PL205532B1 - Pochodna oksazolu, kompozycja zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej - Google Patents

Pochodna oksazolu, kompozycja zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej

Info

Publication number
PL205532B1
PL205532B1 PL354333A PL35433300A PL205532B1 PL 205532 B1 PL205532 B1 PL 205532B1 PL 354333 A PL354333 A PL 354333A PL 35433300 A PL35433300 A PL 35433300A PL 205532 B1 PL205532 B1 PL 205532B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
methyl
chlorophenyl
imidazolyl
oxazole
Prior art date
Application number
PL354333A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354333A1 (pl
Inventor
Yu Momose
Katsuhito Murase
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of PL354333A1 publication Critical patent/PL354333A1/pl
Publication of PL205532B1 publication Critical patent/PL205532B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe oksazolowe pochodne wykazujące aktywność sprzyjania wytwarzaniu/sekrecji neurotrofiny, kompozycja zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej.
Neurotrofina jest ogólnym terminem oznaczającym rodziny genów czynnika wzrostu nerwów (NGF), stanowiących białka grające ważną rolę w różnicowaniu i funkcjonalnej homeostazie centralnych i obwodowych komórek nerwowych, tworzeniu synaps i regeneracji lub naprawianiu uszkodzonych komórek nerwowych. Poza NGF, dotychczas wykryto u ssaków pochodzący z mózgu czynnik neurotroficzny (BDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofinę-4/5 (NT-4/5) (chociaż neurotrofinę-6 (NT-6) odkryto u ryb, nie wiadomo, czy występuje też u ssaków). Chociaż są one podobne w strukturze i aktywności fizjologicznej, wiadomo, że różnią się w specyficzności wobec odpowiadających neuronów. Z drugiej strony, TrkA, TrkB i TrkC, które są produktami genów rodziny trk, zidentyfikowano jako receptory neurotrofiny. NGF mają wysokie powinowactwo do TrkA, BDNF i NT-4/5 mają wysokie powinowactwo do TrkB, i NT-3 ma wysokie powinowactwo do TrkC. Złożone działanie neurotrofin na układ nerwowy uważa się za wynik mechanizmów regulacji funkcji, dystrybucji i ekspresji związanych z neurotrofinami i ich receptorami.
Sugerowano możliwość klinicznego stosowania neurotrofin ze względu na różnorodność ich działania na układ nerwowy. W istocie, w doświadczeniach na zwierzętach wykryto, że NGF, przy podawaniu doczaszkowym, polepsza pamięć i zdolność do uczenia się i zapobiega śmierci neuronów wskutek niedokrwienia mózgu (Brain Res., tom 293, str. 305 (1985); Science, tom. 235, str. 214 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, tom 83, str. 9231 (1986); itp.). Ponadto, jak potwierdził Lans Olsson i in., bezpośrednia iniekcja NGF do mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera spowodowała złagodzenie objawów demencji (1991 Symposium on Alzheimer's Disease). Ponadto pacjenci z cukrzycową neuropatią wykazują zmniejszone poziomy NGF w osoczu, a w doświadczeniach na zwierzętach patologia cukrzycowej neuropatii polepsza się przez podawanie NGF (Acta Neurol. Scand., tom 81, str. 402 (1990); Brain Res., tom 634, str. 7 (1994)) i w oparciu o to i inne odkrycia uważa się, że NGF skutecznie działa na choroby obwodowego układu nerwowego jak też centralnego układu nerwowego. Z drugiej strony wiadomo, że gdy uszkodzi się nerw kulszowy szczura, komórki Schwanna przejściowo syntetyzują i wydalają NGF i później syntetyzują i wydalają BDNF przez dłuższy czas (J. Cell. Biol., tom 119, str. 45 (1992)). Wiadomo ponadto, że BDNF, przy podawaniu śródmięśniowym trzęsącym się myszom z genetycznie rozwiniętą degeneracją nerwów ruchowych, zapobiega degeneracji nerwów (Neurology, 50 (4S) A 246 (1998)), to jest wykazuje działanie ochronne wobec degeneracji nerwu ruchowego i śmierci komórek nerwowych u szczurów (40th Meeting of the Japanese Neurochemical Society, 238 (1997); 15th Meeting of the International Society for Neurochemistry, S85 (1995)) i wykazuje działanie ochronne na funkcje ruchowe i komórki nerwów czuciowych w modelu neuropatii akrylamidowej (60th Meeting of the Japanese Pharmacological Society, P-532, 1996).
W ś wietle tych odkryć , NGF znajduje się obecnie w badaniach klinicznych jako ś rodek leczniczy na obwodową neuropatię powodowaną przez chemioterapię raka lub cukrzycę (Genentech), i BDNF jako środek leczniczy na choroby degeneracyjne nerwów lub stwardnienie zanikowe boczne (ALS) (Sumitomo Pharmaceutical, Regeneron).
Jednakże te neurotrofiny są makrocząsteczkowymi białkami mającymi masę cząsteczkową 10000 lub więcej i wiadomo, że stosowanie tych neurotrofin jako środków leczniczych może prowadzić do problemów, takich jak ograniczenie sposobów podawania i problemy z bezpieczeństwem. Tak więc poszukiwanie niskocząsteczkowych związków zdolnych do sprzyjania wytwarzaniu/sekrecji neurotrofin w konkretnej tkance ma wielkie znaczenie w rozwoju środków profilaktycznych/leczniczych na choroby centralnego lub obwodowego układu nerwowego. Niskocząsteczkowe związki znane dotychczas z aktywnoś ci sprzyjającej wytwarzaniu/sekrecji NGF obejmują pochodne katecholu (Furukawa, Y., J. Biol. Chem., vol. 261, p. 6039 (1986); japoński opis patentowy nr JP Kokai S63-83020; japoński opis patentowy nr JP Kokai S63-156751: japoński opis patentowy nr JP Kokai H02-53767; japoński opis patentowy nr JP Kokai H02-104568;
japoński opis patentowy nr JP Kokai H02-149561; japoński opis patentowy nr JP Kokai H03-99046; japoński opis patentowy nr JP Kokai H03-83921; japoński opis patentowy nr JP Kokai H03-86853; japoński opis patentowy nr JP Kokai H05-32646), pochodne chinonu (japoński opis patentowy nr JP Kokai H03-81218; japoński opis patentowy nr JP Kokai H04-330010; japoński opis patentowy nr JP Kokai H07-285912), pochodne kwasu glutaminowego (japoński opis patentowy nr JP Kokai H07-228561), pochodne nienasyconych kwasów tłuszczowych (japoński opis patentowy nr
PL 205 532 B1
JP Kokai H08-143454), pochodne eudesmanu (japoński opis patentowy nr JP Kokai H08-73395), pochodne oksazolu ze skondensowanym pierścieniem (japoński opis patentowy nr JP Kokai H08-175992), pochodne karbazolu (japoński opis patentowy nr JP Kokai H08-169879), pochodne indolu (japoński opis patentowy nr JP Kokai H07-118152; japoński opis patentowy nr JP Kokai H08239362), i pochodne terpenu z produktów naturalnych (japoński opis patentowy nr JP Kokai H07-149633; japoński opis patentowy nr JP Kokai H08-319289). Jednakże ich aktywności nie są dość zadowalające, i pożądane są silniejsze związki. Wiadomo także, że leteprinim (NeuroTherapeutics, USA), który jest pochodną puryny, sprzyja wewnątrzczaszkowemu wytwarzaniu neurotrofiny w modelu zwierzęcym.
Związki o wzorze (I) lub ich sole opisane dalej, będące składnikami czynnymi w niniejszym wynalazku, choć jako takie są znane ogólnie z japońskiego opisu patentowego nr JP Kokai H09-323983 (WO97/36882), to opis ten nie zawiera bezpośredniego ujawnienia związków będących przedmiotem wynalazku, jak również nie jest tam ujawniona ich aktywność sprzyjająca wytwarzaniu/sekrecji neurotrofiny.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są środki sprzyjające wytwarzaniu/sekrecji neurotrofin, które są przydatne w zapobieganiu i terapii neuropatii cukrzycowej, innych rodzajów obwodowej neuropatii wynikającej z chemioterapii raka, kardiomiopatii cukrzycowej, chorób degeneracji nerwów, stwardnienia zanikowego bocznego, stwardnienia rozsianego, chorób niedokrwienia mózgu, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, pląsawicy Huntingtona, depresji, zapalnej choroby jelit i tak dalej.
Wynalazcy niniejszego stwierdzili, że konkretna klasa pochodnych azolowych lub ich soli wykazuje doskonałą aktywność sprzyjania wytwarzaniu/sekrecji neurotrofiny, i w wyniku dalszych badań, powstał niniejszy wynalazek.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna oksazolu o wzorze:
1 w którym R1 oznacza (1) atom halogenu, (2) zawierającą azot 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 3 atomów azotu jako atomów stanowiących pierścień poza atomami węgla, i grupę skondensowanych pierścieni złożoną z zawierającej azot 5- lub 6-członowej grupy heterocyklicznej zawierającej 1 do 2 atomów azotu jako atomów stanowiących pierścień poza atomami węgla i pierścienia benzenowego, gdzie zawierająca azot 5- lub 6-członowa grupa heterocykliczna i grupa skondensowanych pierścieni może być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (i) alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1 do 15 atomów węgla, (ii) grupę C6-14-arylową, i (iii) grupę karboksylową, która może być zestryfikowana przez grupę C1-6-alkilową;
gdzie powyższe podstawniki (i) do (iii) mogą posiadać 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (a) grupę karboksylową, i (b) grupę hydroksylową, (3) grupę C1-10-alkilosulfanylową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, (4) heteroarylową grupę sulfanylową wybraną spośród pirydylosulfanylu, imidazolilosulfanylu i pirymidynylosulfanylu, lub (5) grupę aminową, która może być ewentualnie mono- lub di-podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy zawierającej (i) grupę C1-10-alkilową, która może być podstawiona hydroksylem, i (ii) grupę C7-10-aralkilową;
Ab oznacza grupę C1-4-aryloksylową, która jest podstawiona grupą C1-4-alkilową i może być ponadto podstawiona przez atom halogenu, grupę C1-4-alkoksylową, grupę C1-4-alkilową, hydroksyl lub grupę C1-6-alkilokarbonyloksylową;
PL 205 532 B1
B oznacza grup ę C6-14-arylową lub tienylową , z których każ da moż e być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z atomu halogenu, grupy C1-6-alkoksylowej i grupy C1-6-alkilowej, które mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów halogenu; i
Y oznacza nasyconą prostołańcuchową lub rozgałęzioną dwuwartościową alifatyczną grupę węglowodorową posiadającą 1 do 7 atomów węgla, lub jej sól.
Korzystnie R1 w powyższym wzorze oznacza zawierającą azot 5-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 3 atomów azotu jako atomów stanowiących pierścień poza atomami węgla, która może być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (i) alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1 do 15 atomów węgla, (ii) grupę C6-14-arylową, i (iii) grupę karboksylową, która może być zestryfikowana przez grupę C1-6-alkilową;
gdzie powyższe podstawniki (i) do (iii) mogą posiadać 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (a) grupę karboksylową, i (b) grupę hydroksylową.
Korzystnie R1 w powyższym wzorze oznacza grupę imidazolilową, która może być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (i) alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1 do 15 atomów węgla, (ii) grupę C6-14-arylową, i (iii) grupę karboksylową, która może być zestryfikowana przez grupę C1-6-alkilową;
gdzie powyższe podstawniki (i) do (iii) mogą posiadać 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (a) grupę karboksylową, i (b) grupę hydroksylową.
Korzystnie w powyższym wzorze R1 oznacza grupę imidazolilową, która może być ewentualnie podstawiona C1-10-alkilem.
Korzystnie w powyższym wzorze B oznacza grupę fenylową, która może być ewentualnie podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi z atomu halogenu, grupy C1-6-alkoksylowej i grupy C1-6-alkilowej, które mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów halogenu.
Korzystnie w powyższym wzorze B oznacza grupę fenylową, która może być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 atomów halogenu.
Korzystnie w powyższym wzorze Y oznacza nasyconą prostołańcuchową lub rozgałęzioną dwuwartościową alifatyczną grupę C1-4-węglowodorową.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, która obejmuje pochodną oksazolu lub jej sól zdefiniowana powyżej.
Korzystnie kompozycja jest środkiem sprzyjającym wytwarzaniu/sekrecji neurotrofiny.
Korzystnie kompozycja jest środkiem zapobiegawczym/leczniczym na neuropatię, zwłaszcza na obwodową neuropatię.
Najkorzystniejszymi związkami według wynalazku są 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazol, 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(3-metylofenoksy)propylo]oksazol, i 5-[3-(4-chloro-2-metylofenoksy)propylo]-4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazol lub ich sole, oraz ich kryształy.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnej oksazolu według wynalazku lub jej soli, do wytwarzania środka sprzyjającego wytwarzaniu/sekrecji neurotrofiny.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej oksazolu według wynalazku lub jej soli do wytwarzania farmaceutycznego preparatu do zapobiegania lub leczenia neuropatii.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 pokazuje wzór rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej kryształów otrzymanych w przykładzie 122.
Najlepszy sposób realizacji wynalazku
W powyż szym wzorze (I), odpowiednie podstawniki są zdefiniowane jak nastę puje:
1) Grupa heterocykliczna (R1)
Grupa heterocykliczna, która może być ewentualnie podstawiona, dla R1 obejmuje 5- lub 6-członowe pierścienie zawierające 1 do 3 atomów azotu jako tworzących pierścień atomów poza atomami węgla, i pochodzące od nich pierścienie skondensowane. Jako pierścienie skondensowane, można
PL 205 532 B1 wspomnieć pierścienie skondensowane zawierające taki 5- lub 6-członowy pierścień zawierający 1 lub 2 atomy azotu i pier ścień benzenowy.
Konkretne przykłady grupy heterocyklicznej obejmują aromatyczne grupy heterocykliczne, takie jak pirydyl (np. 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl), pirymidynyl (np. 2-pirymidynyl, 5-pirymidynyl, 6-pirymidynyl), pirydazynyl (np. 3-pirydazynyl, 4-pirydazynyl), pirazynyl (np. 2-pirazynyl), pirolil (np. 1-pirolil, 2-pirolil), imidazolil (np. 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil), pirazolil (np. 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), 1,2,4-triazolil (np. 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il), 1,2,3-triazolil (np. 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-4-il), benzimidazoil (np. benzimidazol-1-il, benzimidazol-2-il), indolil (np. indol-1-il, indol-3-il), 1H-indazolil (np. 1H-indazol-1-il), benzotriazolil, itp.; i niearomatyczne grupy heterocykliczne, takie jak pirolidynyl (np. 1-pirolidynyl), piperydyl (np. 1-piperydyl), piperazynyl (np. 1-piperazynyl), imidazolidynyl (np. imidazolidyn-3-yl), imidazolinyl (np. imidazolin-1-yl, imidazolin-2-yl), itp. Korzystne są grupy azolilowe (np. pirolil, imidazolil, pirazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-triazolil), grupy azolinylowe (np. imidazolinyl), i azolidynyl (np. pirolidynyl, imidazolidynyl).
1-1) Podstawniki na grupie heterocyklicznej
Grupa heterocykliczna dla R1 może mieć 1 do 3 podstawników na pozycjach nadających się do podstawienia. Przykłady podstawników obejmują alifatyczne grupy C1-15-węglowodorowe węglowodorowe, grupy C6-14-arylowe, grupę karboksylową, która może być ewentualnie zestryfikowana grupą C1-6-alkilową.
Alifatyczne grupy C1-15-węglowodorowe obejmują prostołańcuchowe lub rozgałęzione alifatyczne grupy węglowodorowe zawierające 1 do 15 atomów węgla, np. grupy alkilowe, grupy alkenylowe, grupy alkinylowe, i tym podobne.
Korzystnymi przykładami grup alkilowych są grupy C1-10-alkilowe, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-etylopropyl, heksyl, izoheksyl, 1,1-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 2-etylobutyl, heptyl, oktyl, nonyl i decyl.
Korzystnymi przykładami grup alkenylowych są grupy C2-10-alkenylowe, takie jak winyl, allil, izopropenyl, 1-propenyl, 2-metylo-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-etylo-1-butenyl, 3-metylo2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-metylo-3-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl i 5-heksenyl.
Korzystnymi przykładami grup alkinylowych są grupy C2-10-alkinylowe, takie jak etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl i 5-heksynyl.
Grupa arylowa oznacza monocykliczną lub skondensowaną policykliczną aromatyczną grupę C6-14-węglowodorową, a jej korzystne przykłady obejmują grupy C6-14-arylowe, takie jak fenyl, naftyl, antryl, fenantryl i acenaftylenyl. Pośród nich, korzystne są fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl.
W odniesieniu do grupy karboksylowej, która moż e być zestryfikowana grupą C1-6-alkilową , przykłady estryfikowanej grupy karboksylowej obejmują grupy alkoksykarbonylowe.
Korzystnymi przykładami grup alkoksykarboilowych są grupy C2-5-alkoksykarbonylowe, mianowicie grupy C1-4-alkoksylokarbonylowe, takie jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl i butoksykarbonyl.
1-2) Podstawniki podstawników grupy heterocyklicznej
W odniesieniu do wzoru (I), podstawniki na grupie heterocyklicznej dla R1, gdy są podstawnikami zawierającymi alifatyczną grupę węglowodorową, grupę arylową, estryfikowaną grupę karboksylową, mogą ponadto mieć korzystnie 1 do 3, odpowiednich podstawników. Przykłady takich podstawników obejmują grupę karboksylową; i grupę hydroksylową.
2) Definicja R1
W odniesieniu do wzoru (I), to atom halogenu, grupa C1-10-alkilosulfanylowa, która może być ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, heteroarylowa grupa sulfanylowa wybrana spośród pirydylosulfanylu, imidazolilosulfanylu i pirymidynolosulfanylu, i grupa aminowa, która może być ewentualnie mono- i di-podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy zawierającej grupę C1-10-alkilową, która może być podstawiona hydroksylem i grupę C7-10-aralkilową.
W odniesieniu do wzoru (I), R1 oznacza korzystnie zawierając ą azot 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną, która może być ewentualnie podstawiona, jak też aromatyczną 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną, która może być ewentualnie podstawiona. Pośród nich, R1 oznacza korzystniej
5-członową zawierająca azot aromatyczną grupę heterocykliczną, która może być ewentualnie podstawiona, zwłaszcza korzystnie grupę imidazolilową, która może być ewentualnie podstawiona.
PL 205 532 B1
2') Definicja Ab
W odniesieniu do wzoru (I), Ab oznacza grupę C6-14-aryloksylową , która jest podstawiona grupą C1-4-alkilową i może być ponadto podstawiona przez atom halogenu, grupę C1-4-alkoksylową, grupę C1-4-alkilową, hydroksyl lub grupę C1-6-alkilokarbonyloksylową.
3) Aromatyczna grupa dla B
W odniesieniu do wzoru (I), przykł ady grupy aromatycznej w grupie aromatycznej, która moż e być ewentualnie podstawiona, dla B obejmują C6-14-aromatyczną grupę węglowodorową oraz grupę tienylową.
Korzystnymi przykładami aromatycznej grupy węglowodorowej są fenyl i naftyl.
3-1) Podstawniki na grupie aromatycznej dla B
Przykłady podstawników na grupie aromatycznej, która może być ewentualnie podstawiona, dla B obejmują jeden do trzech podstawników wybranych spoś ród atomów halogenu, grup C1-6-alkoksylowych i grup C1-6-alkilowych, które mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów halogenu.
Przykłady atomów halogenu obejmują fluor, chlor, brom, jod, itp.
Podstawione grupy C1-6-alkilowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Przykłady podstawników w powyższej wspomnianych grupach alkoksylowych, które mogą być ewentualnie podstawione, grupach alkilowych, które mogą być ewentualnie podstawione, obejmują jeden do trzech podstawników wybranych spośród atomów halogenu (np. fluor, chlor, brom, jod).
Przykłady podstawionych grup alkoksylowych obejmują trifluorometoksyl, difluorometoksyl,
2,2,2-trifluoroetoksyl i 1,1-difluoroetoksyl.
Przykłady podstawionych grup alkilowych obejmują trifluorometyl, difluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl i trichlorometyl.
Korzystną grupę C6-14-arylową jest grupa fenylowa, która może być ewentualnie podstawiona.
4) Definicje Y
W odniesieniu do wzoru (I) Y oznacza nasyconą prostołańcuchową lub rozgałęzioną dwuwartościową alifatyczną grupą węglowodorową zawierającą 1 do 7 atomów węgla. Jako konkretne przykłady, można wspomnieć nasycone grupy takie jak -CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)3-,-(CH2)4-,-CH(C2H5)-, -(CH2)5-, -(CH2)6- i -(CH2)7-; między innymi. Y oznacza korzystnie nasyconą dwuwartościową C1-4-alifatyczną grupę węglowodorową. Przykłady korzystnych grup Y obejmują -(CH2)3- i -(CH2)4-.
5) Korzystne związki
Korzystne odmiany związku o wzorze (I) według niniejszego wynalazku (dalej czasami określane jako związek (I)) obejmują następujące przypadki.
(1) Przypadek w którym, we wzorze (I), R1 oznacza zawierającą azot 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 3 atomów azotu jako atomów stanowiących pierścień poza atomami węgla, lub grupę skondensowanych pierścieni złożoną z zawierającej azot 5- lub 6-członowej grupy heterocyklicznej zawierającej 1 do 2 atomów azotu jako atomów stanowiących pierścień poza atomami węgla i pierścienia benzenowego gdzie zawierająca azot 5- lub 6-członowa grupa heterocykliczna i grupa skondensowanych pierś cieni moż e być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (i) alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1 do 15 atomów węgla, (ii) grupę C6-14-arylową, i (iii) grupę karboksylową, która może być zestryfikowana przez grupę C1-6-alkilową;
gdzie powyższe podstawniki (i) do (iii) mogą posiadać 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (a) grupę karboksylową, i (b) grupę hydroksylową.
(2) Przypadek w którym, we wzorze (I), Ab oznacza grupę C6-14-aryloksylową, która jest podstawiona grupą alkilową i może być ponadto podstawiona 1 do 3 halogenów, C1-4-alkoksyl, C1-6-alkil;
(3) Przypadek w którym, we wzorze (I), Y oznacza nasyconą prostołańcuchową lub rozgałęzioną dwuwartościową alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1 do 7 atomów węgla, korzystniej nasyconą dwuwartościową prostołańcuchową lub rozgałęzioną alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 2 do 4 atomów węgla.
(4) Przypadek w którym, we wzorze (I), R1 oznacza (i) atom halogenu, (ii) grupę imidazolilową, pirazolilową, 1,2,4-triazolilową, 1,2,3-triazolilową, benzimidazolilową, pirolidynylową, piperydynylową, która może ewentualnie mieć 1 do 3 podstawników wybranych spośród C1-5-alkilu i C6-14-arylu, (iii)
PL 205 532 B1
C1-10-alkilosulfanylową lub grupę aminową, która może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 C1-10-alkilami;
Ab oznacza grupę C6-14-aryloksylową podstawioną grupą C1-4-alkilową i może być ewentualnie podstawiona atomami halogenu, C1-4-alkilem lub C1-4-alkoksylem;
B oznacza grup ę fenylową , która moż e być ewentualnie podstawiona atomami halogenu; i Y oznacza -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- lub -(CH2)6-.
Korzystne konkretne przykłady związku o wzorze (I) obejmują następujące związki (1) do (3):
(1) 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazol (2) 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(3-metylofenoksy)propylo]oksazol (3) 5-[3-(4-chloro-2-metylofenoksy)propylo]-4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazol.
6) Nowe związki
Związek (I) lub jego sól według wynalazku obejmuje nowe związki o wzorze (I):
W którym Ab oznacza grupę C6-14-aryloksylową podstawioną grupą C1-4-alkilową, przy czym korzystnie grupę C6-14-aryloksylową stanowi fenoksyl i wtedy Ab oznacza grupę o wzorze:
w którym C1-4-alkil oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl itp., korzystnie metyl itp.
Korzystne przykłady związku (I) obejmują następujące związki:
Ab oznacza grupę C6-14-aryloksylową (korzystnie fenoksylową) podstawioną grupą C1-4-alkilową;
1
R1 oznacza 5-członową zawierającą azot aromatyczną grupę heterocykliczną, która może być ewentualnie podstawiona (korzystnie grupę imidazolilową, która może być ewentualnie podstawiona, korzystniej grupę imidazolilową, która może być ewentualnie podstawiona C1-10-alkilem, zwłaszcza korzystnie grupę o wzorze:
Ο,.ιη-θΜ
T1-7U nA, \=J w którym C1-10-alkil oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl, heksyl itp., korzystnie C1-4-alkil, taki jak metyl, etyl, propyl i izopropyl, korzystniej metyl itp.); B oznacza grupę fenylową, która może być ewentualnie podstawiona (korzystnie grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona atomami halogenu, korzystniej grupę o wzorze:
w którym Hal oznacza atom halogenu, takiego jak fluor, chlor, brom i jod, korzystnie chlor itp.); Y oznacza dwuwartoś ciową alifatyczną grupę wę glowodorową (korzystnie dwuwartoś ciową alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, korzystniej grupę C1-4-alkilenową, taką jak -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- i -(CH2)4-, zwłaszcza korzystnie -(CH2)3-.
7) Sole związków
Sól związku (I) według niniejszego wynalazku jest korzystnie farmakologicznie dopuszczalna i może być, np. solą z nieorganiczną zasadą, solą z organiczną zasadą, solą z kwasem nieorganicznym, solą z kwasem organicznym lub solą z zasadowym lub kwasowym aminokwasem. Korzystne przykłady soli z nieorganiczną zasadą obejmują sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa i sól potasowa; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapnia i sól magnezu; oraz sól glinu, sól amonowa i tym podobne. Korzystne przykłady soli z organiczną zasadą obejmują sole z trimetyloaminą,
PL 205 532 B1 trietyloaminą, pirydyną, pikoliną, etanoloaminą, dietanoloaminą, trietanoloaminą, dicykloheksyloaminą, N,N'-dibenzyloetylenodiaminą, i tym podobne. Korzystne przykłady soli z kwasem nieorganicznym obejmują sole z kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem azotowym, kwasem siarkowym i kwasem fosforowym.
Korzystne przykłady soli z kwasem organicznym obejmują sole z kwasem mrówkowym, kwasem octowym, kwasem trifluorooctowym, kwasem fumarowym, kwasem szczawiowym, kwasem winowym, kwasem maleinowym, kwasem cytrynowym, kwasem bursztynowym, kwasem jabłkowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem p-toluenosulfonowym, i tym podobne. Korzystne przykłady soli z zasadowym aminokwasem obejmują sole z argininą, lizyną i ornityną, a korzystne przykłady soli z kwasowym aminokwasem obejmują sole z kwasem asparaginowym, kwasem glutaminowym, i tym podobne. Pośród soli, sól sodowa i sól potasowa są najkorzystniejsze.
Związek (I) lub jego sól, według niniejszego wynalazku może być w postaci hydratu.
Związek (I) jak określono powyżej można stosować w postaci przedleku. Termin przedlek związku (I) stosowany tutaj oznacza związek zdolny do przekształcenia w związek (I) in vivo pod działaniem enzymu lub soku żołądkowego w warunkach fizjologicznych, mianowicie związek zdolny do przekształcenia w związek (I) między innymi przy enzymatycznym utlenieniu, redukcji lub hydrolizie, między innymi, lub związek zdolny do przekształcenia w związek (I) przy hydrolizie w kwasach żołądkowych. Przedlek związku (I) obejmuje związki pochodzące między innymi z acylowania, alkilowania lub fosforylowania grupy aminowej związku (I) (np. związki pochodzące z eikozanylowania, alanylowania, pentyloaminokarbonylowania, (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metoksykarbonylowania, tetrahydrofuranylowania, pirolidylometylowania, piwaloiloksymetylowania lub t-butylowania grupy aminowej związku (I)), związki pochodzące z acylowania, alkilowania, fosforylowania lub borowania grupy hydroksylowej związku (I) (np. związki pochodzące z acetylowania, palmitoilowania, propanoilowania, piwaloilowania, sukcynylowania, fumarylowania, alanylowania lub dimetyloaminometylokarbonylowania grupy hydroksylowej związku (I)), oraz związki pochodzące z estryfikowania lub amidowania grupy karboksylowej związku (I) (np. związki pochodzące z etylowego estryfikowania, fenylowego estryfikowania, karboksymetylowego estryfikowania, dimetyloaminometylowego estryfikowania, piwaloiloksymetylowego estryfikowania, etoksykarbonyloksyetylowego estryfikowania, ftalidylowego estryfikowania, 5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowego estryfikowania, cykloheksyloksykarbonyloetylowego estryfikowania lub metyloamidowania grupy karboksylowej związku (I)), między innymi. Te związki można wytwarzać ze związku (I) znanymi sposobami.
Przedlek związku (I) może być związkiem zdolnym do przekształcenia w związek (I) lub ich sole w warunkach fizjologicznych, jak opisano w Iyakuhin no Kaihatsu (Opracowywanie leków), tom 7, Molecular Designing, opublikowane przez Hirokawa Shoten, 1990, str. 163-198.
Związek (I) można znakować izotopem (np. 3H, 14C, 35S, 125I).
8) Podawanie pacjentom
Związek (I) lub jego sól, według niniejszego wynalazku (dalej czasami określana po prostu jako związek według wynalazku) ma niską toksyczność i może być bezpiecznie podawany, jako taki lub w postaci preparatu według niniejszego wynalazku wytworzonego przez zmieszanie ze znanym farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub tym podobnymi, ssakom (np. ludziom, myszom, szczurom, królikom, psom, kotom, bydłu, koniom, świniom, małpom).
9) Preparaty farmaceutyczne
Powyżej wspomniany farmakologicznie dopuszczalny nośnik obejmuje różne organiczne lub nieorganiczne substancje nośnikowe, który zwyczajowo stosuje się jako składniki farmaceutycznych preparatów. Są one dołączane jako zaróbki, środki smarujące, środki wiążące, dezintegratory lub tym podobne do stałych preparatów; jako rozpuszczalniki, solubilizatory, środki tworzące zawiesiny, środki izotonizujące, bufory, lokalne środki przeciwbólowe lub tym podobne w ciekłych preparatach. Odpowiednio do potrzeb, można stosować dodatki, takie jak konserwanty, przeciwutleniacze, środki barwiące i środki słodzące.
Korzystne przykłady zaróbek obejmują laktozę, sacharozę, D-mannitol, D-sorbitol, skrobię, żelowaną skrobię, dekstrynę, krystaliczną celulozę, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, gumę arabską, pullulan, lekki bezwodnik krzemowy, syntetyczny glinokrzemian, glinometakrzemian magnezu i tym podobne.
Korzystne przykłady środków smarujących obejmują stearynian magnezu, stearynian wapnia, talk i krzemionkę koloidalną.
PL 205 532 B1
Korzystne przykłady środków wiążące obejmują żelowaną skrobię, sacharozę, żelatynę, gumę arabską, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, krystaliczną celulozę, sacharozę, D-mannitol, trehalozę, dekstrynę, pullulan, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon i tym podobne.
Korzystne przykłady dezintegratorów obejmują laktozę, sacharozę, skrobię, karboksymetylocelulozę, karboksymetylocelulozę wapniową, kroskarmelozę sodu, karboksymetyloskrobię sodową, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę i lekki bezwodnik krzemowy.
Korzystne przykłady rozpuszczalników obejmują wodę do iniekcji, fizjologiczną solankę, roztwór Ringera, alkohol, glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), olej sezamowy, olej kukrydziany, oliwę i olej z nasion baweł ny.
Korzystne przykłady solubilizatorów obejmują poli(glikol etylenowy), glikol propylenowy, D-mannitol, trehalozę, benzoesan benzyl, etanol, trisaminometan, cholesterol, trietanoloaminę, węglan sodu, cytrynian sodu, salicylan sodu i octan sodu.
Korzystne przykłady tworzących zawiesiny środków obejmują surfaktanty, takie jak stearylotrietanoloaminę, laurylosiarczan sodu, kwas lauryloaminopropionowy, lecytynę, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy i monostearynian gliceryny; hydrofilowe polimery, takie jak poli(alkohol winylowy), poliwinylopirolidon, karboksymetylocelulozę sodu, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę i hydroksypropylocelulozę; polisorbaty, utwardzany polioksyetylenem olej rącznikowy, i tak dalej.
Korzystne przykłady środków izotonizujących obejmują chlorek sodu, glicerynę, D-mannitol, D-sorbitol i glukozę.
Korzystne przykłady buforów obejmują buforowe roztwory fosforanu, octanu, węglanu i cytrynianu.
Korzystne przykłady lokalnych środków przeciwbólowych obejmują alkohol benzylowy i tym podobne.
Korzystne przykłady konserwantów obejmują estry parahydroksybenzoesanowe, chlorobutanol, alkohol benzylowy, alkohol fenetylowy, kwas dehydrooctowy i kwas sorbowy.
Korzystne przykłady przeciwutleniaczy obejmują siarczki i askorbiniany.
Korzystne przykłady środków barwiących obejmują rozpuszczalne w wodzie barwniki smołowe (np. barwniki spożywcze, takie jak Food Color Red No. 2 i No. 3, Food Color Yellow No. 4 i No. 5,
Food Color Blue No. 1 i No. 2), nierozpuszczalne lakowe barwniki (np. sole glinu powyższych rozpuszczalnych w wodzie spożywczych barwników smołowych) i naturalne barwniki (np. β-karoten, chlorofil, czerwony tlenek żelaza).
Korzystne przykłady środków słodzące obejmują sacharynę sodową, lukrecjan dipotasu, aspartam i stewiozyd.
Związek według niniejszego wynalazku lub farmaceutyczny preparat zawierający go (dalej nazywany po prostu preparatem według wynalazku) można bezpiecznie podawać w postaci doustnych preparatów, takich jak tabletki, kapsułki (w tym miękkie kapsułki i mikrokapsułki), granulki, proszki, syropy, emulsje i zawiesiny; lub niedoustnych preparatów, takich jak iniekcje (np. podskórna iniekcja, dożylna iniekcja, domięśniowa iniekcja, dootrzewnowa iniekcja), wlewy, postaci zewnętrznego stosowania (np. preparaty do nosa, preparaty przezskórne, maści), czopki (np. czopki dodbytnicze, czopki dopochwowe), granulki, roztwory do wkraplania, preparaty przedłużonego uwalniania, krople do oczu, krople do nosa, itp.
Preparat według wynalazku można wytwarzać sposobami dobrze ustalonymi w dziedzinie technik wytwarzania farmaceutycznego, np. sposobami opisanymi w japońskiej Farmakopei. Poniżej opisano szczegółowo pewne typowe sposoby wytwarzania takich preparatów.
Doustny preparat, na przykład, wytwarza się przez prasowanie tłoczne mieszaniny wytworzonej, dodając do składnika czynnego zaróbkę, środek dezintegrujący, środek wiążący lub środek smarujący, na przykład, jeśli to konieczne, a następnie powlekając znanym sposobem z użyciem substancji powlekającej dla uzyskania maskowania smaku, powlekania jelitowego lub przedłużonego uwalniania.
Przykłady podstawy powlekającej obejmują cukrową podstawę powlekającą, rozpuszczalną w wodzie warstwową podstawę powlekającą, podstawę powlekającą warstwą jelitową, lub podstawę powlekającą do przedłużonego uwalniania.
Przydatna jako cukrowa podstawa powlekająca jest sacharoza, ponadto jeden lub więcej składników wybranych spośród talku, strąconego węglanu wapnia, żelatyny, gumy arabskiej, pullulanu, wosku karnauba i tym podobnych można stosować w kombinacji.
PL 205 532 B1
Przykłady rozpuszczalnej w wodzie warstwowej podstawy powlekającej obejmują polimery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i metylohydroksyetyloceluloza; syntetyczne polimery, takie jak dietyloaminooctan poliwinyloacetalu, kopolimer E metakrylanu aminoalkilu [Eudragit E (znak handlowy), Rhom Pharma] i poliwinylopirolidon; oraz polisacharydy, takie jak pullulan.
Przykłady jelitowej warstwowej podstawy powlekającej obejmują polimery celulozy, takie jak ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetyloetylocelulozy i octanoftalan celulozy; polimery kwasu akrylowego, takie jak kopolimer L kwasu metakrylowego [Eudragit L (znak handlowy), Rhom Pharma], kopolimer LD kwasu metakrylowego [Eudragit L-30D55 (znak handlowy), Rhom Pharma] i kopolimer S kwasu metakrylowego [Eudragit S (znak handlowy), Rhom Pharma]; oraz naturalne produkty jak szelak i tym podobne.
Przykłady warstwowej podstawy powlekającej przedłużonego uwalniania obejmują polimery celulozy, takie jak etyloceluloza; polimery kwasu akrylowego, takie jak kopolimer RS metakrylanu aminoalkilu [Eudragit RS (znak handlowy), Rhom Pharma] i zawiesina kopolimeru akrylan etylu - metakrylan metylu [Eudragit NE (znak handlowy), Rhom Pharma]; i tak dalej.
Dwie lub więcej powyższych podstaw powlekających można stosować w mieszance w odpowiednich proporcjach. Przy powlekaniu można stosować środek podbarwiający, taki jak tlenek tytanu, czerwony tlenek żelaza.
Iniekcje wytwarza się przez rozpuszczenie, utworzenie zawiesiny lub emulgowanie środka czynnego w wodnym rozpuszczalniku (np. destylowana woda, fizjologiczna solanka, roztwór Ringera) lub olejowym rozpuszczalniku (np. olejach roślinnych takich jak oliwa, olej sezamowy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany; glikol propylenowy), wraz z dyspergatorem (np. polisorbat 80, utwardzony polioksyetylenem olej rącznikowy 60), poli(glikol etylenowy), karboksymetyloceluloza, alginian sodu), konserwantem (np. metyloparaben, propyloparaben, alkohol benzylowy, chlorobutanol, fenol), środkiem izotonizującym (np. chlorek sodu, gliceryna, D-mannitol, D-sorbitol, glukoza) i tym podobne. Jeśli to pożądane, można stosować dodatki takie jak solubilizator (np. salicylan sodu, octan sodu), stabilizator (np. ludzka albumina osocza), środek przeciwbólowy (np. alkohol benzylowy).
Zawartość związku (I) lub jego soli w preparacie według wynalazku waha się, na przykład, od 0,1 do 100% wagowych.
10) Dawkowanie itp.
Dawka preparatu według wynalazku może się wahać w zależności od pacjenta otrzymującego, drogi podawania, stanu klinicznego i innych czynników. Ogólnie jednakże, w przypadku doustnego podawania dorosłym, związek według wynalazku, który jest składnikiem czynnym, podaje się w pojedynczej dawce około 0,05 do 500 mg/kg masy ciała, korzystnie około 0,5 do 100 mg/kg masy ciała. Tę dawkę korzystnie podaje się raz do trzech razy dziennie.
Gdy preparat według wynalazku podaje się doustnie dorosłemu pacjentowi cierpiącemu na obwodową neuropatię (np., cukrzycową neuropatię), związek według wynalazku, który jest składnikiem czynnym, podaje się w pojedynczej dawce około 0,05 do 50 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,2 do 4 mg/kg masy ciał a. Tę dawkę korzystnie podaje się raz do trzech razy dziennie.
11) Działanie, jednocześnie podawane leki, itp.
Preparat według wynalazku wykazuje aktywność sprzyjania wytwarzaniu/sekrecji neurotrofiny (w szczególności NGF, BDNF, NT-3).
Preparat według wynalazku również wykazuje aktywność polepszania szybkości przewodzenia nerwu ruchowego i szybkości przewodzenia nerwu czuciowego.
Preparat według wynalazku rzadko powoduje skutki uboczne i można go stosować jako środek zapobiegawczy/leczniczy przy obwodowych neuropatiach (np. cukrzycowej neuropatii, indukowanej leczeniem raka neuropatii), środek zapobiegawczy/leczniczy na cukrzycową kardiomiopatię, środek zapobiegawczy/leczniczy na uszkodzenia nerwu obwodowego, środek zapobiegawczy/leczniczy na uszkodzenia kręgowe, środek zapobiegawczy/leczniczy na stwardnienie zanikowe boczne (ALS), środek zapobiegawczy/leczniczy na stwardnienie rozsiane, środek zapobiegawczy/leczniczy na choroby niedokrwienia mózgu, środek zapobiegawczy/leczniczy na starczą demencję typu Alzheimera, środek zapobiegawczy/leczniczy na chorobę Parkinsona lub pląsawicę Huntingtona, środek zapobiegawczy/leczniczy na depresję, środek zapobiegawczy/leczniczy na zapalną chorobę jelit, środek łagodzący dla obwodowych neuropatii, lub środek łagodzący dla mózgowych zaburzeń metabolicznych.
PL 205 532 B1
Preparat według wynalazku można również stosować jako środek zapobiegawczy/leczniczy na chroniczny ból (np., ból rakowy, itp.), nieprawidłowości behawioralne związane z demencją (np. nadmierna ruchliwość, agresywność, itp.), lęk, itp.
Preparat według wynalazku można również stosować jako środek zapobiegawczy/leczniczy na parestezję lub ból powodowany przez ranę, itp.
Preparat według wynalazku można również stosować jako środek do zapobiegania lub leczenia chorób takich jak cukrzyca (np., insulinozależna (typu I) cukrzyca, insulinoniezależna (typu II) cukrzyca), upośledzona tolerancja glukozy, hiperlipidemia (np., hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hypolipoproteinemia białek wysokiej gęstości, poposiłkowa hiperlipidemia, itp.), hiperinsulinemia, otylość, żarłoczność, nadciśnienie, choroby sercowo-naczyniowe (np., miażdżyca tętnic, itp.); lub zespołów (np., zespołu X, zespołu otylości tłuszczu trzewnego, itp.) wykazujących kilka tych chorób w kombinacji.
Preparat według wynalazku wykazuje aktywność zwiększania indukowanego depolaryzacją dopływu Ca2+, aktywność inhibicji kB NF (czynnika jądrowego), itp.
Preparat według wynalazku można stosować w kombinacji z lekiem takim jak lek przeciwcukrzycowy, środek leczniczy na komplikacje cukrzycowe, środek przeciwhiperlipidemiczny, środek przeciwnadciśnieniowy lub obniżający ciśnienie, środek przeciw otylości, środek moczopędny, środek chemioleczniczy, środek immunoleczniczy i tym podobne (dalej czasami nazywane krótko lek towarzyszący). W takich przypadkach, czas podawania preparatu według wynalazku i leku towarzyszącego nie jest ograniczony, lecz można je podawać równocześnie lub z przesunięciem czasowym obiektowi podawania. Dawkę leku towarzyszącego można odpowiednio dobrać w oparciu o dawkę stosowaną klinicznie. Proporcja związku (I) lub jego soli użytej w preparacie według wynalazku i leku towarzyszącego może być odpowiednio dobrana w zależności od obiektu podawania, drogi podawania, choroby docelowej, stanu klinicznego, kombinacji, i innych czynników. W przypadkach, gdy obiektem podawania jest człowiek, na przykład, lek towarzyszący można stosować w ilości 0,01 do 100 części wagowych na część wagową związku (I) lub jego soli.
Przykłady środka przeciwcukrzycowego obejmują preparaty insuliny (np. preparaty zwierzęcej insuliny otrzymane przez ekstrakcję z wołowej lub świńskiej trzustki; preparaty ludzkiej insuliny zsyntetyzowane metodą inżynierii genetycznej z użyciem Escherichia coli lub drożdży; insulinę-cynk; protaminę-insulinę-cynk), uczulacze na insulinę (np. chlorowodorek pioglitazonu, troglitazon, rosiglitazon lub jego maleinian, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011), inhibitory α-glukozydazy (np. wogliboza, akarboza, miglitol, emiglitat), biguanidy (np. fenformina, metformina, buformina), sulfonylomoczniki (np. tolbutamid, glibenklamid, gliklazyd, chlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliklopiramid, glimepiryd), i inne środki pobudzające wydzielanie insuliny (np. repaglinid, senaglinid, mitiglinid lub jego hydrat soli wapniowej, GLP-1, nateglinid), inhibitory dipeptydylopeptydazy IV (np. NVP-DPP-278, PT-100, P32/98), agoniści β3 (np., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), agonista amyryny (np. pramlintyd), inhibitory fosfatazy fosfotyrozyny (np. kwas wanadowy), inhibitory glukoneogenezy (np. inhibitory fosforylazy glikogenu, inhibitory glukozo-6-fosfatazy, antagoniści glukagonu), inhibitory SGLT (współtransporter sodu-glukozy) (np. T-1095), itp.
Przykłady środka leczniczego na komplikacje cukrzycowe obejmują inhibitory reduktazy aldozy (np. tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minalrestat (ARI-509), CT-112), czynniki neurotroficzne (np. NGF, NT-3), inhibitory AGE (np. ALT-945, pimagedyn, piradoksamina, bromek N-fenacylotiazoliniowy (ALT-766), EXO-226), wymiatacze aktywnego tlenu (np. kwas tioktanowy), środki rozszerzające naczynia krwionośne mózgu (np. tioburyd), itp.
Przykłady środka przeciwhiperlipidemicznego obejmują związki statyny, które są inhibitorami syntezy cholesterolu (np. prawastatyna, simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, cerywastatyna lub ich sole (np., sól sodowa)), inhibitory syntazy skwalenu lub związki fibratowe (np. bezafibrat, klofibrat, simfibrat, klinofibrat) mające działanie obniżające triglicerydy, itp.
Przykłady środka przeciwnadciśnieniowego obejmują inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (np. kaptopril, enalapril, delapril), antagonistów angiotensyny II (np. losartan, kandesartan, cileksetil), antagonisty wapnia (np., manidypina, nifedypina, amlodypina, efonidypina, nikardypina), klonidyna, itp.
Przykłady środka przeciw otylości obejmują leki przeciw otylości działające na centralny układ nerwowy (np. deksfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramon, deksamfetamina, mazyndol, fenylopropanolamina, klobenzoreks), inhibitory lipazy trzustki (np. orlistat), agoniści β3
PL 205 532 B1 (np. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), peptydy anorektyczne (np. leptyna, CNTF (rzęskowy czynnik neurotroficzny)), agoniści cholecystokininy (np. lintitript, FPL-15849), itp.
Przykłady środka moczopędnego obejmują pochodne ksantyny (np. teobrom i salicylan sodu, teobrom i salicylan wapnia), preparaty tiazydu (np. etiazyd, cyklopentiazyd, trichlormetiazyd, hydrochlorotiazyd, hydroflumetiazyd, benzylhydrochlorotiazyd, penflutizyd, politiazyd, metyklotiazyd), preparaty przeciwaldosteronowe (np. spironolakton, triamteren), inhibitory dehydratazy węglanowej (np. acetazolamid), preparaty chlorobenzenosulfonamidu (np. chlortalidon, mefruzyd, indapamid), azosemid, izosorbid, kwas etakrynowy, piretanid, bumetanid, furosemid, itp.
Przykłady środka chemioleczniczego obejmują środki alkilujące (np. cyklofosfamid, ifosamid), antagonistów metabolicznych (np. metotreksat, 5-fluorouracyl), przeciwrakowe antybiotyki (np. mitomycyna, adriamycyna), pochodzące z roślin środki przeciwnowotworowe (np. winkrystyna, windezyna, Taksol), cisplatynę, karboplatynę, etopozyd, itp. Pośród nich, pochodne 5-fluorouracylu takie jak Furtulon i Neo-Furtulon są korzystne.
Przykłady środka immunoleczniczego obejmują pochodzące z mikroorganizmów lub bakterii składniki (np. pochodne dipeptydu muramylu, Picibanil), immunostymulujące polisacharydy (np. lentinan, schizofylan, krestyna), genetycznie przetworzone cytokiny (np. interferony, interleukiny (IL)), środki stymulujące wzrost kolonii (np. czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów, erytropoetyna), itp. Pośród nich, IL-1, IL-2, IL-12 i tym podobne są korzystne.
Ponadto, środki których działanie na łagodzenie kacheksji potwierdzono w modelach zwierzęcych lub klinicznie, mianowicie inhibitory cyklooksygenazy (np. indometacyna) (Cancer Research, tom 49, str. 5935-5939, 1989), pochodne progesteronu (np. octan megestrolu) (Journal of Clinical Oncology, tom 12, str. 213-225, 1994), glukokortykoidy (np. deksametazon), farmaceutyki metoklopramidowe, farmaceutyki tetrahydrokanabinolowe (powyższe odnośniki stosują się do obu), środki ułatwiające metabolizm tłuszczu (np. kwas eikozapentanowy) (British Journal of Cancer, tom 68, str. 314-318, 1993), hormony wzrostu, IGF-1, i przeciwciała wobec czynnika indukującego kacheksję TNF -α, LIF, IL-6 lub onkostatynę M, można również stosować w kombinacji z preparatem według wynalazku.
Następnie, inhibitory glikacji (np. ALT-711), stymulatory regeneracji nerwu (np. Y-128, VX853, prosaptyd), antydepresanty (np. desipramina, amitriptylina, imipramina), środki przeciwdrgawkowe (np. lamotrigina), środki przeciwarytmiczne (np. meksiletyna), ligandy receptora acetylocholiny (np. ABT-594), antagonistów receptora endoteliny (np. ABT-627), inhibitory ponownego poboru monoaminy (np. tramadol), narkotyczne środki przeciwbólowe (np. morfina), ligandy receptora GABA (np. gabapentyna), ligandy receptora alfa-2 (np. klonidyna), ogniskowe środki przeciwbólowe (np. kapsaicyna), inhibitory białka kinazy C (np. LY-333531), środki anksjolityczne (np. benzodiazepinę), inhibitory fosfodiesterazy (np. sildenafil), ligandy receptora dopaminy (np. apomorfina), itp. można stosować w kombinacji z preparatem według wynalazku.
Zastosowanie preparatu według wynalazku w kombinacji z powyższym lekiem towarzyszącym zapewnia doskonałe działanie, takie jak polepszanie działania preparatu według wynalazku lub leku towarzyszącego, działanie zmniejszające dawkę preparatu według wynalazku lub leku towarzyszącego, wpływ redukujący skutki uboczne działania preparatu według wynalazku lub leku towarzyszącego, itp.
12) Sposoby wytwarzania związków
Związek (I) według niniejszego wynalazku można wytwarzać sposobami znanymi jako takie. Przykłady takich sposobów obejmują sposoby opisane poniżej lub ich modyfikacji, i sposoby opisane na przykład w japońskim opisie patentowym nr JP Kokai S58-183676 (EP-A 92239), japońskim opisie patentowym nr JP Kokai S59-190979 i japońskim opisie patentowym nr JP Kokai H09-323983 (WO97/36882) oraz ich modyfikacje.
Związek o wzorze (I) można wytwarzać, np., poddając związek o wzorze (II):
R —OH w którym symbole mają takie same znaczenia jak zdefiniowano powyżej, i zwią zek o wzorze (III): H-Ab, w którym symbol ma te same znaczenia jak zdefiniowano powyżej, tak zwanej reakcji Mitsunobu.
PL 205 532 B1
Tę reakcję normalnie prowadzi się w obecności organicznego związku fosforawego i środka elektrofilowego, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji.
Przykłady rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji obejmują halogenowane węglowodory (np., dichlorometan, chloroform, 1,2-dichloroetan, 1,1,2,2-tetrachloroetan), aromatyczne węglowodory (np., benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen, nitrobenzen), etery (np., eter dietylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan), N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek. Dwa lub więcej tych rozpuszczalników można stosować w mieszaninie w odpowiednim stosunku. Rozpuszczalnikami są korzystnie aromatyczne węglowodory lub etery, zwłaszcza korzystnie toluen lub tetrahydrofuran.
Przykłady organicznego związku fosforawego obejmują trifenylofosfinę, tributylofosfinę.
Przykłady środka elektrofilowego obejmują azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan diizopropylu, azodikarbonylopiperazynę.
Ilość użytego organicznego związku fosforawego i środka elektrofilowego wynosi normalnie około 1 do 5 równoważników w odniesieniu do związku (II). Temperatura reakcji wynosi normalnie -50°C do 150°C, korzystnie około -10°C do 120°C. Czas reakcji wynosi normalnie około 30 minut do 20 godzin.
Tak otrzymany związek można wydzielić i oczyścić znanymi sposobami rozdzielania/oczyszczania takimi jak zatężanie, zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrakcja rozpuszczalnikiem, krystalizacja, rekrystalizacja, zamiana rozpuszczalnika, chromatografia, itp.
Związki wyjściowe i końcowe użyte w powyższym sposobie mogą tworzyć sole. Przykłady takich soli obejmują te określane jako sól powyższego związku (I).
Powyższe związki (II), można wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami (np., sposobami opisanymi w publikacji WO97/36882 lub analogicznymi do nich).
Następujące.przykłady mają opisywać niniejszy wynalazek w dalszych szczegółach i nie powinno się ich interpretować jak definiujących zakres wynalazku. Jeśli nie wspomniano inaczej, % oznacza procenty wagowe. Temperatura pokojowa oznacza 1 do 30°C.
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 1 (wytwarzanie kapsułek)
1) Związek (1) 30 mg
2) Dobrze rozdrobniona celuloza 10 mg
3) Laktoza 19 mg
4) Stearynian magnezu 1 mg
Łącznie 60 mg
1), 2), 3)- i 4) miesza się i wprowadza w żelatynową kapsułkę.
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 2 (wytwarzanie tabletek)
1) Związek (1) 30 g
2) Laktoza 50 g
3) Skrobia kukurydziana 15 g
4) Karboksymetyloceluloza wapnia 44 g
5) Stearynian magnezu 1 g
1000 tabletek 140 g
Całe ilości 1), 2) i 3) i 30 g 4) ugniata się z wodą i mieszaninę, po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, granuluje. Granulowaną mieszaninę miesza się z 14 g 4) i 1 g 5) i powstałą mieszaninę tabletkuje się stosując tabletkarkę, z wytworzeniem 1000 tabletek, każda zawierająca 30 mg związku (1).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 3 (wytwarzanie powlekanych warstwą tabletek)
[Wytwarzanie środka powlekającego]
209,6 g hydroksypropylometylocelulozy 2910 (TC-5) i 42,0 g Macrogolu 6000 (poli(glikol etylenowy) 6000) rozpuszczono w 2520 g oczyszczonej wody. W tak otrzymanym roztworze zdyspergowano 28,0 g tlenku tytanu i 0,4 g żółtego tlenku żelazowego zdyspergowanego z wytworzeniem środka powlekającego.
[Wytwarzanie zwykłych tabletek]
W suszarce granulacyjnej ze złożem fluidalnym (FD-3S, POWREX), 62,5 g związku (1), 3738 g laktozy i 750,0 g skrobi kukurydzianej zmieszano równomiernie. W suszarce granulację prowadzono natryskując roztwór wodny, w którym rozpuszczono 150 g hydroksypropylocelulozy (HPC-L). Następnie suszenie prowadzono w suszarce granulacyjnej ze złożem fluidalnym.
PL 205 532 B1
Otrzymane granulki pokruszono w rozdrabniarce Power-Mill (P-3, Showa Machinery Co., Ltd.) z sitem dziurkowanym 1,5 mm z wytworzeniem proszków. Do 4136 g proszków dodano 220 g kroskarmelozy sodu i 44 g stearynianu magnezu, które zmieszano w mieszalniku bębnowym (TM-15, Showa Machinery Co., Ltd.) z wytworzeniem granulek do tabletkowania. Zwykłe tabletki otrzymano przez tabletkowanie otrzymanych granulek w obrotowej tabletkarce (Correct 19K, Kikusui Seisakusho
Co., Ltd.) ze stemplem 0 8,5 mm z masą 200 mg (ciśnienie tabletkowania: 7 kN/stempel).
[Wytwarzanie warstwowo powlekanych tabletek]
Powyższy środek powlekający natryśnięto na otrzymane zwykłe tabletki w powlekarce Driacoater (DRC-500, POWREX) z wytworzeniem 19000 powlekanych warstwowo tabletek mających następujący skład i zawierających 2,5 mg związku (1) na tabletkę.
Skład zwykłych tabletek (skład tabletki)
1) Związek (1) 2,5 mg
2) Laktoza 149,5 mg
3) Skrobia kukurydziana 30,0 mg
4) Kroskarmeloza sodu 10,0 mg
5) Hydroksypropyloceluloza 6,0 mg
6) Stearynian magnezu 2,0 mg
Łącznie 200,0 mg
Skład warstwowo powlekanych tabletek (skład tabletki)
1) Zwykła tabletka (składniki warstwy) 200,0 mg
2) Hydroksymetyloceluloza 2910 5,24 mg
3) Macrogol 6000 1,05 mg
4) Tlenek tytanu 0,7 mg
5) Żółty tlenek żelazowy 0,01 mg
Łącznie 207,0 mg
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 4 (wytwarzanie warstwowo powlekanych tabletek)
19000 warstwowo powlekanych tabletek, mających poniższy skład i zawierających 15 mg związku (1) na tabletkę, wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie wytwarzania 5 z tym wyjątkiem, że ilość związku (1) i laktozy użytej wynosiła odpowiednio 375,0 g i 3425 g.
Skład zwykłych tabletek (skład tabletki)
1) Związek (1) 15,0 mg
2) Laktoza 137,0 mg
3) Skrobia kukurydziana 30,0 mg
4) Kroskarmeloza sodu 10,0 mg
5) Hydroksypropyloceluloza 6,0 mg
6) Stearynian magnezu 2,0 mg
Łącznie 200,0 mg
Skład warstwowo powlekanych tabletek (skład tabletki)
1) Zwykła tabletka (składniki warstwy) 200,0 mg
2) Hydroksymetyloceluloza 2910 5,24 mg
3) Macrogol 6000 1,05 mg
4) Tlenek tytanu 0,7 mg
5) Żółty tlenek żelazowy 0,01 mg
Łącznie 207,0 mg
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 5 (wytwarzanie warstwowo powlekanych tabletek)
19000 warstwowo powlekanych tabletek, mających poniższy skład i zawierających 60 mg związku (1) na tabletkę, wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie wytwarzania 5 z tym wyjątkiem, że ilość związku (1) i laktozy użytej wynosiła odpowiednio 1500,0 g i 2300 g.
Skład zwykłych tabletek (skład tabletki)
1) Związek (1) 60,0 mg
2) Laktoza 92,0 mg
3) Skrobia kukurydziana 30,0 mg
PL 205 532 B1
4) Kroskarmeloza sodu
5) Hydroksypropyloceluloza
6) Stearynian magnezu Łącznie
10,0 mg
6,0 mg 2,0 mg
200,0 mg
Skład warstwowo powlekanych tabletek (skład tabletki)
1) Zwykła tabletka (składniki warstwy)
2) Hydroksymetyloceluloza 2910
3) Macrogol 6000
4) Tlenek tytanu
5) Żółty tlenek żelazowy
Łącznie
200,0 mg
5,24 mg 1,05 mg
0,7 mg
0,01 mg
207,0 mg
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1A Hodowla komórek Schwanna
Komórki Schwanna wytworzono poddając grzbietowy kręgowy korzeniowy ganglion pobrany od 10 nowo urodzonych szczurów SD działaniu enzymów z użyciem 0,25% trypsyny zawierającej 0,01% dezoksyrybonukleazy (DNaza, produkt Sigma), a następnie klonowano z otrzymanej grupy komórek. Tak więc, komórki rozprowadzono w powlekanych poli-L-lizyną szalkach Petriego o średnicy 60 mm i inkubowano w minimalnej podstawowej pożywce zawierającej 10% płodową surowicę cielęcą (FCS), 0,5% glukozy, 20 μg/ml gentamycyny i 2,5 μg/ml amfoterycyny B. Po 3 dniach inkubacji, pożywki zastąpiono tymi samymi uzupełnionymi syntetyzowanym z DNA inhibitorem arabinozydu cytozyny, a następnie inkubowano dwa dni dla usunięcia fibroblastów wykazujących szybki wzrost. Następnie, pożywkę zastąpiono świeżą wytworzoną przez uzupełnienie 50 g/ml wołowego ekstraktu przysadki (produkt Sigma) i 10-5 m forskoliny (produkt Sigma) w miejsce 10-5 M inhibitora syntezy DNA, dla aktywacji proliferacji komórek Schwanna. Tak otrzymane komórki Schwanna hodowano stosując zmodyfikowaną przez Dulbecco pożywkę Eagle (DMEM) uzupełnioną 10% FCS. Tak więc, komórki Schwanna rozprowadzono w powlekanych poli-L-lizyną 48-dołkowych płytkach i hodowano w inkubatorze z dwutlenkiem węgla (37°C, 5% dwutlenek węgla) do zlewania. Po usunięciu pożywki, komórki przemyto DMEM zawierającym 0,5% albuminy surowicy wołowej (Frakcja V, produkt Sigma). DMEM uzupełnioną 0,5% albuminy surowicy wołowej i zawierającą określone stężenie testowanego związku dodano do komórek Schwanna. Komórki Schwanna hodowano w inkubatorze z dwutlenkiem węgla przez 24 godziny.
P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 1
Aktywność sprzyjania wytwarzaniu/sekrecji neurotrofiny
Płyn kultury otrzymany w każdym przebiegu przykładu odniesienia 1A pobrano i testowano na zawartość neurotrofiny. NGF testowano metodą enzymatycznego testu immunologicznego opisanego przez Murase i in. w Biochemistry International, tom 22, str. 807 (1990). Tak więc, dowolne przeciwciało anty-NGF (100 g/ml) (przeciwciało otrzymane przez stosowanie mysiego NGF jako antygenu i immunizację nowozelandzkich albinotycznych królików) rozprowadzono w porcjach 10 μl do dołków 96-dołkowych okrągłodennych płytek i pozwolono na adsorpcję przeciwciała przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu przeciwciała, każdy dołek przemyto trzy razy roztworem myjącym. 10 μl porcję powyższego pobranego płynu kultury lub standardowego roztworu NGF umieszczono w każdym dołku i płytki pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2,5 godziny. Po trzech przemyciach każdego dołka, dodano 20 μl biotynylowanego przeciwciała anty-NGF (35 ng/ml), a następnie odstawiono na noc w temperaturze 4°C. Biotynylowane przeciwciało anty-NGF wytworzono dodając ester N-hydroksysukcynimidowy kwasu D-biotynylo-E-aminokapronowego (0,48 mg/μί, produkt Boehringer Mannheim) do IgG (35 μg/100 μθ, pozwalając reakcji przebiegać w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i następnie kończąc reakcję 100 μl 1M buforu Tris-chlorowodorek (pH 8,0). Po przemyciu biotynylowanego przeciwciała anty-NGF, dodano 20 μl znakowanej β-D-galaktozydazą streptoawidyny (produkt Boehringer Mannheim), i mieszaninę odstawiono w temperaturze pokojowej na 1 godzinę. Po przemyciu, dodano do podłoża 30 μl 4-metyloumbelliferylo-e-D-galaktozydu (produkt Sigma) (10 μg/μl), reakcji pozwolono biec w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i następnie zakończono dodając 130 μl 0,1 M buforu glicyny z wodorotlenkiem sodu (pH 10,3), i określono intensywność fluorescencji powstałego 4-metyloumbelliferonu (pochłanianie: 360 nm; emisja: 450 nm). Ilość NGF obliczono w oparciu o standardową krzywą i wyrażono w kategoriach względnej wielokrotności względem ilości NGF (kontrolnego) wytwarzanego i wydalanego przez komórki potraktowane w taki sam sposób bez dodawania testowanego związku. BDNF testowano w taki sam sposób jak NGF, stosując przeciwciało anty-BDNF (produkt Promega) i standardowy BDNF (produkt Peprotech).
PL 205 532 B1
Związek (1) wykazał doskonałą aktywność sprzyjania wytwarzaniu/sekrecji NGF i BDNF przy stężeniach 10-4 M do 10-6 M.
P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 2
Aktywność sprzyjania wytwarzaniu/sekrecji neurotrofiny w tkankach obwodowych i mózgowych szczura
Model cukrzycowej neuropatii wywołano wstrzykując streptozotocynę (STZ) do żyły ogonowej samców 6-tygodniowych szczurów SD w dawce 70 mg/kg masy ciała. Po 4 tygodniach, 0,1 do 3 mg/kg masy ciała związku (1) podawano doustnie przez 4 tygodnie, i każdą tkankę pobrano. Pobrane tkanki uzupełniono 25 do 40 razy większą ilością buforu dysrupcji (bufor 0,1 M Tris-chlorowodorek, pH 7,6, zawierający 1 M chlorku sodu, 2% BSA, 2 mM EDTA, 80 jednostek trypsyny/1 aprotyniny i 0,02% azydku sodu) wzgl ę dem mokrej masy tkanki, i poddano sonifikacji. Po 30 minutach odwirowania przy 15000 obrotów na minutę, supernatantu użyto jako próbki i zawartość NGF i BDNF określono w taki sam sposób jak w przykł adzie doś wiadczalnym 1.
Związek (1) wykazał doskonałą aktywność sprzyjania wytwarzaniu/sekrecji NGF i BDNF w takich miejscach jak nerw kulszowy i hipokamp. Wyniki pokazano w tablicy 1.
[T a b l i c a 1]
Traktowanie BDNF (ng/g tkanki) NGF (pg/g tkanki)
nerw kulszowy hipokamp nerw kulszowy hipokamp
bez 6,0±1,1* 3,4±0,6* 430±127 621±166
grupa z dawką STZ 3,7±0,9 2,7±0,5 282±173 524±107
grupa z dawką STZ i związku (1) 5,0±0,6* 3,5±0,3* 495±143 738±105
Średnia ± odchylenie standardowe (n = 8 do 9) *: p < 0,05 względem grupy STZ (test t)
P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 3
Model cukrzycowej neuropatii wywołano wstrzykując streptozotocynę (STZ) do żyły ogonowej samców 6-tygodniowych szczurów SD w dawce 70 mg/kg masy ciała. Po 4 miesiącach hodowli, podano doustnie 10 mg/kg masy ciała/dzień związku (1), który umieszczono w zawiesinie 0,5% (wagowo) w metylocelulozie, przez 4 miesiące. Po podawaniu, szczury znieczulono pentobarbitalem i temperaturę szczurów utrzymywano na 37°C stosując gorącą płytę i lampę elektryczną .
Następnie określono szybkości przewodzenia nerwów ruchowych i nerwów czuciowych stosując urządzenie testujące potencjał indukcji (Neuropack 2, produkt Nihon Kohden) w następujący sposób.
[Określenie szybkości przewodzenia nerwu ruchowego]
Igłowe elektrody umieszczono na udzie lub pęcinie szczurów. Następnie, nerw kulszowy lub nerw piszczelowy stymulowano przy, w zasadzie, 1,6 mA i potencjał działania zarejestrowano z mięśnia podeszwy. Szybkość przewodzenia nerwu ruchowego obliczono z odległości i opóźnień dwu różnych miejsc stymulacji.
[Określenie szybkości przewodzenia nerwu czuciowego]
Bliskie lub odległe miejsca nerwu łydkowego szczurów stymulowano przy, w zasadzie, 0,8 mA i potencjał zarejestrowano na skórze podeszwy. Szybkość przewodzenia nerwu czuciowego obliczono z odległ oś ci i opóź nień dwu różnych miejsc stymulacji.
Wyniki pokazano w tablicy 2. W tablicy, MNCV i SVCV oznaczają odpowiednio szybkości przewodzenia nerwu ruchowego i szybkości przewodzenia nerwu czuciowego.
[T a b l i c a 2]
Traktowanie MNCV (m/s) SNCV (m/s)
brak 53,2±4,9# # 40,7±5,5# #
grupa z dawką STZ 38,6±3,5 29,9±2,5
grupa z dawką STZ i związku (1) 54,9±7,6** 41,1±7,9**
Średnia ± odchylenie standardowe (n = 5 do 8) **: p < 0,01 wobec grupy STZ (test Dunneta) # #: p < 0,01 wobec grupy STZ (test t)
PL 205 532 B1
Jak pokazano w tablicy 2, szybkości przewodzenia nerwu ruchowego i nerwu czuciowego obniżyły się w grupie dawkowanej STZ w porównaniu z normalną grupą. Jednakże, w grupie dawkowanej związkiem (1), te szybkości przewodzenia nerwów odtworzyły się.
P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 4
Model cukrzycowej neuropatii wywołano wstrzykując streptozotocynę (STZ) do żyły ogonowej samców 6-tygodniowych szczurów SD w dawce 70 mg/kg masy ciała. Po 4 miesiącach hodowli, podano doustnie 10 mg/kg masy ciała/dzień związku (1), który umieszczono w zawiesinie 0,5% (wagowo) w metylocelulozie, przez 1 miesiąc. Po podawaniu, przeprowadzono test przeczulicy bólowej stosując stymulujący ciśnieniem bólomierz (produkt Ugo Basilo) dla określenia progu bólu w tylnych odnóżach.
Most pobrano z pnia mózgu dla określenia zawartości czynników neurotroficznych. Zawartość BDNF określono w podobny sposób jak w przykładzie doświadczalnym 2. Zawartość NT-3 określono w podobny sposób jak w przykładzie doświadczalnym 2 z tym wyjątkiem, że uż yto przeciwciała antyNT-3 (Brain Res. 1994, 12, str. 143-146; Clin Chim Acta 1994, 227, str. 23-36).
Wyniki pokazano w tablicach 3 i 4.
[T a b l i c a 3]
Traktowanie Próg bólu (g)
brak 117±8##
grupa z dawką STZ 74 ± 8
grupa z dawką STZ + związku (1) 109±19**
Średnia ± odchylenie standardowe (n = 10) **: p < 0,01 wobec grupy STZ (test Dunneta) # #: p < 0,01 wobec grupy STZ (test t)
[T a b l i c a 4]
Traktowanie BDNF (pg/g tkanki) NT-3 (pg/g tkanki)
brak 3209±883&## 323±64# #
grupa z dawką STZ 1447±794 215±58
grupa z dawką STZ + związku (1) 4151±1161** 352±118**
Średnia ± odchylenie standardowe (n = 10) **: p < 0,01 wobec grupy STZ (test Dunneta) # #: p < 0,01 wobec grupy STZ (test t)
Jak pokazano w tablicy 3, próg bólu obniżył się w grupie dawkowanej STZ w porównaniu z normalną grupą, która wykazała nadwrażliwość. Jednakże, w grupie dawkowanej związkiem (1), nadwrażliwość złagodziła się.
Jak pokazano w tablicy 4, ilości BDNF i NT-3 w moście była obniżona w grupie dawkowanej STZ w porównaniu z normalną grupą. Jednakże, w grupie dawkowanej związkiem (1), te ilości wzrastały.
Poniżej podano przykłady wytwarzania związków według wynalazku, związków wyjściowych i związków przejściowych.
P r z y k ł a d 1
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (500 mg),
2-metylofenol (340 mg), tributylofosfiny (640 mg) i tetrahydrofuranu (20 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 1,37 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez 5 godzin w tej samej temperaturze. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (385 mg, 60%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (2:3, objętościowo). Rekrystalizowano je z acetonu-eteru izopropylowego. Bezbarwne graniastosłupy. Temperatura topnienia 110-111°C.
NMR (CDCl3) δ: 2,15-2,35 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,18 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,06 (2H, t, J=5,5 Hz), 6,76 (1H, d, J=8 Hz), 6,87 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,05-7,2 (2H, m), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz).
PL 205 532 B1
P r z y k ł a d 2
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (500 mg), 4-metoksyfenolu (390 mg), tributylofosfiny (640 mg) i tetrahydrofuranu (20 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 1,37 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(4-metoksyfenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazol (490 mg, 73%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (2:3, objętościowo). Rekrystalizowano je z eteru izopropylowego-heksanu. Bezbarwne igły. Temperatura topnienia 53-54°C.
P r z y k ł a d 3
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (500 mg),
3- metoksyfenolu (390 mg), tributylofosfiny (640 mg) i tetrahydrofuranu (20 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 1,37 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(3-metoksyfenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazol (470 mg, 70%) otrzymano jako olej z frakcji eluowanej octanem etyluheksanem (2:3, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,9-2,1 (4H, m), 2,77 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,82 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6 Hz), 6,85-6,95 (4H, m), 7,00 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz).
P r z y k ł a d 4
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (500 mg), 2-etoksyfenolu (435 mg), tributylofosfiny (640 mg) i tetrahydrofuranu (20 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 1,37 g) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-etoksyfenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (2:3, objętościowo).
Rekrystalizacja z octanu etylu-heksanu dała 390 mg (57%) bezbarwnych igieł. Temperatura topnienia 96-97°C.
P r z y k ł a d 5
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanolu (300 mg), 2-metoksyfenolu (340 mg), tributylofosfiny (550 mg) i tetrahydrofuranu (15 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 1,18 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(2-metoksyfenoksy)butylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu (275 mg, 69%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (2:3, objętościowo). Rekrystalizowano je z octanu etylu-eteru izopropylowego. Bezbarwne igły. Temperatura topnienia 72-73°C.
P r z y k ł a d 6
Do mieszaniny 4-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanolu (670 mg),
4- hydroksybenzoesanu metylu (320 mg), trifenylofosfiny (551 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 957 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-[4-[4-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]butoksy]benzoesanu metylu (520 mg, 51%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizowano je z octanu etylu-eteru izopropylowego. Bezbarwne graniastosłupy. Temperatura topnienia 111-112°C.
P r z y k ł a d 7
Do mieszaniny 4-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanolu (500 mg), 4-cyjanofenolu (192 mg), trifenylofosfiny (505 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 836 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(5-chloro-2-tienylo)-5-[4-(4-cyjanofenoksy)butylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazol (650 mg) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etyluPL 205 532 B1 heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizowano je z octanu etylu-eteru izopropylowego z wytworzeniem bladożółtych graniastosłupów (430 mg, 66%). Temperatura topnienia 110-114°C.
P r z y k ł a d 8
Mieszaninę metanosulfonianu 4-[4-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]butylu (350 mg), 4-chlorofenolu (259 mg), bezwodnego węglanu potasu (276 mg) i N,N-dimetyloformamidu (5 ml) mieszano w temperaturze 85-90°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml octanu etylu, i powstały związek przemyto 100 ml wody i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu warstwy organicznej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 5-[4-(4-chlorofenoksy)butylo]-4-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo) i rekrystalizowano z octanu etylu-eteru izopropylowego z wytworzeniem bladożółtych graniastosłupów (175 mg, 50%). Temperatura topnienia 81-82°C.
P r z y k ł a d 9
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanolu (3,32 g), 4-hydroksybenzoesanu metylu (2,28 g), trifenylofosfiny (3,93 g) i tetrahydrofuranu (50 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 6,53 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 4-[4-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]butoksy]benzoesanu metylu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etyluheksanem (1:1, objętościowo) i rekrystalizowano z octanu etylu-eteru izopropylowego z wytworzeniem bezbarwnych igieł (3,81 g, 82%). Temperatura topnienia 106-108°C.
P r z y k ł a d 10
Do mieszaniny 4-[4-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]butoksy]benzoesanu metylu (930 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano stopniowo wodorek litowo-glinowy (76 mg) z chł odzeniem lodem, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę . Do mieszaniny reakcyjnej ostrożnie dodano 0,3 ml wody, mieszaninę przesączono, i pozostałość na bibule filtracyjnej przemyto octanem etylu. Po zatężeniu przesączu i dodaniu eteru izopropylowego do pozostałości, otrzymano kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(4-hydroksymetylofenoksy)butylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu (750 mg, 86%). Rekrystalizacja z octanu etylu-eteru izopropylowego dała bezbarwne graniastosłupy. Temperatura topnienia 106-107°C.
P r z y k ł a d 11
Do mieszaniny 4-[4-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]butoksy]benzoesanu metylu (1,86 g), tetrahydrofuranu (20 ml) i etanolu (10 ml) dodano 15 ml 1N roztworu wodnego wodorotlenku sodu, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 60-65°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i następnie rozcieńczono 10% roztworem wodnym kwasu cytrynowego, i powstał y osad przesą czono, przemyto wod ą i osuszono na powietrzu z wytworzeniem kryształ ów kwasu 4-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]butoksy]benzoesowego. Rekrystalizacja z tetrahydro-furanu-eteru izopropylowego dała bezbarwne graniastosłupy (1,15 g, 51%). Temperatura topnienia 214-216°C.
P r z y k ł a d 12
Mieszaninę metanosulfonianu 3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propylu (800 mg), 4-trifluorometoksyfenolu (713 mg), bezwodnego węglanu potasu (553 mg) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 85-90°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 3). Warstwę organiczną przemyto 0,5N roztworem wodnym wodorotlenku sodu (50 ml x 2) i wodą (100 ml), i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu warstwy organicznej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(4-trifluorometoksyfenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (594 mg, 61%). Temperatura topnienia 85-86°C.
P r z y k ł a d 13
Mieszaninę metanosulfonianu 3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propylu (800 mg), 4-cyjanofenolu (477 mg), bezwodnego węglanu potasu (553 mg) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszanego w temperaturze 85-90°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 3). Warstwę organiczną przemyto 0,5 N roztworem wodnym wodorotlenku sodu (50 ml x 2) i wodą (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siar20
PL 205 532 B1 czanem magnezu. Po zatężeniu warstwy organicznej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (700 mg, 84%). Temperatura topnienia 93-94°C.
P r z y k ł a d 14
Mieszaninę metanosulfonianu 3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propylu (1,05 g), 4-trifluorometylofenolu (650 mg), bezwodnego węglanu potasu (574 mg) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 85-90°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 3). Warstwę organiczną przemyto 0,5 N roztworem wodnym wodorotlenku sodu (50 ml x 2) i wodą (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu warstwy organicznej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(4-trifluorometylofenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (3:2, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (299 mg, 24%). Temperatura topnienia 80-82°C.
P r z y k ł a d 15
Do mieszaniny 4-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanolu (170 mg),
2-metoksyfenolu (124 mg), tributylofosfiny (202 mg) i tetrahydrofuranu (5 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 435 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez 14 godzin. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (64 mg, 29%). Temperatura topnienia 81-82°C.
P r z y k ł a d 16
Mieszaninę 2-chloro-4-(5-chloro-2-tienylo)-5-oksazolobutanianu etylu (1,50 g), sproszkowanego cynku (4,50 g) i kwasu octowego (30 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez godzinę. Nierozpuszczalną substancję odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość rozcieńczono 100 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu (50 ml x 3). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono z wytworzeniem 1,18 g oleju. Ten olej rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml), do którego dodano stopniowo wodorek litowo-glinowy (127 mg) z chłodzeniem lodem, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Wodę (0,5 ml) ostrożnie dodano do mieszaniny reakcyjnej, powstałą mieszaninę przesączono i pozostałość na bibule filtracyjnej przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono z wytworzeniem 4-(5-chloro-2-tienylo)-5-oksazolobutanolu jako oleju (800 mg, 69%).
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (5H, m), 2,91 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,69 (2H, t, J=6 Hz), 6,89 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,05 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,76 (1H, s).
P r z y k ł a d 17
Do mieszaniny 4-(5-chloro-2-tienylo)-5-oksazolobutanolu (800 mg), 2-metoksyfenolu (770 mg), tributylofosfiny (1,24 g) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 2,61 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i 4-(5-chloro-2-tienylo)-5-[4-(2-metoksyfenoksy)butylo]oksazol otrzymano jako olej (420 mg, 37%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,8-2,0 (4H, m), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,85 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=6 Hz), 6,85-6,95 (5H, m), 7,04 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,76 (1H, s).
P r z y k ł a d 18
Mieszaninę 5-bromo-5-(5-chloro-2-tiofenokarbonylo)walerianianu etylu (1,46 g), tiomoczniku (0,64 g) i etanolu (10 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 1,30 g żółtego ciała stałego. To ciało stałe rozpuszczono w kwasie octowym (20 ml), do którego dodano 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (518 mg). Mieszaninę mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10% roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i naPL 205 532 B1 stępnie zatężono z wytworzeniem 1,40 g żółtego oleju. Ten olej rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml), do którego dodano stopniowo wodorek litowo-glinowy (152 mg) z chłodzeniem lodem. Mieszaninę mieszano przez godzinę. Wodę (0,5 ml) ostrożnie dodano do mieszaniny reakcyjnej, powstałą mieszaninę przesączono, i pozostałość na bibule filtracyjnej przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono z wytworzeniem 1,08 g żółtego oleju. Do mieszaniny tego oleju (1,08 g), 2-metoksyfenolu (745 mg), tributylofosfiny (1,20 g) i tetrahydrofuranu (20 ml) dodano toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 2,61 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(5-chloro-2-tienylo)-5-[4-(2-metoksyfenoksy)butylo]-2-(1-pirolilo)tiazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu/heksanem (1:4, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etyluheksanu dała bladożółte graniastosłupy (584 mg, 4-etapowa łączna wydajność 32%). Temperatura topnienia 77-78°C.
P r z y k ł a d 19
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (600 mg), 2-metoksyfenolu (500 mg), tributylofosfiny (800 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 1,74 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(1-imidazolilo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (272 mg, 34%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy. Temperatura topnienia 109-110°C.
P r z y k ł a d 20
Mieszaninę 4-(4-chlorofenylo)-2-(1-pirazolilo)-5-oksazolopropanolu (1,02 g), 2-metoksyfenolu (1,20 g), cyjanometylenotributylofosforowodoru (2,0 g, produkt Tokyo Kasei) i tetrahydrofuranu (20 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 40-45°C przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-2-(1-pirazolilo)oksazolu (702 mg, 51%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:2, obję tościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała blado-żółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 103-104°C.
P r z y k ł a d 21
Mieszaninę 4-(4-chlorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-5-oksazolopropanolu (0,61 g), 2-metoksyfenolu (500 mg), cyjanometylenotributylofosforanu (1,00 g, produkt Tokyo Kasei) i tetrahydrofuranu (10 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 55-60°C przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-2-(1H-1,2,4-trizol-1-ilo)oksazolu (553 mg, 67%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:3, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 106-107°C.
P r z y k ł a d 22
Mieszaninę 5-bromo-5-(4-chlorobenzoilo)walerianianu etylu (17,4 g), tiomocznika (4,57 g) i etanolu (50 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (200 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu z wytworzeniem
2-amino-4-(4-chlorofenylo)-5-tiazolobutanianu etylu (14,6 g, 85%) jako bladożółtych graniastosłupów. Temperatura topnienia 114-115°C.
P r z y k ł a d 23
Do mieszaniny 2-amino-4-(4-chlorofenylo)-5-tiazolobutanianu etylu (6,50 g), bezwodnego chlorku miedziowego (4,03 g) i acetonitrylu (50 ml) dodano kroplami azotyn t-butylu (3,09 g) z chłodzeniem lodem i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i żółty olej (6,00 g) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etyluheksanem (1:4, objętościowo). Do mieszaniny tego oleju (6,00 g), 2-metyloimidazolu (3,00 g) i N,N-dimetyloformamidu (20 ml) dodano stopniowo wodorek sodu (60% w oleju, 1,0 g) z chłodzeniem lodem, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 110-120°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 3). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono, pozostałość poddano kolum22
PL 205 532 B1 nowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-tiazolobutanian etylu (2,00 g, 29%) otrzymano jako żółty olej z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J= 7 Hz), (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,71 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz)
P r z y k ł a d 24
4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-tiazolobutanian etylu (2,00 g) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano stopniowo wodorek litowo-glinowy (195 mg) z chł odzeniem lodem. Powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Wodę (0,5 ml) ostrożnie dodano do mieszaniny reakcyjnej, powstałą mieszaninę przesączono i pozostałość na bibule filtracyjnej przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono z wytworzeniem kryształów 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-tiazolobutanolu (1,28 g, 72%). Rekrystalizacja z octanu etylu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 98-99°C.
P r z y k ł a d 25
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-tiazolobutanolu (600 mg), 2-metoksyfenol (434 mg), tributylofosfiny (707 mg) i tetrahydrofuranu (20 ml) dodano kroplami toluenowy roztwór azodikarboksylanu dietylu (40%, 1,52 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(2-metoksyfenoksy)butylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)tiazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy (395 mg, 51%). Temperatura topnienia 105-107°C.
P r z y k ł a d 26
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-tiazolobutanolu (348 mg), 2-cyjanofenolu (238 mg), tributylofosfiny (404 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (504 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 60-70°C przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozosta łość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(2-cyjanofenoksy)butylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)tiazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu. Rekrystalizacja z acetonu-eteru dietylowego dała bladożółte graniastosłupy (193 mg, 43%). Temperatura topnienia 109-110°C.
P r z y k ł a d 27
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (635 mg), 2-cyjanofenolu (479 mg), tributylofosfiny (808 mg) i tetrahydrofuranu (15 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (1,08 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 60-70°C przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozosta łość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-cyjanofenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazol otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (677 mg, 82%). Temperatura topnienia 136-137°C.
P r z y k ł a d 28
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-pirydynylosulfanylo)-5-oksazolopropanolu (340 mg), 2-metoksyfenolu (250 mg), tributylofosfiny (400 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (500 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-2-(2-pirydylosulfanylo)oksazol otrzymano jako olej (251 mg, 57%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 2,20-2,35 (2H, m), 3,17 (2H, t, J= 7 Hz), 3,84 (3H, s), 4,05 (2H, t, J = 7 Hz),
6,80-7,00 (4H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,55-7,65 (3H, m), 8,44 (1H, d, J = 4 Hz).
P r z y k ł a d 29
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-oksazolopropionianu metylu (2,00 g), 2-merkaptopirymidyny (819 mg), bezwodnego węglanu potasu (1,10 g) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) ogrzewano do 100-110°C i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzePL 205 532 B1 mionkowym, i 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-pirymidynylosulfanylo)-5-oksazolopropionian metylu otrzymano jako żółty olej (1,42 g, 57%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 2,79 (2H, t, J = 7 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,67 (3H, s), 7,08 (1H, t, J = 5 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (2H, d, J = 5 Hz).
P r z y k ł a d 30
4-(4-chlorofenylo)-2-(2-pirymidynylosulfanylo)-5-oksazolopropionian metylu (1,42 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml), do którego dodano stopniowo wodorek litowo-glinowy (100 mg) z chłodzeniem lodem. Powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Wodę (0,2 ml) ostrożnie dodano do mieszaniny reakcyjnej, powstałą mieszaninę przesączono i pozostałość na bibule filtracyjnej przemyto octanem etylu. Po zatężeniu przesączu, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-pirymidynylosulfanylo)-5-oksazolopropanolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (210 mg, 23%). Temperatura topnienia 99-101°C.
P r z y k ł a d 31
Do mieszaniny 2-(2-pirymidynylosulfanylo)-4-(4-chlorofenylo)-5-oksazolopropanolu (174 mg), 2-metoksyfenolu (124 mg), tributylofosfiny (202 mg) i tetrahydrofuranu (5 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (252 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-2-(2-pirymidynylosulfanylo)oksazol otrzymano jako olej (182 mg, 80%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:3, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 2,20-2,40 (2H, m), 3,21 (2H, t, J = 7Hz), 3,85 (3H, s), 4,08 (2H, t, J = 7Hz),
6.80- 6,95 (4H, m), 7,05 (1H, d, J = 5Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,48 (2H, d, J = 5Hz).
P r z y k ł a d 32
2-amino-4-(4-chlorofenylo)-5-tiazolobutanian etylu (3,25 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml), do którego dodano stopniowo wodorek litowo-glinowy (380 mg) z chłodzeniem lodem. Powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Dekahydrat siarczanu sodu (2,0 g) ostrożnie dodano do mieszaniny reakcyjnej, powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie przesączono. Pozostałość na bibule filtracyjnej przemyto octanem etylu. Po zatężeniu przesączu, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 2-amino-4-(4-chlorofenylo)-5-tiazolobutanolu (1,80 g, 63%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (3:1, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-eteru dietylowego dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 119-121°C.
P r z y k ł a d 33
Do mieszaniny 2-amino-4-(4-chlorofenylo)-5-tiazolobutanolu (565 mg), 2-metoksyfenolu (496 mg), tributylofosfiny (808 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (750 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 579 mg bladożółtych graniastosłupów otrzymano z frakcji eluowanej octanem etyluheksanem (1:3, objętościowo). Temperatura topnienia 57-59°C (aceton-eter izopropylowy). Wyniki analizy elementarnej sugerowały, że te kryształy były związkiem powstałym z kondensacji 1:1 2-amino-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]tiazolu i tributylofosfiny.
NMR (CDCl3) δ: 0,92 (9H, t, J=7 Hz), 1,30-2,15 (20H, m), 2,80 (2H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 6 Hz), 6,80-6,95 (4H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Do mieszaniny tych kryształów (348 mg), bezwodnego chlorku miedziowego (150 mg) i acetonitrylu (10 ml) dodano kroplami azotyn t-butylu (120 mg) z chłodzeniem wodą, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]tiazolu (135 mg, 59%) otrzymano jako żółty olej z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,80-2,00 (4H, m), 2,96 (2H, t, J= 7 Hz), 3,84 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 6 Hz),
6.80- 7,00 (4H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz)
PL 205 532 B1
P r z y k ł a d 34
2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-oksazolopropionian etylu (9,00 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (100 ml), roztwór ochłodzono do -78°C, i dodano kroplami z mieszaniem 1N roztwór wodorku diizobutyloglinu w toluenie (65 ml). Po zakończeniu wkraplania, łaźnię chłodzącą usunięto dla podwyższenia wewnętrznej temperatury do -20°C. Dekahydrat siarczanu sodu (10,0 g) dodano do mieszaniny reakcyjnej i temperaturę podniesiono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono i pozostał o ść na bibule filtracyjnej przemyto octanem etylu. Przesą cz zatężono z wytworzeniem kryształów 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-oksazolopropanolu (7,00 g, 86%).
NMR (CDCl3) δ: 1,90-2,10 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz)
P r z y k ł a d 35
Do mieszaniny 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-oksazolopropanolu (1,28 g), 2-metoksyfenolu (931 mg), tributylofosfiny (1,52 g) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (1,89 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (1,00 g, 56%). Temperatura topnienia 81-82°C.
P r z y k ł a d 36
Do mieszaniny 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (394 mg),
2- merkapto-1-metyloimidazolu (229 mg) i N,N-dimetyloformamidu (5 ml) dodano wodorek sodu (80 mg) z chłodzeniem lodem, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 80-90°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu warstwy organicznej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-2-(1-metylo-2-imidazolilosulfanylo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (200 mg, 34%). Temperatura topnienia 118-119°C.
P r z y k ł a d 37
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (300 mg),
3- merkapto-1-propanolu (200 mg), bezwodnego węglanu potasu (400 mg) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2), a następnie warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu warstwy organicznej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(3-hydroksy-1-propylosulfanylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (201 mg, 59%). Temperatura topnienia 77-78°C.
P r z y k ł a d 38
Do mieszaniny 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (378 mg), DL-alaninolu (150 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano wodorek sodu (80 mg) z chłodzeniem lodem, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Bezwodnik trifluorooctowy (600 mg) dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejną godzinę. Wodę (1,0 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej i całość zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy N-[2-[4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-2-oksazoliloksy]-1-metyloetylo]trifluoroacetamidu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy (222 mg, 43%). Temperatura topnienia 92-95°C.
P r z y k ł a d 39
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (378 mg), morfoliny (435 mg) i 2-butanonu (10 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto 10% roztworem wodnym kwasu cytrynowego (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu warstwy organicznej, pozostałość rekrystalizowano z octanu
PL 205 532 B1 etylu-heksanu z wytworzeniem 4-(4-chlorofenylo)-2-(4-morfolinylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu jako bladożółtych graniastosłupów (353 mg, 82%). Temperatura topnienia 81-82°C.
P r z y k ł a d 40
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (378 mg), izonipekotanianu etylu (1,57 g) i 2-butanonu (10 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml), i warstwę organiczn ą przemyto 10% roztworem wodnym kwasu cytrynowego (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu warstwy organicznej, pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu-heksanu z wytworzeniem N-[4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-2-oksazolilo]izonipekotanianu etylu jako bladożółtych graniastosłupów (345 mg, 69%). Temperatura topnienia 80-81°C.
P r z y k ł a d 41
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (378 mg), N-metylobenzyloaminy (870 mg) i alkoholu izopropylowego (10 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 10% roztworu wodnego kwasu cytrynowego (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2), i ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu warstwy organicznej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(N-metylo-N-benzyloamino)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy (351 mg, 76%). Temperatura topnienia 56-59°C.
P r z y k ł a d 42
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (378 mg),
4,5-difenyloimidazolu (270 mg), bezwodnego węglanu potasu (220 mg) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, powstałe ciało stałe przesączono i osuszono na powietrzu. Rekrystalizacja tego ciała stałego z acetonu-eteru izopropylowego dała 4-(4-chlorofenylo)-2-(4,5-difenylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazol jako bladożółte graniastosłupy (220 mg, 46%). Temperatura topnienia 118-119°C.
P r z y k ł a d 43
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (378 mg), benzimidazolu (177 mg), bezwodnego węglanu potasu (207 mg) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 2-(1-benzimidazolilo)-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazol otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:2, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (358 mg, 77%). Temperatura topnienia 116-117°C.
P r z y k ł a d 44
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (378 mg),
3-hydroksymetylopiperydyny (1,29 g) i 2-butanonu (10 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto 100 ml wody, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-2-(3-hydroksymetylo-1-piperydynylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazol otrzymano jako olej (102 mg, 27%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,30-2,00 (6H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,20-3,40 (2H, m), 3,54 (2H, d, J = 7 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 6,80-7,00 (4H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz).
P r z y k ł a d 45
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (378 mg), N-metyloetanoloaminy (750 mg) i 2-butanonu (10 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i 4-(426
PL 205 532 B1
-chlorofenylo)-2-[N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloamino]-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazol otrzymano jako olej (108 mg, 26%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) 2,10-2,30 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80-3,95 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 6,80-7,00 (4H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz).
P r z y k ł a d 46
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (378 mg), benzotriazolu (238 mg), bezwodnego węglanu potasu (276 mg) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto 10% roztworem wodnym kwasu cytrynowego (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 2-(1-benzotriazolilo)-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etyluheksanem (1:4, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu dała bladożółte graniastosłupy (232 mg, 51%). Temperatura topnienia 128-129°C.
P r z y k ł a d 47
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (378 mg), 1-fenylopiperazyny (810 mg) i 2-butanonu (15 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto 10% roztworem wodnym kwasu cytrynowego (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-2-(4-fenylo-1-piperazynylo)oksazol otrzymano jako olej (168 mg, 33%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,20-3,30 (4H, m), 3,60-3,70 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 6 Hz), 6,80-7,00 (8H, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz).
P r z y k ł a d 48
Do mieszaniny (4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (100 mg),
4-hydroksyfenyloctanu metylu (76 mg), tributylofosfiny (93 mg) i tetrahydrofuranu (5 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (116 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i 4-[3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]-propoksy]fenyloctan metylu otrzymano jako olej (103 mg, 70%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 2,15-2,30 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7 Hz), 3,69 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 6 Hz), 6,81 (2H, d, J =8,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz).
P r z y k ł a d 49
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (300 mg),
4-fenoksyfenolu (352 mg), tributylofosfiny (382 mg) i tetrahydrofuranu (15 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (478 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(4-fenoksyfenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy (353 mg, 61%). Temperatura topnienia 114-115°C.
P r z y k ł a d 50
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (300 mg), 4-chloro-3-fluorofenolu (352 mg), tributylofosfiny (382 mg) i tetrahydrofuranu (15 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (478 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 5-[3-(4-chloro-3-fluorofenoksy)propylo]-4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazol otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy (272 g, 73%). Temperatura topnienia 84-86°C.
PL 205 532 B1
P r z y k ł a d 51
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (378 mg), roztworu wodnego dimetyloaminy (50%, 1,0 ml) i 2-butanonu (10 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymaną pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-2-dimetyloamino-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazol otrzymano jako olej (348 mg, 90%) z frakcji eluowanej octanem etyluheksanem (1:4, objętościowo). Krystalizacja z acetonu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 67-68°C.
P r z y k ł a d 52
Do mieszaniny 4-(4-fluorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanolu (315 mg), 2-metylofenolu (216 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (5 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (505 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-fluorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[4-(2-metylofenoksy)butylo]oksazol otrzymano jako olej (367 mg, 91%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,90-2,10 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6 Hz), 6,75-6,90 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,05-7,20 (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,60-7,70 (2H, m).
P r z y k ł a d 53
Do mieszaniny 5-(4-fluoro-1-naftylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-4-oksazolobutanolu (180 mg), 2-metylofenolu (108 mg), tributylofosfiny (202 mg) i tetrahydrofuranu (5 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (252 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 5(4-fluoro-1-naftylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-4-[4-(2-metylofenoksy)butylo]oksazol otrzymano jako olej (180 mg, 80%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,60-2,00 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 7 Hz), 2,78 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 6 Hz), 6,65-6,75 (1H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,05-7,20 (3H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,60-7,70 (2H, m), 7,85-7,95 (1H, m), 8,15-8,25 (1H, m).
P r z y k ł a d 54
Do mieszaniny 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-oksazolopropanol (40,7 g), 2-metylofenolu (21,6 g), tributylofosfiny (40,4 g) i tetrahydrofuranu (300 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (40,0 g) stopniowo w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (43,0 g, 79%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:6, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etyluheksanu dała bezbarwne graniastosłupy. Temperatura topnienia 74-75°C.
P r z y k ł a d 55
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (1,00 g), imidazolu (680 mg), węglanu potasu (1,38 g) i N,N-dimetyloformamidu (5 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i stały osad przesączono, osuszono na powietrzu i rekrystalizowano z acetonu-eteru izopropylowego z wytworzeniem 4-(4-chlorofenylo)-2-(1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu jako bladożółtych graniastosłupów (662 mg, 61%). Temperatura topnienia 113-114°C.
P r z y k ł a d 56
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (1,00 g), 2-etyloimidazolu (960 mg), węglanu potasu (1,38 g) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml), i stały osad przesączono, osuszono na powietrzu i rekrystalizowano z acetonu-eteru izopropylowego z wytworzeniem 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-etylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu jako bladożółtych graniastosłupów (438 mg, 38%). Temperatura topnienia 91-92°C.
P r z y k ł a d 57
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (1,00 g), 2-etyloimidazolu (960 mg), węglanu potasu (1,38 g) i N,N-dimetyloformamidu (5 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i powstały osad przesączono, osuszono na powietrzu i rekrystalizowano z acetonu-eteru izopropylowego z wytworze28
PL 205 532 B1 niem 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-etylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu jako bladożółtych graniastosłupów (618 mg, 53%). Temperatura topnienia 78-79°C.
P r z y k ł a d 58
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (635 mg),
3- metylofenol (432 mg), tributylofosfiny (607 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (757 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(3-metylofenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bezbarwne graniastosłupy (453 mg, 56%). Temperatura topnienia 62-63°C.
P r z y k ł a d 59
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (635 mg),
4- metylofenolu (432 mg), tributylofosfiny (607 mg) i tetrahydrofuranu (5 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (757 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(4-metylofenoksy)propylo]oksazol otrzymano jako olej (475 mg, 58%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 2,15-2,30 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7 Hz), 3,69 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 7 Hz), 6,76 (2H, d, J =8,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz).
P r z y k ł a d 60
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (1,00 g), 2-izopropyloksyfenolu (913 mg), tributylofosfiny (1,00 g) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (1,26 g) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-[2-(2-propyloksy)fenoksy]propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bezbarwne graniastosłupy (1,33 g, 93%). Temperatura topnienia 76-77°C.
P r z y k ł a d 61
Mieszaninę 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-[2-(2-propyloksy)fenoksy]propylo]oksazolu (200 mg), chlorku tytanu (IV) (380 mg) i chlorku metylenu (5 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu (10 ml) i ekstrahowano octanem etylu (10 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono, a pozostałość rekrystalizowano z acetonu-eteru izopropylowego z wytworzeniem 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-hydroksyfenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu jako bezbarwnych graniastosłupów (90 mg, 51%). Temperatura topnienia 110-111°C.
P r z y k ł a d 62
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (635 mg), 4-chloro-2-metylofenolu (570 mg), tributylofosfiny (809 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (1,01 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 5-[3-(4-chloro-2-metylofenoksy)propylo]-4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (630 mg, 71%). Temperatura topnienia 74-76°C.
P r z y k ł a d 63
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (635 mg), 4-chloro-2-metoksyfenolu (634 mg), tributylofosfiny (609 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (756 mg) w ternperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 5-[3-(4-chloro-2-metoksyfenoksy)propylo]-4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bezbarwne graniastosłupy (573 mg, 63%). Temperatura topnienia 85-87°C.
PL 205 532 B1
P r z y k ł a d 64
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanolu (1,32 g), 2-metylofenolu (865 mg), tributylofosfiny (1,21 g) i tetrahydrofuranu (30 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (1,51 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[4-(2-metylofenoksy)butylo]oksazol otrzymano jako kryształy (1,61 g, 96%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bezbarwne graniastosłupy. Temperatura topnienia 71-72°C.
P r z y k ł a d 65
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopentanolu (690 mg),
2-metylofenolu (432 mg), tributylofosfiny (607 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (757 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[5-(2-metylofenoksy)pentylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z eteru dietylowego-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (573 mg, 66%). Temperatura topnienia 61-62°C.
P r z y k ł a d 66
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazoloheksanolu (360 mg), 2-metylofenolu (216 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (5 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (504 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[6-(2-metylofenoksy)heksylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z eteru dietylowego-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (280 mg, 62%). Temperatura topnienia 70-71°C.
P r z y k ł a d 67
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg), 4-t-butylofenolu (300 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (370 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(4-t-butylofenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (93 mg, 21%). Temperatura topnienia 75-77°C.
P r z y k ł a d 68
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg), 2,4-dimetylofenolu (245 mg), tributylofosfiny (303 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (370 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2,4-dimetylofenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (168 mg, 39%). Temperatura topnienia 76-77°C.
P r z y k ł a d 69
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (1,00 g), 2-imidazolokarboksylanu etylu (990 mg), węglanu potasu (1,38 g) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i powstał y stały osad przesączono, osuszono na powietrzu i rekrystalizowano z acetonu-eteru izopropylowego z wytworzeniem 1-[4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-2-oksazolilo]imidazolo-2-karboksylanu etylu jako bladożółtych graniastosłupów (290 mg, 23%). Temperatura topnienia 90-91°C.
P r z y k ł a d 70
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (1,00 g), 2-izopropyloimidazolu (661 mg), węglanu potasu (830 mg) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano
PL 205 532 B1 w temperaturze 120-130°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (10 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-izopropylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazol otrzymano jako olej (333 mg, 28%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,39 (6H, d, J = 7 Hz), 2,24 (3H, s), 2,20-2,35 (2H, m), 3,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,70-3,85 (1H, m), 4,07 (2H, t, J = 7 Hz), 6,75-6,80 (1H, m), 6,80-6,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,05 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz).
P r z y k ł a d 71
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (1,00 g), 2-fenyloimidazolu (432 mg), węglanu potasu (1,38 g) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (10 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostał ość poddano kolumnowej chromatografii na ż elu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]-2-(2-fenylo-1-imidazolilo)oksazol otrzymano jako olej (512 mg, 39%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,90-2,10 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,03 (2H, t, J = 7 Hz), 3,88 (2H, t, J = 7 Hz), 6,65-6,75 (1H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 7,05-7,20 (2H, m), 7,25-7,60 (11H, m).
P r z y k ł a d 72
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (1,00 g), 3,5-dimetylopirazolu (1,00 g), węglanu potasu (1,38 g) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i powstały stały osad przesączono, osuszono na powietrzu i rekrystalizowano z acetonu-eteru izopropylowego z wytworzeniem 4-(4-chlorofenylo)-2-(3,5-dimetylo-1-pirazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu jako bladożółtych graniastosłupów (187 mg, 16%). Temperatura topnienia 103-104°C.
P r z y k ł a d 73
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg), fenolu (188 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-(3-fenoksypropylo)-oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z eteru dietylowego-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (130 mg, 33%). Temperatura topnienia 76-77°C.
P r z y k ł a d 74
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg), 2,3-dimetylofenolu (245 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (504 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2,3-dimetylofenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z eteru dietylowego-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (207 mg, 49%). Temperatura topnienia 102-104°C.
P r z y k ł a d 75
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg),
3,5-dimetylofenolu (245 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (504 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(3,5-dimetylofenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z eteru dietylowego-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (340 mg, 81%). Temperatura topnienia 96-97°C.
P r z y k ł a d 76
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg),
2,6-dimetylofenolu (245 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (504 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na
PL 205 532 B1 żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2,6-dimetylofenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (300 mg, 71%). Temperatura topnienia 114-115°C.
P r z y k ł a d 77
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg),
2-metylo-5-izopropylofenolu (300 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (504 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylo-5-izopropylofenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z eteru dietylowego-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (280 mg, 62%). Temperatura topnienia 90-91°C.
P r z y k ł a d 78
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg), 2-izopropylofenolu (272 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (504 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-izopropylofenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z eteru dietylowego-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (349 mg, 80%). Temperatura topnienia 83-84°C.
P r z y k ł a d 79
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg), 2-hydroksyindanu (268 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(5-indanyloksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazol otrzymano jako olej (418 mg, 96%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 2,00-2,20 (2H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,80-2,90 (4H, m), 3,15 (2H, t, J = 7 Hz), 4,02 (2H, t, J = 7 Hz), 6,60-6,70 (1H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2 Hz), 7,62 (2H, d, J =8,5 Hz).
P r z y k ł a d 80
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg),
1- hydroksytetraliny (296 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(5,6,-7,8-tetrahydro-1-naftoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (387 mg, 86%). Temperatura topnienia 125-126°C.
P r z y k ł a d 81
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg),
2- hydroksytetraliny (296 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoksy)propylo]oksazol otrzymano jako olej z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). (358 mg, 80%).
NMR (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (4H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 2,60-2,80 (4H, m), 2,77 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 7 Hz), 4,01 (2H, t, J = 7 Hz), 6,50-6,70 (2H, m), 6,90-7,00 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2 Hz), 7,62 (2H, d, J =8,5 Hz).
P r z y k ł a d 82
Do mieszaniny 4-(4-metoksyfenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanolu (655 mg), 2-metylofenolu (432 mg), tributylofosfiny (810 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (757 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez
PL 205 532 B1 godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 4-(4-metoksyfenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[4-(2-metylofenoksy)butylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z eteru dietylowego-heksanu dała bladożółte graniastosłupy (532 mg, 64%). Temperatura topnienia 59-60°C.
P r z y k ł a d 83
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (500 mg), 2-propyloimidazolu (1,10 g), węglanu potasu (1,38 g) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml), powstał y stały osad przesączono, osuszono na powietrzu i rekrystalizowano z acetonu-heksanu z wytworzeniem 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-2-(2-propylo-1-imidazolilo)oksazolu jako bladożółtych graniastosłupów (233 mg, 39%). Temperatura topnienia 89-90°C.
P r z y k ł a d 84
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]oksazolu (500 mg), 2-undecyloimidazolu (500 mg), węglanu potasu (1,38 g) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z eteru dietylowego-heksanu z wytworzeniem 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-2-(2-undecylo-1-imidazolilo)oksazolu jako bladożółtych graniastosłupów (100 mg, 13%). Temperatura topnienia 53-54°C.
P r z y k ł a d 85
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (500 mg), 2-imidazolopropionianu metylu (500 mg), węglanu potasu (690 mg) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 1-[4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]-2-oksazolilo]-2-imidazolopropionianu metylu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (350 mg, 53%). Temperatura topnienia 82-83°C.
P r z y k ł a d 86
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg),
3.4.5- trimetylofenolu (272 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(3,4,5-trimetylofenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (222 mg, 51%). Temperatura topnienia 75-76°C.
P r z y k ł a d 87
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg),
2.4.6- trimetylofenolu (273 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2,4,6-trimetylofenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (82 mg, 20%). Temperatura topnienia 110-111°C.
P r z y k ł a d 88
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg), 2,3-dimetoksyfenolu (308 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2,3-dimetoksyfenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). RekryPL 205 532 B1 stalizacja z acetonu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (359 mg, 79%). Temperatura topnienia 104-105°C.
P r z y k ł a d 89
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg), 3,4,5-trimetoksyfenolu (368 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy (346 mg, 71%). Temperatura topnienia 146-147°C.
P r z y k ł a d 90
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg),
2,6-dimetoksyfenolu (308 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2,6-dimetoksyfenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy (336 mg, 74%). Temperatura topnienia 83-84°C.
P r z y k ł a d 91
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (800 mg),
2- metylosulfanylofenolu (560 mg), tributylofosfiny (809 mg) i tetrahydrofuranu (20 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (800 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylosulfanylofenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy (664 mg, 60%). Temperatura topnienia 118-119°C.
P r z y k ł a d 92
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanol (953 mg),
3- (2-hydroksyfenylo)propionianu metylu (1,08 g), tributylofosfiny (1,21 g) i tetrahydrofuranu (20 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (1,20 g) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 3-[2-[3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propoksy]fenylo]propionianu metylu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etyluheksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy (1,05 g, 73%). Temperatura topnienia 91-92°C.
P r z y k ł a d 93
Do mieszaniny 3-[2-[3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propoksy]fenylo]propionianu metylu (400 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano stopniowo wodorek litowo-glinowy (40 mg) z chłodzeniem lodem, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Dekahydrat siarczanu sodu (400 mg) ostrożnie dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą przesączono. Pozostałość na bibule filtracyjnej przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono i heksan dodano do pozostałości z wytworzeniem kryształów 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-(3-hydroksypropylo)fenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu (264 mg, 65%). Rekrystalizacja z octanu etylu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy. Temperatura topnienia 119-120°C.
P r z y k ł a d 94
Do mieszaniny 3-[2-[3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propoksy]fenylo]propionianu metylu (400 mg), tetrahydrofuran (5 ml) i etanol (5 ml) dodano 5 ml 1N roztwór wodny wodorotlenku sodu i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i mieszaninę zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym. Powstały stały osad przesączono, przemyto wodą i osuszono na powietrzu z wytworzeniem surowych kryształów kwasu 3-[2-[3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propoksy]fenylo]propionowego. Rekrystalizacja z tetrahydrofuranu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (260 mg, 54%). Temperatura topnienia 184-185°C.
PL 205 532 B1
P r z y k ł a d 95
Do mieszaniny 2-amino-4-(4-chlorofenylo)-5-tiazolopropionianu metylu (6,00 g), bezwodnego chlorku miedziowego (4,03 g) i acetonitrylu (40 ml) dodano kroplami azotyn t-butylu (3,09 mg) z chłodzeniem wodą i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i żółty olej (3,16 g) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo). Ten olej rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml), do którego dodano kroplami wodorek diizobutyloglinu (1,0 M roztwór w heksanie, 25 ml) z mieszaniem w temperaturze -78°C. Temperaturę podniesiono następnie do -20°C, dodano dekahydrat siarczanu sodu (1,0 g) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej z mieszaniem i następnie przesączono. Przesącz zatężono z wytworzeniem 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-tiazolopropanolu jako olej (2,02 g, 70%).
NMR (CDCl3) δ: 1,80-2,00 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (2H, d, J =8, 5 Hz).
P r z y k ł a d 96
Do mieszaniny 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-tiazolopropanolu (1,90 g), 2-metylofenolu (1,30 g), tributylofosfiny (2,43 g) i tetrahydrofuranu (30 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (2,50 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym. Frakcję eluowaną octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo) zatężono z wytworzeniem żółtego oleju, który rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml). 2-metyloimidazol (1,64 g) i węglan potasu (2,76 g) dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą mieszano w temperaturze 120-130°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i powstały stały osad przesączono, osuszono na powietrzu i rekrystalizowano z acetonu-heksanu z wytworzeniem 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]tiazolu jako bladożółtych graniastosłupów (394 mg, 14%). Temperatura topnienia 112-113°C.
P r z y k ł a d 97
Mieszaninę 4-[4-(5-chloro-2-tienylo)-2-okso-4-oksazolin-5-ylo]butanianu etylu (12,5 g), tlenochlorku fosforu (24,5 g) i pirydyny (3,16 g) ogrzewano do 120-130°C i mieszano przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodu z wodą (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto kolejno 10% roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml) i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 2-chloro-4-(5-chloro-2-tienylo)-5-oksazolobutanianu etylu otrzymano jako żółty olej (5,79 g, 48%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1, 90-2,05 (2H, m), 2,29 (2H, t, J =7,0 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7 Hz), 4,04 (2H, q, J = 7 Hz), 6,79 (1H, d, J =4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 4 Hz).
P r z y k ł a d 98
Mieszaninę 2-chloro-4-(5-chloro-2-tienylo)-5-oksazolobutanianu etylu (4,34 g), 2-metyloimidazolu (3,54 g), węglanu potasu (5,97 g) i N,N-dimetyloformamidu (20 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę organiczną następnie zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanianu etylu (4,10 g, 83%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Rekrystalizacja z heksanu-octanu etylu dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 89-90°C.
P r z y k ł a d 99
4-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanianu etylu (1,80 g) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano stopniowo wodorek litowo-glinowy (210 mg) z chłodzeniem lodem. Powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Wodę (0,5 ml) ostrożnie dodano do mieszaniny reakcyjnej, powstałą mieszaninę przesączono i pozostałość na bibule filtracyjnej przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono z wytworzeniem kryształów 4-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanolu. Rekrystalizacja z heksanu-octanu etylu dała bladożółte graniastosłupy (497 mg, 31%). Temperatura topnienia 77-79°C.
PL 205 532 B1
P r z y k ł a d 100
Mieszaninę 4-[4-(4-fluorofenylo)-2-okso-4-oksazolin-5-ylo]butanianu etylu (7,00 g), tlenochlorku fosforu (14,7 g) i pirydyny (1,89 g) ogrzewano do 120-130°C i mieszano przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodu z wodą (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto kolejno 10% roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml) i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (100 ml), a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 2-chloro-4-(4-fluorofenylo)-5-oksazolobutanian etylu otrzymano jako żółty olej (4,23 g, 57%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1, 90-2,05 (2H, m), 2,39 (2H, t, J =7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,55-7,65 (2H, m).
P r z y k ł a d 101
2-chloro-4-(4-fluorofenylo)-5-oksazolobutanian etylu (3,11 g), 2-metyloimidazol (2,46 g), węglan potasu (4,15 g) i N,N-dimetyloformamid (25 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-fluorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanian etylu otrzymano jako olej (3,47 g, 57%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo). Przekształcenie w chlorowodorek i dalsza rekrystalizacja z heksanu-octanu etylu dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 140-145°C.
P r z y k ł a d 102
4-(4-fluorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanian etylu (2,31 g) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano stopniowo wodorek litowo-glinowy (269 mg) z chłodzeniem lodem. Powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Wodę (0,5 ml) ostrożnie dodano do mieszaniny reakcyjnej. Powstałą mieszaninę przesączono i pozostałość na bibule filtracyjnej przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono z wytworzeniem kryształów 4-(4-fluorofenylo)-2(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolobutanolu. Rekrystalizacja z octanu etylu dała bladożółte graniastosłupy (885 mg, 47%). Temperatura topnienia 97-98°C.
P r z y k ł a d 103
Do mieszaniny 2-(2-metylo-1-imidazolilo)-4-(4-trifluorometylofenylo)-5-oksazolopropanolu (700 mg), 2-metylofenolu (432 mg), tributylofosfiny (607 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (750 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]-4-(4-trifluorometylofenylo)oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (2:3, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bezbarwne graniastosłupy (591 mg, 67%). Temperatura topnienia 101-102°C.
P r z y k ł a d 104
Do mieszaniny 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (352 mg),
2- metylofenolu (216 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (450 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (2:3, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bezbarwne graniastosłupy (271 mg, 61%). Temperatura topnienia 116-117°C.
P r z y k ł a d 105
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (317 mg),
3- cyjanofenolu (238 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(3-cyjanofenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu (311 mg, 74%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (2:3, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-eteru izopropylowego dała bezbarwne graniastosłupy (200 mg, 47%). Temperatura topnienia 78-79°C.
PL 205 532 B1
P r z y k ł a d 106
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (317 mg),
4-cyjano-2-metoksyfenolu (300 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(4-cyjano-2-metoksyfenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu (413 mg, 92%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etyluheksanem (2:3, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-eteru izopropylowego dała bezbarwne graniastosłupy (313 mg, 70%). Temperatura topnienia 131-132°C.
P r z y k ł a d 107
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (317 mg), 4-fluoro-2-metylofenolu (190 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(4-fluoro-2-metylofenoksy)propylo]-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-oksazolu (303 mg, 71%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etyluheksanem (2:3, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-eteru izopropylowego dała bezbarwne graniastosłupy (202 mg, 47%). Temperatura topnienia 74-75°C.
P r z y k ł a d 108
Metanosulfonian 3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propylu (400 mg), 4-hydroksybenzylofosfonianu dietylu (365 mg), węglanu potasu (276 mg) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-[3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propyloksy]benzylofosfonian dietylu otrzymano jako żółty olej (526 mg, 97%) z frakcji eluowanej octanem etylu.
NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7 Hz), 2,15-2,30 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,09 (2H, d, J=21 Hz), 3,15 (2H, t, J=7 Hz), 3,9-4,1 (6H, m), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,15-7,25 (2H, m), 7,36 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,44 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz)
P r z y k ł a d 109
Metanosulfonian 3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propylu (400 mg), 2-chloro-6-metylofenol (285 mg), węglan potasu (276 mg) i N,N-dimetyloformamid (10 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę . Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Organiczną warstwę przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem kryształów 5-[3-(2-chloro-6-metylofenylo)propyloksy]-4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu (350 mg, 79%). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 115-116°C.
P r z y k ł a d 110
Metanosulfonian 3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propylu (400 mg), 4-hydroksyfenyloacetonitryl (200 mg), węglan potasu (276 mg) i N,N-dimetyloformamid (10 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 2-[4-[3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propyloksy]fenylo]acetonitryl otrzymano jako żółty olej (380 mg, 89%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (2:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 2,15-2,30 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,16 (2H, t, J=7 Hz), 4,03 (2H, t, J=6 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz).
P r z y k ł a d 111
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (318 mg), 5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenolu (409 mg), tributylofosfiny (405 mg) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (500 mg) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)PL 205 532 B1
-5-[3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloksy)propylo]oksazol otrzymano jako żółty olej (400 mg, 79%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,26 (12H. s), 1,67 (4H, s), 2,15-2,30 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=7 Hz), 4,03 (2H, t, J=6 Hz), 6,67 (1H, dd, J=3, 8,5 Hz), 6,80 (1H, d, J=3 Hz), 6,98 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,62 (2H, d, J= 8,5 Hz).
P r z y k ł a d 112
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (4,00 g), octanu (4-hydroksy-3-metylofenylu) (2,96 g), tributylofosfiny (3,64 g) i tetrahydrofuranu (50 ml) dodano stopniowo 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (3,75 g) w temperaturze pokojowej, i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy octanu [4-[3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propyloksy]-3-metylofenylu] (5,00 g, 85%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (2:3, objętościowo). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (4,60 g, 78%). Temperatura topnienia 99-100°C.
P r z y k ł a d 113
Mieszaninę octanu [4-[3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propyloksy]3-metylofenylu] (4,30 g), 37% chlorowodorek (3 ml) i metanolu (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono, i wylano do 10% roztworu wodnego wodorowęglanu sodu. Strącone kryształy przesączono, przemyto czystą wodą i osuszono na powietrzu z wytworzeniem kryształ ów 4-[3-[4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolilo]propyloksy]-3-metylofenolu (3,90 g, 99%). Rekrystalizacja z tetrahydrofuranu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy (2,56 g, 65%). Temperatura topnienia 175-176°C.
P r z y k ł a d 114
Mieszaninę 3-[2-okso-4-(4-trifluorometylofenylo)-4-oksazolin-5-ylo]propionianu metylu (3,90 g), tlenochlorku fosforu (11,5 g) i pirydyny (0,98 g) ogrzewano do 100-105°C i mieszano przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do ogrzewanej wody (100 ml) w temperaturze 30°C i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (100 ml), i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i 2-chloro-4-(4-trifluorometylofenylo)-5-oksazolopropionian metylu otrzymano jako żółty olej (2,66 g, 64%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 2,77 (2H, t, J=7 Hz), 3,24 (2H, t, J=7 Hz), 3,70 (3H, S), 7,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,5 Hz).
P r z y k ł a d 115
Mieszaninę 3-[4-(3,4-dichlorofenylo)-2-okso-4-oksazolin-5-ylo]propionianu metylu (9,0 g), tlenochlorku fosforu (26,2 g) i pirydyny (2,25 g) ogrzewano do 100-105°C i mieszano przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do ogrzewanej wody (100 ml) w temperaturze 30°C i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (100 ml), i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 2-chloro-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-oksazolopropionian metylu otrzymano jako żółty olej (5,00 g, 52%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 2,76 (2H, t, J=7 Hz), 3,20 (2H, t, J=7 Hz), 3,70 (3H, S), 7,49 (2H, d, J=1 Hz), 7,79 (1H, d, J=1 Hz).
P r z y k ł a d 116
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-trifluorometylofenylo)-5-oksazolopropionianu metylu (1,33 g), 2-metyloimidazolu (1,33 g), węglanu potasu (2,00 g), i N-metylopirolidonu (10 ml) mieszano w temperaturze 110°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodu z wodą (100 ml). Strącone kryształy przesączono, przemyto wodą i osuszono na powietrzu z wytworzeniem kryształów 2-(2-metylo-1-imidazolilo)-4-(4-trifluorometylofenylo)-5-oksazolopropionianu metylu. Rekrystalizacja z octanu etyluheksanu dała bladożółte graniastosłupy (1,07 g, 71%). Temperatura topnienia 94-95°C.
P r z y k ł a d 117
Mieszaninę 2-chloro-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-oksazolopropionianu metylu (1,00 g), 2-metyloimidazolu (0,82 g), węglanu potasu (0,69 g) i N,N-dimetyloformamidu (20 ml) mieszano w temperaturze 120°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodu z wodą (100 ml). Strącone kryształy przesączono, przemyto kolejno wodą i eterem izopropylowym, i osuszono na powietrzu
PL 205 532 B1 z wytworzeniem kryształów 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropionianu metylu. Rekrystalizacja z octanu etylu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy (0,82 g, 72%). Temperatura topnienia 116-117°C.
P r z y k ł a d 118
2-(2-metylo-1-imidazolilo)-4-(4-trifluorometylofenylo)-5-oksazolopropionian metylu (1,00 g) rozpuszczono w toluenie (15 ml). Do otrzymanego roztworu dodano kroplami mieszaninę 70% toluenowego roztworu (1,20 g) dihydrobis(2-metoksyetoksy)glinianu sodu i toluen (5 ml) w temperaturze 0°C, i mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej ostrożnie dodano 10% roztwór wodny seskwihydratu (+)-winianu sodowo-potasowego (50 ml), który mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Strącone kryształy przesączono, przemyto kolejno 10% roztworem wodnym seskwihydratu (+)-winianu sodowo-potasowego, czystą wodą, i eterem izopropylowym i osuszono na powietrzu z wytworzeniem kryształów 2-(2-metylo-1-imidazolilo)-4-(4-trifluorometylofenylo)-5-oksazolopropanolu (0,75 g, 81%). Rekrystalizacja z octanu etylu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 127-129°C.
P r z y k ł a d 119
4-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropionian metylu (0,67 g) rozpuszczono w toluenie (5 ml). Do otrzymanego roztworu dodano kroplami mieszaninę 70% toluenowego roztworu (0,81 g) dihydrobis(2-metoksyetoksy)glinianu sodu i toluenu (5 ml) w temperaturze 0°C, i mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej ostrożnie dodano 10% roztwór wodny seskwihydratu (+)-winianu sodowo-potasowego (50 ml), który mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Strącone kryształy przesączono, przemyto kolejno 10% roztworem wodnym seskwihydratu (+)-winianu sodowo-potasowego, czystą wodą i eterem izopropylowym, i osuszono na powietrzu z wytworzeniem kryształów 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-oksazolopropanolu (0,46 g, 74%). Rekrystalizacja z acetonu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 140-141°C.
P r z y k ł a d 120
Do mieszaniny 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-(3-(2-metylofenoksy)propylo)oksazolu (1,0 g) i acetonu (10 ml), dodano stężony chlorowodorek (0,3 ml), i odstawiono w temperaturze pokojowej. Strącone kryształy przesączono (0,97 g). Rekrystalizacja z etanolu dała chlorowodorek 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-(3-(2-metylofenoksy)propylo)oksazol.
Analiza elementarna (dla C23H22ClN3O^HCl^1/3H2O)
Obliczone: C, 61,35; H, 5,30; N, 9,33
Znalezione: C, 61,61; H, 5,24; N, 9,37
NMR (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,25 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,08 (2T, t, J=5,2 Hz), 6,76 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,88 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,13 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,37-7,43 (3H, m), 7,52-7,61 (3H, m).
P r z y k ł a d 121
Do mieszaniny 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-oksazolopropanolu (40,7 g), 2-metylofenolu (21,6 g), tributylofosfiny (40,4 g) i tetrahydrofuranu (300 ml) dodano stopniowo 1,1'(azodikarbonylo)dipiperydynę (50,4 g) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez godzinę. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałe ciało stałe przemyto octanem etylu. Przesącz i popłuczyny połączono i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i kryształy 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)]oksazolu (38,5 g, 71%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:6, objętościowo). Rekrystalizacja z octanu etylu-heksanu dała bezbarwne graniastosłupy. Temperatura topnienia 74-75°C.
P r z y k ł a d 122
Mieszaninę 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (30,0 g), 2-metyloimidazolu (20,6 g), węglanu potasu (34,6 g), i N,N-dimetyloformamidu (50 ml) mieszano w temperaturze 125°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodu z wodą (500 ml). Strącone kryształy przesączono, przemyto kolejno wodą i eterem izopropylowym, i osuszono na powietrzu z wytworzeniem surowych kryształów 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (34,5 g).
W taki sam sposób, surowe kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (27,0 g) otrzymano z 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (14,0 g). Podobną reakcję prowadzono ponownie z wytworzeniem surowych
PL 205 532 B1 kryształów 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (17,0 g) z 2-chloro-4-(4-chlorofenylo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (14,0 g).
Surowe kryształy 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu (łącznie 78,5 g) otrzymane w tych trzech reakcjach poddano rekrystalizacji trzy razy, raz z acetonu-heksanu, dwukrotnie z acetonu-eteru izopropylowego z wytworzeniem 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu jako bezbarwnych graniastosłupów (53,0 g, łączna wydajność 66%). Temperatura topnienia 111-112°C.
Wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej niniejszych kryształów, który określono stosując proszkowy dyfraktometr rentgenowski typu RINT Ultima+2100 (produkt Rigakudenki) i stosując jako źródło promieniowania Cu-K α (napięcie 40 kV, prąd elektryczny 50 mA), pokazano na fig. 1. Dane proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej (główne piki)
Kąt dyfrakcji 29 θ (°) Odstęp d (angstremy)
12,3 7,21
13,4 6,62
18,0 4,93
21,2 4,18
25,8 3,45
26,5 3,36
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
Do mieszaniny 2-chlorotiofenu (36,0 g) i chlorku estru monoetylowego kwasu adypinowego (36,9 g) dodano stopniowo chlorek glinu (50,8 g) z mieszaniem z chłodzeniem lodem, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodu z wodą (1 l) i ekstrahowano eterem dietylowym (200 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto 10% roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (200 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 6-(5-chloro-2-tienylo)-6-oksoheksanianu etylu jako oleju (52,5 g, ilościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,90 (4H, m), 2,55-2,80 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m),
4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 6,96 (1H, d, J =4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 4 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2
6-(5-chloro-2-tienylo)-6-oksoheksanian etylu (50,0 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml), do którego dodano kroplami brom (24,5 g) z mieszaniem w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, następnie ostrożnie dodano 10% roztwór wodny siarczynu sodu do zaniku czerwonego zabarwienia bromu, i ekstrahowano eterem dietylowym (200 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto 10% roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 5-bromo-6-(5-chloro-2-tienylo)-6-oksoheksanianu etylu jako oleju (64,4 g, > 99%).
NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55-2,00 (4H, m), 2,00-2,30 (2H, m), 2,39 (2H, t, J=7 Hz), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 6/8 Hz), 6,99 (1H, d, J =4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 4 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3
Mieszaninę 5-bromo-6-(5-chloro-2-tienylo)-6-oksoheksanianu etylu (64,4 g), mrówczanu sodu (60,0 g) i metanolu (150 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (500 ml) i przemyto wodą (200 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 6-(5-chloro-2-tienylo)-5-hydroksy-6-oksoheksanian etylu otrzymano jako żółty olej (21,6 g, 41%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55-2,05 (4H, m), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (1H, d, J = 6 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,81 (1H, bs), 7,01 (1H, d, J =4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4
Do mieszaniny 6-(5-chloro-2-tienylo)-5-hydroksy-6-oksoheksanianu etylu (21,6 g), pirydyny (6,4 g) i tetrahydrofuranu (100 ml) dodano kroplami chlorowęglan fenylu (12,7 g) z mieszaniem z chł odzeniem lodem. Po mieszaniu powstał ej mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono octanem etylu (400 ml) i przemyto wodą (200 ml). War40
PL 205 532 B1 stwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem
6-(5-chloro-2-tienylo)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanianu etylu jako żółtego oleju (30,5 g, ilościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,85-2,00 (4H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,56 (1H, t, J = 6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 4 Hz), 7,15-7,45 (5H, m), 7,70 (1H, d, J = 4 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5
Mieszaninę 6-(5-chloro-2-tienylo)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanianu etylu (30,5 g), octanu amonu (28,6 g) i kwasu octowego (100 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml wody, i powstały stały osad zebrano, przemyto wodą i eterem izopropylowym i osuszono na powietrzu z wytworzeniem kryształów 4-[4-(5-chloro-2-tienylo)-2-okso-4-oksazolin-5-ylo]butanianu etylu (13,6 g, 58%). Rekrystalizacja z acetonu-eteru izopropylowego dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 95-96°C.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6
Do mieszaniny fluorobenzenu (37,3 g) i chlorku estru monoetylowego kwasu adypinowego (18,0 g) dodano stopniowo chlorek glinu (26,6 g) z mieszaniem z chłodzeniem lodem, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodu z wodą (500 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (200 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto 10% roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (200 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 6-(4-fluorofenylo)-6-oksoheksanianu etylu jako oleju (14,1 g, 57%).
NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6-1,9 (4H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m),
4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 7,05-7,15 (1H, m), 8,00-8,10 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7
6-(4-fluorofenylo)-6-oksoheksanian etylu (14,0 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i dodano kroplami brom (8,87 g) z mieszaniem w temperaturze pokojowej. Po godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej ostroż nie dodano 10% roztwór wodny siarczynu sodu do zaniku czerwonego zabarwienia bromu, i mieszaninę ekstrahowano następnie eterem dietylowym (100 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto 10% roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 5-bromo-6-(4-fluorofenylo)-6-oksoheksanianu etylu jako oleju (17,6 g, ilościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6-1,9 (2H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz),
4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 6/8 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 8,0-8,1 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8
Mieszaninę 5-bromo-6-(4-fluorofenylo)-6-oksoheksanianu etylu (17,6 g), mrówczanu sodu (16,9 g) i metanolu (150 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (500 ml) i przemyto wodą (200 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 6-(4-fluorofenylo)-5-hydroksy-6-oksoheksanian etylu otrzymano jako żółty olej (13,8 g, 96%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5-2,0 (4H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 3,64 (1H, ns), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 3/8 Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,9-8,1 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9
Do mieszaniny 6-(4-fluorofenylo)-5-hydroksy-6-oksoheksanianu etylu (13,5 g), pirydyny (4,40 g) i tetrahydrofuranu (100 ml) dodano kroplami chlorowę glan fenylu (8,67 g) z mieszaniem z chł odzeniem lodem. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Tę mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono octanem etylu (400 ml) i przemyto wodą (200 ml). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 6-(4-fluorofenylo)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanianu etylu jako żółtego oleju (18,1 g, 93%).
NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8-2,0 (4H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5/8 Hz), 7,1-7,4 (7H, m), 7,9-8,1 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10
Mieszaninę 6-(4-fluorofenylo)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanianu etylu (18,0 g), octanu amonu (17,8 g) i kwasu octowego (100 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (200 ml x 2) i ekstrakt przemyto wodą (200 ml). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 4-[4-(4-fluoroPL 205 532 B1 fenylo)-2-okso-4-oksazolin-5-ylo]butanian etylu otrzymano jako olej (7,67 g, 56%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,9-2,1 (2H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 10,30 (1H, bs).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11
Do mieszaniny 1-fluoronaftalenu (20,0 g) i chlorku estru monoetylowego kwasu adypinowego (27,5 g) dodano stopniowo chlorek glinu (38,5 g) z mieszaniem z chłodzeniem lodem i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodu z wodą (500 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (200 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto 10% roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (200 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 6-(4-fluoro-1-naftylo)-6-oksoheksanianu etylu jako oleju (27,7 g, 67%).
NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (4H, m), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 7,15 (1H, dd, J =8/10 Hz), 7,55-7,65 (2H, m), 7,89 (1H, dd, J = 5/8 Hz), 8,1-8,2 (2H, m), 8,5-8,6 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12
6-(4-fluoro-1-naftylo)-6-oksoheksanian etylu (27,7 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i dodano kroplami brom (14,6 g) z mieszaniem w temperaturze pokojowej. Po godzinie mieszania w temperaturze pokojowej ostrożnie dodano 10% roztwór wodny siarczynu sodu do zaniku czerwonego zabarwienia bromu, i ekstrahowano eterem dietylowym (300 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto 10% roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i zatężono z wytworzeniem 5-bromo-6-(4-fluoro-1-naftylo)-6-oksoheksanianu etylu jako oleju (34,9 g, ilościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (4H, m), 2,42 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 6/8 Hz), 7,15 (1H, dd, J =8/10 Hz), 7,60-7,80 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 5/8 Hz), 8,1-8,2 (1H, m), 8,5-8,6 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13
Mieszaninę 5-bromo-6-(4-fluoro-1-naftylo)-6-oksoheksanianu etylu (34,3 g), mrówczanu sodu (34,0 g) i metanolu (150 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (500 ml) i przemyto wodą (200 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym i 6-(4-fluoro-1-naftylo)-5-hydroksy-6-oksoheksanian etylu otrzymano jako żółty olej (19,0 g, 65%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5-2,0 (4H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 3,89 (1H, d, J = 6 Hz), 4,00 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 (1H, dd, J =8/10Hz), 7,6-7,8 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 5/8 Hz), 8,1-8,2 (1H, m), 8,5-8,6 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 14
Do mieszaniny 6-(4-fluoro-1-naftylo)-5-hydroksy-6-oksoheksanianu etylu (19,0 g), pirydyny (5,50 g) i tetrahydrofuranu (100 ml) dodano kroplami chlorowęglan fenylu (10,8 g) z mieszaniem z chłodzeniem lodem. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono octanem etylu (400 ml) i przemyto wodą (200 ml). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 6-(4-fluoro-1-naftylo)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanianu etylu jako żółtego oleju (26,3 g, 96%).
NMR (CDCl3) δ: 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8-2,0 (4H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,86 (1H, t, J =6 Hz), 7,25-7,35 (4H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,60-7,70 (2H, m), 7,98 (1H, dd, J =5/8 Hz), 8,15-8,20 (1H, m), 8,50-8,55 (1H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 15
Mieszaninę 6-(4-fluoro-1-naftylo)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanianu etylu (18,0 g), octanu amonu (17,8 g) i kwasu octowego (100 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (200 ml x 2), i ekstrakt przemyto wodą (200 ml). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i kryształy 4-[4-(4-fluoro-1-naftylo)-2-okso-4-oksazolin-5-ylo]butanianu etylu (3,64 g, 18%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (2:3, objętościowo). Rekrystalizacja z heksanu-octanu etylu dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 70-73°C. Kryształy 5-[4-(4-fluoro-1-naftylo)-2-okso-4-oksazolin-4-ylo]butanianu etylu (4,09 g, 18%) otrzymano z frakcji eluowanej octanem etylu42
PL 205 532 B1 heksanem (3:2, objętościowo). Rekrystalizacja z heksanu-octanu etylu dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 77-79°C.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16
Mieszaninę 4-[5-(4-fluoro-1-naftylo)-2-okso-4-oksazolin-4-ylo]butanianu etylu (3,09 g), tlenochlorku fosforu (6,00 g) i pirydyny (0,80 g) ogrzewano do 120-130°C i mieszano przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml lodu z wodą i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto kolejno 10% roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (50 ml) i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (50 ml), i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i 2-chloro-5-(4-fluoro-1-naftylo)-4-oksazolobutanian etylu otrzymano jako żółty olej (903 mg, 28%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:4, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 1,9-2,05 (2H, m), 2,29 (2H, t, J =7 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7 Hz), 3,99 (2H, q, J = 7 Hz), 7,21 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7,47 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 17
Mieszaninę 2-chloro-5-(4-fluoro-1-naftylo)-4-oksazolobutanianu etylu (700 mg), 2-metyloimidazolu (821 mg), węglanu potasu (1,38 g) i N,N-dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w temperaturze 120-130°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, i 5-(4-fluoro-1-naftylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-4-oksazolobutanian etylu otrzymano jako olej (675 mg, 77%) z frakcji eluowanej octanem etylu-heksanem (1:1, objętościowo).
NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95-2,1 (2H, m), 2,32 (2H, t, J =7 Hz), 2,78 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,02 (2H, q, J = 7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2 Hz), 7,20 (1H, dd, J =8/10 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 6/8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2 Hz), 7,55-7,65 (2H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,15-8,2 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 18
5-(4-fluoro-1-naftylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-4-oksazolobutanian etylu (401 mg) rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano stopniowo wodorek litowo-glinowy (50 mg) z chłodzeniem lodem, i mieszaninę mieszano przez godzinę. Wodę (0,1 ml) ostrożnie dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą przesączono. Pozostałość na bibule filtracyjnej przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono z wytworzeniem kryształów 5-(4-fluoro-1-naftylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-4-oksazolobutanolu. Rekrystalizacja z acetonu-eteru dietylowego dała bezbarwne graniastosłupy (294 mg, 82%). Temperatura topnienia 107-109°C.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 19
Mieszaninę 2-bromo-4'-trifluorometyloacetofenonu (40,0 g), mrówczanu sodu (40,0 g) i metanolu (200 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wylano do wody (500 ml). Strącone kryształy przesączono, przemyto wodą i osuszono na powietrzu z wytworzeniem kryształów 2-hydroksy-4'-trifluorometyloacetofenonu (24,5 g, 80%). Temperatura topnienia 112-114°C.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 20
Do mieszaniny 2-hydroksy-4'-trifluorometyloacetofenonu (24,0 g), pirydyny (10,3 g) i tetrahydrofuranu (200 ml) dodano kroplami chlorowęglan fenylu (20,4 g) z chłodzeniem lodem, i mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono, wylano do wody (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano krystalizacji dodając eter izopropylowy (100 ml) z wytworzeniem kryształów węglanu 2-okso-2-(4-trifluorometylofenylo)etylowofenylowego (18,9 g, 53%). Temperatura topnienia 134-135°C.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 21
Mieszaninę węglanu 2-okso-2-(4-trifluorometylofenylo)etylowo-fenylowego (18,0 g), octanu amonu (20 g) i kwasu octowego (100 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wylano do lodu z wodą (200 ml). Stałe osady przesączono, przemyto wodą i osuszono na powietrzu z wytworzeniem kryształów 4-(4-trifluorometylofenylo)-2-oksazolonu (10,8 g, 85%). Temperatura topnienia z rozkładem 250°C lub więcej.
PL 205 532 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 22
Mieszaninę 4-(4-trifluorometylofenylo)-2-oksazolonu (10,8 g), akrylanu metylu (8,10 g), kompleksu trifluorku boru z eterem dietylowym (6,86 g) i toluenu (50 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wylano do lodu z wodą (200 ml). Stałe osady przesączono, przemyto wodą i osuszono na powietrzu. Rekrystalizacja z alkoholu izopropylowego-eteru izopropylowego dała 3-[2-okso-4-(4-trifluorometylofenylo)-4-oksazolin-5-ylo]propionian jako bladożółte graniastosłupy (4,00 g, 27%). Temperatura topnienia 156-157°C.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 23
Mieszaninę 2-bromo-3',4'-dichloroacetofenonu (78,0 g), mrówczanu sodu (68,0 g) i metanolu (300 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wylano do wody (1 l). Stał e osady przes ą czono, przemyto wodą i nastę pnie eterem izopropylowym i osuszono na powietrzu. Pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem kryształów 2-hydroksy-3',4'-dichloroacetofenonu (25,0 g, 42%). Rekrystalizacja z octanu etylu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 115-118°C.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 24
Mieszaninę 2-hydroksy-3',4'-dichloroacetofenonu (10,3 g), cyjanku potasu (8,1 g) i 2-propanolu (100 ml) ogrzewano do 50°C, i dodano stopniowo kroplami kwas octowy (6,0 g) i mieszano w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wylano do lodu z wodą (200 ml). Stałe osady przesączono, przemyto wodą i osuszono na powietrzu z wytworzeniem kryształów 4-(3',4'-dichlorofenylo)-2-oksazolonu (6,0 g, 52%). Rekrystalizacja z tetrahydrofuranu-heksanu dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 262-263°C.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 25
Mieszaninę 4-(3',4'-dichlorofenylo)-2-oksazolonu (8,9 g), akrylanu metylu (13,2 g), kompleksu trifluorku boru z eterem dietylowym (8,5 g) i toluenu (100 ml) mieszano z ogrzewaniem pod refluksem przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wylano do lodu z wodą (500 ml). Stałe osady przesączono, przemyto wodą i osuszono na powietrzu z wytworzeniem kryształów 3-[2-okso-4-(3',4'-dichlorofenylo)-4-oksazolin-5-ylo]propionianu metylu (9,0 g, 75%). Rekrystalizacja z octanu etyluheksanu dała bladożółte graniastosłupy. Temperatura topnienia 129-130°C.
Przydatność przemysłowa
Preparat według wynalazku wykazuje aktywność sprzyjania wytwarzaniu/sekrecji neurotrofiny i niską toksyczność i można go stosować , np. jako środek zapobiegawczy/leczniczy na obwodową neuropatię (np. cukrzycową neuropatię, neuropatię indukowaną leczeniem raka), środek zapobiegawczy/leczniczy na cukrzycową kardiomiopatię, środek zapobiegawczy/leczniczy na uszkodzenie nerwu obwodowego, środek zapobiegawczy/leczniczy na uszkodzenie nerwu kręgowego, środek zapobiegawczy/leczniczy na stwardnienie zanikowe boczne (ALS), środek zapobiegawczy/leczniczy na stwardnienie rozsiane, środek zapobiegawczy/leczniczy na choroby niedokrwienia mózgu, środek zapobiegawczy/leczniczy na starczą demencję typu Alzheimera, środek zapobiegawczy/leczniczy na chorobę Parkinsona lub plą-sawicę Huntingtona, środek zapobiegawczy/leczniczy na depresję, środkiem zapobiegawczym/leczniczym na zapalną chorobę jelit, środek łagodzący przewlekły ból, środek łagodzący obwodową neuropatię, lub środek łagodzący mózgowe zaburzenie metaboliczne.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna oksazolu o wzorze:
    1 w którym R1 oznacza (1) atom halogenu, (2) zawierającą azot 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 3 atomów azotu jako atomów stanowiących pierścień poza atomami węgla, i grupę skondensowanych pierścieni złożoną z zawierającej azot 5- lub 6-członowej grupy heterocyklicznej zawierającej 1 do 2 atomów azotu jako atomów stanowiących pierścień poza atomami węgla i pierścienia benzenowego,
    PL 205 532 B1 gdzie zawierająca azot 5- lub 6-członowa grupa heterocykliczna i grupa skondensowanych pierścieni może być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (i) alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1 do 15 atomów węgla, (ii) grupę C6-14-arylową, i (iii) grupę karboksylową, która może być zestryfikowana przez grupę C1-6-alkilową;
    gdzie powyższe podstawniki (i) do (iii) mogą posiadać 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (a) grupę karboksylową, i (b) grupę hydroksylową, (3) grupę C1-10-alkilosulfanylową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, (4) heteroarylową grupę sulfanylową wybraną spośród pirydylosulfanylu, imidazolilosulfanylu i pirymidynylosulfanylu, lub (5) grupę aminową, która może być ewentualnie mono- lub di-podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy zawierającej (i) grupę C1-10-alkilową, która może być podstawiona hydroksylem, i (ii) grupę C7-10-aralkilową;
    Ab oznacza grupę C6-14-aryloksylową, która jest podstawiona grupą C1-4-alkilową i może być ponadto podstawiona przez atom halogenu, grupę C1-4-alkoksylową, grupę C1-4-alkilową, hydroksyl lub grupę C1-6-alkilokarbonyloksylową;
    B oznacza grup ę C6-14-arylową lub tienylową , z których każ da moż e być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z atomu halogenu, grupy C1-6-alkoksylowej i grupy C1-6-alkilowej, które mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów halogenu; i
    Y oznacza nasyconą prostołańcuchową lub rozgałęzioną dwuwartościową alifatyczną grupę węglowodorową posiadającą 1 do 7 atomów węgla, lub jej sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Ab oznacza grupę C6-14-aryloksylową, która jest podstawiona grupą C1-4-alkilową.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza zawierającą azot 5-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 3 atomów azotu jako atomów stanowiących pierścień poza atomami węgla, która może być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (i) alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1 do 15 atomów węgla, (ii) grupę C6-14-arylową, i (iii) grupę karboksylową, która może być zestryfikowana przez grupę C1-6-alkilową;
    gdzie powyższe podstawniki (i) do (iii) mogą posiadać 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (a) grupę karboksylową, i (b) grupę hydroksylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę imidazolilową, która może być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej
    i) alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1 do 15 atomów węgla, (ii) grupę C6-14-arylową, i (iii) grupę karboksylową, która może być zestryfikowana przez grupę C1-6-alkilową;
    gdzie powyższe podstawniki (i) do (iii) mogą posiadać 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (a) grupę karboksylową, i (b) grupę hydroksylową.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że R1 oznacza grupę imidazolilową, która może być ewentualnie podstawiona C1-10-alkilem.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że B oznacza grupę fenylową, która może być ewentualnie podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi z atomu halogenu, grupy C1-6-alkoksylowej i grupy C1-6-alkilowej, które mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów halogenu.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że B oznacza grupę fenylową, która może być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 atomów halogenu.
    PL 205 532 B1
  8. 8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że Y oznacza nasyconą prostołańcuchową lub rozgałęzioną dwuwartościową alifatyczną grupę C1-4-węglowodorową.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje pochodną oksazolu lub jego sól zdefiniowaną w zastrz. 1.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jest środkiem sprzyjającym wytwarzaniu/sekrecji neurotrofiny.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jest środkiem zapobiegawczym/leczniczym na neuropatię.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jest środkiem zapobiegawczym/leczniczym na obwodową neuropatię.
  13. 13. 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazol lub jego sól.
  14. 14. Kryształ 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(2-metylofenoksy)propylo]oksazolu lub jego soli.
  15. 15. 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(3-metylofenoksy)propylo]oksazol lub jego sól.
  16. 16. Kryształ 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-[3-(3-metylofenoksy)propylo]oksazolu lub jego soli.
  17. 17. 5-[3-(4-chloro-2-metylofenoksy)propylo]-4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazol lub jego sól.
  18. 18. Kryształ 5-[3-(4-chloro-2-metylofenoksy)propylo]-4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)oksazolu lub jego soli.
  19. 19. Zastosowanie pochodnej oksazolu o wzorze w którym R1, Ab, B i Y są zdefiniowane w zastrz. 1, lub jej soli, do wytwarzania środka sprzyjającego wytwarzaniu/sekrecji neurotrofiny.
  20. 20. Zastosowanie pochodnej oksazolu o wzorze:
    w którym R1, Ab, B i Y są zdefiniowane w zastrz. 1, lub jej soli, do wytwarzania farmaceutycznego preparatu do zapobiegania lub leczenia neuropatii.
PL354333A 1999-08-25 2000-08-24 Pochodna oksazolu, kompozycja zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej PL205532B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23891799 1999-08-25
PCT/JP2000/005681 WO2001014372A2 (en) 1999-08-25 2000-08-24 Oxazole and thiazole derivatives as neurotrophin production/secretion promoting agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354333A1 PL354333A1 (pl) 2004-01-12
PL205532B1 true PL205532B1 (pl) 2010-04-30

Family

ID=17037204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354333A PL205532B1 (pl) 1999-08-25 2000-08-24 Pochodna oksazolu, kompozycja zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6605629B1 (pl)
EP (1) EP1206472B1 (pl)
JP (2) JP3558588B2 (pl)
KR (3) KR100486331B1 (pl)
CN (1) CN1291985C (pl)
AR (1) AR035016A1 (pl)
AT (1) ATE251156T1 (pl)
AU (1) AU780307B2 (pl)
BR (1) BR0013493B1 (pl)
CA (1) CA2382355C (pl)
CZ (1) CZ303101B6 (pl)
DE (1) DE60005695T2 (pl)
DK (1) DK1206472T3 (pl)
ES (1) ES2206292T3 (pl)
HK (1) HK1044762B (pl)
HU (1) HU228507B1 (pl)
IL (2) IL148020A0 (pl)
MX (1) MXPA01013453A (pl)
MY (1) MY128113A (pl)
NO (1) NO322499B1 (pl)
PE (1) PE20010527A1 (pl)
PL (1) PL205532B1 (pl)
PT (1) PT1206472E (pl)
RU (1) RU2260003C2 (pl)
SI (1) SI1206472T1 (pl)
SK (1) SK285938B6 (pl)
TW (1) TWI268929B (pl)
WO (1) WO2001014372A2 (pl)
ZA (1) ZA200201044B (pl)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
CA2443325C (en) 2001-04-04 2011-06-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
WO2002080936A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
EP1407770B1 (en) * 2001-06-26 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tgf-beta superfamily production/secretion promoter
WO2003057215A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Accelerateur de production/secretion de facteur neurotrophique
GB0203412D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Pharmagene Lab Ltd 5-HT 2B receptor antagonists
AU2003211385A1 (en) 2002-02-28 2003-09-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds
AU2003213351A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vdac regulator
JP4484439B2 (ja) * 2002-03-14 2010-06-16 国立大学法人東京工業大学 Ｖｄａｃ調節剤
PE20040609A1 (es) 2002-11-01 2004-10-29 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterociclicos aromaticos como promotores de un factor neurotrofico
US7960369B2 (en) 2002-11-08 2011-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
EP1641440B1 (en) * 2003-06-25 2010-06-23 Novartis AG Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
MXPA06001916A (es) * 2003-08-20 2006-05-17 Lilly Co Eli Compuestos, metodos y formulaciones para el suministro oral de un compuesto peptidico similar a glucagona (glp)-i o un peptido agonista del receptor de melanocortina 4 (mc4).
DE602004004156T2 (de) * 2003-08-20 2007-10-11 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagon like peptide (glp)-1-verbindung oder eines am melanocortin-4-rezeptor (mc4) als agonist wirkenden peptids
TWI339586B (en) 2003-10-31 2011-04-01 Takeda Chemical Industries Ltd Solid preparation comprising pioglitazone or salt thereof,glimpiride and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
DK1700856T3 (en) * 2003-12-26 2015-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd thiazole
WO2005075470A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Thiazole compounds
JP2007522204A (ja) * 2004-02-11 2007-08-09 ペインセプター ファーマ コーポレーション ニューロトロフィンが媒介する活性を調節する方法
WO2005095338A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2005097113A2 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists
JP5094394B2 (ja) 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US7989445B2 (en) 2005-04-28 2011-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidone compound
US20090208584A1 (en) 2005-06-09 2009-08-20 Tomohiro Yoshinari Solid preparation
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
PL1931350T5 (pl) 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
BRPI0620718A2 (pt) 2005-10-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose
CA2648748A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
RS52307B (en) 2006-06-27 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited CONDENSED CYCLIC UNITS
EP2058309A4 (en) 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
JP5306818B2 (ja) 2006-10-18 2013-10-02 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US7652133B2 (en) 2006-10-19 2010-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole compound
EP2074117A2 (en) 2006-11-24 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
US7638541B2 (en) * 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
JPWO2008090944A1 (ja) 2007-01-25 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 スピロ環化合物
US20100016396A1 (en) 2007-01-29 2010-01-21 Hiroshi Imoto Pyrazole compound
JPWO2008102749A1 (ja) 2007-02-20 2010-05-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物
WO2009015917A2 (en) * 2007-05-14 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk
EP2151440A4 (en) 2007-05-21 2010-10-20 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound and its use
TW200914006A (en) 2007-07-12 2009-04-01 Takeda Pharmaceutical Coated preparation
MY159203A (en) 2007-07-19 2016-12-30 Takeda Pharmaceuticals Co Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
AU2008279447A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the RUP3 or GPR119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
EP2457567B1 (en) 2007-09-19 2015-12-30 Nagoya Industrial Science Research Institute Agent having neurotrophic factor-like activity
EP2202223B1 (en) 2007-10-18 2017-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent
JP5450083B2 (ja) 2007-11-01 2014-03-26 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EA201200829A1 (ru) 2008-01-10 2012-11-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Состав капсулы
AU2009220615B2 (en) 2008-03-05 2013-12-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP2261213A1 (en) 2008-04-01 2010-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2009123316A1 (ja) 2008-04-04 2009-10-08 武田薬品工業株式会社 複素環誘導体及びその用途
EP2266983B1 (en) 2008-04-16 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
CN102112440A (zh) 2008-05-30 2011-06-29 武田药品工业株式会社 杂环化合物
US20110136788A1 (en) 2008-08-07 2011-06-09 Minoru Maruyama Therapeutic agent for irritable bowel syndrome
UY32126A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica sólida
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
JPWO2010076884A1 (ja) 2008-12-29 2012-06-21 武田薬品工業株式会社 新規縮合環化合物およびその用途
AR075158A1 (es) 2009-01-27 2011-03-16 Takeda Pharmaceutical Derivados de pirrolopirimidinas, composiciones farmaceuticas y usos.
BRPI1013763A2 (pt) 2009-04-16 2015-08-25 Takeda Pharmaceutical Composto ou sal do mesmo, prodroga, composição farmacêutica, agente diminuidor da proteína de ligação de retinol 4, agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes, e, uso de um composto
JP2010254623A (ja) 2009-04-24 2010-11-11 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾオキサジノン化合物の結晶
US20100307042A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Michael Brent Jarboe Modular firearm stock system
US20120172351A1 (en) 2009-06-09 2012-07-05 Nobuyuki Negoro Novel fused cyclic compound and use thereof
CN102548556A (zh) 2009-07-28 2012-07-04 武田药品工业株式会社 片剂
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US8410127B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
PT2531501E (pt) 2010-02-03 2014-02-17 Takeda Pharmaceutical Inibidores da cinase de regulação do sinal de apoptose 1
TW201206911A (en) 2010-04-27 2012-02-16 Takeda Pharmaceutical Bicyclic compound
TWI511967B (zh) 2010-06-16 2015-12-11 Takeda Pharmaceutical 醯胺化合物之結晶
WO2012011591A1 (ja) 2010-07-23 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
JP2012050904A (ja) * 2010-08-31 2012-03-15 Panasonic Electric Works Co Ltd 浄水カートリッジ、当該浄水カートリッジを備えた浄水装置および当該浄水装置を備えた流し台
US20130184272A1 (en) 2010-09-17 2013-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Diabetes therapeutic agent
JP2013209295A (ja) 2010-10-13 2013-10-10 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド誘導体
CN103189350B (zh) 2010-11-02 2016-04-27 公益财团法人名古屋产业科学研究所 反式-2-癸烯酸衍生物和含有其的药物
SG190925A1 (en) 2010-11-30 2013-07-31 Takeda Pharmaceutical Bicyclic compound
JP2012158527A (ja) * 2011-01-31 2012-08-23 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc うつ予防
JP5945545B2 (ja) 2011-02-17 2016-07-05 武田薬品工業株式会社 光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法
TW201311679A (zh) 2011-08-04 2013-03-16 Takeda Pharmaceutical 含氮雜環化合物
BR112014007257B1 (pt) 2011-10-07 2023-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composto 1-arilcarbonil-4-oxi-piperidina
CN103998432A (zh) 2011-10-24 2014-08-20 武田药品工业株式会社 双环化合物
JP6129850B2 (ja) 2012-01-12 2017-05-17 武田薬品工業株式会社 Ｍｃｈ受容体拮抗剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP6121339B2 (ja) 2012-02-13 2017-04-26 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JP6095580B2 (ja) 2012-02-13 2017-03-15 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2814466B1 (en) 2012-02-15 2018-12-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet comprising 1-(4-methoxybutyl)-n-(2-methylpropyl)-n-[(3s,5r)-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-yl]-1h-benzimidazole-2-carboxamide or a salt thereof
CA2864990C (en) 2012-02-24 2021-03-02 Nobuyuki Takakura Benzofuran and benzothiophene compounds for the inhibition of ghrelin o-acyltranferase (goat)
CN104350040B (zh) 2012-03-29 2016-06-01 武田药品工业株式会社 芳环化合物
WO2013168760A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JPWO2013168759A1 (ja) 2012-05-10 2016-01-07 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
AR092843A1 (es) 2012-06-05 2015-05-06 Takeda Pharmaceuticals Co Preparacion solida
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2871179A4 (en) 2012-07-03 2016-03-16 Ono Pharmaceutical Co CONNECTION WITH AGONISTIC EFFECT ON THE SOMATOSTATIN RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
CA2882879A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8844185B2 (en) 2012-08-27 2014-09-30 Ra Brands, L.L.C. Buttstock assembly
USD704294S1 (en) 2012-09-19 2014-05-06 Ra Brands, L.L.C. Buttstock
JP6249952B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2970331B1 (en) 2013-03-14 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
EP2982666B1 (en) 2013-04-04 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP2982670B1 (en) 2013-04-04 2018-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP2016523809A (ja) 2013-07-09 2016-08-12 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9776962B2 (en) 2013-08-09 2017-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compounds with GPR40 agonistic activity
CA2925651A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EP3152198B1 (en) 2014-06-09 2019-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds
SI3210973T1 (sl) 2014-10-24 2021-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarilne spojine za zdravljenje oftalmičnih bolezni
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
WO2018026890A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Cymabay Therapeutics Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
TW201835081A (zh) 2017-02-08 2018-10-01 日商小野藥品工業股份有限公司 具有體抑素受體促效活性之化合物及其醫藥用途
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
CA3058578A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
CN109020808B (zh) * 2017-06-12 2021-07-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CA3089630A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of mastocytosis
EP3650440A4 (en) 2018-08-27 2020-11-25 Scohia Pharma, Inc. BENZOIC ESTER COMPOUND
EP3856339A1 (en) 2018-09-24 2021-08-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
JP2022503793A (ja) 2018-09-24 2022-01-12 武田薬品工業株式会社 Ｇｉｐ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用
WO2020243027A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Sage Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods of use
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
DK4084778T3 (da) 2019-12-30 2023-12-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorfe kinaseinhibitorformuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
KR20230005184A (ko) 2020-03-25 2023-01-09 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Gip 수용체 작용제 펩티드 화합물의 qd 투약 및 이의 용도
BR112023023559A2 (pt) 2021-05-13 2024-02-06 Carmot Therapeutics Inc Moduladores de receptores acoplados à proteína g
CN114306291B (zh) * 2022-01-13 2023-06-27 云南大学 一种化合物在预防和/或治疗癌症中的用途
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
WO2024138048A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024131869A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024169952A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3575991A (en) * 1969-03-11 1971-04-20 American Home Prod 1-(4-aryl - 5 - carboxymethyl-2-thiazolyl)-1,6-dihydro -6 - oxonicotinic acids and esters thereof
JPS5188964A (ja) * 1975-01-30 1976-08-04 Chiazorirusakusanjudotaino seizoho
GB1574583A (en) 1978-02-09 1980-09-10 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing thiazoles
AU6610081A (en) 1980-01-24 1981-07-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives
JPH0725754B2 (ja) 1986-01-30 1995-03-22 富山化学工業株式会社 新規なチアゾール化合物またはその塩
JPS62234018A (ja) 1986-04-02 1987-10-14 Rooto Seiyaku Kk 糖尿病併発症治療剤
DE69313316T2 (de) 1992-02-07 1998-02-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Verwendung von Oxazopyrrolochinolinen und Pyrrolochinolonchinonen zur Herstellung von Produktionsbeschleunigern von Nervenwachstumsfaktoren g
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
JP3362494B2 (ja) * 1994-03-01 2003-01-07 三菱ウェルファーマ株式会社 ベンゾオキサジン化合物
JPH08175992A (ja) * 1994-12-21 1996-07-09 Sagami Chem Res Center 神経成長因子産生促進剤および縮環型オキサゾール化合物
JP4289688B2 (ja) * 1996-04-03 2009-07-01 武田薬品工業株式会社 オキサゾール誘導体、その製造法および剤
WO1997036882A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole derivatives, their production and use
US5952360A (en) 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
JP2001518449A (ja) * 1997-09-30 2001-10-16 デューク・ユニバーシティー アポリポタンパク質ｅ／成長因子複合体およびその使用法
AU4394799A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Retinoid-associated receptor regulators
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
KR100599070B1 (ko) 1999-09-16 2006-07-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 옥사졸 유도체의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
US6605629B1 (en) 2003-08-12
AU6727600A (en) 2001-03-19
AU780307B2 (en) 2005-03-17
HU228507B1 (hu) 2013-03-28
EP1206472B1 (en) 2003-10-01
SI1206472T1 (en) 2004-02-29
US8067453B2 (en) 2011-11-29
CZ303101B6 (cs) 2012-04-04
HUP0302046A2 (hu) 2003-10-28
EP1206472A1 (en) 2002-05-22
DE60005695D1 (de) 2003-11-06
CA2382355A1 (en) 2001-03-01
PL354333A1 (pl) 2004-01-12
HUP0302046A3 (en) 2007-03-28
US20080269219A1 (en) 2008-10-30
MXPA01013453A (es) 2002-11-22
BR0013493B1 (pt) 2013-10-01
ATE251156T1 (de) 2003-10-15
BR0013493A (pt) 2002-05-14
WO2001014372A3 (en) 2002-03-21
HK1044762A1 (en) 2002-11-01
JP2002080467A (ja) 2002-03-19
NO20020831L (no) 2002-04-24
ES2206292T3 (es) 2004-05-16
RU2260003C2 (ru) 2005-09-10
NO20020831D0 (no) 2002-02-20
ZA200201044B (en) 2003-04-30
IL148020A (en) 2007-02-11
KR20020060066A (ko) 2002-07-16
WO2001014372A2 (en) 2001-03-01
AR035016A1 (es) 2004-04-14
CA2382355C (en) 2010-06-22
CZ2002446A3 (cs) 2002-06-12
NO322499B1 (no) 2006-10-16
CN1372557A (zh) 2002-10-02
US7396848B1 (en) 2008-07-08
KR100486331B1 (ko) 2005-04-29
HK1044762B (zh) 2004-01-21
PT1206472E (pt) 2004-06-30
SK2472002A3 (en) 2002-07-02
KR20040101549A (ko) 2004-12-02
PE20010527A1 (es) 2001-05-18
MY128113A (en) 2007-01-31
KR20050043933A (ko) 2005-05-11
DE60005695T2 (de) 2004-08-19
JP3558588B2 (ja) 2004-08-25
JP2001131161A (ja) 2001-05-15
CN1291985C (zh) 2006-12-27
SK285938B6 (sk) 2007-11-02
KR100667646B1 (ko) 2007-01-12
TWI268929B (en) 2006-12-21
DK1206472T3 (da) 2004-01-12
IL148020A0 (en) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205532B1 (pl) Pochodna oksazolu, kompozycja zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej
US7238716B2 (en) Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
JP4416994B2 (ja) 含窒素５員複素環化合物
US7241785B2 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
JP2003081832A (ja) レチノイド関連受容体機能調節剤
JP4148672B2 (ja) イソオキサゾール誘導体
JP2002348281A (ja) ５員複素環アルカン酸誘導体
JP2003335676A (ja) Ｖｄａｃ調節剤