NO322499B1 - Anvendelse av oksazol-og tiazolderivater, for fremstilling av medikament, forbindelse og krystallform omfattende samme, samt farmasoytisk sammensetning. - Google Patents

Anvendelse av oksazol-og tiazolderivater, for fremstilling av medikament, forbindelse og krystallform omfattende samme, samt farmasoytisk sammensetning. Download PDF

Info

Publication number
NO322499B1
NO322499B1 NO20020831A NO20020831A NO322499B1 NO 322499 B1 NO322499 B1 NO 322499B1 NO 20020831 A NO20020831 A NO 20020831A NO 20020831 A NO20020831 A NO 20020831A NO 322499 B1 NO322499 B1 NO 322499B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
groups
group
substituted
optionally
imidazolyl
Prior art date
Application number
NO20020831A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020831D0 (no
NO20020831L (no
Inventor
Yu Momose
Katsuhito Murase
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of NO20020831D0 publication Critical patent/NO20020831D0/no
Publication of NO20020831L publication Critical patent/NO20020831L/no
Publication of NO322499B1 publication Critical patent/NO322499B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Et neurotrofin produksjons/sekresjons fremmende middel som innbefatter et azol derivat med formel: hvori Rrepresenterer et halogen atom, en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, en hydroksy gruppe som eventuelt kan være substituert, en tiol gruppe som eventuelt kan være substituert, eller en amino gruppe som eventuelt kan være substituert; A representerer en acyl gruppe som eventuelt kan være substituert, en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, en hydroksy gruppe som eventuelt kan være substituert, eller en karboksyl gruppe som eventuelt kan være forestret eller amidert; B representerer en aromatisk gruppe som eventuelt kan være substituert; X representerer et oksygen atom, svovel atom, eller nitrogen atom som eventuelt kan være substituert; og Y representerer en divalent hydrokarbon gruppe eller heterocyklisk gruppe, eller et salt derav; som er anvendelig som et middel for å hindre eller behandle neuropati.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et neurotrofin produksjons/sekresjons fremmende middel som innbefatter et azol derivat eller et salt derav og er anvendelig ved behandling eller hindring av neuropati og så videre, og nye tiazol derivater og oksazol derivater som har neurotrofin produksjons/sekresjons fremmende aktivitet.
Neurotrofin er et generisk begrep som angir nerve vekst faktor (NGF) gene familiene, som betyr proteiner som spiller en viktig rolle ved differensiering og funksjonell homeostase i sentrale og perifere nerveceller, synaps dannelse og regenerering eller reparering av skadede nerveceller. I tillegg til NGF har det så langt blitt oppdaget hos pattedyr hjerne-avledet neurotrofin faktor (BDNF), neurotrofin-3 (NT-3) og neurotrofin-4/5 (NT-4/5) (mens neurotrofin-6 (NT-6) har blitt oppdaget hos fisk, men det er ikke kjent om denne eksisterer hos pattedyr i tillegg). Mens disse er lignende i struktur og i fysiologisk aktivitet er det kjent at de er forskjellige i spesifisitet ovenfor responderende neuroner. På den annen side har TrkA, TrkB og TfkC, som er trk familie gene produkter, blitt identifisert som neurotrofin reseptorer. NGF har høy affinitet for TrkA, BDNF og NT-4/5 har høy affinitet ovenfor TrkB, og NT-3 har høy affinitet ovenfor TrkC. De kompliserte neurotrofin virkningene på nervesystemet ansees å være et resultat av funksjonene, fordelingene og ekspresjonsregulerende mekanismer involvert i neurotrofiner og deres reseptorer.
Muligheten for klinisk anvendelse av neurotrofiner har blitt foreslått basert på diversiteten til deres virkninger på nervesystemet. I virkeligheten har det i dyreeksperimenter blitt avdekket at NGF, etter intrakranial administrasjon, forbedrer hukommelse og evne til å lære og hindrer død av neuroner på grunn av hjerne iskemi (Brain Res., vol. 293, s. 305 (1985); Science, vol. 235, s. 214 (1986); Proe. Nati. Acad. Sei. USA, vol. 83, s. 9231 (1986); og etc). Videre er det blitt bekreftet av Lans Olsson et al. at direkte injeksjon av NGF til hjernen til pasienter med Alzheimer's sykdom resulterer i lindring av symptomer av demens (1991 symposium på Alzheimer's sykdom). Videre viser pasienter med diabetisk neuropati et redusert serum NGF nivå og, i dyreekspeirmenter, er patologien til diabetisk neuropati forbedret ved administrasjon av NGF (ActaNeurol. Scand., vol. 81, s. 402 (1990); Brain Res., vol. 634, s. 7 (1994)) og basert på disse og andre oppdagelser ansees NGF å virke effektivt på periferale nervesystem sykdommer så vel som sentralnervesystem sykdommer. På den annen side er det kjent at når rottehoftenerve skades syntetiseres Schwann celler forbigående og skiller ut BDNF over en lang periode (J. Cell Biol., vol. 119, s. 45
(1992)). Det er videre kjent at BDNF, ved intramuskulær administrering til wobbler mus utvikler genetisk motor nerve degenerering, hindrer nerve degenerering
(Neurology, 50 (4S) A 246 (1998)), at den viser en beskyttende effekt på motor nerve degenerering og nervecelle død hos rotter ("40. Meeting of the Japariese Neurochemical Society", 238 (1997); "15. Meeting of the International Society for Neurochemistry", S85 (1995)) og at det viser en beskyttende effekt på motorfunksjoner og sensor nerveceller i en akrylamid neuropati modell ("60. Meeting of the Japanese Pharmacological Society", P-532,1996).
I lys av disse oppdagelsene er NGF stadig under klinisk undersøkelse som et terapeutisk middel for periferal neuropati forårsaket av kreft kjemoterapi eller diabetes mellitus (Genentech), og BDNF som et terapeutisk middel for nerve nedbrytingssykdommer eller amyotrofisk lateral sklerose (ALS) (Sumitomo Pharmaceutical, Regeneron).
Imidlertid er disse neurotrofinene hver et makromolekylært protein som har en molekylvekt på 10,000 eller mer og det er kjent at anvendelsen av disse neurotrofinene som terapeutiske midler kan føre til problemer, slike som begrensede administrasjonsmåler og sikkerhetsproblemer. Derfor er det viktig å finne lavmolekylær forbindelser i stand til å fremme produksjon/sekresjon av neurotrofiner i et spesifikt vev svært viktig ved utvikling av profylaktiske/terapeutiske midler for sykdommer i det sentrale eller perifere nervesystemet. Lavmolekylær forbindelser hittil kjent for å ha NGF produksjon/sekresjon fremmende aktivitet inkluderer katekol derivater (Furukawa, Y., J. Biol. Chem., vol. 261, s. 6039 (1986); JP Kokai S63-83020; JP Kokai S63-156751; JP Kokai H02-53767; JP Kokai H02-104568; JP Kokai H02-149561; JP Kokai H03-99046; JP Kokai H03-83921; JP Kokai H03-86853; JP Kokai H05-32646), quinon derivater (JP Kokai H03-81218; JP Kokai H04-330010; JP Kokai H07-285912), glutamsyre derivater (JP Kokai H07-228561), umettede fettsyre derivater (JP Kokai H08-143454), eudesman derivater (JP Kokai H08-73395), kondensert-ring oksazol derivater (JP Kokai H08-175992), karbazol derivater (JP Kokai H08-169879), indol derivater (JP Kokai H07-118152; JP Kokai H08-239362), og naturprodukt-avledede terpen derivater (JP Kokai H07-149633; JP Kokai H08-319289). Imidlertid er deres aktiviteter ikke tilstrekkelig tilfredsstillende, og mer potente forbindelser er ønskelig. Det er også kjent at leteprinim (NeuroTherapeutics, USA), som er et purin derivat, fremmer intrakranial neurotrofin produksjon i en dyremodell.
Samtidig er noen av forbindelsene med formel (I) eller salter derav beskrevet senere, hvori X er O, som er aktive ingredienser i følge oppfinnelsen, beskrevet i JP Kokai H09-323983 (W097/36882), allerede kjent. Imidlertid er neurotrofin produksjons/sekresjons fremmende aktivitet til disse kjente forbindelsene så langt ukjent.
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe neurotrofin produksjon/sekresjon fremmende midler som er anvendelige ved hindring og behandling av diabetisk neuropati, andre sykdommer periferal neuropati som resultat av kreft kjemoterapi, diabetisk kardiomyopati, nerve degenererende sykdommer, amyotrofi lateral sklerose, multippel sklerose, cerebral iskemisk sykdom, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntington's korea, depresjon, inflammasjons bowel sykdom og så videre.
Foreliggende oppfinnere har funnet at en spesifikk klasse av azol derivater eller salter derav har svært god neurotrofin produksjons/sekresjons fremmende aktivitet og, som et resultat av ytterligere undersøkelser, har nå fullført foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår således utførelsesformer ifølge de selvstandige kravene 1, 17,21,25,34 og 38-44, hvor krav 1 og 44 angår anvendelse av et azolderivat og oksasolderivat, krav 17 angår et tiasolderivat, krav 21 og 34 angår en farmasøytisk sammensetning, krav 25 angår et oksasolderivat, krav 38,39,40 og 42 angår en forbindelse og krav 41 og 43 angår en krystallform.
(1) et neurotrofin produksjons/sekresjons fremmende middel som innbefatter et azol derivat med formel:
Fig. 1 viser pulver røntgen diffraksjonsmønster av krystallene oppnådd i eksempel 122.
I formel (I) ovenfor er de respektive substituentene definert som følger:
1) Heterocyklisk gruppe (R<1>, A)
Den heterocykliske gruppen som eventuelt kan være substituert, for R<1> eller A inkluderer 5- eller 6-leddede ringer som inneholder 1 til 4 atomer hver utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel atomer som ring-utgjørende atomer i tillegg til karbonatomer, og kondenserte ringer avledet derfra. Som kondenserte ringer kan det nevnes kondenserte ringer som innbefatter en slik 5- eller 6-leddet ring og en 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer eller en benzen ring eller en 5-leddet ring som inneholder et svovelatom.
Spesifikke eksempler på den heterocykliske gruppen inkluderer aromatisk heterocykliske grupper slike som pyridyl (for eksempel 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (for eksempel 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (for eksempel 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (for eksempel 2-pyrazinyl), pyrrolyl (foreksempel 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl), imidazolyl (foreksempel 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (for eksempel 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isoksazolyl, isotiazolyl, tiazolyl (for eksempel 2-tiazolyL 4-tiazolyl, 5-tiazolyl), oksazolyl (for eksempel 2-oksazolyl, 4-oksazolyl, 5-oksazolyl), 1,2,4-oksadiazolyl(foreksempel l,2,4-oksadiazol-5-yl), 1,2,4-triazolyl (for eksempel 1,2,4-triazol-l-yl, l,2,4-triazol-3-yl), 1,2,3-triazolyl (foreksempel l,2,3-triazol-2-yl, 1.2.3- triazol-4-yl), tetrazolyl (for eksempel tetrazol-l-yl, tetrazol-5-yl), benzimidazolyl (for eksempel benzimidazol-l-yl, benzimidazol-2-yl), indolyl (for eksempel indol-l-yl, indol-3-yl), lH-indazolyl (for eksempel lH-indazol-l-yl), lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl (foreksempel lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-l-yl), lH-pyrrolo[2,3-b]pyridyl(foreksempel lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yI), lH-imidazo[4,5-b]pyridyl (for eksempel 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-l-yl), lH-imidazo^S-cjpyridyl(foreksempel lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl), lH-imidazo[4,5-b]pyrazinyl (for eksempel lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl), benzotriazolyl, etc; og ikke-aromatisk heterocykliske grupper slike som pyrrolidinyl (for eksempel 1-pyrrolidinyl), piperidyl (for eksempel 1-piperidyl), morfolinyl (for eksempel morfolin-4-yl), tiomorfolinyl (for eksempel tiomorfolin-4-yl), piperazinyl (for eksempel 1-piperazinyl), heksametyleniminyl (for eksempel heksametylenimin-l-yl), oksazolidinyl (for eksempel oksazolidin-3-yl), tiazolidinyl (for eksempel tiazolidin-3-yl, tiazolidin-2-yl), imidazolidinyl (for eksempel imidazolidin-3-yl), imidazolinyl (for eksempel imidazolin-l-yl, imidazolin-2-yl), oksazolinyl (for eksempel oksazolin-2-yl), tiazolinyl (for eksempel tiazolin-2-yl), oksazinyl (for eksempel oksazin-2-yl), etc Foretrukket er azolyl grupper (for eksempel pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, oksazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1.2.4- triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl), azolinyl grupper (for eksempel imidazolinyl, oksazolinyl, tiazolinyl), og azolidinyl (for eksempel pyrollidinyl, oksazolidinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl).
1- 1) Substituenter på den heteroykliske gruppe
Den heterocykliske gruppen for R<1> eller A kan ha 1 til 3 substituenter i substituerbare posisjoner. Eksempler på substituentene inkluderer alifatiske hydrokarbon grupper, alicykliske hydrokarbon grupper, aryl grupper, aromatiske heterocykliske grupper, ikke-aromatiske heterocykliske grupper, halogen atomer, nitro gruppe, en amino gruppe som eventuelt kan være substituert, acyl grupper, som eventuelt kan være substituert, en hydroksy gruppe som eventuelt kan være substituert, en tiol gruppe som eventuelt kan være substituert, en karboksy gruppe som eventuelt kan være forestret eller amidert, og okso gruppe.
Som nevnte okso-substituerte heterocykliske grupper kan det for eksempel nevnes
azolidinyl grupper substituert med en eller to okso grupper. Typiske eksempler derav er 2- oksoimidazolidinyl (for eksempel 2-oksoimidazolidin-l-yl), 2,4-dioksoimidazolidinyl (for eksempel 2,4-dioksoimidazolidin-3-yl), 2,4-dioksooksazolidinyl (for eksempel 2,4-dioksooksazolidin-3-yl) og 2,4-dioksotiazolidinyl (for eksempel 2,4-dioksotiazolidin-3-yi).
Nevnte alifatiske hydrokarbon grupper inkluderer rettkjedede eller forgrenede alifatiske hydrokarbon grupper som inneholder 1 til IS karbonatomer, for eksempel alkyl grupper, alkenyl grupper, alkynyl grupper, og lignende.
Foretrukne eksempler på alkyl grupper er Cmo alkyl grupper slike som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-etylpropyl, heksyl, isoheksyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 2-etylbutyl, heptyl, oktyl, nonyl og decyl.
Foretrukne eksempler på alkenyl grupper er C2-io alkenyl grupper slike som vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-metyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-etyl-l-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl og 5-heksenyl.
Foretrukne eksempler på alkynyl grupper er C2-10 alkynyl grupper slike som etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl og 5-heksynyl.
Nevnte alicykliske hydrokarbon grupper inkluderer mettede eller umettede alicykliske hydrokarbon grupper som inneholder 3 til 12 karbonatomer, slik som cykloalkyl grupper, cykloalkenyl grupper og cykloalkadienyl grupper.
Foretrukne eksempler på cykloalkyl grupper er C3.10 cykloalkyl grupper slike som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, bicyklo[3.2.1]oktyl, bicyklo[3.2.2]nonyl, bicyklo[3.3.1]nonyl, bicyklo[4.2.1]nonyl og bicyklo[4.3.1]decyl.
Foretrukne eksempler på cykloalkenyl grupper er C3.10 cykloalkenyl grupper slike som 2-cyklopenten-l-yl, 3-cyklopenten-l-yl, 2-cykloheksen-l-yl og 3-cykloheksen-l-yl).
Foretrukne eksempler på cykloalkadienyl grupper er C4.10 cykloalkadienyl grupper slik som 2,4-cyklopentadien-l-yl, 2,4-cykloheksadien-l-yl og 2,5-cykloheksadien-l-yl.
"Aryl gruppe" betyr en monocyklisk eller kondensert polycyklisk aromatisk hydrokarbon gruppe, og foretrukne eksempler derav inkluderer C6-14 aryl grupper slike som fenyl, naftyl, antryl, fenantryl og acenaftylenyl. Blant disse er fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl foretrukket.
Foretrukne eksempler på de aromatiske heterocykliske gruppene inkluderer aromatiske monocykliske heterocykliske grupper slike som furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc; aromatiske kondenserte heterocykliske grupper slike som benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo[b]tienyl, indolyl, isoindolyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, 1,2-benzisoksazolyl, benzotiazolyl, 1,2-benzisotiazolyl, lH-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, a-karbolinyl, P-karbolinyl, y-karbolinyl, akridinyl, fenoksazinyl, fenotiazinyl, fenazinyl, fenoksatiinyl, tiantrenyl, fenatridinyl, fenatrolinyl, indolidinyl, pyrrolo[l,2-b]pyridazinyl, pyrazolo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-b]pyridazinyl, imidazo[l,2-a]pyrimidinyl, l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridyl og l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl; og så videre.
Foretrukne eksempler på ikke-aromatiske heterocykliske grupper inkluderer oksiranyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, tetrahydrofuryl, tiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl og pyrrolidinyl.
Eksempler på halogen atomer inkluderer fluor, klor, brom og jod. Særlig foretrukket er fluor og klor.
Eksempler på amino gruppen som eventuelt kan være substituert inkluderer en amino gruppe (-NH-2 gruppe) som kan være mono- eller di-substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av Cmo alkyl grupper som kan være substituert med hydroksy, C2-10 alkenyl grupper, C3-10 cykloalkyl grupper, Cmo acyl grupper (for eksempel formyl, C1.9 alkyl-karbonyl), C6-12 aromatiske grupper (for eksempel C6-12 aryl grupper slik som fenyl), C7.10 aralkyl grupper (for eksempel benzyl). Spesifikke eksempler på den substituerte amino gruppen inkluderer metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, dibutylamino, diallylamino, cykloheksylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, fenylamino, N-metyl-N-fenylamino, N-metyl-N-benzylamino, N-metyl-N-hydroksyetylamino.
Eksempler på acyl grupper i acyl grupper som eventuelt kan være substituert, inkluderer Ci-13 acyl grupper, særlig formyl og grupper som resultat fra binding med en Cmo alkyl gruppe, en C3.10 cykloalkyl gruppe, en C2-10 alkenyl gruppe, en C3.10 cykloalkenyl gruppe eller en C6-12 aromatisk gruppe (for eksempel en C6-12 aryl gruppe slik som fenyl) til karbonyl gruppe (for eksempel Cmo alkyl-karbonyl grupper slike som acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, heptanoyl, oktanoyl; C3.10 cykloalkyl-karbonyl grupper slike som cyklobutankarbonyl, cyklopentankarbonyl, cykloheksankarbonyl og cykloheptankarbonyl; C2-10 alkenyl-karbonyl grupper slike som krotonyl; C3.10 cykloalkenyl-karbonyl grupper slik som 2-cykloheksenkarbonyl; og C6-12 aryl-karbonyl grupper slike som benzoyl, nikotinoyl); fosfono gruppe, etc. Eksempler på substituentene i de substituerte acyl gruppene inkluderer Ci.3 alkyl grupper, Ci-3 alkoksy grupper, halogen (for eksempel klor, fluor, brom), nitro, hydroksy, amino.
Med referanse til hydroksy gruppen som eventuelt kan være substituert inkluderer eksempler på den substituerte hydroksy gruppen alkoksy grupper som kan være substituert med eventuelt halogenert Ci.6 alkyl-karbonylamino (for eksempel trifluoracetylamino); alkenyloksy grupper; aralkyloksy grupper; acyloksy grupper; aryloksy grupper; alkylsulfonyloksy grupper; arylsulfonyloksy grupper; indanyloksy gruppe; en tetrahydronaftoksy gruppe som kan være substituert med 1 til 4 Ci.6 alkyl (for eksempel metyl).
Foretrukne eksempler på alkoksy gruppene er Cmo alkoksy grupper slike som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, neopentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, nonyloksy, cyklobutoksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy.
Foretrukne eksempler på alkenyloksy grupper er C2-10 alkenyloksy grupper slike som allyloksy, krotyloksy, 2-pentenyloksy, 3-heksenyloksy, 2-cyklopentenylmetoksy, 2-cykloheksenylmetoksy.
Foretrukne eksempler på aralkyloksy grupper er C7.10 aralkyloksy grupper slike som fenyl-Ci-4 alkyloksy grupper (for eksempel benzyloksy, fenetyloksy).
Foretrukne eksempler på acyloksy grupper er C2-13 acyloksy grupper, mer foretrukket C2^t alkanoyloksy grupper (for eksempel acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy).
Foretrukne eksempler på aryloksy gruppene er C6-14 aryloksy grupper slik som fenoksy, naftyloksy. Nevnte aryloksy grupper (foretrykket fenoksy) kan ha 1 eller 3 (foretrukket 1 eller 2) substituenter. Eksempler på slike substituenter inkluderer halogener (for eksempel klor, fluor, brom), eventuelt halogenerte Cm alkoksy grupper (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, trifluormetoksy); Cm alkyl grupper (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) som kan være substituert med hydroksy, karboksy, Ci.6 alkoksy-karbonyl (for eksempel metoksykarbonyl) eller cyano; cyano; karboksy; hydroksy; C6-10 aryloksy (for eksempel fenoksy); Ci-6 alkoksy-karbonyl (for eksempel metoksykarbonyl); C1-6 alkylsulfanyl
(for eksempel metylsulfanyl); Ci.6 alkyl-karbonyloksy (for eksempel acetyloksy). Som de substituerte aryloksy gruppene, kan det nevnes, 2-, 3- eller 4-klorfenoksy; 2-, 3- eller 4-metoksyfenoksy; 2-, 3- eller 4-metylfenoksy; 2-, 3- eller 4-cyanofenoksy; 2-, 3- eller 4-hydroksyfenoksy.
Foretrukne eksempler på alkylsulfonyloksy gruppene er Cmo alkylsulfonyloksy grupper slike som metylsulfonyloksy og etylsulfonyloksy.
Foretrukne eksempler på arylsulfonyloksy gruppene er C6-12 arylsulfonyloksy grupper (nevnte C6-12 arylsulfonyloksy grupper kan være substituert med Q-6 alkyl slik som metyl), slik som fenylsulfonyloksy og 4-metylfenylsulfonyloksy.
Med referanse til tiol gruppen som eventuelt kan være substituert (merkapto gruppe som eventuelt kan være substituert), inkluderer eksempler på den substituerte tiol gruppen alkylsulfanyl grupper som kan være substituert med hydroksy, arylsulfanyl grupper, heteroaryl sulfanyl grupper, aralkylsulfanyl grupper, heteroarylalkylsulfanyl grupper og acylsylfanyl grupper.
Foretrukne eksempler på alkylsulfanyl grupper er Cmo alkylsulfanyl grupper (for eksempel metylsulfanyl, etylsulfanyl, propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, butylsulfanyl, isobutylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, pentylsulfanyl, isopentylsulfanyl, neopentylsulfanyl, heksylsulfanyl, heptylsulfanyl, nonylsulfanyl, cyklobutylsulfanyl, cyklopentylsulfanyl, cykloheksylsulfanyl).
Foretrukne eksempler på arylsulfanyl grupper er C6-14 arylsulfanyl grupper som eventuelt kan være substituert med en Ci.6 alkyl gruppe, slike som fenylsulfanyl, naftylsulfanyl og 4-metylfenylsulfanyl.
Eksempler på heteroarylsulfanyl grupper inkluderer en tiol gruppe substituert med de aromatiske heterocykliske gruppene nevnt ovenfor. Blant disse, er 2-pyridylsulfanyl, 3-pyridylsulfanyl, 2-imidazolylsulfanyl, l,2,4-triazol-5-ylsulfanyl, 2-pyrimidinylsulfanyl foretrukket.
Foretrukne eksempler på aralkylsulfanyl grupper er C7.10 aralkylsulfanyl grupper slike som fenyl-Ci-4 alkylsulfanyl grupper (for eksempel benzylsulfanyl, fenetylsulfanyl).
Eksempler på de heteroarylalkylsulfanyl gruppene inkluderer en alkylsulfanyl gruppe substituert med de aromatiske heterocykliske gruppene nevnt ovenfor. Nevnte alkyl sulfanyl gruppe inkluderer de alkylsulfanyl gruppene nevnt ovenfor.
Foretrukne eksempler på de heteroarylalkylsulfanyl gruppene inkluderer pyridyl-Ci.4 alkylsulfanyl grupper (for eksempel 2-pyridylmetylsulfanyl, 3-pyridylmetylsulfanyl). Foretrukne eksempler på acylsulfanyl grupper inkluderer C2-13 acylsulfanyl grupper, mer foretrukket C2-4 alkanoylsulfanyl grupper (for eksempel acetylsulfanyl, propionylsulfanyl, butyrylsulfanyl, isobutyrylsulfanyl).
Med referanse til karboksy gruppen som kan være forestret eller amidert inkluderer eksempler på den forestrede karboksy gruppen alkoksykarbonyl grupper, aralkyloksykarbonyl grupper, aryloksykarbonyl grupper og
heteroarylalkyloksykarbonyl grupper.
Foretrukne eksempler på alkoksykarbonyl grupper er C2-5 alkoksykarbonyl grupper, nemlig Cm alkoksy-karbonyl grupper, slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl og butoksykarbonyl.
Foretrukne eksempler på aralkyloksykarbonyl grupper er Cs-io aralkyloksykarbonyl grupper, nemlig C7.9 aralkyloksy-karbonyl grupper slik som benzyloksykarbonyl,
Foretrukne eksempler på aryloksykarbonyl grupper er C7.15 aryloksykarbonyl grupper, nemlig Cé- u aryloksy-karbonyl grupper som eventuelt kan være substituert med Ci-6 alkyl grupper, slik som fenoksykarbonyl og p-tolyloksykarbonyl.
Eksempler på heteroarylalkyloksykarbonyl grupper inkluderer alkyloksykarbonyl grupper substituert med de aromatiske heterocykliske gruppene nevnt ovenfor. Som nevnte alkyloksykarbonyl grupper kan det nevnes de samme gruppene som de alkoksykarbonyl gruppene nevnt ovenfor.
Foretrukne eksempler av heteroarylalkyloksykarbonyl grupper inkluderer pyridyl-Ci_4 alkoksy-karbonyl grupper (for eksempel 2-pyridylmetoksykarbonyl, 3-pyridylmetoksykarbony 1).
Med referanse til karbonyl gruppen som kan være forestret eller amidert inkluderer den amiderte karboksy gruppen grupper med formel: -CON(R<5>)(R<6>) hvori R<5> og R<6> er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen atom, en hydrokarbon gruppe som eventuelt kan være substituert, en hydroksy gruppe som eventuelt kan være substituert, eller en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert. Eksempler på hydrokarbon gruppen i hydrokarbon gruppen som eventuelt kan erstatte R<5> eller R<6>, inkluderer alifatiske hydrokarbon grupper, alicykliske hydrokarbon grupper og aryl grupper nevnt som eksempler på substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1 >eller A. Hydroksy gruppen som eventuelt kan være substituert for R<5> eller R<6> inkluderer like grupper som hydroksy gruppen som eventuelt kan erstatte R<1> eller A. Ytterligere eksempler på den heterocykliske gruppen i den heterocykliske gruppen som eventuelt kan erstatte R<5> eller R<6> inkluderer aromatiske heterocykliske grupper nevnt som eksempler for substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A. Som substituenter i R<5> eller R<6> kan det nevnes en til tre substituenter utvalgt fra halogen atomer (for eksempel klor, fluor, brom, jod), Cm alkyl grupper og Cm alkoksy grupper.
1 -2) Substituenter på substituentene på den heterocykliske gruppen
Med referanse til formel (I) kan substituentene på den heterocykliske gruppen for R<1 >eller A, når de er substituenter som inneholder en alifatisk hydrokarbon gruppe, en alicyklisk hydrokarbon gruppe, en aryl gruppe, en aromatisk heterocyklisk gruppe, en ikke-aromatisk hetercyklisk gruppe, ytterligere ha en eller flere, foretrukket 1 til 3, passende substituenter. Eksempler på slike substituenter inkluderer Ci.6 alkyl grupper som eventuelt kan være halogenert eller substituert med en substituent utvalgt fra karboksyl, C2-8 alkoksykarbonyl, hydroksy og eventuelt kan være halogenert Cm alkoksy; C2-6 alkenyl grupper; C2-6 alkynyl grupper; C3-7 cykloalkyl grupper; C6-14 aryl grupper (for eksempel fenyl, naftyl); aromatiske heterocykliske grupper (for eksempel tienyl, furyl, pyridyl, oksazolyl, tiazolyl; ikke-aromatiske heterocykliske grupper (for eksempel tefrahydrofuryl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl); C7.9 aralkyl grupper (for eksempel benzyl): amino gruppe; N-mono(Ci. 4)alkylamino grupper; N,N-di(CM)alkylamino grupper; C2-8 acylamino grupper (for eksempel C1.7 alkyl-karbonylamino slik som acetylamino og propionylamino; benzoylamino); amidino gruppe; C2-8 acyl grupper (for eksempel C1.7 alkyl-karbonyl slik som acetyl); karbamoyl gruppe; N-mono(CM)alkylkarbamoyl grupper; N,N-di(Ci-4)alkylkarbamoyl grupper; sulfamoyl grupper; N-mono(Ci-4)alkylsulfamoyl grupper; N-N-di(CM)alkylsulfamoyl grupper; karboksyl gruppe; C2-8 alkoksykarbonyl grupper; hydroksy gruppe; eventuelt halogenert Cm alkoksy grupper; C2-5 alkenyloksy grupper; C3.7 cykloalkyloksy grupper; C7.9 aralkyloksy grupper (for eksempel benzyloksy); C6-14 aryloksy grupper (for eksempel fenyloksy, naftyloksy); merkapto gruppe; eventuelt halogenert Cm alkylsulfanyl grupper; C7.9 aralkylsulfanyl grupper (for eksempel benzylsulfanyl); C6-14 arylsulfanyl grupper (for eksempel fenylsulfanyl, naftylsulfanyl); sulfo gruppe; cyano gruppe; azido gruppe; nitro gruppe; nitroso gruppe; og halogen atomer (for eksempel fluor, klor, brom, jod).
2) Definisjon av R<1>
Med referanse til formel (I) inkluderer halogen atomet, hydroksy gruppen som eventuelt kan være substituert, tiol gruppen som eventuelt kan være substituert, og amino gruppen som eventuelt kan være substituert, for R<1> respektivt, de som er nevnt som eksempler på substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A.
Med referanse til formel (I) er R<1> foretrukket en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert. R<1> er foretrukket en nitrogen-inneholdende heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, så vel som en aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert.
Blant disse er R<1> mer foretrukket en 5-leddet nitrogen-inneholdende aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, særlig foretrukket en imidazolyl gruppe som eventuelt kan være substituert.
2') Definisjon av A
Med referanse til formel (I) inkluderer acyl gruppen som eventuelt kan være substituert, hydroksy gruppen som eventuelt kan være substituert og karboksy gruppen som eventuelt kan være forestret eller amidert, for A respektivt de som er nevnt som eksempler for substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A.
Med referanse til formel (I) er A foretrukket en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan substitueres, eller en hydroksy gruppe som eventuelt kan være substituert. Blant disse er A foretrukket en aryloksy gruppe som eventuelt kan være substituert. Særlig foretrukket er en fenoksy gruppe som eventuelt kan være substituert med en alkyl gruppe som eventuelt kan være substituert (foretrukket en fenoksy gruppe som eventuelt kan være substituert med en alkyl gruppe).
3) Aromatisk gruppe for B
Med referanse til formel (I) inkluderer eksempler på aromatisk gruppe i den aromatiske gruppen som eventuelt kan være substituert, for B en aromatisk hydrokarbon gruppe, en aromatisk heterocyklisk gruppe, etc.
Foretrukne eksempler på den aromatiske hydrokarbon gruppen er C6-14 aromatiske hydrokarbon grupper slike som Cé-n aryl grupper (for eksempel fenyl, naftyl).
Foretrukne eksempler på den aromatiske heterocykliske gruppen er de som nevnes som eksempler på substituentene på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A. Blant disse er for eksempel furyl, tienyl, pyridyl, quinolyl foretrukket.
3-1) Substituenter på den aromatiske gruppen for B
Eksempler på substituentene i den aromatiske gruppen som eventuelt kan være substituert for B inkluderer en til tre substituenter utvalgt fra halogen atomer, nitro grupper, cyano grupper, alkoksy grupper som eventuelt kan være substituerte, alkyl grupper som eventuelt kan være substituerte, cykloalkyl grupper som eventuelt kan være substituerte, og lignende.
Eksempler på halogen atomer inkluderer fluor, klor, brom, jod etc.
Eksempler på alkoksy gruppene i alkoksy gruppene som eventuelt kan være substituert, inkluderer de som er nevnt som eksempler på substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A. Blant disse er rettkjedede eller forgrenede Ci.6 alkoksy grupper foretrukket.
Eksempler på alkyl grupper i alkyl gruppene som eventuelt kan være substituerte inkluderer de som er nevnt som eksempler på substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A. Blant disse er rettkjedede eller forgrenede Ci-6 alkyl grupper foretrukket.
Eksempler på cykloalkyl grupper i cykloalkyl gruppene som eventuelt kan være substituerte inkluderer de som er nevnt som eksempler for substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A. Blant disse er C3.7 cykloalkyl grupper foretrukket.
Eksempler på substituentene i de ovenfor nevnte alkoksy gruppene som eventuelt kan være substituert inkluderer alkyl grupper som eventuelt kan være substituert og cykloalkyl grupper som eventuelt kan være substituert, en til tre substituenter utvalgt fra halogen atomer (for eksempel fluor, klor, brom, jod), hydroksy gruppe, C1-6 alkoksy grupper.
Eksempler på substituerte alkoksy grupper inkluderer trifluormetoksy, difluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy og 1,1-difluoretoksy.
Eksempler på substituerte alkyl grupper inkluderer trifluormetyl, difluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, triklormetyl, 1-hydroksymetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksyetyl og 2,2-dimetoksyetyl.
Med referanse til formel (I), er B foretrukket en aromatisk hydrokarbon gruppe som eventuelt kan være substituert, og spesielt, en fenyl gruppe som eventuelt kan være substituert, som generelt anvendes.
4) Definisjon av Y og X
Med referanse til formel (I) inkluderer eksempler på divalent hydrokarbon gruppe for Y en divalent alifatisk hydrokarbon gruppe, en divalent alicyklisk hydrokarbon gruppe, og en divalent aromatisk hydrokarbon gruppe.
Den divalente alifatiske hydrokarbon gruppen for Y kan være rettkjedet eller forgrenet, og kan være mettet eller umettet. Nevnte alifatiske hydrokarbon gruppe inkluderer de divalente gruppene som dannes ved å fjerne et hydrogen atom fra de alifatiske hydrokarbon gruppene nevnt som eksempler på substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A, og inneholder foretrukket 1 til 7 karbon atomer. Som spesifikke eksempler kan det nevnes mettede slike som -CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)2-, -CH^Hs)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- og -(CH2)7-; og umettede slike som -CH=CH-, - C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(C2H5)=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2- og-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2-, blant andre. Y er foretrukket en divalent Cm alifatisk hydrokarbon gruppe, mer foretrukket en mettet en. Eksempler på foretrukne grupper for Y inkluderer -(012)3- og -(CH2)4-.
Den divalente alicykliske hydrokarbon gruppen for Y inkluderer de divalente gruppene dannet ved å fjerne et hydrogen atom fra de alicykliske hydrokarbon gruppene nevnt som eksempler på substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A.
Den divalente aromatiske hydrokarbon gruppen for Y inkluderer de divalente gruppene som dannes ved å fjerne et hydrogen atom fra aryl gruppene nevnt som eksempler på substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A.
Med referanse til formel (I) inkluderer eksempler på divalent heterocyklisk gruppe for Y en divalent aromatisk heterocyklisk gruppe, en divalent ikke-aromatisk hydrokarbon gruppe.
Den divalente aromatiske heterocykliske gruppen for Y inkluderer de divalente gruppene som dannes ved å fjerne et hydrogen atom fra de aromatiske heterocykliske gruppene nevnt som eksempler for substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1 >eller A.
Den divalente ikke-aromatiske hydrokarbon gruppen for Y inkluderer de divalente gruppene som dannes ved å fjerne et hydrogen atom fra de ikke-aromatiske hydrokarbon gruppene nevnt som eksempler på substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A.
Med referanse til formel (I), er Y foretrukket en divalent alifatisk hydrokarbon gruppe. Særlig blir en alkylen gruppe generelt anvendt.
Med referanse til formel (I), representerer X et oksygenatom, en svovelatom, eller et nitrogenatom som eventuelt kan være substituert, foretrukket er et oksygenatom eller svovelatom.
Eksempler på nitrogenatom som eventuelt kan være substituert inkluderer for X -NR<4->hvori R<4> representerer et hydrogenatom, en hydrokarbon gruppe som eventuelt kan være substituert, en acyl gruppe som eventuelt kan være substituert, eller en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert.
Nevnte hydrokarbon gruppe som eventuelt kan være substituert inkluderer for R<4> de hydrokarbon gruppene som eventuelt kan være substituert, nevnt som eksempler på substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A.
Nevnte acyl gruppe som eventuelt kan være substituert inkluderer for R<4> de acyl gruppene som eventuelt kan være substituert, nevnt som eksempler på substituenter på den heterocykliske gruppen for R<1> eller A.
Nevnte heterocykliske gruppe som eventuelt kan være substituert inkluderer for R<4> de samme heterocykliske gruppene som eventuelt kan være substituerte, for R<1> eller A.
R<4> representerer er foretrukket et hydrogenatom og hydrokarbon grupper som eventuelt kan være substituerte. Blant disse er et hydrogenatom og alkyl grupper foretrukket som eventuelt kan være substituerte. Særlig foretrukket er et hydrogenatom og lavere(Ci.
4) alkyl grupper.
5) Foretrukne forbindelser
Foretrukne utførelsesformer av forbindelsen med formel (I) i følge oppfinnelsen (heretter til tider referert til som "forbindelse (I)") inkluderer følgende tilfeller. (1) Tilfellet hvori, i formel (I), R<1> er en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, og i nevnte heterocykliske gruppe er (i) en 5- til 6-leddet ring som inneholder, som ring-utgjørende atomer i tillegg til karbonatomer, 1 til 4 heteroatomer utvalgt fra nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, eller (ii) en kondensert ring av slik 5- eller 6-leddet ring og en 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer, benzen ring eller en 5-leddet ring som inneholder et nitrogenatom (mer foretrukket en azolyl gruppe). (2) Tilfellet hvori, i formel (I), A er en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, og hvori nevnte heterocykliske gruppe er (i) en 5- eller 6-leddet ring som inneholder, som ring-utgjørende atomer i tillegg til karbonatomer, 1 til 4 heteroatomer utvalgt fra nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, eller (ii) en kondensert ring av 5-eller 6-leddet ring og en 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer, benzen ring eller en 5-leddet ring som inneholder et nitrogenatom (mer foretrukket en azolyl gruppe, azolinyl gruppe eller azolidinyl gruppe). (3) Tilfellet hvori, i formel (I), A er en hydroksy gruppe som eventuelt kan være substituert, mer foretrukket (i) hydroksy gruppe, (ii) en Cmo alkoksy gruppe, (iii) en C2-10 alkenyloksy gruppe, (iv) en C7.10 aralkyloksy gruppe, (v) en C2-13 acyloksy gruppe, (vi) en C6-14 aryloksy gruppe som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 halogener, C1-6 alkyl eller Cm alkoksy, eller (vii) en Cmo alkylsulfonyloksy gruppe; (4) Tilfellet hvori, i formel (I), Y er en divalent alifatisk hydrokarbon gruppe som inneholder 1 til 7 karbonatomer, mer foretrukket en divalent alifatisk hydrokarbon gruppe som inneholder 2 til 4 karbonatomer. (5) Tilfellet hvori, i formel (I), R<1> er (i) et halogenatom, (ii) en imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, benzimidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl eller heksametyleniminyl gruppe, som eventuelt kan ha 1 til 3 substituenter utvalgt fra Cmo alkyl, C6-h aryl og Cmo alkylsulfanyl, (iii) en Cmo alkoksy gruppe, (iv) en C6-14 aryloksy gruppe, (v) en Cmo alkylsulfanyl gruppe, (vi) en C6-i4 arylsulfanyl gruppe som eventuelt kan være substituert med Ci-6 alkyl, (vii) en tiol gruppe substituert med et imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl eller pyridyl, som eventuelt kan være substituert med Ci-6 alkyl eller C6-14 aryl, (viii) en pyridyl-Ci_4 alkylsulfanyl gruppe eller (ix) en amino gruppe som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 Cmo alkyl eller C3-10 cykloalkyl;
A er (i) formyl gruppe, (ii) en imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tiazolidinyl, oksazolinyl, tiazolinyl, 2,4-dioksoimidazolidinyl, 2,4-dioksooksazolidinyl eller 2,4-dioksotiazolidinyl gruppe, som kan være substituert med Cmo alkyl, (iii) hydroksy gruppe, (iv) en C6-14 aryloksy gruppe som eventuelt kan være substituert med halogener, C1-6 alkyl eller Cm alkoksy, (v) en Cmo alkylsulfonyloksy gruppe, (vi) en Cm alkoksy-karbonyl gruppe, (vii) en C7.9 aralkyloksy-karbonyl gruppe eller (viii) en gruppe med formel: -CON(R<5>)(R<6>) hvori R<5> og R<6> uavhengig representerer hydrogenatom eller en Cmo alkyl gruppe som eventuelt kan være substituert med Cmo alkoksy eller halogener;
B er en fenyl gruppe som eventuelt kan være substituert med halogener og;
Y er-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- eller -(CH2)6-.
(6) Tilfellet hvori, i formel (I), R<1> er en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert; A er en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert; og Y er en divalent alifatisk hydrokarbon gruppe som inneholder 1 til 7 karbonatomer. (7) Tilfellet hvori, i tilfelle (6) ovenfor, de heterocykliske gruppene for R<1> og A er uavhengig en azolyl gruppe, en azolinyl gruppe eller en azolidinyl gruppe. (8) Tilfellet hvori, i tilfelle (6) ovenfor, den heterocykliske gruppen for R<1> er en azolyl gruppe og den heterocykliske gruppen for A er en azolyl gruppe, en azolinyl gruppe eller en azolidinyl gruppe. (9) Tilfellet hvori, i tilfelle (7) ovenfor, azolyl gruppen, azolinyl gruppen og azolidinyl gruppen for R<1> og A er pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, oksazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, oksazolidinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl, oksazolinyl og tiazolinyl grupper. (10) Tilfellet hvori, i tilfelle (6) ovenfor, R<1> er en azolyl gruppe som eventuelt kan ha 1 til 3 substituenter utvalgt fra Cmo alkyl, Ce- u aryl og Cmo alkylsulfanyl. (11) Tilfellet hvori, i tilfelle (10) ovenfor, azolyl gruppen er imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl eller 1,2,3-triazolyl. (12) Tilfellet hvori, i tilfelle (6) ovenfor, er A en azolyl, azolinyl eller azolidinyl gruppe som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 Cmo alkyl eller okso grupper, mer foretrukket en imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tiazolidinyl, oksazolinyl, tiazolinyl, 2,4-dioksoimidazolidinyl, 2,4-dioksooksazolidinyl eller 2,4-dioksotiazolidinyl gruppe som eventuelt kan være substituert med Cmo alkyl. (13) Tilfellet hvori, i tilfelle (6) ovenfor, B er en fenyl gruppe som eventuelt kan være substituert, mer spesielt en fenyl gruppe som eventuelt kan være substituert med halogener. (14) Tilfellet hvori, i tilfelle (6) ovenfor, Y er en divalent alifatisk hydrokarbon gruppe som inneholder 3 til 5 karbonatomer, mer foretrukket -( CHzh, -(CH2)4- eller -{CHtøs-. (15) Tilfellet hvori, i formel (I), R<1> er en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert; A er en hydroksy gruppe som eventuelt kan være substituert; og Y er en divalent alifatisk hydrokarbon gruppe som inneholder 1 til 7 karbonatomer. (16) Tilfellet hvori, i tilfelle (15) ovenfor, den heterocykliske gruppen for R<1> er en azolyl gruppe (for eksempel en pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, oksazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl eller tetrazolyl gruppe). (17) Tilfellet hvori, i tilfelle (15) ovenfor, R<1> er en azolyl gruppe (for eksempel en imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl eller 1,2,3-triazolyl gruppe) som kan ha 1 til 3 substituenter utvalgt fra Cmo alkyl, Q.m aryl og Cmo alkylsulfanyl. (18) Tilfellet hvori, i tilfelle (15) ovenfor, A er (i) hydroksy gruppe, (ii) en Cmo alkoksy gruppe, (iii) en C2-10 alkenyloksy gruppe, (iv) en C7-10 aralkyloksy gruppe, (v) en C2.13 acyloksy gruppe, (vi) en Ce-14 aryloksy gruppe som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 substituenter utvalgt fra halogener, C1-6 alkyl og Cm alkoksy eller (vii) en Cmo alkylsulfonyloksy gruppe, mer foretrukket en C$.u aryloksy gruppe som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 substituenter utvalgt fra halogener, C1-6 alkyl og Cm alkoksy. (19) Tilfellet hvori, i tilfelle (15) ovenfor, B er en fenyl gruppe som eventuelt kan være substituert, mer foretrukket en fenyl gruppe substituert med halogener. (20) Tilfellet hvori, i tilfelle (15) ovenfor, Y er en divalent alifatisk hydrokarbon gruppe som inneholder 3 til 5 karbonatomer, mer foretrukket -(CH2)3-, -(CHbV eller -{ CHiis--(21) Tilfellet hvori, i formel (I), forbindelsen er 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyi-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol eller et salt derav, 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanol eller et salt derav, 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(l-imidazolyl)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol eller et salt derav, 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpentanol eller et salt derav, eller 4-(4-klorfenyl)-5-[4-(l-imidazolyl)butyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol eller et salt derav.
Foretrukne spesifikke eksempler av forbindelsen med formel (I) inkluderer følgende forbindelser (1) til (7): (1) 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol (2) 3-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propyl]-l-metyl-2,4-imidazolidindion (3) 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(3-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oks^ (4) 4.(4-klorfenyl)-5-[3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imida2olyl)oksazol (5) 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (6) 4<4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3-metylfenoksy)propyl]oksazol (7) 5-[3-(4-klor-2-metylfenoksy)propyl]-4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol.
Heretter blir disse forbindelsene til tider referert til enkelt som "forbindelse (1)", "forbindelse (2)", etc.
6) Nye forbindelser
Blant forbindelsene (I) eller saltene derav ovenfor er tiazol derivater med formel (Ia): hvori R<13> representerer en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, A representerer en acyl gruppe som eventuelt kan være substituert, en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, en hydroksy gruppe som eventuelt kan være substituert, eller en karboksyl gruppe som eventuelt kan være forestret eller amidert, B representerer en aromatisk gruppe som eventuelt kan være substituert, og Y representerer en divalent alifatisk hydrokarbon gruppe, eller et salt derav; og oksazol derivater med formel (Ib): hvori R<1> representerer et halogen atom, en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, en hydroksy gruppe som eventuelt kan være substituert, en tiol gruppe som eventuelt kan være substituert, eller en amino gruppe som eventuelt kan være substituert; Ab representerer en aryloksy gruppe som er substituert med en alkyl gruppe og kan ytterligere være substituert, B representerer en aromatisk gruppe som eventuelt kan være substituert, og Y representerer en divalent hydrokarbon gruppe eller en heterocyklisk gruppe, eller et salt derav; nye forbindelser.
Definisjonen av hver substituent i formlene ovenfor er de samme som de for den korresponderende substituenten i forbindelsen med formel (I) ovenfor. R<la> er den samme som den heterocykliske gruppen som eventuelt kan være substituert, for R<1>. Ab representerer en aryloksy gruppe som er substituert med en alkyl gruppe og kan ytterligere være substituert, blant aryloksy gruppen som kan være substituert, nevnt som eksemplene i A ovenfor. Alkyl gruppen er foretrukket en Cm alkyl gruppe. Aryloksy gruppen er foretrukket en Cs-u aryl gruppe. Eksempler på substituentene på aryloksy gruppen inkluderer halogen (for eksempel klor, fluor, brom), en Cm alkoksy gruppe, en Cm alkyl gruppe, hydroksy, en Ci^ alkyl-karbonyloksy gruppe (for eksempel acetyloksy).
Ab er foretrukket en aryloksy gruppe substituert med en alkyl gruppe, mer foretrukket en Cfi-u aryloksy gruppe (foretrukket fenoksy) substituert med en Cm alkyl gruppe, særlig foretrukket en gruppe med formelen:
hvori Cm alkyl er metyl, etyl, propyl, isopropyl etc, foretrukket metyl etc Foretrukne eksempler på forbindelsen (Ib) inkluderer følgende forbindelser: Ab er en C$-m aryloksy gruppe (foretrukket fenoksy) substituert med en Cm alkyl gruppe; R<1> er en 5-leddet nitrogen-inneholdende aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert (foretrukket en imidazolyl gruppe som eventuelt kan være substituert, mer foretrukket en imidazolyl gruppe som eventuelt kan være substituert med Cmo alkyl, særlig foretrukket en gruppe med formelen: hvori Cmo alkyler metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl etc, foretrukket Cm alkyl slike som metyl, etyl, propyl og isopropyl, mer foretrukket metyl etc); B er en fenyl gruppe som eventuelt kan være substituert (foretrukket en fenyl gruppe som eventuelt er substituert med halogener, mer foretrukket en gruppe med formelen:
hvori Hal er et halogen atom slik som fluor, klor, brom og jod, foretrukket klor etc.); Y er en divalent alifatisk hydrokarbon gruppe (foretrukket en divalent alifatisk hydrokarbon gruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer, mer foretrukket Cm alkylen gruppe slike som -CH2-, (CH2)2-, -(CH2)3- og -(CH2)4-, særlig foretrukket -(CH2)3-).
7) Salter av forbindelsene
Saltet av forbindelse (I) i følge oppfinnelsen er foretrukket et farmakologisk akseptabelt salt og kan for eksempel være et salt med en uorganisk base, et salt med en organisk base, et salt med en uorganisk syre, et salt med en organisk syre eller et salt med en basisk eller sur aminosyre. Foretrukne eksempler på saltet med en uorganisk base inkluderer alkali metall salter slike som natrium salt og kalium salt; jordalkali metall salter slike som kalsium salt og magnesium salt; og aluminium salt, ammonium salt og lignende. Foretrukne eksempler på saltet med en organisk base inkluderer salter med trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicykloheksylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, og lignende. Foretrukne eksempler på salt med en uorganisk syre inkluderer salter med saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre. Foretrukne eksempler på salt med en organisk syre inkluderer salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, og lignende. Foretrukne eksempler på salt med en basisk aminosyre inkluderer salter med arginin, lysin og ornitin, og foretrukne eksempler på salt med en sur aminosyre inkluderer salter med aspartamsyre, glutamsyre, og lignende. Blant disse saltene er et natrium salt og kalium salt mest foretrukket.
Forbindelse (I) eller et salt derav, i følge oppfinnelsen, kan være i form av et hydrat.
Forbindelse (I) i følge oppfinnelsen kan anvendes i form av et prodrug. Begrepet "prodrug av forbindelse (I)" slik det anvendes heri betyr en forbindelse i stand til å bli omdannet til forbindelse (I) in vivo ved hjelp av et enzym eller magesaft under fysiologiske betingelser, nemlig forbindelser i stand til å bli omdannet til forbindelse (I) etter enzymatisk oksidasjon, reduksjon eller hydrolyse, blant andre, eller en forbindelse i stand til å bli omdannet til forbindelse (I) etter hydrolyse med magesaft. Prodruget av forbindelse (I) inkluderer forbindelser avledet fra acylering, alkylering eller fosforylering av amino gruppen til forbindelse (I) (for eksempel forbindelser avledet fra eicosanoylering, alanylering, pentylaminokarbonylering, (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metoksykarbonylering, tefrahydrofuranylering, pyrrolidylmetylering, pivaloyloksymetylering eller tert-butylering av amino gruppen til forbindelse (I)), forbindelser avledet ved acylering, alkylering, fosforylering eller borering av hydroksy gruppen av forbindelse (I) (for eksempel forbindelser avledet ved acetylering, palmitoylering, propanoylering, pivaloylering, suksinylering, fumarylering, alanylering eller dimetylaminometylkarbonylering av hydroksy gruppen til forbindelse (I)),og forbindelser avledet ved forestring eller amidering av karboksyl gruppen til forbindelse (I) (for eksempel forbindelser avledet ved etyl forestring, fenyl forestring, karboksymetyl forestring, dimetylaminometyl forestring, pivaloyloksymetyl forestring, etoksykarbonyloksyetyl forestring, ftalidyl forestring, (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl forestring, cykloheksyloksykarbonyletyl forestring, eller metylamidering av karboksyl gruppen med forbindelse (I)), blant andre. Disse forbindelsene kan fremstilles fra forbindelse (I) vedi og for seg kjente fremgangsmåter.
Prodruget av forbindelse (I) kan være et som er i stand til å bli omdannet til forbindelse (I) eller salter derav under fysiologiske betingelser, som beskrevet i "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Drugs)", vol 7, Molekyl Design, publisert av Hirokawa Shoten, 1990, sidene 163-198.
Forbindelsen (I) kan merkes med en isotop (for eksempel 3H, ,4C, 35S, l<25>T).
Forbindelse (I) eller et salt derav, i følge oppfinnelsen, inkluderer nye forbindelser, slik som forbindelsen med formel (Ia) eller et salt derav, og forbindelsen med formel (Ib) eller et salt derav.
8) Administrasjonssubj ekter
Forbindelse (I) eller et salt derav, i følge oppfinnelsen, (heretter til tider referert til kort som "forbindelse i følge oppfinnelsen") har lav toksisitet og kan administreres sikker, enten som sådan eller i form av et preparat i følge foreliggende oppfinnelse som fremstilles ved sammenblanding med i og for seg kjente farmakologisk akseptable bærere eller lignende, til pattedyr (for eksempel menneske, mus, rotte, kanin, hund, katt, kveg, hest, svin, ape).
9) Farmasøytiske preparater
De ovenfor nevnte farmasøytisk akseptable bærerne inkluderer forskjellige organiske eller uorganiske bærer substanser som vanligvis anvendes som farmasøytiske materialer i preparater. De inkorporeres som eksipienter, smøremidler, bindemidler, disintegrasjonsmidler eller lignende i faste preparater; som løsemidler, løselighetsfremmere, suspenderingsmidler, isotonisitetsfremmende midler, buffere, lokale anestesimidler eller lignende i flytende preparater. I henhold til nødvendigheten kan additiver slike som konserveringsmidler, antioksidanter, fargestoffer og søtningsstoffer anvendes.
Foretrukne eksempler på eksipienter inkluderer laktose, sukrose, D-mannitol, D-sorbitol, stivelse, gelatinisert stivelse, dekstrin, krystallinsk cellulose, lav-substituert hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose natrium, gummi arabikum, pullulan, lett silikonsyre anhydrid, syntetisk aluminium silikat, magnesium aluminometasilikat og lignende.
Foretrukne eksempler på smøremidler inkluderer magnesium stearat, kalsium stearat, talkum og kolloidal silika.
Foretrukne eksempler på bindemidler inkluderer gelatinisert stivelse, sukrose, gelatin, gummi arabikum, metylcellulose, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose natrium, krystallinsk cellulose, sakkarose, D-mannitol, trehalose, dekstrin, pullulan, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon og lignende.
Foretrukne eksempler på disintegrasjonsmidler inkluderer laktose, sukrose, stivelse, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose kalsium, kroskarmellose natrium, karboksymetylstivelse natrium, lav-substituert hydroksypropylcellulose og lett silisiumsyre anhydrid.
Foretrukne eksempler på løsemidler inkluderer vann for injeksjon, fysiologisk saltvann, Ringer's løsning, alkohol, propylen glykol, polyetylen glykol, sesamolje, maisolje, olivenolje og bomullsfrøolje.
Foretrukne eksempler på løselighetsfremmere inkluderer polyetylen glykol, propylen glykol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoat, etanol, trisaminometan, kolesterol, trietanolamin, natrium karbonat, natrium citrat, natrium salicylat og natrium acetat.
Foretrukne eksempler på suspenderingsmidler inkluderer surfaktanter slike som stearyltrietanolamin, natrium lauryl sulfat, laurylaminopropionsyre, lecitin, benzalkoniumklorid, benzetonium klorid og glyserol monostearat; hydrofile polymerer slike som polyvinyl alkohol, polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcellulose natrium, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose og hydroksypropylcellulose; polysorbater, polyoksyetylen-herdet castor olje, og så videre.
Foretrukne eksempler på isotonisitetsmidler inkluderer natrium klorid, glyserol, D-mannitol, D-sorbitol og glukose.
Foretrukne eksempler på buffere inkluderer buffer løsninger av fosfat, acetat, karbonat og citrat.
Foretrukne eksempler å lokale analgesiske midler inkluderer benzyl alkohol og lignende.
Foretrukne eksempler på konserveringsmidler inkluderer para-hydroksybenzoat estere, klorbutanol, benzyl alkohol, fenetyl alkohol, dehydroeddiksyre og sorbitansyre.
Foretrukne eksempler på antioksidanter inkluderer sulfit salter og askorbat salter.
Foretrukne eksempler på fargestoffer inkluderer vannløselige fargede tjærefargestoffer (for eksempel mat farger slike som "Food Color Red" No. 2 og No. 3, "Food Color Yellow" No. 4 og No. 5, "Food Color Blue" No. 1 og No. 2), uløselige lakkfarger (for eksempel aluminium salt form av de ovenfor nevnte vannløselige spisbare tjærefargene), og naturlige farger (for eksempel P-karoten, klorofyll, jernoksid rød).
Foretrukne eksempler på søtningsstoffer inkluderer sakkarin natrium, dikalium glysyrrhizinat, aspartam og stevia.
Forbindelsen i følge oppfinnelsen eller et farmasøytisk preparat som innbefatter samme (heretter referert kort til som "preparat i følge oppfinnelsen") kan administreres sikkert i form av orale preparater slike som tabletter, kapsler (som inkluderer myke kapsler og mikrokapsler), granuler, pulvere, siruper, emulsjoner og suspensjoner; eller ikke-orale preparater slik som injeksjoner (for eksempel subkutant injeksjon, intravenøs injeksjon, intramuskulær injeksjon, intraperitoneal injeksjon), drypp infusjoner, eksterne applikasjonsformer (for eksempel nasale preparater, transdermale preparater og salver), stikkpiller (for eksempel rektale stikkpiller, vaginale stikkpiller), pellets, løsninger for installasjon, vedvarende frigivelsespreparater, øyedråper, nasale dråper, etc.
Preparatet i følge oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter godt etablert innenfor feltet farmasøytiske fremstillingsteknikker, for eksempel ved fremgangsmåter beskrevet i "the Japanese Pharmacopoeia". I det følgende er noen typiske fremgangsmåter for fremstilling av slike preparater beskrevet i detalj.
Et oralt preparat blir for eksempel fremstilt ved en sammenpressingsstøpning av en blanding fremstilt ved å tilsette til den aktive ingrediensen en eksipient, et disintegrasjonsmiddel, et bindemiddel eller et smøremiddel, for eksempel, hvis nødvendig fulgt av belegging ved i og for seg kjent fremgangsmåte ved anvendelse av en beleggingsbase for å oppnå smaksmaskering, enterisk belegg eller vedvarende frigivelse.
Eksempler på beleggbase inkluderer en sukkerbeleggbase, en vannløselig filmbeleggbase, en enterisk filmbeleggbase, eller en vedvarende frigivelses filmbeleggingsbase.
Anvendelig som sukkerbeleggbase er sukrose og videre en eller flere ingredienser utvalgt fra talkum, presipitert kalsium karbonat, gelatin, gummi arabikum, pullulan, karnauba voks og lignende kan anvendes i kombinasjon.
Eksempler på vannløselige filmbeleggbase inkluderer cellulose polymerer slike som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose og metylhydroksyetylcellulose; syntetiske polymerer slike som polyvinylacetal dietylaminoacetat, aminoalkyl metakrylat kopolymer E [Eudragit E (varemerke), Rhom Pharma] og polyvinylpyrrolidon; og polysakkarider slik som pullulan.
Eksempler på enterisk filmbeleggbase inkluderer cellulose polymerer slike som hydroksypropylmetylcellulose ftalat, hydroksypropylmetylcellulose acetat suksinat, karboksymetyletylcellulose, og cellulose acetat ftalat; akrylsyre polymerer slike som metakrylsyre kopolymer L [Eudragit L (varemerke), Rhom Pharma], metakrylsyre kopolymer LD [Eudragit L-30D55 (varemerke), Rhom Pharma] og metakrylsyre kopolymer S [Eudragit S (varemerke), Rhom Pharma]; og naturlige produkter slik som shellak og lignende.
Eksempler på den vedvarende frigivelses filmbeleggbasen inkluderer cellulose polymerer slike som etylcellulose; akrylsyre polymerer slik som aminoalkyl metakrylat kopolymer RS [Eudragit RS (varemerke), Rhom Pharma] og en etyl akrylat-metyl metalrylat kopolymer suspensjon [Eudragit NE (varemerke), Rhom Pharma],og så videre.
To eller flere av beleggbasene ovenfor kan anvendes sammen i passende proporsjoner. Ved belegging kan et shateringsmiddel slik som titan oksid og rødt jern oksid anvendes.
Injeksjoner fremstilles ved å løse opp, suspendere eller emulgere den aktive ingrediensen i et vandig løsemiddel (for eksempel destillert vann, fysiologisk saltvann, Ringer's løsning) eller et oljeaktig løsemiddel (for eksempel vegetabilske oljer slik som olivenolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje; propylen glykol), sammen med et dispergeringsmiddel (for eksempel polysorbat 80, polyoksyetylen-herdet castor olje 60), polyetylen glykol, karboksymetylcellulose, natrium alginat), et konserveringsmiddel (for eksempel metylparaben, propylparaben, benzyl alkohol, klorbutanol, fenol), et isotonisitetsmiddel (for eksempel natrium klorid, glyserol, D-mannitol, D-sorbitol, glukose) og lignende. Hvis ønskelig kan additiver slike som løselighetsfremmere (for eksempel natrium salicylat, natrium acetat), en stabilisator (for eksempel humant serum albumin), et analgesisk middel (for eksempel benzyl alkohol), anvendes.
Innholdet av forbindelse (I) eller salt derav i preparatet i følge oppfinnelsen varierer for eksempel fra 0.1 til 100 vekt%.
10) Dosering etc.
Dosen av preparatet i følge oppfinnelsen kan variere avhengig av administrasjonssubjektet, administrasjonsrute, klinisk tilstand og andre faktorer. Generelt blir imidlertid i tilfelle oral administrasjon til voksne forbindelsen i følge oppfinnelsen som er den aktive ingrediensen administrert som en enkel dose på cirka 0.05 til 500 mg/kg kroppsvekt, foretrukket cirka 0.5 til 100 mg/kg kroppsvekt. Denne dosen blir ønskelig administrert en til tre ganger daglig.
Når preparatet i følge oppfinnelsen administreres oralt til en voksen pasient som lider av periferal neuropati (for eksempel diabetisk neuropati), blir forbindelsen i følge oppfinnelsen, som er den aktive ingrediensen, administrert i en enkelt dose på cirka O.OS til 50 mg/kg kroppsvekt, foretrukket 0.2 til 4 mg/kg kroppsvekt. Denne dosen blir ønskelig administrert en til tre ganger daglig.
11) Virkning, medvirkende legemidler, etc.
Preparatet i følge oppfinnelsen har en neurotrofin (særlig NGF, BDNF, NT-3) produksjons/sekresjons fremmende aktivitet.
Preparatet i følge oppfinnelsen har også en aktivitet på forbedring av motornerve ledningshastigheten og en sensorisk nerveledningshastighet.
Preparatet i følge oppfinnelsen gir nesten ikke bivirkninger og kan anvendes som et profylaktisk/terapeutisk middel for periferale neuropatier (for eksempel diabetisk neuropati, kreft terapi-indusert neuropati), et profylaktisk/terapeutisk middel for diabetisk kardiomyopati, et profylaktisk/terapeutisk middel for periferal nerveskade, et profylaktisk/terapeutisk middel for spinalskade, et profylaktisk/terapeutisk middel for amyotrofisk lateral sklerose (ALS), et profylaktisk/terapeutisk middel for multippel sklerose, et profylaktisk/terapeutisk middel for cerebrale iskemiske sykdommer, et profylaktisk/terapeutisk middel for senil demens av Alzheimer<*>s type, et profylaktisk/terapeutisk middel for Parkinson's sykdom eller Huntington's chorea, et profylaktisk/terapeutisk middel for depresjon, et profylaktisk/terapeutisk middel for inflammasjons bowel sykdom, et lindrende middel for periferal neuropati, eller et lindrende middel for cerebrale metabolittiske forstyrrelser.
Preparatet i følge oppfinnelsen kan også anvendes som et profylaktisk/terapeutisk middel for kronisk smerte (for eksempel kreft smerte, etc), oppførsels abnormaliteter ledsaget av demens (for eksempel ørske vandring, aggressivitet, etc), angst, etc
Preparatet i følge oppfinnelsen kan også anvendes som et profylaktisk/terapeutisk middel for parestese eller smerte forårsaket av sår, etc
Preparatet i følge oppfinnelsen kan også anvendes som et middel for å hindre eller behandle sykdommer slike som diabetes (for eksempel insulin-avhengig (type I) diabetes mellitus, ikkeinsulin-avhengig (type 11) diabetes melUtus), svekket glukose toleranse, hyperlipidemi (for eksempel hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, hypo-høytetthets-lipoproteinemi, postprandial hyperlipidemi, etc.), hyperinsulinemi, fedme, hyperfagi, hypertensjon, kardiovaskulære sykdommer (for eksempel aterosklerose, etc); eller syndromer (for eksempel syndrom X, visceral fett fedme syndrom, etc.) som har disse sykdommene i kombinasjon.
Preparatet i følge oppfinnelsen fremviser aktivitet som øker depolarisasjons-indusert Ca<2+> influks, aktivitet til NF (nukleær faktor) kB inhibering, etc.
Preparatet i følge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med et legemiddel slik som et antidiabetisk middel, et terapeutisk middel for diabetiske komplikasjoner, et antihyperlipidemisk middel, et antihypertensivt eller hypotensivt middel, et antifedme middel, et diuretisk middel, et kjemoterapeutisk middel, et irnrnunoterapeutisk middel og lignende (heretter til tider referert kort som "medvirkende legemiddel"). Ved slike anledninger er administrasjonstiden av preparatet i følge oppfinnelsen og det for det medvirkende legemiddelet ikke begrenset men de kan administreres simultant eller ved forskjøvede tidspunkter til administrasjonssubjektet. Dosen av det medvirkende legemiddelet kan skjønnsomt velges ut basert på dosen som anvendes klinisk. Andelen forbindelse (I) eller salt derav som anvendes i preparatet i følge oppfinnelsen og det medvirkende legemiddelet kan hensiktsmessig velges ut i henhold til administrasjonssubjektet, administrasjonsrute, sykdommen, klinisk tilstand, kombinasjon, og andre faktorer. I tilfeller der administrasjonssubjektet er et menneske kan for eksempel det medvirkende legemiddelet anvendes i en mengde på 0.01 til 100 vektdeler i forhold til vekten av forbindelse (I) eller salt derav.
Eksempler på antidiabetiske midler inkluderer insulin preparater (for eksempel dyre insulin preparater oppnådd ved ekstraksjon fra bovine eller svin bukspyttkjertel; humane insulin preparater syntetisert ved genspleiseteknikk ved anvendelse av Escherichia coli eller et gjær; insulin-sink; protamin-insulin-sink), insulin sensitivitetsfremmer (for eksempel pioglitazon saltsyre, troglitazon, rosiglitazon eller dets maleat, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011), cc-glukosidase inhibitorer (for eksempel voglibose, acarbose, miglitol, emiglitat), biguanider (for eksempel fenformin, metformin, buformin), sulfonylurea forbindelser (for eksempel tolbutamid, glibenclamid, gliclazid, klorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, glyklopyramid, glimepirid), og andre insulin sekretagoguer (for eksempel repaglinid, senaglinid, mitiglinid eller dets kalsium salt hydrat, GLP-1, nateglinid), dipeptidylpeptidase IV inhibitorer (for eksempel NVP-DPP-278, PT-100, P32/98), p3 agonister (for eksempel CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, A240140), amyrin agonist (for eksempel pramlintid), fosfotyrosin fosfatase inhibitorer (for eksempel vanadinsyre), glukoneogenese inhibitorer (for eksempel glykogen fosforylase inhibitorer, glukose-6-fosfatse inhibitorer, glukagon antagonister), SGLT (natrium-glukose kotransportører) inhibitorer (for eksempel T-109S), etc.
Eksempler på det terapeutiske middelet for diabetiske komplikasjoner inkluderer aldose reduktase inhibitorer (for eksempel tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minalrestat (ARI-509), CT-112), neurotrofin faktorer (for eksempel NGF, NT-3), AGE inhibitorer (for eksempel ALT-945, pimagedin, pyradoksamin, N-fenacyltiazolinium bromid (ALT-766), EXO-226), aktive oksygen fangere (for eksempel tioktinsyre), cerebral vasodilatorer (for eksempel tioburid), etc.
Eksempler på antihyperlipidemiske midler inkluderer statin forbindelser som er kolesterol syntese inhibitorer (for eksempel pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin eller deres salter (for eksempel natrium salt)), squalen syntase inhibitorer eller fibrat forbindelser (for eksempel bezafibrat, clofibrat, simfibrat, clinoflbrat) som har en triglyserid reduserende virkning, etc.
Eksempler på antihypertensive midler inkluderer angiotensin omdannende enzym inhibitorer (for eksempel captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonister (for eksempel losartan, candesartan cilexetil), kalsium antagonister (for eksempel manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin), clonidin, etc.
Eksempler på antifedme midler inkluderer antifedme legemidler som virker på sentralnervesystemet (for eksempel deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, anfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenylpropanolamin, klobenzoreks), bukspyttkjertel lipase inhibitorer (for eksempel orlistat), p3 agonister (for eksempel CL-316243, SR-5861 I-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), anorektiske peptider (for eksempel leptin, CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor)), kolecystokinin agonister (for eksempel lintitript, FPL-15849), etc.
Eksempler på diuretiske midler inkluderer xantin derivater (for eksempel teobromin og natrium salicylat, teobromin og kalsium salicylat), tiazid preparater (for eksempel etiazid, cyklopentiazid, triklormetiazid, hydroklortiazid, hydroflumtiazid, benzylhydroklortiazid, penflutizid, polytiazid, metyklotiazid), antialdosteron preparater (for eksempel spironolakton, triamteren), karbonat dehydratase inhibitorer (for eksmepel acetazolamid), klorbenzensulfonamid preparater (for eksempel klortalidon, mefrusid, indapamid), azosemid, isosorbid, etakrynsyre, piretanid, bumetanid, furosemid, etc.
Eksempler på kjemoterapeutiske midler inkluderer alkyleringsmidler (for eksempel cyklofosfamid, ifosamid), metabolittiske antagonister (for eksempel metotreksat, 5-fluoruracil), antitumor antibiotiske midler (for eksempel mitomycin, adriamycin), plante-avledede antitumor midler (for eksempel vinkristin, vindesin, Taxol), cisplatin, karboplatin, etoposid, etc. Blant disse, er 5-fluoruracil derivater slike som Furtulon og Neo-Furtulon foretrukket.
Eksempler på immunoterapeutiske midler inkluderer mikroorganisme- eller bakterie-avledede komponenter (for eksempel muramyl dipeptid derivater, Picibanil), immunopotentiator polysakkarider (for eksempel lentinan, schizofyllan, krestin), genspleisede cytokiner (for eksempel interferoner, interleukiner (IL)), koloni stimulerende midler (for eksempel granulocyt koloni stimulerende faktor, erytropoietin), etc. Blant disse, er IL-1, IL-2, IL-12 og lignende foretrukket.
Videre kan midler som er blitt bekreftet i dyremodeller eller klinisk å lindre kakeksi, nemlig cyklooksygenase inhibitorer (for eksempel indometacin) (Cancer Research, vol. 49, s. 5935-5939,1989), progesteron derivater (for eksempel megestrol acetat) (Journal of Clinical Oncology, vol. 12, s. 213-225,1994), glukokortikoider (for eksempel deksametason), metoklopramid farmasøytiske midler, tetrahydrokannabinol farmasøytiske midler (referansene ovenfor gjelder for begge), fett metabolisme lindrende midler (for eksempel eikosapentansyre) (British Journal of Cancer, vol. 68, s. 314-318, 1993), vekst hormoner, IGF-1, og antistoffer til den kakeksi-induserende faktor TNF-a, LIF, IL-6 eller onkostatin M, også blitt anvendt i kombinasjon med preparatet i følge oppfinnelsen.
Videre kan glykerings inhibitorer (for eksempel ALT-711), nerve regenererende stimulatorer (for eksempel Y-128, VX853, prosaptid), antidepressiva (for eksempel desipramin, amitriptylin, imipramin), antikonvulsant (for eksempel lamotrigin), antiarrhytmi midler (for eksempel meksiletin), acetylkolin reseptor ligander (for eksempel ABT-594), endotelin reseptor antagonister (for eksempel ABT-627), monamin gjenopptagnings inhibitorer (for eksempel tramadol), narkotiske analgetiske midler (for eksempel morfin), GABA reseptor ligander (for eksempel gabapentin), alfa-2 reseptor ligander (for eksempel klomdin), fokal analgetiske midler (for eksempel kapsaicin), protein kinase C inhibitorer (for eksempel LY-333531), anxiolyttiske midler (for eksempel benzodiazepin), fosfodiesterase inhibitorer (for eksempel sildenafil), dopamin reseptor ligander (for eksempel apomorfin), etc. anvendes i kombinasjon med preparatet i følge oppfinnelsen.
Anvendelsen av preparatet i følge oppfinnelsen i kombinasjon med de medvirkende legemidlene ovenfor gir svært gode effekter slik som effekt på å øke virkningen av preparatet i følge oppfinnelsen eller de ledsagende legemidler, effekter med å redusere dosen til preparatet i følge oppfinnelsen eller det medvirkende legemiddelet, effekter ved å redusere bivirkningene til virkningen av preparatet i følge oppfinnelsen eller det ledsagende legemiddelet, etc.
12) Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser
Forbindelse (I) i følge oppfinnelsen kan fremstilles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte. Eksempler på slike fremgangsmåter inkluderer fremgangsmåten beskrevet nedenfor eller modifikasjoner derav, og fremgangsmåten beskrevet i JP Kokai S58-183676 (EP-A 92239), JP Kokai S59-190979 og JP Kokai H09-323983 (W097/36882), for eksempel, og modifikasjoner derav.
Fremgangsmåte A
hvori Z representerer et halogenatom og de andre symbolene har betydningene som definert ovenfor.
Halogenatomet for Z inkluderer klor, brom og jod.
Den ønskede forbindelsen (I-l) fremstilles ved å omsette forbindelse (II) med tiourea. Denne reaksjonen utføres under fråvær eller tilstedeværelse av et løsemiddel som er inert ovenfor reaksjonen. Eksempler på løsemiddelet som er inert ovenfor reaksjonen inkluderer alkoholer slike som metanol og etanol; aromatiske hydrokarboner slike som toluen og xylen; tetrahydrofuran, pyridin, N,N-dimetylformamid, dimetyl sulfoksid, eddiksyre og vann. To eller flere av disse løsemidlene kan anvendes sammenblandet i et passende forhold. Denne reaksjonen kan utføres under nærvær av en base som reduserer surheten, og nevnte base inkluderer for eksempel organiske aminer slike som trietylamin, N-metylmorfolin og N,N-dimetylanilin; natrium hydrogen karbonat, kalium karbonat, natrium karbonat, kalium acetat og natrium acetat. Disse basene anvendes i en mengde på cirka 1 til 5 molare ekvivalenter relativ forbindelse (II). Reaksjonstemperaturen er normalt cirka 0 til 200°C, foretrukket cirka 30 til 150°C. Reaksjonstiden er normalt cirka 0.5 til 20 timer. Den således oppnådde forbindelse (I-l) kan isoleres og renses ved kjente separasjon/rensningsmetoder slike som konsentrering, konsentrering under redusert trykk, løsemiddel ekstraksjon, krystallisasjon, rekrystallisasjon, løsemiddel substitusjon, kromatografi, etc.
Fremgangsmåte B
hvori symbolene har samme betydninger som definert ovenfor.
Forbindelsen (1-2) fremstilles ved omdannelse av amino gruppen til forbindelsen (I-l). Denne reaksjonen blir utført under betingelser som i og for seg er kjent som Sandmeyer reaksjon, nemlig under nærvær av saltsyre eller hydrobromsyre i et løsemiddel. Eksempler på løsemidler inkluderer alkoholer slike som metanol og etanol; etere slike som tetrahydrofuran og dioksan; aromatiske aminer slike som quinolin og pyridin; aceton, dimetyl sulfoksid, fosforsyre, eddiksyre og vann. To eller flere av disse løsemidlene kan anvendes sammenblandet i passende forhold. For diazoterings reaksjonen blir svovelsyrling eller et nitritt slik som natrium nitritt anvendt som diazoteringsmiddelet. Nitrosyl halid slik som nitrosyl klorid kan også anvendes. Mengden av slike diazoteringsmidler som anvendes er cirka 1 til 5 molar ekvivalenter relativ til forbindelse (I-l). Som det monovalente eller divalente kobbersaltet som skal anvendes i reaksjonen kan nevnes kobber(I) klorid, kobber(I) bromid, kobber(I) jodid, kobber(II) klorid, kobber(II) bromid, kobber(II) jodid, etc., hvor mengden av saltet som anvendes er cirka 1 til 5 molar ekvivalenter relativ til forbindelse (I-l). Reaksjonstemperaturen er normalt cirka -20°C til 200°C, foretrukket cirka 0°C til 150°C. Reaksjonstiden er normalt cirka 0.5 til 20 timer.
Reaksjonen kan også utføres ved å reagere et alkyl nitritt under nærvær av et monovalent eller divalent kobbersalt i et løsemiddel inert ovenfor reaksjonen. Eksempler på løsemiddelet inkluderer etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; acetonitril, aceton, dimetyl sulfoksid, etc. To eller flere av disse løsemidlene kan anvendes sammenblandet i passende forhold. Det monovalente eller divalente kobbersaltet som kan anvendes inkluderer kobber(I) klorid, kobber(I) bromid, kobber(I) jodid, kobber(II) klorid, kobber(II) bromid, kobber(II) jodid, etc, og mengden av saltet som anvendes er cirka 1 til 5 molare ekvivalenter relativ til forbindelse (I-l). Eksempler på alkyl nitrittet som anvendes inkluderer tert-butyl nitritt, isoamyl nitritt og lignende, og mengden alkyl nitritt som anvendes er cirka 1 til 5 molare ekvivalenter relativ til forbindelse (I-l). Reaksjonstemperaturen er normalt cirka -20°C til 200°C, foretrukket 0°C til 150°C. Reaksjonstiden er normalt cirka 0.5 til 20 timer. Den således oppnådde forbindelsen (1-2) kan isoleres og renses ved kjente separasjons/rensningsmetoder slik som konsentrasjon, konsentrasjon under redusert trykk, løsemiddel ekstraksjon, krystallisasjon, rekrystallisasjon, løsemiddel substitusjon, kromatografi, etc.
Fremgangsmåte C
hvori symbolene har samme betydning som definert ovenfor.
Forbindelse (1-3) fremstilles for eksempel ved å omsette forbindelse (1-2) med forbindelse (III). Denne reaksjonen blir normalt utført under nærvær av en base i et løsemiddel inert ovenfor reaksjonen. Når R<la> i forbindelse (III) er en amino gruppe som eventuelt kan være substituert kan et overskudd av forbindelse (III) anvendes som løsemiddelet. Eksempler på løsemiddelet inert ovenfor reaksjonen inkluderer alkoholer slik som metanol og etanol; aromatiske hydrokarboner slik som toluen og xylen; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; N,N-dimetylformamid, dimetyl sulfoksid, aceton, acetonitril og vann. To eller flere av disse løsemidlene kan anvendes sammenblandet i et passende forhold. Eksempler på basen inkluderer organiske aminer slike som trietylamin, N-metylmorfolin og N,N-dimetylanilin; alkali metall salter slik som kalium hydroksid, natrium hydroksid, litium hydroksid, natrium hydrogen karbonat, kalium karbonat og natrium karbonat; metall hydrider slik som natrium hydrid; natrium metoksid og natrium etoksid. Mengden forbindelse (IH) anvendt er normalt cirka 1 til 10 molare ekvivalenter relativ til forbindelse (1-2). I tilfeller hvori R<la> i forbindelse (III) er en amino gruppe som eventuelt kan være substituert, er mengden forbindelse (Ul) som anvendes normalt cirka 1 til 50 molare ekvivalenter relativt til forbindelse (1-2). Når base anvendes er mengden av basen normalt cirka 1 til 5 molare ekvivalenter relativt til forbindelse (1-2). Reaksjonstemperaturen er normalt cirka 0°C til 200°C, foretrukket 30°C til 150°C. Reaksjonstiden er normalt cirka 0.5 til 20 timer. Den således oppnådde forbindelsen (1-3) kan isoleres og renses ved kjente separasjons/rensningsmetoder slik som konsentrasjon, konsentrasjon under redusert trykk, løsemiddel ekstraksjon, krystallisasjon, rekrystallisasjon, løsemiddel substitusjon, kromatografi, etc.
Frem<g>angsmåte D
Forbindelsen med formel (Ib) kan for eksempel fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (IV):
hvori symbolene har samme betydning som definert ovenfor, og en forbindelse med formel (V): H-Ab hvori symbolene har samme betydning som definert ovenfor, i en såkalt Mitsunobu reaksjon.
Denne reaksjonen blir normalt utført under nærvær av en organisk fosfor forbindelse og et elektrofilt middel i løsemiddel inert ovenfor reaksjonen.
Eksempler på løsemiddelet inert ovenfor reaksjonen inkluderer halogenene hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, 1,1,2,2-tetrakloretan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen, klorbenzen, nitrobenzen), etere (for eksempel dietyl eter, isopropyl eter, tetrahydrofuran, dioksan), N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetyl sulfoksid. To eller flere av disse løsemidlene kan anvendes sammenblandet i et passende forhold. Løsemidlene er foretrukket aromatiske hydrokarboner eller etere, særlig foretrukket toluen eller tetrahydrofuran.
Eksempler på den organiske fosfor forbindelsen inkluderer trifenylfosfin, tributylfosfin.
Eksempler på det elektroflle middelet inkluderer dietyl azodikarboksylat, diisopropyl azodikarboksylat, azodikarbonylpiperazin.
Mengden av den organiske fosfor forbindelsen og det elektrofile middelet som anvendes er normalt 1 til 5 ekvivalenter relativt til forbindelse (IV). Reaksjonstemperaturen er normalt -50°C til 150°C, foretrukket cirka -10°C til 120°C. Reaksjonstiden er normalt cirka 30 minutter til 20 timer.
Den således oppnådde forbindelsen (Ib) kan isoleres og renses ved kjente separasjons/rensningsmetoder slike som konsentrasjon, konsentrasjon under redusert trykk, løsemiddel ekstraksjon, krystallisasjon, rekrystallisasjon, løsemiddel substitusjon, kromatografi, etc.
Materialforbindelsene og de ønskede forbindelsene som anvendes i fremgangsmåtene A til D ovenfor kan danne salter. Eksempler på slike salter inkluderer de som refereres til som salter av forbindelse (I).
Forbindelsene (II), (III), (IV) og (V) ovenfor kan fremstilles i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter (for eksempel fremgangsmåter beskrevet i W097/36882 eller analoge fremgangsmåter dertil).
Følgende eksempler er ment å beskrive den foreliggende oppfinnelsen i ytterligere detalj og er på ingen måte konstruert for å definere omfanget av oppfinnelsen. Med mindre annet er nevnt betyr % vekt%. Romtemperatur betyr 1 til 30°C.
Fremstillingseksempel 1 (fremstilling av kapsler)
1), 2), 3) og 4) blandes sammen og fylles i en gelatin kapsel.
Fremstillingseksempel 2 (fremstilling av tabletter)
Hele mengden av 1), 2) og 3) og 30 g av 4) knas sammen med vann og blandingen blir etter vakuum tørking granulert. Den granulære blandingen blandes med 14 g av 4) og 1 g av S) og den resulterende blandingen tabletteres ved anvendelse av tablett maskin, som gir 1000 tabletter som hver inneholder 30 mg av forbindelse (1).
Fremstillingseksempel 3 (fremstilling av kapsler)
1), 2), 3) og 4) blandes og fylles i en gelatin kapsel.
Fremstillingseksempel 4 (fremstilling av tabletter)
Hele mengden av 1), 2) og 3) og 30 g av 4) knas sammen med vann og blandingen blir granulert etter vakuum tørking. Den granulære blandingen blandes med 14 g av 4) og 1 g av 5) og den resulterende blandingen tabletteres ved anvendelse av tablett maskin, som gir 1000 tabletter som hver inneholder 30 mg av forbindelse (5).
Fremstillingseksempel 5 (fremstilling av filmbelagte tabletter)
[Fremstilling av et belegg middel]
209.6 g hydroksypropylmetylcellulose 2910 (TC-5) og 42.0 g Macrogol 6000 (polyetylen glykol 6000) ble løst i 2520 g renset vann. I denne løsningen således oppnådd ble 28.0 g titan oksid og 0.4 g gul jernoksid dispergert som ga et belegg middel.
[Fremstilling av enkle tabletter]
I en fluidisert-bed granulerings tørker (FD-3S, POWREX), ble 62.5 g forbindelse (%), 3738 g laktose og 750.0 g maisstivelse enhetlig blandet. I tørkeren ble granuleringen utført under spraying av en vandig løsning hvori 150 g hydroksypropylcellulose (HPC-L) var oppløst. Deretter ble tørkingen utført i fluidisert-bed granulerings tørkeren.
De oppnådde granulene ble knust med et Power-Mill pulveriseirngsapparat (P-3, Showa Machinery Co., Ltd.) med en punching sil på 1.5 mm <j> som ga pulveriserte pulvere. Til 4136 g av det pulveriserte pulveret ble 220 g kroskarmellose natrium og 44 g magnesium stearat tilsatt, som ble blandet i en trummel blander (TM-15, Showa Machinery Co., Ltd.) som ga granuler for tablettering. Enkle tabletter ble oppnådd ved tablettering av de oppnådde granulene med en rotasjons tabletteirngsmaskin (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) med en punch på 8.5 mm <(> ved en vekt på 200 mg
(tabletteirngstrykk: 7KN/punch).
[Fremstilling av filmbelagte tabletter]
Belegg middelet ovenfor ble sprayet for å oppnå enkle tabletter i en Driacoater beleggingsmaskin (DRC-500, POWREX) som ga 19000 filmbelagte tabletter som har følgende innhold og som inneholder 2.5 mg forbindelse (5) per tablett.
Innhold av enkle tabletter (sammensetning per tablett)
Innhold av filmbelagte tabletter (sammensetning per tablett)
Fremstillingseksempel 6 (fremstilling av filmbelagte tabletter)
19000 filmbelagte tabletter, som har følgende innholdsstoffer og som inneholder 15 mg forbindelse (5) per tablett ble fremstilt på samme måte som i fremstillingseksempel 5 unntatt at mengden av forbindelse (5) og laktose som ble anvendt var 375.0 g og 3425 g, respektivt.
Innholdsstoffer i enkle tabletter (sammensetning per tablett)
Innholdsstoffer i filmbelagte tabletter (sammensetning per tablett)
Fremstillingseksempel 7 (fremstilling av filmbelagte tabletter)
19000 filmbelagte tabletter, som har følgende innholdsstoffer og som inneholder 60 mg forbindelse (5) per tablett, ble fremstilt på samme måte som i fremstillingseksempel 5 unntatt at mengden av forbindelse (5) og laktose som ble anvendt var 1500.0 g og 2300 g, respektivt.
Innholdsstoffer i enkle tabletter (sammensetning per tablett)
Innholdsstoffer av filmbelagte tabletter (sammensetning per tablett)
Referanseeksempel IA Dykning av Schwann celler
Schwann celler ble fremstilt ved å gjøre den dorsale spinal rot ganglion samlet opp fra 10 nyfødte SD rotter til gjenstand for enzym behandling ved anvendelse av 0.25% trypsin som inneholder 0.01% deoksyribonuklease (DNase, fremstilt av Sigma), fulgt av kloning fra den oppnådde cellegruppen. Således ble cellene fordelt i poly-L-lysin-belagte petri skåler 60 mm i diameter og inkubert i minimum essensiell media som inneholder 10% foster kalveserum (FCS), 0.5% glukose, 20 ug/ml gentamicin og 2.5 fig/ml amfotericin B. Etter 3 dagers inkubering ble mediet erstattet med samme mediet supplementert med DNA syntese inhibitor cytosin arabinose, fulgt av to ytterligere dager med inkubering, for å fjerne fibroblaster som viser rask vekst. Deretter ble mediet erstattet med et nytt medium fremstilt ved supplementering med 50 ug/ml bovine hypofyse ekstrakt (fremstilt av Sigma) og 10"<5> M forskolin (fremstilt av Sigma) i stedet for IO"<5> M DNA syntese inhibitor, for derved å aktivere proliferering av Schwann celler. De således oppnådde Schwann cellene ble dyrket ved anvendelse av Dulbecco's modifiserte Eagle medium (DMEM) supplementert med 10% FCS. Således ble Schwann cellene fordelt på poly-L-lysin-belagte 48-brønns plater og dyrket i en karbon dioksid inkubator (37°C, 5% karbon dioksid) til konfluens. Etter medium fjerning ble cellene vasket med DMEM som inneholder 0.5% bovine serum albumin (Fraksjon V, fremstilt av Sigma). DMEM supplementert med 0.5% bovine serum albumin og som inneholdt en forhåndsbestemt konsentrasjon av testforbindelsen ble tilsatt til Schwann cellene. Schwann cellene ble dyrket i en karbon dioksid inkubator i 24 timer.
Eksperiment eksempel 1
Neurotrofin produksjons/sekresjons fremmende aktivitet
Dyrkningsfluidet oppnådd i hver kjøring i referanseeksempel IA bie utvunnet og undersøkt for neurotrofin innehold deri. NGF ble undersøkt ved en enzym immunoundersøkelses fremgangsmåte beskrevet i Murase et al i "Biochemistry International", vol. 22, s. 807 (1990). Således ble et anti-NGF antistoff(100 ug/ml)
(antistoff oppnådd ved anvendelse av muse NGF som antigen og immuniserte New Zealand albino kanin dermed) fordelt i 10-p.l porsjoner i brønnene i 96-brønns
rundburuiede plater og antistoff adsorpsjon fant sted i løpet av 2 timers henstand ved romtemperatur. Etter fjerning av antistoffet ble hver brønn vasket tre ganger med en vaskeløsning. En 10-ul porsjon av det utvunnede dyrkningsfluidet eller standard NGF løsningen ovenfor ble plassert i hver brønn og platene ble stående ved romtemperatur i 2.5 timer. Etter tre gangers vasking av hver brønn ble 20 ul biotinylert anti-NGF antistoff (35 ng/ml) tilsatt dertil, fulgt av henstand over natten ved 4°C. Det biotinylerte anti-NGF antistoffet ble fremstilt ved tilsetting av D-biotinyl-e-aminokapronsyre N-hydroksysuksinimid ester (0.48 mg/ul, fremstilt av Boehringer Mannheim) til IgG (35 ug/100 (il), reaksjonen fortsatte ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter stoppet med 100 ul IM tris-hydrokl buffer (pH 8.0). Etter vasking av det biotinylerte anti-NGF antistoffet ble 20 ul p-D-galaktosidase-merket streptoavidin (fremstilt av Boehringer Mannheim) tilsatt, og blandingen ble stående ved romtemperatur i 1 time. Etter vasking ble 30 fil 4-metyIumbelliferyl-p-D-galaktosid (fremstilt av Sigma) (10 ug/ul) tilsatt til substratet, reaksjonen fortsatte ved romtemperatur i 4 timer og deretter ble den stoppet ved tilsetting av 130 fil 0.1 M glysin-natrium hydroksid buffer (pH 10.3), og fluorescens intensiteten til fremstilt 4-metylumbelliferon ble bestemt (Ex: 360 nm; Em: 450 nm). Mengden NGF ble beregnet basert på en standardkurve og uttrykt som relativt multiplisitet i relasjon til mengden NGF (kontroll) fremstilt og utskilt ved celler behandlet på samme måten uten tilsetting av testforbindelse. BDNF ble undersøkt på samme måte som i NGF undersøkelsen ved anvendelse av anti-BDNF antistoff (fremstilt av Promega) og standard BDNF (fremstilt av Peprotech).
Forbindelsene (1) og (5) viste svært god NGF og BDNF produksjons/sekresjons fremmende aktivitet ved konsentrasjoner på IO"<4> M til IO"8 M.
Eksperiment eksempel 2
Neurotrofin produksjons/sekresjons fremmende aktivitet i rotte periferalt og hjerne vev
En diabetisk neuropati modell ble utført ved å injisere streptozotocin (STZ) til halevenen til hann SD rotter 6 uker gamle i en dose på 70 mg/kg kroppsvekt. Etter 4 uker ble 0.1 til 3 mg/kg kroppsvekt av forbindelse (5) administrert oralt i 4 uker, hvert vev ble samlet opp. Det oppsamlede vevet ble supplementert med 25 til 40 ganger disrupsjons buffer (0.1M tris-saltsyre buffer, pH 7.6, som inneholder IM natrium klorid, 2% BSA, 2 mM EDTA, 80 trypsin enheter/L av aprotinin og 0.02% natrium azid) med hensyn til våt vekten av vevet, som ble gjenstand for lydbehandling. Etter 30 minutter med sentrifugering ved 15,000 rpm ble supematanten anvendt som prøven og NGF og BDNF innholdene ble bestemt på samme måte som i eksperiment eksempel 1. Forbindelse (5) viste svært god NGF og BDNF produksjons/sekresjons fremmende aktivitet ved slike seter som den sciatiske nerven og hippocampus. Resultatene er vist i tabell 1.
Eksperiment eksempel 3
En diabetisk neuropati modell ble utført ved å injisere streptozotocin (STZ) til nålevenen til hann 6 uker gamle SD rotter ved en dose på 70 mg/kg kroppsvekt. Etter 4 måneder innlosjering ble 10 mg/kg kroppsvekt/dag av forbindelse (5) som var suspendert i 0.5% (w/v) metylcellulose administrert oralt i 4 måneder. Etter administrasjon ble rottene anestesi behandlet med pentobarbital og kroppstemperaturen til rottene ble holdt ved 37°C ved anvendelse av en varm plate som var varmet opp og en elektrisk lampe.
Deretter ble ledningshastighetene til motoraerver og sensornerver bestemt ved anvendelse av en induksjons potensial testanordning (Neuropack 2, fremstilt av Nihon Kohden) på følgende måte.
[Bestemmelse av motomerve ledningshastighet]
Nålelektroder ble plassert på lår og ankelen til rottene. Deretter ble sciatik nerven eller tibial nerven stimulert ved, i prinsippet, 1.6 mA og virkmngspotensialet avlest fra plantar muskelen. Motornerve ledningshastigheten ble beregnet fra distansen og latensen til de to forskjellige stimuleringssetene.
[Bestemmelse av sensornerve ledningshastighet]
Proksimal eller distal posisjonene til sural nerven til rottene ble stimulert med, i prinsippet, 0.8 mA og potensialet ble avlest ved plantar huden. Sensornerve ledningshastigheten ble beregnet fra distansen og latensene til de to forskjellige stimuleringssetene.
Resultatene er vist i tabell 2.1 tabellen representerer MNCV og SVCV motornerve ledningshastigheten og sensornerve ledningshastigheten, respektivt.
Som vist i tabell 2 ble ledningshastighetene til motornerve og sensornerve redusert i gruppen dosert med STZ sammenlignet med normal gruppene. Imidlertid, i gruppen dosert med forbindelse (5), ble disse nervelednings hastighetene gjenopprettet.
Eksperiment eksempel 4
En diabetisk neuropati modell ble utført ved å injisere streptozotocin (STZ) til halevenen til hann 6 uker gamle SD rotter i en dose på 70 mg/kg kroppsvekt. Etter 4 måneders innlosjering ble 10 mg/kg kroppsvekt/dag forbindelse (5) som var suspendert i 0.5% (w/v) metylcellulose administrert oralt i 1 måned. Etter administrasjon ble en hyperalgesi test utført ved anvendelse av trykkstimulant algesiometer (fremstilt avUgo Basil) for å bestemme smerteterskelen til bakbenet.
For å bestemme innholdet av néurotropiske faktorer ble hjernébroen samlet opp fra hjernestammen. BDNF innholdet ble bestemt på tilsvarende måte som eksperiment eksempel 2. NT-3 innholdet ble bestemt på tilsvarende måte som eksperiment eksempel 2 unntatt at et anti-NT-3 antistoff (Brain Res. 1994,12, s. 143-146; Clin Chim Acta 1994,227, s. 23-36) ble anvendt.
Resultatene er vist i tabellene 3 og 4.
Som vist i tabell 3, ble smerteterskelen redusere i gruppe dosert med STZ sammenlignet med normal gruppen, og viste hyperalgesi. Imidlertid, i gruppen dosert med forbindelse (5), ble hyperalgesi forbedret.
Som vist i tabell 4, ble mengden av BDNF og NT-3 i hjertebroen redusert i gruppene dosert med STZ sammenlignet med normal gruppene. Imidlertid, i gruppen dosert med forbindelse (5), økte disse verdiene.
Eksempel 1
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (500 mg), 2-metylfenol (340 mg), tributylfosftn (640 mg) og tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt dråpevis en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 1.37 g) ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble rørt i 5 timer ved samme temperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (385 mg, 60%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. De ble rekrystallisert fra aceton-isopropyl eter. Fargeløse prismer, smeltepunkt 110-111°C.
NMR (CDC13) 8 :2.15-2.35 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.06 (2H, t, J=5.5 Hz), 6.76 (1H, d, J=8 Hz), 6.87 (1H, t, J=7.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.05-7.2 (2H, m), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 2
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (500 mg), 4-metoksyfenol (390 mg), tributylfosfin (640 mg) og tefrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt dråpevis en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 1.37 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyI)oksazol (490 mg, 73%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. De ble rekrystallisert fra isopropyl eter-heksan. Fargeløse nåler, smeltepunkt 53-54°C.
Eksempel 3
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (500 mg), 3-metoksyfenol (390 mg), tributylfosfin (640 mg) og tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt dråpevis en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 1.37 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 3 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(3-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol (470 mg, 70%) ble oppnådd som en olje fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 :1.9-2.1 (4H, m), 2.77 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.82 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6 Hz), 6.85-6.95 (4H, m), 7.00 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 4
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (500 mg), 2-etoksyfenol (435 mg), tributylfosfin (640 mg) og tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt dråpevis en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 1.37 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 18 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-etoksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga 390 mg (57%) fargeløse nåler. Smeltepunkt 96-97°C.
Eksempel 5
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanol (300 mg), 2-metoksyfenol (340 mg), tributylfosfin (550 mg) og tetrahydrofuran (15 ml) ble det tilsatt dråpevis en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 1.18 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 24 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-5-[4-(2-metoksyfenoksy)butyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol (275 mg, 69%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. De ble rekrystallisert fra etyl acetat-isopropyl eter. Fargeløse nåler, smeltepunkt 72-73°C.
Eksempel 6
Til en blanding av 4-(5-klor-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanol (670 mg), metyl-4-hydroksybenzoat (320 mg), trifenylfosfin (551 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt dråpevis en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 957 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av metyl 4-[4-[4-(5-klor-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]butoksy]benzoat (520 mg, 51%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. De ble rekrystallisert fra etyl acetat-isopropyl eter. Fargeløse prismer, smeltepunkt 111-112°C.
Eksempel 7
Til en blanding av 4-(5-klor-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanol (500 mg), 4-cyanofenol (192 mg), trifenylfosfin (505 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt dråpevis en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 836 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(5-klor-2-tienyl)-5-[4-(4-cyanofenoksy)butyl]-2-(2-metyl-1 - imidazolyl)oksazol (650 mg) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. De ble rekrystallisert fra etyl acetat-isopropyl eter som ga matte gule prismer (430 mg, 66%). Smeltepunkt 110-114°C.
Eksempel 8
En blanding av 4-[4-(5-klor-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]butyl metansulfonat (350 mg), 4-klorfenol (259 mg), vannfri kalium karbonat (276 mg) og N,N-dimetylformamid (5 ml) ble rørt ved 85-90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etyl acetat og den resulterende løsningen ble vasket med 100 ml vann og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter at det organiske sjiktet var konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 5-[4-(4-klorfenoksy)butyl]-4-(5-klor-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon og rekrystallisert fra etyl acetat-isopropyl eter som ga matte gule prismer (175 mg, 50%). Smeltepunkt 81-82°C.
Eksempel 9
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanol (3.32 g), metyl 4-hydroksybenzoat (2.28 g), trifenylfosfin (3.93 g) og tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt dråpevis en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 6.53 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av metyl 4-[4-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]butoksy]benzoat ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon og rekrystallisert fra etyl acetat-isopropyl eter som ga fargeløse nåler (3.81 g, 82%). Smeltepunkt 106-108°C.
Eksempel 10
Til en blanding av metyl 4-[4-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]butoksy]benzoat (930 mg) og tefrahydrofuran (10 ml) ble det gradvis tilsatt litium aluminium hydrid (76 mg) under iskjøling og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt i 1 timer. Til reaksjonsblandingen ble det forsiktig tilsatt 0.3 ml vann, og blandingen ble filtrert og residuet på filterpapiret ble vasket med etyl acetat. Etter konsentrering av filtratet og tilsetting av isopropyl eter ble krystallene av 4-(4-klorfenyl)-5-[4-(4-hydroksymetylfenoksy)butyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol (750 mg, 86%) oppnådd. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-isopropyl eter ga fargeløse prismer. Smeltepunkt 106-107°C.
Eksempel 11
Til en blanding av metyl 4-[4-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]butoksy]benzoat (1.86 g), tefrahycfrofuran (20 ml) og etanol (10 ml) ble det tilsatt 15 ml av en IN vandig løsning av natrium hydroksid, og den resulterende blandingen ble rørt ved 60-65°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og deretter fortynnet med en 10% vandig løsning av sitronsyre og det resulterende presipitatet ble filtrert, vasket med vann og lufttørket som ga krystaller av 4-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]butoksy]benzosyre. Rekrystallisasjon fra tefrahydrofuran-isopropyl eter ga fargeløse prismer (1.15 g, 51%). Smeltepunkt 214-216°C.
Eksempel 12
En blanding av 3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propyl metansulfonat (800 mg), 4-trifluormetoksyfenol (713 mg), vannfri kalium karbonat (553 mg) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 85-90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml vann og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 3). Det organiske sjiktet ble vasket med en 0.5N vandig løsning av natrium hydroksid (50 ml x 2) og vann (100 ml), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Deretter ble det organiske sjiktet konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(4-trifluormetoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-isopropyl eter ga matte gule prismer (594 mg, 61%). Smeltepunkt 85-86°C.
Eksempel 13
En blanding av 3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propyl metansulfonat (800 mg), 4-cyanofenol (477 mg), vannfri kalium karbonat (553 mg) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 85-90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml vann og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 3). Det organiske sjiktet ble vasket med en 0.5N vandig løsning av natrium hydroksid (50 ml x 2) og vann (100 ml), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering av det organiske sjiktet ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(4-cyanofenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-isopropyl eter ga matte gule prismer (700 mg, 84%). Smeltepunkt 93-94°C.
Eksempel 14
En blanding av 3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propyl metansulfonat (1.05 g), 4-trifluormetylfenol (650 mg), vannfri kalium karbonat (574 mg) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 85-90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 3). Det organiske sjiktet ble vasket med en 0.5N vandig løsning av natrium hydroksid (50 ml x 2) og vann (100 ml), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Deretter ble det organiske sjiktet konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(4-trifluormetylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (3:2, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-isopropyl eter ga matte gule prismer (299 mg, 24%). Smeltepunkt 80-82°C.
Eksempel 15
Til en blanding av 4-(5-klor-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanol (170 mg), 2-metoksyfenol (124 mg), tributylfosfin (202 mg) og tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt dråpevis en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 435 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 14 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(5-klor-2-tienyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga fargeløse prismer (64 mg, 29%). Smeltepunkt 81-82°C.
Eksempel 16
En blanding av etyl 2-klor-4-(5-klor-2-tienyl)-5-oksazolbutanoat (1.50 g), pulverisert sink (4.50 g) og eddiksyre (30 ml) ble rørt med oppvarming under refluks i 1 time. Det uløselige materialet ble filtrert fra og filtratet konsentrert. Residuet ble fortynnet med 100 ml av en mettet vandig løsning av natrium hydrogen karbonat, og ekstrahert med etyl acetat (50 ml x 3). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert som ga 1.18 g av en olje. Denne oljen ble løst i tetrahydrofuran (10 ml), til hvilken det ble gradvis tilsatt litium aluminium hydrid (127 mg) under iskjøling og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Vann (0.5 ml) ble forsiktig tilsatt til reaksjonsblandingen, den resulterende blandingen ble filtrert, og residuet på filterpapiret ble vasket med etyl acetat. Filtratet ble konsentrert som ga 4-(5-klor-2-tienyl)-5-oksazolbutanol som en olje (800 mg, 69%).
NMR (CDC13) 8 : 1.5-1.9 (5H, m), 2.91 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.69 (2H, t, J=6 Hz), 6.89 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.76 (1H, s).
Eksempel 17
Til en blanding av 4-(5-klor-2-tienyl)-5-oksazolbutanol (800 mg), 2-metoksyfenol (770 mg), tributylfosfin (1.24 g) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt dråpevis en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 2.61 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og 4-(5-klor-2-tienyl)-5-[4-(2-metoksyfenoksy)butyl]oksazol ble oppnådd som en olje (420 mg, 37%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 1.8-2.0 (4H, m), 2.96 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=6 Hz), 6.85-6.95 (5H, m), 7.04 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.76 (1H, s).
Eksempel 18
En blanding av etyl 5-brom-5-(5-klor-2-tiofenkarbonyl)valerat (1.46 g), tiourea (0.64 g) og etanol (10 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml vann og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert som ga 1.30 g av et gult fast stoff. Dette faste stoffet ble løst i eddiksyre (20 ml), til hvilket det ble tilsatt 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (518 mg). Blandingen ble rørt under oppvarming til refluks i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en 10% vandig løsning av natrium hydrogen karbonat (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert som ga 1.40 g av en gul olje. Denne oljen ble løst i tetrahydrofuran (10 ml), til hvilket det ble gradvis tilsatt litium aluminium hydrid (152 mg) under iskjøling. Blandingen ble rørt i 1 time. Vann (0.5 ml) ble forsiktig tilsatt til reaksjonsblandingen, den resulterende blandingen ble filtrert, og residuet på filterpapiret ble vasket med etyl acetat. Filtratet ble konsentrert som ga 1.08 g av en gul olje. Til en blanding av denne oljen (1.08 g), 2-metoksyfenol (745 mg), tributylfosfin (1.20 g) og tetrahy<!rofuran (20 ml) ble det tilsatt en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 2.61 g) ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble residuet gjenstand for silika gel kolonne kromatografi og krystaller av 4-(5-klor-2-tienyl)-5-[4-(2-metoksyfenoksy)butyl]-2-(l-pyrrolyl)tiazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga matte gule prismer (584 mg, 4-trinns totalt utbytte 32%). Smeltepunkt 77-78X.
Eksempel 19
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (600 mg), 2-metoksyfenol (500 mg), tributylfosfin (800 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt dråpevis en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 1.74 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet silika gel kolonne kromatografert, og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-2-(l -imidazolyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (272 mg, 34%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga fargeløse prismer. Smeltepunkt 109-110°C.
Eksempel 20
En blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(l-pyrazolyl)-5-oksazolpropanol (1.02 g), 2-metoksyfenol (1.20 g), cyanometylentirbutylfosforan (2.0 g, fremstilt av Tokyo Kasei) og tefrahydrofuran (20 ml) ble rørt i nitrogen atmosfære ved 40-45°C i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble residuet gjenstand for silika gel kolonne kromatografi og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-(l-pyrazolyl)oksazol (702 mg, 51%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:2, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer. Smeltepunkt 103-104°C.
Eksempel 21
En blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(lH-l,2,4-tirazol-l-yl)-5-oksazolpropanol (0.61 g), 2-metoksyfenol (500 mg), cyanometylentirbutylfosforan (1.00 g, fremstilt av Tokyo Kasei) og tetrahydrofuran (10 ml) ble rørt i en nitrogen atmosfære ved 55-60°C i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert, og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-(lH-l,2,4-trizol-l-yl)oksazol (553 mg, 67%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:3, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer. Smeltepunkt 106-107°C.
Eksempel 22
En blanding av etyl 5-brom-5-(4-klorbenzoyl)valerat (17.4 g), tiourea (4.57 g) og etanol (50 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (200 ml) og ekstrahert med etyl acetat (200 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble rekrystallisert fra etanol som ga etyl 2-amino-4-(4-klorfenyl)-5-tiazolbutanoat (14.6 g, 85%) som matte gule prismer. Smeltepunkt 114-115°C.
Eksempel 23
Til en blanding av etyl 2-amino-4-(4-klorfenyl)-5-tiazolbutanoat (6.50 g), vannfri kobberll klorid (4.03 g) og acetonitril (50 ml) ble det dråpevis tilsatt tert-butyl nitritt (3.09 g) under iskjøling og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (200 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert og en gul olje (6.00 g) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Til en blandingen av denne oljen (6.00 g), 2-metylimidazol (3.00 g) og N,N-dimetylformamid (20 ml) ble det forsiktig tilsatt natrium hydrid (60% i olje, 1.0 g) under iskjøling, og den resulterende blandingen ble rørt ved 110-120°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (200 ml) og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 3). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert og etyl 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-tiazolbutanoat (2.00 g, 29%) ble oppnådd som en gul olje fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. NMR (CDC13) 8 :1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.95-2.15 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=7 Hz), 2.71 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=7 Hz), 4.12 (2H, q, J=7 Hz), 7.01 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.35 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 24
Etyl 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-tiazolbutanoat (2.00 g) ble løst i 20 ml tetrahydrofuran, til hvilket det gradvis ble tilsatt litium aluminium hydrid (195 mg) under iskjøling. Den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Vann (0.5 ml) ble forsiktig tilsatt til reaksjonsblandingen, den resulterende blandingen ble filtrert og residuet på filterpapiret ble vasket med etyl acetat. Filtratet ble konsentrert som ga krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-tiazolbutanol (1.28 g, 72%). Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga matte gule prismer. Smeltepunkt 98-99°C.
Eksempel 25
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-tiazolbutanol (600 mg), 2-metoksyfenol (434 mg), tributylfosfin (707 mg) og tetrahydrofuran (20 ml) ble det dråpevis tilsatt en toluen løsning av dietyl azodikarboksylat (40%, 1.52 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-5-[4-(2-m^ imidazolyl)tiazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer (395 mg, 51%). Smeltepunkt 105-107°C.
Eksempel 26
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-tiazolbutanol (348 mg), 2-cyanofenol (238 mg), tributylfosfin (404 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt ved 60-70°C i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-5-[4-(2-cyanofenoksy)butyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)tiazol ble oppnådd fra en etyl acetat-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-dietyl eter ga matte gule prismer (193 mg, 43%). Smeltepunkt 109-110<8>C.
Eksempel 27
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (635 mg), 2-cyanofenol (479 mg), tributylfosfin (808 mg) og tetrahydrofuran (15 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (1.08 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt ved 60-70°C i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-cyanofenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga matte gule prismer (677 mg, 82%). Smeltepunkt 136-137°C.
Eksempel 28
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-pyridinylsulfanyl)-5-oksazolpropanol (340 mg), 2-metoksyfenol (250 mg), tributylfosfin (400 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt 1,1 '-(azodikarbonyOdipiperidin (500 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-pyridylsulfanyl)oksazol ble oppnådd som en olje (251 mg, 57%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 6 : 2.20-2.35 (2H, m), 3.17 (2H, t, J=7 Hz), 3.84 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=7 Hz), 6.80-7.00 (4H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 8.44 (1H, d, J=4 Hz).
Eksempel 29
En blanding av metyl 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-oksazolpropionat (2.00 g), 2-merkaptopyrimidin (819 mg), vannfri kalium karbonat (1.10 g) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble varmet til 100-110°C og rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og metyl 4-(4-klorfenyl)-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)-5-oksazolpropionat ble oppnådd som en gul olje (1.42 g, 57%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 5 : 2.79 (2H, t, J=7 Hz), 3.30 (2H, t, J=7 Hz), 3.67 (3H, s), 7.08 (1H, t, J=5 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J=5 Hz).
Eksempel 30
Metyl 4-(4-klorfenyl)-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)-5-oksazolpropionat (1.42 g) ble løst i tetrahydrofuran (10 ml), til hvilket det ble tilsatt forsiktig litium aluminium hydrid (100 mg) under iskjøling. Den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Vann (0.2 ml) ble sakte tilsatt til reaksjonsblandingen, den resulterende blandingen ble filtrert og residuet på filterpapiret ble vasket med etyl acetat. Etter at filtratet var konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)-5-oksazolpropanol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga matte gule prismer (210 mg, 23%). Smeltepunkt 99-101°C.
Eksempel 31
Til en blanding av 2-(2-pyrimidinylsulfanyl)-4-(4-klorfenyl)-5-oksazolpropanol (174 mg), 2-metoksyfenol (124 mg), tributylfosfin (202 mg) og tefrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (252 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)oksazol ble oppnådd som en olje (182 mg, 80%) fra en etyl acetat-heksan (1:3, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 2.20-2.40 (2H, m), 3.21 (2H, t, J=7 Hz), 3.85 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=7 Hz), 6.80-6.95 (4H, m), 7.05 (1H, d, J=5 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.48 (2H, d, J=5 Hz).
Eksempel 32
Etyl 2-amino-4-(4-klorfenyl)-5-tiazolbutanoat (3.25 g) ble løst i tefrahydrofuran (10 ml), til hvilket det ble forsiktig tilsatt litium aluminium hydrid (380 mg) under iskjøling. Den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Natrium sulfat dekahydrat (2.0 g) ble sakte tilsatt til reaksjonsblandingen, den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter filtrert. Residuet på filterpapiret ble vasket med etyl acetat. Etter at filtratet var konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 2-amino-4-(4-klorfenyl)-5-tiazolbutanol (1.80 g, 63%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (3:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-dietyl eter ga matte gule prismer. Smeltepunkt 119-121°C.
Eksempel 33
Til en blanding av 2-amino-4-(4-klorfenyl)-5-tiazolbutanol (565 mg), 2-metoksyfenol (496 mg), tributylfosfin (808 mg) og tefrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (750 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og 579 mg av matte gule prismer ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:3, v/v)-eluert fraksjon. Smeltepunkt 57-59°C (aceton-isopropyl eter). Resultatene av elementanalysen foreslår at disse krystallene var en forbindelse resulterende fra 1:1 kondensasjon av 2-amino-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]tiazol og tributylfosfin.
NMR (CDCI3) 8 : 0.92 (9H, t, J=7 Hz), 1.30-2.15 (20H, m), 2.80 (2H, t, J=7 Hz), 3.84 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=6 Hz), 6.80-6.95 (4H, m), 7.27 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz).
Til en blanding av disse krystallene (348 mg), vannfri kobberll klorid (150 mg) og acetonitril (10 ml) ble det dråpevis tilsatt tert-butyl nitritt (120 mg) under vannkjøling, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml vann og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert og 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]tiazol (135 mg, 59%) ble oppnådd som en gul olje fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 1.80-2.00 (4H, m), 2.96 (2H, t, J=7 Hz), 3.84 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6 Hz), 6.80-7.00 (4H, m), 7.35 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 34
Etyl 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-oksazolpropionat (9.00 g) ble løst i tefrahydrofuran (100 ml), løsningen ble avkjølt til -78°C og en IN løsning av diisobutylaluminium hydrid i toluen (65 ml) ble dråpevis tilsatt med røring. Etter fullstendig tildrypping ble kjølebadet fjernet for å heve den indre temperaturen til -20°C. Natrium sulfat dekahydrat (10.0 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og temperaturen ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet på filterpapiret ble vasket med etyl acetat. Filtratet ble konsentrert som ga krystaller av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-oksazolpropanol (7.00 g, 86%).
NMR (CDCI3) 8 : 1.90-2.10 (2H, m), 2.99 (2H, t, J=7 Hz), 3.73 (2H, t, J=6 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 35
Til en blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-oksazolpropanol (1.28 g), 2-metoksyfenol (931 mg), tributylfosfin (1.52 g) oh tefrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1.89 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga fargeløse prismer (1.00 g, 56%). Smeltepunkt 81-82°C.
Eksempel 36
Til en blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (394 mg), 2-merkapto-l-metylimidazol (229 mg) og N,N-dimetylformamid (5 ml) ble det tilsatt natrium hydrid (80 mg) under iskjøling, og den resulterende blandingen ble rørt ved 80-90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (100 ml) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter at det organiske sjiktet var konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-(l-metyl-2-imidazolylsulfanyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga matte gule prismer (200 mg, 34%). Smeltepunkt 118-119°C.
Eksempel 37
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (300 mg), 3 -merkapto-1 -propanol (200 mg), vannfri kalium karbonat (400 mg) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende blandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 mg x 2), og deretter ble det organiske sjiktet vasket med vann (100 ml) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Deretter ble det organiske sjiktet konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(3-hydroksy-1-propylsulfanyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga matte gule prismer (201 mg, 59%). Smeltepunkt 77-78°C.
Eksempel 38
Til en blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (378 mg), DL-alaninol (150 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt natrium hydrid (80 mg) under iskjøling, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Trifluoreddiksyre anhydrid (600 mg) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble rørt ved romtemperatur i ytterligere en time. Vann (1.0 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og krystaller av N-[2-[4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-oksazolyloksy]-l-metyletyl]trifluoracetamid ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga matte gule prismer (222 mg, 43%). Smeltepunkt 92-95°C.
Eksempel 39
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (378 mg), morfolin (435 mg) og 2-butanon (10 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre (100 ml) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering av det organiske sjiktet ble residuet rekrystallisert fra etyl acetat-heksan som ga 4-(4-klorfenyl)-2-(4-morfolinyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol som matte gule prismer (353 mg, 82%). Smeltepunkt 81-82°C.
Eksempel 40
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (378 mg), etyl isonipekotat (1.57 g) og 2-butanon (10 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etyl acetat (100 ml), og det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre (50 ml) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering av det organiske sjiktet ble residuet rekrystallisert fra etyl acetat-heksan som ga etyl N-[4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-oksazolyl]isonipekotat som matte gule prismer (345 mg, 69%). Smeltepunkt 80-81°C.
Eksempel 41
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (378 mg), N-metylbenzylamin (870 mg) og isopropyl alkohol (10 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en 10% vandig løsning av sitronsyre (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2), og ekstraktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat. Deretter ble det organiske sjiktet konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 4-(4-klorfenyl)-2-(N-metyl-N-benzylamino)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer (351 mg, 76%). Smeltepunkt 56-59°C.
Eksempel 42
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (378 mg), 4,5-difenylimidazol (270 mg), vannfri kalium karbonat (220 mg) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 100°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og det resulterende faste presipitatet ble filtrert og lufttørket. Rekrystallisasjon av dette faste stoffet fra aceton-isopropyl eter ga 4-(4-klorfenyl)-2-
(4,5-difenyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol som matte gule prismer (220 mg, 46%). Smeltepunkt 118-119°C.
Eksempel 43
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (378 mg), benzimidazol (177 mg), vannfri kalium karbonat (207 mg) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 100°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 2-(l-benzimidazolyl)-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:2, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga matte gule prismer (358 mg, 77%). Smeltepunkt 116-117°C.
Eksempel 44
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (378 mg), 3-hydroksymetylpiperidin (1.29 g) og 2-butanon (10 ml) ble varmet under røring til refluks i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml vann og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med 100 ml vann, tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert. Residuet ble gjenstand for silika gel kolonne kromatografi og 4-(4-klorfenyl)-2-(3-hydroksymetyl-l-piperidinyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd som en olje (102 mg, 27%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 : 1.30-2.00 (6H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 3.00 (2H, t, J=7 Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 3.54 (2H, d, J=7 Hz), 3.60-3.80 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6 Hz), 6.80-7.00 (4H, m), 7.27 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 45
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (378 mg), N-metyletanolamin (750 mg) og 2-butanon (10 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (100 ml), tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og 4-(4-klorfenyl)-2-[N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamino]-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd som en olje (108 mg, 26%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 2.10-2.30 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=7 Hz), 3.57 (2H, t, J=7 Hz), 3.80-3.95 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6 Hz), 6.80-7.00 (4H, m), 7.27 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 46
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (378 mg), benzotriazol (238 mg), vannfri kalium karbonat (276 mg) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 100°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre (100 ml), tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og krystaller av 2-(l-benzotriazolyl)-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat ga matte gule prismer (232 mg, 51%). Smeltepunkt 128-129°C.
Eksempel 47
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (378 mg), 1-fenylpiperazin (810 mg) og 2-butanon (15 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre (100 ml), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)oksazol ble oppnådd som en olje (168 mg, 33%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 2.15-2.30 (2H, m), 3.02 (2H, t, J=7 Hz), 3.20-3.30 (4H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6 Hz), 6.80-7.00 (8H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.27 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 48
Til en blanding av (4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (100 mg), metyl 4-hydroksyfenylacetat (76 mg), tributylfosfin (93 mg) og tefrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (116 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og metyl 4-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propoksy]fenylacetat ble oppnådd som en olje (103 mg, 70%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 2.15-2.30 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=7 Hz), 3.69 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 49
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (300 mg), 4-fenoksyfenol (352 mg), tributylfosfin (382 mg) og tetrahydrofuran (15 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (478 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(4-fenoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer (353 mg, 61%). Smeltepunkt 114-115°C.
Eksempel 50
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (300 mg), 4-klor-3-fluorfenol (352 mg), tributylfosfin (382 mg) og tefrahydrofuran (15 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (478 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 5-[3-(4-klor-3-fluorfenoksy)propyl]-4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer (272 mg, 73%). Smeltepunkt 84-86°C.
Eksempel 51
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (378 mg), en vandig løsning av dimetyl amin (50%, 1.0 ml) og 2-butanon (10 ml) ble rørt med oppvarming til refluks i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, residuet som ble oppnådd ble silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-klorfenyl)-2-dimetylamino-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd som en olje (348 mg, 90%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Krystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer. Smeltepunkt 67-68°C.
Eksempel 52
Til en blanding av 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanol (315 mg), 2-metylfenol (216 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (505 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[4-(2-metylfenoksy)butyl]oksazol ble oppnådd som en olje (367 mg, 91%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 : 1.90-2.10 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=7 Hz), 4.02 (2H, t, J=6 Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.05-7.20 (4H, m), 7.47 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.60-7.70 (2H, m).
Eksempel 53
Til en blanding av 5-(4-fluor-l-natfyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-oksazolbutanol (180 mg), 2-metylfenol (108 mg), tributylfosfin (202 mg) og tefrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (252 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og 5-(4-fluor-l-naftyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-[4-(2-metylfenoksy)butyl]oksazol ble oppnådd som en olje (180 mg, 80%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 5 : 1.60-2.00 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7 Hz), 2.78 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6 Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.05-7.20 (3H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.15-8.25 (lH,m).
Eksempel 54
Til en blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-oksazolpropanol (40.7 g), 2-metylfenol (21.6 g), tributylfosfin (40.4 g) og tefrahydrofuran (300 ml) ble det tilsatt 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (40.0 g) gradvis ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystallene av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (43.0 g, 79%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:6, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga fargeløse prismer. Smeltepunkt 74-75°C.
Eksempel 55
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (1.00 g), imidazol (680 mg), kalium karbonat (1.38 g) og N,N-dimetylformamid (5 ml) ble rørt ved 120-130°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml), og det faste presipitatet ble filtrert, lufttørket og rekrystallisert fra aceton-isopropyl eter som ga 4-(4-klorfenyl)-2-(l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol som matte gule prismer (662 mg, 61%). Smeltepunkt 113-114°C.
Eksempel 56
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (1.00 g), 2-etylimidazol (960 mg), kalium karbonat (1.38 g) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 120-130°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml), og det faste presipitatet ble filtrert, lufttørket og rekrystallisert fra aceton-isopropyl eter som ga 4-(4-klorfenyl)-2-(2-etyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol som matte gule prismer (438 mg, 38%). Smeltepunkt 91-92°C.
Eksempel 57
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (1.00 g), 2-etylimidazol (960 mg), kalium karbonat (1.38 g) og N,N-dimetylformamid (5 ml) ble rørt ved 120-130°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml), og det resulterende presipitatet ble filtrert, lufttørket og rekrystallisert fra aceton-isopropyl eter som ga 4-(4-klorfenyl)-2-(2-etyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol som matte gule prismer (618 mg, 53%). Smeltepunkt 78-79°C.
Eksempel 58
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (635 mg), 3-metylfenol (432 mg), tributylfosfin (607 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3-metylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (l:l,v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga fargeløse prismer (453 mg, 56%). Smeltepunkt 62-63°C.
Eksempel 59
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyH-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (635 mg), 4-metylfenol (432 mg), tributylfosfin (607 mg) og tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(4-metylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd som en olje (475 mg, 58%) fra en etyl acetat-heksan (1 :l,v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 : 2.15-2.30 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=7 Hz), 3.69 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=7 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 60
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (1.00 g), 2-isopropyloksyfenol (913 mg), tributylfosfin (1.00 g) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (1.26 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet gjenstand for silika gel kolonne kromatografi og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-[2-(2-propyloksy)fenoksy]propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga fargeløse prismer (1.33 g, 93%). Smeltepunkt 76-77°C.
Eksempel 61
En blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-[2-(2-propyloksy)fenoksy]propyl]oksazol (200 mg), titanium(IV) klorid (380 mg) og metylen klorid (5 ml) ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i en mettet vandig løsning av natrium hydrogen karbonat (10 ml) og ekstrahert med etyl acetat (10 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert, og residuet ble rekrystallisert fra aceton-isopropyl eter som ga 4-(4-ldorfenyl)-5-[3-(2-hydroksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol som fargeløse prismer (90 mg, 51%). Smeltepunkt 110-111°C.
Eksempel 62
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (635 mg), 4-klor-2-metylfenol (570 mg), tributylfosfin (809 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (1.01 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 5-[3-(4-klor-2-metylfenoksy)propyl]-4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fira aceton-isopropyl eter ga matte gule prismer (630 mg, 71%). Smeltepunkt 74-76°C.
Eksempel 63
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (635 mg), 4-klor-2-metoksyfenol (634 mg), tributylfosfin (609 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (756 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 5-[3-(4-klor-2-metoksyfenoksy)propyl]-4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga fargeløse prismer (573 mg, 63%). Smeltepunkt 85-87°C.
Eksempel 64
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanol (1.32 g), 2-metylfenol (865 mg), tributylfosfin (1.21 mg) og tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (1.51 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[4-(2-metylfenoksy)butyl]oksazol ble oppnådd som krystaller (1.61 g, 96%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga fargeløse prismer. Smeltepunkt 71-72°C.
Eksempel 65
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpentanol (690 mg), 2-metylfenol (432 mg), tributylfosfin (607 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[5-(2-metylfenoksy)pentyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra dietyl eter-isopropyl eter ga matte gule prismer (573 mg, 66%). Smeltepunkt 61-62°C.
Eksempel 66
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolheksanol (360 mg), 2-metylfenol (216 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[6-(2-metylfenoksy)heksyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra dietyl eter-heksan ga fargeløse prismer (280 mg, 62%). Smeltepunkt 70-71°C.
Eksempel 67
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 4-tert-butylfenol (300 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (370 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(4-tert-butylfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga matte gule prismer (93 mg, 21%). Smeltepunkt 75-77°C.
Eksempel 68
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 2,4-dimetylfenol (245 mg), tributylfosfin (303 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (370 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2,4-dimetylfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga matte gule prismer (168 mg, 39%). Smeltepunkt 76-77°C.
Eksempel 69
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (1.00 g), etyl 2-imidazolkarboksylat (990 mg), kalium karbonat (1.38 g) ogN,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 120-130°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og det resulterende faste presipitatet ble filtrert, lufttørket og rekrystallisert fra aceton-isopropyl eter som ga etyl l-[4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-oksazolyl]imidazol-2-karboksylat som matte gule prismer (290 mg, 23%). Smeltepunkt 90-91°C.
Eksempel 70
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (1.00 g), 2-isopropylimidazol (661 mg), kalium karbonat (830 mg) og N.N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 120-130°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (10 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-klorfenyl)-2-(2-isopropyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd som en olje (333 mg, 28%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksj on.
NMR (CDC13) 5 :1.39 (6H, d, J=7 Hz), 2.24 (3H, s), 2.20-2.35 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=7 Hz), 3.70-3.85 (1H, m), 4.07 (2H, t, J=7 Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 6.80-6.95 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.05 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 71
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (1.00 g), 2-fenylimidazol (432 mg), kalium karbonat (1.38 g) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 120-130°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (10 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]-2-(2-fenyl-1 - imidazolyl)oksazol ble oppnådd som en olje (512 mg, 39%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 : 1.90-2.10 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.03 (2H, t, 1=1 Hz), 3.88 (2H, t, J=7 Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.25-7.60 (11H, m).
Eksempel 72
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (1.00 g), 3,5-dimetylpyrazol (1.00 g), kalium karbonat (1.38 g) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 120-130°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og det resulterende faste presipitatet ble filtrert, lufttørket og rekrystallisert fra aceton-isopropyl eter som ga 4-(4-klorfenyl)-2-(3,5-dimetyl-l-pyrazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol som matte gule prismer (187 mg, 16%). Smeltepunkt 103-104°C.
Eksempel 73
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), fenol (188 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-(3-fenoksypropyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra dietyl eter-heksan ga fargeløse prismer (130 mg, 33%). Smeltepunkt 76-77°C.
Eksempel 74
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 2,3-dimetylfenol (245 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2,3-dimetylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra dietyl eter-isopropyl eter ga matte gule prismer (207 mg, 49%). Smeltepunkt 102-104°C.
Eksempel 75
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 3,5-dimetylfenol (245 mg), tributylfosfin (405 mg) og tefrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r'-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3,5-dimetylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra dietyl eter-heksan ga fargeløse prismer (340 mg, 81%). Smeltepunkt 96-97°C.
Eksempel 76
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 2,6-dimetylfenol (245 mg), tributylfosfin (405 mg) og tefrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2,6-dimetylfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga fargeløse prismer (300 mg, 71%). Smeltepunkt 114-115°C.
Eksempel 77
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 2-metyl-5-isopropylfenol (300 mg), tributylfosfin (405 mg) og tefrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metyl-5-isopropylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra dietyl eter-heksan ga fargeløse prismer (280 mg, 62%). Smeltepunkt 90-91°C.
Eksempel 78
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 2-isopropylfenol (272 mg), tributylfosfin (405 mg) og tefrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-isopropylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra dietyl eter-heksan ga fargeløse prismer (349 mg, 80%). Smeltepunkt 83-84°C.
Eksempel 79
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 2-hydroksyindan (268 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(5-indanyloksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd som en olje (418 mg, 96%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 2.00-2.20 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.80-2.90 (4H, m), 3.15 (2H, t, J=7 Hz), 4.02 (2H, t, J=7 Hz), 6.60-6.70 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=2 Hz), 7.10 (1H, d, J=8 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=2 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 80
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 1-hydroksytetralin (296 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyO-S-tS^S^J.S-tetrahydro-l-naftoksyJpropylloksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga fargeløse prismer (387 mg, 86%). Smeltepunkt 125-126°C.
Eksempel 81
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 2-hydroksytetralin (296 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftoksy)propyl]oksazol ble oppnådd som en olje fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. (358 mg, 80%).
NMR (CDC13) 5 : 1.70-1.90 (4H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 2.77 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=7 Hz), 4.01 (2H, t, J=7 Hz), 6.50-6.70 (2H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=2 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=2 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 82
Til en blanding av 4-(4-metoksyfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanpl (655 mg), 2-metylfenol (432 mg), tributylfosfin (810 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-metoksyfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[4-(2-metylfenoksy)butyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra dietyl eter-heksan ga matte gule prismer (532 mg, 64%). Smeltepunkt 59-60<*>C.
Eksempel 83
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (500 mg), 2-propylimidazol (1.10 g), kalium karbonat (1.38 g) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 120-130°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml), det resulterende faste presipitatet ble filtrert, lufttørket og rekrystallisert fra aceton-heksan som ga 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-propyl-l-imidazolyl)oksazol som matte gule prismer (233 mg, 39%). Smeltepunkt 89-90°C.
Eksempel 84
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]oksazol (500 mg), 2-undecylimidazol (500 mg), kalium karbonat (1.38 g) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 120-130°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml), og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble reskystallisert fra dietyl eter-heksan som ga 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-undecyl-l-imidazolyl)oksazol som matte gule prismer (100 mg, 13%). Smeltepunkt 53-54°C.
Eksempel 85
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (500 mg), metyl 2-imidazolpropionat (500 mg), kalium karbonat (690 mg) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 120-130°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml vann, og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble gjenstand for silika gel kolonne kromatografi og krystaller av metyl l-[4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]-2-oksazolyl]-2-imidazolpropionat ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-isopropyl eter ga matte gule prismer (350 mg, 53%). Smeltepunkt 82-83°C.
Eksempel 86
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 3,4,5-trimetylfenol (272 mg), tributylfosfin (405 mg) og tefrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3,4,5-trimetylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga fargeløse prismer (222 mg, 51%). Smeltepunkt 75-76°C.
Eksempel 87
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 2,4,6-trimetylfenol (273 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2,4,6-trimetylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga fargeløse prismer (82 mg, 20%). Smeltepunkt 110-111°C.
Eksempel 88
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 2,3-dimetoksyfenol (308 mg), tributylfosfin (405 mg) og tefrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2,3-dimetoksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga fargeløse prismer (359 mg, 79%). Smeltepunkt 104-105°C.
Eksempel 89
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 3,4,5-trimetoksyfenol (368 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer (346 mg, 71%). Smeltepunkt 146-147°C.
Eksempel 90
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 2,6-dimetoksyfenol (308 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2,6-dimetoksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer (336 mg, 74%). Smeltepunkt 83-84°C.
Eksempel 91
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (800 mg), 2-metylsulfanylfenol (560 mg), tributylfosfin (809 mg) og tefrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (800 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylsulfanylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer (664 mg, 60%). Smeltepunkt 118-119<*>C.
Eksempel 92
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (953 mg), metyl 3-(2-hydroksyfenyl)propionat (1.08 g), tributylfosfin (1.21 g) og tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (1.20 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert og krystaller av metyl 3-[2-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l -imidazolyl)-5-oksazolyl]propoksy]fenyl]propionat ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer (1.05 g, 73%). Smeltepunkt 91-92°C.
Eksempel 93
Til en blanding av metyl 3-[2-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propoksy]fenyl]propionat (400 mg) og tefrahydrofuran (10 ml) ble det forsiktig tilsatt litium aluminium hydrid (40 mg) under iskjøling og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Natrium sulfat dekahydrat (400 mg) ble forsiktig tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble filtrert. Residuet på filterpapiret ble vasket med etyl acetat. Filtratet ble konsentrert og heksan ble tilsatt til residuet som ga krystaller av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-(3-hydroksypropyl)fenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol (264 mg, 65%). Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga fargeløse prismer. Smeltepunkt 119-120°C.
Eksempel 94
Til en blanding av metyl 3-[2-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propoksy]fenyl]propionat (400 mg), tefrahydrofuran (5 ml) og etanol (5 ml) ble det tilsatt 5 ml av en IN vandig løsning av natrium hydroksid, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml), og blandingen ble nøytralisert med IN saltsyre. Det resulterende faste presipitatet ble filtrert, vasket med vann og lufttørket som ga urene krystaller av 3-[2-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propoksy]fenyl]propionsyre. Rekrystallisasjon fra tefrahydrofuran-heksan ga fargeløse prismer (260 mg, 54%). Smeltepunkt 184-185°C.
Eksempel 95
Til en blanding av metyl 2-amino-4-(4-klorfenyl)-5-tiazolpropionat (6.00 g), vannfri kobberll klorid (4.03 g) og acetonitril (40 ml) ble det dråpevis tilsatt tert-butyl nitritt (3.09 g) under vannkjøling, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (200 ml) og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert og en gul olje (3.16 g) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Denne oljen ble løst i tetrahydrofuran (50 ml), til hvilket det ble dråpevis tilsatt diisobutylaluminium hydrid (1.0 M løsning i heksan, 25 ml) med røring ved -78°C. Temperaturen ble deretter hevet til -20°C, natrium sulfat dekahydrat (1.0 g) ble tilsatt, og blandingen nådde igjen romtemperatur med røring og deretter filtrering. Filtratet ble konsentrert som ga 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-tiazolpropanol som en olje (2.02 g, 70%).
NMR (CDC13) 8 : 1.80-2.00 (2H, m), 3.00 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.70 (2H, t, J=6.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 96
Til en blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-tiazolpropanol (1.90 g), 2-metylfenol (1.30
g), tributylfosfin (2.43 g) og tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (2.50 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen
ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert. Etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon ble konsentrert som ga en gul olje, som ble løst i N,N-dimetylformamid (10 ml). 2-metylimidazol (1.64
g) og kalium karbonat (2.76 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble rørt ved 120-130°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og det resulterende
faste presipitatet ble filtrert, lufttørket og rekrystallisert fra aceton-heksan som ga 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propoksy]tiazol som matte gule prismer (394 mg, 14%). Smeltepunkt 112-113°C.
Eksempel 97
En blanding av etyl 4-[4-(5-klor-2-tienyl)-2-okso-4-oksazolin-5-yl]butanoat (12.5 g), fosfor oksyklorid (24.5 g) og pyridin (3.16 g) ble varmet til 120-130°C og rørt i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (200 ml) og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket i sekvens med en 10% vandig løsning av natrium hydrogen karbonat (100 ml) og en mettet vandig løsning av natrium klorid (100 ml) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Det organiske sjiktet ble konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert og etyl 2-klor-4-(5-klor-2-tienyl)-5-oksazolbutanoat ble oppnådd som en gul olje (5.79 g, 48%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8:1.15 (3H, t, J=7 Hz), 1.90-2.05 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.81 (2H, t, J=7 Hz), 4.04 (2H, q, J=7 Hz), 6.79 (1H, d, J=4 Hz), 6.97 (1H, d, J=4 Hz).
Eksempel 98
En blanding av etyl 2-klor-4-(5-klor-2-tienyl)-5-oksazolbutanoat (4.34 g), 2-metylimidazol (3.54 g), kalium karbonat (5.97 g) og N,N-dimetylformamid (20 ml) ble rørt ved 120-130°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat. Det organiske sjiktet ble deretter konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert og krystaller av etyl 4-(5-klor-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanoat (4.10 g, 83%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Reskrystallisasjon fra heksan-etyl acetat ga matte gule prismer. Smeltepunkt 89-90°C.
Eksempel 99
Etyl 4-(5-klor-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanoat (1.80 g) ble løst i 20 ml tefrahydrofuran, til hvilket det ble forsiktig tilsatt litium aluminium hydrid (210 mg) under iskjøling. Den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Vann (0.5 ml) ble forsiktig tilsatt til reaksjonsblandingen, den resulterende blandingen ble filtrert, og residuet på filterpapiret ble vasket med etyl acetat. Filtratet ble konsentrert som ga krystaller av 4-(5-klor-2-tienyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanol. Rekrystallisasjon fra heksan-etyl acetat ga matte gule prismer (497 mg, 31%). Smeltepunkt 77-79°C.
Eksempel 100
En blanding av etyl 4-[4-(4-fluorfenyl)-2-okso-4-oksazolin-5-yl]butanoat (7.00 g), fosfor oksyklorid (14.7 g) og pyridin (1.89 g) ble varmet til 120-130°C og rørt i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (200 ml) og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket i sekvens med en 10% vandig løsning av natrium hydrogen karbonat (100 ml) og en mettet vandig løsning av natrium klorid (100 ml), og deretter tørket over vannfri magnesium sulfat. Det organiske sjiktet ble konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og etyl 2-klor-4-(4-fluorfenyl)-5-oksazolbutanoat ble oppnådd som en gul olje (4.23 g, 57%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 1.24 (3H, t, 1=1 Hz), 1.90-2.05 (2H, m), 2.39 (2H, t, 1=1 Hz), 2.91 (2H, t, 1=1 Hz), 4.12 (2H, q, 1=1 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m).
Eksempel 101
Etyl 2-klor-4-(4-fluorfenyl)-5-oksazolbutanoat (3.11 g), 2-metylimidazol (2.46 g), kalium karbonat (4.15 g) og N,N-dimetylformamid (25 ml) ble rørt ved 120-130°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat. Det organiske sjiktet ble konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og etyl 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanoat ble oppnådd som en olje (3.47 g, 57%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Omdannelse til hydrokloridet og etterfølgende rekrystallisasjon fra heksan-etyl acetat ga matte gule prismer. Smeltepunkt 140-145°C.
Eksempel 102
Etyl 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolbutanoat (2.31 g) ble løst i 20 ml tefrahydrofuran, til hvilket det forsiktig ble tilsatt litium aluminium hydrid (269 mg) under iskjøling. Den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Vann (0.5 ml) ble forsiktig tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blandingen ble filtrert, og residuet på filterpapiret ble vasket med etyl acetat. Filtratet ble konsentrert som ga krystaller av 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oksazolbutanol. Rekrystallisasjon fra etyl acetat ga matte gule prismer (885 mg, 47%). Smeltepunkt 97-98°C.
Eksempel 103
Til en blanding av 2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-(4-trifluormetylfenyl)-5-oksazolpropanol (700 mg), 2-metylfenol (432 mg), tributylfosfin (607 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (750 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og krystaller av 2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]-4-(4-trifluormetylfenyl)oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga fargeløse prismer (591 mg, 67%). Smeltepunkt 101-102°C.
Eksempel 104
Til en blanding av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (352 mg), 2-metylfenol (216 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (450 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og krystaller av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga fargeløse prismer (271 mg, 61%). Smeltepunkt 116-117°C.
Eksempel 105
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (317 mg), 3-cyanofenol (238 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rart i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(3-cyanofenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol (311 mg, 74%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-isopropyl eter ga fargeløse prismer (200 mg, 47%). Smeltepunkt 78-79°C.
Eksempel 106
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (317 mg), 4-cyano-2-metoksyfenol (300 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(4-cyano-2-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol (413 mg, 92%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-isopropyl eter ga fargeløse prismer (313 mg, 70%). Smeltepunkt 131-132°C.
Eksempel 107
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (317 mg), 4-fluor-2-metylfenol (190 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt l,P-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og krystaller av 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(4-fluor-2-metylfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol (303 mg, 71%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-isopropyl eter ga fargeløse prismer (202 mg, 47%). Smeltepunkt 74-75°C.
Eksempel 108
3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propyl metansulfonat (400 mg), dietyl 4-hydroksybenzylfosfonat (365 mg), kalium karbonat (276 mg) og N,N-
dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat, og konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og dietyl 4-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propyloksy]benzylfosfonat ble oppnådd som en gul olje (526 mg, 97%) fra en etyl acetat-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 6 : 1.24 (6H, t, J=7 Hz), 2.15-2.30 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.09 (2H, d, J=21 Hz), 3.15 (2H, t, J=7 Hz), 3.9-4.1 (6H, m), 6.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.36 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 109
3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oksazolyl]propyl metansulfonat (400 mg), 2-klor-6-metylfenol (285 mg), kalium karbonat (276 mg) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesium sulfat, og konsentrert som ga krystaller av 5-[3-(2-klor-6-metylfenyl)-propyloksy]-4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol (350 mg, 79%). Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga matte gule prismer. Smeltepunkt 115-116°C.
Eksempel 110
3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oksazolyl]propyl metansulfonat (400 mg), 4-hydroksyfenylacetonitril (200 mg), kalium karbonat (276 mg) og N,N-dimetylformarnid (10 ml) ble rørt ved 100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med vann, ble tørket over vannfri magnesium sulfat, og konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og 2-[4-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propyloksy]fenyl]acetonitril ble oppnådd som en gul olje (380 mg, 89%) fra en etyl acetat-heksan (2:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 2.15-2.30 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.16 (2H, t, J=7 Hz), 4.03 (2H, t, J=6 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 111
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (318 mg), 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenol (409 mg), tributylfosfin (405 mg) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (500 mg) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloksy)propyl]oksazol oppnådd som en gul olje (400 mg, 79%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 6 : 1.26 (12H, s), 1.67 (4H, s), 2.15-2.30 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=7 Hz), 4.03 (2H, t, J=6 Hz), 6.67 (1H, dd, J=3, 8.5 Hz), 6.80 (1H, d, J=3 Hz), 6.98 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 112
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (4.00 g), (4-hydroksy-3-metylfenyl)acetat (2.96 g), tributylfosfin (3.64 g) og tetrahydrofuran (50 ml) ble det gradvis tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (3.75 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble residuet silika gel kolonne kromatografert, og krystaller av [4-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyl]propyloksy]-3-metylfenyl]acetat (5.00 g, 85%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga fargeløse prismer (4.60 g, 78%). Smeltepunkt 99-100°C.
Eksempel 113
En blanding av [4-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolyljpropyloksy]-3-metylfenyl]acetat (4.30 g), 37% saltsyre (3 ml) og metanol (150 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og ble helt over i en 10% vandig løsning av natrium hydrogenkarbonat. De presipiterte krystallene ble filtrert, vasket med rent vann og lufttørket som ga krystaller av 4-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oksazolyl]propyloksy] -3-metylfenol (3.90 g, 99%). Rekrystallisasjon fra tetrahydrofuran-heksan ga fargeløse prismer (2.56 g, 65%). Smeltepunkt 175-176°C.
Eksempel 114
En blanding av metyl 3-[2-okso-4-(4-trifluormetylfenyl)-4-oksazolin-5-yl]propionat (3.90 g), fosfor oksyklorid (11.5 g) og pyridin (0.98 g) ble varmet til 100-105°C og rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt til oppvarmet vann (100 ml) ved 30°C og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig løsning av natrium klorid (100 ml), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Det organiske sjiktet ble konsentrert, residuet silika gel kolonne kromatografert og metyl 2-klor-4-(4-trifluormetylfenyl)-5-oksazolpropionat ble oppnådd som en gul olje (2.66 g, 64%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 : 2.77 (2H, t, J=7 Hz), 3.24 (2H, t, J=7 Hz), 3.70 (3H, s), 7.68 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.5 Hz).
Eksempel 115
En blanding av metyl 3-[4-(3,4-diklorfenyl)-2-okso-4-oksazolin-5-yl]propionat (9.0 g), fosfor oksyklorid (26.2 g) og pyridin (2.25 g) ble varmet til 100-105°C og rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt til oppvarmet vann (100 ml) ved 30°C og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig løsning av natrium klorid (100 ml), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Det organiske sjiktet ble konsentrert, residuet silika gel kolonne kromatografert og metyl 2-klor-4-(3,4-diklorfenyl)-5-oksazolpropionat ble oppnådd som en gul olje (5.00 g, 52%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 5 : 2.76 (2H, t, J=7 Hz), 3.20 (2H, t, J=7 Hz), 3.70 (3H, s), 7.49 (2H, d, J=l Hz), 7.79 (1H, d, J=l Hz).
Eksempel 116
En blanding av metyl 2-klor-4-(4-trifluormetylfenyl)-5-oksazolpropionat (1.33 g), 2-metylimidazol (1.33 g), kalium karbonat (2.00 g), og N-metylpyrrolidon (10 ml) ble rørt ved 110°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (100 ml). De presipiterte krystallene ble filtrert, vasket med vann og lufttørket som ga krystaller av metyl 2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-4-(4-trifluormetylfenyl)-5-oksazolpropionat. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga matte gule prismer (1.07 g, 71%). Smeltepunkt 94-95°C.
Eksempel 117
En blanding av metyl 2-klor-4-(3,4-diklorfenyl)-5-oksazolpropionat (1.00 g), 2-metylimidazol (0.82 g), kalium karbonat (0.69 g), og N,N-dimetylformamid (20 ml) ble rørt ved 120°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (100 ml). De presipiterte krystallene ble filtrert, vasket i sekvens med vann og isopropyl eter, og lufttørket som ga krystaller av metyl 4-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropionat. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-isopropyl eter ga matte gule prismer (0.82 g, 72%). Smeltepunkt 116-117°C.
Eksempel 118
Metyl 2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-(4-trifluormetylfenyl)-5-oksazolpropionat (1.00 g) ble løst i toluen (15 ml). Til den oppnådde løsningen ble det dråpevis tilsatt en blanding av 70% toluen løsning (1.20 g) av natrium dihydrobis(2-metoksyetoksy)aluminat, og toluen (5 ml) ved 0°C, og løsningen ble rørt ved 0°C i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det forsiktig tilsatt en 10% vandig løsning av (+)-natrium kalium tartrat sesquihydrat (50 ml), som ble rørt ved romtemperatur i 1 time. De presipiterte krystallene ble filtrert, vasket i sekvens med en 10% vandig løsning av (+)-natrium kalium tartrat sesquihydrat, rent vann, og isopropyl eter, og lufttørket som ga krystaller av 2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-(4-trifluormetylfenyl)-5-oksazolpropanol (0.75 g, 81%). Rekrystallisasjon fra etyl acetat-isopropyl eter ga matte gule prismer. Smeltepunkt 127-129°C.
Eksempel 119
Metyl 4-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropionat (0.67 g) ble løst i toluen (5 ml). Til den oppnådde løsningen ble det dråpevis tilsatt en blanding av 70% toluen løsning (0.81 g) av natrium dihydrobis(2-metoksyetoksy)aluminat, og toluen (5 ml) ved 0°C, og blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det forsiktig tilsatt en 10% vandig løsning av (+)-natrium kalium tartrat sesquihydrat (50 ml), som ble rørt ved romtemperatur i 1 time. De presipiterte krystallene ble filtrert, vasket i sekvens med en 10% vandig løsning av (+)-natrium kalium tartrat sesquihydrat, rent vann, og isopropyl eter, og lufttørket som ga krystaller av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-oksazolpropanol (0.46 g, 74%). Rekrystallisasjon fra aceton-heksan ga matte gule prismer. Smeltepunkt 140-141°C.
Eksempel 120
Til en blanding av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-(3-(2-metylfenoksy)propyl)oksazol (1.0 g) og aceton (10 ml), ble det tilsatt konsentrert saltsyre (0.3 ml) og blandingen ble stående ved romtemperatur. De presipiterte krystallene ble filtrert (0.97 g). Rekrystallisasjon fra etanol ga 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-(3-(2-metylfenoksy)propyl)oksazol saltsyre.
Elementanalyse (for C23H22CIN3O HC1' 1/3H20)
Beregnet: C, 61.35; H, 5.30; N, 9.33
Funnet: C, 61.61; H, 5.24; N, 9.37
NMR (CDCI3) 8 : 2.20 (3H, s), 2.25-2.38 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.08 (2T, t, J=5.2 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.88 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.13 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.37-7.43 (3H, m), 7.52-7.61 (3H, m).
Eksempel 121
Til en blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-oksazolpropanol (40.7 g), 2-metylfenol (21.6 g), tributylfosfin (40.4 g) og tetrahydrofuran (300 ml) ble det gradvis tilsatt 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (50.4 g) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og resten av fast stoff ble vasket med etyl acetat. Filtratet og vaskingene ble kombinert og konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og krystaller av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)]oksazol (38.5 g, 71%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (1:6, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga fargeløse prismer. Smeltepunkt 74-75°C.
Eksempel 122
En blanding av 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (30.0 g), 2-metylimidazol (20.6 g), kalium karbonat (34.6 g) og N,N-dimetylformamid (50 ml) ble rørt ved 125°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (500 ml). De presipiterte krystallene ble filtrert, vasket i sekvens med vann og isopropyl eter, og lufttørket som ga urene krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (34.5 g).
På samme måte ble de urene krystallene av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl- l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (27.0 g) oppnådd fra 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (14.0 g). Tilsvarende reaksjon ble utført igjen for å oppnå urene krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (17.0 g) fra 2-klor-4-(4-klorfenyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (14.0 g).
De urene krystallene av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol (totalt 78.5 g) oppnådd ved disse tre reaksjonene ble rekrystallisert tre ganger, en gang fra aceton-heksan, to ganger fra aceton-isopropyl eter som ga4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol som fargeløse prismer (53.0 g, totalt utbytte 66%). Smeltepunkt 111-112°C.
Pulver røntgen diffraksjonsmønster av de foreliggende krystallene, som ble bestemt ved anvendelse av RINT Ultima+2100 type pulver røntgen diffraktometer (produsert av Rigakudenki) og ved anvendelse av en røntgen ressurs Cu-K a røntgen (spenning: 40 KV; elektrisk strøm: 50 mA), er vist i figur 1. Data for pulver røntgen diffraksjon (hoved topper).
Referanseeksempel 1
Til en blanding av 2-klortiofen (36.0 g) og adipinsyre monoetyl ester klorid (36.9 g) ble det forsiktig tilsatt aluminium klorid (50.8 g) under røring og iskjøling, og den resulterende blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (IL) og ekstrahert med dietyl eter (200 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig løsning av natrium hydrogen karbonat (200 ml), tørket over vannfri magnesium sulfat, og konsentrert som ga etyl 6-(5-klor-2-tienyl)-6-oksoheksanoat som en olje (52.5 g, kvantitativt).
NMR (CDC13) 5 : 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 1.60-1.90 (4H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 6.96 (1H, d, J=4 Hz), 7.49 (1H, d, J=4 Hz).
Referanseeksempel 2
Etyl 6-(5-klor-2-tienyl)-6-oksoheksanoat (50.0 g) ble løst i metylen klorid (150 ml), og til denne blandingen ble det dråpevis tilsatt brom (24.5 g) med røring ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, og en 10% vandig løsning av natrium sulfitt ble deretter forsiktig tilsatt til den røde fargen av brom forsvant, og blandingen ble ekstrahert med dietyl eter (200 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig løsning av natrium hydrogen karbonat (100 ml), tørket over vannfri magnesium sulfat, og konsentrert som ga etyl 5-brom-6-(5-klor-2-tienyl)-6-oksoheksanoat som en olje (64.4 g, >99%).
NMR (CDC13) 8 : 1.25 (3H, t, 1=1 Hz), 1.55-2.00 (4H, m), 2.00-2.30 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=7 Hz), 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 4.90 (1H, dd, J=6/8 Hz), 6.99 (1H, d, J=4 Hz), 7.62 (1H, d, 1=4 Hz).
Referanseeksempel 3
En blanding av etyl 5-brom-6-(5-klor-2-tienyl)-6-oksoheksanoat (64.4 g), natrium format (60.0 g) og metanol (150 ml) ble rørt med oppvarming til refluks i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etyl acetat (500 ml) og vasket med vann (200 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert, og etyl 6-(5-klor-2-tienyl)-5-hydroksy-6-oksoheksanoat ble oppnådd som en gul olje (21.6 g, 41%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.55-2.05 (4H, m), 2.37 (2H, t, 1=1 Hz), 3.48 (1H, d, 1=6 Hz), 4.12 (2H, q, 1=1 Hz), 4.81 (1H, bs), 7.01 (1H, d, J=4 Hz), 7.59 (1H, d, J=4 Hz).
Referanseeksempel 4
Til en blanding av etyl 6-(5-klor-2-tienyl)-5-hydroksy-6-oksoheksanoat (21.6 g), pyridin (6.4 g) og tetrahydrofuran (100 ml) ble det dråpevis tilsatt fenyl klorkarbonat (12.7 g) under røring og iskjøling. Etter røring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert, fortynnet med etyl acetat (400 ml) og vasket med vann (200 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert som ga etyl 6-(5-klor-2-tienyl)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanoat som en gul olje (30.5 g, kvantitativt).
NMR (CDCI3) 8 :1.25 (3H, t, J=7 Hz), 1.85-2.00 (4H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.56 (1H, t, J=6 Hz), 7.00 (1H, d, J=4 Hz), 7.15-7.45 (5H, m), 7.70 (1H, d, J=4 Hz).
Referanseeksempel 5
En blanding av etyl 6-(5-klor-2-tienyl)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanoat (30.5
g), ammonium acetat (28.6 g) og eddiksyre (100 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 500 ml vann, og det resulterende
faste presipitatet ble samlet opp, vasket med vann og isopropyl eter og lufttørking ga krystaller av etyl 4-[4-(5-klor-2-tienyl)-2-okso-4-oksazolin-5-yl]butanoat (13.6 g, 58%). Rekrystallisasjon fra aceton-isopropyl eter ga matte gule prismer. Smeltepunkt 95-96°C.
Referanseeksempel 6
Til en blanding av fluorbenzen (37.3 g) og adipinsyre monoetyl ester klorid (18.0 g) ble det gradvis tilsatt aluminium klorid (26.6 g) med røring under iskjøling og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (500 ml) og ekstrahert med dietyl eter (200 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig løsning av natrium hydrogen karbonat (200 ml), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert som ga etyl 6-(4-fluorfenyl)-6-oksoheksanoat som en olje (14.1 g, 57%).
NMR (CDCI3) 8 : 1.25 (3H, t, J=7 Hz), 1.6-1.9 (4H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m).
Referanseeksempel 7
Etyl 6-(4-fluorfenyl)-6-oksoheksanoat (14.0 g) ble løst i metylen klorid (100 ml), og brom (8.87 g) ble dråpevis tilsatt med røring ved romtemperatur. Etter en time med røring ved romtemperatur, ble en 10% vandig løsning av natrium sulfitt forsiktig tilsatt til den røde fargen av brom forsvant og blandingen ble deretter ekstrahert med dietyl eter (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig løsning av natrium hydrogen karbonat (100 ml), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert som ga etyl 5-brom-6-(4-fluorfenyl)-6-oksoheksanoat som en olje (17.6 g, kvantitativt).
NMR (CDCU) 8 :1.25 (3H, t, 1=1 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=7 Hz), 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 5.09 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 8.0-8.1 (2H, m).
Referanseeksempel 8
En blanding av etyl 5-brom-6-(4-fluorfenyl)-6-oksoheksanoat (17.6 g), natrium format (16.9 g) og metanol (150 ml) ble rørt med oppvarming til refluks i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etyl acetat (500 ml) og vasket med vann (200 ml x 2). Det organsike sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og deretter konsentrert, residuet ble silika gel kolonne kromatografert og etyl 6-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-6-oksoheksanoat ble oppnådd som en gul olje (13.8 g, 96%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 1.5-2.0 (4H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 3.64 (1H, ns), 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 5.05 (1H, dd, J=3/8 Hz), 7.0-7.2 (2H, m), 7.9-8.1 (2H, m).
Referanseeksempel 9
Til en blanding av etyl 6-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-6-oksoheksanoat (13.5 g), pyridin (4.40g) og tetrahydrofuran (100 ml) ble det dråpevis tilsatt fenyl klorkarbonat (8.67 g) under røring og iskjøling. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med etyl acetat (400 ml) og vasket med vann (200 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat, og konsentrert som ga etyl 6-(4-fluorfenyl)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanoat som en gul olje (18.1 g, 93%).
NMR (CDCI3) 8 : 1.24 (3H, t, 1=1 Hz), 1.8-2.0 (4H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.82 (1H, dd, J=5/8 Hz), 7.1-7.4 (7H, m), 7.9-8.1 (2H, m).
Referanseeksempel 10
En blanding av etyl 6-(4-fluorfenyl)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanoat (18.0 g), ammonium acetat (17.8 g) og eddiksyre (100 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (500 ml) og ekstrahert med etyl acetat (200 ml x 2), og ekstraktet ble vasket med vann (200 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert og etyl 4-[4-(4-fluorfenyl)-2-okso-4-oksazolin-5-yl]butanoat ble oppnådd som en olje (7.67 g, 56%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. NMR (CDCh) 8 : 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 1.9-2.1 (2H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=7 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 10.30 (1H, bs).
Referanseeksempel 11
Til en blanding av l-fluornaftalen (20.0 g) og adipinsyre monoetyl ester klorid (27.5 g) ble det gradvis tilsatt aluminium klorid (38.5 g) under røring og iskjøling og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (500 ml) og ekstrahert med dietyl eter (200 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig løsning av natrium hydrogen karbonat (200 ml), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert som ga etyl 6-(4-fluor- l-naftyl)-6-oksoheksanoat som en olje (27.7 g, 67%).
NMR (CDCI3) 8 : 1.25 (3H, t, J=7 Hz), 1.6-2.0 (4H, m), 2.37 (2H, t, J=7 Hz), 3.07 (2H, t, 5=7 Hz), 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8/10 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J=5/8 Hz), 8.1-8.2 (2H, m), 8.5-8.6 (1H, m).
Referanseeksempel 12
Etyl 6-(4-fluor-l-naftyl)-6-oksoheksanoat (27.7 g) ble løst i metylen klorid (100 ml), og brom (14.6 g) ble dråpevis tilsatt med røring ved romtemperatur. Etter en time med røring ved romtemperatur ble en 10% vandig løsning av natrium sulfitt forsiktig tilsatt til den røde fargen av brom forsvant, og blandingen ble ekstrahert med dietyl eter (300 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig løsning av natrium hydrogen karbonat (100 ml), tørket over vannfri magnesium sulfat, og konsentrert som ga etyl 5-brom-6-(4-fluor-l-naftyl)-6-oksoheksanoat som en olje (34.9 g, kvantitativt). NMR (CDCI3) 8 : 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 1.6-2.0 (4H, m), 2.42 (2H, t, J=7 Hz), 4.15 (2H, q, 5=7 Hz), 5.21 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8/10 Hz), 7.60-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J=5/8 Hz), 8.1-8.2 (1H, m), 8.5-8.6 (1H, m).
Referanseeksempel 13
En blanding av etyl 5-brom-6-(4-fluor-l-naftyl)-6-oksoheksanoat (34.3 g), natrium format (34.0g) og metanol (150ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etyl acetat (500 ml) og vasket med vann (200 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert og etyl 6-(4-fluor-l-naftyl)-5-hydroksy-6-oksoheksanoat ble oppnådd som en gul olje (19.0 g, 65%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8:1.13 (3H, t, J=7 Hz), 1.5-2.0 (4H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 3.89 (1H, d, J=6 Hz), 4.00 (2H, q, J=7 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8/10 Hz), 7.6-7.8 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J=5/8 Hz), 8.1-8.2 (1H, m), 8.5-8.6 (1H, m).
Referanseeksempel 14
Til en blanding av etyl 6-(4-fluor-l-naftyl)-5-hydroksy-6-oksoheksanoat (19.0 g), pyridin (5.50 g) og tefrahydrofuran (100 ml) ble det dråpevis tilsatt fenyl klorkarbonat (10.8 g) med røring og iskjøling. Etter 16 timer med røring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert, fortynnet med etyl acetat (400 ml) og vasket med vann (200 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert som ga etyl 6-(4-fluor-l-naftyl)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanoat som en gul olje (26.3 g, 96%).
NMR (CDCI3) 8:1.18 (3H, t, J=7 Hz), 1.8-2.0 (4H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.86 (1H, t, J=6 Hz), 7.25-7.35 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J=5/8 Hz), 8.15-8.20 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m).
Referanseeksempel 15
En blanding av etyl 6-(4-fluor-l-naftyl)-6-okso-5-fenoksykarbonyloksyheksanoat (18.0
g), ammonium acetat (17.8 g) og eddiksyre (100 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (500 ml) og ekstrahert med
etyl acetat (200 ml x 2), og ekstraktet ble vasket med vann (200 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble silika gel kolonne kromatografert og krystaller av etyl 4-[4-(4-fluor-l-natfyl)-2-okso-4-oksazolin-5-yl]butanoat (3.64 g, 18%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra heksan-etyl acetat ga matte gule prismer. Smeltepunkt 70-73°C. Krystaller av etyl 5-[4-(4-fluor-l-naftyl)-2-okso-4-oksazolin-4-yl]butanoat (4.09 g, 18%) ble oppnådd fra en etyl acetat-heksan (3:2, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra heksyl-etyl acetat ga matte gule prismer. Smeltepunkt 77-79°C.
Referanseeksempel 16
En blanding av etyl 4-[5-(4-fluor-l-naftyl)-2-okso-4-oksazolin-4-yl]butanoat (3.09 g), fosfor oksyklorid (6.00 g) og pyridin (0.80 g) ble varmet til 120-130°C og rørt i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml isvann og ekstrahert med etyl acetat (100 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket i sekvens med en 10% vandig løsning av natrium hydrogen karbonat (50 ml) og en mettet vandig løsning av natrium klorid (50 ml) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Det organiske sjiktet ble konsentrert, residuet silika gel kolonne kromatografert og etyl 2-klor-5-(4-fluor-l-naftyl)-4-oksazolbutanoat ble oppnådd som en gul olje (903 mg, 28%) fra en etyl acetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 : 1.13 (3H, t, J=7 Hz), 1.9-2.05 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7 Hz), 2.55 (2H, t, J=7 Hz), 3.99 (2H, q, J=7 Hz), 7.21 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7.47 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7.6-7.7 (2H, m), 7.8-7.9 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m).
Referanseeksempel 17
En blanding av etyl 2-klor-5-(4-fluor-l-naftyl)-4-oksazolbutanoat (700 mg), 2-metylimidazol (821 mg), kalium karbonat (1.38 g) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 120-130°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 2). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet silika gel kolonne kromatografert og etyl 5-(4-fluor-l-naftyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-oksazolbutanoat ble oppnådd som en olje (675 mg, 77%) fra en etyl acetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 1.16 (3H, t, J=7 Hz), 1.95-2.1 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7 Hz), 2.78 (3H, s), 2.80 (2H, t, J=7 Hz), 4.02 (2H, q, J=7 Hz), 7.00 (1H, d, J=2 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8/10 Hz), 7.44 (1H, dd, J=6/8 Hz), 7.54 (1H, d, J=2 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 8.0-8.1 (lH,m), 8.15-8.2 (1H, m).
Referanseeksempel 18
Etyl 5-(4-fluor-l-naflyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-oksazolbutanoat (401 mg) ble løst i 10 ml tetrahydrofuran, og det ble tilsatt litium aluminium hydrid (50 mg) gradvis under iskjøling og blandingen ble rørt i 1 time. Vann (0.1 ml) ble forsiktig tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble filtrert. Residuet på filterpapiret ble vasket med etyl acetat. Filtratet ble konsentrert som ga krystaller av 5-(4-fluor-l-naftyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-4-oksazolbutanol. Rekrystallisasjon fra aceton-dietyl eter ga fargeløse prismer (294 mg, 82%). Smeltepunkt 107-109°C.
Referanseeksempel 19
En blanding av 2-brom-4'-trifluormetyl acetofenon (40.0 g), natrium format (40.0 g) og metanol (200 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og helt over i vann (500 ml). De presipiterte krystallene ble filtrert, vasket med vann, og lufttørket som ga krystaller av 2-hydroksy-4'-trifluormetyl acetofenon (24.5 g, 80%). Smeltepunkt 112-114°C.
Referanseeksempel 20
Til en blanding av 2-hydroksy-4'-trifluormetyl acetofenon (24.0 g), pyridin (10.3 g) og tetrahydrofuran (200 ml) ble det dråpevis tilsatt fenyl klorkarbonat (20.4 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og ble helt over i vann (500 ml), og ekstrahert med etyl acetat (150 ml x 2). Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter med en mettet vandig løsning av natrium klorid, som ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert ved tilsetting av isopropyl eter (100 ml) som ga krystaller av 2-okso-2-(4-trifluormetylfenyl)etyl fenyl karbonat (18.9 g, 53%). Smeltepunkt 134-135°C.
Referanseeksempel 21
En blanding av 2-okso-2-(4-trifluormetylfenyl)etyl fenyl karbonat (18.0 g), ammonium acetat (20 g) og eddiksyre (100 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og helt over i isvann (200 ml). De faste presipitatene ble filtrert, vasket med vann, og lufttørket som ga krystaller av 4-(4-trifluormetylfenyl)-2-oksazolon (10.8 g, 85%). Smeltepunkt brutt ned ved 250°C eller mer.
Referanseeksempel 22
En blanding av 4-(4-trilfuormetylfenyl)-2-oksazolon (10.8 g), metyl akrylat (8.10 g), bor trifluorid dietyl eter kompleks (6.86 g) og toluen (50 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og helt over i isvann (200 ml). De faste presipitatene ble filtrert, vasket med vann, og lufttørket. Rekrystallisasjon fra isopropyl alkohol-isopropyl eter ga metyl 3-[2-okso-4-(4-trifluormetylfenyl)-4-oksazolin-5-yl]propionat som matte gule prismer (4.00 g, 27%). Smeltepunkt 156-157°C.
Referanseeksempel 23
En blanding av 2-brom-3',4'-dikloracetofenon (78.0 g), natrium format (68.0 g) og metanol (300 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og helt over i vann (IL). De faste presipitatene ble filtrert, vasket med vann og deretter isopropyl eter, og lufttørket. Residuet ble tørket under redusert trykk som ga krystaller av 2-hydroksy-3',4'-dikloracetofenon (25.0 g, 42%). Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga matte gule prismer. Smeltepunkt 115-118°C.
Referanseeksempel 24
En blanding av 2-hydroksy-3',4'-dikloracetofenon (10.3 g), kalium cyanid (8.1 g) og 2-propanol (100 ml) ble varmet til 50°C, og det ble dråpevis tilsatt eddiksyre (6.0 g) og blandingen ble rørt ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og helt over i isvann (200 ml). De faste presipitatene ble filtrert, vasket med vann, og lufttørket som ga krystaller av 4-(3',4'-diklorfenyl)-2-oksazolon (6.0 g, 52%). Rekrystallisasjon fra tetrahydrofuran-heksan ga matte gule prismer. Smeltepunkt 262-263°C.
Referanseeksempel 25
En blanding av 4-(3',4'-diklorfenyl)-2-oksazolon (8.9 g), metyl akrylat (13.2 g), bor trifluorid dietyl eter kompleks (8.5 g) og toluen (100 ml) ble rørt under oppvarming til refluks i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og helt over i isvann (500 ml). De faste presipitatene ble filtrert, vasket med vann, og lufttørket som ga krystaller av metyl 3-[2-okso-4-(3',4'-diklorfenyl)-4-oksazolin-5-yl]propionat (9.0 g, 75%). Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga matte gule prismer. Smeltepunkt 129-130°C.
Preparatene i følge oppfinnelsen har neurotrofin produksjons/sekresjons fremmende aktivitet og lav toksisitet og kan for eksempel anvendes som et profylaktisk/terapeutisk middel for periferal neuropati (for eksempel diabetisk neuropati, kreft terapi-indusert neuropati), et profylaktisk/terapeutisk middel for diabetisk kardiomyopati, et profylaktisk/terapeutisk middel for periferal nerveskade, et profylaktisk/terapeutisk middel for spinalskade, et profylaktisk/terapeutisk middel for amyotrofisk lateral sklerose (ALS), et profylaktisk/terapeutisk middel for multipel sklerose, et profylaktisk/terapeutisk middel for cerebrale iskemiske sykdommer, et profylaktisk/terapeutisk middel for senil demens av Alzheimer type, et profylaktisk/terapeutisk middel for Parkinson's sykdom eller Huntington's korea, et profylaktisk/terapeutisk middel for depresjon, et profylaktisk/terapeutisk middel for inflammasjons bowel sykdom, et lindrende middel for kronisk smerte, et lindrende middel for periferal neuropati, eller et lindrende middel for cerebral metabolsk forstyrrelse.

Claims (47)

1. Anvendelse av et azolderivat for fremstilling av et neurotrofin produksjdns/sekresjons-fremmende middel, hvori azolderivatet har formelen: hvori R<1> representerer et halogenatom, en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, en hydroksy gruppe som eventuelt kan være substituert, en tiol gruppe som eventuelt kan være substituert eller en amino gruppe som eventuelt kan være substituert; A representerer en acyl gruppe som eventuelt kan være substituert, en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, en hydroksy gruppe som eventuelt kan være substituert eller en karboksyl gruppe som eventuelt kan være forestret eller amidert; B representerer en aromatisk gruppe som eventuelt kan være substituert; X representerer et oksygen atom, svovel atom eller nitrogen atom som eventuelt kan være substituert; og Y representerer en divalent hydrokarbon gruppe eller heterocyklisk gruppe, eller et salt derav, hvori "en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert" for R<1> og A er valgt fra:
5- eller 6-leddede ringer som inneholder 1 til 4 atomer hver valgt fra nitrogen, oksygen og svovelatomer som ringutgjørende atomer i tillegg til karbonatomer; og kondenserte ringer som innbefatter en slik 5- eller 6-leddet ring og en 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer eller en benzenring eller en 5-leddet ring som inneholder et svovelatom; hvori de 5- eller 6-leddede ringene og de kondenserte ringene eventuelt kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av 1) alifatiske hydrokarbongrupper som inneholder 1 til 15 karbonatomer, 2) alicykliske hydrokarbongrupper som inneholder 3 til 12 karbonatomer, 3) C6-i4 arylgrupper, 4) aromatiske heterocykliske grupper valgt fra gruppen som består av furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo[b]tienyl, indolyl, isoindolyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, 1,2-benzisoksazolyl, benzotiazolyl, 1,2-benzisotiazolyl, lH-benzotirazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, a-karbolinyl, p-karbolinyl, y-karbolinyl, akridinyl, fenoksazinyl, fenotiazinyl, fenazinyl, fenoksatiinyl, tianfrenyl, fenatridinyl, fenatrolinyl, indolidinyl, pyrrolo[l,2-b]pyridazinyl, pyrazolo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-b]pyridazinyl, imidazo[l,2-a]pyrimidinyl, l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridyl og l,2,4-triazolo[4,3-b]pyirdazinyl; 5) ikke-aromatiske heterocykliske grupper valgt fra gruppen som består av oksiranyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, tetrahydrofuryl, tiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl og pyrrolidinyl; 6) halogenatomer, 7) nitrogruppe, 8) en aminogruppe som kan være mono- eller di-substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av Cmo alkyl grupper som kan være substituert med hydroksy, C2-10 alkenyl grupper, C3-10 cykloalkyl grupper, Cmo acyl grupper, C6-i2 aromatiske grupper og C7-10 aralkyl grupper; 9) Cm3 acylgrupper eller fosfonogruppe, som hver eventuelt kan være substituert med Ci-3 alkylgrupper, Ci.3 alkoksygrupper, halogen, nifro, hydroksy eller amino; 10) en hydroksygruppe, 10-1) Cmo alkoksygrupper som eventuelt kan være substituert med eventuelt halogenert C1-6 alkylkarbonylamino, 10-2) C2-10 alkenyloksygrupper, 10-3) C7.10 aralkyloksygrupper, 10-4) C2-13 acyloksygrupper, 10-5) C6-14 aryloksygrupper som kan ha 1 eller 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogener; eventuelt halogenerte Cm alkoksygrupper; Cm alkylgrupper som kan være substituerte med hydroksy, karboksy, Ci-e alkoksy-karbonyl eller cyano; cyano; karboksy; hydroksy; C6-10 aryloksy; C1-6 alkoksykarbonyl; C1-6 alkylsulfanyl; og C1-6 alkyl-karbonyloksy, 10-6) Cmo alkylsulfonyloksygrupper, 10-7) C6-12 arylsulfonyloksygrupper som kan være substituert med Ci.6 alkyl, 10-8) indanyloksygruppe, og 10-9) en tetrahydronatfoksygruppe som kan være substituert med 1 til 4 C1-6 alkyl; 11) en tiolgruppe, 11-1) Cmo alkylsulfanylgrupper som kan være substituert med hydroksy, 11-2) C6-14 arylsulfanylgrupper som eventuelt kan være substituert med en C1-6 alkylgruppe, 11-3) heteroarylsulfanylgrupper, 11-4) C7.10 aralkylsulfanylgrupper, 11-5) heteroaryl-Ci-10 alkylsulfanylgrupper og 11-6) C2-13 acylsulfanylgrupper; 12) karboksygruppe som eventuelt kan være forestret eller amidert, og 13) oksogruppe; når de ovenfor angitte substituenter 1) til 13) inneholder en alifatisk hydrokarbongruppe, en alicyklisk hydrokarbongruppe, en arylgruppe, en aromatisk heterocyklisk gruppe eller en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe, kan de ytterligere ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av 14-1) C1-C6 alkylgrupper som kan eventuelt være halogenert eller substituert med en substituent valgt fra karboksyl, C2-8 alkoksykarbonyl, hydroksy og eventuelt halogenert Ci-4 alkoksy; 14-2) C2-6 alkenylgrupper; 14-3) C2-6 alkynylgrupper; 14-4) C3.7 cykloalkylgrupper; 14-5) C6-i4 arylgrupper; 14-6) aromatiske heterocykliske grupper valgt fra tienyl, furyl, pyridyl, oksazolyl og tiazolyl; 14-7) ikke-aromatiske heterocykliske grupper valgt fra tetrahydrofuryl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidyl, pyrrolidinyl og piperazinyl; 14-8) C7.9 aralkylgrupper; 14-9) aminogruppe; 14-10) N-mono(CM)alkylaminogrupper; 14-11) N,N-di(CM)alkylaminogrupper; 14-12) C2-8 acylaminogrupper; 14-13) amidinogruppe; 14-14) C2-8 acylgrupper; 14-15) karbamoylgruppe; 14-16) N-mono(C 1 ^)alkylkarbamoylgrupper; 14-17) N,N-di(C 1 ^)alkylkarbamoylgrupper; 14-18) sulfamoylgruppe; 14-19) N-mono(C i -4)alkylsulfamoylgrupper; 14-20) N,N-di(C i -4)alkylsulfamoylgrupper; 14-21) karboksylgruppe; 14-22) C2-8 alkoksykarbonylgrupper; 14-23) hydroksygruppe; 14-24) eventuelt halogenert Ci-4 alkoksygrupper; 14-25) C2-5 alkenyloksygrupper; 14-26) C3.7 cykloalkyloksygrupper; 14-27) C7.9 aralkyloksygrupper; 14-28) C6-14 aryloksygrupper; 14-29) merkaptogruppe; 14-30) eventuelt halogenert Cm alkylsulfanylgrupper; 14-31) C7.9 aralkylsulfanylgrupper; 14-32) C6-14 arylsulfanylgrupper; 14-33) sulfogruppe; 14-34) cyanogruppe; 14-35) azidogruppe; 14-36) nitrogruppe; 14-37) nitrosogruppe; og 14-38) halogenatomer; "en hydroksygruppe som eventuelt kan være substituert" for R<1> og A er valgt fra: 1) en hydroksygruppe, 2) Cmo alkoksygrupper som eventuelt kan være substituert med halogenert Q-6 alkyl-karbonylamino, 3) C2-10 alkenyloksygrupper, 4) C7-10 aralkyloksygrupper, 5) C2-13 acyloksygrupper, 6) C6-14 aryloksygrupper som kan ha 1 eller 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogener; eventuelt halogenerte Ci-4 alkoksygrupper; Ci-4 alkylgrupper som kan være substituert med hydroksy, karboksy, Ci^ alkoksy-karbonyl eller cyano; cyano; karboksy; hydroksy; C6-10 aryloksy; Ci-6 alkoksy-karbonyl; Ci.6 alkylsulfanyl og C1-6 alkyl-karbonyloksy, 7) Ci-10 alkylsulfonyloksygrupper, 8) C6-12 arylsulfonyloksygrupper som kan være substituert med C1-6 alkyl, 9) indanyloksygruppe, eller 10) en tetrahydronatfoksygruppe som kan være substituert med 1 til 4 C].$ alkyl; "en tiolgruppe som eventuelt kan være substituert" for R<1> er valgt fira: 1) en tiolgruppe, 2) Cmo alkylsulfanylgrupper som kan være substituert med hydroksy, 3) Ce-14 arylsulfanylgrupper som eventuelt kan være substituert med en C]^ alkylgruppe, 4) heteroarylsulfanylgrupper, 5) C7.10 aralkylsulfanylgrupper, 6) heteroaryl-Crio alkylsulfanylgrupper eller 7) C2-13 acylsulfanylgrupper; "en aminogruppe som eventuelt kan være substituert" for R<1> er valgt fra: en aminogruppe som kan være mono- eller disubstituert med en substituent valgt fra gruppen som består av 1) Cmo alkylgrupper som kan være substituert med hydroksy, 2) C2-10 alkenylgrupper, 3) C3-10 cykloalkylgrupper, 4) Cmo acylgrupper, 5) C6.12 aromatiske grupper, eller 6) C7-10 aralkylgrupper; "en acylgruppe som eventuelt kan være substituert" for A er valgt fra: Cm3 acylgrupper eller fosfonogrupper, hvorav hver eventuelt kan være substituert med 1) C1.3 alkylgrupper, 2) C1-3 alkoksygrupper, 3) halogen, 4) nitro, 5) hydroksy, eller 6) amino; "en aromatisk gruppe som eventuelt kan være substituert" for B er valgt fra: 1) C6-14 aromatiske hydrokarbongrupper eller 2) aromatiske heterocykliske grupper valgt fra gruppen som består av furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo[b]tienyl, indolyl, isoindolyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, 1,2-benzisoksazolyl, benzotiazolyl, 1,2-benzisotiazolyl, lH-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, a-karbolinyl, P-karbolinyl, y-karbolinyl, akridinyl, fenoksazinyl, fenotiazinyl, fenazinyl, fenoksatiinyl, tiantrenyl, fenatridinyl, fenatrolinyl, indolidinyl, pyrrolo[l,2-b]pyridazinyl, pyrazolo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-b]pyridazinyl, imidazo[l,2-a]pyrimidinyl, l,2,4-triazolo[4,3-ajpyridyl og l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl; hver av disse kan eventuelt ha en 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av 1) halogenatomer, 2) nitrogruppe, 3) cyanogruppe, 4) Cmo alkoksygrupper, 5) Cmo alkylgrupper, eller 6) C3-10 cykloalkyl; hvori de ovenfor angitte substituentene 4) til 6) eventuelt kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra halogenatomer, hydroksygruppe og C1-6 alkoksygrupper; "nitroatom som eventuelt kan være substituert" for X er valgt fra: -NR<4-> hvori R<4> representerer 1) et hydrogenatom, 2) alifatiske hydrokarbongrupper som inneholder 1 til 15 karbonatomer, 3) alicykliske hydrokarbongrupper som inneholder 3 til 12 karbonatomer, 4) C6-i4 arylgrupper, 5) Ci.i3 acylgrupper eller fosfonogruppe, som eventuelt kan være substituert med Ci-3 alkylgrupper, Q.3 alkoksygrupper, halogen, nitro, hydroksy eller amino; 6) 5- eller 6-leddede ringer som inneholder 1 til 4 atomer hver valgt fra nitrogen-, oksygen- og svovelatomer som ringutgjørende atomer i tillegg til karbonatomer; og kondenserte ringer som innbefatter en slik 5- eller 6-leddet ring og en 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer eller en benzenring eller en 5-leddet ring som inneholder et svovelatom; hvori de ovenfor angitte 2) til 4) kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av 1) Ci-6 alkylgrupper som eventuelt kan være halogenert eller substituert med en substituent valgt fra karboksyl, C2-8 alkoksykarbonyl, hydroksy og eventuelt halogenert Ci-4 alkoksy; 2) C2-6 alkenylgrupper, 3) C2-6 alkynylgrupper; 4) C3.7 cykloalkylgrupper; 5) C6-i4 arylgrupper; 6) aromatiske heterocykliske grupper valgt fra tienyl, furyl, pyridyl, oksazolyl og tiazolyl; 7) ikke-aromatiske heterocykliske grupper valgt fra tetrahydrofuryl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidyl, pyrrolidinyl og piperazinyl; 8) C7.9 aralkylgrupper; 9) aminogruppe; 10) N-mono(Ci -4)alkylaminogrupper; 11) N,N-di(Ci-4)alkylaminogrupper; 12) C2-8 acylaminogrupper; 13) amidinogruppe; 14) C2-8 acylgrupper; 15) karbarnoylgruppe; 16) N-mono(Ci-4)alkylkarbamoylgrupper; 17) N,N-di(Ci-4)alkylkarbamoylgrupper; 18) sulfamoylgruppe; 19) N-mono(Ci-4)alkylsulfamoylgrupper; 20) N,N-di(Ci-4)alkylsulfamoylgrupper; 21) karboksylgruppe; 22) C2-8 alkoksykarbonylgrupper; 23) hydroksygruppe; 24) eventuelt halogenerte Ci-4 alkoksygrupper; 25) C2-5 alkenyloksygrupper; 26) C3.7 cykloalkyloksygrupper; 27) C7.9 aralkyloksygrupper; 28) C6-14 aryloksygrupper; 29) merkaptogruppe; 30) eventuelt halogenerte Ci-4 alkylsulfanylgrupper; 31) C7.9 aralkylsulfanylgrupper; 32) C6-14 arylsulfanylgrupper; 33) sulfogruppe; 34) cyanogruppe; 35) azidogruppe; 36) nitrogruppe; 37) nitrosogruppe; og 38) halogenatomer; og hvori ovenfor nevnte 6) kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av la) alifatiske hydrokarbongrupper som inneholder 1 til 15 karbonatomer, 2a) alicykliske hydrokarbongrupper som inneholder 3 til 12 karbonatomer, 3a) C6-i4 arylgrupper, 3) 4a) aromatiske heterocykliske grupper valgt fra gruppen som består av furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo[b]tienyl, indolyl, isoindolyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, 1,2-benzisoksazolyl, benzotiazolyl, 1,2-benzisotiazolyl, lH-benzotirazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, a-karbolinyl, P-karbolinyl, y-karbolinyl, akridinyl, fenoksazinyl, fenotiazinyl, fenazinyl, fenoksatiinyl, tiantrenyl, fenatridinyl, fenatrolinyl, indolidinyl, pyrrolotl,2-b]pyridazinyl, pyrazolo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-b]pyridazinyl, imidazo[l,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridyl og l,2,4-triazolo[4,3-b]pyirdazinyl; Sa) ikke-aromatiske heterocykliske grupper valgt fra gruppen som består av oksiranyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, tetrahydrofuryl, tiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl og pyrrolidinyl; 6a) halogenatomer, 7a) nitrogruppe, 8a) en aminogruppe som kan være mono- eller disubstituert med en substituent valgt fra gruppen som består av Cmo alkyl grupper som kan være substituert med hydroksy, Cmo alkenyl grupper, C3.10 cykloalkyl grupper, Ci.10 acyl grupper, Q.12 aromatiske grupper og C7.10 aralkyl grupper; 9a) Cm3 acylgrupper eller fosfonogruppe, hver kan eventuelt være substituert med Ci.3 alkylgrupper, O.3 alkoksygrupper, halogen, nitro, hydroksy eller amino; 10a) en hydroksygruppe, lOa-l) Cmo alkoksygrupper som kan være substituert med eventuelt halogenert C\^ alkyl-karbonylamino, 10a-2) C2-10 alkenyloksygrupper, 10a-3) C7.10 aralkyloksygrupper, 10a-4) C2-13 acyloksy grupper, 10a-S) Ce-H aryloksygrupper som kan ha 1 eller 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogener; eventuelt halogenerte C1-4 alkoksygrupper; Ci-4 alkylgrupper som kan være substituert med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl eller cyano; cyano; karboksy; hydroksy; C6-10 aryloksy; Ci-6 alkoksy-karbonyl C|-6 alkylsulfanyl; og Cj-6 alkyl-karbonyloksy, 10a-6) Cmo alkylsulfonyloksygrupper, 10a-7) C6.12 arylsulfonyloksygrupper som kan være substituert med Ci-6 alkyl, 10a-8) indanyloksygruppe, og 10a-9) en tetrahydronaftoksygruppe som kan være substituert med 1 til 4 C14 alkyl; 1 la) en tiolgruppe, 1 la-1) Cmo alkylsulfanylgrupper som kan være substituert med hydroksy, 1 la-2) C$.u arylsulfanylgrupper som eventuelt kan være substituert med en Ci .6 alkylgruppe, 1 la-3) heteroarylsulfanyl grupper, lla-4) C7-10 aralkylsulfanyl grupper, lla-5) heteroaryl-CMo alkylsulfanylgrupper og 1 la-6) C2.13 acylsulfanylgrupper; 12a) karboksygruppe som eventuelt kan være forestret eller amidert, og 13a) oksogruppe; når de ovenfor angitte substituentene la) til 13a) inneholder en alifatisk hydrokarbongruppe, en alicyklisk hydrokarbongruppe, en arylgruppe, en aromatisk heterocyklisk gruppe eller en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe, kan de ytterligere ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av 14a-l) Ci-6 alkylgrupper som eventuelt kan være halogenert eller substituert med en substituent valgt fra karboksyl, C2-8 alkoksykarbonyl, hydroksy og eventuelt halogenert Ci-4 alkoksy; 14a-2) C2-6 alkenylgrupper; 14a-3) C2-6 alkynylgrupper; 14a-4) C3-7 cykloalkylgrupper; 14a-5) C6-i4 arylgrupper; 14a-6) aromatiske heterocykliske grupper valgt fra tienyl, furyl, pyridyl, oksazolyl og tiazolyl; 14a-7) ikke-aromatiske heterocykliske grupper valgt fra tefrahydrofuryl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidyl, pyrrolidinyl og piperazinyl; 14a-8) C7.9 aralkylgrupper; 14a-9) aminogruppe; 14a-10) N-mono(C 1 -4)alkylaminogrupper; 14a-l 1) N,N-di(Ci-4)alkylaminogrupper; 14a-12) C2-8 acylaminogrupper; 14a-13) amidinogruppe; 14a-14) C2-8 acylgrupper; 14a-15) karbamoylgruppe; 14a-16) N-mono(C 1 -4)alkylkarbamoylgrupper; 14a-l 7) N,N-di(Ci-4)alkylkarbamoylgrupper; 14a-18) sulfamoylgruppe; 14a-19) N-mono(C 1 -4)alkylsulfamoylgrupper; 14a-20) N,N-di(C 1 -4)alkylsulfamoylgrupper; 14a-21) karboksylgruppe; 14a-22) C2-8 alkoksykarbonylgrupper; 14a-23) hydroksygruppe; 14a-24) eventuelt halogenerte Ci-4 alkoksygrupper; 14a-25) C2-5 alkenyloksygrupper; 14a-26) C3.7 cykloalkyloksygrupper; 14a-27) C7-9 aralkyloksygrupper; 14a-28) C6-14 aryloksygrupper; 14a-29) merkaptogruppe; 14a-30) eventuelt halogenerte C1-4 alkylsulfanylgrupper; 14a-31) C7.9 aralkylsulfanylgrupper; 14a-32) C6-H arylsulfanylgrupper; 14a-33) sulfogruppe; 14a-34) cyanogruppe; 14a-35) azidogruppe; 14a-36) nitrogruppe; 14a-37) nitrosogruppe; og 14a-38) halogenatomer; "en divalent hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe" for Y er valgt fra: 1) en divalent alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder 1 til IS karbonatomer; 2) en divalent alicyklisk hydrokarbongruppe som inneholder 3 til 12 karbonatomer; 3) en divalent C6-14 aromatisk hydrokarbongruppe; 4) en divalent aromatisk heterocyklisk gruppe dannet ved å fjerne et hydrogenatom fra de aromatiske heterocykliske gruppene valgt fra gruppen som består av furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [bjtienyl, indolyl, isoindolyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, 1,2-benzisoksazolyl, benzotiazolyl, 1,2-benzisotiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, a-karbolinyl, p-karbolinyl, y-karbolinyl, akridinyl, fenoksazinyl, fenotiazinyl, fenazinyl, fenoksatiinyl, tiantrenyl, fenatridinyl, fenafrolinyl, indolidinyl, pyrrolo[l,2-b]pyridazinyl, pyrazolo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-b]pyridazinyl, imidazo[l,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridyl og l,2,4-triazolo[4,3-b]pyirdazinyl; eller 5) en diavalent ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe dannet ved å fjerne et hydrogenatom fra de ikke-aromatiske heterocykliske gruppene valgt fra gruppen som består av oksiranyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, tetrahydrofuryl, tiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl og pyrrolidinyl.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori R<1> er en nitrogeninneholdende heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
3. Anvendelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori R<1> er en nitrogeninneholdende 5-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvori R<1> er en imidazolylgruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvori A er en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, eller en hydroksygruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
7. Anvendelse ifølge krav 1, hvori A er en aryloksygruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvori A er en fenoksygruppe substituert med en alkylgruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
9. Anvendelse ifølge krav 1, hvori B er en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
10. Anvendelse ifølge krav 1, hvori Y er en divalent alifatisk hydrokarbongruppe, som definert i krav 1.
11. Anvendelse ifølge krav 1, hvori X er -O-.
12. Anvendelse ifølge krav 1, hvori X er -S-.
13. Anvendelse ifølge krav 1, hvori X er -NR<4-> hvori R<4> representerer et hydrogenatom, en hydrokarbongruppe som eventuelt kan være substituert, en acylgruppe som eventuelt kan være substituert eller en heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
14. Anvendelse ifølge krav 1, hvori azolderivatet er 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oksazolpropanol, 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5 -oksazolbutanol, 4-(4-klorfenyl)-5 -[3 -(1 -imidazolyl)propyl] -2-(2-metyl-1 -imidazolyl)oksazol, 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oksazolpentanol, 4-(4-klorfenyl)-5 - [4-( 1 -imidazolyl)butyl]-2-(2-metyl-1 - imidazolyl)oksazol, 3-[3-[4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-oksazolyljpropyl]-1 -metyl-2,4-imidazolidindion, 4-(4-klorfenyl)-5 -[3 -(2-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol, 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(3-metoksyfenoksy)propyl]-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol, 4-(4-klorfenyl)-5-[3-(4-metoksyfenoksy)propyl] -2-(2-metyl-1 -imidazolyl)oksazol, eller 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol.
15. Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av et profylaktisk/terapeutisk middel for neuropati.
16. Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av et profylaktisk/terapeutisk middel for periferal neuropati.
17. Tiazol derivat, karakterisert ved formel: hvori R<la> representerer en imidazolylgruppe som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av 1) alifatiske hydrokarbongrupper som inneholder 1 til 15 karbonatomer, 2) alicykliske hydrokarbongrupper som inneholder 3 til 12 karbonatomer, 3) C6.M arylgrupper, 4) aromatiske heterocykliske grupper valgt fra gruppen som består av furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo[b]tienyl, indolyl, isoindolyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, 1,2-benzisoksazolyl, benzotiazolyl, 1,2-benzisotiazolyl, lH-benzotirazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, a-karbolinyl, P-karbolinyl, y-karbolinyl, akridinyl, fenoksazinyl, fenotiazinyl, fenazinyl, fenoksatiinyl, tiantrenyl, fenatridinyl, fenatrolinyl, indolidinyl, pyrrolo[l,2-b]pyridazinyl, pyrazolo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-b]pyridazinyl, imidazo[l,2-a]pyrimidinyl, l,2,4-triazolo[4,3-ajpyridyl og l,2,4-triazolo[4,3-b]pyirdazinyl; 5) ikke-aromatiske heterocykliske grupper valgt fra gruppen som består av oksiranyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, tetrahydrofuryl, tiolanyl, piperidyl, tefrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl og pyrrolidinyl; 6) halogenatomer, 7) nifrogruppe, 8) en aminogruppe som kan være mono- eller di-substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av Cmo alkyl grupper som kan være substituert med hydroksy, C2-10 alkenyl grupper, C3-10 cykloalkyl grupper, Cmo acyl grupper, C6-12 aromatiske grupper og C7.10 aralkyl grupper; 9) Cm3 acylgrupper eller fosfonogruppe, som hver eventuelt kan være substituert med Ci.3 alkylgrupper, Ci.3 alkoksygrupper, halogen, nitro, hydroksy eller amino; 10) en hydroksygruppe, 10-1) Cmo alkoksygrupper som eventuelt kan være substituert med eventuelt halogenert Ci-6 alkylkarbonylamino, 10-2) C2-10 alkenyloksygrupper, 10-3) C7.10 aralkyloksygrupper, 10-4) C2-13 acyloksygrupper, 10-5) C6-14 aryloksygrupper som kan ha 1 eller 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogener; eventuelt halogenerte Cm alkoksygrupper; Cm alkylgrupper som kan være substituerte med hydroksy, karboksy, Ci-6 alkoksy-karbonyl eller cyano; cyano; karboksy; hydroksy; C6-10 aryloksy; Ci-$ alkoksykarbonyl; Ci-6 alkylsulfanyl; og Ci-6 alkyl-karbonyloksy, 10-6) Cmo alkylsulfonyloksygrupper, 10-7) C6-12 arylsulfonyloksygrupper som kan være substituert med Ci-6 alkyl, 10-8) indanyloksygruppe, og 10-9) en tetrahydronaftoksygruppe som kan være substituert med 1 til 4 Ci_6 alkyl; 11) en tiolgruppe, 11-1) Cmo alkylsulfanylgrupper som kan være substituert med hydroksy, 11-2) C6-14 arylsulfanylgrupper som eventuelt kan være substituert med en Ci-6 alkylgruppe, 11-3) heteroarylsulfanylgrupper, 11-4) C7.10 aralkylsulfanylgrupper, 11-5) heteroaryl-Ci-10 alkylsulfanylgrupper og 11-6) C2-13 acylsulfanylgrupper; 12) karboksygruppe som eventuelt kan være forestret eller amidert, og 13) oksogruppe; når de ovenfor angitte substituenter 1) til 13) inneholder en alifatisk hydrokarbongruppe, en alicyklisk hydrokarbongruppe, en arylgruppe, en aromatisk heterocyklisk gruppe eller en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe, kan de ytterligere ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av 14-1) C1-C6 alkylgrupper som kan eventuelt være halogenert eller substituert med en substituent valgt fra karboksyl, C2-8 alkoksykarbonyl, hydroksy og eventuelt halogenert Ci-4 alkoksy; 14-2) C2.6 alkenylgrupper; 14-3) C2-6 alkynylgrupper; 14-4) C3-7 cykloalkylgrupper; 14-5) C6-i4 arylgrupper; 14-6) aromatiske heterocykliske grupper valgt fra tienyl, furyl, pyridyl, oksazolyl og tiazolyl; 14-7) ikke-aromatiske heterocykliske grupper valgt fra tetrahydrofuryl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidyl, pyrrolidinyl og piperazinyl; 14-8) C7.9 aralkylgrupper; 14-9) aminogruppe; 14-10) N-mono(CM)alkylaminogrupper; 14-11) N,N-di(CM)alkylaminogrupper; 14-12) C2.8 acylaminogrupper; 14-13) amidinogruppe; 14-14) C2-8 acylgrupper; 14-15) karbamoylgruppe; 14-16) N-mono(C 1 ^)alkylkarbamoylgrupper; 14-17) N,N-di(C 1 ^)alkylkarbamoylgrupper; 14-18) sulfamoylgruppe; 14-19) N-mono(C 1 -4)alkylsulfamoylgrupper; 14-20) N,N-di(Ci-4)alkylsulfamoylgrupper; 14-21) karboksylgruppe; 14-22) C2-8 alkoksykarbonylgrupper; 14-23) hydroksygruppe; 14-24) eventuelt halogenert Ci-4 alkoksygrupper; 14-25) C2.5 alkenyloksygrupper; 14-26) C3.7 cykloalkyloksygrupper; 14-27) C7.9 aralkyloksygrupper; 14-28) C6-i4 aryloksygrupper; 14-29) merkaptogruppe; 14-30) eventuelt halogenert Cm alkylsulfanylgrupper; 14-31) C7.9 aralkylsulfanylgrupper; 14-32) C6-14 arylsulfanylgrupper; 14-33) sulfogruppe; 14-34) cyanogruppe; 14-35) azidogruppe; 14-36) nitrogruppe; 14-37) nitrosogruppe; og 14-38) halogenatomer; og A, B og Y er som definert i krav 1, eller et salt derav.
18. Tiazolderivat ifølge krav 17, karakterisert ved at A er en aryloksygruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
19. Tiazolderivat ifølge krav 17, karakterisert ved at Ber en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
20. Tiazolderivat ifølge krav 17, karakterisert ved atYer en divalent alifatisk hydrokarbongruppe, som definert i krav 1.
21. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter et tiazolderivat eller et salt derav som definert i krav 17.
22. Sammensetning ifølge krav 21, karakterisert ved at den er et neurotrofinproduksjons/sekresjons-fremmende middel.
23. Sammensetning i følge krav 21, karakterisert ved at den er et profylaktisk/terapeutisk middel for neuropati.
24. Sammensetning i følge krav 21, karakterisert ved at den er et profylaktisk/terapeutisk middel for periferal neuropati.
25. Oksazolderivat, karakterisert ved formel: hvori R<1>, B og Y er som definert i krav 1; Ab representerer en C6-14 aryloksygruppe som er substituert med en Ci-4 alkylgruppe og kan ytterligere være substituert med halogen, en Ci-4 alkoksygruppe, en Ci-4 alkylgruppe, hydroksy eller en Ci.6 alkyl-karbonyloksygruppe; eller et salt derav.
26. Oksazolderivat ifølge krav 25, karakterisert ved atA<b >er en C6-14 aryloksygruppe som er substituert med en C1-4 alkylgruppe.
27. Oksazolderivat ifølge krav 25, karakterisert ved at R<1 >er en nitrogeninneholdende 5-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
28. Oksazolderivat ifølge krav 25, karakterisert ved at R<1 >er en imidazolylgruppe som eventuelt kan være substituert.
29. Oksazolderivat ifølge krav 28, karakterisert ved at R<1 >er en imidazolylgruppe som eventuelt kan være substituert med en C1-C10 alkyl.
30. Oksazolderivat ifølge krav 25, karakterisert ved atB er en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert, som definert i krav 1.
31. Oksazolderivat ifølge krav 30, karakterisert ved atB er en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med halogener.
32. Oksazolderivat ifølge krav 25, karakterisert ved atY er en divalent alifatisk hydrokarbongruppe, som definert i krav 1.
33. Oksazolderivat ifølge krav 32, karakterisert ved atY er en divalent C1-4 alifatisk hydrokarbongruppe.
34. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en oksazolderivat eller et salt derav ifølge krav 25.
35. Sammensetning ifølge krav 34, karakterisert ved at den er et neurotrofinproduksjons/sekresjons-fremmende middel.
36. Sammensetning ifølge krav 34, karakterisert ved at den er et profylaktisk/terapeutisk middel for neuropati.
37. Sammensetning ifølge krav 34, karakterisert ved at den er et profylaktisk/terapeutisk middel for periferal neuropati.
38. Forbindelse, karakterisert ved at den er 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol eller et salt derav.
39. Krystall, karakterisert ved at den er av 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol eller et salt derav.
40. Forbindelse, karakterisert ved at den er 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(3-metylfenoksy)propyl]oksazol eller et salt derav.
41. Krystall, karakterisert ved at den er en krystall av 4- (4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3-metylfenoksy)propyl]oksazol eller et salt derav.
42. Forbindelse, karakterisert ved at den er 5- [3-(4-klor-2-metylfenoksy)propyl]-4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol eller et salt derav.
43. Krystall, karakterisert ved at den er en krystall av 5-[3-(4-klor-2-metylfenoksy)propyl]-4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)oksazol eller et salt derav.
44. Anvendelse av et tiazolderivat med formel: som definert i krav 17, eller et salt derav, for fremstilling av et neurotrofin-produksj ons/sekresj ons-fremmende middel.
45. Anvendelse av et oksazolderivat med formel: som definert i krav 25, eller et salt derav, for fremstilling av et neurotrofin-produksj ons/sekresj ons-fremmende middel.
46. Anvendelse av et tiazolderivat med formel: som definert i krav 17, eller et salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å hindre eller behandle neuropati.
47. Anvendelse av et oksazolderivat med formel: som definert i krav 25, eller et salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å hindre eller behandle neuropati.
NO20020831A 1999-08-25 2002-02-20 Anvendelse av oksazol-og tiazolderivater, for fremstilling av medikament, forbindelse og krystallform omfattende samme, samt farmasoytisk sammensetning. NO322499B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23891799 1999-08-25
PCT/JP2000/005681 WO2001014372A2 (en) 1999-08-25 2000-08-24 Oxazole and thiazole derivatives as neurotrophin production/secretion promoting agent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020831D0 NO20020831D0 (no) 2002-02-20
NO20020831L NO20020831L (no) 2002-04-24
NO322499B1 true NO322499B1 (no) 2006-10-16

Family

ID=17037204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020831A NO322499B1 (no) 1999-08-25 2002-02-20 Anvendelse av oksazol-og tiazolderivater, for fremstilling av medikament, forbindelse og krystallform omfattende samme, samt farmasoytisk sammensetning.

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6605629B1 (no)
EP (1) EP1206472B1 (no)
JP (2) JP3558588B2 (no)
KR (3) KR20020060066A (no)
CN (1) CN1291985C (no)
AR (1) AR035016A1 (no)
AT (1) ATE251156T1 (no)
AU (1) AU780307B2 (no)
BR (1) BR0013493B1 (no)
CA (1) CA2382355C (no)
CZ (1) CZ303101B6 (no)
DE (1) DE60005695T2 (no)
DK (1) DK1206472T3 (no)
ES (1) ES2206292T3 (no)
HK (1) HK1044762B (no)
HU (1) HU228507B1 (no)
IL (2) IL148020A0 (no)
MX (1) MXPA01013453A (no)
MY (1) MY128113A (no)
NO (1) NO322499B1 (no)
PE (1) PE20010527A1 (no)
PL (1) PL205532B1 (no)
PT (1) PT1206472E (no)
RU (1) RU2260003C2 (no)
SI (1) SI1206472T1 (no)
SK (1) SK285938B6 (no)
TW (1) TWI268929B (no)
WO (1) WO2001014372A2 (no)
ZA (1) ZA200201044B (no)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
JP4590159B2 (ja) 2001-04-04 2010-12-01 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド グルコース再吸収阻害剤およびｐｐａｒモジュレーターを含んで成る併用療法
ATE442148T1 (de) 2001-04-04 2009-09-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm Kombinationstherapie durch glukoseresorptionshemmer und retinoid x rezeptorenmodulatoren
CA2452114C (en) * 2001-06-26 2010-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tgf-.beta. superfamily production/secretion promoter
WO2003057215A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Accelerateur de production/secretion de facteur neurotrophique
GB0203412D0 (en) * 2002-02-13 2002-04-03 Pharmagene Lab Ltd 5-HT 2B receptor antagonists
AU2003211385A1 (en) 2002-02-28 2003-09-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds
ES2434493T3 (es) * 2002-03-14 2013-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Regulador del VDAC
JP4484439B2 (ja) * 2002-03-14 2010-06-16 国立大学法人東京工業大学 Ｖｄａｃ調節剤
RU2337682C2 (ru) 2002-11-01 2008-11-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Средство для профилактики или лечения невропатии
EP2385032A1 (en) 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US20090117181A1 (en) * 2003-06-25 2009-05-07 Tomoyuki Uehara Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
ATE361294T1 (de) * 2003-08-20 2007-05-15 Lilly Co Eli Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagonartigen peptid (glp)-1-verbindung oder eines melanocortin-4- rezeptor-(mc4-)agonistschen peptids
EP1658273B1 (en) * 2003-08-20 2007-01-03 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
WO2005041962A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
CN1902196B (zh) * 2003-12-26 2010-12-29 协和发酵麒麟株式会社 噻唑衍生物
EP1711496A4 (en) * 2004-01-28 2009-02-11 Smithkline Beecham Corp THIAZOLE COMPOUNDS
WO2005076695A2 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
WO2005095338A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2005097113A2 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists
JP5094394B2 (ja) 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EP1876179B1 (en) 2005-04-28 2015-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidone compounds
ES2434072T3 (es) 2005-06-09 2013-12-13 Norgine Bv Preparación sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxacin-4-ona
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
MY159522A (en) 2005-09-14 2017-01-13 Takeda Pharmaceuticals Co Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5094416B2 (ja) 2005-12-28 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
CA2648748A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
RU2444521C2 (ru) 2006-06-27 2012-03-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированные циклические соединения
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
EP2058309A4 (en) 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
US8492405B2 (en) 2006-10-18 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase-activating fused heterocyclic compounds and methods of treating diabetes and obesity
NZ576570A (en) 2006-10-19 2010-11-26 Takeda Pharmaceutical 7-sulfonylamino-2-thiazol and 2-thiadiazol -indole compounds
JP2010510962A (ja) 2006-11-24 2010-04-08 武田薬品工業株式会社 複素単環化合物およびその用途
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2128163A1 (en) 2007-01-25 2009-12-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro-ring compound
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
EP2123652A1 (en) 2007-02-20 2009-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JPWO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2010-07-29 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
WO2009015917A2 (en) * 2007-05-14 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk
WO2008143262A1 (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
TW200914006A (en) 2007-07-12 2009-04-01 Takeda Pharmaceutical Coated preparation
CN101754962B (zh) 2007-07-19 2013-12-25 赛马拜制药公司 作为rup3或gpr119受体的激动剂治疗糖尿病和代谢性病症的n-氮杂环状经取代吡咯、吡唑、咪唑、三唑和四唑衍生物
NZ583346A (en) 2007-07-19 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
WO2009038110A1 (ja) 2007-09-19 2009-03-26 Nagoya Industrial Science Research Institute 神経栄養因子様作用剤
US8586571B2 (en) 2007-10-18 2013-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2009057784A1 (ja) 2007-11-01 2009-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
EP2229939A4 (en) 2008-01-10 2011-04-27 Takeda Pharmaceutical CAPSULE FORMULATION
EA019752B1 (ru) 2008-03-05 2014-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклическое амидное соединение и его применение для лечения/профилактики диабета
WO2009123194A1 (ja) 2008-04-01 2009-10-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2264017A4 (en) 2008-04-04 2011-07-27 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic derivative and its use
EP2266983B1 (en) 2008-04-16 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
CN102112440A (zh) 2008-05-30 2011-06-29 武田药品工业株式会社 杂环化合物
US20110136788A1 (en) 2008-08-07 2011-06-09 Minoru Maruyama Therapeutic agent for irritable bowel syndrome
UY32126A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica sólida
EP2351743A4 (en) 2008-10-27 2012-05-09 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC CONNECTION
EP2371826A4 (en) 2008-12-29 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical NEW CONNECTION WITH CONDENSED RINGS AND ITS USE
US20100190747A1 (en) 2009-01-27 2010-07-29 Hideo Suzuki Fused ring compound and use thereof
KR20120006545A (ko) 2009-04-16 2012-01-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병의 예방 또는 치료에 특히 유용한 ｎ―아실―ｎ’―페닐피페라진의 유도체
JP2010254623A (ja) 2009-04-24 2010-11-11 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾオキサジノン化合物の結晶
US20100307042A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Michael Brent Jarboe Modular firearm stock system
JP5657578B2 (ja) 2009-06-09 2015-01-21 武田薬品工業株式会社 新規な縮合環化合物およびその用途
US20120129878A1 (en) 2009-07-28 2012-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
CA2775840C (en) 2009-10-01 2018-02-06 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
US8802695B2 (en) 2010-02-03 2014-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
NZ603777A (en) 2010-04-27 2013-08-30 Takeda Pharmaceutical Bicyclic compound derivatives and their use as acc inhibitors.
EA022094B1 (ru) 2010-06-16 2015-10-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Кристаллическая форма амидного соединения
WO2012011591A1 (ja) 2010-07-23 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
JP2012050904A (ja) * 2010-08-31 2012-03-15 Panasonic Electric Works Co Ltd 浄水カートリッジ、当該浄水カートリッジを備えた浄水装置および当該浄水装置を備えた流し台
JP5816626B2 (ja) 2010-09-17 2015-11-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
JP2013209295A (ja) 2010-10-13 2013-10-10 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド誘導体
US8987486B2 (en) 2010-11-02 2015-03-24 Nagoya Industrial Science Research Institute Trans-2-decenoic acid derivative and pharmaceutical agent containing the same
AR084032A1 (es) 2010-11-30 2013-04-17 Takeda Pharmaceutical Compuesto biciclico
JP2012158527A (ja) * 2011-01-31 2012-08-23 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc うつ予防
EP2675774A1 (en) 2011-02-17 2013-12-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Production method of optically active dihydrobenzofuran derivative
TW201311679A (zh) 2011-08-04 2013-03-16 Takeda Pharmaceutical 含氮雜環化合物
SG2014010417A (en) 2011-10-07 2014-06-27 Takeda Pharmaceutical 1 - arylcarbonyl - 4 - oxy - piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2772485A4 (en) 2011-10-24 2015-06-10 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC CONNECTION
US9365540B2 (en) 2012-01-12 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as MCH receptor antagonists
US9181186B2 (en) 2012-02-13 2015-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
JP6095580B2 (ja) 2012-02-13 2017-03-15 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JP6077555B2 (ja) 2012-02-15 2017-02-08 武田薬品工業株式会社 錠剤
EP2838891B1 (en) 2012-02-24 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound as ghrelin o-acyltransferase inhibitor
JPWO2013147026A1 (ja) 2012-03-29 2015-12-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013168760A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2848621A4 (en) 2012-05-10 2016-06-01 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CYCLIC COMPOUND
KR102145641B1 (ko) 2012-06-05 2020-08-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 고형 제제
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2871179A4 (en) 2012-07-03 2016-03-16 Ono Pharmaceutical Co CONNECTION WITH AGONISTIC EFFECT ON THE SOMATOSTATIN RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
EP2889291A4 (en) 2012-08-24 2015-10-14 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC CONNECTION
US8844185B2 (en) 2012-08-27 2014-09-30 Ra Brands, L.L.C. Buttstock assembly
USD704294S1 (en) 2012-09-19 2014-05-06 Ra Brands, L.L.C. Buttstock
JP6249952B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2014142363A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
WO2014163161A1 (ja) 2013-04-04 2014-10-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2982670B1 (en) 2013-04-04 2018-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
TW201536767A (zh) 2013-07-09 2015-10-01 Takeda Pharmaceutical 雜環化合物
ES2672992T3 (es) 2013-08-09 2018-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto aromático
WO2015046482A1 (ja) 2013-09-30 2015-04-02 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EP3152198B1 (en) 2014-06-09 2019-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds
SI3210973T1 (sl) 2014-10-24 2021-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarilne spojine za zdravljenje oftalmičnih bolezni
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
AU2017305392A1 (en) 2016-08-03 2019-02-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
RU2019124888A (ru) 2017-02-08 2021-03-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, имеющее агонистическую активность в отношении рецептора соматостатина, и его фармацевтическое применение
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
CA3058578A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
CN109020808B (zh) * 2017-06-12 2021-07-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
JP6773938B2 (ja) 2018-08-27 2020-10-21 株式会社スコヒアファーマ 安息香酸エステル化合物
US20220016215A1 (en) 2018-09-24 2022-01-20 Takeda Phaarmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
JP2022503793A (ja) 2018-09-24 2022-01-12 武田薬品工業株式会社 Ｇｉｐ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用
TW202110824A (zh) 2019-05-24 2021-03-16 美商賽吉醫療公司 化合物、組合物及使用方法
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN115243681A (zh) 2019-12-30 2022-10-25 德西费拉制药有限责任公司 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
LT4084778T (lt) 2019-12-30 2024-01-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai
IL296592A (en) 2020-03-25 2022-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co One-day doses of gip receptor agonistic peptides and their uses
TW202313666A (zh) 2021-05-13 2023-04-01 美商卡默療法股份有限公司 G-蛋白偶聯受體之調節劑
CN114306291B (zh) * 2022-01-13 2023-06-27 云南大学 一种化合物在预防和/或治疗癌症中的用途
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3575991A (en) * 1969-03-11 1971-04-20 American Home Prod 1-(4-aryl - 5 - carboxymethyl-2-thiazolyl)-1,6-dihydro -6 - oxonicotinic acids and esters thereof
JPS5188964A (ja) * 1975-01-30 1976-08-04 Chiazorirusakusanjudotaino seizoho
GB1574583A (en) * 1978-02-09 1980-09-10 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing thiazoles
AU6610081A (en) 1980-01-24 1981-07-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives
JPH0725754B2 (ja) 1986-01-30 1995-03-22 富山化学工業株式会社 新規なチアゾール化合物またはその塩
JPS62234018A (ja) 1986-04-02 1987-10-14 Rooto Seiyaku Kk 糖尿病併発症治療剤
DE69313316T2 (de) 1992-02-07 1998-02-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Verwendung von Oxazopyrrolochinolinen und Pyrrolochinolonchinonen zur Herstellung von Produktionsbeschleunigern von Nervenwachstumsfaktoren g
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
JP3362494B2 (ja) * 1994-03-01 2003-01-07 三菱ウェルファーマ株式会社 ベンゾオキサジン化合物
JPH08175992A (ja) * 1994-12-21 1996-07-09 Sagami Chem Res Center 神経成長因子産生促進剤および縮環型オキサゾール化合物
US6177452B1 (en) 1996-04-03 2001-01-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole derivatives, their production and use
JP4289688B2 (ja) * 1996-04-03 2009-07-01 武田薬品工業株式会社 オキサゾール誘導体、その製造法および剤
US5952360A (en) 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
WO1999016460A2 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Duke University Apolipoprotein e/growth factor complexes and methods of use
IL140422A0 (en) 1998-07-01 2002-02-10 Retinoid Related Receptor Func Retinoid-related receptor function regulating agent
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
CN1204128C (zh) 1999-09-16 2005-06-01 武田药品工业株式会社 制备噁唑衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
SK285938B6 (sk) 2007-11-02
AU6727600A (en) 2001-03-19
SI1206472T1 (en) 2004-02-29
CA2382355A1 (en) 2001-03-01
HU228507B1 (hu) 2013-03-28
DK1206472T3 (da) 2004-01-12
CZ303101B6 (cs) 2012-04-04
WO2001014372A3 (en) 2002-03-21
CN1372557A (zh) 2002-10-02
US20080269219A1 (en) 2008-10-30
TWI268929B (en) 2006-12-21
HUP0302046A3 (en) 2007-03-28
IL148020A (en) 2007-02-11
BR0013493A (pt) 2002-05-14
DE60005695T2 (de) 2004-08-19
CA2382355C (en) 2010-06-22
SK2472002A3 (en) 2002-07-02
US8067453B2 (en) 2011-11-29
KR20040101549A (ko) 2004-12-02
MY128113A (en) 2007-01-31
ZA200201044B (en) 2003-04-30
US7396848B1 (en) 2008-07-08
PL354333A1 (en) 2004-01-12
AU780307B2 (en) 2005-03-17
NO20020831D0 (no) 2002-02-20
JP2001131161A (ja) 2001-05-15
KR100486331B1 (ko) 2005-04-29
CN1291985C (zh) 2006-12-27
IL148020A0 (en) 2002-09-12
CZ2002446A3 (cs) 2002-06-12
HK1044762A1 (en) 2002-11-01
ATE251156T1 (de) 2003-10-15
KR20050043933A (ko) 2005-05-11
EP1206472B1 (en) 2003-10-01
US6605629B1 (en) 2003-08-12
PT1206472E (pt) 2004-06-30
RU2260003C2 (ru) 2005-09-10
BR0013493B1 (pt) 2013-10-01
HK1044762B (zh) 2004-01-21
DE60005695D1 (de) 2003-11-06
WO2001014372A2 (en) 2001-03-01
JP3558588B2 (ja) 2004-08-25
NO20020831L (no) 2002-04-24
JP2002080467A (ja) 2002-03-19
ES2206292T3 (es) 2004-05-16
PE20010527A1 (es) 2001-05-18
PL205532B1 (pl) 2010-04-30
KR100667646B1 (ko) 2007-01-12
EP1206472A1 (en) 2002-05-22
AR035016A1 (es) 2004-04-14
HUP0302046A2 (hu) 2003-10-28
MXPA01013453A (es) 2002-11-22
KR20020060066A (ko) 2002-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1206472B1 (en) Oxazole and thiazole derivatives as neurotrophin production/secretion promoting agent
US7179823B1 (en) 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
US7238716B2 (en) Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
US7241785B2 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
EP0912562A1 (en) Heterocyclic compounds, their production and use
JP4289688B2 (ja) オキサゾール誘導体、その製造法および剤
JP2002348281A (ja) ５員複素環アルカン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees