CZ2002446A3 - Přípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu - Google Patents

Přípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu Download PDF

Info

Publication number
CZ2002446A3
CZ2002446A3 CZ2002446A CZ2002446A CZ2002446A3 CZ 2002446 A3 CZ2002446 A3 CZ 2002446A3 CZ 2002446 A CZ2002446 A CZ 2002446A CZ 2002446 A CZ2002446 A CZ 2002446A CZ 2002446 A3 CZ2002446 A3 CZ 2002446A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
optionally substituted
substituted
imidazolyl
methyl
Prior art date
Application number
CZ2002446A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303101B6 (cs
Inventor
Yu Momose
Katsuhito Murase
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of CZ2002446A3 publication Critical patent/CZ2002446A3/cs
Publication of CZ303101B6 publication Critical patent/CZ303101B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu, který obsahuje ázolový derivát nebo jeho sůl a je užitečný pro léčení nebo prevenci neuropatie a tak dále, a nových thiazolových derivátů a oxazolových deriváv tů, které mají aktivitu podporující tvorbu/sekreci neutropinu.
Dosavadní stav techniky
Neurotropin je generický pojem označující skupinu genů nervového růstového faktoru (NGF), což znamená proteinů, které hrají důležitou roli při diferenciaci a funkční homeostazi centrálních a periferních nervových buněk, při tvorbě synapse a při regeneraci nebo opravě poškozených nervových buněk. Vedle NGF byl dosud u savců objeven neurotropní faktor pocházející z mozku (BDNF), neurotropin-3 (NT-3) a neurotropin-4/5 (NT-4/5) (i když neurotropin-6 (NT-6) byl objeven v rybách, není známo, jestli existuje rovněž u savců). Ačkoliv jsou podobné svoji strukturou a fysiologickou aktivitou, je známo, že se liší specificitou vůči odpovídajícím neuronům. Na druhé straně, TrkA, TrkB a TrkC, což jsou genové produkty skupiny trk, byly identifikovány jako receptory neurotropinu. NGF má vysokou afinitu pro TrkA, BDNF a NT-4/5 mají vysokou afinitu pro TrkB a NT-3 má vysokou afinitu pro TrkC. Komplikované účinky neurotropinů na nervový systém jsou považovány za důsledek funkcí, distribucí a expresních regulačních mechanismů zahrnujících neurotrofiriy a jejich receptory.
Na základě rozdílnosti jejich působení na nervový systém byla navržena možnost klinické aplikace neurotropinů. Skutečně bylo při pokusech na zvířatech zjištěno, že NGF, po intrakamiálním podání, zlepšuje paměť a schopnost učit se a zabraňuje smrti neuronů díky mozkové ischemii (Brain Res. 1985, 293, 305; Science 1986, 235, 214; Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1986, 83, 9231 atd). Dále bylo Lansem Olssonem a spol. potvrzeno,* že přímá injekce NGF do mozku pacientů s
Alzheimerovou nemocí vede ke zlepšení příznaků demence (1991 Symposium on Alzheimeťs Disease). Dále - pacienti s diabetickou neuropatií vykazují sníženou hladinu NGF v seru a při pokusech na zvířetech byla patologie diabetické neuropatie zlepšena podáváním NGF (Ada Neurol. Scand. 1990, 81, 402; Brain Res. 1994, 634,
7). Na základě těchto a dalších zjištění je NGF považován za efektivně působící na onemocnění periferního nervového systému stejně jako na onemocnění centrálního nervového systému. Na druhé straně je známo, že v případě, když je poškozen krysí ischiatický nerv, Schwannovy buňky přechodně syntetizují a sekretují NGF a potom po dlouhou dobu syntetizují a sekretují BNDF (J. Cell Biol. 1992, 119, 45.). Dále je známo, že BNDF, jestliže se intramuskulámě podá kymácející se myši s geneticky vyvíjející se degenerací motorického nervu, zabraňuje se degeneraci nervu (Neurology 1998, 50 (4S), A 246.), což ukazuje ochranný účinek vůči degeneraci motorického nervu a smrti nervových buněk u krys (40th Meeting of the Japanese Neurochemical Society 1997, 238; 15th Meeting of the International Society for Neurochemistry 1995, S85.) a dále ukazuje ochranný účinek na motorické funkce a smyslové nervové buňky u modelu akrylamidové neuropatie (60th Meeting of the Japanese Pharmacological Society 1996, P-532.).
Vzhledem k těmto zjištěním se NGF v současné době klinicky zkoumá jako terapeutické činidlo pro periferní neuropatii způsobenou chemoterapií rakoviny nebo diabetes mellitus (Genentech) a BDNF jako terapeutické činidlo pro onemocnění degenerace nervů nebo amyotrofickou laterální sklerózu (ALS) (Sumitomo Pharmaceutical, Regeneron).
Tyto neurotropiny však také představují makromolekulám! protein, který má molekulovou hmotnost 10 000 nebo více. Je známo, že aplikování těchto neurotropinů jako terapeutických činidel může vést k problémům, jako jsou omezené způsoby podávání a problémy s bezpečností. Má tedy velký význam vyhledávání nízkomolekulámích sloučenin, které jsou schopny podporovat tvorbu/sekreci neurotropinů ve specifické tkáni při vývoji profylaktických/terapeutických přípravků pro onemocnění centrálního nebo periferního nervového systému. Mezi nízkomolekulámí až dosud známé sloučeniny, které mají aktivitu podporovat tvorbu/sekreci NGF, patří katecholové deriváty (Furukawa Y.: J. Biol. Chem. 1986, 261, 6039; japonský patentový spis S63-83020, japonský patentový spis S63-156751; japonský patenový spis H02-53767; japonský patentový spis H02-104568; japonský patentový spis H02-149561; japonský patentový spis H03-99046; japonský patentový spis H03-83921; japonský patentový spis H03-86853 a japonský patentový spis H05-32646), chinonové deriváty (japonský patentový spis H03-81218; japonský patentový spis H04-330010 a japonský patentový spis H07-285912), deriváty kyseliny glutamové (japonský patentový spis H07-228561); deriváty nenasycených mastných kyselin (japonský patentový spis H08-143454), eudesmanové deriváty (japonský patentový spis H08-73395), oxazolové deriváty s kondenzovaným kruhem (japonský patentový spis H08-175992), karbazolové deriváty (japonský patentový spis H08-169879), indolové deriváty (japonský patentový spis H07-118152; japonský patentový spis H08-239362) a terpenové deriváty odvožené od přírodních produktů (japonský patentový spis H07-149633 a japonský patentový spis H08-319289). Jejich aktivity však nejsou dostatečně uspokojivé a jsou tedy žádoucí aktivnější sloučeniny. Je také známo, že leterpinim (NeuroTherapeutics, USA), což je purinový derivát, podporuje intrakraniální produkci neurotropinu u zvířecího modelu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, v němž X znamená atom kyslíku, které jsou zde dále popsány a které jsou účinnými složkami podle předloženého vynálezu, jsou popsány v japonském patentovém spisu H09-323983 (spis WO 97/36882), jsou již tedy známy. Avšak aktivita těchto sloučenin spočívající v podpoře tvorby/sekrece neurotropinu není dosud známa.
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout přípravky podporující tvorbu/sekreci neurotropinu, které jsou užitečné při prevenci a léčení diabetické neuropatie, jiných druhů periferní neuropatie pocházejících od chemoterapie rakoviny, diabetické kardiomyopatie, degeneračního onemocnění nervů, amyotropní laterální sklerózy, sklerózy multiplex, cerebrálních ischemických onemocnění, Alzheia.
»· · ♦ * · * ·· · 0 • « ·· · · · · • · · • « · * · ♦ · * · ♦·· měrový choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy chorey, deprese, zánětlivého střevního onemocnění a tak dále.
Podstata vynálezu
Autoři předloženého vynálezu zjistili, že specifická skupina azolových derivátů nebo jejich solí má vynikající aktivitu podporovat tvorbu/sekreci neurotropinu a jako výsledek dalších výzkumů nyní ukončili předložený vynález.
Konkrétně - předložený vynález se týká:
1) přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu, který obsahuje azolový derivát obecného vzorce I
v němž R1 znamená atom halogenu, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, thiolovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, A znamená acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo karboxylovou skupinu, která může být popřípadě esterifikována nebo amidována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, které mohou být popřípadě substituovány, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho sůl, * ,· • φ
2) přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu, který obsahuje proléčivo azolového derivátu nebo jeho sůl, jak jsou shora definovány v bodu ad 1),
3) přípravku podlé shora uvedeného bodu ad 1), v němž R1 znamená heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která může být popřípadě substituována,
4) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž R1 znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována,
5) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž R1 znamená atom dusíku obsahující 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována,
6) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž R1 znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
7) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž A znamená heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
8) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž A znamená aryloxyskupinu, která může být popřípadě substituována,
9) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž A znamená fenoxyskupinu substituovanou alkylovou skupinou, která může být popřípadě substituována,
10) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
• ·· • · • ··♦·
11) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu,
12) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž X znamená skupinu
-0-,
13) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž X znamená skupinu -S-,
14) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž X znamená skupinu -NR4-, kde R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být popřípadě substituována, acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována,
15) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž azolový derivát znamená 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-í-imidazolyi)-5-oxazolpropanol, 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolbutanol, 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(1 -imidazoíyl)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazol, 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpentanol, 4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(1 -imidazolyl)butyl]-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazol, 3-[3-Í4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyl]-1-methyl-2,4-imidazolidindion, 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazol, 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(3-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazol, 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazol nebo 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol,
16) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), který představuje profylaktický/terapeutický přípravek pro neuropatii,
17) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), který představuje profylaktický/terapeutický přípravek pro periferní neuropatii, • · • 9 'Γ· • ····
18) thiazolového derivátu obecného vzorce la
(la), v němž R1a znamená heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, A znamená acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo karboxylovou skupinu, která může být popřípadě esterifikována nebo amidována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvažnou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho soli,
19) proléčiva thiazolovového derivátu nebo jeho soli podle shora uvedeného bodu ad 18),
20) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 18), v němž R1a znamená 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která může být popřípadě substituována,
21) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 18), v němž R1a znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
22) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 18), v němž A znamená aryloxyskupinu, která může být popřípadě substituována,
23) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 18), v němž B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, ·· ·»·· • · · • ·*·♦
24) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 18), v němž Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu,
25) farmaceutického prostředku, který obsahuje thiazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu ad 18),
26) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který znamená přípravek podporující produkci/sekreci neurotropinu,
27) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který představuje profylaktický/terapeutický přípravek pro neuropatii,
28) prostředku podle shora uvedeného bodu 25), který představuje profylaktický/terapeutický přípravek pro periferní neuropatii,
29) oxazolového derivátu obecného vzorce lb
v němž R1 znamená atom halogenu, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, thiolovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, Ab znamená aryloxyskupinu, která je substituována alkylovou skupinou a může být dále substituována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho soli, «· ·
30) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 29), v němž Ab znamená aryloxyskupinu, která je substituována alkylovou skupinou,
31) proléčiva oxazolového deirvátu nebo jeho soli podle shora uvedeného bodu ad 29),
32) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 29), v němž R1 znamená atom dusíku obsahující 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována,
33) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 29), v němž R1 znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
34) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 33), v němž R1 znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku,
35) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 29), v němž B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
36) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 35), v němž B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována atomy halogenu,
37) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 29), v němž Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu,
38) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 37), v němž Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
39) farmaceutického prostředku, který obsahuje oxazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu ad 29), *
• · » · · • ·*·* ,· «· 9 • 9 9
J 9 9 9 • 4 94 99 • · β ·· ·· • · · 9
9 « • · ♦ • · ·
9-9 4449 . 10
40) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 39), kterým je přípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu,
41) prostředku podle shora uvedeného bodu 39), kterým je profylaktický/terapeutický přípravek pro neuropatii,
42) prostředku podle shora uvedeného bodu 39), kterým je profýlaktický/terapeutický přípravek pro periferní neuropatii,
43) 4-(4’Chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-'methylfenoxy)propyl]oxazolu nebo jeho soli,
44) krystalu 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyljoxazolu nebo jeho soli,
45) 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazoly!)-5-[3-(3-methylfenoxy)propyl]oxazolu nebo jeho soli,
46) krystalu 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(3-methylfenoxy)propyljoxazolu nebo jeho soli,
47) 5-[3-(4-chlor-2-methylfenoxy)propyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazolu nebo jeho soli,
48) krystalu 5-[3-(4-chlor-2-methylfenoxy)propyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazolu nebo jeho soli,
49) způsobu podpory tvorby/sekrece neurotropinu u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání uvedenému savci efektivního množství azolového derivátu nebo jeho soli, jak je definován shora v bodu ad 1),
9« ·
Ο · · • · ♦ · • · Φ ·ΦΦ » »
0» 9 ·Φ • 9 9 « · «
9 φ
0»
9· ···· «· · • · φ • · · · • · ···· β * φ
Α· ,
50) způsobu podpory tvorby/sekrece neurotropinu u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání uvedenému savci efektivního množství thiazolového derivátu nebo jeho soli, jak je definován shora v bodu ad 18),
51) způsobu podpory tvorby/sekrece neurotropinu u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání uvedenému savci efektivního množství oxazolového derivátu nebo jeho soli, jak je definován shora v bodu ad 29),
52) způsobu předcházení nebo léčení neuropatie savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání uvedenému savci efektivního množství thiazolového derivátu nebo jeho soli, jak je definován shora v bodu ad 18),
53) způsobu předčházení nebo léčení neuropatie u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání uvedenému savci efektivního množství oxazolového derivátu nebo jeho soli, jak je definován shora v bodu ad 29),
54) použití azolového derivátu nebo jeho soli, jak je shora definován pod ad 1), pro výrobu přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu,
55) použití thiazolového derivátu nebo jeho soli, jak je shora definován pod ad 18), pro výrobu přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu,
56) použití oxazolového derivátu nebo jeho soli, jak je shora definován pod ad 29), pro výrobu přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu,
57) použití thiazolového derivátu nebo jeho soli, jak je shora definován pod ad 18), pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení neuropatie, a
58) použití oxazolového derivátu nebo jeho soli, jak je shora definován pod ad 29), pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení neuropatie, atd.
*· «
Β» • · • · · • ····
C • Β · • Β • · Β • ···♦ ·· · ·· • · • · • · • ·
ΒΒ
Β· • ·
Β ····
Stručné vysvětlení obrázků
Obrázek 1 ukazuje práškovou rentgenovou difrakci krystalů získaných v příkladu 122.
Nejlepší způsob provedení vynálezu
Ve shora uvedeném obecném vzorci I jsou příslušné substituenty definovány následujícím způsobem:
1) Heterocyklická skupina (R1, A)
Mezi heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována (jako R1 nebo A) patří 5- nebo 6-členné kruhy, které obsahují 1 až 4 atomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry jako dalších atomů, které tvoří kruh, spolu s atomy uhlíku, a kondenzované kruhy od nich odvozené. Jako kondenzované kruhy zde móhou být zmíněny kondenzované kruhy, které obsahují 5- nebo 6-členný kruh a 6-členný kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku nebo benzenový kruh nebo 5-členný kruh obsahující jeden atom síry.
Mezi specifické příklady heterocyklické skupiny patří aromatické heterocyklické skupiny, jako je pyridylová (např. 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová), pyrimidinylová (např. 2-pyrimidinylová, 5-pyrimidinylová a 6-pyrimidinylová), pyridazinylová (např. 3-pyridazinylová a 4-pyridazinylová), pyrazinylová (např. 2-pyrazinylová), pyrrolylová (např. 1-pyrrolylová, 2-pyrrolylová), imidazolylová (např. 1-imidazolylová, 2-imidazolylová, 4-imidazolylová a 5-imidazolylová), pyrazolylová (např. 1-pyrazolylová, 3-pyrazolylová a 4-pyrazolylová), isoxazolylová, isothiazolylová, thiazolylová (např. 2-thiazolylová, 4-thiazolylová a 5-thiazolylová), oxazolylová (např. 2-oxazolylová, 4-oxazolylová a 5-oxazolylová), 1,2,4-oxadiazolylová (např. 1,2,4-oxadiazol-5-ylová), 1,2,4-triazolylová (např. 1,2,4-triazol-1-ylová, 1,2,4-triazol-3-ylová), 1,2,3-tri• β · 4 β β β β » azolylová (např. 1,2,3-triazol-2-ylová a 1,2,3-triazol-4-ylová), tetrazolylová (např. tetrazol-1-ylová a tetrazol-5-ylová), benzimidazolylová (např. benzimidazol-1-ylová a benzimidazol-2-ylová), indolylová (např. indol-1-ylová a indol-3-ylová), 1H-indazolylová(např. 1H-indazol-1 -ylová), 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinylová (např. 1H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-1-ylová), 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridylová (např. 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-1-ylová), 1H-imidazo[4,5-b]pyridylová (např. 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-ylová), 1H-imidazo[4,5-c]pyridylová (např. 1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ylová), 1H-imidazo[4,5b]pyrazinylová (např. 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-1 -ylová), benzotriazolylová skupina atd., a nearomatické heterocyklické skupiny, jako je pyrrolidinylová (např. 1-pyrrolidinylová), piperidylová (např. 1-piperidylová), morfolinylová (např. morfolin-4-ylová), thiomorfolinylová (např. thiomorfolin-4-ylová), piperazinylová (např. 1-piperazinylová), hexamethyleniminylová (např. hexamethylenimin-1-ylová), oxazolidinylová (např. oxazolidin-3-ylová), thiazolidinylová (např. thiazolidin-3-ylová a thiazolidin-2-ylová), imidazolidinylová (např. imidazolidin-3-yíová), imidazolinyíová (např. imidazolin-1-ylová a imidazolin-2-ylová), oxazolinylová (např. oxazolin-2-ylová), thiazolinylová (např. thiazolin-2-ylová), oxazinylová (např. oxazin-2-ylová) atd. Výhodné jsou azolylové skupiny (např. pyrrolová, imidazolylová, pyrazolylová, isoxazolylová, isothiazolylová, thiazolylová, oxazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,2,4-triazolylová, 1,2,3-triazolylová a tetrazolylová), azolinylové skupiny (např. imidazolinyíová, oxazolinylová a thiazolinylová) a azolidinylové skupiny (např. pyrrolidinylová, oxazolidinylová, thiazolidinylová a imidazolidinylová).
1-í) Substitenty na heterocyklické skupině
Heterocyklická skupina R1 nebo A může mít 1 až 3 substituenty v substituovatelných polohách. Mezi příklady těchto substituentů patří alifatické uhlovodíkové skupiny, alicyklické uhlovodíkové skupiny, arylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny, nearomatické heterocyklické skupiny, atomy halogenu, nitroskupina, aminová skupina, která může být popřípadě substituována, acylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány, hydroxylvá skupina, která může být popřípadě substi-
túována, thiolová skupina, která může být popřípadě substituována, karboxyskupina, která může být popřípadě esterifkována nebo amidována, a oxoskupina.
Jako uvedené oxoskupinou substituované heterocylické skupiny lze uvést například azolidinylové skupiny.substituované jednou nebo dvěma oxoskupianmi. Jejich typickými příklady jsou 2-oxoimidazolidinylová (2-oxoimidazolidin-1 -ylová), 2,4-dioxoimidazolidinylová (např. 2,4-dioxoimidazolidin-3-ylová), 2,4-dioxooxazolidinylová skupina (např. 2,4-dioxooxazolidin-3-ylová) a 2,4-dioxothiazolidínylová (např. 2,4-dioxothiazolidin-3-ylová) skupina.
Mezi uvedené alifatické uhlovodíkové skupiny patří alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 15 atomy uhlíku, například alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny a podobné.
Výhodnými příklady alkylových skupin jsou alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, řerc-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, řerc-pentylová, 1-ethylpropylová, hexylová, isohexylová, 1,1-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 3,3-dimethylbutylová, 2-ethylbutylová, heptylová, oktylová, nonylová a decylová skupina.
Výhodnými příklady alkenylových skupin jsou alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, jako je vinylová, allylová, isopropenylová, 1-propenylová, 2-methyl-1-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-bútenylová, 2-ethyl-1-butenylová, 3-methyl-2-butenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová,
4- methyl-3-pentenylová, 1 -hexenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová, 4-hexenylová a
5- hexenylová skupina.
Výhodnými příklady alkynylových skupin jsou alkynylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, jako je ethynylová, 1-propynyiová, 2-propynylová, 1-butynylová, 2-bu15 * ‘ . . . · tynylová, 3-butynylová, 1-pentynylová, 2-pentynylová, 3-pentynylová, 4-pentynylová,
1-hexynylová, 2-hexynylová, 3-hexynylová, 4-hexynylová a 5-hexynylová skupina.
Mezi uvedené alicyklické uhlovodíkové skupiny patří nasycené nebo nenasycené alicyklické uhlovodíkové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, jako jsou cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny a cykloalkadienylové skupiny.
Výhodnými příklady cykloalkylových skupin jsou cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, bicyklo[2.2.1]heptylová, biocyklo[2.2.2]oktylová, bicyklo[3.2.1]oktylová, bicyklo[3.2.2]nonylová, bicyklo[3.3.1]nonylová, bicyklo[4.2.1 ]nonylová a bicyklo[4.3.1]decylová skupina.
Výhodnými příklady cykloalkenylových skupin jsou cykloalkenylové skupiny se 3 až TÓ atónjy^jWíku, jako je 2-cyklopenten-1-ylová, 3-cyklopenten-1-ylová, 2-cyklohexen-1-ylová a 3-cyklohexen-1-ylová.
Výhodnými příklady eykloalkadienylových skupin jsou cykloalkadienylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku, jako je 2,4-cyklopentadien-1-ylová, 2,4-cyklúhexadien-1-ylová a 2,5-cyklohexadien-1-ylová skupina.
Aryloyá^^supiha znamená monoeyklickou nebo kondenzovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu. Mezi jejich výhodné příklady patří arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, jako je fenylová, naftylová, anthrylová, fenanthrylová a acenaftylenylová skupina. Z těchto skupin je výhodná fenylová, 1 -naftylová a 2-naftylová skupina.
Mezi výhodné příklady aromatických heterocyklických skupin patří aromatické monocyklické heterocyklické skupiny, jako je furylová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-thiadiazolylová, 1,2,4-thíadiazolylová, 1,3,4-thiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-tri• · • · • · <
• · ·« ····
16' .
azolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a triazinylová skupina atd., aromatické kondenzované heterocyklické skupiny, jako je benzofuranylová, isobenzofuranylová, benzo[b]thienylová, indolylová, isoindolylová, 1 H-indazolylová, benzimidazolylová, bezoxazolylová, 1,2-benzisoxazolylová, benzothiazolylová, 1,2-benzisothiazolylová, 1 H-benzotriazolylová, chinolylová, isochinolylová, cinnolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, a-karboiinylová, β-karbolinylová, γ-karbolinylová, akridinylová, fenoxazinylová, fenothiazinylová, fenazinylová, fenoxathiinylová, thianthrenylová, fenanthridinylová, fenathrolinylová, indolinylová, pyrrolo[1,2-b]pyridazinylová, pyrazolo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-a]pyridylová, imidazo[1,5-a]pyridylová, imidazofl ,2-b]pyridazinylová, imidazofl,2-a]pyrimidinylová, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina a tak dále.
Mezi výhodné příklady nearomatických heterocyklických skupin patří oxiranylová, azetidinylová, oxetanylová, thietanylová, tetrahydrofurylová, thiolanylová, piperidylová, tetrahydropyranyiová, morfolinylová, thiomorfolinylová, piperazinylová a pyrrolidinylová skupina.
Mezi příklady atomů halogenu patří atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Zvláště výhodný je atom fluoru a atom chloru.
Mezi příklady aminové skupiny, která popřípadě může být substituována, patří aminová skupina (skupina -NH2), která může být mono- nebo di-substituována substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, které mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, alkenylovými skupinami se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkýlovými skupinami se 3 až 10 atomy uhlíku, acylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku (např. formylovou skupinou a alkyl(s 1 až 9 atomy uhlíku)-karbonylovou skupinou), aromatickými skupinami se 6 až 12 atomy uhlíku (například arylovými skupinami se 6 až 12 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina), a aralkylovými skupinami se 7 až 10 atomy uhlíku (například benzylovou skupinou). Mezi specifické příklady substituovaných aminových skupin patří methylaminová, dimethylaminová, ethylaminová, diethylaminová, dibutylaminová, diallylaminová, cyk-™ lohexylaminová, acetylaminová, propionylaminová, benzoylaminová, fenylaminová, N-methyl-N-fenylaminová, N-methyl-N-benzylaminová a N-methyl-N-hydroxyethylaminová skupina.
Mezi příklady acylových skupin v acylových skupinách, které mohou být popřípadě substituovány, patří acylové skupiny s 1 až 13 atomy uhlíku, zvláště formylová skupina a skupiny pocházející z navázání alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlílku nebo aromatické skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku (např. arylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina) na karbonylovou skupinu (např. alkyl(s 1 až 10 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, jako je acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, valerylová, isovalerylová, pivaloylová, hexanoylová, heptahoylová a oktanoylová skupina, cykloalkyl(se 3 až 10 atomy úhlíku)-karbonylové skupiny, jako je cyklobutankarbonylová, cyklopentankarbonylová, cyklohexankarbonylová a cykloheptankarbonylová skupina, alkenyl(se 2 až 10 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, jako je krotonylová skupina, cykloalkenyl(se 3 až 10 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, jako je 2-cyklohexenkarbonylová skupina, a aryl(se 6 až 12 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, jako je bezoylová á nikotinoylová skupina), fosfonové skupiny atd. Mezi příklady substituentů v substituovaných acylových skupinách patří alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu (např. atom chloru, fluoru a bromu), nitroskupina, hydroxylová skupina a aminová skupina.
Pokud se týká hydroxylové skupiny, která může být popřípadě substituována, mezi příklady substituované hydroxylové skupiny patří alkoxyskupiny, které mohou být substituovány popřípadě halogenovanou alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylaminovou skupinou (např. trifluoracetylaminovou skupinou), alkenyloxyskupiny, aralkyloxyskupiny, acyloxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylsulfonyloxyskupiny, arylsulfonyloxyskupiny, indanyloxyskupina a tetrahydronaftoxyskupina, která může být
• 0 • 0 substituována 1 až 4 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylovou skupinou).
Výhodnými příklady alkoxyskupin jsou alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, se/c-butoxyskupina, řerc-butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina, nonyloxyskupina, cyklobutoxyskupina, cyklopentyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina.
Výhodnými příklady alkenyloxyskupin jsou alkenyloxyskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, jako je allyloxyskupina, krotyloxyskupina, 2-pentenyloxyskupina, 3-hexenyloxyskupina, 2-cyklopentenylmethoxyskupina a 2-cyklohexenylmethoxyskupina.
Výhodnými příklady aralkyloxyskupin jsou aralkyloxyskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl-alkyloxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)skupina (např. benzyloxyskupina a fenethyloxyskupina).
Výhodnými příklady acyloxyskupin jsou acyloxyskupiny se 2 až 13 atomy uhlíku, výhodněji álkanoyloxyskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku (např. acetyloxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina a isobutyryloxyskupina).
Výhodnými příklady aryloxyskupin jsou aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, jako je fenoxyskupina a naftyloxyskupina. Uvedené aryloxyskupiny (s výhodou fenoxyskupina) mohou mít 1 nebo 3 (s výhodou 1 nebo 2) substituenty. Mezi příklady takových substituentů patří atomy halogenu (např. atom chloru, fluoru a bromu), popřípadě halogenované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina a trifluormethoxyskupina), alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová a řerc-butylová skupina), které mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylovou skupinou (např. methoxykarbonylovou skupinou) nebo kyanovou skupinou, kyanová skupina, karboxyskupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (např. fenoxyskupina), alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylová skupina (např. methoxykarbonylová skupina), alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylsulfanylová skupina), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonyloxyskupina (např. acetyloxyskupina). Jako substituované aryloxyskupiny zde mohou být uvedeny 2-, 3- nebo 4-chlorfenoxyskupina, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenoxyskupina, 2-, 3- nebo 4-methylfenoxyskupina, 2-, 3- nebo 4-kyanfenoxyskupina a 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenoxyskupina.
Výhodnými příklady alkylsulfonyloxyskupin jsou alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylsulfonyloxyskupina a ethylsulfonyloxyskupina.
Výhodné příklady arylsulfonyloxyskupin jsou arylsulfonyloxyskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku (uvedené arylsulfonyloxyskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku mohou být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová skupina), jak@ia<eQyJSijfc»nyloxyskupina a 4-methylfenylsulfonyloxyskupina.
Pokud se týká thiolové skupiny, která popřípadě může být substituována (merkaptoskupina, která popřípadě může být substituována), mezi příklady substituova$é^ftiiolové skupiny patří alkylsulfanylové skupiny, které mohou být substituovány hydroxyíovou skupinou, arylsulfanylové skupiny, heteroarylsulfanylové skupiny, aralkyksulfanylové skupiny, heteroarylalkylsulfanýlové skupiny a acylsulfanylové skupiny.
Výhodnými příklady alkylsulfanylových skupin jsou alkylsulfanylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku (např. methylsulfanylová, ethylsulfanylová, propylsulfanylová, isopropylsulfanylová, butylsulfanylová, isobutylsulfanylová, se/r-butylsulfanylová, terc-butylsulfanylová, pentylsulfanylová, isopentylsulfanylová, neopentylsulfanylová, hexylsulfanylová, heptylsulfanylová, nonylsulfanylová, cyklobutylsulfanylová, cyklopentylsulfanylová a cyklohexylsulfanylová skupina).
• · · · · · ··«· • ·· · ···· · Σ · • · β · e e β β c c e c ® e c e e · ··· · · · ··· ·· · ·· » ·· »»·«
Výhodné příklady arylsulfanylových skupin jsou arylsulfanylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, které mohou popřípadě být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je fenylsulfanylová, naftylsulfanylová a 4-methylfenylsulfanylová skupina.
Mezi příklady heteroarylsulfanylových skupin patří thiolová skupina substituovaná shora uvedenými aromatickými heterocyklickými skupinami. Z nich je výhodná 2-pyridylsulfanylová, 3-pyridylsulfanylová, 2-imidazolylsulfanylová, 1,2,4-triazol-5-ylsulfanylová a 2-pyridiminylsulfanylová skupina.
Výhodnými příklady aralkylsulfanylových skupin jsou aralkylsulfanylové skupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, jako jsou fenyl-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)sulfanylové skupiny (např. benzylsulfanylová a fenethylsulfanylová skupina).
Mezi příklady heteroarylalkylsulfanylových skupin patří alkylsulfanylová skupina substituovaná shora uvedenými aromatickými heterocyklickými skupinami.
Mezi uvedené alkylsulfanylové skupiny patří ty alkylsulfanylové skupiny, které byly shora uvedeny. Mezi výhodné příklady heteroarylalkylsulfanylových skupin patří pyridyl-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)sulfanylové skupiny (např. 2-pyridylmethylsulfanylová a 3-pyridylmethylsulfanylová skupina),
Mezi výhodné příklady acylsulfanylových skupin patří acylsulfanylové skupiny se 2 až 13 atomy uhlíku, výhodněji alkanoylsulfanylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku (např, acetylsulfanylová, propionylsulfanylová, butyrylsulfanylová a isobutyrylsulfanylová skupina).
Pokud se týká karboxyskupin, které mohou být esterifikovány nebo amidovány, mezi příklady esterifikované karboxyskupiny patří alkoxykarbonylové skupiny, aralkyloxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny a heteroarylalkyloxykarbonylové skupiny.
β e • · » • · 0 » • · ··· ·
000 ·· 0 ·♦ 99 .· · 9 • 0 ε « * 0 ·
0· 9 9*9
Výhodnými příklady alkoxykarbonylových skupin jsou alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, konkrétně alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová a butoxykarbonylová skupina.
Výhodnými příklady aralkyloxykarbonylových skupin jsou aralkyloxykarbonylové skupiny s 8 až 10 atomy uhlíku, konkrétně aralkyloxy(se 7 až 9 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylová skupina.
Výhodnými příklady aryloxykarbonylových skupin jsou aryloxykarbonylové skupiny se 7 až 15 atomy uhlíku, konkrétně aryloxy(se 6 až 14 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je fenoxykarbonylová a 4-tolyloxykarbonylová skupina.
Mezi příklady heteroarylalkyloxykarbonylových skupin patří alkyloxykarbonylové skupiny substituované shora uvedenými aromatickými heťerocyklickými skupinami. Jako uvedené alkyloxykarbonylové skupiny zde mohou být zmíněny stejné skupiny, jako jsou shora uvedené alkoxykarbonylové skupiny. Mezi výhodné příklady heteroarylalkyloxykarbonylových skupin patří pyridyl-alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny (např. 2-pyridylmethoxykarbonylová a 3-pyridylmethoxykarbonylová skupina).
Pokud se týká karboxylových skupin, které mohou být esterifikovány nebo amidovány, mezi amidované karboxylové skupiny patří skupiny obecného vzorce -CONtR^R6), v němž R5 a R6 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě může být substituována, hydroxylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována. Mezi příklady uhlovodíkové skupiny v uhlovodíkové skupině, která popřípadě může být substituována, u R5 nebo R6 patří alifatické uhlovodíkové skupiny, alicyklické uhlovodíkové skupiny a arylové skupiny uvedené jako příklady substituentů na heterocyklické • Φ. « • · · φ · φ « • · φφφ * • φ φ φ» » • 4
ΦΦΦ
Φ βββ« • » » Φ* · *Φ *· • · Φ Φ • Φ « « β β • · Φ ·· ΦΦΦΦ skupině R1 nebo A. Mezi hydroxylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, jako R5 nebo R6, patří stejné skupiny, jako jsou hydroxylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány, u R1 nebo A. Dále pak mezi příklady heterocyklické skupiny v heterocyklické skupině, která popřípadě může být substituována jako R5 nebo R6 patří aromatické heterocyklické skupiny uvedené jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A. Jako substituenty v R5 nebo R6 zde mohou být zmíněny jeden až tři substituenty vybrané z atomů halogenů (např. atomu chloru, fluoru, bromu a jodu), alkylové skupiny s 1 až 4 atomu uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
-2) Substituenty substituentů na heterocyklické skupině
Pokud jde o obecný vzorec I, substituenty na heterocyklické skupině R1 nebo A, jestliže znamenají substituenty obsahující alifatickou uhlovodíkovou skupinu, alicyklickou uhlovodíkovou skupinu, arylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu, mohou mít dále jeden nebo více, s výhodou jeden až tři, příslušné substituenty.
Mezi příklady takových substituentů patří alkylové skupiny s 1 áž 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě halogenovány nebo substituovány substituentem vybraným z karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny a popřípadě halogenované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylová a naftylová skupina), aromatické heterocyklické skupiny (např. thienylová, furylová, pyridylová, oxazolylová a thiazolylová skupina), nearomatické heterocyklické skupiny (např. tetrahydrofurylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, piperidylová, pyrrolidinylová a piperazinylová skupina), aralkylové skupiny se 7 až 9 atomy uhlíku (např. benzylová skupina), aminová skupina, N-monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, N,N-dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, acylaminové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (např. alkyl(s 1 až 7 atomy uhlíku)-
karbonylaminová skupina, jako je acetylaminová, propionylaminová skupina a benzoylaminová skupina), amidinová skupina, acylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (například alkyl(s 1 až 7 atomy uhlíku)-karbonylová skupina, jako je acetylová skupina), karbamoylová skupina, N-monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, N,N-dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, sulfamoylová 1 skupina, N-monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, N,N-dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, popřípadě halogenované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 9 atomy uhlíku (např. benzyloxyskupina), aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenyloxyskupina a naftyloxyskupina), merkaptoskupina, popřípadě halogenované alkylsulfanylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkylsulfanylové skupiny se 7 až 9 atomy uhlíku (např. benzylsulfariylová skupina), aryísulfanové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku • X _ J.
(napr. fenylsulfanylováiá naftylsulfanylová skupina), sulfoskupina, kyanová skupina, azidová skupina, nitroskupina, nitrososkupina a atomy halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu a jodu).
2) Definice R1 r
Pokud jde o obecný vzorec I, atom halogenu, hydroxylová skupina, která popřípadě může být substituována, thiolová skupina, která popřípadě může být substituována, a aminová skupina, která popřípadě může být substituována, jako R1 zahrnuje ty skupiny, které jsou shora uvedeny jako příklady substituentů heterocyklické skupiny u R1 nebo A.
Pokud jde o obecný vzorec I, R1 s výhodou znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována. R1 s výhodou znamená heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která může být popřípadě substituována, stejně jako aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována. Z nich R1 výhodněji znamená aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku s ·· . · ·· * ·* ·· • · · ··· · t · « • · · · · · « · » e * • · ···· · · · ···· e · · · pětičlenným kruhem, která může být popřípadě substituována, zvláště výhodně imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě susbtituována.
2') Definice A
Pokud jde o obecný vzorec I, mezi acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, a karboxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, pro A patří ty, které jsou shora uvedeny jako substituenty na heterocyklické skupině u R1 nebo A.
Pokud jde o obecný vzorec I, A s výhodou znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, nebo hydroxylovou skupinu, která popřípadě může být substituována. Z nich A s výhodou znamená aryloxyskupinu, která může být popřípadě substituována. Zvláště výhodná je fenoxyskupina, která, popřípadě může být substituována alkylovou skupinou, která popřípadě může být substituována (s výhodou fenoxyskupina, která popřípadě může být substituována alkylovou skupinou).
3) Aromatická skupina B
Pokud jde o obecný vzorec I, mezi příklady aromatické skupiny v aromatické skupině, která popřípadě může být substituována, u B patří aromatická uhlovodíková skupina, aromatická heterocyklická skupina atd.
Výhodnými příklady aromatické uhlovodíkové skupiny jsou aromatické uhlovodíkové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, jako jsou arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylová a naftylová skupina).
·· · ·· t ·· ·· • · · ··· ···· · ··· · · « « · · · • · ···· · · · ···· · · · · •· · ·· e β··«
Výhodnými příklady aromatické heterocyklické skupiny jsou ty, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině pro R1 nebo A. Z nich je výhodná například furylová, thienylová, pyridylová a chinolylová skupina.
3-1) Substituenty na aromatické skupině B
Mezi příklady substituentů na aromatické skupině, která popřípadě může být substituována, u B patří jeden až tři substituenty vybrané z atomů halogenů, nitroskupiny, kyanové skupiny, alkoxyskupin, které popřípadě mohou být substituovány, alkylových skupin, které popřípadě mohou být substituovány, cykloalkylových skupin, které popřípadě mohou být substituovány, a podobně.
Mezi příklady atomů halogenů patří atom fluoru, chloru, bromu, jodu atd.
Mezi příklady alkoxyskupin v alkoxyskupinách, které popřípadě mohou být substituovány, patří ty, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině R1 nebo A. Z nich jsou výhodné alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem.
Mezi příklady alkylových skupin v alkylových skupinách, které popřípadě mohou být substituovány, patří ty, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A. Z nich jsou výhodné alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem.
Mezi příklady cykloalkylových skupin v cykloalkylových skupinách, které popřípadě mohou být substituovány, patří ty, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A. Z nich jsou výhodné cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku.
Mezi příklady substituentů ve shora uvedených alkoxyskupinách, které popřípadě mohou být substituovány, alkylových skupinách, které popřípadě mohou být
β β 44 9 4 substituovány, a cykloalkylových skupinách, které popřípadě mohou být substituovány, patří jeden až tři substituenty vybrané z atomů halogenů (např. atomu fluoru, chloru, bromu a jodu), hydroxylové skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Mezi příklady substituovaných alkoxyskupin patří trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina a 1,1-difluorethoxyskupina.
Mezi příkady substituovaných alkylových skupin patří trifluormethylová, difluormethylová, 2,2,2-trifluorethylová, trichlormethylová, 1-hydroxymethylová, methoxymethylová, ethoxymethylová, 2-methoxyethylová a 2,2-dimethoxyethylová skupina.
Pokud jde o obecný vzorec I, B s výhodou znamená atomatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě může být substituována, a zvláště se obvykle používá fénylová skupina, která popřípadě může být substituována.
4) Definice Y a X
Pokud jde o obecný vzorec I, mezi příklady dvojvazné uhlovodíkové skupiny Y patří dvojvazná alifatická uhlovodíková skupina, dvojvazná alicyklická uhlovodíková skupina a dvojvazná aromatická uhlovodíková skupina.
Dvojvazná alifatická uhlovodíková skupina Y může znamenat skupinu s přímým nebo větveným řetězcem a může být nasycená nebo nenasycená. Mezi uvedené alifatické uhlovodíkové skupiny patří ty dvojvazné skupiny, které se vytvoří odstraněním jednoho vodíkového atomu z alifatických uhlovodíkových skupin uvedených jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A, a s výhodou obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku. Jako specifické příklady zde mohou být uvedeny nasycené skupiny, jako je skupina -CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)2-, -CH(C2H5)-(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- a -(CH2)t-, a nenasycené skupiny, jako je skupina -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(C2Hs)=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2- a -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2i®
• · · ·· ·· • · · · * · · • · · · · · ·
9 9 9999 9 9 9 9
mimo jiné. Y s výhodou znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji nasycenou skupinu. Mezi příklady výhodných skupin Y patří skupina-(CH2)3-a-(CH2)4Mezi dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu Y patří ty dvojvazné skupiny, které se vytvoří odstraněním jednoho atomu vodíku z alicyklických uhlovodíkových skupin uvedených jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A.
Mezi dvojvaznou aromatickou uhlovodíkovou skupinu Y patří ty dvojvazné skupiny, které se vytvoří odstraněním jednoho atomu vodíku z arylových skupin uvedených jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A.
Pokud se týká obecného vzorce I, mezí. příklady dvojvazné heterocyklické skupiny Y- patří d^jyazná aromatická heterocyklické skupina a dvojvazné nearomatická uhlovodíková skupina.
Mezi dvojvaznou aromatickou heterocyklickou skupinu Y patří ty dvojvazné skupiny, které se vytvoří odstraněním jednoho atomu vodíku z aromatických heterocyklických skupin uvedených jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A. V/
Mezi dvojvaznou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu Y patří ty dvojvazné skupiny, které se vytvoří odstraněním jednoho atomu vodíku z nearomatických uhlovodíkových skupin uvedených jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A.
Pokud se týká obecného vzorce I, Y s výhodou znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu. Zvláště se obecně používá alkylenová skupina.
• · • fc* fcfcfc ·'·:·· • · · · · · · · · · ·
Pokud se týká obecného vzorce I, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, který může být popřípadě substituován, a s výhodou znamená atom kyslíku nebo atom síry.
Mezi příklady atomu dusíku, který může být popřípadě substituován, u X patří skupina -NR4-, v níž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě může být substituována, acylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována.
Mezi uvedenou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě může být substituována, u R4 patří ty uhlovodíkové Skupiny, které popřípadě mohou být substituovány, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině pro R1 nebo A.
Mezi uvedenou acylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, u R4 patří ty acylové skupiny, které popřípadě mohou být substituovány, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině pro R1 nebo A.
Mezi uvedenou heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, u R4 patří stejné heterocyklické skupiny, které popřípadě mohou být substituovány, jako u R1 nebo A.
R4 s výhodou znamená atom vodíku a uhlovodíkové skupiny, které popřípadě mohou být substituovány. Z nich je výhodným atom vodíku a alkylové skupiny, které popřípadě mohou být substituovány. Zvláště výhodný je atom vodíku a nižší alkylové skupiny, tj. alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
··· ··· · · · ·· · ·· · ·· ββββ
5) Výhodné sloučeniny
Mezi výhodná provedení sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu (zde dále někdy označované jako sloučenina obecného vzorce I) patří následující případy.
1) Případ, v němž R1 v obecném vzorci I znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, a v němž uvedená heterocyklická skupina znamená i) 5- nebo 6-členný kruh obsahující jako atomy konstituující kruh vedle atomů uhlíku 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry nebo ii) kondenzovaný kruh takového 5- nebo 6-členného kruhu a 6-členného kruhu obsahujícího 1 nebo 2 atomy dusíku, benzenový kruh nebo 5-členný kruh obsahující jeden atom dusíku (výhodněji azolylovou skupinu).
2) Případ, v němž A v obecném vzorci I znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě můžé být substituována, a v němž uvedená heterocyklická skupina znamená i) 5- nebo 6-členný kruh obsahující jako atomy konstituující kruh vedle atomů uhlíku 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry nebo ii) kondenzovaný kruh 5- nebo 6-členného kruhu a 6-členného kruhu obsahujícího 1 nebo 2 atomy dusíku, benzenový kruh nebo 5-členný kruh obsahující jeden atom dusíku (výhodněji azolylovou skupinu, azolinylovou skupinu nebo azolidinylovou skupinu).
3) Případ, v němž A v obecném vzorci I znamená hydroxylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, výhodněji i) hydroxylovou skupinu, ii) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, iii) alkenyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, iv) aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, v) acyloxyskupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, vi) aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována jedním až 3 atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vii) alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atornuy uhlíku.
β s eees • · · ·« ·
4) Případ, v němž Y v obecném vzorci I znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodněji dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
5) Případ, v němž R1 v obecném vzorci I znamená i) atom halogenu, ii) imidazolylovou, pyrazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, benzimidazolylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, morfolinylovou nebo hexamethyleniminylovou skupinu, které mohou popřípadě mít 1 až 3 substituenty vybrané z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a alkylsulfanylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, iii) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, iv) aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v) alkylsulfanylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, vi) arylsulfanylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, vii) thiolovou skupinu substituovanou imidazolylovou skupinou, 1,2,3-triazolylovou skupinou, 1,2,4-triazolylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, která popřípadě může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, viii) pyridyl-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)sulfanylovou skupinu nebo ix) aminovou skupinu, která popřípadě může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami se 3 až 10 atomy uhlíku,
A znamená i) formylovou skupinu, ii) imidazolylovou, pyrazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,3-triazolýlovou, thiazolidinylovou, oxazolinylovou, thiazolinylovou, 2,4-dióxoimidazolidinylovou, 2,4-dioxooxazolidinylovou nebo 2,4-dioxothiazolidinylovou skupinu, která může být substituována alkylovou skupinou sl až 10 atomy uhlíku, iii) hydroxylovou skupinu, iv) aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíklu, v) alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, vi) alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, vii) aralkyloxy(se 7 až 9 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu nebo viii) skupinu obecného vzorce -CON(R5)(R6), v němž R5 a R6 nezávisle znamenají atom vodíku nebo • · · »··· · · alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo atomy halogenu,
B znamená fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována atomy halogenu, a
Y znamená skupinu -(CH2)2-, -(CH2)3- -(CH2)4-, -(CH2)5- nebo -(CH2)66) Případ, v němž R1 v obecném vzorci I znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, A znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, a Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
7) Případ, v němž ve shora uvedeném případu ad 6) heterocyklické skupiny R1 a A nezávisle znamenají azolylovou skupinu, azolinylovou skupinu nebo azolidinylovou skupinu.
8) Případ, v němž ve shora uvedeném případu ad 6) heterocykiická skupina R1 znamená azolylovou skupinu a heterocykiická skupina A znamená azolylovou skupinu, azolinylovou skupinu nebo azolidinylovou skupinu.
9) Případ, v pěmž ve shora uvedeném případu ad 7) azolylová skupina, azolinylová skupina nebo azolidinylová skupina R1 a A znamenají pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, isoxazolylovou, isothiazolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, 1,2,4-oxadiazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, tetrazolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolidinylovou, thiazolidinylovou, imidazolidinylovou, oxazolinylovou a thiazolinylovou skupinu.
10) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 6) R1 znamená azolylovou skupinu, která popřípadě může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a alkylsulfanylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku.
11) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 10) azolylová skupina znamená imidazolylovou, pyrazolylovou, 1,2,4-triazolylovou nebo 1,2,3-triazolylovou skupinu.
12) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 6) A znamená azolylovou skupinu, azolinylovou skupinu nebo azolidinylovou skupinu, která popřípadě může být substituována 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo oxoskupinami, výhodněji znamená imidazolylovou, pyrazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, thiazolidinylovou, oxazol inylovou, thiazolinylovou, 2,4-dioxoimidazolidinylovou, 2,4-dioxooxazolidinylovou nebo 2,4-dioxothiazolidinylovou skupinu, která popřípadě může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku.
13) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 6) B znamená fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, výhodněji fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována atomy halogenu.
14) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 6) Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, výhodněji skupinu -(CH2)3-, -(CH2)4- nebo -(CH2)5-.
15) Případ, v němž R1 v obecném vzorci I znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, A znamená hydroxylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, a Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
16) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 15) heterocyklická skupina R1 znamená azolylovou skupinu (například pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, isoxazolylovou, isothiazolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, 1,2,4-oxadiazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,3-triazolylovou nebo tetrazolylovou skupinu).
• ···· «· ···· • · • · · ···· · ·
17) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 15) R1 znamená azolylovou skupinu (např. imidazolylovou, pyrazolylovou, 1,2,4-triazolylovou nebo 1,2,3-triazolylovou skupinu), která popřípadě může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a alkylsulfanylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku.
18) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 15) A znamená i) hydroxylovou skupinu, ii) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, iii) alkenylxoyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, iv) aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, v) acyloxyskupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, vi) aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována jedním až 3 substituenty vybranými z atomů halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vii) alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, výhodněji arylóxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými z atomů halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
19) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 15) B znamená fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, výhodněji fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována atomy halogenu.
20) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 15) Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, výhodněji skupinu -(CH2)3-, -(CH2)4- nebo -(CH2)5-.
21) Případ, v němž v obecném vzorci I tato sloučenina znamená 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanol nebo jeho sůl, 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanol nebo jeho sůl, 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(1-imidazolyl)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazol nebo jeho sůl, 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpentanol nebo jeho sůl nebo 4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(1 -imidazolyl)butyl]-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazol nebo jeho sůl.
• fc · fcfc · ·· ·· • · · · · · ··· · fcfc·· · · · fc fcfc · • · ···· · · · ···· · · · · • fcfc fcfcfc «·· •fcfc fc· fc fcfc ····
Mezi výhodné specifické příklady sloučeniny obecného vzorce I patří následující sloučeniny ad 1) až ad 7):
1) 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl3-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazol,
2) 3-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyljpropyl]-1 -methyl-2,4-imidazolidindion,
3) 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(3-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazol,
4) 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazol,
5) 4-(4-ch|orfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol,
6) 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(3-methylfenoxy)propyl]oxazol a
7) 5-[3-(4-chlor-2-methylfenoxy)propyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazol.
Tyto sloučeniny jsou zde dále někdy pro zjednodušení uváděny jako sloučenina vzorce 1, sloučenina vzorce 2 atd.
6) Nové sloučeniny
Ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I nebo jeho solí jsou novými sloučeninami thiazolové deriváty obecného vzorce la
V v němž R1a znamená heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, A znamená acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo karboxylovou skupinu, která
9'» 4 • 9 9 ·9 • · 9 9 · 9 · 0 • 9 · 9 9 999 *9 9
9 9 909 9 9 9 909 0 .0 · 9 « · 0 90 0 00 může být popřípadě esterifikována nebo amidována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu nebo jejich soli, a oxazolové deriváty obecného vzorce lb
v němž R1 znamená atom halogenu, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, thiolovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, Ab znamená aryloxyskupinu, která je substituována.alkylovou skupinu a může být dále substituována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jejich soli.
v ·
Definice každého substituentu ve shora uvedených vzorcích je stejná jako odpovídajícího substituentu ve sloučenině shora uvedeného obecného vzorce I. R1a má stejný význam jako heterocyklická skupina R1, která může být popřípadě substituována. Ab znamená aryloxyskupinu, která je substituována alkylovou skupinou a může být dále substituována, mimo aryloxyskupinu skupinou, která popřípadě může být substituována, jak je uvedeno jako příklady shora pro A. Alkylová skupina s výhodou znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Aryloxyskupina s výhodou znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku. Mezi příklady substituentů aryloxyskupiny patří atom halogenu (např. atom chloru, fluoru a bromu), alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina a alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonyloxyskupina (např. acetyloxyskupina).
«» ··
• ··· • ·
Ab s výhodou znamená aryloxyskupinu substituovanou alkylovou skupinou, výhodněji aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (s výhodou fenoxyskupinu) substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště výhodně skupinu obecného vzorce alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v němž alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropopylovou atd. skupinu, s výhodou methylovou skupinu atd.
Mezi výhodné příklady sloučeniny obecného vzorce Ib patří následující sloučeniny:
Ab znamená aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (s výhoodu fenoxyskupinu), která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, R1 znamená 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která popřípadě může být substituována (s výhodou imidazolylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, výhodněji imidazolylovou skupinu, která popřípadě může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, zvláště výhodně skupinu obecného vzorce alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v němž alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropopylovou, butylovou, pentylovou, hexylovou atd. skupinu, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová a ·» « • * · • ♦ »> · ·· • 9 9 9 9
4 1 4 4 4 • 4 9494 4 4 4
19 4 9
1 44 isopropopylová skupina, výhodněji methylová skupina atd.), B znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována (s výhodou fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována atomy halogenu, výhodněji skupinu obecného vzorce
v němž Hal znamená atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu a jodu, s výhodou atom chloru atd.), Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu (s výhodou dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina -CH2-, -(CH2)2-, ’(CH2)3- a -(CH2)4-, zvláště výhodně skupinu -(CH2)3-.
7) Soli sloučenin
Sůl sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu znamená s výhodou farmakologicky přijatelnou sůl a může znamenat například sůl s anorganickou bází, sůl s organickou bází, sůl s anroganickou kyselinou, sůl s organickou kyselinou nebo sůl s bázickou nebo kyselou aminokyselinou. Mezi výhodné příklady soli s anorganickou bází patří soli s alkalickými kovy, jako je sodná sůl a draselná sůl, soli s kovy alkalických zemin, jako je vápenatá sůl a hořečnatá sůl, a soli hlinité, amoniová sůl a podobné. Mezi výhodné soli s organickou bází patří soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem a podobné. Mezi výhodné příklady soli s anorganickou kyselinou patří soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou. Mezi výhodné příklady soli s organickou kyselinou patří soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-toluerisulfonovou a podobné. Mezi výhodné «0
0
0 ·»« · • a · • 0 · · • ♦ » ··· « » t ·* β «0 0 ·0
0 0 0 • 0 0*00 0 0 ·
0 '-t příklady soli s bazickou aminokyselinou patří soli s argininem, lysinem a omithinem, a mezi výhodné příklady soli s kyselinou aminokyselinou patří soli s kyselinou aspartovou, kyselinou glutamovou a podobné. Z těchto jsou nejvýhodnější sodná sůl a draselná sůl.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl podle předloženého vynálezu může existovat ve formě hydrátu.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se může používat ve formě proléčiva. Pojem proléčivo sloučeniny obecného vzorce I, jak je zde používán, znamená takovou sloučeninu, která je schopna být převedena na sloučeninu obecného vzorce I in vivo působením enzymu nebo žaludeční šťávy za fysiologických podmínek, konkrétně sloučenina, která je schopna být převedena na sloučeninu obecného vzorce I enzymatickou oxidací, redukcí nebo hydrolýzou, mimo jiné, nebo taková sloučenina, která je schopna být převedena na sloučeninu obecného vzorce I hydrolýzou žaludečními šťavami. Mezi proléčivo sloučeniny obecného vzorce I patří sloučeniny odvozené acylací, alkylaci nebo fosforylací aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce I (např. sloučeniny odvozené eikosanoylací, alanylací, pentylaminokarbonylací, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylací, tetrahydrofuranylací, pyrrolidylmethýlací, pivaloyloxymethylací nebo řerc-butylací aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce I, sloučeniny odvozené acylací, alkylaci, fosforylací nebo boraci hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I (např. sloučeniny odvozené acetyíací, palmitoylací, propanoylací, piovaloylací, sukcinylací, fumarylací, alanylací nebo dimethylaminomethylkarbonylací hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I), a sloučeniny odvozené esterifikací nebo amidací karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I (např. sloučeniny odvozené ethyl-esterifikací, fenyl-esterifikací, karboxymethyl-esterifikací, dimethylaminomethyl-esterifikací, pivaloyloxymethyl-esterifikací, ethoxykarbonyloxyethyl-esterifikací, ftalidyl-esterifikací (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-esterifikací, cyklohexyloxykarbonyloxy-esterifikací nebo methylamidací karboxylové skupiny sloučeniny obecného *· 0
0 0
9 9 9
9 9999
9 0
9 •9 »· • 9 9 9 •9 9
9 9 · β 6 β •9 9009 •5 · • · · • · · · • · ···· C
0 9 ·< · vzorce I), mimo jiné. Tyto sloučeniny se mohou vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce I způsoby, které jsou obecně známy.
Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I může mít schopnost být převedeno na sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl za fysiologických podmínek, jak je popsáno v lyakuhin no Kaihatsu (Developments of Drugs)” 1990, 7, Molecular Designing, publikováno Hirokawa Shoten, strany 163 až 198.
Sloučenina obecného vzorce I může být označena isotopem (např. 3H, 14C, 35S 125|)
Mezi sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl podle předloženého vynálezu patří nové sloučeniny, jako je sloučenina obecného vzorce la nebo její sůl a sloučenina obecného vzorce lb nebo její sůl.
8) Subjekty podávání
Sloučeninaiobecného vzorce I nebo její sůl podle předloženého vynálezu (zde dále někdy jednoduše nazývána jako sloučenina podle předloženého vynálezu) má nízkou toxicitu a může se bezpečně podávat, buď jako taková nebo ve formě přípravku podle předloženého‘ vynálezu, který se vyrobí smícháním se všeobecně známým farmakologicky přijatelným nosičem nebo podobnými, savcům (např. člověku, myši, kryse, králíkovi, psovi, kočce, dobytku, koni, svini, opici).
9) Farmaceutické přípravky
Mezi shora uvedené farmakologicky přijatelné nosiče patří takové různé organické nebo anorganické nosné látky, které se konvenčně používají jako materiály farmaceutického přípravku. Jsou zde zahrnuta v pevných přípravcích jako excipines, mazadla, pojivá, dezintegračni činidla nebo podobně, a jako rozpouštědla, solubilizační činidla, suspenďační činidla, isotonizující činidla, pufry, lokální anestetika • · nebo podobně v kapalných přípravcích. Podle nutnosti se mohou používat přísady, jako jsou ochranná činidla, antioxidační činidla, barvící činidla a sladící činidla.
Mezi výhodné příklady excipiens patří laktosa, sacharosa, D-mannitol, D-sorbitol, škrob, želatinovaný škrob, dextrin, krystalická celulosa, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, arabská guma, pullulan, lehký oxid křemičitý, syntetický oxid křemičitý, hlinitokřemičtan hořečnatý a podobné.
Mezi výhodné příklady mazadel patří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek a koloidní oxid křemičitý.
Mezi výhodné příklady pojiv patří želatinovaný škrob, sacharosa, želatina, arabská guma, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, krystalická celulosa, sacharosa, D-mannitol, trehalosa, dextrin, pullulan, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon a podobné.
Mezi výhodné příklady dezintegračních činidel patří laktosa, sacharosa, škrob, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl kroskarmelosy, sodná sůl karboxyměthylškrobu, nízko-substituovaná hydroxypropylcelulosa a lehký oxid křemičitý.
Mezi výhodné příklady rozpouštědel patří voda pro injekce, fysiologický solný roztok, Ringerův roztok, alkohol, propylenglykol, polyethylenglykol, sezamový olej, kukuřičný olej, olivový olej a olej z bavlníkových semen.
Mezi výhodné příklady solubilizačních činidel patří polyethylenglykol; propylenglykol, D-mannitol, trehalosa, benzylbenzoát, ethanol, trisaminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný, salicylát sodný a octan sodný.
Mezi výhodné příklady suspendačních činidel patří stearyltriethanolamin, laurylsulfát sodný, laurylaminopropionová kyselina, lecithin, benzalkoniumchlorid, benze• · • 4 thoniumchlorid a monostearát glycerolu, hydrofílní polymery, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidin, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylcelulosa, polysorbáty, polyethylenem ztužený ricinový olej a tak dále.
Mezi výhodné příklady isotonizujících činidel patří chlorid sodný, glycerol, D-mannitol, D-sorbitol a glukosa.
Mezi výhodné příklady pufrů patří roztoky fosforečnanových, acetátových, uhličitanových a citrátových pufrů.
Mezi výhodné příklady lokálních analgetik patří benzylalkohol a podobné.
Mezi výhodné příklady ochranných činidel patří 4-hydroxybenzoátové estery, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová.
Mezi výhodné příklady antioxidačních činidel patří siřičitanové soli a askorbátové soli.
Mezi výhodné příklady barvících činidel patří ve vodě rozpustná dehtová barviva (například potravinová barviva jako je potravinová červeň č. 2 a č. 3, potravinová žluť č. 4 a č. 5 a potravinová modř č. 1 a č. 2), nerozpustná laková barviva (např. forma hlinité soli shora uvedených jedlých dehtových barviv rozpustných ve vodě) a přírodní barviva (např. β-karoten, chlorofyl a červený oxid železa).
.4
Mezi výhodné příklady sladidel patří sodná sůl sacharinu, glycyrrhizinát dvojdraselný, aspartam a stevia.
Sloučenina podle předloženého vynálezu nebo farmaceutický přípravek, který ji obsahuje (zde dále jednoduše označovaný jako přípravek podle vynálezu), se β β β β • ···· · · • · · ·. · může bezpečně podávat ve formě orálních přípravků, jako jsou tablety, tobolky (včetně měkkých tobolek a mikrotobolek), granule, prášky, sirupy, emulze a suspenze, nebo ve formě neorálních přípravků, jako jsou injekce (např. subkutánní injekce, intravenózní injekce, intramuskulámí injekce a intraperitoneální injekce), kapačková infuze, vnější aplikační formy (např. nazální přípravky, transdermální přípravky a masti), čípky (např. rektální čípky a vaginální čípky), pelety, roztoky pro inhalaci, přípravky s trvalým uvolňováním, oční kapky, nosní kapky atd.
Přípravek podle předloženého vynálezu se může vyrábět způsoby dobře známými v oblastech způsoby výroby farmaceutických prostředků, například takovými způsoby, které jsou popsány v japonské Pharmacopoeia. V následující části tohoto popisu jsou některé typické způsoby výroby těchto přípravků popsány podrobně.
Například orální přípravek se vyrábí tvarováním lisováním směsi připravené tak, že se k účinné složce přidá například excipiens, dezintegrační činidlo, pojivo nebo mazadlo, a například jestliže je to nutné, následuje potažení obecně známým způsobem používajícím potahovací základ pro dosažení maskování chutě, pro dosažení enterického potahu nebo pro dosažení trvalého uvolňování.
Mezi příklady potahovacího základu patří základ obsahující škrob, základ obsahující ve vodě rozpustný film, základ obsahující enterický filmový potah nebo základ obsahující filmový potah pro trvalé uvolňování.
Jako potahovací základ obsahující cukr je užitečná sacharosa a dále se v kombinaci může použít jedna nebo více složek vybraných z talku, vysráženého uhličitanu vápenatého, želatiny, arabské gumy, pullulanu, kamaubského vosku a podobně.
Mezi příklady základu s filmovým potahem ve vodě rozpustným patří celulosové polymery, jako je hdyroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa a methylhydroxyethylcelulosa, syntetické polymery, jako je polyvinyl43 acetal-dimethylaminoacetát, aminoalkyl-methakrylátový kopolymer E [Eudragit E (obchodní značka), Rhom Pharma] a polyvinylpyrrolidon, a polysacharidy, jako je pullulan.
Mezi příklady základu s enterickým filmovým potahem patří celulosové polymery, jako je ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, karboxymethylethylcelulosa a acetátftalát celulosy, polymery kyseliny akrylové, jako je kopolymer L methakrylové kyseliny [Eudragit L (obchodní značka), Rhom Pharma], kopolymer LD methakrylové kyseliny [Eudragit L-30D55 (obchodní značka), Rhom Pharma] a kopolymer S methakrylové kyseliny [Eudragit S (obchodní značka, Rhom Pharma) a přírodní produkty, jako je šelak a podobné.
Mezi příklady filmového potahujícího základu s trvalým uvolňováním patří celulosové polymery, jako je ethylcelulosa, polymery kyseliny akrylové, jako je kopolymer RS aminoalkylmethakrylátu [Eudragit RS (obchodní značka), Rhom Pharma], kopolymemí suspenze ethylakrylát-methylmethakrylát [Eudragit NE (obchodní značka), Rhom Pharma] a tak dále.
Dva nebo více ze shora uvedených potahovacích základů se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech. Při příležitosti potahováni se může použít tónující činidlo, jako je oxid titaničitý a červený oxid železa.
Injekce se vyrábějí rozpuštěním, suspendováním nebo emulgováním účinné složky ve vodném rozpouštědle (např. v destilované vodě, fysiologickém solném roztoku, Ringerově roztoku) nebo olejovém rozpouštědle (např. rostlinných olejích, jako je olivový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej a propylenglykol) spolu s dispergačním činidlem (např. polysorbátem 80, polyoxyethylenem ztuženým ricinovým olejem 60), polyethylenglykolem, karboxymethylcelulosou, alginátem sodným, ochranným činidlem (např. methylparabenem, propylparabenem, benzylalkoholem, chlorbutanolem a fenolem), isotonizujícím činidlem (např. chloridem sodným, glycerolem, D-mannitolem, D-sorbitolem a glukosou) a podobně. Jestliže je
to žádoucí, mohou se použít takové přísady, jako jsou solubilizační činidla (např. salicyiát sodný a octan sodný), stabilizační činidla (např. lidský sérový albumin) a analgetická činidla (např. benzylalkohol).
Obsah sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli v přípravku podle vynálezu je rozmezí od například 0,1 do 100 % hmotn.
10) Dávkování atd.
Dávka přípravku podle vynálezu může být různá pod toho, komu se podává, podle způsobu podávání, podle klinických příznaků a podle dalších faktorů. Obecně se však v případě orálního podávání podává dospělým sloučenina podle vynálezu, která je účinnou složkou, v jediné dávce asi 0,05 kg až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi 0,5 áž 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Je žádoucí, aby se tato dávka podávala jednou až třikrát denně.
Λ
Jestliže sepřípravek podle vynálezu podává orálně dospělému pacientovi, který trpí periferní neuropatií (např. diabetickou neuropatií), sloučenina podle vynálezu, která je účinnou složkou, se podává v jediné dávce asi 0,05 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,2 až 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Je žádoucí, aby se tato dávka podávala jednou až třikrát denně.
• ·»
11) Účinek, současně podávaná léčiva atd.
Přípravek podle vynálezu má aktivitu spočívající v podporování tvorby/sékrece neurotropinu (zvláště NG£JBNDF a NT-3).
Přípravek podle vynálezu má také aktivitu spočívající ve zlepšování rychlosti vodivosti motorických nervů a rychlosti vodivosti smyslových nervů.
• 9 · 9 9 9 ·-· 99 • · · 9 9« 9 · 9 ·
Přípravek podle vynálezu zřídka produkuje vedlejší účinky a může se používat jako profylaktieký/terapeutický přípravek pro periferní neuropatie (např. diabetickou neuropatii, neuropatii indukovanou terapií rakoviny), profylaktický/léčivý přípravek pro diabetickou kardiomyopatii, profylaktický/léčivý přípravek pro poškození periferních nervů, profylaktický/léčivý přípravek pro poškození páteře, profylaktický/léčivý přípravek pro amyotrofní laterální sklerózu (ALS), profylaktický/léčivý přípravek pro sklerózu multiplex, profylaktický/léčivý přípravek pro cerebrální ischemická onemocnění, profylaktický/léčivý přípravek pro senilní demenci Alzheimerova typu, profylaktický/léčivý přípravek pro Parkinsonovu chorobu nebo Huntingtonovu choreu, profylaktický/léčivý přípravek pro depresi, profylaktický/léčivý přípravek pro zánětlivé střevní onemocnění, přípravek pro zlepšení periferních neuropatii nebo přípravek pro zlepšení cerebrálních metabolických poruch.
Přípravék podle vynálezu se může používat také jako profylaktický/léčivý přípravek u chronické bolesti (např. pň bolestech u rakoviny atd.), u abnormalit chování souvisejících s demenci (např. bloudění, agresivita atd.), strachu atd.
Přípravek podle vynálezu se může používat také jako profylaktický/léčivý přípravek u parestézie nebo bolesti způsobeného zraněním atd.
Přípravek podle vynálezu se může používat také jako přípravek pro předcházení nebo léčení takových onemocnění, jako je diabetes (např. diabetes mellitus závislý na inzulínu (typ I) a diabetes mellitus nezávislý na inzulínu (typ II)), zhoršená toleranci glukosy, hypelipidemie (např. hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hypo-vysokohustotní lipoproteinemie, postprandiální hyperlipidemie atd.), hyperinzulinemie, obezita, hyperfagie, hypertenze, kardiovaskulární onemocnění (např. atherosklóza atd,), nebo syndromy (např. syndrom X, syndrom viscerální tukové obezity atd.), které mají některé kombinace těchto onemocnění.
Přípravek podle vynálezu má aktivitu zvyšovat depolarizací indukovaný přívod Ca2+, inhibovat aktivitu NF (nukleární faktor) kB atd.
Přípravek podle vynálezu se může používat v kombinaci s takovým léčivem, jako je antidiabetický léčivý přípravek u diabetických komplikací, antihyperlipidemický přípravek, antihypertenzivní přípravek, hypotenzivní přípravek, přípravek proti obezitě, diuretický přípravek, chemoterapeutický přípravek, imunoterapeutický přípravek a podobné (zde dále někdy stručně označované jako současně podávané léčivo). Při takových příležitostech doba podávání přípravku podle vynálezu a doba podávání současně podávaného léčiva nejsou omezeny, ale mohou se subjektu, kterému se podávají, podávat současně nebo střídavě v různých dobách. Dávka současně podávaného léčiva může být příslušně vybrána na základě dávky, která se klinicky používá. Poměr sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli používané v přípravku podle vynálezu a současně podávaného léčiva mohou být příslušně vybrány podle subjektu, kterému se podávají, podle způsobu podávání, podle cílového onemocnění, podle klinického stavu, podle kombinace a podle dalších faktorů. V těch případech, kdy subjektem podávání je například člověk, se současně podávané léčivo může používat v množství od 0,01 do 100 dílů hmotnostních na díl hmotnosti sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli.
Mezi příklady antidiabetik patří inzulínové přípravky (např. zvířecí inzulínové přípravky získané extrakcí hovězí nebo prasečí slinivky břišní, lidské inzulínové přípravky syntetizované způsobem genetického inženýrství použitím Escherichia coli nebo kvasinek, inzulin-zinek, protamin-inzulin-zihek), inzulínové senzibilizátory (například hydrochlorid pioglitazonu, troglitazon, rosiglitazon nebo jeho maleinát, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614 a CS-011), inhibitory a-glukosidasy (např. voglibosa, akarbosa, miglitol a emiglitát), biguanidy (např. fenformin, metformin a buformin), sulfonylmočoviny (např. tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid, glykopyramid a glimepirid) a další inzulínové sekretagogy (např. repaglinid, senaglinid, mitiglinid nebo hydrát jeho vápenaté soli, GLP-1 a nateglinid), inhibitory dipeptidylpeptidasy IV (např. NVP-DPP-278, PT-100 a P32/98), B3 agonisté (např. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), amyrinový agonista (např. pramlintid), inhibitory fosfotyrosin-fosfatasy (např. kyselina vanadičná), inhibitory glukoneogeneze (např.
0· * ·· 0 00 00 0 0 0 0 · 0 ··'·>' «000 0000 0 0 0 0 0 ···· 00 0 0000 000 0
0 «>0 0 00 0000 inhibitory glykogen-fosforylasy, inhibitory glukoso-6-fosfatasy a antagonisté glukagonu), inhibitory SGLT (glukosového kotransporteru sodíku) (např. T-1095) atd.
Mezi příklady terapeutického činidla pro diabetické komplikace patří inhibitory aldos-reduktasy (např. tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minalrestat (ARI-509) a CT-112), neurotropní faktory (např. NGF a NT-3), inhibitory AGE (např. ALT-945, pimagedin, pyradoxamin, N-fenyacylthiazolinium-bromid (ALT-766) a EXO-226), vychytávače aktivního kyslíku (např. thiooctová kyselina), cerebrální vasodilatátory (např. tioburid) atd.
Mezi příklady antihyperlipidemického činidla patří statinové sloučeniny, které jsou inhibitory syntézy cholesterolu (např. pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin nebo jejich soli (např. sodná sůl)), inhibitory squaienové synthasy nebo fibrátové sloučeniny (např. bezafibrát, klofibrát, simfibrát a klinofibrát), které mají účinnost snižovat triglyceridy, atd.
Mezi příklady antihypertenzivního činidla patří inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (např. kaptopril, enalapril a delapril), antagonisté angiotensinu II (např. losartan, kandesartan a cilexetil), antagonisté vápníku (např. manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin a nikardipin), klonidin atd.
Mezi příklady antiobezitních činidel patří antiobezitní léčiva působící na centrální nervový systém (např. dexfenfluramih, fenfluramin, fentermin, sibutramin, anfepramon, dexafetamin, mazindol, fenylpropanolamin a klobenzorex), inhibitory pankreatické lipasy (např. orlistat), 83 agonisté (např. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677 a AZ40140), anorektické peptidy (např. leptin, CNTF (ciliámí neurotropní faktor)), agonisté cholecystokininu (např. lintitript a FPL-15849) atd.
Mezi příklady diuretického činidla patří xanthinové deriváty (např. theobromin a salicylát sodný a theobromin a salicylát vápenatý), thiazolidové přípravky (např. ethiazid, cyklopenthiazid, trichlormethiazid, hydrochlorthiazid, hydroflumethiazid,
benzylhydrochlorthiazid, penflutizid, polythiazid a methyklothiazid), antialdosteronové přípravky (např. spironolakton a triamteren), inhibitory karbonát-dehydrogenasy (např. acetazolamid), chlorbenzensulfonamidové přípravky (např. chlorthalidon, mefrusid a indapamid), azosemid, isosorbid, ethakrynová kyselina, piretanid, bumetanid, furosemid atd.
Mezi příklady chemoterapeutického činidla patří alkylační činidla (např. cyklofosfamid a ifosfamid), antagonisté metabolismu (např. methotrexát a 5-fluoruracil), protinádorová antibiotika (např. mitomycin a adriamycin), protinádorová činidla odvozená od rostlin (např. vinkristin, vindesin a taxol), cisplatina, karboplatina, etoposid atd. Z nich jsou výhodnými 5-fluoruracilové deriváty, jako je Furtulon a Neo-Furtulon.
Mezi příklady imunoterapeutického činidla patří složky odvozené od mikroorganismů a bakterií (např. muramyldipeptidové deriváty a Picibanil), imunopotenciátorové polysacharidy (např. lentinan, schizofylan a krestin), cytokiny získané genetickým inženýrstvím (např. interferony a interleukiny (IL)), činidla stimulující kolonie (např. faktor stimulující granulocytovou kolonii) a erythropoietin) atd. Z nich jsou výhodné IL-1, IL-2, IL-12 a podobné.
Dále pak ta činidla, která ovlivňující zlepšování kachexie, byla potvrzena ve zvířecích modelech nebo klinicky, konkrétně se mohou v kombinaci s přípravkem podle vynálezu používat inhibitory cyklooxygenasy (např. indomethacin) (Cancer Reserach 1989, 49, 5935 až 5939), progesteronové deriváty (např. megestrolacetát) (Journal of Clinical Oncology 1994, 12, 213 až 225.), glukokortikoidy (např. dexamethason), metoklopramidové léčivé přípravky, tetrahydrokannabinolové léčivé přípravky (na oboje lze aplikovat shora uvedené odkazy), činidla upravující metabolismus tuků (např. eikosapentanová kyselina) (British Journal of Cancer 1993, 68, 314 až 318.), růstové hormony, IGF-1, a protilátky na faktor TNF-α indukovaný kachexií, LIF, IL6 nebo onkostatin M.
:·« · ·· * ·« • · · · · * · · » φ' • · · » · · * · · · · • · 49·· 4 4 · ··«· · · · ·
Ί» · · · · 4 ··· ·· · 44 9 ·4 ··»» ··
Dále se mohou v kombinaci s přípravkem podle vynálezu používat inhibitory glykosylace (např. ALT-711), stimulátory regenerace nervů (např. Y-128, VX853 a prosaptid), antidepresivní činidla (např. desipramin, amitriptylin a imipramin), antikonvulzivní činidla (např. lamotrigin), antiarytmická činidla (např. mexiletin), ligandy acetylcholinového receptoru (např. ABT-594), antagonisté endothelinového receptoru (např. ABT-627), inhibitory zpětného vychytávání monoaminu (např. tramadol), narkotická analgetika (např. morfin), ligandy GABA receptoru (např. gabapentin), ligandy alfa-2 receptoru (např. klonidin), fokální analgetika (např. kapsaicin), inhibitory protein-kinasy C (např. LY-333531), anxiolytické činidla (např. benzodiazepin), inhibitory fosfodiesterasy (např. sildenafil), ligandy dopaminového receptoru (např. apomorfin) atd.
Použití přípravku podle předloženého vynálezu v kombinaci se shora uvedeným současně -podávaným léčivem poskytuje vynikající účinky, jako jsou účinky zvyšování působení přípravku podle předloženého vynálezu nebo současné podáváného léčiva, účinkyZsnižování dávky přípravku podle předloženého vynálezu nebo současné podávaného léčiva, účinky snížení vedlejších účinků působení přípravku podle předloženého vynálezu nebo současně podávaného léčiva atd.
12) Způsoby výroby sloučenin
Sloučenina oběéříěho vzorce I podle předloženého vynálezu se může vyrábět známým způsobem. Mezi příklady takových způsobů patří způsoby popsané níže nebo jejich modifikace a způsoby popsané například v japonském patentovém spisu
558- 183676 (evropská patentová přihláška A 92239), v japonském patentovém spisu
559- 190979 a v japonském patentovém spisu HO9-323983 (WO97/36882) a jejich modifikace.
»'· · ·» · « · · ·> ;· · • · · · · · «
Způsob A
I
4.
kde Z znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak shora uvedeno.
Mezi atom halogenu Z patří atom chloru, bromu a jodu.
Žádaná sloučenina obecného vzorce 1-1 se vyrobí zreagováním sloučeniny obecného vzorce s thiomočovinou. Tato reakce se provádí v bez rožpouštědla nebo v rozpouštědle, které je vůči této reakci inertní. Mezi příklady rozpouštědla, které je inertní vůči reakci, patří alkoholy, jako je methanol a ethanol, aromatické uhlovodíky, jako je toluen a xylen, tetrahydrofuran, pyridin, Ν,Ν-dimethyíformamid, dimethylsulfoxid, kyselina octová a voda. Ve směsi se v příslušném poměru mohou používat dvě nebo více těchto rozpouštědel. Tato reakce se může provádět v přítomnosti báze jako činidla snižujícího kyselost. Mezi uvedené báze patří například organické aminy, jako je triethylamin, N-methylmorfolin a Ν,Ν-dimethylanilin, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, octan draselný a octan sodný. Tyto báze se používají v množstvích asi 1 až 5 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II. Reakční teplota je normálně asi 0 až 200 °C, s výhodou asi 30 až 150 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce 1-1 se může isolovat a čistit známými prostředky pro dělení/čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, náhrada rozpouštědla, chromatografie atd.
♦· ····
Způsob Β
V * kde symboly znamenají jak shora uvedeno.
Sloučenina obecného vzorce 1-2 se vyrábí konverzí aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce 1-1. Tato reakce se provádí za podmínek známých jako Sandmeyerova reakce, konkrétně v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové v rozpouštědle. Mezi příklady rozpouštědel patří alkoholy, jako je methanol a ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran a dioxan, aromatické aminy, jako je chinolin a pyridin, aceton, dimethylsulfoxid, kyselina fosforečná, kyselina octová a voda. Dvě nebo více těchto rozpouštědel se může používat ve směsi v příslušných poměrech. Pro diazotační reakci se jako diazotační činidlo používá kyselina dusitá nebo dusitan, jako je dusitan sodný. Může se použít také nitrosylhalogenid, jako je nitrosylchlorid. Používané množství takového diazotačního činidla je asi 1 až 5 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 1-1. Jako sůl jednomocné nebo dvojmocné mědi, která se používá v této reakci, lze uvést chlorid měďný, < bromid měďný, jodid mědný, chlorid měďnatý, bromid měďnatý, jodid mědhatý atd. Tato sůl se používá v množství asi 1 až 5 molámích ekvivalentů vzhledem ke . sloučenině obecného vzorce 1-1. Reakční teplota je normálně asi -20 až 200 °C, s výhodou asi 0 °C až 150 °C. Reakční doba je normálně asi 0,5 až 20 hodin.
Reakce se může provádět také tak, že se nechá zreagovat alkylnitrit v přítomnosti soli jednomocné nebo dvojmocné mědi v takovém rozpouštědle, které je vůči reakci inertní. Mezi příklady rozpouštědla patří ethery, jako je tertrahydrofuran a · ·· · ·♦ ·· • ·4 4 14 4 4 · * ,
44 · 4 444 4 4 ·
4 >4444 4 4 4 4·4· ''4 '4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4* ·· · 44 4 44 ···· dioxan, acetonitril, aceton, dimethylsulfoxid atd. Ve směsi se v příslušných poměrech mohou používat dvě nebo více těchto rozpouštědel. Mezi sůl jednomocné nebo dvojmocné mědi, která se používá, patří chlorid měďný, bromid měďný, jodid měďný, chlorid měďnatý, bromid měďnatý, jodid měďnatý atd. Tato sůl se používá v množství asi 1 až 5 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 1-1. Mezi « příklady alkylnitritu, který se používá, patří řerc-butyl-nitrit, isoamyl-nitrit a podobné.
Množství alkyl-nitritu, které se používá, je asi 1 až 5 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 1-1. Reakční teplota je normálně asi -20 až 200 °C, s výhodou asi 0 °C až 150 °C. Reakční doba je normálně asi 0,5 až 20 hodin. Takto p * získaná sloučenina obecného vzorce I-2 se může isolovat a čistit známými prostředky pro dělení/čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, náhrada rozpouštědla, chromatografie atd.
Způsobe
L__________C-2) (I-3) kde symboly znamenají stejně jak bylo shora uvedeno.
iV
Sloučenina obecného vzorce I-3 se vyrobí například zreagováním sloučeniny , obecného vzorce I-2 se sloučeninou obecného vzorce III. Tato reakce se normálně provádí v přítomnosti báze v rozpouštědle, které je vůči reakci inertní. Jestliže R1a ve sloučenině obecného vzorce III znamená aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, může se jako rozpouštědlo použít nadbytek sloučeniny obecného vzorce III. Mezi příklady rozpouštědla, které je inertní vůči reakci, patří alkoholy, jako je methanol a ethanol, aromatické uhlovodíky, jako je toluen a xylen, ethery, jako '··
Β· Β ·ί 1 • * Β · · · · · · je tetrahydrofuran a dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton, acetonitril a voda. Ve směsi se v příslušném poměru mohou používat dvě nebo více těchto rozpouštědel. Mezi příklady báze patří organické aminy, jako je triethylamin, N-methylmorfolin a Ν,Ν-dimethylanilin, soli alkalických kovů, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan sodný, hydridy kovů, jako je hydrid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný. Sloučenina obecného vzorce III se normálně používá v množství asi 1 až 10 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce I-2. V těch případech, kde R1a ve sloučenině obecného vzorce III znamená aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, množství sloučeniny obecného vzorce III, které se používá, je normálně asi 1 až 50 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce I-2. Jestliže se používá báze, množství této báze je normálně asi 1 až 5 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce I-2. Reakční teplota je normálně asi 0 až 200 °C, s výhodou asi 30 až 150 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce I-3 se může isolovat a čistit známými prostředky pro dělení/čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, náhrada rozpouštědla, chromatografie atd.
Způsob D
Sloučenina obecného vzorce lb se může vyrobit například tak, že se sloučenina obecného vzorce IV
(IV), * 0 v němž symboly znamenají stejně jak shora uvedeno, a sloučenina obecného vzorce
V
0'· · *«' · ·· * » · 0 0 · 0
0 · · 0 0 0 0 0 0 0
0 0000 0 0 · 0000 · 0 « « • 0 0 00 0 000 «· * '·· · ·· 0000
H-Ab (V), v němž Ab znamená stejně jak shora uvedeno, podrobí známé Mitsunobeho reakci.
Tato reakce se normálně provádí v přítomnosti organické sloučeniny fosforu a elektrofilního činidla v takovém rozpouštědle, které je vůči reakci inertní.
Mezi příklady rozpouštědel inertních vůči reakci patří halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan a 1,1,2,2-tetrachlorethan), aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen, chlorbenzen a nitrobenzen), ethery (např. diethylether, isopropylether, tetrahydrofuran a dioxan), N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid a dimethylsulfoxid. Dvě nebo více těchto rozpouštědel se může používat ve směsi v příslušných poměrech. Rozpouštědly jsou s výhodou aromatické uhlovodíky nebo ethery, zvláště toluen nebo tetrahydrofuran.
Mezi příklady organické sloučeniny fosforu patří trifenylfosfin a tributylfosfin.
Mezi příklady elektrofilního činidla patří diethyl-azodikarboxylát, diisopropyl-azodikarbóxylát a azodikarbonylpiperazin.
Množství organické sloučeniny fosforu a elektrofilního činidla, které se používá, je normálně asi 1 až 5 ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce IV. Reakční teplota je normálně -50 až 150 °C, s výhodou asi -10 °C až 120 °C. Reakční doba je normálně asi 30 minut až 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce Ib se může isolovat a čistit známými prostředky pro dělení/čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého φ< φ φ φ φφφ φ φφφφ
tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, náhrada rozpouštědla, chromatografie atd.
Materiálové sloučeniny a žádané sloučeniny používané ve shora uvedených způsobech A až D mohou tvořit soli. Mezi příklady takových solí patří ty, na které je odkazováno jako soli shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
Shora uvedené sloučeniny obecného vzorce íl, lil, IV a V se mohou vyrábět podle známých způsobů (např. způsobů popsaných ve spisu WO 97/36882 nebo způsobů k nim analogických.).
Následující příklady jsou zamýšleny jako podrobnější popis předloženého vynálezu a nebyly v žádném v případě zkonstruovány jako příklady definující rozsah vynálezu. Pokud není jinak uvedeno, % znamenají procenta hmotnostní. Teplota místnosti znamená teplotu 1 až 30 °C.
Příklady provedení vynálezu
Preparační příklad 1 (Výroba tobolek)
1) sloučenina 1 30 mg
2) jemně rozemletá celulosa 10 mg
3) laktosa 19 mg
ί 4) stearát hořečnatý 1 mg
celkem 60 mg
Položky 1), 2), 3) a 4) se smíchají a naplní se do želatinové tobolky.
• a · ·« · ·<· ·· • · · · ·· «>··· a · « t a · · « · * · • ····«»· ···<··· · · • · · · · · · · ·« · ;·« · ·· ··*·
Preparační příklad 2 (Výroba tablet)
1) sloučenina 1 30 g
2) laktosa 50 g
3) kukuřičný škrob 15g
4) vápenatá sůl karboxymethylcelulosy 44 g
5) stearát hořečnatý 1 9
WOO tablet 140 g
Celé množství položky 1), 2) a 3) a 30 g položky 4) se rozhněte spolu s vodou a směs se po vysušení ve vakuu granuluje. Granulovaná směs se smíchá se 14 g položky ad 4) a 1 g položky ad 5) a výsledná směs se na tabletovacím stroji tabletuje. Získá Sě tak 1000 tobolek, z nichž každá obsahuje 30 mg sloučeniny 1.
Preparační příklad 3 (Výroba tobolek)
1) sloučenina 5 30 mg
2) jemně rozemletá celulosa 10 mg
3) laktosa 19 mg
4) stearát hořečnatý 1 mg
celkem 60 mg
Položky 1), 2), 3) a 4) se smíchají a naplní se do želatinové tobolky.
• 4 4
4 4
4 4 • 4 H
4«
4 ·· 4«
4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 4
4 »444 4 '4' 4 « • 4 · 4 4 *
4 4 4 4 4 4 β β
57
Preparační příklad 4 (Výroba tablet)
1) sloučenina 5 30 g
2) laktosa 50 g
3) kukuřičný škrob 15g
4) vápenatá sůl karboxymethylcelulosy 44 g
5) stearát hořečnatý ig
1000 tablet 140 g
Celé množství položky 1), 2) a 3) a 30 g položky 4) se rozhněte spolu s vodou a směs se po vysušení ve vakuu granuluje. Granulovaná směs se smíchá se 14 g položky ad 4) a 1 g položky ad 5) a výsledná směs se na tabletovacím stroji tabletuje. Získá še tak 1000 tobolek, z nichž každá obsahuje 30 mg sloučeniny 5.
Preparační příklad 5 (Výroba tablet potažených filmem) [Výroba potahovacího činidla]
209,6 g hydroxypropylmethylcelulosy 2910 (TC-5) a 42,0 g Macrogolu 6000 (polyethylenglykol 6000) se rozpustí ve 2520 g vyčištěné vody. V takto získaném roztoku se disperguje 28,0 g oxidu titaničitého a 0,4 g žlutého oxidu železitého. Získá se tak potahovací činidlo.
[Výroba tablet bez potahu]
V granulační sušárně s fluidním ložem (FD-3S, Powrex) se stejnoměrně promíchá 62,5 g sloučeniny 5, 3738 g laktosy a 750,0 g kukuřičného škrobu. V sušičce se provede granulace, pň čemž se rozprašuje vodný roztok, ve kterém je rozpuštěno 150 g hydroxypropylcelulosy (HPC-L). Potom se provede sušení v granulační sušárně s fluidním ložem.
* ·· · ·* ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • » 9999 9 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · 99 9 99 9999
Získané granule se rozdrtí v práškovacím mlýnu Power-Mill Pulverizer (P-3, Showa Machinery Co., Ltd.) s průměrem otvorů v sítu 1,5 mm. Získá se tak rozpráškovaný prášek. Ke 4136 g tohoto rozpráškovaného prášku se pňdá 220 g sodné soli kroskarmelosy a 44 g stearátu hořečnatého. Tato směs se míchá v bubnovém mixeru (TM-15, Showa Machinery Co., Ltd.). Získají se granule pro tabletování. Tabletováním získaných granulí na rotační tabletovacím stroji (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) s otvory o průměru 8,5 mm se získají hladké tablety o hmotnosti 200 mg (lisovací tlak: 7 KN/otvor).
[Výroba tablet potažených filmem]
Shora uvedené potahovací činidlo se rozpráší na získané nepotahované tablety v potahovacím stroji Driacoater (DRC-500, Powrex). Získá se 19000 filmem potažených tbalet, které mají následující složení a obsahují 2,5 mg sloučeniny 5 v jedné tabletě.
Předpis pro nepotahované tablety (složení jedné tablety)
1) sloučenina 5- 2,5 mg
2) laktosa 149,5 mg
3) kukuřičný škrob 30,0 mg
4) sodná sůl kroskarmelosy 10,0 mg
5) hydroxypropylcelulosa 6,0 mg
6) stearát hořečnatý 2,0 mg
Celkem
200,0 mg • 9 9
9 • 99 ·99·
9
9 «
9
9 • ·
Předpis pro tablety potažené filmem (složení jedné tablety)
4 • · • · · · • 9 9999 • 99 »
1) nepotahovaná tableta 200,0 mg (Složky filmu)
2) hydroxymethylcelulosa 2910 5,24 mg
3) Macrogol 6000 1,05 mg
4) oxid titaničitý 0,7 mg
5) žlutý oxid železitý 0,001 mg
Celkem 207,0 mg
Preparační příklad 6 (Výroba tablet potažených filmem)
19000 tablet potažených filmem, které mají následující složení a obsahují 15 mg sloučeniny 5 v jedné tabletě, bylo vyrobeno stejným způsobem jako v preparačním příkladu 5 až na to, že množství sloučeniny 5 a množství laktosy bylo 375,0 g, respektive 3425 g.
Předpis pro nepotahované tablety (složení jedné tablety)
1) sloučenina 5 15,0 mg
2) laktosa 137,0 mg
3) kukuřičný škrob 30,0 mg
4) sodná sůl kroskarmelosy 10,0 mg
5) hydroxypropylcelulosa 6,0 mg
6) stearát hořečnatý 2,0 mg
Celkem
200,0 mg • ft
Předpis pro tablety potažené filmem (složení jedné tablety)
1) nepotahovaná tableta 200,0 mg (Složky filmu)
2) hydroxymethylcelulosa 2910 5,24 mg
3) Macrogol 6000 1,05 mg
4) oxid titaničitý 0,7 mg
5) žlutý oxid železitý 0,001 mg
Celkem 207,0 mg
Preparační příklad 7 (Výroba tablet potažených filmem)
19000 ί tablet potažených filmem, které mají’nášlédujícrís|ožénrarobsahují 60 mg sloučeniny 5 v jedné tabletě bylo vyrobeno stejným způsobem jako v preparačním příkladu 5 až na to, žě použité množství sloučeniny 5 a množství laktosy bylo 1500,0 g, respektive 2300 g.
J t r**' '·.
Předpis pro nepotahované tablety (složení jedné tablety)
1) sloučenina 5 60,0 mg
2) laktosa 92,0 mg + 3) kukuřičný škrob 30,0 mg
4) sodná sůl kroskarmelosy 10,0 mg
5) hydroxypropylcelulosa 6,0 mg
6) stearát hořečnatý 2,0 mg
Celkem
200,0 mg ·· ··
Předpis pro tablety potažené filmem (složení jedné toalety)
1) nepotahovaná tableta 200,0 mg (Složky filmu)
2) hydroxymethylcelulosa 2910 5,24 mg
3) Macrogol 6000 1,05 mg
4) oxid titaničitý 0,7 mg
5) žlutý oxid žlezitý 0,001 mg
Celkem 207,0 mg
Referenční příklad 1A '1 Kůltivace Schwárihových buněk ’ r
Schwannovy buňky byly připraveny tak, že se dorzální kořenový míšní uzel získaný od 10 novorozených krys SD podrobí zpracování s enzymem použitím 0,25% trypsinu obsahujícího 0,01% deoxyribonuklěasy (DNasa, produkovaná Sigma), načež následuje klonování ze skupiny získaných buněk. Buňky byly tedy distribuovány na Petriho misky o průměru 60 mm potažené poly-L-lysinem a inkubovány v minimálním esenciálním mediu obsahujícím 10 % plodového telecího sera (FCS), 0,5 % glukosy, 20 pg/ml gentamycinu a 2,5 pg/ml amfotericinu B. Po 3 dnech inkubace se medium *· nahradí stejnými medii doplněnými cytosinarabinosidovým inhibitorem DNA syntézy. Následují další dva dny inkubace, aby se odstranily fibroblasty vykazující rychlý růst. Potom se medium nahradí čerstvým mediem připraveným doplněním 50 pg/ml hovězího hypofyzálního extraktu (vyráběný Sigma) a 105 M forskolinu (vyráběný Sigma) místo 10’5 M inhibitoru DNA syntézy, čímž se aktivuje proliferace Schwannových buněk. Takto získané Schwannovy buňky byly kultivovány použitím Dulbeccem modifikovaného Eagleho media (DMEM) doplněného 10% FECS. Schwannovy buňky byly tedy distribuovány na desky se 48 jamkami potažené poly-L-lysinem a kultivo62 vány v inkubátoru s oxidem uhličitým (37 °C, 5 % oxidu uhličitého) do konfluence. Po odstranění media se buňky promyjí DMEM obsahujícím 0,5 % hovězího sérového albuminu (frakce V, vyráběno Sigma). DMEM doplněné 0,5 % hovězího sérového albuminu a obsahující předem stanovenou koncentraci testované sloučeniny se přidá ke Schwannovým buňkám. Schwannovy buňky se kultivují v inkubátoru s oxidem uhličitým 24 hodiny.
Experimentální příklad 1
Aktivita podporující tvorbu/sekreci neurotropinu
Isoluje se kultivační kapalina získaná v každém běhu referenčního příkladu 1A a testuje se na obsah neurotropinu. NFG byl analyzován způsobem enzymové imunoanalýzy popsané Murasem a spol. v Biochemistry International 1990, 22, 807, Anti-NGF protilátka (100 μg/ml) (protilátka získaná použitím myšího NGF jako antigenu a imunizováním novozelándškých bílých králíků) se rozdělí na 10μΙ podíly do jamek desek s 96 jamkami s kulatým dnem. Nechá se probíhat absorpce protilátky po dobu dvou hodin stáním za teploty místnosti. Po odstranění protilátky se každá jamka třikrát promyje promývacím roztokem. Do každé jamky se umístí 10μΙ podíl shora isolované kultivační kapaliny nebo standardního NGF roztoku a desky se nechají stát 2,5 hodiny za teploty místnosti. Po trojím promytí každé jamky se do nich přidá 20 μΙ biotinylované anti-NGF protilátky (35 ng/ml) a nechají se stát přes noc při 4 °C. Biotinylovaná anti-NGF protilátka se připraví přidáním N-hydroxysukcinimidového esteru D-biotinyl-e-aminokapronové kyseliny (0,48 mg/μΙ, vyráběná Boehringer Mannheim) k IgF (35 pg/100 μΙ) reakce se nechá probíhat 2 hodiny za teploty místnosti a potom se reakce ukončí 100 μΙ 1M Tris-hydrochloridového pufru (pH 8,0). Po promytí biotinylované anti-NGF protilátky se přidá 20 μΙ β-D-galaktosidasou označeného streptovidinu (vyráběný Boehringer Mannheim) a směs se nechá stát jednu hodinu za teploty místnosti. Po promytí se k substrátu přidá 30 μΙ 4-methylumbeliferyl-B-D-galaktosidu (vyráběný Sigma) (10 μg/μl) a reakce se nechá probíhat 4 hodiny za teploty místnosti a ukončí se přidáním 130 μΙ 0,1M pufru glycin-hydroxid sodný (pH ·'·
10,3). Stanoví se intezita fluorescence produkovaná 4-methylumbeliferonem (Ex: 360 nm, Em; 450 nm). Množství NGF se vypočte na základě standardní křivky a vyjádří se v pojmech relativní multiplicity vzhledem k množství NGF (kontrola) produkovaného a sektretovaného buňkami ošetřenými stejným způsobem bez přidáním testované sloučeniny. BDNF se stanovuje stejným způsobem jako při testování NGF, použitím anti-BDNF protilátky (produkované Promega) a standardního BDNF (produkovaný Peprotech).
Sloučeniny 1 a 5 vykazovaly vynikající aktivitu spočívající v podporování tvorby/sekrece NGF a BDNF v koncentracích ICÚM až ΙΟ'θΜ.
Experimentální příklad 2
Aktivita podporování tvorby/sekrece neurotropinu v myší periferní a mozkově tkáni
Model diabetické neuropatie byl připraven podáním injekce streptozotocinu (STZ) do ocasní cévy 6 týdnů starých krysích samců SD v dávce 70 mg/kg tělesné hmotnosti. Po 4 týdnech byla orálně podávána dávka 0,1 mg/kg až 3 rrig/kg tělesné hmotnosti sloučeniny 5 po dobu 4 týdnů. Každá tkáň byla isolována. Shromážděná tkáň byla doplněna 25 až 40násobkem pufru způsobujícího popraskání buněk (0,1M Tris-hydrochloridový pufr, pH 7,6, obsahující 1M chlorid sodný, 2 % BSA, 2mM EDTA, 80 jednotek trypsinu/l aprotininu a 0,02% azid sodný) v pojmech hmotnosti vlhké tkáně, která byla podrobena působení ultrazvuku. Po 30 minutách odstřeďování při 15 000 otáčkách za minutu se Supernatant použije jako vzorek a obsahy NGF a BDNF se stanoví stejným způsobem jako v experimentálním příkladu 1.
Sloučenina 5 vykazovala vynikající aktivitu podporování tvorby/sekrece NGF a BDNF v takových místech, jako je ischiatický nerv a hippokampus. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
···· »······ « ·
Tabulka 1
ošetření BDNF (ng/g tkáně) NGF (pg/g tkáně)
ischiat. nerv hippokampus ischiat. nerv hippokampus
bez ošetření 6,0±1,1* 3,4±0,6* 430±127 621+166
skupina s dávkou STZ 3,7±0,9 2,7±0,5 282±173 524±107
skupina s dávkou STZ + sloučenina 5 5,0±0,6* 3,5±0,3* 495+143* 738Í105*
střed ± SO (η = 8 až 9) . * : p < 0,05 proti STZ skupině (t-test)
Experimentální příklad 3
Model diabetické neuropatie byl připraven podáním injekce steptozocinu (STZ) do ocasní cévy 6 týdnů starých krysích samců SD v dávce 70 mg/kg tělesné hmotnosti. Po 4 měsících bylo orálně podáváno 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den sloučeniny 5, která byla suspendována v 0,5% (hmotn. k obj. dílům) methylcelulose po dobu 4 měsíců. Po podání byly krysy anestetizovány pentobarbitalem a tělesná teplota krys byla udržována na 37 °C použitím vyhřívané teplé plotýnky a elektrické lampy.
Potom byly stanoveny rychlosti vodivosti motorických nervů a smyslových nervů použitím zařízení testujícího indukční potenciál (Neuropack 2, vyráběný Nihon
Kohden) následujícím způsobem.
• · ·' · · . · • · ’ · · · · • · · « · » · · « ······· ···· • · · · [Stanovení rychlosti vodivosti motorického nervu]
Do stehna nebo kotníku krys se umístí jehlové elektrody. Potom se ischiatický nerv nebo tibiální nerv stimuluje v zásadě 1,6 mA a z chodidlového svalu se zaznamenává akční potenciál. Rychlost vodivosti motorického nervu se vypočte ze vzdálenosti a z latence dvou různých stimulačních míst.
[Stanovení rychlosti vodivosti smyslového nervu]
Proximální nebo distální polohy lýtkového nervu krys se stimulují v zásadě 0,8 mA. Zaznamenává se potenciál na kůži chodidla. Rychlost vodivosti smyslového nervu se vypočte ze vzdálenosti a z latence dvou různých stimulačních míst.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. V této tabulce MNCV a SVCV představují rychlost vodivosti motorického nervu, respektive rychlost vodivosti smyslového nervu.
Tabulka 2
ošetření MNCV (m/s) SNCV(m/s)
bez ošetření skupina s 53,2±4,9## 40,7±5,5##
dávkou STZ 38,6±3,5 29,9±2,5
skupinas dávkou STZ -
+ slouče-
nina 5 54,9+7,6** 41,7±7,9**
střed ± SD (n = 5 až 8) **: ρ < 0,01 proti STZ skupině (Dunnetův test) ##: p < 0,01 proti STZ skupině (t-test)
Jak ve vidět z tabulky 2, rychlosti vodivostí motorického nervu a smyslového nervu byly při srovnání s normální skupinou sníženy u skupin, kterým byla podána dávka STZ. U skupiny, které však byla podána dávka sloučeniny 5, byly zaznamenány rychlosti vodivosti těchto nervů.
Experimentální příklad 4
Model diabetické neuropatie byl připraven podáním injekce steptozocinu (STZ) do ocasní cévy 6 týdnů starých krysích samců SD v dávce 70 mg/kg tělesné hmotnosti. Po 4 měsících bylo orálně podáváno 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den sloučeniny 5, která byla suspendována v 0,5% (hmotn. k obj. dílům) methylcelulose po dobu 1 měsíce. Po podání byl proveden test hyperalgézie použitím algeziomeru stimulujícího tlak (vyráběný Ugo Basil), aby se stanovil práh bolesti u zadní tlapky.
Mezitím byly isolovány mosty z mozkového kmene, aby se stanovily obsahy neurotropních faktorů. Obsahy BDNF byly stanoveny podobným způsobem jako v experimentálním příkladu 2. Obsahy NT-3 byly stanoveny podobným způsobem jako v experimentálním příkladu 2 kromě toho, že byla použita anti-NT-3 protilátka (Brain Res. 1994, 12, 143 až 146; Clin. Chim. Acta 1994, 227, 23 až 36.).
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 3 a 4.
·· · ·
Tabulka 3
ošetření práh bolesti
bez ošetření 117±8##
skupina s dávkou STZ 74±8
skupina s dávkou STZ
+ sloučenina 5 109±19~
střed ± SD (n = 10) **: p < 0,01 proti STZ skupině (Dunnetův test) ##: p < 0,01 proti STZ skupině (t-test)
Tabulka 4
ošetření BDNF (pg/g tkáně) NT-3 (pg/g tkáně)
bez ošetření 3209±883## 323±64##
skupina s dávkou STZ 1447±794 215±58
skupina s dávkou STZ + sloučenina 5 4151±1161” 352±118**
střed ± SD (n = 10) **: p < 0,01 proti STZ skupině (Dunnetův test) ##: p < 0,01 proti STZ skupině (t-test) '· · • ···
Jak ve vidět z tabulky 3, práh bolesti byl snížen u skupiny, které byla podána dávka STZ, při srovnání s normální skupinou, která vykazovala hyperalgézii. Avšak ve skupině, které byla podávána dávka sloučeniny 5, byla hyperalgézie zmírněna.
Jak je uvedeno v tabulce 4, množství BDNF a NT-3 v mostech bylo při srovnání s normální skupinou sníženo u skupiny, které byla podána dávka STZ. Avšak u skupiny, které byla podána dávka se sloučeninou 5, byla tato množství zvýšena.
Příklad 1
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methýl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (500 mg), 2-methylfenolu (340 mg), tributylfosfinu (640 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,37 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 5 hodin žá stejné teploty. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromgtogragjjé^na koloně silikagelu. Z frakce] která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se isolují krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (385 mg, 60 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi aceton-isopropylether. Získají se bezbarvé hranolky. Teplota tání 110 až 111 °C. NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,15 až 2,35 (2 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 3,18 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,06 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8 Hz), 6,87 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,05 až 7,2 (2 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,61 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 2
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (500 mg), 4-methoxyfenolu (390 mg), tributylfosfinu (640 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,37 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 3 hodiny. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se isolují krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(4-methoxyfenoxy)0·>
□ 7 3 i i O ~t
Ί 5 >·>*>
’ 7 >
>« 'i i
·,ι > d ί O O >·> ?·>
} 3 > 5 ? >
3 3 3
7 5 > 0 > ») O ») propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu (490 mg, 73 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi isopropylether-hexan. Získají se bezbarvé jehličky: Teplota tání 53 až 54 °C.
Příklad 3 ' u
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (500 mg), 3-methoxyfenolu (390 mg), tributylfosfinu (640 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,37 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 3 hodiny. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), sé isoluje 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(3-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazol (470 mg, 70 %) jako olej. NMR spektrum (CDCb, δ): 1,9 až 2,1 (4 H, m), 2,77 (3 H, s), 3,02 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,82 (3 H, s), 4,06 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,85 až 6,95 (4 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1 • H, d, J = 1,5 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 1,5 Hz).
Příklad 4
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (500 mg), 2-ethoxyfenolu (435 mg), tributylfosfinu (640 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,37 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 18 hodin. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexa* nem (2:3, objemové díly), se isolují krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-ethoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu. Překrystalováním ze směsi ethylacetát-hexan s , se získá 390 mg (57%) bezbarvých jehliček. Teplota tání 96 až 97 °C.
' · Λ.' -i· * í
Příklad5 ‘ · ' · ' >
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (300 mg), 2-methoxyfenolu (340 mg), tributylfosfinu (550 mg) a tetrahydrofuranu (15 ml) se »· · > « « > · · ·· · » · · » · · · • · ► · ♦ · « přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,18 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 24 hodiny. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(2-methoxyfenoxy)butyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu (275 mg, 69 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem. Získají se bezbarvé jehličky. Teplota tání 72 až 73 °C.
Příklad 6
Ke směsi 4-(5-chlor-2-thíenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (670 mg), methyl-2-hydroxybenzoátu (320 mg), trifenylfosfinu (551 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 957 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 2 hodiny. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se isolují krystaly methylesteru 4-[4-[4-(5-chlor-2-thienyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]butoxy]benzoové kyseliny (520 mg, 51 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají bezbarvé hranolky. Teplota tání 111 až 112 °C.
Příklad 7
Ke směsi 4-(5-chlor-2-thienyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (500 mg), 4-kyanfenolu (192 mg), trifenylfosfinu (505 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 836 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 2 hodiny. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se isolují krystaly 4-(5-chlor-2-thienyl)-5-[4-(4-kyanfenoxy)butyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu (650 mg). Překrystalováním těchto krystalů ze směsi ethylacetátisopropylether se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 110 až 114°C.
• >'91 11
9 ♦ » ·
1 i 9
111 ·«
Příklad 8
Směs 4-[4-(5-chlor-2-thienyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]butyl]-methansulfonátu (350 mg), 4-chlorfenolu (259 mg), bezvodého uhličítantu draselného (276 mg) a N,N-dimethyIformamidu (5 ml) se míchá dvě hodiny za teploty 85 až 90 °C. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu a výsledná směs se promyje 100 ml vody a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se isolují krystaly 5-[4-(4-chlorfenoxy)butyl]-4-(5-chlor-2-thienyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu. Překrystalováním ze směsi ethylacetátisopropylether se získají světlé žluté hranolky (175 mg, 50 %). Teplota tání 81 až 82 °C.
Příklad 9
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (3,32 g), methylesteru 4-hydroxybenzoové kyseliny (2,28 g), trifenylfosfinu (3,93 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 6,53 g) za teploty místnosti. Výsledná směs sé míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly methylesteru 4-[4-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]butoxy]benzoové kyseliny. Překrystalováním ze směsi ethylacetát-hexan se získají bezbarvé jehličky (3,81 g, 82 %). Teplota tání 106 až 108 °C.
Přikladlo
Ke směsi methylesteru 4-[4-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazoiyl]butoxy]benzoové kyseliny (930 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se postupně přidá hydrid lithnohlinitý (76 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá 0,3 ml vody, směs se zfiltruje a zbytek na filtračním • · • ·· · papíru se promyje ethylacetátem. Po zahuštění filtrátu se ke zbytku přidá isopropyíether. Získají se krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(4-hydroxymethylfenoxy)butyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu (750 mg, 86 %). Rekryštalizaci ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají bezbarvé hranolky. Teplota tání 106 až 107 °C.
? Příklad 11 f,.; Ke směsi methylesterů 4-[4-[4-(4-chiorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyljbutoxyjbenzoové kyseliny (1,86 g), tetrahydrofuranu (20 ml) a ethanolu (10 ml) se ’ přidá 15 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se míchá 3 hodiny při 60 až 65 °C. Reakční směs se zahustí a potom se zředí 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 4-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolýl)-5-oxázólý|jbůtp^]běnzÓdvě kyseliny. Rěkrýstáližácíše směsi těťřahýdřófuráh-isor· ý ~ propylether se získají bezbarvé hranolky (1,15 g, 51 %). Teplota tání 214 až 216 °C.
Příklad 12
Směs 3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyl]propyl]-methansulfonátu (800 mg), 4-trifluormethoxyfenolu (713 mg), bezvodého uhličitanu draselného (553.mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá dvě hodiny za teploty 85 až 90 °C. Réakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická vrstva se promyje 0,5N vodným roztokem hydroxidu sodného (2 x > 50 ml) a vodou (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, » která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(4-trifluormethoxyfenoxy)propyljoxazolu. Překrystalováním ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají světle-žluté hranolky (594 mg, 61 %). Teplota tání 85 až 86 °C.
00
0 »0 0 • · 0 0 0 0 • · · 0 0 · · · · ···· · 0 0 ····
0 0 · · 0 ί « '0 ' « · «
0000
Příklad 13 .
Směs 3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyl]-methansulfonátu (800 mg), 4-kyanfenolu (477 mg), bezvodého uhličitanu draselného (553 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá dvě hodiny za teploty 85 až 90 °C.
«· Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml).
Organická vrstva se promyje 0,5N vodným roztokem hydroxidu sodného (2 x 50 ml) a vodou (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(4-kyanfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu. Překrystalováním ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají světle-žluté hranolky (700 mg, 84 %). Teplota tání 93 až 94 °C.
Příklad 14
Směs 3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyl]-methansulfonátu (1,05 g), 4-trifluormethylfenolu (650 mg), bezvodého uhličitanu draselného (574 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá dvě hodiny za teploty 85 až 90 °C. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická vrstva se promyje 0,5N vodným roztokem hydroxidu sodného (2 x 50 ml) a vodou (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je elui- ována směsí ethylacetátu s hexanem (3:2, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(4-trifluormethylfenoxy)propyl]oxazolu. Pře, krystalováním ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají světle-žluté hranolky (299 mg, 24 %). Teplota tání 80 až 82 °C.
4 4 44 4 4 4 ·· • · 4 4 · 4 4 4 · 4
4 4 · «444 44 4 · 4444 4 4 4 4444 '4 4 4 · • · 4 444 4 · 4 «4 4 4 4 4 4 44444
Příklad 15
Ke směsi 4-(5-chlor-2-thienyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (170 mg), 2-methoxyfenolu (124 mg), tributylfosfinu (202 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 435 mg) za teploty místnosti.
• Výsledná směs se míchá 14 hodin. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se isolují krystaly 4-(5-chlor-2-thienyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Překrystalováním ze směsi ethylacetát-hexan se získají bezbarvé hranolky (64 mg, 29 %). Teplota tání 81 až 82 °C.
Příklad 16
Směs ethylesteru 2-chlor-4-(5-chlor-2-thienyl)-5-oxazolbutanové kyseliny (1,50 g), práškovaného zinku (4,50 g) a kyseliny octové (30 ml) se míchá za zahřívání jednu hodinu pod zpětným chladičem. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se zředí 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním se získá 1,18 g oleje. Tento olej se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml), ke kterému se postupně za chlazení ledem přidá hydrid lithnohlinitý (127 mg). Výsledná směs se míchá jednu hodinu. K reakční směsi se opatmě přidá voda (0,5 ml). Výsledná směs se zfiltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí. Získá se tak 4-(5-chlor-2-thienyl)-5-oxazol* butanol jako olej (800 mg, 69 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,5 až 1,9 (5 H, m), 2,91 »
(2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,69 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,05 (1 H, d, J , 3,5 Hz), 7,76 (1 H, s).
Příklad 17
Ke směsi 4-(5-chlor-2-thienyl)-5-oxazolbutanolu (800 mg), 2-methoxyfenolu (770 mg), tributylfosfinu (1,24 g) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přikape toluenový • 0 0 00 0 ** ·0 • 0 0 0 0 0' · .0 · 0
0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 ····« ·· 0 000 0 0 · 0 0 0 0 '0 000 0 0 0 • 0 0 00 0 0 0 0 00 0 roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 2,61 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se isolují krystaly 4-(5-chlor-2-thienyl)-5-[4-(2-methoxyfenoxy)butyl]oxazolu jako olej (420 mg, 37 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,8 až 2,0 (4 H, m), 2,96 (2 H, t, J = « 7,0 Hz), 3,85 (3 H, s), 4,05 (2H, t, J = 6 Hz), 6,85 až 6,95 (5 H, m), 7,04 (1 H, d, J =
4,5 Hz), 7,76 (1 H,s).
Příklad 18
Směs ethylesteru 5-brom-5-(5-chlor-2-thiofenylkarbonyl)valerové kyseliny (1,46 g), thiomočoviny (0,64 g) a ethanolu (10 ml) se míchá za zahřívání dvě hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 mi). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 1,30 g pevné žluté látky. Tato pevná látka se rozpustí v kyselině octové (20 ml), ke které se přidá 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (518 g). Směs se míchá jednu hodinu za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší and bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním se získá 1,40 g žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml), ke kterému se postupně přidává hydrid lithnohlinitý (152 g) za chlazení ledem. Směs se míchá jednu hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,5 ml), reakční směs se zfiltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethyl* acetátem. Filtrát se zahustí. Získá se tak 1,08 g žlutého oleje. Ke směsi tohoto oleje (1,08 g), 2-methoxyfenolu (745 mg), tributylfosfinu (1,20 g) a tetrahydrofuranu (20 ml) • se za teploty místnosti přidá toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 2,61 g). Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získají krystaly 4-(5-chlor-2-thienyl)-5-[4-(2-methoxyfenoxy)butyl3-2-(1-pyrrol)thiazolu. Rekrystalizaci ze směsi ethylacetát-hexan se získají
0 světlé žluté hranolky (584 g, celkový výtěžek ze čtyřstupňové reakce 32 %). Teplota tání 77 až 78 °C.
00' · » 0
0 · 0 0 • · 0 . 0 · '0 · « 9·.*«' I* · 0 0 09
0 0 0 0 0
0 0« 0
Příkald 19
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (600 mg), 2-methoxyfenolu (500 mg), tributylfosfinu (800 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přikape toluenový roztok díethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,74 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(1-imidazolyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (272 mg, 34 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi aceton-hexan. Získají se bezbarvé hranolky. Teplota tání 109 až 110 °C.
Příklad 20
Směs 4-(4-chlorfenyl)-2-(1-pyrazoyl)-5-oxazolpropanolu (1,02 g), 2-methoxyfenolu (1,20 g), kyanmethylentributylfosforanu (2,0 g, vyrobený Tókyo Kasei) a tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá v dusíkové atmosféře 1 hodinu při 40 až 45 °C. Po zahuštění reakční směsi se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:2, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(1 -pyrazolyl)oxazolu (702 mg, 51 %). Rekrystalizací ze směsi aceton-hexan se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 103 až 104 °C.
Příklad 21
Směs 4-(4-chlorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-5-oxazolpropanolu (0,61 g), 2-methoxyfenolu (500 mg) a kyanmethylentributylfosforanu (1,00 g, vyrobený Tokyo Kasei) a tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá v dusíkové atmosféře 1 hodinu při 55 až 60 °C. Po zahuštění reakční směsi se zbytek podrobí chromatografii na koloně šili99 9 99 9 ·· 99
9 9 «99 9 9 · ·
9 9 9 «999 99 9 • 9 9999 9 9 9 9999 9 9 9 9
999 99 9 999
9 99 9 9-9 9999 kagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:3, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)oxazolu (553 mg, 67 %). Rekrystalizaci ze směsi aceton-hexan se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 106 až 107 °C.
Příklad 22
Směs ethylesteru 5-brom-5-(4-chlorbenzoyl)valerové kyseliny (17,4 g), thiomočoviny (4,57 g) a ethanolu (50 ml) se míchá dvě hodiny za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se tak ethylester 2-amino-4-(4-chlorfenyl)-5-thiazolbutanové kyseliny (14,6 g, 85 %) jako světlé žluté hranolky. Teplota tání 114až115°C.
Příklad 23
Ke směsi ethylesteru 2-amino-4-(4-chlorfenyl)-5-thiazolbutanové kyseliny (6,50 g), bezvodého chloridu měďnatého (4,03 g) a acetonitrilu (50 ml) se přikape terc-butyl-nitrit (3,09 g) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá žlutý olej (6,00 g). Ke směsi tohoto oleje (6,00 g), 2-methyiimidazo|u (3,00 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se postupně přidá hydrid sodný (60% (hmotn.) v oleji, 1,0 g) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 4 hodiny při 110 až 120 °C. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá žlutý olej ethylesteru 4-(4-ch!orfenyl)-2-(2-methyl-1-imida*« <* • A · • A A · • A « · A '·
A · 1
A« » ·· · * A A
A · · • · ···· • · » AA A ·· ·· * Λ · · • · · • · · · • · · ·· ·«»· zolyl)-5-thiazolbutanové kyseliny (2,00 g, 29 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,24‘(3 H, t, J = 7 Hz), 1,95 až 2,15 (2 H, m), 2,40 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,71 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 24
Ethylester 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-thiazolbutanové kyseliny (2,00 g) se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, ke kterému se postupně přidá hydrid lithnohlinitý (195 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,5 ml), výsledná směs se zfitruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí a získají se tak krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-thiazolbutanolu (1,28 g, 72 %). Rekrystalizací ze směsi ethylacetát-hexan se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 98 až 99°C.
Příklad 25
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-thiazolbutanolu (600 mg),
2-methoxyfenolu (434 mg), tributylfosfinu (707 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se příkape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,52 g) za teploty místnosti.
Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek ohroma* . ·' tografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexa« nem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(2-methoxyfenoxy)butyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)thiazolu. Překrystalováním ze směsi aceton-hexan se » získají světlé žluté hranolky (395 mg, 51 %). Teplota tání 105 až 107 °C.
Příklad 26
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-thiazolbutanolu (348 mg), 2-kyanfenolu (238 mg), tributylfosfinu (404 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá
Λ 4 » • · · .
• · « · • · *··« • » · ·· • · · ·· · * » 4 • · · * • 4 ···· · • · · ·· · • · · • · · » · * ** ··«,· ,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 60 až 70 °C. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována ethylacetátem, se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(2-kyanfenoxy)butyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)thiazolu. Překrystalováním ze směsi aceton-diethylether se získají světlé žluté hranolky (193 mg, 43 %). Teplota tání 109 až 110 °C.
Příklad 27
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (635 mg), 2-kyanfenolu (479 mg), tributylfosfinu (808 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,08 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 60 až 70 °C. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje ná kóloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-kyanfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu. Překrystalováním ze směsi aceton-isopropylether se získají světlé žluté hranolky (677 mg, 82 %). Teplota tání 136 až 137 °C.
Příklad 28
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-pyridinylsulfanyl)-5-oxazolpropanólu (340 mg), 2-methoxyfenolu (250 mg), tributylfosfinu (400 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (500 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-pyridylsulfanyl)oxazol jako olej (251 mg, 57 %). NMR spektrum (CDCIs, δ): 2,20 až 2,35 (2 H, m), 3,17 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,05 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,10 až 7,20 (1 H, m), 7,25 až 7,40 (3 H, m), 7,55 až 7,65 (3 H, m), 8,44 (1 H, d, J = 4 Hz).
«· e • · « • · · « • · ···· • · · ·· β ·· · • · r • · · · • · · ···· • · * ¢4 4' •t ·· • · · • · • · · esu
Příklad 29
Směs methylesteru 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-oxazolpropionové kyseliny (2,00 g), 2-merkaptopyrimidinu (819 mg), bezvodého uhličitanu draselného (1,10 g) a N, N-dimethylformamidu (10 ml) se zahřívá na 100 až 110 °C za míchání 4 hodiny. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, obj. díly), se získá methylester 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)-5-oxazolpropionové kyseliny jako žlutý olej (1,42 g, 57 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,79 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,30 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,67 (3 H, s), 7,08 (1 H, t, J = 5 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8,5 Hz) 7,53 (2 H, d, J = 5 Hz).
Příklad 30
Methylester 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-pyrimidinylsu|fanyl)’5-oxazólpropionové kyseliny (1,42 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml), ke kterému se přidá postupně hydrid lithnohlinitý (100 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,2ml), výsledná směs se zfiltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Po zahuštění filtrátu se zbytek zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, obj. díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2’(2-pyrimidinylsulfanyl)-5’ -oxazolpropanolu. Rekrystalizací ze směsi aceton-isopropylether se získají světlé žluté hranolky (210 mg, 23 %). Teplota tání 99 až 101 °C.
Příklad 31
Ke směsi 2-(2-pyrimidinylsulfanyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-oxazolpropanolu (174 mg), 2-methoxyfenolu (124 mg), tributylfosfinu (202 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidip (252 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se • · · · • · · míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:3, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-pyridylsulfanyl)oxazol jako olej (182 mg, 80 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 2,20 až 2,40 (2 H, m), 3,21 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,85 (3 H, s), 4,08 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,80 až 6,95 (4 H, m), 7,05 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,48 (2 H, d, J = 5 Hz).
Příklad 32
Ethylester 2-amino-4-(4-chlorfenyl)-5-thiazolbutanové kyseliny (3,25 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml), ke kterému se přidá postupně hydrid lithnohlinitý (380 mg) za chlazení ledem; Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá dekahydrát síranu sodného (2,0 g), výsledná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut a potom se zfiltruje Zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Po zahuštění filtrátu se zbytek zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (3:1, obj. díly), se získají krystaly 2-amino~4’(4-chlorfenyl)-5-thiazolbutanolu (1,80 g, 63 %). Rekrystalizací ze směsi ethylacetát-diethylether se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 119 až 121 °C.
Příklad 33
Ke směsi 2-amino-4-(4-chlorfenyl)-5-thiazolbutanolu (565 mg), 2-methoxyfenolu (496 mg), tributylfosfinu (808 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1-(azodikarbonyl)dipiperidin (750 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek ehromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:3, objemové díly), se získá 579 mg světlých žlutých hranolků. Teplota tání 57 až 59 °C (aceton-isopropylether). Výsledky analýzy ukazovaly, že tyto krystaly jsou sloučeninou, která pochází z kondenzace 1:1 2-amino-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]thiazolu a tributylfosfinu. NMR spektrum (CDCb, δ): 0,92 (9 H, t, J = 7 Hz), 1,30 až 2,15 (20 H, • · · · · ·
m), 2,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3 H, s)} 3,98 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 6,95 (4 H, m),
7,27 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Ke směsi těchto krystalů (348 mg), bezvodého chloridu měďnatého (150 mg) a acetonitrilu (10 ml) se přikape íerc-butyl-nitrit (120 mg) za chlazení vodou. Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá žlutý olej 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]thiazolu (135 mg, 59 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,80 až 2,00 (4 H, m), 2,96 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,00 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,35 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 34
Ethylester 2-chJor-4-(4-chlorfenyl)-5-oxazolpropionové kyseliny (9,00 g) se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se ochladí na -78 °C. Za míchání se přikape 1N roztok hydridu diisobutylhlinitého v toluenu (65 ml). Po skončeném přikapávání se chladící lázeň odstraní, aby se vnitřní teplota zvýšila na -20 °C. K reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (10,0 g) a teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti. Reakční směs se zfiltruje. Zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí. Získají se tak krystaly 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-oxazolpropanolu (7,00 g, 86 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,90 až 2,10 (2 H, m), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,73 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 35
Ke směsi 2-chlor~4-(4-chlorfenyl)-5-oxazolpropanolu (1,28 g), 2-methoxyfenolu (931 mg), tributylfosfinu (1,52 g) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1’-(azoes® j dikarbonyl)dipiperidin (1,89 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získají krystaly 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky (1,00 g, 56 %). Teplota tání 81 až82°C.
Příklad 36
Ke směsi 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (394 mg), 2-merkapto-1-methylimidazolu (229 mg) a N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydrid sodný (80 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 80 až 90 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propylj-2-(1-methyl-2-imidazolylsulfanyl)oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky (200 mg, 34 %). Teplota tání 118 až 119 °C.
Příklad 37
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methóxyfenoxy)propyl]oxazolu (300 mg), 3-mefkapto-1-propanolu (200 mg), bezvodého uhličitanu draselného (400 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Reakční směs nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se potom promyje vodou (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(3-hydroxy-1 -propylsulfanyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)i .
propyljoxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky (201 mg, 59 %). Teplota tání 77 až 78 °C.
Příklad 38
Ke směsi 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), DL-alaniolu (150 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (80 mg). Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (600 mg) a směs se míchá za teploty místnosti další hodinu. K reakční směsi se přidá voda (1,0 ml). Směs se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získají krystaly N-[2-[4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-oxazolyloxy]-1-methylethyl]trifluoracetamidu. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (222 mg, 43 %). Teplota tání 92 až 95 °C.
Příklad 39
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), morfolínu (435 mg) a 2-butanonu (10 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem dvě hodiny. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje 10% (hmotn.) vodným roztokem kyseliny citrónové (100 ml) a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek rekrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se tak světlé žluté hranolky (353 mg, 82 %) 4-(4-chlorfenyl)-2-(4-morfolinyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Teplota tání 81 až 82 °C.
Příklad 40
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), ethylesteru isonipekotátu (1,57 g) a 2-butanonu (10 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem šest hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml), or• · • · · · fc
I» ganická vrstva se promyje 10% (hmotn.) vodným roztokem kyseliny citrónové (50 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek rekrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se tak světlé žluté hranolky (345 mg, 69 %) ethylesteru N-[4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-oxazolyl]isonipekotinové kyseliny. Teplota tání 80 až 81 °C.
Příklad 41
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), N-methylbenzylaminu (870 mg) a isopropylalkoholu (10 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 12 hodin. Reakční směs se nalije do 10% (hmotn.) vodného roztoku kyseliny citrónové (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek podrobíchromatografii na koloně silikagelu.' Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyI)-2-(N-methyl-N-benzylaminol)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizaci ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (351 mg, 76 %). Teplota tání 56 až 59 °C.
Příklad 42
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), 4,5-difenylimidazolu (270 mg), bezvodého uhličitanu draselného (220 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 12 hodin při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody. Výsledná pevná sraženina se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Rekrystalizací této pevné látky ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky (220 mg, 46 %) 4-(4-chlorfenyl)-2-(4,5-difenyl-1-imidazolyl)-5-[3(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Teplota tání 118 až 119 °C.
Příklad 43
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), benzimidazolu (177 mg), bezvodého uhličitanu draselného (207 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 12 hodin při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění se zbytek podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:2, objemové díly), se získají krystaly 2-(1-benzimidazolyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyljoxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky (358 mg, 77 %). Teplota tání 116 áž 117 °C.
Příklad 44
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), 3-hydroxymethylpiperidinu (1,29 g) a 2-butanonu (10 ml) se míchá 12 hodin za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 100 m| vody a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje 100 ml vody, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly),' se získá 4-(4-chlórfenyl)-2-(3-hydroxymethyl-1 -piperidinyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazol jako olej (102 mg, 27 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,30 až 2,00 (6 H, ní), 2,10 až 2,30 (2 H, m), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,20 až 3,40 (2 H, m), 3,54 (2 H, d, J = 7 Hz), 3,60 až 3,80 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,06 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 45
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg),
N-methylethanolaminu (750 mg) a 2-butanonu (10 ml) se míchá 6 hodin za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ί
ethylacetátem (2 χ 100 ml). Organická vrstva se promyje 100 ml vody, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazol jako olej (108 mg, 26 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,10 až 2,30 (2 H, m), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2 H, d, J = 7 Hz), 3,80 až 3,95 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,06 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 46
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyljoxazolu (378 mg), benzotriazolu (238 mg), bezvodého uhličitanu draselného (276 mg) a N,N-dimethylfořmamidu (10 ml) se míchá 3 hodiny při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem (2 χ 100 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (100 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získají krystaly 2-(1 -benzotriazolyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizaci z ethylacetátu se získají světlé žluté hranolky (232 mg, 51 %). Teplota tání 128 až 129 °C.
Příklad 47
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), 1-fenylpiperazinu (810 mg) a 2-butanonu (15 ml) se míchá 12 hodin za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (100 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2• ·
-methoxyfenoxy)propyl]-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)oxazolu jako olej (168 'mg, 33 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,15 až 2,30 (2 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,20 až 3,30 (4H, m), 3,60 až 3,70 (4 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,07 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 7,00 (8 H, m), 7,25 až 7,40 (3 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 48
Ke směsi (4-chlorfenyÍ)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (100 mg), methylesteru 4-hydroxyfenyloctové kyseliny (76 mg), tributylfosfmu (93 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (116 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá methylester 4-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazyl]propoxy]fenyloctové kySeiiny jako olej (103 mg, 70 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,69 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,81 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 49
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (300 mg), 4-fenoxyfenolu (352 mg), tributylfosfinu (382 mg) a tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá 1,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (478 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1 objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(4-fenoxyfenoxy)propyljoxazolu. Rekrystalizaci ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (353 mg, 61 %). Teplota tání 114 až 115 °C.
Příklad 50
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (300 mg), 4-chlor-fluorfenolu (352 mg), tributylfosfinu (382 mg) a tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá 1,í-(azodikarbonyl)dipiperidin (478 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1 objemové díly), se získají krystaly 5-[3-(4-chlor-3-fluorfenoxy)propyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu. Rekrystalízaci ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (272 mg, 73 %). Teplota tání 84 až 86 °C.
Příklad 51
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), vodného rozotku·,dimethylaminu (50%, 1,0 ml) a 2-butanonu (10 ml) se míchá 12 hodin za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí a zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-2-dimethyIamino-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazol jako olej (348 mg, 90 %). Krystalizací ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 67 až 68 °C.
Příklad 52
Ke směsi 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (315 mg), 2-methylfenolu (216 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (505 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[4-(2-methylfenoxy)butyl]oxazol jako olej (367 mg, 91 %). NMR spektrum (CDCls, δ): 1,90 až 2,10 (4 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,78 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7.Hz), 4,02 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,75 až 6,90 (2 H,
m), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,05 až 7,20 (4 H, m), 7,47 (2 H, d, J = 1,5 Hz), 7,60 až
7,70 (2 H, m).
Příklad 53
Ke směsi 5-(4-fluor-1 -naftyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-4-oxazolbutanolu (180 mg), 2-methylfenolu (108 mg), tributylfosfinu (202 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá 1,í-(azodikarbonyl)dipiperidin (252 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1 objemové díly), se získá 5-(4-fluor-1-naftyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-4-[4-(2-methylfenoxy)butyljoxazol jako olej (180 mg, 80 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,60 až 2,00 (4 H, rri), 2,20 (3 H, s), 2,63 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,78 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,65 až 6,75 (1H, m), 6,80 až 6,90 (1 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,05 až 7,20 (3 H, rn), 7,45 až 7,55 (2 H, m), 7,60 až 7,70 (2 H, m), 7,85 až 7,95 (1 H, m), 8,15 až 8,25 (1 H, m).
Příklad 54
Ke směsi 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-oxazolpropanolu (40,7 g), 2-methylfenolu (21,6 g), tributylfosfinu (40,4 g) a tetrahydrofuranu (300 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (40,0 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:6, objemové díly), se získají krystaly 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (43,0 g, 79 %). Rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky. Teplota tání 74 až 75 °C.
Příklad 55
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyljoxazolu (1,00 g), imidazolu (680 mg), bezvodého uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimethylform• · · amidu (5 ml) se míchá 1 hodinu při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a pevná vysrážená látka se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje se ze směsi acetonu s isopropyletherem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-2-(1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu jako světle žluté hranolky (662 mg, 61 %). Teplota tání 113 až 114 °C.
Příklad 56
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (1,00 g), 2-ethylimidazolu (960 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-diméthylfomnamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a pevná sraženina se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje se ze směsi acetonu s isopropyletherem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-ethyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol jako světle žlutě hranolky (438 mg, 38 %). Teplota tání 91 až 92 °C.
Příklad 57
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (1,00 g), 2-ethylimidazolu (960 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N.N-dimethylformamidu (5 ml) se míchá 1 hodinu při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a výsledná sraženina se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje se ze směsi acetonu s isopropyletherem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-ethyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazol jako světle žluté hranolky (618 mg, 53 %). Teplota *
tání 78 až 79 °C.
Příklad 58
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyÍ-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (635 mg), 3-methylfenolu (432 mg), tributylfosfinu (607 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se
0 • · • · 0 míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(3-methylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (435 mg, 56 %). Teplota tání 62 až 63 °C.
Příklad 59
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (635 mg), 4-methylfenolu (432 mg), tributylfosfinu (607 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidázórýl)-5-[3-(4-methyifenoxy)propyl]oxazol jako olej (475 mg, 58 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,69 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,76 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (Wcfc J = 2,0 Hz), 7,61 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 60 ’«·
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazo)yl)-5-oxazolpropanolu (1,00 g), 2-isopropyloxyfenolu (913 mg), tributylfosfinu (1,00 g) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,26 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-[2-(2-propyloxy)fenoxy]propyl]oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (1,33 g, 93 %). Teplota tání 76 až 77 °C.
i'
Příklad 61
Směs 4-(4-chiorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-[2-(2-propyloxy)fenoxy]propyljoxazolu (200 mg), chloridu titaničitého (380 mg) a methylenchloridu (5 ml) se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku ** hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění se zbytek \ překrystaluje ze směsi acetonu s isopropyletherem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-hydroxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1 -imídazolyl)oxazol jako bezbarvé hranolky (90 mg, 51 %). Teplota tání 110 až 111 °C.
Příklad 62
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanoiu (635 mg), 4-chlor-2-methylfenolu (570 mg), tributylfosfinu (809 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,01 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek čhromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 5-[3-(4-chlor-2-methylfenoxy)propyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky (630 mg, 71 %). Teplota tání 74 až 76 °C.
Příklad 63 *
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (635 mg), 4-chlor-2-methoxyfenolu (634 mg), tributylfosfinu (609 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (756 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 5-[3-(4-chlor-2-methoxyfenoxy)propyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazol. Rekrystalizací ze směsi acetonu s ·
• 00 •0 0000 .♦« · • · · • · · 0 · ···♦ · • 0 0
0 isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (573 mg, 63 %). Teplota tání 85 až 87 °C.
Příklad 64
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxázolbutanolu (1,32 g), 2-methyJfenolu (865 mg), tributylfosfinu (1,21 g) a tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,51 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[4-(2-methylfenoxy)butyl]óxazolu (1,61 g, 96 %). Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky. Teplota tání 71 až 72 °C.
Příklad 65
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpentanolu (690 mg), 2-methylfenolu (432 mg), tributylfosfinu (607 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg) ža teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[5-(2-methylfenoxy)pentyl]oxazolu. Rekrystalizací ze směsi diethyletheru s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky (573 mg, 66 %). Teplota tání 61 až 62 °C.
Příklad 66
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolhexanolu (360 mg), 2-methylfenolu (216 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá 1,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně ;· · .· ♦ · ‘4 ♦ '.· · · • ·!···· • * ♦ «
*· · • -.4 · silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[6-(2-methylfenoxy)hexyljoxazolu. Rekrystalizací ze směsi diethyletheru s hexanem se získají bezbarvé hranolky (280 mg, 62 %). Teplota tání 70 až 71 °C.
Příklad 67
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 4-terc-butylfenolu (300 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (370 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(4-řerc-butylfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu š išopřopyiětherem se získají světlé žluté hranolky (93 mg, 21 %). Teplota tání 75 až 77 °C.
Příklad 68
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,4-dimethylfenolu (245 mg), tributylfosfinu (303 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1 ,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (370 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2,4-dimethylfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky (168 mg, 39 %). Teplota tání 76 až 77 °C.
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (1,00 g) ethylesteru imidazolkarboxylové kyseliny (990 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a
Příklad 69 • ΦΦΦ φ .· 4 , Φ
Φ ''9
Φ * · · » 9-4 9 99 • · Φ
ΦΦ Φ
Ν,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml). Výsledná pevná sraženina se odlifiltruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje se ze směsi acetonu s isopropyletherem. Získají se tak světlé žluté hranolky (290 mg, 23 %) ethylesteru 1-[4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-oxazolyl]imidazol)-2-karboxylové kyseliny (290 mg, 23 %). Teplota tání 90 až 91 °C.
Příklad 70
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (1,00 g), 2-isopropylimidazolu (661 mg), uhličitanu draselného (830 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění se zbytek podrobíchromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové d?íyj;sé získá 4-(4-chlorfenyJ)-2-(2-isopropyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol jako olej (333 mg, 28 %). NMR spektrum (COCI3, δ): 1,39 (6 H, d, J = 7 Hz), 2,24,(3 H, s), 2,20 až 2,35 (2 H, m), 3,19 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,70 až 3,85 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7 Hz), 6,75 až 6,80 (1 H, m), 6,80 až 6,95 (1 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,10 až 7,20 (2 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 2,05 Hz), 7,61 (2 Η, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 71
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (1,00 g), 2-fenylimidazolu (432 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu pň 120 až 130 °C. Reakční směs nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí Chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyI)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]-2-(2-fenyl-1 -imidazolyl)oxazol jako olej (512 mg, 39 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,90 až 2,10 (2 H, m), 2,19 (3 H,
s), 3,03 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,88 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,65 až 6,75 (1 H, m), 6,80 až 6,90 (1
H, m), 7,05 až 7,20 (2 H, m), 7,25 až 7,60 (11 H, m).
Příklad 72
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyÍ)-5-[3-(2-meihyifenoxy)propyijoxazoiu (1,00 g), 3,5-dimethylpyrazolu (1,00 g), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a výsledná pevná vysrážená látka se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje se ze směsi acetonu s isoprópyletherem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-2-(3,5-dimethyl-1-pyrazol)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol jako světle žluté hranolky (187 mg, 16 %). Teplota tání 103 až 104 °C.
Příklad 73
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), fenolu (188 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá
I, 1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-(3-fenoxypropyl)oxazolu. Rekryštalizaci ze směsi diethyletheru s hexanem se získají bezbarvé hranolky (130 mg, 33 %). Teplota tání 76 až 77 °C.
Příklad 74
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,3-dimethylfenolu (245 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně ···· · ·· ···· silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2,3-dimethylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizaci ze směsi diethyletheru s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky (207 mg, 49 %). Teplota tání 102 až 104 °C.
Příklad 75
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 3,5-dimethylfenolu (245 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(3,5-dimethylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizaci ze směsi diethyletheru s hexanem se získají bezbarvé hranolky (340 mg, 81 %). Teplota tání 96 až 97 °C.
Příklad 76
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,6-dimethylfenolu (245 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2,6-dimethylfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu. Rekrystalizaci ze směsi acetonu s hexanem se získají bezbarvé hranolky (300 mg, 71 %). Teplota tání 114 až 115 °C.
Příklad 77
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2-methyl-5-isopropylfenolu (300 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methyl-5-isopropylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizaci ze směsi diethyletheru s hexanem se získají bezbarvé hranolky (280 mg, 62 %). Teplota tání 90 až 91 °C.
Příklad 78
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2-isopropylfenolu (272 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-isopropylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizaci ze směsi diethyletheru s hexanem se získají bezbarvé hranolky (349 mg, 80 %). Teplota tání 83 až 84 °C.
Příklad 79
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2-hydroxyindahu (268 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje ha koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(5-indanyloxy)propylj-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazol jako olej (418 mg, 96 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,00 až 2,20 (2 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 2,80 až 2,90 (4 H, m), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,02 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,60 až 6,70 (1 H, m), 6,80 až 6,90 (1 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,10 (1
100
H, d, J = 8 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,62 (2 H, d, J = 8,5
Hz).
Příklad 80
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 1-hydroxytetralinu (236 mg), tribuíyifosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (1u mí) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftoxy)propyl]oxazolu jako bezbarvé hranolky (387 mg, 86 %). Teplota tání 125 až 126 °C.
Příklad 81
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2-hydroxytetralinu (296 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1.1, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)propyl]oxazol jako olej (358 mg, 80 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,70 až 1,90 (4 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,60 až 2,80 (4 H, m), 2,77 (3 H, s), 3,14 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,50 až 6,70 (2 H, m), 6,90 až 7,00 (1 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,36 (2 Η', d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,62 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 82»
Ke směsi 4-(4-methoxyfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (655 mg), 2-methylfenolu (432 mg), ^tributylfosfinu (810 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se *· ·· • · • · ťřf · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · ·· 4» • · · • · · · • · ··· • · · ·· ·«<«
101 přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipipéridin (757 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-methoxyfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[4-(2-methylfenoxy)butyl]oxazolu. Rekrystalizace ze směsi diethylether-hexan poskytne světlé i
žluté hranolky (532 mg, 64 %). Teplota tání 59 až 60 °C.
Příklad 83
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (500 mg), 2-propylimidazolu (1,10 g), uhličitanu draselného (1,38 g) a N, N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 4 hodiny při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a výsledná pevná vysrážená látka se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje sě zě směsi acetonu š hexanem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-propyl-1-imidazolyl)oxazol jako světle žluté hranolky (233 mg, 39 %). Teplota tání 89 až 90 °C.
Příklad 84
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (500 mg), 2-undecylimidazolu (500 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 4 hodiny při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek překrystalováním ze směsi diethyletheru s hexanem poskytne 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-undecyl-1-imidazolyl)oxazol jako světle žluté hranolky (100 mg, 13 %). Teplota tání 53 až 54 °C.
• · • · β ·· · ······
102
Příklad 85
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylenoxy)propyl]oxazolu (500 mg), methylesteru 2-imidazolpropionové kyseliny (500 mg), uhličitanu draselného (690 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 6 hodin při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu. Z frakcí, které jsou eluovány směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, obj. díly), se získají krystaly methylesteru 1-[4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]-2-oxazolyl]-2-imidazolpropionové kyseliny. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají světle žluté hranolky (350 mg, 53 %). Teplota tání 82 až 83 °C.
Příklad 86
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 3,4,5-trimethylfenolu (272 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Pq zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(3,4,5-trimethylfenoxy)propyl]butyl]oxazolu. Rekrystalizace ze směsi aceton-hexan poskytla bezbarvé hranolky (222 mg, 51 %). Teplota tání 75 až 76 °C.
Příklad 87
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,4,6-trimethylfenolu (273 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, ·· • « • · · • · · · i «· · ·0 · ······
103 objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2,4,6-trimethylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizace ze směsi acetonu s hexanem poskytla bezbarvé hranolky (82 mg, 20 %). Teplota tání 110 až 111 °C.
Příklad 88
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazo!yl)-5-oxazo!propanolu (318 mg), 2,3-dimethoxyfenolu (308 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2,3-dimethoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu. Rekrystalizace ze směsi acetonu s hexanem poskytla bezbarvéhranolky (359 mg, 79 %j: Teplota tání 104 až 105 °C.
Příklad 89
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 3,4,5-trimethoxyfenolu (368 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-í-imidazolyl)-5-[3-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizace ze směsi acetonu s hexanem poskytla světlé žluté hranolky (346 mg, 71 %). Teplota tání 146 až 147 °C.
Příklad 90
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,6-dimethoxyfenoIu (308 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs • ·
104
r) se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2,6-dimethoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu. Rekrystalizace ze směsi acetonu s hexanem poskytla světlé žluté hranolky (336 mg, 74 %). Teplota tání 83 až 84 °C.
Příklad 91
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (800 mg), 2-methylsulfanylfenolu (560 mg), tributylfosfinu (809 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (800 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1 . objemové díly), sě získají krystaly 4-(4-chlorfenylj-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-methylsulfanylfenoxy)propyl]oxazo|u. Rekrystalizace ze směsi acetonu s hexanem poskytla světlé žluté hranolky (664 mg, 60 %). Teplota tání 118 až 119 °C.
Příklad 92
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-ímidazolyl)-5-oxazolpropanolu (953 mg), methylesteru 3-(2-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (1,08 g), tributylfosfinu (1,21 g) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,20 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se • zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly methylesteru 3-[2-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]propoxy]fenyl]propionové kyseliny. Překrystalováním ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (1,05 g, 73 %). Teplota tání 91 až 92 °C.
• · • · · • · · · · ** · «· · ·· ····
105
Příklad 93
Ke směsi methylesteru 3-[2-[3-[4-(4-chlorfeny|)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyl]propoxy]fenyl]propionové kyseliny (400 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se postupně za chlazení ledem přidá hydridohlinitan lithný (40 mg). Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá dekahydrát síranu sodného (400 mg) a směs se zfiiíruje. Zbytek na filtru se promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí. Ke zbytku se přidá hexan. Získají se tak krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-(3-hydroxypropyl)fenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu (264 mg, 65 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky. Teplota tání 119až120°C.
Příklad 94
Ke směsi methylesteru 3-[2-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]propoxy]fenyl]propionové kyseliny (400 mg), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se přidá 5 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná pevná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak surové krystaly 3-[2-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]propoxy]fenyl]propionové kyseliny. Překrystalováním ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem se získají bezbarvé hranolky (260 mg, 54 %). Teplota tání 184 až 185 °C.
Příklad 95
Ke směsi methylesteru 2-amino-4-(4-chlorfenyl)-5-thiazolpropionové kyseliny (6,00 g), bezvodého chloridu měcTnatého (4,03 g) a acetonitrilu (40 ml) se přikape tefc-butyl-nitrit (3,09 g) za chlazení vodou, Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořeč106 natým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá žlutý olej (3,16 g). Tento olej se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml), ke kterému se přikape diisobutylaluminiumhydrid (1,0M roztok v hexanu, 25 ml) za míchání při -78 °C. Teplota se pak zvýší na -20 °C, přidá se dekahydrát síranu sodného (1,0 g) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti za míchání. Potom se zfiltruje. Filtrát se zahustí.
(2,02 g, 70 %). NMR spek7,0 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 6,0
Získá se olej 2-chior-4-(4-chlorfenyl)-5-thiazolpropano!u trum (CDCI3, δ): 1,80 až 2,00 (2 H, m), 3,00 (2 H, t, J = Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 96
Ke směsi 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-thiazolpropanolu (1,90 g), 2-methyl-fenolu (1,30 g), tributylfosfinu (2,43 g) a tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (2,50 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se zahuštěním získá žlutý olej, který se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml). K reakční směsi se přidá 2-methylimidazol (1,64 g) a uhličitan draselný (2,76 g) a směs se míchá 4 hodiny při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a výsledná pevná sraženina se odfitruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje se ze směsi acetonu s hexanem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]thiazol jako světlé žluté hranolky (394 mg, 14 %). Teplota tání 112 až 113 °C.
Příklad 97
Směs ethylesteru 4-[4-(5-chlor-2-thienyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-yl]butanové kyseliny (12,5 g), oxychloridu fosforečného (24,5 g) a pyridinu (3,16 g) se zahřívá 45 minut na 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do ledu a vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se promyje postupně 10% vodným ► · · ·· · • · * * · • · · · 0 · ·'· · 0-0 0
107 roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester 2-chlor-4-(5-chlor-2-thienyl)-5-oxazolbutanové kyseliny jako žlutý olej (5,79 g, 48 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,15 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,90 až 2,05 (2 H, m), 2,29 (2 H, í, J = 7,0 Hz), 2,81 (2 H, í, J - 7 Hz), 4,04 (2 H, q, J - 7 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 4 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 4 Hz).
Příklad 98
Směs ethylesteru 2-chlor-4-(5-chlor-2-thienyl)-5-oxazolbutanové kyseliny (4,34 g), 2-methylimidazolu (3,54 g), uhličitanu draselného (5,97 g) a N,N-dimethylformamidu(20 ml) se míchá 2 hodiny při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahujě*se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se potom zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly ethylesteru 4-(5-chlor-2-thienýl)-2-(2-methy 1-1 -imidazolyl)-5-oxazolbutanové kyseliny (4,10 g, 83 %). Překrystalováním ze směsi hexanu s ethylacetátem se získají světlé žluté hranolky. T eplota tání 89 až 90 °C.
Příklad 99 r
&
Ethylester 4-(5-chlor-2-thienyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanové kyseliny (1,80 g) se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá postupně hydridohlinitan lithný (210 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,5 ml), výsledná směs se zfiltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Zahuštěním filtrátu se získají krystaly 4-(5-chlor-2-thienyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu. Pře/*?<
108 krystalováním ze směsi hexanu s ethylacetátem se získají světlé žluté hranolky (497 mg, 31 %): Teplota tání 77 až 79 °C.
Příklad 100
Směs ethylesteru 4-[4-(4-fluorfenyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-yl]Btitánové kyseliny (7,00 g), oxychloridu fosforečného (14,7 g) a pyridinu (1,89 g) se zahřívá 45 minut na 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se promyje postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester 2-chlor-4-(4-fluorfenyl)-5-oxazolbutanové kyseíiny jako žlutý olej (4,23 g, 57 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,24 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,90 až 2,05 (2 H, m), 2,39 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,91 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,05 až 7,15 (2 H, m), 7,55 až 7,65 (2 H, m).
Příklad 101
Směs ethylesteru 2-chlor-4-(4-fluorfenyl)-5-oxazolbutanové kyseliny (3,11 g), 2-methylimidazolu (2,46 g), uhličitanu draselného (4,15 g) a N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá 2 hodiny při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá ethylester 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanové kyseliny jako olej (3,47 g, 57 %). Převedením na hydrochlorid a následujícím překrystalováním ze směsi hexanu s ethylacetátem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 140 až 145 °C.
109
ι-;
Přikladl 02
Ethylester 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolbutanové kyseliny (2,31 g) se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá postupně hydridohlinitan lithný (269 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,5 ml), výsledná směs se zfiltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Zahuštěním filtrátu se získají krystaly 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolbutanolu. Překrystalováním z ethylacetátu se získají světlé žluté hranolky (885 mg, 47 %). Teplota tání 97 až 98 °C.
Příklad 103
Ke směsi 2-(2-methyl-1-imidazolyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolpropanolu (700 mg), 2-methylfenolu (432 mg), tributylfosfinu (607 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1, T-(azodikarbonyl)dipiperidin (750 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se získají krystaly 2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methýlfenoxy)propyl]-4-(4-trifluormethylfenyl)oxazolu. Překrystalováním ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (591 mg, 67 %). Teplota tání 101 až 102 °C.
Příklad 104
Ke směsi 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (352 mg), 2-methyl-fenolu (216 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (450 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se získají krystaly 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3• · • 9 · 9 '9 9 · 9 9 · « 9 · · · ‘· · 9 · ',· *
110
-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu. Překrystalováním ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (271 mg, 61 %). Teplota tání 116 až 117 °C.
Příklad 105
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (317 mg), 3-kyanfenolu (238 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(3-kyanfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazolu (31 ί mg, 74 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (200 mg, 47 %). Teplota tání 78 až 79 °C.
Příklad 106
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazoípropanolu (317 mg), 4-kyan-2-methoxyfenolu (300 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 m|) se přidá IJ-íazodikarbonyljdipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(4-kyan-2-methoxyfenoxy)propylj-2-(2-métřiyl-límidázolyl)oxazolu (413 mg, 92 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (313 mg, 70 %). Teplota tání 131 až 132 °C.
Příklad 107
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (317 mg), 4-fluor-2-methylfenolu (190 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná
A
111 směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(4-fluor-2-methylfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu (303 mg, 71 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (202 mg, 47 %). Teplota tání 74 až 75 °C.
Příklad 108
Směs 3-[4-(4-čhlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]propylesteru methansulfonové kyseliny (400 mg), diethyl-4-hydroxybenzylfosfonátu (365 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 4 hodiny při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována ethylacetátem, se získá žlutý olej diethylešteru 4-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyloxy]benzylfosfonové kyseliny (526 mg, 97 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,24 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 3,09 (2 H, d, J = 21 Hz), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,9 až 4,1 (6 H, m), 6,81 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 až 7,25 (2 H, m), 7,36 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,61 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 109
Směs 3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyl]propylesteru methansulfonové kyseliny (400 mg), 2-chlor-6-methylfenolu (285 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a N.N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získají se tak krystaly 5-[3-(2-chlor-6-methylfenyl)propyIoxy]-4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazolu (350 mg, 79 %). Překrystalováním ze směsi ·· 4 ·» · • 4ř< 4; 4 4
112 acetonu s isoprópyletherem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 115 až 116 °C.
Příklad 110
Směs 3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyl]propylesteru methansulfonové kyseliny (400 mg), 4-hydroxyfenylacetonitrilu (200 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 4 hodiny při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:1, objemové díly), se získá žlutý olej 2-[4-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyioxy]fenyl]acetonitrilu (380 mg, 89 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 3,16 (2 H, t, J - 7 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,83 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příkladní
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 5,5,8,8-tetrarnethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafthalenolu (409 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá TTTazodikarbonyQdipíperidin (500 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafthalenyloxy)propyl]oxazolu jako žlutý olej (400 mg, 79 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,26 (12 H, s), 1,67 (4 H, s), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,75 (3 H, s), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,67 (1 H, dd, J = 3 a 8,5 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,5 Hz),
113
7,22 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1 H, d, J - 1,5 Hz), 7,62 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 112
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (4,00 g), (4-hydroxy-3-methylfenyl)esteru kyseliny octové (2,96 g), tributylfosfinu (3,64 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) se postupně přidá 1,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (3,75 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se získají krystaly [4-[3-[4(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyl]propyloxy]-3-methylfenyl]esteru kyseliny octové (5,00 g, 85 %). Pěkrystálováním ze směsi acetonu s hexanem se získají bezbarvé hranolky (4,60 g, 78 %). Teplota tání 99 až 100 °C.
Příklad 113
Směs [4-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyloxy]-3-methylfenyljesteru kyseliny octové (4,30 g), 37% kyseliny chlorovodíkové (3 ml) a methanolu (150 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí a nalije se do 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se čistou vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly [4-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyloxy]-3-methylfenolu (3,90 g, 99 %). Překrystalováním ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem se získají bezbarvé hranolky (2,56 g, 65 %). Teplota tání 175 až 176 °C.
Příklad 114
Směs methylesteru 3-[2-oxo-4-(4-trifluormethylfenyl)-4-oxazolin-3-yJ]propanové kyseliny (3,90 g), oxychloridu fosforečného (11,5 g) a pyridinu (0,98 g) se zahřívá a míchá 1 hodinu na 100 až 105 °G. Reakční směs se přikape do 100 ml vody zahřáté
Á A
• A · ·' · Ά
114 na 30 °C a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá methylester 2-chlor-4-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazoIpropionové kyseliny jako žlutý olej (2,66 g, 64 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,77 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,24 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,70 (3 H, s), 7,68 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 115
Směs methylesteru 3-[4-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxo^4-oxazolin-5-yl]propionové kyseíiny (9,0 g), oxychloridu fosforečného (26,2 g) a pyridinu (2,25 g) se zahřívá a míchá 1 hodinu při 100 až 105 °C. Reakční směs se příkape do 1ÓŮ ml vody zahřáté na 30 °C a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá methylester 2-chlor~4-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxazolpropionové kyseliny jako žlutý olej (5,00 g, 52 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,76 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,20 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,70 (3 H, s), 7,49 (2 H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 1 Hz).
Příklad 116
Směs methylesteru 2-chlor-4-(4-trifluormethyl)-5-oxazolpropionové kyseliny (1,33 g), 2-methylimidazolu (1,33 g), uhličitanu draselného (2,00 g) a N-methyipyrrolidonu (10 ml) se míchá 2 hodiny při 110 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody (100 ml). Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly methylesteru 2-(2-methyl-1-imidazolyl)-4-(4-trifluor·« · • · i « » · · • '····· • · ·'
115 methylfenyl)-5-oxazolpropionúvé kyseliny. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (1,07 g, 71 %). Teplota tání 94 až 95 °C.
Příklad 117
Směs methylesteru 2-chlor-4-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxazolpropionové kyseliny (1,00 g), 2-methylimidazolu (0,82 g), uhličitanu draselného (0,69 g) a N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá 1 hodinu při 120 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody (100 ml). Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se postupně vodou a isopropyletherem a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly methylesteru 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolpropionové kyseliny. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky (0,82 g, 72 %}. Teplota tání 116 až 117°C.
Příklad 118
Methylester 2-(2-methyl-1-imidazolyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolpropionové kyseliny (1,00 g) se rozpustí v toluenu (15 ml). K získanému roztoku se přikape směs 70% toluenového roztoku (1,20 g) dihydrobis(2-methoxyethoxy)hlinitanu sodného a toluenu (5 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá 30 minut při 0 °C. K této reakční směsi se opatrně přidá 10% vodný roztok seskvihydrátu (+)-vínanu sodnodraselného (50 ml), který se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se postupně 10% vodným roztokem seskvihydrátu (+)-vínanu sodnodraselného, čistou vodou a isopropyletherem a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 2-(2-methyl-1-imidazolyl)~4-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazoípropanolu (0,75 g, 81 %). Pekrystalováním ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 127 až 129 °C.
♦ 0' -0 0 0 0 ·' < ·» 0 ,· ·' • · 0 · · 0 0 0
0 000 0 0 0 0 0 00
0 0' 0 0 0'
0'0 «> 0'· 0
0'
116
Příklad 119
Methylester 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolpropionové kyseliny (0,67 g) se rozpustí v toluenu (5 ml). K získanému roztoku se přikape směs 70% toluenového roztoku (0,81 g) dihydrobis(2-methoxyethoxy)hlinitanu sodného a toluenu (5 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. K této reakční směsi se opatrně přidá 10% vodný roztok seskvihydrátu (+)-vínanu sodnodraselného (50 ml), který se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se postupně 10% vodným roztokem seskvihydrátu (+)-vínanu sodnodraselného, čistou vodou a isopropyletherem a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5Oxazolpropanolu (0,46 g, 74 %). Překrystalováním ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 140 až 141 °C.
Příklad 120
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-(3-(2-methylfenoxy)propyl)oxazolu (1,0 g) a acetonu (10 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a směs se nechá stát za teploty místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují (0,97 g). Překrystalováním z ethanolu se získá hydrochlorid 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-me|P·'' thyl-1-imidazolyl)-5-(3-(2-methylfenoxy)propyl)oxazolu.
Analýza: pro C23H22CIN3O.HCI.I/3 H2O vypočteno: 61,35 % C, 5,30 % H, 9,33 % N, nalezeno: 61,61 % C, 5,24 % H, 9,37 % N. NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,20 (3 H, s), 2,25 až 2,38 (2 H, m), 3,17 (3 H, s), 3,25 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,08 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,88 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,13 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 7,37 až 7,43 (3 H, m), 7,52 až 7,61 (3 H, m).
Příklad 121
Ke směsi 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-oxazolpropanolu (40,7 g), 2-methylfenolu (21,6 g), tributylfosfinu (40,4 g) a ^tetrahydrofuranu (300 ml) se přidá postupně 1,1'• 4 .* • · 4 • 4 4 · • '·····(« • 4 4 ·« ·4 « 4' '4 4 • · f
4 4 • « 9 •· 4 · 4 4 ·
117
-(azodikarbonyl)dipiperidin (50,4 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zfiltrování reakční směsi se zbývající pevná látka promyje ethylacetátem. Filtrát a promývací vody se spojí a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:6, objemové díly), se získají krystaly 2-chloM-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenóxy)]oxazolu (38,5 g, 71 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky. Teplota tání 74 až 75 °C.
Příklad 122
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (30,0 g), 2-methylimidazolu (20,6 g), uhličitanu draselného (34,6 g) a N,N-dimethylformamidu (50 ml) se míchá 1 hodinu při 125 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody (500 ml). Výšřážěhě krystaly se odfiltrují, promyjí se postupně vodou a isopropyletherem a vysuší se na vzduchu. Získají se tak surové krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (34,5 g).
Stejným způsobem se z 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (14,0 g) získají surové krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (27,0 g). Podobnou reakcí se z 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (14,0 g) získají surové krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (17,0 g).
Surové krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (celkem 78,5 g), které byly získány těmito třemi reakcemi, se třikrát překrystalují, jednou ze směsi acetonu s hexanem, dvakrát ze směsi acetonu s isopropylalkoholem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol jako bezbarvé hranolky (53,0 g, celkové výtěžky 66 %). Teplota tání 111 až 122 °C.
·· · * '·« !Φ· » ' * ' · »' ’ » · · ► « · • · · · · · · · » · * » · -4 4 · · i.4 · ' ·· •••«H (4 9 · · ..· • · · 4 4 '4 » '4 4
118
Rentgenové difrakční práškpvé spektrum předložených krystalů, které bylo změřeno použitím práškového X-ray difraktometru RINT Ultima+2100 (vyrobeného Rikudenki) a použitím Cu-Κα paprsků (napětí 40 kV, proud: 50 mA) jako zdroje paprsků, je uvedeno na obrázku 1. Data práškové rentgenové difrakce (hlavní maxima):
difrakční úhel: 2Θ (°) spacing: hodnota d (v 101 nm)
12,3 7,21
13,4 6,62
18,0 4,03
21,2 4,18
25,8 3,45
26,5 · — 33θ
Referenční příklad 1
Ke směsi 2-chlorthiofenu (36,0 g) a chloridu monoethylesteru kyseliny adipové (36,9 g) se postupně přidává chlorid hlinitý (50,8 g) za míchání a za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se nalije do ledové vody (1 litr) a extrahuje se diethyletherem (2 x 200 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 6-(5-chlor-2-thienyl)-6-oxohexanové kyseliny jako olej (52,5 g, kvantitativně). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,26 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,60 až 1,90 (4 H, m), 2,55 až 2,80 (2 H, m), 2,80 až 2,90 (2 H, m), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 4 Hz).
• 0 · 00 0 0« ··
0 0 · · · « t 9 · «0 0 0 000* 0 0 < 0 0 0 0 9 0*0 · 0 0 0 · 0i <0 0 · 0
0 9 0 0 0 9 9 9 • 0 ,9 9» 9 0 9 ·♦*♦
119
Referenční příklad 2
Ethylester 6-(5-chlor-2-thienyl)-6-oxohexanové kyseliny (50,0 g) se rozpustí v methylenchloridu (150 ml), ke kterému se přikape brom (24,5 g) za míchání za teploty místnosti. Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Potom se opatrně přidává 10% vodný roztok siřicitanu sodného, dokud nezmizí červená barva bromu, následuje extrakce diethyletherem (2 x 200 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 mg), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 5-brom-6-(5-chlor-2-thienyl)-6-oxohexanové kyseliny jako olej (64,4 g, > 99 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,55 až 2,00 (4 H, m), 2,00 až 2,30 (2 H, m), 2,39 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,90 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 4 Hz).
Referenční příklad 3
Směs ethylesteru 5-brom-6-(5-chlor-2-thienyl)-6-oxohexanové kyseliny (64,4 g), mravenčenu sodného (60,0 g) a methanolu (150 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje se vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se ehromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester 6-(5-chlor-2-thienyl)-5-hydroxy-6-oxohexanové kyseliny jako žlutý olej (21,6 g, 41 %). NMR spektrum (CDCI3l δ): 1,24 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,55 až 2,05 (4 H, m), 2,37 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,48 (1 H, d, J = 6 Hz), 4,12 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,81 (1 H, široký s), 7,01 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 4 Hz).
Referenční příklad 4
Ke směsi ethylesteru 6-(5-chlor-2-thienyl)-5-hydroxy-6-oxohexanové kyseliny (21,6 g), pyridinu (6,4 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) se přikape fenylester kyseliny
ί· · *'♦ * • · · • · · » * · · · · · • ,· · flfl · ·· · fl » • flfl • ··<·!
• ·
120 chloruhličité (12,7 g) za míchání a za chlazení ledem. Po 16 hodinách míchání výsledné směsi za teploty místnosti se reakční směs zahustí, zředí se ethylacetátem (400 ml) a promyje se vodou (200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 6-(5-chlor-2-thienyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexanové kyseliny jako žlutý olej (30,5 g, kvantitativně). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,85 až 2,00 (4 H, m), 2,00 až 2,15 (2 H, m), 4,15 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,56 (1 H, t, J = 6 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,15 až 7,45 (5 H, m), 7,70 (1 H, d, J = 4 Hz).
Referenční příklad 5
Směs ethylesteru 6-(5-chlor-2-thienyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexanové kyseliny (30,5 g), octanu amonného (28,6 g) a kyseliny octové (100 ml) se míchá 2 hodiny za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 500 ml vody. Výsledná pevná sraženina se isoluje, promyje se vodou a isopropyletherem a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly ethylesteru 4-[4-(5-chlor-2-thienyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-y!]butanové kyseliny (13,6 g, 58 %). Překrystalováním ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 95 až 96 °C.
Referenční příklad 6
Ke směsi fluorbenzenu (37,3 g) a chloridu monoethylesteru kyseliny adipové (18,0 g) se postupně za chlazení ledem přidá chlorid hlinitý (26,6 g). Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody (500 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 200 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se ethylester 6-(4-flurofenyl)-6-oxohexanové kyseliny jako olej (14,1 g, 57 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,6 až 1,9 (4 H, m), 2,30 až 2,40 (2 H, m), 2,90 až 3,00 (2 H, m), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,05 až 7,15(1 H, m), 8,00 až 8,10(1 H, m).
«· > ·Φ · 44 ·φ • · · · φ · 4 · · 4 φ « · · 4 * 4 · 4 4 4 • 4 ΦΦ·· » · * ···· '·. 4 ’ · « · · · 4 4 · ·
».« · ΦΦ »· 4 φ.φφ
121
Referenční příklad 7
Ethylester 6-(4-flurofenyl)-6-oxohexanové kyseliny (14,0 g) se rozpustí v methylenchloridu (100 ml). Za teploty místnosti a za míchání se přikape brom (8,87 g). Po hodině míchání za teploty místnosti se opatrně přidává 10% vodný roztok siřičitanu sodného, dokud nezmizí červená barva bromu. Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 5-brom-6-(4-fluorfenyl)-6-oxohexanové kyseliny jako olej (17,6 g, kvantitativně). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,6 až 1,9 (2 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,40 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,09 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,05 až 7,15 (2 H, m), 8,0 až 8,1 (2 H, m).
Referenční příklad 8
Směs ethylesteru 5-brom-6-(4-fluorfenyl)-6-oxohexanové kyseliny (17,6 g), mravenčanu sodného (16,9 g) a methanolu (150 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje se vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se zahustí. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester 6-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-6-oxohexanové kyseliny jako žlutý olej (13,8 g, 96 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,23 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,5 až 2,0 (4 H, m), 2,30 až 2,45 (2 H, m), 3,64 (1 H, úzký s), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,01 (1 H, dd, J = 3 a 8 Hz), 7,0 až 7,2 (2 H, m), 7,9 až 8,1 (2 H, m).
Referenční příklad 9
Ke směsi ethylesteru 6-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-6-oxohexanové kyseliny (13,5 g), pyridinu (4,40 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) se přikape fenylester kyseliny chloruhličité (8,67 g) za míchání za chlazení ledem. Po 16 hodinách míchání směsi za
4» · 44 4 «4 4· • 4» 444 444 4 » 4 4 «444 · · · 4444 · · V 4··· 4 4 4 4
444 444 444
4 44 -β 4» »***
122 teploty místnosti se reakční směs zahustí, zředí se ethylacetátem (400 ml) a promyje se vodou (200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 6’(4-fluorfenyl)-6-oxo-5-fenoxykarbony|oxyhexanové kyseliny jako žlutý olej (18,1 g, 93 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,24 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,8 až 2,0 (4 H, m), 2,30 až 2,45 (2 H, m), 4,12 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,82 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 7,1 až 7,4 (7 H, m), 7,9 až 8,1 (2 H, m).
Referenční příklad 10
Směs ethylesteru 6-(4-fluorfenyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexanové kyseliny (18,0 g), octanu amonného (17,8 g) a kyseliny octové (100 ml) se míchá 2 hodiny za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 500 ml vody, extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml) a extrakt se promyje vodou (200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se chromatografujena koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objěnioyé^íly); se získá ethylester 4-[4-(4-fluorfenyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-yl]butanové kyseliny jako olej (7,67 g, 56 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,23 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,9 až 2,1 (2 H?m), 2,35 až 2,45 (2 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,1'až 7,2 (2 H, m), 7,35 až 7,45 (2 H, m), 10,30 (1 H, široký s).
*
Referenční příklad 11
Ke směsi 1-fluomaftalenu (20,0 g) a chloridu monoethylesteru kyseliny adipové (27,5 g) se postupně přidává chlorid hlinitý (38,5 g) za míchání a za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se nalije do ledové vody (500 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 200 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 6-(4-fluor-1-naftyl)-6-oxohexanové kyseliny jako olej (27,7 g, 67 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,6 až 2,0 (4 H, m), 2,37 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2 H, t, J = 7 «· · • · · • · · · • · ···<·
Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 8 a 10 Hz), 7,55 až 7,65 (2 H, m), 7,89 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 8,1 až 8,2 (2 H, m), 8,5 až 8,6 (1 H, m).
• · • · 9 • ··»» «· ·· « · · • a « • » · ♦ · « ·· ·»··
123
Referenční příklad 12
Ethylester 6-(4-fluor-1-naftyl)-6-oxohexanové kyseliny (27,7 g) se rozpustí v methylenchloridu (100 ml), ke kterému se přikape brom (14,6 g) za míchání za teploty místnosti. Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Potom se opatrně přidává 10% vodný roztok siřičitanu sodného, dokud nezmizí červená barva bromu, následuje extrakce diethyletherem (2 x 300 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 5-brom-6-(4-fluor-1-naftyl)-6-oxohexanové kyseliny jako olej (34,9 g, kvantitativně). NMR spektrum (CDCI3, δ): í,26 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,6 až 2,0 (4 H, m), 2,42 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,21 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 8 a 10 Hz), 7,60 až 7,80 (2 H, m), 7,92 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 8,1 až 8,2 (1 H, m), 8,5 až 8,6 (1 H, m).
Referenční příklad 13
Směs ethylesteru 5-brom-6-(4-fluor-1-naftyl)-6-oxohexanové kyseliny (34,3 g), mravenčanu sodného (34,0 g) a methanolu (150 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje se vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester 6-(4-fluor1-naftyl)-5-hydroxy-6-oxohexanové kyseliny jako žlutý olej (19,0 g, 65 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,13 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,5 až 2,0 (4 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 3,89 (1 H, d, J = 6 Hz), 4,00 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 8 a 10 Hz), 7,6 až 7,8 (2 H, m), 7,83 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 8,1 až 8,2 (1 H, m), 8,5 až 8,6 (1 H, m).
124 e e e · e e e · e e · • · eeee · · · eeee · · · · e e e e e e ··· ee e ce e ee eeee
Referenční příklad 14
Ke směsi ethylesteru 6-(4-fluor-1-naftyl)-5-hydroxy-6-oxohexanové kyseliny (19,0 g), pyridinu (5,50 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) se přikape fenylester kyseliny chloruhličité (10,8 g) za míchání a za chlazení ledem. Po 16 hodinách míchání za teploty místnosti se reakční směs zahustí, zředí se ethylacetátem (400 ml) a promyje se vodou (200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 6-(4-fluor-1-naftyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexanové kyseliny jako žlutý olej (26,3 g, 96 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,18 (3 H, t,
J = 7 Hz), 1,8 až 2,0 (4 H, m), 2,25 až 2,35 (2 H, m), 4,07 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,86 (1 H,,t, J = 6 Hz), 7,25 až 7,35 (4 H, m), 7,35 až 7,45 (2 H, m), 7,60 až 7,70 (2 H, m), 7,98 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 8,15 až 8,20 (1 H, m), 8,50 až 8,55 (1 H, m).
Referenční příklad Ϊ5
Směs ethylesteru 6-(4-fluor-1-naftyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexanové kyseliny (18,0 g), octanu amonného (17,8 g) a kyseliny octové (100 ml) se míchá 2 hodiny za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 500 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Extrakt se promyje vodou (200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se získá ethylester 4-[4-(4-fluor-1-naftyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-yl]butanové kyseliny (3,64 g, 18 %). Překrystalováním ze směsi hexanu s ethylacetátem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 70 až 73 °C. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (3:2, objemové díly), se získají krystaly ethylesteru 5-[4-(4-fluor-í-naftyl)-2-oxo-4-oxazolin-4-yl]butanové kyseliny (4,09 g, 18 %). Překrystalováním ze směsi hexanu s ethylacetátem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 77 až 79 °C.
9
125
Referenční příklad 16
Směs ethylesteru 4-[5-(4-fluor-1-naftyl)-2-oxo-4-oxazolin-4-yl]butanové kyseliny (3,09 g), oxychloridu fosforečného (6,00 g) a pyridinu (0,80 g) se zahřívá na 120 až 130 °C a míchá se 45 minut. Reakční směs se nalije do 100 ml ledové vody a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester 2-chlor-5-(4-fluor-1 -naftyl)-4-oxazolbutanové kyseliny jako žlutý olej (903 mg, 28 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,13 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,9 až 2,05 (2 H, m), 2,29 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,55 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,99 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,6 až 7,7 (2 H, m), 7,8až7,9 (1 H, m), 8,1 áž8,2 (1 H, m).
Referenční příklad 17
Směs ethylesteru 2-chlor-5-(4-fluor-1 -naftyl)-4-oxazolbutanové kyseliny (700 mg), 2-methylimidazolu (821 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimethylformamidu (10 ml)jSe míchá 2 hodiny při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 mj),a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá ethylester 5-(4-fluor-1-naftyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-oxazolbutanové kyseliny jako olej (675 mg, 77 %). NMR spektrum (CDCIs, δ): 1,16 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,95 až 2,1 (2 H, m), 2,32 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,78 (3 H, s), 2,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,02 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 8 a 10 Hz), 7,44 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,55 až 7,65 (2 H, m), 8,0 až 8,1 (1 H, m), 8,15 až 8,2 (1 H, m).
126
Referenční příklad 18
Ethylester 5-(4-fluor-1 -naftyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-4-oxazolbutanové kyseliny (401 mg) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá postupně tetrahydridohlinitan lithný (50 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,1 ml), výsledná směs se zfiltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Zahuštěním filtrátu se získají krystaly 5-(4-fluor-1-naftyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-4-oxazolbutanolu. Překrystalováním ze směsi acetonu s diethyletherem se získají bezbarvé hranolky (294 mg, 82 %). Teplota tání 107 až 109 °C.
Referenční příklad 19
Směs 2-brom-4'-trifluormethýf-acetofěnóriu (40,0 g), mrávenčanu sodného (40,0 g) a methanolu (200 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 6 hodin. Reakční směs se zahustí a nalije se do vody (500 ml). Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 2-hydroxy-4'-trifluormethyl-acetofenonu (24,5 g, 80 %). Teplota tání 112 až 114 °C.
Referenční příklad 20
Ke směsi 2-hydroxy-4'-trifluormethyl-acetofenonu (24,0 g), pyridinu (10,3 g) a tetrahydrofuranu (200 ml) se přikape fenylester kyseliny chloruhličité (20,4 g) za chlazení ledem. Po 1 hodině míchání za teploty místnosti se reakční směs zahustí, nalije se do vody (500 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se překrystaluje přidáním isopropyletheru (100 ml). Získají se tak krystaly 2-oxo-2-(4-trifluormethylfenyl)ethylfenylesteru kyseliny uhličité (18,9 g, 53%). Teplota tání 134 až 135 °C.
127
Referenční příklad 21
Směs 2-oxo-2-(4-trifluormethylfenyl)ethylfenylesteru kyselinu uhličité (18,0 g), octanu amonného (20 g) a kyseliny octové (100 ml) se míchá 1 hodinu za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí a nalije do 200 ml vody. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxazolonu (10,8 g, 85 %). Teplota tání 250 nebo více °C za rozkladu.
Referenční příklad 22
Směs 4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxazolonu (10,8 g), methylesteru kyseliny akrylové (8,10 g), komplexu diethyletherátu fluoridu boritého (6,86 g) a toluenu (50 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Reakční směs se zahustí a nalije se do 200 ml ledové vody. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Překrystalováním ze směsi isopropylalkoholu s isopropyletherem sé získá methylester 3-[2-oxo-4-(4-trifluormethylfenyl)-4-oxazolin-5-yl]propionové kyseliny jako světlé žluté hranolky (4,00 g, 27 %). Teplota tání 156 až 157 °C.
Referenční příklad 23
Směs 2-brom-3',4'-dichloracetofenonu (78,0 g), mravenčanu sodného (68,0 g) a methanolu (300 ml) se míchá 16 hodin za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí a nalije se do vody (jeden litr). Pevné sraženiny se odfiltrují, promyjí se vodou a potom isopropyletherem a vysuší se na vzduchu. Zbytek se vysuší za sníženého tlaku. Získají se tak krystaly 2-hydroxy-3',4'-dichloracetofenonu (25,0 g, 42 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 115 až 118 °C.
128
Referenční příklad 24
Směs 2-hydroxy-3',4'-dichloracetofenonu (10,3 g), kyanidu draselného (8,1 g) a 2-propanolu (100 ml) se zahřeje na 50 °C. K této směsi se přikape postupně kyselina octová (6,0 g) a směs se dvě hodiny míchá při 50 °C. Reakční směs se zahustí a vlije se do ledové vody (200 ml). Pevné sraženiny se odfiltrují, pomyjí se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 4-(3',4'-dichlorfenyl)-2-oxazolonu (6,0 g, 52 %). Překrystalováním ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 262 až 263 °C.
Referenční příklad 25
Směs 4-(3',4'-dichlorfenyl)-2-oxazolonu (8,9 g), methylesteru kyseliny akrylové (13,2 g), komplexu diethyletherátu fluoridu boritého (8,5 g) a toluenu (100 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 12 hodin. Reakční směs se zahustí a nalije se do 500 ml ledové vody. Pevné sraženiny se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly methylesteru 3-[2-oxo-4-(3',4'-dichlorfenyl)-4-oxazolin-5-yl]propionové kyseliny (9,0 g, 75 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 129 až 130 °C.
Průmyslová aplikovatelnost
Přípravek podle vynálezu má aktivitu podporující tvorbu/sekreci neurotropinu, má nízkou toxicitu a může se používat například jako profylaktický/terapeutický přípravek u periferní neuropatie (např. diabetické neuropatie, neuropatie indukované léčením rakoviny), jako profylaktický/terapeutický přípravek u diabetické kardiomyopatie, jako profylaktický/terapeutický přípravek u poškození periferního nervu, jako profylaktický/terapeutický přípravek u poškození páteře, jako profylaktický/terapeutický přípravek u amyotropní laterální sklerózy (ALS), jako profylaktický/terapeutický přípravek u sklerózy mutliplex, jako profylaktický/terapeutický přípravek u cerebrálního ischemického onemocnění, jako profylaktický/terapeutický přípravek u senilní • ······· ······· ·· · ·'· » ' ' ~ 129 demence Alzheimerova typu, jako profylaktický/terapeutický přípravek u Parkirisovy choroby nebo u Huntingtonovy chorey, jako profylaktický/terapeutický přípravek u deprese, jako profylaktický/terapeutický přípravek u zánětlivého střevního onemocnění, jako přípravek pro zlepšení chronické bolesti, jako přípravek zlepšující periferní neuropatii nebo jako přípravek zlepšující cerebrální metabolickou poruchu.
·· ·· φ ·· · ·» ·<··
130

Claims (53)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Přípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu, vyznačující se t í m, že obsahuje azolový derivát obecného vzorce I v němž R1 znamená atom halogenu, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, thiůlovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, A znamená acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo karboxylovou skupinu, která může být popřípadě esterifikována nebo amidována, B znaméná aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, které mohou být popřípadě substituovány, a Y zname+ ná dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho sůl.
  2. 2. Přípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu, vyznačující se t í m, že obsahuje proléčivo azolového derivátu nebo jeho sůl, jak jsou definovány v nároku 1.
  3. 3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že R1 znamená heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která může být popřípadě subo stituována.
    • ·
    131
  4. 4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že R1 znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována.
  5. 5. Přípravek podle nároku 1, vyznačující s e t í m, že R1 znamená atom dusíku obsahující 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována.
  6. 6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že R1 znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována.
  7. 7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že A znamená heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována.
  8. 8. Přípravek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e t í m, že A znamená aryloxyskupinu, která může být popřípadě substituována.
  9. 9.
    Přípravek podle nároku ί, vyznačující se t í m, že A znamená fenoxyskupinu substituovanou alkylovou skupinou, která může být popřípadě substituovány
  10. 10. Přípravek podle nároku 1, vyznač u j ící s e t í m, že B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována.
  11. 11. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, ze Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu.
  12. 12. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že X znamená skupinu -O-.
    132
  13. 13. Přípravek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t i m, že X znamená skupinu -S-.
  14. 14. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že X znamená skupinu -NR4-, kde R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být popřípadě substituována, acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována.
  15. 15. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že azolový derivát znamená 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolpropanol, 4-(4-chJorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolbutanol, 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(1 -imidazolyl)propyl]-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazol, 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-iřhidázólýl)-5-óxázólpěhfánol, 4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(1-imidazolyl)butyl]-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazol, 3-[3-[4-(4-čhlórfenyl)-2-(2-řnethyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolyl]propyl]-1-methyl-2,4-imidazolidindion, 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazol, 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(3-methoxyfenoxy)prOpyl]-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazol, 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazol nebo 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol.
  16. 16. .Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že představuje profylaktický/terapeutický přípravek pro neuropatii.
  17. 17. Přípravek podle nároku 1, vyznačující s e t i m, že představuje profylaktický/terapeutický přípravek pro periferní neuropatii.
  18. 18. Thiazolový derivát obecného vzorce la
    133 v němž R1a znamená heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, A znamená acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo karboxylovou skupinu, která může být popřípadě esterifikována nebo amidována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojváznoir uhlovodíkovouskupinu nebo hětěročýkličkou skupinu, nebo jeho sůl.
  19. 19. Proléčivo thiazolového derivátu nebo jeho soli podle nároku 18.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 18, v němž R1a znamená 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která může být popřípadě substituována.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 18, v němž R1a znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 18, v němž A znamená aryloxyskupinu, která může být popřípadě substituována.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 18, v němž B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována.
    • · · · · · · * · ·
    900 00» 0000
    000 00'0 0 00 9
    0 0000 0 0 · ···· 9 0 · ·
    000 099 909
    0 90 0 ······
    134
  24. 24. Sloučenina podle nároku 18, v němž Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu.
  25. 25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje thiazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 18.
  26. 26. Prostředek podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že znamená přípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu.
  27. 27. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že znamená profylaktický/terapeutický přípravek pro neuropatii.
  28. 28. Prostředek podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že znamená profýlaktický/terapeutický přípravek pro periferní neuropatii.
  29. 29. Oxazolový derivát obecného vzorce lb (lb),
    Y—A v němž R1 znamená atom halogenu, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, thiolovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, Ab znamená aryloxyskupinu, která je substituována alkylovou skupinou a může být dále substituována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho sůl.
    • 0 0 0 0 0
    0 0 «
    0 000· «0«
    0« «
    135
  30. 30. Sloučenina podle nároku 29, v němž Ab znamená aryloxyskupinu, která je substituována alkylovou skupinou.
  31. 31. Proléčivo oxazolového derivátu nebo jeho soli podle nároku 29.
  32. 32. Sloučenina podle nároku 29, v němž R1 znamená atom dusíku obsahující 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována.
  33. 33. Sloučenina podle nároku 29, v y z n a č u j í c í s e t i m, že R1 znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována.
  34. 34. Sloučenina podle nároku 33, vyznačující se t í m, že R1 znamená Imidáždlýldvbů skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku.
  35. 35. Sloučgnina podle nároku 29, vyznačující se t í m, že B znamená fet ' i' . f ' \ . nylovoqf|kupjiíiů^která může být popřípadě substituována
  36. 36. Sloučenina podle nároku 35, vyznač u j ící se t í m, že B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována atomy halogenu
  37. 37. Sloučenina podle nároku 29, vyznačující se t í m, že Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu.
  38. 38. Sloučenina podle nároku 37, vyznačující s e t í m, že Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  39. 39. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje oxazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 29.
    φ φ · · · · · ·' · · • · · · φ φ · · · · • Φ φ · · Φ · · Φ* · • Φ ΦΦ·· · · Φ ···· · · · ·
    ΦΦΦ · · · « · · φ·· ·φ · φφ ΦΦΦΦ
    136
  40. 40. Prostředek podle nároku 39, vyznačující se t í m, že znamená přípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu.
  41. 41. Prostředek podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že znamená profylaktický/terapeutický přípravek pro neuropatii.
  42. 42. Prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že znamená profylaktický/terapeutický přípravek pro periferní neuropatii.
  43. 43. 4-(4-Chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol nebo jeho sůl.
  44. 44. Krystal 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu nebo jeho soli.
  45. 45. 4-(4-Chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(3-methylfenoxy)propyl]oxazol nebo jeho sůl.
  46. 46. Krystal 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(3-methylfenoxy)propyl]oxazolu nebo jeho soli.
  47. 47. 5-[3-(4-Chlor-2-methylfenoxy)propyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)oxazol nebo jeho sůl.
  48. 48. Krystal 5-[3-(4-chlor-2-methylfenoxy)propylÍ-4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)oxazolu nebo jeho soli.
  49. 49. Použití azolového derivátu obecného vzorce I
    137
    9 9 99 9 ·· ··
    9 9 * * · . · 9 9 ·
    9 9 9 9 · 9 9 · 9 ·
    9 9999 · · · ···· 9 · · 9 v němž R1 znamená atom halogenu, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, thiolovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, A znamená acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo karboxyiovouskupinu, která může být popřípadě esterifikována nebo amidována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, které mohou být popřípadě substituovány, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho soli pro výrobu přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu.
  50. 50. Použití thiazolového derivátu obecného vzorce la v němž R1a znamená heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, A znamená acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, • · · • · » * • ····· « · * ♦ · * hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo karboxylovou skupinu, která může být popřípadě esterifikována nebo amidována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho soli pro výrobu přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu.
    138
  51. 51. Použití oxazolového derivátu obecného vzorce lb \R v němž R1 znamená atom halogenu, heterocyklickou skupinu, která může být jSFN ř ____ popřípadě-substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, thiolovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, Ab znamená aryloxyskupinu, která je substituována alkylovou skupinou a může být dále substituována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocykličkou skupinu, nebo jeho soli pro výrobu přípravku podporujícího tvorr = bu/sekreci neurotropinu.
  52. 52. Použití thiazolového derivátu obecného vzorce la ·« · ·· * ·· flfl • · « « · · » · i · • flflfl fl flfl .'.· · · · • flflfl··-·· ···*··* '· · flfl « flfl · flfl «flflfl
    139 v němž R1a znamená heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, A znamená acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo karboxylovou skupinu, která může být popřípadě esterifikována nebo amidována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho soli pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení neuropatie.
  53. 53. Použití oxazolového derivátu obecného vzorce lb v němž R1 znamená atom halogenu, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, thiolovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo aminovou skupinou, která může být popřípadě substituována, Ab znamená aryloxyskupinu, která je substituována alkylovou skupinu a může být dále substituována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho soli pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení neuropatie.
    Zastupuje:
    ·· • · · • · • · • · • ···· • · • · · • ···· z
    •ť’*'. <* v
    i
CZ20020446A 1999-08-25 2000-08-24 Prípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu CZ303101B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23891799 1999-08-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002446A3 true CZ2002446A3 (cs) 2002-06-12
CZ303101B6 CZ303101B6 (cs) 2012-04-04

Family

ID=17037204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020446A CZ303101B6 (cs) 1999-08-25 2000-08-24 Prípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6605629B1 (cs)
EP (1) EP1206472B1 (cs)
JP (2) JP3558588B2 (cs)
KR (3) KR20020060066A (cs)
CN (1) CN1291985C (cs)
AR (1) AR035016A1 (cs)
AT (1) ATE251156T1 (cs)
AU (1) AU780307B2 (cs)
BR (1) BR0013493B1 (cs)
CA (1) CA2382355C (cs)
CZ (1) CZ303101B6 (cs)
DE (1) DE60005695T2 (cs)
DK (1) DK1206472T3 (cs)
ES (1) ES2206292T3 (cs)
HK (1) HK1044762B (cs)
HU (1) HU228507B1 (cs)
IL (2) IL148020A0 (cs)
MX (1) MXPA01013453A (cs)
MY (1) MY128113A (cs)
NO (1) NO322499B1 (cs)
PE (1) PE20010527A1 (cs)
PL (1) PL205532B1 (cs)
PT (1) PT1206472E (cs)
RU (1) RU2260003C2 (cs)
SI (1) SI1206472T1 (cs)
SK (1) SK285938B6 (cs)
TW (1) TWI268929B (cs)
WO (1) WO2001014372A2 (cs)
ZA (1) ZA200201044B (cs)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
JP4590159B2 (ja) 2001-04-04 2010-12-01 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド グルコース再吸収阻害剤およびｐｐａｒモジュレーターを含んで成る併用療法
ATE442148T1 (de) 2001-04-04 2009-09-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm Kombinationstherapie durch glukoseresorptionshemmer und retinoid x rezeptorenmodulatoren
CA2452114C (en) * 2001-06-26 2010-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tgf-.beta. superfamily production/secretion promoter
WO2003057215A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Accelerateur de production/secretion de facteur neurotrophique
GB0203412D0 (en) * 2002-02-13 2002-04-03 Pharmagene Lab Ltd 5-HT 2B receptor antagonists
AU2003211385A1 (en) 2002-02-28 2003-09-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds
ES2434493T3 (es) * 2002-03-14 2013-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Regulador del VDAC
JP4484439B2 (ja) * 2002-03-14 2010-06-16 国立大学法人東京工業大学 Ｖｄａｃ調節剤
RU2337682C2 (ru) 2002-11-01 2008-11-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Средство для профилактики или лечения невропатии
EP2385032A1 (en) 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US20090117181A1 (en) * 2003-06-25 2009-05-07 Tomoyuki Uehara Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
ATE361294T1 (de) * 2003-08-20 2007-05-15 Lilly Co Eli Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagonartigen peptid (glp)-1-verbindung oder eines melanocortin-4- rezeptor-(mc4-)agonistschen peptids
EP1658273B1 (en) * 2003-08-20 2007-01-03 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
WO2005041962A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
CN1902196B (zh) * 2003-12-26 2010-12-29 协和发酵麒麟株式会社 噻唑衍生物
EP1711496A4 (en) * 2004-01-28 2009-02-11 Smithkline Beecham Corp THIAZOLE COMPOUNDS
WO2005076695A2 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
WO2005095338A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2005097113A2 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists
JP5094394B2 (ja) 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EP1876179B1 (en) 2005-04-28 2015-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidone compounds
ES2434072T3 (es) 2005-06-09 2013-12-13 Norgine Bv Preparación sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxacin-4-ona
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
MY159522A (en) 2005-09-14 2017-01-13 Takeda Pharmaceuticals Co Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5094416B2 (ja) 2005-12-28 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
CA2648748A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
RU2444521C2 (ru) 2006-06-27 2012-03-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированные циклические соединения
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
EP2058309A4 (en) 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
US8492405B2 (en) 2006-10-18 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase-activating fused heterocyclic compounds and methods of treating diabetes and obesity
NZ576570A (en) 2006-10-19 2010-11-26 Takeda Pharmaceutical 7-sulfonylamino-2-thiazol and 2-thiadiazol -indole compounds
JP2010510962A (ja) 2006-11-24 2010-04-08 武田薬品工業株式会社 複素単環化合物およびその用途
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2128163A1 (en) 2007-01-25 2009-12-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro-ring compound
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
EP2123652A1 (en) 2007-02-20 2009-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JPWO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2010-07-29 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
WO2009015917A2 (en) * 2007-05-14 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk
WO2008143262A1 (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
TW200914006A (en) 2007-07-12 2009-04-01 Takeda Pharmaceutical Coated preparation
CN101754962B (zh) 2007-07-19 2013-12-25 赛马拜制药公司 作为rup3或gpr119受体的激动剂治疗糖尿病和代谢性病症的n-氮杂环状经取代吡咯、吡唑、咪唑、三唑和四唑衍生物
NZ583346A (en) 2007-07-19 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
WO2009038110A1 (ja) 2007-09-19 2009-03-26 Nagoya Industrial Science Research Institute 神経栄養因子様作用剤
US8586571B2 (en) 2007-10-18 2013-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2009057784A1 (ja) 2007-11-01 2009-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
EP2229939A4 (en) 2008-01-10 2011-04-27 Takeda Pharmaceutical CAPSULE FORMULATION
EA019752B1 (ru) 2008-03-05 2014-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклическое амидное соединение и его применение для лечения/профилактики диабета
WO2009123194A1 (ja) 2008-04-01 2009-10-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2264017A4 (en) 2008-04-04 2011-07-27 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic derivative and its use
EP2266983B1 (en) 2008-04-16 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
CN102112440A (zh) 2008-05-30 2011-06-29 武田药品工业株式会社 杂环化合物
US20110136788A1 (en) 2008-08-07 2011-06-09 Minoru Maruyama Therapeutic agent for irritable bowel syndrome
UY32126A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica sólida
EP2351743A4 (en) 2008-10-27 2012-05-09 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC CONNECTION
EP2371826A4 (en) 2008-12-29 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical NEW CONNECTION WITH CONDENSED RINGS AND ITS USE
US20100190747A1 (en) 2009-01-27 2010-07-29 Hideo Suzuki Fused ring compound and use thereof
KR20120006545A (ko) 2009-04-16 2012-01-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병의 예방 또는 치료에 특히 유용한 ｎ―아실―ｎ’―페닐피페라진의 유도체
JP2010254623A (ja) 2009-04-24 2010-11-11 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾオキサジノン化合物の結晶
US20100307042A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Michael Brent Jarboe Modular firearm stock system
JP5657578B2 (ja) 2009-06-09 2015-01-21 武田薬品工業株式会社 新規な縮合環化合物およびその用途
US20120129878A1 (en) 2009-07-28 2012-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
CA2775840C (en) 2009-10-01 2018-02-06 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
US8802695B2 (en) 2010-02-03 2014-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
NZ603777A (en) 2010-04-27 2013-08-30 Takeda Pharmaceutical Bicyclic compound derivatives and their use as acc inhibitors.
EA022094B1 (ru) 2010-06-16 2015-10-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Кристаллическая форма амидного соединения
WO2012011591A1 (ja) 2010-07-23 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
JP2012050904A (ja) * 2010-08-31 2012-03-15 Panasonic Electric Works Co Ltd 浄水カートリッジ、当該浄水カートリッジを備えた浄水装置および当該浄水装置を備えた流し台
JP5816626B2 (ja) 2010-09-17 2015-11-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
JP2013209295A (ja) 2010-10-13 2013-10-10 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド誘導体
US8987486B2 (en) 2010-11-02 2015-03-24 Nagoya Industrial Science Research Institute Trans-2-decenoic acid derivative and pharmaceutical agent containing the same
AR084032A1 (es) 2010-11-30 2013-04-17 Takeda Pharmaceutical Compuesto biciclico
JP2012158527A (ja) * 2011-01-31 2012-08-23 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc うつ予防
EP2675774A1 (en) 2011-02-17 2013-12-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Production method of optically active dihydrobenzofuran derivative
TW201311679A (zh) 2011-08-04 2013-03-16 Takeda Pharmaceutical 含氮雜環化合物
SG2014010417A (en) 2011-10-07 2014-06-27 Takeda Pharmaceutical 1 - arylcarbonyl - 4 - oxy - piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2772485A4 (en) 2011-10-24 2015-06-10 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC CONNECTION
US9365540B2 (en) 2012-01-12 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as MCH receptor antagonists
US9181186B2 (en) 2012-02-13 2015-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
JP6095580B2 (ja) 2012-02-13 2017-03-15 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JP6077555B2 (ja) 2012-02-15 2017-02-08 武田薬品工業株式会社 錠剤
EP2838891B1 (en) 2012-02-24 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound as ghrelin o-acyltransferase inhibitor
JPWO2013147026A1 (ja) 2012-03-29 2015-12-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013168760A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2848621A4 (en) 2012-05-10 2016-06-01 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CYCLIC COMPOUND
KR102145641B1 (ko) 2012-06-05 2020-08-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 고형 제제
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2871179A4 (en) 2012-07-03 2016-03-16 Ono Pharmaceutical Co CONNECTION WITH AGONISTIC EFFECT ON THE SOMATOSTATIN RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
EP2889291A4 (en) 2012-08-24 2015-10-14 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC CONNECTION
US8844185B2 (en) 2012-08-27 2014-09-30 Ra Brands, L.L.C. Buttstock assembly
USD704294S1 (en) 2012-09-19 2014-05-06 Ra Brands, L.L.C. Buttstock
JP6249952B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2014142363A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
WO2014163161A1 (ja) 2013-04-04 2014-10-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2982670B1 (en) 2013-04-04 2018-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
TW201536767A (zh) 2013-07-09 2015-10-01 Takeda Pharmaceutical 雜環化合物
ES2672992T3 (es) 2013-08-09 2018-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto aromático
WO2015046482A1 (ja) 2013-09-30 2015-04-02 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EP3152198B1 (en) 2014-06-09 2019-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds
SI3210973T1 (sl) 2014-10-24 2021-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarilne spojine za zdravljenje oftalmičnih bolezni
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
AU2017305392A1 (en) 2016-08-03 2019-02-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
RU2019124888A (ru) 2017-02-08 2021-03-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, имеющее агонистическую активность в отношении рецептора соматостатина, и его фармацевтическое применение
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
CA3058578A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
CN109020808B (zh) * 2017-06-12 2021-07-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
JP6773938B2 (ja) 2018-08-27 2020-10-21 株式会社スコヒアファーマ 安息香酸エステル化合物
US20220016215A1 (en) 2018-09-24 2022-01-20 Takeda Phaarmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
JP2022503793A (ja) 2018-09-24 2022-01-12 武田薬品工業株式会社 Ｇｉｐ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用
TW202110824A (zh) 2019-05-24 2021-03-16 美商賽吉醫療公司 化合物、組合物及使用方法
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN115243681A (zh) 2019-12-30 2022-10-25 德西费拉制药有限责任公司 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
LT4084778T (lt) 2019-12-30 2024-01-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai
IL296592A (en) 2020-03-25 2022-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co One-day doses of gip receptor agonistic peptides and their uses
TW202313666A (zh) 2021-05-13 2023-04-01 美商卡默療法股份有限公司 G-蛋白偶聯受體之調節劑
CN114306291B (zh) * 2022-01-13 2023-06-27 云南大学 一种化合物在预防和/或治疗癌症中的用途
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3575991A (en) * 1969-03-11 1971-04-20 American Home Prod 1-(4-aryl - 5 - carboxymethyl-2-thiazolyl)-1,6-dihydro -6 - oxonicotinic acids and esters thereof
JPS5188964A (ja) * 1975-01-30 1976-08-04 Chiazorirusakusanjudotaino seizoho
GB1574583A (en) * 1978-02-09 1980-09-10 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing thiazoles
AU6610081A (en) 1980-01-24 1981-07-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives
JPH0725754B2 (ja) 1986-01-30 1995-03-22 富山化学工業株式会社 新規なチアゾール化合物またはその塩
JPS62234018A (ja) 1986-04-02 1987-10-14 Rooto Seiyaku Kk 糖尿病併発症治療剤
DE69313316T2 (de) 1992-02-07 1998-02-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Verwendung von Oxazopyrrolochinolinen und Pyrrolochinolonchinonen zur Herstellung von Produktionsbeschleunigern von Nervenwachstumsfaktoren g
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
JP3362494B2 (ja) * 1994-03-01 2003-01-07 三菱ウェルファーマ株式会社 ベンゾオキサジン化合物
JPH08175992A (ja) * 1994-12-21 1996-07-09 Sagami Chem Res Center 神経成長因子産生促進剤および縮環型オキサゾール化合物
US6177452B1 (en) 1996-04-03 2001-01-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole derivatives, their production and use
JP4289688B2 (ja) * 1996-04-03 2009-07-01 武田薬品工業株式会社 オキサゾール誘導体、その製造法および剤
US5952360A (en) 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
WO1999016460A2 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Duke University Apolipoprotein e/growth factor complexes and methods of use
IL140422A0 (en) 1998-07-01 2002-02-10 Retinoid Related Receptor Func Retinoid-related receptor function regulating agent
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
CN1204128C (zh) 1999-09-16 2005-06-01 武田药品工业株式会社 制备噁唑衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
SK285938B6 (sk) 2007-11-02
AU6727600A (en) 2001-03-19
SI1206472T1 (en) 2004-02-29
CA2382355A1 (en) 2001-03-01
HU228507B1 (hu) 2013-03-28
DK1206472T3 (da) 2004-01-12
CZ303101B6 (cs) 2012-04-04
WO2001014372A3 (en) 2002-03-21
CN1372557A (zh) 2002-10-02
US20080269219A1 (en) 2008-10-30
TWI268929B (en) 2006-12-21
HUP0302046A3 (en) 2007-03-28
IL148020A (en) 2007-02-11
BR0013493A (pt) 2002-05-14
DE60005695T2 (de) 2004-08-19
CA2382355C (en) 2010-06-22
SK2472002A3 (en) 2002-07-02
NO322499B1 (no) 2006-10-16
US8067453B2 (en) 2011-11-29
KR20040101549A (ko) 2004-12-02
MY128113A (en) 2007-01-31
ZA200201044B (en) 2003-04-30
US7396848B1 (en) 2008-07-08
PL354333A1 (en) 2004-01-12
AU780307B2 (en) 2005-03-17
NO20020831D0 (no) 2002-02-20
JP2001131161A (ja) 2001-05-15
KR100486331B1 (ko) 2005-04-29
CN1291985C (zh) 2006-12-27
IL148020A0 (en) 2002-09-12
HK1044762A1 (en) 2002-11-01
ATE251156T1 (de) 2003-10-15
KR20050043933A (ko) 2005-05-11
EP1206472B1 (en) 2003-10-01
US6605629B1 (en) 2003-08-12
PT1206472E (pt) 2004-06-30
RU2260003C2 (ru) 2005-09-10
BR0013493B1 (pt) 2013-10-01
HK1044762B (zh) 2004-01-21
DE60005695D1 (de) 2003-11-06
WO2001014372A2 (en) 2001-03-01
JP3558588B2 (ja) 2004-08-25
NO20020831L (no) 2002-04-24
JP2002080467A (ja) 2002-03-19
ES2206292T3 (es) 2004-05-16
PE20010527A1 (es) 2001-05-18
PL205532B1 (pl) 2010-04-30
KR100667646B1 (ko) 2007-01-12
EP1206472A1 (en) 2002-05-22
AR035016A1 (es) 2004-04-14
HUP0302046A2 (hu) 2003-10-28
MXPA01013453A (es) 2002-11-22
KR20020060066A (ko) 2002-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2382355C (en) Oxazole and thiazole derivatives as neurotrophin production/secretion promoting agent
US7238716B2 (en) Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
US7241785B2 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
US7368578B2 (en) Five-membered heterocyclic compounds
JP3723071B2 (ja) 含窒素５員複素環化合物
US7462635B2 (en) Thiazole and oxazole VDAC regulator
JP2003081832A (ja) レチノイド関連受容体機能調節剤
JP2002348281A (ja) ５員複素環アルカン酸誘導体
JP4484439B2 (ja) Ｖｄａｃ調節剤
JP2003073377A (ja) ５員複素環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150824