ES2206292T3 - Derivados de oxazol y tiazol como agentes activadores de la produccion/secrecion de neurotrofina. - Google Patents

Derivados de oxazol y tiazol como agentes activadores de la produccion/secrecion de neurotrofina.

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ES2206292T3 ES00954966T ES00954966T ES2206292T3 ES 2206292 T3 ES2206292 T3 ES 2206292T3 ES 00954966 T ES00954966 T ES 00954966T ES 00954966 T ES00954966 T ES 00954966T ES 2206292 T3 ES2206292 T3 ES 2206292T3
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Abstract

Utilización de un derivado de azol para la fabricación de un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina, en la que el derivado de azol es de fórmula: en la que R1 representa un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo que puede estar opcionalmente esterificado o amidado; B representa un grupo aromático que puede estar opcionalmente sustituido; X representa el átomo de oxígeno, el átomo de azufre o el átomo de nitrógeno que pueden estar opcionalmente sustituidos; e Y representa un grupo hidrocarbonado o un grupo heterocíclico divalentes o una de sus sales.

Description

Derivados de oxazol y tiazol como agentes activadores de la producción/secreción de neurotrofina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina que comprende un derivado de azol o una de sus sales y es útil en el tratamiento o prevención de la neuropatía, etcétera, y a nuevos derivados de tiazol y derivados de oxazol con actividad estimulante de la producción/secreción de neurotrofina.
Antecedentes de la técnica
Neurotrofina es un término genérico que indica familias de genes del factor de crecimiento de nervios (NGF) que significa proteínas que desempeñan un papel importante en la diferenciación y homeostasis funcional de las células nerviosas centrales y periféricas, en la formación de la sinapsis y en la regeneración o reparación de las células nerviosas dañadas. Además de NGF, descubierto hace tiempo en mamíferos, existen el factor neurótrofo derivado del cerebro (BDNF), la neurotrofina-3 (NT-3) y la neurotrofina-4/5 (NT-4/5) (aunque la neurotrofina-6 (NT-6) se descubrió en los peces, no se sabe si ésta existe también en los mamíferos). Aunque éstos son similares en estructura y en actividad fisiológica, se sabe que se diferencian en la especificidad de respuesta a las neuronas. Por otra parte, TrkA, TrkB y TrkC que son productos de genes de la familia trk, han sido identificados como receptores de neurotrofina. NGF tiene gran afinidad por TrkA, BDNF y NT-4/5 NGF tiene gran afinidad por TrkB, y NT-3 tiene gran afinidad por TrkC. Las complicadas acciones de las neurotrofinas sobre el sistema nervioso se considera que proceden de las funciones, distribuciones y mecanismos de regulación de la expresión implicadas en las neurotrofinas y sus receptores.
Se ha sugerido la posibilidad de la aplicación clínica de las neurotrofinas basada en la diversidad de sus acciones sobre el sistema nervioso. De hecho, en experimentos animales, se ha descubierto que NGF, en administración intracraneal, mejora la memoria y la capacidad para aprender e impide la muerte de las neuronas debido a la isquemia cerebral (Brain Res., vol. 293, pág. 305 (1985); Science, vol. 235, pág. 214 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 83, pág. 9231 (1986); y etc.). Además, Lans Olsson et al., confirmaron que la inyección directa de NGF en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer producía la mejoría de los síntomas de la demencia (1991 Symposium on Alzheimer's Disease). Además, los pacientes con neuropatía diabética presentan una disminución de la concentración de NGF en el suero y, en experimentos animales, mejora la patología de la neuropatía diabética mediante administración de NGF (Acta Neurol. Scand., vol. 81, pág. 402, 1990; Brain Res., vol. 534, pág. 7 (1994)) y, basándose en estos descubrimientos, se considera que NGF actúa eficazmente en las enfermedades del sistema nervioso periférico además de las enfermedades del sistema nervioso central. Por otra parte, se sabe que cuando se lesiona el nervio ciático de la rata, las células de Schwann sintetizan y segregan transitoriamente NGF, después sistetizan y segregan BDNF durante un largo periodo (J. Cell Biol., vol. 119, pág. 45 (1992)). Se sabe además que cuando se administra BDNF por vía intramuscular a ratones wobbler que desarrollan genéticamente la degeneración del nervio motor, impiden la degeneración del nervio (Neurology, 50 (4S) A 246 (1998)), que presenta un efecto protector en la degeneración del nervio motor y muerte de las células nerviosas en las ratas (40th Meeting of the Japanese Neurochemical Society, 238 (1997); 15th Meeting of the International Society for Neurochemistry, S85 (1995)) y que presenta un efecto protector en las funciones motrices y en las células nerviosas sensoriales en un modelo de neuropatía de acrilamida (60th Meeting of the Japanese Pharmacological Society, P-532, 1996).
En vista de estos descubrimientos, NGF está actualmente en investigación clínica como agente terapéutico para la neuropatía periférica ocasionada por la quimioterapia del cáncer o por la diabetes mellitus (Genentech) y BDNF es un agente terapéutico para las enfermedades nerviosas degenerativas o la esclerosis lateral amiótrofa (ALS) (Sumimoto Pharmaceutical, Regeneron).
Sin embargo, cada una de estas neurotrofinas es una proteína macromolecular que tiene un peso molecular de 10.000 o más y se conoce porque aplicando estas neurotrofinas como agentes terapéuticos puede conducir a problemas, tales como procedimientos limitados de administración y problemas de seguridad. Por consiguiente, buscando compuestos de peso molecular bajo capaces de activar la producción/secreción de neurotrofinas en un tejido específico es de gran importancia para el desarrollo de agentes profilácticos/terapéuticos para enfermedades del sistema nervioso central o periférico. Los compuestos de bajo peso molecular conocidos hasta ahora que presentan actividad estimulante de la producción/secreción de NGF incluyen los derivados del catecol (Furukawa, Y., J. Biol. Chem., vol. 261 pág. 6039 (1986); JP Kokay S63-83020; JP Kokay S63-156751; JP Kokay H02-53767; JP Kokay H02-104568; JP Kokay H02-149561; JP Kokay H03-99046;JP Kokay H03-83921;JP Kokay H03-86853; JP Kokay H05-32646, derivados de quinona (JP Kokay H03-81218;JP Kokay H04-330010; JP Kokay H07-285912), derivados del ácido glutámico (JP Kokay H07-228561), derivados de ácidos grasos insaturados (JP Kokay H08-143454), derivados de eudesmano (JP Kokay H08-73395), derivados de oxaxol con anillo condensado (JP Kokay H08-175992), derivados de carbazol (JP Kokay H08-169879), derivados de indol (JP Kokay H07-118152; JP Kokay H08-239362) y derivados de terpeno derivado de productos naturales (JP Kokay H07-149633; JP Kokay H08-319289). Sin embargo, sus actividades no son bastante satisfactorias y se desean compuestos más potentes. Se sabe también que leteprinim (NeuroTherapeutics, USA), que es un derivado de purina, activa la producción intracraneal de neurotrofina en un modelo animal.
Mientras tanto, algunos de los compuestos de fórmula (I) o de sus sales descritas más adelante, en los que X es O, que son principios activos en la presente invención, se describen en JP Kokay H09-323983), desde ahora ya conocidos. Sin embargo, la actividad estimulante de la producción/secreción de neurotrofina de estos compuestos conocidos es desconocida desde hace tiempo.
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar agentes estimulantes de la producción/ secreción de neurotrofina que sean útiles para la prevención y el tratamiento de la neuropatía diabética, otros aspectos de la neuropatía periférica que resultan de la quimioterapia del cáncer, cardiomiopatía diabética, enfermedades nerviosas degenerativas, esclerosis lateral amiotrópica, esclerosis múltiple, enfermedades isquémicas cerebrales, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Hungtington, enfermedad inflamatoria del intestino y así 
\hbox{sucesivamente.}
Descripción de la invención
Los presentes inventores observaron que una clase específica de derivados de azol o sus sales presentan excelente actividad estimulante de la producción/secreción de neurotrofina y como resultado de investigaciones posteriores, han completado ahora la presente invención.
La presente invención se refiere, a saber, a:
(1) un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina que comprende un derivado de azol de fórmula:
1
en la que R^{1} representa un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo que puede estar opcionalmente esterificado o amidado; B representa un grupo aromático que puede estar opcionalmente sustituido; X representa el átomo de oxígeno, el átomo de azufre o el átomo de nitrógeno que pueden estar opcionalmente sustituidos; e Y representa un grupo hidrocarbonado o un grupo heterocíclico divalentes o una de sus sales;
(2) un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina que comprende un profármaco de un derivado de azol o de una de sus sales como se definió anteriormente (1);
(3) un agente según el anterior (1), en el que R^{1} es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido;
(4) un agente según el anterior (1), en el que R^{1} es un grupo heterocíclico aromático que puede estar opcionalmente sustituido;
(5) un agente según el anterior (1), en el que R^{1} es un grupo heterocíclico aromático de 5 elementos que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido;
(6) un agente según el anterior (1), en el que R^{1} es un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido;
(7) un agente según el anterior (1), en el que R^{1} es un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido;
(8) un agente según el anterior (1), en el que A es un grupo ariloxi que puede estar opcionalmente sustituido;
(9) un agente según el anterior (1), en el que A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido;
(10) un agente según el anterior (1), en el que B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido;
(11) un agente según el anterior (1), en el que Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente;
(12) un agente según el anterior (1), en el que X es -O-;
(13) un agente según el anterior (1), en el que X es -S-;
(14) un agente según el anterior (1), en el que X es -NR^{4}-, en el que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido; un grupo acilo que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido;
(15) un agente según el anterior (1), en el que el derivado de azol es 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol, 4-(4-clorofenil)-5-[3-(1-imidazolil) propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpentanol, 4-(4-clorofenil)-5-[4-(1-imidazolil)butil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol, 3-[3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil] propil]-1-metil-2,4-imidazolidindiona, 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol, 4-(4-clorofenil)-5-[3-(3-metoxi-fenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol, 4-(4-clorofenil)-5-[3-(4-metoxifenoxi) propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol o 4-(4-clorofenil)- 2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-oxazol;
(16) un agente según el anterior (1), que es un agente profiláctico/terapéutico para neuropatía;
(17) un agente según el anterior (1), que es un agente profiláctico/terapéutico para neuropatía periférica;
(18) un derivado de tiazol de fórmula:
2
en la que R^{1a} representa un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo que puede esterificado o amidado; B representa un grupo aromático que puede estar opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarbonado o un grupo heterocíclico divalentes o una de sus sales;
(19) un profármaco de un derivado de tiazol o una de sus sales tal como se definió en el anterior (18);
(20) un compuesto según el anterior (18), en el que R^{1a} es un grupo heterocíclico aromático de 5 elementos que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido;
(21) un compuesto según el anterior (18), en el que R^{1a} es un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido;
(22) un compuesto según el anterior (18), en el que A es un grupo ariloxi que puede estar opcionalmente sustituido;
(23) un compuesto según el anterior (18), en el que B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido;
(24) un compuesto según el anterior (18), en el que Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente;
(25) una composición farmacéutica que comprende un derivado de tiazol o una de sus sales, tal como se definió en el anterior (18);
(26) una composición según la anterior (25) que es un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina;
(27) una composición según la anterior (25) que es un agente profiláctico/terapéutico para neuropatía;
(28) una composición según la anterior (25) que es un agente profiláctico/terapéutico para neuropatía periférica;
(29) un derivado de oxazol de fórmula:
3
en la que R^{1} representa un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido; A^{b} representa un grupo ariloxi que está sustituido con un grupo alquilo y puede estar opcionalmente sustituido; B representa un grupo aromático que puede estar opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarbonado o un grupo heterocíclico divalentes o una de sus sales;
(30) un compuesto según el anterior (29), en el que A^{b} es un grupo ariloxi que está sustituido con un grupo alquilo;
(31) un profármaco de un derivado de oxazol o una de sus sales tal como se definió en el anterior (29);
(32) un compuesto según el anterior (29), en el que R^{1} es un grupo heterocíclico aromático de 5 elementos que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido;
(33) un compuesto según el anterior (29), en el que R^{1} es un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido;
(34) un compuesto según el anterior (33), en el que R^{1} es un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10};
(35) un compuesto según el anterior (29), en el que B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido;
(36) un compuesto según el anterior (35), en el que B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con halógenos;
(37) un compuesto según el anterior (29), en el que Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente;
(38) un compuesto según el anterior (37), en el que Y es un grupo hidrocarbonado alifático C_{1-4} divalente;
(39) una composición farmacéutica que comprende un derivado de oxazol o una de sus sales, tal como se definió en el anterior (29);
(40) una composición según la anterior (39) que es un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina;
(41) una composición según la anterior (39) que es un agente profiláctico/terapéutico para neuropatía;
(42) una composición según la anterior (39) que es un agente profiláctico/terapéutico para neuropatía periférica;
(43) 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol o una de sus sales;
(44) un cristal de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)-propil]oxazol o una de sus sales;
(45) 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(3-metilfenoxi)propil]oxazol o una de sus sales;
(46) un cristal de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(3-metilfenoxi)-propil]oxazol o una de sus sales;
(47) 5-[3-(4-cloro-2-metilfenoxi)propil]-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol o una de sus sales;
(48) un cristal de 5-[3-(4-cloro-2-metilfenoxi)propil]-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol o una de sus sales;
(49) un método para activar la producción/secreción de neurotrofina en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de azol o de una de sus sales, tal como se definió en el anterior (1);
(50) un método para activar la producción/secreción de neurotrofina en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de tiazol o de una de sus sales, tal como se definió en el anterior (18);
(51) un método para activar la producción/secreción de neurotrofina en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de oxazol o de una de sus sales, tal como se definió en el anterior (29);
(52) un método para prevenir o tratar la neuropatía en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de tiazol o de una de sus sales, tal como se definió en el anterior (18);
(53) un método para prevenir o tratar la neuropatía en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de oxazol o de una de sus sales, tal como se definió en el anterior (29);
(54) utilización de un derivado de azol o de una de sus sales tal como se definió en el anterior (1) para la fabricación de un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina;
(55) utilización de un derivado de tiazol o de una de sus sales tal como se definió en el anterior (18) para la fabricación de un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina;
(56) utilización de un derivado de oxazol o de una de sus sales tal como se definió en el anterior (29) para la fabricación de un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina;
(57) utilización de un derivado de tiazol o de una de sus sales tal como se definió en el anterior (18) para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar neuropatías;
(58) utilización de un derivado de oxazol o de una de sus sales tal como se definió en el anterior (29) para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar neuropatías; etc.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 presenta la curva de difracción de rayos X del polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo 122.
Mejor modo de poner en práctica la invención
En la anterior fórmula (I), se definieron los respectivos sustituyentes como sigue:
1) Grupo heterocíclico (R^{1}, A)
El grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, para R^{1} o A incluye anillos de 5 ó 6 elementos que contienen 1 a 4 átomos seleccionados cada uno de entre nitrógeno, oxígeno y azufre como átomos constituyentes de un anillo además de átomos de carbono y anillos condensados derivados de los mismos. Como anillos condensados, se pueden mencionar, los anillos condensados que comprenden tal anillo de 5 ó 6 elementos y un anillo de 6 elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o un anillo de benceno o un anillo de 5 elementos que contiene un átomo de azufre.
Ejemplos específicos del grupo heterocíclico incluyen los grupos heterocíclicos aromáticos tales como piridilo (p. ej.: 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (p. ej.: 2-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), piridazinilo (p. ej.: 3-piridazinilo, 6-piridazinilo), pirrolilo (p. ej.: 1-pirrolilo, 2-pirrolilo), imidazolilo (p. ej.: 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), pirizolilo (p. ej.: 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), isoxazolilo, isotiazililo, tiazolilo (p. ej.: 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), oxazolilo (p. ej.: 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), 1,2,4-oxadiazolilo (p. ej.: 1,2,4-oxadiazol-5-il), 1,2,4-triazolilo (p. ej.: 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il), 1,2,3-triazolilo (p. ej.: 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-4-il), tetrazolilo (p. ej.: tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo), bencimidazolilo (p. ej.: bencimidazol-1-il,
bencimidazol-2-il), indolilo (p. ej.: indol-1-ilo, indol-3-ilo), 1H-indazolilo (p. ej.: 1H-indazol-1-ilo), 1H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo (p. ej.: 1H-pirrolo[2,3-b]pirazin-1-ilo), 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo (p. ej.: 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo), 1H-imidazo[4,5-b]piridilo (p. ej.: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ilo), 1H-imidazo[4,5-c]piridilo (p. ej.: 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo), 1H-imidazo[4,5-b]pirazinilo (p. ej.: 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-ilo), benzotriazol, etc.; y grupos heterocíclicos no aromáticos tal como pirrolidinilo (p. ej.: 1-pirrolidinilo), piperidilo (p. ej.: 1-piperidilo), morfolinilo (p. ej.: morfolin-4-ilo), tiomorfolinilo (p. ej.: tiomorfolin-4-ilo), piperazinilo (p. ej.: 1-piperazin-1-ilo), hexametileniminilo (p. ej.: hexametilenimin-1-ilo), oxazolidinilo (p. ej.: oxazolidin-3-ilo), tiazolidinilo (p. ej.: tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-2-ilo), imidazolidinilo (p. ej.: imidazolidin-3-ilo), imidazolinilo (p. ej.: imidazolin-1-ilo, imidazolin-2-ilo), oxazolinilo (p. ej.: oxazolin-2-ilo), tiazolinilo (p. ej.: tiazolin-2-ilo), oxazinilo (p. ej.: oxazin-2-ilo), etc. Los grupos azolilo preferidos son (p. ej.: pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo), grupos azolinilo (p. ej.: imidazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo) y azolidinilo (p. ej.: pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo).
1-1) Sustituyentes en el grupo heterocíclico
El grupo heterocíclico para R^{1} o A puede tener 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Ejemplos de sustituyentes incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos, grupos hidrocarbonados alicíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos no aromáticos, átomos de halógeno, grupo nitro, un grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido, grupos acilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo carboxi que puede estar opcionalmente esterificado o amidado y un grupo oxo.
Pueden mencionarse, como se dijo los grupos heterocíclicos oxo-sustituidos, por ejemplo, los grupos azolidinilo sustituidos con uno o dos grupos oxo. Ejemplos típicos de éstos son 2-oxoimidazolidinilo (p. ej.: 2-oxoimidazolidin-1-ilo), 2,4-dioxooxazolidinilo (p. ej.: 2,4-dioxooxazolidin-3-ilo) y 2,4-dioxotiazolidinilo (p. ej.: 2,4-dioxotiazolidin-3-ilo).
Dichos grupos hidrocarbonados alifáticos incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 15 átomos de carbono, por ejemplo grupos de alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo y similares.
Ejemplos preferidos de grupos alquilo son los grupos alquilo C_{1-10} tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Ejemplos preferidos de grupos alquenilo son los grupos alquenilo C_{2-10} tales como vinilo, alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.
Ejemplos preferidos de grupos alquinilo son grupos alquinilo tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
Dichos grupos hidrocarbonados alicíclicos incluyen grupos de hidrocarbonados aalicíclicos saturados o insaturados que contienen 3 a 12 átomos de carbono, tales como los grupos cicloalquilo, los grupos cicloalquenilo y los grupos cicloalcadienilo.
Ejemplos preferidos de grupos cicloalquilo son grupos cicloalquilo C_{3-10} tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1] octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.2.1]nonilo, biciclo[4.3.1]decilo.
Ejemplos preferidos de grupos cicloalquenilo son los grupos cicloalquenilo C_{3-10} tales como 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo y 3-ciclohexen-1-ilo.
Ejemplos preferidos de grupos cicloalcadienilo son los grupos cicloalcadienilo C_{4-10} tales como 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 2,4-ciclohexadien-1-ilo y 2,5-ciclohexadien-1-ilo.
"Grupo arilo" significa un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o policíclico condensado y los ejemplos preferidos del mismo incluyen grupos arilo C_{6-14} tales como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y acenaftilenilo. Entre estos, se prefieren fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.
Ejemplos preferidos de grupos heterocíclicos aromáticos incluyen los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos tales como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., grupos aromáticos heterocíclicos condensados tales como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2-bencisotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, \alpha-carbolinilo, \beta-carbolinilo, \gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenatridinilo, fenatrolinilo, indolidinilo, pirrolo[1,2-b] piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a] piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-b] piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo [4,3-a]piridilo y 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo; y así sucesivamente.
Ejemplos preferidos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo.
Ejemplos de átomos de halógenos incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren especialmente flúor y cloro.
Ejemplos de grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido, incluyen un grupo amino (grupo -NH_{2}) que puede estar mono- o disustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por grupos alquilo C_{1-10} que pueden estar sustituidos con hidroxi, grupos alquenilo C_{2-10}, grupos cicloalquilo C_{3-10}, grupos acilo C_{1-10} (p. ej.: formilo, alquil-carbonilo C_{1-9}), grupos aromáticos C_{6-12} (p. ej.: grupos arilo C_{6-12} tal como fenilo), grupos aralquilo C_{7-10} (p. ej.: bencilo). Ejemplos específicos de grupo amino sustituido incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dibutilamino, dialilamino, ciclohexilamino, acetilamino, propionilamino, benzoilamino, fenilamino, N-metil-N-fenilamino, N-metil-N-bencilamino, N-metil-N-hidroetilamino.
Ejemplos de grupos acilo en los grupos acilo que pueden estar opcionalmente sustituidos, incluyen grupos acilo C_{1-13}, específicamente formilo y grupos que resultan de la unión de un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo cicloalquilo C_{3-10}, un grupo alquenilo C_{2-10}, un grupo cicloalquenilo C_{3-10} o un grupo aromático C_{6-12} (p. ej.: un grupo arilo C_{6-12} tal como fenilo) a grupo carbonilo (p. ej.: grupos alquil-carbonilo C_{1-10} tales como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, grupos cicloalquil-carbonilo C_{3-10} tales como ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexano-carbonilo y cicloheptanocarbonilo; grupos alquenil- carbonilo C_{2-10} tal como crotonilo; grupos cicloalquenil-carbonilo C_{3-10} tal como 2-ciclohexenocarbonilo y grupos aril-carbonilo C_{6-12} tales como benzoilo, nicotinoilo); grupo fosfono, etc. Ejemplos de sustituyentes en los grupos acilo sustituidos incluyen los grupos alquilo C_{1-3}, grupos alcoxi C_{1-3}, halógeno (p. ej.: cloro, flúor, bromo), nitro, hidroxi, amino.
Con respecto al grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos del grupo hidroxi sustituido incluyen los grupos alcoxi que pueden estar sustituidos con alquil-carbonilamino C_{1-6} opcionalmente halogenado (p. ej.: trifluoroacetilamino); grupos alqueniloxi; grupos aralquiloxi; grupos aciloxi; grupos ariloxi; grupos alquilsulfoniloxi; grupos arilsulfoniloxi; grupo indaniloxi; un grupo tetrahidronaftoxi que puede estar sustituido con 1 a 4 alquilo C_{1-6} (p. ej.: metilo).
Ejemplos preferidos de grupos alcoxi son los grupos alcoxi C_{1-10} tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, noniloxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi.
Ejemplos preferidos de grupos alqueniloxi son los grupos alqueniloxi C_{2-10} tales como aliloxi, crotiloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi, 2-ciclopentenilmetoxi, 2-ciclohexenilmetoxi.
Ejemplos preferidos de grupos aralquiloxi son los grupos aralquioxi C_{7-10} tales como los grupos fenil-alquiloxi C_{1-4} (p. ej.: benciloxi, fenetiloxi). Ejemplos preferidos de los grupos ariloxi son los grupos ariloxi C_{6-14} tales como fenoxi, naftiloxi. Dichos grupos ariloxi (fenoxi preferentemente) pueden tener 1 ó 3 sustituyentes (preferentemente 1 ó 2). Ejemplos de dichos sustituyentes incluyen los halógenos (p. ej.: cloro, flúor, bromo), grupos alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenados (p. ej.: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometoxi); grupos alquilo C_{1-4} (p. ej.: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo) pueden estar sustituidos con hidroxi, carboxi, alcoxi-carbonilo C_{1-6} (p. ej.: metoxicarbonilo) o ciano; ciano; carboxi; hidroxi; ariloxi C_{6-10} (p. ej.: fenoxi); alcoxi-carbonilo C_{1-6} (p. ej.: metoxicarbonilo); alquilsulfanilo C_{1-6} (p. ej.: metilsulfanilo); alquil-carboniloxi C_{1-6} (p. ej.: acetiloxi). Como grupos ariloxi sustituidos, se pueden mencionar, 2-, 3- o 4-clorofenoxi; 2-, 3- o 4-metoxifenoxi; 2-, 3- o 4-metilfenoxi; 2-, 3- o 4-cianofenoxi; 2-, 3- o 4-hidroxifenoxi.
Ejemplos preferidos de grupos alquilsulfoniloxi son los grupos alquilsulfoniloxi C_{1-10} tales como metilsulfoniloxi y etilsulfoniloxi.
Ejemplos preferidos de grupos arilsulfoniloxi son los grupos arilsulfoniloxi C_{6-12} (dichos grupos arilsulfoniloxi C_{6-12} pueden estar sustituidos con alquilo C_{1-6} tal como metilo), tal como fenilsulfoniloxi y 4-metilfenilsulfoniloxi.
Con respecto al grupo tiol que puede estar opcionalmente sustituido (grupo mercapto que puede estar opcionalmente sustituido), los ejemplos del grupo tiol sustituido incluyen los grupos alquilsulfanil, que pueden estar sustituidos con hidroxi, grupos arilsulanilo, grupos heteroarilsulfanilo, grupos aralquilsulfanilo, grupos heteroarilalqilsulfanilo y grupos acilsulfanilo.
Ejemplos preferidos de grupos alquilsulfanilo son los grupos alquilsulfanilo C_{1-10} (p. ej.: metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, butilsulfanilo, isobutilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, terc-butilsulfanilo, pentilsulfanilo, isopentilsulfanilo, neopentilsulfanilo, hexilsulfanilo, heptilsulfanilo, nonilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo, ciclopentilsulfanilo, ciclohexilsulfanilo).
Ejemplos preferidos de los grupos arilsulfanilo son los grupos arilsulfanilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-6}, tales como fenilsulfanilo, naftilsulfanilo y 4-metilfenilsulfanilo.
Ejemplos de los grupos heteroarilsulfanilo incluyen un grupo tiol sustituido con grupos aromáticos heterocíclicos mencionados anteriormente. Entre éstos, se prefieren 2-piridilsulfanilo, 3-piridilsulfanilo, 2-imidazolsulfanilo, 1,2,4-triazol-5-ilsulfanilo, 2-pirimidinilsulfanilo.
Ejemplos preferidos de grupos aralquilsulfanilo son los grupos aralquilsulfanilo C_{7-10} tales como los grupos fenil-alquilsulfanilo C_{1-4} (p. ej.: bencilsulfanilo, fenetilsulfanilo).
Ejemplos de grupos heteroarilalquilsulfanilo incluyen un grupo alquilsulfanilo sustituidos con los grupos aromáticos heterocíclicos mencionados anteriormente. Dichos grupos alquilsulfanilo incluyen los grupos alquilsulfanilo mencionados anteriormente. Ejemplos preferidos de grupos heteroarilalquilsulfanilo incluyen grupos piridil-alquilsulfanilo C_{1-4} (p. ej.: 2-piridilmetilsulfanilo, 3-piridilmetilsulfanilo).
Ejemplos preferidos de grupos acilsulfanilo incluyen los grupos acilsulfanilo C_{2-13}, más preferentemente los grupos alcanosulfanilo C_{2-4} (p. ej.: acetilsulfanilo, propionilsulfanilo, butirilsulfanilo, isobutirilsulfanilo).
Con respecto al grupo carboxi que puede estar esterificado o amidado, los ejemplos del grupo carboxi esterificado incluyen los grupos alcoxicarbonilo, grupos aralquiloxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo y grupos heteroarilalquiloxicarbonilo.
Ejemplos preferidos de grupos alcoxicarbonilo son los grupos alcoxicarbonilo C_{2-5}, a saber grupos alcoxi-carbonilo C_{1-4}, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y butoxicarbonilo.
Ejemplos preferidos de grupos arilalquiloxicarbonilo son los grupos arilalquiloxicarbonilo C_{8-10}, a saber grupos arilalquiloxi-carbonilo tal como benciloxicarbonilo.
Ejemplos preferidos de grupos ariloxicarbonilo son los grupos ariloxicarbonilo C_{7-15}, a saber grupos ariloxicarbonilo C_{6-14} que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos alquilo C_{1-6}, tales como fenoxicarbonilo y p-toliloxicarbonilo.
Ejemplos preferidos de grupos heteroarilalquiloxicarbonilo incluyen los grupos alquiloxicarbonilo sustituidos con grupos aromáticos heterocíclicos mencionados anteriormente. Como dichos grupos alquiloxicarbonilo se pueden mencionar los mismos grupos que los grupos alquiloxicarbonilo mencionados anteriormente. Ejemplos preferidos de grupos heteroarilalquiloxicarbonilo incluyen los grupos piridil-alcoxi-carbonilo C_{1-4} (p. ej.: 2-piridilmetoxicarbonilo, 3-piridilmetoxicarbonilo).
Con respecto al grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, el grupo carboxilo amidado incluye grupos de fórmula: -CON(R^{5})(R^{6}), en la que R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupo hidrocarbonado en el grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido para R^{5} o R^{6}, incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos, grupos hidrocarbonados alicíclicos y grupos arilo mencionados como ejemplos de sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A. El grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido para R^{5} o R^{6}, incluye los mismos grupos que el grupo hidroxiq puede estar opcionalmente sustituido para R^{1} o A. Además, ejemplos de grupo heterocíclico en el grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido para R^{5} o R^{6}, incluyen grupos heterocíclicos aromáticos mencionados como ejemplos de sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A. Como sustituyentes en R^{5} o R^{6}, se pueden mencionar uno a tres sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno (p. ej.: cloro, flúor, bromo y yodo), grupos alquilo C_{1-4} y grupos alcoxi C_{1-4}.
1-2) Sustituyentes de los sustituyentes en el grupo heterocíclico
Con respecto a la fórmula (I), los sustituyentes del grupo heterocíclico para R^{1} o A, cuando son sustituyentes que contienen un grupo hidrocarbonado alifático, un grupo hidrocarbonado alicíclico, un grupo arilo, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico no aromático, pueden tener además uno o más, preferentemente 1 a 3, sustituyentes apropiados. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen grupos alquilo C_{1-6} que pueden estar opcionalmente halogenados o sustituidos con un sustituyente seleccionado de carboxilo, alcoxicarbonilo C_{2-8}, hidroxi y opcionalmente ser alcoxi C_{1-4} halogenado; grupos alquenilo C_{2-6}; grupos alquinilo C_{2-6}; grupos cicloalquilo C_{3-7}; grupos arilo C_{6-14} (p. ej.: fenilo, naftilo); grupos heterocíclicos aromáticos (p. ej.: tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo); grupos heterocíclicos no aromáticos (p. ej.: tetrahidrofurilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo); grupos aralquilo C_{7-9} (p. ej.: bencilo); grupo amino; grupos N-monoalquil(C_{1-4})amino; grupos N,N-dialquil(C_{1-4})amino; grupos acilamino C_{2-8} (p. ej.: alquil-carbonilamino C_{1-7} tal como acetilamino y propionilamino; benzoilamino); grupo amidino; grupos acilo C_{2-8} (p. ej.: alquil-carbonilo C_{1-7} tal como acetilo); grupo carbamoilo; grupos N-monoalquil(C_{1-4})carbamoilo; grupos N,N-dialquil (C_{1-4})carbamoilo; grupos sulfamoilo; grupos N-monoalquil(C_{1-4})sulfamoilo; grupos N,N-dialquil(C_{1-4})-sulfamoilo; grupo carboxilo; grupos alcoxicarbonilo C_{2-8};grupo hidroxi; grupos alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenados; grupos alqueniloxi C_{2-5}; grupos cicloalquiloxi C_{3-7}; grupos aralquiloxi C_{7-9} (p. ej.: benciloxi); grupos ariloxi C_{6-14} (p. ej.: feniloxi, naftiloxi); grupo mercapto; grupos alquilsulfanilo C_{1-4} opcionalmente halogenados; grupos aralquilsulfanilo C_{7-9} (p. ej.: bencilsulfanilo); grupos arilsulfanilo C_{6-14} (p. ej.: fenilsulfanilo, naftilsulfanilo); grupo sulfo; grupo ciano; grupo azido; grupo nitro; grupo nitroso y átomos de halógeno (p. ej.: flúor, cloro, bromo, yodo).
2) Definición de R^{1}
Con respecto a la fórmula (I), el átomo de halógeno, el grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, el grupo tiol que puede estar opcionalmente sustituido y el grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido, para R^{1} respectivamente, incluyen los ejemplos mencionados de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A.
Con respecto a la fórmula (I), R^{1} es preferentemente un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido. R^{1} es preferentemente un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido, además de un grupo heterocíclico aromático que puede estar opcionalmente sustituido. Entre estos, R^{1} es más preferentemente un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno en un anillo de 5 elementos, que puede estar opcionalmente sustituido, en especial preferentemente un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido.
2') Definición de A
Con respecto a la fórmula (I), el grupo acilo que puede estar opcionalmente sustituido, el grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido y el grupo carboxi que puede estar opcionalmente esterificado o amidado, para A respectivamente incluye los ejemplos mencionados de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A.
Con respecto a la fórmula (I), A es preferentemente un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, o un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido. Entre éstos, A preferentemente es un grupo ariloxi que puede estar opcionalmente sustituido. Es especialmente preferido un grupo fenoxi que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo fenoxi que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo).
3) Grupo aromático para A
Con respecto a la fórmula (I), ejemplos de grupo aromático en el grupo aromático que puede estar opcionalmente sustituido, para B incluyen un grupo hidrocarbonado aromático, un grupo heterocíclico aromático, etc.
Ejemplos preferidos de grupo hidrocarbonado aromático son los grupos hidrocarbonado aromático C_{6-14}, tales como los grupos arilo C_{6-14} (p. ej.: fenilo, naftilo).
Ejemplos preferidos del grupo heterocíclico aromático son los mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A. Entre éstos se prefieren, por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, quinolilo.
3-1) Sustituyentes en el grupo aromático para B
Ejemplos de sustituyentes en el grupo aromático que pueden estar opcionalmente sustituidos, para B incluyen uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupos alcoxi que pueden estar opcionalmente sustituidos, grupos alquilo que pueden estar opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquilo que pueden estar opcionalmente sustituidos y similares.
Ejemplos de átomos de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, etc.
Ejemplos de grupos alcoxi en los grupos alcoxi que pueden estar opcionalmente sustituidos, incluyen los mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A. Entre éstos, se prefieren los grupos alcoxi C_{1-6} de cadena lineal o ramificada.
Ejemplos de grupos alquilo en los grupos alquilo que pueden estar opcionalmente sustituidos, incluyen los mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A. Entre éstos, se prefieren los grupos alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada.
Ejemplos de grupos cicloalquilo en los grupos cicloalquilo que pueden estar opcionalmente sustituidos, incluyen los mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A. Entre éstos, se prefieren los grupos cicloalquilo C_{3-7} de cadena lineal o ramificada.
Ejemplos de sustituyentes en los grupos alcoxi anteriormente mencionados que pueden estar opcionalmente sustituidos, los grupos alquilo que pueden estar opcionalmente sustituidos y los grupos cicloalquilo que pueden estar opcionalmente sustituidos, incluyen uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno (p. ej.: flúor, cloro, bromo, yodo), grupo hidroxi, grupos alcoxi C_{1-6}.
Ejemplos de los grupos alcoxi sustituidos incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 1,1-difluoroetoxi.
Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, triclorometilo, 1-hidroximetilo, metoximetilo, etoxietilo, 2-metoxietilo y 2,2-dimetoxietilo.
Con respecto a la fórmula (I), B es preferentemente un grupo hidrocarbonado aromático que puede estar opcionalmente sustituido, y en particular, se utiliza generalmente un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido.
4) Definiciones de Y y X
Con respecto a la fórmula (I), los ejemplos del grupo hidrocarbonado divalente para Y incluyen un grupo hidrocarbonado alifático divalente, un grupo hidrocarbonado alicíclico divalente y un grupo hidrocarbonado aromático divalente.
El grupo hidrocarbonado alifático divalente para Y puede ser de cadena lineal o ramificada o puede estar saturado o insaturado. Dicho grupo hidrocarbonado alifático incluye los grupos divalentes formados al eliminar un átomo de hidrógeno de los grupos hidrocarbonado alifático mencionados anteriormente como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A y preferentemente contienen 1 a 7 átomos de carbono. Como ejemplos específicos, se pueden mencionar los saturados, tales como -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(C_{2}H_{5})-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2}
\hbox{) _{5} -}
, -(CH_{2})_{6}- y -(CH_{2})_{7}- y los insaturados tales como -CH=CH-, -C(CH_{3})=CH-, -CH=CH-CH_{2}-, -C(C_{2}H_{5})=CH-, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-CH_{2}- y -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH_{2}-, entre otros. Y es preferentemente un grupo hidrocarbonado alifático C_{1-4} divalente, más preferentemente saturado. Ejemplos de las especies preferidas de Y incluyen -(CH_{2})_{3}- y -(CH_{2})_{4}-.
El grupo hidrocarbonado alicíclico divalente para Y incluye los grupos divalentes formados eliminando un átomo de hidrógeno de los grupos hidrocarbonados alicíclicos mencionados como ejemplos de sustituyentes en el heterocíclico para R^{1} o A.
El grupo hidrocarbonado aromático divalente para Y incluye los grupos divalentes formados eliminando un átomo de hidrógeno de los grupos arilo mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A.
Con respecto a la fórmula (I), los ejemplos de grupo heterocíclico divalente para Y incluyen un grupo heterocíclico aromático divalente y un grupo hidrocarbonado no aromático divalente.
El grupo heterocíclico aromático divalente para Y incluye los grupos divalentes formados al eliminar un átomo de hidrógeno de los grupos heterocíclicos aromáticos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A.
El grupo hidrocarbonado no aromático divalente para Y incluye los grupos divalentes formados al eliminar un átomo de hidrógeno de los grupos hidrocarbonados no aromáticos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A.
Con respecto a la fórmula (I), Y es preferentemente un grupo hidrocarbonado alifático divalente. Especialmente, se utiliza generalmente un grupo alquileno.
Con respecto a la fórmula (I), X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido y preferentemente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Ejemplos de átomo de nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido, para X incluyen -NR^{4}-, en el que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo acilo que puede estar opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido.
Dicho grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido, para R^{4} incluye los grupos hidrocarbonados que pueden estar opcionalmente sustituidos, mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A.
Dicho grupo acilo que puede estar opcionalmente sustituido, para R^{4} incluye los grupos acilo que pueden estar opcionalmente sustituidos, mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R^{1} o A.
Dicho grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, para R^{4} incluye los mismos grupos heterocíclicos que pueden estar opcionalmente sustituidos, para R^{1} o A.
R^{4} es preferentemente un átomo de hidrógeno y grupos hidrocarbonados que pueden estar opcionalmente sustituidos. Entre éstos, se prefieren un átomo de hidrógeno y grupos alquilo que pueden estar opcionalmente sustituidos. Se prefieren especialmente un átomo de hidrógeno y grupos alquilo (C_{1-4}) inferior.
5) Compuestos preferidos
Las formas de realización preferidas del compuesto de fórmula (I) de la presente invención (en lo sucesivo denominado a veces "compuesto (I)") incluyen los casos siguientes.
(1) El caso en que, en la fórmula (I), R^{1} es un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido y en la que dicho grupo heterocíclico es (i) un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene, como átomos constituyentes del anillo además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, o (ii) un anillo condensado de dicho anillo de 5 ó 6 elementos y un anillo de 6 elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, un anillo de benceno o un anillo de 5 elementos que contiene un átomo de nitrógeno (más preferentemente un grupo azolilo).
(2) El caso en que, en la fórmula (I), A es un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido y en la que dicho grupo heterocíclico es (i) un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene, como átomos constituyentes del anillo además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, o (ii) un anillo condensado del anillo de 5 ó 6 elementos y un anillo de 6 elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, un anillo de benceno o un anillo de 5 elementos que contiene un átomo de nitrógeno (más preferentemente un grupo azolilo, un grupo azolinilo o un grupo azolidinilo).
(3) El caso en que, en la fórmula (I), A es un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, más preferentemente (i) grupo hidroxi, (ii) un grupo alcoxi C_{1-10}, (iii) un grupo alqueniloxi C_{2-10}, (iv) un grupo aralquiloxi C_{7-10}, (v) un grupo aciloxi C_{2-13}, (vi) un grupo ariloxi C_{6-14} que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-4} o (vii) un grupo alquilsulfoniloxi;
(4) El caso en que, en la fórmula (I), Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente que contiene 1 a 7 átomos de carbono, más preferentemente un grupo hidrocarbonado alifático divalente que contiene 2 a 4 átomos de carbono.
(5) El caso en que, en la fórmula (I), R^{1} es (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o hexametileniminilo, que puede tener opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-10}, arilo C_{6-14} y alquilsulfanilo C_{1-10}, (iii) un grupo alcoxi C_{1-10}, (iv) un grupo ariloxi C_{6-14}, (v) un grupo alquilsulfanio C_{1-10}, (vi) un grupo arilsulfanilo C_{6-14} que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, (vii) un grupo tiol sustituido con un imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo o piridilo, que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o arilo C_{6-14}, (viii) un grupo piridil-alquilsulfanilo C_{1-4} o (ix) un grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-10};
A es (i) un grupo formilo, (ii) un grupo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tiazolidinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2,4-dioxooxazolidinilo o 2,4-dioxotiazolidinilo, que puede estar sustituido con alquilo C_{1-10}, (iii) grupo hidroxi, (iv) un grupo ariloxi C_{6-14} que puede estar opcionalmente sustituido con halógenos, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-4}, (v) un grupo alquilsulfoniloxi C_{1-10}, (vi) un grupo alcoxi-carbonilo C_{1-4,}(vii) un grupo aralquiloxi-carbonilo C_{7-9} o (viii) un grupo de fórmula: -CON(R^{5})(R^{6}), en la que R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-10} que puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-10} o halógenos;
B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con halógenos; e
Y es -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- o -(CH_{2})_{6}-.
(6) El caso en que, en la fórmula (I), R^{1} es un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido; A es un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido e Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente que contiene 1 a 7 átomos de carbono.
(7) El caso en que, en el caso anterior (6), los grupos heterocíclicos para R^{1} y A son independientemente un grupo azolilo, un grupo azolinilo o un grupo azolidinilo.
(8) El caso en que, en el caso anterior (6), el grupo heterocíclico para R^{1} es un grupo azolilo y el grupo heterocíclico para A es un grupo azolilo, un grupo azolinilo o un grupo azolidinilo.
(9) El caso en que, en el caso anterior (7), el grupo azolilo, el grupo azolinilo y el grupo azolidinilo para R^{1} y A son los grupos pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo y tiazolinilo.
(10) El caso en que, en el caso anterior (6), R^{1} es un grupo azolilo que puede tener opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-10}, arilo C_{6-14} y alquilsulfanilo C_{1-10}.
(11) El caso en que, en el caso anterior (10), el grupo azolilo e imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,2,3-triazolilo.
(12) El caso en que, en el caso anterior (6), A es un grupo azolilo, azolinilo o azolidinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1-10} u oxo, más preferentemente un grupo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tiazolidinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2,4-dioxooxazolidinilo o 2,4-dioxotiazolidinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}.
(13) El caso en que, en el caso anterior (6), B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido, más preferentemente un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con halógenos.
(14) El caso en que, en el caso anterior (6), Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente que contiene 3 a 5 átomos de carbono, más preferentemente -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-.
(15) El caso en que, en la fórmula (I), R^{1} es un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido; A es un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido e Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente que contiene 1 a 7 átomos de carbono.
(16) El caso en que, en el caso anterior (15), el grupo heterocíclico para R^{1} es un grupo azolilo (p. ej.: el grupo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo o tetrazolilo).
(17) El caso en que, en el caso anterior (15), R^{1} es un grupo azolilo (p. ej.: un grupo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo) que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-10}, arilo C_{6-14} y alquilsulfanilo C_{1-10}.
(18) El caso en que, en el caso anterior (15), A es (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alcoxi C_{1-10}, (iii) un grupo alqueniloxi C_{2-10}, (iv) un grupo aralquiloxi C_{7-10}, (v)un grupo aciloxi C_{2-13}, (vi) un grupo ariloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógenos, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-4} o (vii) un grupo alquilsulfoniloxi C_{1-10}, más preferentemente un grupo ariloxi C_{6-14} que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógenos, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-4}.
(19) El caso en que, en el caso anterior (15), B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido, más preferentemente un grupo fenilo sustituido con halógenos.
(20) El caso en que, en el caso anterior (15), Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente que contiene 3 a 5 átomos de carbono, más preferentemente preferentemente -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-.
(21) El caso en que, en la fórmula (I), el compuesto es 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol o una de sus sales, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol o una de sus sales, 4-(4-clorofenil)-5-[3-(1-imidazolil)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazol o una de sus sales, 4-(4-clorofenil)-5-[4-(1-imidazolil)butil]-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazol o una de sus sales.
Los ejemplos específicos preferidos del compuesto de fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos (1) a (7):
(1) 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol
(2) 3-[3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propil]-1-metil-2,4-imidazolidindiona
(3) 4-(4-clorofenil)-5-[3-(3-metoxifenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol
(4) 4-(4-clorofenil)-5-[3-(4-metoxifenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol
(5) 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol
(6) 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(3-metilfenoxi)propil]oxazol
(7) 5-[3-(4-cloro-2-metilfenoxi)propil]-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol.
En lo sucesivo, estos compuestos se denominan a veces simplemente "compuesto (1)", "compuesto (2)", etc.
6) Nuevos compuestos
Entre los compuestos (I) anteriores o sus sales, los derivados de tiazol de fórmula (Ia):
4
en la que R^{1a} representa un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, A representa un grupo acilo que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo carboxilo que puede estar opcionalmente esterificado o amidado, B representa un grupo aromático que puede estar opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarbonado alifático divalente o una de sus sales; y derivados de oxazol de fórmula (Ib):
5
en la que R^{1}representa un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido, A^{b} representa un grupo ariloxi que está sustituido con un grupo alquilo y además puede estar sustituido, B representa un grupo aromático que puede estar opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarbonado o un grupo heterocíclico divalentes o una de sus sales; son nuevos compuestos.
La definición de cada sustituyente en las fórmulas anteriores es la misma que la del correspondiente sustituyente en el compuesto de la fórmula (I) anterior. R^{1a} es el mismo que el grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, para R^{1}. A^{b} representa un grupo ariloxi que está sustituido con un grupo alquilo y además puede estar sustituido, entre el grupo ariloxi que puede estar sustituido, mencionados como ejemplos del anterior A. El grupo alquilo es preferentemente un grupo alquilo C_{1-4}. El grupo ariloxi es preferentemente un grupo arilo C_{6-14}. Ejemplos de los sustituyentes ariloxi incluyen halógeno (p. ej.: cloro, flúor, bromo), un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo C_{1-4}, hidroxi, un grupo alquil-carboniloxi C_{1-6} (p. ej., acetiloxi).
A^{b} es preferentemente un grupo ariloxi sustituido con un grupo alquilo, más preferentemente un grupo ariloxi C_{6-14} (preferentemente fenoxi) sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}, en especial preferentemente un grupo de fórmula:
6
en la que alquilo C_{1-4} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc., preferentemente metilo, etc.
Ejemplos preferidos del compuesto (Ib) incluyen los compuestos siguientes:
A^{b} es un grupo ariloxi C_{6-14} (preferentemente fenoxi) sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}; R^{1} es un grupo heterocíclico aromático de 5 elementos que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido, más preferentemente un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, en especial preferentemente un grupo de fórmula:
7
en la que alquilo C_{110} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, etc., preferentemente alquilo C_{1-4}, tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo, más preferentemente metilo, etc., B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con halógenos, más preferentemente un grupo de fórmula:
8
en la que Hal es un halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente cloro, etc.); Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente (preferentemente un grupo hidrocarbonado alifático divalente que contiene 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente un grupo alquileno C_{1-4}, tal como -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}- y -(CH_{2})_{4}-, en especial preferentemente -(CH_{2})_{3}-.
7) Sales de los compuestos
La sal del compuesto (I) de la presente invención es preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable o puede ser, por ejemplo, una sal de una base inorgánica, una sal de una base orgánica, una sal de un ácido inorgánico, una sal de un ácido orgánico o una sal de un aminoácido básico o ácido. Ejemplos preferidos de la sal de una base inorgánica incluyen las sales de metal alcalino, tales como la sal de sodio y la sal de potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como la sal de calcio y la sal de magnesio; y la sal de aluminio, la sal de amonio y similares. Ejemplos preferidos de la sal de una base orgánica incluyen las sales de trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilen-diamina y similares. Ejemplos preferidos de la sal de un ácido inorgánico incluyen las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
Ejemplos preferidos de la sal de un ácido orgánico incluyen las sales de ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Ejemplos preferidos de la sal de un aminoácido básico incluyen las sales de arginina, lisina y ornitina y ejemplos preferidos de la sal de un aminoácido ácido incluyen las sales de ácido aspártico, ácido glutámico y similares. Entre estas sales, las más preferidas son la sal de sodio y la sal de potasio.
El compuesto (I) o una de sus sales, de la presente invención puede estar en forma de hidrato.
El compuesto (I) de la invención se puede utilizar en forma de profármaco. El término "profármaco del compuesto (I)" tal como se utiliza en la presente memoria significa un compuesto capaz de convertirse en el compuesto (I) in vivo por la acción de una enzima o del jugo gástrico en condiciones fisiológicas, a saber un compuesto capaz de convertirse en el compuesto (I) en la oxidación, reducción o hidrólisis enzimática, entre otros, o un compuesto capaz de convertirse en el compuesto (I) en la hidrólisis por el jugo gástrico. El profármaco del compuesto (I) incluye compuestos derivados por acilación, alquilación o fosforilación del grupo amino del compuesto (I) (p. ej.: compuestos derivados por eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidil-metilación, pivaloiloximetilación o terc-butilación del grupo amino del compuesto (I)), compuestos derivados por acilación, alquilación, fosforilación o boración del grupo hidroxi del compuesto (I) (p. ej.: compuestos derivados por acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilamino-metilcarbonilación del grupo hidroxi del compuesto (I)) y compuestos derivados por esterificación o amidación del grupo carboxilo del compuesto (I) (p. ej.: compuestos derivados por esterificación etílica, esterificación fenílica, esterificación carboximetílica, esterificación dimetilaminometílica, esterificación pivaloiloximetílica, esterificación etoxicarboniloxietílica, esterificación ftalidil, esterificación (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metílica, esterificación ciclohexiloxi-carboniletílica o metilamidación del grupo carboxilo del compuesto (I)), entre otros. Estos compuestos se pueden producir a partir del compuesto (I) por métodos conocidos por sí mismos.
El profármaco del compuesto (I) puede ser uno capaz de convertirse en el compuesto (I) o sus sales en condiciones fisiológicas, tal como se describe en "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Drugs)" vol. 7, Molecular Designing, publicado por Hirokawa Shoten, 1990, págs 163-198.
El compuesto (I) puede estar marcado con un isótopo (p. ej.: ^{3}H, ^{14}C, ^{35}S, ^{125}I).
El compuesto (I) o una de sus sales, de la presente invención incluye nuevos compuestos, tales como el compuesto de fórmula (Ia)o una de sus sales y el compuesto de fórmula (Ib) o una de sus sales.
8) Sujetos de administración
El compuesto (I) o una de sus sales, de la presente invención (en adelante a veces denominado simplemente "compuesto de la invención") es bajo en toxicidad y se puede administrar con seguridad, como tal o en forma de una preparación según la presente invención, tal como se prepara mediante administración con un vehículo farmacológicamente aceptable conocido por sí mismo o similar, a mamíferos (p. ej.: hombre, ratón, rata, conejo, perro, gato, vacas, caballo, cerdos, mono).
9) Preparaciones farmacéuticas
El vehículo farmacológicamente aceptable mencionado anteriormente incluye las diversas sustancias del vehículo orgánico o inorgánico que se utilizan convencionalmente como materiales de preparación farmacéutica. Están incorporados como excipientes, lubricantes, aglutinantes, disgregadores o similares en preparaciones sólidas; como disolventes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotonizantes, tampones, analgésicos locales o similares en preparaciones líquidas. Según la necesidad, se pueden utilizar aditivos tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes y edulcorantes.
Ejemplos preferidos de excipientes incluyen la lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropil-celulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, pululan, anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético, aluminometasilicato de magnesio y similares.
Ejemplos preferidos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal.
Ejemplos preferidos de aglutinantes incluyen almidón gelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares.
Ejemplos preferidos de disgregadores incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetil-celulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y anhídrido silícico ligero.
Ejemplos preferidos de disolventes incluyen agua para inyectables, solución salina fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y aceite de semillas de algodón.
Ejemplos preferidos de solubilizantes incluye polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanoamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Ejemplos preferidos de agentes de suspensión incluyen los tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurisulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoestearato de glicerol; polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetil-celulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; polisorbatos, aceite de ricino endurecido con polioxietileno y así sucesivamente.
Ejemplos preferidos de agentes isotónicos incluyen el cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol y glucosa.
Ejemplos preferidos de tampones incluyen soluciones tampón de fosfato, acetato, carbonato y citrato.
Ejemplos preferidos de analgésicos locales incluyen el alcohol bencílico y similares.
Ejemplos preferidos de conservantes incluyen los ésteres de para-hidroxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacetico y ácido sórbico.
Ejemplos preferidos de antioxidantes incluyen las sales de sulfito y las sales de ascorbato.
Ejemplos preferidos de agentes colorantes incluyen los colorantes de alquitrán de colores solubles en agua (p. ej.: colores para alimentos tales como Food Color Red nº. 2 y nº 3, Food Color Yellow nº. 4 y nº. 5, Food Color Blue nº. 1 y nº. 2), colores de laca insolubles (p. ej.: la forma de sal de aluminio de los colorantes comestibles solubles en agua anteriores) y colores naturales (p. ej.: \beta-caroteno, clorofila, rojo de óxido de hierro).
Ejemplos preferidos de edulcorantes incluyen la sacarina de sodio, glicirricinato dipotásico, aspartamo y stevia.
El compuesto de la presente invención o una preparación farmacéutica que comprende el mismo (en lo sucesivo denominada simplemente "preparación de la invención") se puede administrar de forma segura en forma de preparaciones por vía oral tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas), gránulos, polvos, jarabes, emulsiones y suspensiones; o de preparación no orales tales como inyecciones (p. ej.: inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal), infusiones por gotero, formas de aplicación externa (p. ej.: preparaciones nasales, preparaciones transdérmicas, pomadas), supositorios (p. ej.: supositorios rectales, supositorios vaginales), comprimidos, soluciones para instilación, preparaciones de liberación lenta, colirios, gotas nasales, etc.
La preparación de la invención se puede producir por los métodos bien establecidos en los campos de las técnicas farmacéuticas de fabricación, por ejemplo por los métodos descritos en la Farmacopea Japonesa. En lo siguiente se describen con detalle algunos métodos típicos para producir dichas preparaciones.
En las preparaciones por vía oral, por ejemplo, se produce por moldeo por compresión una mezcla preparada al añadir, al principio activo, un excipiente, un disgregador, un aglutinante o un lubricante, por ejemplo, si es necesario seguido de recubrimiento por un método conocido por sí mismo utilizando una base cubriente para conseguir el enmascaramiento del sabor, recubrimiento entérico o la liberación lenta.
Ejemplos de base de recubrimiento incluyen una base de recubrimiento de azúcar, una base de recubrimiento de película soluble en agua, una base de recubrimiento de película entérica o una base de recubrimiento de película de liberación lenta.
Útil como base de recubrimiento de azúcar es la sacarosa y, además, se pueden utilizar en combinación uno o más ingredientes seleccionados de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululan, cera de carnauba y similares.
Ejemplos de base de recubrimiento con película soluble en agua incluyen los polímeros de celulosa tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxi-propiletilcelulosa y metilhidroxipropilmetilcelulosa; polímeros sintéticos tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, metacrilato de aminoalquilo copolímero E [Eudragit E (marca registrada), Rhom Pharma] y polivinilpirrolidona y polisacáridos tales como pululan.
Ejemplos de base de recubrimiento de película entérica incluyen los polímeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa y acetato ftalato de celulosa; polímeros de ácido acrílico tales como el copolímero L del ácido metacrílico [Eudragit L (marca registrada), Rhom Pharma], copolímero LD de ácido metacrílico [Eudragit L-30D55 (marca registrada), Rhom Pharma] y copolímero S de ácido metacrílico [Eudragit S (marca registrada), Rhom Pharma] y productos naturales tales como goma laca y similares.
Ejemplos de base de recubrimiento de película de liberación lenta incluyen polímeros de celulosa tales como etilcelulosa; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo [Eudragit RS (marca registrada), Rhom Pharma] y suspensión del copolímero acrilato de etilo-metacrilato de metilo [Eudragit NE (marca registrada), Rhom Pharma]; y así sucesivamente.
Se pueden utilizar dos o más de las bases de recubrimiento anteriores mezcladas en proporciones apropiadas. En el momento del recubrimiento, se puede utilizar un agente colorante tal como el óxido de titanio, el óxido férrico rojo.
Las inyecciones se producen disolviendo, poniendo en suspensión o emulsionando el principio activo en un disolvente acuoso (p. ej.: agua destilada, solución salina fisiológica, solución de Ringer) o un disolvente oleaginoso (p. ej.: aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón aceite de maíz; propilenglicol), junto con un dispersante (p. ej.: polisorbato 80, aceite de ricino 60 endurecido con polioxietileno), polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio), un conservante (p. ej.: metilparaben, propilparaben, alcohol bencílico, clorobutanol, fenol) un agente isotónico (p. ej.: cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol, glucosa) y similares. Si se desea, se pueden añadir aditivos tales como un solubilizante (p. ej.: salicilato de sodio, acetato de sodio), un estabilizante (p. ej.: albúmina de suero humano), un analgésico (p. ej.: alcohol bencílico).
El contenido del compuesto (I) o de una de sus sales en la preparación de la invención oscila, por ejemplo, de 0,1 a 100% en peso.
10) Dosificación, etc.
La dosis de la preparación de la invención puede variar dependiendo del sujeto de la administración, vía de administración, condiciones clínicas y otros factores. Generalmente, sin embargo, en caso de administración oral a adultos, el compuesto de la invención, que es el principio activo, se administra en una dosis única de aproximadamente 0,05 a 500 mg/kg de peso corporal, con preferencia aproximadamente 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal. Esta dosis se administra convenientemente una a tres veces al día.
Cuando la preparación de la invención se administra por vía oral a un paciente adulto que padece de neuropatía periférica (p. ej.: neuropatía diabética), el compuesto de la invención, que es el principio activo, se administra en una sola dosis de aproximadamente 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal, con preferencia aproximadamente 0,2 a 4 mg/kg de peso corporal. Esta dosis se administra convenientemente una a tres veces al día.
11) Acción, fármacos concomitantes, etc.
La preparación de la invención presenta una actividad estimulante de la producción/secreción de neurotrofina (en particular NGF, BDNF, NT-3).
La preparación de la invención también presenta una actividad para mejorar una velocidad de conducción del nervio motor y una velocidad de conducción del nervio sensitivo.
La preparación de la invención apenas produce efectos secundarios y se puede utilizar como agente profiláctico/terapéutico para neuropatías periféricas (p. ej.: neuropatía diabética, neuropatía provocada por la terapia del cáncer), un agente profiláctico/terapéutico para cardiomiopatía diabética, un agente profiláctico/terapéutico para la lesión del nervio periférico, un agente profiláctico/terapéutico para la esclerosis lateral amiotrópica (ALS), un agente profiláctico/terapéutico para la esclerosis múltiple, un agente profiláctico/terapéutico para las enfermedades isquémicas cerebrales, un agente profiláctico/terapéutico para la demencia senil de tipo Alzheimer, un agente profiláctico/terapéutico para la enfermedad de Parkinson o la corea de Huntington, un agente profiláctico/terapéutico para la depresión, un agente profiláctico/terapéutico para la enfermedad inflamatoria del intestino, un agente mejorador para las neuropatías periféricas o un agente mejorador para los trastornos metabólicos cerebrales.
La preparación de la invención se puede también utilizar como un agente profiláctico/terapéutico para el dolor crónico (p. ej.: dolor del cáncer, etc.), anomalías de la conducta acompañadas por la demencia (p. ej.: dolor errático, agresividad, etc.), ansiedad, etc.
La preparación de la invención se puede también utilizar como un agente profiláctico/terapéutico para parestesia o dolor producido por la herida, etc.
La preparación de la invención se puede utilizar también como un agente para prevenir o tratar enfermedades tales como la diabetes (p. ej.: diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I), diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo II), tolerancia a la glucosa alterada, hiperlipidemia (p. ej.: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipolipoproteinemia de alta densidad, hiperlipidemia posprandial, etc.), hiperinsulinemia, obesidad, hiperfagia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares (p. ej.: aterosclerosis, etc.); o síndromes (p. ej.: síndrome X, síndrome de obesidad por grasa visceral, etc.) que presentan alguna de estas enfermedades en combinación.
La preparación de la invención posee actividad que aumenta alimentación de Ca^{2+} producida por la la despolarización, la actividad de la inhibición de B por NF (Factor nuclear), etc.
La preparación de la invención se puede utilizar en combinación con un fármaco tal como un antidiabético, un agente terapéutico para complicaciones diabéticas, un agente antihiperlipidémico, un agente antihipertensor o hipotensor, un agente contra la obesidad, un agente diurético, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico y similares (en lo sucesivo a veces denominado de forma resumida "fármaco concomitante"). En tales ocasiones, el periodo de administración de la preparación de la invención y el del fármaco concomitante no están limitados, pero se pueden administrar simultáneamente o en periodos escalonados al paciente de la administración. La dosis de fármaco concomitante se puede seleccionar de forma apropiada basándose en la dosis que se emplea clínicamente. La proporción del compuesto (I) o de una de sus sales empleada en la preparación de la invención y el fármaco concomitante se pueden seleccionar de forma apropiada según el paciente de la administración, la vía de administración, la enfermedad a la que se destina, el estado clínico, la combinación y otros factores. En los casos en que el paciente de la administración es un ser humano, por ejemplo, se puede utilizar el fármaco concomitante en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso por parte en peso del compuesto (I) o una de sus sales.
Ejemplos de antidiabético incluyen las preparaciones de insulina (p. ej.: preparaciones de insulina animal obtenidas mediante extracción del páncreas bovino o porcino; preparaciones de insulina humana sintetizadas mediante una técnica de ingeniería genética utilizando Escherichia coli como levadura; insulina-cinc; protamina-insulina-cinc), sensibilizadores de insulina (p. ej.: hidrocloruro de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona osu maleato, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011), inhibidores de \alpha-glucosidasa (p. ej.: voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (p. ej.: fenformin, metformin, buformin), sulfonilureas (p. ej.: tolbutamida, gliblenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glucopiramida, glimepirida) y otros secretágogos de insulina (p. ej.: repaglinida, senaglinida, mitiglinida o su hidrato de la sal de calcio, GLP-1, nateglinida), inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (p. ej.: NVP-DPP-278, PATENTE-100, P32/98), agonistas de \beta3 (p. ej.: CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), agonista de amyrin (p. ej.: pramlintida), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (p. ej.: ácido vanádico), inhibidores de gluconeogénesis (p. ej.: inhibidores de glucogén fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagon), inhibidores de SGLT (cotransportador de sodio-glucosa) (p. ej.: T-1095), etc.
Ejemplos de agente terapéutico para complicaciones diabéticas incluyen los inhibidores de aldosa reductasa (tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat(SNK-860), minalrestat(ARI-509), CAMPTOTECINA-112), factores neurotróficos (p. ej.: NGF, NT-3), inhibidores de AGE (p. ej.: ALT-945, pimagenida, piradoxamina, bromuro de N-fenaciltiazolinio(ALT-766), EXO-226), secuestrantes de oxígeno activo (p. ej.: ácido tióctico), vasodilatadores cerebrales (p. ej.: tioburida), etc.
Ejemplos de agente antihiperlipidémico incluyen los compuestos de estatina que son inhibidores de la síntesis del colesterol (p. ej.: pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina o sus sales (p. ej.: sal de sodio)), inhibidores de escualeno sintasa o compuestos de fibrato (p. ej.: bezafibrato, cofibrato, simfibrato, clinofibrato) con acción reductora del triglicérido, etc.
Ejemplos de agente antihipertensor incluyen los inhibidores de la enzima transformadora de angiotensina (p. ej.: captopril, enalapril, delapril), antagonistas de angiotensina II (p. ej.: losartan. Candesartan, cilexetil), antagonistas del calcio (p. ej.: mandipirina, nifedipina, amlodipina, efodipina, nicardipina), clonidina, etc.
Ejemplos de agente contra la obesidad incluyen los fármacos contra la obesidad que actúan sobre el sistema nervioso central (p. ej.: dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramon, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex), inhibidores de lipasa pancreática (p. ej.: orlistat), agonistas de \beta3 (p. ej.: CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), péptidos anorexígenos (p. ej.: leptina, CNTF (factor neurotrófico ciliar)), agonistas de colecistoquinina (p. ej.: lintitript, FPL-15849), etc.
Ejemplos de agente diurético incluyen derivados de xantina (p. ej.: teobromina y salicilato de sodio, teobromina y salicilato de calcio), preparaciones de tiazida (p. ej.: etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, metilclotiazida), preparaciones de antialdosterona (p. ej.: espironolactona, triamtereno), inhibidores de carbonato deshidratasa (p acetazolamida), preparaciones de clorobencenosulfamida (p. ej.: clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetamida, furosemida, etc.
Ejemplos de agente terapéutico incluyen agentes alquilantes (p. ej.: ciclofosfamida, ifosamida), antagonistas metabólicos (p. ej.: metotrexato, 5-flurouracilo), antibióticos antitumorales (p. ej.: mitomicina, adriamicina), agentes antitumorales procedentes de plantas (p. ej.: vincristina, vindesina, Taxol), cisplatino, carboplatino, etoposida, etc. Entre estos se prefieren los derivados de 5-fluorouracilo, tales como Fortulon y Neo-Fortulon.
Ejemplos de agente inmunoterapéutico incluyen componentes derivados de microorganismos o bacterias (p. ej.: derivados del dipéptido muramil, Picibanil), polisacáridos inmunopotenciadores (p. ej.: lentinan, esquizofilan, krestin), citocinas modificadas genéticamente (p. ej.: interferones, interleucinas (IL)), agentes estimulantes de colonias (p. ej.: factor estimulante de la colonia de granulocitos, eritropoyetina), etc. Entre éstos se prefieren, IL-1, IL-2, IL-12 y similares.
Además, también se pueden utilizar junto con la preparación de la invención, agentes cuyos efectos de mejoría se han confirmado en modelos animales o clínicamente, a saber inhibidores de ciclooxigenasa (p. ej.: indometacina) (Cancer Research, vol. 49, págs. 5935-5939, 1989), derivados de progesterona (p. ej.: acetato de megestrol)(Journal of Clinical Oncology, vol. 12, págs. 213-225, 1994), glucocorticoides (p. ej.: dexametasona), productos farmacéuticos de metoclopramida, productos farmacéuticos de tetrahidrocannabinol (las referencias anteriores se aplican a ambos), agentes mejoradores del metabolismo de las grasas (p. ej.: ácido eicosapentanoico) (British Journal of Cancer, vol. 68, págs. 314-318, 1993), hormonas del crecimiento, IGF-1 y anticuerpos para el TNF-\alpha del factor productor de caquexia, LIF, IL-6 u oncostatina M.
Además, también se pueden utilizar junto con la preparación de la invención, inhibidores de glucosilación (p. ej.: ALT-711), estimulantes de la regeneración del nervio (p. ej.: Y-128, VX853, prosaptida), antidrepesores (p. ej.: desipramina, amitriptilina, imipramina), anticonvulsionante (p. ej.: lamotrigina), antiarrítmicos (p. ej.: mexiletina), ligandos del receptor de acetilcolina (p. ej.: ABT-594), antagonistas del receptor endotelina (p. ej.: ABT-627), inhibidores de reabsorción de monoamina (p. ej.: tramadol), analgésicos narcóticos (p. ej.: gabapentina), ligandos del receptro alfa-2 (p. ej.: clonidina), analgésicos focales (p. ej.: capsaicina), inhibidores de protein-cinasa C (p. ej.: LY-333531), ansiolíticos (p. ej.: benzodiazepina), inhibidores de fosfodiesterasa (p. ej.: sildenafil), ligandos del receptor de dopamina (p. ej.: apomorfina), etc.
La utilización de la preparación de la invención en combinación con el fármaco concomitante anterior proporciona excelentes efectos, tales como los efectos de potenciación de la acción de la preparación de la invención o del fármaco concomitante, efectos de reducción de la dosis de la preparación de la invención o del fármaco concomitante, efectos de reducción de los efectos secundarios por la actuación de la preparación de la invención o del fármaco concomitante, etc.
12) Métodos para producir compuestos
El compuesto (I) de la presente invención se puede producir por un método conocido por sí mismo. Ejemplos de tales métodos comprenden los métodos descritos a continuación o sus modificaciones y los métodos descritos en JP Kokai S58-183676 (EP-A-92239), JP Kokai S59-190979 y JP Kokai H09-323983 (WO97/36882), por ejemplo, y modificaciones de los mismos.
Método A
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en la que Z representa un átomo de halógeno y los demás símbolos tienen los mismos 7significados definidos anteriormente.
El átomo de halógeno para Z comprende cloro, bromo y yodo.
El compuesto deseado (I-1) se produce haciendo reaccionar el compuesto (II) con tiourea. Esta reacción se realiza en ausencia o presencia de un disolvente inerte a la reacción. Ejemplos de disolvente inerte a la reacción incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; tetrahidrofurano, piridina, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, ácido acético y agua. Se pueden utilizar dos o más de estos disolventes mezclados en una proporción apropiada. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base como agente desacidificante y dicha base comprende, por ejemplo, aminas orgánicas tales como trietilamina, N-metilmorfolina y N,N-dimetilanilina; bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, acetato de potasio y acetato de sodio. Estas bases se utilizan en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 equivalentes molares respecto al compuesto 8II9. La temperatura de reacción es normalmente 0 a 200ºC aproximadamente, con preferencia 30 a 150ºC aproximadamente. El tiempo de reacción es normalmente 0,5 a 20 horas aproximadamente. El compuesto obtenido de este modo (I-1) se puede aislar y purificar por medios conocidos de separación/purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción con disolvente, cristalización, recristalización, sustitución del disolvente, cromatografía, etc.
Método B
10
en las que los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.
El compuesto (I-2) se produce por transformación del grupo amino del compuesto (I-1). Esta reacción se realiza en las condiciones de la reacción de Sandmeyer conocida de por sí, a saber en presencia de ácido clorhídrico o ácido bromhídrico en un disolvente. Ejemplos de disolvente comprenden alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; aminas aromáticas tales como quinolina y piridina; acetona, sulfóxido de dimetilo, ácido fosfórico, ácido acético y agua. Se pueden utilizar dos o más de estos disolventes mezclados en una proporción adecuada. Para la reacción de diazotación, se utiliza como agente de diazotación ácido nitroso o un nitrito, tal como nitrito sódico. Se puede utilizar también un haluro de nitrosilo, tal como el cloruro de nitrosilo. La cantidad utilizada de tales agentes de diazotación es aproximadamente 1 a 5 equivalentes molares respecto al compuesto (I-1). Como sal de cobre monovante o divalente que se ha de utilizar en esta reacción, se pueden mencionar cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I), cloruro de cobre (II), bromuro de cobre (II), yoduro de cobre (II), etc. y la cantidad de sal utilizada es aproximadamente 1 a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto (I-1). La temperatura de reacción es normalmente -20ºC a 200ºC aproximadamente, con preferencia 0ºC a 150ºC aproximadamente. El tiempo de reacción es normalmente 0,5 a 20 horas aproximadamente.
La reacción se puede también realizar haciendo reaccionar un nitrito de alquilo en presencia de una sal de cobre monovalente o divalente en un disolvente inerte a la reacción. Ejemplos de disolventes comprenden los éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; acetonitrilo, acetona, sulfóxido de dimetilo, etc. Se pueden utilizar dos o más de estos disolventes mezclados en una proporción adecuada. La sal de cobre monovante o divalente que se ha de utilizar comprende cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I), cloruro de cobre (II), bromuro de cobre (II), yoduro de cobre (II), etc. y la cantidad de sal utilizada es aproximadamente 1 a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto (I-1). Ejemplos de nitrito de alquilo que se ha de utilizar comprenden nitrito de terc-butilo, nitrito de isoamilo y similares y la cantidad de nitrito de alquilo utilizado es aproximadamente 1 a 5 equivalentes molares respecto al compuesto (I-1). La temperatura de reacción es normalmente -20ºC a 200ºC aproximadamente, con preferencia 0ºC a 150ºC aproximadamente. El tiempo de reacción es normalmente 0,5 a 20 horas aproximadamente. El compuesto (I-2) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios conocidos de separación/purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción con disolvente, cristalización, recristalización, sustitución del disolvente, cromatografía, etc.
Método C
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en las que los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.
El compuesto (I-3) se produce, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (I-2)con el compuesto (III). Esta reacción se realiza normalmente en presencia de una base en un disolvente inerte para la reacción. Cuando R^{1a} en el compuesto (III) es un grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido, se puede utilizar un exceso del compuesto (III) como disolvente. Ejemplos de disolvente inerte a la reacción comprenden los alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, acetonitrilo y agua. Se pueden utilizar dos o más de estos disolventes mezclados en una proporción adecuada. Ejemplos de la base comprenden las aminas orgánicas tales como trietilamina, N-metilmorfolina y N,N-dimetilanilina; sales de metales alcalinos tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de sodio; hidruros metálicos tales como hidruro de sodio; metóxido de sodio y etóxido de sodio. La cantidad de compuesto (III) utilizado es normalmente 1 a 10 equivalentes molares aproximadamente con relación al compuesto (I-2). En los casos en que R^{1a} en el compuesto (III) sea un grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido, la cantidad de compuesto (III) utilizada es normalmente 1 a 50 equivalentes molares con relación al compuesto (I-2). Cuando se utiliza una base, la cantidad de base utilizada es normalmente 1 a 5 equivalentes molares aproximadamente con relación al compuesto (I-2). La temperatura de reacción es normalmente 0ºC a 200ºC aproximadamente, con preferencia 30ºC a 150ºC aproximadamente. El tiempo de reacción es normalmente 0,5 a 20 horas aproximadamente. El compuesto (I-3) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios conocidos de separación/purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción con disolvente, cristalización, recristalización, sustitución del disolvente, cromatografía, etc.
Método D
El compuesto de fórmula (Ib) se puede producir, por ejemplo, sometiendo un compuesto de fórmula (IV):
12
en la que los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, y un compuesto de fórmula (V): H-A^{b}, en la que el símbolo tiene el mismo significado que el definido anteriormente, en la reacción de Mitsunobu conocida de por sí.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente en presencia de un compuesto orgánico fosforoso y un agente electrófilo en un disolvente inerte a la reacción.
Ejemplos de disolvente inerte a la reacción comprenden hidrocarburos halogenados (p. ej.: diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano), hidrocarburos aromáticos (p. ej.: benceno, tolueno, xileno, clobenceno, nitrobenceno), éteres (p. ej.: éter dietílico, éter isopropílico, tetrahidrofurano, dioxano), N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo. Se pueden utilizar dos o más de estos disolventes mezclados en una proporción adecuada. Los disolventes son preferentemente hidrocarburos aromáticos o ésteres, en especial preferentemente tolueno o tetrahidrofurano.
Ejemplos de compuesto orgánico fosforoso comprenden trifenilfosfina y tributilfosfina.
Ejemplos de agente electrófilo comprenden azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y azodicarbonilpiperazina.
La cantidad de compuesto fosforoso orgánico y de agente electrófilo utilizados es normalmente 1 a 5 equivalentes aproximadamente en relación con el compuesto (IV). La temperatura de reacción es normalmente -50ºC a 150ºC, con preferencia -10ºC a 120ºC aproximadamente. El tiempo de reacción es normalmente 30 minutos a 20 horas aproximadamente.
El compuesto (Ib) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios conocidos de separación/purifica-
ción tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción con disolvente, cristalización, recristalización, sustitución del disolvente, cromatografía, etc.
Los compuestos del material y los compuestos deseados utilizados en los Métodos A a D pueden formar sales. Ejemplos de dichas sales comprenden los referidos a una sal del compuesto (I) anterior.
Los compuestos anteriores (II), (III), (IV) y (V) se pueden producir según los métodos conocidos de por sí (p. ej.: los métodos descritos en WO97/36882 o los métodos análogos a éstos).
Los siguientes Ejemplos están destinados a describir la presente invención con más detalle y no significa que estén preparados para limitar el alcance de la invención. A menos que mencione de otra manera, % significa porcentaje en peso. Temperatura ambiente significa de 1 a 30ºC.
Ejemplo de preparación 1
Producción de cápsulas
1) Compuesto (1) 30 mg
2) Celulosa finamente dividida 10 mg
3) Lactosa 19 mg
4) Estearato de magnesio 1 mg
Total 60 mg
1), 2), 3) y 4) se mezclan y rellenan en una cápsula de gelatina. 
\newpage
Ejemplo de preparación 2
Producción de comprimidos
1) Compuesto (1) 30 g
2) Lactosa 50 g
3) Almidón de maíz 15 g
4) Carboximetilcelulosa de calcio 44 g
5) Estearato de magnesio 1 g
1.000 comprimidos 140 g
Las cantidades totales de 1), 2), 3) y 30 g de 4) se amasan con agua y se granula la mezcla, después de secado al vacío. La mezcla granular se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5) y la mezcla resultante se hace comprimidos utilizando una máquina de elaboración de comprimidos, para dar 1.000 comprimidos conteniendo cada uno 30 mg del compuesto (1).
Ejemplo de preparación 3
Producción de cápsulas
1) Compuesto (5) 30 mg
2) Celulosa finamente dividida 10 mg
3) Lactosa 19 mg
4) Estearato de magnesio 1 mg
Total 60 mg
1), 2), 3) y 4) se mezclan y rellenan en una cápsula de gelatina.
Ejemplo de preparación 4
Producción de comprimidos
1) Compuesto (5) 30 g
2) Lactosa 50 g
3) Almidón de maíz 15 g
4) Carboximetilcelulosa de calcio 44 g
5) Estearato de magnesio 1 g
1.000 comprimidos 140 g
Las cantidades totales de 1), 2), 3) y 30 g de 4) se amasan con agua y se granula la mezcla, después de secado al vacío. La mezcla granular se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5) y la mezcla resultante se hace comprimidos utilizando una máquina de elaboración de comprimidos, para dar 1.000 comprimidos conteniendo cada uno 30 mg del compuesto (5).
Ejemplo de preparación 5
Producción de comprimidos recubiertos de película Producción de un agente de recubrimiento
Se disolvieron 209,6 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (TAL COMO-5) y 42,0 g de Macrogol 6000 (polietilenglicol 6000) en 2.520 g de agua purificada. En la solución obtenida de este modo, se dispersaron 28,0 g de óxido de titanioy 0,4 g de óxido férrico amarillo para dar un abente de recubrimiento.
Producción de comprimidos planos
En un secador de granulación en lecho fluidizado (FD-3S, POWREX), se mezclaron uniformemente 3.738 g de lactosa y 75,0 g de almidón de maíz. En el secador, se realizó la granulación mientras se atomizaba una solución acuosa en la que se disolvieron 150 g de hidroxipropilcelulosa (HPC-L). A continuación, se realizó el secado en el secador de granulación en lecho fluidizado.
Los gránulos obtenidos se trituraron con un pulverizador Power-Mill (P-3, Showa Machinery Co., Ltd.) con un tamiz con orificios de 1,5 mm \Phi para dar polvos pulverizados. A 4.136 g de polvos pulverizados, se añadieron 
\hbox{220 g}
de croscarmelosa de sodio y 44 g de estearato de magnesio, que se mezcló en un mezclador de tambor (TM-15. Showa Machinery Co., Ltd.) para dar gránulos para elaboración de comprimidos. Se obtuvieron comprimidos planos comprimiendo los gránulos obtenidos con ina máquina de elaboración de comprimidos rotativa (Correct 19K, KIkusui Seisakusho Co., Ltd.) con un orificio de 8,5 mm \Phi con un peso de 200 mg (presión de compresión: 7 KN/orificio). Producción de comprimidos recubiertos de película
El agente de recubrimiento anterior se atomizó en los comprimidos planos obtenidos en una máquina de recubrimiento Driacoster (DRC-500, POWREX) para dar 19000 comprimidos recubiertos de película con la receta siguiente y conteniendo 2,5 mg del Compuesto (5) por comprimido.
Receta de comprimidos planos (Composición por comprimido)
1) Compuesto (5) 2,5 mg
2) Lactosa 149,5 mg
3) Almidón de maíz 30,0 mg
4) croscarmelosa de sodio 10,0 mg
5) Hidroxipropilmetilcelulosa 6,0 mg
6) Estearato de magnesio 2,0 mg
Total 200,0 mg
Receta de comprimidos recubiertos de película (Composición por comprimido)
1) Comprimido plano (ingredientes de la película) 200,0 mg
2) Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 149,5 mg
3) Macrogol 6000 1,05 mg
4) Óxido de titanio 10,0 mg
5) Óxido férrico amarillo 0,01 mg
Total 207,0 mg
Ejemplo de preparación 6
Producción de comprimidos recubiertos con película
Se produjeron 19.000 comprimidos recubiertos con película, con la siguiente receta y conteniendo 15 mg del Compuesto (5) por comprimido, de la misma manera que en el Ejemplo 5 de preparación, excepto que la cantidad de Compuesto (5) y lactosa utilizada fue 375,0 g y 3.425 g, respectivamente.
Receta de comprimidos planos (Composición por comprimido)
1) Compuesto (5) 15,0 mg
2) Lactosa 137,0 mg
3) Almidón de maíz 30,0 mg
4) Croscarmelosa de sodio 10,0 mg
5) Hidroxipropilmetilcelulosa 6,0 mg
6) Estearato de magnesio 2,0 mg
Total 200,0 mg
Receta de comprimidos recubiertos de película (Composición por comprimido)
1) Comprimido plano (ingredientes de la película) 200,0 mg
2) Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 5,24 mg
3) Macrogol 6000 1,05 mg
4) Óxido de titanio 0,7 mg
5) Óxido férrico amarillo 0,01 mg
Total 207,0 mg
Ejemplo de preparación 7
Producción de comprimidos recubiertos con película
Se produjeron 19000 comprimidos recubiertos con película, con la siguiente receta y conteniendo 60 mg del Compuesto (5) por comprimido, de la misma manera que en el Ejemplo 5 de preparación, excepto que la cantidad de Compuesto (5) y lactosa utilizada fue 1500.0 g y 2300 g, respectivamente.
Receta de comprimidos planos (Composición por comprimido)
1) Compuesto (5) 60,0 mg
2) Lactosa 92,0 mg
3) Almidón de maíz 30,0 mg
4) Croscarmelosa de sodio 10,0 mg
5) Hidroxipropilmetilcelulosa 6,0 mg
6) Estearato de magnesio 2,0 mg
Total 200,0 mg
Receta de comprimidos recubiertos de película (Composición por comprimido)
1) Comprimido plano (ingredientes de la película) 200,0 mg
2) Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 5,24 mg
3) Macrogol 6000 1,05 mg
4) Óxido de titanio 0,7 mg
5) Óxido férrico amarillo 0,01 mg
Total 207,0 mg
Ejemplo de referencia 1A
Cultivo de células de Schwann
Se prepararon células de Schwann sometiendo el ganglio de la raíz de la espina dorsal recogidos de 10 ratas SD recién nacidas para el tratamiento con enzima utilizando tripsina al 0,25% conteniendo desoxirribonucleasa al 0,01% (DNasa, producida por Sigma) seguido de clonación del grupo celular obtenido. De este modo, se distribuyeron las células en placas de Petri recubiertas con poli-L-lisina de 60 mm de diámetro e incubadas en medio mínimo esencial conteniendo suero de ternero fetal al 10% (FCS, glucosa al 0,5%, 20 \mug/ml de gentamicina y 2,5 \mug/ml de anfotericina B. Después de 3 días de encubación, se sustituyeron los medios con los mismos complementados con citosina arabinosida inhibidora de la síntesis del ADN, seguido de dos días más de incubación, para eliminar los fibroblastos que presentan crecimiento rápido. A continuación, se sustituyó el medio con uno reciente preparado complementando con 50 \mug/ml de extracto de hipófesis bovina (producido por Sigma) y forscolina 10^{-5} M (producido por Sigma) en lugar de inhibidor de síntesis de ADN 10^{-5} M para activar de este modo la proliferación de las células de Schwann. Las células de Schwann obtenidas de este modo se cultivaron utilizando medio de Eaggle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con FCS al 10%. De este modo, se distribuyeron las células de Schwann en placas de 48 pocillos recubiertas con poli-L-lisina y se cultivaron en un incubador con dióxido de carbono (37ºC, 5% de dióxido de carbono) hasta confluencia. Después de la eliminación del medo, se lavaron las células con DMEM conteniendo albúmina de suero bovino al 0,5% (Fracción V, producida por Sigma). Se añadió a las células de Schwann DMEM complementado con albúmina de suero bovino al 0,5% y conteniendo una concentración predeterminada del compuesto de la prueba. Se cultivaron las células de Schwann en un incubador con dióxido de carbono durante 24 horas.
Ejemplo experimental 1
Actividad estimulante de producción/secreción de neurotropina
El fluido de cultivo obtenido en cada prueba del Ejemplo de Referencia 1A se recubrió y analizó el contenido de neutropina en el mismo. Se analizó NGF mediante el método inmunoanálisis de enzimas descrito por Murase et al., en Biochemistry International, vol. 22, pág. 807 (1990). De este modo, se distribuyó un anticuerpo anti-NGF (100 \mug/ml) (anticuerpo obtenido utilizando NGF de ratón como antígeno e inmunizando ratones albinos de Nueva Zelanda con éste) en porciones de 10 \mul en los pocillos de placas de fondo redondo de 96 pocillos y se dejó proceder la adsorción del anticuerpo durante 2 horas en reposo a temperatura ambiente. Después de eliminar el anticuerpo, se lavó cada pocillo tres veces con una solución de lavado. Una porción de 10 \mul del fluido del cultivo recuperado anterior o de la solución NGF patrón se colocó en cada pocillo y se dejaron las placas reposar a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de lavar tres veces cada pocillo, se añadió a éste 20 \mul de anticuerpo anti-NGF biotinilado (35 ng/ml), seguido de reposo toda la noche a 4ºC. Se preparó anticuerpo anti-NGF biotinilado añadiendo N-hidroxisulfinimida éster del ácido D-biotinil-\varepsilon-aminocaproico (0,48 mg/\mul, producido por Boehringer Mannheim) a IgG (35 \mug/100 \mul), dejando que proceda la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación terminando la reacción con 100 \mul de tampón Tris-hidrocloruro 1 M (pH 8,0). Después de lavar el anticuerpo anti-NGF biotinilado, se añadió 20 \mul de estreptoavidina marcada con \beta-D-galactosidasa (producido por Boehringer Mannheim) y se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de lavar, se añadió al sustrato 30 \mul de 4-metilumbeliceril-\beta-D-galactosido (producido por Sigma) (10 \mug/ml), se dejó proceder la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se terminó mediante la adición de 130 \mul de tampón glicina-hidróxido de sodio (pH 10,3) y se determinó la intensidad fluorescente de la 4-metilumbeliferona producida (Ex: 360 nm; Em: 450 nm). Se calculó la cantidad de NGF basándose en la curva patrón y se expesó en función de la multiplicidad relativa en relación con la cantidad de NGF (referencia) producida y segregada por las células tratadas de la misma forma sin añadir el compuesto de la prueba. Se analizó BDNF de la misma manera que en el análisis de NGF, utilizando un anticuerpo anti-BDNF (producido por Promega) y BDNF patrón (producido por Peprotech).
Los compuestos (1) y (5) presentaron excelente actividad estimulante de la producción/secreción de NGF y BDNF a concentraciones de 10^{-4} M a 10^{-8} M.
Ejemplo experimental 2
Actividad estimulante de la producción/secreción de neutropina en tejidos periféricos y del cerebro de rata
Se preparó un modelo de neuropatía diabética inyectando estreptozotocina (STZ) en la vena de la cola de ratas SD macho de 6 semanas en una dosis de 70 mg/kg de peso corporal. Después de 4 semanas, se administró por vía oral durante 4 semanas, 0,1 a 3 mg/kg de peso corporal del compuesto (5) y se recogió cada tejido. Se complementó el tejido recogido con 25 a 40 veces de tampón de disgregación (tampón Tris-hidrocloruro 1 M, pH 7,6, conteniendo cloruro de sodio 1 M, BSA al 2%, EDTA 2 mM, 80 unidades de tripsina/l de aprotinina y azida de sodio 0,02%) en función del peso húmedo de tejido, que se sometió a ultrasonidos. Después de 30 minutos de centrifugación a 15.000 rpm, se utilizó el sobrenadante como muestra y se determinaron los contenidos de NGF y BDNF de la misma forma que en el Ejemplo experimental 1.
El compuesto (5) presentaba excelente actividad estimulante de la producción/secreción de NGF y BDNF en zonas tales como el nervio ciático y el hipocampo. Los resultados se presentan en la Tabla 1.
TABLA 1
Tratamiento BDNF (ng/g tejido) NGF (pg/g tejido)
Nervio ciático Hipocampo Nervio ciático Hipocampo
Sin tratamiento 6,0\pm1,1* 3,4\pm0,6* 430\pm127 621\pm166
Grupo dosificado con STZ 3,7\pm0,9 2,7\pm0,5 282\pm173 524\pm107
Grupo dosificado con STZ
+ compuesto (5) 5,0\pm0,6* 3,5\pm0,3* 495\pm143* 738\pm105*
Media \pm SD (n = 8 a 9)
\text{*}: p < 0,05 frente al grupo STZ (ensayo t)
Ejemplo experimental 3
Se preparó un modelo de neuropatía diabética inyectando estreptozotocina (STZ) en una vena de la cola de ratas SD macho de 6 semanas a una dosis de 70 mg/kg de peso corporal. Después de 4 meses de alojamiento, se administró por vía oral durante 4 meses, 10 mg/kg de peso corporal/día del compuesto (5) que se puso en suspensión en metilcelulosa al 0,5% (p/v). Después de la administración, se anestesiaron las ratas con pentobarbital y se mantuvo la temperatura corporal de las ratas a 37ºC utilizando una placa calefactora calentada y una lámpara eléctrica.
A continuación, s determinaron las velocidades de conducción de los nervios motores y de los nervios sensitivos utilizando un dispositivo de la prueba de potencial de inducción (Neuropack 2, producido por Nihon Kohden) de la siguiente manera.
Determinación de la velocidad de conducción del nervio motor
Se estimularon las posiciones proximal y distal del nervio safeno externo de las ratas a 0,8 mA, en principio, y se registró el potencial en la piel plantar. Se calculó la velocidad de conducción del nervio sensitivo a partir de la distancia y latencias de las dos zonas diferentes de estimulación.
Los resultados se muestran en la Tabla 2. En la Tabla, MNCV y SVCV representan la velocidad de conducción del nervio motor, respectivamente.
TABLA 2
Tratamiento MNCV (m/s) SNCV (m/s)
Sin tratamiento 53,2 \pm 4,9 \alm{2} 40,7 \pm 5,5 \alm{2}
Grupo dosificado con STZ 38,6 \pm 3,5 29,9 \pm 2,5
Grupo dosificado con STZ
+ compuesto (5) 54,9 \pm 7,6** 41,1 \pm 7,9**
Media \pm SD (n = 5 a 8)
\text{**}: p < 0,01 frente al grupo STZ (prueba de Dunnet)
\alm{2} : p < 0,01 frente al grupo STZ (prueba t)
Como se muestra en la Tabla 2, las velocidades de conducción del nervio motor y del nervio sensitivo se redujeron en el grupo dosificado con STZ comparado con el grupo normal. Sin embargo, en el grupo dosificado con el compuesto (5), se recuperaron estas velocidades de conducción del nervio.
Ejemplo experimental 4
Se preparó un modelo neuropático diabético inyectando estreptozotocina (STZ) en la vena de la cola de en ratas SD macho de 6 semanas a una dosis de 70 mg/kg de peso corporal. Después de 4 meses de alojamiento, se administró por vía oral durante 4 meses, 10 mg/kg de peso corporal/día del compuesto (5) que se puso en suspensión en metilcelulosa al 0,5% (p/v). Después de la administración, se realizo una prueba de hiperalgesia utilizando un algesiómetro estimulante de presión (fabricado por Ugo Basil) para determinar el umbral de dolor del limbo posterior.
Mientras, se recogieron las protuberancias de las células madre del cerebro para determinar los contenidos de los factores neurotróficos. Se determinaron los contenidos de BDNF de forma similar como en el Ejemplo experimental 2 excepto que se utilice un anticuerpo anti-NT-3 (Brain Res. 1994, 12, págs. 143-146; Clin. Chim. Acta 1994, 227, págs. 23-26).
Los resultados se presentan en las Tablas 3 y 4.
TABLA 3
Tratamiento Umbral de dolor (g)
Sin tratamiento 117 \pm 8 \alm{2}
Grupo dosificado con STZ 74 \pm 8
Grupo dosificado sin STZ + composición (5) 109 \pm 19**
Media \pm SD (n = 10)
\text{**}: p < 0,01 frente al grupo STZ (prueba de Dunnet)
\alm{2} : p < 0,01 frente al grupo STZ (prueba de la t)
TABLA 4
Tratamiento BDNF (pg/g tejido) NT-3 (pg/g tejido)
Sin tratamiento 3.209 \pm 883 \alm{2} 323 \pm 64 \alm{2}
Grupo dosificado con STZ 1.447 \pm 794 215 \pm 58
Grupo dosificado sin STZ
+ composición (5) 4.151 \pm 1161** 352 \pm 118**
Media \pm SD (n = 10)
\text{**}: p < 0,01 frente al grupo STZ (prueba de Dunnet)
\alm{2} : p < 0,01 frente al grupo STZ (prueba de la t)
Como se muestra en la Tabla 3, se redujo el umbral de dolor en el grupo dosificado con STZ comparado con el grupo norma, que presentaba hiperalgesia. Sin embargo, en el grupo dosificado con el compuesto (5), mejoró la hiperalgesia.
Como se muestra en la Tabla 4, las cantidades de BDNF y NT-3 en las protuberancias disminuyeron en el grupo dosificado con STZ comparado con el grupo normal. Sin embargo, en el grupo dosificado con el compuesto (5), estas cantidades aumentaron.
Ejemplo 1
Se añadió gota a gota una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1,37 g) a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (500 mg), 2-metilfenol (340 mg), tributilfosfina (640 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 5 horas a la misma temperatura. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol (385 mg, 60%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). Se recristalizaron en acetona-éter isopropílico. Prismas incoloros. Punto de fusión: 110-111ºC.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,15-2,35 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,18 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,06 (2H, t, J=5,5 Hz), 6,76 (1H, d, J=8 Hz), 6,87 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,05-7,2 (2H, m), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 2
Se añadió gota a gota una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1,37 g) a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (500 mg), 4-metoxifenol (390 mg), tributilfosfina (640 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 3 horas. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(4-metoxilfenoxi) propil]-(2-metil-1-imidazolil)oxazol (490 mg, 73%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). Se recristalizaron en éter isopropílico-hexano. Agujas incoloras. Punto de fusión: 53-54ºC.
Ejemplo 3
Se añadió gota a gota una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1,37 g) a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (500 mg), 3-metoxifenol (390 mg), tributilfosfina (640 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 3 horas. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-5-[3-(3-metoxilfenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol (470 mg, 70%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,9-2,1 (4H, m), 2,77 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,82 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6 Hz), 6,85-6,95 (4H, m), 7,00 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 4
Se añadió gota a gota una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1,37 g) a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (500 mg), 2-etoxifenol (435 mg), tributilfosfina (640 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 18 horas. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-etoxilfenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización en acetato de etilo-hexano dio 390 mg (57%) de agujas incoloras. Punto de fusión: 96-97ºC.
Ejemplo 5
Se añadió gota a gota una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1,18 g) a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol (300 mg), 2-metoxifenol (340 mg), tributilfosfina (550 mg) y tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 24 horas. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[4-(2-metoxilfenoxi)butil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol (275 mg, 69%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). Se recristalizaron en acetato de etilo-éter isopropílico. Agujas incoloras. Punto de fusión: 72-73ºC.
Ejemplo 6
Se añadió gota a gota una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 957 mg) a una mezcla de 4-(5-cloro-2-tienil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol (670 mg), 4-hidroxibenzoato de metilo (320 mg), tributilfosfina (551 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 2 horas. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de metil benzoato de 4-[4-[4-(5-cloro-2-tienil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]butoxi] (520 mg, 51%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). Se recristalizaron en acetato de etilo-éter isopropílico. Prismas incoloros. Punto de fusión: 111-112ºC.
Ejemplo 7
Se añadió gota a gota una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 836 mg) a una mezcla de 4-(5-cloro-2-tienil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol (500 mg), 4-cianofenol (192 mg), trifenilfosfina (505 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 2 horas. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(5-cloro-2-tienil)-5-[4-(4-cianofenoxi)butil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol (650 mg) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). Se recristalizaron en acetato de etilo-éter isopropílico para dar prismas amarillo pálido (430 mg, 66%). Punto de fusión: 110-114ºC.
Ejemplo 8
Una mezcla de metanosulfonato de 4-[4-(5-cloro-2-tienil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]butilo (350 mg), 4-clorofenol (259 mg), carbonato de potasio anhidro (276 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 85-90ºC durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de acetato de etilo y se lavó el resultante con 100 ml de agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 5-[4-(4-clorofenoxi)butil]-4-(5-cloro-2-tienil)-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) y se recristalizaron en acetato de etilo-éter isopropílico para dar prismas amarillo pálido (175 mg, 50%). Punto de fusión: 81-82ºC.
Ejemplo 9
Se añadió gota a gota una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 6,53 g) a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol (3,32 g), 4-hidroxibezoato de metilo (2,28 g), trifenilfosfina (3,93 g) y tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de metil benzoato de 4-[4-[4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]butoxi] en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) y se recristalizaron en acetato de etilo-éter isopropílico para dar agujas incoloras (3,81 g, 82%). Punto de fusión: 106-108ºC.
Ejemplo 10
Se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio (76 mg) a una mezcla de metil benzoato de 4-[4-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]butoxi] (930 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) en hielo y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Se añadió 0,3 ml de agua con cuidado a la mezcla de reacción, se filtró la mezcla y se lavó el residuo en papel de filtro con acetato de etilo. Después se concentró el filtrado y se añadió éter isopropílico al residuo, se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[4-(4-hidroximetilfenoxi)butil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol (750 mg, 86%). La recristalización en acetato de etilo-éter isopropílico dio prismas incoloros. Punto de fusión: 106-107ºC.
Ejemplo 11
Se añadió 15 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio a una mezcla de metil benzoato de 4-[4-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]butoxi] (1,86 g), tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (10 ml)y se agitó la mezcla resultante durante 3 horas a 60-65ºC. Se concentró la mezcla de reacción y a continuación se diluyó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico y se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó con aire para dar cristales de ácido 4-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]butoxi)benzoico. La recristalización en tetrahidrofurano-éter isopropílico dio prismas incoloros (1,15 g, 51%). Punto de fusión: 214-216ºC.
Ejemplo 12
Una mezcla de metanosulfonato de 3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propilo (800 mg), 4-trifluorometoxifenol (713 mg), carbonato de potasio anhidro (553 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 85-90ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio (50 ml x 2) y agua (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(4-(trifluoro-metoxifenoxi)propil] oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetato de etilo-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (594 mg, 61%). Punto de fusión: 85-86ºC.
Ejemplo 13
Una mezcla de metanosulfonato de 3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propilo (800 mg), 4-cianofenol (477 mg), carbonato de potasio anhidro (553 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 85-90ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio (50 ml x 2) y agua (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(4-(cianofenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetato de etilo-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (700 mg, 84%). Punto de fusión: 93-94ºC.
Ejemplo 14
Una mezcla de metanosulfonato de 3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propilo (1,05 g), 4-trifluorometoxifenol (650 mg), carbonato de potasio anhidro (574 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 85-90ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio (50 ml x 2) y agua (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(4-trifluorometil fenoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (3:2, v/v). La recristalización en acetato de etilo-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (299 mg, 24%). Punto de fusión: 80-82ºC.
Ejemplo 15
Se añadió gota a gota una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 435 mg) a una mezcla de 4-(5-cloro-2-tienil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazol-butanol (170 mg), 2-metilfenol (124 mg), tributilfosfina (202 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 14 horas. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(5-cloro-2-tienil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetato de etilo-hexano dio prismas incoloros (64 mg, 29%). Punto de fusión: 81-82ºC.
Ejemplo 16
Se agitó una mezcla de 2-cloro-4-(5-cloro-2-tienil)-5-oxazolbutanoato de etilo (1,50 g), cinc en polvo (4,50 g) y ácido acético (30 ml) calentando a reflujo durante 1 hora. Se filtró el material insoluble y se concentró el filtrado. Se diluyó el residuo con 100 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró para dar 1,18 g de un aceite. Se disolvió el aceite en tetrahidrofurano (10 ml), al que se añadió poco a poco hidruro de litio y aluminio (127 mg) en hielo frío y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Se añadió agua (0,5 ml) con cuidado a la mezcla de reacción, se filtró la mezcla resultante y se lavó el residuo en papel de filtro con acetato de etilo. Se concentró el filtrado para dar 4-(5-cloro-2-tienil)-5-ozazolbutanol como aceite (800 mg, 69%).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,5-1,9 (5H, m), 2,91 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,69 (2H, t, J=6 Hz), 6,89 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,05 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,76 (1H, s).
Ejemplo 17
Se añadió gota a gota una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 2,61 g) a una mezcla de 4-(5-cloro-2-tienil)-5-oxazolbutanol (800 mg), 2-metoxifenol (770 mg), tributilfosfina (1,24 g) y tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(5-cloro-2-tienil)-5-[4-(2-metoxifenoxi)butil]oxazol (420 mg, 37%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,8-2,0 (4H, m), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,85 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=6 Hz), 6,85-6,95 (5H, m), 7,04 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,76 (1H, s).
Ejemplo 18
Una mezcla de 5-bromo-5-(5-cloro-2-tiofencarbonil) valerato de etilo (1,46 g), tiourea (0,64 g) y etanol (10 ml) se agitó con calentamiento a reflujo durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se secó la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 1,30 g de un sólido amarillo. Se disolvió este sólido en ácido acético (20 ml), al cual se añadió 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (518 mg). Se agitó la mezcla calentando a reflujo durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró para dar 1,40 g de un aceite amarillo. Se disolvió este aceite en tetrahidrofurano (10 ml), al que se añadió poco a poco hidruro de litio y aluminio (152 mg) bajo refrigeración con hielo. Se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió agua (0,5 ml) con cuidado a la mezcla de reacción, se filtró la mezcla resultante y se lavó el residuo sobre papel de filtro con acetato de etilo. Se concentró el filtrado para dar 1,08 g de un aceite amarillo. A una mezcla de este aceite (1,08 g), 2-metoxifenol (745 mg), tributilfosfina (1,20 g) y tetrahidrofurano (20 ml) se añadió una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 2,61 g) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(5-cloro-2-tienil)-5-[4-(2-metoxilfenoxi)butil]-2-(1-pirrolil)tiazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). La recristalización en acetato de etilo-hexano dio prismas amarillo pálido (584 mg, rendimiento global de las 4 etapas: 32%). Punto de fusión: 77-78ºC.
Ejemplo 19
Se añadió gota a gota una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1,74 g) a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (600 mg), 2-metoxifenol (500 mg), tributilfosfina (800 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(1-imidazolil)-5-[3-(2-metoxifenoxi) propil]oxazol (272 mg, 34%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetato de etilo-hexano dio prismas incoloros. Punto de fusión: 109-110ºC.
Ejemplo 20
Una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (1,02 g), 2-metoxifenol (1,20 g), ciano- metilentributilfosforano (2,0 g, producido por Tokio Kasei) y tetrahidrofurano (20 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno, a 45ºC durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-2-(1-pirazolil)oxazol (702 mg, 51%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 103-104ºC.
Ejemplo 21
Una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-oxazolpropanol (0,61 g), 2-metoxifenol (500 mg), cianometilentributilfosforano (1,00 g, producido por Tokio Kasei) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno, a 55-60ºC durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi) propil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)oxazol (553 mg, 67%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 106-107ºC.
Ejemplo 22
Una mezcla de 5-bromo-5-(4-clorobenzoil)valerato de etilo (17,4 g), tiourea (4,57 g) y etanol (50 ml) se agitó con calentamiento a reflujo durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Se secó la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se recristalizó el residuo en etanol para dar 2-amino-4-(4-clorofenil)-5-tiazolbutanoato de etilo (14,6 g, 85%) como prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 114-115ºC.
Ejemplo 23
A una mezcla de 2-amino-4-(4-clorofenil)-5-tiazolbutanoato de etilo (6,50 g), cloruro cúprico anhidro (4,03 g) y acetonitrilo (50 ml) se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (3,09 g) bajo refrigeración con hielo y se agitó la mezcla resultante durante 2 horas. Se vertió en agua (200 ml) la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo 
\hbox{(100 ml x
2).}
Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo un aceite amarillo (6,00 g) de una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). A una mezcla de este aceite (6,00 g), 2-metilimidazol (3,00 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió poco a poco hidruro de sodio (60% en aceite, 1,0 g bajo refrigeración con hielo y se agito la mezcla resultante a 110-120ºC durante 4 horas. La recristalización en acetato de etilo-hexano dio prismas incoloros. Punto de fusión: 109-110ºC. Se vertió en agua (200 ml) la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-tiazolbutanoato de etilo (2,00 g, 29%) como un aceite amarillo en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,95-2,15 (2H, m), 2,40 (2H, t, J=7 Hz), 2,71 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 7,01 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,35 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 24
Se disolvió 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-tiazolbutanoato de etilo (2,00 g) en 20 ml de tetrahidrofurano, al que se añadió poco a poco hidruro de litio y aluminio (195 mg) bajo refrigeración con hielo. Se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió agua (0,5 ml) con cuidado a la mezcla de reacción, se filtró la mezcla resultante y se lavó el residuo sobre papel de filtro con acetato de etilo. Se concentró el filtrado para dar cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-tiazolbutanol (1,28 g, 72%). La recristalización en acetato de etilo-hexano dio prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 98-99ºC.
Ejemplo 25
Se añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1,52 g) a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-tiazolbutanol (600 mg), 2-metoxifenol (434 mg), tributilfosfina (707 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[4-(2-metoxifenoxi)butil]-2-(2-metil-1-imidazolil)tiazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido (395 mg, 51%). Punto de fusión: 105-107ºC.
Ejemplo 26
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-tiazolbutanol (348 mg), 2-cianofenol (238 mg), tributilfosfina (404 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante a 60-70ºC durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[4-(2-cianofenoxi)butil]-2-(2-metil-1-imidazolil)tiazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano. La recristalización en acetona- éter dietílico dio prismas amarillo pálido (193 mg, 43%). Punto de fusión: 109-110ºC.
Ejemplo 27
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,08 g) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (635 mg), 2-cianofenol (479 mg), tributilfosfina (808 mg) y tetrahidrofurano (15 ml) y se agitó la mezcla resultante a 60-70ºC durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-cianofenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano 1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano (dio prismas amarillo pálido (677 mg, 82%). Punto de fusión: 136-137ºC.
Ejemplo 28
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (500 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-piridinilsulfanil)-5-oxazolpropanol (340 mg), 2-metoxifenol (250 mg), tributilfosfina (400 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi) propil]-2-(2-piridilsulfanil)oxazol como un aceite (251 mg, 57%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,20-2,35 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=7 Hz), 3,84 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=7 Hz), 6,80-7,00 (4H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,55-7,65 (3H, m), 8,44 (1H, d, J=4 Hz).
Ejemplo 29
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-oxazolpropionato de metilo (2,00 g), 2-mercaptopirimidina (819 mg), carbonato de potasio anhidro (1,10 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a 100-110ºC y se agitó durante 4 horas. Se vertió en agua (100 ml) la mezcla resultante y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-2-(2-pirimidinilsulfanil)-5-oxazolpropionato de metilo como un aceite amarillo(1,42 g, 57%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,79 (2H, t, J=7Hz), 3,30 (2H, t, J=7 Hz), 3,67 (3H, s), 7,08 (1H, t, J=5 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,53 (2H, d, J=5 Hz).
Ejemplo 30
Se disolvió 4-(4-clorofenil)-2-(2-pirimidinilsulfanil)-5-oxazolpropionato de metilo (1,42 g) en tetrahidrofurano (10 ml), al que se añadió poco a poco hidruro de litio y aluminio (100 mg) bajo refrigeración con hielo. Se agitó durante 1 hora. Se añadió agua (0,2 ml) con cuidado a la mezcla de reacción, se filtró la mezcla resultante y se lavó el residuo en papel de filtro con acetato de etilo. Después se concentró el filtrado, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-pirimidinilsulfanil)-5-oxazolpropanol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (210 mg, 23%). Punto de fusión: 99-101ºC.
Ejemplo 31
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (252 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 2-(2-piridinilsulfanil)-4-(4-clorofenil)-5-oxazolpropanol (174 mg), 2-metoxifenol (124 mg), tributilfosfina (202 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi) propil]-2-(2-pirimidilsulfanil)oxazol como un aceite (182 mg, 80%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,20-2,40 (2H, m), 3,21 (2H, t, J=7 Hz), 3,85 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=7 Hz), 6,80-6,95 (4H, m), 7,05 (1H, d, J=5 HZ), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,48 (2H, d, J=5 Hz).
Ejemplo 32
Se disolvió 2-amino-4-(4-clorofenil)-5-tiazolbutanoato de etilo (3,25 g) en tetrahidrofurano (10 ml), al que se añadió poco a poco hidruro de litio y aluminio (380 mg) bajo refrigeración con hielo. Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Se añadió sulfato de sodio decahidratado (2,0 g) con cuidado a la mezcla de reacción, se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos y a continuación se filtró. Se lavó en el filtro el residuo con acetato de etilo. Después se concentró el filtrado, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 2-amino-4-(4-clorofenil)-5-tiazolbutanol (1,80 g, 63%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (3:1, v/v). La recristalización en acetato de etilo-éter dietílico dio prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 119-121ºC.
Ejemplo 33
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (750 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 2-amino-4-(4-clorofenil)-5-tiazolbutanol (565 mg), 2-metoxifenol (496 mg), tributilfosfina (808 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron prismas amarillo pálido de una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, v/v). Punto de fusión: 57-59ºC (acetona- éter isopropíco). Los resultados del análisis elemental sugirieron que estos cristales eran un compuesto resultante de la condensación 1:1 de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]tiazol y tributilfosfina.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J=7 Hz), 1,30-2,15 (20H, m), 2,80 (2H, t, J=7 Hz), 3,84 (3H, s), 3,98 (2H, t, J=6 HZ), 6,80-6,95 (4H, m), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,5 Hz).
A una mezcla de estos cristales (348 mg), cloruro cúprico anhidro (150 mg) y acetonitrilo (10 ml) se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (120 mg) bajo refrigeración con hielo y se agitó la mezcla resultante durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]tiazol como un aceite amarillo (135 mg, 59%) de una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,80-2,00 (4H, m), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,84 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=6 Hz), 6,80-7,00 (4H, m), 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 34
Se disolvió 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-oxazolpropionato de etilo (9,00 g) en tetrahidrofurano (100 ml), se enfrió la solución a -78ºC y se añadió gota a gota en agitación una solución 1 N de hidruro de isobutilaluminio en tolueno (65 ml). Después de terminar la adición gota a gota, se retiró el baño de refrigeración para aumentar la temperatura interna a -20ºC. Se añadió sulfato de sodio decahidratado (10,0 g) a la mezcla de reacción, y se aumentó la temperatura a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó en el filtro el residuo con acetato de etilo. Se concentró el filtrado para dar cristales de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-oxazolpropanol (7,00 g, 86%).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,90-2,10 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,73 (2H, t, J=6 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 35
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,89 g) a temperatura ambiente, a una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-oxazolpropanol (1,28 g), y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). La recristalización en acetato de etilo-hexano dio prismas incoloros (1,00 g, 56%). Punto de fusión: 81-82ºC.
Ejemplo 36
Se añadió hidruro de sodio (80 mg) refrigerando con hielo, a una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (394 mg), 2-mercapto-1-metilimidazol (229 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agitó la mezcla resultante a 80-90ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavó el extracto orgánico con agua (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-2-(1-meil-2-imidazoil-sulfanil)oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (200 mg, 34%). Punto de fusión: 118-119ºC.
Ejemplo 37
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (300 mg), 3-mercapto-1-propanol (200 mg), carbonato de potasio anhidro (400 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) y a continuación se lavó la capa orgánica con agua (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(3-hidroxi-1-propilsulfanil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (201 mg, 59%). Punto de fusión: 77-78ºC.
Ejemplo 38
Se añadió hidruro de sodio (80 mg) refrigerando con hielo, a una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (378 mg), DL-alaninol (150 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción anhídrido trifluoroacético (600 mg), que se agito a temperatura ambiente durante otra hora. Se añadió agua (1,0 ml) a la mezcla de reacción, que se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de N-[2-[4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-2-oxazoliloxi]-1-metiletil]trifluoroacetamida en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). La recristalización en acetato de etilo-hexano dio prismas amarillo pálido (222 mg, 43%). Punto de fusión: 92-95ºC.
Ejemplo 39
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (378 mg), morfolina (435 mg), y 2-butanona (10 ml) se agitó con calentamiento a reflujo durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa al 10% con ácido cítrico (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(N-metil-N-bencilamino)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido (351 mg, 76%). Punto de fusión: 56-59ºC.
Ejemplo 42
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (378 mg), 4,5-difenilimidazol (270 mg), carbonato de potasio anhidro (220 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua, se filtró el precipitado resultante y se secó con aire. La recristalización de este sólido en acetona-éter isopropílico dio 4-(4-clorofenil)-2-(4,5-difenil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-oxazol como prismas amarillo pálido (220 mg, 46%). Punto de fusión: 118-119ºC.
Ejemplo 43
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (378 mg), bencimidazol (177 mg), carbonato de potasio anhidro (207 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 100ºC durante 12 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 2-(1-bencimidazoil)-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi) propil]-oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido (358 mg, 77%).Punto de fusión: 116-117ºC.
Ejemplo 44
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (378 mg), 3-hidroximetilpiperidina (1,29 g) y 2-butanona (10 ml) se agitó con calentamiento a reflujo durante 12 horas. Se vertió la mezcla de reacción en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-hidroximetil-1-piperidinil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol como aceite (102 mg, 27%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30-2,00 (6H, m), 2-10-2,30 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,20-3,40 (2H, m), 3,54 (2H, d, J=7 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6 Hz), 6,80-7,00 (4H, m), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 45
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (378 mg), N-metiletanolamina (750 mg) y 2-butanona (10 ml) se agitó con calentamiento a reflujo durante 6 horas. Se vertió la mezcla de reacción en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-2-[N-(2-hidroxietil-N-metilamino]-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil] oxazol como aceite (108 mg, 26%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2-10-2,30 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,57 (2H, d, J=7 Hz), 3,80-3,95 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6 Hz), 6,80-7,00 (4H, m), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 46
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (378 mg), benzotriazol (238 mg), carbonato de potasio anhidro (276 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 100ºC durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 2-(1-benzotriazol)-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil] oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). La recristalización en acetato de etilo dio prismas amarillo pálido (232 mg, 51%).Punto de fusión: 128-129ºC.
Ejemplo 47
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (378 mg), 1-fenilpiperazina (810 mg) y 2-butanona (15 ml) se agitó con calentamiento a reflujo durante 12 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-2-(4-fenil-1-piperazinil)oxazol como aceite (168 mg, 33%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2-15-2,30 (2H, m), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 3,20-3,30 (4H, m), 3,60-3,70 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=6 Hz), 6,80-7,00 (4H, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 48
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (116 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (100 mg), 4-hidroxifenilacetato de metilo (76 mg), tributilfosfina (93 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-[3-[4-[4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propoxi] fenilacetato de metilo como aceite (103 mg, 70%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,15-2,30 (2H, m), 2,76 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7Hz), 3,69 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=6 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 49
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (478 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (300 mg), 4-fenoxifenol (352 mg), tributilfosfina (382 mg) y tetrahidrofurano (15 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(4-fenoxifenoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido (353 mg, 61%). Punto de fusión: 114-115ºC.
Ejemplo 50
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (478 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (300 mg), 4-cloro-3-fluorofenol (352 mg), tributilfosfina (382 mg) y tetrahidrofurano (15 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 5-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)propil]-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido (272 mg, 73%). Punto de fusión: 84-86ºC.
Ejemplo 51
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (378 mg), una solución acuosa de dimetilamina (50%, 1,0 ml) y 2-butanona (10 ml) se agitó con calentamiento a reflujo durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-2-metilamino-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol como aceite (348 mg, 90%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido (272 mg, 73%). Punto de fusión: 67-68ºC.
Ejemplo 52
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (505 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol (315 mg), 2-metilfenol (216 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[4-(2-metilfenoxi)butil]oxazol como aceite (367 mg, 91%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,90-2,10 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 4,02 (2H, t, J=6 Hz), 6,75-6,90 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,05-7,20 (4H, m), 7,47 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,60-7,70 (2H, m).
Ejemplo 53
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (252 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 5-(4-fluoro-1-naftil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-4-oxazolbutanol (180 mg), 2-metilfenol (108 mg), tributilfosfina (202 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 5-(4-fluoro-1-naftil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-4-[4-(2-metilfenoxi)butil]oxazol como aceite (180 mg, 80%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,60-2,00 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=7Hz), 2,78 (3H, s), 3,91 (2H, t, J=6 Hz), 6,65-6,75 (1H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,05-7,20 (3H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,60-7,70 (2H, m), 7,85-7,95 (2H, m), 8,15-8,25 (1H, m).
Ejemplo 54
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (40,0 g) poco a poco a temperatura ambiente, a una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-oxazolpropanol (40,7 g), 2-metilfenol (21,6 g), tributilfosfina (40,4 g) y tetrahidrofurano (300 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metilfenoxi) propil]oxazol (43 g, 79%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:6, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas incoloros (272 mg, 73%). Punto de fusión: 74-75ºC.
Ejemplo 55
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol (1,00 g), imidazol (680 mg), carbonato de potasio (1,38 g) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 120-130ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se filtró el sólido precipitado, se secó con aire y se recristalizó en acetona-éter isopropílico para dar 4-(4-clorofenil)-2-(1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol como prismas amarillo pálido (662 mg, 61%). Punto de fusión: 113-114ºC.
Ejemplo 56
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol (1,00 g), 2-etilimidazol (960 mg), carbonato de potasio (1,38 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se filtró el precipitado sólido, se secó con aire y se recristalizó en acetona-éter isopropílico para dar 4-(4-clorofenil)-2-(2-etil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]-oxazol como prismas amarillo pálido (438 mg, 38%). Punto de fusión: 91-92ºC.
Ejemplo 57
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol (1,00 g), 2-etilimidazol (960 mg), carbonato de potasio (1,38 g) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 120-130ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se filtró el precipitado resultante, se secó con aire y se recristalizó en acetona-éter isopropílico para dar 4-(4-clorofenil)-2-(2-etil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-oxazol como prismas amarillo pálido (618 mg, 53%). Punto de fusión: 78-79ºC.
Ejemplo 58
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (635 mg), 3-metilfenol (432 mg), tributilfosfina (607 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(3-metilfenoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas incoloros (453 mg, 56%). Punto de fusión: 62-63ºC.
Ejemplo 59
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (635 mg), 4-metilfenol (432 mg), tributilfosfina (607 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(4-metilfenoxi)propil]oxazol como aceite (475 mg, 58%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,15-2,30 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=7 Hz), 3,69 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=7 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,5), 6,99 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 60
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,26 g) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (1,00 g), 2-isopropiloxifenol (913 mg), tributilfosfina (1,00 g) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-[2-(2-propiloxi)fenoxi]propil]- oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas incoloros (1,33 g, 93%). Punto de fusión: 76-77ºC.
Ejemplo 61
Una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-[2-(2-propiloxi)fenoxi]-propil]oxazol (200 mg), cloruro de titanio (IV) (380 mg) y cloruro de metileno (5 ml) se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo 
\hbox{(10 ml x 2).}
Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró y se recristalizó el residuo en acetona-éter isopropílico para dar 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-hidroxifenoxi)propil]-2-(2-etil-1-imidazolil)oxazol como prismas incoloros (90 mg, 51%). Punto de fusión: 110-111ºC. Ejemplo 62
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,01 g) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (635 mg), 4-cloro-2-metilfenol (570 mg), tributilfosfina (809 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 5-[3-(4-cloro-2-metilfenoxi)propil]-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (630 mg, 71%). Punto de fusión: 74-76ºC.
Ejemplo 63
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (756 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (635 mg), 4-cloro-2-metoxifenol (634 mg), tributilfosfina (609 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 5-[3-(4-cloro-2-metoxifenoxi)propil]-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas incoloros (573 mg, 63%). Punto de fusión: 85-87ºC.
Ejemplo 64
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,51 g) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol (1,32 g), 2-metilfenol (865 mg), tributilfosfina (1,21 g) y tetrahidrofurano (30 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[4-(2-metilfenoxi)butil]oxazol como cristales (1,61 g, 96%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas incoloros. Punto de fusión: 71-72ºC.
Ejemplo 65
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpentanol (690 mg), 2-metilfenol (432 mg), tributilfosfina (607 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[5-(2-metilfenoxi)pentil]oxazol (1,61 g, 96%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en éter dietílico-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (573 mg, 66%). Punto de fusión: 61-62ºC.
Ejemplo 66
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolhexanol (360 mg), 2-metilfenol (216 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[6-(2-metilfenoxi)hexil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en éter dietílico-éter isopropílico dio prismas incoloros (280 mg, 62%). Punto de fusión: 70-71ºC.
Ejemplo 67
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (370 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 4-terc-butilfenol (300 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(4-terc-butilfenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (93 mg, 21%). Punto de fusión: 75-77ºC.
Ejemplo 68
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (370 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 2,4-dimetilfenol (245 mg), tributilfosfina (303 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2,4-dimetilfenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (168 mg, 39%). Punto de fusión: 76-77ºC.
Ejemplo 69
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi]propil]oxazol (1,00 g), 2-imidazolcarboxilato de etilo (990 mg), carbonato de potasio (1,38 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se filtró el precipitado sólido resultante, se secó con aire y se recristalizó en acetona-éter isopropílico para dar 1-[4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-2-oxazolil] imidazol-2-carboxilato de etilo como prismas incoloros (290 mg, 23%). Punto de fusión: 90-91ºC.
Ejemplo 70
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metilfenoxi]propil]oxazol (1,00 g), 2-isopropilimidazol (661 mg), carbonato de potasio (830 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-2-(2-isopropil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]oxazol como aceite (333 mg, 28%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,39 (6H, d, J=7 Hz), 2,24 (3H, m), 2,20-2,35 (2H, m), 3,19 (2H, t, J=7 Hz), 3,70-3,85 (1H, m), 4,07 (2H, t, J=7 Hz), 6,75-6,80 (1H, m), 6,80-6,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J=2,05 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 71
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metilfenoxi]propil]oxazol (1,00 g), 2-fenilimidazol (432 mg), carbonato de potasio (1,38 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]-2-(2-fenil-1-imidazolil)oxazol como aceite (512 mg, 39%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,90-2,10 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=7 Hz), 3,88 (2H, t, J=7 Hz), 6,65-6,75 (1H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 7,05-7,20 (2H, m), 7,25-7,60 (11H, m).
Ejemplo 72
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metilfenoxi]propil]oxazol (1,00 g), 3,5-dimetilpirazol (1,00 g), carbonato de potasio (1,38 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se filtró el precipitado sólido resultante, se secó con aire y se recristalizó en acetona-éter isopropílico para dar 4-(4-clorofenil)-2-(3,5-dimetil-1-pirazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol como prismas amarillo pálido (187 mg, 16%). Punto de fusión: 103-104ºC.
Ejemplo 73
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), fenol (188 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)- -2-(2-metil-1-imidazolil)-5-(3-fenoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en éter dietílico-hexano dio prismas incoloros (130 mg, 33%). Punto de fusión: 76-77ºC.
Ejemplo 74
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 2,3-dimetilfenol (245 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-(2,3-dimetilfenoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en éter dietílico-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (207 mg, 49%). Punto de fusión: 102-104ºC.
Ejemplo 75
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 3,5-dimetilfenol (245 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(3,5-dimetilfenoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en éter dietílico-hexano dio prismas incoloros (340 mg, 81%). Punto de fusión: 96-97ºC.
Ejemplo 76
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 2,6-dimetilfenol (245 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2,6-dimetilfenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas incoloros (300 mg, 71%). Punto de fusión: 114-115ºC.
Ejemplo 77
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 2-metil-5-isopropilfenol (300 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metil-5-isopropilfenoxi)propil] oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas incoloros (280 mg, 62%). Punto de fusión: 90-91ºC.
Ejemplo 78
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 2-isopropilfenol (272 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-isopropilfenoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en éter dietílico-hexano dio prismas incoloros (349 mg, 80%). Punto de fusión: 83-84ºC.
Ejemplo 79
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 2-hidroxiindano (268 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-5-[3-(5-indaniloxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,00-2,20 (2H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,80-2,90 (4H, m), 3,15 (2H, t, J=7 Hz), 4,02 (2H, t, J=7 Hz), 6,60-6,70 (1H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=2 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=2 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 80
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 1-hidroxitetralina (296 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas incoloros (387 mg, 86%). Punto de fusión: 125-126ºC.
Ejemplo 81
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 2-hidroxitetralina (296 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). (358 mg, 80%).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,70-1,90 (4H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,60-2,80 (4H, m), 2,77 (3H, s), 3,14 (2H, t, J=7 Hz), 4,01 (2H, t, J=7 Hz), 6,50-6,70 (2H, m), 6,90-7,00 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=2 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=2 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 82
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol (655 mg), 2-metilfenol (432 mg), tributilfosfina (810 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[4-(2-metilfenoxi)butil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en éter dietílico-hexano dio prismas amarillo pálido (532 mg, 64%). Punto de fusión: 59-60ºC.
Ejemplo 83
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi]propil]oxazol (500 mg), 2-propilimidazol (1,10 g), carbonato de potasio (1,38 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml), se filtró el precipitado sólido resultante, se secó con aire y se recristalizó en acetona-hexano para dar 4-(4-clorofenil)- 5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-2-(2-propil-1-imidazolil)- oxazol como prismas amarillo pálido (233 mg, 39%). Punto de fusión: 89-90ºC.
Ejemplo 84
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi]propil]oxazol (500 mg), 2-undecilimidazol (500 mg), carbonato de potasio (1,38 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130ºC durante 4 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se secó la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se recristalizó el residuo en éter dietílico-hexano para dar 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-2-(2-undecil-1-imidazolil)oxazol como prismas amarillo pálido (100 mg, 13%). Punto de fusión: 53-54ºC.
Ejemplo 85
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi]propil]oxazol (500 mg), 2-imidazolpropionato de metilo (500 mg), carbonato de potasio (690 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130ºC durante 6 horas. Se vertió la mezcla de reacción en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se secó la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 1-[4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-2-oxazolil]-2-imidazolpropionato de metilo en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetato de etilo-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (350 mg, 53%). Punto de fusión: 82-83ºC.
Ejemplo 86
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 3,4,5-trimetilfenol (272 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(3,4,5-trimetilfenoxi)propil] oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas incoloros (222 mg, 51%). Punto de fusión: 75-76ºC.
Ejemplo 87
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 2,4,6-trimetilfenol (273 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propil] oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas incoloros (82 mg, 20%). Punto de fusión: 110-111ºC.
Ejemplo 88
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 2,3-dimetoxifenol (308 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2,3-dimetoxifenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)-oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas incoloros (359 mg, 79%). Punto de fusión: 104-105ºC.
Ejemplo 89
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 3,4,5-trimetilfenol (368 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)propil] oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido (346 mg, 71%). Punto de fusión: 146-147ºC.
Ejemplo 90
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 2,6-diimetoxifenol (308 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2,6-diimetoxifenoxi)propil] oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido (336 mg, 74%). Punto de fusión: 83-84ºC.
Ejemplo 91
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (800 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (800 mg), 2-metilsulfanilfenol (560 mg), tributilfosfina (809 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilsulfanilfenoxi)propil] oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido (664 mg, 60%). Punto de fusión: 118-119ºC.
Ejemplo 92
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,20 g) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (953 mg), 3-(2-hidroxifenil)propionato de metilo (1,08 mg), tributilfosfina (1,21 g) y tetrahidrofurano (20 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 3-[2-[3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propoxi]fenil]propionato de metilo en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido (1,05 g, 73%). Punto de fusión: 91-92ºC.
Ejemplo 93
Se añadió hidruro de litio y aluminio (40 mg) poco a poco refrigerando con hielo, a una mezcla de 3-[2-[3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propoxi] fenil]propionato de metilo (400 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Se añadió sulfato de sodio decahidratado (400 mg) con cuidado a la mezcla de reacción, que se filtró. Se lavó en el papel de filtro el residuo con acetato de etilo. Se concentró el filtrado, y se añadió hexano al residuo para dar cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-(3-hidroxipropil)fenoxi) propil]-2-(metil-1-imidazolil)-oxazol (264 mg, 65%). La recristalización en acetato de etilo-hexano dio prismas incoloros. Punto de fusión: 119-120ºC.
Ejemplo 94
Se añadió 5 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, a una mezcla de 3-[2-[3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propoxi]fenil]propionato de metilo (400 mg), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se neutralizó la mezcla con ácido clorhídrico 1 N. Se filtró el precipitado sólido resultante, se lavó con agua y se secó con aire para dar cristales de ácido 5-[3-[2-[3-[4-(4-4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)hidroxipropil)-5-oxazolil]propoxi]fenil) propiónico. La recristalización en tetrahidrofurano-hexano dio prismas incoloros (260 mg, 54%). Punto de fusión: 184-185ºC.
Ejemplo 95
Se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (3,09 mg) refrigerando con agua, a una mezcla de 2-amino-(4-clorofenil)-5-tiazolpropionato de metilo (6,00 g), cloruro cúprico anhidro (4,03 g) y acetonitrilo (40 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo un aceite amarillo (3,16 g) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). Se disolvió este aceite en tetrahidrofurano (50 ml), al que se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solución 1,0 M en hexano, 25 ml) en agitación a -78ºC. Se subió la temperatura a continuación a -20ºC, se añadió sulfato de sodio decahidratado (1,0 g) y se dejó volver la mezcla a temperatura ambiente con agitación y a continuación se filtró. Se concentró el filtrado para dar 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-tiazolpropanol como aceite (2,02 g, 70%).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,80-2,00 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,70 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,5 Hz)
Ejemplo 96
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,90 g) a temperatura ambiente, a una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-tiazolpropanol (1,90 g), 2-metilfenol (1,30 g), tributilfosfina (2,43 g) y tetrahidrofurano (30 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice. Se concentró la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) para dar un aceite amarillo, que se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se añadieron 2-metilimidazol (1,64 g) y carbonato potásico (2,76 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a 120-130ºC durante 4 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se filtró el precipitado sólido resultante, se secó con aire y se recristalizó en acetona-hexano para dar 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)hidroxipropil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil)tiazol como prismas amarillo pálido (394 mg, 14%). Punto de fusión: 112-113ºC.
Ejemplo 97
Una mezcla de 4-[4-(5-cloro-2-tienil)-2-oxo-4-oxazolin-5-il]butanoato de etilo (24,5 g), oxicloruro de fósforo (24,5 g) y piridina (3,16 g) se calentó a 120-130ºC durante 45 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se lavó la capa orgánica en serie con una solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 2-cloro-4-(5-cloro-2-tienil)-5-oxazolbutanoato de etilo como aceite amarillo (5,79 g, 48%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 1,90-2,05 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=7 Hz), 2,81 (2H, t, J=7 Hz), 4,04 (2H, q, J=7 Hz), 6,79 (1H, d, J=4 Hz), 6,97 (1H, d, J=4 Hz).
Ejemplo 98
Una mezcla de 2-cloro-4-(5-cloro-2-tienil)-5-oxazolbutanoato de etilo (4,34 g), 2-metilimidazol (3,54 g), carbonato de potasio (5,97 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a 120-130ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se lavó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró a continuación la capa orgánica. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(5-cloro-2-tienil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanoato de etilo (4,10 g, 83%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización en hexano-acetato de etilo dio prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 89-90ºC.
Ejemplo 99
Se disolvió 4-(5-cloro-2-tienil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanoato de etilo (1,80 g) en 20 ml de tetrahidrofurano, al que se añadió poco a poco hidruro de litio y aluminio (210 mg) bajo refrigeración con hielo. Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Se añadió agua (0,5 ml) con cuidado a la mezcla de reacción, se filtró la mezcla resultante y se lavó el residuo en papel de filtro con acetato de etilo. Se concentró el filtrado para dar cristales de 4-(5-cloro-2-tienil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol. La recristalización en hexano-acetato de etilo dio prismas amarillo pálido (497 mg, 31%). Punto de fusión: 77-79ºC.
Ejemplo 100
Una mezcla de 4-[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-4-oxazolin-5-il]butanoato de etilo (7,00 g), oxicloruro de fósforo (14,7 g) y piridina (1,89 g) se calentó a 120-130ºC durante 45 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se lavó la capa orgánica en serie con una solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-5-oxazolbutanoato de etilo como aceite amarillo (4,23 g, 57%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,90-2,05 (2H, m), 2,39 (2H, t, J=7 Hz), 2,91 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,55-7,65 (2H, m).
Ejemplo 101
Se agitó a 120ºC durante 2 horas 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-5-oxazolbutanoato de etilo (3,11 g), 2-metilimidazol (2,46 g), carbonato de potasio (4,15 g) y N,N-dimetilformamida (25 ml) se agitó a 120-130ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanoato de etilo (3,47 g, 57%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La transformación en hidrocloruro y la recristalización posterior en hexano-acetato de etilo dio prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 140-145ºC.
Ejemplo 102
Se disolvió 4-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanoato de etilo (2,31 g) en 20 ml de tetrahidrofurano, al que se añadió poco a poco hidruro de litio y aluminio (269 mg) bajo refrigeración con hielo. Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Se añadió agua (0,5 ml) con cuidado a la mezcla de reacción. Se filtró la mezcla resultante y se lavó el residuo en papel de filtro con acetato de etilo. Se concentró el filtrado para dar cristales de 4-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol. La recristalización en acetato de etilo dio prismas amarillo pálido (885 mg, 47%). Punto de fusión: 97-98ºC.
Ejemplo 103
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (750 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 2-(2-metil-1-imidazolil)-4-(4-trifluorometilfenil)-5-oxazolpropanol (700 mg), 2-metilfenol (432 mg), tributilfosfina (607 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]-4-(4-trifluoro-metilfenil)-oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v) dio prismas incoloros (591 mg, 67%). Punto de fusión: 101-102ºC.
Ejemplo 104
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (450 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(3,4-diclorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (325 mg), 2-metilfenol (216 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(3,4-diclorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas incoloros (271 mg, 61%). Punto de fusión: 116-117ºC.
Ejemplo 105
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (317 mg), 3-cianofenol (238 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(3-cianofenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol (311 mg, 74%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización en acetato de etilo-éter isopropílico dio prismas incoloros (200 mg, 47%). Punto de fusión: 78-79ºC.
Ejemplo 106
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (317 mg), 4-ciano-2-metoxifenol (300 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(4-ciano-2-metoxifenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil) oxazol (413 mg, 92%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización en acetato de etilo-éter isopropílico dio prismas incoloros (313 mg, 70%). Punto de fusión: 131-132ºC.
Ejemplo 107
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (317 mg), 4-fluoro-2-metilfenol (190 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-5-[3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil) oxazol (303 mg, 71%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización en acetato de etilo-éter isopropílico dio prismas incoloros (202 mg, 47%). Punto de fusión: 74-75ºC.
Ejemplo 108
Se agitó a 100ºC durante 4 horas metasulfonato de 3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propilo (400 mg), 4-hidroxibencilfosfonato de dietilo (365 mg), carbonato de potasio (276 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml). Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-[3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propiloxi]bencilfosfonato de dietilo como aceite amarillo (526 mg, 97%) en una fracción eluida con acetato de etilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6H, t, J=7 Hz), 2,15-2,30 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,09 (2H, d, J=21 Hz), 3,15 (2H, t, J=7 Hz), 3,9-4,1 (6H, m), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,15-7,25 (2H, m), 7,36 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,44 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 109
Se agitó a 100ºC durante 1 hora metasulfonato de 3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propilo (400 mg), 2-cloro-6-metilfenol (285 mg), carbonato de potasio (276 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml). Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar cristales de 5-[3-(2-cloro-6-metilfenil)propiloxi]-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol (350 mg, 79%). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (202 mg, 47%). Punto de fusión: 115-116ºC.
Ejemplo 110
Se agitó a 100ºC durante 4 horas metasulfonato de 3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propilo (400 mg), 4-hidroxifenilacetonitrilo (200 mg), carbonato de potasio (276 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml). Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 2-[4-[3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propiloxi]fenil] acetonitrilo como aceite amarillo (380 mg, 89%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,15-2,30 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,16 (2H, t, J=7 Hz), 4,03 (2H, t, J=6 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 111
Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (500 mg) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (318 mg), 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenol (409 mg), tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-(4-clorofenil)-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloxi)propil]oxazol como aceite amarillo (400 mg, 79%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (12H, s), 1,67 (4H, s), 2,15-2,30 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=7 Hz), 4,03 (2H, t, J=6 Hz), 6,80 (1H, d, J=3 Hz), 6,98 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 112
Se añadió poco a poco 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (3,75 g) a temperatura ambiente, a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (4,00 g), (4-hidroxi-3-metilfenil)acetato (2,96 g), tributilfosfina (3,64 g) y tetrahidrofurano (50 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se concentró la mezcla de reacción, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de [4-[3-[4-(4-clorofenil)-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propiloxi]-3-metilfenil]acetato (5 g, 85%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas incoloros (4,60 g, 78%). Punto de fusión: 99-100ºC.
Ejemplo 113
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora [4-[3-[4-(4-clorofenil)-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propil-oxi]-3-metilfenil]acetato (150 ml), hidrocloruro al 37% (3 ml) y metanol (10 ml). Se concentró la mezcla de reacción, que se vertió en una solución acuose al 10% de bicarbonato de sodio. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con agua pura y se secaron con aire para dar cristales de 4-[3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propiloxi]-3-metilfenol (3,90 g, 99%). La recristalización en tetrahidrofurano-hexano dio prismas incoloros (2,56 g, 65%). Punto de fusión: 175-176ºC.
Ejemplo 114
Una mezcla de 3-[2-oxo-4-(4-trifluorometilfenil)-4-oxazolin-5-il]propionato de metilo (3,90 g), oxicloruro de fósforo (11,5 g) y piridina (0,98 g) se calentó a 100-105ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota la mezcla de reacción a agua calentada (100 ml) a 30ºC y se extrajo con acetato de etilo (150 x 2). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 2-cloro-4-(4-trifluorometilfenil)-5-oxazolpropionato de metilo como aceite amarillo (2,66 g, 64%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,77 (2H, t, J=7 Hz), 3,24 (2H, t, J=7 Hz), 3,70 (3H, s), 7,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 115
Una mezcla de 3-[4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-4-oxazolin-5-il]propionato de metilo (9,0 g), oxicloruro de fósforo (26,2 g) y piridina (2,25 g) se calentó a 100-105ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota la mezcla de reacción a agua calentada (100 ml) a 30ºC y se extrajo con acetato de etilo (150 x 2). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-5-oxazolpropionato de metilo como aceite amarillo (5,00 g, 52%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,76 (2H, t, J=7 Hz), 3,20 (2H, t, J=7 Hz), 3,70 (3H, s), 7,49 (2H, d, J=1 Hz), 7,79 (1H, d, J=1 Hz).
Ejemplo 116
Se agitó a 110ºC durante 2 horas una mezcla de 2-cloro-4-(4-trifluorometilfenil)-5-oxazolpropionato de metilo (1,33 g), 2-metilimidazol (1,33 g), carbonato de potasio (2,00 g) y N-metilpirrolidona (10 ml). Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (100 ml). Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron con aire para dar cristales de 2-(2-metil-1-imidazolil)-4-(trifluorometilfenil)-5-oxazolpropionato de metilo. La recristalización en acetato de etilo-hexano dio prismas amarillo pálido (1,07 g, 71%). Punto de fusión: 94-95ºC.
Ejemplo 117
Se agitó a 120ºC durante 1 hora una mezcla de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-5-oxazolpropionato de metilo (1,00 g), 2-metilimidazol (0,82 g), carbonato de potasio (0,69 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml). Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (100 ml). Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron en serie con agua y éter isopropílico y se secaron con aire para dar cristales de 4-(3,4-diclorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazol-propionato de metilo. La recristalización en acetato de etilo- éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (0,82 g, 72%). Punto de fusión: 116-117ºC.
Ejemplo 118
Se disolvió 2-(2-metil-1-imidazolil)-4-(4-trifluoro-metilfenil)-5-oxazolpropionato de metilo (1,00 g) en tolueno (15 ml). A la solución obtenida se añadió gota a gota una mezcla de una solución en tolueno al 70% (1,20 g) de dihidrobis(2-metoxietoxi)aluminato de sodio y tolueno (5 ml) a 0ºC, que se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió con cuidado a la mezcla de reacción, una solución acuosa al 10% de (+)-tartrato de sodio y potasio sesquihidratado (50 ml), que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron en serie con una solución acuosa al 10% de (+)-tartrato de sodio y potasio sesquihidratado, agua pura y éter isopropílico y se secaron para dar cristales de 2-(2-metil-1-imidazolil)-4-(4-trifluorometilfenilnil)-5-oxazolpropanol (0,75 g, 81%). La recristalización en acetato de etilo-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido (497 mg, 31%). Punto de fusión: 127-129ºC.
Ejemplo 119
Se disolvió 4-(3,4-diclorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropionato de metilo (0,67 g) en tolueno (5 ml). A la solución obtenida se añadió gota a gota una mezcla de una solución en tolueno al 70% (0,81 g) de dihidrobis(2-metoxietoxi)aluminato de sodio y tolueno (5 ml) a 0ºC, que se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió con cuidado a la mezcla de reacción, una solución acuosa al 10% de (+)-tartrato de sodio y potasio sesquihidratado (50 ml), que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron en serie con una solución acuosa al 10% de (+)-tartrato de sodio y potasio sesquihidratado, agua pura y éter isopropílico y se secaron para dar cristales de 4-(3,4-diclorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol (0,46 g, 74%). La recristalización en acetona-hexano dio prismas amarillo pálido (497 mg, 31%). Punto de fusión: 140-141ºC.
Ejemplo 120
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,3 ml) a una mezcla de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-(3-(2-metilfenoxi)propil)oxazol (1,0 g) y acetona (10 ml), que se dejó reposar a temperatura ambiente. Se filtraron los cristales precipitados (0,97 g). La recristalización en etanol dio hidrocloruro de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-(3-(2-metilfenoxi)propil).
Análisis elemental: (para C_{23}H_{22}ClN_{3}O HCl 1/3H_{2}O)
Calculado: C, 61,35; H, 5,30; N, 9,33
Hallado: C, 61,61; H, 5,24; N, 9,37
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,20 (3H, s), 2,25-2,38 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,25 (2H, t, J=7 Hz), 4,08 (2H, t, J=5,2 Hz), 6,76 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,88 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,13 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,37-7,43 (3H, m), 7,52-7,61 (3H, m).
Ejemplo 121
Se añadió poco a poco 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (50,4 g) a temperatura ambiente, a una mezcla de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-oxazolpropanol (40,7 g), 2-metilfenol (21,6 g), tributilfosfina (40,4 g) y tetrahidrofurano (300 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se filtró la mezcla de reacción, se lavó el sólido restante con acetato de etilo. Se combinaron el filtrado y los lavados, que se concentraron. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metilfenoxi)] oxazol (38,5 g, 71%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:6, v/v). La recristalización en acetona-hexano dio prismas incoloros. Punto de fusión: 74-75ºC.
Ejemplo 122
Se agitó a 125ºC durante 1 hora 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol (30,0 g), 2-metilimidazol (20,6 g), carbonato de potasio (34,6 mg) y N,N-dimetilformamida (50 ml). Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (500 ml). Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron en serie con agua y éter isopropílico y se secaron con aire para dar cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol (34,5 g).
De la misma manera, se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi) propil]oxazol (27,0 g) a partir de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol (14,0 g). Se realizó la reacción similar de nuevo para obtener cristales en bruto de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metil-fenoxi)propil]oxazol (17,0 g) a partir de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metilfenoxi)-propil]oxazol (14,0 g).
Los cristales en bruto de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol (78,5 g en total) obtenidos mediante estas tres reacciones se sometieron tres veces a recristalización, una vez en acetona-hexano, dos veces en acetona-éter isopropílico para dar 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol como prismas incoloros (53,0 g, 66% de rendimiento total). Punto de fusión: 111-112ºC.
En la Fig. 1 se muestra la curva de la difracción de rayos X en el polvo de los presentes cristales, que se determinó utilizando un difractómetro de rayos X para polvo tipo RINT Ultima+2100 (producido por Rigakudenki) y utilizando una fuente de rayos \alpha de Cu-K (voltaje: 40 KV; corriente eléctrica: 50 mA).
Datos de la difracción de rayos X del polvo (picos principales)
Ángulo de difracción: 2\theta(º) Espacio: valor d (angstrom)
12,3 7,21
13,4 6,62
18,0 4,93
21,2 4,18
25,8 3,45
26,5 3,36
Ejemplo de referencia 1
Se añadió poco a poco cloruro de aluminio (50,8 g) a una mezcla de 2-clorotiofeno (36,0 g) y cloruro del éster monoetílico del ácido adípico (36,9 g) en agitación enfriando con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (1 l) y se extrajo con éter dietílico (200 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 6-(5-cloro-2-tienil)-6-oxohexanoato de etilo como aceite (52,5 g, cuantitativo).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,60-1,90 (4H, m), 2,55-2,80 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 6,96 (1H, d, J=4 Hz), 7,49 (1H, d, J=4 Hz).
Ejemplo de referencia 2
Se disolvió 6-(5-cloro-2-tienil)-6-oxohexanoato de etilo (50,0 g) en cloruro de metileno (150 ml), al que se añadió bromo (24,5 g) gota a gota en agitación a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió con cuidado una solución acuosa al 10% de sulfito de sodio hasta desaparición del color rojo de bromo, que se extrajo con éter dietílico (200 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 5-bromo-6-(5-cloro-2-tienil)-6-oxohexanoato de etilo como aceite (64,4 g, >99%).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,55-2,00 (4H, m), 2,00-2,30 (2H, m), 2,39 (2H, t, J=7 Hz), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 4,90 (1H, dd, J=6/8 Hz), 6,99 (1H, d, J=4 Hz), 7,62 (1H, d, J=4 Hz).
Ejemplo de referencia 3
Se agitó calentando a reflujo durante 16 horas una mezcla de 5-bromo-6-(5-cloro-2-tienil)-6-oxohexanoato de etilo (64,4 g), formato de sodio (60,0 g) y metanol(150 ml).Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (200 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 6-(5-cloro-2-tienil)-5-hidroxi-6-oxohexanoato de etilo como aceite amarillo (21,6 g, 41%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,55-2,05 (4H, m), 2,37 (2H, t, J=7 Hz), 3,48 (1H, d, J=6 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,81 (1H, bs), 7,01 (1H, d, J=4 Hz), 7,59 (1H, d, J=4 Hz).
Ejemplo de referencia 4
Se añadió gota a gota clorocarbonato de fenilo (12,7 g) a una mezcla de 6-(5-cloro-2-tienil)-5-hidroxi-6-oxohexanoato de etilo (21,6 g), piridina (6,4 g) y tetrahidrofurano (100 ml) en agitación enfriando con hielo. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 6-(5-cloro-2-tienil)-6-oxo-5-fenoxicarboniloxihexanoato de etilo como aceite amarillo (30,5 g, cuantitativo).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,85-2,00 (4H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,56(1H, t, J=6 Hz), 7,00 (1H, d, J=4 Hz), 7,15-7,45 (5H, m), 7,70 (1H, d, J=4 Hz).
Ejemplo de referencia 5
Se agitó calentando a reflujo durante 2 horas una mezcla de 6-(5-cloro-2-tienil)-6-oxo-5-fenoxicarboniloxihexanoato de etilo (30,5 g), acetato de amonio (28,6 g) y ácido acético (100 ml). Se vertió la mezcla de reacción en 500 ml de agua y se recogió el precipitado sólido resultante, se lavó con agua y éter isopropílico y se secó con aire para dar cristales de 4-[4-(5-cloro-2-tienil)-2-oxo-4-oxazolin-5-il]butanoato de etilo (13,6 g, 58%). en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). La recristalización en acetona-éter isopropílico dio prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 95-96ºC.
Ejemplo de referencia 6
Se añadió poco a poco cloruro de aluminio (26,6 g) a una mezcla de fluorobenceno (37,3 g) y cloruro del éster monoetílico del ácido adípico (18,0 g), en agitación enfriando con hielo y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (500 ml) y se extrajo con éter dietílico (200 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 6-(4-fluorofenil)-6-oxohexanoato de etilo como aceite (14,1 g, 57%).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,9 (4H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 7,05-7,15 (1H, m), 8,00-8,10 (1H, m).
Ejemplo de referencia 7
Se disolvió 6-(4-fluorofenil)-6-oxohexanoato de etilo (14,0 g) en cloruro de metileno (100 ml) y se añadió bromo (8,87 g) gota a gota en agitación a temperatura ambiente. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, se añadió con cuidado una solución acuosa al 10% de sulfito de sodio hasta desaparición del color rojo de bromo, y se extrajo la mezcla con éter dietílico (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-6-oxohexanoato de etilo como aceite (17,6 g, cuantitativa).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,9 (2H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 2,40 (2H, t, J=7 Hz), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 5,09 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 8,0-8,1 (2H, m).
Ejemplo de referencia 8
Se agitó calentando a reflujo durante 16 horas una mezcla de 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-6-oxohexanoato de etilo (17,6 g), formato de sodio (16,9 g) y metanol (150 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (200 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 6-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-6-oxohexanoato de etilo como aceite amarillo (13,8 g, 96%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-2,0 (4H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 3,64 (1H, ns), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 5,05 (1H, dd, J=3/8 Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,9-8,1 (2H, m).
Ejemplo de referencia 9
Se añadió gota a gota clorocarbonato de fenilo (8,67 g) a una mezcla de 6-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-6-oxohexanoato de etilo (13,5 g), piridina (4,40 g) y tetrahidrofurano (100 ml) en agitación enfriando con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró esta mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 6-(4-fluorofenil)-6-oxo-5-fenoxicarboniloxi-hexanoato de etilo como aceite amarillo (18,1 g, 93%).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,8-2,0 (4H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,82(1H, dd, J=5/8 Hz), 7,1-7,4 (7H, m), 7,9-8,1 (2H, m).
Ejemplo de referencia 10
Se agitó calentando a reflujo durante 2 horas una mezcla de 6-(4-fluorofenil)-6-oxo-5-fenoxicarboniloxihexanoato de etilo (18,0 g), acetato de amonio (17,8 g) y ácido acético (100 ml). Se vertió la mezcla de reacción en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2) y se lavó el extracto con agua (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-4-oxazolin-5-il]butanoato de etilo como aceite (7,67 g, 56%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,9-2,1 (2H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,70 (2H, t, J=7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 10,30 (1H, bs).
Ejemplo de referencia 11
Se añadió poco a poco cloruro de aluminio (26,6 g) a una mezcla de fluoronafteno (20,0 g) y cloruro del éster monoetílico del ácido adípico (35,0 g), en agitación enfriando con hielo y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (500 ml) y se extrajo con éter dietílico (200 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 6-(4-fluoro-1-naftil)-6-oxohexanoato de etilo como aceite
(27,7 g, 67%).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-2,0 (4H, m), 2,37 (2H, t, J=7 Hz), 3,07 (2H, t, J=7 Hz), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8/10 Hz), 7,55-7,65 (2H, m), 7,89 (1H, dd, J=5/8 Hz), 8,1-8,2 (2H, m), 8,5-8,6 (1H, m).
Ejemplo de referencia 12
Se disolvió 6-(4-fluoro-1-naftil)-6-oxohexanoato de etilo (27,7 g) en cloruro de metileno (100 ml) y se añadió bromo (14,6 g) gota a gota en agitación a temperatura ambiente. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, se añadió con cuidado una solución acuosa al 10% de sulfito de sodio hasta desaparición del color rojo de bromo, que se extrajo con éter dietílico (300 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 5-bromo-6-(4-fluoro-1-naftil)-6-oxohexanoato de etilo como aceite (34,9 g, cuantitativa).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-2,0 (4H, m), 2,42 (2H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 5,21 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8/10 Hz), 7,60-7,80 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J=5/8 Hz), 8,1-8,2 (1H, m), 8,5-8,6 (1H, m).
Ejemplo de referencia 13
Se agitó calentando a reflujo durante 16 horas una mezcla de 5-bromo-6-(4-fluoro-1-naftil)-6-oxohexanoato de etilo (34,3 g), formato de sodio (34,0 g) y metanol (150 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (200 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 6-(4-fluoro-1-naftil)-5-hidroxi-6-oxohexanoato de etilo como aceite amarillo (19,0 g, 65%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-2,0 (4H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 3,89 (1H, d, J= 6 Hz), 4,00 (2H, q, J=7 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8/10 Hz), 7,6-7,8 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 5/8 Hz), 8,1-8,2 (1H, m), 8,5-8,6 (1H, m).
Ejemplo de referencia 14
Se añadió gota a gota clorocarbonato de fenilo (10,8 g) a una mezcla de 6-(4-fluoro-1-naftil)-5-hidroxi-6-oxohexanoato de etilo (19,0 g), piridina (5,50 g) y tetrahidrofurano (100 ml) en agitación enfriando con hielo. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 6-(4-fluoro-1-naftil)-6-oxo-5-fenoxicarboniloxi-hexanoato de etilo como aceite amarillo (26,3 g, 96%).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (3H, t, J=7 Hz), 1,8-2,0 (4H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 4,07 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,86(1H, t, J=6 Hz), 7,25-7,35 (4H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,60-7,70 (2H, m), 7,98 (1H, dd, J = 5/8 Hz), 8,15-8,20 (1H, m), 8,50-8,55 (1H, m).
Ejemplo de referencia 15
Se agitó calentando a reflujo durante 2 horas una mezcla de 6-(4-fluoro-1-naftil)-6-oxo-5-fenoxicarboniloxihexanoato de etilo (18,0 g), acetato de amonio (17,8 g) y ácido acético (100 ml). Se vertió la mezcla de reacción en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2) y se lavó el extracto con agua (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 5-[4-(4-fluoro-1-naftil)-2-oxo-4-oxazolin-5-il]butanoato de etilo (3,64 g, 18%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización en hexano/acetato de etilo dio prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 77-79ºC.
Ejemplo de referencia 16
Se calentó a 120-130ºC una mezcla de 4-[5-(4-fluoro-1-naftil)-2-oxo-4-oxazolin-5-il]butanoato de etilo (3,09 g), oxicloruro de fósforo (6,00 g) y piridina (0,80 g) y se agitó durante 45 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en 100 ml de agua con hielo y se extrajo con éter dietílico (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica en serie con solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio (50 ml) y solución acuosa saturado de cloruro de sodio (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 2-cloro-5-(4-fluoro-1-naftil)-4-oxazolbutanoato de etilo como aceite amarillo (903 mg, 28%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 1,9-2,05 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=7 Hz), 2,55 (2H, t, J=7 Hz), 3,99 (2H, q, J=7 Hz), 7,21 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7,47 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m).
Ejemplo de referencia 17
Una mezcla de 2-cloro-5-(4-fluoro-1-naftil)-4-oxazolbutanoato de etilo (700 mg), 2-metilimidazol (821 mg), carbonato de potasio (1,38 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 5-(4-fluoro-1-naftil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-4-oxazolbutanoato de etilo como aceite (675 mg, 77%) en una fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,95-2,01 (2H, m), 2,32 (2H, t, J=7 Hz), 2,78 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=7 Hz), 4,02 (2H, q, J=7 Hz), 7,00 (1H, d, J=2 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8/10 Hz), 7,44 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7,54 (1H, d, J=2 Hz), (2H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,15-8,20 (1H, m).
Ejemplo de referencia 18
Se disolvió 5-(4-fluoro-1-naftil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-4-oxazolbutanoato de etilo (401 mg) en 10 ml de tetrahidrofurano, al que se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio (50 mg) enfriando con hielo y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió agua (0,1 ml) con cuidado a la mezcla de reacción, que se filtró. Se lavó el residuo en papel de filtro con acetato de etilo. Después se concentró el filtrado y se añadió éter isopropílico al residuo, se obtuvieron cristales de 5-(4-fluoro-1-naftil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-4-oxazolbutanol. La recristalización en acetona-éter dietílico dio prismas incoloros (294 mg, 82%). Punto de fusión: 107-109ºC.
Ejemplo de referencia 19
Se agitó calentando a reflujo durante 6 horas una mezcla de 2-bromo-4'-trifluorometil acetofenona (40,0 g), formato de sodio (40,0 g) y metanol (200 ml). Se concentró la mezcla de reacción y se vertió en agua (500 ml). Se filtraron los cristales precipitados, se lavó con agua y secó con aire para dar cristales de 2-hidroxi-4'-trifluorometil acetofenona (24,5 g, 80%). Punto de fusión: 112-114ºC.
Ejemplo de referencia 20
Se añadió gota a gota clorocarbonato de fenilo (20,4 g) a una mezcla de 2-hidroxi-4'-trifluoromtil acetofenona (24,0 g), piridina (10,3 g) y tetrahidrofurano (200 ml) enfriando con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción, que se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Se lavó la capa orgánica con agua y a continuación una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, que se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cristalización por adición de éter isopropílico (100 ml) para dar cristales de fenil carbonato de 2-oxo-2-(4-trifluorometilfenil)etilo (18,9 g, 53%). Punto de fusión: 134-135ºC).
Ejemplo de referencia 21
Se agitó calentando a reflujo durante 1 hora una mezcla de fenil carbonato de 2-oxo-2-(4-trifluorometilfenil)etilo (18,0 g), acetato de amonio (20 g) y ácido acético (100 ml). Se concentró la mezcla de reacción y se vertió en agua con hielo (200 ml). Se filtraron los precipitados sólidos, se lavaron con agua y se secaron con aire para dar cristales de 4-(4-trifluorometilfenil)-2-oxazolona (10,8 g, 85%). Punto de fusión con descomposición a 250ºC o más.
Ejemplo de referencia 22
Se agitó calentando a reflujo durante 3 horas una mezcla de fenil carbonato de 4-(4-trifluorometilfenil)-2-oxazolona (10,8 g), acrilato de metilo (8,10 g), complejo trifluoruro de boro-éter dietílico (6,86 g) y tolueno (50 ml). Se concentró la mezcla de reacción y se vertió en agua con hielo (200 ml). Se filtraron los precipitados sólidos, se lavaron con agua y se secaron con aire. La recristalización en alcohol isopropílico-éter isopropílico dio 3-[2-oxo-(4-trifluorometilfenil)-4-oxazolin-5-il] propionato de metilo como prismas amarillo pálido (4,00 g, 27%). Punto de fusión: 156-157ºC.
Ejemplo de referencia 23
Se agitó calentando a reflujo durante 16 horas una mezcla de 2-bromo-3,4'-dicloroacetofenona (78,0 g), formato de sodio (68,0 g) y metanol (300 ml). Se concentró la mezcla de reacción y se vertió en agua (1 l). Se filtraron los precipitados sólidos, se lavó con agua y a continuación con éter isopropílico y secó con aire. Se secó el residuo a presión reducida para dar cristales de 2-hidroxi-3',4'-dicloroacetofenona (25,0 g, 42%). Punto de fusión: 112-114ºC. La recristalización en acetato de etilo-hexano dio prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 115-118ºC.
Ejemplo de referencia 24
Una mezcla de 2-hidroxi-3',4'-dicloroacetofenona (10,3 g), cianuro de potasio (8,1 g) y 2-propanol (100 ml), a la que se añadió gota a gota ácido acético (6,0 g) poco a poco y se agitó a 50ºC durante 2 horas). Se concentró la mezcla de reacción y se vertió en agua con hielo (200 ml). Se filtraron los precipitados sólidos, se lavaron con agua y se secaron con aire para dar cristales de 4-(3',4'-diclorofenil)-2-oxazolona (6,0 g, 52%). La recristalización en tetrahidrofurano-hexano dio prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 262-263ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia 25
Se agitó calentando a reflujo durante 12 horas una mezcla de 4-(3',4'-diclorofenil)-2-oxazolona (8,9 g), acrilato de metilo (13,2 g), complejo trifluoruro de boro-éter dietílico (8,5 g) y tolueno (100 ml). Se concentró la mezcla de reacción y se vertió en agua con hielo (500 ml). Se filtraron los precipitados sólidos, se lavaron con agua y se secaron con aire para dar cristales de 3-[2-oxo-(4-(3',4'-diclorofenil)-4-oxazolin-5-il] propionato de metilo (9,00 g, 75%). La recristalización en acetato de etilo-hexano dio prismas amarillo pálido. Punto de fusión: 129-130ºC.
Aplicación industrial
La preparación de la invención presenta actividad estimulante de la producción/secreción de neurotrofina y baja toxicidad y se puede utilizar, por ejemplo como agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía periférica (p. ej.: neuropatía diabética, neuropatía provocada por la terapia del cáncer), agente profiláctico/terapéutico para la cardiomiopatía diabética, agente profiláctico/ terapéutico para la lesión de nervios periféricos, agente profiláctico/terapéutico para la lesión de la columna vertebral, agente profiláctico/terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), agente profiláctico/terapéutico para la esclerosis múltiple, agente profiláctico/terapéutico para las enfermedades isquémicas cerebrales, agente profiláctico/terapéutico para la demencia senil de tipo Alzheimer, agente profiláctico/terapéutico para la enfermedad de enfermedad de Parkinson o la corea de Hungtington, agente profiláctico/terapéutico para la depresión, agente profiláctico/terapéutico para la enfermedad inflamatoria del intestino, un agente mejorador para el dolor crónico, un agente mejorador para la neuropatía periférica o un agente mejorador para el trastorno metabólico cerebral.

Claims (47)

1. Utilización de un derivado de azol para la fabricación de un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina, en la que el derivado de azol es de fórmula:
13
en la que R^{1} representa un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo que puede estar opcionalmente esterificado o amidado; B representa un grupo aromático que puede estar opcionalmente sustituido; X representa el átomo de oxígeno, el átomo de azufre o el átomo de nitrógeno que pueden estar opcionalmente sustituidos; e Y representa un grupo hidrocarbonado o un grupo heterocíclico divalentes o una de sus sales,
en la que "un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido" para R^{1} y A se selecciona de:
anillos de 5 ó 6 elementos que contienen 1 a 4 átomos seleccionados cada uno de nitrógeno, oxígeno y azufre como átomos constituyentes del anillo, además de átomos de carbono; y anillos condensados que comprenden tal anillo de 5 ó 6 elementos y un anillo de 6 elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o un anillo de benceno o un anillo de 5 elementos que contiene un átomo de azufre;
en la que los anillos de 5 ó 6 elementos y los anillos condensados pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
1) grupos hidrocarbonados alifáticos que contienen de 1 a 15 átomos de carbono,
2) grupos hidrocarbonados alicíclicos que contienen de 3 a 12 átomos de carbono,
3) grupos arilo C_{6-14},
4) grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados del grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2-bencisotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, \alpha-carbolinilo, \beta-carbolinilo, \gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenatridinilo, fenatrolinilo, indolidinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-b] piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo- [4,3-a]piridilo y 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo;
5) grupos heterocíclicos no aromáticos seleccionados del grupo constituido por oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo;
6) átomos de halógeno,
7) grupo nitro,
8) un grupo amino que puede estar mono- o disustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por grupos alquilo C_{1-10} que pueden estar sustituidos con hidroxi, grupos alquenilo C_{2-10}, grupos cicloalquilo C_{3-10}, grupos acilo C_{1-10}, grupos aromáticos C_{6-12} y grupos aralquilo C_{7-10};
9) grupos acilo C_{1-13}, o grupo fosfono, cada uno de los cuales puede opcionalmente estar sustituido con grupos alquilo C_{1-3}, grupos alcoxi C_{1-3}, halógeno, nitro, hidroxi o amino;
10) un grupo hidroxi, 10-1) grupos alcoxi C_{1-10} que pueden estar sustituidos con alquilo C_{1-6}-carbonilamino opcionalmente halogenado, 10-2) grupos alqueniloxi C_{2-10}, 10-3) grupos aralquiloxi C_{7-10}, 10-4) grupos alciloxi C_{2-13}, 10-5) grupos ariloxi C_{6-14} que pueden tener 1 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógenos; grupos alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenados; grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar sustituidos con hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o ciano; ciano; carboxi; hidroxi; ariloxi C_{6-10}; alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-sulfanilo y alquil C_{1-6}-carboniloxi, 10-6) grupos alquilsulfoniloxi C_{1-10}, 10-7) grupos arilsulfoniloxi C_{6-12} que pueden estar sustituidos con alquilo C_{1-6}, 10-8) grupo indaniloxi, y 10-9) un grupo tetrahidronaftoxi que puede estar sustituido con 1 a 4 alquilos C_{1-6};
11) un grupo tiol, 11-1) grupos alquilsulfanilo C_{1-10} que pueden estar sustituidos con hidroxi, 11-2) grupos arilsulfanilo C_{6-14} que pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-6}, 11-3) grupos heteroarilsulfanilo, 11-4) grupos aralquilsulfanilo C_{7-10}, 11-5) grupos heteroaril-aralquilsulfanilo C_{7-10} y 11-6) grupos acilsulfanilo C_{2-13};
12) grupo carboxi que puede estar opcionalmente esterificado o amidado, y
13) grupo oxo;
cuando los sustituyentes 1) a 13) anteriores contienen un grupo hidrocarbonado alifático, un grupo hidrocarbonado alicíclico, un grupo arilo, un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático,
pueden tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
14-1) grupos alquilo C_{1-6} que pueden estar opcionalmente halogenados o sustituidos con un sustituyente seleccionado de carboxilo, alcoxicarbonilo C_{2-8}, hidroxi y alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenado;
14-2) grupos alquenilo C_{2-6};
14-3) grupos alquinilo C_{2-6};
14-4) grupos cicloalquilo C_{3-7};
14-5) grupos arilo C_{6-14};
14-6) grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados de tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo;
14-7) grupos heterocíclicos no aromáticos seleccionados de tetrahidrofurilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidilo, pirrolidinilo y piperazinilo;
14-8) grupos aralquilo C_{7-9};
14-9) grupo amino;
14-10) grupos N-monoalquil(C_{1-4})amino;
14-11) grupos N,N-dialquil(C_{1-4})amino;
14-12) grupos acilamino C_{2-8};
14-13) grupo amidino;
14-14) grupos acilo C_{2-8};
14-15) grupo carbamoilo;
14-16) grupos N-monoalquil(C_{1-4})carbamoilo;
14-17) grupos N,N-dialquil(C_{1-4})carbamoilo;
14-18) grupo sulfamoilo;
14-19) grupos N-monoalquil(C_{1-4})sulfamoilo;
14-20) grupos N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoilo;
14-21) grupo carboxilo;
14-22) grupo alcoxicarbonilo C_{2-8};
14-23) grupo hidroxi;
14-24) grupos alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenados;
14-25) grupos alqueniloxi C_{2-5};
14-26) grupos cicloalquiloxi C_{3-7};
14-27) grupos aralquiloxi C_{7-9};
14-28) grupos ariloxi C_{6-14};
14-29) grupo mercapto;
14-30) grupos alquilsulfanilo C_{1-4} opcionalmente halogenados;
14-31) grupos aralquilsulfanilo C_{7-9};
14-32) grupos arilsulfanilo C_{6-14};
14-33) grupo sulfo;
14-34) grupo ciano;
14-35) grupo azido;
14-36) grupo nitro;
14-37) grupo nitroso; y
14-38) átomos de halógeno;
"un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido" para R^{1} y A se selecciona de:
1) un grupo hidroxi,
2) grupos alcoxi C_{1-10} que pueden estar sustituidos con alquilo C_{1-6}-carbonilamino opcionalmente halogenado,
3) grupos alqueniloxi C_{2-10},
4) grupos aalquiloxi C_{7-10},
5) grupos aciloxi C_{2-13},
6) grupos ariloxi C_{6-14} que pueden tener 1 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógenos; grupos alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenados; grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar sustituidos con hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o ciano; ciano; carboxi; hidroxi; ariloxi C_{6-10}; alcoxi C_{1-6}-carbonilo; alquilsulfanilo C_{1-6} y alquil C_{1-6}-carboniloxi,
7) grupos alquilsulfoniloxi C_{1-10},
8) grupos arilsulfoniloxi C_{6-12} que pueden estar sustituidos con alquilo C_{1-6},
9) grupo indaniloxi, o
10) un grupo tetrahidronaftoxi que puede estar sustituido con 1 a 4 alquilos C_{1-6};
"un grupo tiol que puede estar opcionalmente sustituido" para R^{1} se selecciona de:
1) un grupo tiol,
2) grupos alquilsulfanilo C_{1-10} que pueden estar sustituidos con hidroxi,
3) grupos arilsulfanilo C_{6-14} que pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-6},
4) grupos heteroarilsulfanilo,
5) grupos aralquilsulfanilo C_{7-10},
6) grupos heteroaril-alquilsulfanilo C_{1-10} o
7) grupos acilsulfanilo C_{2-13};
"un grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido" para R^{1} se selecciona de:
un grupo amino que puede estar mono- o disustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por
1) grupos alquilo C_{1-10} que pueden estar sustituidos con hidroxi,
2) grupos alquenilo C_{2-10},
3) grupos cicloalquilo C_{3-10},
4) grupos acilo C_{1-10},
5) grupos aromáticos C_{6-12},
6) grupos aralquilo C_{7-10};
"un grupo acilo que puede estar opcionalmente sustituido" para A se selecciona de:
grupos acilo C_{1-13} o grupo fosfono, cada uno de los cuales puede estar sustituido con
1) grupos alquilo C_{1-3},
2) grupos alcoxi C_{1-3},
3) halógeno,
4) nitro,
5) hidroxi, o
6) amino;
"un grupo aromático que puede estar opcionalmente sustituido" para B se selecciona de:
(1) grupos hidrocarbonados aromáticos C_{6-14} o
(2) grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados del grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2-bencisotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, \alpha-carbolinilo, \beta-carbolinilo, \gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenatridinilo, fenatrolinilo, indolidinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo [4,3-a]piridilo y 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo;
cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
1) átomos de halógeno,
2) grupo nitro,
3) grupo ciano,
4) grupos alcoxi C_{1-10},
5) grupos alquilo C_{1-10},
6) grupos cicloalquilo C_{3-10;}
en los que los sustituyentes 4) a 6) anteriores pueden tener opcionalmente uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupo hidroxi y grupos alcoxi C_{1-6};
"átomo de nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido" para X se selecciona de:
-NR^{4}-, en el que R^{4} representa
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) grupos hidrocarbonados alifáticos que contienen de 1 a 15 átomos de carbono,
(3) grupos hidrocarbonados alicíclicos que contienen de 3 a 12 átomos de carbono,
(4) grupos arilo C_{6-14},
(5) grupos acilo C_{1-13} o grupos fosfono, cada uno de los cuales puede estar sustituido con grupos alquilo C_{1-3}, grupos alcoxi C_{1-3}, halógeno, nitro, hidroxi, o amino;
(6) anillos de 5 ó 6 elementos que contienen 1 a 4 átomos seleccionados cada uno de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre como átomos constituyentes del anillo, además de átomos de carbono; y anillos condensados que comprenden tal anillo de 5 ó 6 elementos y un anillo de 6 elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o un anillo de benceno o un anillo de 5 elementos que contiene un átomo de azufre;
en los que los anteriores (2) a (4) pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
1) grupos alquilo C_{1-6} que pueden estar opcionalmente halogenados o sustituidos con un sustituyente seleccionado de carboxilo, alcoxicarbonilo C_{2-8}, hidroxi y alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenado;
2) grupos alquenilo C_{2-6};
3) grupos alquinilo C_{2-6};
4) grupos cicloalquilo C_{3-7};
5) grupos arilo C_{6-14};
6) grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados de tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo;
7) grupos heterocíclicos no aromáticos seleccionados de tetrahidrofurilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidilo, pirrolidinilo y piperazinilo;
8) grupos aralquilo C_{7-9};
9) grupo amino;
10) grupos N-monoalquil(C_{1-4})amino;
11) grupos N,N-dialquil(C_{1-4})amino;
12) grupos acilamino C_{2-8};
13) grupo amidino;
14) grupos acilo C_{2-8};
15) grupo carbamoilo;
16) grupos N-monoalquil(C_{1-4})carbamoilo;
17) grupos N,N-dialquil(C_{1-4})carbamoilo;
18) grupos sulfamoilo;
19) grupos N-monoalquil(C_{1-4})sulfamoilo;
20) grupos N,N-dialquil(C_{1-4}) sulfamoilo;
21) grupo carboxilo;
22) grupos alcoxicarbonilo C_{2-8};
23) grupo hidroxi;
24) grupos alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenados;
25) grupos alqueniloxi C_{2-5};
26) grupos cicloalquiloxi C_{3-7};
27) grupos aralquiloxi C_{7-9};
28) grupos ariloxi C_{6-14};
29) grupo mercapto;
30) grupos alquilsulfanilo C_{1-4} opcionalmente halogenados;
31) grupos aralquilsulfanilo C_{7-9};
32) grupos arilsulfanilo C_{6-14};
33) grupo sulfo;
34) grupo ciano;
35) grupo azido;
36) grupo nitro;
37) grupo nitroso; y
38) átomos de halógeno; y
en los que el anterior (6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
1a) grupos hidrocarbonados alifáticos que contienen de 1 a 15 átomos de carbono,
2a) grupos hidrocarbonados alicíclicos que contienen de 3 a 12 átomos de carbono,
3a) grupos arilo C_{6-14},
4a) grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados del grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2-bencisotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, \alpha-carbolinilo, \beta-carbolinilo, \gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenatridinilo, fenatrolinilo, indolidinilo, pirrolo[1,2-b] piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a] piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-b] piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo- [4,3-a]piridilo y 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo;
5a) grupos heterocíclicos no aromáticos seleccionados del grupo constituido por oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo;
6a) átomos de halógeno,
7a) grupo nitro,
8a) un grupo amino que puede estar mono- o disustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por grupos alquilo C_{1-10} que pueden estar sustituidos con hidroxi, grupos alquenilo C_{2-10}, grupos cicloalquilo C_{3-10}, grupos acilo C_{1-10}, grupos aromáticos C_{6-12} y grupos aralquilo C_{7-10};
9a) grupos acilo C_{1-13}, o grupo fosfono, cada uno de los cuales puede opcionalmente estar sustituido con grupos alquilo C_{1-3}, grupos alcoxi C_{1-3}, halógeno, nitro, hidroxi o amino;
10a) un grupo hidroxi, 10a-1) grupos alcoxi C_{1-10} que pueden estar sustituidos con alquil C_{1-6}-carbonilamino opcionalmente halogenado, 10a-2) grupos alqueniloxi C_{2-10}, 10a-3) grupos aralquiloxi C_{7-10}, 10a-4) grupos alciloxi C_{2-13}, 10a-5) grupos ariloxi C_{6-14} que pueden tener 1 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógenos; grupos alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenados; grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar sustituidos con hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o ciano; ciano; carboxi; hidroxi; ariloxi C_{6-10}; alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-sulfanilo y alquil C_{1-6}-carboniloxi, 10a-6) grupos alquilsulfoniloxi C_{1-10}, 10a-7) grupos arilsulfoniloxi C_{6-12} que pueden estar sustituidos con alquilo C_{1-6}, 10a-8) grupo indaniloxi, y 10a-9) un grupo tetrahidronaftoxi que puede estar sustituido con 1 a 4 alquilos C_{1-6};
11a) un grupo tiol, 11a-1) grupos alquilsulfanilo C_{1-10} que pueden estar sustituidos con hidroxi, 11a-2) grupos arilsulfanilo C_{6-14} que pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-6}, 11a-3) grupos heteroarilsulfanilo, 11a-4) grupos aralquilsulfanilo C_{7-10}, 11a-5) grupos heteroaril-aralquilsulfanilo C_{7-10} y 11a-6) grupos acilsulfanilo C_{2-13};
12a) grupo carboxi que puede estar opcionalmente esterificado o amidado, y
13a) grupo oxo;
cuando los sustituyentes 1a) a 13a) anteriores contienen un grupo hidrocarbonado alifático, un grupo hidrocarbonado alicíclico, un grupo arilo, un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático,
pueden tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
14a-1) grupos alquilo C_{1-6} que pueden estar opcionalmente halogenados o sustituidos con un sustituyente seleccionado de carboxilo, alcoxicarbonilo C_{2-8}, hidroxi y alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenado;
14a-2) grupos alquenilo C_{2-6};
14a-3) grupos alquinilo C_{2-6};
14a-4) grupos cicloalquilo C_{3-7};
14a-5) grupos arilo C_{6-14};
14a-6) grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados de tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo;
14a-7) grupos heterocíclicos no aromáticos seleccionados de tetrahidrofurilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidilo, pirrolidinilo y piperazinilo;
14a-8) grupos aralquilo C_{7-9};
14a-9) grupo amino;
14a-10) grupos N-monoalquil(C_{1-4})amino;
14a-11) grupos N,N-dialquil(C_{1-4})amino;
14a-12) grupos acilamino C_{2-8};
14a-13) grupo amidino;
14a-14) grupos acilo C_{2-8};
14a-15) grupo carbamoilo;
14a-16) grupos N-monoalquil(C_{1-4})carbamoilo;
14a-17) grupos N,N-dialquil(C_{1-4})carbamoilo;
14a-18) grupo sulfamoilo;
14a-19) grupos N-monoalquil(C_{1-4})sulfamoilo;
14a-20) grupos N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoilo;
14a-21) grupo carboxilo;
14a-22) grupo alcoxicarbonilo C_{2-8};
14a-23) grupo hidroxi;
14a-24) grupos alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenados;
14a-25) grupos alqueniloxi C_{2-5};
14a-26) grupos cicloalquiloxi C_{3-7};
14a-27) grupos aralquiloxi C_{7-9};
14a-28) grupos ariloxi C_{6-14};
14a-29) grupo mercapto;
14a-30) grupos alquilsulfanilo C_{1-4} opcionalmente halogenados;
14a-31) grupos aralquilsulfanilo C_{7-9};
14a-32) grupos arilsulfanilo C_{6-14};
14a-33) grupo sulfo;
14a-34) grupo ciano;
14a-35) grupo azido;
14a-36) grupo nitro;
14a-37) grupo nitroso; y
14a-38) átomos de halógeno;
"un grupo hidrocarbonado o un grupo heterocíclico divalentes" para Y se selecciona de:
1) un grupo hidrocarbonado alifático divalente que contiene 1 a 15 átomos de carbono;
2) un grupo hidrocarbonado alicíclico divalente que contiene 3 a 12 átomos de carbono;
3) un grupo hidrocarbonado aromático C_{6-14} divalente;
4) un grupo heterocíclico aromático divalente formado al eliminar un átomo de hidrógeno de los grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados de los grupos constituidos por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2-bencisotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, \alpha-carbolinilo, \beta-carbolinilo, \gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenatridinilo, fenatrolinilo, indolidinilo, pirrolo[1,2-b] piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a] piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-b] piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo [4,3-a]piridilo y 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo; o
5) un grupo hidrocarbonado no aromático divalente formado al eliminar un átomo de hidrógeno de los grupos heterocíclicos no aromáticos, seleccionado de los grupos constituidos por oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo heterocíclico aromático que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo heterocíclico aromático de 5 elementos que contiene nitrógeno, que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la que A es un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
\newpage
7. Utilización según la reivindicación 1, en la que A es un grupo ariloxi que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
8. Utilización según la reivindicación 1, en la que A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
9. Utilización según la reivindicación 1, en la que B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
10. Utilización según la reivindicación 1, en la que Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente, tal como se define en la reivindicación 1.
11. Utilización según la reivindicación 1, en la que X es -O-.
12. Utilización según la reivindicación 1, en la que X es -S-.
13. Utilización según la reivindicación 1, en la que X es -NR^{4}-, en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido; un grupo acilo que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
14. Utilización según la reivindicación 1, en la que el derivado de azol es 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpropanol, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolbutanol, 4-(4-clorofenil)-5-[3-(1-imidazolil)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolpentanol, 4-(4-clorofenil)-5-[4-(1-imidazolil)butil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol, 3-[3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-oxazolil]propil]-1-metil-2,4-imidazolidin-diona, 4-(4-clorofenil)-5-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol, 4-(4-clorofenil)-5-[3-(3-metoxi-fenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol, 4-(4-clorofenil)-5-[3-(4-metoxifenoxi)propil]-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol o 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metoxi-fenoxi)propil]-oxazol.
15. Utilización según la reivindicación 1, para la fabricación de un agente profiláctico/terapéutico para neuropatía.
16. Utilización según la reivindicación 1, para la fabricación de un agente profiláctico/terapéutico para neuropatía periférica.
17. Un derivado de tiazol de fórmula:
14
en la que R^{1a} representa un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado del grupo constituido por
1) grupos hidrocarbonados alifáticos que contienen de 1 a 15 átomos de carbono,
2) grupos hidrocarbonados alicíclicos que contienen de 3 a 12 átomos de carbono,
3) grupos arilo C_{6-14},
4) grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados del grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2-bencisotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, \alpha-carbolinilo, \beta-carbolinilo, \gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenatridinilo, fenatrolinilo, indolidinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]-piridilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo-[4,3-a]-piridilo y 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo;
\newpage
5) grupos heterocíclicos no aromáticos seleccionados del grupo constituido por oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo;
6) átomos de halógeno,
7) grupo nitro,
8) un grupo amino que puede estar mono- o disustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por grupos alquilo C_{1-10} que pueden estar sustituidos con hidroxi, grupos alquenilo C_{2-10}, grupos cicloalquilo C_{3-10}, grupos acilo C_{1-10}, grupos aromáticos C_{6-12} y grupos aralquilo C_{7-10};
9) grupos acilo C_{1-13}, o grupo fosfono, cada uno de los cuales puede opcionalmente estar sustituido con grupos alquilo C_{1-3}, grupos alcoxi C_{1-3}, halógeno, nitro, hidroxi o amino;
10) un grupo hidroxi, 10-1) grupos alcoxi C_{1-10} que pueden estar sustituidos con alquilo C_{1-6}-carbonilamino opcionalmente halogenado, 10-2) grupos alqueniloxi C_{2-10}, 10-3) grupos aralquiloxi C_{7-10}, 10-4) grupos alciloxi C_{2-13}, 10-5) grupos ariloxi C_{6-14} que pueden tener 1 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógenos; grupos alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenados; grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar sustituidos con hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o ciano; ciano; carboxi; hidroxi; ariloxi C_{6-10}; alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-sulfanilo y alquil C_{1-6}-carboniloxi, 10-6) grupos alquilsulfoniloxi C_{1-10}, 10-7) grupos arilsulfoniloxi C_{6-12} que pueden estar sustituidos con alquilo C_{1-6}, 10-8) grupo indaniloxi, y 10-9) un grupo tetrahidronaftoxi que puede estar sustituido con 1 a 4 alquilos C_{1-6};
11) un grupo tiol, 11-1) grupos alquilsulfanilo C_{1-10} que pueden estar sustituidos con hidroxi, 11-2) grupos arilsulfanilo C_{6-14} que pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-6}, 11-3) grupos heteroarilsulfanilo, 11-4) grupos aralquilsulfanilo C_{7-10}, 11-5) grupos heteroaril-aralquilsulfanilo C_{7-10} y 11-6) grupos acilsulfanilo C_{2-13};
12) grupo carboxi que puede estar opcionalmente esterificado o amidado, y
13) grupo oxo;
cuando los sustituyentes 1) a 13) anteriores contienen un grupo hidrocarbonado alifático, un grupo hidrocarbonado alicíclico, un grupo arilo, un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático,
pueden tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
14-1) grupos alquilo C_{1-6} que pueden estar opcionalmente halogenados o sustituidos con un sustituyente seleccionado de carboxilo, alcoxicarbonilo C_{2-8}, hidroxi y alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenado;
14-2) grupos alquenilo C_{2-6};
14-3) grupos alquinilo C_{2-6};
14-4) grupos cicloalquilo C_{3-7};
14-5) grupos arilo C_{6-14};
14-6) grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados de tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo;
14-7) grupos heterocíclicos no aromáticos seleccionados de tetrahidrofurilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidilo, pirrolidinilo y piperazinilo;
14-8) grupos aralquilo C_{7-9};
14-9) grupo amino;
14-10) grupos N-monoalquil(C_{1-4})amino;
14-11) grupos N,N-dialquil(C_{1-4})amino;
14-12) grupos acilamino C_{2-8};
14-13) grupo amidino;
14-14) grupos acilo C_{2-8};
14-15) grupo carbamoilo;
14-16) grupos N-monoalquil(C_{1-4})carbamoilo;
14-17) grupos N,N-dialquil(C_{1-4})carbamoilo;
14-18) grupo sulfamoilo;
14-19) grupos N-monoalquil(C_{1-4})sulfamoilo;
14-20) grupos N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoilo;
14-21) grupo carboxilo;
14-22) grupo alcoxicarbonilo C_{2-8};
14-23) grupo hidroxi;
14-24) grupos alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenados;
14-25) grupos alqueniloxi C_{2-5};
14-26) grupos cicloalquiloxi C_{3-7};
14-27) grupos aralquiloxi C_{7-9};
14-28) grupos ariloxi C_{6-14};
14-29) grupo mercapto;
14-30) grupos alquilsulfanilo C_{1-4} opcionalmente halogenados;
14-31) grupos aralquilsulfanilo C_{7-9};
14-32) grupos arilsulfanilo C_{6-14};
14-33) grupo sulfo;
14-34) grupo ciano;
14-35) grupo azido;
14-36) grupo nitro;
14-37) grupo nitroso; y
14-38) átomos de halógeno;
y A, B e Y son como se definen en la reivindicación 1, o una sal de los mismos.
18. Un derivado de tiazol según la reivindicación 17, en el que A es un grupo ariloxi que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
19. Un derivado de tiazol según la reivindicación 17, en el que B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
20. Un derivado de tiazol según la reivindicación 17, en el que Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
21. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de tiazol o una de sus sales, tal como se define en la reivindicación 17.
22. Una composición según la reivindicación 21, que es un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina.
23. Una composición según la reivindicación 21, que es un agente profiláctico/terapéutico para neuropatía.
24. Una composición según la reivindicación 21, que es un agente profiláctico/terapéutico para neuropatía periférica.
25. Un derivado de oxazol de fórmula:
15
en la que R^{1}, B e Y son como se definen en la reivindicación 1; A^{b} representa un grupo ariloxi C_{6-14} que está sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} y además puede estar sustituido con un halógeno, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo C_{1-4}, hidroxi o un grupo alquilo C_{1-6} carboniloxi; o sus sales.
26. Un derivado de oxazol según la reivindicación 25, en el que A^{b} es un grupo ariloxi C_{6-14} que está sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}.
27. Un derivado de oxazol según la reivindicación 25, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico aromático de 5 elementos que contiene nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
28. Un derivado de oxazol según la reivindicación 25, en el que R^{1} es un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido.
29. Un derivado de oxazol según la reivindicación 28, en el que R^{1} es un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-10}.
30. Un derivado de oxazol según la reivindicación 25, en el que B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.
31. Un derivado de oxazol según la reivindicación 30, en el que B es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con halógenos.
32. Un derivado de oxazol según la reivindicación 25, en el que Y es un grupo hidrocarbonado alifático divalente, tal como se define en la reivindicación 1.
33. Un derivado de oxazol según la reivindicación 32, en el que Y es un grupo hidrocarbonado alifático C_{1-4} divalente.
34. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de oxazol o una de sus sales, tal como se define en la reivindicación 25.
35. Una composición según la reivindicación 34, que es un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina.
36. Una composición según la reivindicación 34, que es un agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía.
37. Una composición según la reivindicación 34, que es un agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía periférica.
38. 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol o su sal.
39. Un cristal de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol o su sal.
40. 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(3-metilfenoxi)propil]oxazol o su sal.
41. Un cristal de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(3-metilfenoxi)propil]oxazol o su sal.
42. 5-[3-(4-cloro-2-metilfenoxi)propil]-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol o su sal.
43. Un cristal de 5-[3-(4-cloro-2-metilfenoxi)propil]-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)oxazol o su sal.
44. Utilización de un derivado de tiazol de fórmula:
16
tal como se define en la reivindicación 17, o una de sus sales, para la fabricación de un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina.
45. Utilización de un derivado de oxazol de fórmula:
17
tal como se define en la reivindicación 25, o una de sus sales, para la fabricación de un agente activador de la producción/secreción de neurotrofina.
46. Utilización de un derivado de tiazol de fórmula:
18
tal como se define en la reivindicación 17, o de una de sus sales, para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la neuropatía.
47. Utilización de un derivado de oxazol de fórmula:
19
tal como se define en la reivindicación 25, o de una de sus sales, para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la neuropatía.
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