MXPA01013453A - Agente promotor de produccion/secrecion de neurotrofina. - Google Patents

Agente promotor de produccion/secrecion de neurotrofina.

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MXPA01013453A
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methyl
chlorophenyl
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MXPA01013453A
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Katsuhito Murase
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

Un agente promotor de produccion/secrecion de neurotrofina que comprende un derivado azol de la formula (I), (ver formula) en donde R1 representa un atomo de halogeno, un grupo heterociclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo carboxilo que puede ser opcionalmente esterificado o amidado; B representa un grupo aromatico que puede ser opcionalmente sustituido; X representa atomo de oxigeno, atomo de azufre o atomo de nitrogeno que puede ser opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o un grupo heterociclico, o una sal del mismo; que es util como un agente para prevenir o tratar la neuropatia.

Description

AGENTE PROMOTOR DE PRODUCCIÓN/SECRECIÓN DE NEUROTROFINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un agente promotor de producción/secreción de neurotrofina que comprende un derivado azol o una sal del mismo y es útil en el tratamiento o prevención de neuropatía y similares, y a los nuevos derivados de tiazol y derivados de oxazol que poseen actividad promotora de producción/secreción de neurotrofina.
TÉCNICA ANTERIOR La neurotrofina es un término genérico que describe las familias del gen de factor de crecimiento del nervio (NGF) , indicando las proteínas que juegan un papel importante en la diferenciación y homeostasis funcional de células nerviosas centrales y periféricas, la formación de la sinapsis, y la regeneración o reparación de células nerviosas dañadas. Además de NGF, se ha descubierto ahora que en los mamíferos hay factores neurotróficos derivados del cerebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3) y neurotrofina-4/5 (NT-4/5) (mientras la neurotrofina-6 (NT-ß) se ha descubierto en el pez, no se sabe si también existe en los mamíferos) . Mientras estos son similares en estructura y en actividad fisiológica, se sabe que los mismos difieren en especificidad para responder a las neuronas. Por otro lado, se han identificado REF: 134813 **"" ' -""-- - — TrkA, TrkB y TrkC que son los productos del gen de familia trk como receptores de neurotrofina. El NGF posee elevada afinidad por TrkA, el BDNF y NT-4/5 poseen elevada afinidad por TrkB, y el NT-3 posee elevada afinidad por TrkC. Se considera que las complicadas acciones de las neurotrofinas en el sistema nervioso son el resultado de mecanismos que regulan funciones, distribuciones y expresión involucradas con neurotrofinas y sus receptores. La posibilidad de aplicación clínica de las neurotrofinas se ha sugerido basada en la diversidad de sus acciones en el sistema nervioso. En realidad, en los experimentos con animales, se ha descubierto que la administración de NGF intracraneal, mejora la memoria y la habilidad para aprender y previene muerte de neuronas debido a la isquemia del cerebro (Brain Res., vol. 293, p. 305 (1985); Science, vol. 235, pág. 214 (1986); Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU., vol. 83, pág. 9231 (1986); y etc.). Además, se ha confirmado por Lans Olsson y col., que la inyección directa de NGF en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer produce mejora de los síntomas de demencia (1991 Simposio de la Enfermedad de Alzheimer). Además, los pacientes con neuropatía diabética demuestran una disminución de nivel de NGF en suero y, en los experimentos de animales, la patología de neuropatía diabética se me ora por administración de NGF (Acta Neurol. Scand. Vol. 81, pág. 402 (1990); Brain Res., vol. 634, pág. 7 (1994)) y, basado en estos y otros resultados, se considera que el NGF actúa eficazmente en enfermedades del sistema nervioso periférico así como en las enfermedades del sistema nervioso central. Por otro lado, se sabe que cuando el nervio ciático de rata se daña, las células de Schwann sintetizan temporalmente y secretan NGF y después de esto sintetizan y secretan BDNF durante un período prolongado (J. Cell Biol., vol. 119, pág. 45 (1992)). Se sabe también que el BDNF, cuando es administrado intramuscularmente al rabo de los ratones con desarrollo genético de degeneración de nervio motor, previene la degeneración del nervio (Neurology, 50 (4S) A 246 (1998)), que demuestra un efecto protector en la degeneración del nervio motor y muerte de células nerviosas en las ratas (40° Reunión de la Sociedad de Neuroquímica Japonesa, 238 (1997); 15° Reunión de la Sociedad Internacional para Neuroquímica, S85 (1995) ) y que muestra un efecto protector en las funciones motoras y las células nerviosas sensoras en un modelo de neuropatía de acrilamida (60° Reunión de la Sociedad Farmacológica Japonesa, P-532,1996). En vista de estos resultados, el NGF está actualmente bajo investigación clínica como un agente terapéutico para la neuropatía periférica causado por la quimioterapia del cáncer o la diabetes mellitus (Genentech) , y el BDNF como agente terapéutico para enfermedades de la degeneración del nervio o esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Sumitomo Pharmaceutical, Regeneron) . Sin embargo, estas neurotrofinas cada una es una proteína macromolecular que posee un peso molecular de 10,000 o superior y es conocido que aplicando estas neurotrofinas como agentes terapéuticos puede conducir a problemas, tales como métodos de administración limitados y problemas de seguridad. Por consiguiente, la investigación para obtener los compuestos de pesos moleculares inferior capaces de promover la producción/secreción de neurotrofinas en un tejido específico es de gran importancia en el desarrollo de agentes profilácticos/terapéuticos para las enfermedades del sistema nervioso central o periférico. Los compuestos de pesos moleculares inferiores hasta el presente conocidos por poseer actividad promotora de producción/secreción de NGF que incluye los derivados del catecol (Furukawa, Y., J. Biol. Chem., vol. 261, pág. 6039 (1986); JP Kokai S63-83020; JP Kokai S63-156751; JP Kokai H02-53767; JP Kokai H02-104568; JP Kokai H02-149561; JP Kokai H03-99046; JP Kokai H03-83921; JP Kokai H03-86853; JP Kokai H05-32646) ; derivados de quinona (JP Kokai H03-81218; JP Kokai H04-330010; JP Kokai H07-285912), derivados de ácido glutámico (JP Kokai H07-228561), derivados de ácido graso no saturado (JP Kokai H08-143454), derivados de eudesmano (JP Kokai H08-73395), derivados de oxazol de anillo condensado (JP Kokai H08-175992), derivados de carbazol (JP Kokai H08-169879), derivados indol (JP Kokai H07-118152; JP Kokai H08-239362), y derivados de terpeno derivados productos naturales (JP Kokai H07-149633; JP Kokai H08-319289) . Sin embargo, sus actividades no son bastante satisfactorias, y se desean compuestos más potentes. También se conoce que la leteprinima (NeuroTherapeutics, EE.UU.) que es un derivado de purina que promueve la producción de neurotrofina intracraneal en un modelo animal. Mientras tanto, algunos de los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos se describen de aquí en adelante, en donde X es O, que son los ingredientes activos de la presente invención, se describen en JP Kokai H09-323983 (WO 97/36882), ya conocidos. Sin embargo, la actividad que promueve la producción/secreción de neurotrofina de estos compuestos conocidos es hasta ahora desconocida. Es un objeto de la presente invención proveer agentes que promueven la producción/secreción de neurotrofina que son útiles para la prevención y tratamiento de neuropatía diabética, otros tipos de neuropatía periférica que son el resultado de la quimioterapia de cáncer, la cardiomiopatía diabética, las enfermedades de degeneración del nervio, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedades isquémicas cerebrales, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, depresión, enfermedad inflamatoria del intestino y similares.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores encontraron que una clase específica de derivados de azol o sus sales que poseen excelente actividad promotora de producción/secreción de neurotrofina y, como resultado de otras investigaciones, han completado ahora la presente invención. A saber, la presente invención se refiere a: (1) un agente que promueve la producción/secreción de neurotrofina que comprende un derivado azol de la fórmula: en donde R1 representa un átomo halógeno, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo carboxilo que puede ser opcionalmente esterificado o amidado; B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido; X representa átomo de oxígeno, átomo de azufre, o átomo de .nitrógeno que pueden ser opcionalmente sustituidos; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o un grupo heterocíclico, o una sal del mismo; (2) un agente promotor de producción/secreción de neurotrofina que comprende una prodroga de un derivado azol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior ( 1 ) ; (3) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde R1 es un grupo heterocíclico conteniendo nitrógeno que puede ser opcionalmente sustituido; (4) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde R1 es un grupo heterocíclico aromático que puede ser opcionalmente sustituido; (5) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde R1 es un grupo heterocíclico aromático conteniendo nitrógeno de 5 miembros que puede ser opcionalmente sustituido; (6) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede ser opcionalmente sustituido; (7) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde A es un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido; (8) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde A es un grupo ariloxi que puede ser opcionalmente sustituido; ^^^rtühíBÜB (9) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde A es un grupo fenoxilo sustituido con un grupo alquilo que puede ser opcionalmente sustituido; (10) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido; (11) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente; (12) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde X es -O-; (13) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde X es -S-; (14) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde X es -NR4- en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido; (15) un agente de acuerdo con el punto anterior (1), en donde el derivado azol es 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil ) -5-oxazolpropanol, 4- ( 4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolbutanol, 4- (4-clorofenil) -5-_3- ( 1-imidazolil ) propil] -2- ( 2-metil-1-imidazolil) oxazol, 4-(4-clorofenil)-2- ( 2-metil-1-imidazolil) -5-oxazolpentanol, 4- (4 -clorofenil) -5- [4- ( 1-imidazolil) butil] -2- (2-metil-1-imidazolil) oxazol, 3-[3-[4-(4-clorofenil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -5-oxazolil] propil] -1-metil-2, 4-imidazolidindiona, 4- ( -clorofenil ) -5- [3- (2-metoxifenoxi) - propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol, 4- (4-clorofenil) -5- [3- (3-metoxifenoxi) propil] -2- (2-meti1-1-imidazolil) -oxazol, 4- (4- clorofenil) -5- [3- (4-metoxifenoxi) propil] -2- (2-metil-1- imidazolil) oxazol, o 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol; (16) una gente de acuerdo con el punto anterior (1) que es una gente profiláctico/terapéutico para la neuropatía; (17) una gente de acuerdo con el punto anterior (1) que es un agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía periférica; (18) un derivado tiazol de la fórmula: en donde Rla representa un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo carboxilo que puede ser opcionalmente esterificado o amidado; B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o grupo heterocíclico, o una sal del mismo; (19) una prodroga de un derivado de tiazol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (18) ; (20) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (18), en donde Rla es un grupo heterocíclico aromático conteniendo nitrógeno de 5 miembros que puede ser opcionalmente sustituido; (21) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (18), en donde Rla es un grupo imidazolilo que puede ser opcionalmente sustituido; (22) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (18), en donde A es un grupo ariloxi que puede ser opcionalmente sustituido; (23) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (18), en donde B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido; (24) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (18), en donde Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente; (25) una composición farmacéutica que comprende un derivado de tiazol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (18); (26) una composición de acuerdo con el punto anterior (25) que es un agente que promueve la producción/secreción de neurotrofina; (27) una composición de acuerdo con el punto anterior (25) que es un agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía; (28) una composición de acuerdo con el punto anterior (25) que es un agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía periférica; (29) un derivativo oxazol de la fórmula: en donde R1 representa un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido; Ab representa un grupo ariloxi que se sustituye por un grupo alquilo y que puede ser opcionalmente sustituido; B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o grupo heterocíclico, o una sal del mismo; (30) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (29), en donde Ab es un grupo ariloxilo que se sustituye por un grupo alquilo; (31) una prodroga de un derivado oxazol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (29) ; (32) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (29), en donde R1 es un grupo heterocíclico aromático conteniendo nitrógeno de 5 miembros que puede ser opcionalmente sustituido; (33) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (29) , en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede ser opcionalmente sustituido; (34) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (33), en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede ser opcionalmente sustituido por un alquilo Ci-io; (35) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (29) , en donde B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido; (36) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (35), en donde B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido por halógeno; (37) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (29), en donde Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente; (38) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (37), en donde Y es un grupo hidrocarburo alifático C?_4 bivalente; (39) una composición farmacéutica que comprende un derivado oxazol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (29) ; (40) una composición de acuerdo con el punto anterior (39) que es un agente que promueve la producción/secreción de neurotrofina; (41) una composición de acuerdo con el punto anterior (39) que es un agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía; . (42) una composición de acuerdo con el punto anterior (39) que es un agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía periférica; (43) 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metil- fenoxi) propil] oxazol o una sal del mismo; (44) un cristal de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) - 5- [3- (2-metilfenoxi) propil ] oxazol o una sal del mismo; (45) 4- ( -clorofenil) -2- ( 2-metil-1-imidazolil) -5- [3- ( 3-metil- fenoxi) propil] oxazol o una sal del mismo; (46) un cristal de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) - 5- [3- (3-metilfenoxi ) propil] oxazol o una sal del mismo; (47) 5- [3- ( 4-cloro-2-metilfenoxi) propil] -4- ( -clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol o una sal del mismo; (48) un cristal de 5- [3- ( 4-cloro-2-metilfenoxi) propil ] -4- ( 4- clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol o una sal del mismo; (49) un método para promover la producción/secreción de neurotrofina en un mamífero que necesita del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un derivado azol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (1); (50) un método para promover la producción/secreción de neurotrofina en un mamífero que necesita del mismo, que • comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un derivado tiazol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (18); (51) un método para promover la producción/secreción de neurotrofina en un mamífero que necesita del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un derivado oxazol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (29) ; (52) un método para prevenir o tratar la neuropatía en un mamífero que necesita del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un derivado de tiazol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (18); (53) un método para prevenir o tratar la neuropatía en un mamífero que necesita del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un derivado de oxazol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (29); (54) una utilización de un derivado azol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (1) para la fabricación de un agente promotor de producción/secreción de neurotrofina; (55) una utilización de un derivado tiazol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (18) para la fabricación de un agente promotor de producción/secreción de neurotrofina; (56) una utilización de un derivado oxazol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (29) para la fabricación de un agente promotor de producción/secreción de fl neurotrofina; 5 (57) una utilización de un derivado tiazol o una sal del mismo de acuerdo con lo definido en el punto anterior (18) para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la neuropatía; (58) una utilización de un derivado oxazol o una sal del mismo 10 de acuerdo con lo definido en el punto anterior (29) para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la neuropatía; etc.
BREVE EXPLICACIÓN DE LOS DIBUJOS 15 La Figura 1 muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo de los cristales que se obtuvieron en el Ejemplo 122.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN En la fórmula anterior (I), los sustituyentes 20 respectivos se definen como sigue: 1) Grupo heterocíclico (R1, A) El grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, para R1 o A incluye anillos de 5 ó 6 miembros que contienen 1 a 4 átomos cada uno seleccionados entre átomos de 25 nitrógeno, oxígeno y azufre como átomos constituyentes del anillo además de los átomos de carbono, y los anillos condensados derivados de los mismos. Como los anillos condensados, pueden mencionarse, los anillos condensados que comprenden anillo de 5 ó 6 miembros y un anillo de 6 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de nitrógeno o un anillo de benceno o un anillo de 5 miembros que contienen un átomo de azufre. Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico incluyen grupos heterocíclicos aromáticos tales como piridilo (por ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , pirimidinilo (por ejemplo 2-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo) , piridazinilo (por ejemplo 3-piridazinilo, -piridazinilo) , pirazinilo (por ejemplo 2-pirazinilo) , pirrolilo (por ejemplo 1-pirrolilo, 2-pirrolilo) , imidazolilo (por ejemplo 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo (por ejemplo 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , oxazolilo (por ejemplo 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo) , 1, 2 , 4-oxadiazolilo (por ejemplo 1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) , 1, 2, -triazolilo (por ejemplo 1, 2, 4-triazol-l-ilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo) , 1,2,3-triazolilo (por ejemplo 1, 2 , 3-triazol-2-ilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo) , tetrazolilo (por ejemplo tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo) , benzimidazolilo (por ejemplo benzimidazol-1-ilo, benzimidazol-2-ilo) , indolilo (por ejemplo indol-1-ilo, indol-3-ilo) , lH-indazolilo (por ejemplo lH-indazol-1-ilo) , 1H- pirrólo [2, 3-b] pirazinilo (por ejemplo lH-pirrolo [2, 3-b] -pirazin-1-ilo) , lH-'pirrolo [2, 3-b] piridilo (por ejemplo 1H-pirrolo[2, 3-b] piridin-1-ilo) , lH-imidazo [4 , 5-b] piridilo (por ejemplo lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-1-ilo) , lH-imidazo [ , 5-c] -piridilo (por ejemplo lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-1-ilo) , 1H-imidazo [4, 5-b]pirazinilo (por ejemplo lH-imidazo [4 , 5-b] -pirazin-1-ilo) , benzotriazolilo, etc.; y grupos heterocíclicos no aromáticos tales como pirrolidinilo (por ejemplo 1-pirrolidinilo) , piperidilo (por ejemplo 1-piperidilo) , morfolinilo (por ejemplo morfolin-4-ilo) , tiomorfolinilo (por ejemplo tiomorfolin-4-ilo) , piperazinilo (por ejemplo 1-piperazinilo) , hexametileniminilo (por ejemplo hexametilenimin-1-ilo) , oxazolidinilo (por ejemplo oxazolidin-3-ilo) , tiazolidinilo (por ejemplo tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-2-ilo), imidazolidinilo (por ejemplo imidazolidin-3-ilo) , imidazolinilo (por ejemplo imidazolin-1-ilo, imidazolin-2-ilo) , oxazolinilo (por ejemplo oxazolin-2-ilo) , tiazolinilo (por ejemplo tiazolin-2-ilo) , oxazinilo (por ejemplo oxazin-2-ilo) , etc. Son preferidos los grupos azolilo (por ejemplo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo), grupos azolinilo (por ejemplo imidazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo) , y azolidinilo (por ejemplo pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo) . 1-1) Sustituyentes en el grupo heterocíclico El grupo heterocíclico para R1 o A puede tener 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de los sustituyentes incluyen grupos hidrocarburos alifáticos, grupos hidrocarburos alicíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos no aromáticos, átomos de halógeno, grupo nitro, grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido, grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido, grupo carboxi que puede ser opcionalmente esterificado o amidado, y grupo oxo. Como los grupos heterocíclicos sustituidos por oxo, pueden mencionarse los grupos azolidinilo sustituidos por uno o dos grupos oxo. Los ejemplos típicos son 2-oxoimidazolidinilo (por ejemplo 2-oxoimidazolidin-l-ilo) , 2,4-dioxoimidazolidinilo (por ejemplo 2, 4-dioxoimidazolidin-3-ilo) , 2, 4-dioxooxazolidinilo (por ejemplo 2, 4-dioxooxazolidin-3-ilo) y 2, 4-dioxotiazolidinilo (por ejemplo 2,4-dioxotiazolidin-3-ilo) . Los grupos hidrocarburos alifáticos incluyen grupos hidrocarburos alifáticos de cadena lineal o ramificada conteniendo 1 a 15 átomos de carbono, por ejemplo grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, y similares.
• .Los ejemplos preferidos - de los grupos alquilo son grupos alquilo de C?_?o tales como metilo, etilo, propilo, • isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 3,3- dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Los ejemplos preferidos de los grupos alquenilo son grupos alquenilo de C2-?o tales como vinilo, alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2- butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3- pentenilo, 1-hexenilo, .2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5- hexenilo . Los ejemplos preferidos de los grupos alquinilo son grupos alquinilo de C2-?o tales como etinilo, 1-propinilo, 2- propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2- pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. Los grupos hidrocarburos alicíclicos incluyen grupos hidrocarburos alicíclicos saturados o no saturados conteniendo 3 a 12 átomos de carbono, tal como los grupos cicloalquilo, grupos cicloalquenilo y grupos cicloalcadienilo. Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalquilo son los grupos cicloalquilo de C3-?0 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [3.2.2] nonilo, biciclo f 3.3.1 ] -nonilo, biciclo [4.2.1] nonilo y biciclo [4.3.1] decilo. Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalquenilo son grupos cicloalquenilo de C3-?o tales como 2-ciclopenten-l- ilo, 3-ciclopenten-l-ilo, 2-ciclohexen-l-ilo y 3-ciclohexen-l-ilo. Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalcadienilo son grupos cicloalcadienilo de C-?o tales como 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 2, 4-ciclohexadien-l-ilo y 2,5-ciclohexadien-1-ilo . El "grupo arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático policíclico condensado o monocíclico, y los ejemplos preferidos incluyen grupos arilo de Cß-i-j tales como fenilo, naftilo, natrilo, fenantilo y acenaftilenilo . Entre éstos los preferidos son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo. Los ejemplos preferidos de los grupos heterocíclicos aromáticos incluyen los grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos tales como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc.; los grupos heterocíclicos condensados aromáticos tales como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, isoindolilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, 1, 2-benzisoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2-benzisotiazolilo, lH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenanzinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, indolidinilo, pirrólo [1, 2-b] piridazinilo, pirazolo [ 1, 5-a] piridilo, imidazo- [ 1, 2, a] piridilo, imidazo [ 1, 5-a] piridilo, imidazo [1, 2-b] -piridazinilo, imidazo [1, 2-a] pirimidinilo, 1, 2, 4-triazolo [ , 3-a]piridilo y 1, 2, 4-triazolo [4 , 3-b] piridazinilo; y siguientes. Los ejemplos preferidos de los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo. Los ejemplos de los átomos de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, yodo. Son especialmente preferidos el flúor y cloro. Los ejemplos del grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido, incluyen un grupo amino (grupo -NH2) que puede ser mono- o di-sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo de C?_?0 que pueden ser sustituidos por hidroxi, grupos alquenilo de C2-?or grupos cicloalquilo de C3-?o, grupos acilo de Ci-io (por ejemplo formilo, alquil-carbonilo de C?_g) , grupos aromáticos de C6-12 (por ejemplo grupos arilo de C6-12 tales como fenilo) , grupos aralquilo de C7_?0 (por ejemplo bencilo) . Los ejemplos específicos del grupo amino sustituido incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dibutilamino, dialilamino, ciclohexilamino, acetilamino, propionilamino, benzoilamino, fenilamino, N-metil-N-fenilamino, N-metil-N-bencilamino, N-metil-N-hidroxietilamino . Los ejemplos de los grupos acilo en los grupos acilo que pueden ser opcionalmente sustituidos, incluyen grupos acilo de C?_?3, específicamente grupos formilo y grupos resultantes del enlace de un grupo alquilo de C1-10, un grupo cicloalquilo de C3_?0, un grupo alquenilo de C2_?o, un grupo cicloalquenilo de C3-10 o un grupo aromático de Cd-?2 (por ejemplo un grupo arilo de C6-?2 tal como fenilo) grupo carbonilo (por ejemplo grupos alquil-carbonilo de C1-10 tales como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo; grupos cicloalquil-carbonilo de C3-10 tales como ciclobutan-carbonilo, ciclopentancarbonilo, ciciohexancarbonilo y cicloheptancarbonilo; grupos alquenil-carbonilo de C2-?o tales como crotonilo; grupos cicloalquenil-carbonilo de C3_?o tales como 2-ciclohexancarbonilo; y grupos aril-carbonilo de C6-12 tales como benzoilo, nicotinoilo) ; grupos fosfono, etc. Los ejemplos de los sustituyentes en los grupos acilo sustituidos incluyen grupos alquilo de C?_3, grupos alcoxi de C?-3, halógeno (por ejemplo cloro, flúor, bromo), nitro, hidroxi, amino. Con referencia al grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, los ejemplos del grupo hidroxilo sustituido incluyen grupos alcoxi que pueden sustituirse por alquil-carbonilamino de C?_6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluoroacetilamino) ; grupos alqueniloxi; grupos aralquiloxi; grupos aciloxi; grupos ariloxi; grupos alquilsulfoniloxi; grupos arilsulfoniloxi; grupo indaniloxi; un grupo tetrahidronaftoxi que puede sustituirse por 1 a 4 alquilo de C?-6 (por ejemplo, metilo) . Los ejemplos preferidos de los grupos alcoxi son grupos alcoxi de C?_?o tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, noniloxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi. Los ejemplos preferidos de los grupos alqueniloxi son grupos alqueniloxi de C2-?o tales como aliloxi, crotiloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi, 2-ciclopentenilmetoxi, 2-ciclohexenilmetoxi . Los ejemplos preferidos de los grupos aralquiloxi son grupos aralquiloxi de C -?o tales como grupos fenil-alquiloxi de C?-4 (por ejemplo benciloxi, fenetiloxi) .
HM^^^^ÉÜÜiiiÜitf Los ejemplos preferidos de los grupos aciloxi son . grupos aciloxi de C2-3, de más preferencia grupos alcanoiloxi de C2- (por ejemplo acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi) . 5 Los ejemplos preferidos de los grupos ariloxi son grupos ariloxi de C6-? tales como el fenoxi, naftiloxi. Los grupos ariloxilo (de preferencia fenoxi) pueden tener 1 ó 3 (de preferencia 1 ó 2) sustituyentes. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen halógenos (por ejemplo cloro, flúor, 10 bromo) , grupos alcoxilo de C?_ opcionalmente halogenados (por jflfc ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometoxi) ; grupos alquilo de C?_4 (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo) que pueden ser sustituidos por hidroxi, carboxi, alcoxi-carbonilo de C?-6 (por 15 ejemplo metoxicarbonilo) o ciano; ciano; carboxi; hidroxi; ariloxi de Cß-xo (por ejemplo, fenoxi) ; alcoxi-carbonilo de C?-6 (por ejemplo metoxicarbonilo) ; alquilsulfañilo de C?_6 (por ejemplo, metilsulfañilo) ; alquil-carboniloxilo de C?_6 (por 4É ejemplo acetiloxi). Como los grupos ariloxi sustituidos, 20 pueden mencionarse, 2-, 3- o 4-clorofenoxi; 2-, 3- o 4- metoxifenoxi; 2-, 3- o 4-metilfenoxi; 2-, 3- o 4-cianofenoxi; 2-, 3- o 4-hidroxifenoxi . Los ejemplos preferidos de los grupos alquilsulfoniloxi son grupos alquilsulfoniloxi de C?-10 tales como 25 metiisulfoniloxi y etilsulfoniloxi .
. Los ejemplos preferidos de los grupos aril-sulfoniloxi son grupos arilsulfoniloxi de Ce-?2 (los grupos arilsulfoniloxi de C6-?2 pueden ser sustituidos por alquilo de C-6 tal como metilo) , tales como fenilsulfoniloxi y 4-metilfenilsulfoniloxi . En referencia al grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido (grupo mercapto que puede ser opcionalmente sustituido), los ejemplos del grupo tiol sustituido incluyen grupos alquilsulfañilo que pueden ser sustituidos por hidroxilo, grupos arilsulfañilo, grupos heteroarilsulfañilo, grupos aralquilsulfañilo, grupos heteroarilalquilsulfañilo y grupos acilsulfañilo . Los ejemplos preferidos de los grupos alquil-sulfanilo son grupos alquilsulfañilo de C-10 (por ejemplo metilsulfañilo, etilsulfañilo, propilsulfañilo, isopropil-sulfanilo, butilsulfañilo, isobutilsulfañilo, sec-butil-sulfanilo, ter-butilsulfanilo, pentilsulfanilo, isopentil-sulfanilo, neopentilsulfañilo, hexilsulfañilo, heptil-sulfanilo, nonilsulfanilo, ciclobutilsulfañilo, ciclopentil-sulfanilo, ciclohexilsulfañilo) . Los ejemplos preferidos de los grupos arilsulfañilo son grupos arilsulfañilo de C6-?4 que pueden ser opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo de C-6, tal como fenilsulfanilo, naftilsulfañilo y 4-metilfenilsulfañilo.
Los ejemplos de los grupos heteroarilsulfanilo incluyen un grupo tiol sustituido por los grupos heterocíclicos aromáticos mencionados precedentemente. Entre éstos, los preferidos son 2-piridilsulfañilo, 3-piridilsulfanilo, 2-imidazolilsulfañilo, 1, 2 , 4-triazol-5-ilsulfanilo, 2-pirimidinilsulfañilo . Los ejemplos preferidos de los grupos aralquil-sulfanilo son grupos aralquilsulfañilo de C-?o tales como grupos fenil-alquilsulfañilo de C?-4 (por ejemplo bencil-sulfanilo, fenetilsulfañilo) . Los ejemplos de los grupos heteroarilalquilsulfañilo incluyen un grupo alquilsulfanilo sustituido por los grupos heterocíclicos aromáticos mencionados precedentemente. El grupo alquilsulfanilo incluye aquellos grupos alquilsulfanilo mencionados precedentemente. Los ejemplos preferidos de los grpos heteroarilalquilsulfanilo incluyen grupos piridil-alquilsulfanilo de C?-4 (por ejemplo 2-piridilmetilsulfañilo, 3-piridilmetilsulfanilo) . Los ejemplos preferidos de los grupos acilsulfañilo incluyen grupos acilsulfañilo de C2-X3, de más preferencia grupos alcanoilsulfanilo de C2-4 (por ejemplo acetilsulfanilo, propionilsulfañilo, butirilsulfañilo, isobutirilsulfañilo) . Con referencia al grupo carboxi que puede ser esterificado o amidado, los ejemplos del grupo carboxi esterificado incluye grupos alcoxicarbonilo, grupos aralquiloxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo y grupos heteroarilalquiloxicarbonilo. Los ejemplos preferidos de los grupos alcoxicarbonilo son grupos alcoxicarbonilo de C2-5, a saber grupos alcoxi-carbonilo de C?-4, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y butoxicarbonilo. Los ejemplos preferidos de los grupos aralquiloxicarbonilo son grupos aralquiloxicarbonilo de Cg-io , a saber grupos aralquiloxi-carbonilo de C7-9 tales como benciloxicarbonilo. Los ejemplos preferidos de los grupos ariloxicarbonilo son grupos ariloxicarbonilo de C7-X5, a saber grupos ariloxi-carbonilo de C6-?4 que pueden ser opcionalmente sustituidos por grupos alquilo de C?_6, tales como fenoxicarbonilo y p-toliloxicarbonilo . Los ejemplos de los grupos heteroarilalquiloxicarbonilo incluyen grupos alquiloxicarbonilo sustituidos por los grupos heterocíclicos aromáticos mencionados precedentemente. Como los grupos alquiloxicarbonilo, pueden mencionarse los mismos grupos como aquellos grupos alcoxicarbonilo mencionados precedentemente. Los ejemplos preferidos de los grupos heteroarilalquiloxicarbonilo incluyen grupos alcoxicarbonilo de C?-4-piridilo (por ejemplo 2-piridilmetoxicarbonilo, 3-pipdilmetoxicarbonilo) . ^^tMMÉ=ÜS&Mi Con referencia al grupo carboxilo que puede ser esterificado o amidado, el grupo carboxilo amidado incluye grupos de la fórmula: -C0N(R5) (R6) en donde R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno representa átomo de hidrógeno, un 5 grupo hidrocarburo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido. Los ejemplos del grupo hidrocarburo en el grupo hidrocarburo que puede ser opcionalmente sustituido para R5 o R6, incluye 10 los grupos hidrocarburo alifáticos, grupos hidrocarburo k alicíclicos y grupos arilo mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. El grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido para R5 o R6 incluye los mismos grupos como el grupo hidroxi que puede ser 15 opcionalmente sustituido para R1 o A. Además, los ejemplos del grupo heterocíclico en el grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido para R5 o R6, incluyen los grupos heterocíclicos aromáticos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. Como los 20 sustituyentes en R5 o R6, pueden mencionarse uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno (por ejemplo cloro, flúor, bromo, yodo) , grupos alquilo de C?-4 y grupos alcoxi de C?_4. 1-2) Sustituyentes de los sustituyentes en el grupo heterocíclico Con referencia a la fórmula (I) , los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A, cuando éstos son sustituyentes que contienen un grupo hidrocarburo alifático, un grupo hidrocarburo alicíclico, un grupo arilo, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico no aromático, puede tener además uno o más, de preferencia 1 a 3, sustituyentes apropiados. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen grupos alquilo de C?_6 que pueden ser opcionalmente halogenados o sustituidos por un sustituyente seleccionado de carboxilo, alcoxicarbonilo de C2_ß, hidroxi y opcionalmente es alcoxi de C?_ halogenado; grupos alquenilo de C2-6; grupos alquinilo de C2-6; grupos cicloalquilo de C3-7; grupos arilo de C6-?4 (por ejemplo fenilo, naftilo) ; grupos heterocíclicos aromáticos (por ejemplo tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo) ; grupos heterocíclicos no aromáticos (por ejemplo tetrahidrofurilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo) ; grupos aralquilo de C7-9 (por ejemplo bencilo); grupo amino; grupos N-mono (C?- ) alquilamino; grupos N, N-di (C?_4) alquilamino; grupos acilamino de C-8 (por ejemplo alquil-carbonilamino de C?-7 tal como acetilamino y propionilamino; benzoilamino) ; grupo amidino; grupos acilo de C-8 (por ejemplo alquil-carbonilo de C?.7 tal como acetilo) ; grupo carbamoilo; grupos N-mono (C?- ) alquilcarbamoilo; grupos N,N-di (C?_4) alquilcarbamoilo; grupo sulfamoilo; grupos N-mono (C?-4) alquilsulfamoilo; grupos N,N-di (C?-4) alquilsulfamoilo; grupo hidroxi; grupos alcoxi de C?-4 opcionalmente halogenados; grupos alqueniloxi de C2-5; grupos cicloalquiloxi de C3_7; grupos aralquiloxi de C7-9 (por ejemplo benciloxi) ; grupos ariloxi de C6_14 (por ejemplo feniloxi, naftiloxi) ; grupo mercapto; grupos alquilsulfanilo de C?-4 opcionalmente halogenados; grupos aralquilsulfanilo de C7-9 (por ejemplo bencilsulfañilo) ; grupos arilsulfañilo de ß-n (por ejemplo fenilsulfanilo, naftilsulfañilo) ; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azido; grupo nitro; grupos nitroso; y átomos de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo) . 2) Definición de R1 Con referencia a la fórmula (I), el átomo de halógeno, el grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, el grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido, y el grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido, para R1 respectivamente incluye aquellos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. Con referencia a la fórmula (I), R1 es de preferencia un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido. R1 es de preferencia un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede ser opcionalmente sustituido, así como también un grupo heterocíclico aromático que puede ser opcionalmente sustituido. Entre éstos, R1 es de más preferencia un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene nitrógeno que puede ser opcionalmente sustituido, especialmente de preferencia un grupo imidazolilo que puede ser opcionalmente sustituido. 2' ) Definición de A Con referencia a la fórmula (I), el grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, el grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, y el grupo carboxi que puede ser opcionalmente esterificado o amidado, para A respectivamente incluye aquellos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. Con referencia a la fórmula (I), A es de preferencia un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido. Entre éstos, A es de preferencia un grupo ariloxi que puede ser opcionalmente sustituido. Especialmente preferido es un grupo fenoxi que puede ser opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que puede ser opcionalmente sustituido (de preferencia un grupo fenoxi que puede ser opcionalmente sustituido por un grupo alquilo) .
- -? •*'* " * Mt****1^ 3) Grupo aromático para B Con referencia a la fórmula (I), los ejemplos del grupo aromático en el grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido, para B incluye un grupo hidrocarburo aromático, un grupo heterocíclico aromático, etc. Los ejemplos preferidos del grupo hidrocarburo aromático son grupos hidrocarburo aromáticos de C6-4 tales como grupos arilo de C6-?4 (por ejemplo fenilo, naftilo) . Los ejemplos preferidos del grupo heterocíclico aromático son aquellos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. Entre éstos, se prefieren, por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, quinolilo. 3-1) Sustituyentes en el grupo aromático para B Los ejemplos de los sustituyentes en el grupo aromático que pueden ser opcionalmente sustituidos, para B incluyen uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupos alcoxi que pueden ser opcionalmente sustituidos, grupos alquilo que pueden ser opcionalmente sustituidos, grupo cicloalquilo que pueden ser opcionalmente sustituidos, y similares. Los ejemplos de los átomos de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, etc.
Los ejemplos de los grupos alcoxi en los grupos alcoxi que pueden ser opcionalmente sustituidos, incluyen aquellos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. Entre éstos, se prefieren los grupos alcoxi de C?_6 de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de los grupos alquilo en los grupos alquilo que pueden ser opcionalmente sustituidos, incluyen aquellos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. Entre éstos, se prefieren los grupos alquilo de C?-6 de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo en los grupos cicloalquilo que pueden ser opcionalmente sustituidos, incluyen aquellos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. Entre éstos, se prefieren los grupos cicloalquilo de C3_7. Los ejemplos de los sustituyentes en los grupos alcoxi mencionados precedentemente que pueden ser opcionalmente sustituidos, los grupos alquilo que pueden ser opcionalmente sustituidos, y los grupos cicloalquilo que pueden ser opcionalmente sustituidos, incluyen uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo), grupo hidroxi, grupos alcoxi de C?-6. Los ejemplos de los grupos alcoxi sustituidos incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2, 2, 2-trifluoro-etoxi y 1, 1-difluoroetoxi .
Los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos incluyen trifluorometilo, difluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, triclorometilo, 1-hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo y 2, 2-dimetoxietilo. Con referencia a la fórmula (I), B es de preferencia un grupo hidrocarburo aromático que puede ser opcionalmente sustituido, y, en particular, generalmente se usa un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido. 4) Definiciones de Y y X Con referencia a la fórmula (I), los ejemplos del grupo hidrocarburo bivalente para Y incluyen un grupo hidrocarburo alifático bivalente, un grupo hidrocarburo alicíclico bivalente, y un grupo hidrocarburo aromático bivalente. El grupo hidrocarburo alifático bivalente para Y puede ser de cadena lineal o ramificada, y puede ser saturado o no saturado. El grupo hidrocarburo alifático incluye aquellos grupos bivalentes formados quitando un átomo de hidrógeno de los grupos hidrocarburo alifáticos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A, y de preferencia contienen de 1 a 7 átomos de carbono. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse los saturados tales como -CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)2-, -CH(C2H5)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- y -(CH2)7-; y los •"*• * * * ffijrtif'nrr- no saturados tales como -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(C2H5)=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH- CH=CH-CH2- y CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2-, entre otros. Y es de preferencia un grupo hidrocarburo alifático de C?_4 bivalente, de más preferencia un saturado. Los ejemplos de las especies preferidas de Y incluyen -(CH2)3- y -(CH2)4-. El grupo hidrocarburo alicíclico bivalente para Y incluye aquellos grupos bivalentes formados quitando un átomo de hidrógeno de los grupos hidrocarburo alicíclicos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. El grupo hidrocarburo aromático bivalente para Y incluye aquellos grupos formados quitando un átomo de hidrógeno de los grupos arilo mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. Con referencia a la fórmula (I), los ejemplos del grupo heterocíclico bivalente para Y incluyen un grupo heterocíclico aromático bivalente, un grupo hidrocarburo no aromático bivalente. El grupo heterocíclico aromático bivalente para Y incluye aquellos grupos bivalentes formados quitando un átomo de hidrógeno de los grupos heterocíclicos aromáticos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A.
Tf r • r lMMr'ir- El grupo hidrocarburo no aromático bivalente para Y incluye aquellos grupos bivalentes formados quitando un átomo de hidrógeno de los grupos hidrocarburo no aromáticos mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. Con referencia a la fórmula (I) , Y es de preferencia un grupo hidrocarburo alifático bivalente. Especialmente, por lo general se usa un grupo alquileno. Con referencia a la fórmula (I), X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitrógeno que puede ser opcionalmente sustituido, y de preferencia es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Los ejemplos del átomo de nitrógeno que pueden ser opcionalmente sustituidos, para X incluyen -NR4- en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido. El grupo hidrocarburo que puede ser opcionalmente sustituido, para R4 incluye aquellos grupos hidrocarburo que pueden ser opcionalmente sustituidos, mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. El grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, para R4 incluye aquellos grupos acilo que pueden «. « .« ser opcionalmente sustituidos, mencionados como ejemplos de los sustituyentes en el grupo heterocíclico para R1 o A. El grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, para R4 incluye los mismos grupos heterocíclicos que pueden ser opcionalmente sustituidos, para R1 o A. R4 es de preferencia un átomo de hidrógeno y grupos hidrocarburo que pueden ser opcionalmente sustituidos. Entre éstos, se prefieren un átomo de hidrógeno y grupos alquilo que pueden ser opcionalmente sustituidos. Especialmente se prefieren un átomo de hidrógeno y grupos alquilo (C?. ) inferior . 5) Compuestos preferidos Las modalidades preferidas del compuesto de la fórmula (I) de la presente invención (más adelante a veces denominado como "compuesto (I)") incluyen los casos siguientes. (1) El caso en donde, en la fórmula (I), R1 es un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, y en donde el grupo heterocíclico es (i) un anillo de 5 ó 6 miembros conteniendo, como los átomos constituyentes del anillo además de los átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, o (ii) un anillo condensado de tal anillo de 5 ó 6 miembros y un anillo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, un anillo de benceno o un anillo de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno (de más preferencia un grupo azolilo) . (2) El caso en donde, en la fórmula (I), A es un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, y en 5 donde el grupo heterocíclico es (i) un anillo de 5 ó 6 miembros conteniendo, como los átomos constituyentes del anillo además de los átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, o (ii) un anillo condensado de anillo de 5 ó 6 10 miembros y un anillo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos M de nitrógeno, anillo de benceno o un anillo de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno (de más preferencia un grupo azolilo, un grupo azolinilo o un grupo azolidinilo) . (3) El caso en donde, en la fórmula (I), A es un grupo hidroxi 15 que puede ser opcionalmente sustituido, de más preferencia (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alcoxi de C?_?0, (iii) un grupo alqueniloxi de C2_?o, (iv) un grupo aralquiloxi de C7-?o, (v) un grupo aciloxi de C2-?3, (vi) un grupo ariloxi de C6-?4 que puede m ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 halógenos, alquilo de 20 C?_6 o alcoxi de C?_4, o (vii) un grupo alquilsulfoniloxi de C?-xo; (4) El caso en donde, en la fórmula (I), Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente que contiene 1 a 7 átomos de carbono, de más preferencia un grupo hidrocarburo alifático 25 bivalente que contiene 2 a 4 átomos de carbono. (5) El caso en donde, en la fórmula (I), R1 es (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4- triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o hexametileniminilo, que puede 5 tener opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-?o, arilo de C6-14 y alquilsulfanilo de C?-10, (iii) un grupo alcoxi de C?-?o, (iv) un grupo ariloxi de C6-4, (v) un grupo alquilsulfanilo de C?-10, (vi) un grupo arilsulfanilo de C6-?4 que puede ser opcionalmente sustituido por alquilo de 10 C_6, (vii) un grupo tiol sustituido por un imidazolilo, 1,2,3- triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o piridilo, que puede ser opcionalmente sustituido por alquilo de C?-6 o arilo de C6- (viii) un grupo piridil-alquilsulfañilo de C?_4 o (ix) un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido por 1 ó 2 alquilo 15 de C?.o o cicloalquilo de C3_10; A es (i) grupo formilo, (ii) un grupo imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tiazolidinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, 2, 4-dioxoimidazolidinilo, 2,4- dioxooxazolidinilo o 2, 4-dioxotiazolidinilo, que puede ser 20 opcionalmente sustituido por alquilo de C?_?o, (iii) grupo hidroxi, (iv) un grupo ariloxi de C6-?4 que puede ser opcionalmente sustituido por halógenos, alquilo de C?-6 o alcoxi de C?_4, (v) un grupo alquilsulfoniloxi de C?_?0, (vi) un grupo alcoxi-carbonilo de C?-4, (vii) un grupo aralquiloxi-25 carbonilo de C7-9 o (viii) un grupo de la fórmula: -CON(R5) (R6) en donde R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-io que puede ser opcionalmente sustituido por alcoxi de Ci-io o halógenos; B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido por halógenos; y Y es -(CH2)2-, ~(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)6-. (6) El caso en donde, en la fórmula (I), R1 es un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido; A es un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido; y Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente que contiene 1 a 7 átomos de carbono. (7) El caso en donde, en el caso anterior (6), los grupos heterocíclicos para R1 y A son independientemente un grupo azolilo, un grupo azolinilo o un grupo azolidinilo. (8) El caso en donde, en el caso anterior (6), el grupo heterocíclico para R1 es un grupo azolilo y el grupo heterocíclico para A es un grupo azolilo, un grupo azolinilo o un grupo azolidinilo. (9) El caso en donde, en el caso anterior (7), el grupo azolilo, grupo azolinilo y grupo azolidinilo para R1 y A son los grupos pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidínilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo y tiazolinilo. (10) El caso en donde, en el caso anterior (6), R1 es un grupo azolilo que puede tener opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-?o, arilo de C6-? y alquilsulfanilo de C?_?0. (11) El caso en donde, en el caso anterior (10), el grupo azolilo es imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o 1,2,3-triazolilo. (12) En caso en done, en el caso anterior (6), A es un grupo azolilo, azolinilo o azolidinilo que puede ser opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo de C?-?o u oxo, de más preferencia un grupo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, tiazolidinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, 2, 4-dioxoimidazolidinilo, 2, 4-dioxooxazolidinilo o 2, -dioxotiazol-idinilo que puede ser opcionalmente sustituido por alquilo de Ci-io. (13) El caso en donde, en el caso anterior (6), B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido, de más preferencia un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido por halógenos. (14) El caso en donde, en el caso anterior (6), Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente que contiene 3 a 5 átomos de carbono, de más preferencia -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5-. (15) El caso en donde, en la fórmula (I), R1 es un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido; A es un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido; y Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente que contiene 1 a 7 átomos de carbono. (16) El caso en donde, en el caso anterior (15), el grupo heterocíclico para R1 es un grupo azolilo (por ejemplo un grupo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,2,4- triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo o tetrazolilo). (17) El caso en donde, en el caso anterior (15), R1 es un grupo azolilo (por ejemplo un grupo imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, -triazolilo o 1, 2, 3-triazolilo) que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_?o, arilo de C6_?4 y alquilsulfanilo de C?-?o. (18) El caso en donde, en el caso anterior (15), A es (i) grupo hidroxi, (ii) un grupo alcoxi de C?-?o, (iii) un grupo alqueniloxi de C2-?o/ ( v) un grupo aralquiloxi de C7.?¿, (v) un grupo aciloxi de C2-?3, (vi) un grupo ariloxi de Ce-? que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógenos, alquilo de C?-6 y alcoxi de C?_ o (vii) un grupo alquilsulfoniloxi de C?_?0, de más preferencia un grupo ariloxi de C6-?4 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógenos, alquilo de C?_6 y alcoxi de C?- . (19) El caso en donde, en el caso anterior (15), B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido, de más preferencia un grupo fenilo sustituido por halógenos. (20) El caso en donde, en el caso anterior (15) , Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente que contiene 3 a 5 átomos de carbono, de más preferencia -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5_. (21) El caso en donde, en la fórmula (I), el compuesto es 4- 5 (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol o una sal del mismo, 4- (4-clorofenil ) -2- (2-metil-l-imidazolil ) -5- oxazolbutanol o una sal del mismo, 4- ( 4-clorofenil) -5- [3- ( 1- i idazolil) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol o una sal del mismo, 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpentanol 10 o una sal del mismo, o 4- (4-clorofenil) -5- [4- (1-imidazolil) -^fc butil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol o una sal del mismo. Los ejemplos específicos preferidos del compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos (1) a (7): (1) 4- (4 -clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -2- (2-metil- 15 1-imidazolil) oxazol (2) 3- [3-[4-(4-clorofenil) -2- ( 2-metil-1-imidazolil) -5- oxazolil] propil] -l-metil-2, 4-imidazolidindiona (3) 4- ( -clorofenil) -5- [3- (3-metoxifenoxi ) propil] -2- (2-metil- 1-imidazolil) -oxazol 20 (4) 4- (4 -clorofenil) -5- [3- ( 4 -metoxifenoxi) propil] -2- ( 2-metil- 1-imidazolil ) oxazol (5) 4- (4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3- (2- metilfenoxi) propil] oxazol (6) 4- (4 -clorofenil) -2- ( 2-metil- 1-imidazolil ) -5- [3- (3- 25 metilfenoxi) propil] oxazol (7) 5- [3- ( 4-cloro-2-metilfenoxi) propil] -4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol. Más adelante en la presente, estos compuestos a veces se denominan a simplemente como "compuesto (1)", "compuesto ( 2 ) " , etc. 6) Compuestos novedosos Entre los compuestos anteriores (1) o sales de los mismos, los derivados de tiazol de la fórmula (la) : en donde R ,1a representa un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, A representa un grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo carboxilo que puede ser opcionalmente esterificado o amidado, B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido, y Y representa un grupo hidrocarburo alifático bivalente, o sal del mismo; y derivados de oxazol de la fórmula (Ib) : en donde R1 representa un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido, Ab representa un grupo ariloxi que es sustituido por un grupo alquilo y puede además ser sustituido, B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido, y Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o un grupo heterocíclico, o sal del mismo; son los compuestos novedosos. La definición de cada sustituyente en las fórmulas anteriores es igual que la del sustituyente correspondiente en el compuesto de la fórmula (I) anterior. Rla es igual que el grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, para R1. Ab representa un grupo ariloxi que es sustituido por un grupo alquilo y puede además ser sustituido, entre el grupo ariloxi que puede ser sustituido, mencionados como ejemplos de la A precedentemente. El grupo alquilo es de preferencia un grupo alquilo de C?-4. El grupo ariloxi es de preferencia un grupo arilo de C6-? . Los ejemplos de los sustituyentes en el grupo ariloxi incluyen halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo) , un grupo alcoxi de C?_4, un grupo alquilo de C?-4, hidroxi, un grupo alquil-carboniloxi de C?-6 (por ejemplo, acetiloxi) .
Ab es de preferencia un grupo ariloxi sustituido por un grupo alquilo, de más preferencia un grupo ariloxi de Ce-i (de preferencia fenoxi) sustituido por un grupo alquilo de C?-4, especialmente de preferencia un grupo de la fórmula: en donde alquilo de C?- es metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc., de preferencia metilo, etc. Los ejemplos preferidos del compuesto (Ib) incluyen los siguientes compuestos: Ab es un grupo ariloxi de Ce-?4 (de preferencia fenoxi) sustituido por un grupo alquilo de C?- ; R1 es un grupo aromático de 5 miembros que contiene nitrógeno que puede ser opcionalmente sustituido (de preferencia un grupo imidazolilo que puede ser opcionalmente sustituido, de más preferencia un grupo imidazolilo que puede ser opcionalmente sustituido por alquilo de C?-?o, especialmente de preferencia un grupo de la fórmula: en donde alquilo de ?-Í0 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, etc., de preferencia alquilo de C?-4 tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo, de más preferencia metilo etc.); B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido (de preferencia un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido por halógenos, de más preferencia un grupo de la fórmula: en donde Hal es un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo, de preferencia cloro, etc.); Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente (de preferencia un grupo hidrocarburo alifático bivalente que contiene 1 a 4 átomos de carbono, de más preferencia un grupo alquileno de C?-4 tal como -CH2-, ~(CH2)2-, -(CH2)3- y -(CH2)4-, especialmente de preferencia -(CH2)3-). 7) Sales de los compuestos La sal del compuesto (I) de la presente invención es de preferencia una sal farmacológicamente aceptable y puede ser, por ejemplo una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico o una sal con un aminoácido básico o ácido. Los ejemplos preferidos de la sal con una base inorgánica incluyen sales de metal alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metal alcalinotérreo tales *- - -' " * » ~ -«"*• - ' ' *—~~*~~* como sal de calcio y sal de magnesio; y sal de aluminio, sal de amonio y similares. Los ejemplos preferidos de la sal con una base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N, N' -dibenciletilendiamina y similares. Los ejemplos preferidos de la sal con un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Los ejemplos preferidos de la sal con un ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares. Los ejemplos preferidos de la sal con un aminoácido básico incluye sales con arginina, lisina y ornitina, y los ejemplos preferidos de la sal con un aminoácido ácido incluye sales con ácido aspártico, ácido glutámico, y similares. Entre estas sales, son las más preferidas una sal de sodio y una sal de potasio. El compuesto (I) o una sal del mismo, de la presente invención puede estar en la forma de un hidrato. El compuesto (I) de la invención se puede utilizar en la forma de una prodroga. El término "prodroga del compuesto (I)" como se utiliza en la presente significa un compuesto capaz de ser convertido al compuesto (I) in vivo por la acción de una enzima o jugo gástrico bajo condiciones fisiológicas, a saber un compuesto capaz de ser convertido al compuesto (I) con oxidación enzimática, reducción o hidrólisis, entre otros, o un compuesto capaz de ser convertido al compuesto (I) con hidrólisis por medio del jugo gástrico. La prodroga del compuesto (I) incluye compuestos derivados por medio de la acilación, alquilación o fosforilación del grupo amino del compuesto (I) (por ejemplo, compuestos derivados por eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) -metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidil-metilación, pivaloiloximetilación o ter-butilación del grupo amino del compuesto (I)), compuestos derivados por medio de la acilación, alquilación, fosforilación o boración del grupo hidroxi del compuesto (I) (por ejemplo compuestos derivados por medio de la acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilaminometilcarbonilación del grupo hidroxi del compuesto (I)), y compuestos derivados por medio de la estrificación o amidación del grupo carboxilo del compuesto (I) (por ejemplo compuestos derivados por medio de la esterificación de etilo, esterificación de fenilo, esterificación de carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, esterificación de pivaloiloximetilo, esterificación de etoxicarboniloxietilo, esterificación de fatalidilo, esterificación de (5-metil-2- oxo-l,3-dioxolen-4-il) -metilo, esterificación de ciclohexiloxi- carboniletilo, o metilamidación del grupo carboxilo del compuesto (I)), entre otros. Estos compuestos se pueden producir del compuesto (I) por métodos conocidos per se . La prodroga del compuesto (I) puede ser una capaz de ser convertida en el compuesto (I) o sales del mismo bajo condiciones fisiológicas, como se describe en "Iyakuhin no Kaihatsu (Desarrollo de Drogas)", vol. 7, Molecular Designing, publicado por Hirokawa Shoten, 1990, páginas 163-198. El compuesto (I) puede etiquetarse con un isótopo (por ejemplo 3H, 1C, 35S, 125I) . El compuesto (I) o una sal del mismo, de la presente invención incluye compuestos novedosos, tales como el compuesto de la fórmula (la) o una sal del mismo, y el compuesto de la fórmula (Ib) o una sal del mismo. 8) Administración a sujetos El compuesto (I) o una sal del mismo, de la presente invención (más adelante en la presente a veces simplemente denominado como "compuesto de la invención") es bajo en toxicidad y puede administrarse de manera segura, ya sea como tal o en la forma de una preparación de acuerdo con la presente invención como un preparado al mezclarlo con un portador o vehículo farmacológicamente aceptable conocido per se o similares, a los mamíferos (por ejemplo el ser humano, ratón, rata, conejo, perro, gato, ganado, caballo, cerdo, mono) . 9) Preparaciones farmacéuticas El vehículo farmacológicamente mencionado precedentemente incluye varias sustancias de vehículo orgánicas o inorgánicas que son convencionalmente utilizadas como materiales de preparación farmacéutica. Estos son incorporados como excipientes, lubricantes, aglomerantes, desintegradores o similares en preparaciones sólidas; como solventes, solubilizadores, agentes de suspensión, agentes de isotonización, soluciones amortiguadoras, analgésicos locales o similares en preparaciones líquidas. De acuerdo con la necesidad, pueden utilizarse aditivos tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes y edulcorantes. Los ejemplos preferidos de los excipientes incluyen lactosa, sucrosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, carboximetilcelulosa sódica, goma arábiga, pululan, anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético, aluminometasilicato de magnesio y similares . Los .ejemplos preferidos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal.
Los ejemplos preferidos de los aglomerantes incluyen almidón gelatinizado, sucrosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululan, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa polivinilpirrolidina y similares. Los ejemplos preferidos de los desintegradores incluyen lactosa, sucrosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior y anhídrido silícico ligero. Los ejemplos preferidos de los solventes incluyen agua para inyección, solución salina fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y aceite de semilla de algodón. Los ejemplos preferidos de los solubilizadores incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio. Los ejemplos preferidos de los agentes de suspensión incluyen agentes tensioactivos tales como esteariltrietanol-amina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y monoestearato de glicerol; polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; polisorbatos, polioxietileno-aceite de ricino endurecido, y siguientes. Los ejemplos preferidos de los agentes de isotonización incluyen cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol y glucosa. Los ejemplos preferidos de las soluciones amortiguadoras incluyen soluciones amortiguadoras de fosfato, acetato, carbonato y citrato. Los ejemplos preferidos de los analgésicos locales incluyen alcohol bencílico y similares. Los ejemplos preferidos de los conservantes incluyen esteres de para-hidroxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílíco, ácido deshidroacético y ácido sórbico . Los ejemplos preferidos de los antioxidantes incluyen sales sulfito y sales ascorbato. Los ejemplos preferidos de los agentes colorantes incluyen las tinturas de alquitrán de colorantes solubles en agua (por ejemplo colores de alimentos tales como Color Rojo de Alimento No. 2 y No. 3, Color Amarillo de Alimento No. 4 y No. 5, Color Azul de Alimento No. 1 y No. 2), colores de laca insoluble (por ejemplo la forma de sal de aluminio de los colores de alquitrán comestibles solubles en agua anteriores), •y los colores naturales, (por ejemplo ß-caroteno, clorofila, rojo de óxido de hierro) . Los ejemplos preferidos de los edulcorantes incluyen sacarina de sodio, glicirrizinato de dipotasio, aspartamo y stevia . El compuesto de la presente invención o una preparación farmacéutica que comprenda al mismo (denominado de aquí en adelante simplemente como "la preparación de la invención") puede administrarse de manera segura en forma de preparaciones orales tal como tabletas, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas), granulos, polvos, jarabes, emulsiones y suspensiones; o de preparaciones no orales tales como inyecciones (por ejemplo inyección hipodérmica, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal), infusiones de goteo, formas de aplicación externa (por ejemplo preparaciones nasales, preparaciones transdérmicas, ungüentos), supositorios (por ejemplo supositorios rectales, supositorios vaginales), nodulos, soluciones para instilación, preparaciones de liberación prolongada, colirios, gotas nasales, etc. La preparación de la invención puede producirse por los métodos bien establecidos en los campos de las técnicas industriales farmacéuticas, por ejemplo por medio de los métodos descritos en la Farmacopea Japonesa. En lo siguiente, algunos métodos típicos para producir tales preparaciones se describen en detalle. Una preparación oral, por ejemplo, se produce por medio de moldeo por compresión de una mezcla preparada agregando, al ingrediente activo, un vehículo, un desintegrador, un aglomerante o un lubricante, por ejemplo, si el requisito siguiente es el recubrimiento por un método conocido per se usando una base de recubrimiento para lograr enmascaramiento del sabor, recubrimiento entérico o de liberación prolongada. Los ejemplos de la base de recubrimiento incluyen una base del recubrimiento de azúcar, una base de recubrimiento por película soluble en agua, una base de recubrimiento por película entérica, o una base de recubrimiento por película de liberación prolongada. Es útil como la base del recubrimiento de azúcar la sacarosa y, además, uno o más ingredientes seleccionados del talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululan, cera de carnauba y similares pueden usarse en combinación. Los ejemplos de base de recubrimiento por película soluble en agua incluyen los polímeros de celulosa como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y metilhidroxietilcelulosa; los polímeros sintéticos como dietilaminoacetato de polivinilacetal, a^aaaaa . . „ copolímero de metacrilato de aminoalquilo E [Eudragit E (marca de fábrica) , Rhom Pharma] y polivinilpirrolidona; y polisacáridos como pululan. Los ejemplos de base de recubrimiento por película entérico incluyen los polímeros de celulosa como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, y ftalato de acetato de celulosa, polímeros de ácido acrílico tales como copolímeros de ácido metacrílico L [Eudragit L (marca de fábrica) , Rhom, Pharma] , copolímero de ácido metacrílico ED [Eudragit L-30D55 (marca de fábrica) , Rhom Pharma] y copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (marca de fábrica) , Rhom Pharma] ; y los productos naturales como la laca y similares. Los ejemplos de la base de recubrimiento de película de liberación prolongada incluyen los polímeros de celulosa como etilcelulosa; los polímeros de ácido acrílico como el copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS [Eudragit RS (marca de fábrica) , Rhom Pharma] y una suspensión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo [Eudragit NE (marca de fábrica), Rhom Pharma]; y siguientes. Dos o más de las bases de recubrimiento anterior pueden usarse en una mezcla en proporciones apropiadas. En la ocasión de recubrir, un agente de sombreado tal como el óxido de titanio, óxido férrico rojo pueden usarse.
Las inyecciones son producidas por disolución, suspensión o emulsionado del ingrediente activo en un solvente acuoso (por ejemplo agua destilada, solución salina fisiológica, solución de Ringer) o un solvente oleaginoso (por ejemplo aceites vegetales como el aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de la semilla de algodón, aceite de maíz; propilenglicol), junto con un dispersante (por ejemplo polisorbato 80, polioxietileno - aceite de ricino endurecido 60) , polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio) , un conservante (por ejemplo metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, clorobutanol, fenol), un agente de isotonización (por ejemplo cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol, glucosa) y similares. Si es deseable, aditivos tales como un solubilizador (por ejemplo salicilato de sodio, acetato de sodio) , un estabilizador (por ejemplo albúmina de suero humana) , un analgésico (por ejemplo alcohol bencílico), puede usarse. El contenido de compuesto (I) o una sal del mismo en la preparación de la invención varía, por ejemplo, de 0.1 a 100% en peso. 10) Dosificación etc. La dosis de la preparación de la invención puede variar, dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, condiciones clínicas y otros factores.
Generalmente, sin embargo, en el caso de administración oral de los adultos, el compuesto de la invención que es el ingrediente activo se administra en una sola dosis de aproximadamente 0.05 a 500 mg/kg de peso corporal, de preferencia de aproximadamente 0.5 a 100 mg/kg de peso corporal. Esta dosis se administra de manera conveniente de una vez a tres veces al día. Cuando la preparación de la invención se administra oralmente a un paciente adulto que sufre de neuropatía periférica (por ejemplo, neuropatía diabética) , el compuesto de la invención, el cual es el ingrediente activo, se administra en una dosis simple de aproximadamente 0.05 a 50 mg/kg de peso coporal, de preferencia de 0.2 a 4 mg/kg de peso coporal. Esta dosis se administra de manera conveniente de una vez a tres veces al día. 11) Acción, drogas concomitantes, etc. La preparación de la invención posee una actividad promotora de producción/secreción de neurotrofina (en particular NGF, BDNF, NT-3) . La preparación de la invención también posee una actividad de mejorar la velocidad de conducción del nervio motor y la velocidad de conducción del nervio sensorial. La preparación de la invención produce escasamente efectos secundarios y puede usarse como un agente profiláctico/terapéutico para neuropatías periféricas (por ejemplo neuropatía diabética, neuropatía inducida por terapia de cáncer) , un agente profiláctico/terapéutico para la • cardiomiopatía diabética, un agente profiláctico/terapéutico 5 para la lesión del nervio periférico, un agente profiláctico/terapéutico para lesión espinal, un agente profiláctico/terapéutico para esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , un agente profiláctico/terapéutico para la esclerosis múltiple, un agente profiláctico/terapéutico para la 10 enfermedad isquémica cerebral, un agente ^ profiláctico/terapéutico para la demencia senil de tipo de Alzheimer, un agente profiláctico/terapéutico para enfermedad de Parkinson o corea de Huntington, un agente profiláctico/terapéutico para la depresión, un agente 15 profiláctico/terapéutico para la enfermedad inflamatoria del intestino, un agente de mejoramiento para neuropatías periféricas, o un agente de mejoramiento para desórdenes metabólicos cerebrales. La preparación de la invención también puede usarse 20 como un agente profiláctico/terapéutico para el dolor crónico (por ejemplo, dolor de cáncer, etc.), anormalidades del comportamiento acompañadas por demencia (por ejemplo vagabundeo, agresividad, etc.), ansiedad, etc.
La preparación de la invención también puede usarse como un agente profiláctico/terapéutico para parestesia o dolor causados por herida, etc. La preparación de la invención también puede usarse como un agente para prevenir o tratar enfermedades como la diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I), diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo II), la tolerancia a glucosa dañada, hiperlipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipo-lipoproteinemia de alta densidad, hiperlipidemia postprandial, etc.), hiperinsulinemia, obesidad, hiperfagia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, aterosclerosis, etc.); o síndromes (por ejemplo, síndrome X, síndrome de obesidad graso visceral, etc.) que poseen algunas de estas enfermedades en combinación. La preparación de la invención posee actividad de incremento de la inducción de despolarización de influjo de Ca2+, actividad de NF (Factor Nuclear) Inhibición de K B, etc. La preparación de la invención puede usarse en combinación con una droga como un antidiabético, un agente terapéutico para las complicaciones diabéticas, un agente antihiperlipidémico, un agente antihipertensivo o hipotensor, un agente antiobesidad, un agente diurético, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico y similares (más adelante en la presente a veces se denomina brevemente como "droga concomitante") . En tales ocasiones, el tiempo de administración de la preparación de la invención y la droga concomitante no está limitada pero estás pueden administrarse simultáneamente o en los momentos con intervalos al sujeto de administración. La dosis de la droga concomitante puede seleccionarse apropiadamente basada en la dosis que es utilizada clínicamente. La proporción del compuesto (I) o de una sal del mismo utilizada en la preparación de la invención y la droga concomitante pueden seleccionarse apropiadamente según el sujeto de administración, vía de administración, enfermedad designada, condición clínica, combinación y otros factores. En casos en donde el sujeto de administración es un ser humano, por ejemplo, la droga concomitante puede usarse en una cantidad de 0.01 a 100 partes en peso por parte en peso del compuesto (I) o una sal del mismo. Los ejemplos del antidiabético incluyen las preparaciones de insulina (por ejemplo preparaciones de insulina animales obtenidas por la extracción del páncreas bovino o de cerdo; preparaciones de insulina humanas sintetizadas por una técnica de ingeniería genética que usa Escherichia col i o una levadura; insulina-cinc; protamina-insulina-cinc) , sensibilizadores de insulina (por ejemplo el clorhidrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011), inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato) , biguanidas (por ejemplo fenformina, metformina, buformina) , sulfonilureas (por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida) , y otras sustancias que estimulan la secreción de insulina (por ejemplo repaglinida, senaglinida, mitiglinida o su hidrato de sal de calcio, GLP-1, nateglinida), inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo NVP-DPP-278, PT-100, P32- 98), antagonistas de ß 3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140) , antagonistas de amirina (por ejemplo pramlintida) , inhibidores de fosfatasa fosfotirosina (por ejemplo ácido vanadífero) , inhibidores de gluconeogénesis (por ejemplo inhibidores de fosforilasa de glicógeno, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagon) , inhibidores de SGLT (transportador en conjunto sodio-glucosa) (por ejemplo T-1095) , etc. Los ejemplos del agente terapéutico para las complicaciones diabéticas incluyen los inhibidores de reductasa aldosa (por ejemplo tolrestat, epalrestat,-zenarestat, sopolrestat, fidarestat (SNK-860), minalrestat (ARI-509) , CT-112), factores neurotróficos (por ejemplo NGF, NT-3) , inhibidores de AGE (por ejemplo ALT-945, pimagedina, piradoxamina, bromuro de N-fenaciltiazolinio (ALT-766) , EXO- 226) , depuradores de oxígeno activos (por ejemplo ácido tóctico) , vasodilatadores cerebrales (por ejemplo tioburida) , etc.
Los ejemplos del agente antihiperlipidémico incluyen compuestos de estatina que son los inhibidores de síntesis de colesterol (por ejemplo pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina o sus sales (por ejemplo, sal de sodio)), inhibidores de cintaza de escualeno o compuestos de fibrato (por ejemplo bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato) que poseen una acción de disminución de trilgicérico, etc. Los ejemplos del agente antihipertensivo incluyen inhibidores que convierte la enzima angiotensina (por ejemplo captopril, enalapril, delapril), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo losartan, candesartan, cilexetil) , antagonistas del calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina) , clonidina, etc. Los ejemplos del agente antiobesidad incluyen las drogas antiobesidad que actúan en el sistema nervioso central (por ejemplo dexfenfluramina, enfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramon, dextroanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex) , inhibidores de lipasa pancreáticos (por ejemplo orlistat), antagonistas ß3 (por ejemplo CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140) , péptidos de anoréxico (por ejemplo leptina, CNTF (Factor Neurotrófico Ciliar), agonistas de colecistoquina (por ejemplo lintitript, FPL-15849), etc.
Los ejemplos del agente diurético incluyen los derivados de xantina (por ejemplo teobromina y salicilato de sodio, teobromina y salicilato de calcio) , preparaciones de tiazida (por ejemplo etiazide, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida) , preparaciones de antialdosterona (por ejemplo espironolactona, triamtereno) , inhibidores de deshidratasa carbonato (por ejemplo acetazolamida) , preparaciones de clorobencensulfonamida (por ejemplo clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, etc. Los ejemplos del agente quimoterapeútico incluyen agentes de alquilación (por ejemplo ciclofosfamida, ifosamida), antagonistas metabólicos (por ejemplo metotrexato, 5-fluorouracilo) , antibióticos antitumor (por ejemplo mitomicina, adriamicina) , agente antitumor derivados de plantas (por ejemplo vincristina, vindesina, Taxol) , cisplatina, carboplatina, etoposida, etc. Entre estos, los derivados de 5-fluorouracilo como Furtulon y Neo-Furtulon son preferibles. Los ejemplos del agente inmunoterapéutico incluyen los componentes derivados de microorganismos o bacterias (por ejemplo los derivados de dipéptido muramilo, Picibanil), los polisacáridos inmunopotenciadores (por ejemplo lantinan, esquizofilan, crestin) , citoquinas genéticamente diseñadas (por ejemplo interferones, interleuquinas (IL)), agentes estimulantes de colonia (por ejemplo el factor estimulante de colonia de granulocito, eritropoietina) , etc. Entre éstos, IL- 1, IL-2, IL-12 y similares son preferibles. Además, los agentes cuyos efectos de mejoramiento de caquexia han sido confirmados en modelos animales o clínicamente, a saber los inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo indometacina) (Cáncer Research, vol. 49, pág. 5935- 5939, 1989), derivados de progesterona (por ejemplo acetato de megestrol) (Journal of Clinical Oncology, vol. 12, pág. 213- 225, 1994), glubocorticoides (por ejemplo dexametasona), fármacos de metoclopramida, fármacos de tetrahidrocanabinol (las referencias anteriores se aplican a los dos), agentes que mejoran el metabolismo de grasa (por ejemplo el ácido eicosapentanoico) (British Journal of Cáncer, vol. 68, pág. 314-318, 1993), hormonas de crecimiento, IGF-1, y anticuerpos del factor que induce caquexia TNF-a, LIF, IL-6 u oncostatina M, también pueden usarse en combinación con la preparación de la invención. Además, los inhibidores de glicación (por ejemplo ALT-711), estimuladores de regeneración del nervio (por ejemplo Y-128, VX853, prosáptido) , antidepresivos (por ejemplo desipramina, amitriptilina, imipramina) , anticonvulsionante (por ejemplo lamotriginal) , antiarrítmicos (por ejemplo mexiletina), ligandos del receptor de actilcolina (por ejemplo ABT-594), antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo ABT-627), los inhibidores de reabsorción de monoamina (por ejemplo tramadol), las drogas analgésicas (por ejemplo morfina), ligandos del receptor GABA (por ejemplo gabapentina) , ligandos del receptor alfa-2 (por ejemplo clonidina) , analgésicos focales (por ejemplo capsaicina) , inhibidores de quinasa proteínica C (por ejemplo LY-333531) , ansiolóticos (por ejemplo benzodiazepina) , inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo sildenafil), ligandos del receptor de hidroxitiramina (por ejemplo apomorfina), etc., pueden usarse en combinación con la preparación de la invención. El uso de la preparación de la invención en combinación con la droga concomitante anterior provee excelentes efectos tales como los efectos de reforzar la acción de la preparación de la invención o la droga concomitante, los efectos de reducir las dosis de la preparación de la invención o la droga concomitante, los efectos de reducir los efectos secundarios de la acción de la preparación de la invención o la droga concomitante, etc. 12) Métodos de producción de los compuestos El compuesto (I) de la presente invención puede producirse por un método conocido per se . Los ejemplos de tales métodos incluyen los métodos descritos a continuación o modificaciones de los mismos, y los métodos que se describen en JP Kokai S58-183676, EP-A 92239, JP Kokai S59-190979 y JP Kokai H09-323983, 097/36882, por ejemplo, y modificaciones de los mismos.
Método A (l-l) en donde la Z represente un átomo de halógeno y los otros símbolos tienen los mismos significados de acuerdo con lo definido anteriormente. El átomo de halógeno para Z incluye cloro, bromo y yodo. El compuesto deseado (1-1) se produce haciendo reaccionar el compuesto (II) con tiourea. Esta reacción se lleva a cabo en ausencia o presencia de un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos del solvente inerte a la reacción incluyen los alcoholes tales como metanol y etanol; los hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; tetrahidrofurano, piridina, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, ácido acético y agua. Dos o más de estos solventes pueden usarse en la mezcla en una proporción apropiada. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como un agente de desacidificación, y la base incluye, por ejemplo, aminas orgánicas tales como trietilamina, N-metilmorfolina y N, N-dimetilanilina, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, acetato de potasio y acetato de sodio. Estas bases se usan en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 equivalentes molares en relación al compuesto (II). La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 0 a 200 °C, de preferencia de aproximadamente 30 a 150°C. El tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0.5 a 20 horas. El compuesto así obtenido (1-1) puede aislarse y puede purificarse por los medios de separación/purificación conocidos tales como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, sustitución de solvente, cromatografía, etc.
Método B (l-l) (1-2) en donde los símbolos poseen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El compuesto (1-2) se produce por conversión del grupo amino del compuesto (1-1) . Esta reacción se realiza bajo las condiciones de la reacción de Sandmeyer conocida per se, es decir en presencia de ácido clorhídrico o ácido bromhídrico en un solvente. Los ejemplos del solvente incluyen los alcoholes tales como metanol y etanol; los esteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; las aminas aromáticas tales como quinolina y piridina; acetona, sulfóxido de dimetilo, ácido fosfórico, ácido acético y agua. Dos o más de estos solventes pueden usarse en una mezcla en una proporción adecuada. Para la reacción de diazotización, se usa ácido nitroso o un nitrito tal como nitrito de sodio como el agente de diazotización. Un haluro de nitrosilo tal como cloruro de nitrosilo también puede usarse. La cantidad de tales agentes de diazotización usados es de aproximadamente 1 a 5 con relación a los equivalentes molares en el compuesto (1-1). Como la sal de cobre monovalente o bivalente a ser usada en esta reacción, puede mencionarse el cloruro de cobre (I), el bromuro de cobre (I), el yoduro de cobre (I), el cloruro de cobre (II), el bromuro de cobre (II), el yoduro de cobre (II), etc., y la cantidad de sal usada es de aproximadamente 1 a 5 con relación a los equivalentes molares del compuesto (1-1) . La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente -20°C a 200°C, de preferencia desde 0°C hasta 150°C. El tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0.5 a 20 horas.
La reacción también puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un nitrito del alquilo en presencia de una sal de cobre monovalente o bivalente en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen los éteres tales como el tetrahidrofurano y dioxano; cianometano, acetona, sulfóxido de dimetilo, etc. Dos o más de estos solventes pueden usarse en una mezcla en una proporción apropiada. La sal de cobre monovalente o bivalente a ser usada incluye el cloruro de cobre (I), el bromuro de cobre (I), el yoduro de cobre (I), el cloruro de cobre (II), el bromuro de cobre (II), el yoduro de cobre (II), etc., y la cantidad de la sal usada es de aproximadamente 1 a 5 con relación a los equivalentes molares del compuesto (1-1). Los ejemplos del nitrito de alquilo a ser usado incluyen nitrito de ter-butilo, nitrito de isoamilo y similares, y la cantidad del nitrito de alquilo usado es de aproximadamente 3 a 5 con relación a los equivalentes molares del compuesto (1-1). La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 20°C a 200°C, de preferencia de aproximadamente 0°C a 150°C. El tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0.5 a 20 horas. El compuesto así obtenido (1-2) puede ser aislado y puede purificarse por los medios de separación/purificación conocidos tales como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, sustitución de solvente, cromatografía, etc.
Método C (1-2) (1-3) en donde los símbolos poseen los mismos significados como los definidos anteriormente. El compuesto (1-3) se produce, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (1-2) con el compuesto (III). Esta reacción normalmente se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte a la reacción. Cuando Rla en el compuesto (III) es un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido, un exceso del compuesto (III) puede usarse como solvente. Los ejemplos del solvente inerte a la reacción incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; los hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; los éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, cianometano y agua. Dos o más de estos solventes pueden ser usados en una mezcla en una proporción apropiada. Los ejemplos de la base incluyen las aminas orgánicas tales como trietilamina, N-metilmorfolina y N, N-dimetilanilina; sales de metal alcalino tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio y carbonato de sodio; hidruros de metal tales como hidruro de sodio; el metóxido de sodio y etóxido de sodio. La cantidad ^ del compuesto (III) usado es normalmente de aproximadamente 1 5 a 10 equivalentes molares con relación al compuesto (1-2). En los casos en donde Rla en el compuesto (III) es un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido, la cantidad del compuesto (III) usado normalmente es de aproximadamente 1 a 50 equivalentes molares con relación al compuesto (1-2). Cuando 10 se usa una base, la cantidad de la base usada es normalmente flv de aproximadamente 1 a 5 con relación a los equivalentes molares en el compuesto (1-2) . La temperatura de reacción normalmente es desde 0°C hasta 200°C, de preferencia de aproximadamente 30°C hasta 150°C. El tiempo de reacción es 15 normalmente de aproximadamente 0.5 a 20 horas. El compuesto así obtenido (1-3) puede aislarse y puede purificarse por los medios de separación/purificación conocidos tales como la concentración, concentración bajo la presión reducida, ( extracción con solvente, cristalización, recristalización, 20 sustitución de solvente, cromatografía, etc.
Método D El compuesto de la fórmula (Ib) puede ser producido, por ejemplo, sometiendo un compuesto de la fórmula (IV) 25 5 en donde los símbolos poseen los mismos significados definidos precedentemente, y un compuesto de la fórmula (V) : H-Ab en donde el símbolo posee el mismo significado definido precedentemente, hasta una reacción de Mitsunobu conocida por sí misma. 10 Esta reacción se realiza normalmente en presencia de ^P un compuesto fosforoso orgánico y un agente electrofílico en un solvente inerte respecto a la reacción. Los ejemplos del solvente inerte a la reacción incluyen hidrocarburos halogenados (por ejemplo, 15 diclorometano, cloroformo, 1, 2-dicloroetano, 1, 2, 2, 2-tetra- cloroetano) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, nitrobenceno) , éteres (por ejemplo, dietiléter, isopropiléter, tetrahidrofurano, • dioxano), N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, 20 sulfóxido de dimetilo. Dos o más de estos solventes pueden ser usados en una mezcla en una relación adecuada. Los solventes son de preferencia hidrocarburos aromáticos o éteres, especialmente son de preferencia tolueno o tetrahidrofurano. Los ejemplos del compuesto fosforoso orgánico 25 incluyen trifenilfosfina, tributilfosfina.
Los ejemplos del agente electrofílico incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboniIpiperazina . La cantidad de compuesto orgánico fosforoso y el agente electrofílico utilizada es normalmente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes en relación al compuesto (IV) . La temperatura de reacción es normalmente de -50°C hasta 150°C, de preferencia desde -10°C hasta 120°C. El tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 30 minutos a 20 horas. El compuesto (Ib) así obtenido puede ser aislado y purificado por medios de separación/purificación conocidos tales como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción de solvente, cristalización, recristalización, sustitución de solvente, cromatografía, etc. Los compuestos materiales y los compuestos deseados utilizados en los Métodos A a D precedentes pueden formar sales. Los ejemplos de tales sales incluyen aquellas denominadas como una sal del compuesto (I) precedente. Los compuestos precedentes (II), (III), (IV) y (V) pueden ser producidos de acuerdo con métodos conocidos per se (por ejemplo, métodos descritos en 097/36882 o métodos análogos a los mismos). Los siguientes Ejemplos están destinados para describir la presente invención en mayor detalle y por ningún medio se deben interpretar como definitorios del alcance de la invención.
A menos que sea mencionado de otra manera, % significa por ciento en peso. La temperatura ambiente significa de 1 a 30°C.
Ejemplo de Preparación 1 (Producción de cápsulas) 1) Compuesto (1) 30 mg 2) Celulosa finamente dividida 10 mg 3) Lactosa 19 mg 4) Estearato de magnesio 1 mg Total 60 mg 1), 2), 3) y 4) se mezclan y se llena en una cápsula de gelatina.
Ejemplo de Preparación 2 (Producción de tabletas) 1) Compuesto (1) 30 g 2) Lactosa 50 g 3) Almidón de maíz 15 g 4) Carboximetilcelulosa de calcio 44 g 5) Estearato de Magnesio 1 g 1000 tabletas 140 g Las cantidades enteras de 1), 2) y 3) y 30 g de 4) se amasan junto con el agua y la mezcla, después del secado al vacío, es granulada. La mezcla granular se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5) y la mezcla resultante es formada en tabletas usando una máquina para realizar tabletas, para producir 1000 tabletas conteniendo 30 mg de compuesto (1) . Ejemplo de Preparación 3 (Producción de cápsulas) 1) Compuesto (5) 30 mg 2) Celulosa finamente dividida 10 mg 3) Lactosa 19 mg 4) Estearato de magnesio 1 mg Total 60 mg 1), 2), 3) y 4) se mezclan y se llena en una cápsula de gelatina.
Ejemplo de Preparación 4 (Producción de tabletas) 1) Compuesto (5) 30 g 2) Lactosa 50 g 3) Almidón de maíz 15 g 4) Carboximetilcelulosa de calcio 44 g 5) Estearato de Magnesio 1 g 1000 tabletas 140 g Las cantidades enteras de 1), 2) y 3), y 30 g de 4) se amasan junto con el agua y la mezcla, después de secado al vacío, es granulado. La mezcla granular se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5) y la mezcla resultante es formada en tableta usando una máquina de tableta, para dar cada una 1000 tabletas conteniendo 30 mg de compuesto (5) .
Ejemplo de Preparación 5 (Producción de tabletas recubiertas con película) [Producción de un agente de recubrimiento] 209.6 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (TC-5) y 42.0 g de Macrogol 6000 (polietilenglicol 6000) se disolvieron en 2520 g de agua purificada. En la solución así obtenida, 28.0 g de óxido de titanio y 0.4 g de óxido férrico amarillo fueron dispersados para dar un agente de recubrimiento.
[Producción de tabletas planas] En un secador de granulación de lecho fluidizado (FD-3S, PO REX) , 62.5 g de Compuesto (5), 3738 g de lactosa y 750.0 g de almidón de maíz son mezclados uniformemente. En el secador, la granulación se llevó a cabo mientras se rociaba una dilución acuosa en 150 g de hidroxipropilcelulosa (HPCL) se disolvió. Luego, el secado se llevó a cabo en el secador de granulación de lecho fluidizado. Los granulos obtenidos se aplastaron por medio de un pulverizador Power-Mill (P-3, Showa Machinery Co., Ltd.) con una pantalla de estampado de 1.5 mm 0 para dar polvos pulverizados. A 4136 g de los polvos pulverizados, se agregó 220 g de croscarmelosa de sodio y 44 g de estearato de magnesio que fue mezclado en un mezclador de paletas (TM-15, Showa Machinery Co., Ltd.) para producir los granulos o tabletas. Las tabletas planas fueron obtenidas por la formación en tableta de los granulos obtenidos con una máquina de formación de tableta rotatoria (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) con un punzón de 8.5 mm 0 a un peso de 200 mg (presión de tableta: 7KN/punzón) .
[Producción de tabletas recubiertas con película] El agente de recubrimiento anterior se roció sobre las tabletas planas obtenidas en una máquina de recubrimiento Driacoater (DRC-500, PO REX) para producir 19000 tabletas recubiertas con película que tienen la prescripción siguiente y conteniendo 2.3 mg de Compuesto (5) por tableta.
Prescripción de tabletas planas (Composición por tableta) 1) Compuesto (5) 2.5 mg 2) Lactosa 149.5 mg 3) Almidón de maíz 30.0 mg 4) Croscarmelosa de sodio 10.0 mg 5) Hidroxipropilcelulosa 6.0 mg 6) Estearato de magnesio 2.0 mg Total 200.0 mg Prescripción de tabletas recubiertas con película (Composición por tableta) 1) Tableta plana 200.0 mg (Ingredientes de película) 2) Hidroximetilcelulosa 2910 5.24 mg 3) Macrogol 6000 1.05 mg 4) Oxido de titanio 0.7 mg 5) Amarillo de óxido férrico 0.01 mg Total 207.0 mg Ejemplo de Preparación 6 (Producción de tabletas recubiertas con película) 19000 tabletas recubiertas con película, que poseen la prescripción siguiente y conteniendo 15 mg de compuesto (5) por tableta, se produjeron de la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 5 sólo que la cantidad de Compuesto (5) y Lactosa usada era de 375.0 g y 3425 g, respectivamente.
Prescripción de tabletas planas (Composición por tableta) 1) Compuesto (5) 15.0 mg 2) Lactosa 137.0 mg 3) Almidón de maíz 30.0 mg 4) Croscarmelosa de sodio 10.0 mg 5) Hidroxipropilcelulosa 6.0 mg 6) Estearato de magnesio 2.0 mg Total 200.0 mg Prescripción de tabletas recubiertas con película (Composición por tableta) 1) Tableta plana 200.0 mg (Ingredientes de película) 2) Hidroximetilcelulosa 2910 5.24 mg 3) Macrogol 6000 1.05 mg 4) Oxido de titanio 0.7 mg 5) Amarillo de óxido férrico 0.01 mg Total 207.0 mg Ejemplo de Preparación 7 (Producción de tabletas recubiertas con película) 19000 tabletas recubiertas con película, que poseen la prescripción siguiente y conteniendo 60 mg de compuesto (5) por tableta, se produjeron de la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 5 sólo que la cantidad de Compuesto (5) y Lactosa usada era de 1500.0 g y 2300 g, respectivamente.
Prescripción de tabletas planas (Composición por tableta) 1) Compuesto (5) 60.0 mg 2) Lactosa 92.0 mg 3) Almidón de maíz 30.0 mg 4) Croscarmelosa de sodio 10.0 mg 5) Hidroxipropilcelulosa 6.0 mg 6) Estearato de magnesio 2.0 mg Total 200.0 mg Prescripción de tabletas recubiertas con película (Composición por tableta) 1) Tableta plana 200.0 mg • (Ingredientes de película) 5 2) Hidroximetilcelulosa 2910 5.24 mg 3) Macrogol 6000 1.05 mg 4) Oxido de titanio 0.7 mg 5) Amarillo de óxido férrico 0.01 mg Total 207.0 mg 10 fl Ejemplo de Referencia ÍA Cultivo de células de Sch ann Las células de Schwann fueron preparadas sometiendo el ganglio de la raíz de espinal dorsal recolectado de 10 ratas SD recién nacidas a tratamiento de enzima usando 0.25% 15 de tripsina que contiene 0.01% de desoxirribonucleasa (DNase, producido por Sigma) , seguido por clonado del grupo celular obtenido. Así, las células fueron distribuidas en discos Petri recubiertos con poli-L-lisina de 60 mm en diámetro e incubados en los medios esenciales mínimos conteniendo 10% de suero de 20 ternero fetal (FCS), 0.5% de glucosa, 20 µg/ml de gentamicina y 2.5 µg/ml de anfotericina B. Después de 3 días de incubación, los medios se reemplazan con los mismos, complementado con el inhibidor de síntesis de ADN de citosina arabinosida, seguido por dos días más de incubación, para 25 eliminar fibroblastos que demuestran crecimiento rápido.
Luego, el medio se reemplazó con un fresco preparado por suplementación con 50 µg/ml de un extracto de hipófisis bovino (producido por Sigma) y 10"5 M de forskolin (producido por Sigma) en lugar de 10"5 M de inhibidor de síntesis de ADN, para activar la proliferación de células de Schwann. Las células de Schwann así obtenidas fueron cultivadas usando el medio del Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con 10% de FCS. Así las células de Schwann fueron distribuidas en placas de 48 pozos sobre poli-L-lisina y se cultiva en una incubadora de dióxido de carbono (37°C, 5% de dióxido de carbono) hasta la confluencia. Después de la remoción del medio, se lavaron las células con DMEM que contiene 0.5% de albúmina de suero bovino (Fraction V, producido por Sigma), DMEM complementado con 0.5% de albúmina de suero bovino y conteniendo una concentración predeterminada del compuesto de prueba se agregó a las células de Schwann. Las células de Schwann fueron cultivadas en una incubadora de dióxido de carbono durante 24 horas.
Ejemplo Experimental 1 Actividad promotora de producción/secreción de neurotrofina El líquido de cultivo que se obtuvo en cada pasada de Ejemplo de Referencia ÍA fue recuperado y se ensayó para el contenido de neurotrofina en el mismo. El NGF se ensayó por el método de inmunoensayo de la enzima que se describe en Murase y col., en "Biochemistry International", vol. 22, pág. 807 (1990) . Así, un anticuerpo anti-NGF (100 µg/ml) (anticuerpo obtenido usando el ratón NGF como el antígeno e inmunizado con esto los conejos albinos de Nueva Zelanda) fue distribuido en porciones de 10 µl en los pozos de las placas de 96 pozos de fondo redondo y la adsorción del anticuerpo fue permitida avanzar por 2 horas manteniendo el ensayo a la temperatura ambiente. Después de eliminar el anticuerpo, cada pozo se lavó tres veces con una solución de lavado. Una porción de 10 µl del líquido de cultivo recuperado anterior o solución de NGF normal se coloca en cada pozo y se permite a las placas permanecer a la temperatura ambiente por 2.5 horas. Después de lavar tres veces de cada pozo, 20 µl de anticuerpo anti-NGF biotinilado (35 ng/ml) se agregó a los mismos, seguido por una noche permaneciendo a 4°C. El anticuerpo anti-NGF biotinilado se preparó agregando N-hidroxisuccinimida éster de ácido D-biotinil-e-aminocaproico (0.48 mg/µl, producido por, Boehringer Mannheim) a IgG (35 µg/100 µl) , permitiendo que la reacción prosiga a la temperatura ambiente por 2 horas y terminando la reacción luego con 100 µl de 1 M de solución amortiguadora de Tris-clorhidrato (pH 8.0). Después de lavado el anticuerpo anti-NGF biotinilado, 20 µl de estreptoavidina etiquetada 'con ß-D-galactosidasa (producido por Boehringer Mannheim) se agregó, y se permite a la mezcla permanecer a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de lavar, 30µl de 4-metilumbeliferil-ß-D-galactosida (producido por Sigma) (10 µg/µl) se agregó al sustrato, se permite a la reacción proseguir a la temperatura ambiente durante 4 horas y luego se detiene por el agregado de 130 µl de 0.1 M de solución amortiguadora de hidróxido de sodio-glicina (pH 10.3), y la intensidad fluorescente por la 4-metilumbeliferona producida fue determinada (Ex; 360 nm; E : 450 nm) . La cantidad de NGF fue calculada en base a una curva normal y expresada en términos a la multiplicidad relativa en relación a la cantidad de NGF (el control) producido y secretado por células tratadas de la misma manera sin agregar el compuesto de prueba. El BDNF se ensayó de la misma manera como en el ensayo NGF, usando un anticuerpo anti-BDNF (producido por Promega) y BDNF normal (producido por Peprotech) . Los compuestos (1) y (5) demostraron excelente actividad promotora de producción/secreción de BDNF y NGF a las concentraciones de 10"4 M a 10"8M.
Ejemplo Experimental 2 Actividad promotora de producción/secreción de neurotrofina en tejidos periférico y del cerebro de la rata Un modelo de neuropatía diabética fue realizado inyectando estreptozotocina (STZ) en la vena de la cola de ratas macho de 6 semanas SD en una dosis de 70 mg/kg de peso corporal. Después de 4 semanas, 0.1 a 3 mg/kg de peso corporal i i de compuesto (5) fue oralmente administrado durante 4 semanas, y cada tejido fue recolectado. El tejido recolectado se complementó con 25 a 40 veces de solución amortiguadora de ruptura (solución amortiguadora de 0.1 M Tris-clorhidrato, pH 7.6, conteniendo 1 M de cloruro de sodio, 2% de BSA, 2 mm de EDTA, 80 unidades/L de tripsina de aprotinina y 0.02% azida de sodio) en términos del peso de tejido húmedo, que se sometió a sonificación . Después de 30 minutos de centrifugación a 15,000 rpm, el sobrenadante se utilizó como una muestra y los contenidos de NGF y BDNF fueron determinados de la misma manera como se realizó en el Ejemplo Experimental 1. El compuesto (5) demostró excelente actividad promotora de producción/secreción de NGF y BDNF en sitios tales como el nervio ciático y el hipocampo. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 1] Tratamiento BDNF (ng/g de tejido) NGF (pg/g de tejido) Nervio Hipocampo Nervio Hipocampo Sin tratar ß.O±l.l* 3.4±0.6* 4301127 6211166 Grupo dosificado con STZ 3.7±0.9 2.7±0.5 282±173 524±107 Grupo dosificado 10 con STZ + compuesto (5) 5.0±0.6* 3.5±0.3* 4951143* 7381105 Promedio ± SD (desv. estand.) (n = 8 a 9) *: p <0.05 contra grupo STZ (prueba "T") 15 Ejemplo Experimental 3 Un modelo de neuropatía diabética fue realizado inyectando estreptozotocina (STZ) en la vena de cola de ratas macho de 6 semanas en una dosis de 70 mg/kg de peso corporal. 20 Después de 4 meses de alojamiento, 10 mg/kg de peso corporal/día de compuesto (5) que fue suspendido en 0.5% (p/v) de metilcelulosa se administró por 4 meses oralmente. Después de la administración, las ratas se anestesiaron con pentobarbital y la temperatura corporal de las ratas se üÉiKá&saiadhA^ mantuvo a 37 °C usando una placa de calefacción calentada y una lámpara eléctrica. Luego, las velocidades de conducción de los nervios motores y nervios sensorios fueron determinadas usando un dispositivo de prueba potencial de inducción (Neuropack 2, producido por Nihon Kohden) de la siguiente manera.
[Determinación de la velocidad de conducción de nervio motor] Se colocaron los electrodos de aguja al muslo o tobillo de las ratas. Luego, el nervio ciático o nervio tibial se estimula a, en principio, 1.6 mA y el potencial de acción se registró del músculo plantar. La velocidad de conducción de nervio motor fue calculada de la distancia y latencia de los dos sitios estimulados diferentes.
[Determinación de la velocidad de conducción de nervio sensorio] Las posiciones proximal o distal del nervio sural de las ratas se estimularon a, en principio, 0.8 mA y el potencial se registró en la piel plantar. La velocidad de conducción de nervio sensorio fue calculada de la distancia y latencia de los dos sitios estimulados diferentes. Los resultados se ilustran en la Tabla 2. En la tabla, MNCV y SVCV representan la velocidad de conducción de nervio motor y la velocidad de conducción de nervio sensorio, respectivamente. i^v [Tabla 2] Tratamiento MNCV (m/s) SNCV (m/s) Sin tratamiento 53.2±4.9## 40.7±5.5## Grupo dosificado con STZ 38.6±3.5 29.9±2.5 Grupo dosificado con STZ + compuesto (5) 54.917.6** 41.117.9** Promedio 1 Desv. estand. (n = 5 a 8) **: p <0.01 contra grupo STZ (prueba de Dunnet) ##: p <0.01 contra grupo STZ (prueba T) Como se muestra en la Tabla 2, disminuyeron las velocidades de conducción de nervio motor y nervio sensorio en el grupo dosificado con STZ en comparación con el grupo normal. Sin embargo, en el grupo dosificado con el compuesto (5), estas velocidades de conducción de nervio fueron recuperadas .
Ejemplo Experimental 4 Un modelo de neuropatía diabética fue realizado inyectando estreptozotocina (STZ) en la vena de cola de rata macho SD de 6 semanas de edad en una dosis de 70 mg/kg de peso corporal. Después de 4 meses de alojamiento, 10 mg/kg de peso corporal/día de compuesto (5) que estaba suspendido en 0.5% (p/v) de metilcelulosa se administró oralmente durante un mes. Después de la administración, una prueba de hiperalgesia se condujo usando un algesiómetro de estimulación por presión (producido por Ugo Basil) para determinar el umbral de dolor del miembro posterior. Mientras, los puentes de Varolio fueron recolectados del tallo del cerebro para determinar los contenidos de factores neurotróficos. Los contenidos de BDNF fueron determinados de la manera similar como en el Ejemplo Experimental 2. Los contenidos de NT-3 fueron determinados de la manera similar como en el Ejemplo Experimental 2 sólo que se usó un anticuerpo anti-NT-3 (Brain Res. 1994, 12, pág. 143- 146: "Clin. Chim. Acta 1994, 227, pág. 23-36). Los resultados se ilustran en las Tablas 3 y 4.
[Tabla 3] Tratamiento Umbral de dolor (g) Sin tratamiento 11718## Grupo dosificado con STZ 7418 Grupo dosificado con STZ + compuesto (5) 109119** Promedio 1 Desv. estand. (n = 10) **: p <0.01 contra grupo STZ (prueba de Dunnet) ##: p <0.01 contra grupo STZ (prueba T) [Tabla 4] Tratamiento BNDF (pg/g de tejido) NT-3 (pg/g de tejido) Sin tratamiento 32091883## 323164## Grupo dosificado con STZ 14471794 2151585 Grupo dosificado con STZ + compuesto (5) 415111161** 3521118' Promedio 1 Desv. estand. (n = 10) **: p <0.01 contra grupo STZ (prueba de Dunnet; ##: p <0.01 contra grupo STZ (prueba T) Como se muestra en la Tabla 3, el umbral de dolor disminuyó en el grupo dosificado con STZ en comparación con el grupo normal que demostró hiperalgesia. Sin embargo, en el grupo dosificado con el compuesto (5), la hiperalgesia fue mejorada. Como se muestra en la Tabla 4, disminuyeron las cantidades de BDNF y NT-3 en los puentes de Varolio en el grupo dosificado con STZ en comparación con el grupo normal.
Sin embargo, en el grupo dosificado con el compuesto (5), estas cantidades fueron aumentadas.
Ejemplo 1 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (500 mg) , 2-metilfenol (340 mg) , tributilfosfina (640 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) se agregó en gotas una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1.37 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 5 horas a la misma temperatura. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a la cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol (385 mg, 60%) de una fracción de elución de acetato de etilo-hexano (2:3, v/v).
Se recristalizaron de acetona-isopropiléter . Prismas incoloros. Punto de fusión 110-111°C.
RMN (CDCI3) d: 2.15-2.35(2H, m) , 2.24(3H, s), 2.75(3H, s) , 3.18(2H, t, J=7.5 Hz), 4.06(2H, t, J=5.5 Hz) , 6.76(1H, d, J=8 Hz), 6.87(1H, t, J=7.5 Hz) , 6.99(1H, d, J=1.5 Hz), 7.05- 7.2(2H, m) , 7.34(2H, d, J=8.5 Hz) , 7.4K1H, d, J=l .5 Hz), 5 7.61 (2H, d, J=8.5 Hz) .
Ejemplo 2 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (500 mg) , 4-metoxifenol (390 mg) , 10 tributilfosfina (640 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) se agregó Í- en gotas una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1.37 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 3 horas. Después que la mezcla de la reacción se concentró, el residuo se sometió a la 15 cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (4-metoxifenoxi) propil] -2- (2-metil-l-metil-l-imidazolil) oxazol (490 mg, 73%) de una fracción de elución acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). Se flfc recristalizaron de isopropiléter-hexano . Agujas incoloras. 20 Punto de fusión 53-54°C.
Ejemplo 3 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (500 mg) , 3-metoxifenol (390 mg) , 25 tributilfosfina (640 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) se agregó tinrt?rnJ°-*"-""'a - L • en gotas una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1.37 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. Después que la mezcla de la reacción se concentró, el residuo se sometió a la cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4-(4-clorofenil) -5- [3- (3-metoxifenoxi) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol (470 mg, 70%) como un aceite de una fracción de elución de acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). RMN (CDC13) d: 1.9-2.K4H, m) , 2.77(3H, s), 3.02(2H, t, J=7.5 Hz), 3.82(3H, s) , 4.06(2H, t, J=6 Hz) , 6.85-6.95 ( 4H, m) , 7.00(1H, d, J=1.5 Hz), 7.37(2H, d, J=8.5 Hz), 7.46(1H, d, J=1.5 Hz), 7.61(2H, d, J=8.5 Hz).
Ejemplo 4 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (500 mg) , 2-etoxifenol (435 mg) , tributilfosfina (640 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) se agregó en gotas una solución en tolueno con azodicarboxilato de dietilo (40%, 1.37 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas. Después que la mezcla de la reacción se concentró, el residuo se sometió a la cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-etoxifenoxi) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol de una fracción de elución de acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización del acetato de etilo-hexano dio 390 mg (57%) de agujas incoloras. Punto de fusión 96-97°C.
Ejemplo 5 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolbutanol (300 mg) , 2-metoxifenol (340 mg) , tributilfosfina (550 mg) y tetrahidrofurano (15 ml) se agregó en gotas una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1.18 g) a la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas. Después que la mezcla de la reacción se concentró, el residuo se sometió a la cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [4- (2-metoxifenoxi) butil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol (275 mg, 69%) de una fracción de elución de acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). Se recristalizaron de acetato de etilo-isopropiléter . Agujas incoloras. Punto de fusión 72-73°C.
Ejemplo 6 A una mezcla de 4- (5-cloro-2-tienil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (670 mg) , 4-hidroxibenzoato de metilo (320 mg) , trifenilfosfina (551 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó en gotas una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 957 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas.
Después que la mezcla de la reacción se concentró, el residuo se sometió a la cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- [4- [4- (5-cloro-2-tienil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -5-oxazolil] butoxi] benzoato de metilo (520 mg, 51%) de una fracción de elución de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). Fueron recristalizados del acetato de etilo-isopropiléter . Prismas incoloros. Punto de fusión 111-112°C.
Ejemplo 7 A una mezcla de 4- (5-cloro-2-tienil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolbutanol (500 mg) , 4-cianofenol (192 mg) , trifenilfosfina (505 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó en gotas una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 836 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Después que la mezcla de la reacción se concentró, el residuo se sometió a la cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (5-cloro-2-tienil) -5- [4- (cianofenoxi) butil-2-(2-metil-l-imidazolil) oxazol (650 mg) de una fracción de la elución de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). Se recristalizaron del acetato de etilo-isopropiléter para dar los prismas amarillos pálidos (430 mg, 66%). Punto de fusión 110-114°C.
Ejemplo 8 Una mezcla de metansulfonato de 4- [4- (5-cloro-2-tienil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolil] butilo (350 mg) , 4-clorofenol (259 mg) , carbonato de potasio anhidro (276 mg) y N, N-dimetilformamida (5 ml) se agitaron a 85-90°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción fue diluida con 100 ml de éter acético, y el resultante se lavó con 100 ml de agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que la capa orgánica se concentró, el residuo se sometió a la cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 5- [4- (4-clorofenoxi) butil] -4- (5-cloro-2-tienil) -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol de una fracción de elución de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) y se recristalizaron del acetato de etilo-isopropiléter para dar los prismas amarillos pálidos (175 mg, 50%). Punto de fusión 81-82°C.
Ejemplo 9 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolbutanol (3.32 g) , 4-hidroxibenzoato de metilo (2.28 g) , trifenilfosfina (3.93 g) y tetrahidrofurano (50 ml) se agregó en gotas una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 6.53 g) a la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a la cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- [4- [4- (4-clorofenil ) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolil] butoxi] benzoato de metilo de una fracción de la elución de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) y se recristalizaron del acetato de etilo-isopropiléter para dar 5 las agujas incoloras (3.81 g, 82%). Punto de fusión 106-108°C.
Ejemplo 10 A una mezcla de 4- [4- [4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil ) -5-oxazolil] butoxi] benzoato de metilo (930 mg) y 10 tetrahidrofurano (10 ml) se agregó gradualmente el hidruro de ^ aluminio-litio (76 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. A la mezcla de la reacción 0.3 ml de agua se agregó cuidadosamente, la mezcla se filtró, y el residuo en el papel de filtro se lavó con acetato 15 de etilo. Después que el filtrado se concentró y se agregó isopropiléter al residuo, se obtuvieron cristales de 4- (4- clorofenil) -5- [4- ( -hidroximetilfenoxi) buti1-2- ( 2-metil-1- imidazolil) oxazol (750 mg, 86%). La recristalización del flp acetato de etilo-isopropiléter dio prismas incoloros. Punto de 20 fusión 106-107°C.
Ejemplo 11 A una mezcla de 4- [4- [4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolil ] butoxi] benzoato de metilo (1.86 g) , 25 tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (10 ml) se agregaron 15 ml ^^ggSMtM¡|^ de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla resultante se agitó a 60-65°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y luego se diluyó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó con aire para dar cristales de ácido 4- [4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- oxazolil] butoxi] benzoico . La recristalización de tetrahidrofurano-isopropiléter dio prismas incoloros (1.15 g, 51%) . Punto de fusión 214-216°C. 10 Ejemplo 12 Una mezcla de metansulfonato de 3- [4- (4-clorofenil) - 2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolil] propilo (800 mg) , 4- trifluorometoxifenol (713 mg) , carbonato de potasio anhidro 15 (553 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 85-90°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5 N (50 ml x 2) y agua (100 ml), y se secó sobre sulfato de 20 magnesio anhidro. Después que se concentró la capa orgánica, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- ( 4-clorofenil ) -2- (2- meti1-1-imidazolil) -5- [3- (4-trifluorometoxifenoxi) propil] - oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, 25 v/v) . La recristalización de acetato de etilo-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (594 mg, 61%) . Punto de fusión 85-86°C.
Ejemplo 13 5 Una mezcla de metansulfonato de 3- [4- ( 4-clorofenil) - 2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolil]propilo (800 rng), 4- cianofenol (477 mg) , carbonato de potasio anhidro (553 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 85-90°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo 10 con acetato de etilo (100 ml x 3) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5 N (50 ml x 2) y agua (100 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se concentró la capa orgánica, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se 15 obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (4-cianofenoxi) - propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetato de etilo-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos f (700 mg, 84%). Punto de fusión 93-94°C. 20 Ejemplo 14 Una mezcla de metansulfonato de 3- [4- (4-clorofenil) - 2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolil] propilo (1.05 g) , 4- trifluorometilfenol (650 mg) , carbonato de potasio anhidro 25 (574 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 85-90°C por - - inüiiimi pun í - r ' • "- 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5 N (50 ml x 2) y agua (100 ml) , y se secó sobre sulfato de 5 magnesio anhidro. Después que se concentró la capa orgánica, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2- metil-1-imidazolil) -5- [3- (4-trifluorometilfenoxi ) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (3:2, v/v). 10 La recristalización de acetato de etilo-isopropiléter dio (ttt prismas amarillos pálidos (299 mg, 24%). Punto de fusión 80-82°C.
Ejemplo 15 A una mezcla de 4- (5-cloro-2-tienil) -2- (2-metil-l- 15 imidazolil) -5-oxazolbutanol (170 mg) , 2-metoxifenol (124 mg) , tributilfosfina (202 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) se agregó en gotas una solución de tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 435 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 14 horas. Después que la mezcla de 20 reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4- (5- cloro-2-tienil)-2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) - propil] -oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo- hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetato de etilo- 25 hexano dio prismas incoloros (64 mg, 29%) . Punto de fusión 81-82°C.
Ejemplo 16 Una mezcla de 2-cloro-4- (5-cloro-2-tienil) -5-oxazolbutanoato de etilo (1.50 g) , zinc en polvo (4.50 g) y ácido acético (30 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 1 hora. El material insoluble se extrajo por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con 100 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró para dar 1.18 g de un aceite. Este aceite se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), al cual se agregó gradualmente hidruro de litio-aluminio (127 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Se agregó cuidadosamente agua (0.5 ml) a la mezcla de reacción, al mezcla resultante se filtró, y el residuo se lavó en papel filtro con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar 4- (5-cloro-2-tienil) -5-oxazolbutanol como un aceite (800 mg, 69%). RMN (CDC13) d: 1.5-1.9 (5H, m) , 2.91 (2H, t, J=7.0 Hz) , 3.69 (2H, t, J=6Hz), 6.89 (ÍH, d, J=3.5 Hz) , 7.05 (ÍH, d, J=3.5 Hz) , 7.76 (ÍH, s) .
Ejemplo 17 A una mezcla de 4- (5-cloro-2-tienil) -5-oxazolbutanol (800 mg) , 2-metoxifenol (770 mg) , tributilfosfina (1.24 g) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó en gotas una solución de tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 2.61 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo el 4- (5-cloro-2-tienil) -5- [4- (2-metoxifenoxi) butil] -oxazol como un aceite (420 mg, 37%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). RMN (CDC13) d: 1.8-2.0 (4H, m) , 2.96 (2H, t, J=7.0 Hz) , 3.85(3H, s), 4.05 (2H, t, J=6Hz) , 6.85-6.95 (5H, m) , 7.04 (ÍH, d, J=4.5 Hz) , 7.76 (ÍH, s) .
Ejemplo 18 Una mezcla de 5-bromo-5- (5-cloro-2-tiofencarbonil) -valerato de etilo (1.46 g) , tiourea (0.64 g) y etanol (10 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 1.30 g de un sólido amarillo. Este sólido se disolvió en ácido acético (20 ml) , al cual se agregó 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano (518 mg) . La mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa al 10% de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró para dar 1.40 g de un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) , al cual se agregó gradualmente hidruro de litio-aluminio (152 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó por 1 hora. Se agregó cuidadosamente agua (0.5 ml) a la mezcla de reacción, se filtró la mezcla resultante, y el residuo se lavó en el papel filtro con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar 1.08 g de un aceite amarillo. A una mezcla de este aceite (1.08 g) , 2-metoxifenol (745 mg) , tributilfosfina (1.20 g) y tetrahidrofurano (20 ml) se agregó una solución de tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 2.61 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (5-cloro-2-tienil) -5- [4- (2-metoxifenoxi) butil] -2- (1-pirrolil) tiazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). La recristalización de acetato de etilo-hexano dio prismas amarillos pálidos (584 mg, rendimiento global del 32%) . Punto de fusión 77-78°C.
Ejemplo 19 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (1-imidazol) -5-oxazolpropanol (600 mg) , 2-metoxifenol (500 mg, tributilfosfina (800 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó en gotas una solución de tolueno de azodicarboxilato de ^- . dietilo (40%, 1.74 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (1-imidazolil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -oxazol (272 mg, 34%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetato de etilo-hexano dio prismas incoloros. Punto de fusión 109-110°C.
Ejemplo 20 Una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (1-pirazolil) -5-oxazolpropanol (1.02 g) , 2-metoxifenol (1.20 g) , cianometilen-tributilfosforano (2.0 g, producido por Tokio Kasei) y tetrahidrofurano (20 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 40-45°C por 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -2- (1-pirazolil) oxazol (702 mg, 51%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:2, v/v) . La recristalización de acetato de etilo-hexano dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 103-104 °C.
Ejemplo 21 Una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -5-oxazolpropanol (0.61 g) , 2-metoxifenol (500 mg) , " » » «.». ~S?*~~**~ cianometilentributilfosforano (1.00 g, producido por Tokio Kasei) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 55-60°C por 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -2- (1H-1,2, 4-triazol-1-il) oxazol (553 mg, 67%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:3, v/v). La recristalización de acetato de etilo-hexano dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 106-107°C.
Ejemplo 22 Una mezcla de 5-bromo-5- (4-clorobenzoil) valerato de etilo (17.4 g) , tiourea (4.57 g) y etanol (50 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó de etanol para dar 2-amino-4- (4-clorofenil) -5-tiazolbutanoato de etilo (14.6 g, 85%) como prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 114-115°C.
Ejemplo 23 A una mezcla de 2-amino-4- (4-clorofenil) -5-tiazolbutanoato de etilo (6.50 g) , cloruro cúprico anhidro (4.03 g) y acetonitrilo (50 ml) se agregó en gotas nitrito de ter-butilo (3.09 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con 5 acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y un aceite amarillo (6.00 g) se obtuvo de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). A una mezcla de este 10 aceite (6.00 g) , 2-metilimidazol (3.00 g) y N,N- dimetilformamida (20 ml) se agregó gradualmente hidruro de sodio (60% en aceite, 1.0 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a 110-120°C por 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con 15 acetato de etilo (150 ml x 3) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo el 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-fl tiazolbutanoato de etilo (2.00 g, 29%) como un aceite amarillo 20 de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDC13) d: 1.24 (3H, t, J = 7Hz) , 1.95-2.15 (2H, m) , 2.40 (2H, t, J = 7Hz), 2.71 (3H, s) , 3.00 (2H, t, J = 7Hz) , 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 7.01 (ÍH, d, J = 1.5 Hz) , 7.35 (ÍH, d, J = 1.5 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz) . 25 Ejemplo 24 El 4- (4-clorofenil) -2- (2-met?l-l-imidazolil) -5-tiazolbutanoato de etilo (2.00 g) se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano, al cual se agregó gradualmente hidruro de litio-aluminio (195 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó por 1 hora. Se agregó cuidadosamente agua (0.5 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se filtró, y el residuo se lavó en el papel filtro con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-tiazolbutanol (1.28 g, 72%) . La recristalización de acetato de etilo-hexano dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 98-99°C.
Ejemplo 25 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-tiazolbutanol (600 mg) , 2-metoxifenol (434 mg) , tributilfosfina (707 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) se agregó en gotas una solución de tolueno de azodicarboxilato de dietilo (40%, 1.52 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4-(4-clorofenil) -5- [4- (2-metoxifenoxi) butil] -2- (2-metil-1-imidazolil) tiazol de una fracción de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-hexano dio prismas amarillos pálidos (395 mg, 51%). Punto de fusión 105-107°C.
Ejemplo 26 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-tiazolbutanol (348 mg) , 2-cianofenol (238 mg) , tributilfosfina (404 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó en 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60-70°C por 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [4- (2-cianofenoxi) -butil] -2- (2-metil-l-imidazolil) tiazol de una fracción de acetato de etilo. La recristalización de acetona-dietiléter dio prismas amarillos pálidos (193 mg, 43%) . Punto de fusión 109-110°C.
Ejemplo 27 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (635 mg) , 2-cianofenol (479 mg) , tributilfosfina (808 mg) y tetrahidrofurano (15 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (1.08 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60-70°C por 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de .~ A .t . . ¿—«^a^ia» sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-cianofenoxi) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol de una fracción de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (677 mg, 82%). Punto de fusión 136-137°C.
Ejemplo 28 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-piridinilsulfanil) -5-oxazolpropanol (340 mg) , 2-metoxifenol (250 mg) , tributilfosfina (400 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (500 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo el 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -2- (2-piridilsulfanil) oxazol como un aceite (251 mg, 57%) de una fracción de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v) . RMN (CDC13) d: 2.20-2.35 (2H, m) , 3.17 (2H, t, J = 7Hz), 3.84 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 7Hz) , 6.80-7.00 (4H, m) , 7.10-7.20 (ÍH, m) , 7.25-7.40 (3H, m) , 7.55-7.65 (3H, m) , 8.44 (ÍH, d, J = 4 Hz) .
Ejemplo 29 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5-oxazol-propionato de metilo (2.00 g) , 2-mercaptopirimidina (819 mg) , ^*g g ¡^asge carbonato de potasio anhidro (1.10 g) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a 100-110°C y se agitó por 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con • acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre 5 sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo el 4- (4-clorofenil) -2- (2-pirimidinilsulfanil) -5-oxazol- pripionato de metilo como un aceite amarillo (1.42 g, 57%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). 10 RMN (CDC13) d: 2.79 (2H, t, J = 7Hz) , 3.30 (2H, t, J = 7Hz) , 3.67 (3H, s), 7.08 (ÍH, t, J = 5Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 5Hz) .
Ejemplo 30 15 El 4- (4-clorofenil) -2- (2-pirimidinilsulfañil) -5- oxazolpropionato de metilo (1.42 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) , al cual se agregó gradualmente hidruro de litio-aluminio (100 mg) bajo enfriamiento con ff hielo. La mezcla resultante se agitó por 1 hora. Se agregó 20 cuidadosamente agua (0.2 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se filtró, y el residuo se lavó en el papel filtro con acetato de etilo. Después que se concentró el filtrado, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- 25 (2-pirimidinilsulfañil) -5-oxazolpropanol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (210 mg, 23%). Punto de fusión 99-101°C.
Ejemplo 31 A una mezcla de 2- (2-pirimidinilsulfanil) -4- (4-clorofenil) -5-oxazolpropanol (174 mg) , 2-metoxifenol (124 mg) , tributilfosfina (202 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (252 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo el 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -2- (2-pirimidinil-sulfanil) oxazol como un aceite (182 mg, 80%) de una fracción de acetato de etilo-hexano (1:3, v/v). RMN (CDC13) d: 2.20-2.40 (2H, m) , 3.21 (2H, t, J = 7Hz) , 3.85 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 7Hz), 6.80-6.95 (4H, m) , 7.05 (ÍH, d, J = 5Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz) 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 8.48 (2H, d, J = 5Hz) .
Ejemplo 32 El 2-amino-4- (4-clorofenil) -5-tiazolbutanoato de etilo (3.25 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) , al cual se agregó gradualmente hidruro de litio-aluminio (380 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó por 1 hora. Se agregó cuidadosamente decahidrato del sulfato de sodio (2.0 g) a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y luego se filtró. El residuo se lavó en papel filtro con acetato de etilo. 5 Después que se concentró el filtrado, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 2-amino-4- (4-clorofenil) -5-tiazolbutanol (1.80 g, 63%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (3:1, v/v) . La recristalización de acetato de etilo-dietiléter dio 10 prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 119-121°C.
• Ejemplo 33 A una mezcla de 2-amino-4- (4-clorofenil) -5- tiazolbutanol (565 mg) , 2-metoxifenol (496 mg) , 15 tributilfosfina (808 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (750 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió t^ a cromatografía en columna de gel de sílice y 579 mg de 20 prismas amarillos pálidos se obtuvieron de una fracción de acetato de etilo-hexano (1:3, v/v). Punto de fusión 57-59°C (acetona-isopropiléter) . Los resultados del análisis elemental sugirió que estos cristales fueran un compuesto resultante de la condensación 1:1 de 2-amino-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2- 25 metoxifenoxi) propil] tiazol y tributilfosfina.
RMN (CDCI3) d: 0.92 (9H, t, J = 7Hz), 1.30-2.15 (20H, m) , 2.80 (2H, t, J = 7Hz), 3.84 (3H, s) , 3.98 (2H, t, J = 6Hz), 6.80-6.95 (4H, m) , 7.27 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz) . A una mezcla de estos cristales (348 mg) , cloruro cúprico anhidro (150 mg) y acetonitrilo (10 ml) se agregó en gotas nitrito de ter-butilo (120 mg) bajo enfriamiento con agua, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] tiazol (135 mg, 59%) como un aceite amarillo de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v) . RMN (CDCI3) d: 1.80-2.00 (4H, m) , 2.96 (2H, t, J = 7Hz) , 3.84 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6Hz), 6.80-7.00 (4H, m) , 7.35 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz).
Ejemplo 34 El 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5-oxazolpropionato de etilo (9.00 g) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) , la solución se enfrió a -78 °C, y se agregó en gotas con agitación una solución de hidruro de diisobutilaluminio ÍN en tolueno (65 ml) . Después de la terminación del goteo, el baño de enfriamiento se eliminó para elevar la temperatura interna a -20°C. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio (10.0 g) a la mezcla de reacción, y la temperatura se elevó a la 5 temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el residuo se lavó en el papel filtro con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar cristales de 2-cloro-4- (4- clorofenil) -5-oxazolpropanol (7.00 g, 86%). RMN (CDC13) d: 1.90-2.10 (2H, m) , 2.99 (2H, t, J = 7Hz) , 3.73 10 (2H, t, J = 6Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.58 (2H, d, J = f 8.5 Hz) .
Ejemplo 35 A una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- 15 oxazolpropanol (1.28 g) , 2-metoxifenol (931 mg) , tributilfosfina (1.52 g) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (1.89 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después ^P que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se sometió 20 a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) - propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo- hexano (1:4, v/v). La recristalización de acetato de etilo- hexano dio prismas incoloros (1.00 g, 56%). Punto de fusión 25 81-82°C. ¿ ^^^^j^^^aga Ejemplo 36 A una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (394 mg) , 2-mercapto-l-metilimidazol (229 mg) y N, N-dimetilformamida (5 ml) se agregó hidruro de sodio (80 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a 80-90°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se concentró la capa orgánica, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -2- (l-metil-2-imidazolilsulfañil) oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (200 mg, 34%) . Punto de fusión 118-119°C.
Ejemplo 37 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (300 mg) , 3-mercapto-l-propanol (200 mg) , carbonato de potasio anhidro (400 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2), y luego se lavó la capa orgánica con agua (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se concentró la capa orgánica, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (3-hidroxi-1-propil-sulfanil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (201 mg, 59%). Punto de fusión 77-78°C.
Ejemplo 38 A una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (378 mg) , DL-alaninol (150 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó hidruro de sodio (80 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó anhídrido trifluoroacético (600 mg) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a temperatura ambiente por otra hora. Se agregó agua (1.0 ml) a la mezcla de reacción, la cual se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de N- [2- [4- (4-clorofenil) -5-[3- (2-metoxi-fenoxi) propil] -2-oxazoliloxi] -1-metiletil] -trifluoroacetamida de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). La recristalización de acetato de etilo-hexano dio prismas amarillos pálidos (222 mg, 43%) . Punto de fusión 92-95°C. *. .j. ». i >* - Tp-irtfiti— - Ejemplo 39 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (378 mg) , morfolina (435 mg) y 2-butanona (10 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se concentró la capa orgánica, el residuo se recristalizó de acetato de etilo-hexano para dar 4- (4-clorofenil) -2- (4-morfolinil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol como prismas amarillos pálidos (353 mg, 82%) . Punto de fusión 81-82°C.
Ejemplo 40 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (378 mg) , isonipecotato de etilo (1.57 g) y 2-butanona (10 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) , y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se concentró la capa orgánica, el residuo se recristalizó de acetato de etilo-hexano para dar N- [4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) -propil] -2-oxazolil] isonipecotato de etilo como prismas amarillos pálidos (345 mg, 69%) . Punto de fusión 80-81°C.
Ejemplo 41 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (378 mg) , N-metilbencilamina (870 mg) y alcohol isopropílico (10 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2), y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se concentró la capa orgánica, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (N-metil-N-bencilamino) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). La recristalización de acetona-hexano dio prismas amarillos pálidos (351 mg, 76%) . Punto de fusión 56-59°C.
Ejemplo 42 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (378 mg) , 4, 5-difenilimidazol (270 mg) , carbonato de potasio anhidro (220 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 100°C por 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, el precipitado sólido resultante se filtró y se secó con aire. La recristalización de este sólido de acetona-isopropiléter dio 4- (4-clorofenil) -2- (4 , 5-difenil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol como prismas amarillos pálidos (220 mg, 46%) . Punto de fusión 118-119°C.
Ejemplo 43 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (378 mg) , benzimidazol (177 mg) , carbonato de potasio anhidro (207 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 100°C por 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 2-(l-benzimidazolil) -4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:2, v/v) . La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (358 mg, 77%). Punto de fusión 116-117°C.
Ejemplo 44 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (378 mg) , 3-hidroximetilpiperidina (1.29 g) y 2-butanona (10 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró. El residuo ' -, ...^ *.*_-».»-. - .»^> - . i. = ^_^ _¿i_^^_^^^¿¡¡a=aíáa«í se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4-clorofenil) -2- (3-hidroximetil-l-piperidinil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol como un aceite (102 mg, 27%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDC13) d : 1.30-2.00 (6H, m) , 2.10-2.30 (2H, m) , 3.00 (2H, t, J = 7Hz), 3.20-340 (2H, m) , 3.54 (2H, d, J = 7Hz) , 3.60-3.80 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.06 (2H, t, J = 6Hz), 6.80-7.00 (4H, m) , 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz) .
Ejemplo 45 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (378 mg) , N-metiletanolamina (750 mg) y 2-butanona (10 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4-clorofenil) -2- [N- (2-hidroxietil) -N-metilamino] -5-[3- (2-metoxi-fenoxi) propil] oxazol como un aceite (108 mg, 26%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDC13) d : 2.10-2.30 (2H, m) , 3.01 (2H, t, J = 7Hz) , 3.57 (2H, t, J = 7Hz), 3.80-3.95 (2H, m) , 3.87 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 6Hz), 6.80-7.00 (4H, m) , 7.27 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz) .
Ejemplo 46 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (378 mg) , benzotriazol (238 mg) , carbonato de potasio anhidro (276 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 100°C por 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 2- (1-benzotriazolil) -4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) -propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). La recristalización de acetato de etilo dio prismas amarillos pálidos (232 mg, 51%) . Punto de fusión 128-129°C.
Ejemplo 47 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol (378 mg) , 1-fenilpiperazina (810 mg) y 2-butanona (15 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -2- (4-fenil-1-piperazinil) oxazol como un aceite (168 mg, 33%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). RMN (CDC13) d : 2.15-2.30 (2H, m) , 3.02 (2H, t, J = 7Hz), 3.20-3.30 (4H, m) , 3.60-3.70 (4H, m) , 3.87 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 6Hz), 6.80-7.00 (8H, ) , 7.25-7.40 (3H, m) , 7.27 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz) .
Ejemplo 48 A una mezcla de (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (100 mg) , 4-hidroxifenilacetato de metilo (76 mg) , tributilfosfina (93 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (116 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- [3- [4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolil]propoxi] fenilacetato de metilo como un aceite (103 mg, 70%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDCI3) d : 2.15-2.30 (2H, m) , 2.76 (3H, s) , 3.15 (2H, t, J = 7Hz), 3.69 (3H, s) , 4.03 (2H, t, J = 6Hz) , 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (ÍH, d, J = 1.5 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.42 (ÍH, d, J = 1.5 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 8.5 Hz) .
Ejemplo 49 5 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (300 mg) , 4-fenoxifenol (352 mg) , tributilfosfina (382 mg) y tetrahidrofurano (15 ml) se agregó 1, 1 ' - (azodicarbonil) dipiperidina (478 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después 10 que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió ^ a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (4-fenoxifenoxi) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de 15 acetona-hexano dio prismas amarillos pálidos (353 mg, 61%). Punto de fusión 114-115°C.
Ejemplo 50 • A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- 20 imidazolil) -5-oxazolpropanol (300 mg) , 4-cloro-3-fluorofenol (352 mg) , tributilfosfina (382 mg) y tetrahidrofurano (15 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (478 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el 25 residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de jj¡¿U sílice, y se obtuvieron cristales de 5- [3- (4-cloro-3- fluorofenoxi) propil] -4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) . La recristalización de acetona-hexano dio prismas 5 amarillos pálidos (272 g, 73%) . Punto de fusión 84-86°C.
Ejemplo 51 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2- metoxifenoxi) propil] oxazol (378 mg) , una solución acuosa de 10 dimetilamina (50%, 1.0 ml) y 2-butanona (10 ml) se agitó con fl calentamiento bajo reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4-clorofenil) -2- dimetilamino-5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] oxazol como un aceite 15 (348 mg, 90%) de una fracción eluida de acetato de etilo- hexano (1:4, v/v). La cristalización de acetona-hexano dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 67-68°C.
^P Ejemplo 52 20 A una mezcla de 4- (4-fluorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolbutanol (315 mg) , 2-metilfenol (216 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (505 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después 25 que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4- fluorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [4- (2-metilfenoxi) - butil] oxazol como un aceite (367 mg, 91%) de una fracción • eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). 5 RMN (CDC13) d : 1.90-2.10 (4H, m) , 2.20 (3H, s), 2.78 (3H, s) , 3.00 (2H, t, J = 7Hz), 4.02 (2H, t, J = 6Hz) , 6.75-6.90 (2H, m) , 7.01 (ÍH, d, J = 1.5 Hz), 7.05-7.20 (4H, m) , 7.47 (ÍH, d, J = 1.5 Hz), 7.60-7.70 (2H, ) . 10 Ejemplo 53 A una mezcla de 5- (4-fluoro-1-naftil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -4-oxazolbutanol (180 mg) , 2-metilfenol (108 mg) , tributilfosfina (202 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (252 mg) a temperatura 15 ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 5- (4- fluoro-1-naftil) -2- (2-metil-l-imidazolilj-4-[4- (2-metilfenoxi) - • butil] oxazol como un aceite (180 mg, 80%) de una fracción 20 eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDC13) d : 1.60-2.00 (4H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.63 (2H, t, J = 7Hz), 2.78 (3H, s) , 3.91 (2H, t, J = 6Hz), 6.65-6.75 (ÍH, m) , 6.80-6.90 (ÍH, m) , 7.01 (ÍH, d, J = 1.5 Hz) , 7.05-7.20 (3H, m) , 7.45-7.55 (2H, m) , 7.60-7.70 (2H, m) , 7.85-7.95 (ÍH, 25 m) , 8.15-8.25 (ÍH, m) .
Ejemplo 54 A una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5-oxazolpropanol (40.7 g) , 2-metilfenol (21.6 g) , tributilfosfina (40.4 g) y tetrahidrofurano (300 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (40.0 g) gradualmente a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol (43.0 g, 79%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:6, v/v). La recristalización de acetato de etilo-hexano dio prismas incoloros. Punto de fusión 74.75°C.
Ejemplo 55 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol (1.00 g) , imidazol (680 mg) , carbonato de potasio (1.38 g) y N, N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 120-130°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) , y el precipitado sólido se filtró, se secó con aire y se recristalizó de acetona-isopropiléter para dar 4- (4-clorofenil) -2- (1-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] -oxazol como prismas amarillos pálidos (662 mg, 61%) . Punto de fusión 113-114°C.
Ejemplo 56 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol (1.00 g) , 2-etilimidazol (.960 mg) , carbonato de potasio (1.38 g) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) , y el precipitado sólido se filtró, se secó con aire y se recristalizó de acetona-isopropiléter para dar 4- (4-clorofenil) -2- (2-etil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metil-fenoxi) propil] oxazol como prismas amarillos pálidos (438 mg, 38%) . Punto de fusión 91-92°C.
Ejemplo 57 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol (1.00 g) , 2-etilimidazol (960 mg) , carbonato de potasio (1.38 g) y N, N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 120-130°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), y el precipitado resultante se filtró, se secó con aire y se recristalizó de acetóna-isopropiléter para dar 4- (4-clorofenil) -2- (2-etil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metoxi-fenoxi) propil] oxazol como prismas amarillos pálidos (618 mg, 53%) . Punto de fusión 78-79°C.
Ejemplo 58 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (635 mg) , 3-metilfenol (432 mg) , tributilfosfina (607 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (757 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió 5 a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (3-metilfenoxi) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona- isopropiléter dio prismas incoloros (453 mg, 56%) . Punto de 10 fusión 62-63°C.
• Ejemplo 59 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (635 mg) , 4-metilfenol (432 mg) , 15 tributilfosfina (607 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (757 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, 'el residuo se sometió Wm a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4- 20 clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (4-metilfenoxi) - propil] oxazol como un aceite (475 mg, 58%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDC13) d : 2.15-2.30 (2H, m) , 2.76 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 7Hz), 3.69 (3H, s) , 4.03 (2H, t, J = 7Hz) , 6.76 (2H, d, J 25 = 8.5 Hz), 6.99 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) , 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz) , -. - r*. - | ' * «* -***-.*=* .*. 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (ÍH, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz).
Ejemplo 60 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (1.00 g) , 2-isopropiloxifenol (913 mg) , tributilfosfina (1.00 g) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (1.26 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -5- [3- [2- (2-propiloxi) fenoxi] propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas incoloros (1.33 g, 93%). Punto de fusión 76-77°C.
Ejemplo 61 Una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil)-5-[3-[2-(2-propiloxi) fenoxi] propil] oxazol (200 mg) , cloruro de titanio (IV) (380 mg) y cloruro de metileno (5 ml) se agitó a 0°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró, y el residuo se recristalizó de acetona- isopropiléter para dar 4- (4-clorofenil)-5-[3-(2-hidroxifenoxi) - propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol como primas incoloros (90 mg, 51%). Punto de fusión 110-111°C. 5 Ejemplo 62 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (635 mg) , 4-cloro-2-metilfenol (570 mg) , tributilfosfina (809 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) 10 se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (1.01 g) a tt temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 5- [3- (4-cloro-2- 15 metilfenoxi) propil] -4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-1-imidazolil) - oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) . La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (630 mg, 71%). Punto de fusión 74-76°C. • 20 Ejemplo 63 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (635 mg) , 4-cloro-2-metoxifenol (634 mg) , tributilfosfina (609 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (756 mg) a 25 temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 5- [3- (4-cloro-2- metoxifenoxi) propil] -4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) - oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) . La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas incoloros (573 mg, 63%) . Punto de fusión 85-87°C.
Ejemplo 64 10 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-k imidazolil) -5-oxazolbutanol (1.32 g) , 2-metilfenol (865 mg) , tributilfosfina (1.21 g) y tetrahidrofurano (30 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (1.51 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después 15 que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4- clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [4- (2-metilfenoxi) - butil] oxazol como cristales (1.61 g, '96%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La 20 recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas incoloros. Punto de fusión 71-72°C.
Ejemplo 65 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- 25 imidazolil) -5-oxazolpentanol (690 mg) , 2-metilfenol (432 mg) , tributilfosfina (607 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (757 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [5- (2-metilfenoxi) pentil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de dietiléter-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (573 mg, 66%) . Punto de fusión 61-62°C.
Ejemplo 66 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolhexanol (360 mg) , 2-metilfenol (216 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, ' el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [6-(2-metilfenoxi) hexil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de dietiléter-hexano dio prismas incoloros (280 mg, 62%) . Punto de fusión 70-71°C.
Ejemplo 67 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 4-ter-butilfenol (300 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) 5 se agregó 1, 1 ' - (azodicarbonil) dipiperidina (370 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (4- 10 ter-butilfenoxi)propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol de una é—) fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (93 mg, 21%) . Punto de fusión 75-77°C. 15 Ejemplo 68 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 2, 4-dimetilfenol (245 mg) , tributilfosfina (303 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (370 mg) a 20 temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2, 4-dimetilfenoxi) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol de 25 una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (168 mg, 39%) . Punto de fusión 76-77°C.
Ejemplo 69 5 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2- metoxifenoxi) propil] oxazol (1.00 g) , 2-imidazolcarboxilato de etilo (990 mg) , carbonato de potasio (1.38 g) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) , y el precipitado 10 sólido resultante se filtró, se secó con aire y se flfc recristalizó de acetona-isopropiléter para dar l-[4-(4- clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -2-oxazolil] imidazol- 2-carboxilato de etilo como prismas amarillos pálidos (290 mg, 23) . Punto de fusión 90-91°C. 15 Ejemplo 70 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2- metilfenoxi) propil] oxazol (1.00 g) , 2-isopropilimidazol m (661 mg) , carbonato de potasio (830 mg) y N, N-dimetilformamida 20 (10 ml) se agitó a 120-130°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4- 25 clorofenil) -2- (2-isopropil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) - propil] oxazol como un aceite (333 mg, 28%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDC13) d : 1.39 (6H, d, J = 7Hz) , 2.24 (3H, s) , 2.20-2.35 (2H, m) , 3.19 (2H, t, J = 7Hz) , 3.70-3.85 (ÍH, m) , 4.07 (2H, t, J = 7Hz), 6.75-6.80 (ÍH, m) , 6.80-6.95 (ÍH, m) , 7.02 (ÍH, d, J = 2.0 Hz), 7.10-7.20 (2H, m) , 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (ÍH, d, J = 2.05 Hz) , 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz) .
Ejemplo 71 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol (1.00 g) , 2-fenilimidazol (432 mg) , carbonato de potasio (1.38 g) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] -2- (2-fenil-l-imidazolil) -oxazol como un aceite (512 mg, 39%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDCI3) d : 1.90-2.10 (2H, m) , 2.19 (3H, s) , 3.03 (2H, t, J = 7Hz), 3.88 (2H, t, J = 7Hz) , 6.65-6.75 (1H, m) , 6.80-6.90 (1H, m) , 7.05-7.20 (2H, m) , 7.25-7.60 (11H, m) .
Ejemplo 72 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2- metilfenoxi) propil] oxazol (1.00 g) , 3,5-dimetilpirazol (1.00 g) , carbonato de potasio (1.38 g) y N, -dimetilformamida (10 ml) 5 se agitó a 120-130°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) , y el precipitado sólido resultante se filtró, se secó con aire y se recristalizó de acetona- isopropiléter para dar 4- (4-clorofenil) -2- (3, 5-dimetil-l- pirazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol como prismas 10 amarillos pálidos (187 mg, 16%) . Punto de fusión 103-104°C.
• Ejemplo 73 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , fenol (188 mg) , 15 tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió • a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron 20 cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- (3- fenoxipropil) oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de dietiléter- hexano dio prismas incoloros (130 mg, 33%) . Punto de fusión 76-77°C. 25 Ejemplo 74 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 2, 3-dimetilfenol (245 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) 5 se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2- 10 metil-1-imidazolil) -5- [3- (2, 3-dimetilfenoxi) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de dietiléter-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (207 mg, 49%). Punto de fusión 102-104°C. 15 Ejemplo 75 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 3, 5-dimetilfenol (245 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (504 mg) a 20 temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2- metil-1-imidazolil) -5- [3- (3, 5-dimetilfenoxi) propil] oxazol de 25 una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La uüßüwg^i&- recristalización de dietiléter-hexano dio prismas incoloros (340 mg, 81%). Punto de fusión 96-97°C.
• Ejemplo 76 5 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 2, 6-dimetilfenol (245 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 10 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el (? residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2, 6-dimetilfenoxi) propil] -2- (2-metil-1-imidazolil) oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La 15 recristalización de acetona-hexano dio prismas incoloros (300 mg, 71%) . Punto de fusión 114-115°C.
Ejemplo 77 ^ A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- 20 imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 2-metil-5-isopropil- fenol (300 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el 25 residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2- metil-1-imidazolil) -5- [3- (2-metil-5-isopropilfenoxi) propil] - oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, • v/v) . La recristalización de dietiléter-hexano dio prismas 5 incoloros (280 mg, 62%) . Punto de fusión 90-91°C.
Ejemplo 78 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 2-isoprpilfenol 10 (272 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) JP se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (504 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de 15 sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2- metil-1-imidazolil) -5- [3- (2-isopropilfenoxi) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de dietiléter-hexano dio prismas incoloros • (349 mg, 80%). Punto de fusión 83-84°C. 20 Ejemplo 79 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 2-hidroxiindano (268 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) 25 se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a t'l llMT'***"*' ' ' í J .?.r&.yi.y? temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4-clorofenil) -5- [3- (5-indaniloxi) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol como un aceite (418 mg, 96%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDC13) d : 2.00-2.20 (2H, m) , 2.15-2.30 (2H, m) , 2.76 (3H, s), 2.80-2.90 (4H, m) , 3.15 (2H, t, J = 7Hz) , 4.02 (2H, t, J = 7Hz), 6.60-6.70 (ÍH, m) , 6.80-6.90 (ÍH, m) , 7.00 (ÍH, d, J = 2Hz), 7.10 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.42 (ÍH, d, J = 2Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz).
Ejemplo 80 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 1-hidroxitetralina (296 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -5- [3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftoxi) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) . La recristalización de acetona-hexano dio prismas incoloros (387 mg, 86%) . Punto de fusión 125-126°C.
Ejemplo 81 5 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 2-hidroxitetralina (296 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 10 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el •^P residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) - 5- [3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftoxi) propil] oxazol como un aceite de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, 15 v/v) . (358 mg, 80%) . RMN (CDC13) d : 1.70-1.90 (4H, m) , 2.15-2.30 (2H, m) , 2.60- 2.80 (4H, m) , 2.77 (3H, s), 3.14 (2H, t, J = 7Hz) , 4.01 (2H, t, J = 7Hz), 6.50-6.70 (2H, m) , 6.90-7/00 (ÍH, m) , 7.00 (ÍH, • d, J = 2Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (ÍH, d, J = 2Hz) , 20 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz) .
Ejemplo 82 A una mezcla de 4- (4-metoxifenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolbutanol (655 mg) , 2-metilfenol (432 mg) , 25 tributilfosfina (810 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (757 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió • a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron 5 cristales de 4- (4-metoxifenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [4- (2-metilfenoxi) butil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de dietiléter- hexano dio prismas amarillos pálidos (532 mg, 64%) . Punto de fusión 59-60°C. 10 (f Ejemplo 83 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofen?l) -5- [3- (2- metoxifenoxi) propil] oxazol (500 mg) , 2-propilimidazol (1.10 g) , carbonato de potasio (1.38 g) y N, N-dimetilformamida (10 ml) 15 se agitó a 120-130°C por 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) , el precipitado sólido resultante se filtró, se secó con aire y se recristalizó de acetona-hexano para dar 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -2- (2- propil-1-imidazolil) oxazol como prismas amarillos pálidos 20 (233 mg, 39%). Punto de fusión 89-90°C.
Ejemplo 84 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2- metoxifenoxi) propil] oxazol (500 mg), 2-undecilimidazol (500 mg) , 25 carbonato de potasio (1.38 g) y N, -dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130°C por 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de • magnesio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó de dietiléter-hexano para dar 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2- metoxifenoxi) propil] -2- (2-undecil-l-imidazolil) oxazol como prismas amarillos pálidos (100 mg, 13%) . Punto de fusión 53- 54°C. 10 Ejemplo 85 ff Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2- metoxifenoxi) propil] oxazol (500 mg) , 2-imidazolpropionato de metilo (500 mg) , carbonato de potasio (690 mg) y N,N- dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130°C por 6 horas. La 15 mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna d gel de sílice, y se f obtuvieron cristales de 1- [4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metil- 20 fenoxi) propil] -2-oxazolil] -2-imidazolpropionato de metilo de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetato de etilo-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos (350 mg, 53%) . Punto de fusión 82-83°C. 25 Ejemplo 86 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 3, 4 , 5-trimetilfenol • (272 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) 5 se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2- 10 meti1-1-imidazolil) -5- [3- (3, 4, 5-trimetilfenoxi) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-hexano dio prismas incoloros (222 mg, 51%) . Punto de fusión 75-76°C. 15 Ejemplo 87 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 2, 4, 6-trimetilfenol (273 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) ^ se agregó 1, 1 ' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a 20 temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2- metil-1-imidazolil) -5- [3- (2, 4, 6-trimetilfenoxi) propil] oxazol 25 de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v).
La recristalización de acetona-hexano dio prismas incoloros (82 mg, 20%) . Punto de fusión 110-111°C.
Ejemplo 88 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 2, 3-dimetoxifenol (308 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2, 3-dimetoxifenoxi) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-hexano dio prismas incoloros (359 mg, 79%). Punto de fusión 104-105°C.
Ejemplo 89 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 3, 4, 5-trimetoxifenol (368 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de - a. » » á aU sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2- metil-1-imidazolil) -5- [3- (3, 4, 5-trimetoxifenoxi) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-hexano dio prismas amarillos 5 pálidos (346 mg, 71%). Punto de fusión 146-147°C.
Ejemplo 90 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) , 2, 6-dimetoxifenol 10 (308 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) f se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de 15 sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2, 6-dimetoxifenoxi) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-hexano dio prismas amarillos pálidos (336 mg, 74%). Punto de fusión 83-84°C. 20 Ejemplo 91 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpro?anol (800 mg) , 2-metilsulfanilfenol (560 mg) , tributilfosfina (809 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) 25 se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (800 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de • sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -2- (2- metil-1-imidazolil) -5- [3- (2-metilsulfanilfenoxi) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-hexano dio prismas amarillos pálidos (664 mg, 60%) . Punto de fusión 118-119°C. 10 Ejemplo 92 ^P A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (953 mg) , 3- (2-hidroxifenil) - propionato de metilo (1.08 g) , tributilfosfina (1.21 g) y tetrahidrofurano (20 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) - 15 dipiperidina (1.20 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de f 3-[2-[3-[4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-oxazolil]- 20 propoxi] fenil] propionato de metilo de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La recristalización de acetona-hexano dio prismas amarillos pálidos (1.05 g, 73%). Punto de fusión 91-92°C. 25 Ejemplo 93 A una mezcla de 3- [2- [3- [4- (4-clorofenil) -2- (2- metil-1-imidazolil) -5-oxazolil]propoxi] fenil] propionato de • metilo (400 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 5 gradualmente hidruro de litio-aluminio (40 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Se agregó cuidadosamente decahidrato de sulfato de sodio (400 mg) a la mezcla de reacción, la cual se filtró. El residuo se lavó en el papel filtro con acetato de etilo. El 10 filtrado se concentró, y se agregó hexano al residuo para dar f cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (2- (3-hidroxipropil) - fenoxi) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol (264 mg, 65%). La recristalización de acetato de etilo-hexano dio prismas incoloros. Punto de fusión 119-120°C. 15 Ejemplo 94 A una mezcla de 3- [2- [3- [4- (4-clorofenil) -2- (2- metil-1-imidazolil) -5-oxazolil] propoxi] fénil] propionato de metilo (400 mg) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se 20 agregó 5 ml de una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) , y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico ÍN. El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó con 25 aire para dar cristales crudos de ácido 3- [2- [3- [4- (4- clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolil]propoxi] - fenil]propiónico. La recristalización de tetrahidrofurano- hexano dio prismas incoloros (260 mg, 54%) . Punto de fusión 184-185°C. 5 Ejemplo 95 A una mezcla de 2-amino-4- (4-clorofenil) -5-tiazol- propionato de metilo (6.00 g) , cloruro cúprico anhidro (4.03 g) y acetonitrilo (40 ml) se agregó en gotas nitrito de ter- 10 butilo (3.09 mg) bajo enfriamiento con agua, y la mezcla fl resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se 15 sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo un aceite amarillo (3.16 g) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). Este aceite se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) , al cual se agregó en gotas hidruro • de diisobutilaluminio (solución en hexano 1.0 M, 25 ml) con 20 agitación a -78°C. La temperatura se elevó luego a -20°C, se agregó decahidrato de sulfato de sodio (1.0 g) , y la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente con agitación y luego se filtró. El filtrado se concentró para dar 2-cloro-4- (4- clorofenil) -5-tiazolpropanol como un aceite (2.02 g, 70%).
RMN (CDCI3) d : 1.80-2.00 (2H, m) , 3.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz) . • 5 Ejemplo 96 A una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5-tiazol- propanol (1.90 g) , 2-metilfenol (1.30 g) , tributilfosfina (2.43 g) y tetrahidrofurano (30 ml) se agregó 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (2.50 g) a temperatura ambiente, y 10 la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se f concentró la mezcla de reacción, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice. La fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) se concentró para dar un aceite amarillo, el cual se disolvió en N, N-dimetilformamida 15 (10 ml) . Se agregaron 2-metilimidazol (1.64 g) y carbonato de potasio (2.76 g) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a 120-130°C por 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), y el precipitado sólido resultante se filtró, se • secó con aire y se recristalizó de acetona-hexano para dar 4- 20 (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) - propil] tiazol como prismas amarillos pálidos (394 mg, 14%). Punto de fusión 112-113°C. 25 Ejemplo 97 Una mezcla de 4- [4- (5-cloro-2-tienil) -2-oxo-4- oxazolin-5-il]butanoato de etilo (12.5 g) , oxicloruro de • fósforo (24.5 g) y piridina (3.16 g) se calentó a 120-130°C y 5 se agitó por 45 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2) . La capa orgánica se lavó en secuencia con una solución acuosa al 10% de carbonato ácido de sodio (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) y se 10 secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se f| concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 2-cloro-4- (5-cloro-2-tienil) -5- oxazolbutanoato de etilo como un aceite amarillo (5.79 g, 48%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). 15 RMN (CDC13) d : 1.15 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.90-2.05 (2H, m) , 2.29 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7Hz), 4.04 (2H, q, J = 7. Hz), 6.79 (1H, d, J = 4Hz) , 6.97 (ÍH, d, J = 4Hz).
Ejemplo 98 20 Una mezcla de 2-cloro-4- (5-cloro-2-tienil) -5-oxazol- butanoato de etilo (4.34 g) , 2-metilimidazol (3.54 g) , carbonato de potasio (5.97 g) y N, N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a 120-130°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo 25 (150 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de U*i?U¡**?^1tÍltt&ßlM?11líl«l .t. *. * <*. * iy??* ir.***. magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró luego. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (5-cloro-2-tienil) -2- • (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolbutanoato de etilo (4.10 g, 83%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) . La recristalización de hexano-acetato de etilo dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 89-90°C.
Ejemplo 99 10 Se disolvió 4- (5-cloro-2-tienil) -2- (2-metil-l- |B imidazolil) -5-oxazolbutanoato de etilo (1.80 g) en 20 ml de tetrahidrofurano, al cual se agregó gradualmente hidruro de litio-aluminio (210 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó por 1 hora. Se agregó cuidadosamente agua 15 (0.5 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se filtró, y el residuo se lavó en el papel filtro con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar cristales de 4- (5- cloro-2-tienil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -5-oxazolbutanol . La fl recristalización de hexano-acetato de etilo dio prismas 20 amarillos pálidos (497 mg, 31%) . Punto de fusión 77-79°C.
Ejemplo 100 Una mezcla de 4- [4- (4-fluorofenil) -2-oxo-4-oxazolin- 5-il]butanoato de etilo (7.00 g) , oxicloruro de fósforo 25 (14.7 g) y piridina (1.89 g) se calentó a 120-130°C y se agitó por 45 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2) . La capa orgánica se lavó en secuencia con una solución acuosa # al 10% de carbonato ácido de sodio (100 ml) y una solución 5 acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) , y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 2-cloro-4- (4-fluorofenil) -5-oxazol- butanoato de etilo como un aceite amarillo (4.23 g, 57%) de 10 una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). RMN (CDC13) d : 1.24 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.90-2.05 (2H, m) , 2.39 (2H, t, J = 7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7. Hz), 7.05-7.15 (2H, m) , 7.55-7.65 (2H, m) . 15 Ejemplo 101 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-fluorofenil) -5-oxazol- butanoato de etilo (3.11 g) , 2-metilimidazol (2.46 g) , carbonato de potasio (4.15 g) y N, N-dimetilformamida (25 ml) (f se agitó a 120-130°C por 2 horas. La mezcla de reacción se 20 vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4-fluorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazol- 25 butanoato de etilo como un aceite (3.47 g, 57%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). La conversión al clorhidrato y la recristalización subsecuente de hexano-acetato de etilo dio prismas amarillos pálidos. Punto • de fusión 140-145°C. 5 Ejemplo 102 Se disolvió 4- (4-fluorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolbutanoato de etilo (2.31 g) en 20 ml de tetrahidrofurano, al cual se agregó gradualmente hidruro de 10 litio-aluminio (269 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó por 1 hora. Se agregó cuidadosamente agua # (0.5 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se filtró, y el residuo se lavó en el papel filtro con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar cristales de 4- (4- 15 fluorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolbutanol . La recristalización de acetato de etilo dio prismas amarillos pálidos (885 mg, 47%). Punto de fusión 97-98°C.
Ejemplo 103 20 A una mezcla de 2- (2-metil-l-imidazolil) -4- (4- trifluorometilfenil) -5-oxazolpropanol (700 mg) , 2-metilfenol (432 mg) , tributilfosfina (607 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (750 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 25 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 2- (2-metil-l-imidazolil) - 5- [3- (2-metilfenoxi) propil] -4- (4-trifluorometilfenil) oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La 5 recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas incoloros (591 mg, 67%). Punto de fusión 101-102°C.
Ejemplo 104 A una mezcla de 4- (3, 4-diclorofenil) -2- (2-metil-l- 10 imidazolil) -5-oxazolpropanol (352 mg) , 2-metilfenol (216 mg) , P tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (450 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió 15 a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (3, 4-diclorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización de f| acetona-isopropiléter dio prismas incoloros (271 mg, 61%) . 20 Punto de fusión 116-117°C.
Ejemplo 105 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (317 mg) , 3-cianofenol (238 mg) , 25 tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1, 1 ' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (3-cianofenoxi) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol (311 mg, 74%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización de acetato de etilo-isopropiléter dio prismas incoloros (200 mg, 47%). Punto de fusión 78-79°C. 10 * Ejemplo 106 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (317 mg) , 4-ciano-2-metoxifenol (300 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) 15 se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (4- 20 ciano-2-metoxifenoxi) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol (413 mg, 92%) de una fracción eluida de acetato de etilo- hexano (2:3, v/v). La recristalización de acetato de etilo- isopropiléter dio prismas incoloros (313 mg, 70%). Punto de fusión 131-132°C. 25 Ejemplo 107 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (317 mg) , 4-fluoro-2-metilfenol (190 mg) , tributilfosfina (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) 5 se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (400 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- (4-clorofenil) -5- [3- (4- 10 fluoro-2-metilfenoxi) propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol (303 mg, 71%) de una fracción eluida de acetato de etilo- hexano (2:3, v/v). La recristalización de acetato de etilo- isopropiléter dio prismas incoloros (202 mg, 47%) . Punto de fusión 74-75°C. 15 Ejemplo 108 Una mezcla de metansulfonato de 3- [4- (4-clorofenil) - 2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolil] propilo (400 mg) , 4- hidroxibencilfosfonato de dietilo (365 mg) , carbonato de 20 potasio (276 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 100°C por 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de 25 gel de sílice, y se obtuvo 4- [3- [4- (4-clorofenil) -2- (2-metil- 1-imidazolil) -5-oxazolil]propiloxi]bencilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo (526 mg, 97%) de una fracción eluida de acetato de etilo. # RMN (CDC13) d : 1.24 (6H, t, J = 7Hz) , 2.15-2.30 (2H, m) , 2.76 5 (3H, s), 3.09 (2H, d, J = 21Hz) . 3.15 (2H, t, J = 7Hz) , 3.9- 4.1 (6H, m) , 6.81 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.00 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 7.15-7.25 (2H, m) , 7.36 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.44 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5Hz). 10 Ejemplo 109 % Una mezcla de metansulfonato de 3- [4- (4-clorofenil) - 2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolil]propilo (400 mg) , 2-cloro- 6-metilfenol (285 mg) , carbonato de potasio (276 mg) y N,N- dimetilformamida (10 ml) se agitó a 100°C por 1 hora. La 15 mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para dar cristales de 5- [3- ('2-cloro-6-metilfenil) - propiloxi] -4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol # 20 (350 mg, 79%) . La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 115-116°C.
Ejemplo 110 Una mezcla de metansulfonato de 3- [4- (4-clorofenil) - 25 2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolil] propilo (400 mg) , 4- ivi^ „ — ~i Js A hidroxifenilacetonitrilo (200 mg) , carbonato de potasio (276 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 100°C por 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se # extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se 5 lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 2- [4- [3- [4- (4-clorofenil) -2- (2- metil-1-imidazolil) -5-oxazolil] propiloxi] fenil] acetonitrilo como un aceite amarillo (380 mg, 89%) de una fracción eluida 10 de acetato de etilo-hexano (2:1, v/v). RMN (CDC13) d : 2.15-2.30 (2H, m) , 2.76 (3H, s) , 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6Hz) , 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 6.99 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.42 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.5Hz). 15 Ejemplo 111 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil) -5-oxazolpropanol (318 mg) ,' 5, 5, 8, 8-tetrametil- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftalenol (409 mg) , tributilfosfina • 20 (405 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) se agregó 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (500 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- (4- 25 clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (5, 5, 8, 8-tetrametil- 5, 6, , 8-tetrahidro-2-naftaleniloxi)propil] oxazol como un aceite amarillo (400 mg, 79%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDC13) d : 1.26 (12H, s) , 1.67 (4H, s), 2.15-2.30 (2H, m) , 2.75 (3H, s) , 3.15 (2H, t, J = 7 Hz) , 4.03 (2H, t, J = 6Hz), 6.67 (ÍH, dd, J = 3, 8.5Hz), 6.80 (ÍH, d, J = 3Hz) , 6.98 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 7.22 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.41 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5Hz).
Ejemplo 112 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (4.00 g) , (4-hidroxi-3-metil-fenil) acetato (2.96 g) , tributilfosfina (3.64 g) y tetrahidrofurano (50 ml) se agregó gradualmente 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina (3.75 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se concentró la mezcla de reacción, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de [4- [3- [4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolil]propiloxi] -3-metilfenil] acetato (5.00 g, 85%) de una fracción eluida e acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización de acetona-hexano dio prismas incoloros (4.60 g, 78%). Punto de fusión 99-100°C.
?Jy£*??&-???í^ Ejemplo 113 Una mezcla de [4- [3- [4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- imidazolil)-5-oxazolil] propiloxi] -3-metilfenil] acetato (4.30 g) , "IJ? 37% de clorhidrato (3 ml) , y metanol (150 ml) se agitó a 5 temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, la cual se vertió en una solución acuosa al 10% de carbonato ácido de sodio. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua pura y se secaron con aire para dar cristales de 4- [3- [4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l- 10 imidazolil) -5-oxazolil]propiloxi] -3-metilfenol (3.90 g, 99%).
* La recristalización de tetrahidrofurano-hexano dio prismas incoloros (2.56 g, 65%). Punto de fusión 175-176°C.
Ejemplo 114 15 Una mezcla de 3- [2-oxo-4- (4-trifluorometilfenil) -4- oxazolin-5-il]propionato de metilo (3.90 g) , oxicloruro de fósforo (11.5 g) y piridina (0.98 g) se calentó a 100-105°C y se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se agregó en gotas ß a agua calentada (100 ml) de 30°C y se extrajo con acetato de 20 etilo (150 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 2-cloro-4- (4-trifluorometilfenil) -5-oxazol- propionato de metilo como un aceite amarillo (2.66 g, 64%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). RMN (CDC13) d : 2.77 (2H, t, J = 7 Hz) , 3.24 (2H, t, J = 7Hz), " 3.70 (3H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.78 (2H, d, J = 5 8.5Hz).
Ejemplo 115 Una mezcla de 3- [4- (3, 4-diclorofenil) -2-oxo-4- oxazolin-5-il]propionato de metilo (9.0 g) , oxicloruro de 10 fósforo (26.2 g) y piridina (2.25 g) se calentó a 100-105°C y * se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se agregó en gotas a agua calentada (100 ml) de 30°C y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) , y se secó sobre 15 sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 2-cloro-4- (3, 4-diclorofenil) -5-oxazol- propionato de metilo como un aceite amarillo (5.00 g, 52%) de ^w una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). 20 RMN (CDC13 : 2.76 (2H, t, J = 7 Hz) , 3.20 (2H, t, J = 7Hz) , 3.70 (3H, s), 7.49 (2H, d, J = 1Hz) , 7.79 (ÍH, d, J = 1Hz) .
Ejemplo 116 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-trifluorometilfenil) -5- 25 oxazolpropionato de metilo (1.33 g) , 2-metilimidazol (1.33 g) , Ufc " •*" -•~'4tH?tt?UK mHktiy.Lyi ? ?y j , *, ? *tr ,1. , r^y^ yy i. carbonato de potasio (2.00 g) , y N-metilpirrolidona (10 ml) se agitó a 110°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (100 ml) . Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron con aire para dar 5 cristales de 2- (2-metil-l-imidazolil) -4- (4-trifluorometilfenil) -5-oxazolpropionato de metilo. La recristalización de acetato de etilo-hexano dio prismas amarillos pálidos (1.07 g, 71%) . Punto de fusión 94-95°C. 10 Ejemplo 117 Una mezcla de 2-cloro-4- (3, 4-diclorofenil) -5- oxazolpropionato de metilo (1.00 g) , 2-metilimidazol (0.82 g) , carbonato de potasio (0.69 g), y N, N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a 120°C por 1 horas. La mezcla de reacción se vertió 15 en agua de hielo (100 ml) . Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron en secuencia con agua e isopropiléter, y se secaron con aire para dar cristales de 4- (3, 4- diclorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropionato de metilo. La recristalización de acetato de etilo-isopropiléter 20 dio prismas amarillos pálidos (0.82 g, 72%). Punto de fusión 116-117°C.
Ejemplo 118 El 2- (2-metil-l-imidazolil) -4- (4-trifluorometil- 25 fenil) -5-oxazolpropionato de metilo (1.00 g) se disolvió en tolueno (15 ml) . A la solución obtenida se agregó en gotas una mezcla de una solución de tolueno al 70% (1.20 g) de dihidro- bis (2-metoxietoxi) aluminato de sodio, y tolueno (5 ml) a 0°C, la cual se agitó a 0°C por 30 minutos. A la mezcla de reacción 5 se agregó cuidadosamente una solución acuosa al 10% de sesquihidrato de tartrato de (+) -sodio-potasio (50 ml), la ^ cual se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron en secuencia con una solución acuosa al 10% de sesquihidrato de tartrato de (+)- 10 sodio-potasio, agua pura e isopropiléter, y se secó con aire para dar cristales de 2- (2-metil-l-imidazolil) -4- (4-trifluorometilfenil) -5-oxazolpropanol (0.75 g, 81%). La recristalización de acetato de etilo-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 127-129°C. 15 Ejemplo 119 El 4- (3, 4-diclorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- oxazolpropionato de metilo (0.67 g) sé disolvió en tolueno -SB» (5 ml) . A la solución obtenida se agregó en gotas una mezcla 20 de una solución de tolueno al 70% (0.81 g) de dihidrobis (2- metoxietoxi) aluminato de sodio, y tolueno (5 ml) a 0°C, la cual se agitó a 0°C por 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó cuidadosamente una solución acuosa al 10% de sesquihidrato de tartrato de (+) -sodio-potasio (50 ml), la 25 cual se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron en secuencia con una solución acuosa al 10% de sesquihidrato de tartrato de (+)-sodio-potasio, agua pura e isopropiléter, y se secó con aire para dar cristales de 4- (3, 4-diclorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol (0.46 g, 74%). La recristalización de acetona-hexano dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 140-141°C.
Ejemplo 120 A una mezcla de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- (3- (2-metilfenoxi) propil) oxazol (1.0 g) y acetona (10 ml) , se agregó clorhidrato concentrado (0.3 ml) , la cual se dejó reposar a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron (0.97 g) . La recristalización de etanol dio clorhidrato de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- (3- (2-metilfenoxi) propil) oxazol . Análisis elemental (para C23H22C1N30 • CHl • 1/3H20) Calculado: C, 61.35; H, 5.30; N, 9.33 Encontrado: C, 61.61; H, 5.24; N, 9.37 RMN (CDC13) d : 2.20 (3H, s), 2.25-2.38 (2H, m) , 31.7 (3H, s), 3.25 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.08 (2T, t, J = 5.2Hz), 6.76 (ÍH, d, J = 8.2Hz), 6.88 (ÍH, t, J = 7.2Hz), 7.13 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.37-7.43 (3H, m) , 7.52-7.61 (3H, m) . a ,, _k ^ ^.a j_ jyJ ? , Ejemplo 121 A una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5-oxazol- propanol (40.7 g) , 2-metilfenol (21.6 g) , tributilfosfina (40.4 g) y tetrahidrofurano (300 ml) se agregó gradualmente 5 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (50.4 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. Después que se filtró la mezcla de reacción, el sólido restante se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados se combinaron, los cuales se concentraron. El residuo se sometió 10 a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metilfenoxi) - oxazol (38.5 g, 71%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:6, v/v). La recristalización de acetato de etilo-hexano dio prismas incoloros. Punto de fusión 74-75°C. 15 Ejemplo 122 Una mezcla de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2- metilfenoxi) propil] oxazol (30.0 g) , 2-métilimidazol (20.6 g) , carbonato de potasio (34.6 g) , y N, N-dimetilformamida (50 ml) 20 se agitó a 125°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (500 ml) . Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron en secuencia con agua e isopropiléter, y se secaron con aire para dar cristales crudos de 4-(4-cloro- fenil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] - 25 oxazol (3 .5 g) .
En la misma forma, se obtuvieron los cristales crudos de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol (27.0 g) del 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol (14.0 g) . La reacción similar se condujo de nuevo para obtener cristales crudos de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol (17.0 g) de 2-cloro-4- (4-clorofenil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol (14.0 g) . Los cristales crudos de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol (total 78.5 g) obtenidos por estas tres reacciones se sometieron a recristalización tres veces, una vez de acetona-hexano, dos veces de acetona-isopropiléter para dar 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol como prismas incoloros (53.0 g, 66% de rendimientos totales). Punto de fusión 111-112°C. El patrón de difracción de rayos X de polvo de los cristales presentes, el cual fue determinado utilizando el difractómetro de rayos X de polvo tipo RINT Ultima+2100 (producido por Rigakudenki) y utilizando como un recurso de rayo el rayo Cu-Ka (Tensión : 40KV; Corriente eléctrica : 50 mA) , se muestra en la Figura 1.
Datos de difracción de rayos X de polvo (picos principales) Ángulo de difracción: 2 ? (°) Separación: valor d (angstrom) 12.3 7.21 13.4 6.62 18.0 4.93 21.2 4.18 25.8 3.45 26.5 3.36 10 • Ejemplo de Referencia 1 A una mezcla de 2-clorotiofeno (36.0 g) y cloruro de monoetiléster de ácido adípico (36.9 g) se agregó gradualmente cloruro de aluminio (50.8 g) con agitación bajo enfriamiento 15 con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (1 1) y se extrajo con dietiléter (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de >^ carbonato ácido de sodio (200 ml), se secó sobre sulfato de 20 magnesio anhidro, y se concentró para dar 6- (5-cloro-2- tienil) -6-oxohexanoato de etilo como un aceite (52.5 g, cuantitativo) . RMN (CDC13) d : 1.26 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.60-1.90 (4H, m) , 2.55-2.80 (2H, m) , 2.80-2.90 (2H, m) , 4.13 (2H, q, J = 7Hz) , 25 6.96 (ÍH, d, J = 4Hz) , 7.49 (ÍH, d, J = 4Hz) . —?u« j áJfcflÉttdaÉlMfc.jL ,k **&• »> ..
Ejemplo de Referencia 2 Se disolvió 6- (5-cloro-2-tienil) -6-oxohexanoato de etilo (50.0 g) en cloruro de metileno (150 ml) , al cual se agregó en gotas bromo (24.5 g) con agitación a temperatura 5 ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se agregó luego cuidadosamente una solución acuosa al 10% de sulfito de sodio hasta la desaparición del color rojo de bromo, el cual se extrajo con dietiléter (200 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de 10 carbonato ácido de sodio (100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para dar 5-bromo-6- (5-cloro- 2-tienil) -6-oxohexanoato de etilo como un aceite (64.4 g, >99%) . RMN (CDC13) d : 1.25 (3H, t, J = 7Hz) , 1.55-2.00 (4H, m) , 15 2.00-2.30 (2H, m) , 2.39 (2H, t, J = 7Hz) , 4.13 (2H, q, J = 7Hz), 4.90 (1H, dd, J = 6/8 Hz) , 6.99 (ÍH, d, J = 4Hz) , 7.62 (ÍH, d, J = 4Hz) .
Ejemplo de Referencia 3 20 Una mezcla de 5-bromo-6- (5-cloro-2-tienil) -6- oxohexanoato de etilo (64.4 g) , formato de sodio (60.0 g) y metanol (150 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (200 ml x 2) . La capa orgánica se 25 secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El y,?? .l? a?^^^I^^?mm" -..Ju J.-t k^**á i* *- tt?-~~. . residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 6- (5-cloro-2-tienil) -5-hidroxi-6-oxo-hexanoato de etilo como un aceite amarillo (21.6 g, 41%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). RMN (CDC13) d : 1.24 (3H, t, J = 7Hz) , 1.55-2.05 (4H, m) , 2.37 (2H, t, J = 7 Hz), 3.48 (ÍH, d, J = 6Hz) , 4.12 (2H, q, J = 7Hz), 4.81 (ÍH, s amplio), 7.01 (ÍH, d, J = 4Hz) , 7.59 (ÍH, d, J = 4 Hz) .
Ejemplo de Referencia 4 A una mezcla de 6- (5-cloro-2-tienil) -5-hidroxi-6-oxohexanoato de etilo (21.6 g) , piridina (6.4 g) y tetrahidrofurano (100 ml) se agregó en gotas clorocarbonato de fenilo (12.7 g) con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (200 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para dar 6- (5-cloro-2-tienil) -6-oxo-5-fenoxi-carboniloxihexanoato de etilo como un aceite amarillo (30.5 g, cuantitativo) . RMN (CDC13) d : 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.85-2.00 (4H, m) , 2.00-2.15 (2H, m) , 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.56 (ÍH, t, J = 7 Hz), 7.00 (ÍH, d, J = 4H) , 7.15-7.45 (5H, m) , 7.70 (ÍH, d, J = 4Hz) .
Ejemplo de Referencia 5 Una mezcla de 6- (5-cloro-2-tienil) -6-oxo-5-fenoxi-carboniloxihexanoato de etilo (30.5 g) , acetato de amonio (28.6 g) y ácido acético (100 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 500 ml de agua, y el precipitado sólido resultante se recolectó, se lavó con agua e isopropiléter y se secó con aire para dar cristales de 4- [4- (5-cloro-2-tienil) -2-oxo-4-oxazolin-5-il]butanoato de etilo (13.6 g, 58%). La recristalización de acetona-isopropiléter dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 95-96°C.
Ejemplo de Referencia 6 A una mezcla de fluorobenceno (37.3 g) y cloruro de monoetiléster de ácido adípico (18.0 g) se agregó gradualmente cloruro de aluminio (26.6 g) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (500 ml) y se extrajo con dietiléter (200 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de carbonato ácido de sodio (200 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para dar 6- (4-fluorofenil) -6-oxohexanoato de etilo como un aceite (14.1 g, 57%).
RMN (CDCI3) d : 1.25 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.6-1.9 (4H, m) , 2.30-2.40 (2H, m) , 2.90-3.00 (2H, m) , 4.13 (2H, q, J = 7Hz) , 7.05-7.15 (ÍH, m) , 8.00-8.10 (ÍH, m) .
Ejemplo de Referencia 7 Se disolvió 6- (4-fluorofenil) -6-oxohexanoato de etilo (14.0 g) en cloruro de metileno (100 ml) , y se agregó en gotas bromo (8.87 g) con agitación a temperatura ambiente. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, se agregó cuidadosamente una solución acuosa al 10% de sulfito de sodio hasta la desaparición del color rojo de bromo, y la mezcla luego se extrajo con dietiléter (100 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de carbonato ácido de sodio (100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para dar 5-bromo-6- (4-fluorofenil) -6-oxohexanoato de etilo como un aceite (17.6 g, cuantitativo). RMN (CDCI3) d : 1.25 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.6-1.9 (2H, m) , 2.15-2.30 (2H, m) , 2.40 (2H, t, J = 7Hz) , 4'.13 (2H, q, J = 7Hz) , 5.09 (ÍH, dd, J = 6/8Hz), 7.05-7.15 (2H, m) , 8.0-8.1 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 8 Una mezcla de 5-bromo-6- (4-fluorofenil) -6-oxohexanoato de etilo (17.6 g) , formato de sodio (16.9 g) y metanol (150 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), y se lavó con agua (200 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 6- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-6-oxohexanoato de etilo como un aceite amarillo (13.8 g, 96%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v). RMN (CDC13) d : 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.5-2.0 (4H, m) , 2.30-2.45 (2H, m) , 3.64 (ÍH, ns) , 4.13 (2H, q, J = 7Hz), 5.05 (ÍH, dd, J = 3/8 Hz), 7.0-7.2 (2H, m) , 7.9-8.1 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 9 A una mezcla de 6- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-6-oxohexanoato de etilo (13.5 g) , piridina (4.40 g) y tetrahidrofurano (100 ml) se agregó en gotas clorocarbonato de fenilo (8.67 g) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Esta mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (200 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para dar 6- (4-fluorofenil) -6-oxo-5-fenoxicarboniloxihexanoato de etilo como un aceite amarillo (18.1 g, 93%). RMN (CDCI3) d : 1.24 (3H, t, J = 7Hz) , 1.8-2.0 (4H, m) , 2.30-2.45 (2H, m) , 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.82 (ÍH, dd, J = 5/8 Hz), 7.1-7.4 (7H, m) , 7.9-8.1 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 10 Una mezcla de 6- (4-fluorofenil) -6-oxo-5-fenoxi- carboniloxihexanoato de etilo (18.0 g) , acetato de amonio (17.8 g) y ácido acético (100 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2), y el extracto se lavó con agua (200 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 4- [4- (4-fluorofenil) -2-oxo-4-oxazolin-5- il]butanoato de etilo como un aceite (7.67 g, 56%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDC13) d : 1.23 (3H, t, J = 7Hz) , 1.9-2.1 (2H, m) , 2.35- 2.45 (2H, m) , 2.70 (2H, t, J = 7Hz) , 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 7.1-7.2 (2H, m) , 7.35-7.45 (2H, m) , 10.30 (ÍH, s amplio).
Ejemplo de Referencia 11 A una mezcla de 1-fluoronaftaléno (20.0 g) y cloruro de monoetiléster de ácido adípico (27.5 g) se agregó gradualmente cloruro de aluminio (38.5 g) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (500 ml) y se extrajo con dietiléter (200 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de carbonato ácido de sodio (200 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para dar 6- (4- fluoro-1-naftil) -6-oxohexanoato de etilo como un aceite (27.7 g, 67%) . RMN (CDC13) d : 1.25 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.6-2.0 (4H, m) , 2.37 5 (2H, t, J = 7Hz), 3.07 (2H, t, J = 7Hz) , 4.13 (2H, q, J = 7Hz), 7.15 (ÍH, dd, J = 8/10Hz) , 7.55-7.65 (2H, m) , 7.89 (ÍH, dd, J = 5/8Hz), 8.1-8.2 (2H, m) , 8.5-8.6 (ÍH, m) .
Ejemplo de Referencia 12 10 Se disolvió 6- (4-fluoro-1-naftil) -6-oxohexanoato de • etilo (27.7 g) en cloruro de metileno (100 ml) , y se agregó en gotas bromo (14.6 g) con agitación a temperatura ambiente. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, se agregó cuidadosamente una solución acuosa al 10% de sulfito de 15 sodio hasta la desaparición del color rojo de bromo, el cual se extrajo con dietiléter (300 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de carbonato ácido de sodio (100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y <PP se concentró para dar 5-bromo-6- (4-fluoro-1-naftil) -6- 20 oxohexanoato de etilo como un aceite (34.9 g, cuantitativo). RMN (CDCI3) d : 1.26 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.6-2.0 (4H, m) , 2.42 (2H, t, J = 7Hz), 4.15 (2H, q, J = 7Hz) , 5.21 (ÍH, dd, J = 6/8Hz), 7.15 (ÍH, dd, J = 8/10Hz) , 7.60-7.80 (2H, m) , 7.92 (ÍH, dd, J = 5/8Hz), 8.1-8.2 (ÍH, m) , 8.5-8.6 (ÍH, m) . 25 Ejemplo de Referencia 13 Una mezcla de 5-bromo-6- (4-fluoro-1-naftil) -6-oxohexanoato de etilo (34.3 g) , formato de sodio (34.0 g) y metanol (150 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (200 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 6- (4-fluoro-1-naftil) -5-hidroxi-6-oxohexanoato de etilo como un aceite amarillo (19.0 g, 65%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4). RMN (CDC13) d : 1.13 (3H, t, J = 7Hz) , 1.5-2.0 (4H, m) , 2.15-2.30 (2H, m) , 3.89 (ÍH, d, J = 6Hz) , 4.00 (2H, q, J = 7Hz) , 7.20 (ÍH, dd, J = 8/lOHz), 7.6-7.8 (2H, m) , 7.83 (ÍH, dd, J = 5/8Hz), 8.1-8.2 (1H, m) , 8.5-8.6 (ÍH, m) .
Ejemplo de Referencia 14 A una mezcla de 6- (4-fluoro-1-naftil) -5-hidroxi-6-oxohexanoato de etilo (19.0 g) , piridina (5.50 g) y tetrahidrofurano (100 ml) se agregó en gotas clorocarbonato de fenilo (10.8 g) con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (200 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para dar 6- (4-fluoro-1-naftil) -6-oxo-5-fenoxicarboniloxihexanoato de etilo como un aceite amarillo (26.3 g, 96%). RMN (CDC13) d : 1.18 (3H, t, J = 7Hz) , 1.8-2.0 (4H, m) , 2.25-2.35 (2H, m) , 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.86 (ÍH, t, J = 6Hz) , 7.25-7.35 (4H, m) , 7.35-7.45 (2H, m) , 7.60-7.70 (2H, m) , 7.98 (ÍH, dd, J = 5/8 Hz), 8.15-8.20 (ÍH, m) , 8.50-8.55 (ÍH, m) .
Ejemplo de Referencia 15 Una mezcla de 6- (4-fluoro-1-naftil) -6-oxo-5-fenoxicarboniloxihexanoato de etilo (18.0 g) , acetato de amonio (17.8 g) y ácido acético (100 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2), y el extracto se lavó con agua (200 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvieron cristales de 4- [4- (4-fluoro-1-naftil) -2-oxo-4-oxazolin-5-il]butanoato de etilo (3.64 g, 18%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (2:3, v/v). La recristalización de hexano-acetato de etilo dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 70-73°C. Los cristales de 5- [4- (4-fluoro-l-naftil) -2-oxo-4-oxazolin-4-il] butanoato de etilo (4.09 g, 18%) se obtuvieron de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (3:2, v/v). La recristalización de hexano-acetato de etilo dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 77-79°C.
Ejemplo de Referencia 16 Una mezcla de 4- [5- (4-fluoro-1-naftil) -2-oxo-4-oxazolin-4-il]butanoato de etilo (3.09 g) , oxicloruro de fósforo (6.00 g) y piridina (0.80 g) se calentó a 120-130°C y se agitó por 45 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) . La capa orgánica se lavó en secuencia con una solución acuosa al 10% de carbonato ácido de sodio (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 2-cloro-5- (4-fluoro-1-naftil) -4-oxazolbutanoato de etilo como un aceite amarillo (903 mg, 28%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:4, v/v).
RMN (CDC13) d : 1.13 (3H, t, J = 7 Hz) , í.9-2.05 (2H, m) , 2.29 (2H, t, J = 7 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7 Hz), 3.99 (2H, q, J = 7Hz), 7.21 (ÍH, dd, J = 6/8Hz) , 7.47 (ÍH, dd, J = 6/8Hz) , 7.6-7.7 (2H, m) , 7.8-7.9 (ÍH, m) , 8.1-8.2 (ÍH, m) .
Ejemplo de Referencia 17 Una mezcla de 2-cloro-5- (4-fluoro-1-naftil) -4-oxazolbutanoato de etilo (700 mg) , 2-metilimidazol (821 mg) , carbonato de potasio (1.38 g) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120-130°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 5- (4- fluoro-1-naftil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -4-oxazolbutanoato de etilo como un aceite (675 mg, 77%) de una fracción eluida de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). RMN (CDC13) d : 1.16 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.95-2.1 (2H, m) , 2.32 (2H, t, J = 7 Hz), 2.78 (3H, s) , 2.80 (2H, t, J = 7Hz) , 4.02 (2H, q, J = 7 Hz), 7.00 (ÍH, d, J = 2Hz), 7.20 (ÍH, dd, J = 8/lOHz), 7.44 (ÍH, dd, J = 6/8Hz) , 7.54 (ÍH, d, J = 2Hz) , 7.55-7.65 (2H, m) , 8.0-8.1 (ÍH, m) , 8.15-8.2 (ÍH, m) .
Ejemplo de Referencia 18 Se disolvió 5- (4-fluoro-1-naftil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -4-oxazolbutanoato de etilo '(401 mg) en 10 ml de tetrahidrofurano, al cual se agregó gradualmente hidruro de litio-aluminio (50 mg) bajo enfriamiento con hielo, y luego se agitó la mezcla por 1 hora. Se agrego cuidadosamente agua (0.1 ml) a la mezcla de reacción, la cual se filtró. El residuo se lavó en el papel filtro con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar cristales de 5- (4-fluoro-1-naftil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -4-oxazolbutanol . La recristalización de ?t ' T i l .bi^AA^O.- . .LL.» .*_->... - ,..„>. --. - 3. » <- .. -. .... ,._ ¿.M^r^y**.*. *****. Aüfc.».* á ..? acetona-dietiléter dio prismas incoloros (294 mg, 82%) . Punto de fusión 107-109°C.
Ejemplo de Referencia 19 Una mezcla de 2-bromo-4' -trifluorometilacetofenona (40.0 g) , formato de sodio (40.0 g) y metanol (200 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y vertió en agua (500 ml) . Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron con aire para dar cristales de 2-hidroxi-4' -trifluorometil-acetofenona (24.5 g, 80%). Punto de fusión 112-114°C.
Ejemplo de Referencia 20 A una mezcla de 2-hidroxi-4' -trifluorometil-acetofenona (24.0 g) , piridina (10.3 g) y tetrahidrofurano (200 ml) se agregó en gotas clorocarbonato de fenilo (20.4 g) bajo enfriamiento con hielo, la cual se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, la cual se vertió en agua (500 ml), y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con agua y luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, la cual se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cristalización por la adición de isopropiléter (100 ml) para dar cristales de carbonato de 2- t j.. ?. ? ,¡. AJ .iMtaAtt .>. -,». ~S* . oxo-2- (4-trifluorometilfenil) etilfenilo (18.9 g, 53%). Punto de fusión 134-135°C.
Ejemplo de Referencia 21 Una mezcla de carbonato de 2-oxo-2- (4-trifluorometilfenil) etilfenilo (18.0 g) , acetato de amonio (20 g) y ácido acético (100 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, y se vertió en agua de hielo (200 ml) . Los precipitados sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron con aire para dar cristales de 4- (4-trifluorometilfenil) -2-oxazolona (10.8 g, 85%). Punto de fusión descompuesto a 250°C o más.
Ejemplo de Referencia 22 Una mezcla de 4- (4-trifluorometilfenil) -2-oxazolona (10.8 g) , acrilato de metilo (8.10 g) , complejo de dietiléter de trifluoruro de boro (6.86 g) y tolueno (50 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 3 horas. 'La mezcla de reacción se concentró, y se vertió en agua de hielo (200 ml) . Los precipitados sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron con aire. La recristalización de alcohol isopropílico-isopropiléter dio 3- [2-oxo-4- (4-trifluorometilfenil) -4-oxazolin-5-il] propionato de metilo como prismas amarillos pálidos (4.00 g, 27%). Punto de fusión 156-157°C. ata¡u'~t°» t jL * ^ 4^^^»^a Ejemplo de Referencia 23 Una mezcla de 2-bromo-3' , 4' -dicloroacetofenona (78.0 g) , formato de sodio (68.0 g) y metanol (300 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se vertió en agua (1 1) . Los precipitados sólidos se filtraron, se lavaron con agua y luego con isopropiléter, y se secaron con aire. El residuo se secó bajo presión reducida para dar cristales de 2-hidroxi-3' , 4' -dicloroacetofenona (25.0 g, 42%). La recristalización de acetato de etilo-hexano dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 115-118°C.
Ejemplo de Referencia 24 Una mezcla de 2-hidroxi-3' , 4' -dicloroacetofenona (10.3 g) , cianuro de potasio (8.1 g) y 2-propanol (100 ml) se calentó a 50°C, a la cual se agregó en gotas ácido acético (6.0 g) gradualmente y se agitó a 50°C por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y vertió en agua de hielo (200 ml) .
Los precipitados sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron con aire para dar cristales de 4-(3',4'-diclorofenil) -2-oxazolona (6.0 g, 52%). La recristalización de tetrahidrofurano-hexano dio prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 262-263°C. int^n??t Ejemplo de Referencia 25 Una mezcla de 4- (3' , 4' -diclorofenil) -2-oxazolona (8.9 g) , acrilato de metilo (13.2 g) , complejo de dietiléter de trifluoruro de boro (8.5 g) y tolueno (100 ml) se agitó con calentamiento bajo reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró, y se vertió en agua de hielo (500 ml) . Los precipitados sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron con aire para dar cristales de 3- [2-oxo-4- (3' , 4' -diclorofenil) -4-oxazolin-5-il]propionato de metilo (9.0 g, 75%). La recristalización de acetato de etilo-hexano dio primas amarillos pálidos. Punto de fusión 129-130°C.
Aplicabilidad Industrial La preparación de la invención posee actividad promotora de producción/secreción de neurotrofina y es de baja toxicidad y puede usarse, por ejemplo como un agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía periférica (por ejemplo la neuropatía diabética, neuropatía inducida por terapia de cáncer) , un agente profiláctico/terapéutico para cardiomiopatía diabética, un agente profiláctico/terapéutico para la lesión del nervio periférica, un agente profiláctico/terapéutico para la lesión espinal, un agente profiláctico/terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), un agente profiláctico/terapéutico para la esclerosis múltiple, un agente profiláctico/terapéutico para íjt Í ^.A -i . t ytraitlA?ÍIJt. las enfermedades cerebrales isquémicas, un agente profiláctico/terapéutico para la demencia senil de tipo Alzheimer, un agente profiláctico/terapéutico para la enfermedad de Parkinson o corea de Huntington, un agente profiláctico/terapéutico para la depresión, un agente profiláctico/terapéutico para la enfermedad inflamatoria del intestino, un agente de mejoramiento para el dolor crónico, un agente de mejoramiento para la neuropatía periférica, o un agente de mejoramiento para el desorden metabólico cerebral. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (53)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un agente promotor de producción/secreción de neurotrofina, caracterizado porque comprende un derivado azol de la fórmula: en donde R1 representa un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo carboxilo que puede ser opcionalmente esterificado o amidado; B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido; X representa átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno que puede ser opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o un grupo heterocíclico, o una sal del mismo.
  2. 2. Un agente promotor de producción/secreción de neurotrofina, caracterizado porque comprende una prodroga de un derivado azol o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1.
  3. 3. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede ser opcionalmente sustituido.
  4. 4. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido.
  5. 5. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene nitrógeno que puede ser opcionalmente sustituido.
  6. 6. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo imidazolilo que puede ser opcionalmente sustituido.
  7. 7. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido.
  8. 8. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo ariloxi que puede ser opcionalmente sustituido.
  9. 9. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo fenoxi que puede ser opcionalmente sustituido.
  10. 10. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido.
  11. 11. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente.
  12. 12. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0-.
  13. 13. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -S-.
  14. 14. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -NR4- en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo acilo que puede ser 5 opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido.
  15. 15. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado azol es 4- (4-clorofenil) - 10 2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpropanol, 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolbutanol, 4- (4-clorofenii) -5- [3- (1-imidazolil) propil] -2- (2-metil-1-imidazolil) oxazol, 4- (4- clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5-oxazolpentanol, 4- (4- clorofenil) -5- [4- (Imidazolil) butil] -2- (2-metil-1-imidazolil) - 15 oxazol, 3- [3- [4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- oxazolil]propil] -l-metil-2, 4-imidazolidindiona, 4- (4-cloro- fenil) -5- [3- (2-metoxifenoxi) propil] -2- (2-metil-1-imidazolil) - oxazol, 4-(4-clorofenil)-5-[3-(3-metoxifenóxi)propil]-2-(2-metil- 1-imidazolil) oxazol, 4- (4-clorofenil) -5- [3- (4-metoxi-fenoxi) - 20 propil] -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol, o 4- (4-cloro-fenil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] -oxazol .
  16. 16. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un agente profiláctico/terapéutico 25 para la neuropatía.
  17. 17. Un agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un agente profiláctico/terapéutico para neuropatía periférica.
  18. 18. Un derivado de tiazol de la fórmula: 10 • caracterizado porque Rla representa un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo 15 hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo carboxilo que puede ser opcionalmente esterificado o amidado; B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o un grupo heterocíclico, o una sal del mismo. • 20
  19. 19. Una prodroga de un derivado de tiazol o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 18.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con la 25 reivindicación caracterizado porque Rla es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene nitrógeno, que puede ser opcionalmente sustituido.
  21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque Rla es un grupo imidazolilo que puede ser opcionalmente sustituido.
  22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque A es un grupo ariloxi que puede ser opcionalmente sustituido.
  23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido.
  24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente.
  25. 25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un derivado de tiazol o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 18.
  26. 26. Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es un agente promotor de producción/secreción de neurotrofina. 5
  27. 27. Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es un agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía.
  28. 28. Una composición de conformidad con la 10 reivindicación 25, caracterizada porque es un agente • profiláctico/terapéutico para la neuropatía periférica.
  29. 29. Un derivado oxazol de la fórmula: • caracterizado porque R1 representa un átomo de halógeno, un 20 grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido; Ab representa un grupo ariloxi que es sustituido por un grupo alquilo y puede además 25 ser sustituido; B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o un grupo heterocíclico, o una sal del mismo.
  30. 30. Un compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 29, caracterizado porque Ab es un grupo ariloxi que es sustituido por un grupo alquilo.
  31. 31. Una prodroga caracterizada porque es un derivado oxazol o una sal del mismo de conformidad con la 10 reivindicación 29.
  32. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R1 es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene nitrógeno 15 que puede ser opcionalmente sustituido.
  33. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R1 es un grupo imidazolilo que puede ser opcionalmente sustituido. 20
  34. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R1 es un grupo imidazolilo que puede ser opcionalmente sustituido por un alquilo de C?_?o. 25
  35. 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido.
  36. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque B es un grupo fenilo que puede ser opcionalmente sustituido halógenos.
  37. 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque Y es un grupo hidrocarburo alifático bivalente.
  38. 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Y es un grupo hidrocarburo alifático de C?_4 bivalente.
  39. 39. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un derivado oxazol o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 29.
  40. 40. Una composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque es un agente promotor de producción/secreción de neurotrofina.
  41. 41. Una composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque es un agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía.
  42. 42. Una composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque es un agente profiláctico/terapéutico para la neuropatía periférica.
  43. 43. 4- (4-Clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol o una sal del mismo.
  44. 44. Un cristal de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol o una sal del mismo.
  45. 45. 4- (4-Clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3-(3-metilfenoxi) propil] oxazol o una sal del mismo.
  46. 46. Un cristal de 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- [3- (3-metilfenoxi) propil] oxazol o una sal del mismo.
  47. 47. 5- [3- (4-Cloro-2-metilfenoxi) propil] -4- ( 4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol o una sal del mismo.
  48. 48. Un cristal de 5- [3- (4-cloro-2-metilfenoxi) -propil] -4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) oxazol o una sal del mismo.
  49. 49. Uso de un derivado azol de la fórmula: caracterizado porque R1 representa un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo carboxilo que puede ser opcionalmente esterificado o amidado; B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido; X representa átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno que puede ser opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o un grupo heterocíclico, o una sal del mismo, para la fabricación de un agente promotor de producción/secreción de neurotrofina.
  50. 50. Uso de un derivado tiazol de la fórmula: caracterizado porque Rla representa un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo carboxilo que puede ser opcionalmente esterificado o amidado; B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o un grupo heterocíclico, o una sal del mismo, para la fabricación de un agente promotor de producción/secreción de neurotrofina.
  51. 51. Uso de un derivado azol de la fórmula: caracterizado porque R1 representa un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un
  52. Hyi .?a .Í Jyl yi8ÍAá.iÍ.aL.i*^. grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido; A representa un grupo • ariloxi que es sustituido por un grupo alquilo y puede además ser sustituido; B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o un grupo heterocíclico, o una sal del mismo, para la fabricación de un agente promotor de producción/secreción de neurotrofina. 10 • 52. Uso de un derivado tiazol de la fórmula: caracterizado porque Rla representa un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido; A representa un grupo acilo que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo 20 heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo carboxilo que puede ser opcionalmente esterificado o amidado; B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o 25 un grupo heterocíclico, o una sal del mismo, para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la neuropatía.
  53. 53. Uso de un derivado azol de la fórmula: caracterizado porque R1 representa un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi que puede ser opcionalmente sustituido, un grupo tiol que puede ser opcionalmente sustituido, o un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido; Ab representa un grupo ariloxi que es sustituido por un grupo alquilo y puede además ser sustituido; B representa un grupo aromático que puede ser opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo hidrocarburo bivalente o un grupo heterocíclico, o una sal del mismo, para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la neuropatía.
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