風乾することで４−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］ブチル］安息香酸の結晶を得た。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶（１．１５ｇ、５１％）を得た。融点２１４−２１６℃。
【００６３】
実施例１２
３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピル メタンスルフォネート（８００ｍｇ）、４−トリフルオロメトキシフェノール（７１３ｍｇ）、無水炭酸カリウム（５５３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を８５〜９０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ３）。有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬＸ２）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶（５９４ｍｇ、６１％）を得た。融点８５−８６℃。
【００６４】
実施例１３
３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピル メタンスルフォネート（８００ｍｇ）、４−シアノフェノール（４７７ｍｇ）、無水炭酸カリウム（５５３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を８５〜９０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ３）。有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬＸ２）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得て、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶（７００ｍｇ、８４％）を得た。融点９３−９４℃。
【００６５】
実施例１４
３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピル メタンスルフォネート（１．０５ｇ）、４−トリフルオロメチルフェノール（６５０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（５７４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を８５〜９０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ３）。有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬＸ２）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶（２９９ｍｇ、２４％）を得た。融点８０−８２℃。
【００６６】
実施例１５
４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールブタノール（１７０ｍｇ）、２−メトキシフェノール（１２４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２０２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、４３５ｍｇ）を室温で滴下し、１４時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することで無色プリズム晶（６４ｍｇ、２９％）を得た。融点８１−８２℃。
【００６７】
実施例１６
２−クロロ−４−（５−クロロ−２−チエニル）−５−オキサゾールブタン酸エチル（１．５０ｇ）、亜鉛粉末（４．５０ｇ）、及び酢酸（３０ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら１時間かきまぜた。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮し、飽和重曹水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬＸ３）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して１．１８ｇの油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（１２７ｍｇ）を氷冷下少しずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物に水０．５ｍＬを注意深く加え、ろ過し、ろ紙上の残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、４−（５−クロロ−２−チエニル）−５−オキサゾールブタノールを油状物として得た（８００ｍｇ、６９％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．５−１．９ （５Ｈ， ｍ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．６９ （２Ｈ，ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ６．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ）， ７．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ）， ７．７６（１Ｈ，ｓ）。
【００６８】
実施例１７
４−（５−クロロ−２−チエニル）−５−オキサゾールブタノール（８００ｍｇ）、２−メトキシフェノール（７７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．２４ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、２．６１ｇ）を室温で滴下し、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（５−クロロ−２−チエニル）−５−［４−（２−メトキシフェノキシ）ブチル］オキサゾールを油状物として得た（４２０ｍｇ、３７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．８−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．８５（３Ｈ， ｓ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ６．８５６．９５（５Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ）， ７．７６（１Ｈ，ｓ）。
【００６９】
実施例１８
５−ブロモ−５−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）吉草酸エチル（１．４６ｇ）、チオ尿素（０．６４ｇ）、及びエタノール（１０ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら２時間かきまぜた。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して１．３０ｇの黄色固体を得た。この固体を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（５１８ｍｇ）を加え、加熱還流しながら１時間かき混ぜた。反応混合物を１０％重曹水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して１．４０ｇの黄色油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（１５２ｍｇ）を氷冷下少しずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物に水（０．５ｍＬ）を注意深く加え、ろ過し、ろ紙上の残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、１．０８ｇの黄色油状物を得た。この油状物（１．０８ｇ）、２−メトキシフェノール（７４５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．２０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、２．６１ｇ）を室温で滴下し、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（５−クロロ−２−チエニル）−５−［４−（２−メトキシフェノキシ）ブチル］ −２−（１−ピロリル）チアゾールの結晶を得て、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することで淡黄色プリズム晶（５８４ｍｇ、４段階の合計収率３２％）を得た。融点７７−７８℃。
【００７０】
実施例１９
４−（４−クロロフェニル）−２−（１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（６００ｍｇ）、２−メトキシフェノール（５００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、１．７４ｇ）を室温で滴下し、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得た（２７２ｍｇ， ３４％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点１０９−１１０℃。
【００７１】
実施例２０
４−（４−クロロフェニル）−２−（１−ピラゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（１．０２ｇ）、２−メトキシフェノール（１．２０ｇ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（東京化成製、２．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、４０−４５°Ｃで１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］ −２−（１−ピラゾリル）オキサゾールの結晶を得た（７０２ｍｇ， ５１％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１０３−１０４℃。
【００７２】
実施例２１
４−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−オキサゾールプロパノール（０．６１ｇ）、２−メトキシフェノール（５００ｍｇ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（東京化成製、１．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、５５−６０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）オキサゾールの結晶を得た（５５３ｍｇ， ６７％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１０６−１０７℃。
【００７３】
実施例２２
５−ブロモ−５−（４−クロロベンゾイル）吉草酸エチル（１７．４ｇ）、チオ尿素（４．５７ｇ）、及びエタノール（５０ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら２時間かきまぜた。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残留物をエタノールから再結晶することで２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−チアゾールブタン酸エチル（１４．６ｇ，８５％）を淡黄色プリズム晶として得た。融点１１４〜１１５℃。
【００７４】
実施例２３
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−チアゾールブタン酸エチル（６．５０ｇ）、無水塩化第二銅（４．０３ｇ）、及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０９ｇ）を水冷下滴下し、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から黄色油状物（６．００ｇ）を得た。この油状物（６．００ｇ）、２−メチルイミダゾール（３．００ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム（油性、１．０ｇ）を少しづつ加え、１１０〜１２０℃で４時間かき混ぜた。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ３）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−チアゾールブタン酸エチル（２．００ｇ、２９％）を黄色油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．９５−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ２．７１ （３Ｈ，ｓ）， ３．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）．
【００７５】
実施例２４
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−チアゾールブタン酸エチル２．００ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、水素化リチウムアルミニウム（１９５ｍｇ）を氷冷下少しずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物に水（０．５ｍＬ）を注意深く加え、ろ過し、ろ紙上の残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−チアゾールブタノールの結晶を得た（１．２８ｇ，７２％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た。融点９８−９９℃。
【００７６】
実施例２５
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−チアゾールブタノール（６００ｍｇ）、２−メトキシフェノール（４３４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７０７ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、１．５２ｇ）を室温で滴下し、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［４−（２−メトキシフェノキシ）ブチル］ −２−（２−メチル−１−イミダゾリル）チアゾールの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶することで淡黄色プリズム晶（３９５ｍｇ、５１％）を得た。融点１０５−１０７℃。
【００７７】
実施例２６
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−チアゾールブタノール（３４８ｍｇ）、２−シアノフェノール（２３８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０４ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０４ｍｇ）を室温で加え、６０〜７０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［４−（２−シアノフェノキシ）ブチル］ −２−（２−メチル−１−イミダゾリル）チアゾールの結晶を得て、アセトン−ジエチルエーテルから再結晶することで淡黄色プリズム晶（１９３ｍｇ、４３％）を得た。融点１０９−１１０℃。
【００７８】
実施例２７
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（６３５ｍｇ）、２−シアノフェノール（４７９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８０８ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．０８ｇ）を室温で加え、６０〜７０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−シアノフェノキシ）プロピル］ −２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得て、アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することで淡黄色プリズム晶（６７７ｍｇ、８２％）を得た。融点１３６−１３７℃。
【００７９】
実施例２８
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリジニルスルファニル）−５−オキサゾールプロパノール（３４０ｍｇ）、２−メトキシフェノール（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］ −２−（２−ピリジルスルファニル）オキサゾールを油状物として得た（２５１ｍｇ、５７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ２．２０−２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．８４ （３Ｈ，ｓ）， ４．０５ （２Ｈ，ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．８０−７．００ （４Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．２０（１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ８．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）．
【００８０】
実施例２９
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（２．００ｇ）、２−メルカプトピリミジン（８１９ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１．１０ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を１００〜１１０℃に加熱して４時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリミジニルスルファニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチルを黄色油状物として得た（１．４２ｇ、５７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ２．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ），３．６７ （３Ｈ，ｓ）， ７．０８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）．
【００８１】
実施例３０
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリミジニルスルファニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（１．４２ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（１００ｍｇ）を氷冷下少しずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物に水０．２ｍＬを注意深く加え、ろ過し、ろ紙上の残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）溶出部から４−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリミジニルスルファニル）−５−オキサゾールプロパノールの結晶を得て、アセトン−イソプロピルエーテルより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た（２１０ｍｇ、２３％）。融点９９−１０１℃
【００８２】
実施例３１
２−（２−ピリミジニルスルファニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロパノール（１７４ｍｇ）、２−メトキシフェノール（１２４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２０２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２５２ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］ −２−（２−ピリミジニルスルファニル）オキサゾールを油状物として得た（１８２ｍｇ、８０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ２．２０−２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．８５ （３Ｈ，ｓ）， ４．０８（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．８０−６．９５ （４Ｈ， ｍ）， ７．．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）．
【００８３】
実施例３２
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−チアゾールブタン酸エチル（３．２５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（３８０ｍｇ）を氷冷下少しずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（２．０ｇ）を注意深く加え、３０分室温でかき混ぜた後、ろ過し、ろ紙上の残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１，ｖ／ｖ）溶出部から、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−チアゾールブタノールの結晶を得た（１．８０ｇ，６３％）。酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た。融点１１９−１２１℃。
【００８４】
実施例３３
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−チアゾールブタノール（５６５ｍｇ）、２−メトキシフェノール（４９６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８０８ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）溶出部から、５７９ｍｇの淡黄色プリズム晶を得た。融点５７〜５９℃（アセトン−イソプロピルエーテル）。この結晶は、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］チアゾールとトリブチルホスフィンが１：１の比率で縮合した化合物であることが、元素分析の結果示唆された。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ０．９２（９Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．３０−２．１５ （２０Ｈ， ｍ）， ２．８０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．８４ （３Ｈ，ｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ６．８０−６．９５ （４Ｈ，ｍ）， ７．２７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）。この結晶（３４８ｍｇ）、無水塩化第二銅（１５０ｍｇ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ）を水冷下滴下し、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］チアゾール（１３５ｍｇ、５９％）を黄色油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．８０−２．００ （４Ｈ， ｍ）， ２．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．８４ （３Ｈ，ｓ）， ４．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ６．８０−７．００ （４Ｈ， ｍ）， ７．３５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）
【００８５】
実施例３４
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸エチル（９．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却して水素化ジイソブチルアルミニウムの１規定トルエン溶液（６５ｍＬ）をかくはんしながら滴下した。滴下終了後、冷浴を除き、内部温度を−２０℃に上昇させ、硫酸ナトリウム１０水和物（１０．０ｇ）を加え、室温まで上昇させた。反応混合物をろ過し、ろ紙上の残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロパノールの結晶を得た（７．００ｇ，８６％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．９０−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．９９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．７３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３８（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）。
【００８６】
実施例３５
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロパノール（１．２８ｇ）、２−メトキシフェノール（９３１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．５２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．８９ｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た（１．００ｇ、５６％）。融点８１〜８２℃
【００８７】
実施例３６
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３９４ｍｇ）、２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（２２９ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を氷冷下加え、８０〜９０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬＸ２）、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（１−メチル−２−イミダゾリルスルファニル）オキサゾールの結晶を得て、アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶（２００ｍｇ、３４％）を得た。融点１１８−１１９℃。
【００８８】
実施例３７
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３００ｍｇ）、３−メルカプト−１−プロパノール（２００ｍｇ）、無水炭酸カリウム（４００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬＸ２）、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピルスルファニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶（２０１ｍｇ、５９％）を得た。融点７７−７８℃。
【００８９】
実施例３８
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３７８ｍｇ）、ＤＬ−アラニノール（１５０ｍｇ）、およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を氷冷下加え、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物に無水トリフルオロ酢酸（６００ｍｇ）を加え、室温さらに一時間かきまぜた。反応混合物に水（１．０ｍＬ）を加え、濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、Ｎ−［２−［４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−オキサゾリルオキシ］−１−メチルエチル］トリフルオロアセトアミドの結晶を得て、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶（２２２ｍｇ、４３％）を得た。融点９２−９５℃。
【００９０】
実施例３９
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３７８ｍｇ）、モルホリン（４３５ｍｇ）、および２−ブタノン（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流しながら２時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬＸ２）、有機層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−２−（４−モルホリニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールを淡黄色プリズム晶（３５３ｍｇ、８２％）として得た。融点８１−８２℃。
【００９１】
実施例４０
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３７８ｍｇ）、イソニペコチン酸エチル（１．５７ｇ）、および２−ブタノン（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流しながら６時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−［４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−オキサゾリル］イソニペコチン酸エチルを淡黄色プリズム晶（３４５ｍｇ、６９％）として得た。融点８０−８１℃。
【００９２】
実施例４１
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３７８ｍｇ）、Ｎ−メチルベンジルアミン（８７０ｍｇ）、およびイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流しながら１２時間かき混ぜた。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬＸ２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（Ｎメチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得てアセトン−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶（３５１ｍｇ、７６％）を得た。融点５６−５９℃
【００９３】
実施例４２
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３７８ｍｇ）、４，５−ジフェニルイミダゾール（２７０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２２０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１００°Ｃで１２時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾した。この固体をアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−２−（４，５−ジフェニル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールを淡黄色プリズム晶（２２０ｍｇ、４６％）として得た。融点１１８−１１９℃。
【００９４】
実施例４３
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３７８ｍｇ）、ベンズイミダゾール（１７７ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２０７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１００°Ｃで１２時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）溶出部から、２−（１−ベンズイミダゾリル）−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶（３５８ｍｇ、７７％）を得た。融点１１６−１１７℃
【００９５】
実施例４４
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３７８ｍｇ）、３−ヒドロキシメチルピペリジン（１．２９ｇ）、および２−ブタノン（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流しながら１２時間かき混ぜた。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールを油状物として得た（１０２ｍｇ，２７％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．３０−２．００ （６Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．２０−３．４０ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．６０−３．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ６．８０−７．００ （４Ｈ， ｍ）， ７．２７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）。
【００９６】
実施例４５
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３７８ｍｇ）、Ｎ−メチルエタノールアミン（７５０ｍｇ）、および２−ブタノン（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流しながら６時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールを油状物として得た（１０８ｍｇ，２６％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ２．１０−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．８０−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ６．８０−７．００ （４Ｈ， ｍ）， ７．２７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）。
【００９７】
実施例４６
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３７８ｍｇ）、ベンゾトリアゾール（２３８ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２７６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１００℃で３時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、２−（１−ベンゾトリアゾリル）−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、酢酸エチルから再結晶して淡黄色プリズム晶（２３２ｍｇ、５１％）を得た。融点１２８−１２９℃
【００９８】
実施例４７
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３７８ｍｇ）、１−フェニルピペラジン（８１０ｍｇ）、および２−ブタノン（１５ｍｌ）の混合物を加熱還流しながら１２時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ２）。有機層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］ −２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）オキサゾールを油状物として得た（１６８ｍｇ，３３％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ２．１５−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．２０−３．３０（４Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．７０（４Ｈ， ｍ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０７（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ６．８０−７．００ （８Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．４０（３Ｈ， ｍ）， ７．２７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）。
【００９９】
実施例４８
（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（１００ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（７６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（９３ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１６ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロポキシ］フェニル酢酸メチルを油状物として得た（１０３ｍｇ、７０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ２．１５−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７６（３Ｈ， ｓ）， ３．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．６９ （３Ｈ，ｓ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ６．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８．５ Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．１９（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）．
【０１００】
実施例４９
（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（３００ｍｇ）、４−フェノキシフェノール（３５２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（３８２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４７８ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶（３５３ｍｇ、６１％）を得た。融点１１４−１１５℃
【０１０１】
実施例５０
（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（３００ｍｇ）、４−クロロ−３−フルオロフェノール（３５２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（３８２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４７８ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、５−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶（２７２ｍｇ、７３％）を得た。融点８４−８６℃
【０１０２】
実施例５１
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３７８ｍｇ）、ジメチルアミン水溶液（５０％、１．０ｍＬ）、および２−ブタノン（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流しながら１２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−ジメチルアミノ−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールを油状物として得た（３４８ｍｇ、９０％）。アセトン−ヘキサンから結晶化して淡黄色プリズム晶を得た。融点６７〜６８℃。
【０１０３】
実施例５２
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールブタノール（３１５ｍｇ）、２−メチルフェノール（２１６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０５ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［４−（２−メチルフェノキシ）ブチル］オキサゾールを油状物として得た（３６７ｍｇ、９１％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．９０−２．１０ （４Ｈ， ｍ）， ２．２０ （３Ｈ， ｓ）， ２．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．０２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ６．７５−６．９０ （２Ｈ， ｍ）， ７．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．０５−７．２０ （４Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．６０−７．７０ （２Ｈ， ｍ）．
【０１０４】
実施例５３
５−（４−フルオロ−１−ナフチル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４−オキサゾールブタノール（１８０ｍｇ）、２−メチルフェノール（１０８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２０２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２５２ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、５−（４−フルオロ−１−ナフチル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４−［４−（２−メチルフェノキシ）ブチル］オキサゾールを油状物として得た（１８０ｍｇ、８０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．６０−２．００ （４Ｈ， ｍ）， ２．２０ （３Ｈ， ｓ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ２．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ６．６５−６．７５ （１Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．９０ （１Ｈ， ｍ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．０５−７．２０ （３Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．５５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．７０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９５ （１Ｈ， ｍ）， ８．１５−８．２５ （１Ｈ， ｍ）．
【０１０５】
実施例５４
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロパノール（４０．７ｇ）、２−メチルフェノール（２１．６ｇ）、トリブチルホスフィン（４０．４ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４０．０ｇ）を室温で少量ずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，ｖ／ｖ）溶出部から、２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得た（４３．０ｇ、７９％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点７４〜７５℃
【０１０６】
実施例５５
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール（１．００ｇ）、イミダゾール（６８０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾してアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−２−（１−イミダゾリル） −５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールを淡黄色プリズム晶として得た（６６２ｍｇ、６１％）。融点１１３−１１４℃
【０１０７】
実施例５６
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール（１．００ｇ）、２−エチルイミダゾール（９６０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾してアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールを淡黄色プリズム晶として得た（４３８ｍｇ、３８％）。融点９１−９２℃
【０１０８】
実施例５７
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（１．００ｇ）、２−エチルイミダゾール（９６０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾してアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールを淡黄色プリズム晶として得た（６１８ｍｇ、５３％）。融点７８−７９℃
【０１０９】
実施例５８
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（６３５ｍｇ）、３−メチルフェノール（４３２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６０７ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５７ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することで無色プリズム晶を得た（４５３ｍｇ、５６％）。融点６２〜６３℃
【０１１０】
実施例５９
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（６３５ｍｇ）、４−メチルフェノール（４３２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６０７ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５７ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（４−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールを油状物として得た（４７５ｍｇ、５８％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ２．１５２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７６（３Ｈ， ｓ）， ３．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．６９ （３Ｈ，ｓ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８．５ Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ），７．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）。
【０１１１】
実施例６０
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（１．００ｇ）、２−イソプロピルオキシフェノール（９１３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２６ｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−［２−（２−プロピルオキシ）フェノキシ］プロピル］オキサゾールの結晶を得て、アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することで無色プリズム晶を得た（１．３３ｇ、９３％）。融点７６〜７７℃
【０１１２】
実施例６１
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−［２−（２−プロピルオキシ）フェノキシ］プロピル］オキサゾール（２００ｍｇ）、ＴｉＣｌ４（３８０ｍｇ）、及び塩化メチレン（５ｍＬ）の混合物を０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を飽和重曹水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残留物をアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することで４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールを無色プリズム晶として得た（９０ｍｇ、５１％）。融点１１０〜１１１℃
【０１１３】
実施例６２
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（６３５ｍｇ）、４−クロロ−２−メチルフェノール（５７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８０９ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．０１ｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、５−［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得て、アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た（６３０ｍｇ、７１％）。融点７４〜７６℃
【０１１４】
実施例６３
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（６３５ｍｇ）、４−クロロ−２−メトキシフェノール（６３４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６０９ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５６ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、５−［３−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得て、アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することで無色プリズム晶を得た（５７３ｍｇ、６３％）。融点８５〜８７℃
【０１１５】
実施例６４
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールブタノール（１．３２ｇ）、２−メチルフェノール（８６５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．２１ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．５１ｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［４−（２−メチルフェノキシ）ブチル］オキサゾールを結晶として得た（１．６１ｇ、９６％）。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点７１〜７２℃
【０１１６】
実施例６５
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールペンタノール（６９０ｍｇ）、２−メチルフェノール（４３２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６０７ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５７ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［５−（２−メチルフェノキシ）ペンチル］オキサゾールの結晶を得て、ジエチルエーテル−イソプロピルエーテルから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た（５７３ｍｇ、６６％）。融点６１〜６２℃
【０１１７】
実施例６６
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールヘキサノール（３６０ｍｇ）、２−メチルフェノール（２１６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０４ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［６−（２−メチルフェノキシ）ヘキシル］オキサゾールの結晶を得て、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することで無色プリズム晶を得た（２８０ｍｇ、６２％）。融点７０〜７１℃
【０１１８】
実施例６７
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３７０ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得て、アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た（９３ｍｇ、２１％）。融点７５〜７７℃
【０１１９】
実施例６８
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、２，４−ジメチルフェノール（２４５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（３０３ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３７０ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２，４−ジメチルフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得て、アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た（１６８ｍｇ、３９％）。融点７６〜７７℃
【０１２０】
実施例６９
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（１．００ｇ）、２−イミダゾールカルボン酸エチル（９９０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１２０−１３０°Ｃで１時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾してアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して１−［４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−オキサゾリル］イミダゾール−２−カルボン酸エチルを淡黄色プリズム晶（２９０ｍｇ、２３％）を得た。融点９０−９１℃
【０１２１】
実施例７０
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール（１．００ｇ）、２−イソプロピルイミダゾール（６６１ｍｇ）、炭酸カリウム（８３０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−イソプロピル−１−イミダゾリル） −５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールを油状物として得た（３３３ｍｇ、２８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．３９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ２．２４ （３Ｈ， ｓ）， ２．２０−２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．７０−３．８５ （１Ｈ， ｍ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．７５−６．８０ （１Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．９５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．１０−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ），７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０５ Ｈｚ）， ７．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）。
【０１２２】
実施例７１
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール（１．００ｇ）、２−フェニルイミダゾール（４３２ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］−２−（２−フェニル−１−イミダゾリル）オキサゾールを油状物として得た（５１２ｍｇ、３９％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．９０−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１９ （３Ｈ， ｓ）， ３．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．８８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．６５−６．７５ （１Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．９０ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．６０ （１１Ｈ， ｍ）。
【０１２３】
実施例７２
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール（１．００ｇ）、３，５−ジメチルピラゾール（１．００ｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾してアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジメチル−１−ピラゾリル） −５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールを淡黄色プリズム晶（１８７ｍｇ、１６％）を得た。融点１０３−１０４℃
【０１２４】
実施例７３
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、フェノール（１８８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−（３−フェノキシプロピル）オキサゾールの結晶を得て、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することで無色プリズム晶を得た（１３０ｍｇ、３３％）。融点７６〜７７℃
【０１２５】
実施例７４
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、２，３−ジメチルフェノール（２４５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０４ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２，３−ジメチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、ジエチルエーテル−イソプロピルエーテルから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た（２０７ｍｇ、４９％）。融点１０２〜１０４℃
【０１２６】
実施例７５
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、３，５−ジメチルフェノール（２４５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０４ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することで無色プリズム晶を得た（３４０ｍｇ、８１％）。融点９６〜９７℃
【０１２７】
実施例７６
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、２，６−ジメチルフェノール（２４５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０４ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２，６−ジメチルフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶することで無色プリズム晶を得た（３００ｍｇ、７１％）。融点１１４〜１１５℃
【０１２８】
実施例７７
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、２−メチル−５−イソプロピルフェノール（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０４ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（２−メチル−５−イソプロピルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することで無色プリズム晶を得た（２８０ｍｇ、６２％）。融点９０〜９１℃
【０１２９】
実施例７８
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、２−イソプロピルフェノール（２７２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０４ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（２−イソプロピルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することで無色プリズム晶を得た（３４９ｍｇ、８０％）。融点８３〜８４℃
【０１３０】
実施例７９
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、２−ヒドロキシインダン（２６８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（５−インダニルオキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールを油状物として得た（４１８ｍｇ、９６％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ２．００−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．７６ （３Ｈ， ｓ）， ２．８０−２．９０ （４Ｈ， ｍ）， ３．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．０２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．６０−６．７０ （１Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．９０ （１Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２Ｈｚ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８．５Ｈｚ）。
【０１３１】
実施例８０
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、１−ヒドロキシテトラリン（２９６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶することで無色プリズム晶を得た（３８７ｍｇ、８６％）。融点１２５〜１２６℃
【０１３２】
実施例８１
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、２−ヒドロキシテトラリン（２９６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）プロピル］オキサゾールを油状物として得た。（３５８ｍｇ、８０％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．７０−１．９０ （４Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０−２．８０ （４Ｈ， ｍ）， ２．７７ （３Ｈ， ｓ）， ３．１４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．５０−６．７０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９０−７．００ （１Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２Ｈｚ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８．５Ｈｚ）。
【０１３３】
実施例８２
４−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールブタノール（６５５ｍｇ）、２−メチルフェノール（４３２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５７ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［４−（２−メチルフェノキシ）ブチル］オキサゾールの結晶を得て、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た（５３２ｍｇ、６４％）。融点５９〜６０℃
【０１３４】
実施例８３
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（５００ｍｇ）、２−プロピルイミダゾール（１．１０ｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で４時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾してアセトン−ヘキサンから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−プロピル−１−イミダゾリル）オキサゾールを淡黄色プリズム晶（２３３ｍｇ、３９％）として得た。融点８９−９０℃
【０１３５】
実施例８４
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（５００ｍｇ）、２−ウンデシルイミダゾール（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で４時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬＸ２）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−ウンデシル−１−イミダゾリル）オキサゾールを淡黄色プリズム晶（１００ｍｇ、１３％）として得た。融点５３−５４℃
【０１３６】
実施例８５
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール（５００ｍｇ）、２−イミダゾールプロピオン酸メチル（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で６時間かき混ぜた。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬＸ２）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、１−［４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］−２−オキサゾリル］−２−イミダゾールプロピオン酸メチルの結晶を得て、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た（３５０ｍｇ、５３％）。融点８２〜８３℃
【０１３７】
実施例８６
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、３，４，５−トリメチルフェノール（２７２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（３，４，５−トリメチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶することで無色プリズム晶を得た（２２２ｍｇ、５１％）。融点７５〜７６℃
【０１３８】
実施例８７
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、２，４，６−トリメチルフェノール（２７３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶することで無色プリズム晶を得た（８２ｍｇ、２０％）。融点１１０〜１１１℃
【０１３９】
実施例８８
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、２，３−ジメトキシフェノール（３０８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２，３−ジメトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶することで無色プリズム晶を得た（３５９ｍｇ、７９％）。融点１０４〜１０５℃
【０１４０】
実施例８９
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、３，４，５−トリメトキシフェノール（３６８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た（３４６ｍｇ、７１％）。融点１４６〜１４７℃
【０１４１】
実施例９０
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、２，６−ジメトキシフェノール（３０８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２，６−ジメトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た（３３６ｍｇ、７４％）。融点８３〜８４℃。
【０１４２】
実施例９１
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールプロパノール（８００ｍｇ）、２−メチルスルファニルフェノール（５６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８０９ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（２−メチルスルファニルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た（６６４ｍｇ、６０％）。融点１１８〜１１９℃
【０１４３】
実施例９２
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（９５３ｍｇ）、３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（１．０８ｇ）、トリブチルホスフィン（１．２１ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２０ｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、３−［２−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロポキシ］フェニル］プロピオン酸メチルの結晶を得て、アセトン−ヘキサンから再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た（１．０５ｇ、７３％）。融点９１〜９２℃
【０１４４】
実施例９３
３−［２−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾリル］プロポキシ］フェニル］プロピオン酸メチル（４００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、水素化リチウムアルミニウム（４０ｍｇ）を氷冷下少しずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（４００ｍｇ）を注意深く加え、ろ過し、ろ紙上の残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物にヘキサンを加えて４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得た（２４６ｍｇ、６５％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点１１９−１２０℃。
【０１４５】
実施例９４
３−［２−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾリル］プロポキシ］フェニル］プロピオン酸メチル（４００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）、及びエタノール（５ｍＬ）の混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ１規定塩酸で中性として、析出固体をろ過し、水で洗浄し、風乾することで３−［２−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾリル］プロポキシ］フェニル］プロピオン酸の粗結晶を得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶（２６０ｍｇ、５４％）を得た。融点１８４−１８５℃。
【０１４６】
実施例９５
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−チアゾールプロピオン酸メチル６．００ｇ、無水塩化第二銅（４．０３ｇ）、及びアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０９ｍｇ）を水冷下滴下し、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から黄色油状物（３．１６ｇ）を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でかき混ぜながら水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液、２５ｍＬ）を滴下した。−２０℃に昇温し、硫酸ナトリウム１０水和物（１．０ｇ）を加え、かき混ぜながら室温に戻し、ろ過した。ろ液を濃縮して、２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−チアゾールプロパノールを油状物として得た（２．０２ｇ，７０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．８０−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．７０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８．５Ｈｚ）。
【０１４７】
実施例９６
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−チアゾールプロパノール（１．９０ｇ）、２−メチルフェノール（１．３０ｇ）、トリブチルホスフィン（２．４３ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．５０ｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部を濃縮して得られた黄色油状物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。反応混合物に２−メチルイミダゾール（１．６４ｇ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ）を加え、１２０−１３０°Ｃで４時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾してアセトン−ヘキサンから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］チアゾールを淡黄色プリズム晶（３９４ｍｇ、１４％）として得た。融点１１２−１１３℃
【０１４８】
実施例９７
４−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−オキソ−４−オキサゾリン−５−イル］ブタン酸エチル（１２．５ｇ）、オキシ塩化リン（２４．５ｇ）及びピリジン（３．１６ｇ）の混合物を１２０〜１３０℃に加熱して４５分間かき混ぜた。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ２）。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロ−４−（５−クロロ−２−チエニル）−５−オキサゾールブタン酸エチルを黄色油状物として得た（５．７９ｇ、４８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．９０−２．０５（２Ｈ， ｍ）， ２．２９（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７．０ Ｈｚ）， ２．８１（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．０４（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７． Ｈｚ） ， ６．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝４Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）．
【０１４９】
実施例９８
２−クロロ−４−（５−クロロ−２−チエニル）−５−オキサゾールブタン酸エチル（４．３４ｇ）、２−メチルイミダゾール（３．５４ｇ）、炭酸カリウム（５．９７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬＸ２）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）溶出部から４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールブタン酸エチルの結晶を得た（４．１０ｇ、８３％）。ヘキサン−酢酸エチルより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点８９−９０℃
【０１５０】
実施例９９
４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールブタン酸エチル（１．８０ｇ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、水素化リチウムアルミニウム（２１０ｍｇ）を氷冷下少しずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物に水（０．５ｍＬ）を注意深く加え、ろ過し、ろ紙上の残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールブタノールの結晶を得た。ヘキサン−酢酸エチルより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た（４９７ｍｇ、３１％）。融点７７−７９℃
【０１５１】
実施例１００
４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−オキサゾリン−５−イル］ブタン酸エチル（７．００ｇ）、オキシ塩化リン（１４．７ｇ）及びピリジン（１．８９ｇ）の混合物を１２０〜１３０℃に加熱して４５分間かき混ぜた。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ２）。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキサゾールブタン酸エチルを黄色油状物として得た（４．２３ｇ、５７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．９０−２．０５（２Ｈ， ｍ）， ２．３９（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７ Ｈｚ）， ２．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．１２（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７． Ｈｚ） ， ７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ）， ７．５５−７．６５（２Ｈ， ｍ）．
【０１５２】
実施例１０１
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキサゾールブタン酸エチル（３．１１ｇ）、２−メチルイミダゾール（２．４６ｇ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬＸ２）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）溶出部から４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールブタン酸エチルを油状物として得た（３．４７ｇ、５７％）。塩酸塩に変換してヘキサン−酢酸エチルより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１４０−１４５℃
【０１５３】
実施例１０２
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールブタン酸エチル（２．３１ｇ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、水素化リチウムアルミニウム（２６９ｍｇ）を氷冷下少しずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物に水（０．５ｍＬ）を注意深く加え、ろ過し、ろ紙上の残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −５−オキサゾールブタノールの結晶を得て、酢酸エチルより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た（８８５ｍｇ、４７％）。融点９７−９８℃
【０１５４】
実施例１０３
２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロパノール（７００ｍｇ）、２−メチルフェノール（４３２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６０７ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］ −４−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾールの結晶を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た（５９１ｍｇ、６７％）。融点１０１−１０２℃。
実施例１０４
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（３５２ｍｇ）、２−メチルフェノール（２１６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４５０ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た（２７１ｍｇ、６１％）。融点１１６−１１７℃。
【０１５５】
実施例１０５
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（３１７ｍｇ）、３−シアノフェノール（２３８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得た（３１１ｍｇ、７４％）。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た（２００ｍｇ、４７％）。融点７８−７９℃。
実施例１０６
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（３１７ｍｇ）、４−シアノ−２−メトキシフェノール（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）プロピル］ −２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得た（４１３ｍｇ、９２％）。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た（３１３ｍｇ、７０％）。融点１３１−１３２℃。
【０１５６】
実施例１０７
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（３１７ｍｇ）、４−フルオロ−２−メチルフェノール（１９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］ −２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得た（３０３ｍｇ、７１％）。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た（２０２ｍｇ、４７％）。融点７４−７５℃。
実施例１０８
３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピル メタンスルフォネート（４００ｍｇ）、ジエチル４−ヒドロキシベンジルホスホネート（３６５ｍｇ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間かき混ぜた。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、ジエチル ４−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピルオキシ］ベンジルホスホネートを黄色油状物として得た（５２６ｍｇ、９７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ）， ２．１５−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．７６（３Ｈ， ｓ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２１Ｈｚ）， ３．１５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．９−４．１（６Ｈ， ｍ） ， ６．８１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．１５−７．２５（２Ｈ， ｍ）， ７．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．４４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．６１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１５７】
実施例１０９
３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピル メタンスルフォネート（４００ｍｇ）、２−クロロ−６−メチルフェノール（２８５ｍｇ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、５−［３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）プロピルオキシ］ −４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールの結晶を得た（３５０ｍｇ、７９％）。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１１５−１１６℃。
実施例１１０
３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピル メタンスルフォネート（４００ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニルアセトニトリル（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間かき混ぜた。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）溶出部から、から、２−［４−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピルオキシ］フェニル］アセトニトリルを黄色油状物として得た（３８０ｍｇ、８９％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ２．１５−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．７６（３Ｈ， ｓ）， ３．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， ４．０３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ６．８３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ６．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．２２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．３４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．６０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１５８】
実施例１１１
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（３１８ｍｇ）、５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール（４０９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５００ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）プロピル］オキサゾールを黄色油状物として得た（４００ｍｇ、７９％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（１２Ｈ． ｓ）， １．６７（４Ｈ， ｓ）， ２．１５−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．７５（３Ｈ， ｓ）， ３．１５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， ４．０３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ６．６７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３，８．５Ｈｚ）， ６．８０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．２２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．３４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．６２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）．
実施例１１２
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（４．００ｇ）、（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）アセテート（２．９６ｇ）、トリブチルホスフィン（３．６４ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３．７５ｇ）を室温で少しずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、［４−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピルオキシ］−３−メチルフェニル］アセテートの結晶を得た（５．００ｇ、８５％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た（４．６０ｇ、７８％）。融点９９−１００℃。
【０１５９】
実施例１１３
［４−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピルオキシ］−３−メチルフェニル］アセテート（４．３０ｇ）、３７％塩酸（３ｍＬ）、およびメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した結晶をろ取し、純水で洗浄し、風乾することで４−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピルオキシ］−３−メチルフェノールの結晶を得た（３．９０ｇ、９９％）。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た（２．５６ｇ、６５％）。融点１７５−１７６℃。
実施例１１４
３−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキサゾリン−５−イル］プロピオン酸メチル（３．９０ｇ）、オキシ塩化リン（１１．５ｇ）およびピリジン（０．９８ｇ）の混合物を１００〜１０５℃に加熱して１時間かき混ぜた。反応混合物を３０℃の温水（１００ｍＬ）に滴下し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ２）。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチルを黄色油状物として得た（２．６６ｇ、６４％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ２．７７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， ３．２４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ７．６８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．７８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１６０】
実施例１１５
３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−４−オキサゾリン−５−イル］プロピオン酸メチル（９．０ｇ）、オキシ塩化リン（２６．２ｇ）およびピリジン（２．２５ｇ）の混合物を１００〜１０５℃に加熱して１時間かき混ぜた。反応混合物を３０℃の温水（１００ｍＬ）に滴下し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ２）。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチルを黄色油状物として得た（５．００ｇ、５２％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：２．７６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， ３．２０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ）， ７．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ）．
実施例１１６
２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（１．３３ｇ）、２−メチルイミダゾール（１．３３ｇ）、炭酸カリウム（２．００ｇ）およびＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出結晶をろ取し、水で洗浄後、風乾して２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチルの結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。（１．０７ｇ、７１％）。融点９４−９５℃。
【０１６１】
実施例１１７
２−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（１．００ｇ）、２−メチルイミダゾール（０．８２ｇ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出結晶をろ取し、水、ついでイソプロピルエーテルで洗浄後、風乾して４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチルの結晶を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。（０．８２ｇ、７２％）。融点１１６−１１７℃実施例１１８
２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（１．００ｇ）をトルエン１５ｍＬに溶解した。得られる溶液に、７０％ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムのトルエン溶液（１．２０ｇ）、トルエン（５ｍＬ）の混合物を０℃で滴下し、０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物に（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の１０％水溶液（５０ｍＬ）を注意深く加え、室温で１時間かきまぜた。析出した結晶をろ取し、（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の１０％水溶液、純水、イソプロピルエーテルで順次洗浄し、風乾することで２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロパノールの結晶を得た（０．７５ｇ、８１％）。酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１２７−１２９℃。
【０１６２】
実施例１１９
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（０．６７ｇ）をトルエン５ｍＬに溶解した。得られる溶液に、７０％ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムのトルエン溶液（０．８１ｇ）、トルエン（２ｍＬ）の混合物を０℃で滴下し、０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の１０％水溶液（５０ｍＬ）を注意深く加え、室温で１時間かきまぜた。析出した結晶をろ取し、（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の１０％水溶液、純水、イソプロピルエーテルで順次洗浄し、風乾することで４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノールの結晶を得た（０．４６ｇ、７４％）。アセトン−ヘキサンより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１４０−１４１℃
【０１６３】
実施例１２０
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾール（１．０ｇ）とアセトン（１０ｍｌ）の混合物に濃塩酸（０．３ｍｌ）を加え室温に放置後、析出した結晶をろ取した（０．９７ｇ）。エタノールから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾールの塩酸塩を得た。
元素分析値 ： Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ・ＨＣｌ・１／３Ｈ２Ｏとして
計算値 ： Ｃ， ６１．３５ ； Ｈ， ５．３０ ； Ｎ， ９．３３
実測値 ： Ｃ， ６１．６１ ； Ｈ， ５．２４ ； Ｎ， ９．３７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ２．２０（３Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．３８（２Ｈ， ｍ）， ３．１７（３Ｈ， ｓ）， ３．２５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．０８（２Ｔ， ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ６．７６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ６．８８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．１３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．３７−７．４３（３Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．６１（３Ｈ， ｍ）．
【０１６４】
実施例１２１
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロパノール（４０．７ｇ）、２−メチルフェノール（２１．６ｇ）、トリブチルホスフィン（４０．４ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０．４ｇ）を室温で少量づつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、残った固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，ｖ／ｖ）溶出部から、２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの結晶を得た（３８．５ｇ、７１％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点７４−７５℃。
実施例１２２
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール（３０．０ｇ）、２−メチルイミダゾール（２０．６ｇ）、炭酸カリウム（３４．６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を１２５℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、析出結晶をろ取し、水、ついでイソプロピルエーテルで洗浄後、風乾して４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの粗結晶（３４．５ｇ）を得た。同様にして、２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール（２７．０ｇ）から４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの粗結晶（２７．０ｇ）を得た。同様の反応をさらにもう一度行い、２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール（１４．０ｇ）から４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの粗結晶（１７．０ｇ）を得た。この３回の反応で得られた４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールの粗結晶（合計７８．５ｇ）をアセトン−ヘキサンより１回、さらにアセトン−イソプロピルエーテルより２回、合計３回再結晶することにより、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールを無色プリズム晶として得た（５３．０ｇ、合計収率６６％）。融点１１１−１１２℃。
線源としてＣｕ−Ｋα線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：５０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ Ｕｌｔｉｍａ＋２１００型粉末Ｘ線回折装置（理学電気製）を用いて測定される本結晶の粉末Ｘ線結晶回折パターンを図１に示す。
粉末Ｘ線結晶回折のデータ（主なピーク）
回折角：２θ（°） 面間隔：ｄ値（オングストローム）
１２．３ ７．２１
１３．４ ６．６２
１８．０ ４．９３
２１．２ ４．１８
２５．８ ３．４５
２６．５ ３．３６
【０１６５】
参考例１
２−クロロチオフェン（３６．０ｇ）、アジピン酸モノエチルクロリド（３６．９ｇ）の混合物に塩化アルミニウム（５０．８ｇ）を氷冷下かきまぜながら少量ずつ加え、室温で２時間かきまぜた。反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（２００ｍＬｘ２）。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄（２００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して６−（５−クロロ−２−チエニル）−６−オキソヘキサン酸エチルを油状物として得た（５２．５ｇ，定量的）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．２６（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．６０−１．９０（４Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．８０（２Ｈ， ｍ）， ２．８０−２．９０（２Ｈ， ｍ）， ４．１３（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝４Ｈｚ）， ７．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ）．
【０１６６】
参考例２
６−（５−クロロ−２−チエニル）−６−オキソヘキサン酸エチル（５０．０ｇ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、室温でかき混ぜながら臭素（２４．５ｇ）を滴下した。室温で一時間かき混ぜた後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を臭素の赤色が消失するまで注意深く加え、ジエチルエーテルで抽出した（２００ｍＬＸ２）。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（１００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−チエニル）−６−オキソヘキサン酸エチルを油状物として得た（６４．４ｇ＞９９％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．５５−２．００（４Ｈ， ｍ）， ２．００−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．３９（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．１３（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６ ／８Ｈｚ）， ６．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝４Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ）．
【０１６７】
参考例３
５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−チエニル）−６−オキソヘキサン酸エチル（６４．４ｇ）、ぎ酸ナトリウム（６０．０ｇ）、及びメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を加熱還流して１６時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２００ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、６−（５−クロロ−２−チエニル）−５−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エチルを黄色油状物として得た（２１．６ｇ、４１％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．５５−２．０５（４Ｈ， ｍ）， ２．３７（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ），３．４８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ４．１２（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．８１（１Ｈ， ｂｓ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ）， ７．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）．
【０１６８】
参考例４
６−（５−クロロ−２−チエニル）−５−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エチル（２１．６ｇ）、ピリジン（６．４ｇ）、及テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に、クロロ炭酸フェニル（１２．７ｇ）を氷冷下かき混ぜながら滴下した。室温で１６時間かき混ぜた後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２００ｍＬ）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して６−（５−クロロ−２−チエニル）−６−オキソ−５−フェノキシカルボニルオキシヘキサン酸エチルを黄色油状物として得た（３０．５ｇ、定量的）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．８５−２．００（４Ｈ， ｍ）， ２．００−２．１５（２Ｈ， ｍ）， ４．１５（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．５６（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ），７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ）， ７．１５−７．４５（５Ｈ， ｍ）， ７．７０（１ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ４Ｈｚ）。
【０１６９】
参考例５
６−（５−クロロ−２−チエニル）−６−オキソ−５−フェノキシカルボニルオキシヘキサン酸エチル（３０．５ｇ）、酢酸アンモニウム（２８．６ｇ）、及び酢酸（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら２時間かき混ぜた。反応混合物を水５００ｍＬに注ぎ、析出した固体を水及びイソプロピルエーテルで洗浄して、風乾することで４−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−オキソ−４−オキサゾリン−５−イル］ブタン酸エチルの結晶を得た（１３．６ｇ、５８％）。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点９５〜９６℃。
【０１７０】
参考例６
フルオロベンゼン（３７．３ｇ）、アジピン酸モノエチルクロリド（１８．０ｇ）の混合物に塩化アルミニウム（２６．６ｇ）を氷冷下かきまぜながら少量ずつ加え、室温で２時間かきまぜた。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（２００ｍＬｘ２）。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄（２００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して６−（４−フルオロフェニル）−６−オキソヘキサン酸エチルを油状物として得た（１４．１ｇ，５７％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．６−１．９ （４Ｈ， ｍ）， ２． ３０−２．４０（２Ｈ， ｍ）， ２．９０−３．００（２Ｈ， ｍ）， ４．１３（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．０５−７．１５（１Ｈ， ｍ）， ８．００−８．１０ （１Ｈ， ｍ）．
【０１７１】
参考例７
６−（４−フルオロフェニル）−６−オキソヘキサン酸エチル（１４．０ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、室温でかき混ぜながら臭素（８．８７ｇ）を滴下した。室温で一時間かき混ぜた後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を臭素の赤色が消失するまで注意深く加え、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（１００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−６−オキソヘキサン酸エチルを油状物として得た（１７．６ｇ、定量的）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．６−１．９ （２Ｈ， ｍ）， ２． １５−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．４０（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．１３（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ５．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６／８Ｈｚ）， ７．０５−７．１５（２Ｈ， ｍ）， ８．０−８．１ （２Ｈ， ｍ）．
【０１７２】
参考例８
５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−６−オキソヘキサン酸エチル（１７．６ｇ）、ぎ酸ナトリウム（１６．９ｇ）、及びメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を加熱還流して１６時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２００ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、６−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エチルを黄色油状物として得た（１３．８ｇ、９６％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．５−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．４５（２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （１Ｈ， ｎｓ）， ４．１３（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ５．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３／８ Ｈｚ）， ７．０−７．２（２Ｈ， ｍ）， ７．９−８．１（２Ｈ， ｍ）．
【０１７３】
参考例９
６−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エチル（１３．５ｇ）、ピリジン（４．４０ｇ）、及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に、クロロ炭酸フェニル（８．６７ｇ）を氷冷下かき混ぜながら滴下した。室温で１６時間かき混ぜた後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２００ｍＬ）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して６−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−フェノキシカルボニルオキシヘキサン酸エチルを黄色油状物として得た（１８．１ｇ、９３％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．８−２．０（４Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．４５（２Ｈ， ｍ）， ４．１２（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．８２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５／８ Ｈｚ），７．１−７．４（７Ｈ， ｍ）， ７．９−８．１（２Ｈ， ｍ）。
【０１７４】
参考例１０
６−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−フェノキシカルボニルオキシヘキサン酸エチル（１８．０ｇ）、酢酸アンモニウム（１７．８ｇ）、及び酢酸（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら２時間かき混ぜた。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（２００ｍＬＸ２）し、水で洗浄した（２００ｍＬ）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−オキサゾリン−５−イル］ブタン酸エチルを油状物として得た（７．６７ｇ、５６％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．２３（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．９−２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４５（２Ｈ， ｍ）， ２．７０（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．１１（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．１−７．２（２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４５（２Ｈ， ｍ）， １０．３０ （１Ｈ， ｂｓ）。
【０１７５】
参考例１１
１−フルオロナフタレン（２０．０ｇ）、アジピン酸モノエチルクロライド（２７．５ｇ）の混合物に塩化アルミニウム（３８．５ｇ）を氷冷下かきまぜながら少量ずつ加え、室温で２時間かきまぜた。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（２００ｍＬｘ２）。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄（２００ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して６−（４−フルオロ−１−ナフチル）−６−オキソヘキサン酸エチルを油状物として得た（２７．７ｇ，６７％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．６−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２． ３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝８／１０Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５／８Ｈｚ）， ８．１−８．２ （２Ｈ， ｍ）， ８．５−８．６ （１Ｈ， ｍ）．
【０１７６】
参考例１２
６−（４−フルオロ−１−ナフチル）−６−オキソヘキサン酸エチル（２７．７ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、室温でかき混ぜながら臭素（１４．６ｇ）を滴下した。室温で一時間かき混ぜた後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を臭素の赤色が消失するまで注意深く加え、ジエチルエーテルで抽出した（３００ｍＬＸ２）。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（１００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して５−ブロモ−６−（４−フルオロ−１−ナフチル）−６−オキソヘキサン酸エチルを油状物として得た（３４．９ｇ、定量的）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．６−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２． ４２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ５．２１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６／８Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝８／１０Ｈｚ），７．６０−７．８０ （２Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５／８Ｈｚ）， ８．１−８．２ （１Ｈ， ｍ）， ８．５−８．６ （１Ｈ， ｍ）．
【０１７７】
参考例１３
５−ブロモ−６−（４−フルオロ−１−ナフチル）−６−オキソヘキサン酸エチル（３４．３ｇ）、ぎ酸ナトリウム（３４．０ｇ）、及びメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を加熱還流して１６時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２００ｍＬＸ２）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、６−（４−フルオロ−１−ナフチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エチルを黄色油状物として得た（１９．０ｇ、６５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．１３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．５−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ３．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ４．００（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝８／１０Ｈｚ）， ７．６−７．８ （２Ｈ， ｍ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５／８Ｈｚ）， ８．１−８．２ （１Ｈ， ｍ）， ８．５−８．６ （１Ｈ， ｍ）．
【０１７８】
参考例１４
６−（４−フルオロ−１−ナフチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エチル（１９．０ｇ）、ピリジン（５．５０ｇ）、及テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に、クロロ炭酸フェニル（１０．８ｇ）を氷冷下かき混ぜながら滴下した。室温で１６時間かき混ぜた後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２００ｍＬ）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して６−（４−フルオロ−１−ナフチル）−６−オキソ−５−フェノキシカルボニルオキシヘキサン酸エチルを黄色油状物として得た（２６．３ｇ、９６％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．８−２．０（４Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．３５（２Ｈ， ｍ）， ４．０７ （２Ｈ， ｑ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．８６（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ），７．２５−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．７０ （２Ｈ， ｍ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝５／８ Ｈｚ）， ８．１５−８．２０ （１Ｈ， ｍ）， ８．５０−８．５５ （１Ｈ， ｍ）。
【０１７９】
参考例１５
６−（４−フルオロ−１−ナフチル）−６−オキソ−５−フェノキシカルボニルオキシヘキサン酸エチル（１８．０ｇ）、酢酸アンモニウム（１７．８ｇ）、及び酢酸（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら２時間かき混ぜた。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（２００ｍＬＸ２）し、水で洗浄した（２００ｍＬ）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、４−［４−（４−フルオロ−１−ナフチル）−２−オキソ−４−オキサゾリン−５−イル］ブタン酸エチルの結晶を得た（３．６４ｇ、１８％）。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点７０−７３℃． 酢酸エチル−ヘキサン（３：２，ｖ／ｖ）溶出部から、５−［４−（４−フルオロ−１−ナフチル）−２−オキソ−４−オキサゾリン−４−イル］ブタン酸エチルの結晶を得た（４．０９ｇ、１８％）。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点７７−７９℃．
【０１８０】
参考例１６
４−［５−（４−フルオロ−１−ナフチル）−２−オキソ−４−オキサゾリン−４−イル］ブタン酸エチル（３．０９ｇ）、オキシ塩化リン（６．００ｇ）及びピリジン（０．８０ｇ）の混合物を１２０〜１３０℃に加熱して４５分間かき混ぜた。反応混合物を氷水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬＸ２）。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロ−５−（４−フルオロ−１−ナフチル）−４−オキサゾールブタン酸エチルを黄色油状物として得た（９０３ｍｇ、２８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．９−２．０５（２Ｈ， ｍ）， ２．２９（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７ Ｈｚ）， ２．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．９９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７． Ｈｚ） ， ７．２１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝６／８Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６／８Ｈｚ）， ７．６−７．７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８−７．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．１−８．２ （１Ｈ， ｍ）．
【０１８１】
参考例１７
２−クロロ−５−（４−フルオロ−１−ナフチル）−４−オキサゾールブタン酸エチル（７００ｍｇ）、２−メチルイミダゾール（８２１ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１２０−１３０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬＸ２）、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）溶出部から５−（４−フルオロ−１−ナフチル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −４−オキサゾールブタン酸エチルを油状物として得た（６７５ｍｇ、７７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．９５−２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．３２（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７ Ｈｚ）， ２．７８ （３Ｈ， ｓ）， ２．８０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．０２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７． Ｈｚ） ， ７．００ （１Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ２Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝８／１０Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６／８Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ ２Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ８．０−８．１ （１Ｈ， ｍ）， ８．１５−８．２ （１Ｈ， ｍ）．
【０１８２】
参考例１８
５−（４−フルオロ−１−ナフチル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −４−オキサゾールブタン酸エチル（４０１ｍｇ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、水素化リチウムアルミニウム（５０ｍｇ）を氷冷下少しずつ加え、１時間かき混ぜた。反応混合物に水０．１ｍＬを注意深く加え、ろ過し、ろ紙上の残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、５−（４−フルオロ−１−ナフチル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル） −４−オキサゾールブタノールの結晶を得て、アセトン−ジエチルエーテルより再結晶して無色プリズム晶を得た（２９４ｍｇ、８２％）。融点１０７−１０９℃
【０１８３】
参考例１９
２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（４０．０ｇ）、ぎ酸ナトリウム（４０．０ｇ）、及びメタノール（２００ｍＬ）の混合物を加熱還流して６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水（５００ｍＬ）に注いだ。析出固体をろ取し、水洗し、風乾して２−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノンの結晶を得た（２４．５ｇ、８０％）。 融点１１２−１１４℃。
参考例２０
２−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（２４．０ｇ）、ピリジン（１０．３ｇ）、及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物に、氷冷下、クロロ炭酸フェニル（２０．４ｇ）を滴下し、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ２）。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残さにイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を加えて結晶化させ、２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル フェニルカーボネートの結晶を得た（１８．９ｇ、５３％）。 融点１３４−１３５℃。
【０１８４】
参考例２１
２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル フェニル カーボネート（１８．０ｇ）、酢酸アンモニウム（２０ｇ）、および酢酸（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら１時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、風乾して４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキサゾロンの結晶を得た（１０．８ｇ、８５％）。２５０℃以上で分解。
参考例２２
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキサゾロン（１０．８ｇ）、アクリル酸メチル（８．１０ｇ）、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（６．６８ｇ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら３時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、風乾し、イソプロピルアルコール−イソプロピルエーテルから再結晶して、３−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキサゾリン−５−イル］プロピオン酸メチルを淡黄色プリズム晶として得た（４．００ｇ、２７％）。融点１５６−１５７℃。
【０１８５】
参考例２３
２−ブロモ−３’，４’−ジクロロアセトフェノン（７８．０ｇ）、ぎ酸ナトリウム（６８．０ｇ）、およびメタノール（３００ｍＬ）の混合物を加熱還流して１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水（１Ｌ）に注いだ。析出固体をろ取し、水、ついでイソプロピルエーテルで洗浄し、風乾し、さらに４０℃で減圧乾燥し、２−ヒドロキシ−３’，４’−ジクロロアセトフェノンの結晶を得た（２５．０ｇ、４２％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１１５−１１８℃
参考例２４
２−ヒドロキシ−３’，４’−ジクロロアセトフェノン（１０．３ｇ）、シアン酸カリウム（８．１ｇ）、および２−プロパノール（１００ｍＬ）の混合物を５０℃に加熱し、酢酸（６．０ｇ）をゆっくりと滴下し、５０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、風乾して４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−２−オキサゾロンの結晶を得た（６．０ｇ、５２％）。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点２６２−２６３℃。
【０１８６】
参考例２５
４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−２−オキサゾロン（８．９ｇ）、アクリル酸メチル（１３．２ｇ）、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（８．５ｇ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら１２時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、風乾して３−［２−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキサゾリン−５−イル］プロピオン酸メチルの結晶を得た（９．０ｇ、７５％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１２９−１３０℃。
【０１８７】
【発明の効果】
本発明製剤はニューロトロフィン産生・分泌促進作用を有し、低毒性で、例えば末梢神経障害（例、糖尿病性神経障害、ガン治療による神経障害など）の予防・治療剤、糖尿病性心筋症の予防・治療剤、末梢神経損傷の予防・治療剤、脊髄損傷の予防・治療剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の予防・治療剤、多発性硬化症の予防・治療剤、脳虚血性疾患の予防・治療剤、アルツハイマー型老年性痴呆症の予防・治療剤、パーキンソン病あるいはハンチントン舞踏病の予防・治療剤、うつ病の予防・治療剤、炎症性腸疾患の予防・治療剤として、また、慢性疼痛改善剤、末梢神経障害改善剤あるいは脳代謝障害改善剤として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】は、実施例１２２で得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折パターンを示す。

Claims (13)

  1. ４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールまたはその塩。
  2. ４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールまたはその塩の結晶。
  3. ４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールまたはその塩。
  4. ４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールまたはその塩の結晶。
  5. ５−［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールまたはその塩。
  6. ５−［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールまたはその塩の結晶。
  7. ４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールまたはその塩を含有してなる医薬組成物。
  8. ４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールまたはその塩を含有してなる医薬組成物。
  9. ５−［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールまたはその塩を含有してなる医薬組成物。
  10. ニューロトロフィン産生・分泌促進剤である請求項７〜９ のいずれかに記載の組成物。
  11. 神経障害の予防・治療剤である請求項７〜９のいずれかに記載の組成物。
  12. 末梢神経障害の予防・治療剤である請求項７〜９のいずれかに記載の組成物。
  13. 糖尿病性神経障害の予防・治療剤である請求項７〜９のいずれかに記載の組成物。
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