SK285938B6 - Prípravok podporujúci tvorbu/sekréciu neurotropínu - Google Patents

Prípravok podporujúci tvorbu/sekréciu neurotropínu Download PDF

Info

Publication number
SK285938B6
SK285938B6 SK247-2002A SK2472002A SK285938B6 SK 285938 B6 SK285938 B6 SK 285938B6 SK 2472002 A SK2472002 A SK 2472002A SK 285938 B6 SK285938 B6 SK 285938B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
groups
carbon atoms
substituted
imidazolyl
Prior art date
Application number
SK247-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2472002A3 (en
Inventor
Yu Momose
Katsuhito Murase
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Publication of SK2472002A3 publication Critical patent/SK2472002A3/sk
Publication of SK285938B6 publication Critical patent/SK285938B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Opisuje sa použitie azolového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty majú význam uvedený v nárokoch, na výrobu prípravku podporujúceho tvorbu/sekréciu neurotropínu.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka prípravku podporujúceho tvorbu/sekrcciu neurotropínu, ktorý obsahuje azolový derivát alebo jeho soľ aje užitočný na liečenie alebo prevenciu neuropatie a tak ďalej, a nových tiazolových derivátov a oxazolových derivátov, ktoré majú aktivitu podporujúcu tvorbu/sekréciu neurotropínu.
Doterajší stav techniky
Neurotropín je generický pojem označujúci skupinu génov nervového rastového faktora (NGF), čo znamená proteínov, ktoré hrajú dôležitú úlohu pri diferenciácii a funkčnej homeostázii centrálnych a periférnych nervových buniek, pri tvorbe synapsie a pri regenerácii alebo oprave poškodených nervových buniek. Dosiaľ sa u cicavcov popri NGF objavil neurotropný faktor pochádzajúci z mozgu (BDNF), neurotropín-3 (NT-3) a neurotropin-4/5 (NT-4/5) (i keď neurotropín-6 (NT-6) sa objavil v rybách, nie je známe, či existuje taktiež u cicavcov). Hoci sú svojou štruktúrou a fyziologickou aktivitou podobné, je známe, že sa líšia špecificitou proti zodpovedajúcim neurónom. Na druhej strane, TrkA, TrkB a TrkC, čo sú génové produkty skupiny trk, identifikovali sa ako receptory neurotropínu. NGF má vysokú afinitu pre TrkA, BDNF a NT-4/5 majú vysokú afinitu pre TrkB a NT-3 má vysokú afinitu pre TrkC. Komplikované účinky neurotropinov na nervový systém sa považujú za dôsledok funkcií, distribúcií a expresných regulačných mechanizmov zahrnujúcich neurotropíny a ich receptory.
Na základe rozdielnosti ich pôsobenia na nervový systém navrhla sa možnosť klinickej aplikácie neurotropínov. Skutočne sa pri pokusoch na zvieratách zistilo, že NGF, po intrakarniálnom podaní, zlepšuje pamäť a schopnosť učiť sa a zamedzuje smrti neurónov vďaka mozgovej ischémii (Brain Res. 1985, 293, 305; Science 1986, 235, 214; Proc. Natl. Acad. Sci USA 1986, 83, 9231 atď.). Ďalej sa Lansom Olssonom a spol. potvrdilo, že priama injekcia NGF do mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou vedie k zlepšeniu príznakov demencie (1991 Symposium on Alzheimer's Ďisease). Ďalej - pacienti s diabetickou neuropatiou vykazujú zníženú hladinu NGF v sére a pri pokusoch na zvieratách sa patológia diabetickej neuropatie zlepšila podávaním NGF (Acta Neurol. Scand. 1990, 81, 402; Brain Res. 1994, 634, 7). Na základe týchto a ďalších zistení sa NGF považuje za efektívne pôsobiaci pri ochorení periférneho nervového systému rovnako ako pri ochorení centrálneho nervového systému. Na druhej strane je známe, že v prípade, keď je poškodený krysí ischiatický nerv, Schwannove bunky prechodne syntetizujú a sekretujú NGF a potom počas dlhšej doby syntetizujú a sekretujú BNDF (J. Celí. Biol. 1992, 119, 45). Ďalej je známe, že BNDF, ak sa intramuskuláme podá potácajúcej sa myši s geneticky vyvíjajúcou sa degeneráciou motorického nervu, zamedzuje sa degenerácii nervu (Neurology 1998, 50(4S), A 246), čo ukazuje ochranný účinok proti degenerácii motorického nervu a smrti nervových buniek u krýs (41 th Meeting of the Japanese Neurochemical Society 1997, 238; 15th Meeting of the Intemational Society for Neurochemistry 1995, S85.) a ďalej ukazuje ochranný účinok na motorické funkcie a zmyslové nervové bunky pri modeloch akrylamidovej neuropatie (60th Meeting of the Japanese Pharmacological Society 1996, P-532).
Vzhľadom na tieto zistenia sa NGF v súčasnosti klinicky skúma ako terapeutické činidlo pre periférnu neuropatiu spôsobenú chemoterapiou rakoviny alebo diabetes mellitus (Genentech) a BDNF ako terapeutické činidlo pre ochorenie degenerácie nervov alebo amyotrofickú laterálnu sklerózu (ALS) (Sumimoto Pharmaceutical, Regeneron).
Tieto neurotropíny však tiež predstavujú makromolekulámy proteín, ktorý má molekulovú hmotnosť 10 000 alebo viacej. Je známe, že aplikovanie týchto neurotropínov ako terapeutických činidiel môže viesť k problémom, ako sú obmedzené spôsoby podávania a problémy s bezpečnosťou. Má teda veľký význam vyhľadávanie nízkomolekulových zlúčenín, ktoré sú schopné podporovať tvorbu/sekréciu neurotropínov v špecifickom tkanive pri vývoji profylaktických/terapeutických prípravkov pre ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému. Medzi nízkomolekulové až dosiaľ známe zlúčeniny, ktoré majú aktivitu podporovať tvorbu/sekréciu NGF, patria katecholové deriváty (Fukurawa Y.: J. Biol. Chem. 1986, 261, 6039; japonský patentový spis S63-83020; japonský patentový spis S63-156751; japonský patentový spis H02-53767; japonský patentový spis H02-104568; japonský patentový spis H02-149561 japonský patentový spis H03-99046; japonský patentový spis H03-83921; japonský patentový spis H03-86853 a japonský patentový spis H05-32646); chinolové deriváty (japonský patentový spis 1103-81218; japonský patentový spis H04-330010 a japonský patentový spis H07-285912); deriváty kyseliny glutamovej (japonský patentový spis i 107-228561); deriváty nenasýtených mastných kyselín (japonský patentový spis H08-143454); eudesmanové deriváty (japonský patentový spis H08-73395); oxazolové deriváty s kondenzovaným kruhom (japonský patentový spis H08-175992); karbazolové deriváty (japonský patentový spis H08-169879); indolové deriváty (japonský patentový spis H07-118152; japonský patentový spis H08-23936 a terpénové deriváty odvodené od prírodných produktov (japonský patentový spis H07-149633 a japonský patentový spis H08-319289). Ich aktivity nie sú však dostatočne uspokojivé a vyžadujú sa teda aktívnejšie zlúčeniny. Je taktiež známe, že leterpinim (Neuro Therapeutics, USA), čo je purínový derivát, podporuje intrakraniálnu produkciu neurotropínu u zvieracieho modelu.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich soli, v ktorom X znamená atóm kyslíka, ktoré sa tu opisujú a ktoré sú účinnými zložkami podľa predloženého vynálezu, sa opisujú v japonskom patentovom spise H09-323983 (spis WO 97/36882), sú už teda známe. Ale aktivita týchto zlúčenín spočívajúca v podpore tvorby/sekrécie neurotropínu nie je dosiaľ známa.
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť prípravky podporujúce tvorbu/sekréciu neurotropínu, ktoré sú užitočné pri prevencii a liečení diabetickej neuropatie, iných druhov periférnej neuropatie pochádzajúcej z chemoterapie rakoviny, diabetickej kardiomyopatie, degeneračného ochorenia nervov, amyotropnej laterálnej sklerózy, sklerózy multiplex, cerebrálnych ischemických ochorení, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, zápalového črevného ochorenia a tak ďalej.
Podstata vynálezu
Autori preloženého vynálezu zistili, že špecifická skupina azolových derivátov alebo ich solí má vynikajúcu aktivitu podporovať tvorbu/sekréciu neurotropínu a ako výsledok ďalších výskumov teraz skončili predložený vynález.
Konkrétne - predložený vynález sa týka
1. prípravku podporujúceho tvorbu/sekréciu neurotropínu, ktorý obsahuje azolový derivát všeobecného vzorca (I)
JÍ. (i>' v ktorom R1 znamená atóm halogénu, heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, hydroxylovú skupinu, ktorá sa môže pripadne substituovať, tiolovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo amínovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, A znamená acylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, hydroxylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo karboxylovú skupinu, ktorá sa môže pripadne esterifikovať alebo amidovať, B znamená aromatickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka, ktoré sa môžu prípadne substituovať a Y znamená dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, alebo jeho soľ,
2. prípravku podporujúceho torbu/sekréciu neurotropínu, ktorý obsahuje proliečivo azolového derivátu alebo jeho soľ, ako sa definujú v bode ad 1.,
3. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., v ktorom R1 znamená heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka, ktorá sa môže prípadne substituovať,
4. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., v ktorom R1 znamená aromatickú heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať,
5. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1v ktorom R1 znamená päťčlennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka, ktorá sa môže prípadne substituovať,
6. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., v ktorom R1 znamená imidazolylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať,
7. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., v ktorom A znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo hydroxylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať,
8. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., v ktorom A znamená aryloxyskupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať,
9. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1v ktorom A znamená fenoxyskupinu substituovanú alkylovou skupinou, ktorá sa môže prípadne substituovať,
10. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., v ktorom B znamená fenylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať,
11. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., v ktorom Y znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu,
12. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., v ktorom X znamená skupinu -0-,
13. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., v ktorom X znamená skupinu -S-,
14. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., v ktorom X znamená skupinu -NR4-, kde R4 znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, acylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže pripadne substituovať,
15. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., pričom azolový derivát znamená 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanol, 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanol, 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-( 1 -imidazolyl)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazol, 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpentanol, 4-(4-chlórfenyl)-5-[4-(l -imidazolyl)butyl]-2-(2-metyl- 1-imidazolyl)oxazol, 3-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l -imidazolyl)-5-oxazolyljpropyl]-1 -metyl-2,4-imidazolidíndion, 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-1 -imida zolylj-oxazol, 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(3-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-1 -imidazolyljoxazol, 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazol alebo 4-(4-chlórfeny-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazol,
16. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., ktorý predstavuje profylaktický/terapeutický prípravok pre neuropatiu,
17. prípravku podľa uvedeného bodu ad 1., ktorý predstavuje profylaktický/terapeutický prípravok pre periférnu neuropatiu,
18. tiazolového derivátu všeobecného vzorca (la)
B (,a) Κ-'+^'+'Ύ—A v ktorom Rla znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, A znamená acylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, hydroxylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo karboxylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne esterifikovať alebo amidovať, B znamená aromatickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, a Y znamená dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, alebo jeho soli,
19. proliečiva tiazolového derivátu alebo jeho soli podľa uvedeného bodu ad 18.,
20. zlúčeniny podľa uvedeného bodu ad 18., v ktorom Rla znamená 5-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka, ktorá sa môže prípadne substituovať,
21. zlúčeniny podľa uvedeného bodu ad 18., v ktorom R'a znamená imidazolylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať,
22. zlúčeniny podľa uvedeného bodu ad 18., v ktorom A znamená aryloxyskupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať,
23. zlúčeniny podľa uvedeného bodu ad 18., v ktorom B znamená fenylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať,
24. zlúčeniny podľa uvedeného bodu ad 18., v ktorom Y znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu,
25. farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje tiazolový derivát alebo jeho soľ podľa uvedeného bodu ad 18.,
26. prostriedku podľa uvedeného bodu ad 25., ktorý znamená prípravok podporujúci produkciu/sekréciu neurotropínu,
27. prostriedku podľa uvedeného bodu ad 25., ktorý predstavuje profylaktický/terapeutický prípravok pre neuropatiu,
28. prostriedku podľa uvedeného bodu 25., ktorý predstavuje profylaktický/terapeutický prípravok pre periférnu neuropatiu,
29. oxazolového derivátu všeobecného vzorca (lb)
B t <lb>· R-'Kq^'Y—A v ktorom R1 znamená atóm halogénu, heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, hydroxylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, tiolovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo amínovú skupinu, ktorá sa môže pripadne substituovať, Ab znamená aryloxyskupinu, ktorá sa substituuje alkylovou skupinou a môže sa ďalej substituovať, B znamená aromatickú skupinu, ktorá sa môže pripadne substituovať, a Y znamená dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, alebo jeho soli,
30. zlúčeniny podľa uvedeného bodu ad 29., v ktorom Ab znamená aryloxyskupinu, ktorá sa substituuje alkylovou skupinou,
31. proliečivá azolového derivátu alebo jeho soli podľa uvedeného bodu ad 29.,
32. zlúčeniny podľa uvedeného bodu ad 29., v ktorom R1 znamená päťčlennú aromatickú heterocyklická skupinu obsahujúcu atóm dusíka, ktorá sa môže prípadne substituovať,
33. zlúčeniny podľa uvedeného bodu ad 29., v ktorom R1 znamená imidazolylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať,
34. zlúčeniny podľa uvedeného bodu ad 33., v ktorom R1 znamená imidazolylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka,
35. zlúčeniny podľa uvedeného bodu ad 29., v ktorom B znamená fenylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať,
36. zlúčeniny podľa uvedeného bodu 35., v ktorom B znamená fenylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať atómami halogénu,
37. zlúčeniny podľa uvedeného bodu ad 29., v ktorom Y znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu,
38. zlúčeniny podľa uvedeného bodu 37., v ktorom Y znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
39. farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje oxazolový derivát alebo jeho soľ podľa uvedeného bodu ad 29.,
40. prostriedku podľa uvedeného bodu ad 39., ktorým je prípravok podporujúci tvorbu/sekréciu neurotropinu,
41. prostriedku podľa uvedeného bodu 39., ktorým je profylaktický/terapeutický prípravok pre neuropatiu,
42. prostriedku podľa uvedeného bodu 39., ktorým je profylaktický/terapeutický prípravok pre periférnu neuropatiu,
43. 4-(4-chlórfenyl)-2-)2-metyl-l -imidazolyl)-5-[3-(2-metylfcnoxyjpropyljoxazolu alebo jeho soli,
44. kryštálu 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazolu alebo jeho soli,
45. 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l -imidazolyl)-5-[3-(3-metylfenoxyjpropyljoxazolu alebo jeho soli,
46. kryštálu 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3-metylfenoxy)propyl]oxazolu alebo jeho soli,
47. 5-[3-(4-chlór-2-metylfenoxy)propyl]-4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu alebo jeho soli,
48. kryštálu 5-[3-(4-chlór-2-metylfenoxy)propyl]-4-(4chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu alebo jeho soli,
49. spôsob podpory tvorby/sekrécie neurotropinu u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podávanie efektívneho množstva azolového derivátu alebo jeho soli uvedenému cicavcovi, ako sa definuje v bode ad 1
50. spôsob podpory tvorby/sekrécie neurotropinu u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podávanie efektívneho množstva tiazolového derivátu alebo jeho soli uvedenému cicavcovi, ako sa definuje v bode ad 18.,
51. spôsob podpory tvorby/sekrécie neurotropinu u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podávanie efektívneho množstva oxazolového derivátu alebo jeho soli uvedenému cicavcovi, ako sa definuje v bode ad 29.,
52. spôsob predchádzania alebo liečenia neuropatie u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podávanie efektívneho množstva tiazolového derivátu alebo jeho soli uvedenému cicavcovi, ako sa definuje v bode ad 18.,
53. spôsob predchádzania alebo liečenia neuropatie u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podávanie efek tívneho množstva oxazolového derivátu alebo jeho soli uvedenému cicavcovi, ako sa definuje v bode ad 29.,
54. použitie azolového derivátu alebo jeho soli, ako sa definuje hore pod ad 1., na výrobu prípravku podporujúceho tvorbu/sekréciu neurotropinu,
55. použitie tiazolového derivátu alebo jeho soli, ako sa definuje pod ad 18., na výrobu prípravku podporujúceho tvorbu/sekréciu neurotropinu,
56. použitie oxazolového derivátu alebo jeho soli, ako sa definuje pod ad 29., na výrobu prípravku podporujúceho tvorbu/sekréciu neurotropinu,
57. použitie tiazolového derivátu alebo jeho soli, ako sa definuje pod ad 18., na výrobu prípravku na prevenciu alebo liečenie neuropatie, a
58. použitie oxazolového derivátu alebo jeho soli, ako sa definuje pod ad 29., na výrobu prípravku na prevenciu alebo liečenie neuropatie atď.
Stručné vysvetlenie obrázkov
Obrázok ukazuje práškovú róntgenovú difrakciu kryštálov, ktoré sa získali v príklade 122.
Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu
V uvedenom všeobecnom vzorci (I) sa príslušné substituenty definujú nasledujúcim spôsobom:
1. Heterocyklická skupina (R1, A)
Medzi heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať (ako R1 alebo A) patria 5- alebo 6-článkové kruhy, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy vybrané z atómu dusíka, kyslíka a síry ako ďalších atómov, ktoré tvoria kruh, spolu s atómami uhlíka, a kondenzované kruhy od nich odvodené. Ako kondenzované kruhy sa tu môžu uviesť kondenzované kruhy, ktoré obsahujú 5- alebo 6-článkový kruh a 6-článkový kruh obsahujúci 1 alebo 2 atómy dusíka alebo benzénový kruh alebo 5-článkový kruh obsahujúci jeden atóm síry.
Medzi špecifické príklady heterocyklickej skupiny patria aromatické heterocyklické skupiny, ako je pyridylová (napr. 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová), pyrimidinylová (napr. 2-pyrimidinylová, 5-pyrimidinylová a 6-pyrimidinylová), pyridazinylová (napr. 3-pyridazinylová a 4-pyridazinylová), pyrazinylová (napr. 2-pyrazinylová), pyrolylová (napr. 1-pyrolylová, 2-pyrolylová), imidazolylová (napr. 1-imidazolylová, 2-imidazolylová, 4-imidazolylová a 5-imidazolylová), pyrazolylová (napr. 1-pyrazolylová, 3-pyrazolylová a 4-pyrazolylová), izoxazolylová, izotiazolylová, tiazolylová (napr. 2-tiazolylová, 4-tiazolylová a 5-tiazolylová), oxazolylová (napr. 2-oxazolylová, 4-oxazolylová a 5-oxazolylová), 1,2,4-oxadiazolylová (napr. 1,2,4-oxadiazol-5-ylová), 1,2,4-triazolylová (napr.
1,2,4-triazolyl-l-ylová, 1,2,4-triazol-3-ylová), 1,2,3-triazolylová (napr. 1,2,3-triazol-2-ylová a 1,2,3-triazol-4-ylová), tetrazolylová (napr. tetrazol-l-ylová a tetrazol-5-ylová), benzimidazolylová (napr. benzimidazol-l-ylová a benzimidazol-2-ylová), indolylová (napr. indol-l-ylová a indol-3-ylová), lH-indazolylová (napr. lH-indazolyl-l-ylová), lH-pyrolo[2,3-b]pyrazinylová (napr. lH-pyrolo[2,3-b]pyrazin-l-ylová), lH-pyrolo[2,3-b]pyridylová (napr. lH-pyrolo[2,3-b]pyrid-l-ylová, lH-imidazo[4,5-bjpyridyIová (napr. lH-imidazo[4,5-b]pyridín-l-ylová), lH-imidazo[4,5-cjpyridylová (napr. lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-ylová), lH-imidazo[4,5-b]pyrazinylová (napr. 1 H-imidazo[4,5-b]pyrazin-l-ylová), benzotriazolylová skupina atď., a nearomatícké heterocyklické skupiny, ako je pyrolidinylová (napr. 1-pyrolidinylová), piperidylová (napr. 1-píperidylová), morfolinylová (napr. morfolin-4-ylová), tiomorfoli nylová (napr. tiomorfolin-4-ylová), piperazinylová (napr. 1-piperazinylová), hexametyléniminylová (napr. hexametylénimin-l-ylová), oxazilidinylová (napr. oxazilidín-3-ylová), tiazoiidinylová (napr. tiazolidin-3-ylová a tiazolidin-2-ylová), imidazolidinylová (napr. imidazolidin-3-ylová), imidazolinylová (napr. imidazolin-l-ylová a imidazolin-2-ylová), oxazolinylová (napr. oxazolin-2-ylová), tiazolinylová (napr. tiazolin-2-ylová), oxazinylová (napr. oxazin-2-ylová) atď. Výhodné sú azolylové skupiny (napr. pyrolová, imidazolylová, pyrazolylová, izoxazolylová, izotiazolylová, tiazolylová, oxazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,2,4triazolylová, 1,2,3-triazolylová a tetrazolylová), azolinylové skupiny (napr. imidazolinylová, oxazolinylová a tiazolinylová) a azolidinylové skupiny (napr. pyrolidinylová, oxazolidinylová, tiazoiidinylová a imidazolidinylová).
-1. Substituenty na heterocyklickej skupine
Hctcrocyklická skupina R1 alebo A môže mať 1 až 3 substituenty v substituovateľných polohách. Medzi príklady týchto substituentov patria alifatické uhľovodíkové skupiny, alicyklické uhľovodíkové skupiny, arylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny, nearomatické heterocyklické skupiny, atómy halogénu, nitroskupina, aminová skupina, ktorá sa môže prípadne substituovať, acylové skupiny, ktoré sa môžu prípadne substituovať, hydroxylová skupina, ktorá sa môže prípadne substituovať, tiolová skupina, ktorá sa môže prípadne substituovať, karboxyskupina, ktorá sa môže prípadne esterifikovať alebo amidovať, a oxoskupina.
Ako uvedené heterocyklické skupiny substituované oxoskupinou je možné uviesť napríklad azolidinylové skupiny substituované jednou alebo dvomi oxoskupinami. Ich typickými príkladmi sú 2-oxoimidazolidinylová (2-oxoimidazolidin-l-ylová), 2,4-dioxoimidazolidinylová (napr.
2,4-dioxoimidazolidin-3-ylová), 2,4-dioxooxazolidinylová skupina (napr. 2,4-dioxooxazolidin-3-ylová) a 2,4-dioxotiazolidinylová (napr. 2,4-dioxotiazolidin-3-ylová) skupina.
Medzi uvedené alifatické uhľovodíkové skupiny patria alifatické uhľovodíkové skupiny s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 15 atómami uhlíka, napríklad alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny a podobne.
Výhodnými príkladmi alkylových skupín sú alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sekbutylová, terc-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, terc-pentylová, 1-etylpropylová, hexylová, izohexylová, 1,1-dimetylbutylová, 2,2-dimetylbutylová, 3,3-dimetylbutylová, 2-etylbutylová, heptylová, oktylová, nonylová a decylová skupina.
Výhodnými príkladmi alkenylových skupín sú alkenylové skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, ako je vinylová, alylová, izopropenylová, 1-propenylová, 2-metyl-l-propenylová, 1-butenyiová, 3-butenylová, 2-etyl-l-butenylová, 3-metyl-2-butenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 4-metyl-3-pentenylová, 1-hexenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová, 4-hexenylová a 5-hexenylová skupina.
Výhodnými príkladmi alkynylových skupín sú alkynylové skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, ako je etynylová, 1 -propynylová, 2-propynylová, 1-butynylová, 2-butynylová, 3-butynylová, 1-pentynylová, 2-pentynylová, 3-pentynylová, 4-pentynylová, 1-hexynylová, 2-hexynylová 3-hexynylová, 4-hcxynylová a 5-hexynylová skupina.
Medzi uvedené alicyklické uhľovodíkové skupiny patria nasýtené alebo nenasýtené alicyklické uhľovodíkové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, ako sú cykloalkylová skupiny, cykloalkenylové skupiny a cykloalkadienylové skupiny.
Výhodnými príkladmi cykloalkylových skupín sú cykloalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, ako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, bicyklo[2.2.1]heptylová, bicyklo[2.2.2]oktylová, bicyklo[3.2.1]oktylová, bicyklo[3.2.2]nonylová, bicyklo[3.3.1]nonylová, bicyklo[4.2.1Jnonylová a bicyklo[4.3.1]decylová skupina.
Výhodnými príkladmi cykloalkenylových skupín sú cykloalkenylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, ako je 2-cyklopentén-1-ylová, 3-cyklopentén-l-ylová, 2-cyklohexén-l-ylová a 3-cykIohexén-l-ylová skupina.
Výhodnými príkladmi cykĺoalkadienylových skupín sú cykloalkadienylové skupiny so 4 až 10 atómami uhlíka, ako je 2,4-cyklopentadién-l-ylová, 2,4-cyklohexadién-l-ylová a 2,5-cyklohexadién-l-ylová skupina.
„Arylová skupina“ znamená monocyklickú alebo kondenzovanú aromatickú uhľovodíkovú skupinu. Medzi ich výhodné príklady patria arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ako je fenylová, naftylová, antrylová, fenantrylová a acenaflylenylová skupina. Z týchto skupín je výhodná fenylová, 1 -naftylová a 2-naftylová skupina.
Medzi výhodné príklady aromatických heterocyklických skupín patria aromatické monocyklické heterocyklické skupiny, ako je furylová, tienylová, pyrolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-tiadiazolylová, 1,2,4-tiadiazolylová, 1,3,4-tiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a triazinylová skupina atd., aromatické kondenzované heterocyklické skupiny, ako je benzofuranylová, izobenzofuranylová, benzo[b]tienylová, indolylová, izoindolylová, 1 H-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzizoxazolylová, benzotiazolylová, 1,2-benzizotiazolylová, 1H-benzotriazolylová, chinolylová, izochinolylová, cinolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, a-karbolinylová, /3-karbolinylová, y-karbolinvlová, akridinylová, fenoxyzinylová, fenotiazinylová, fenyzinylová, fenoxytiinylová, tiantrenylová, fenantridinylová, fenatrolinylová, indolinylová, pyrolo[l,2-b]pyridazinylová, pyrazolo[1,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-a]pyridylová, imidazo[l,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-b]pyridazinylová, imidazo[l,2-ajpyrimidinylová, l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina a tak ďalej.
Medzi výhodné príklady nearomatických heterocyklických skupín patria oxiranylová, azetidinylová, oxetanylová, tietanylová, tetrahydrofurylová, tiolanylová, piperidylová, tetrahydropyranylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, piperazinylová a pyrolidinylová skupina.
Medzi príklady atómov halogénu patria atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu. Zvlášť výhodný je atóm fluóru a atóm chlóru.
Medzi príklady amínovej skupiny, ktorá sa prípadne môže substituovať, patrí aminová skupina (skupina -NH2), ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná substitucntom, ktorý sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré sa môžu substituovať hydroxylovou skupinou, alkenylovými skupinami s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovými skupinami s 3 až 10 atómami uhlíka, acylovými skupinami s 1 až 10 atómami uhlíka (napr. formylovou skupinou a alkyl(s 1 až 9 atómami uhlíkajkarbonylovou skupinou), aromatickými skupinami so 6 až 12 atómami uhlíka (napríklad arylovými skupinami so 6 až 12 atómami uhlíka, ako je fenylová sku pina), a aralkylovými skupinami so 7 až 10 atómami uhlíka (napríklad benzylovou skupinou). Medzi špecifické príklady substituovaných aminových skupín patria metylaminová, dimetylaminová, etylaminová, dietylaminová, dibutylaminová, dialylaminová, cyklohexylaminová, acetylaminová, propionylaminová, benzoylaminová, fenylaminová, N-metyl-N-fenylaminová, N-metyl-N-benzylaminová a N-metyl-N-hydroxyetylaminová skupina.
Medzi príklady acylových skupín v acylových skupinách, ktoré sa môžu pripadne substituovať, patria acylové skupiny s 1 až 13 atómami uhlíka, zvlášť formylová skupina a skupiny pochádzajúce z nadviazania alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenylová skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka alebo aromatické skupiny so 6 až 12 atómami uhlíka (napr. arylové skupiny so 6 až 12 atómami uhlíka, ako je fenylová skupina) na karbonylovú skupinu (napr. alkyl(s 1 až 10 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, ako je acetylová, propionylová, butyrylová, izobutyrylová, valerylová, izovalerylová, pivaloylová, hexanoylová, heptanoylová a oktanoylová skupina, cykloalkyl(s 3 až 10 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, ako je cyklobutánkarbonylová, cyklopentánkarbonylová, cyklohexánkarbonylová a cykloheptánkarbonylová skupina, alkenyl(s 2 až 10 atómami uhlika)-karbonylovej skupiny, ako je krotonylova skupina, cykloalkenyl(s 3 až 10 atómami uhlíkaj-karbonylovej skupiny, ako je 2-cyklohexénkarbonylová skupina, a aryl(so 6 až 12 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, ako je benzoylová a nikotinoylová skupina), fosfónové skupiny atď. Medzi príklady substituentov v substituovaných acylových skupinách patria alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm halogénu (napr. atóm chlóru, fluóru a brómu), nitroskupina, hydroxylová skupina a amínová skupina.
Čo sa týka hydroxylovej skupiny, ktorá sa môže prípadne substituovať, medzi príklady substituovanej hydroxylovej skupiny patria alkoxyskupiny, ktoré sa môžu substituovať pripadne halogenovanou alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylaminovou skupinou (napr. trifluóracetylaminovou skupinou), alkenyloxyskupiny, aralkyloxyskupiny, acyloxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylsulfonyloxyskupiny, arylsulfonyloxyskupiny, indanyloxyskupina a tetrahydronaftoskupina, ktorá sa môže substituovať 1 až 4 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylovou skupinou).
Výhodnými príkladmi alkoxyskupín sú alkoxyskupiny s I až 10 atómami uhlíka, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, se^-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, pentyloxyskupina, izopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina, nonyloxyskupina, cyklobutoxyskupina, cyklopentyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina.
Výhodnými príkladmi alkenyloxyskupín sú alkenyloxyskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, ako je alyloxyskupina, krotyloxyskupina, 2-pentenyloxyskupina, 3-hexenyloxyskupina, 2-cyklopentenylmetoxyskupina a 2-cyklohexenylmetoxyskupina.
Výhodnými príkladmi aralkyloxyskupín sú aralkyloxyskupiny so 7 až 10 atómami uhlíka, ako je fenylalkyloxy(s 1 až 4 atómami uhlíka)skupina (napr. benzyloxyskupina a fenetyloxyskupina).
Výhodnými príkladmi acyloxyskupín sú acyloxyskupiny s 2 až 13 atómami uhlíka, výhodnejšie alkanoyloxyskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka (napr. acetyloxyskupina, pro pionyloxyskupina, butyryloxyskupina a izobutyryloxyskupina).
Výhodnými príkladmi aryloxyskupín sú aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ako je fenoxyskupina a naftyloxyskupina. Uvedené aryloxyskupiny (výhodne fenoxyskupina) môžu mať 1 alebo 3 (výhodne 1 alebo 2) substituenty. Medzi príklady takýchto substituentov patria atómy halogénu (napr. atóm chlóru, fluóru a brómu), prípadne halogenované alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka (napr. metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina a trifluórmetoxyskupina), alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka (napr. metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová a terc-butylová skupina), ktoré sa môžu substituovať hydroxylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovou skupinou (napr. metoxykarbonylovou skupinou) alebo kyanovou skupinou, kyanová skupina, karboxyskupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka (napr. fenoxyskupina), alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlikai-karbonylová skupina (napr. metoxykarbonylová skupina), alkylsulfanylová skupina s I až 6 atómami uhlíka (napr. metylsulfanylová skupina), alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonyloxyskupina (napr. acetyloxyskupina). Ako substituované aryloxyskupiny sa tu môžu uviesť 2-, 3- alebo 4-chlórfenoxyskupina, 2-, 3- alebo 4-metoxyfenoxyskupina, 2-, 3- alebo 4-metylfenoxyskupina, 2-, 3alebo 4-kyanfenoxyskupina a 2-, 3- alebo 4-hydroxyfenoxyskupina.
Výhodnými príkladmi alkylsulfonyloxyskupín sú alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je metylsulfonyloxyskupina a etylsulfonyloxyskupina.
Výhodné príklady arylsulfonyloxyskupín sú arylsulfonyloxyskupiny so 6 až 12 atómami uhlíka (uvedené arylsulfonyloxyskupiny so 6 až 12 atómami uhlíka sa môžu substituovať alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metylová skupina), ako je fenylsulfonyloxyskupina a 4-metylfenylsulfonyloxyskupina.
Čo sa týka tiolovej skupiny, ktorá sa prípadne môže substituovať (merkapto skupín a, ktorá sa prípadne môže substituovať), medzi príklady substituovanej tiolovej skupiny patria alkylsulfanylové skupiny, ktoré sa môžu substituovať hydroxylovou skupinou, arylsulfanylové skupiny, heteroarylsulfanylové skupiny, aralkylsulfanylové skupiny, heteroaralkylsulfanylové skupiny a acylsulfanylové skupiny.
Výhodnými príkladmi alkylsulfanylových skupín sú alkylsulfanylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka (napr. metylsulfanylová, etylsulfanylová, propylsulfanylová, izopropylsulfanylová, butylsulfanylová, izobutylsulfanylová, vek-butylsulfanylová, terc-butylsulfanylová, pentylsulfanylová, izopentylsulfanylová, neopentylsulfanylová, hexylsulfanylová, heptylsulfanylová, nonylsulfanylová, cyklobutylsulfanylová, cyklopentylsulfanylová a cyklohexylsulfanylová skupina).
Výhodné príklady arylsulfanylových skupín sú arylsulfanylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ktoré sa môžu prípadne substituovať alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je fenylsulfanylová, naftylsulfanylová a 4-metylfenylsulfanylová skupina.
Medzi príklady heteroarylsulfanylových skupín patri tiolová skupina substituovaná uvedenými aromatickými heterocyklickými skupinami. Z nich je výhodná 2-pyridylsulfanylová, 3-pyridylsulfanylová, 2-imidazolylsulfanylová, l,2,4-triazol-5-ylsulfanylová a 2-pyrimidinylsulfanylová skupina.
Výhodnými príkladmi aralkylsulfanylových skupín sú aralkylsulfanylové skupiny so 7 až 10 atómami uhlíka, ako sú fenylalkyl(s 1 až 4 atómami uhlika)-sulfanylovej skupiny (napr. benzylsulfanylová a fenetylsulfanylová skupina).
Medzi príklady heteroarylalkylsulfanylových skupín patrí alkylsulfanylová skupina substituovaná uvedenými aromatickými heterocyklickými skupinami. Medzi uvedené alkylsulfanylová skupiny patria tie alkylsulfanylová skupiny, ktoré sú už uvedené. Medzi výhodné príklady heteroarylalkylsulfanylových skupín patrí pyridylalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)sulfanylovej skupiny (napr. 2-pyridylmetylsulfanylová a 3-pyridylmetylsulfanylová skupina).
Medzi výhodné príklady acylsulfanylových skupín patria acylsulfanylové skupiny s 2 až 13 atómami uhlíka, výhodnejšie alkanoylsulfanylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka (napr. acetylsulfanylová, propionylsulfanylová, butyrylsulfanylová a izobutyrylsulfanylová skupina).
Čo sa týka karboxyskupín, ktoré sa môžu esterifikovať alebo amidovať, medzi príklady esterifikovanej karboxyskupiny patria alkoxykarbonylové skupiny, aralkyloxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny heteroarylalkyloxykarbonylové skupiny.
Výhodnými príkladmi alkoxykarbonylových skupín sú alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, konkrétne alkoxy(s 1 až 4 atómami uhlikaj-karbonylové skupiny, ako je metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová a butoxykarbonylová skupina.
Výhodnými príkladmi aralkyloxykarbonylových skupín sú aralkyloxykarbonylové skupiny s 8 až 10 atómami uhlíka, konkrétne aralkyloxy(so 7 až 9 atómami uhlíka)karbonylové skupiny, ako je benzyloxykarbonylová skupina.
Výhodnými príkladmi aryloxykarbonylových skupín sú aryloxykarbonylové skupiny so 7 až 15 atómami uhlíka, konkrétne aryloxy(so 6 až 14 atómami uhlíkaj-karbonylové skupiny, ktoré sa môžu prípadne substituovať alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je fenoxykarbonylová a 4-tolyloxykarbonylová skupina.
Medzi príklady heteroarylalkyloxykarbonylových skupín patria alkyloxykarbonylové skupiny substituované uvedenými aromatickými heterocyklickými skupinami. Ako uvedené alkyloxykarbonylové skupiny sa tu môžu uviesť rovnaké skupiny, ako sú uvedené alkylkarbonylové skupiny. Medzi výhodné príklady heteroarylalkyloxykarbonylových skupín patrí pyridylalkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny (napr. 2-pyridylmetoxykarbonylová a 3-pyridylmetoxykarbonylová skupina).
Čo sa týka karboxylových skupín, ktoré sa môžu esterifikovať alebo amidovať, medzi amidované karboxylové skupiny patria skupiny všeobecného vzorca -CON(R5(R6), v ktorom R5 a R6 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každý z nich znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, hydroxylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, alebo heterocyklická skupinu, ktorá sa pripadne môže substituovať. Medzi príklady uhľovodíkovej skupiny v uhľovodíkovej skupine, ktorá sa prípadne môže substituovať, pre R5 alebo R6 patria alifatické uhľovodíkové skupiny, alicyklické uhľovodíkové skupiny a arylové skupiny uvedené ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine R1 alebo A. Medzi hydroxylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, ako R5 alebo R6, patria rovnaké skupiny, ako sú hydroxylová skupiny, ktoré sa prípadne môžu substituovať, pre R1 alebo A. Ďalej potom medzi príklady heterocyklickej skupiny v heterocyklickej skupine, ktorá sa prípadne môže substituovať ako R3 alebo R6 patria aromatické heterocyklické skupiny uvedené ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine pre R1 alebo A. Ako substituenty pre R5 alebo R6 sa tu môžu uviesť jeden až tri substituenty, ktoré sa vyberú z atómov halogénov (napr. atómu chlóru, fluóru, brómu, a jódu), alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
-2. Substituenty substituentov na heterocyklickej skupine
Čo sa týka všeobecného vzorca (I), substituenty na heterocyklickej skupine R1 alebo A, ak znamenajú substituenty obsahujúce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, alicyklickú uhľovodíkovú skupinu, arylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo nearomatickú heterocyklickú skupinu, môžu mať ďalej jeden alebo viacej, výhodne jeden až tri, príslušné substituenty.
Medzi príklady takýchto substituentov patria alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré sa môžu prípadne halogenovať alebo substituovať substituentom, ktorý sa vyberie z karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovej skupiny a prípadne halogenovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkcnylovč skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenylová a naftylová skupina), aromatické heterocyklické skupiny (napr. tienylová, furylová, pyridylová, oxazolylová a tiazolylová skupina), nearomatické heterocyklické skupiny (napr. tetrahydrofurylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, piperidylová, pyrolidinylová a piperazinylová skupina), aralkylové skupiny so 7 až 9 atómami uhlíka (napr. benzylová skupina), aminová skupina, N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlika)aminové skupiny, N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka(aminové skupiny, acylaminové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka (napr. alkyl(s 1 až 7 atómami uhlíkaj-karbonylaminová skupina, ako je acetylaminová, propionylaminová skupina a benzoylaminová skupina), amidínová skupina, acylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka (napríklad alkyl(s 1 až 7 atómami uhlíka)-karbonylová skupina, ako je acetylová skupina), karbamoylová skupina, N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylové skupiny, N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)karbamoylové skupiny, sulfamoylová skupina, N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajsulfamoylové skupiny, N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)sulfamoylové skupiny, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, hydroxylová skupina, prípadne halogenované alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, aralkyloxyskupiny so 7 až 9 atómami uhlíka (napr. benzyloxyskupina), aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenyloxyskupina a naftyloxyskupina), merkaptoskupina, prípadne halogenované alkylsulfanylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylsulfanylovó skupiny so 7 až 9 atómami uhlíka (napr. benzylsulfanylová skupina), arylsulfanylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenylsulfanylová a naftylsulfanylová skupina), sulfoskupina, kyanová skupina, azidová skupina, nitroskupina, nitrózoskupina a atómy halogénu (napr. atóm fluóru, chlóru, brómu ajódu).
2. Definícia R1
Čo sa týka všeobecného vzorca (f), atóm halogénu, hydroxylová skupina, ktorá sa môže prípadne substituovať, tiolová skupina, ktorá sa môže prípadne substituovať, a aminová skupina, ktorá sa môže prípadne substituovať, ako R1 zahrnuje tie skupiny, ktoré sú uvedené ako príklady substituentov heterocyklickej skupiny pre R1 alebo A.
Čo sa týka všeobecného vzorca (I), R1 výhodne znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať. R1 výhodne znamená heterocyklickú skupinu obsa hujúcu atóm dusíka, ktorá sa môže pripadne substituovať, rovnako ako aromatickú heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať. Z nich R1 výhodnejšie znamená aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka s päťčlánkovým kruhom, ktorá sa môže prípadne substituovať, zvlášť výhodne imidazolylovú skupinu, ktorá sa môže pripadne substituovať.
2. Definícia A
Čo sa týka všeobecného vzorca (I), medzi acylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, hydroxylová skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, a karboxylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, pre A patria tie, ktoré sú uvedené ako substituenty na hctcrocyklickej skupine pre R1 alebo A.
Čo sa týka všeobecného vzorca (I), A výhodne znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže pripadne substituovať, alebo hydroxylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať. Z nich A výhodne znamená aryloxyskupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať. Zvlášť výhodná je fenoxyskupina, ktorá sa môže prípadne substituovať alkylovou skupinou, ktorá sa môže prípadne substituovať (výhodne fcnoxyskupina, ktorá sa môže prípadne substituovať alkylovou skupinou).
3. Aromatická skupina B
Čo sa týka všeobecného vzorca (I), medzi príklady aromatickej skupiny v aromatickej skupine, ktorá sa prípadne môže substituovať, pre B patria aromatická uhľovodíková skupina, aromatická heterocyklická skupina atď.
Výhodnými príkladmi aromatickej uhľovodíkovej skupiny sú aromatické uhľovodíkové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ako sú arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenylová a naftylová skupina).
Výhodnými príkladmi aromatickej heterocyklickej skupiny sú tie, ktoré sa uvádzajú ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine pre R1 alebo A. Z nich je výhodná napríklad furylová, tienylová, pyridylová a chinolylová skupina.
3-1. Substituenty na aromatickej skupine B
Medzi príklady substituentov na aromatickej skupine, ktorá sa prípadne môže substituovať, pre B patrí jeden až tri substituenty, ktoré sa vyberú z atómov halogénov, nitroskupiny, kyanovej skupiny, alkoxyskupín, ktoré sa prípadne môžu substituovať, alkylových skupín, ktoré sa pripadne môžu substituovať, cykloalkylových skupín, ktoré sa prípadne môžu substituovať, a podobne.
Medzi príklady atómov halogénov patria atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu atď.
Medzi príklady alkoxyskupín v alkoxyskupinách, ktoré sa prípadne môžu substituovať, patria tie, ktoré sa uvádzajú ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine R1 alebo A. Z nich sú výhodné alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s rovným alebo rozvetveným reťazcom.
Medzi príklady alkylových skupín v alkylových skupinách, ktoré sa pripadne môžu substituovať, patria tie, ktoré sa uvádzajú ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine pre R1 alebo A. Z nich sú výhodné alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s rovným alebo rozvetveným reťazcom.
Medzi príklady cykloalkylových skupín v cykloalkylových skupinách, ktoré sa prípadne môžu substituovať, patria tie, ktoré sa uvádzajú ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine pre R1 alebo A. Z nich sú výhodné cykloalkylová skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka.
Medzi príklady substituentov v uvedených alkoxyskupinách, ktoré sa prípadne môžu substituovať, alkylových skupinách, ktoré sa prípadne môžu substituovať, a cykloalkylových skupinách, ktoré sa prípadne môžu substituovať, patria jeden až tri substituenty, ktoré sa vyberú z atómov halogénov (napr. atómu fluóru, chlóru, brómu a jódu), hydroxylové skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Medzi príklady substituovaných alkoxyskupín patria triíluórmetoxyskupma, difluórmetoxyskupina, 2,2,2-trifluóretoxyskupina a 1,1 -difluóretoxyskupina.
Medzi príklady substituovaných alkylových skupín patria trifluórmetylová, difluórmetylová, 2,2,2-trifluóretylová, trichlórmetylová, 1 -hydroxymetylová, metoxymetylová, etoxymetylová, 2-metoxyetylová a 2,2-dimetoxyetylová skupina.
Čo sa týka všeobecného vzorca (I), B výhodne znamená aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, a zvlášť sa zvyčajne používa fenylová skupina, ktorá sa prípadne môže substituovať.
4. Definícia Y a X
Čo sa týka všeobecného vzorca (I), medzi príklady dvojväzbovej uhľovodíkovej skupiny Y patria dvojväzbová alifatická uhľovodíková skupina, dvojväzbová alicyklická uhľovodíková skupina a dvojväzbová aromatická uhľovodíková skupina.
Dvojväzbová alifatická uhľovodíková skupina Y môže znamenať skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom a môže byť nasýtená alebo nenasýtená. Medzi uvedené alifatické uhľovodíkové skupiny patria tie dvojväzbová skupiny, ktoré sa vytvoria odstránením jedného vodíkového atómu z alifatických uhľovodíkových skupín uvedených ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine pre R1 alebo A, a výhodne obsahuje 1 až 7 atómov uhlíka. Ako špecifické príklady sa tu môžu uviesť nasýtené skupiny, ako je skupina -CH2-, -CH(CH,)-, -(CH2)2-, -CH(C2H5)-’ -(CH2)3- -(CH2)4-, -(CH2)5- -(CH2)6- a -(CH2)7-, a nenasýtené skupiny, ako je skupina -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(C2H5)CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -ch2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH,- a -CH=CHCH=CH-CH=CH-CH2, okrem iných. Y výhodne znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie nasýtenú skupinu. Medzi príklady výhodných skupín Y patrí skupina -(CH2)3- a -(CH2)4Medzi dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu Y patria tie dvojväzbová skupiny, ktoré sa vytvoria odstránením jedného atómu vodíka z alicyklických uhľovodíkových skupín uvedených ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine pre R1 alebo A.
Medzi dvojväzbovú aromatickú uhľovodíkovú skupinu
Y patria tie dvojväzbová skupiny, ktoré sa vytvoria odstránením jedného atómu vodíka z arylových skupín uvedených ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine pre R1 alebo A.
Čo sa týka všeobecného vzorca (I), medzi príklady dvojväzbovej heterocyklickej skupiny Y patria dvojväzbová aromatická heterocyklická skupina a dvojväzbová nearomatická uhľovodíková skupina.
Medzi dvojväzbovú aromatickú heterocyklickú skupinu
Y patria tie dvojväzbové skupiny, ktoré sa vytvoria odstránením jedného atómu vodíka z aromatických heterocyklických skupín uvedených ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine pre R1 a A.
Medzi dvojväzbovú nearomatickú uhľovodíkovú skupinu Y patria tie dvojväzbové skupiny, ktoré sa vytvoria odstránením jedného atómu vodíka z nearomatických uh ľovodíkových skupín uvedených ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine pre R1 alebo A.
Čo sa týka všeobecného vzorca (I), Y výhodne znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu. Zvlášť sa všeobecne používa alkylénová skupina.
Čo sa týka všeobecného vzorca (I), X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka, ktorý sa môže prípadne substituovať, a výhodne znamená atóm kyslíka alebo atóm síry.
Medzi príklady atómu dusíka, ktorý sa môže prípadne substituovať, pre X patrí skupina -NR4-, v ktorej R4 znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, acylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, alebo heterocyklickú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať.
Medzi uvedenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, pre R4 patria tie uhľovodíkové skupiny, ktoré sa prípadne môžu substituovať, ktoré sa uvádzajú ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine pre R1 alebo A.
Medzi uvedenú acylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, pre R4 patria tie acylové skupiny, ktorá sa prípadne môžu substituovať, ktoré sa uvádzajú ako príklady substituentov na heterocyklickej skupine pre R1 a A.
Medzi uvedenú heterocyklickú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, pre R4 patria rovnaké heterocyklické skupiny, ktorá sa pripadne môžu substituovať, ako pre R1 alebo A.
R4 výhodne znamená atóm vodíka a uhľovodíkové skupiny, ktoré sa prípadne môžu substituovať. Z nich je výhodný atóm vodíka a alkylové skupiny, ktoré sa prípadne môžu substituovať. Zvlášť výhodný je atóm vodíka a nižšie alkylové skupiny, t. j. alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
5. Výhodné zlúčeniny
Medzi výhodné uskutočnenia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu (tu ďalej niekedy označované ako „zlúčenina všeobecného vzorca (I)“) patria nasledujúce prípady.
1. Prípad, v ktorom R1 vo všeobecnom vzorci (I) znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, a v ktorom uvedená heterocyklická skupina znamená i) 5- alebo 6-článkový kruh obsahujúci ako atómy konštituujúce kruh vedľa atómov uhlíka 1 až 4 heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry alebo ii) kondenzovaný kruh takéhoto 5- alebo 6-článkového kruhu a 6-článkového kruhu obsahujúceho 1 alebo 2 atómy dusíka, benzénový kruh alebo 5-článkový kruh obsahujúci jeden atóm dusíka (výhodnejšie azolylovú skupinu).
2. Prípad, v ktorom A vo všeobecnom vzorci (I) znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, a v ktorom uvedená heterocyklická skupina znamená i) 5- alebo 6-článkový kruh obsahujúci ako atómy konštituujúce kruh vedľa atómov uhlíka 1 až 4 heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry alebo ii) kondenzovaný kruh 5- alebo 6-článkového kruhu a 6-článkového kruhu obsahujúceho 1 alebo 2 atómy dusíka, benzénový kruh alebo 5-článkový kruh obsahujúci jeden atóm dusíka (výhodnejšie azolylovú skupinu, azolinylovú skupinu alebo azolidinylovú skupinu).
3. Prípad, v ktorom A vo všeobecnom vzorci (I) znamená hydroxylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, výhodnejšie i) hydroxylovú skupinu, ii) alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, iii) alkenyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, iv) aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, v) acyloxyskupinu s 2 až 13 atómami uhlíka, vi) aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá sa prípadne môže substituovať jedným až 3 atómami halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo vii) alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka.
4. Prípad, v ktorom Y vo všeobecnom vzorci (I) znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, výhodnejšie dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka.
5. Prípad, v ktorom R1 vo všeobecnom vzorci (I) znamená i) atóm halogénu, ii) imidazolylovú, pyrazolylovú,
1,2,4-triazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, benzimidazolylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, morfolinylovú alebo hexametyléniminylovú skupinu, ktoré môžu mať prípadne 1 až 3 substituenty, ktoré sa vyberú z alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a alkylsulfanylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, iii) alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, iv) aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v) alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, vi) arylsulfanylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá sa prípadne môže substituovať alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, vii) tiolovú skupinu substituovanú imidazolylovou skupinou, 1,2,3-triazolylovou skupinou, 1,2,4-thazolylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou, ktorá sa pripadne môže substituovať alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, viii) pyridylalkyl(s 1 až 4 atómami uhlika)sulfanylovú skupinu alebo ix) amínovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať jedným alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovými skupinami s 3 až 10 atómami uhlíka.
A znamená i) formylovú skupinu, ii) imidazolylovú, pyrazolylovú, 1,2,4-triazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, tiazolidinylovú, oxazolinylovú, tiazolinylovú, 2,4-dioxoimidazolidinylovú, 2,4-dioxooxazolidinylovú alebo 2,4-dioxotiazolidinylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka, iii) hydroxylovú skupinu, iv) aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá sa prípadne môže substituovať atómami halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, v) alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, vi) alkoxy(s 1 až 4 atómami uhlika)karbonylovú skupinu, vii) aralkyloxy(so 7 až 9 atómami uhlika)karbonylovú skupinu alebo viii) skupinu všeobecného vzorca -CON(R5)(R6), v ktorom R5 a R6 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá sa prípadne môže substituovať alkoxyskupinou s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo atómami halogénu.
B znamená fenylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať atómami halogénu, a
Y znamená skupinu -(CH2)2- -(CH2)3-, -(CH2)4-(CH2)5- alebo -(CH2)6-.
6. Prípad, v ktorom R1 vo všeobecnom vzorci (I) znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, A znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, a Y znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
7. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 6. heterocyklické skupiny R1 a A nezávisle znamenajú azolylovú skupinu, azolinylovú skupinu alebo azolidinylovú skupinu.
8. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 6. heterocyklická skupina R1 znamená azolylovú skupinu a heterocyklická skupina A znamená azolylovú skupinu, azolinylovú skupinu alebo azolidinylovú skupinu.
9. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 7. azolylová skupina, azolinylová skupina alebo azolidinylová skupina R1 a A znamenajú pyrolovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, 1,2,4-oxadiazolylovú, 1,2,4-triazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, tetrazolylovú, pyrolidinylovú, oxazolidinylovú, tiazolidinylovú, imidazolidinylovú, oxazolinylovú a tiazolinylovú skupinu.
10. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 6. R1 znamená azolylovú skupinu, ktorá sa môže pripadne substituovať 1 až 3 substituentmi, ktoré sa vyberú z alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a alkylsulfanylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka.
11. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 10. azolylová skupina znamená imidazolylovú, pyrazolylovú, 1,2,4triazolylovú alebo 1,2,3-triazolylovú skupinu.
12. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 6. A znamená azolylovú skupinu, azolinylovú skupinu alebo azolidinylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať 1 alebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo oxoskupinami, výhodnejšie znamená imidazolylovú, pyrazolylovú, 1,2,4-triazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, tiazolidinylovú, oxazolinylovú, tiazolinylovú, 2,4-dioxoimidazolidinylovú, 2,4-dioxooxazolidinylovú alebo 2,4-dioxotiazolidinylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka.
13. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 6. B znamená fenylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, výhodnejšie fenylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať atómami halogénu.
14. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 6. Y znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, výhodnejšie skupinu -(CH2)3-, -(CH2)4- alebo -(CH2)5-.
15. Prípad, v ktorom R1 vo všeobecnom vzorci (I) znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, A znamená hydroxylovú skupinu, ktorá sa pripadne môže substituovať, a Y znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
16. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 15. heterocyklická skupina R1 znamená azolylovú skupinu (napríklad pyrolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, izoxazolylovú, izotiozalylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, 1,2,4-oxadiazolylovú, 1,2,4-triazolylovú, 1,2,3-triazolylovú alebo tetrazolylovú skupinu).
17. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 15. R1 znamená azolylovú skupinu (napr. imidazolylovú, pyrazolylovú, 1,2,4-triazolylovú alebo 1,2,3-triazolylovú skupinu), ktorá sa prípadne môže substituovať 1 alebo 3 substituentmi, ktoré sa vyberú z alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a alkylsulfanylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka.
18. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 15. A znamená i) hydroxylovú skupinu, ii) alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, iii) alkenyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, iv) aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, v) acyloxyskupinu s 2 až 13 atómami uhlíka, vi) aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktoľá sa môže prípadne substituovať jedným až 3 substituentmi, ktoré sa vyberú z atómov halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo vii) alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodnejšie aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá sa prípadne môže substituovať 1 až 3 substituentmi, ktoré sa vyberú z atómov halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
19. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 15. B znamená fenylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, výhodnejšie fenylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať atómami halogénu.
20. Prípad, v ktorom v uvedenom prípade ad 15. Y znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, výhodnejšie skupinu -(CH2)3-(CH2)4- alebo -(CH2)5.
21. Prípad, v ktorom vo všeobecnom vzorci (I) táto zlúčenina znamená 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanol alebo jeho soľ, 4-(4-(chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanol alebo jeho soľ, 4-(4chlórfeny!)-5-([3-(l-imidazolyl)propyl]-2-(2-mety)-l -imidazolyl)oxazol alebo jeho soľ, 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpentanol alebo jeho soľ alebo 4-(4-chlórfenyl)-5-[4-(l-imidazolyl)butyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyljoxazol alebo jeho soľ.
Medzi výhodné špecifické príklady zlúčeniny všeobecného vzorca (I) patria nasledujúce zlúčeniny ad 1. až ad 7.:
1. 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-1 -imidazolyljoxazol,
2. 3-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyl]-l-metyl-2,4-imidazolidindion,
3. 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(3-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-1 -imidazolyljoxazol,
4. 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-1 -imidazolyljoxazol,
5. 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxyjpropyljoxazol,
6. 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l -imidazolyl)-5-[3-(3-metylfenoxy)propyl]oxazol a
7. 5-[3-(4-chlór-2-metylfenoxy)propyl]-4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l -imidazolylj-oxazol,
Tieto zlúčeniny sa pre zjednodušenie ďalej uvádzajú ako „zlúčenina vzorca 1“, „zlúčenina vzorca 2“ atď.
6. Nové zlúčeniny
Z uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (1) alebo jeho soli novými zlúčeninami sú tiazolové deriváty všeobecného vzorca (la)
B
J A ('<>>
R^S^Y—A v ktorom Rla znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, A znamená acylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, hydroxylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo karboxylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne esterifikovať alebo amidovať, B znamená aromatickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, a Y znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, alebo ich soli, a oxazolové deriváty všeobecného vzorca (Ib)
B t (lb)' v ktorom R1 znamená atóm halogénu, heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, hydroxylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, tiolovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo aminovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, Ab znamená aryloxyskupinu, ktorá sa substituuje alkylovou skupinou a môže sa ďalej substituovať, B znamená aromatickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, a Y znamená dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, alebo ich soli.
Definícia každého substituenta v uvedených vzorcoch je rovnaká ako zodpovedajúceho substituenta v zlúčenine uvedeného všeobecného vzorca (I). Rla má rovnaký význam ako heterocyklická skupina R1, ktorá sa môže prípadne substituovať. Ab znamená aryloxy skupín u, ktorá sa substituuje alkylovou skupinou a môže sa ďalej substituovať okrem aryloxyskupiny skupinou, ktorá prípadne sa môže substituovať, ako sa ako príklady uvádza pre A. Alkylová skupina výhodne znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. Aryloxyskupina výhodne znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka. Medzi príklady substituentov aryloxyskupiny patria atóm halogénu (napr. atóm chlóru, fluóru a brómu), alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylová skupina a alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbonyloxyskupina (napr. acetyloxyskupina).
Ab výhodne znamená aryloxyskupinu substituovanú alkylovou skupinou, výhodnejšie aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (výhodne fenoxyskupinu) substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, zvlášť výhodne skupinu všeobecného vzorca alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka
v ktorom alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka znamená metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú atď. skupinu, výhodne metylovú skupinu atď.
Medzi výhodné príklady zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) patria nasledujúce zlúčeniny:
Ab znamená aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (výhodne fenoxyskupinu), ktorá sa substituuje alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, R1 znamená 5-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka, ktorá sa prípadne môže substituovať (výhodne imidazolylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať, výhodnejšie imidazolylovú skupinu, ktorá sa pripadne môže substituovať alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka, zvlášť výhodne skupinu všeobecného vzorca alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka N^N—
W v ktorom alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka znamená metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, pentylovú, hexylovú atď. skupinu, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová a izopropylová skupina, výhodnejšie metylová skupina atď.), B znamená fenylovú skupinu, ktorá sa prípadne substituuje (výhodne fenylovú skupinu, ktorá sa prípadne môže substituovať atómami halogénu, výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca
v ktorom Hal znamená atóm halogénu, ako je atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, výhodne atóm chlóru atď.), Y znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu (výhodne dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je skupina -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2)3- a - (CH2)4-, zvlášť výhodne skupinu -(CH2)3-
7. Soli zlúčenín
Soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu znamená výhodne farmakologicky prijateľnú soľ a môže znamenať napríklad soľ s anorganickou zá sadou, soľ s organickou zásadou, soľ s anorganickou kyselinou, soľ s organickou kyselinou alebo soľ so zásaditou alebo kyslou aminokyselinou. Medzi výhodné príklady soli s anorganickou zásadou patria soli s alkalickými kovmi, ako je sodná soľ a draselná soľ, soli s kovmi alkalických zemín, ako je vápenatá soľ a horečnatá soľ, a soli hlinité, amoniová soľ a podobné. Medzi výhodné soli s organickou zásadou patria soli s trimetylamínom, trietylaminom, pyridínom, pikolinom, etanolamínom, dietanolamínom, trietanolamínom, dicyklohexylamínom, N,N'-dibenzyletyléndiamínom a podobné. Medzi výhodné príklady soli s anorganickou kyselinou patria soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou. Medzi výhodné príklady soli s organickou kyselinou patria soli s kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou vínnou, kyselinou maleínovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou 4-toluénsulfónovou a podobné. Medzi výhodné príklady soli so zásaditou aminokyselinou patria soli s arginínom, lyzínom a omitínom, a medzi výhodné príklady soli s kyslou aminokyselinou patria soli s kyselinou aspartovou, kyselinou glutamovou a podobné. Z týchto sú najvýhodnejšie sodná soľ a draselná soľ.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ podľa predloženého vynálezu môže existovať vo forme hydrátu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sa môže používať vo forme proliečiva. Pojem „proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca (I)“, ako sa tu používa, znamená takú zlúčeninu, ktorá je schopná premeniť sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) in vivo pôsobením enzýmu alebo žalúdočnej šťavy za fyziologických podmienok, konkrétne zlúčenina, ktorá je schopná premeniť sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) enzymatickou oxidáciou, redukciou alebo hydrolýzou, okrem iného, alebo taká zlúčenina, ktorá je schopná premeniť sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) hydrolýzou žalúdočnými šťavami. Medzi proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) patria zlúčeniny odvodené acyláciou, alkyláciou alebo fosforyláciou aminovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (napr. zlúčeniny odvodené eikosanoyláciou, alanyláciou, pentylaminokarbonyláciou, (5-metyl-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-yl)metoxykarbonyláciou, tetrahydrofuranyláciou, pyrolidylmetyláciou, pivaloyloxymetyláciou alebo terc-butyláciou aminovej skupiny všeobecného vzorca (I)), zlúčeniny odvodené acyláciou, alkyláciou, fosforyláciou alebo boráciou hydroxylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (napr. zlúčeniny odvodené acetyláciou, palmitoyláciou, propanoyláciou, pivaloyláciou, sukcinyláciou, fumaryláciou, alanyláciou alebo dimetylaminometylkarbonyláciou hydroxylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (I)), a zlúčeniny odvodené esterifíkáciou alebo amidáciou karboxylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (napr. zlúčeniny odvodené etylesterifikáciou, fenylesterifikáciou, karboxymetylesterifikáciou, dimetylaminometylesterifíkáciou, pivaloyloxymetylesterifikáciou, etoxykarbonyloxyetylesterifikáciou, ftalidylesterifikáciou (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)metylesterifikáciou, cyklohexyloxykarbonyloxyesterifíkáciou alebo metylamidáciou karboxylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (I)), okrem iného. Tieto zlúčeniny sa môžu vyrábať zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobmi, ktoré sú všeobecne známe.
Proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môže mať schopnosť premeniť sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ za fyziologických podmienok, ako sa opi suje v „lyakuhin no Kaihatsu (Developments of Drugs) 1990, 7, Molecular Designing, publikované Hirokawa Shoten, strany 163 až 198.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže označiť izotopom (napr. 3H, 14C, 35S 125I).
Medzi zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ podľa predloženého vynálezu patria nové zlúčeniny, ako je zlúčenina všeobecného vzorca (la) alebo jej soľ a zlúčenina všeobecného vzorca (lb) alebo jej soľ.
8. Subjekty podávania
Zlúčenina všeobecného vzorca (1) alebo jej soľ podľa predloženého vynálezu (tu ďalej niekedy jednoducho nazývaná ako „zlúčenina podľa predloženého vynálezu“) má nízku toxicitu a môže sa bezpečne podávať buď samotná, alebo vo forme prípravku podľa predloženého vynálezu, ktorý sa vyrobí zmiešaním so všeobecne známym farmakologicky prijateľným nosičom alebo podobnými, cicavcom (napr. človeku, myši, kryse, králikovi, psovi, mačke, dobytku, koňovi, ošípanej, opici).
9. Farmaceutické prípravky
Medzi uvedené farmakologicky prijateľné nosiče patria rôzne organické alebo anorganické nosné látky také, ktoré sa konvenčné používajú ako materiály farmaceutického prípravku. Tu sú zahrnuté v pevných prípravkoch ako excipiens, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá alebo podobne, a ako rozpúšťadlá, solubilizačné činidlá, suspendačné činidlá, izotonizujúce činidlá, tlmivé roztoky, lokálne anestetiká alebo podobne v kvapalných prípravkoch. Podľa potreby sa môžu používať prísady, ako sú ochranné činidlá, antioxidačné činidlá, farbiace činidlá a sladiace činidlá.
Medzi výhodné príklady excipiens patria laktóza, sacharóza, D-manitol, D-sorbitol, škrob, želatínový škrob, dextrín, kryštalická celulóza, nízkosubstituovaná hydtoxypropylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, arabská guma, pululan, ľahký oxid kremičitý, syntetický oxid kremičitý, hlinitokremičitan horečnatý a podobné.
Medzi výhodné príklady mazadiel patria stearát horečnatý, stearát vápenatý, talok a koloidný oxid kremičitý.
Medzi výhodné príklady spojív patria želatínový škrob, sacharóza, želatína, arabská guma, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, kryštalická celulóza, sacharóza, D-manitol, trehalóza, dextrín, pululan, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón a podobné.
Medzi výhodné príklady dezintegračných činidiel patria laktóza, sacharóza, škrob, karboxymetylcelulóza, vápenatá soľ karboxymetylcelulózy, sodná soľ kroskarmelózy, sodná soľ karboxymetylškrobu, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza a ľahký oxid kremičitý.
Medzi výhodné príklady rozpúšťadiel patrí voda pre injekcie, fyziologický soľný roztok, Ringerov roztok, alkohol, propylénglykol, polyetylénglykol, sezamový olej, kukuričný olej, olivový olej a olej z bavlníkových semien.
Medzi výhodné príklady solubilizačných činidiel patria polyetylénglykol, propylénglykol, D-manitol, trehalóza, benzylbenzoát, etanol, trisaminometán, cholesterol, trietanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný, salicylát sodný a octan sodný.
Medzi výhodné príklady suspendačných činidiel patria stcaryltrietanolamín, laurylsulfát sodný, laurylaminopropionová kyselina, lecitín, benzalkóniumchlorid, benzetoniumchlorid a monostearát glycerolu, hydrofilné polyméry, ako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidín, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza a hydroxypropylcelulóza, polysorbáty, polyetylénom stužený ricínový olej a tak ďalej.
Medzi výhodné príklady izotonizujúcich činidiel patria chlorid sodný, glycerol, D-manitol, D-sorbitol a glukóza.
Medzi výhodné príklady tlmivých roztokov patria roztoky fosforečnanových, acetátových, uhličitanových a citrátových tlmivých roztokov.
Medzi výhodné príklady lokálnych analgetík patrí benzylalkohol a podobné.
Medzi výhodné príklady ochranných činidiel patria 4-hydroxybenzoátové estery, chlorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová.
Medzi výhodné príklady antioxidačných činidiel patria siričitanové soli a askorbátové soli.
Medzi výhodné príklady farbiacich činidiel patria vo vode rozpustné dechtové farbivá (napríklad potravinové farbivá, ako je potravinová červená č. 2 a č. 3, potravinová žltá č. 4 a č. 5 a potravinová modrá č. 1 a č. 2), nerozpustné lakové farbivá (napr. forma hlinitej soli uvedených jedlých dechtových farbív rozpustných vo vode) a prírodné farbivá (napr. 0-karotén, chlorofyl a červený oxid železa).
Medzi výhodné príklady sladidiel patria sodná soľ sacharínu, glycyrrhizinát dvojdraselný, aspartam a stevia.
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu alebo farmaceutický prípravok, ktorý ju obsahuje (tu ďalej jednoducho označovaný ako „prípravok podľa vynálezu“), sa môže bezpečne podávať vo forme orálnych prípravkov, ako sú tablety, tobolky (vrátane mäkkých toboliek a mikrotoboliek), granuly, prášky, sirupy, emulzie a suspenzie, alebo vo forme neorálnych prípravkov, ako sú injekcie (napr. subkutánne injekcie, intravenózne injekcie, intramuskuláme injekcie a intraperitoneálne injekcie), kvapkadlové infúzie, vonkajšie aplikačné formy (napr. nazálne prípravky, transdermálne prípravky a masti), čapíky (napr. rektálne čapíky a vaginálne čapiky), pelety, roztoky na inhaláciu, prípravky s trvalým uvoľňovaním, očné kvapky, nosné kvapky atď.
Prípravok podľa predloženého vynálezu sa môže vyrábať spôsobmi dobre známymi v oblastiach spôsobu výroby farmaceutických prostriedkov, napríklad takými spôsobmi, ktoré sa opisujú v japonskej Pharmacopoeia. V nasledujúcej časti tohto opisu sa niektoré typické spôsoby výroby týchto prípravkov opisujú podrobnejšie.
Napríklad orálny prípravok sa vyrába tvarovaným lisovaním zmesi pripravenej tak, že sa k účinnej zložke pridá napríklad excipiens, dezintegračné činidlo, spojivo alebo mazadlo, a napríklad, ak je to nevyhnutné, nasleduje potiahnutie všeobecne známym spôsobom používajúcim poťahovací základ na dosiahnutie maskovania chuti, na dosiahnutie enterického poťahu alebo na dosiahnutie trvalého uvoľňovania.
Medzi príklady poťahovacieho základu patrí základ obsahujúci škrob, základ obsahujúci vo vode rozpustný film, základ obsahujúci enterický filmový poťah alebo základ obsahujúci filmový poťah na trvalé uvoľňovanie.
Ako poťahovací základ obsahujúci cukor je užitočná sacharóza a ďalej sa v kombinácii môže použiť jedna alebo viacej zložiek vybraných z talku, vyzrážaného uhličitanu vápenatého, želatíny, arabskej gumy, pululanu, karnaubského vosku a podobne.
Medzi príklady základu s filmovým poťahom vo vode rozpustným patria celulózové polyméry, ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza a metylhydroxyctylcclulóza, syntetické polyméry, ako je polyvinylacetaldimetylaminoacetát, aminoalkylmetakrylátový kopolymér E [Eudragit E (obchodná značka), Rhom Pharma] a polyvinylpyrolidón, a polysacharidy, ako je pululan.
Medzi príklady základu s enterickým filmovým poťahom patria celulózové polyméry, ako je ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetyletylcelulóza a acetátftalát celulózy, polyméry kyseliny akrylovej, ako je kopolymér L metakrylovej kyseliny [Eudragit L (obchodná značka), Rhom Pharma], kopolymér LD metakrylovej kyseliny [Eudragit L-30D55 (obchodná značka), Rhom Pharma] a kopolymér S metakrylovej kyseliny [Eudragit S (obchodná značka), Rhom Pharma] a prírodné produkty, ako je šelak a podobné.
Medzi príklady filmového poťahujúccho základu s trvalým uvoľňovaním patria celulózové polyméry, ako je etylcelulóza, polyméry kyseliny akrylovej, ako je kopolymér RS aminoalkylmetakrylátu [Eudragit RS (obchodná značka), Rhom Pharma], kopolyméma suspenzia etylakrylátmetylmetakrylát [Eudragit NE (obchodná značka), Rhom Pharma] a tak ďalej.
Dva alebo viacej uvedených poťahovacích základov sa môže používať v zmesi v príslušných pomeroch. Pri príležitosti poťahovania sa môže použiť tónujúce činidlo, ako je oxid titaničitý a červený oxid železa.
Injekcie sa vyrábajú rozpustením, suspendovaním alebo emulgovaním účinnej zložky vo vodnom rozpúšťadle (napr. v destilovanej vode, fyziologickom soľnom roztoku, Ringerovom roztoku) alebo olejovom rozpúšťadle (napr. rastlinných olejoch, ako je olivový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semien, kukuričný olej a propylénglykol) spolu s dispergačným činidlom (napr. polysorbátom 80, polyoxyetylénom stuženým ricínovým olejom 60), polyetylénglykolom, karboxymetylcelulózou, alginátom sodným, ochranným činidlom (napr. metylparabenom, propylparabenom, benzylalkoholom, chlórbutanolom a fenolom), izotonujúcim činidlom (napr. chloridom sodným, glycerolom, D-manitilom, D-sorbitolom a glukózou) a podobne. Ak sa to vyžaduje, môžu sa použiť také prísady, ako sú solubilizačné činidlá (napr. salicylát sodný a octan sodný), stabilizačné činidlá (napr. ľudský sérový albumín) a analgetické činidlá (napr. benzylalkohol).
Obsah zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli v prípravku podľa vynálezu je v rozmedzí od napríklad 0,1 do 100 % hmotn.
10. Dávkovanie atď.
Dávka prípravku podľa vynálezu môže byť rôzna podľa toho, komu sa podáva, podľa spôsobu podávania, podľa klinických príznakov a podľa ďalších faktorov. Všeobecne sa však v prípade orálneho podávania podáva dospelým zlúčenina podľa vynálezu, ktorá je účinnou zložkou, v jednej dávke asi 0,05 kg až 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne asi 0,5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti. Vyžaduje sa, aby sa táto dávka podávala raz až trikrát denne.
Ak sa prípravok podľa vynálezu podáva orálne dospelému pacientovi, ktorý trpí periférnou neuropatiou (napr. diabetickou neuropatiou), zlúčenina podľa vynálezu, ktorá je účinnou zložkou, sa podáva v jednej dávke asi 0,05 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,2 až 4 mg/kg telesnej hmotnosti. Vyžaduje sa, aby sa táto dávka podávala raz až trikrát denne.
11. Účinok, súčasne podávané liečivá atď.
Prípravok podľa vynálezu má aktivitu spočívajúcu v podporovaní tvorby/sekrécie neurotropínu (zvlášť NGF, BNDFaNT-3).
Prípravok podľa vynálezu má tiež aktivitu spočívajúcu v zlepšovaní rýchlosti vodivosti motorických nervov a rýchlosti vodivosti zmyslových nervov.
Prípravok podľa vynálezu zriedka produkuje vedľajšie účinky a môže sa používať ako profylaktický/terapeutický prípravok pre periférne neuropatie (napr. diabetickú neuropatiu, neuropatiu indukovanú terapiou rakoviny), profylaktický/liečivý prípravok pre diabetickú kardiomyopatiu, profylaktický/liečivý prípravok pre poškodenie periférnych nervov, profylaktický/liečivý prípravok pre poškodenie chrbtice, profylaktický/liečivý prípravok preamyotrofhú laterálnu sklerózu (ALS), profylaktický/liečivý prípravok presklerózu multiplex, profylaktický/liečivý prípravok pre cerebrálne ischemické ochorenia, profylaktický/liečivý prípravok pre senilnú demenciu Alzheimerovho typu, profylaktický/liečivý prípravok pre Parkinsonovu chorobu alebo Huntingtonovu choreu, profylaktický/liečivý prípravok pre depresiu, profylaktický/liečivý prípravok pre zápalové črevné ochorenie, prípravok na zlepšenie periférnych neuropatií alebo prípravok na zlepšenie cerebrálnych metabolických porúch.
Prípravok podľa vynálezu sa môže používať tiež ako profylaktický/liečivý prípravok pri chronickej bolesti (napr. bolesti pri rakovine atď.), pri abnormalitách správania súvisiacich s demenciou (napr. blúdenie, agresivita atď.), strachu atď.
Prípravok podľa vynálezu sa môže používať tiež ako profylaktický/liečivý prípravok pri parastézii alebo bolesti spôsobenej zranením atď.
Prípravok podľa vynálezu sa môže používať tiež ako prípravok na predchádzanie alebo liečenie takých ochorení, ako je diabetes (napr. diabetes melitus závislý od inzulínu (typ I) a diabetes melitus nezávislý od inzulínu (typ II)), zhoršená tolerancia glukózy, hypelidémia (napr. hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, hypovysokohustotná liproteinémia, postprandiálna hyperlipidémia atď.), hyperinzulinémia, obezita, hyperfagia, hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenie (napr. ateroskleróza atď.), alebo syndrómy (napr. syndróm X, syndróm viscerálnej tukovej obezity atď.), ktoré majú niektoré kombinácie týchto ochorení.
Prípravok podľa vynálezu má aktivitu zvyšovať depolarizáciou indukovaný prívod Ca2+, inhibovať aktivitu NF (nukleárny faktor) xB atď.
Prípravok podľa vynálezu sa môže používať v kombinácii s takým liečivom, ako je antidiabetický liečivý prípravok pri diabetických komplikáciách, antihyperlipidemický prípravok, antihypertenzívny prípravok, prípravok proti obezite, diuretický prípravok, chemoterapeutický prípravok, imunoterapeutický prípravok a podobné (tu ďalej niekedy stručne označované ako „súčasne podávané liečivo“). Pri takýchto príležitostiach čas podávania prípravku podľa vynálezu a čas podávania súčasne podávaného liečiva nie sú obmedzené, ale sa môžu subjektu, ktorému sa podávajú, podávať súčasne alebo striedavo v rôznych časoch. Dávka súčasne podávaného liečiva sa môže príslušne vybrať na základe dávky, ktorá sa klinicky používa. Pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli, ktorá sa používa v prípravku podľa vynálezu a súčasne podávaného liečiva sa môžu príslušne vybrať podľa subjektu, ktorému sa podávajú, podľa spôsobu podávania, podľa cieľového ochorenia, podľa klinického stavu, podľa kombinácie a podľa ďalších faktorov. V tých prípadoch, keď subjektom podávania je napríklad človek, sa súčasne podávané liečivo môže používať v množstve od 0,01 do 100 dielov hmotnostných na diel hmotnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli.
Medzi príklady antidiabetík patria inzulínové prípravky (napr. zvieracie inzulínové prípravky získané extrakciou hovädzieho mäsa alebo slinivky brušnej z ošípanej, ľudské inzulínové prípravky syntetizované spôsobom genetického inžinierstva použitím Escherichia coli alebo kvasiniek, inzulín-zinok, protamín- inzulín-zinok), inzulínové senzibilizátory (napríklad hydrochlorid pioglitazónu, troglitazón, rosiglitazón alebo jeho maleinát, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614 a CS-011), inhibítory α-glukozidázy (napr. voglibóza, akarbóza, miglitol a emiglitát), biguanidy (napr. fenformín, mctformín a buformín), sulfonylmočoviny (napr. tolbutamid, gibenklamid, gliklazid, chlórpropamid, tolazamid, acetohexamid, glykopyramíd a glymepirid) a ďalšie inzulínové sekretagogy (napr. repaglinid, senaglinid, mitiglinid alebo hydrát jeho vápenatej soli, GLP-1 a nateglinid), inhibítory dipeptidylpeptidázy IV (napr. NVP-DPP-278, PT-100 a P32/98), /33 agonisty (napr. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), amyrinový agonista (napr. pramlintid), inhibítory fosfotyrozínfosfatázy (napr. kyselina vanadičná), inhibítory glukoneogenézy (napr. inhibítory glykogénfosforylázy, inhibítory glukózo-6-fosfatázy a antagonisty glukagónu), inhibítory SGLT (glukózového kontrasporteru sodíka), (napr. T-1095) atď.
Medzi príklady terapeutického činidla pre diabetické komplikácie patria inhibítory aldoz-reduktázy (napr. tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fídarestat (SNK-860), minalrestat (ARI-509) a CT-112), neurotropné faktory (napr. NGF a NT-3), inhibítory AGE (napr. ALT-945, pimagedin, pyradoxamin, N-fenylacyltiazolíniumbromid (ALT-766) a EXO-226), vychytávače aktívneho kyslíka (napr. tiooctová kyselina), cerebrálne vasodilatátory (napr. tioburid) atď.
Medzi príklady antihyperlipidemického činidla patria statinové zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi syntézy cholesterolu (napr. pravastatin, simvastatín, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin alebo ich soli (napr. sodná soľ), inhibítory squalenovej syntázy alebo fibrátové zlúčeniny (napr. bezafibrát, klofibrát, simfibrát a klirofibrát), ktoré majú účinnosť znižovať triglyceridy atď.
Medzi príklady antihypertinzivného činidla patria inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (napr. kaptopril, enalapril a delapril), antagonisty angiotenzínu II (napr. losartan, kandesartan a cilexeti), antagonisty vápnika (napr. manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin a nikardipin), klonidin atď.
Medzi príklady antiobezitných činidiel patria antiobezitné liečivá pôsobiace na centrálny nervový systém (napr. dexfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, anfepramon, dexafetamin, mazindol, fenylpropanolamin a klobenzorex), inhibítory pankreatickej lipázy (napr. orlistat), (33 agonisty (napr. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677 a ΛΖ-40140), anorektické peptidy (napr. leptin, CNTF (ciliámy neurotropný fatktor), agonisty cholecystokinínu (napr. lintitript aFPL-15849) atď.
Medzi príklady diuretického činidla patria xantínové deriváty (napr. teobromín a salicylát sodný a teobromín a salicylát vápenatý), tiazolidínové prípravky (napr. etiazid, cyklopentiazid, trichlórmetiazid, hydrochlórtiazid, hydrofluórmetiazid, benzylhydrochlórtiazid, penflutizid, polytiazid a metyklotiazid), antialdosteronové prípravky (napr. spironolakton a triamteren), inhibítory karbonátdehydrogenázy (napr. acetazolamid), chlórbenzénsulfonamidové prípravky (napr. chlórtalidon, mefrusid a indapamid), atosemid, izosorbid, etakrynová kyselina, piretanid, bumetanid, furosemid atď.
Medzi príklady chemoterapeutického činidla patria alkylačné činidlá (napr. cyklofosfamid a ifosfamid), antagonisty metabolizmu (napr. metotrexát a 5-fluóruracil), protinádorové antibiotiká (napr. mitomycín a adriamycín), protinádorové činidlá odvodené od rastlín (napr. vinkristin, vindesin a taxol), cisplatina, karboplatina, ctopizid atď. Z nich sú výhodné 5-fluóruracilové deriváty, ako je Furtulon aNeo-Furtulon.
Medzi príklady imunoterapeutického činidla patria zložky odvodené od mikroorganizmov a baktérií (napr. muramyldipeptidové deriváty a Picibanil), cytokiny získané genetickým inžinierstvom (napr. interferóny a interleukíny (IL)), činidlá stimulujúce kolónie (napr. faktor stimulujúci granulocytovú kolóniu) a erytropoietín) atď. Z nich sú výhodné IL-1, IL-2, IL-12 a podobné.
Ďalej potom tie činidlá, ktoré ovplyvňujú zlepšovanie kachexie, sa potvrdili vo zvieracích modeloch alebo klinicky, konkrétne sa môžu používať inhibítory cyklooxygenázy v kombinácii s prípravkom podľa vynálezu (napr. indometacin) (Cancer Research 1989, 49, 5935 až 5939), progesterónové deriváty (napr. megestrolacetát) (Journal of Clinical Oncology 1994, 12, 213 až 225), glukokortikoidy (napr. dexametason), metoklopramidové liečivé prípravky, tetrahydrokannabinolové liečivé prípravky (na obidva je možné aplikovať uvedené odkazy), činidlá upravujúce metabolizmus tukov (napr. eikosapentanová kyselina) (British Journal of Cancer 1993, 68, 314 až 318), rastové hormóny, 1GF-1, a protilátky na faktor TNF-α indukovaný kachexiou, LIF, IL6 alebo onkostatín M.
Ďalej sa môžu v kombinácii s prípravkom podľa vynálezu používať inhibítory glykozylácie (napr. ALT-11), stimulátory regenerácie nervov (napr. Y-128, VX853 a prosaptid), antidepresívne činidlá (napr. desipramin, amitriptylin a imipramin), antikonvulzívne činidlá (napr. lamotrigin), antiarytmické činidlá (napr. mexiletin), Ugandy acetylchinolínového receptora (napr. ABT-594), antagonisty endotelinového receptora (napr. ABT-627), inhibítory spätného vychytávania monoaminu (napr. tramadol), narkotické analgetiká (napr. morfín), ligandy GABA receptora (napr. gabapentin), ligandy alfa-2-receptoru (napr. klonidin), fekálne analgetiká (napr. kapsaicin), inhibítory proteín-kinázy C (napr. LY-333531), anxiolytické činidlá (napr. benzodiazepín), inhibítory fosfodiesterázy (napr. sildenafil), ligandy dopamínového receptora (napr. apomorfín) atď.
Použitie prípravku podľa predloženého vynálezu v kombinácii s uvedeným súčasne podávaným liečivom poskytuje vynikajúce účinky, ako sú účinky zvyšovania pôsobenia prípravku podľa predloženého vynálezu alebo súčasne podávaného liečiva, účinky znižovania dávky prípravku podľa predloženého vynálezu alebo súčasne podávaného liečiva, účinky zníženia vedľajších účinkov pôsobenia prípravku podľa predloženého vynálezu alebo súčasne podávaného liečiva atď.
12. Spôsoby výroby zlúčenín
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sa môže vyrábať známym spôsobom. Medzi príklady takýchto spôsobov patria spôsoby, ktoré sa opisujú nižšie, alebo ich modifikácie a spôsoby, ktoré sa opisujú napríklad v japonskom patentovom spise S58-183676 (európska patentová prihláška A 92239), v japonskom patentovom spise S59-190979 a v japonskom patentovom spise H09-323983 (W097/36882) a ich modifikácie.
Spôsob A
kde Z znamená atóm halogénu a ďalšie symboly znamenajú, ako je uvedené skôr.
Medzi atóm halogénu Z patria atóm chlóru, brómu a jódu.
Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (T-1) sa vyrobí zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s tiomočovinou. Táto reakcia sa uskutočňuje bez rozpúšťadla alebo v rozpúšťadle, ktoré je proti tejto reakcii inertné. Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré je inertné proti reakcii, patria alkoholy, ako je metanol a etanol, aromatické uhľovodíky, ako je toluén a xylén, tetrahydrofurán, pyridín, N,N-dimctylformamid, dimetylsulfoxid, kyselina octová a voda. V zmesi sa v príslušnom pomere môžu používať dve alebo viacej týchto rozpúšťadiel. Táto reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti zásady ako činidla znižujúceho kyslosť. Medzi uvedené zásady patria napríklad organické amíny, ako je trietylamín, N-metylmorfolín a N,N-dimetylanilín, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, octan draselný a octan sodný. Tieto zásady sa používajú v množstvách asi 1 až 5 molámych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca (II). Reakčná teplota je normálne asi 0 až 200 °C, výhodne asi 30 až 150 °C. Reakčný čas je zvyčajne 0,5 až 20 hodín. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (1-1) sa môže izolovať a čistiť známymi prostriedkami na delenie/'čistenie, ako je zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia náhrada rozpúšťadla, chromatografia atď.
Spôsob B
(1-1) (Ι-2) kde symboly znamenajú, ako sa uvádza skôr.
Zlúčenina všeobecného vzorca (1-2) sa vyrába konverziou aminovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1). Táto reakcia sa uskutočňuje za podmienok známych ako Sandmeyerova reakcia, konkrétne v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny bromovodíkovej v rozpúšťadle. Medzi príklady rozpúšťadiel patria alkoholy, ako je metanol a etanol, étery, ako je tetrahydrofurán a dioxán, aromatické amíny, ako je chinolín a pyridín, acetón, dimetylsulfoxid, kyselina fosforečná, kyselina octová a voda. Dve alebo viacej týchto rozpúšťadiel sa môže používať v zmesi v príslušných pomeroch. Na diazotačnú reakciu sa ako diazotačné činidlo používa kyselina dusitá alebo dusitan, ako je dusitan sodný. Tiež sa môže použiť nitrozylhalogenid, ako je nitrozylchlorid. Používané množstvo takéhoto diazotačného činidla je asi 1 až 5 molámych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca (1-1). Ako soľ jednomocnej alebo dvojmocnej medi, ktorá sa v tejto reakcii používa, je možné uviesť chlorid meďný, bromid meďný, jodid meďný, chlorid meďnatý, bromid meďnatý, jodid meďnatý atď. Táto soľ sa používa v množstve asi 1 až 5 molámych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca (1-1). Reakčná teplota je normálne asi -20 až 200 °C, výhodne asi 0 °C až 150 °C. Reakčný čas je normálne asi 0,5 až 20 hodín.
Reakcia sa môže uskutočňovať tiež tak, že sa nechá zreagovať alkylnitrít v prítomnosti soli jednomocnej alebo dvojmocnej medi v takom rozpúšťadle, ktoré je proti reakcii inertné. Medzi príklady rozpúšťadla patria étery, ako je tetrahydrofurán a dioxán, acetonitril, acetón, dimetylsulfoxid atď. V zmesi sa v príslušných pomeroch môžu používať dva alebo viacej rozpúšťadiel. Medzi soľ jednomocnej ale bo dvojmocnej medi, ktorá sa používa, patria chlorid meďný, bromid meďný, jodid meďný, chlorid meďnatý, bromid meďnatý, jodid meďnatý atď. Táto soľ sa používa v množstve asi 1 až 5 molámych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca (1-1). Medzi príklady alkylnitritu, ktorý sa používa, patria íerc-butylnitrit, izoamylnitrit a podobné. Množstvo alkylnitritu, ktoré sa používa, je asi 1 až 5 molámych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca (1-1). Reakčná teplota je normálne asi -20 až 200 °C, výhodne asi 0 °C až 150 °C. Reakčný čas je normálne asi 0,5 až 20 hodín. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (1-2) sa môže izolovať a čistiť známymi prostriedkami na delenie/čistenie, ako je zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, náhrada rozpúšťadla, chromatografia atď.
R’·—H (III)
kde symboly znamenajú rovnako ako sa uvádza hore.
Zlúčenina všeobecného vzorca (1-3) sa vyrobí napríklad zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (1-2) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III). Táto reakcia sa normálne uskutočňuje v prítomnosti zásady v rozpúšťadle, ktoré je proti reakcii inertné. Ak Rla v zlúčenine všeobecného vzorca (III) znamená amínovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, môže sa ako rozpúšťadlo použiť nadbytok zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré je inertné proti reakcii, patria alkoholy, ako je metanol a etanol, aromatické uhľovodíky, ako je toluén a xylén, étery, ako je tetrahydrofurán a dioxán, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetón, acetonitril a voda. V zmesi sa môžu používať dve alebo viacej týchto rozpúšťadiel v príslušnom pomere. Medzi príklady zásady patria organické amíny, ako je trietylamín, N-metylmorfolín a N,N-dimetylanilín, soli alkalických kovov, ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan sodný, hydridy kovov, ako je hydrid sodný, metoxid sodný a etoxid sodný. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa normálne používa v množstve asi 1 až 10 molámych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca (1-2). V tých prípadoch, kde R,a v zlúčenine všeobecného vzorca (III) znamená amínovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (III), ktoré sa používa, je normálne asi 1 až 50 molámych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca (1-2). Ak sa používa zásada, množstvo tejto zásady je normálne asi 1 až 5 molámych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca (1-2). Reakčná teplota je normálne asi 0 až 200 CC, výhodne asi 30 °C až 150 °C. Reakčný čas je normálne asi 0,5 až 20 hodín. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (1-3) sa môže izolovať a čistiť známymi prostriedkami na delenie/čistenie, ako je zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, náhrada rozpúšťadla, chromatografia atď.
Spôsob D
Zlúčenina všeobecného vzorca (lb) sa môže vyrobiť napríklad tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
B . <IV)· R-'Nq-'^Y—OH v ktorom symboly znamenajú rovnako, ako sa uvádza skôr, a zlúčenina všeobecného vzorca (V)
H-Ab (V), v ktorom Ab znamená rovnako, ako sa uvádza skôr, podrobí známej Mitsunobeho reakcii.
Táto reakcia sa normálne uskutočňuje v prítomnosti organickej zlúčeniny fosforu a elektrofilného činidla v takom rozpúšťadle, ktoré je proti reakcii inertné.
Medzi príklady rozpúšťadiel inertných proti reakcii patria halogénované uhľovodíky (napr. dichlórmetán, chloroform, 1,2-dichlóretán a 1,1,2,2-tetrachlóretán), aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén, chlórbenzén anitrobenzén), étery (napr. dietyléter, izopropyléter, tetrahydrofurán a dioxán), Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid a dimetylsulfoxid. Dva alebo viacej týchto rozpúšťadiel sa môže používať v zmesi v príslušných pomeroch. Rozpúšťadlá sú výhodne aromatické uhľovodíky alebo étery, zvlášť toluén alebo tetrahydrofurán.
Medzi príklady organických zlúčenín fosforu patria trifenylfosfin a tributylfosfín.
Medzi príklady elektrofilného činidla patria dietylazodikarboxylát, diizopropylazodikarboxylát a azodikarbonylpiperazín.
Množstvo organickej zlúčeniny fosforu a elektrofilného činidla, ktoré sa používa, je normálne asi 1 až 5 ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV). Reakčná teplota je normálne -50 až 150 °C, výhodne asi -10 °C až 120 °C. Reakčný čas je normálne asi 30 minút až 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (lb) sa môže izolovať a čistiť známymi prostriedkami na delenie/čistenie, ako je zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, náhrada rozpúšťadla, chromatografia atď.
Materiálové zlúčeniny a požadované zlúčeniny používané v uvedených spôsoboch A až D môžu tvoriť soli. Medzi príklady takýchto solí patria tie, na ktoré je odkaz ako soli hore uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (II), (III), (IV) a (V) sa môžu vyrábať podľa známych spôsobov (napr. spôsobmi, ktoré sa opisujú v spise WO 97/36882 alebo spôsobmi analogickými k nim).
Nasledujúce príklady sú myslené ako podrobnejší opis predloženého vynálezu a neskonštruovali sa v žiadnom prípade ako príklady definujúce rozsah vynálezu. Pokiaľ sa neuvádza ináč, % znamenajú percentá hmotnostné. Teplota miestnosti znamená teplotu 1 až 30 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparačný príklad 1 (výroba toboliek)
1. zlúčenina 1 30mg
2. jemne rozomletá celulóza 10mg
3. laktóza 19mg
4. stearát horečnatý______________________________1mg
Celkom60 mg
Položky 1., 2., 3. a 4. sa zmiešajú a naplnia sa do želatínovej tobolky.
Preparačný príklad 2 (Výroba tabliet)
1. zlúčenina 1 30g
2. laktóza 50g
3. kukuričný škrob 15g
4. vápenatá soľ karboxymetylcelulózy 44g
5. stearát horečnatý lg
1000 tabliet140 g
Celé množstvo položky 1., 2., 3. a 30 g položky 4. sa rozšľahá spolu s vodou a zmes sa po vákuovom vysušení granuluje. Granulovaná zmes sa zmieša so 14 g položky ad
4. a 1 g položky ad 5. a výsledná zmes sa na tabletovacom stroji tabletuje. Získa sa tak 1000 toboliek, z ktorých každá obsahuje 30 mg zlúčeniny 1 .
Preparačný príklad 3 (výroba toboliek)
1. zlúčenina 5 30mg
2. jemne rozomletá celulóza10 mg
3. laktóza 19mg
4. stearát horečnatý 1 mg
Celkom 60mg
Položky 12., 3. a 4. sa zmiešajú a naplnia sa do želatínovej tobolky.
Preparačný príklad 4 (Výroba tabliet)
1. zlúčenina 530 g
2. laktóza50 g
3. kukuričný škrob15 g
4. vápenatá soľ karboxymetylcelulózy44 g
5. stearát horečnatý1 g
1000 tabliet140 g
Celé množstvo položky I., 2., 3. a 30 g položky 4. sa rozšľahá spolu s vodou a zmes sa po vákuovom vysušení granuluje. Granulovaná zmes sa zmieša so 14 g položky ad 4. a 1 g položky ad 5. a výsledná zmes sa na tabletovacom stroji tabletuje. Získa sa tak 1000 toboliek, z ktorých každá obsahuje 30 mg zlúčeniny 5.
Preparačný príklad 5 (Výroba tabliet potiahnutých filmom) [Výroba poťahovacieho činidla]
209,6 g hydroxymetylpropylcelulózy 2910 (TC-5) a 42,0 g Macrogolu 6000 (polyetylénglykol 6000) sa rozpustí v 2520 g vyčistenej vody. V takto získanom roztoku sa disperguje 28,0 g oxidu titaničitého a 0,4 g žltého oxidu železitého. Získa sa tak poťahovacie činidlo.
[Výroba tabliet bez poťahu]
V granulačnej sušiarni s fluidným lôžkom (FD-3S, Powrex) sa rovnomerne premieša 62,5 g zlúčeniny 5,3738 g laktózy a 750,0 g kukuričného škrobu. V sušičke sa uskutoční granulácia, pričom sa rozprašuje vodný roztok, v ktorom je rozpustené 150 g hydroxypropylcelulózy (HPC-L). Potom sa uskutoční sušenie v granulačnej sušiarni s fluidným lôžkom.
Získané granuly sa rozdrvia v práškovacom mlyne Power-Mill Pulverizer (P-3, Showa Machinery Co., Ltd.) s 1,5 mm priemerom otvorov v site. Získa sa tak rozpráškovaný prášok. K 4136 g tohto rozpráškovaného prášku sa pridá 220 g sodnej soli kroskarmelózy a 44 g stearátu horečnatého. Táto zmes sa mieša v bubnovom mixéri (TM-15, Showa Machinery Co., Ltd.). Získajú sa granuly na tabletovanie. Tabletovaním získaných granúl na rotačnom tabletovacom stroji (Correct 19K, Kikusi Seisakusho Co., Ltd.) s ot16 vormi s priemerom 8,5 mm sa získajú hladké tablety s hmotnosťou 200 mg (lisovací tlak: 7 KN/otvor).
[Výroba tabliet potiahnutých filmom]
Uvedené poťahovcie činidlo sa rozpráši na získané nepoťahované tablety v poťahovacom stroji Driacoatcr (DRC500, Powrex). Získa sa 19 000 filmom potiahnutých tabliet, ktoré majú nasledovné zloženie a obsahujú 2,5 mg zlúčeniny 5 v jednej tablete.
Predpis pre nepoťahované tablety (zloženie jednej tablety)
1. zlúčenina 5 2. laktóza 3. kukuričný škrob 4. sodná soľ kroskarmelózy 5. hydroxypropylcelulóza 6. stearát horečnatý 2,5 mg 149,5 mg 30,0 mg 10,0 mg 6,0 mg 2,0 mg
Celkom 200,0 mg
Predpis pre tablety potiahnuté filmom (zloženie jednej tablety)
1. nepoťahovaná tableta 2. hydroxymetylcelulóza 2910 3. Macrogol 6000 4. oxid titaničitý 5. žltý oxid železitý 200,0 mg (zložky filmu) 5,24 mg 1,05 mg 0,7 mg 0,001 mg
Celkom 207,0 mg
Preparačný príklad 6 (Výroba tabliet potiahnutých filmom)
000 tabliet potiahnutých filmom, ktoré majú nasledovné zloženie a obsahujú 15 mg zlúčeniny 5 v jednej tablete, sa vyrobilo rovnakým spôsobom ako v preparačnom príklade 5 až na to, že množstvo zlúčeniny 5 a množstvo laktózy bolo 370,5 g, respektíve 3425 g.
Predpis pre nepoťahované tablety (zloženie jednej tablety)
1. zlúčenina 5 15,0 mg
2.laktóza 137,0 mg
3. kukuričný škrob 30,0 mg
4. sodná soľ kroskarmelózy 10,0 mg
5. hydroxypropylcelulóza 6,0 mg
6. stearát horečnatý 2,0 mg
Celkom 200,0 mg
Predpis pre tablety potiahnuté filmom (zloženie jednej tab-
lety)
1. nepoťahovaná tableta 200,0 mg
(zložky filmu)
2. hydroxymetylcelulóza 2910 5,24 mg
3. Macrogol 6000 1,05 mg
4. oxid titaničitý 0,7 mg
5. žltý oxid železitý 0,001 mg
Celkom 207,0 mg
Preparačný príklad 7 (Výroba tabliet potiahnutých filmom)
000 tabliet potiahnutých filmom, ktoré majú nasledovné zloženie a obsahujú 60 mg zlúčeniny 5 v jednej tablete, sa vyrobilo rovnakým spôsobom ako v preparačnom príklade 5 až na to, že použité množstvo zlúčeniny 5 a množstvo laktózy bolo 1500,0 g, respektíve 2300 g.
Predpis pre nepoťahované tablety (zloženie jednej tablety)
1. zlúčenina 5 60,0 mg
2. laktóza 92,0 mg
3. kukuričný škrob 30,0mg
4. sodná soľ kroskarmelózy 10,0mg
5. hydroxypropylcelulóza 6,0mg
6. stearát horečnatý____________________________2,0mg
Celkom 200,0 mg
Predpis pre tablety potiahnuté filmom (zloženie jednej tablety)
1. nepoťahovaná tableta 200,0 mg
(zložky filmu)
2. hydroxymetylcelulóza 2910 5,24 mg
3. Macrogol 6000 1,05 mg
4. oxid titaničitý 0,7 mg
5. žltý oxid železitý 0,001 mg
Celkom 207,0 mg
Referenčný príklad 1A
Kultivácia Schwannových buniek
Schwannove bunky sa pripravili tak, že sa dorzálny koreňový uzol miechy, ktorý sa získa od 10 novonarodených krýs SD podrobí spracovaniu s enzýmom použitím 0,25 % trypsínu obsahujúceho 0,01 % deoxyribonukleázy (DNasa, produkuje Sigma), potom nasleduje klonovanie zo skupiny získaných buniek. Bunky sa teda distribuovali na Petriho misky s priemerom 60 mm potiahnuté poly-L-lyzínom a inkubovali sa v minimálnom esenciálnom médiu obsahujúcom 10 % plodového teľacieho séra (FCS), 0,5 % glukózy, 20 Mg/ml gentamycínu a 2,5 Mg/ml amfotericínu B. Po 3-dňovej inkubácii sa médium nahradí rovnakými médiami doplnenými cytozinarabinozidovým inhibítorom DNA syntézy. Nasledujú ďalšie dva dni inkubácie, aby sa odstránili fibroblasty vykazujúce rýchly rast. Potom sa médium nahradí čerstvým médiom pripraveným doplnením 50 Mg/ml hovädzieho hypofyzálneho extraktu (vyrába Sigma) a 10'3 M forskolínu (vyrába Sigma) namiesto 10'5 M inhibítora DNA syntézy, čim sa aktivuje proliferácia Schwannových buniek. Takto získané Schwannove bunky sa kultivovali použitím Dulbeccom modifikovaného Eagleho média (DMEM) doplneného 10 % FECS. Schwannove bunky sa teda distribuovali na dosky so 48 jamkami potiahnuté polyL-lyzínom a kultivovali sa v inkubátore s oxidom uhličitým (37 °C, 5 % oxidu uhličitého) do konfluencie. Po odstránení média sa bunky premyjú DMEM obsahujúcim 0,5 % hovädzieho sérového albumínu (frakcia V, vyrába Sigma). DMEM doplnené 0,5 % hovädzieho sérového albumínu a obsahujúci vopred stanovenú koncentráciu testovanej zlúčeniny sa pridá k Schwannovým bunkám. Schwannove bunky sa kultivujú v inkubátore s oxidom uhličitým 24 hodín.
Experimentálny príklad 1
Aktivita podporujúca tvorbu/sekréciu neurotropínu
Izoluje sa kultivačná kvapalina, ktorá sa získala v každej etape referenčného príkladu 1A a testuje sa na obsah neurotropínu. NFG sa analyzoval spôsobom enzýmovej imunoanalýzy opísanej Murasom a spol. v Biochemistry lnternational 1990, 22, 807. Anti-NGF protilátka (100 Mg/ml) (protilátka získaná použitím myšieho NGF ako antigénu a imunizovaním novozélandských bielych králikov) sa rozdelí na 10 m1 podiely do jamôk dosiek s 96 jamkami s guľatým dnom. Nechá sa prebiehať absorpcia protilátky počas dvoch hodín státím pri teplote miestnosti. Po odstránení protilátky sa každá jamka trikrát premyje premývacím roztokom. Do každej jamky sa umiestni 10 m! podiel izolovanej kultivačnej kvapaliny alebo štandardného NGF roztoku a dosky sa nechajú stáť 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po treťom premytí každej jamky sa do nich pridá 20 pi biotinylovanej anti-NGF protilátky (35 ng/ml) a ne chajú sa stáť cez noc pri 4 °C. Biotinylovaná anti-NGF protilátka sa pripraví pridaním N-hydroxysukcínimidovaného esteru D-biotinyl-í-aminokaprónovej kyseliny (0,48 mg/gl, vyrába Boehringer Mannheim) k IgF (35 ng/100 gl). Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa reakcia skončí 100 gl IM Tris-hydrochloridového tlmivého roztoku (pH 8,0). Po premytí biotinylovanej anti-NGF protilátky sa pridá 20 gl 0-D-galaktozidázou označeného streptovidínu (vyrába Boehringer Mannheim) a zmes sa nechá stáť jednu hodinu pri teplote miestnosti. Po premytí sa k substrátu pridá 30 gl 4-metylumbeliferyl-jS-D-galaktozidu (vyrába Sigma) (10 gg/gl) a reakcia sa nechá prebiehať 4 hodiny pri teplote miestnosti a skončí sa pridaním 130 gl 0,1 M tlmivého roztoku glycínhydroxid sodný (pH 10,3). Stanoví sa intenzita fluorescencie produkovaná 4-metylumbeliferónom (Ex: 360 nm, Em: 450 nm). Množstvo NGF sa vypočíta na základe štandardnej krivky a vyjadrí sa v pojmoch relatívnej multiplicity vzhľadom na množstvo NGF (kontrola) produkovaného a sekretovaného bunkami ošetrenými rovnakým spôsobom bez pridania testovanej zlúčeniny. BDNF sa stanovuje rovnakým spôsobom ako pri testovaní NGF, použitím anti-BDNF protilátky (produkované Promega) a štandardného BDNF (produkovaný Peprotech).
Zlúčeniny 1 a 5 vykazovali vynikajúcu aktivitu spočívajúcu v podporovaní tvorby/sekrécie NGF a BDNF v koncentráciách 10‘4 až 108M.
Experimentálny príklad 2
Aktivita podporovania tvorby/sekrécie neurotropínu v periférnom a mozgovom tkanive myši
Model diabetickej neuropatie sa pripravil podaním injekcie streptozotocínu (STZ) do chvostovej cievy 6-týždňových krysích samcov SD v dávke 70 mg/kg telesnej hmotnosti. Po 4 týždňoch sa orálne podávala dávka 0,1 mg/kg až 3 mg/kg telesnej hmotnosti zlúčeniny 5 počas 4 týždňov. Každé tkanivo sa izolovalo. Zhromaždené tkanivá sa doplnili 25 až 40-násobkom tlmivého roztoku spôsobujúceho popraskanie buniek (0,1 M Tris-hydrochloridový tlmivý roztok, pH 7,6, obsahujúci IM chlorid sodný, 2 % BSA, 2mM EDTA, 80 jednotiek trypsínu/1 aprotinínu a 0,02 % azid sodný) v pojmoch hmotnosti vlhkého tkaniva, ktoré sa podrobilo pôsobeniu ultrazvuku. Po 30 minútach odstreďovania pri 15 000 otáčkach za minútu sa supematant použije ako vzorka a obsahy NGF a BDNF sa stanovia rovnakým spôsobom ako v experimentálnom príklade 1.
Zlúčenina 5 vykazovala vynikajúcu aktivitu podporovania tvorby/sekrécie NGF a BDNF v takých miestach, ako je ischiatický nerv a hippokampus. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
BDNF (ng/g tkaniva) NGF (pg/g tkaniva)
Ošetrenie ischiat. nerv hippokampus ischiat. nerv hippokampus
Bez ošetrenia 6,0 ±1,1* 3,4 ±0,6* 430 ±127 621 ±166
Skupina s dávkou STZ 3,7 ±0,9 2,7 ±0,5 282 ±173 524 ±107
Skupina s dávkou STZ + zlúčenina 5,0 ±0,6* 3,5 ±0,3* 495 ±143* 738±105*
J stred ±SD (n = 8 až 9)
*: p < 0,05 oproti STZ skupine (t-test)
Experimentálny príklad 3
Model diabetickej neuropatie sa pripravil podaním injekcie streptozocínu (STZ) do chvostovej cievy 6-týždňových krysích samcov SD v dávke 70 mg/kg telesnej hmotnosti. Po 4 mesiacoch sa orálne podávalo 10 mg/kg telesnej hmotnosti/deň zlúčeniny 5, ktorá sa suspendovala v 0,5 % (hmotn. k obj. dielom) metylcelulózy počas 4 mesiacov. Po podaní sa krysy anestetizovali pentobarbitalom a telesná teplota krýs sa udržiavala na 37 °C použitím vyhrievanej teplej platničky a elektrickej lampy.
Potom sa stanovili rýchlosti vodivosti motorických nervov a zmyslových nervov použitím testujúceho indukčný potenciál (Nauropack 2, vyrába Nihon Kohden) nasledujúcim spôsobom.
[Stanovenie rýchlosti vodivosti motorického nervu]
Do stehna alebo členku krýs sa umiestnia ihlové elektródy. Potom sa ischiatický nerv alebo tibiálny nerv stimuluje v zásade 1,6 mA a z chodidlového svalu sa zaznamenáva akčný potenciál. Rýchlosť vodivosti motorického nervu sa vypočíta zo vzdialenosti a z latencie dvoch rôznych stimulačných miest.
[Stanovenie rýchlosti vodivosti zmyslového nervu]
Proximálne alebo distálne polohy lýtkového nervu krýs sa stimulujú v zásade 0,8 mA. Zaznamenáva sa potenciál na koži chodidla. Rýchlosť vodivosti zmyslového nervu sa vypočíta zo vzdialenosti a z latencie dvoch rôznych stimulačných miest.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 2. V tejto tabuľke MN’CV a SVCV predstavujú rýchlosť vodivosti motorického nervu, respektíve rýchlosť vodivosti zmyslového nervu.
Tabuľka 2
Ošetrenie MNCV (m/s) SNCV (m/s)
Bez ošetrenia Skupina s dávkou STZ Skupina s dávkou STZ + zlúčenina 5 53,2 ±4,9## 38,6 ±3,5 54,9 ±7,9** 40.7 ±5,5## 29,9 ±2,5 41.7 ±7,9**
stred ± SD (n = 5 až 8) **: p < 0,01 oproti STZ skupine (Dunnetov test) ##: p < 0,01 oproti STZ skupine (t-test)
Ako vidieť z tabuľky 2, rýchlosti vodivosti motorického nervu a zmyslového nervu sa pri porovnaní s normálnou skupinou znížili u skupín, ktorým sa podala dávka STZ. U skupiny, ktorej sa však podala dávka zlúčeniny 5, zaznamenali sa rýchlosti vodivosti týchto nervov.
Experimentálny príklad 4
Model diabetickej neuropatie sa pripravil podaním injekcie streptozocínu (STZ) do chvostovej cievy 6-týždňových krysích samcov SD v dávke 70 mg/kg telesnej hmotnosti. Po 4 mesiacoch sa orálne podávalo 10 mg/kg telesnej hmotnosti/deň zlúčeniny 5, ktorá sa suspendovala v 0,5 % (hmotn. k obj. dielom) metylcelulózy počas 1 mesiaca. Po podaní sa uskutočnil test hyperalgézie použitím algezioméru stimulujúceho tlak (vyrába Ugo Basil), aby sa stanovil prah bolesti zadnej tlapky.
Medzitým sa izolovali mosty z mozgového kmeňa, aby sa stanovili obsahy neurotropných faktorov. Obsahy BDNF sa stanovili podobným spôsobom ako v experimentálnom príklade 2. Obsahy NT-3 sa stanovili podobným spôsobom ako v experimentálnom príklade 2 okrem toho, že sa použila anti-NT-3 protilátka (Brain Res. 1994, 12, 143 až 146; Clin. Chim. Acta 1994, 227, 23 až 36.).
Výsledky sú uvedené v tabuľkách 3 a 4.
Tabuľka 3
Ošetrenie Prah bolesti
Bez ošetrenia Skupma s dávkou STZ Skupina s dávkou STZ + zlúčenina 5 117±8## 74 ±8 109±19**
stred ±SD(n = 10) **: p < 0,01 oproti STZ skupine (Dunnetov test) ##: p < 0,01 oproti STZ skupine (t-test)
Tabuľka 4
Ošetrenie BDNF (pg/g tkaniva) NT-3 (pg/g tkaniva)
Bez ošetrenia 3209 ±883## Skupina s dávkou STZ 1447 ±794 Skupina s dávkou STZ ±zlúčenina 5 4151 ±1161** 323 ±64## 215 ±58 352 ±118**
stred ±SD(n = 10) **: p < 0,01 oproti STZ skupine (Dunnetov test) ##: p < 0,01 oproti STZ skupine (t-test)
Ako je vidieť z tabuľky 3, prah bolesti sa znížil u skupiny, ktorej sa podala dávka STZ, pri porovnaní s normálnou skupinou, ktorá vykazovala hyperalgéziu. Ale v skupine, ktorej sa podávala dávka zlúčeniny 5, sa hyperalgézia zmiernila.
Ako sa uvádza v tabuľke 4, množstvo BDNF a NT-3 v mostoch sa pri porovnaní s normálnou skupinou znížilo u skupiny, ktorej sa podala dávka STZ. Ale u skupiny, ktorej sa podala dávka so zlúčeninou 5, sa tieto množstvá zvýšili.
Príklad 1
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (500 mg), 2-metylfenolu (340 mg), tributylfosfínu (640 mg) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 1,37 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 5 hodín pri rovnakej teplote. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2 : 3, objemové diely). sa izolujú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazolu (385 mg, 60 %). Tieto kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi acetónizopropyléter. Získajú sa bezfarebné hranolčeky. Teplota topenia 110 až 111 °C. NMR spektrum (CDClj, δ): 2,15 až 2,35 (2 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 3,18(2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,06 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8 Hz), 6,87 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,05 až 7,2 (2 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,61 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 2
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (500 mg), 4-metoxyfenolu (390 mg), tributylfosfínu (640 mg) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 1,37 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2 : 3, objemové diely), sa izolujú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu (490 mg, 73 %). Tieto kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi izopropyléterhexán. Získajú sa bezfarebné ihličky. Teplota topenia 53 až 54 °C.
Príklad 3
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (500 mg), 3-metoxyfenolu (390 mg), tributylfosflnu (640 mg) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 1,37 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2 : 3, objemové diely), sa izoluje 4-(4-chlórfenyl)-[3-(3-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyljoxazol (470 mg, 70 %) ako olej. NMR spektrum (CDClj, δ): 1,9 až 2,1 (4 H, m), 2,77 (3 H, s), 3,02 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,82 (3 H, s), 4,06 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,85 až 6,95 (4 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,5 H, 7,46 (1 H, d, J = 1,5 H, 7,61 (1 H, d, J= 1,5 Hz).
Príklad 4
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (500 mg), 2-etoxyfenolu (435 mg), tributylfosfínu (640 mg) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 1,37 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 18 hodín. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2 : 3, objemové diely), sa izolujú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-etoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyljoxazolu. Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetáthexán sa získa 390 mg (57 %) bezfarebných ihličiek. Teplota topenia 96 až 97 °C.
Príklad 5
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-mety!-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (300 mg), 2-metoxyfenolu (340 mg), tributylfosfínu (550 mg) a tetrahydrofuránu (15 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 1,18 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 24 hodín. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2:3, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[4-(2-metoxyfenoxy)butyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu (275 mg, 69 %). Tieto kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom. Získajú sa bezfarebné ihličky. Teplota topenia 72 a73 °C.
Príklad 6
K zmesi 4-(5-chlór-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (670 mg), metyl-2-hydroxybenzoátu (320 mg), trifenylfosfínu (551 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 957 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa izolujú kryštály metylesteru 4-[4-[4-(5-chlór-2-tienyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyl]butoxy]benzoovej kyseliny (520 mg, 51 %). Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátizopropyléter sa získajú bezfarebné hranolčeky. Teplota topenia 111 až 112 °C.
Príklad 7
K zmesi 4-(5-chlór-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (500 mg), 4-kyanfenolu (192 mg), trifenylfosfínu (505 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 836 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etyla cetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa izolujú kryštály 4-(5-chlór-2-tienyl)-5-[4-(4-kyanfenoxy)butyl-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu (650 mg). Prekryštalizovaním týchto kryštálov zo zmesi etylacetátizopropyléter sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 110 až 114 °C.
Príklad 8
Zmes 4-[4-(5-chlór-2-tienyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyl]butyl]-metánsulfonátu (350 mg), 4-chlórfenolu (259 mg), bezvodého uhličitanu draselného (276 mg) a N,N-dimetylformamidu (5 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 85 až 90 °C. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu a výsledná zmes sa premyje 100 ml vody a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení organickej vrstvy sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa izolujú kryštály 5-[4-(4-chlórfenoxy)butyl]-4-(5-chlór-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu. Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátizopropyléter sa získajú svetložlté hranolčeky (175 mg, 50 %). Teplota topenia 81 až 82 °C.
Priklad 9
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (3,32 g), metylesteru 4-hydroxybenzoovej kyseliny (2,28 g), trifenylfosfínu (3,93 g) a tetrahydrofuránu (50 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 6,53 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály metylesteru 4-[4-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]butoxyjbenzoovej kyseliny. Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetáthexán sa získajú bezfarebné ihličky (3,81 g, 82 %). Teplota topenia 106 až 108 °C.
Priklad 10
K zmesi metylesteru 4-[4-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]butoxy]benzoovej kyseliny (930 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa postupne pridá hydrid lítnohlinitý (76 mg) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá 0,3 ml vody, zmes sa sfiltruje a zvyšok na filtračnom papieri sa premyje etylacetátom. Po zahustení filtrátu sa k zvyšku pridá izopropyléter. Získajú sa kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[4-(4-hydroxymetylfenoxy)butyl]-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)oxazolu (750 mg, 86 %). Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátizopropyléter sa získajú bezfarebné hranolčeky. Teplota topenia 106 až 107 °C.
Priklad 11
K zmesi metylesteru 4-[4-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]butoxy]benzoovej kyseliny (1,86 g), tetrahydrofuránu (20 ml) a etanolu (10 ml) sa pridá 15 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri 60 až 65 °C. Reakčná zmes sa zahustí a potom sa zriedi 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej. Výsledná zrazenia sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Získajú sa tak kryštály 4-(4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]butoxy]benzoovej kyseliny. Rekryštalizáciou zo zmesi tetrahydrofuránizopropyléter sa získajú bezfarebné hranolčeky (1,15 g, 51 %). Teplota topenia 214 až 216 °C.
Príklad 12
Zmes 3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyljpropylj-metánsulfonátu (800 mg), 4-trifluórmetoxyfenolu (713 mg), bezvodého uhličitanu draselného (553 mg) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša dve hodiny pri teplote 85 až 90 °C. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje 0,5N vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 50 ml) a vodou (100 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení organickej vrstvy sa zvyšok schromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(4-trifluórmetoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátizopropyléter sa získajú svetložlté hranolčeky (594 mg, 61 %). Teplota topenia 85 až 86 °C.
Príklad 13
Zmes 3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyljpropylmetánsulfonátu (800 mg), 4-kyanfenolu (477 mg), bezvodého uhličitanu draselného (553 mg) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša dve hodiny pri teplote 85 až 90 °C. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje 0,5N vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 50 ml) a vodou (100 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení organickej vrstvy sa zvyšok schromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(4-kyanfenoxy)propyl]-2-(2-mctyl-l-imidazolyl)oxazolu. Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátizopropyléter sa získajú svetložlté hranolčeky (700 mg, 84 %). Teplota topenia 93 až 94 °C.
Príklad 14
Zmes 3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyljpropylmetánsulfonátu (1,05 g), 4-trifluórmetylfennolu (650 mg), bezvodého uhličitanu draselného (574 mg) a N,N-dimctylformamidu (10 ml) sa mieša dve hodiny pri teplote 85 až 90 °C. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje 0,5N vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 50 ml) a vodou (100 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení organickej vrstvy sa zvyšok schromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (3 : 2, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(4-trifluórmetylfenoxy)propyi]oxazolu. Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátizopropyléter sa získajú svetložlté hranolčeky (299 mg, 24 %). Teplota topenia 80 až 82 °C.
Príklad 15
K zmesi 4-(5-chlór-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazoibutanolu (170 mg), 2-metoxyfenolu (124 mg), tributylfosfinu (202 mg) a tetrahydrifuránu (5 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 435 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 14 hodín. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1 objemové diely), sa izolujú kryštály 4-(5-chlór-2-tienyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetáthexán sa získajú bezfarebné hranolčeky (64 mg, 29 %). Teplota topenia 81 až 82 °C.
Príklad 16
Zmes etylesteru 2-chlór-4-(5-chlór-2-tienyl)-5-oxazolbutánovej kyseliny (1,50 g), práškového zinku (4,50 g) a kyseliny octovej (30 ml) sa mieša za zahrievania jednu hodinu pod spätným chladičom. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa zriedi 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Zahustením sa získa 1,18 g oleja. Tento olej sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml), ku ktorému sa postupne za chladenia ľadom pridá hydrid lítnohlinitý (127 mg). Výsledná zmes sa mieša hodinu. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá voda (0,5 ml). Výsledná zmes sa sfiltruje a zvyšok na filtračnom papieri sa premyje etylacetátom. Filtrát sa zahustí. Získa sa tak 4-(5-chlór-2-tienyl)-5-oxazolbutanol ako olej (800 mg, 69 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,5 až 1,9 (5 H, m), 2,91 (2 H, t, J = = 7,0 Hz), 3,69 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,05(1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,76(1 H, s).
Príklad 17
K zmesi 4-(5-chlór-2-tienyl)-5-oxazolbutanolu (800 mg), 2-metoxyfenolu (770 mg), tributylfosfínu (1,24 g) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 2,61 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 :4 objemové diely), sa izolujú kryštály 4-(5-chlór-2-tienyl)-5-[4-(2-metoxyfenoxy)butyl]oxazolu ako olej (420 mg, 37 %). NMR spektrum (CDClj, ô): 1,8 až 2,0 (4 H, m), 2,96 (2 H, t, J = 7,0 Hz). 3,85 (3 H, s), 4,05 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,85 až 6,95 (5 H, m), 7,04 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 7,76 (1 H, s).
Príklad 18
Zmes etylesteru 5-bróm-5-(5-chlór-2-tiofenylkarbonyl)valerovej kyseliny (1,46 g), tiomočoviny (0,64 g) a etanolu (10 ml) sa mieša pri zahrievaní dve hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa 1,30 g pevnej žltej látky. Táto pevná látka sa rozpustí v kyseline octovej (20 ml), ku ktorej sa pridá 2,5-dimetoxytetrahydrofurán (518 g). Zmes sa mieša jednu hodinu pri zahrievaní pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zriedi 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Zahustením sa získa 1,40 g žltého oleja. Tento olej sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml), ku ktorému sa postupne pridáva hydrid lítnohlinitý (152 g) za chladenia ľadom. Zmes sa mieša jednu hodinu. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá voda (0,5 ml). Reakčná zmes sa sfiltruje a zvyšok na filtračnom papieri sa premyje etylacetátom. Filtrát sa zahustí. Získa sa tak 1,08 g žltého oleja. K zmesi tohto oleja (1,08 g), 2-metoxyfenolu (745 mg), tributylfosfínu (1,20 g) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 2,61 g). Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 4, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(5-chlór-2-tienyl)-5-[4-(2-metoxyfenoxy)butyl]-2-(l-pyrol)tiazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetáthexán sa získajú svetložlté hranolčeky (584 g, celkový výťažok zo štvorstupňovej reakcie 32 %). Teplota topenia 77 až 78 °C.
Príklad 19
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (600 mg), 2-metoxyfenolu (500 mg), tributylfosfínu (800 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 1,74 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-( 1 -imidazolyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazolu (272 mg, 34 %). Tieto kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi acetónhexán. Získajú sa bezfarebné hranolčeky. Teplota topenia 109 až 110 °C.
Príklad 20
Zmes 4-(4-chlórfenyl)-2-(l-pyrazoyl)-5-oxazolpropanolu (1,02 g), 2-metoxyfenolu (1,20 g), kyanmetyléntributylfosforanu (2,0 g, vyrába Tokyo Kasei) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa mieša v dusíkovej atmosfére 1 hodinu pri 40 až 45 °C. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 2, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(l-pyrazolyl)oxazolu (702 mg, 51 %). Rekryštalizáciou zo zmesi acetónhexán sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 103 až 104 °C.
Príklad 21
Zmes 4-(4-chlórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-5 -oxazolpropanolu (0,61 g), 2-metoxyfenolu (500 mg) a kyanmetyléntributylfosforanu (1,0 g, vyrába Tokyo Kasei) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa mieša v dusíkovej atmosfére 1 hodinu pri 55 až 60 °C. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 3, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(l H-1,2,4-triazol-1 yl))oxazolu (553 mg, 67 %). Rekryštalizáciou zo zmesi acetónhexán sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 106 až 107 °C.
Príklad 22
Zmes etylesteru 5-bróm-5-(4-chlórbenzoyl)valerovej kyseliny (17,4 g), tiomočoviny (4,57 g) a etanolu (5 0 ml) sa mieša dve hodiny pri zahrievaní pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naleje do vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa tak etylester 2-amino-4-(4-chlórfenyl)-5-tiazolbutánovej kyseliny (14,6 g, 85 %) ako svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 114 až 115 °C.
Príklad 23
K zmesi etylesteru 2-amino-4-(4-chlórfenyl)-5-tiazolbutánovej kyseliny (6,50 g), bezvodého chloridu meďnatého (4,03 g) a acetonitrilu (50 ml) sa prikvapká fôre-butylnitrit (3,09 g) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:4, objemové diely), sa získa žltý olej (6,00 g). K zmesi tohto oleja (6,00 g), 2-metylimidazolu (3,00 g) a Ν,Ν-dimetylformamidu (20 ml) sa postupne pridá hydrid sodný (60 % (hmotn.) v oleji, 1,0 g) za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa naleje do vody (200 ml) a extra hujc sa etylacetátom (3 x 150 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahusti sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa žltý olej etylesteru 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-tiazolbutánovej kyseliny (2,00 g, 29 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,24 (3 H, t, J = = 7 Hz), 1,95 až 2,15 (2 H, m), 2,40 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,71 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H. q, J = 7 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 24
Etylester 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-tiazolbutánovej kyseliny (2,00 g) sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu, ku ktorému sa postupne pridá hydrid lítnohlinitý (195 mg) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá voda (0,5 ml), výsledná zmes sa sfiltruje a zvyšok na filtračnom papieri sa premyje etylacetátom. Fíltrát sa zahustí a získajú sa tak kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-tiazolbutanolu (1,28 g, 72 %). Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetáthexán sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 98 až 99 °C.
Príklad 25
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-tiazolbutanolu (600 mg), 2-metoxyfenolu (434 mg), tributylfosfínu (707 mg) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa prikvapká toluénový roztok dietylazodikarboxylátu (40 %, 1,52 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[4-(2-metoxyfenoxy)butyl]-2-(2-metyl-1 -imidazolyljtiazolu. Prekryštalizovaním zo zmesi acetónhexán sa získajú svetložlté hranolčeky (395 mg, 51 %). Teplota topenia 105 až 107 °C.
Príklad 26
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-tiazolbutanolu (348 mg), 2-kyanfenolu (238 mg), tributylfosfínu (404 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá 1 ,ľ(azodikarbonyl)dipiperidín (504 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri 60 až 70 °C. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje etylacetátom, sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[4-(2-kyanfenoxy)butyl]-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-tiazolu. Prekryštalizovaním zo zmesi acetóndictyléter sa získajú svetložlté hranolčeky (193 mg, 43 %). Teplota topenia 109 až 110 °C.
Príklad 27
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (635 mg), 2-kyanfenolu (479 mg), tributylfosfinu (808 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidín (1,08 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri 60 až 70 °C. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-kyanfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)oxazolu. Prekryštalizovaním zo zmesi acetónizopeopyléter sa získajú svetložlté hranolčeky (677 mg, 82 %). Teplota topenia 136 až 137 °C.
Príklad 28
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-pyridinylsulfanyl)-5-oxazolpropanolu (340 mg), 2-metoxyfenolu (250 mg), tributylfosfínu (400 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá 1,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (500 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša I hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:4, objemové diely), sa získa 4-(4-chlórfenyl)-5-[3(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-pyridylsulfanyl)oxazol ako olej (251 mg, 57 %). NMR spektrum (CDC13, ô): 2,20 až 2,35 (2 H, m), 3,17 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,05 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,10 až 7,20 (1 H, m), 7,25 až 7,40 (3 H, m), 7,55 až 7,65 (3 H, m), 8,44 (1 H, d, J = 4 Hz).
Príklad 29
Zmes metylesteru 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-oxazolpropiónovej kyseliny (2,00 g), 2-merkaptopyrimidínu (819 mg), bezvodého uhličitanu draselného (1,10 g) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa zahrieva na 100 až 110 °C za miešania 4 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa zahustí. Zvyšok sa schromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:4, objemové diely), sa získa metylester 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)-5-oxazolpropiónovej kyseliny ako žltý olej (1,42 g, 57 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 2,79 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,30 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,67 (3 H, s), 7,08 (1
H, t, J = 5 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (2 H, d, J = = 8,5 Hz), 7,53 (2 H, d, J= 5 Hz).
Príklad 30
Metylester 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)-5-oxazolpropiónovej kyseliny (1,42 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml), ku ktorému sa postupne pridá hydrid lítnohlinitý (100 mg) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá voda (0,2 ml). Výsledná zmes sa sfiltruje a zvyšok na filtračnom papieri sa premyje etylacetátom. Po zahustení filtrátu sa zvyšok schromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely) sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)-5-oxazolpropanolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónizopropyléter sa získajú svetložlté hranolčeky (210 mg, 23 %). Teplota topenia 99 až 101 °C.
Príklad 31
K zmesi 2-(2-pyrimidinylsulfanyl)-4-(4-chlórfenyl)-5-oxazolpropanolu (174 mg), 2-metoxyfenolu (124 mg), tributylfosfínu (202 mg) a tetrahydrofuránu (5 ml) sa pridá
I, 1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (252 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 3, objemové diely) sa získa 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-pyridylsulfanyl)oxazol ako olej (182 mg, 80 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 2,20 až 2,40 (2 H, m), 3,21 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,85 (3 H, s), 4,08 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,80 až 6,95 (4 H, m), 7,05 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,48 (2H, d, J = 5 Hz).
Príklad 32
Etylester 2-amino-4-(4-chlórfenyl)-5-tiazolbutánovej kyseliny (3,25 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml), ku ktorému sa postupne pridá hydrid lítnohlinitý (380 mg) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá dekahydrát síranu sodného (2,0 g). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút a potom sa sfiltruje. Zvyšok na filtračnom papieri sa premyje etylacetátom. Po zahustení filtrátu sa zvyšok schromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (3:1, objemové diely) sa získajú kryštály 2-amino-4-(4-chlórfenyl)-5-tiazolbutanolu (1,80 g6372 %). Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátdietyléter sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 119 až 121 °C.
Príklad 33
K zmesi 2-amino-4-(4-chlórfenyl)-5-tiazolbutanolu (565 mg), 2-metoxyfenolu (496 mg), tributylfosfínu (808 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (750 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátom s hexánom (1 : 3, objemové diely), sa získa 579 mg svetložltých hranolčekov. Teplota topenia 57 až 59 °C (acetónizopropyléter). Výsledky analýzy ukazovali, že tieto kryštály sú zlúčeninou, ktorá pochádza z kondenzácie 1 : 1 2-amino-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]tiazolu a tributylfosfínu. NMR spektrum (CDC13, δ): 0,92 (9 H, t, J = 7 Hz), 1,30 až 2,15 (20 H, m), 2,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,98 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 6,95 (4 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,47(2 H, d, J =8,5 Hz).
K zmesi týchto kryštálov (348 mg), bezvodého chloridu meďnatého (150 mg) a acetonitrilu (10 ml) sa prikvapká terc-butylnitrit (120 mg) za chladenia vodou. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Frakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 4, objemové diely), sa získa žltý olej 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]tiazolu (135 mg, 59 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,80 až 2,00 (4 H, m), 2,96 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,00 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,35 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 34
Etylester 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-oxazolpropiónovej kyseliny (9,00 g) sa rozpusti v 100 ml tetrahydrofuránu. Tento roztok sa ochladí na -78 °C. Za miešania sa prikvapká IN roztok hydridu diizobutylhlinitého v toluéne (65 ml). Po skončení prikvapkávania sa chladiaci kúpeľ odstráni, aby sa vnútorná teplota zvýšila na -20 °C. K reakčnej zmesi sa pridá dekahydrát síranu sodného (10,0 g) a teplota sa nechá stúpať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa sfiltruje. Zvyšok na filtračnom papieri sa premyje etylacetátom. Filtrát sa zahustí. Získajú sa tak kryštály 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-oxazolpropanolu (7,00 g, 86 %). NMR spektrum (CDClj, ô): 1,90 až 2,10 (2 H, m), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,73 (2 H, t, 1= 6 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 35
K zmesi 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-oxazolpropanolu (1,28 g), 2-metoxyfenolu (931 mg), tributylfosfínu (1,52 g) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,89 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 4, objemové diely) sa získajú kryštály 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-oxazolu, Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky (1,00 g, 56 %). Teplota topenia 81 až 82 °C.
Príklad 36
K zmesi 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazolu (394 mg), 2-merkapto-l-metylimidazolu (229 mg) a N,N-dimetylformamidu (5 ml) sa pridá hydrid sodný (80 mg) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri 80 až 90 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (100 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení organickej vrstvy sa zvyšok podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(l-metyl-2-imidazolylsulfanyljoxazolu.
Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky (200 mg, 34 %). Teplota topenia 118 až 119 °C.
Príklad 37
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (300 mg), 3-merkapto-l-propanolu (200 mg), bezvodého uhličitanu draselného (400 mg) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva a potom premyje vodou (100 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení organickej vrstvy sa zvyšok podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(3-hydroxy-l-propylsulfanyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky (201 mg, 59 %). Teplota topenia 77 až 78 °C.
Príklad 38
K zmesi 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), DL-alaniolu (150 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá za chladenia ľadom hydrid sodný (80 mg). Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (600 mg) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalšiu hodinu. K reakčnej zmesi sa pridá voda (1,0 ml). Zmes sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 4, objemové diely), sa získajú kryštály N-[2-[4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-oxazolyloxy]-l-metyletyl]trifluóracetamidu. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s hexánom sa získajú svetložlté hranolčeky (222 mg, 43 %). Teplota topenia 92 až 95 °C.
Príklad 39
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (378 mg), morfolínu (435 mg) a 2-butanónu (10 ml) sa mieša pri zahrievaní pod spätným chladičom dve hodiny. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % (hmotn.) vodným roztokom kyseliny citrónovej (100 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení organickej vrstvy sa zvyšok rekryštalizu je zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa tak svetložlté hranolčeky (353 mg, 82 %) 4-(4-chlórfenyl)-2-(4-morfolinyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Teplota topenia 81 až 82 °C.
Príklad 40
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (378 mg), etylesteru izonipekotátu (1,57 g) a 2-butanónu (10 ml) sa mieša pri zahrievaní pod spätným chladičom 6 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml), organická vrstva sa premyje 10 % (hmotn.) vodným roztokom kyseliny citrónovej (50 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení organickej vrstvy sa zvyšok rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa tak svetložlté hranolčeky (345 mg, 69 %) etylesteru N-[4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-oxazolyl]izonipekotinovej kyseliny. Teplota topenia 80 až 81 °C.
Príklad 41
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (378 mg), N-metylbenzylamínu (870 mg) a izopropylalkoholu (10 ml) sa mieša pri zahrievaní pod spätným chladičom 12 hodín. Reakčná zmes sa naleje do 10 % (hmotn.) vodného roztoku kyseliny citrónovej (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Extrakt sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení organickej vrstvy sa zvyšok podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluujc zmesou etylacetátu s hexánom (1:4, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(N-metyl-N-benzylamino)-5-[3-(2-metoxyfenoxyjpropylj-oxazolu. Rckryštalizáciou zo zmesi acetónu s hexánom sa získajú svetložlté hranolčeky (531 mg, 76 %). Teplota topenia 56 až 59 °C.
Príklad 42
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (378 mg), 4,5-difenylimidazolu (270 mg), bezvodého uhličitanu draselného (220 mg) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 12 hodín pri 100 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody. Výsledná pevná zrazenia sa odfiltruje a vysuší sa na vzduchu. Rekryštalizáciou tejto pevnej látky zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky (220 mg, 46 %) 4-(4-chlórfenyl)-2-(4,5-difenyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Teplota topenia 118 až 119 “C.
Príklad 43
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazolu(378 mg), benzimidazolu (177 mg), bezvodého uhličitanu draselného (207 mg) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 12 hodín pri 100 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení sa zvyšok podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:2, objemové diely), sa získajú kryštály 2-(l-benzimidazolyl)-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky (358 mg, 77 %). Teplota topenia 116 až 117 °C.
Príklad 44
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (378 mg), 3-hydroxymetylpiperidínu (1,29 g) a 2-butanónu (10 ml) sa mieša 12 hodín pri zahrievaní pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vo dy a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje 100 ml vody, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa 4-(4-chlórfenyl)-2-(3-hydroxymetyl-l-piperidinyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazol ako olej (102 mg, 27 %). NMR spektrum (CDC13, ô): 1,30 až 2,00 (6 H, m), 2,10 až 2,30 (2 H, m), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,20 až 3,40 (2 H, m), 3,54 (2 H, d, J = 7 Hz), 3,60 až 3,80 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,06 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 45
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (378 mg), N-metyletanolamínu (750 mg) a 2-butanónu (10 ml) sa mieša 6 hodín za zahrievania pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje 100 ml vody, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluujc zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa 4-(4-chlórfenyl)-2-[N-(2-hydroxyetyl)-N-metylamino]-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazol ako olej (108 mg, 26 %). NMR spektrum (CDCI3, 5): 2,10 až 2,30 (2 H, m), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2 H, d, J = 7 Hz), 3,80 až 3,95 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,06 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2 H, d, J = = 8,5 Hz).
Príklad 46
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (378 mg), benzotriazolu (238 mg), bezvodého uhličitanu draselného (276 mg) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 3 hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej (100 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:4, objemové diely), sa získajú kryštály 2-(l-benzothazolyl)-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získajú svetložlté hranolčeky (232 mg, 51 %). Teplota topenia 128 až 129 °C.
Príklad 47
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (378 mg), 1-fenylpiperazínu (810 mg) a 2-butanónu (15 ml) sa mieša 12 hodín za zahrievania pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej (100 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:4, objemové diely), sa získa 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(4-fenyl-l-piperazinyljoxazolu ako olej (168 mg, 33 %). NMR spektrum (CDClj, ô): 2,15 až 2,30 (2 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,20 až 3,30 (4 H, m), 3.60 až 3,70 (4 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,07 (2 H, t, J= 6 Hz), 6,80 až 7,00 (8 H, m), 7,25 až 7,40 (3 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 8,5 Hz, 7,55 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 48
K zmesi (4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (100 mg), metylesteru 4-hydroxyfenyloctovej kyseliny (76 mg), tributylfosfínu (93 mg) a tetrahydrofuránu (5 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (116 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa metylester 4-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-limidazolyl)-5-oxazyl]propyl]fenyloctovej kyseliny ako olej (103 mg, 70 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,69 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,81 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (2 H, d, J = = 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 49
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (300 mg), 4-fenoxyfenolu (352 mg), tributylfosfínu (382 mg) a tetrahydrofuránu (15 ml) sa pridá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidín (478 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(4-fenoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s hexánom sa získajú svetložlté hranolčeky (353 mg, 61 %). Teplota topenia 114 až 115 °C.
Príklad 50
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (300 mg), 4-chlór-fluórfenolu (352 mg), tributylfosfínu (382 mg) a tetrahydrofuránu (15 ml) sa pridá 1, ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (478 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 5-(3-(4-chlór-3-fluórfenoxy)propyl]-4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1-imidazolyl)oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s hexánom sa získajú svetložlté hranolčeky (272 mg, 73 %). Teplota topenia 84 až 86 °C.
Príklad 51
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (378 mg), vodného roztoku dimetylamínu (50 %, 1,0 ml) a 2-butanónu (10 ml) sa mieša 12 hodín za zahrievania pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahusti a zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 4, objemové diely), sa získa 4-(4-chlórfenyl)-2-dimetylamino-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]oxazol ako olej (348 mg, 90 %). Kryštalizáciou zo zmesi acetónu s hexánom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 67 až 68 °C.
Príklad 52
K zmesi 4-(4-fluórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (315 mg), 2-metylfenolu (216 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuránu (5 ml) sa pridá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidín (505 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa 4-(4-fluórfenyl)-2-(2-me tyl-l-imidazolyl)-5-[4-(2-metylfenoxy)butyl]oxazol ako olej (367 mg, 91 %). NMR spektrum (CDC13 δ): 1,90 až 2,10 (4 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,78 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = = 7 Hz), 4,02 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,75 až 6,90 (2 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,05 až 7,20 (4 H, m), 7,47 (2 H, d, J = = 1,5 Hz), 7,60 až 7,70 (2 H, m).
Príklad 53
K zmesi 5-(4-fluór-l-naftyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-oxazolbutanolu (180 mg), 2-metylfenolu (108 mg), tributylfosfínu (202 mg) a tetrahydrofuránu (5 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (252 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa 5-(4-fluór-1 -naftyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-[4-(2-metylfenoxy)butyl]oxazol ako olej (180 mg, 80 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,60 až 2,00 (4 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,63 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,78 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,65 až 6,75 (1 H, m), 6,80 až 6,90 (1 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,05 až 7,20 (3 H, m), 7,45 až 7,55 (2 H, m), 7,60 až 7,70 (2 H, m), 7,85 až 7,95(1 H, m), 8,15 až 8,25(1 H, m).
Príklad 54
K zmesi 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-oxazolpropanolu (40,7 g), 2-metylfenolu (21,6 g), tributylfosfínu (40,4 g) a tetrahydrofuránu (300 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (40,0 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesí sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:6, objemové diely), sa získajú kryštály 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazolu (43,0 g, 79 %). Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky. Teplota topenia 74 až 75 °C.
Príklad 55
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazolu (1,00 g), imidazolu (680 mg), bezvodého uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimetylformamidu (5 ml) sa mieša 1 hodinu pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a pevná vyzrážaná látka sa odfiltruje, vysuší sa na vzduchu a prekryštalizuje sa zo zmesi acetónu s izopropyléterom. Získa sa tak 4-(4-chlórfenyl)-2-(1 -imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazol ako svetložlté hranolčeky (662 mg, 61 %). Teplota topenia 113 až 114°C.
Príklad 56
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyljoxazolu (1,00 g), 2-etyl imidazolu (960 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 1 hodinu pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a pevná zrazenina sa odfiltruje, vysuší sa na vzduchu a prekryštalizuje sa zo zmesi acetónu s izopropyléterom. Získa sa tak 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-etyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazol ako svetložlté hranolčeky (438 mg, 38 %). Teplota topenia 91 až 92 °C. Príklad 57
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (1,00 g), 2-etylimidazolu (960 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimetylformamidu (5 ml) sa mieša 1 hodinu pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a výsledná zrazenina sa odfiltruje, vysuší sa na vzduchu a prekryštalizuje sa zo zmesi acetónu s izo25 propyléterom. Získa sa tak 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-etyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-meoxylfenoxy)propyl]oxazol ako svetložlté hranolčeky (618 mg, 53 %). Teplota topenia 78 až 79 °C.
Príklad 58
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (635 mg), 3-metylfenolu (432 mg), tributylfosfínu (607 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (757 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3-metylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú bezfarebné hranolčeky (435 mg, 56 %). Teplota topenia 62 až 63 °C.
Príklad 59
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (635 mg), 4-metylfenolu (432 mg), tributylfosfínu (607 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá
1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidÍn (757 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa 4-(4-chlórfenyl)-2-(2metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(4-metylfenoxy)propyl]oxazol ako olej (475 mg, 58 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,69 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,76 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (I H, d, J = 2,0 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (2
H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (2 H, d, J = = 8,5 Hz).
Príklad 60
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (1,00 g), 2-izopropyloxyfenolu (913 mg), tributylfosfínu (1,00 g) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá
I, 1 '-(azodikarbonyl)dipiperidín (1,26 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfcnyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-[2-(2-propyloxy)fenoxyjpropyljoxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú bezfarebné hranolčeky (1,33 g, 93 %). Teplota topenia 76 až 77 °C.
Príklad 61
Zmes 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-[2-(2-propyloxy)fenoxy]-propyl]oxazolu (200 mg), chloridu titaničitého (380 mg) a metylénchloridu (5 ml) sa mieša 1 hodinu pri 0 °C- Reakčná zmes sa naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2x10 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení sa zvyšok prekryštalizuje zo zmesi acetónu s izopropyléterom. Získa sa tak 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-hydroxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazol ako bezfarebné hranolčeky (90 mg, 51 %). Teplota topenia 110 až 111 °C.
Príklad 62
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (635 mg), 4-chlór-2-metylfenolu (570 mg), tributylfosfínu (809 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (1,01 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály 5-(3-(4-chlór-2-metylfenoxy)propyl]-4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky (630 mg, 71 %). Teplota topenia 74 až 76 °C.
Príklad 63
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (635 mg), 4-chlór-2-metoxyfenolu (634 mg), tributylfosfínu (609 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (756 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 5-(3-(4-chlór-2-metoxyfenoxy)propyl]-4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú bezfarebné hranolčeky (573 mg, 63 %). Teplota topenia 85 až 87 °C.
Príklad 64
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (1,32 g), 2-metylfenolu (865 mg), tributylfosfínu (1,21 g) a tetrahydrofuránu (30 ml) sa pridá 1, ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (1,51 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[4-(2-metylfenoxy)butyl]oxazolu (1,61 g, 96 %). Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú bezfarebné hranolčeky. Teplota topenia 71 až 72 °C.
Príklad 65
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpentanolu (690 mg), 2-metylfenolu (432 mg), tributylfosfínu (607 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá 1 ,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (757 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[5-(2-metylfenoxy)pentyl]oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi dietyléteru s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky (573 mg, 66 %). Teplota topenia 61 až 62 °C.
Príklad 66
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolhexanolu (360 mg), 2-metylfenolu (216 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (5 ml) sa pridá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidín (504 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[6-(2-metylfenoxy)hexyl]oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi dietyléteru s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky (280 mg, 62 %). Teplota topenia 70 až 71 °C.
Príklad 67
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 4-/erc-butyl fenolu (300 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (370 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(4-rerc-butylfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky (93 mg, 21 %). Teplota topenia 75 až 77 °C.
Príklad 68
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,4-dimetylfenolu (245 mg), tributylfosfínu (303 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidín (370 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2,4-dimetylfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-1 -imidazolyljoxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky (168 mg, 39 %). Teplota topenia 76 až 77 °C.
Príklad 69
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (1,00 g), etylesteru imidazolkarboxylovej kyseliny (990 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 1 hodinu pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml). Výsledná pevná zrazenina sa odfiltruje, vysuší sa na vzduchu a prekryštalizuje sa zo zmesi acetónu s izopropyléterom. Získajú sa tak svetložlté hranolčeky (290 mg, 23 %) etylesteru l-[4-(4-chlórfenyI)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-oxazolyl]imidazol)-2-karboxylovej kyseliny (290 mg, 23 %). Teplota topenia 90 až 91 °C.
Príklad 70
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyljoxazolu (1,00 g), 2-izopropylimidazolu (661 mg), uhličitanu draselného (830 mg) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 1 hodinu pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x x 10 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení sa zvyšok podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-izopropyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazol ako olej (333 mg, 28 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,39 (6 H, d, J = 7 Hz), 2,24 (3 H, s), 2,20 až 2,35 (2 H, m), 3,19(2 H, t, J = 7 Hz), 3,70 až 3,85 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7 Hz), 6,75 až 6,80 (1 H, m), 6,80 až 6.95 (1 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,10 až 7,20 (2 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1 H, d, J = = 2,05 Hz), 7,61 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 71
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyljoxazolu (1,00 g), 2-fenylimidazolu (432 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 1 hodinu pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 10 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horeč natým a zahustí sa. Zvyšok podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získa 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]-2-(2-fenyl-1 -imidazolyljoxazol ako olej (512 mg, 39 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,90 až 2,10 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 3,03 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,88 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,65 až 6,75 (1 H, m), 6,80 až 6,90 (1 H, m), 7,05 až 7,20 (2 H, m), 7,25 až 7,60 (11 H, m).
Príklad 72
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyljoxazolu (1,00 g), 3,5-dimetylpyrazolu (1,00 g), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 1 hodinu pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a výsledná pevná látka sa odfiltruje, vysuší sa na vzduchu a prekryštalyzuje sa zo zmesi acetónu s izopropyléterom. Získa sa tak 4-(4-chlórfenyl)-2-(3,5-dimetyl-l-pyrazol)-5-[3-(2-metylfnoxy)propyl]oxazol ako svetložlté hranolčeky (187 mg, 16 %). Teplota topenia 103 až 104 °C.
Príklad 73
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), fenolu (188 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá 1,1’-(azodikarbonyl)dipiperidín (400 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-(3-fenoxypropyl)oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi dietyléteru s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky (130 mg, 33 %). Teplota topenia 76 až 77 °C.
Príklad 74
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,3-dimetylfenolu (245 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,l-(azodikarbonyl)dipiperidín (504 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2,3-dimetylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi dietyléteru s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky (207 mg, 49 %). Teplota topenia 102 až 104 °C.
Príklad 75
K zmesi 4-(4-chlórfcnyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 3,5-dimetylfenolu (245 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipipcridín (504 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3,5-dimetylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi dietyléteru s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky (340 mg, 81 %). Teplota topenia 96 až 97 °C.
Príklad 76
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,6-dimetylfenolu (245 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá 1 ,l-(azodikarbonyl)dipiperidín (504 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hcxánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2,6-dimetylfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi acetónu s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky (300 mg, 71 %). Teplota topenia 114 až 115 °C.
Príklad 77
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2-metyl-5-izopropylfenolu (300 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,l'-azodikarbonyl)dipiperidín (504 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metyl-5-izopropylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesí dietyléteru s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky (280 mg, 62 %). Teplota topenia 90 až 91 °C.
Príklad 78
K zmesi 4-(4-chlórfenyI)-2-(2-metyl-l-ímídazolyI)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2-izopropylfenolu (272 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyľ)dipiperidin (504 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-izopropylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekryštalizáciou zo zmesi dietyléteru s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky (349 mg, 80 %). Teplota topenia 83 až 84 °C.
Príklad 79
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2-hydroxyindánu (268 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá
1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidín (400 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(5-indanyloxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazol ako olej (418 mg, 96 %). NMR spektrum (CDClj, ô): 2,00 až 2,20 (2 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 2,80 až 2,90 (4 H, m), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,02 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,60 až 6,70 (1 H, m), 6,80 až 6,90 (1 H, m), 7,00 (1
H, d, J = 7 Hz), 7,10(1 H, d, J = 8 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,62 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 80
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 1-hydroxytetralínu (296 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá
I, ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (400 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexá nom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftoxy)propy]]oxazolu ako bezfarebné hranolčeky (387 mg, 86 %). Teplota topenia 125 až 126 °C.
Príklad 81
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2-hydroxytetralínu (296 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (400 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získa 4-(4-chlórfeny!)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)propyljoxazol ako olej (358 mg, 80 %). NMR spektrum (CDClj, ô): 1,70 až 1,90 (4 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,60 až 2,80 (4 H, m), 2,77 (3 H, s), 3,14 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,50 až 6,70 (2 H, m), 6,90 až 7,00 (1 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,62 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 82
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (655 mg), 2-metylfenolu (432 mg), tributylfosfínu (810 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dípiperidín (757 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-metoxyfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[4-(2-metylfenoxy)butyl]oxazolu. Rekryštalizácia zo zmesi dietyléterhexán poskytne svetložlté hranolčeky (532 mg, 64 %). Teplota topenia 59 až 60 °C.
Príklad 83
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (500 mg), 2-propylimidazolu (1,10 g), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 4 hodiny pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a výsledná pevná vyzrážaná látka sa odfiltruje, vysuší sa na vzduchu a prekryštalizuje sa zo zmesi acetónu s hexánom. Získa sa tak 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-propyl-l-imidazolyl)oxazol ako svetložlté hranolčeky (233 mg, 39 %), Teplota topenia 89 až 90 °C.
Príklad 84
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyljoxazolu (500 mg), 2-undecylimidazolu (500 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 4 hodiny pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahusti sa. Zvyšok prekryštalizovaním zo zmesi dietyléteru s hexánom poskytne 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-undecyl-l-imídazolyljoxazol ako svetložlté hranolčeky (100 mg, 13 %). Teplota topenia 53 až 54 “C.
Príklad 85
Zmes 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylénoxy)propyljoxazolu (500 mg), metylesteru 2-imidazolpropiónovej kyseliny (500 mg), uhličitanu draselného (690 mg) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 6 hodín pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extra huje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu. Z frakcií, ktoré sa eluujú zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály metylesteru l-[4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]-2-oxazolyl]-2-imidazolpropiónovej kyseliny. Prekryštalizovanim zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky (350 mg, 53 %). Teplota topenia 82 až 83 °C.
Príklad 86
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 3,4,5-trimetylfenolu (272 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (400 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa získa eluovanim zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3,4,5-trimetylfenoxy)propyl]butyl]oxazolu. Rekryštalizácia zo zmesi acetónhexán poskytla bezfarebné hranolčeky (222 mg, 51 %). Teplota topenia 75 až 76 °C.
Príklad 87
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,4,6-trimetylfenolu (273 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (400 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa získa eluovanim zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2,4,6-trimetylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekryštalizácia zo zmesi acetónu s hexánom poskytla bezfarebné hranolčeky (82 mg, 20 %). Teplota topenia 110 až 111 °C.
Príklad 88
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,3-dimetoxyfenolu (308 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (400 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa získa eluovanim zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4- (4-ch 1 ór fen y 1)-5 - [ 3 -(2,3 -dimetoxyfenoxyjpropyl] -2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu. Rekryštalizácia zo zmesi acetónu s hexánom poskytla bezfarebné hranolčeky (359 mg, 79 %). Teplota topenia 104 až 105 °C.
Príklad 89
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 3,4,5-trimetoxyfenolu (368 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (400 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa získa eluovanim zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3,4,5-trimetoxyfenoxy)propyl]butyl]oxazolu. Rekryštalizácia zo zmesi acetónu s hexánom poskytla svetložlté hranolčeky (346 mg, 71 %). Teplota topenia 146 až 147 °C.
Príklad 90
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,6-dimetoxyfenolu (308 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá 1 ,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (400 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa získa eluovanim zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl-5-[3-(2,6-dimetoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu. Rekryštalizácia zo zmesi acetónu s hexánom poskytla svetložlté hranolčeky (336 mg, 74 %). Teplota topenia 83 až 84 “C.
Príklad 91
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (800 mg), 2-metylsulfanylfenolu (560 mg), tributylfosfínu (809 mg) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa pridá
1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidín (800 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa získa eluovanim zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylsulfanylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekryštalizácia zo zmesi acetónu s hexánom poskytla svetložlté hranolčeky (664 mg, 60 %). Teplota topenia 118 až 119 °C.
Príklad 92
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (953 mg), metylesteru 3-(2-hydroxyfeny))propiónovej kyseliny (1,08 g), tributylfosfínu (1,21 g) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (1,20 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa získa eluovanim zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály metylesteru 3-[2-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5 -oxazolyl]-propoxyjfenyljpropiónovej kyseliny. Prekryštalizovanim zo zmesi acetónu s hexánom sa získajú svetložlté hranolčeky (1,05 g, 73 %). Teplota topenia 91 až 92 °C.
Príklad 93
K zmesi metylesteru 3-[2-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]propoxy]fenyl]propiónovej kyseliny (400 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa postupne za chladenia ľadom pridá hydridohlinitan lítny (40 mg). Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá dekahydrát síranu sodného (400 mg) a zmes sa sfiltruje. Zvyšok na filtri sa premyje etylacetátom. Filtrát sa zahustí. K zvyšku sa pridá hexán. Získajú sa tak kryštály
4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-(3-hydroxypropyl)fenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu (264 mg, 65 %). Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky. Teplota topenia 119 až 120 °C.
Príklad 94
K zmesi metylesteru 3-[2-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]propoxy]fenyl]propiónovej kyseliny (400 mg), tetrahydrofuránu (5 ml) a etanolu (5 ml) sa pridá 5 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a zneutralizuje sa IN kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná pevná zrazenia sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Získajú sa tak surové kryštály 3-[2-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2
-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]propoxy]fenyl]propiónovej kyseliny. Prekryštalizovaním zo zmesi tetrahydrofuránu s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky (260 mg, 54 %). Teplota topenia 184 až 185 °C.
Príklad 95
K zmesi metylesteru 2-amino-4-(4-chlórfenyl)-5-tiazolpropiónovej kyseliny (6,00 g), bezvodého chloridu meďnatého (4,03 g) a acetonitrilu (40 ml) sa prikvapká terc-butylnitrit (3,09 g) za chladenia vodou. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 4, objemové diely), sa získa žltý olej (3,16 g). Tento olej sa rozpustí v tetrahydrofuráne (50 ml), ku ktorému sa prikvapká diizobutylalumíniumhydrid (l,0M roztok v hexáne, 25 ml) za miešania pri -78 °C. Teplota sa potom zvýši na -20 °C, pridá sa dekahydrát síranu sodného (1,0 g) a zmes sa zohreje na teplotu miestnosti za miešania. Potom sa sfiltruje. Filtrát sa zahustí. Získa sa olej 2-chlór4-(4-chlórfenyl)-5-tiazolpropanolu (2,02 g, 70 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,80 až 2,00 (2 H, m), 3,00 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 96
K zmesi 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-tiazolpropanolu (1,90 g), 2-metylfenolu (1,30 g), tributylfosfínu (2,43 g) a tetrahydrofuránu (30 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (2,50 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1, objemové diely), sa zahustením získa žltý olej, ktorý sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (10 ml). K reakčnej zmesi sa pridá 2-metylimidazol (1,64 g) a uhličitan draselný (2,76 g) a zmes sa mieša 4 hodiny pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a výsledná pevná zrazenina sa odfiltruje, vysuší sa na vzduchu a prekryštalizuje sa zo zmesi acetónu s hexánom. Získa sa tak 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]tiazol ako svetložlté hranolčeky (394 mg, 14 %). Teplota topenia 112 až 113 °C.
Príklad 97
Zmes etylesteru 4-[4-(5-chlór-2-tienyl)-2-oxo-4-oxazolín-5-yl]butánovej kyseliny (12,5 g), oxychloridu fosforečného (24,5 g) a pyridínu (3,16 g) sa zohrieva 45 minút na 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do ľadu a vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Organická vrstva sa premyje postupne 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Organická vrstva sa zahusti. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa etylester 2-chlór-4-(5-chlót-2-tienyl)-5-oxazolbutánovej kyseliny ako žltý olej (5,79 g, 48 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,15 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,90 až 2,05 (2 H, m), 2,29 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,81 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,04 (2 H, q, J = 7 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 4 Hz), 6,97(1 H, d, J = 4 Hz).
Príklad 98
Zmes etylesteru 2-chlór-4-(5-chlór-2-tienyl)-5-oxazolbutánovej kyseliny (4,34 g), 2-metylimidazolu (3,54 g), uhličitanu draselného (5,97 g) a N,N-dimetylformamidu (20 ml) sa mieša 2 hodiny pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x x 150 ml). Organická vrstva sa vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Organická vrstva sa potom zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získajú kryštály etylesteru 4-(5-chlór-2-tienyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolbutánovej kyseliny (4,10 g, 83 %). Prekryštalizovaním zo zmesi hexánu s etylacetátom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 89 až 90 °C.
Príklad 99
Etylester 4-(5-chlór-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-
5-oxazolbutánovej kyseliny (1,80 g) sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa postupne pridá hydrohlinitan litny (210 mg) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá voda (0,5 ml), výsledná zmes sa sfiltruje a zvyšok sa na filtračnom papieri premyje etylacetátom. Zahustením filtrátu sa získajú kryštály 4-(5-chlór-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu. Prekryštalizovaním zo zmesi hexánu s etylacetátom sa získajú svetložlté hranolčeky (497 mg, 31 %). Teplota topenia 77 až 79 °C.
Príklad 100
Zmes etylesteru 4-[4-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-oxazolín-5-yl]butánovej kyseliny (7,00 g), oxychloridu fosforečného (14,7 g) a pyridínu (1,89 g) sa zahrieva 45 minút na 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Organická vrstva sa postupne premyje 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Organická vrstva sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 4, objemové diely), sa získa etylester 2-chlór-4-(4-fluórfenyl)-5-oxazolbutánovej kyseliny ako žltý olej (4,23 g, 57 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,24 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,90 až 2,05 (2 H, m), 2,39 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,91 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,05 až 7,15 (2 H, m), 7,55 až 7,65 (2 H, m).
Príklad 101
Zmes etylesteru 2-chlór-4-(4-fluórfenyl)-5-oxazolbutánovej kyseliny (3,11 g), 2-metylimidazolu (2,46 g), uhličitanu draselného (4,15 g) a N,N-dimetylformamidu (25 ml) sa mieša 2 hodiny pri 120 až 130 “C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Organická vrstva sa vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Organická vrstva sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa etylester 4-(4-fluórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutánovej kyseliny ako olej (3,47 g, 57 %). Premenením na hydrochlorid a nasledovným prekryštalizovaním zo zmesi hexánu s etylacetátom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 140 až 145 °C.
Príklad 102
Etylester 4-(4-fluórfenyl)-2-(2-metyl-l -imidazolyl)-5-oxazolbutánovej kyseliny (2,31 g) sa rozpustí v 20 ml tet rahydrofuránu. K tomuto roztoku sa postupne pridá hydrohlinitan lítny (269 mg) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá voda (0,5 ml). Výsledná zmes sa sfiltruje a zvyšok na filtračnom papieri sa premyje etylacetátom. Zahustením fíltrátu sa získajú kryštály 4-(4-fluórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5oxazolbutanolu. Prekryštalizovaním z etylacetátu sa získajú svetložlté hranolčeky (885 mg, 47 %). Teplota topenia 97 až 98 °C.
Príklad 103
K zmesi 2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-(4-trifluórmetylfenyl)-5-oxazolpropanolu (700 mg), 2-metylfenolu (432 mg), tributylfosfínu (607 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá
1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidín (750 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2 : 3, objemové diely), sa získajú kryštály 2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]-4-(4-thfluórmetylfenyljoxazolu. Prekryštalizovaním zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú bezfarebné hranolčeky (591 mg, 67 %). Teplota topenia 101 až 102 °C.
Príklad 104
K zmesi 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (352 mg), 2-metylfenolu (216 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá
1,1 '-(azodikarbonyl)dipipehdín (450 mg) pri teplote miestnosti.
Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2 : 3, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)oxazolu. Prekryštalizovaním zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú bezfarebné hranolčeky (271 mg, 61 %). Teplota topenia 116 až 117 °C.
Príklad 105
K zmesi 4-(4-dichlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (317 mg), 3-kyanfenolu (238 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá
1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidín (450 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2:3, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(3-kyanfenoxy)-propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyijoxazolu (311 mg, 74 %). Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom sa získajú bezfarebné hranolčeky (200 mg, 47 %). Teplota topenia 78 až 79 °C.
Príklad 106
K zmesi 4-(4-chlórfcnyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (317 mg), 4-kyan-2-metoxyfenolu (300 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá
1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidín (400 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2:3, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(4-kyan-2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu (413 mg, 92 %). Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom sa získajú bezfarebné hranolčeky (313 mg, 70 %). Teplota topenia 131 až 132 °C.
Príklad 107
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (317 mg), 4-fluór-2-metylfenolu (190 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (400 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2 : 3, objemové diely), sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(4-fluór-2-metylfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu (303 mg, 71 %). Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom sa získajú bezfarebné hranolčeky (202 mg, 47 %). Teplota topenia 74 až 75 °C.
Príklad 108
Zmes 3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyljpropylesteru metánsulfónovej kyseliny (400 mg), dietyl-4-hydroxybenzylfosfonátu (365 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a N.N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 4 hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje etylacetátom, sa získa žltý olej dietylesteru 4-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-limidazolyl)-5-oxazolyl]propyloxy]benzylfosfónovej kyseliny (526 mg, 97 %). NMR spektrum (CDC13, ô): 1,24 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 3,09 (2 H, d, J = 21 Hz), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,9 až 4,1 (6 H, m), 6,81 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 až 7,25 (2 H, m), 7,36 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1 H, d, J = = 1,5 Hz), 7,61 (2 H, d, J =8,5 Hz).
Príklad 109
Zmes 3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyljpropylesteru metánsulfónovej kyseliny (400 mg), 2-chlór-6-metylfenolu (285 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 4 hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Získajú sa tak kryštály 5-[3-(2-chlór-6-metylfenyl)propyloxy]-4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)oxazolu (350 mg, 79 %). Prekryštalizovaním zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 115 až 116 °C.
Príklad 110
Zmes 3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-mety]-l-imidazolyl)-5-oxazolyljpropylesteru metánsulfónovej kyseliny (400 mg), 4-hydroxyfenylacetonitrilu (200 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 4 hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2:1, objemové diely), sa získa žltý olej 2-[4-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyl]propyloxy]fenyl]acetonitrilu (380 mg, 89 %). NMR spektrum (CDC13, ô): 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 3,16 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,83 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 111
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenolu (409 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridá l,l'-(azodikarbonyl)dipipehdín (500 mg) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 1 objemové diely), sa získa 4-(4-chIórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloxy)propyljoxazolu ako žltý olej (400 mg, 79 %). NMR spektrum (CDC13, ô):
1,26 (12 H, s), 1,67 (4 H, s), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,75 (3 H, s), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,67 (1 H, dd, J = 3 a 8,5 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,62 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 112
K zmesi 4-(4-chlórfetiyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (4,00 g), (4-hydroxy-3-metylfenyl)esteru kyseliny octovej (2,96 g), tributylfosfínu (3,64 g) a tetrahydrofuránu (50 ml) sa postupne pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (3,75 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2 : 3 objemové diely), sa získajú kryštály [4-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyloxy]-3-metylfenyl]-esteru kyseliny octovej (5,00 g, 85 %). Prekryštalizovaním zo zmesi acetónu s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky (4,60 g, 78 %). Teplota topenia 99 až 100 °C.
Príklad 113
Zmes [4-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyloxy]-3-metylfenyl]esteru kyseliny octovej (4,30 g), 37 % kyseliny chlorovodíkovej (3 ml) a metanolu (150 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahusti a naleje sa do 10 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa čistou vodou a vysušia sa na vzduchu. Získajú sa tak kryštály [4-[3-[4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyloxy]-3-metylfenolu (3,90 g, 99 %). Prekryštalizovaním zo zmesi tetrahydrofuránu s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky (2,56 g, 65 %). Teplota topenia 175 až 176 °C.
Príklad 114
Zmes metylesteru 3-[2-oxo-4-(4-trifluórmetylfenyl)-4-oxazolin-3-yl]propánovej kyseliny (3,90 g), oxychloridu fosforečného (11,5 g) a pyridínu (0,98 g) sa zahrieva a mieša 1 hodinu na 100 až 105 °C. Reakčná zmes sa prikvapká do 100 ml vody zohriatej na 30 °C a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Organická vrstva sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:4, objemové diely), sa získa metylester 2-chlór-4-(4-trifluórmetylfenyl)-5-oxazolpropiónovej kyseliny ako žltý olej (2,66 g, 64 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 2,77 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,24 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,70 (3 H, s), 7,68 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 115
Zmes metylesteru 3-[4-(3,4-dichlórfenyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-yl]propiónovej kyseliny (9,0 g), oxychloridu fosforečného (26,2 g) a pyridínu (2,25 g) sa zahrieva a mieša 1 hodinu na 100 až 105 °C. Reakčná zmes sa prikvapká do 100 ml vody zohriatej na 30 °C a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Organická vrstva sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 4, objemové diely), sa získa metylester 2-chlór-4-(3,4-dichlórfenyl)-5-oxazolpropiónovej kyseliny ako žltý olej (5,00 g, 52 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 2,76 (2 H, t, J = = 7 Hz), 3,20 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,70 (3 H, s), 7,49 (2 H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 1 Hz).
Príklad 116
Zmes metylesteru 2-chlór-4-(4-trifluórmetyl-5-oxazolpropiónovej kyseliny (1,33 g), 2-metylimidazolu (1,33 g), uhličitanu draselného (2,00 g) a N-metylpyrolidónu (10 ml) sa mieša 2 hodiny pri 110 °C. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody (100 ml). Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa vodou a vysušia sa na vzduchu. Získajú sa tak kryštály metylesteru 2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-(4-trifluórmctylfcnyl)-5-oxazolpropiónovej kyseliny. Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu s hexánom sa získajú svetložlté hranolčeky (1,07 g, 71 %). Teplota topenia 94 až 95 °C.
Príklad 117
Zmes metylesteru 2-chlór-4-(3,4-dichlórfenyI)-5-oxazolpropiónovej kyseliny (1,00 g), 2-metylimidazolu (0,82 g), uhličitanu draselného (0,69 g) a N,N-dimetylfonnamidu (20 ml) sa mieša 1 hodinu pri 120 °C. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody (100 ml). Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa postupne vodou a izopropyiéterom a vysušia sa na vzduchu. Získajú sa tak kryštály metylesteru 4-(3,4-dichIórfenyl)-2-(2-metyl-l-ímidazolyl)-5-oxazolpropiónovej kyseliny. Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu s izopropyiéterom sa získajú svetložlté hranolčeky (0,82 g, 72 %). Teplota topenia 116 až 117 °C.
Príklad 118
Metylester 2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-(4-thfluórmetylfenyl)-5-oxazol propiónovej kyseliny (1,00 g) sa rozpustí v toluéne (15 ml). K získanému roztoku sa prikvapká zmes 70 % toluénového roztoku (1,20 g) dihydrobis(2-metoxyetoxy)hJinitanu sodného a toluénu (5 ml) pri 0 °C. Táto zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C. K tejto reakčnej zmesi sa opatrne pridá 10 % vodný roztok seskvihydrátu (+)-vinanu sodnodraselného (50 ml), ktorý sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa postupne 10 % vodným roztokom seskvihydrátu (+)-vínanu sodnodraselného, čistou vodou a izopropyiéterom a vysušia sa na vzduchu. Získajú sa tak kryštály 2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-(4-trifluórmetylfenyl)-5-oxazolpropanolu (0,75 g, 81 %). Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 127 až 129 °C.
Príklad 119
Metylester 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-(2-metyl-l -imidazolyl)-5-oxazolpropiónovej kyseliny (0,67 g) sa rozpusti v toluéne (5 ml). K získanému roztoku sa prikvapká zmes 70 % toluénového roztoku (0,81 g) dihydrobis(2-metoxyetoxy)hlinitanu sodného a toluénu (5 ml) pri 0 °C. Táto zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C. K tejto reakčnej zmesi sa opatrne pridá 10 % vodný roztok seskvihydrátu (+)-vínanu sodnodraselného (50 ml), ktorý sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa postupne 10 % vodným roztokom seskvihydrátu (+)-vínanu sodnodraselného, čistou vodou a izopropyl éterom a vysušia sa na vzduchu. Získajú sa tak kryštály 4-(3,4-dichlórfcnyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (0,46 g, 74 %). Prekryštalizovaním zo zmesi acetónu s hexánom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 140 až 141 “C.
Príklad 120
K zmesi 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-(3-(2-metylfenoxy)propyl)oxazolu (1,0 g) a acetónu (10 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú (0,97 g). Prekryštalizovaním z etanolu sa získa hydrochlorid 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-(3-(2-metylfenoxy)propyl)oxazolu.
Analýza: pre C23H22CIN3O.HCI.l/3 H2O vypočítané: 61,35 % C, 5,30 % H, 9,33 % N, nájdené: 61,61 % C, 5,24 % H, 9,37 % N. NMR spektrum (CDC13, δ): 2,20 (3 H, s), 2,25 až 2,38 (2 H, m), 3,17 (3 H, s), 3,25 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,08 (2 H, t, J= 5,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,88 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,13 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 7,37 až 7,43 (3 H, m), 7,52 až 7,61 (3 H, m).
Príklad 121
K zmesi 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-oxazolpropanolu (40,7 g), 2-metylfenolu (21,6 g), tributylfosfinu (40,4 g) a tetrahydrofuránu (300 ml) sa postupne pridá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidín (50,4 g) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Po sfiltrovaní reakčnej zmesi sa zostávajúca pevná látka premyje etylacetátom. Filtrát a premývacie vody sa spoja a zahustia sa. Zvyšok sa chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 6, objemové diely), sa získajú kryštály 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)]oxazolu (38,5 g, 71 %). Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu s hexánom sa získajú bezfarebné hranolčeky. Teplota topenia 74 až 75 °C.
Príklad 122
Zmes metylesteru 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-mctylfenoxy)propyl]-oxazolu (30,0 g), 2-metylimidazolu (20,6 g), uhličitanu draselného (34,6 g) a N,N-dimetylformamidu (50 ml) sa mieša 1 hodinu pri 125 °C. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody (500 ml). Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa postupne vodou a izopropyléterom a vysušia sa na vzduchu. Získajú sa tak surové kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazolu (34,5 g).
Rovnakým spôsobom sa z 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)-propyl]oxazolu (14,0 g) získajú surové kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-mctylfenoxy)propyl]oxazolu (27,0 g). Podobnou reakciou z 2-chlór-4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazolu (14,0 g) sa získajú kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazolu (17,0 g).
Surové kryštály 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazolu (celkom 78,5 g), ktoré sa získali týmito tromi reakciami, sa trikrát prekryštalizujú, raz zo zmesi acetónu s hexánom, dvakrát zo zmesi acetónu s izopropylalkoholom. Získa sa tak 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyljoxazol ako bezfarebné hranolčeky (53,0 g, celkové výťažky 66 %). Teplota topenia 111 až 112 °C.
Róntgenové difrakčné práškové spektrum predložených kryštálov, ktoré sa zmeralo použitím práškového X-ray difraktometra RINT Ultima+2100 (vyrába Rikudenki) a použitím Cu-Κα lúčov (napätie 40 kV, prúd: 50 mA) ako zdroja lúčov, sa uvádza na obrázku 1. Údaje práškovej rôntgenovej difrakcie (hlavné maximá):
Difrakčný uhol: 2Θ (°) Spacing: hodnota d (v 101 nm)
12,3 7,21
13,4 6,62
18,0 4,03
21,2 4,18
25,8 3,45
26,5 3,36
Referenčný príklad 1
K zmesi 2-chlórtiofénu (36,0 g) a chloridu monoetylesteru kyseliny adipovej (36,9 g) sa postupne pridáva chlorid hlinitý (50,8 g) za miešania a za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody (1 liter) a extrahuje sa dietyléterom (2 x 200 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa tak etylester 6-(5-chlór-2-tienyl)-6-oxohexánovej kyseliny ako olej (52,5 g, kvantitatívne). NMR spektrum (CDC13, ô): 1,26 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,60 až 1,90 (4 H, m),
2.55 až 2,80 (2 H, m), 2,80 až 2,90 (2 H, m), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 6,96 (1 H, d, J= 4 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 4 Hz).
Referenčný príklad 2
Etylester 6-(5-chlór-2-tienyl)-6-oxohexánovcj kyseliny (50,0 g) sa rozpustí v metylénchloride (150 ml), ku ktorému sa prikvapká bróm (24,5 g) za miešania pri teplote miestnosti. Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa opatrne pridáva 10 % vodný roztok siričitanu sodného, pokiaľ nezmizne červená farba brómu, nasleduje extrakcia dietyléterom (2 x 200 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa tak etylester 5-bróm-6-(5-chlór-2-tienyl)-6-oxohexánovej kyseliny ako olej (64,4 g, > 99 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz),
1.55 až 2,00 (4 H, m), 2,00 až 2,30 (2 H, m), 2,39 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,90 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 4 Hz).
Referenčný príklad 3
Zmes etylesteru 5-bróm-6-(5-chlór-2-tienyl)-6-oxohexánovej kyseliny (64,4 g), mravčanu sodného (60,0 g) a metanolu (150 ml) sa mieša za zahrievania pod spätným chladičom 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (500 ml) a premyje sa vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 4, objemové diely), sa získa etylester 6-(5-chlór-2-tienyl)-5-hydroxy-6-oxohexánovej ako žltý olej (21,6 g, 41 %). NMR spektrum (CDC1}, δ): 1,24 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,55 až 2,05 (4 H, m), 2,37 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,48 (1 H, d, J = 6 Hz), 4,12 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,81 (1 H, široký s), 7,01 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,50(1 H, d, J = 4Hz).
Referenčný príklad 4
K zmesi etylesteru 6-(5-chlór-2-tienyl)-5-hydroxy-6-oxohexánovej kyseliny (21,6 g), pyridínu (6,4 g) a tetrahydrofuránu (100 ml) sa prikvapká fenylester kyseliny chlóruh ličitcj (12,7 g) za miešania a za chladenia ľadom. Po 16-hodinovom miešaní výslednej zmesi pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí, zriedi sa etylacetátom (400 ml) a premyje sa vodou (200 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa tak etylester 6-(5-chlór-2-tienyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexánovej kyseliny ako žltý olej (30,5 g, kvantitatívne). NMR spektrum (CDC13, ô): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,85 až 2,00 (4 H, m), 2,00 až 2,15 (2 H, m), 4,15 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,56 (I H, t, J = 6 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,15 až 7,45 (5 H, m), 7,70(1 H, d, J = 4 Hz).
Referenčný príklad 5
Zmes etylesteru 6-(5-chlór-2-tienyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexánovej kyseliny (30,5 g), octanu amónneho (28,6 g) a kyseliny octovej (100 ml) sa mieša 2 hodiny za zahrievania pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naleje do 500 ml vody. Výsledná pevná zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a izopropyléterom a vysuší sa na vzduchu. Získajú sa tak kryštály etylesteru 4-[4-(5-chlór-2-tienyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-yl]butánovej kyseliny (13,6 g, 58 %). Prekryštalizovaním zo zmesi acetónu s izopropyléterom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 95 až 96 °C.
Referenčný príklad 6
K zmesi fluórbenzénu (37,3 g) a chloridu monoetylesteru kyseliny adipovej (18,0 g) sa postupne za chladenia ľadom pridá chlorid hlinitý (26,6 g). Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody (500 ml) a extrahuje sa dietyléterom (2 x 200 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa etylester 6-(4-fluórfenyl)-6-oxohexánovej kyseliny ako olej (14,1 g, 57 %). NMR spektrum (CDC13, ô): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,6 až. 1,9 (4 H, m), 2,30 až 2,40 (2 H, m), 2,90 až 3,00 (2
H, m), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,05 až 7,15 (1 H, m), 8,00 až 8,10(1 H, m).
Referenčný príklad 7
Etylester 6-(4-fluórfenyl)-6-oxohexánovej kyseliny (14,0 g) sa rozpustí v metylénchloride (100 ml). Pri teplote miestnosti a za miešania sa prikvapká bróm (8,87 g). Po hodine miešania pri teplote miestnosti sa opatrne pridáva 10 % vodný roztok siričitanu sodného, pokiaľ nezmizne červená farba brómu. Zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x x 100 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa tak etylester 5-bróm-6-(4-fluórfenyl)-6-oxohexánovej kyseliny ako olej (17,6 g, kvantitatívne). NMR spektrum (CDCI3, δ):
I, 25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,6 až 1,9 (2 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,40 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,09 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,05 až 7,15 (2 H, m), 8,0 až 8,1 (2 H, m).
Referenčný príklad 8
Zmes etylesteru 5-bróm-6-(4-fluórfenyl)-6-oxohexánovej kyseliny (17,6 g), mravčanu sodného (16,9 g) a metanolu (150 ml) sa mieša za zahrievania pod spätným chladičom 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (500 ml) a premyje sa vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 4, objemové diely), sa získa etylester 6-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-
6-oxohexánovej kyseliny ako žltý olej (13,8 g, 96 %). NMR spektrum (CDClj, ô): 1,23 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,5 až 2,0 (4 H, m), 2,30 až 2,45 (2 H, m), 3,64 (1 H, úzky s), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,01 (1 H, dd, J = 3 a 8 Hz), 7,0 až 7,2 (2 H, m), 7,9 až 8,1 (2 H, m).
Referenčný príklad 9
K zmesi etylesteru 6-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-6-oxohexánovej kyseliny (13,5 g), pyridínu (4,40 g) a tetrahydrofuránu (100 ml) sa prikvapká fenylester kyseliny chlóruhličitej (8,67 g) za miešania a chladenia ľadom. Po 16-hodinovom miešaní zmesi pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí, zriedi sa etylacetátom (400 ml) a premyje sa vodou (200 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa tak etylester 6-(4-fluórfenyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexánovej kyseliny ako žltý olej (18,1 g, 93 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,24 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,8 až 2,0 (4 H, m), 2,30 až 2,45 (2 H, m), 4,12 (2 H, q, K = 7,0 Hz), 5,82 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 7,1 až 7,4 (7 H, m), 7,9 až 8,1 (2 H, m).
Referenčný príklad 10
Zmes etylesteru 6-(4-fluórfenyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexánovej kyseliny (18,0 g), octanu amónneho (17,8 g) a kyseliny octovej (100 ml) sa mieša 2 hodiny za zahrievania pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naleje do 500 ml vody, extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml) a extrakt sa premyje vodou (200 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa etylester 4-[4-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-oxazolin-S-y'ijbiitánovej kyseliny ako olej (7,67 g, 56 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,23 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,9 až 2,1 (2 H, m), 2,35 až 2,45 (2 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,1 až 7,2 (2 H, m), 7,35 až 7,45 (2 H, m), 10,30 (1 H, široký s).
Referenčný príklad 11
K zmesi 1-fluómaftalénu (20,0 g) a chloridu monoetylesteru kyseliny adipovej (27,5 g) sa postupne pridáva chlorid hlinitý (38,5 g) za miešania a za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody (500 ml) a extrahuje sa dietyléterom (2 x 200 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa tak etylester 6-(4-fluór-l-naftyl)-6-oxohexánovej kyseliny ako olej (27,7 g, 67 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,6 až 2,0 (4 H, m), 2,37 (2 H, t, J = 7 IIz), 3,07 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 8 a 10 Hz), 7,55 až 7,65 (2 H, m), 7,89 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 8,1 až 8,2 (2 H, m), 8,5 až 8,6 (1 H, m).
Referenčný príklad 12
Etylester 6-(4-fluór-l-naftyl)-6-oxohexánovej kyseliny (27,7 g) sa rozpustí v metylénchloride (100 ml), ku ktorému sa prikvapká bróm (14,6 g) za miešania pri teplote miestnosti. Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa opatrne pridáva 10 % vodný roztok siričitanu sodného, pokiaľ nezmizne červená farba brómu, nasleduje extrakcia dietyléterom (2 x 300 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahusti sa. Získa sa tak etylester 5-bróm-6-(4-fluór-l-naftyl)-6-oxohexánovej kyseliny ako olej (34,9 g, kvantitatívne). NMR spektrum (CDC13, ô): 1,26 (3 H, t. J = = 7 Hz), 1,6 až 2,0 (4 H, m), 2,42 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2
H, q, J = 7 Hz), 5,21 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 8 a 10 Hz), 7,60 až 7,80 (2 H, m), 7,92 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 8,1 až 8,2 (1 H, m), 8,5 až 8,6 (1 H, m).
Referenčný príklad 13
Zmes etylesteru 5-bróm-6-(4-fluór-l-naftyl)-6-oxohexánovej kyseliny (34,3 g), mravčanu sodného (34,0 g) a metanolu (150 ml) sa mieša za zahrievania pod spätným chladičom 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (500 ml) a premyje sa vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:4, objemové diely), získa sa etylester 6-(4-fluór-1 -naftyl)-5-hydroxy-6-oxohexánovej kyseliny ako žltý olej (19,0 g, 65 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,13 (3 H, t, J = 7 Hz),
I, 5 až 2,0 (4 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 3,89 (1 H, d, J = = 6 Hz), 4,00 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 8 a 10 Hz), 7,6 až 7,8 (2 H, m), 7,83 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 8,1 až
8,2 (1 II, m), 8,5 až 8,6 (1 H, m).
Referenčný príklad 14
K zmesi etylesteru 6-(4-fluór-l-naftyl)-5-hydroxy-6-oxohexánovej kyseliny (19,0 g), pyridínu (5,50 g) a tetrahydrofuránu (100 ml) sa prikvapká fenylester kyseliny chlóruhličitej (10,8 g) za miešania a za chladenia ľadom. Po 16-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí, zriedi sa etylacetátom (400 ml) a premyje sa vodou (200 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa tak etylester 6-(4-fluór-1-naftyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexánovej kyseliny ako žltý olej (26,3 g, 96 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,18 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,8 až 2,0 (4 H, m), 2,25 až 2,35 (2 H, m), 4,07 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,86 (1 H, t, J = = 6 Hz), 7,25 až 7,35 (4 H, m), 7,35 až 7,45 (2 H, m), 7,60 až 7,70 (2 H, m), 7,98 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 8,15 až 8,20 (1 H, m), 8,50 až 8,55(1 H, m).
Referenčný príklad 15
Zmes etylesteru 6-(4-fluór-l-naftyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexánovej kyseliny (18,0 g), octanu amónneho (17,8 g) a kyseliny octovej (100 ml) sa mieša 2 hodiny za zahrievania pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naleje do 500 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Extrakt sa premyje vodou (200 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (2 : 3, objemové diely), sa získa etylester 4-[4-(4-fluór-l-naftyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-yl]butánovej kyseliny (3,64 g, 18 %). Prekryštalizovaním zo zmesi hexánu s etylacetátom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 70 až 73 °C. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (3 : 2, objemové diely), sa získajú kryštály etylesteru 5-[4-(4-fluór-1 -naftyl)-2-oxo-4-oxazolin-4-yl]butánovej kyseliny (4,09 g, 18 %). Prekryštalizovaním zo zmesi hexánu s etylacetátom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 77 až 79 °C.
Referenčný príklad 16
Zmes etylesteru 4-[5-(4-fluór-l-naftyl)-2-oxo-4-oxazolin-4-yl]butánovej kyseliny (3,09 g), oxychloridu fosforečného (6,00 g) a pyridínu (0,80 g) sa zahrieva na 120 až 130 °C a mieša sa 45 minút. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml ľadovej vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Orga nická vrstva sa premyje postupne 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Organická vrstva sa zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1 : 4, objemové diely), sa získa etylester 2-chlór-5-(4-fluór-l-naftyl)-4-oxazolbutánovej kyseliny ako žltý olej (903 mg, 28 %). NMR spektrum (CDClj, ô): 1,13 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,9 až 2,05 (2
H, m), 2,29 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,55 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,99 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,6 až 7,7 (2 H, m), 7,8 až 7,9 (1 H, m), 8,1 až 8,2(1 H, m).
Referenčný príklad 17
Zmes etylesteru 2-chlór-5-(4-fluór-l-naftyl)-4-oxazolbutánovej kyseliny (700 mg), 2-metylimidazolu (821 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa mieša 2 hodiny pri 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x x 150 ml). Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Organická vrstva sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (1:1, objemové diely), sa získa etylester 5-(4-fluór-l-naftyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutánovej kyseliny ako olej (675 mg, 77 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,16 (3 H, t, J = 7 Hz),
I, 95 až 2,1 (2 H, m), 2,32 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,78 (3 H, s), 2,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,02 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 8 a 10 Hz), 7,44 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,55 až 7,65 (2 H, m), 8,0 až 8,1 (1 H, m), 8,15 až 8,2(1 H, m).
Referenčný príklad 18
Etylester 5-(4-fluór-1 -naftyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-4-oxazolbutánovej kyseliny (401 mg) sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu. K tomto roztoku sa postupne pridá tetrahydridohlinitan lítny (50 mg) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá voda (0,1 ml), výsledná zmes sa sfíltruje a zvyšok na filtračnom papieri sa premyje etylacetátom. Zahustením filtrátu sa získajú kryštály 5-(4-fluór-l-naftyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-oxazolbutanolu. Prekryštalizovaním zo zmesi acetónu s dietyléterom sa získajú bezfarebné hranolčeky (294 mg, 82 %). Teplota topenia 107 až 109 °C.
Referenčný príklad 19
Zmes 2-bróm-4'-trifiuórmetylacetofenónu (40,0 g), mravčanu sodného (40,0 g) a metanolu 200 ml) sa mieša za zahrievania pod spätným chladičom 6 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a naleje sa do vody (500 ml). Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa vodou a vysušia sa na vzduchu. Získajú sa tak kryštály 2-hydroxy-4'-trifluórmetylacetofenónu (24,5 g, 80 %). Teplota topenia 112 až 114 °C.
Referenčný príklad 20
K zmesi 2-hydroxy-4'-trifluórmetylacetofenónu (24,0 g), pyridínu (10,3 g) a tetrahydrofuránu (200 ml) sa prikvapká fenylester kyseliny chlóruhličitej (20,4 g) za chladenia ľadom. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí, naleje sa do vody (500 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje pridaním izopropyléteru (100 ml). Získajú sa tak kryštály 2-oxo-2-(4-trifluórmetylfenyl)e tylfenylesteru kyseliny uhličitej (18,9 g, 53 %). Teplota topenia 134 až 135 °C.
Referenčný príklad 21
Zmes 2-oxo-2-(4-trifluórmetylfenyl)etylfenylesteru kyseliny uhličitej (18,0 g), octanu amónneho (20 g) a kyseliny octovej (100 ml) sa mieša 1 hodinu za zahrievania pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí a naleje do 200 ml vody. Pevná zrazenia sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Získajú sa tak kryštály 4-(4-trifluórmetylfenyl)-2-oxazolónu (10,8 g, 85 %). Teplota topenia 250 °C alebo vyššia (rozklad).
Referenčný príklad 22
Zmes 4-(4-trifluórmetylfenyl)-2-oxazolónu (10,8 g), metylesteru kyseliny akrylovej (8,10 g), komplexu dietyleterátu fluoridu boritého (6,86 g) a toluénu (50 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 3 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí a naleje sa do 200 ml ľadovej vody. Pevná zrazenia sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Prekryštalizovaním zo zmesi izopropylalkoholu s izopropyléterom sa získa metylester 3-[2-oxo-4-(4-trifluórmetylfenyl)-4-oxazolin-5-yl]propiónovej kyseliny ako svetložlté hranolčeky (4,00 g, 27 %). Teplota topenia 156 až 157 °C.
Referenčný príklad 23
Zmes 2-bróm-3',4'-dichlóracetofenónu (78,0 g), mravčanu sodného (68,0 g) a metanolu (300 ml) sa mieša 16 hodín za zahrievania pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí a naleje sa do vody (1 liter). Pevné zrazeniny sa odfiltrujú, premyjú sa vodou a potom izopropyléterom a vysušia sa na vzduchu. Zvyšok sa vysuší za zníženého tlaku. Získajú sa tak kryštály 2-hydroxy-3',4’-dichlóracetofenónu (25,0 g, 42 %). Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu s hexánom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 115 až 118 °C.
Referenčný príklad 24
Zmes 2-hydroxy-3',4'-dichlóracetofenónu (10,3 g), kyanidu draselného (8,1 g) a 2-propanolu (100 ml) sa zohreje na 50 °C. K tejto zmesi sa postupne prikvapká kyselina octová (6,0 g) a zmes sa dve hodiny mieša pri 50 °C. Reakčná zmes sa zahustí a vleje sa do ľadovej vody (200 ml). Pevné zrazeniny sa odfiltrujú, premyjú sa vodou a vysušia sa na vzduchu. Získajú sa tak kryštály 4-(3',4'-dichlórfenyl)-2-oxazolónu (6,0 g, 52 %). Prekryštalizovaním zo zmesi tetrahydrofuránu s hexánom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 262 až 263 °C.
Referenčný príklad 23
Zmes 4-(3',4'-dichlórfenyl)-2-oxazolónu (8.9 g), metylesteru kyseliny akrylovej (13,2 g), komplexu dietyleterátu fluoridu boritého (8,5 g) a toluénu (100 ml) sa mieša a zohrieva pod spätným chladičom 12 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a naleje sa do 500 ml ľadovej vody. Pevné zrazeniny sa odfiltrujú, premyjú sa vodou a vysušia sa na vzduchu. Získajú sa tak kryštály metylesteru 3-[2-oxo-4-(3',4'-dichlórfenyl)-4-oxazolin-5-y]]propiónovej kyseliny (9,0 g, 75 %)· Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu s hexánom sa získajú svetložlté hranolčeky. Teplota topenia 129 až 130 °C.
Priemyselná aplikovateľnosť
Prípravok podľa vynálezu má aktivitu podporujúcu tvorbu/sekréciu neurotropinu, má nízku toxicitu a môže sa používať napríklad ako profylaktický/terapeutický prípravok pri periférnej neuropatii (napr. diabetická neuropatia, neuropatia indukovaná liečením rakoviny), ako profylak tický/terapeutický prípravok pri diabetickej kardiomyopatii, ako profylaktický/terapeutický prípravok pri poškodení periférneho nervu, ako profylaktický/terapeutický prípravok pri poškodení chrbtice, ako profylaktický/terapeutický prípravok pri amyotropnej laterálnej skleróze (ALS), ako profylaktický/terapeutický prípravok pri skleróze multiplex, ako profylaktický/terapeutický prípravok pri cerebrálnom ischemickom ochorení, ako profylaktický/terapeutický prípravok pri senilnej demencii Alzheimerovho typu, ako profylaktický/terapeutický prípravok pri Parkinsonovej chorobe alebo pri Huntingtonovej chorey, ako profylaktický/terapeutický prípravok pri depresií, ako profylaktický/terapeutický prípravok pri zápalovom črevnom ochorení, ako prípravok na zlepšenie chronickej bolesti, ako prípravok zlepšujúci periférnu neuropatiu alebo ako prípravok zlepšujúci cerebrálnu metabolickú poruchu.

Claims (47)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie azolového derivátu na výrobu prípravku podporujúceho tvorbu/sekréciu neurotropinu, pričom azolový derivát je všeobecného vzorca (1) •λΧ (|)·
    R-Κχ/^γ-Α v ktorom R1 znamená atóm halogénu, heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná, hydroxylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná, tiolovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná, alebo aminovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná; A znamená acylovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná, heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná, hydroxylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná, alebo karboxylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne esterifikovaná alebo amidovaná; B znamená aromatickú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná; X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka, ktoré môžu byť prípadne substituované a; Y znamená dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, alebo jeho soľ, v ktorom „heterocyklická skupina, ktorá môže byť pripadne substituovaná“ pre R1 a A je vybraná z:
    5- alebo 6-článkové kruhy, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy vybrané z atómu dusíka, kyslíka a síry ako ďalších atómov, ktoré tvoria kruh, spolu s atómami uhlíka; a kondenzované kruhy od nich odvodené ako 5- alebo 6-článkový kruh a 6-článkový kruh obsahujúci 1 alebo 2 atómy dusíka alebo benzénový kruh alebo 5-článkový kruh obsahujúci jeden atóm síry;
    v ktorom 5- alebo 6- článkové kruhy a kondenzované kruhy môžu byť substituované 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje
    1. alifatické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 1 až 15 atómov uhlíka,
  2. 2. alicyklické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 3 až 12 atómov uhlíka,
  3. 3. arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka,
  4. 4. aromatické heterocyklické skupiny vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupín furylová, tienylová, pyrolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-tiadiazolylová, 1,2,4-tiadiazolylová, 1,3,4-tiadiazolylová,
    1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a triazinylová benzofuranylová, izobenzofuranylová, benzofb] tienylová, indolylová, izoindolylová, lH-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzizoxazolylová, benzotiazolylová, 1,2-benzizotiazolylová, lH-benzotriazolylová, chinolylová, izochinolylová, chinolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftyridinylová, purinvlová, pteridinylová, karbyzolylová, a-karbolinylová, 0-karbolinylová, y-karbolinylová, akridinylová, fenoxyzinylová, fenotiazinylová, fenyzinylová, fenoxytiinylová, tiantrenylová, fenantridinylová, fenatrolinylová, indolidinylová, pyrolo[l,2-b]pyridazinylová, pyrazolo[l,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-a]pyridylová, imidazo[l,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-b]pyridazinylová, imidazo[l ,2-a]pyrimidinylová, l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina;
  5. 5. nearomatické heterocyklické skupiny vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupín oxiranylová, azetidinylová, oxetanylová, tietanylová, tetrahydrofurylová, tiolanylová, piperidylová, tetrahydropyranylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, piperazinylová a pyrolidinylová skupinu;
  6. 6. atómy halogénu,
  7. 7. nitroskupinu,
  8. 8. amínovú skupinu, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré sa môžu substituovať hydroxylovou skupinou, alkenylovými skupinami s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovými skupinami s 3 až 10 atómami uhlíka, acylovými skupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, aromatickými skupinami so 6 až 12 atómami uhlíka a aralkylovými skupinami so 7 až 10 atómami uhlíka;
  9. 9. acylové skupiny s 1 až 13 atómami uhlíka alebo fosfónová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka, atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou a amínovou skupinou;
  10. 10. hydroxylová skupina, 10-1. alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované prípadne halogénovanou alkyl(s 1 až 6 atómami uhlikaj-karbonylaminovou skupinou, 10-2. alkenyloxyskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, 10-3. aralkyloxyskupiny so 7 až 10 atómami uhlíka, 10-4. acyloxyskupiny s 2 až 13 atómami uhlíka, 10-5. aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ktoré môžu mať 1 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómov halogénu, prípadne halogénovaných alkoxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlikaj-karbonylovou skupinou alebo kyanovou skupinou, kyanová skupina, karboxyskupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbonylová skupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbonyloxyskupina, 10-6. alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, 10-7. arylsulfonyloxyskupiny so 6 až 12 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 10-8. indanyloxyskupina, a 10-9. tetrahydronaftoxyskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;
  11. 11. tiolová skupina, 11-1. alkylsulfanylovc skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré sa môžu substituovať hydroxylovou skupinou, 11-2. arylsulfanylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ktoré môžu byť pripadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 11-3. heteroaryl sulfanylové skupiny, 11 -4. aralkylsulfanylové skupiny so 7 až 10 atómami uhlíka, 11-5, heteroaryl-(s 1 až 10 atómami uhlíkajalkylsulfanyl skupiny a 11-6. acylsulfanylové skupiny s 2 až 13 atómami uhlíka;
  12. 12. karboxyskupina, ktorá sa môže prípadne esterifikovať alebo amidovať, a
  13. 13. oxoskupina, keď uvedené substituenty 1. až 13. obsahujú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, alicyklickú uhľovodíkovú skupinu, arylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo nearomatickú heterocyklickú skupinu, ktoré môžu ďalej mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
  14. 14-1. alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne halogénované alebo substituované substituentom vybraným z karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovej skupiny a prípadne halogénovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    14-2. alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka;
    14-3. alkynylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka;
    14-4. cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
    14-5. arylové skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka;
    14-6. aromatické heterocyklické skupiny vybrané z tienylovej, furylovej, piridylovej, oxazolylovej a tiazolylovej skupiny;
    14-7. nearomatické heterocyklické skupiny vybrané z tetrahydrofurylovej, morfolinylovej, tiomorfolinylovej, piperidylovej, pyrolidinylovej a piperazinylovej skupiny;
    14-8. aralkylové skupiny so 7 až 9 atómami uhlíka;
    14-9. aminová skupina;
    14-10, N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajaminové skupiny;
    14-11. N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajaminové skupiny;
    14-12. acylaminové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka;
    14-13. amidínová skupina;
    14-14. acylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka;
    14-15. karbamoylová skupina;
    14-16. N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylové skupiny;
    14-17. N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylové skupiny;
    14-18. sulfamoylová skupina;
    14-19. N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajsulfamoylové skupiny;
    14-20. N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajsulfamoylové skupiny;
    14-21. karboxylová skupina;
    14-22. alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka;
    14-23. hydroxylová skupina;
    14-24. prípadne halogénované alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    14-25. alkenyloxyskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka;
    14-26. cykloalkyloxyskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
    14-27. aralkyloxyskupiny so 7 až 9 atómami uhlíka;
    14-28. aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka;
    14-29. merkaptoskupina;
    14-30. prípadne halogénované alkylsulfanylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    14-31. aralkylsulfanylové skupiny so 7 až 9 atómami uhlíka;
    14-32. arylsulfanylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka;
    14-33. sulfoskupina;
    14-34. kyanová skupina;
    14-35. azidová skupina;
    14-36. nitroskupina;
    14-37. nitrózoskupina; a
    14-38. atómy halogénu;
    „hydroxylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná“ pre R1 a A je vybraná z:
    1. hydroxylová skupina,
    2. alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované halogénovanou alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbonylaminovou skupinou,
    3. alkenyloxyskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka,
    4. aralkyloxyskupiny so 7 až 10 atómami uhlíka,
    5. acyloxyskupiny s 2 až 13 atómami uhlíka,
    6. aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ktoré môžu mať 1 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómov halogénu, prípadne halogénovaných alkoxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbonylovou skupinou alebo kyanovou skupinou, kyanová skupina, karboxyskupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbonylová skupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbonyloxyskupina,
    7. alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka,
    8. arylsulfonyloxyskupiny so 6 až 12 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,
    9. indanyloxyskupina, alebo
    10. tetrahydronaftoxyskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; „tiolová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná“ pre R' je vybraná z:
    1. tiolová skupina,
    2. alkylsulfanylová skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré sa môžu substituovať hydroxylovou skupinou,
    3. arylsulfanylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,
    4. heteroaryl sulfanylové skupiny,
    5. aralkylsulfanylové skupiny so 7 až 10 atómami uhlíka,
    6. heteroaryl-(s 1 až 10 atómami uhlíkajalkylsulfanyl skupiny alebo
    7. acylsulfanylové skupiny s 2 až 13 atómami uhlíka; „amínová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná“ pre R1 je vybraná z:
    aminová skupina, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z
    1. alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré sa môžu substituovať hydroxylovou skupinou,
    2. alkenylovými skupinami s 2 až 10 atómami uhlíka,
    3. cykloalkylovými skupinami s 3 až 10 atómami uhlíka,
    4. acylovými skupinami s I až 10 atómami uhlíka,
    5. aromatickými skupinami so 6 až 12 atómami uhlíka, alebo
    6. aralkylovými skupinami so 7 až 10 atómami uhlíka; „acylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná“ pre A je vybraná z:
    acylová skupina s 1 až 13 atómami uhlíka alebo fosfonová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná
    1. alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka,
    2. alkoxyskupínami s 1 až 3 atómami uhlíka,
    3. atómom halogénu,
    4. nitroskupinou,
    5. hydroxylovou skupinou, alebo
    6. aminovou skupinou;
    „aromatická skupina, ktorá môže byť pripadne substituovaná“ pre B je vybraná z:
    (1) aromatické uhľovodíkové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, alebo (2) aromatické heterocyklické skupiny vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupín furylová, tienylová, pyrolylová, oxazolylová. izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-tiadiazolylová, 1,2,4-tíadiazolylová, 1,3,4-tiadiazolylová,
    1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a triazinylová benzoľuranylová, izobenzofuranylová, benzo[b]tienylová, indolylová, izoindolylová, 1 H-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzizoxazolylová, benzotiazolylová, 1,2-benzizotiazolylová, lH-benzotriazolylová, chinolylová, izochinolylová, cinolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftyridinylová, purinylová, pteridinylová, karbyzolylová, a-karbolinylová, β-karbolinylová, 7-karbolinylová, akridinylová, fenoxyzinylová, fenotiazinylová, fenyzinylová, fenoxytiinylová, tiantrenylová, fenantridinylová, fenatrolinylová, indolidinylová, pyrolo[l,2-b]pyridazinylová, pyrazolo[l,5-ajpyridylová, imidazo[l,2-a]pyridylová, imidazo[1,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-b]pyridazinylová, imidazo[l,2-a]pyrimidinylová, l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina;
    každá z nich môže prípadne mať jeden až tri substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
    1. atómy halogénu,
    2. nitroskupina,
    3. kyanová skupina,
    4. alkoxyskupina s 1 až 10 atómami uhlíka,
    5. alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo
    6. cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka;
    pričom uvedené substituenty 4. až 6. môžu pripadne mať jeden alebo tri substituenty vybrané z atómov halogénu, hydroxylovej skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;
    „atóm dusíka, ktorý môže byť prípadne substituovaný“ pre X je vybraný z: -NR4-, v ktorej R4 znamená (1) atóm vodíka, (2) alifatické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 1 až 15 atómov uhlíka, (3) alicyklické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 3 až 12 atómov uhlíka, (4) arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, (5) acylové skupiny s 1 až 13 atómami uhlíka alebo fosfonová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka, atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou alebo aminovou skupinou, (6) 5- alebo 6-článkové kruhy, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy vybrané z atómu dusíka, kyslíka a síry ako ďalších atómov, ktoré tvoria kruh, spolu s atómami uhlíka, a kondenzované kruhy od nich odvodené ako 5- alebo 6-článkový kruh a 6-článkový kruh obsahujúci 1 alebo 2 atómy dusíka alebo benzénový kruh alebo 5-článkový kruh obsahujúci jeden atóm síry;
    pričom uvedené (2) až (4) môžu mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
    1. alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne halogénované alebo substituované substituentom vybraným z karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovej skupiny a prípadne halogénovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    2. alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka;
    3. alkynylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka;
    4. cykloalkylová skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
    5. arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka;
    6. aromatické heterocyklické skupiny vybrané z tienylovej, furylovej, piridylovej, oxazolylovej atiazolylovej skupiny;
    7. nearomatické heterocyklické skupiny vybrané z tctrahydrofurylovej, morfolinylovej, tiomorfolinylovej, piperidylovej, pyrolidinylovej a piperazinylovej skupiny;
    8. aralkylové skupiny so 7 až 9 atómami uhlíka;
    9. amínová skupina;
    29. merkaptoskupina;
    30. prípadne halogénované alkylsulfanylová skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    31. aralkylsulfanylové skupiny so 7 až 9 atómami uhlíka;
    32. arylsulfanylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka;
    33. sulfoskupina;
    34. kyanová skupina;
    35. azidová skupina;
    36. nitroskupina;
    37. nitrózoskupina; a
    38. atómy halogénu; a pričom uvedená (6) môže byť substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z la. alifatické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 1 až 15 atómov uhlíka, 2a. alicyklické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 3 až 12 atómov uhlíka,
    3a. arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka,
    4a. aromatické heterocyklické skupiny vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupín furylová, tienylová, pyrolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolyIová, furazanylová, 1,2,3-tiadiazolylová, 1,2,4-tiadiazolylová, 1,3,4-tiadiazolylová,
    1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a triazinylová benzofuranylová, izobenzofuranylová, benzofbjtienylová, indolylová, izoindolylová, lH-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzizoxazolylová, benzotiazolylová, 1,2-benzizotiazolylová, lH-benzotriazolylová, chinolylová, izochinolylová, cinolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftyridinylová, purinylová, pteridinylová, karbyzolylová, a-karbolinylová, /?-karbolinylová, y-karbolinylová, akridinylová, fenoxyzinylová, fenotiazinylová, fenyzinylová, fenoxytiinylová, tiantrenylová, fenantridinylová, fenatrolinylová, indolidinylová, pyrolo[l,2-b]pyridazinylová, pyrazolo[l,5-ajpyridylová, imidazo[l,2-a]pyridylová, imidazo[l,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-b]pyridazinylová, imidazo[l,2-ajpyrimidinylová, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina;
    5a. nearomatické heterocyklické skupiny vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupín oxiranylová, azetidinylová, oxetanylová, tietanylová, tetrahydrofurylová, tiolanylová, piperidylová, tetrahydropyranylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, piperazinylová a pyrolidinylová skupina;
    6a. atómy halogénu,
    7a. nitroskupina,
    8a. amínová skupina, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z alkylových skupín si až 10 atómami uhlíka, ktoré sa môžu substituovať hydroxylovou skupinou, alkenylovými skupinami s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovými skupinami s 3 až 10 atómami uhlíka, acylovými skupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, aromatickými skupinami so 6 až 12 atómami uhlíka a aralkylovými skupinami so 7 až 10 atómami uhlíka;
    9a. acylové skupiny s 1 až 13 atómami uhlíka alebo fosfonová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka, atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou a aminovou skupinou;
    10a. hydroxylová skupina, 10a-l. alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované prípadne halogénovanou alkyl(s 1 až 6 atómami uhlikaj-karbonylaminovou skupinou, 10a-2. alkenyloxyskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, 10a-3) aralkyloxyskupiny so 7 až 10 atómami uhlíka, 10a-4. acyloxyskupiny s 2 až 13 atómami uhlíka, 10a-5. aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ktoré môžu mať 1 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómov halogénu, prípadne halogénovaných alkoxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbonylovou skupinou alebo kyanovou skupinou, kyanová skupina, karboxyskupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlikaj-karbonylová skupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbonyloxyskupina, 10a-6. alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, 10a-7. arylsulfonyloxyskupiny so 6 až 12 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 10a-8. indanyloxyskupina, a 10a-9. tetrahydronaftoxyskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; 1 la. tiolová skupina, 1 la1. alkylsulfanylová skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré sa môžu substituovať hydroxylovou skupinou, 1 la-2. arylsulfanylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, lla-3. heteroaryl sulfanylové skupiny, 1 la-4. aralkylsulfanylové skupiny so 7 až 10 atómami uhlíka, lla-5. heteroaryl-(s 1 až 10 atómami uhlíkajalkylsulfanyl skupiny a 11 a-6. acylsulfanylové skupiny s 2 až 13 atómami uhlíka;
    12a. karboxyskupina, ktorá sa môže prípadne esterifikovať alebo amidovať, a
    13a. oxoskupina;
    keď uvedené substituenty la. až 13a. obsahujú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, alicyklickú uhľovodíkovú skupinu, arylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo nearomatickú heterocyklickú skupinu, ktoré môžu ďalej mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
    14a-1. alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne halogénované alebo substituované substituentom vybraným z karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovej skupiny a prípadne halogénovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    14a-2. alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; 14a-3. alkynylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; 14a-4. cykloalkylová skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; 14a-5. arylové skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka;
    14a-6. aromatické heterocyklické skupiny vybrané z tienylovej, furylovej, piridylovej, oxazolylovej a tiazolylovej skupiny;
    14a-7. nearomatické heterocyklické skupiny vybrané z tetrahydrofurylovej, morfolinylovej, tiomorfolinylovej, piperidylovej, pyrolidinylovej a piperazinylovej skupiny;
    14a-8. aralkylové skupiny so 7 až 9 atómami uhlíka; 14a-9. amínová skupina;
    14a-10. N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajaminové skupiny;
    14a-l 1. N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlika)aminové skupiny;
    14a-l2. acylaminové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka;
    14a-13. amidínová skupina;
    14a-14. acylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka;
    14a-15. karbamoylová skupina;
    14a-16. N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylové skupiny;
    14a-17. N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylové skupiny;
    14a-18. sulfamoylová skupina;
    14a-19. N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajsulfamoylové skupiny;
    14a-20. N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)sulfamoylové skupiny;
    14a-21. karboxylová skupina;
    14a-22. alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka;
    14a-23. hydroxylová skupina;
    14a-24. pripadne halogénované alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    14a-25. alkenyloxyskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka; 14a-26. cykloalkyloxyskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; 14a-27. aralkyloxyskupiny so 7 až 9 atómami uhlíka;
    14a-28. aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka; 14a-29. merkaptoskupina;
    14a-30. prípadne halogénované alkylsulfanylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    14a-31. aralkylsulfanylové skupiny so 7 až 9 atómami uhlíka;
    14a-32. arylsulfanylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka; 14a-33. sulfoskupina;
    14a-34. kyanová skupina; 14a-35. azidová skupina;
    14a-36. nitroskupina;
    14a-37. nitrózoskupina; a
    14a-38. atómy halogénu;
    „dvojväzbová uhľovodíková skupina alebo heterocyklická skupina“ pre Y je vybraná z
    1. dvojväzbová alifatická uhľovodíková skupina obsahujúca 1 až 15 atómov uhlíka,
    2. dvojväzbová alicyklická uhľovodíková skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka,
    3. dvojväzbová aromatická uhľovodíková skupina so 6 až 14 atómami uhlíka,
    4. dvojväzbová aromatická heterocyklická skupina tvorená presunutím jedného atómu vodíka z aromatických heterocyklických skupín vybraných zo skupiny pozostávajúcej zo skupín furylová, tienylová, pyrolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolyíová,
    1.3.4- oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-tiadiazolylová,
    1.2.4- tiadiazolylová, 1,3,4-tiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a triazinylová benzofuranylová, izobenzofuranylová, benzo[b]tienylová, indolylová, izoindolylová, lH-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzizoxazolylová, benzotiazolylová, 1,2-benzizotiazolylová, 1 H-benzotriazolylová, chinolylová, izochinolylová, cinolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftyridinylová, purinylová, pteridinylová, karbyzolylová, α-karbolinylová, /3-karbolinylová, γ-karbolinylová, akridinylová, fenoxyzinylová, fenotiazinylová, fenyzinylová, fenoxytiinylová, tiantrenylová, fenantridinylová, fenatrolinylová, indolidinylová, pyrolo[l,2-bjpyridazinylová, pyrazolo[l,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-ajpyridylová, imidazo[l,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-b]py ridazinylová, imidazo[l,2-a]pyrimidinylová, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina; alebo
    5. dvojväzbová nearomatická heterocyklická skupina tvorená presunutím jedného atómu vodíka z nearornatických heterocyklických skupín vybraných zo skupiny pozostávajúcej zo skupín oxiranylová, azetidinylová, oxetanylová, tietanylová, tetrahydrofurylová, tiolanylová, piperidylová, tetrahydropyranylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, piperazinylová a pyrolidinylová skupina;
    2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že R1 je dusík obsahujúca heterocyklická skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná podľa nároku 1.
    3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že R1 je aromatická heterocyklická skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná podľa nároku 1.
    4. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že R1 je dusík obsahujúca 5-článková aromatická heterocyklická skupina, ktorá môže byť pripadne substituovaná podľa nároku 1.
    5. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že R1 je imidazolylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná podľa nároku 1.
    6. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že A je heterocyklická skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná, alebo hydroxylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná podľa nároku 1.
    7. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že A je aryloxyskupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná podľa nároku 1.
    8. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že A je fenoxyskupina substituovaná alkylovou skupinou, ktorá môže byť prípadne substituovaná podľa nároku 1.
    9. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že B je fenylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná podľa nároku 1.
    10. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že Y je dvojväzbová alifatická uhľovodíková skupina podľa nároku 1.
    11. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že X je -O-.
    12. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že X je -S-.
    13. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že X je skupina -NR4-, kde R4 znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná, acylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná, alebo heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná podľa nároku 1.
    14. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že azolový derivát je 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5—oxazolpropanol, 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanol, 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(l-imidazolyl)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazol, 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-mctyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpentanol, 4-(4-chlórfenyl)-5-[4-( 1 -imidazolyl)butyl]-2-(2-metyl-1 -imidazalyl)oxazol, 3-[3-[4-(4-chlórfeny 1)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyl]propyl]-l -metyl-2,4-imidazolidíndion, 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-oxazol, 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(3-mctoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-1 -imidazolyljoxazol, 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-2-(2-metyl-1-imidazolyljoxazol alebo 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metyI-fenoxy)propyl]oxazol.
  15. 15. Použitie podľa nároku 1 na výrobu profylaktického/terapeutického prípravku na neuropatiu.
  16. 16. Použitie podľa nároku 1 na výrobu profylaktického/terapeutického prípravku na periférnu neuropatiu.
  17. 17. Tiazolový derivát všeobecného vzorca (la)
    B .H <la> >
    r-\s^y-A v ktorom Rla znamená imidazolylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z
    1. alifatické uhľovodíkové skupiny obsahujúce I až 15 atómov uhlíka,
    2. alicyklické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 3 až 12 atómov uhlíka,
    3. arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka,
    4. aromatické heterocyklické skupiny vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupín furylová, tienylová, pyrolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolyiová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-tiadiazolylová, 1,2,4-tiadiazolylová, 1,3,4-tiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a triazinylová benzofuranylová, izobenzofuranylová, benzo[b]tienylová, indolylová, izoindolylová, lH-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzizoxazolylová, benzotiazolylová, 1,2-benzizotiazolylová, lH-benzotriazolylová, chinolylová, izochinolylová, cinolinylová, chinazolmylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftyridinylová, purinylová, pteridinylová, karbyzolylová, a-karbolinylová, (3-karbolinylová, ykarbolinylová, akridinylová, fenoxyzinylová, fenotiazinylová, fenyzinylová, fenoxytiinylová, tiantrenylová, fenantridinylová, fenatrolinylová, indolidinvlová, pyrolo[l,2-b]pyridazinylová, pyrazolo[l,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-a]pyridylová, imidazo[l,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-b]pyridazinylová, imidazo[l,2-a]pyrimidinylová, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina;
    5. nearomatické heterocyklické skupiny vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupín oxiranylová, azetidinylová, oxetanylová, tietanylová, tetrahydrofurylová, tiolanylová, piperidylová, tetrahydropyranylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, piperazinylová a pyrolidinylová skupina;
    6. atómy halogénu,
    7. nitroskupina,
    8. aminová skupina, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré sa môžu substituovať hydroxylovou skupinou, alkenylovými skupinami s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovými skupinami s 3 až 10 atómami uhlíka, acylovými skupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, aromatickými skupinami so 6 až 12 atómami uhlíka a aralkylovými skupinami so 7 až 10 atómami uhlíka;
    9. acylové skupiny s 1 až 13 atómami uhlíka alebo fosfónová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná alkylovými skupinami s I až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka, atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou a aminovou skupinou;
    10. hydroxylová skupina, 10-1) alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované prípadne halogénovanou alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbonylaminovou skupinou, 10-2. alkenyloxyskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, 10-3. aralkyloxyskupiny so 7 až 10 atómami uhlíka, 10-4. acyloxyskupiny s 2 až 13 atómami uhlíka, 10
    -5. aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ktoré môžu mať 1 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómov halogénu, prípadne halogénovaných alkoxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbonylovou skupinou alebo kyanovou skupinou, kyanová skupina, karboxyskupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylová skupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonyloxyskupina, 10-6. alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, 10-7. arylsulfonyloxyskupiny so 6 až 12 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 10-8. indanyloxyskupina, a 10-9. tetrahydronaftoxyskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;
    11. tiolová skupina, 11-1. alkylsulfanylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré sa môžu substituovať hydroxylovou skupinou, 11-2. arylsulfanylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 11-3. heteroaryl sulfanylové skupiny, 11-4. aralkylsulfanylové skupiny so 7 až 10 atómami uhlíka, 11-5. heteroaryl-(s 1 až 10 atómami uhlíka)alkylsulfanyl skupiny a 11-6. acylsulfanylové skupiny s 2 až 13 atómami uhlíka;
    12. karboxyskupina, ktorá sa môže prípadne esterifikovať alebo amidovať, a
    13. oxoskupina;
    keď uvedené substituenty 1. až 13. obsahujú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, alicyklickú uhľovodíkovú skupinu, arylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo nearomatickú heterocyklickú skupinu, ktoré môžu ďalej mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
    14-1. alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne halogénované alebo substituované substituentom vybraným z karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovej skupiny a pripadne halogénovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    14-2. alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka;
    14-3. alkynylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka;
    14-4. cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
    14-5. arylové skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka;
    14-6. aromatické heterocyklické skupiny vybrané z tienylovej, furylovej, piridylovej, oxazolylovej a tiazolylovej skupiny;
    14-7. nearomatické heterocyklické skupiny vybrané z tetrahydrofurylovej, morfolinylovej, tiomorfolinylovej, piperidylovej, pyrolidinylovej a piperazinylovej skupiny;
    14-8. aralkylové skupiny so 7 až 9 atómami uhlíka;
    14-9. aminová skupina;
    14-10. N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajaminové skupiny;
    14-11. N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajaminové skupiny;
    14-12. acylaminové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka; 14-13. amidínová skupina;
    14-14. acylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka;
    14-15. karbamoylová skupina;
    14-16. N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)karbamoylové skupiny;
    14-17. N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlika)karbamoylové skupiny;
    14-18. sulfamoylová skupina;
    14-19. N-monoalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajsulfamoylové skupiny;
    14-20. N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)sulfamoylové skupiny;
    14-21. karboxylová skupina;
    14-22. alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka;
    14-23. hydroxylová skupina;
    14-24. prípadne halogenované alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    14-25. alkenyloxyskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka;
    14-26. cykloalkyloxyskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; 14-27. aralkyloxyskupiny so 7 až 9 atómami uhlíka;
    14-28. aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka;
    14-29. merkaptoskupina;
    14-30. prípadne halogenované alkylsulfanylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    14-31. aralkylsulfanylové skupiny so 7 až 9 atómami uhlíka;
    14-32. arylsulfanylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka; 14-33. sulfoskupina;
    14-34. kyanová skupina;
    14-35. azidová skupina;
    14-36. nitroskupina;
    14-37. nitrózoskupina; a
    14-38. atómy halogénu; a A, B a Y sú podľa nároku 1, alebo ich soli.
  18. 18. Tiazolový derivát podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že A je aryloxyskupina, ktorá môže byť pripadne substituovaná podľa nároku 1.
  19. 19. Tiazolový derivát podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že B je fenylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná podľa nároku 1.
  20. 20. Tiazolový derivát podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že Y je dvojväzbová alifatická uhľovodíková skupina podľa nároku 1.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tiazolový derivát alebo jeho soľ podľa nároku 17.
  22. 22. Prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že znamená prípravok podporujúci tvorbu/sekréciu neurotropínu.
  23. 23. Prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že znamená profylaktický/terapeutický prípravok na neuropatiu.
  24. 24. Prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že znamená profylaktický/terapeutický prípravok na periférnu neuropatiu.
  25. 25. Oxazolový derivát všeobecného vzorca (lb)
    B v ktorom R1, B a Y sú podľa nároku 1; Ab znamená aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a môže byť ďalej substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou alebo alkyl(s 1 až. 6 atómami uhlíkajkarbonyloxyskupinou;
    alebo jeho soľ.
  26. 26. Oxazolový derivát podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, žeAb znamená aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
  27. 27. Oxazolový derivát podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že R1 znamená dusík obsahujú cu 5-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať podľa nároku 1.
  28. 28. Oxazolový derivát podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že R1 znamená imidazolylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná.
  29. 29. Oxazolový derivát podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že R1 je imidazolylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka.
  30. 30. Oxazolový derivát podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že B je fenylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná podľa nároku 1.
  31. 31. Oxazolový derivát podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, žcBje fenylová skupina, ktorá môže byť pripadne substituovaná atómami halogénu.
  32. 32. Oxazolový derivát podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, žcYje dvojväzbová alifatická uhľovodíková skupina podľa nároku 1.
  33. 33. Oxazolový derivát podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že Y je dvojväzbová alifatická uhľovodíková skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.
  34. 34. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje oxazolový derivát alebo jeho soľ podľa nároku 25.
  35. 35. Prostriedok podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že je prípravok podporujúci tvorbu/sekréciu neurotropínu.
  36. 36. Prostriedok podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že je profylaktický/terapeutický prípravok na neuropatiu.
  37. 37. Prostriedok podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že je profylaktický/terapeutický prípravok na periférnu neuropatiu.
  38. 38. 4-(4-Chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]oxazol alebo jeho soľ.
  39. 39. Kryštál 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyll]oxazolu alebo jeho soľ.
  40. 40. 4-(4-Chlórfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(3-metylfenoxy)propyl]oxazol alebo jeho soľ.
  41. 41. Kryštál 4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3-metylfenoxy)propyl]oxazolu alebo jeho soľ.
  42. 42. 5-[3-(4-Chlór-2-metylfenoxy)propyl]-4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazol alebojeho soľ.
  43. 43. Kryštál 5-[3-(4-chlór-2-metylfenoxy)propyl]-4-(4-chlórfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oxazolu alebo jeho soľ.
  44. 44. Použitie tiazolového derivátu všeobecného vzorca
    B podľa nároku 17 alebojeho soli, na výrobu prípravku podporujúceho tvorbu/sekréciu neurotropínu.
  45. 45. Použitie oxazolového derivátu všeobecného vzorca
    B podľa nároku 25, alebojeho soli na výrobu prípravku podporujúceho tvorbu/sekréciu neurotropínu.
  46. 46. Použitie tiazolového derivátu všeobecného vzorca
    B podľa nároku 17, alebojeho soli na výrobu farmaceutického prípravku na prevenciu alebo liečenie neuropatie.
  47. 47. Použitie oxazolového derivátu všeobecného vzorca
SK247-2002A 1999-08-25 2000-08-24 Prípravok podporujúci tvorbu/sekréciu neurotropínu SK285938B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23891799 1999-08-25
PCT/JP2000/005681 WO2001014372A2 (en) 1999-08-25 2000-08-24 Oxazole and thiazole derivatives as neurotrophin production/secretion promoting agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2472002A3 SK2472002A3 (en) 2002-07-02
SK285938B6 true SK285938B6 (sk) 2007-11-02

Family

ID=17037204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK247-2002A SK285938B6 (sk) 1999-08-25 2000-08-24 Prípravok podporujúci tvorbu/sekréciu neurotropínu

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6605629B1 (sk)
EP (1) EP1206472B1 (sk)
JP (2) JP3558588B2 (sk)
KR (3) KR100486331B1 (sk)
CN (1) CN1291985C (sk)
AR (1) AR035016A1 (sk)
AT (1) ATE251156T1 (sk)
AU (1) AU780307B2 (sk)
BR (1) BR0013493B1 (sk)
CA (1) CA2382355C (sk)
CZ (1) CZ303101B6 (sk)
DE (1) DE60005695T2 (sk)
DK (1) DK1206472T3 (sk)
ES (1) ES2206292T3 (sk)
HK (1) HK1044762B (sk)
HU (1) HU228507B1 (sk)
IL (2) IL148020A0 (sk)
MX (1) MXPA01013453A (sk)
MY (1) MY128113A (sk)
NO (1) NO322499B1 (sk)
PE (1) PE20010527A1 (sk)
PL (1) PL205532B1 (sk)
PT (1) PT1206472E (sk)
RU (1) RU2260003C2 (sk)
SI (1) SI1206472T1 (sk)
SK (1) SK285938B6 (sk)
TW (1) TWI268929B (sk)
WO (1) WO2001014372A2 (sk)
ZA (1) ZA200201044B (sk)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
CN100384430C (zh) 2001-04-04 2008-04-30 奥索-麦克尼尔药品公司 含有葡萄糖重吸收抑制剂和维生素a类-x受体调节剂的联合治疗
CA2442917C (en) 2001-04-04 2011-02-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
CA2452114C (en) 2001-06-26 2010-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tgf-.beta. superfamily production/secretion promoter
WO2003057215A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Accelerateur de production/secretion de facteur neurotrophique
GB0203412D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Pharmagene Lab Ltd 5-HT 2B receptor antagonists
US7183276B2 (en) 2002-02-28 2007-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azole compounds
JP4484439B2 (ja) * 2002-03-14 2010-06-16 国立大学法人東京工業大学 Ｖｄａｃ調節剤
US7462635B2 (en) * 2002-03-14 2008-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazole and oxazole VDAC regulator
WO2004039365A1 (en) 2002-11-01 2004-05-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for preventing or treating neuropathy
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
NZ544119A (en) * 2003-06-25 2008-04-30 Novartis Ag Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
ES2286679T3 (es) * 2003-08-20 2007-12-01 Eli Lilly And Company Compuestos, procedimientos y formulaciones para la liberacion oral de un compuesto de peptido de tipo glucagon (glp)-1 o un peptido agonist a del receptor de melanocortina 4 (mc4).
DE602004004156T2 (de) 2003-08-20 2007-10-11 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagon like peptide (glp)-1-verbindung oder eines am melanocortin-4-rezeptor (mc4) als agonist wirkenden peptids
SI1677792T1 (sl) 2003-10-31 2016-02-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Trden pripravek, ki obsega pioglitazon, glimepirid in polioksietilen sorbitan maščobnokislinski ester
AU2004309279B2 (en) * 2003-12-26 2010-07-15 Kyowa Kirin Co., Ltd. Thiazole derivative
EP1711496A4 (en) * 2004-01-28 2009-02-11 Smithkline Beecham Corp THIAZOLE COMPOUNDS
EP1718308A4 (en) * 2004-02-11 2007-07-18 Painceptor Pharma Corp PROCESS FOR MODULATING NEUROTROPHINE-MEDIATED ACTIVITY
JP4859665B2 (ja) 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2005097113A2 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists
US8957070B2 (en) 2005-04-20 2015-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity
EP1876179B1 (en) 2005-04-28 2015-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidone compounds
PT1897558E (pt) 2005-06-09 2013-11-06 Norgine Bv Preparação sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4h-3,1- benzoxazin-4-ona
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
WO2007033266A2 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
MEP7609A (en) 2005-12-28 2011-12-20 Therapeutic agent for diabetes
US20090281097A1 (en) 2006-04-14 2009-11-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
EP2431367A3 (en) 2006-06-27 2012-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds as GPR40 receptor modulators
US20100029619A1 (en) 2006-08-04 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limted Fused heterocyclic compound
WO2008047821A1 (fr) 2006-10-18 2008-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique fusionné
GEP20115241B (en) 2006-10-19 2011-06-10 Takeda Pharmaceutical Indole compound
AU2007322608A1 (en) 2006-11-24 2008-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
WO2008090944A1 (ja) 2007-01-25 2008-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited スピロ環化合物
EP2128138A1 (en) 2007-01-29 2009-12-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazole compound
EP2123652A1 (en) 2007-02-20 2009-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8318746B2 (en) 2007-04-27 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound
WO2009015917A2 (en) * 2007-05-14 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk
WO2008143262A1 (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
TW200914006A (en) 2007-07-12 2009-04-01 Takeda Pharmaceutical Coated preparation
US8900638B2 (en) 2007-07-19 2014-12-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
EP2185544B1 (en) 2007-07-19 2014-11-26 Cymabay Therapeutics, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the rup3 or gpr119 for the treatment of diabetes and metabolic disorders
EP2204172A4 (en) 2007-09-19 2010-09-22 Inst Nagoya Ind Science Res MEDIUM WITH NEUROTROPHIC FACTOR-SUBSTANTIVE EFFECT
WO2009051244A1 (ja) 2007-10-18 2009-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
WO2009057784A1 (ja) 2007-11-01 2009-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
US20100285121A1 (en) 2008-01-10 2010-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Capsule Formulation
CA2717138A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-membered heterocyclic compounds and bicyclic heteroaryl having glucagon antagonistic action useful for treating diabetes
JPWO2009123194A1 (ja) 2008-04-01 2011-07-28 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA2720343A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
EP2266983B1 (en) 2008-04-16 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
KR20110022620A (ko) 2008-05-30 2011-03-07 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 복소환 화합물
JPWO2010016552A1 (ja) 2008-08-07 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 過敏性腸症候群治療薬
AR073380A1 (es) 2008-09-25 2010-11-03 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida. comprimido multicapa
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
WO2010076884A1 (ja) 2008-12-29 2010-07-08 武田薬品工業株式会社 新規縮合環化合物およびその用途
US20100190747A1 (en) 2009-01-27 2010-07-29 Hideo Suzuki Fused ring compound and use thereof
SG175718A1 (en) 2009-04-16 2011-12-29 Takeda Pharmaceutical Derivatives of n-acyl-n'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes
JP2010254623A (ja) 2009-04-24 2010-11-11 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾオキサジノン化合物の結晶
US20100307042A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Michael Brent Jarboe Modular firearm stock system
WO2010143733A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
WO2011013639A1 (ja) 2009-07-28 2011-02-03 武田薬品工業株式会社 錠剤
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
JP5909185B2 (ja) 2009-10-01 2016-04-26 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 置換テトラゾール−１−イルフェノキシメチルチアゾール−２−イルピペリジニルピリミジン塩
CN102834393B (zh) 2010-02-03 2015-07-22 武田药品工业株式会社 细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂
AR080969A1 (es) 2010-04-27 2012-05-23 Takeda Pharmaceutical Compuesto biciclico
AU2011266099B2 (en) 2010-06-16 2014-09-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystal of amide compound
US9023858B2 (en) 2010-07-23 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as delta-5-desaturase inhibitors
JP2012050904A (ja) * 2010-08-31 2012-03-15 Panasonic Electric Works Co Ltd 浄水カートリッジ、当該浄水カートリッジを備えた浄水装置および当該浄水装置を備えた流し台
US20130184272A1 (en) 2010-09-17 2013-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Diabetes therapeutic agent
JP2013209295A (ja) 2010-10-13 2013-10-10 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド誘導体
EP2636666B1 (en) 2010-11-02 2018-01-10 Nagoya Industrial Science Research Institute Trans-2-decenoic acid derivative and medicament containing same
US8729102B2 (en) 2010-11-30 2014-05-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
JP2012158527A (ja) * 2011-01-31 2012-08-23 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc うつ予防
WO2012111849A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Production method of optically active dihydrobenzofuran derivative
US8772277B2 (en) 2011-08-04 2014-07-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
ES2716531T3 (es) 2011-10-07 2019-06-13 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos de 1-arilcarbonil-4-oxi-piperidina útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
JPWO2013061962A1 (ja) 2011-10-24 2015-04-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
US9365540B2 (en) 2012-01-12 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as MCH receptor antagonists
JP6121339B2 (ja) 2012-02-13 2017-04-26 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2816023A4 (en) 2012-02-13 2015-09-09 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CORE COMPOUND
CN104254322B (zh) 2012-02-15 2017-06-13 武田药品工业株式会社 片剂
CN104254525B (zh) 2012-02-24 2016-05-25 武田药品工业株式会社 芳环化合物
CN104350040B (zh) 2012-03-29 2016-06-01 武田药品工业株式会社 芳环化合物
WO2013168760A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2848621A4 (en) 2012-05-10 2016-06-01 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CYCLIC COMPOUND
CA2874820C (en) 2012-06-05 2020-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Disintegrable and preservation stable solid preparation
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US9630976B2 (en) 2012-07-03 2017-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having agonistic activity on somatostatin receptor, and use thereof for medical purposes
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
CA2882879A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8844185B2 (en) 2012-08-27 2014-09-30 Ra Brands, L.L.C. Buttstock assembly
USD704294S1 (en) 2012-09-19 2014-05-06 Ra Brands, L.L.C. Buttstock
US9296746B2 (en) 2012-10-16 2016-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9605000B2 (en) 2013-03-14 2017-03-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as SSTR antagonists
EP2982666B1 (en) 2013-04-04 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP6272833B2 (ja) 2013-04-04 2018-01-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
TW201536767A (zh) 2013-07-09 2015-10-01 Takeda Pharmaceutical 雜環化合物
EP3031799B1 (en) 2013-08-09 2018-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
CN105593221B (zh) 2013-09-30 2017-09-22 小野药品工业株式会社 具有生长抑素受体激动活性的化合物及其药物用途
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EP3152198B1 (en) 2014-06-09 2019-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds
PT3210973T (pt) 2014-10-24 2021-02-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compostos de heteroarilo para o tratamento de doenças oftálmicas
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
CN109862896A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 西玛贝医药公司 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物
JPWO2018147300A1 (ja) 2017-02-08 2019-11-21 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
US11186565B2 (en) 2017-03-31 2021-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
CN109020808B (zh) * 2017-06-12 2021-07-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
AR116019A1 (es) 2018-08-27 2021-03-25 Scohia Pharma Inc Derivados de guanidinobenzoilo como inhibidores de enteropeptidasa
EP3856339A1 (en) 2018-09-24 2021-08-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
JP2022503793A (ja) 2018-09-24 2022-01-12 武田薬品工業株式会社 Ｇｉｐ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用
TW202110824A (zh) 2019-05-24 2021-03-16 美商賽吉醫療公司 化合物、組合物及使用方法
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
AU2020329956B2 (en) 2019-08-12 2023-11-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
BR112022013109A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-06 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulações de inibidor de quinase amorfo e métodos de uso das mesmas
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
EP4126921A2 (en) 2020-03-25 2023-02-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Qd dosing of gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
CR20230530A (es) 2021-05-13 2024-02-19 Carmot Therapeutics Inc Moduladores de los receptores acoplados a proteínas g.
CN114306291B (zh) * 2022-01-13 2023-06-27 云南大学 一种化合物在预防和/或治疗癌症中的用途
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3575991A (en) 1969-03-11 1971-04-20 American Home Prod 1-(4-aryl - 5 - carboxymethyl-2-thiazolyl)-1,6-dihydro -6 - oxonicotinic acids and esters thereof
JPS5188964A (ja) * 1975-01-30 1976-08-04 Chiazorirusakusanjudotaino seizoho
GB1574583A (en) 1978-02-09 1980-09-10 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing thiazoles
AU6610081A (en) 1980-01-24 1981-07-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives
JPH0725754B2 (ja) 1986-01-30 1995-03-22 富山化学工業株式会社 新規なチアゾール化合物またはその塩
JPS62234018A (ja) 1986-04-02 1987-10-14 Rooto Seiyaku Kk 糖尿病併発症治療剤
DE69313316T2 (de) 1992-02-07 1998-02-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Verwendung von Oxazopyrrolochinolinen und Pyrrolochinolonchinonen zur Herstellung von Produktionsbeschleunigern von Nervenwachstumsfaktoren g
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
JP3362494B2 (ja) * 1994-03-01 2003-01-07 三菱ウェルファーマ株式会社 ベンゾオキサジン化合物
JPH08175992A (ja) * 1994-12-21 1996-07-09 Sagami Chem Res Center 神経成長因子産生促進剤および縮環型オキサゾール化合物
JP4289688B2 (ja) * 1996-04-03 2009-07-01 武田薬品工業株式会社 オキサゾール誘導体、その製造法および剤
PT891340E (pt) * 1996-04-03 2003-03-31 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de oxazol sua preparacao e utilizacao
US5952360A (en) 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
CA2304720A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Duke University Apolipoprotein e/growth factor complexes and methods of use
WO2000001679A1 (fr) 1998-07-01 2000-01-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Regulateurs du recepteur associe aux retinoides
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
ATE260264T1 (de) 1999-09-16 2004-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von oxazol-derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
JP3558588B2 (ja) 2004-08-25
RU2260003C2 (ru) 2005-09-10
NO322499B1 (no) 2006-10-16
KR20040101549A (ko) 2004-12-02
IL148020A0 (en) 2002-09-12
JP2002080467A (ja) 2002-03-19
KR100486331B1 (ko) 2005-04-29
CA2382355A1 (en) 2001-03-01
CN1291985C (zh) 2006-12-27
EP1206472B1 (en) 2003-10-01
CA2382355C (en) 2010-06-22
HU228507B1 (hu) 2013-03-28
KR20050043933A (ko) 2005-05-11
US7396848B1 (en) 2008-07-08
AU6727600A (en) 2001-03-19
ATE251156T1 (de) 2003-10-15
CZ303101B6 (cs) 2012-04-04
EP1206472A1 (en) 2002-05-22
BR0013493B1 (pt) 2013-10-01
BR0013493A (pt) 2002-05-14
US8067453B2 (en) 2011-11-29
PE20010527A1 (es) 2001-05-18
SK2472002A3 (en) 2002-07-02
NO20020831D0 (no) 2002-02-20
US6605629B1 (en) 2003-08-12
NO20020831L (no) 2002-04-24
PT1206472E (pt) 2004-06-30
CN1372557A (zh) 2002-10-02
ES2206292T3 (es) 2004-05-16
HK1044762A1 (en) 2002-11-01
WO2001014372A3 (en) 2002-03-21
PL205532B1 (pl) 2010-04-30
JP2001131161A (ja) 2001-05-15
PL354333A1 (en) 2004-01-12
WO2001014372A2 (en) 2001-03-01
IL148020A (en) 2007-02-11
KR100667646B1 (ko) 2007-01-12
MY128113A (en) 2007-01-31
HK1044762B (zh) 2004-01-21
HUP0302046A2 (hu) 2003-10-28
AU780307B2 (en) 2005-03-17
DE60005695D1 (de) 2003-11-06
TWI268929B (en) 2006-12-21
MXPA01013453A (es) 2002-11-22
ZA200201044B (en) 2003-04-30
HUP0302046A3 (en) 2007-03-28
SI1206472T1 (en) 2004-02-29
DK1206472T3 (da) 2004-01-12
CZ2002446A3 (cs) 2002-06-12
KR20020060066A (ko) 2002-07-16
AR035016A1 (es) 2004-04-14
DE60005695T2 (de) 2004-08-19
US20080269219A1 (en) 2008-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2260003C2 (ru) Агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения на их основе
US7238716B2 (en) Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
US7368578B2 (en) Five-membered heterocyclic compounds
KR100518142B1 (ko) 혈당저하 및 지질혈저하 활성을 갖는 5-원ｎ-헤테로고리형 화합물
US6211215B1 (en) Heterocyclic compounds, their production and use
US7241785B2 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
JPH09136877A (ja) 複素環化合物、その製造法及び用途
JP4148672B2 (ja) イソオキサゾール誘導体
JP2003081832A (ja) レチノイド関連受容体機能調節剤
WO2002087580A1 (fr) Promoteurs d&#39;expression d&#39;abc
JP2002348281A (ja) ５員複素環アルカン酸誘導体
JP2003073377A (ja) ５員複素環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150824