KR100486331B1 - 뉴로트로핀 생성/분비 촉진제 - Google Patents

뉴로트로핀 생성/분비 촉진제 Download PDF

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KR100486331B1
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

신경병증의 예방 또는 치료제로서 유용한, 화학식 (I)의 아졸 유도체 또는 그의 염을 포함하는 뉴로트로핀 생성/분비 촉진제 (화학식 (I)에서, R1 은 할로겐 원자, 임의 치환될 수 있는 복소환기, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 임의 치환될 수 있는 티올기, 또는 임의 치환될 수 있는 아미노기를 나타내고; A 는 임의 치환될 수 있는 아실기, 임의 치환될 수 있는 복소환기, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 또는 임의 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기를 나타내고; B 는 임의 치환될 수 있는 방향족기를 나타내고; X 는 임의 치환될 수 있는 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고; Y 는 2 가 탄화수소기 또는 복소환기를 나타냄).

Description

뉴로트로핀 생성/분비 촉진제 {NEUROTROPHIN PRODUCTION/SECRETION PROMOTING AGENT}
본 발명은 아졸 유도체 또는 그의 염을 포함하고, 신경병증 등의 치료 또는 예방에 유용한 뉴로트로핀 생성/분비 촉진제, 및 뉴로트로핀 생성/분비 촉진 활성을 갖는 신규의 티아졸 유도체 및 옥사졸 유도체에 관한 것이다.
뉴로트로핀은 신경 성장 인자(NGF) 유전자 패밀리를 나타내고, 중추 및 말초 신경 세포의 분화 및 기능적 항상성, 시냅스 형성, 및 손상된 신경 세포의 재생 또는 복구에서 중요한 역할을 담당하는 단백질을 의미하는 일반적인 용어이다. NGF 이외에, 지금까지 뇌-유래의 신경영양성 인자(BDNF), 뉴로트로핀-3 (NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5 (NT-4/5)가 포유류에서 발견되었다(반면, 뉴로트로핀-6 (NT-6)은 어류에서는 발견되었지만, 이것이 포유류에서도 또한 존재하는지는 알려지지 않음). 상기는 구조 및 생리적 활성이 유사하지만, 반응하는 뉴런에 대한 특이성에서는 상이한 것으로 공지되어 있다. 다른 한편으로, trk 패밀리 유전자 생성물인 TrkA, TrkB 및 TrkC 는 뉴로트로핀 수용체로 확인되었다. NGF 는 TrkA 에 대해 높은 친화성을 갖고, BDNF 및 NT-4/5 는 TrkB 에 대해 높은 친화성을 갖고, NT-3 는 TrkC 에 대해 높은 친화성을 갖는다. 신경계에 대한 뉴로트로핀의 복잡한 작용은 뉴로트로핀 및 그의 수용체에 관련된 기능, 분포 및 발현 조절 메카니즘에서 기인하는 것으로 간주된다.
뉴로트로핀의 임상적 적용 가능성이 신경계에 대한 그의 작용의 다양성을 토대로 제안되었다. 사실상, 동물 실험에서, NGF 를 두개내(頭蓋內) 투여시 기억력 및 학습 능력을 향상시키고, 뇌 국소빈혈로 인한 뉴런의 죽음(death)을 방지한다는 것이 밝혀졌다(Brain Res., vol. 293, p. 305 (1985); Science, vol. 235, p. 214 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 83, p. 9231 (1986); 등). 또한, NGF 를 알츠하이머병이 있는 환자의 뇌에 직접 주사하여 치매 증상을 회복시킨다는 것이 Lans Olsson 등에 의해 확인되었다(1991 년 알츠하이머병에 관한 심포지엄). 또한 당뇨병성 신경병증이 있는 환자는 감소된 혈청 NGF 수준을 나타내고, 동물 실험에서, 당뇨병성 신경병증의 병변이 NGF 의 투여에 의해 개선되고(Acta Neurol. Scand., vol. 81, p. 402 (1990); Brain Res., vol. 634, p. 7 (1994)), 상기 및 다른 발견을 토대로, NGF 가 말초 신경계 질환 및 중추 신경계 질환에 효과적으로 작용한다고 간주된다. 다른 한편으로, 쥐의 좌골 신경이 손상되었을 때, 슈반 세포가 일시적으로 NGF 를 합성 분비하고, 이후 장기간에 걸쳐 BDNF 를 합성 분비한다는 것이 공지되어 있다(J. Cell Biol., vol. 119, p. 45 (1992)). 또한, 운동 신경 퇴화를 유전적으로 발생시키는 워블러(wobbler) 생쥐에 BDNF 를 근육내 투여하였을 경우, BDNF 가 신경 퇴화를 막고(Neurology, 50 (4S) A 246 (1998)), 쥐의 운동 신경 퇴화 및 신경 세포 죽음에 대한 보호 효과를 나타내고(Japanese Neurochemical Society 의 제 40 회 회의, 238 (1997); International Society for Neurochemistry 의 제 15 회 회의, S85 (1995)), 아크릴아미드 신경병증 모델의 운동 신경 및 감각 신경 세포에 대한 보호 효과를 나타낸다(Japanese Pharmacological Society 의 제 60 회 회의, P-532, 1996)는 것이 공지되어 있다.
상기 발견을 고려하여, NGF 는 암 화학요법 또는 진성당뇨병에 의해 야기되는 말초 신경병증에 대한 치료제로서(Genentech), BDNF 는 신경 퇴화 질환 또는 근위축성측삭경화증(ALS)에 대한 치료제로서(Sumitomo Pharmaceutical, Regeneron) 현재 임상 조사 중이다.
그러나, 상기 뉴로트로핀 각각은 10,000 이상의 분자량을 갖는 거대분자 단백질이고, 상기 뉴로트로핀을 치료제로 적용하는 것은 제한된 투여 방법 및 안전성 문제와 같은 문제를 일으킬 수 있다고 공지되어 있다. 그러므로, 특정 조직에서 뉴로트로핀의 생성/분비를 촉진시킬 수 있는 저분자 화합물을 찾는 것은, 중추 또는 말초 신경계 질환에 대한 예방/치료제를 개발하는데 매우 중요하다. 지금까지 NGF 생성/분비 촉진 활성을 갖는 것으로 공지된 저분자 화합물은 카테콜 유도체(Furukawa, Y., J. Biol. Chem., vol. 261, p. 6039 (1986); JP Kokai S63-83020; JP Kokai S63-156751; JP Kokai H02-53767; JP Kokai H02-104568; JP Kokai H02-149561; JP Kokai H03-99046; JP Kokai H03-83921; JP Kokai H03-86853; JP Kokai H05-32646), 퀴논 유도체(JP Kokai H03-81218; JP Kokai H04-330010; JP Kokai H07-285912), 글루탐산 유도체(JP Kokai H07-228561), 불포화 지방산 유도체(JP Kokai H08-143454), 유데스만(eudesmane) 유도체(JP Kokai H08-73395), 축합-고리 옥사졸 유도체(JP Kokai H08-175992), 카르바졸 유도체(JP Kokai H08-169879), 인돌 유도체(JP Kokai H07-118152; JP Kokai H08-239362), 및 천연 생성물-유래의 테르펜 유도체(JP Kokai H07-149633; JP Kokai H08-319289)를 포함한다. 그러나, 상기의 활성은 충분히 만족스럽지 못하고, 더 강력한 화합물이 요구된다. 또한, 퓨린 유도체인 레테프리님(NeuroTherapeutics, USA)이 동물 모델에서 두개내 뉴로트로핀 생성을 촉진시키는 것으로 공지되어 있다.
한편, 이후 기재되는, 본 발명에서 활성 성분인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 일부(여기서, X 는 O 임)는 JP Kokai H09-323983 (WO97/36882)에 개시되어 있으므로, 이미 공지되어 있다. 그러나, 이 공지된 화합물의 뉴로트로핀 생성/분비 촉진 활성은 지금까지 공지되지 않았다.
본 발명의 목적은 당뇨병성 신경병증, 암 화학요법으로부터 생성된 다른 종류의 말초 신경병증, 당뇨병성 심근증, 신경 퇴화 질환, 근위축성측삭경화증, 다발성경화증, 대뇌 허혈성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤무도병, 우울증, 염증성 장(腸) 질환 등의 예방 및 치료에 유용한 뉴로트로핀 생성/분비 촉진제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 아졸 유도체 또는 그의 염의 특정 부류가 탁월한 뉴로트로핀 생성/분비 촉진 활성을 갖는다는 것을 발견했고, 더 조사한 결과, 본 발명을 이제 완성했다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 (I)의 아졸 유도체 또는 그의 염을 포함하는 뉴로트로핀 생성/분비 촉진제:
[화학식 I]
(식 중, R1 은 할로겐 원자, 임의 치환될 수 있는 복소환기, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 임의 치환될 수 있는 티올기, 또는 임의 치환될 수 있는 아미노기를 나타내고; A 는 임의 치환될 수 있는 아실기, 임의 치환될 수 있는 복소환기, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 또는 임의 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기를 나타내고; B 는 임의 치환될 수 있는 방향족기를 나타내고; X 는 임의 치환될 수 있는 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고; Y 는 2 가 탄화수소기 또는 복소환기를 나타냄);
(2) 상기 (1)에 정의된 아졸 유도체 또는 그의 염의 전구약을 포함하는 뉴로트로핀 생성/분비 촉진제;
(3) 상기 (1)에 있어서, R1 이 임의 치환될 수 있는 질소-포함 복소환기인 촉진제;
(4) 상기 (1)에 있어서, R1 이 임의 치환될 수 있는 방향족 복소환기인 촉진제;
(5) 상기 (1)에 있어서, R1 이 임의 치환될 수 있는 질소-포함 5-원 방향족 복소환기인 촉진제;
(6) 상기 (1)에 있어서, R1 이 임의 치환될 수 있는 이미다졸릴기인 촉진제;
(7) 상기 (1)에 있어서, A 가 임의 치환될 수 있는 복소환기 또는 임의 치환될 수 있는 히드록시기인 촉진제;
(8) 상기 (1)에 있어서, A 가 임의 치환될 수 있는 아릴옥시기인 촉진제;
(9) 상기 (1)에 있어서, A 가 임의 치환될 수 있는 알킬기로 치환된 페녹시기인 촉진제;
(10) 상기 (1)에 있어서, B 가 임의 치환될 수 있는 페닐기인 촉진제;
(11) 상기 (1)에 있어서, Y 가 2 가 지방족 탄화수소기인 촉진제;
(12) 상기 (1)에 있어서, X 가 -O- 인 촉진제;
(13) 상기 (1)에 있어서, X 가 -S- 인 촉진제;
(14) 상기 (1)에 있어서, X 가 -NR4- (식 중, R4 는 수소 원자, 임의 치환될 수 있는 탄화수소기, 임의 치환될 수 있는 아실기, 또는 임의 치환될 수 있는 복소환기를 나타냄)인 촉진제;
*(15) 상기 (1)에 있어서, 아졸 유도체가 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(1-이미다졸릴)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸펜탄올, 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(1-이미다졸릴)부틸]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸, 3-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(3-메톡시페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-메톡시페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸, 또는 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸인 촉진제;
(16) 상기 (1)에 있어서, 신경병증에 대한 예방/치료제인 촉진제;
(17) 상기 (1)에 있어서, 말초 신경병증에 대한 예방/치료제인 촉진제;
(18) 하기 화학식 (Ia)의 티아졸 유도체 또는 그의 염:
[화학식 Ia]
(식 중, R1a 는 임의 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고; A 는 임의 치환될 수 있는 아실기, 임의 치환될 수 있는 복소환기, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 또는 임의 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기를 나타내고; B 는 임의 치환될 수 있는 방향족기를 나타내고; Y 는 2 가 탄화수소기 또는 복소환기를 나타냄);
(19) 상기 (18)에 정의된 티아졸 유도체 또는 그의 염의 전구약;
(20) 상기 (18)에 있어서, R1a 가 임의 치환될 수 있는 질소-포함 5-원 방향족 복소환기인 화합물;
(21) 상기 (18)에 있어서, R1a 가 임의 치환될 수 있는 이미다졸릴기인 화합물;
(22) 상기 (18)에 있어서, A 가 임의 치환될 수 있는 아릴옥시기인 화합물;
(23) 상기 (18)에 있어서, B 가 임의 치환될 수 있는 페닐기인 화합물;
(24) 상기 (18)에 있어서, Y 가 2 가 지방족 탄화수소기인 화합물;
(25) 상기 (18)에 정의된 티아졸 유도체 또는 그의 염을 포함하는 제약학적 조성물;
(26) 상기 (25)에 있어서, 뉴로트로핀 생성/분비 촉진제인 조성물;
(27) 상기 (25)에 있어서, 신경병증에 대한 예방/치료제인 조성물;
(28) 상기 (25)에 있어서, 말초 신경병증에 대한 예방/치료제인 조성물;
(29) 하기 화학식 (Ib)의 옥사졸 유도체 또는 그의 염;
[화학식 Ib]
(식 중, R1 은 할로겐 원자, 임의 치환될 수 있는 복소환기, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 임의 치환될 수 있는 티올기, 또는 임의 치환될 수 있는 아미노기를 나타내고; Ab 는 알킬기에 의해 치환되고, 추가로 치환될 수 있는 아릴옥시기를 나타내고; B 는 임의 치환될 수 있는 방향족기를 나타내고; Y 는 2 가 탄화수소기 또는 복소환기를 나타냄);
(30) 상기 (29)에 있어서, Ab 가 알킬기로 치환된 아릴옥시기인 화합물;
(31) 상기 (29)에 정의된 옥사졸 유도체 또는 그의 염의 전구약;
(32) 상기 (29)에 있어서, R1 이 임의 치환될 수 있는 질소-포함 5-원 방향족 복소환기인 화합물;
(33) 상기 (29)에 있어서, R1 이 임의 치환될 수 있는 이미다졸릴기인 화합물;
(34) 상기 (33)에 있어서, R1 이 C1-10 알킬로 임의 치환될 수 있는 이미다졸릴기인 화합물;
(35) 상기 (29)에 있어서, B 가 임의 치환될 수 있는 페닐기인 화합물;
(36) 상기 (35)에 있어서, B 가 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 페닐기인 화합물;
(37) 상기 (29)에 있어서, Y 가 2 가 지방족 탄화수소기인 화합물;
(38) 상기 (37)에 있어서, Y 가 2 가 C1-4 지방족 탄화수소기인 화합물;
(39) 상기 (29)에 정의된 옥사졸 유도체 또는 그의 염을 포함하는 제약학적 조성물;
(40) 상기 (39)에 있어서, 뉴로트로핀 생성/분비 촉진제인 조성물;
(41) 상기 (39)에 있어서, 신경병증에 대한 예방/치료제인 조성물;
(42) 상기 (39)에 있어서, 말초 신경병증에 대한 예방/치료제인 조성물;
(43) 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 또는 그의 염;
(44) 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 또는 그의 염의 결정;
(45) 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(3-메틸페녹시)프로필]옥사졸 또는 그의 염;
(46) 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(3-메틸페녹시)프로필]옥사졸 또는 그의 염의 결정;
(47) 5-[3-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로필]-4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸 또는 그의 염;
(48) 5-[3-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로필]-4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸 또는 그의 염의 결정;
(49) 뉴로트로핀 생성/분비의 촉진이 필요한 포유류에서 뉴로트로핀 생성/분비를 촉진시키는 방법으로서, 상기 (1)에 정의된 아졸 유도체 또는 그의 염의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법;
(50) 뉴로트로핀 생성/분비의 촉진이 필요한 포유류에서 뉴로트로핀 생성/분비를 촉진시키는 방법으로서, 상기 (18)에 정의된 티아졸 유도체 또는 그의 염의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법;
(51) 뉴로트로핀 생성/분비의 촉진이 필요한 포유류에서 뉴로트로핀 생성/분비를 촉진시키는 방법으로서, 상기 (29)에 정의된 옥사졸 유도체 또는 그의 염의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법;
(52) 신경병증의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에서 신경병증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 (18)에 정의된 티아졸 유도체 또는 그의 염의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법;
(53) 신경병증의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에서 신경병증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 (29)에 정의된 옥사졸 유도체 또는 그의 염의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법;
(54) 뉴로트로핀 생성/분비 촉진제의 제조를 위한 상기 (1)에 정의된 아졸 유도체 또는 그의 염의 용도;
(55) 뉴로트로핀 생성/분비 촉진제의 제조를 위한 상기 (18)에 정의된 티아졸 유도체 또는 그의 염의 용도;
(56) 뉴로트로핀 생성/분비 촉진제의 제조를 위한 상기 (29)에 정의된 옥사졸 유도체 또는 그의 염의 용도;
(57) 신경병증 예방 또는 치료용 제약학적 제제의 제조를 위한 상기 (18)에 정의된 티아졸 유도체 또는 그의 염의 용도;
(58) 신경병증 예방 또는 치료용 제약학적 제제의 제조를 위한 상기 (29)에 정의된 옥사졸 유도체 또는 그의 염의 용도; 등.
발명을 수행하기 위한 최량의 양태
상기 화학식 (I)에서, 각각의 치환기를 하기와 같이 정의한다:
1) 복소환기(R 1 , A)
R1 또는 A 에 대해서, 임의 치환될 수 있는 복소환기는 탄소 원자 이외에 고리-구성 원자로서 질소, 산소 및 황 원자 중에서 각각 선택되는 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 고리, 및 그로부터 유도된 축합 고리를 포함한다. 축합 고리로서, 상기 5- 또는 6-원 고리, 및 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 고리, 또는 벤젠 고리, 또는 1 개의 황 원자를 포함하는 5-원 고리를 포함하는 축합 고리를 언급할 수 있다.
복소환기의 구체적인 예는 방향족 복소환기, 예를 들어, 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐(예를 들어, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐(예를 들어, 2-피라지닐), 피롤릴(예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴), 이미다졸릴(예를 들어, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴(예를 들어, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 옥사졸릴(예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 1,2,4-옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸-5-일), 1,2,4-트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 1,2,3-트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일), 인돌릴(예를 들어, 인돌-1-일, 인돌-3-일), 1H-인다졸릴(예를 들어, 1H-인다졸-1-일), 1H-피롤로[2,3-b]피라지닐(예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-1-일), 1H-피롤로[2,3-b]피리딜(예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일), 1H-이미다조[4,5-b]피리딜(예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일), 1H-이미다조[4,5-c]피리딜(예를 들어, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일), 1H-이미다조[4,5-b]피라지닐(예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일), 벤조트리아졸릴 등; 및 비-방향족 복소환기, 예를 들어, 피롤리디닐(예를 들어, 1-피롤리디닐), 피페리딜(예를 들어, 1-피페리딜), 모르폴리닐(예를 들어, 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐(예를 들어, 티오모르폴린-4-일), 피페라지닐(예를 들어, 1-피페라지닐), 헥사메틸렌이미닐(예를 들어, 헥사메틸렌이민-1-일), 옥사졸리디닐(예를 들어, 옥사졸리딘-3-일), 티아졸리디닐(예를 들어, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-2-일), 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-3-일), 이미다졸리닐(예를 들어, 이미다졸린-1-일, 이미다졸린-2-일), 옥사졸리닐(예를 들어, 옥사졸린-2-일), 티아졸리닐(예를 들어, 티아졸린-2-일), 옥사지닐(예를 들어, 옥사진-2-일) 등을 포함한다. 아졸릴기(예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴), 아졸리닐기(예를 들어, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐), 및 아졸리디닐(예를 들어, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐)이 바람직하다.
1-1) 복소환기 상의 치환기
R1 또는 A 에 대한 복소환기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다. 치환기의 예는 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 아릴기, 방향족 복소환기, 비-방향족 복소환기, 할로겐 원자, 니트로기, 임의 치환될 수 있는 아미노기, 임의 치환될 수 있는 아실기, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 임의 치환될 수 있는 티올기, 임의 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복시기 및 옥소기를 포함한다.
상기 옥소-치환 복소환기로서, 예를 들어, 1 또는 2 개의 옥소기로 치환된 아졸리디닐기를 언급할 수 있다. 그의 전형적인 예는 2-옥소이미다졸리디닐(예를 들어, 2-옥소이미다졸리딘-1-일), 2,4-디옥소이미다졸리디닐(예를 들어, 2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일), 2,4-디옥소옥사졸디닐(예를 들어, 2,4-디옥소옥사졸리딘-3-일) 및 2,4-디옥소티아졸리디닐(예를 들어, 2,4-디옥소티아졸리딘-3-일)이다.
상기 지방족 탄화수소기는 탄소수 1 내지 15 의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기, 예를 들어 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 포함한다.
알킬기의 바람직한 예는 C1-10 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이다.
알케닐기의 바람직한 예는 C2-10 알케닐기, 예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
알키닐기의 바람직한 예는 C2-10 알키닐기, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
상기 지환족 탄화수소기는 탄소수 3 내지 12 의 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기, 예를 들어, 시클로알킬기, 시클로알케닐기 및 시클로알카디에닐기를 포함한다.
시클로알킬기의 바람직한 예는 C3-10 시클로알킬기, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐 및 비시클로[4.3.1]데실이다.
시클로알케닐기의 바람직한 예는 C3-10 시클로알케닐기, 예를 들어, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일 및 3-시클로헥센-1-일이다.
시클로알카디에닐기의 바람직한 예는 C4-10 시클로알카디에닐기, 예를 들어, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일 및 2,5-시클로헥사디엔-1-일이다.
"아릴기"는 단환식 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소기를 의미하고, 그의 바람직한 예는 C6-14 아릴기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸에닐을 포함한다. 상기 중, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸이 바람직하다.
방향족 복소환기의 바람직한 예는 방향족 단환식 복소환기, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등; 방향족 축합 복소환기, 예를 들어, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페나트리디닐, 페나트롤리닐, 인돌리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐; 등을 포함한다.
비-방향족 복소환기의 바람직한 예는 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐을 포함한다.
할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 불소 및 염소가 특히 바람직하다.
임의 치환될 수 있는 아미노기의 예는, 히드록시로 치환될 수 있는 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C1-10 아실기(예를 들어, 포르밀, C1-9 알킬-카르보닐), C6-12 방향족기(예를 들어, 페닐과 같은 C6-12 아릴기), C7-10 아랄킬기(예를 들어, 벤질)로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환될 수 있는 아미노기(-NH2 기)를 포함한다. 치환된 아미노기의 구체적인 예는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-벤질아미노, N-메틸-N-히드록시에틸아미노를 포함한다.
임의 치환될 수 있는 아실기 중 아실기의 예는 C1-13 아실기, 구체적으로 포르밀, 및 C1-10 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알케닐기 또는 C6-12 방향족기(예를 들어, 페닐과 같은 C6-12 아릴기)를 카르보닐기(예를 들어, C1-10 알킬-카르보닐기, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일; C3-10 시클로알킬-카르보닐기, 예를 들어, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐 및 시클로헵탄카르보닐; C2-10 알케닐-카르보닐기, 예를 들어, 크로토닐; C3-10 시클로알케닐-카르보닐기, 예를 들어 2-시클로헥센카르보닐; 및 C6-12 아릴-카르보닐기, 예를 들어, 벤조일, 니코티노일); 포스포노기 등에 결합시켜서 생성된 기를 포함한다. 치환된 아실기 중 치환기의 예는 C1-3 알킬기, C1-3 알콕시기, 할로겐(예를 들어, 염소, 불소, 브롬), 니트로, 히드록시, 아미노를 포함한다.
임의 치환될 수 있는 히드록시기에 대해 언급하면, 치환된 히드록시기의 예는 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐아미노(예를 들어, 트리플루오로아세틸아미노)로 치환될 수 있는 알콕시기; 알케닐옥시기; 아랄킬옥시기; 아실옥시기; 아릴옥시기; 알킬술포닐옥시기; 아릴술포닐옥시기; 인다닐옥시기; 1 내지 4 개의 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)로 치환될 수 있는 테트라히드로나프톡시기를 포함한다.
알콕시기의 바람직한 예는 C1-10 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시이다.
알케닐옥시기의 바람직한 예는 C2-10 알케닐옥시기, 예를 들어, 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시, 2-시클로펜테닐메톡시, 2-시클로헥세닐메톡시이다.
아랄킬옥시기의 바람직한 예는 C7-10 아랄킬옥시기, 예를 들어, 페닐-C1-4 알킬옥시기(예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시)이다.
아실옥시기의 바람직한 예는 C2-13 아실옥시기, 더 바람직하게는 C2-4 알카노일옥시기(예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시)이다.
아릴옥시기의 바람직한 예는 C6-14 아릴옥시기, 예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시이다. 상기 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시)는 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기의 예는 할로겐(예를 들어, 염소, 불소, 브롬), 임의 할로겐화된 C1-4 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시); 히드록시, 카르복시, C1-6 알콕시-카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐) 또는 시아노로 치환될 수 있는 C1-4 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸); 시아노; 카르복시; 히드록시; C6-10 아릴옥시(예를 들어, 페녹시); C1-6 알콕시-카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐); C1-6 알킬술파닐(예를 들어, 메틸술파닐); C1-6 알킬-카르보닐옥시(예를 들어, 아세틸옥시)를 포함한다. 치환된 아릴옥시기로서, 2-, 3- 또는 4-클로로페녹시; 2-, 3- 또는 4-메톡시페녹시; 2-, 3- 또는 4-메틸페녹시; 2-, 3- 또는 4-시아노페녹시; 2-, 3- 또는 4-히드록시페녹시를 언급할 수 있다.
알킬술포닐옥시기의 바람직한 예는 C1-10 알킬술포닐옥시기, 예를 들어, 메틸술포닐옥시 및 에틸술포닐옥시이다.
아릴술포닐옥시기의 바람직한 예는 C6-12 아릴술포닐옥시기(상기 C6-12 아릴술포닐옥시기는 메틸과 같은 C1-6 알킬로 치환될 수 있음), 예를 들어, 페닐술포닐옥시 및 4-메틸페닐술포닐옥시이다
임의 치환될 수 있는 티올기(임의 치환될 수 있는 메르캅토기)에 대해 언급하면, 치환된 티올기의 예는 히드록시로 치환될 수 있는 알킬술파닐기, 아릴술파닐기, 헤테로아릴 술파닐기, 아랄킬술파닐기, 헤테로아릴알킬술파닐기 및 아실술파닐기를 포함한다.
알킬술파닐기의 바람직한 예는 C1-10 알킬술파닐기(예를 들어, 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로필술파닐, 이소프로필술파닐, 부틸술파닐, 이소부틸술파닐, sec-부틸술파닐, tert-부틸술파닐, 펜틸술파닐, 이소펜틸술파닐, 네오펜틸술파닐, 헥실술파닐, 헵틸술파닐, 노닐술파닐, 시클로부틸술파닐, 시클로펜틸술파닐, 시클로헥실술파닐)이다.
아릴술파닐기의 바람직한 예는 C1-6 알킬기로 임의 치환될 수 있는 C6-14 아릴술파닐기, 예를 들어, 페닐술파닐, 나프틸술파닐 및 4-메틸페닐술파닐이다.
헤테로아릴술파닐기의 예는 상기에 언급된 방향족 복소환기로 치환된 티올기를 포함한다. 상기 중, 2-피리딜술파닐, 3-피리딜술파닐, 2-이미다졸릴술파닐, 1,2,4-트리아졸-5-일술파닐, 2-피리미디닐술파닐이 바람직하다.
아랄킬술파닐기의 바람직한 예는 C7-10 아랄킬술파닐기, 예를 들어, 페닐-C1-4 알킬술파닐기(예를 들어, 벤질술파닐, 펜에틸술파닐)이다.
헤테로아릴알킬술파닐기의 예는 상기에 언급된 방향족 복소환기로 치환된 알킬술파닐기를 포함한다. 상기 알킬 술파닐기는 상기에 언급된 알킬술파닐기를 포함한다. 헤테로아릴알킬술파닐기의 바람직한 예는 피리딜-C1-4 알킬술파닐기(예를 들어, 2-피리딜메틸술파닐, 3-피리딜메틸술파닐)를 포함한다.
아실술파닐기의 바람직한 예는 C2-13 아실술파닐기, 더 바람직하게는 C2-4 알카노일술파닐기(예를 들어, 아세틸술파닐, 프로피오닐술파닐, 부티릴술파닐, 이소부티릴술파닐)를 포함한다.
에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복시기에 대해 언급하면, 에스테르화된 카르복시기의 예는 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 헤테로아릴알킬옥시카르보닐기를 포함한다.
알콕시카르보닐기의 바람직한 예는 C2-5 알콕시카르보닐기, 즉 C1-4 알콕시-카르보닐기, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐이다.
아랄킬옥시카르보닐기의 바람직한 예는 C8-10 아랄킬옥시카르보닐기, 즉 C7-9 아랄킬옥시-카르보닐기, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐이다.
아릴옥시카르보닐기의 바람직한 예는 C7-15 아릴옥시카르보닐기, 즉 C1-6 알킬기로 임의 치환될 수 있는 C6-14 아릴옥시-카르보닐기, 예를 들어, 페녹시카르보닐 및 p-톨릴옥시카르보닐이다.
헤테로아릴알킬옥시카르보닐기의 예는 상기에 언급된 방향족 복소환기로 치환된 알킬옥시카르보닐기를 포함한다. 상기 알킬옥시카르보닐기로서, 상기에 언급된 알콕시카르보닐기와 동일한 기를 언급할 수 있다. 헤테로아릴알킬옥시카르보닐기의 바람직한 예는 피리딜-C1-4 알콕시-카르보닐기(예를 들어, 2-피리딜메톡시카르보닐, 3-피리딜메톡시카르보닐)를 포함한다.
에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기에 대해 언급하면, 아미드화된 카르복실기는 식: -CON(R5)(R6) (식 중, R5 및 R6 은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의 치환될 수 있는 탄화수소기, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 또는 임의 치환될 수 있는 복소환기를 나타냄)의 기를 포함한다. R5 또는 R6 에 대해 임의 치환될 수 있는 탄화수소기 중 탄화수소기의 예는, R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 아릴기를 포함한다. R5 또는 R6 에 대해 임의 치환될 수 있는 히드록시기는 R1 또는 A 에 대해 임의 치환될 수 있는 히드록시기와 동일한 기를 포함한다. 또한, R5 또는 R6 에 대해 임의 치환될 수 있는 복소환기 중 복소환기의 예는, R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 방향족 복소환기를 포함한다. R5 또는 R6 의 치환기로서, 할로겐 원자(예를 들어, 염소, 불소, 브롬, 요오드), C1-4 알킬기 및 C1-4 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 언급할 수 있다.
1-2) 복소환기 상의 치환기의 치환기
화학식 (I)에 관해서, R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기가 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 아릴기, 방향족 복소환기, 비-방향족 복소환기를 포함하는 치환기일 경우, 상기는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 적절한 치환기를 추가로 가질 수 있다. 상기 치환기의 예는 카르복실, C2-8 알콕시카르보닐, 히드록시 및 임의 할로겐화 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되거나 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기; C2-6 알케닐기; C2-6 알키닐기; C3-7 시클로알킬기; C6-14 아릴기(예를 들어, 페닐, 나프틸); 방향족 복소환기(예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴); 비-방향족 복소환기(예를 들어, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐); C7-9 아랄킬기(예를 들어, 벤질); 아미노기; N-모노(C1-4)알킬아미노기; N,N-디(C1-4)알킬아미노기; C2-8 아실아미노기(예를 들어, C1-7 알킬-카르보닐아미노, 예를 들어, 아세틸아미노 및 프로피오닐아미노; 벤조일아미노); 아미디노기; C2-8 아실기(예를 들어, 아세틸과 같은 C1-7 알킬-카르보닐); 카르바모일기; N-모노(C1-4)알킬카르바모일기; N,N-디(C1-4)알킬카르바모일기; 술파모일기; N-모노(C1-4)알킬술파모일기; N,N-디(C1-4 )알킬술파모일기; 카르복실기; C2-8 알콕시카르보닐기; 히드록시기; 임의 할로겐화된 C1-4 알콕시기; C2-5 알케닐옥시기; C3-7 시클로알킬옥시기; C7-9 아랄킬옥시기(예를 들어, 벤질옥시); C6-14 아릴옥시기(예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시); 메르캅토기; 임의 할로겐화된 C1-4 알킬술파닐기; C7-9 아랄킬술파닐기(예를 들어, 벤질술파닐); C6-14 아릴술파닐기(예를 들어, 페닐술파닐, 나프틸술파닐); 술포기; 시아노기; 아지도기; 니트로기; 니트로소기; 및 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)를 포함한다.
2) R 1 의 정의
화학식 (I)에 관해서, R1 에 대해, 할로겐 원자, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 임의 치환될 수 있는 티올기, 및 임의 치환될 수 있는 아미노기는 각각 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로 언급된 것을 포함한다.
화학식 (I)에 관해서, R1 은 바람직하게는 임의 치환될 수 있는 복소환기이다. R1 은 바람직하게는 임의 치환될 수 있는 질소-포함 복소환기, 및 임의 치환될 수 있는 방향족 복소환기이다. 상기 중, R1 은 더 바람직하게는 임의 치환될 수 있는 5-원 질소-포함 방향족 복소환기, 특히 바람직하게는 임의 치환될 수 있는 이미다졸릴기이다.
2') A 의 정의
화학식 (I)에 관해서, A 에 대해, 임의 치환될 수 있는 아실기, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 및 임의 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복시기는 각각 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 것을 포함한다.
화학식 (I)에 관해서, A 는 바람직하게는 임의 치환될 수 있는 복소환기 또는 임의 치환될 수 있는 히드록시기이다. 상기 중, A 는 바람직하게는 임의 치환될 수 있는 아릴옥시기이다. 임의 치환될 수 있는 알킬기로 임의 치환될 수 있는 페녹시기(바람직하게는 알킬기로 임의 치환될 수 있는 페녹시기)가 특히 바람직하다.
3) B 에 대한 방향족기
화학식 (I)에 관해서, B 에 대해, 임의 치환될 수 있는 방향족기 중 방향족기의 예는 방향족 탄화수소기, 방향족 복소환기 등을 포함한다.
방향족 탄화수소의 바람직한 예는 C6-14 방향족 탄화수소기, 예를 들어, C6-14 아릴기(예를 들어, 페닐, 나프틸)이다.
방향족 복소환기의 바람직한 예는 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 것이다. 상기 중, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀릴이 바람직하다.
3-1) B 에 대한 방향족기 상의 치환기
B 에 대해, 임의 치환될 수 있는 방향족기 중 치환기의 예는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 임의 치환될 수 있는 알콕시기, 임의 치환될 수 있는 알킬기, 임의 치환될 수 있는 시클로알킬기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 포함한다.
할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 포함한다.
임의 치환될 수 있는 알콕시기 중 알콕시기의 예는 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 것을 포함한다. 상기 중, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알콕시기가 바람직하다.
임의 치환될 수 있는 알킬기 중 알킬기의 예는 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 것을 포함한다. 상기 중, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬기가 바람직하다.
임의 치환될 수 있는 시클로알킬기 중 시클로알킬기의 예는 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 것을 포함한다. 상기 중, C3-7 시클로아킬기가 바람직하다.
상기에 언급된, 임의 치환될 수 있는 알콕시기, 임의 치환될 수 있는 알킬기, 및 임의 치환될 수 있는 시클로알킬기 중 치환기의 예는 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 히드록시기, C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 포함한다.
치환된 알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 1,1-디플루오로에톡시를 포함한다.
치환된 알킬기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리클로로메틸, 1-히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸 및 2,2-디메톡시에틸을 포함한다.
화학식 (I)에 관해서, B 는 바람직하게는 임의 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기이고, 특별하게는, 임의 치환될 수 있는 페닐기가 통상 사용된다.
4) Y 및 X 의 정의
화학식 (I)에 관해서, Y 에 대한 2 가 탄화수소기의 예는 2 가 지방족 탄화수소기, 2 가 지환족 탄화수소기, 및 2 가 방향족 탄화수소기를 포함한다.
Y 에 대한 2 가 지방족 탄화수소기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 포화 또는 불포화될 수 있다. 상기 지방족 탄화수소기는 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 지방족 탄화수소기로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로서 형성된 2 가 기를 포함하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 7 이다. 특히, 구체적인 예로서, 포화된 것, 예를 들어, -CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)2-, -CH(C2H5)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH 2)6-, 및 -(CH2)7- ; 불포화된 것, 예를 들어, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(C2H5)=CH-, -CH2 -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, 및 -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2- 를 언급할 수 있다. Y 는 바람직하게는 2 가 C1-4 지방족 탄화수소기, 더 바람직하게는 포화된 것이다. Y 의 바람직한 종의 예는 -(CH2)3- 및 -(CH2)4- 을 포함한다.
Y 에 대한 2 가 지환족 탄화수소기는 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 지환족 탄화수소기로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성된 2 가 기를 포함한다.
Y 에 대한 2 가 방향족 탄화수소기는 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 아릴기로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성된 2 가 기를 포함한다.
화학식 (I)에 관해서, Y 에 대한 2 가 복소환기의 예는 2 가 방향족 복소환기, 2 가 비-방향족 탄화수소기를 포함한다.
Y 에 대한 2 가 방향족 복소환기는 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 방향족 복소환기로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성된 2 가 기를 포함한다.
Y 에 대한 2 가 비-방향족 탄화수소기는 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된 비-방향족 탄화수소기로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성된 2 가 기를 포함한다.
화학식 (I)에 관해서, Y 는 바람직하게는 2 가 지방족 탄화수소기이다. 특히, 알킬렌기가 통상 사용된다.
화학식 (I)에 관해서, X 는 임의 치환될 수 있는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자이다.
X 에 대해, 임의 치환될 수 있는 질소 원자의 예는 -NR4- (식 중, R4 는 수소 원자, 임의 치환될 수 있는 탄화수소기, 임의 치환될 수 있는 아실기, 또는 임의 치환될 수 있는 복소환기를 나타냄)를 포함한다.
R4 에 대해, 임의 치환될 수 있는 상기 탄화수소기는 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된, 임의 치환될 수 있는 탄화수소기를 포함한다.
R4 에 대해, 임의 치환될 수 있는 상기 아실기는 R1 또는 A 에 대한 복소환기 상의 치환기의 예로서 언급된, 임의 치환될 수 있는 아실기를 포함한다.
R4 에 대해, 임의 치환될 수 있는 상기 복소환기는 R1 또는 A 에 대해, 임의 치환될 수 있는 복소환기와 동일한 것을 포함한다.
R4 는 바람직하게는 수소 원자 및 임의 치환될 수 있는 탄화수소기이다. 상기 중, 수소 원자 및 임의 치환될 수 있는 알킬기가 바람직하다. 수소 원자 및 저급 (C1-4) 알킬기가 특히 바람직하다.
5) 바람직한 화합물
본 발명의 화학식 (I)의 화합물(이후, 간혹 "화합물 (I)"로 지칭함)의 바람직한 구현예는 하기 경우들을 포함한다.
(1) 화학식 (I)에서, R1 이 임의 치환될 수 있는 복소환기이고, 상기 복소환기가 (i) 탄소 원자에 부가하여 고리-구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리, 또는 (ii) 상기 5- 또는 6-원 고리, 및 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 고리, 벤젠 고리 또는 1 개의 질소 원자를 포함하는 5-원 고리(더 바람직하게는 아졸릴기)의 축합 고리인 경우.
(2) 화학식 (I)에서, A 가 임의 치환될 수 있는 복소환기이고, 상기 복소환기가 (i) 탄소 원자에 부가하여 고리-구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리, 또는 (ii) 5- 또는 6-원 고리, 및 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 고리, 벤젠 고리 또는 1 개의 질소 원자를 포함하는 5-원 고리(더 바람직하게는 아졸릴기, 아졸리닐기 또는 아졸리디닐기)의 축합 고리인 경우.
(3) 화학식 (I)에서, A 가 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 더 바람직하게는 (i) 히드록시기, (ii) C1-10 알콕시기, (iii) C2-10 알케닐옥시기, (iv) C7-10 아랄킬옥시기, (v) C2-13 아실옥시기, (vi) 1 내지 3 개의 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환될 수 있는 C6-14 아릴옥시기, 또는 (vii) C1-10 알킬술포닐옥시기인 경우;
(4) 화학식 (I)에서, Y 가 탄소수 1 내지 7 의 2 가 지방족 탄화수소기, 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 2 가 지방족 탄화수소기인 경우.
(5) 화학식 (I)에서, R1 이 (i) 할로겐 원자, (ii) 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 헥사메틸렌이미닐기(이는 C1-10 알킬, C6-14 아릴 및 C1-10 알킬술파닐로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가질 수 있음), (iii) C1-10 알콕시기, (iv) C6-14 아릴옥시기, (v) C1-10 알킬술파닐기, (vi) C1-6 알킬로 임의 치환될 수 있는 C6-14 아릴술파닐기, (vii) 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 피리딜로 치환된 티올기(이는 C1-6 알킬 또는 C6-14 아릴로 임의 치환될 수 있음), (viii) 피리딜-C1-4 알킬술파닐기 또는 (ix) 1 또는 2 개의 C1-10 알킬 또는 C3-10 시클로알킬로 임의 치환될 수 있는 아미노기이고;
A 가 (i) 포르밀기, (ii) 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸리디닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소옥사졸리디닐 또는 2,4-디옥소티아졸리디닐기(이는 C1-10 알킬기로 치환될 수 있음), (iii) 히드록시기, (iv) 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환될 수 있는 C6-14 아릴옥시기, (v) C1-10 알킬술포닐옥시기, (vi) C1-4 알콕시-카르보닐기, (vii) C7-9 아랄킬옥시-카르보닐기 또는 (viii) 식: -CON(R5)(R6) (식 중, R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-10 알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 C1-10 알킬기를 나타냄)의 기이고;
B 가 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 페닐기이고;
Y 가 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)6- 인 경우.
(6) 화학식 (I)에서, R1 이 임의 치환될 수 있는 복소환기이고; A 가 임의 치환될 수 있는 복소환기이고; Y 가 탄소수 1 내지 7 의 2 가 지방족 탄화수소기인 경우.
(7) 상기 (6)의 경우에서, R1 및 A 에 대한 복소환기가 독립적으로 아졸릴기, 아졸리닐기 또는 아졸리디닐기인 경우.
(8) 상기 (6)의 경우에서, R1 에 대한 복소환기가 아졸리기이고, A 에 대한 복소환기가 아졸릴기, 아졸리닐기 또는 아졸리디닐기인 경우.
(9) 상기 (7)의 경우에서, R1 및 A 에 대한 아졸릴기, 아졸리닐기 및 아졸리디닐기가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐 및 티아졸리닐기인 경우.
(10) 상기 (6)의 경우에서, R1 이 C1-10 알킬, C6-14 아릴 및 C1-10 알킬술파닐로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가질 수 있는 아졸릴기인 경우.
(11) 상기 (10)의 경우에서, 아졸릴기가 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴인 경우.
(12) 상기 (6)의 경우에서, A 가 1 또는 2 개의 C1-10 알킬 또는 옥소기로 임의 치환될 수 있는 아졸릴, 아졸리닐 또는 아졸리디닐기, 더 바람직하게는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸리디닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소옥사졸리디닐 또는 2,4-디옥소티아졸리디닐기(이는 C1-10 알킬로 임의 치환될 수 있음)인 경우.
(13) 상기 (6)의 경우에서, B 가 임의 치환될 수 있는 페닐기, 더 바람직하게는 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 페닐기인 경우.
(14) 상기 (6)의 경우에서, Y 가 탄소수 3 내지 5 의 2 가 지방족 탄화수소기, 더 바람직하게는 -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2) 5- 인 경우.
(15) 화학식 (I)에서, R1 이 임의 치환될 수 있는 복소환기이고; A 가 임의 치환될 수 있는 히드록시기이고; Y 가 탄소수 1 내지 7 의 2 가 지방족 탄화수소인 경우.
(16) 상기 (15)의 경우에서, R1 에 대한 복소환기가 아졸릴기(예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 테트라졸릴기)인 경우.
(17) 상기 (15)의 경우에서, R1 이 C1-10 알킬, C6-14 아릴 및 C1-10 알킬술파닐로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 아졸릴기(예를 들어, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴기)인 경우.
(18) 상기 (15)의 경우에서, A 가 (i) 히드록시기, (ii) C1-10 알콕시기, (iii) C2-10 알케닐옥시기, (iv) C7-10 아랄킬옥시기, (v) C2-13 아실옥시기, (vi) 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C6-14 아릴옥시기 또는 (vii) C1-10 알킬술포닐옥시기, 더 바람직하게는 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C6-14 아릴옥시기인 경우.
(19) 상기 (15)의 경우에서, B 가 임의 치환될 수 있는 페닐기, 더 바람직하게는 할로겐으로 치환된 페닐기인 경우.
(20) 상기 (15)의 경우에서, Y 가 탄소수 3 내지 5 의 2 가 지방족 탄화수소기, 더 바람직하게는 -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2) 5- 인 경우.
(21) 화학식 (I)에서, 화합물이 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올 또는 그의 염, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올 또는 그의 염, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(1-이미다졸릴)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸 또는 그의 염, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸펜탄올 또는 그의 염, 또는 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(l-이미다졸릴)부틸]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸 또는 그의 염인 경우.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 구체적인 예는 하기 화합물 (1) 내지 (7)을 포함한다:
(1) 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸
(2) 3-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온
(3) 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(3-메톡시페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸
(4) 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-메톡시페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸
(5) 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸
(6) 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(3-메틸페녹시)프로필]옥사졸
(7) 5-[3-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로필]-4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸.
이후, 상기 화합물은 간혹 "화합물 (1)", "화합물 (2)" 등으로 간단히 지칭된다.
6) 신규 화합물
상기 화합물 (I) 또는 그의 염 중, 하기 화학식 (Ia)의 티아졸 유도체 또는 그의 염, 및 하기 화학식 (Ib)의 옥사졸 유도체 또는 그의 염은 신규 화합물이다:
[화학식 Ia]
(식 중, R1a 는 임의 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고, A 는 임의 치환될 수 있는 아실기, 임의 치환될 수 있는 복소환기, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 또는 임의 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기를 나타내고, B 는 임의 치환될 수 있는 방향족기를 나타내고, Y 는 2 가 지방족 탄화수소기를 나타냄);
[화학식 Ib]
(식 중, R1 은 할로겐 원자, 임의 치환될 수 있는 복소환기, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 임의 치환될 수 있는 티올기, 또는 임의 치환될 수 있는 아미노기를 나타내고, Ab 는 알킬기에 의해 치환되고 추가로 치환될 수 있는 아릴옥시기를 나타내고, B 는 임의 치환될 수 있는 방향족기를 나타내고, Y 는 2 가 탄화수소기 또는 복소환기를 나타냄).
상기 화학식에서 각각의 치환기의 정의는 상기 화학식 (I)의 화합물의 상응하는 치환기의 것과 동일하다. R1a 는 R1 에 대해, 임의 치환될 수 있는 복소환기와 동일하다. Ab 는 상기 A 의 예로서 언급된, 치환될 수 있는 아릴옥시기 중, 알킬기로 치환되고 추가로 치환될 수 있는 아릴옥시기를 나타낸다. 알킬기는 바람직하게는 C1-4 알킬기이다. 아릴옥시기는 바람직하게는 C6-14 아릴기이다. 아릴옥시기 상의 치환기의 예는 할로겐(예를 들어, 염소, 불소, 브롬), C1-4 알콕시기, C1-4 알킬기, 히드록시, C1-6 알킬-카르보닐옥시기(예를 들어, 아세틸옥시)를 포함한다.
Ab 는 바람직하게는 알킬기로 치환된 아릴옥시기, 더 바람직하게는 C1-4 알킬기로 치환된 C6-14 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시), 특히 바람직하게는 하기 화학식의 기이다:
(식 중, C1-4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이고, 바람직하게는 메틸 등임).
화합물 (Ib)의 바람직한 예는 하기 화합물을 포함한다:
Ab 는 C1-4 알킬기로 치환된 C6-14 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시)이고; R1 은 임의 치환될 수 있는 5-원 질소-포함 방향족 복소환기[바람직하게는 임의 치환될 수 있는 이미다졸릴기, 더 바람직하게는 C1-10 알킬로 임의 치환될 수 있는 이미다졸릴기, 특히 바람직하게는 하기 화학식의 기:
(식 중, C1-10 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등이고, 바람직하게는 C1-4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 더 바람직하게는 메틸 등임)]이고; B 는 임의 치환될 수 있는 페닐기[바람직하게는 할로겐으로 임의 치환되는 페닐기, 더 바람직하게는 하기 화학식의 기:
(식 중, Hal 은 할로겐 원자, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 바람직하게는 염소 등임)]이고; Y 는 2 가 지방족 탄화수소기(바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 2 가 지방족 탄화수소기, 더 바람직하게는 C1-4 알킬렌기, 예를 들어, -CH2-,-(CH2)2-, -(CH2)3- 및 -(CH2) 4-, 특히 바람직하게는 -(CH2)3- )이다.
7) 화합물의 염
본 발명의 화합물 (I)의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 것이고, 예를 들어, 무기 염기의 염, 유기 염기의 염, 무기 산의 염, 유기 산의 염 또는 염기성 또는 산성 아미노산의 염일 수 있다. 무기 염기의 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 염 및 마그네슘 염; 및 알루미늄 염, 암모늄 염 등을 포함한다. 유기 염기의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 염을 포함한다. 무기 산의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 및 인산의 염을 포함한다. 유기 산의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 염을 포함한다. 염기성 아미노산의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신 및 오르니틴의 염을 포함하고, 산성 아미노산의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등의 염을 포함한다. 상기 염 중, 나트륨 염 및 칼륨 염이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 수화물의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)은 전구약의 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 "화합물 (I)의 전구약"이라는 용어는, 생리적 조건 하에 효소 또는 위액의 작용에 의해 생체 내에서 화합물 (I)로 전환될 수 있는 화합물, 즉 그것들 중, 효소적 산화, 환원 또는 가수분해시 화합물 (I)로 전환될 수 있는 화합물, 또는 위액에 의한 가수분해시 화합물 (I)로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 그것들 중, 화합물 (I)의 전구약은 화합물 (I)의 아미노기의 아실화, 알킬화 또는 인산화에 의해 유도된 화합물(예를 들어, 화합물 (I)의 아미노기의 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화에 의해 유도된 화합물), 화합물 (I)의 히드록시기의 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화에 의해 유도된 화합물(예를 들어, 화합물 (I)의 히드록시기의 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화에 의해 유도된 화합물), 및 화합물 (I)의 카르복실기의 에스테르화 또는 아미드화에 의해 유도된 화합물(예를 들어, 화합물 (I)의 카르복실기의 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화, 또는 메틸아미드화에 의해 유도된 화합물)을 포함한다. 상기 화합물을, 그 자체로 공지된 방법으로 화합물 (I)로부터 제조할 수 있다.
화합물 (I)의 전구약은, [Hirokawa Shoten 에 의해 출판된 "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Drugs)", vol 7, Molecular Designing, 1990, 163-198 쪽]에 기재된 것처럼, 생리적 조건 하에 화합물 (I) 또는 그의 염으로 전환될 수 있는 것일 수 있다.
화합물 (I)은 동위원소(예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I)로 표지될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 신규의 화합물, 예를 들어, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
8) 투여 대상
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염(이후, 간혹 "본 발명의 화합물"로 간단히 지칭함)은 독성이 낮고, 상기로 또는 그 자체로 공지된 약리학적으로 허용가능한 담체 등과 혼합하여 제조된 본 발명에 따른 제제의 형태로 포유류(예를 들어, 사람, 생쥐, 쥐, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이)에게 안전하게 투여될 수 있다.
9) 제약학적 제제
상기에 언급된 약리학적으로 허용가능한 담체는 종래에 제약학적 제제 재료로 사용된 다양한 유기 또는 무기 담체 물질을 포함한다. 상기는 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등으로 고체 제제에 삽입되고; 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 국소 진통제 등으로 액체 제제에 삽입된다. 필요에 따라서, 보존제, 산화방지제, 착색제 및 감미제와 같은 첨가제를 사용할 수 있다.
부형제의 바람직한 예는 락토스, 수크로스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 젤라틴화 전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 아라비아 고무, 풀루란, 경(light) 규산 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 등을 포함한다.
윤활제의 바람직한 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드 실리카를 포함한다.
결합제의 바람직한 예는 젤라틴화 전분, 수크로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 결정질 셀룰로스, 사카로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다.
붕해제의 바람직한 예는 락토스, 수크로스, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐, 카르복시메틸스타치 소듐, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 및 경 규산 무수물을 포함한다.
용매의 바람직한 예는 주사용 물, 생리 식염수, 링거액, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 및 목화씨유를 포함한다.
가용화제의 바람직한 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리사미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨 및 아세트산나트륨을 포함한다.
현탁제의 바람직한 예는 계면활성제, 예를 들어, 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 글리세롤 모노스테아레이트; 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌-경화 피마자유 등을 포함한다.
등장화제의 바람직한 예는 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨 및 글루코스를 포함한다.
완충제의 바람직한 예는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트 및 시트레이트의 완충액을 포함한다.
국부 진통제의 바람직한 예는 벤질 알콜 등을 포함한다.
보존제의 바람직한 예는 파라-히드록시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 탈수소아세트산 및 소르브산을 포함한다.
산화방지제의 바람직한 예는 아황산 염 및 아스코르브산 염을 포함한다.
착색제의 바람직한 예는 수용성 착색 타르 염료(예를 들어, Food Color Red 제 2 호 및 제 3 호, Food Color Yellow 제 4 호 및 제 5 호, Food Color Blue 제 1 호 및 제 2 호와 같은 식용 색소), 불용성 레이크(lake) 색소(예를 들어, 상기 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄 염 형태), 및 천연 색소(예를 들어, β-카로텐, 클로로필, 적색 산화철)을 포함한다.
감미제의 바람직한 예는 사카린 소듐, 디포타슘 글리시린지네이트, 아스파르탐 및 스테비아를 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 이를 포함하는 제약학적 제제(이후, "본 발명의 제제"로 간단히 지칭함)를, 경구용 제제의 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐(경질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함함), 과립, 분말, 시럽, 에멀젼 및 현탁액; 또는 비-경구용 제제의 형태, 예를 들어, 주사(예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사), 적하 주입, 외부 적용 형태(예를 들어, 비(鼻) 제제, 경피 제제, 연고), 좌약(예를 들어, 직장 좌약, 질(膣) 좌약), 펠렛, 점적주입용 용액, 서방형 제제, 점안제, 점비제 등으로 안전하게 투여할 수 있다.
본 발명의 제제는 제약학적 제조 기술 분야에서 잘 확립된 방법, 예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 하기에서, 상기 제제를 제조하는 전형적인 일부 방법이 상세히 기재된다.
예를 들어, 경구용 제제는, 활성 성분에 부형제, 붕해제, 결합제 또는 윤활제를 첨가하고, 예를 들어, 필요하다면 이어서 미각 차폐, 장용 코팅 또는 서방을 획득하기 위해 코팅 기재를 사용하여 그 자체로 공지된 방법으로 코팅함으로써 제조된 혼합물을 압축 성형하여 제조된다.
코팅 기재의 예는 당 코팅 기재, 수용성 필름 코팅 기재, 장용 필름 코팅 기재, 또는 서방형 필름 코팅 기재를 포함한다.
당 코팅 기재로서 수크로스가 유용하고, 추가로 탈크, 침전 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 배합하여 사용할 수 있다.
수용성 필름 코팅 기재의 예는 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 메틸히드록시에틸셀룰로스; 합성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표명), Rhom Pharma] 및 폴리비닐피롤리돈; 및 다당류, 예를 들어 풀루란을 포함한다.
장용 필름 코팅 기재의 예는 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 아크릴산 중합체, 예를 들어, 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상표명), Rhom Pharma], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표명), Rhom Pharma] 및 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상표명), Rhom Pharma]; 및 천연 생성물, 예를 들어, 셀락 등을 포함한다.
서방형 필름 코팅 기재의 예는 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 에틸셀룰로스; 아크릴산 중합체, 예를 들어, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표명), Rhom Pharma] 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표명), Rhom Pharma]; 등을 포함한다.
2 개 이상의 상기 코팅 기재를 적절한 비율의 혼합물로 사용할 수 있다. 코팅을 할 경우, 산화티탄, 적색 산화제2철과 같은 차광제를 사용할 수 있다.
수성 용매(예를 들어, 증류수, 생리 식염수, 링거액) 또는 유성 용매(예를 들어, 올리브유, 참깨유, 목화씨유, 옥수수유와 같은 식물유; 프로필렌 글리콜)에 분산제(예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌-경화 피마자유 60, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트), 보존제(예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페놀), 등장화제(예를 들어, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스) 등과 함께 활성 성분을 용해, 현탁 또는 에멀젼화함으로써 주사제를 제조한다. 원한다면, 첨가제, 예를 들어, 가용화제(예를 들어, 살리실산나트륨, 아세트산나트륨), 안정화제(예를 들어, 사람 혈청 알부민), 진통제(예를 들어, 벤질 알콜)를 사용할 수 있다.
본 발명의 제제 중 화합물 (I) 또는 그의 염의 함량은 예를 들어, 0.1 내지 100 중량% 의 범위이다.
10) 투여량 등
본 발명의 제제의 용량은 투여 대상, 투여 경로, 임상 조건 및 다른 요소에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 통상 성인에게 경구 투여하는 경우, 활성 성분인 본 발명의 화합물을 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 500 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.5 내지 100 mg 의 단일 용량으로 투여한다. 이 용량을 바람직하게는 1 일 1 내지 3 회 투여한다.
본 발명의 제제를 말초 신경병증(예를 들어, 당뇨병성 신경병증)을 앓는 성인 환자에 경구 투여할 경우, 활성 성분인 본 발명의 화합물을 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 50 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.2 내지 4 mg 의 단일 용량으로 투여한다. 이 용량을 바람직하게는 1 일 1 내지 3 회 투여한다.
11) 작용, 부수적인 약물 등
본 발명의 제제는 뉴로트로핀(특별히, NGF, BDNF, NT-3) 생성/분비 촉진 활성을 갖는다.
본 발명의 제제는 또한 운동 신경 전도 속도 및 감각 신경 전도 속도를 향상시키는 활성을 갖는다.
본 발명의 제제는 부작용을 거의 발생시키지 않고, 말초 신경병증(예를 들어, 당뇨병성 신경병증, 암 치료-유발 신경병증)에 대한 예방/치료제, 당뇨병성 심근증에 대한 예방/치료제, 말초 신경 손상에 대한 예방/치료제, 척수 손상에 대한 예방/치료제, 근위축성측삭경화증(ALS)에 대한 예방/치료제, 다발성경화증에 대한 예방/치료제, 대뇌 허혈성 질환에 대한 예방/치료제, 알츠하이머 유형의 노인성 치매에 대한 예방/치료제, 파킨슨병 또는 헌팅톤무도병에 대한 예방/치료제, 우울증에 대한 예방/치료제, 염증성 장 질환에 대한 예방/치료제, 말초 신경병증에 대한 회복제 또는 대뇌 대사 질병에 대한 회복제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 만성 통증(예를 들어, 암 통증 등), 치매에 의해 수반되는 행동 이상(예를 들어, 비정상적으로 움직임(wandering), 공격적임 등), 불안 등에 대한 예방/치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 상처 등에 의해 야기된 감각이상 또는 통증에 대한 예방/치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 당뇨병(예를 들어, 인슐린-의존성(유형 I) 진성당뇨병, 비인슐린-의존성(유형 II) 진성당뇨병), 장애내당성, 과지질혈증(예를 들어, 과트리글리세리드혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 고비중 저지단백혈증(hypo-high-density-lipoproteinemia), 식후 과지질혈증 등), 인슐린과잉혈증, 비만증, 섭식항진증, 고혈압, 심혈관 질환(예를 들어, 죽상동맥경화증 등)과 같은 질환; 또는 상기 질환의 일부를 배합하여 갖는 증후군(예를 들어, X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 등)의 예방/치료제로 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 탈분극-유발 Ca2+ 유입을 증가시키는 활성, NF(핵 인자) κB 억제 활성 등을 갖는다.
본 발명의 제제는 항당뇨병약, 당뇨병성 합병증에 대한 치료제, 항과지질혈증제, 항고혈압제 또는 저혈압제, 항비만제, 이뇨제, 화합요법제, 면역요법제 등과 간은 약물(이후, 간혹 "부수적인 약물"로 간단히 지칭함)과 배합하여 사용될 수 있다. 상기 경우에, 본 발명의 제제의 투여 시간 및 부수적인 약물의 투여 시간은 제한 받지 않지만, 투여 대상에게 상기를 동시에 또는 엇갈린 시간으로 투여할 수 있다. 부수적인 약물의 용량은 임상적으로 사용하는 용량을 기준으로 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 제제에 사용된 화합물 (I) 또는 그의 염 및 부수적인 약물의 비율은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 임상 조건, 배합, 및 다른 요소에 따라 적절히 선택될 수 있다. 투여 대상이 사람인 경우, 예를 들어, 부수적인 약물을 화합물 (I) 또는 그의 염의 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용할 수 있다.
항당뇨병약의 예는 인슐린 제제(예를 들어, 소 또는 돼지 췌장으로부터의 추출로 수득된 동물 인슐린 제제; 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 또는 효모를 사용하여 유전공학 기술로 합성된 사람 인슐린 제제; 인슐린-아연; 프로타민-인슐린-아연), 인슐린 감작제(예를 들어, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로지글리타존 또는 그의 말레에이트, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011), α-글루코시다제 억제제(예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드(예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민), 술포닐우레아(예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 글리메피리드), 및 다른 인슐린 분비촉진제(예를 들어, 레파글리니드, 세나글리니드, 미티글리니드 또는 그의 칼슘 염 수화물, GLP-1, 나테글리니드), 디펩티딜펩티다제 IV 억제제(예를 들어, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98), β3 작용제(예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), 아미린 작용제(예를 들어, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타제 억제제(예를 들어, 바나드산), 포도당신생 억제제(예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제), SGLT(나트륨-글루코스 공수송제) 억제제(예를 들어, T-1095) 등을 포함한다.
당뇨병성 합병증에 대한 치료제의 예는 알도스 리덕타제 억제제(예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트(SNK-860), 미날레스타트(ARI-509), CT-112), 신경영양성 인자(예를 들어, NGF, NT-3), AGE 억제제(예를 들어, ALT-945, 피마제딘, 피라독사민, N-페나실티아졸리늄 브로마이드(ALT-766), EXO-266), 활성 산소 제거제(예를 들어, 티옥트산), 대뇌 혈관이완약(예를 들어, 티오부리드) 등을 포함한다.
항과지질혈증제의 예는 콜레스테롤 합성 억제제인 스타틴 화합물(예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨 염)), 스쿠알렌 합성효소 억제제 또는 피브레이트 화합물(예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트) (트리글리세리드 낮춤 작용을 가짐) 등을 포함한다.
항고혈압제의 예는 안지오텐신 전환 효소 억제제(예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 안지오텐신 II 길항제(예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸), 칼슘 길항제(예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀), 클로니딘 등을 포함한다.
항비만제의 예는 중추 신경계에 작용하는 항비만증 약물(예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 안페프라몬, 덱사페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스), 췌장 리파제 억제제(예를 들어, 오르리스타트), β3 길항제(예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), 식욕감퇴 펩티드(예를 들어, 렙틴, CNTF(모양체 신경영양성 인자, Ciliary Neurotrophic Factor)), 콜레시스토키닌 작용제(예를 들어, 린티트립트, FPL-15849) 등을 포함한다.
이뇨제의 예는 크산틴 유도체(예를 들어, 테오브로민 및 소듐 살리실레이트, 테오브로민 및 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제(예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론 제제(예를 들어, 스피로노락톤, 트리암테렌), 카르보네이트 탈수소효소 억제제(예를 들어, 아세타졸아미드), 클로로벤젠술폰아미드 제제(예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 포함한다.
화학요법제의 예는 알킬화제(예를 들어, 시클로포스파미드, 이포사미드), 대사 길항제(예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 항종양 항생제(예를 들어, 미토마이신, 아드리아마이신), 식물-유래의 항종양제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔(Taxol)), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등을 포함한다. 상기 중, 푸르툴론(Furtulon) 및 네오-푸르툴론(Neo-Furtulon)과 같은 5-플루오로우라실 유도체가 바람직하다.
면역요법제의 예는 미생물- 또는 세균-유래의 성분(예를 들어, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐(Picibanil)), 면역강화제 다당류(예를 들어, 렌티난, 스키조필란, 크레스틴), 유전공학된 시토킨(예를 들어, 인터페론, 인터루킨(IL)), 콜로니 자극제(예를 들어, 과립성백혈구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴) 등을 포함한다. 상기 중, IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.
또한, 동물 모델에서 또는 임상적으로 효과가 확인된 악액질 회복제, 즉 고리산소화효소 억제제(예를 들어, 인도메타신)(Cancer Research, vol. 49, pp. 5935-5939, 1989), 프로게스테론 유도체(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트)(Journal of Clinical Oncology, vol. 12, pp. 213-225, 1994), 글루코코르티코이드(예를 들어, 덱사메타손), 메토클로프라미드 제약, 테트라히드로카나비놀 제약(상기 참고문헌이 둘 다에 적용됨), 지방 대사 회복제(예를 들어, 에이코사펜타노산)(British Journal of Cancer, vol. 68, pp. 314-318, 1993), 성장 호르몬, IGF-1, 및 악액질-유발 인자 TNF-α, LIF, IL-6 또는 온코스타틴 M 에 대한 항체를 본 발명의 제제와 배합하여 사용할 수 있다.
또한, 글리카티온 억제제(예를 들어, ALT-711), 신경 재생성 자극제(예를 들어, Y-128, VX853, 프로삽티드), 항우울제(예를 들어, 데시프라민, 아미트립틸린, 이미프라민), 항경련제(예를 들어, 라모트리진), 항부정맥약(예를 들어, 메실레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드(예를 들어, ABT-594), 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들어, ABT-627), 모노아민 재흡수 억제제(예를 들어, 트라마돌), 마취 진통제(예를 들어, 모르핀), GABA 수용체 리간드(예를 들어, 가바펜틴), 알파-2 수용체 리간드(예를 들어, 클로니딘), 병소(focal) 진통제(예를 들어, 캅사이신), 단백질 키나제 C 억제제(예를 들어, LY-333531), 불안제거약(예를 들어, 벤조디아제핀), 포스포디에스테라제 억제제(예를 들어, 실데나필), 도파민 수용체 리간드(예를 들어, 아포모르핀) 등을 본 발명의 제제와 배합하여 사용할 수 있다.
상기 부수적인 약물과 혼합하여 본 발명의 제제를 사용하는 것은 탁월한 효과, 예를 들어, 본 발명의 제제 또는 부수적인 약물의 작용을 증강시키는 효과, 본 발명의 제제 또는 부수적인 약물의 용량을 감소시키는 효과, 본 발명의 제제 또는 부수적인 약물의 작용의 부작용을 감소시키는 효과 등을 제공한다.
12) 화합물 생성 방법
본 발명의 화합물 (I)을 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 상기 방법의 예는 하기에 기재된 방법 또는 그의 변형, 예를 들어, JP Kokai S58-183676(EP-A 92239), JP Kokai S59-190979 및 JP Kokai H09-323983(WO97/36882)에 기재된 방법 및 그의 변형을 포함한다.
방법 A
(식 중, Z 는 할로겐 원자를 나타내고, 다른 기호는 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 갖음).
Z 에 대한 할로겐 원자는 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
목적 화합물 (I-1)을, 화합물 (II)를 티오우레아와 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응을 반응에 불활성인 용매의 부존재 또는 존재 하에 수행한다. 반응에 불활성인 용매의 예는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜; 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세트산 및 물을 포함한다. 이 용매 중 2 개 이상을 적절한 비율의 혼합물로 사용할 수 있다. 이 반응을 탈산제로서 염기의 존재 하에 수행할 수 있고, 상기 염기는 예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 및 N,N-디메틸아닐린과 같은 유기 아민; 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산칼륨 및 아세트산나트륨을 포함한다. 상기 염기를 화합물 (II)에 대해 약 1 내지 5 몰당량의 양으로 사용한다. 반응 온도는 보통 약 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 30 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 보통 약 0.5 내지 20 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (I-1)을 공지된 분리/정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 용매 치환, 크로마토그래피 등으로 분리 정제할 수 있다.
방법 B
(식 중, 기호는 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 갖음).
화합물 (I-2)를 화합물 (I-1)의 아미노기의 전환에 의해 제조할 수 있다. 이 반응을 그 자체로 공지된 Sandmeyer 반응의 조건 하에, 즉 용매 중 염산 또는 브롬화수소산의 존재 하에 수행한다. 용매의 예는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜; 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 퀴놀린 및 피리딘과 같은 방향족 아민; 아세톤, 디메틸 술폭시드, 인산, 아세트산 및 물을 포함한다. 이 용매 중 2 개 이상을 적절한 비율의 혼합물로 사용할 수 있다. 디아조화 반응에 대해서, 아질산나트륨과 같은 아질산 즉 니트리트(nitrite)를 디아조화제로 사용한다. 니트로실 클로라이드와 같은 니트로실 할라이드를 또한 사용할 수 있다. 사용된 상기 디아조화제의 양은 화합물 (I-1)에 대해 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응에 사용되는 1 가 또는 2 가 구리 염으로서, 염화제1구리, 브롬화제1구리, 요오드화제1구리, 염화제2구리, 브롬화제2구리, 요오드화제2구리 등을 언급할 수 있고, 사용된 염의 양은 화합물 (I-1)에 대해 약 1 내지 5 몰당량이다. 반응 온도는 보통 약 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 보통 약 0.5 내지 20 시간이다.
또한, 이 반응을, 반응에 불활성인 용매 중 1 가 또는 2 가 구리 염의 존재 하에 알킬 니트리트를 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 용매의 예는 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸 술폭시드 등을 포함한다. 이 용매 중 2 개 이상을 적절한 비율의 혼합물로 사용할 수 있다. 사용되는 1 가 또는 2 가 구리 염은 염화제1구리, 브롬화제1구리, 요오드화제1구리, 염화제2구리, 브롬화제2구리, 요오드화제2구리 등을 포함하고, 사용된 염의 양은 화합물 (I-1)에 대해 약 1 내지 5 몰당량이다. 사용되는 알킬 니트리트의 예는 tert-부틸 니트리트, 이소아밀 니트리트 등을 포함하고, 사용된 알킬 니트리트의 양은 화합물 (I-1)에 대해 약 1 내지 5 몰당량이다. 반응 온도는 보통 약 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 150 ℃ 이다. 반응 시간은 보통 약 0.5 내지 20 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (I-2)을 공지된 분리/정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 용매 치환, 크로마토그래피 등으로 분리 정제할 수 있다.
방법 C
(식 중, 기호는 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 갖음).
화합물 (I-3)을 예를 들어, 화합물 (I-2)와 화합물 (III)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응을 보통, 반응에 불활성인 용매 중 염기의 존재 하에 수행한다. 화합물 (III) 중 R1a 가 임의 치환될 수 있는 아미노기인 경우, 과량의 화합물 (III)을 용매로 사용할 수 있다. 반응에 불활성인 용매의 예는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜; 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴 및 물을 포함한다. 이 용매 중 2 개 이상을 적절한 비율의 혼합물로 사용할 수 있다. 염기의 예는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 및 N,N-디메틸아닐린과 같은 유기 아민; 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리금속 염; 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물; 소듐 메톡시드 및 소듐 에톡시드를 포함한다. 사용된 화합물 (III)의 양은 화합물 (I-2)에 대해 보통 약 1 내지 10 몰당량이다. 화합물 (III) 중 R1a 가 임의 치환될 수 있는 아미노기인 경우, 사용된 화합물 (III)의 양은 화합물 (I-2)에 대해 보통 약 1 내지 50 몰당량이다. 염기가 사용될 경우, 사용된 염기의 양은 화합물 (I-2)에 대해 보통 약 1 내지 5 몰당량이다. 반응 온도는 보통 약 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 30 ℃ 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 보통 약 0.5 내지 20 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (I-3)을 공지된 분리/정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 용매 치환, 크로마토그래피 등으로 분리 정제할 수 있다.
방법 D
화학식 (Ib)의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 하기 화학식 (V)의 화합물을 그 자체로 공지된 Mitsunobu 반응을 시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
(식 중, 기호는 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 갖음);
[화학식 V]
H-Ab
(식 중, 기호는 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 갖음).
이 반응을, 보통 반응에 불활성인 용매 중 유기 인 화합물 및 친전자제의 존재 하에 수행할 수 있다.
반응에 불활성인 용매의 예는 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드를 포함한다. 이 용매 중 2 개 이상을 적절한 비율의 혼합물로 사용할 수 있다. 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소 또는 에테르, 특히 바람직하게는 톨루엔 또는 테트라히드로푸란이다.
유기 인 화합물의 예는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀을 포함한다.
친전자제의 예는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 아조디카르보닐피페라진을 포함한다.
사용된 유기 인산 화합물 및 친전자제의 양은 화합물 (IV)에 대해 보통 약 1 내지 5 당량이다. 반응 온도는 보통 -50 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 120 ℃ 이다. 반응 시간은 보통 약 30 분 내지 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (Ib)를 공지된 분리/정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 용매 치환, 크로마토그래피 등으로 분리 정제할 수 있다.
상기 방법 A 내지 D 에서 사용된 재료 화합물 및 목적 화합물이 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 상기 화합물 (I)의 염으로 언급된 것을 포함한다.
상기 화합물 (II), (III), (IV) 및 (V)를 그 자체로 공지된 방법(예를 들어, WO97/36882 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법)에 따라 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하도록 의도되고, 결코 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 언급되지 않는다면, % 는 중량% 를 의미한다. 실온은 1 내지 30 ℃ 를 의미한다.
제조예 1 (캡슐의 제조)
1) 화합물 (1) 30 mg
2) 미세하게 나눈 셀룰로스 10 mg
3) 락토스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
총 60 mg
1), 2), 3) 및 4)를 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충진한다.
제조예 2 (정제의 제조)
1) 화합물 (1) 30 g
2) 락토스 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
*4) 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
정제 1000 개 140 g
1), 2) 및 3)의 전체량 및 4) 30 g 을 물과 함께 반죽하고, 이 혼합물을 진공 건조 후 과립화한다. 과립 혼합물을 4) 14 g 및 5) 1 g 과 혼합하고, 생성된 혼합물을 정제화기를 사용하여 정제화하여서, 화합물 (1) 30 mg 을 각각 함유하는 정제 1000 개를 수득한다.
제조예 3 (캡슐의 제조)
1) 화합물 (5) 30 mg
2) 미세하게 나눈 셀룰로스 10 mg
3) 락토스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
총 60 mg
1), 2), 3) 및 4)를 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충진한다.
제조예 4 (정제의 제조)
1) 화합물 (5) 30 g
2) 락토스 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
정제 1000 개 140 g
1), 2) 및 3)의 전체량 및 4) 30 g 을 물과 함께 반죽하고, 이 혼합물을 진공 건조 후 과립화한다. 과립 혼합물을 4) 14 g 및 5) 1 g 과 혼합하고, 생성된 혼합물을 정제화기를 사용하여 정제화하여서, 화합물 (5) 30 mg 을 각각 함유하는 정제 1000 개를 수득한다.
제조예 5 (필름-코팅 정제의 제조)
[코팅제의 제조]
히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 (TC-5) 209.6 g 및 마크로골(Macrogol) 6000 (폴리에틸렌 글리콜 6000) 42.0 g 을 정제수 2520 g 에 용해시켰다. 이렇게 수득된 용액에, 산화티탄 28.0 g 및 황색 산화제2철 0.4 g 을 분산시켜 코팅제를 수득했다.
[플레인(plain) 정제의 제조]
유동화-층 과립화 건조기(FD-3S, POWREX)에서, 화합물 (5) 62.5 g, 락토스 3738 g 및 옥수수 전분 750.0 g 을 균일하게 혼합했다. 건조기에서, 히드록시프로필셀룰로스(HPCL) 150 g 이 용해된 수용액을 분무하면서 과립화를 수행했다. 이어서, 유동화-층 과립화 건조기에서 건조를 수행했다.
수득된 과립을 1.5 mmΦ의 펀칭 스크린이 있는 Power-Mill 미분기(P-3, Showa Machinery Co., Ltd.)로 파쇄하여 미분화 분말을 수득했다. 미분화 분말 4136 g 에, 크로스카르멜로스 소듐 220 g 및 마그네슘 스테아레이트 44 g 을 첨가하고, 텀블 혼합기(TM-15, Showa Machinery Co., Ltd.)에서 혼합하여, 정제화용 과립을 수득했다. 수득된 과립을 중량 200 mg 의, 8.5 mmΦ의 펀치가 있는 회전식 정제화기(Correct 19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.)로 정제화하여 플레인 정제를 수득했다(정제화 압력: 7 KN/펀치).
[필름-코팅 정제의 제조]
상기 코팅제를 Driacoater 코팅기(DRC-500, POWREX)에서 수득된 플레인 정제 상에 분무하여, 하기 처방전를 갖고 정제 당 화합물 (5) 2.5 mg 을 함유하는 필름-코팅 정제 19000 개를 수득했다.
플레인 정제의 처방전 (정제 당 조성물)
1) 화합물 (5) 2.5 mg
2) 락토스 149.5 mg
3) 옥수수 전분 30.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 10.0 mg
5) 히드록시프로필셀룰로스 6.0 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
총 200.0 mg
필름-코팅 정제의 처방전 (정제 당 조성물)
1) 플레인 정제 200.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시메틸셀룰로스2910 5.24 mg
3) 마크로골 6000 1.05 mg
4) 산화티탄 0.7 mg
5) 황색 산화제2철 0.01 mg
총 207.0 mg
제조예 6 (필름-코팅 정제의 제조)
하기 처방전을 갖고, 정제 당 화합물 (5) 15 mg 을 함유하는 필름-코팅 정제 19000 개를 제조예 5 와 동일한 방식으로 제조하되, 단 사용되는 화합물 (5) 및 락토스의 양은 각각 375.0 g 및 3425 g 으로 했다.
플레인 정제의 처방전 (정제 당 조성물)
1) 화합물 (5) 15.0 mg
2) 락토스 137.0 mg
3) 옥수수 전분 30.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 10.0 mg
5) 히드록시프로필셀룰로스 6.0 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
총 200.0 mg
필름-코팅 정제의 처방전 (정제 당 조성물)
1) 플레인 정제 200.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시메틸셀룰로스2910 5.24 mg
3) 마크로골 6000 1.05 mg
4) 산화티탄 0.7 mg
5) 황색 산화제2철 0.01 mg
총 207.0 mg
제조예 7 (필름-코팅 정제의 제조)
하기 처방전을 갖고 정제 당 화합물 (5) 60 mg 을 함유하는 필름-코팅 정제 19000 개를 제조예 5 와 동일한 방식으로 제조하되, 단 사용되는 화합물 (5) 및 락토스의 양은 각각 1500.0 g 및 2300 g 으로 한다.
플레인 정제의 처방전 (정제 당 조성물)
1) 화합물 (5) 60.0 mg
2) 락토스 92.0 mg
3) 옥수수 전분 30.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 10.0 mg
5) 히드록시프로필셀룰로스 6.0 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
총 200.0 mg
필름-코팅 정제의 처방전 (정제 당 조성물)
1) 플레인 정제 200.0 mg
(필름 성분)
2)히드록시메틸셀룰로스2910 5.24 mg
3)마크로골 6000 1.05 mg
4) 산화티탄 0.7 mg
5) 황색 산화제2철 0.01 mg
총 207.0 mg
참조예 1A 슈반 세포의 배양
신생 SD 쥐 10 마리로부터 수집한 배척수 근신경절(dorsal spinal root ganglion)에, 0.01 % 데옥시리보뉴클레아제(DNase, Sigma 에서 제조함)를 함유하는 0.25 % 트립신을 사용하여 효소 처리를 하고, 이어서 수득된 세포군으로부터 클로닝을 하여 슈반 세포를 준비했다. 이제, 세포를 직경이 60 mm 인 폴리-L-리신-코팅 페트리 디쉬에 분배하고, 10 % 태아 송아지 혈청(FCS), 0.5 % 글루코스, 겐타미신 20 ㎍/ml 및 암포테리신 B 2.5 ㎍/ml 을 함유하는 최소 필수 배지에서 인큐베이션했다. 3 일 동안 인큐베이션한 후, 상기 배지와 동일하고 DNA 합성 억제제 시토신 아라비노시드를 보충한 것으로 배지를 교체하고, 이어서 2 일 이상 동안 인큐베이션하여, 빠른 성장을 보이는 섬유아세포를 제거했다. 이어서, 10-5 M DNA 합성 억제제 대신 10-5 M 포르스콜린(Sigma 에서 제조함) 및 소 뇌하수체 추출물(Sigma 에서 제조함) 50 ㎍/ml 를 보충하여 제조된 신선한 것으로 배지를 교체하여, 슈반 세포의 증식을 활성화시켰다. 이렇게 수득된 슈반 세포를 10 % FCS 가 보충된 Dulbecco 의 변형 이글(Eagle) 배지(DMEM)를 사용하여 배양했다. 이어서, 슈반 세포를 폴리-L-리신-코팅 48-웰 플레이트 상에 분배하고, 이산화탄소 인큐베이터(37 ℃, 이산화탄소 5 %)에서 합류(confluence)될 때까지 배양했다. 배지 제거 후, 0.5 % 소 혈청 알부민(Fraction V, Sigma 에서 제조함)을 함유한 DMEM 으로 세포를 세척했다. 0.5 % 소 혈청 알부민이 보충되고 소정의 농도의 시험 화합물을 포함하는 DMEM 을 슈반 세포에 첨가했다. 슈반 세포를 이산화탄소 인큐베이터에서 24 시간 동안 배양했다.
실험예 1
뉴로트로핀 생성/분비 촉진 활성
참조예 1A 의 각각의 실행에서 수득된 배양 유체를 회수하고, 그 내부의 뉴로트로핀 함량을 분석했다. Murase 등의 [Biochemistry International, vol 22, p. 807 (1990)]에 기재된 효소 면역분석법으로 NGF 를 분석했다. 이어서, 항-NGF 항체(100 ㎍/ml)(항원으로 생쥐 NGF 를 사용하고 이것으로 뉴질랜드 알비노 토끼를 면역화하여 수득된 항체)를 96-웰 둥근 바닥 플레이트의 웰에 10-㎕ 씩 분배하고, 실온에서 2 시간 동안 유지시키면서 항체 흡착을 진행시켰다. 항체 제거 후, 각각의 웰을 세척액으로 3 회 세척했다. 상기 회수된 배양 유체 또는 표준 NGF 용액 10-㎕ 씩을 각각의 웰에 두고, 플레이트를 실온에서 2.5 시간 동안 유지시켰다. 각각의 웰을 3 회 세척한 후, 비오티닐화 항-NGF 항체(35 ng/ml) 20 ㎕ 를 상기에 첨가하고, 이어서 4 ℃ 에서 하루밤 동안 유지시켰다. D-비오티닐-ε-아미노카프로산 N-히드록시숙신이미드 에스테르(0.48 mg/㎕, Boehringer Mannheim 에서 제조함)를 IgG (35 ㎍/100 ㎕)에 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 진행시키고, 이어서 1 M 트리스-히드로클로라이드 완충액(pH 8.0) 100 ㎕ 로 반응을 종결시킴으로써 비오티닐화 항-NGF 항체를 제조했다. 비오티닐화 항-NGF 항체를 세척한 후, β-D-갈락토시다제가 표지된 스트렙토아비딘(Boehringer Mannheim 에서 제조함) 20 ㎕ 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 유지시켰다. 세척 후, 4-메틸룸벨리페릴-β-D-갈락토시드(Sigma 에서 제조함)(10 ㎍/㎕) 30 ㎕ 를 기질에 첨가하고, 반응을 실온에서 4 시간 동안 진행시키고, 이어서 0.1 M 글리신-수산화나트륨 완충액(pH 10.3) 130 ㎕ 를 첨가하여 종결시키고, 생성된 4-메틸룸벨리페론의 형광 세기를 측정했다(Ex: 360 nm; Em: 450 nm). NGF 의 양을 표준 곡선을 토대로 계산하고, 시험 화합물을 첨가하지 않고 동일한 방식으로 처리된 세포에 의해 생성되고 분비된 NGF (대조군)의 양에 대해 상대 중복도로 환산하여 표현했다. 항-BDNF 항체(Promega 에서 제조함) 및 표준 BDNF (Peprotech 에서 제조함)를 사용하여, BDNF 를 NGF 분석에서와 동일한 방식으로 분석했다.
화합물 (1) 및 (5)는 10-4 M 내지 10-8 M 의 농도에서 탁월한 NGF 및 BDNF 생성/분비 촉진 활성을 나타냈다.
실험예 2
쥐 말초 및 뇌 조직에서의 뉴로트로핀 생성/분비 촉진 활성
스트렙토조토신(STZ)을 6-주된 수컷 SD 쥐의 꼬리 정맥에 체중 1 kg 당 70 mg 의 용량으로 주사하여 당뇨병성 신경병증 모델을 만들었다. 4 주 후, 체중 1 kg 당 화합물 (5) 0.1 내지 3 mg 을 4 주 동안 경구 투여하고, 각각의 조직을 수집하였다. 수집된 조직을 와해 완충액(0.1 M 트리스-히드로클로라이드 완충액, pH 7.6, 1 M 염화나트륨, 2 % BSA, 2 mM EDTA, 아프로티닌 1 L 당 트립신 80 단위 및 0.02 % 소듐 아지드를 포함함)으로 25 내지 40 배(습윤 조직 중량으로 환산함)로 보충하고, 초음파 처리했다. 15,000 rpm 에서 30 분 동안 원심분리한 후, 상층액을 시료로 사용하고, NGF 및 BDNF 함량을 실험예 1 과 동일한 방식으로 측정했다.
화합물 (5)는 좌골 신경 및 해마와 같은 부위에서 탁월한 NGF 및 BDNF 생성/분비 촉진 활성을 나타냈다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.
처리 BDNF (ng/g조직) NGF (pg/g조직)
좌골 신경 해마 좌골 신경 해마
처리하지 않음 6.0 ±1.1 * 3.4 ±0.6 * 430 ±127 621 ±166
STZ 가 투여된 군 3.7 ±0.9 2.7 ±0.5 282 ±173 524 ±107
STZ + 화합물 (5)가 투여된 군 5.0 ±0.6 * 3.5 ±0.3 * 495 ±143 * 738 ±105 *
평균 ±표준편차 (n = 8 내지 9)* : STZ 군에 대해 p < 0.05 (t-시험)
실험예 3
스트렙토조토신(STZ)을 6-주된 수컷 SD 쥐의 꼬리 정맥에 체중 1 kg 당 70 mg 의 용량으로 주사하여 당뇨병성 신경병증 모델을 만들었다. 4 개월 동안 사육한 후, 0.5 % (w/v) 메틸셀룰로스에 현탁된 화합물 (5)를 하루에 체중 1 kg 당 10 mg 으로 4 개월 동안 경구 투여했다. 투여 후, 쥐를 펜토바르비탈로 마취시키고, 가열된 고온플레이트 및 전기 램프를 사용하여 쥐의 체온을 37 ℃ 로 유지시켰다.
이어서, 운동 신경 및 감각 신경의 전도 속도를, 유도 전위 시험 장치 (Neuropack 2, Nihon Kohden 에서 제조함)를 사용하여 하기 방법으로 측정했다.
[운동 신경 전도 속도의 측정]
바늘 전극을 쥐의 대퇴부 또는 발목에 두었다. 이어서, 좌골 신경 또는 경골 신경을 원칙적으로 1.6 mA 로 자극하고, 활동 전위를 발바닥 근육으로부터 기록했다. 운동 신경 전도 속도를 2 개의 다른 자극 부위의 거리 및 잠복시간으로부터 계산했다.
[감각 신경 전도 속도의 측정]
쥐의 종아리 신경의 기부 또는 말단 위치를 원칙적으로 0.8 mA 로 자극하고, 전위를 발바닥 피부에서 기록했다. 감각 신경 전도 속도를 2 개의 다른 자극 부위의 거리 및 잠복시간으로부터 계산했다.
그 결과를 표 2 에 나타낸다. 표에서, MNCV 및 SNCV 는 운동 신경 전도 속도 및 감각 신경 전도 속도를 각각 나타낸다.
처리 MNCV (m/s) SNCV (m/s)
처리하지 않음 53.2 ±4.9 ## 40.7 ±5.5 ##
STZ 가 투여된 군 38.6 ±3.5 29.9 ±2.5
STZ + 화합물 (5)가 투여된 군 54.9 ±7.6 ** 41.1 ±7.9 **
평균 ±표준편차 (n = 5 내지 8)** : STZ 군에 대해 p < 0.01 (Dunnet 시험)## : STZ 군에 대해 p < 0.01 (t-시험)
표 2 에 나타낸 것처럼, 운동 신경 및 감각 신경의 전도 속도는 보통 군과 비교시 STZ 가 투여된 군에서 낮아졌다. 그러나, 화합물 (5)가 투여된 군에서, 이 신경 전도 속도가 회복되었다.
실험예 4
스트렙토조토신(STZ)을 6-주된 수컷 SD 쥐의 꼬리 정맥에 체중 1 kg 당 70 mg 의 용량으로 주사하여 당뇨병성 신경병증 모델을 만들었다. 4 개월 동안 사육한 후, 0.5 % (w/v) 메틸셀룰로스에 현탁된 화합물 (5)를 하루에 체중 1 kg 당 10 mg 으로 1 개월 동안 경구 투여했다. 투여 후, 압력-자극제 통각계(Ugo Basil 에서 제조함)를 사용하여 통각과민 시험을 수행하여, 후-사지(四肢)의 통증 역치를 측정했다.
한편, 뇌교(pons)를 뇌간으로부터 수집하여 신경영양성 인자의 함량을 측정했다. BDNF 함량을 실험예 2 와 유사한 방식으로 측정했다. NT-3 함량을 실험예 2 와 유사한 방식으로 측정하되, 단 항-NT-3 항체(Brain Res. 1994, 12, pp. 143-146; Clin Chim Acta 1994, 227, pp. 23-36)를 사용했다.
그 결과를 표 3 및 4 에 나타낸다.
처리 통증 역치 (g)
처리하지 않음 117 ±8 ##
STZ 가 투여된 군 74 ±8
STZ + 화합물 (5)가 투여된 군 109 ±19 **
평균 ±표준편차 (n = 10)** : STZ 군에 대해 p < 0.01 (Dunnet 시험)## : STZ 군에 대해 p < 0.01 (t-시험)
처리 BDNF (pg/g조직) NT-3 (pg/g조직)
처리하지 않음 3209 ±883 ## 323 ±64 ##
STZ 가 투여된 군 1447 ±794 215 ±58
STZ + 화합물 (5)가 투여된 군 4151 ±1161 ** 352 ±118 **
평균 ±표준편차 (n = 10)** : STZ 군에 대해 p < 0.01 (Dunnet 시험)## : STZ 군에 대해 p < 0.01 (t-시험)
표 3 에 나타낸 것처럼, 통증 역치는 보통 군과 비교시 STZ 가 투여된 군에서 더 낮아졌고, 통각과민을 나타냈다. 그러나, 화합물 (5)가 투여된 군에서, 통각과민이 회복되었다.
표 4 에 나타낸 것처럼, 뇌교 중 BDNF 및 NT-3 의 양은 보통 군과 비교시 STZ 가 투여된 군에서 낮아졌다. 그러나, 화합물 (5)가 투여된 군에서, 상기 양이 증가했다.
실시예 1
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(500 mg), 2-메틸페놀(340 mg), 트리부틸포스핀(640 mg), 및 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 1.37 g)의 톨루엔 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸의 결정들(385 mg, 60 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 이들을 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다. 무색의 프리즘(prism). 용융점 110 - 111 ℃.
실시예 2
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(500 mg), 4-메톡시페놀(390 mg), 트리부틸포스핀(640 mg), 및 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 1.37 g)의 톨루엔 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-메톡실페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정들(490 mg, 73 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 이들을 이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정화하였다. 무색의 침상(needles) 결정. 용융점 53 - 54 ℃.
실시예 3
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(500 mg), 3-메톡시페놀(390 mg), 트리부틸포스핀(640 mg), 및 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 1.37 g)의 톨루엔 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(3-메톡실페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸(470 mg, 70 %)을 오일로서, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다.
실시예 4
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(500 mg), 2-에톡시페놀(435 mg), 트리부틸포스핀(640 mg), 및 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 1.37 g)의 톨루엔 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-에톡실페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 390 mg (57 %)의 무색 침상 결정들을 수득하였다. 용융점 96 - 97 ℃.
실시예 5
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올(300 mg), 2-메톡시페놀(340 mg), 트리부틸포스핀(550 mg), 및 테트라히드로푸란(15 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 1.18 g)의 톨루엔 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(2-메톡실페녹시)부틸]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정들(275 mg, 69 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 이들을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다. 무색의 침상 결정. 용융점 72 - 73 ℃.
실시예 6
4-(5-클로로-2-티에닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올(670 mg), 메틸-4-히드록시벤조에이트(320 mg), 트리페닐포스핀(551 mg), 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 957 mg)의 톨루엔 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-[4-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]부톡시]벤조에이트의 결정들(520 mg, 51 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 이들을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다. 무색의 프리즘. 용융점 111 - 112 ℃.
실시예 7
4-(5-클로로-2-티에닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올(500 mg), 4-시아노페놀(192 mg), 트리페닐포스핀(505 mg), 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 836 mg)의 톨루엔 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(5-클로로-2-티에닐)-5-[4-(4-시아노페녹시)부틸]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정들(650 mg)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 이들을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(430 mg, 66 %)을 수득하였다. 용융점 110 - 114 ℃.
실시예 8
4-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]부틸 메탄술포네이트(350 mg), 4-시아노페놀(259 mg), 무수 탄산칼륨(276 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)의 혼합물을 85 - 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml 로 희석하고, 생성물을 물 100 ml 로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 5-[4-(4-클로로페녹시)부틸]-4-(5-클로로-2-티에닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하고, 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(175 mg, 50 %)을 수득하였다. 용융점 81 - 82 ℃.
실시예 9
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올(3.32 g), 메틸 4-히드록시벤조에이트(2.28 g), 트리페닐포스핀(3.93 g), 및 테트라히드로푸란(50 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 6.53 g)의 톨루엔 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-[4-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]부톡시]벤조에이트의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하고, 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색의 침상 결정들(3.81 g, 82 %)을 수득하였다. 용융점 106 - 108 ℃.
실시예 10
4-[4-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]부톡시]벤조에이트(930 mg), 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 리튬 알루미늄 히드리드(76 mg)를 빙냉 하에서 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 0.3 ml 를 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 여과한 후, 여과지 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하고 이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가한 후, 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(4-히드록시메틸페녹시)부틸]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정들(750 mg, 86 %)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 이를 재결정화하여 무색의 프리즘을 수득하였다. 용융점 106 - 107 ℃.
실시예 11
4-[4-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]부톡시]벤조에이트(1.86 g), 테트라히드로푸란(20 ml), 및 에탄올(10 ml)의 혼합물에 수산화나트륨의 1 N 수용액을 15 ml 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 - 65 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 10 %의 시트르산 수용액으로 희석하고, 생성된 침전물을 여과한 후, 물로 세척하고, 공기-건조하여 4-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]부톡시]벤조산의 결정들을 수득하였다. 테트라히드로푸란-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색의 프리즘(1.15g, 51 %)을 수득하였다. 용융점 214 - 216 ℃.
실시예 12
3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필 메탄술포네이트(800 mg), 4-트리플루오로메톡시페놀(713 mg), 무수 탄산칼륨(553 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 85 - 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ml 의 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×3)로 추출하였다. 유기층을 수산화나트륨의 0.5 N 수용액(50 ml ×2)과 물(100 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(4-트리플루오로메톡시페녹시)프로필]옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(594 mg, 61 %)을 수득하였다. 용융점 85 - 86 ℃.
실시예 13
3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필 메탄술포네이트(800 mg), 4-시아노페놀(477 mg), 무수 탄산칼륨(553 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 85 - 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ml 의 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×3)로 추출하였다. 유기층을 수산화나트륨의 0.5 N 수용액(50 ml ×2)과 물(100 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(700 mg, 84 %)을 수득하였다. 용융점 93 - 94 ℃.
실시예 14
3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필 메탄술포네이트(1.05 g), 4-트리플루오로메틸페놀(650 mg), 무수 탄산칼륨(574 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 85 - 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100 ml)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×3)로 추출하였다. 유기층을 수산화나트륨의 0.5 N 수용액(50 ml ×2)과 물(100 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(4-트리플루오로메틸페녹시)프로필]옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (3:2, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(299 mg, 24 %)을 수득하였다. 용융점 80 - 82 ℃.
실시예 15
4-(5-클로로-2-티에닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올(170 mg), 2-메톡시페놀(124 mg), 트리부틸포스핀(202 mg), 및 테트라히드로푸란(5 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 435 mg)의 톨루엔 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(5-클로로-2-티에닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색의 프리즘(64 mg, 29 %)을 수득하였다. 용융점 81 - 82 ℃.
실시예 16
2-클로로-4-(5-클로로-2-티에닐)-5-옥사졸부타노에이트(1.50 g), 분말 아연(4.50 g), 및 아세트산(30 ml)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하면서 교반하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 100 ml 로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 ml ×3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 오일 1.18g을 수득하였다. 상기 오일을 테트라히드로푸란(10 ml) 내에 용해시키고, 여기에 리튬 알루미늄 히드리드(127 mg)를 빙냉 하에서 서서히 첨가한 후, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물(0.5 ml)을 상기 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과한 후, 여과지 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하여 4-(5-클로로-2-티에닐)-5-옥사졸부탄올을 오일(800 mg, 69 %)로서 수득하였다.
실시예 17
4-(5-클로로-2-티에닐)-5-옥사졸부탄올(800 mg), 2-메톡시페놀(770 mg), 트리부틸포스핀(1.24 g), 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 2.61 g)의 톨루엔 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(5-클로로-2-티에닐)-5-[4-(2-메톡시페녹시)부틸]옥사졸을 오일(420 mg, 37 %)로서, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다.
실시예 18
에틸 5-브로모-5-(5-클로로-2-티오펜카르보닐)발레레이트(1.46 g), 티오우레아(0.64 g), 및 에탄올(10 ml)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ml 의 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 1.30g의 황색고체를 수득하였다. 상기 고체를 아세트산(20 ml) 내에 용해시키고, 여기에 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(518 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10 %의 탄산수소나트륨(100 ml) 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 1.40g의 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란(10 ml) 내에 용해시키고, 여기에 리튬 알루미늄 히드리드(152 mg)를 빙냉 하에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물(0.5 ml)을 상기 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과한 후, 여과지 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하여 1.08g의 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일(1.08 g), 2-메톡시페놀(745 mg), 트리부틸포스핀(1.20 g), 및 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 2.61 g)의 톨루엔 용액을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(5-클로로-2-티에닐)-5-[4-(2-메톡시페녹시)부틸]-2-(1-피롤릴)티아졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(584 mg, 4-단계 전체 수율 32 %)을 수득하였다. 용융점 77 - 78 ℃.
실시예 19
4-(4-클로로페닐)-2-(1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(600 mg), 2-메톡시페놀(500 mg), 트리부틸포스핀(800 mg), 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 1.74 g)의 톨루엔 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-2-(1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸의 결정들(272 mg, 34 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색의 프리즘을 수득하였다. 용융점 109 - 110 ℃.
실시예 20
4-(4-클로로페닐)-2-(1-피라졸릴)-5-옥사졸프로판올(1.02 g), 2-메톡시페놀(1.20 g), 시아노메틸렌트리부틸포스포란(2.0g, Tokyo Kasei 제조), 및 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물을 40 - 45 ℃의 질소 분위기 내에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-(1-피라졸릴)옥사졸의 결정들(702 mg, 51 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘을 수득하였다. 용융점 103 - 104 ℃.
실시예 21
4-(4-클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-옥사졸프로판올(0.61 g), 2-메톡시페놀(500 mg), 시아노메틸렌트리부틸포스포란(1.00g, Tokyo Kasei 제조), 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물을 55 - 60 ℃의 질소 분위기 내에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)옥사졸의 결정들(553 mg, 67 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘을 수득하였다. 용융점 106 - 107 ℃.
실시예 22
5-브로모-5-(4-클로로벤조일)발레레이트(17.4 g), 티오우레아(4.57 g), 및 에탄올(50 ml)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(200 ml)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(200 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 에틸 2-아미노-4-(4-클로로페닐)-5-트리아졸부타노에이트(14.6g, 85 %)를 담황색 프리즘으로서 수득하였다. 용융점 114 - 115 ℃.
실시예 23
에틸 2-아미노-4-(4-클로로페닐)-5-티아졸부타노에이트(6.50 g), 무수 염화제2구리(4.03 g), 및 아세토니트릴(50 ml)의 혼합물에 tert-부틸 니트리트(3.09 g)를 빙냉 하에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(200 ml)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 황색 오일(6.00 g)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 상기 오일(6.00 g), 2-메틸이미다졸(3.00 g), 및 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)의 혼합물에 수소화나트륨(오일 내 60 %, 1.0 g)를 빙냉 하에서 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 110 - 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(200 ml)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(150 ml ×3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-티아졸부타노에이트(2.00g, 29 %)를 황색 오일로서, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다.
실시예 24
에틸 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-티아졸부타노에이트 (2.00 g)를 20 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 여기에 리튬 알루미늄 히드리드(195 mg)를 빙냉 하에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물(0.5 ml)을 상기 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과한 후, 여과지 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하여 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-티아졸부탄올(1.28g, 72 %) 결정들을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘을 수득하였다. 용융점 98 - 99 ℃.
실시예 25
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-티아졸부탄올(600 mg), 2-메톡시페놀(434 mg), 트리부틸포스핀(707 mg), 및 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40 %, 1.52 g)의 톨루엔 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(2-메톡시페녹시)부틸]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)티아졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(395 mg, 51 %)을 수득하였다. 용융점 105 - 107 ℃.
실시예 26
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-티아졸부탄올(348 mg), 2-시아노페놀(238 mg), 트리부틸포스핀(404 mg), 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(504 mg)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 - 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(2-시아노페녹시)부틸]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)티아졸을 에틸 아세테이트-용리된 분획으로부터 수득하였다. 아세톤-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(193 mg, 43 %)을 수득하였다. 용융점 109 - 110 ℃.
실시예 27
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(635 mg), 2-시아노페놀(479 mg), 트리부틸포스핀(808 mg), 및 테트라히드로푸란(15 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.08 g)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 - 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-시아노페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 아세톤-이소프로판올 에테르로부터 재결정화시켜 담황색의 프리즘(677 mg, 82 %)을 수득하였다. 용융점 136 - 137 ℃.
실시예 28
4-(4-클로로페닐)-2-(2-피리디닐술파닐)-5-옥사졸프로판올(340 mg), 2-메톡시페놀(250 mg), 트리부틸포스핀(400 mg), 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(500 mg)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-(2-피리딜술파닐)옥사졸을 오일로서, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다.
실시예 29
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로피오네이트(2.00 g), 2-메르캅토피리미딘(819 mg), 무수 탄산칼륨(1.10 g), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 100 - 110 ℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100 ml)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 메틸 4-(4-클로로페닐)-2-(2-피리미디닐술파닐)-5-옥사졸프로피오네이트를 황색 오일(1.42g, 57 %)로서, 에틸렌 아세테이트-헥산(1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다.
실시예 30
메틸 4-(4-클로로페닐)-2-(2-피리미디닐술파닐)-5-옥사졸프로피오네이트 (1.42 g)를 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시키고, 여기에 리튬 알루미늄 히드리드(100 mg)를 빙냉 하에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물(0.2 ml)을 상기 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과한 후, 여과지 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-피리미디닐술파닐)-5-옥사졸프로판올의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(210 mg, 12 %)을 수득하였다. 용융점 99 - 101 ℃.
실시예 31
2-(2-피리미디닐술파닐)-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로판올(174 mg), 2-메톡시페놀(124 mg), 트리부틸포스핀(202 mg), 및 테트라히드로푸란(5 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(252 mg)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-(2-피리미디닐술파닐)옥사졸을 오일로서(182 mg, 80 %), 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다.
실시예 32
에틸 2-아미노-4-(4-클로로페닐)-5-티아졸부타노에이트(3.25 g)을 테트라히드로푸란(10 ml) 내에 용해시키고, 여기에 리튬 알루미늄 히드리드(380 mg)를 빙냉 하에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 데카히드레이트(2.0 g)를 상기 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과지 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 2-아미노-4-(4-클로로페닐)-5-티아졸부탄올의 결정들(1.80g, 63 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (3:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘을 수득하였다. 용융점 119 - 121 ℃.
실시예 33
2-아미노-4-(4-클로로페닐)-5-티아졸부탄올(565 mg), 2-메톡시페놀(496 mg), 트리부틸포스핀(808 mg), 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(750 mg)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 579mg의 담황색의 프리즘을 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 용융점 57 - 59 ℃(아세톤-이소프로필 에테르). 성분 분석 결과. 이들 결정들이 2-아미노-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]티아졸과 트리부틸포스핀의 1:1 축합(condensation)으로부터 생성되는 화합물이라는 것이 제시되었다.
상기 결정들(348 mg), 무수 염화제2구리(150 mg), 및 아세토니트릴(10 ml)의 혼합물에 tert-부틸 니트리트(120 mg)을 빙냉 하에서 2시간 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ml 의 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(150 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]티아졸(135 mg, 59 %)을 황색 오일로서, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다.
실시예 34
에틸 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로피오네이트(9.00 g)를 테트라히드로푸란(100 ml)에 용해시키고, 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시킨 후, 톨루엔 내의 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1 N 용액(65 ml)을 교반하면서 적가하였다. 적가 완료 후, 냉각조를 제거하여 내부 온도를 -20 ℃로 상승시켰다. 황산나트륨 데카히드레이트(10.0 g)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과지 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하여 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로판올의 결정들(7.00g, 86 %)을 수득하였다.
* 실시예 35
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로판올(1.28 g), 2-메톡시페놀(931 mg), 트리부틸포스핀(1.52 g), 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.89 g)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산을 재결정화하여 무색의 프리즘(1.00g, 56 %)을 수득하였다. 용융점 81 - 82 ℃
실시예 36
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(394 mg), 2-메르캅토-1-메틸이미다졸(229 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)의 혼합물에 소듐 하이드라이드(80 mg)를 빙냉 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 - 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100 ml)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 물(100 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-(1-메틸-2-이미다졸술파닐)옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 아세톤-이소프로판올 에테르로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(200 mg, 34 %)을 수득하였다. 용융점 118 - 119 ℃.
실시예 37
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필)]옥사졸(300 mg), 3-메르캅토-1-프로판올(200 mg), 무수 탄산칼륨(400 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100 ml)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-2-(3-히드록실-1-프로필술파닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(201 mg, 59 %)을 수득하였다. 용융점 77 - 78 ℃.
실시예 38
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(378 mg), DL-알라닌올(150 mg), 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 수소화나트륨(80 mg)를 빙냉 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세틱 무수물(600 mg)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 추가로 1시간 더 교반하였다. 물(1.0 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, N-[2-[4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-옥사졸릴옥시]-1-메틸에틸]트리플루오로아세트아미드를 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(222 mg, 43 %)을 수득하였다. 용융점 92 - 95 ℃.
실시예 39
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(378 mg), 모르폴린(435 mg), 및 2-부타논(10 ml)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100 ml)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 시트르산의 10 % 수용액(100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 4-(4-클로로페닐)-2-(4-모르폴리닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸을 담황색 프리즘(353 mg, 82 %)로서 수득하였다. 용융점 81 - 82 ℃.
실시예 40
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(378 mg), 에틸 이소니페코테이트(1.57 g), 및 2-부타논(10 ml)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고, 유기층을 시트르산의 10 % 수용액(50 ml)으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 에틸 N-[4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-옥사졸릴]이소니페코테이트를 담황색 프리즘(345 mg, 69 %)로서 수득하였다. 용융점 80 - 81 ℃.
실시예 41
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(378 mg), N-메틸벤질아민(870 mg), 및 이소프로필 알콜(10 ml)의 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 시트르산의 10 % 수용액(100 ml)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출한 후, 상기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-2-(N-메틸-N-벤질아미노)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(351 mg, 76 %)을 수득하였다. 용융점 56 - 59 ℃.
실시예 42
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(378 mg), 4,5-디페닐이미다졸(270 mg), 무수 탄산칼륨(220 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 수득된 고체 침전물을 여과한 후, 공기-건조시켰다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터 상기 고체를 재결정화하여 4-(4-클로로페닐)-2-(4,5-디페닐-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸을 담황색 프리즘(220 mg, 46 %)으로서 수득하였다. 용융점 118 - 119 ℃.
실시예 43
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(378 mg), 벤즈이미다졸(177 mg), 무수 탄산칼륨(207 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 2-(1-벤즈이미다졸릴)-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(358 mg, 77 %)을 수득하였다. 용융점 116 - 117 ℃.
실시예 44
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(378 mg), 3-히드록시메틸피페리딘(1.29 g), 및 2-부타논(10 ml)의 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ml 의 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 100 ml 의 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-2-(3-히드록시메틸-1-피페리디닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸을 오일(102 mg, 27 %)로서, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다.
실시예 45
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(378 mg), N-메틸에탄올아민(750 mg), 및 2-부타논(10 ml)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100 ml)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 물(100 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-2-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸을 오일(108 mg, 26 %)로서, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다.
실시예 46
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(378 mg), 벤조트리아졸(238 mg), 무수 탄산칼륨(276 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(100 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 시트르산의 10 % 수용액(100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 2-(1-벤조트리아졸릴)-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸의 결정들을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 담황색의 프리즘(232 mg, 51 %)을 수득하였다. 용융점 128 - 129 ℃.
실시예 47
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(378 mg), 1-페닐피페라진(810 mg), 및 2-부타논(15 ml)의 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100 ml)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(150 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 시트르산의 10 % 수용액(100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-(4-페닐-1-피페라지닐)옥사졸을 오일(168 mg, 33 %)로서, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 수득하였다.
실시예 48
실온에서 (4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(100 mg), 메틸 4-히드록시페닐아세테이트(76 mg), 트리부틸포스핀(93 mg) 및 테트라히드로푸란(5 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(116 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 오일로서 메틸 4-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로폭시]페닐아세테이트(103 mg, 70 %)를 수득하였다.
실시예 49
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(300 mg), 4-페녹시페놀(352 mg), 트리부틸포스핀(382 mg) 및 테트라히드로푸란(15 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(478 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(4-페녹시페녹시)프로필]옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘(353 mg, 61 %)을 수득하였다. 용융점 114 - 115 ℃.
실시예 50
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(300 mg), 4-클로로-3-플루오로페놀(352 mg), 트리부틸포스핀(382 mg) 및 테트라히드로푸란(15 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(478 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 5-[3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필]-4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-헥산을 재결정화하여 담황색 프리즘(272 g, 73 %)을 수득하였다. 용융점 84 - 86 ℃.
실시예 51
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(378 mg), 디메틸아민 수용액(50 %, 1.0 ml) 및 2-부타논(10 ml)의 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-디메틸아미노-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸을 오일(348 mg, 90 %)로서 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 67 - 68 ℃.
실시예 52
실온에서 4-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올(315 mg), 2-메틸페놀(216 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(5 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(505 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[4-(2-메톡시페녹시)부틸]옥사졸을 오일(367 mg, 91 %)로서 수득하였다.
* 실시예 53
실온에서 5-(4-플루오로-1-나프틸)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-4-옥사졸부탄올 (180 mg), 2-메틸페놀(108 mg), 트리부틸포스핀(202 mg) 및 테트라히드로푸란(5 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(252 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 5-(4-플루오로-1-나프틸)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-4-[4-(2-메틸페녹시)부틸]옥사졸을 오일(180 mg, 80 %)로서 수득하였다.
실시예 54
실온에서 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로판올(40.7 g), 2-메틸페놀 (21.6 g), 트리부틸포스핀(40.4 g) 및 테트라히드로푸란(300 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(40.0 g)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:6, v/v)-용리된 분획으로부터 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸(43.0 g, 79 %)의 결정을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다. 용융점 74 - 75 ℃.
실시예 55
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸(1.00 g), 이미다졸(680 mg), 탄산칼륨(1.38 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)의 혼합물을 120 - 130 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 고체 침전물을 여과하고, 공기-건조시키고 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘으로서 4-(4-클로로페닐)-2-(1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸을 수득하였다 (662 mg, 61 %). 용융점 113 - 114 ℃.
실시예 56
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸(1.00 g), 2-에틸이미다졸(960 mg), 탄산칼륨(1.38 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 120 - 130 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 고체 침전물을 여과하고, 공기-건조시키고 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘으로서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸을 수득하였다 (438 mg, 38 %). 용융점 91 - 92 ℃.
실시예 57
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(1.00 g), 2-에틸이미다졸(960 mg), 탄산칼륨(1.38 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)의 혼합물을 120 - 130 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 공기-건조시키고 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘으로서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸을 수득하였다 (618 mg, 53 %). 용융점 78 - 79 ℃.
실시예 58
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(635 mg), 3-메틸페놀(432 mg), 트리부틸포스핀(607 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(757 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(3-메틸페녹시)프로필]옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (453 mg, 56 %). 용융점 62 - 63 ℃.
실시예 59
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(635 mg), 4-메틸페놀(432 mg), 트리부틸포스핀(607 mg) 및 테트라히드로푸란(5 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(757 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(4-메틸페녹시)프로필]옥사졸을 오일로서 수득하였다 (475 mg, 58 %).
실시예 60
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(1.00 g), 2-이소프로필페놀(913 mg), 트리부틸포스핀(1.00 g) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.26 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-[2-(2-프로필록시)페녹시]프로필]옥사졸을 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (1.33 g, 93 %). 용융점 76 - 77 ℃.
실시예 61
0 ℃ 에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-[2-(2-프로필록시)페녹시]프로필]옥사졸(200 mg), 염화티탄 (Ⅳ) (380 mg) 및 염화메틸렌(5 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축시키고, 잔류물을 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 프리즘으로서 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-히드록시페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸을 수득하였다 (90 mg, 51 %). 용융점 110 - 111 ℃.
실시예 62
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(635 mg), 4-클로로-2-메틸페놀(570 mg), 트리부틸포스핀(809 g) 및 테트라히드로푸란 10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.01 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 5-[3-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로필]-4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다 (630 mg, 71 %). 용융점 74 - 76 ℃.
실시예 63
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(635 mg), 4-클로로-2-메톡시페놀(634 mg), 트리부틸포스핀(609 g) 및 테트라히드로푸란 10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(756 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 5-[3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)프로필]-4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (573 mg, 63 %). 용융점 85 - 87 ℃.
실시예 64
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올(1.32 mg), 2-메틸페놀(865 mg), 트리부틸포스핀(1.21 g) 및 테트라히드로푸란(30 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.51 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[4-(2-메틸페녹시)부틸]옥사졸을 결정으로서 수득하였다 (1.61 g, 96 %). 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다. 용융점 71 - 72 ℃.
실시예 65
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸펜탄올 (690 mg), 2-메틸페놀(432 mg), 트리부틸포스핀(607 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(757 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[5-(2-메틸페녹시)펜틸]옥사졸의 결정을 수득하였다. 디에틸 에테르-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다 (573 mg, 66 %). 용융점 61 - 62 ℃.
실시예 66
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸헥산올(360 mg), 2-메틸페놀(216 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(5 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(504 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[6-(2-메틸페녹시)헥실]옥사졸의 결정을 수득하였다. 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (280 mg, 62 %). 용융점 70 - 71 ℃.
실시예 67
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 4-tert-부틸페놀(300 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(370 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-tert-부틸페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다 (93 mg, 21 %). 용융점 75 - 77 ℃.
실시예 68
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 2,4-디메틸페놀(245 mg), 트리부틸포스핀(303 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(370 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2,4-디메틸페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다 (168 mg, 39 %). 용융점 76 - 77 ℃.
실시예 69
120 - 130 ℃ 의 온도에서 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(1.00 g), 에틸 2-이미다졸카르복실레이트(990 mg), 탄산칼륨(1.38 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 생성된 고체 침전물을 여과시키고, 공기-건조시키고 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘으로서 에틸 1-[4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-옥사졸릴]이미다졸-2-카르복실레이트를 수득하였다 (290 mg, 23 %). 용융점 90 - 91 ℃.
실시예 70
120 - 130 ℃ 에서 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸(1.00 g), 2-이소프로필이미다졸(661 mg), 탄산칼륨(830 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 오일로서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로필-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸을 수득하였다 (333 mg, 28 %).
실시예 71
120 - 130 ℃ 에서 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸(1.00 g), 2-페닐이미다졸(432 mg), 탄산칼륨(1.38 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(10 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 오일로서 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]-2-(2-페닐-1-이미다졸릴)옥사졸을 수득하였다 (512 mg, 39 %).
실시예 72
120 - 130 ℃ 에서 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸(1.00 g), 3,5-디메틸피라졸(1.00 g), 탄산칼륨(1.38 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 생성된 고체 침전물을 여과하고, 공기-건조하고 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘으로서 4-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디메틸-1-피라졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸을 수득하였다 (187 mg, 16 %). 용융점 103 - 104 ℃.
* 실시예 73
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 페놀(188 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-(3-페녹시프로필)옥사졸의 결정을 수득하였다. 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (130 mg, 33 %). 용융점 76 - 77 ℃.
실시예 74
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 2,3-디메틸페놀(245 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(504 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2,3-디메틸페녹시)프로필]옥사졸의 결정을 수득하였다. 디에틸 에테르-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다 (207 mg, 49 %). 용융점 102 - 104 ℃.
실시예 75
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 3,5-디메틸페놀(245 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(504 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(3,5-디메틸페녹시)프로필]옥사졸의 결정을 수득하였다. 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (340 mg, 81 %). 용융점 96 - 97 ℃.
실시예 76
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 2,6-디메틸페놀(245 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(504 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2,6-디메틸페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (300 mg, 71 %). 용융점 114 - 115 ℃.
실시예 77
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 2-메틸-5-이소프로필페놀(300 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(504 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸-5-이소프로필페녹시)프로필]옥사졸의 결정을 수득하였다. 디에틸에테르-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (280 mg, 62 %). 용융점 90 - 91 ℃.
실시예 78
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 2-이소프로필페놀(272 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 mg)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(504 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-이소프로필페녹시)프로필]옥사졸의 결정을 수득하였다. 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (349 mg, 80 %). 용융점 83 - 84 ℃.
실시예 79
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 2-히드록시인단 (268 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 mg)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 오일로서 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(5-인단일록시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸을 수득하였다 (418 mg, 96 %).
실시예 80
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 1-히드록시테트랄린(296 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 mg)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프톡시)프로필]옥사졸을 수득하였다 (387 mg, 86 %). 용융점 125 - 126 ℃.
실시예 81
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 2-히드록시테트랄린(296 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)프로필]옥사졸을 수득하였다 (358 mg, 80 %).
실시예 82
실온에서 4-(4-메톡시페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(655 mg), 2-메틸페놀(432 mg), 트리부틸포스핀(810 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(757 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-메톡시페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[4-(2-메틸페녹시)부틸]옥사졸의 결정을 수득하였다. 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다 (532 mg, 64 %). 용융점 59 - 60 ℃.
실시예 83
120 - 130 ℃ 에서 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(500 mg), 2-프로필이미다졸(1.10 g), 탄산칼륨(1.38 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 생성된 고체 침전물을 여과시키고, 공기-건조시키고 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘으로서 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-(2-프로필-1-이미다졸릴)옥사졸을 수득하였다 (233 mg, 39 %). 용융점 89 - 90 ℃.
실시예 84
120 - 130 ℃ 에서 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]옥사졸(500 mg), 2-운데실이미다졸(500 mg), 탄산칼륨(1.38 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(100 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘으로서 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2-(2-운데실-1-이미다졸릴)옥사졸을 수득하였다(100 mg, 13 %). 용융점 53 - 54 ℃.
실시예 85
120 - 130 ℃ 에서 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸(500 mg), 메틸 2-이미다졸프로피오네이트(500 mg), 탄산칼륨(690 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 ml 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 메틸 1-[4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]-2-옥사졸릴]-2-이미다졸프로피오네이트의 결정을 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘 (350 mg, 53 %)을 수득하였다. 용융점 82 - 83 ℃.
실시예 86
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 3,4,5-트리메틸페놀(272 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(3,4,5-트리메틸페녹시)프로필]옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (222 mg, 51 %). 용융점 75 - 76 ℃.
실시예 87
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 2,4,6-트리메틸페놀(273 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2,4,6-트리메틸페녹시)프로필]옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (82 mg, 20 %). 용융점 110 - 111 ℃.
실시예 88
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 2,3-디메톡시페놀(308 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2,3-디메톡시페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (359 mg, 79 %). 용융점 104 - 105 ℃.
실시예 89
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 3,4,5-트리메톡시페놀(368 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(3,4,5-트리메톡시페녹시)프로필]옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다 (346 mg, 71 %). 용융점 146 - 147 ℃.
실시예 90
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 2,6-디메톡시페놀(308 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2,6-디메톡시페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다 (336 mg, 74 %). 용융점 83 - 84 ℃.
실시예 91
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(800 mg), 2-메틸술파닐페놀(560 mg), 트리부틸포스핀(809 mg) 및 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(800 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸술파닐페녹시)프로필]옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다 (664 mg, 60 %). 용융점 118 - 119 ℃.
실시예 92
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(953 mg), 메틸 3-(2-히드록시페닐)프로피오네이트(1.08 g), 트리부틸포스핀(1.21 g) 및 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.20 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 3-[2-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로폭시]페닐]프로피오네이트의 결정을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다 (1.05 g, 73 %). 용융점 91 - 92 ℃.
실시예 93
3-[2-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로폭시]페닐]프로피오네이트(400 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 리튬 알루미늄 히드리드(40 mg)를 빙냉 하에서 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 데카히드레이트(400 mg)를 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 이를 여과시켰다. 여과지 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 헥산을 잔류물에 첨가하여 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-(3-히드록시프로필)페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정을 수득하였다 (264 mg, 65 %). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다. 용융점 119 - 120 ℃.
실시예 94
3-[2-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로폭시]페닐]프로피오네이트(400 mg), 테트라히드로푸란(5 ml) 및 에탄올(5 ml)의 혼합물에 1 N 수산화나트륨 수용액 5 ml 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 혼합물을 1 N 염산으로 중성화시켰다. 생성된 고체 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기-건조하여 3-[2-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로폭시]페닐]프로피온산의 조 결정을 수득하였다. 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다 (260 mg, 54 %). 용융점 184 - 185 ℃.
실시예 95
물-냉각 하에 메틸 2-아미노-4-(4-클로로페닐)-5-티아졸프로피오네이트 (6.00 g), 무수 염화제2구리(4.03 g) 및 아세토니트릴(40 ml)의 혼합물에 tert-부틸 니트리트(3.09 mg)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (150 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 황색 오일(3.16 g)을 수득하였다. 상기 오일을 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해시키고, -78 ℃ 에서 교반하면서 여기에 디이소부틸알루미늄 히드리드(헥산 중 1.0 M 용액, 25 ml)를 적가하였다. 이어서, 온도를 -20 ℃ 로 상승시키고, 황산나트륨 데카히드레이트(1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온으로 되돌린 후, 여과하였다. 여과액을 농축하여 오일로서 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-티아졸프로판올을 수득하였다 (2.02 g, 70 %).
실시예 96
실온에서 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-티아졸프로판올(1.90 g), 2-메틸페놀(1.30 g), 트리부틸포스핀(2.43 g) 및 테트라히드로푸란(30 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(2.50 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획을 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시켰다. 2-메틸이미다졸(1.64 g) 및 탄산칼륨(2.76 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 120 - 130 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 생성된 고체 침전물을 여과하고, 공기-건조하고, 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘으로서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]티아졸을 수득하였다 (394 mg, 14 %). 용융점 112 - 113 ℃.
실시예 97
에틸 4-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일]부타노에이트(12.5 g), 옥시염화인(24.5 g) 및 피리딘(3.16 g)의 혼합물을 120 - 130 ℃ 로 가열하고, 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (150 ml ×2). 유기층을 10 % 탄산수소나트륨 수용액(100 ml) 및 염화나트륨 포화 수용액(100 ml)의 순서로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 황색 오일로서 에틸 2-클로로-4-(5-클로로-2-티에닐)-5-옥사졸부타노에이트를 수득하였다 (5.79 g, 48 %).
실시예 98
120 - 130 ℃ 에서 에틸 2-클로로-4-(5-클로로-2-티에닐)-5-옥사졸부타노에이트(4.34 g), 2-메틸이미다졸(3.54 g), 탄산칼륨(5.97 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 ml ×2) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 에틸 4-(5-클로로-2-티에닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부타노에이트(4.10 g, 83 %)의 결정을 수득하였다. 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 89 - 90 ℃.
실시예 99
에틸 4-(5-클로로-2-티에닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부타노에이트 (1.80 g)을 테트라히드로푸란 20 ml 에 용해시키고, 빙냉 하에서 여기에 리튬 알루미늄 히드리드(210 mg)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물(0.5 ml)을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과지 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하여 4-(5-클로로-2-티에닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올의 결정을 수득하였다. 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다 (497 mg, 31 %). 용융점 77 - 79 ℃.
실시예 100
에틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일]부타노에이트(7.00 g), 옥시염화인(14.7 g) 및 피리딘(1.89 g)의 혼합물을 120 - 130 ℃ 로 가열하고 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (150 ml ×2). 유기층을 10 % 탄산수소나트륨 수용액(100 ml) 및 염화나트륨 포화 수용액(100 ml)의 순서로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 황색 오일로서 에틸 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-5-옥사졸부타노에이트를 수득하였다 (4.23 g, 57 %).
실시예 101
에틸 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-5-옥사졸부타노에이트(3.11 g), 2-메틸이미다졸(2.46 g), 탄산칼륨(4.15 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ml)를 120 - 130 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (150 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부타노에이트를 오일(3.47 g, 57 %)로서 수득하였다. 히드로클로라이드로의 전환 및 후속적인 헥산-에틸 아세테이트로부터의 재결정화로 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 140 - 145 ℃.
실시예 102
에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부타노에이트 (2.31 g)를 테트라히드로푸란 20 ml 에 용해시키고, 빙냉 하에서 서서히 이것에 리튬 알루미늄 히드리드(269 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물(0.5 ml)를 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과지 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하여, 4-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올의 결정을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터의 재결정화로 담황색 프리즘(885 mg, 47 %)을 수득하였다. 용융점 97 - 98 ℃.
실시예 103
실온에서 2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로판올(700 mg), 2-메틸페놀(432 mg), 트리부틸포스핀(607 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(750 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 무색 프리즘(591 mg, 67 %)을 수득하였다. 용융점 101 - 102 ℃.
실시예 104
실온에서 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올 (352 mg), 2-메틸페놀(216 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(450 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸의 결정을 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 무색 프리즘(271 mg, 61 %)을 수득하였다. 용융점 116 - 117 ℃.
실시예 105
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(317 mg), 3-시아노페놀(238 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(3-시아노페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정 (311 mg, 74 %)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 무색 프리즘(200 mg, 47 %)을 수득하였다. 용융점 78 - 79 ℃.
실시예 106
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(317 mg), 4-시아노-2-메톡시페놀(300 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-시아노-2-메톡시페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정 (413 mg, 92 %)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 무색 프리즘(313 mg, 70 %)을 수득하였다. 용융점 131 - 132 ℃.
실시예 107
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(317 mg), 4-플루오로-2-메틸페놀(190 mg), 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정 (303 mg, 71 %)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 무색 프리즘(202 mg, 47 %)을 수득하였다. 용융점 74 - 75 ℃.
실시예 108
3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필 메탄술포네이트(400 mg), 디에틸 4-히드록시벤질포스포네이트(365 mg), 탄산칼륨(276 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)를 100 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-용리된 분획으로부터 디에틸 4-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필옥시]벤질포스포네이트를 황색 오일(526 mg, 97 %)로서 수득하였다.
실시예 109
3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필 메탄술포네이트(400 mg), 2-클로로-6-메틸페놀(285 mg), 탄산칼륨(276 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)를 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 ml ×2). 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여, 5-[3-(2-클로로-6-메틸페닐)프로필옥시]-4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)옥사졸의 결정(350 mg, 79 %)을 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 115 - 116 ℃.
* 실시예 110
3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필 메탄술포네이트(400 mg), 4-히드록시페닐아세토니트릴(200 mg), 탄산칼륨(276 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)를 100 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 ml ×2). 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v)-용리된 분획으로부터 2-[4-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필옥시]페닐]아세토니트릴의 결정을 황색 오일(380 mg, 89 %)로서 수득하였다.
실시예 111
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(318 mg), 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레놀(409 mg). 트리부틸포스핀(405 mg) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(500 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐옥시)프로필]옥사졸을 황색 오일(400 mg, 79 %)로서 수득하였다.
실시예 112
실온에서 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올(4.00 g), (4-히드록시-3-메틸페닐)아세테이트(2.96 g), 트리부틸포스핀(3.64 g) 및 테트라히드로푸란(50 ml)의 혼합물에 서서히 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(3.75 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 [4-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필옥시]-3-메틸페닐]아세테이트의 결정(5.00 g, 85 %)을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터의 재결정화로 무색 프리즘(4.60 g, 78 %)을 수득하였다. 용융점 99 - 100 ℃.
실시예 113
[4-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필옥시]-3-메틸페닐]아세테이트(4.30 g), 37 % 히드로클로라이드(3 ml) 및 메탄올(150 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이를 10 % 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 침전된 결정을 여과하고, 순수(純水)로 세척하고, 공기-건조하여, [4-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴]프로필옥시]-3-메틸페놀의 결정(3.90 g, 99 %)을 수득하였다. 테트라히드로푸란-헥산으로부터의 재결정화로 무색 프리즘(2.56 g, 65 %)을 수득하였다. 용융점 175 - 176 ℃.
실시예 114
메틸 3-[2-옥소-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥사졸린-5-일]프로피오네이트(3.90 g), 옥시염화인(11.5 g) 및 피리딘(0.98 g)의 혼합물을 100 - 105 ℃ 에서 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 의 가열된 물(100 ml)에 적가하고, 에틸 아세테이트(150 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액(100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 메틸-2-클로로-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로피오네이트를 황색 오일(2.66 g, 64 %)로서 수득하였다.
실시예 115
메틸 3-[4-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일]프로피오네이트(9.0 g), 옥시염화인(26.2 g)및 피리딘(2.25 g)의 혼합물을 100 - 105 ℃ 에서 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 의 가열된 물(100 ml)에 적가하고, 에틸 아세테이트(150 ml ×2)로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액(100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 메틸-2-클로로-4-(3,4-디클로로페닐)-5-옥사졸프로피오네이트를 황색 오일(5.00 g, 52 %)로서 수득하였다.
실시예 116
메틸 2-클로로-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로피오네이트(1.33 g), 2-메틸이미다졸(1.33 g), 탄산칼륨(2.00 g) 및 N-메틸피롤리돈(10 ml)의 혼합물을 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(100 ml)에 부었다. 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척하고, 공기-건조하여, 메틸 2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로피오네이트의 결정을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 담황색 프리즘(1.07 g, 71 %)을 수득하였다. 용융점 94 - 95 ℃.
실시예 117
메틸 2-클로로-4-(3,4-디클로로페닐)-5-옥사졸프로피오네이트(1.00 g), 2-메틸이미다졸(0.82 g), 탄산칼륨(0.69 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)의 혼합물을 120 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(100 ml)에 부었다. 침전된 결정을 여과하고, 물 및 이소프로필 에테르로 연속 세척하고, 공기-건조하여, 메틸 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로피오네이트의 결정을 수득하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 담황색 프리즘(0.82 g, 72 %)을 수득하였다. 용융점 116 - 117 ℃.
실시예 118
메틸 2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로피오네이트(1.00 g)를 톨루엔 (15 ml)에 용해시켰다. 0 ℃ 에서, 수득한 용액에 70 % 소듐 디히드로비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트의 톨루엔 용액(1.20 g) 및 톨루엔(5 ml)의 혼합물을 적가하고, 이를 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % (+)-소듐 포타슘 타르트레이트 세스퀴히드레이트의 수용액(50 ml)을 조심스럽게 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 10 % (+)-소듐 포타슘 타르트레이트 세스퀴히드레이트의 수용액, 순수 및 이소프로필 에테르로 연속 세척하고, 공기-건조하여, 2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로판올의 결정(0.75 g, 81 %)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 127 - 129 ℃.
실시예 119
메틸 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로피오네이트(0.67 g)를 톨루엔 (5 ml)에 용해시켰다. 0 ℃ 에서, 수득한 용액에 70 % 소듐 디히드로비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트의 톨루엔 용액(0.81 g) 및 톨루엔(5 ml)의 혼합물을 적가하고, 이를 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % (+)-소듐 포타슘 타르트레이트 세스퀴히드레이트의 수용액(50 ml)을 조심스럽게 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 10 % (+)-소듐 포타슘 타르트레이트 세스퀴히드레이트의 수용액, 순수 및 이소프로필 에테르로 연속 세척하고, 공기-건조하여, 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올의 결정(0.46 g, 74 %)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 140 - 141 ℃.
실시예 120
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-(3-(2-메틸페녹시)프로필)옥사졸(1.0 g) 및 아세톤(10 ml)의 혼합물에, 진한 염산(0.3 ml)을 첨가하고, 이를 실온에서 정치시켰다. 침전된 결정을 여과하였다 (0.97 g). 에탄올로부터의 재결정화로 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-(3-(2-메틸페녹시)프로필)옥사졸 히드로클로라이드를 수득하였다.
C23H22ClN3O·HCl·1/3H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.35; H, 5.30; N, 9.33
실측치: C, 61.61; H, 5.24; N, 9.37
실시예 121
실온에서 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로판올(40.7 g), 2-메틸페놀 (21.6 g), 트리부틸포스핀(40.4 g) 및 테트라히드로푸란(300 ml)의 혼합물에 서서히 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(50.4 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 잔류 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 배합하고, 이를 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:6, v/v)-용리된 분획으로부터 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)]옥사졸의 결정(38.5 g, 71 %)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 무색 프리즘을 수득하였다. 용융점 74 - 75 ℃.
실시예 122
2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸(30.0 g), 2-메틸이미다졸(20.6 g), 탄산칼륨(34.6 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)의 혼합물을 125 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(500 ml)에 부었다. 침전된 결정을 여과하고, 물 및 이소프로필 에테르로 연속 세척하고, 공기-건조하여, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸의 조 결정(34.5 g)을 수득하였다.
동일한 방식으로, 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸(14.0 g)로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸의 조 결정(27.0 g)을 수득하였다. 유사한 반응을 다시 수행하여, 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸(14.0 g)로부터 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸의 조 결정(17.0 g)을 수득하였다.
상기 3 가지 반응에 의해 수득한 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸의 조 결정(총 78.5 g)을 3 회, 즉 아세톤-헥산으로부터 1 회, 아세톤-이소프로필 에테르로부터 2 회 재결정화하여, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸을 무색 프리즘(53.0 g, 총 수율 66 %)으로서 수득하였다. 용융점 111 - 112 ℃.
RINT Ultima+2100 형 분말 X-선 회절분석계(Rigakudenki 제조)를 사용하고, 선 공급원으로서 Cu-Kα선(전압: 40 KV; 전류: 50 mA)을 사용하여 측정한 본 결정의 분말 X-선 회절 패턴은 도 1 에 나와 있다.
분말 X-선 회절의 데이타 (주 피크)
회절각: 2θ(°) 간격: d 값 (앙스트롬)
12.3 7.21
13.4 6.62
18.0 4.93
21.2 4.18
25.8 3.45
26.5 3.36
참조예 1
빙냉 하에서 교반하면서 2-클로로티오펜(36.0 g) 및 아디프산 모노에틸 에스테르 클로라이드(36.9 g)의 혼합물에 서서히 염화알루미늄(50.8 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(1 L)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (200 ml ×2). 유기층을 10 % 탄산수소나트륨 수용액(200 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여, 에틸 6-(5-클로로-2-티에닐)-6-옥소헥사노에이트를 오일(52.5 g, 정량)로서 수득하였다.
참조예 2
에틸 6-(5-클로로-2-티에닐)-6-옥소헥사노에이트(50.0 g)를 염화메틸렌(150 ml)에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 이것에 브롬(24.5 g)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 10 % 아황산나트륨 수용액을 브롬의 적색이 사라질 때까지 조심스럽게 첨가하고, 이를 디에틸 에테르로 추출하였다 (200 ml ×2). 유기층을 10 % 탄산수소나트륨의 수용액(100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여, 에틸 5-브로모-6-(5-클로로-2-티에틸)-6-옥소헥사노에이트를 오일(64.4 g, >99 %)로서 수득하였다.
참조예 3
에틸 5-브로모-6-(5-클로로-2-티에닐)-6-옥소헥사노에이트(64.6 g), 포름산나트륨(60.0 g) 및 메탄올(150 ml)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ml) 로 희석하고, 물로 세척하였다 (200 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 에틸 6-(5-클로로-2-티에틸)-5-히드록시-6-옥소헥사노에이트를 황색 오일(21.6 g, 41 %)로서 수득하였다.
참조예 4
빙냉 하에서 교반하면서 에틸 6-(5-클로로-2-티에틸)-5-히드록시-6-옥소헥사노에이트(21.6 g), 피리딘(6.4 g) 및 테트라히드로푸란(100 ml)의 혼합물에 페닐 클로로카르보네이트(12.7 g)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(400 ml)로 희석하고, 물(200 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여, 에틸 6-(5-클로로-2-티에틸)-6-옥소-5-페녹시카르보닐옥시헥사노에이트를 황색 오일(30.5 g, 정량)로서 수득하였다.
참조예 5
에틸 6-(5-클로로-2-티에닐)-6-옥소-5-페녹시카르보닐옥시헥사노에이트(30.5 g), 암모늄 아세테이트(28.6 g) 및 아세트산(100 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 500 ml 에 붓고, 생성 고체 침전물을 수집하고, 물 및 이소프로필 에테르로 세척하고, 공기-건조하여, 에틸 4-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일]부타노에이트(13.6 g, 58 %)의 결정을 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 95 - 96 ℃.
참조예 6
빙냉 하에서 교반하면서 플루오로벤젠(37.3 g) 및 아디프산 모노에틸 에스테르 클로라이드(18.0 g)의 혼합물에 염화알루미늄(26.6 g)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(500 ml)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (200 ml ×2). 유기층을 10 % 탄산수소나트륨 수용액(200 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여, 에틸 6-(4-플루오로페닐)-6-옥소헥사노에이트를 오일(14.1 g, 57 %)로서 수득하였다.
참조예 7
에틸 6-(4-플루오로페닐)-6-옥소헥사노에이트(14.0 g)를 염화메틸렌(100 ml)에 용해시키고, 브롬(8.87 g)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 실온에서 교반한지 1 시간 후에, 10 % 아황산나트륨 수용액을 브롬의 적색이 사라질 때까지 조심스럽게 첨가한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (100 ml ×2). 유기층을 10 % 탄산수소나트륨 수용액(100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여, 에틸 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-6-옥소헥사노에이트를 오일(17.6 g, 정량)로서 수득하였다.
참조예 8
에틸 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-6-옥소헥사노에이트(17.6 g), 포름산나트륨(16.9 g) 및 메탄올(150 ml)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ml)로 희석하고, 물로 세척하였다 (200 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 에틸 6-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-6-옥소헥사노에이트를 황색 오일(13.8 g, 96 %)로서 수득하였다.
참조예 9
빙냉 하에서 교반하면서 에틸 6-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-6-옥소헥사노에이트(13.5 g), 피리딘(4.40 g) 및 테트라히드로푸란(100 ml)의 혼합물에 페닐 클로로카르보네이트(8.67 g)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(400 ml)로 희석하고, 물(200 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여, 에틸 6-(4-플루오로페닐)-6-옥소-5-페녹시카르보닐옥시헥사노에이트를 황색 오일(18.1 g, 93 %)로서 수득하였다.
참조예 10
에틸 6-(4-플루오로페닐)-6-옥소-5-페녹시카르보닐옥시헥사노에이트(18.0 g), 암모늄 아세테이트(17.8 g) 및 아세트산(100 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (200 ml ×2), 추출물을 물(200 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 에틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일]부타노에이트를 오일(7.67 g, 56 %)로서 수득하였다.
참조예 11
빙냉 하에 교반하면서 1-플루오로나프탈렌(20.0 g) 및 아디프산 모노에틸 에스테르 클로라이드(27.5 g)의 혼합물에 서서히 염화알루미늄(38.5 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(500 ml)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (200 ml ×2). 유기층을 10 % 탄산수소나트륨 수용액(200 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여, 에틸 6-(4-플루오로-1-나프틸)-6-옥소헥사노에이트를 오일(27.7 g, 67 %)로서 수득하였다.
참조예 12
에틸 6-(4-플루오로-1-나프틸)-6-옥소헥사노에이트를 오일(27.7 g)을 염화메틸렌(100 ml)에 용해시키고, 브롬(14.6 g)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 실온에서 교반한지 1 시간 후, 10 % 아황산나트륨 수용액을 브롬의 적색이 사라질 때까지 조심스럽게 첨가하고, 이를 디에틸 에테르로 추출하였다 (300 ml ×2). 유기층을 10 % 탄산수소나트륨 수용액(100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여, 에틸 5-브로모-6-(4-플루오로-1-나프틸)-6-옥소헥사노에이트를 오일(34.9 g, 정량)로서 수득하였다.
참조예 13
에틸 5-브로모-6-(4-플루오로-1-나프틸)-6-옥소헥사노에이트(34.3 g), 포름산나트륨(34.0 g) 및 메탄올(150 ml)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ml)로 희석하고, 물로 세척하였다 (200 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 에틸 6-(4-플루오로-1-나프틸)-5-히드록시-6-옥소헥사노에이트를 황색 오일(19.0 g, 65 %)로서 수득하였다.
참조예 14
빙냉 하에서 교반하면서 에틸 6-(4-플루오로-1-나프틸)-5-히드록시-6-옥소헥사노에이트(19.0 g), 피리딘(5.50 g) 및 테트라히드로푸란(100 ml)의 혼합물에 페닐 클로로카르보네이트(10.8 g)를 적가하였다. 실온에서 교반한지 16 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(400 ml)로 희석하고, 물(200 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여, 에틸 6-(4-플루오로-1-나프틸)-6-옥소-5-페녹시카르보닐옥시헥사노에이트를 황색 오일(26.3 g, 96 %)로서 수득하였다.
참조예 15
에틸 6-(4-플루오로-1-나프틸)-6-옥소-5-페녹시카르보닐옥시헥사노에이트 (18.0 g), 암모늄 아세테이트(17.8 g) 및 아세트산(100 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (200 ml ×2), 추출물을 물(200 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)-용리된 분획으로부터 에틸 4-[4-(4-플루오로-1-나프틸)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일]부타노에이트의 결정(3.64 g, 18 %)을 수득하였다. 헥산-에틸 아세테이트로부터의 재결정화로 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 70 - 73 ℃. 에틸 아세테이트-헥산 (3:2, v/v)-용리된 분획으로부터 에틸 5-[4-(4-플루오로-1-나프틸)-2-옥소-4-옥사졸린-4-일]부타노에이트의 결정(4.09 g, 18 %)을 수득하였다. 헥산-에틸 아세테이트로부터의 재결정화로 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 77 - 79 ℃.
참조예 16
에틸 4-[5-(4-플루오로-1-나프틸)-2-옥소-4-옥사졸린-4-일]부타노에이트 (3.09 g), 옥시염화인(6.00 g) 및 피리딘(0.80 g)의 혼합물을 120 - 130 ℃ 에서 가열하고, 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 100 ml 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 ml ×2). 유기층을 10 % 탄산수소나트륨 수용액(50 ml) 및 염화나트륨 포화 수용액(50 ml)으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용리된 분획으로부터 에틸-2-클로로-5-(4-플루오로-1-나프틸)-4-옥사졸부타노에이트를 황색 오일(903 mg, 28 %)로서 수득하였다.
참조예 17
에틸 2-클로로-5-(4-플루오로-1-나프틸)-4-옥사졸부타노에이트(700 mg), 2-메틸이미다졸(821 mg), 탄산칼륨(1.38 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)를 120 - 130 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (150 ml ×2). 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)-용리된 분획으로부터 에틸 5-(4-플루오로-1-나프틸)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-4-옥사졸부타노에이트를 오일(675 mg, 77 %)로서 수득하였다.
참조예 18
에틸 5-(4-플루오로-1-나프틸)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-4-옥사졸부타노에이트(401 mg)를 테트라히드로푸란 10 ml 에 용해시키고, 이에 빙냉 하에서 서서히 리튬 알루미늄 히드리드(50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물(0.1 ml)를 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 여과하였다. 여과지 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하여, 5-(4-플루오로-1-나프틸)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-4-옥사졸부탄올을 수득하였다. 아세톤-디에틸 에테르로부터의 재결정화로 무색 프리즘(294 mg, 82 %)을 수득하였다. 용융점 107 - 109 ℃.
참조예 19
2-브로모-4'-트리플루오로메틸 아세토페논(40.0 g), 포름산나트륨(40.0 g) 및 메탄올(200 ml)의 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(500 ml)에 부었다. 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척하고, 공기-건조하여, 2-히드록시-4'-트리플루오로메틸 아세토페논의 결정(24.5 g, 80 %)을 수득하였다. 용융점 112 - 114 ℃.
참조예 20
빙냉 하에서 2-히드록시-4'-트리플루오로메틸 아세토페논(24.0 g), 피리딘(10.3 g) 및 테트라히드로푸란(200 ml)의 혼합물에 페닐 클로로카르보네이트 (20.4 g)를 적가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이를 물(500 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (150 ml ×2). 유기층을 물로 세척한 후, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이를 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 이소프로필 에테르 (100 ml)의 첨가에 의해 결정화하여, 2-옥소-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸 페닐 카르보네이트의 결정(18.9 g, 53 %)을 수득하였다. 용융점 134 - 135 ℃.
참조예 21
2-옥소-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸 페닐 카르보네이트(18.0 g), 암모늄 아세테이트(20 g) 및 아세트산(100 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 빙수(200 ml)에 부었다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기-건조하여, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸론의 결정(10.8 g, 85 %)을 수득하였다. 용융점: 250 ℃ 이상에서 분해됨.
참조예 22
4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸론(10.8 g), 메틸 아크릴레이트(8.10 g), 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착체(6.86 g) 및 톨루엔(50 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 빙수 (200 ml)에 부었다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기-건조하였다. 이소프로필 알콜-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 메틸 3-[2-옥소-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥사졸린-5-일]프로피오네이트를 담황색 프리즘(4.00 g, 27 %)으로서 수득하였다. 용융점 156 - 157 ℃.
참조예 23
2-브로모-3',4'-디클로로아세토페논(78.0 g), 포름산나트륨(68.0 g) 및 메탄올(300 ml)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(1 L)에 부었다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 이소프로필 에테르로 세척하고, 공기-건조하였다. 잔류물을 감압 하에서 건조하여, 2-히드록시-3',4'-디클로로아세토페논의 결정(25.0 g, 42 %)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 115 - 118 ℃.
참조예 24
2-히드록시-3',4'-디클로로아세토페논(10.3 g), 시안화칼륨(8.1 g) 및 2-프로판올(100 ml)의 혼합물을 50 ℃ 로 가열하고, 이것에 아세트산(6.0 g)을 서서히 적가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 빙수(200 ml)에 부었다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기-건조하여, 4-(3',4'-디클로로페닐)-2-옥사졸론의 결정(6.0 g, 52 %)을 수득하였다. 테트라히드로푸란-헥산으로부터의 재결정화로 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 262 - 263 ℃.
참조예 25
4-(3',4'-디클로로페닐)-2-옥사졸론(8.9 g), 메틸 아크릴레이트(13.2 g), 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착체(8.5 g) 및 톨루엔(100 ml)의 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 빙수(500 ml)에 부었다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기-건조하여, 메틸 3-[2-옥소-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥사졸린-5-일]프로피오네이트의 결정(9.0 g, 75 %)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 담황색 프리즘을 수득하였다. 용융점 129 - 130 ℃.
본 발명의 제제는 뉴로트로핀 생성/분비 촉진 활성 및 낮은 독성을 갖고, 예를 들어, 말초 신경병증 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증, 암 치료-유발 신경병증)에 대한 예방/치료제, 당뇨병성 심근증에 대한 예방/치료제, 말초 신경 손상에 대한 예방/치료제, 척수 손상에 대한 예방/치료제, 근위축성측삭 경화증(ALS)에 대한 예방/치료제, 다발성경화증에 대한 예방/치료제, 대뇌 허혈성 질환에 대한 예방/치료제, 알츠하이머 유형의 노인성 치매에 대한 예방/치료제, 파킨슨병 또는 헌팅톤무도병에 대한 예방/치료제, 우울증에 대한 예방/치료제, 염증성 장 질환에 대한 예방/치료제, 만성 통증에 대한 회복제, 말초 신경병증에 대한 회복제, 또는 대뇌 대사 질병에 대한 회복제로서 사용될 수 있다.
도 1 은 실시예 122 에서 수득된 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

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  29. 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸;
    4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(3-메틸페녹시)프로필]옥사졸; 및
    4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(4-메틸페녹시)프로필]옥사졸
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 옥사졸 유도체 또는 그의 염
  30. 제 29 항의 옥사졸 유도체 또는 그의 염을 포함하는, 신경병증에 대한 예방/치료제.
  31. 제 29 항의 옥사졸 유도체 또는 그의 염을 포함하는, 말초 신경병증에 대한 예방/치료제.
  32. 제 29 항에 있어서, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 또는 그의 염.
  33. 제 29 항에 있어서, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 또는 그의 염의 결정인 옥사졸 유도체 및 그의 염.
  34. 제 29 항에 있어서, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(3-메틸페녹시)프로필]옥사졸 또는 그의 염.
  35. 제 29 항에 있어서, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(3-메틸페녹시)프로필]옥사졸 또는 그의 염의 결정인 옥사졸 유도체 및 그의 염.
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