KR100599070B1 - 옥사졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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KR100599070B1
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

옥사졸의 5-위치에 탄소-탄소 결합을 형성하는 산업적으로 유리한 방법으로서, 산 또는 염기의 존재하에 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure 112002007608344-pct00039
(식 중, 기호는 하기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염을 화학식 II의 화합물
[화학식 II]
Figure 112002007608344-pct00040
(식 중, 기호는 하기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물
[화학식 III]
Figure 112002007608344-pct00041
(식 중, R1 및 R2가 각각 수소, 임의로 치환된 히드로카르빌 또는 임의로 치 환된 헤테로시클릭기이고, R3가 전자 끄는기이고, R4, R5 및 R6가 각각 수소 또는 임의로 치환된 히드로카르빌이다)
또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다.

Description

옥사졸 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF OXAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 옥사졸의 5-위치에서 탄소-탄소 결합을 형성하는 산업적으로 유리한 제조 방법에 관한 것이다.
옥사졸의 5-위치에서 결합된 탄소 치환체(탄소를 통해 결합된 기)를 가진 화합물의 다양한 제조 방법(예를 들면 WO97/36882)이 있다. 그들 대부분은 옥사졸 고리를 구축하기 전에 필요한 탄소 치환체의 도입을 필요로 한다. 그러나, 제조 방법에 사용될 수 있는 출발 물질이 제한되고, 이의 합성은 어렵다.
상기의 견지에서, 옥사졸의 5-위치에 탄소 치환체를 도입하는 용이하고 간단한 방법의 개발은 매우 중요하고, 5-위치에 치환체를 가지지 않는 옥사졸 상의 탄소-탄소 결합의 직접적인 형성을 허용하는 반응의 발견은 극도로 중요하다.
본 발명자는 옥사졸의 5-위치에 탄소 치환체를 도입하는 시도에 집중적인 연구를 수행하여, 산 또는 염기의 존재하에 5-위치에 치환체를 가지지 않는 옥사졸(특히 2-위치에 옥소기 또는 아미노기를 가지는 것)과 올레핀의 반응은 예기치 않게 올레핀과 용이한 반응 및 옥사졸의 5-위치에 탄소-탄소 결합의 형성을 초래한다는 것을 처음으로 발견하였고, 이에 기초하여 그들은 추가로 본 발명을 조사하고 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기 제조 방법에 관한 것이다:
(1) 하기 식 III 에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00001
(식 중, R1 및 R2는 각각 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고, R3는 전자 끄는기이고, R4, R5 및 R6 는 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다)
또는 이의 염의 제조 방법으로, 상기 방법은 산 또는 염기의 존재하에, 하기 식 I에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00002
(식 중, 기호는 상기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염을 하기 식 II에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00003
(식 중, 기호는 상기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법;
(2) 전술한 (1)에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소 원자, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아랄킬기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기인 제조 방법;
(3) 전술한 (1)에 있어서, R1은 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기인 제조 방법;
(4) 전술한 (1)에 있어서, R1은 임의로 치환된 페닐기인 제조 방법;
(5) 전술한 (1)에 있어서, R2는 수소 원자인 제조 방법;
(6) 전술한 (1)에 있어서, R4, R5 및 R6는 각각 수소 원자, 임의로 치환된 알킬기 또는 임의로 치환된 아릴기인 제조 방법;
(7) 전술한 (1)에 있어서, R4, R5 및 R6는 각각 수소 원자인 제조 방법;
(8) 전술한 (1)에 있어서, R3는 -CN, -COOR7 (R7은 수소 원자 또는 임의로 치 환된 탄화수소기이다) 또는 -COR8 (R8은 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이다)인 제조 방법;
(9) 전술한 (1)에 있어서, R3는 -CN인 제조 방법;
(10) 전술한 (1)에 있어서, R3는 -COOR7 (R7은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬기이다)인 제조 방법;
(11) 전술한 (1)에 있어서, R3는 -COR8 (R8은 수소 원자, 임의로 치환된 알킬기 또는 임의로 치환된 아릴기이다)인 제조 방법;
(12) 전술한 (1)에 있어서, 반응이 산의 존재하에 수행되는 제조 방법;
(13) 하기 식 X 에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00004
(식 중, R1은 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고, R18은 임의로 치환된 아미노기이고, 다른 기호는 상기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염의 제조 방법으로, 상기 방법은 산의 존재하에, 하기 식 IX에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00005
(식 중, 기호는 상기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염을 식 II에 나타난 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법;
(14) 하기 식 XVIII 에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00006
(식 중, R1은 상기에 정의된 바와 같고, R4, R5, R6은 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고, R19는 질소 원자를 통해 결합된, 질소를 함유한 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고, R20은 임의로 치환된 탄화수소기이다)
또는 이의 염의 제조 방법으로, 상기 방법은 산 또는 염기의 존재하에, 식 I에 나타난 화합물 또는 이의 염을 하기 식 IIa에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00007
(식 중, R7은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고, 다른 기호는 상기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염과 반응시켜, 하기 식 IIIa 에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00008
(식 중, 기호는 상기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염을 수득하고, 상기 화합물을 할로겐화 반응을 시켜 하기 식 XIa에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00009
(식 중, X는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염을 수득하고, 상기 화합물을 하기 식 XII에 나타난 화합물
R19-H
(식 중, R19는 상기에 정의된 바와 같다)
과 반응시켜, 하기 식 XIII에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00010
(식 중, 기호는 상기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염을 수득하고, 상기 화합물을 환원 반응을 시켜 하기 식 XIV에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00011
(식 중, 기호는 상기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염을 수득하고, 상기 화합물을 하기 식 XV에 나타난 화합물
R10SO2Cl
(식 중, R10은 임의로 치환된 알킬기 또는 임의로 치환된 아릴기이다)
또는 할로겐화제와 반응시켜, 하기 식 XVI에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00012
(식 중, Za는 할로겐 원자 또는 -OSO2R10 (R10은 상기에 정의된 바와 같다)이고, 다른 기호는 상기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염을 수득하고, 상기 화합물을 하기 식 XVII에 나타난 화합물
R20-OH
(식 중, R20은 상기에 정의된 바와 같다)
과 반응시키는 것을 포함하는 방법;
(15) 식 XVIII에 나타난 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 이는 산의 존재하에, 식 IX에 나타난 화합물 또는 이의 염을 식 IIa에 나타난 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 식 Xa에 나타난 화합물
Figure 112002007608344-pct00013
(식 중, 기호는 상기에 정의된 바와 같다)
또는 이의 염을 수득하고, 상기 화합물을 할로겐화 반응시켜 식 XIa에 나타난 화합물 또는 이의 염을 수득하고, 상기 화합물을 식 XII에 나타난 화합물과 반응시켜 식 XIII에 나타난 화합물 또는 이의 염을 수득하고, 상기 화합물을 환원 반응시켜 식 XIV에 나타난 화합물 또는 이의 염을 수득하고, 상기 화합물을 식 XV에 나타난 화합물 또는 할로겐화제와 반응시켜 식 XVI에 나타난 화합물 또는 이의 염을 수득하고, 상기 화합물을 식 XVII에 나타난 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법;
(16) 메틸 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-옥사졸프로피오네이트 등.
R1, R2, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 나타난 전술한 "임의로 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"는 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 아릴기, 아랄킬기 등에 의해 예시된다.
지방족 탄화수소기의 예는 알킬기를 선호하면서, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등과 같은, 탄소수 1 내지 15의 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 포함한다.
알킬기의 바람직한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등과 같은 탄소수 1 내지 10의 알킬기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬기)를 포함한다.
알케닐기의 바람직한 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등과 같은, 탄소수 2 내지 10의 알케닐기를 포함한다.
알키닐기의 바람직한 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등과 같은, 탄소수 2 내지 10의 알키닐기를 포함한다.
전술한 지방족 탄화수소기는 치환가능한 위치에 동일하거나 상이한, 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체(들)를 가질 수 있다. 치환체의 예는 (i) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (ii) Cl-6 알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등), (iii) 히드록시기, (iv) 아미노기, (v) 모노- 또는 디- Cl-6 알킬아미노기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 등), (vi) 니트로기, (vii) 카르복실기, (viii) Cl-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (ix) Cl-6 알킬-카르보닐기 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), (x) 벤조일기, (xi) 페닐기, (xii) 페녹시기, (xiii) 벤질옥시기 등을 포함한다.
지환족 탄화수소기의 예로는 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기, 예컨대 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기 등 (바람직하게는 시클로알킬기)이 포함된다.
시클로알킬기의 바람직한 예로는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기 (바람직하게는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기), 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 비시클로[4.3.1]데실 등이 포함된다.
시클로알케닐기의 바람직한 예로는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐기, 예컨대 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-l일, 3-시클로헥센-1-일 등이 포함한다.
시클로알카디에닐기의 바람직한 예로는 4 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알카디에닐기, 예컨대 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등이 포함된다.
상기 언급된 지환족 탄화수소기는 치환가능한 위치(들)에서 동일하거나 상이한 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기(들)을 가질 수 있다. 치환기의 예로는 하기가 포함된다: (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (ii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등), (iii) 히드록시기, (iv) 아미노기, (v) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 등), (vi) 니트로기, (vii) 카르복실기, (viii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (ix) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), (x) 벤조일기, (xi) 페닐기, (xii) 페녹시기, (xiii) 벤질옥시기 등.
아릴기는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 등으로 예시된다. 이들 중에서, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다.
아랄킬기는 C6-14 아릴-C1-6 알킬기, 예를 들어 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등에 의해 예시된다. 이 중에서, 페닐-C1-4 알킬기 등이 바람직하다.
상기 언급된 아릴기 및 아랄킬기는 치환가능한 위치(들)에서 동일하거나 상이한, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기(들)을 가질 수 있다. 치환기의 예로는 하기가 포함된다: (i) C1-3 의 알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (ii) 니트로기, (iii) 시아노기, (iv) 카르복실기, (v) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (vi) 히드록시기, (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (viii) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸 등), (iX) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등), (x) 벤질옥시기, (xi) 페닐기, (xii) 벤조일기, (xiii) 페녹시기, (xiv) 아미노기, (xv) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 등), (xvi) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등) 등.
R1, R2 또는 R8 로 나타내는 상기 언급된 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기"는 하기와 같은 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기에 의해 예시된다: 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 등), 피리미디닐 (예를 들어, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐 등), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피 리다지닐, 4-피리다지닐 등), 피라지닐 (예를 들어, 2-피라지닐 등), 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴 등), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴 등), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴 등), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴 (예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴 등), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴 등), 1,2,4-옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸-5-일 등), 1,2,4-트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 등), 1,2,3-트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일 등), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일 등), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일 등), 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일, 인돌-3-일 등), 1H-인다졸릴 (예를 들어, 1H-인다졸-1-일 등), 1H-피롤로[2,3-b]피라지닐 (예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-1-일 등), 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 (예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일 등), 1H-이미다조[4,5-b]피리딜 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일 등), 1H-이미다조[4,5-c]피리딜 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 등), 1H-이미다조[4,5-b]피라지닐 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일 등) 등; 5 내지 7원 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 피롤리디닐 (예를 들어, 1-피롤리디닐 등), 피페리딜 (예를 들어, 1-피페리딜 등), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일 등), 티오모르폴리닐 (예를 들어, 티오모르폴린-4-일 등), 피페라지닐 (예를 들어, 1-피페라지닐 등), 헥사메틸렌이미닐 (예를 들어, 헥사메틸렌이민-1-일 등), 옥사졸리디닐 (예를 들어, 옥사졸리딘- 3-일 등), 티아졸리디닐 (예를 들어, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-2-일 등), 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-3-일 등), 이미다졸리닐 (예를 들어, 이미다졸린-1-일, 이미다졸린-2-일 등), 옥사졸리닐 (예를 들어, 옥사졸린-2-일 등), 티아졸리닐 (예를 들어, 티아졸린-2-일 등), 옥사지닐 (예를 들어, 옥사진-2-일 등) 등. 이들 중에서, 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하고, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등이 특히 바람직하게 사용된다.
상기 언급된 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치(들) 에서 동일하거나 상이한 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기(들) 을 가질 수 있다. 치환기의 예로는 (i) 니트로기, (ii) 시아노기, (iii) 카르복실기, (ⅳ) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (v) 히드록시기, (vi) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (vii) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸 등), (viii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등), (ix) 벤질옥시기, (x) 페닐기, (xi) 벤조일기, (xii) 페녹시기, (xiii) 아미노기, (xiv) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 등), (xv) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등) 등이 포함된다.
상기 언급된 "탄화수소기" 및 "헤테로시클릭기" 의 치환기로서 벤질옥시기, 벤조일기, 페닐기 및 페녹시기는 치환가능한 위치(들) 에서 동일하거나 상이한 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기(들) 을 가질 수 있다. 치환기의 예로는 (i) C1-3 알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (ii) 니트로기, (iii) 시아노기, (iv) 히드록시기, (v) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등), (vii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등), (viii) 벤질옥시기, (ix) 아미노기, (x) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 등) 등이 포함된다.
R3 으로 나타내는 상기 언급된 전자 끄는기는 -CN, -COOR7 (R7 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기임), -COR8 (R8 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기임) 등 및 임의 아미드화된 카르복실기, 니트로기, -(SOm)R15 로 나타내는 기 (식 중, m 은 1 또는 2 이고, R15 는 임의 치환된 탄화수소기임), -PR11R12 로 나타내는 기 (식 중, R11 및 R12 는 각각 임의 치환된 탄화 수소기임), -(PO)(OR13)(OR14) 으로 나타내는 기 (식 중, R13 및 R14 는 각각 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기임) 등으로 예시된다. 이 중에서, -CN, -COOR7 (R7 은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기임), -COR8 (R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기임) 등이 바람직하다.
"전자 끄는기" 로서 상기 언급된 "아미드화 카르복실기" 로서, -(CO)NR16R 17 로 나타내는 기(식 중, R16 및 R17 은 각각 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R16 및 R17 은 서로 결합하여, 인접한 질소 원자와 함께 5 내지 7- 원, 바람직하게는 5 또는 6-원의 시클릭 아미노 (예를 들어, 테트라히드로피롤, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 등) 등을 형성할 수 있음) 로 예시된다.
R11, R12, R13, R14, R15, R16 또는 R17 로 나타내는 앞서 언급된 "임의 치환된 탄화수소기" 는 R1 로 나타내는 앞서 언급된 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시되는 것들로 예시된다.
앞서 언급된 "전자 끄는기" 로서 화학식 -PR11R12 또는 -(PO)(OR13 )(OR14) 로 나타내는 기에서, R11 및 R12 또는 R13 및 R14 는 서로 결합하여 예를 들어 저급 (C2-6)알킬렌 (예를 들어, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등), 저급 (C2-6)알케닐렌 (예를 들어, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH 2- 등) 등, 바람직하게는 저급 (C1-6)알킬렌, 더욱 바람직하게는 저급 (C2-4)알킬렌을 형성할 수 있다. 상기 이가 기는 치환기(들) 을 가질 수 있고, 치환기의 예로는 히드록시기, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 등이 포함된다.
상기 언급된 화학식에서, R1 및 R2 는 바람직하게는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아랄킬기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 등이다. 특히, R1 는 바람직하게는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기이고, 특히 R1 는 바람직하게는 임의 치환된 페닐기이다. R1 는 더욱 바람직하게는 할로겐 원자 (바람직하게는 염소), 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 트리플루오로메틸) 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기(들) 를 임의로 갖는 페닐기다. 특히 바람직하게는, R1 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (바람직하게는 염소) 로 임의 치환된 페닐기이다. R2 로서, 수소 원자가 바람직하다.
상기 언급된 화학식에서, R4, R5 및 R6 은 바람직하게는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기, 예컨대 메틸 등), 임의 치환된 아릴기 (바람직하게는 페닐) 등이고, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
상기 언급된 화학식에서, R3 는 바람직하게는 -CN, -COOR7 (R7 는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임) 또는 -COR8 (R8 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기 또는 임의 치환된 아릴기임) 이고, 특히 -COOR7 (R7 은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임) 이다.
본원에서 사용된 바와 같이, R7 및 R8 은 특히 바람직하게는 C1-6 알킬기, 예를 들어 메틸 등이다.
R18 로 나타내는 상기 언급된 "임의 치환된 아미노기" 와 관련하여, 치환기는 R1 등으로 예시되는 상기 언급된 "임의 치환된 탄화수소기" 로 예시된다. R18 는 바람직하게는 C1-6 알킬기 및 C6-14 아릴-C1-6 알킬기로부터 선택되는 치환기(들) 로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노기이다. R18 은 더욱 바람직하게는 아미노기이다.
본 발명에서, 화학식 Ⅰ 로 나타내는 상기 언급된 화합물 또는 그의 염 [이하에서 종종 화합물 Ⅰ 로서 언급됨] 은 산 또는 염기의 존재 하에 화학식 Ⅱ 로 나타내는 상기 언급된 화합물 또는 그의 염 [이하에서 종종 화합물 Ⅱ 로서 언급됨] 과 반응하여 상기 언급된 화학식 Ⅲ 으로 나타내는 화합물 또는 그의 염 [이하에서 종종 화합물 Ⅲ 으로 언급됨] 을 생성한다.
본 명세서에서, 화합물 II 및 화합물 III (식 중, R3 은 -COOR7 (R7 은 상기 정의된 바와 같음) 임) 은 각각 화합물 IIa 및 화합물 IIIa 로서 기재될 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 산의 예로는 무기산 (예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등), 유기산 (예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 등), 루이스산 (예를 들어, 염화알루미늄, 염화 주석, 염화철, 염화티탄 (사염화티탄), 삼플루오르화 붕소, 삼염화 붕소 등), 강산 수지(예를 들어, Dowex 50, Amberlite IR 120 등), 폴리인산, 폴리인산 에스테르 등이 포함된다. 산은 바람직하게는 황산, 메탄술폰산 또는 삼플루오르화 붕소이다. 이들 중에서, 무기산이 바람직하고, 특히 황산이 바람직하다.
상기 반응에서 사용되는 염기의 예로는 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐-tert-부톡시드, 포타슘-tert-부톡시드 등), 삼차 아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 등), 방향족 아민 (예를 들어, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린 등), 강염기 수지 (예를 들어, Dowex 1, Amberlite IRA400, BioRad AGI 등) 등이 포함된다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 알콕시드 또는 3 차 아민, 특히 바람직하게는 소듐 메톡시드 또는 트리에틸아민이다.
상기 반응은 통상적으로 용매에서 수행된다. 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들어, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 에스테르 (메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 메톡시에탄올 등) 등이 포함된다. 상기 용매들은 적절한 혼합비로 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 대안적으로는, 상기 언급된 산 또는 염기가 용매로서 사용될 수 있다. 용매는 바람직하게는 니트릴, 알콜, 방향족 탄화수소, 더욱 바람직하게는, 아세토니트릴, 메탄올 또는 톨루엔이다. 특히, 아세토니트릴이 바람직하다.
사용되는 화합물 II 의 양은 통상적으로 화합물 Ⅰ 에 대해 1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다. 사용되는 산 또는 염기의 양은 화합물 Ⅰ 에 대해 통상적으로 0.01 내지 30 당량, 바람직하게는 0.05 내지 10 당량이다.
화합물 I 및 화합물 II 의 반응은 바람직하게는 산의 존재 하에 수행되고, 사용되는 산의 양은 화합물 Ⅰ 에 대해 통상적으로 0.1 내지 30 당량, 바람직하게는 0.5 내지 10 당량이다.
반응 온도는 통상적으로 -30 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 통상적으로 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.
이에 따라 수득한 화합물 Ⅲ 은 공지된 방법, 예를 들어 농축, 액체 성질의 변화, 용매 추출, 결정화 등으로 용이하게 분리될 수 있다. 재결정화가 고순도의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제조 방법에서, 출발 물질로서 화합물 Ⅰ 이 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112002007608344-pct00014
(식 중, M 은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 등이고, Z 는 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 브롬 등) 이고, Y 는 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 브롬 등) 또는 -OSO2R10 (R10 은 임의 치환된 알킬기 또는 임의 치환된 아릴기임) 이고, Ac 는 아세틸기이고, R9 는 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기이고, 기타 기호는 상기 정의된 바와 같다).
상기 언급된 화학식에서, R9 로 나타내는 "알킬기" 의 예로는 R1 에 대해 예시되는 앞서 언급한 "알킬기 (바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자(들) 을 갖는 알킬기)" 가 포함된다.
상기 언급된 화학식에서, R9 로 나타내는 "아랄킬기" 의 예로는 R1 에 대해 예시된 상기 언급된 "아랄킬기 (바람직하게는 C6-14 아릴-C1-6 알킬기)" 가 포함된다.
상기 언급된 화학식에서, R9 로 나타내는 "아릴기" 의 예로는 R1 에 대해 예시된 상기 언급된 "아릴기 (바람직하게는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기)" 가 포함된다.
상기 언급된 화학식에서, R10 로 나타내는 "임의 치환된 알킬기" 의 "알킬기" 의 예로는 R1 에 대해 예시된 상기 언급된 "알킬기 (바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자(들) 를 갖는 알킬기) 가 포함된다. "알킬기"는 치환가능한 위치(들) 에서 동일하거나 상이한 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기(들) 을 가질 수 있다. 그러한 치환기의 예로는 R1 에 대해 예시된 상기 언급된 "지방족 탄화수소기" 의 치환기와 유사한 것들이 포함된다.
상기 언급된 화학식에서, R10 으로 나타내는 "임의 치환된 아릴기" 의 "아릴기" 에는, R1 에 대해 예시된 상기 언급된 "아릴기 (바람직하게는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기)" 가 포함된다. "아릴기" 는 치환가능한 위치(들) 에서 동일하거나 상이한 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기(들) 를 가질 수 있다. 상기 치환기의 예로는 R1 로서 예시되는 상기 언급된 "아릴기" 의 치환기와 유사한 것들이 포함된다.
R10 는 특히 바람직하게는 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸); 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기(들)(바람직하게는 메틸) 로 임의 치환된 페닐기이다.
먼저, 화합물 Ⅳ 및 화합물 Ⅴ 를 산의 존재 하에 반응시켜 화합물 Ⅵ 를 수득한다. 상기 반응은 통상적으로 용매에서 수행된다. 용매의 예에는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 메톡시에탄올 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들어, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 에스테르 (메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등) 등이 포함된다. 상기 용매들은 적절한 혼합비로 두 종류 이상을 조합하여 사용될 수 있다. 용매는 특히 바람직하게는 이소프로판올 등과 같은 알콜이다.
산으로서, 예를 들어 유기산 (예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 등), 무기산 (예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등) 등이 사용된다. 이 중에서, 유기산이 바람직하고, 아세트산이 특히 바람직하다.
사용되는 화합물 Ⅴ 의 양은 일반적으로 화합물 Ⅳ 에 대해 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다. 사용되는 산의 양은 일반적으로 화합물 Ⅴ 에 대해 1 내지 30 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 -5 ℃ 내지 90 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 72 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 36 시간이다.
화합물 Ⅵ 은 또한 염기의 존재하에 화합물 Ⅳ 와 화합물 Ⅶ 을 반응시켜, 화합물 Ⅷ 을 수득하고, 화합물 Ⅷ 을 암모늄 아세테이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 Ⅳ 및 화합물 Ⅶ 의 반응은 일반적으로 염기의 존재하에 용매중에서 수행된다. 상기 용매는 반응을 저해하지 않는 한 임의의 것일 수 있고, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 에스테르 (메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드 등이 있다. 이러한 용매는 적당한 혼합비로 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
염기로서, 예를 들면, 3차 아민 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 등), 방향족 아민 (예를 들면, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등), 알칼리 금속 탄산염 (예를 들면, 탄산수소나트 륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘 등), 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘 등) 등이 사용된다.
사용되는 화합물 Ⅶ 및 염기의 각각의 양은 일반적으로 화합물 Ⅳ 에 대해 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -15 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 Ⅷ 을, 공지의 방법에 의해 분리 후 또는 그의 반응 혼합물로서 암모늄 아세테이트와 반응시켜, 화합물 Ⅵ 을 수득한다. 이 반응은 용매중에서 수행된다. 상기 용매는 반응을 저해하지 않는 한 임의의 것일 수 있고, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 에스테르 (메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드 등이 있다. 이러한 용매는 적당한 혼합비로 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 약산이 용매로서 사용될 수 있다. 사용되는 약산은, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등을 포함한다. 상기 약산 및 상기 언급된 용매의 혼합 용매는 반응에 사용될 수 있다.
사용되는 암모늄 아세테이트의 양은 일반적으로 화합물 Ⅷ 에 대해 1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 Ⅵ 을, 공지 방법에 의해 분리 후 또는 그의 반응 혼합물로서 본 발명의 제조 방법을 위한 출발 물질, 뿐만 아니라 염기의 존재하에 N-알킬화에 의한 화합물 Ⅰ의 제조를 위한 출발 물질로서 사용한다. N-알킬화 반응의 조건은 화합물 Ⅷ 이 제조되는 또는 유사한 방법하의 조건일 수 있다. 염기로서, 시안아미드 화합물과 화합물 Ⅳ 의 하기 반응을 위해 예시된 것들이 사용된다.
본 발명에 따라, 화학식 IX 로 표시되는 상기 언급된 화합물 또는 그의 염 [하기 화합물 IX 로서 언급됨] 및 화합물 Ⅱ 는 산의 존재하에 반응되어, 상기 언급된 화학식 X 로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 수득된다 [하기 화합물 X 로 언급].
본 명세서에서, R3 이 -COOR7 (R7 은 상기 정의됨) 인 화합물 X 는 화합물 Xa 로서 언급될 수 있다.
상기 반응에 사용되는 산으로서, 화합물 Ⅰ 및 화합물 Ⅱ 의 상기 언급된 반 응을 위해 예시된 것들이 언급된다. 이들 중에서, 루이스산이 바람직하며, 특히 티타늄 클로라이드가 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 용매중에서 수행된다. 용매의 예로는 화합물 Ⅰ 및 화합물 Ⅱ 의 상기 언급된 반응을 위해 예시된 것들을 포함한다. 일부 경우, 사용되는 산이 용매로서 사용될 수 있다. 용매는 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 특히 바람직하게는 디클로로메탄이다.
사용되는 화합물 Ⅱ 의 양은 일반적으로 화합물 IX 에 대해 1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다. 사용되는 산의 양은 일반적으로 화합물 IX 에 대해 0.1 내지 30 당량, 바람직하게는 0.5 내지 10 당량이다.
반응 온도 및 반응 시간은 화합물 Ⅰ 및 화합물 Ⅱ의 상기 언급된 반응을 위한 것들과 동일하다.
이렇게 수득된 화합물 X 는 농축, 액성 변화, 용매 추출, 결정화 등의 공지 방법에 의해 용이하게 분리될 수 있다. 재결정화는 더 높은 순도를 갖는 화합물을 산출한다.
상기 언급된 제조 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화합물 IX 는 예를 들면 화합물 Ⅳ 를 화학식: R18CN [식 중 기호는 상기 정의됨] 으로 표시되는 시안아미드 화합물과 염기의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
염기로서, 예를 들면, 3차 아민 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 등), 방향족 아민 (예를 들면, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등), 알칼리 금속 탄산염 (예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘 등), 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘 등), 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들면, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 n-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등) 등이 사용된다. 특히, 알칼리 금속 알콕시드가 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 용매 중에서 수행된다. 상기 용매는 반응을 저해하지 않는 한 임의의 것일 수 있고, 예를 들면, 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 메톡시에탄올 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 에스테르 (메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등) 등이 있다. 이러한 용매는 적당한 혼합비로 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 용매는 바람직하게는 알콜이다.
사용되는 시안아미드 화합물의 양은 화합물 Ⅳ 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 Ⅳ 에 대해 일반적으로 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.1 내지 5 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -50 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 IX 는 공지 방법에 의해 분리 후 또는 그의 반응 혼합물로서 다음 단계를 위한 출발 물질로서 사용된다.
화합물 Ⅰ, 화합물 Ⅱ, 화합물 Ⅲ, 화합물 IX, 화합물 X, 및 화합물 Ⅰ또는 화합물 IX 의 제조 단계에 사용되는 각 출발 물질 화합물이 상기 예시된 치환기의 종류에 따라 염기성 화합물인 경우, 이들은 산과의 염을 형성할 수 있다. 상기 산은 반응을 저해하지 않는 한 임의의 것일 수 있고, 예를 들면 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산, 술팜산 등; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 말산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등; 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등이 있다. 수득된 화합물이 염인 경우, 통상적인 방법에 의해 유리 염기로 전환될 수 있다.
화합물 Ⅰ, 화합물 Ⅱ, 화합물 Ⅲ, 화합물 IX, 화합물 X, 및 화합물 Ⅰ또는 화합물 IX의 제조 단계에 사용되는 각 출발 물질 화합물이 상기 예시된 치환기의 종류에 따라 산성 화합물인 경우, 이들은 염기와의 염을 형성할 수 있다. 상기 염기와의 염은 반응을 저해하지 않는 한 임의의 것일 수 있고, 예를 들면 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 염기성 아미노산과의 염 등이 있다. 무기 염기와 의 염의 바람직한 예로는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 알루미늄 염, 암모늄 염 등이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다. 수득된 화합물이 염인 경우, 통상적인 방법에 의해 유리 산으로 전환될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의한 화합물 Ⅲ 및 화합물 X 는, 예를 들면, JP-A-9-323983 (WO97/36882) 등에 기재된 당뇨 치료제 등의 약제학적 생성물에 대한 합성 중합체로서 유용하다. 예를 들면, JP-A-9-323983 에 기재된 옥사졸 유도체는 하기 언급되는 방법, 또는 JP-A-9-323983 에 기재된 방법, 또는 유사한 방법에 따라 화합물 Ⅲ 또는 화합물 X 를 출발 물질로서 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들면, 화합물 Ⅲ 또는 화합물 X 에 할로겐화 반응을 수행함으로써, 하기 식 XI 로 표시되는 화합물
Figure 112002007608344-pct00015
(식 중, X 는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다)
또는 그의 염이 제조될 수 있다.
X 로 표시되는 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 등으로 예시된다.
화합물 Ⅲ 의 할로겐화 반응은 일반적으로 반응에 대해 불리한 영향을 나타내지 않는 용매중에서 할로겐화제의 존재하에 수행된다. 대안적으로는, 과량의 할로겐화제가 용매로서 사용될 수 있다.
할로겐화제는 옥시염화인, 삼염화인, 오염화인, 티오닐 클로라이드, 삼브롬화인 등으로 예시된다. 이 중에서, 옥시염화인이 바람직하다.
사용되는 할로겐화제의 양은 일반적으로 화합물 Ⅲ 에 대해 1 내지 50 당량, 바람직하게는 3 내지 20 당량이다.
반응에 불리한 영향을 나타내지 않는 용매로서, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 에스테르 (메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등), 피리딘 등이 사용된다. 이러한 용매는 적당한 혼합비로 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 용매는 바람직하게는 피리딘이다.
반응 온도는 일반적으로 20 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 130 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 20 시간이다.
화합물 X 는 예를 들면, 그 자체로 공지된 샌드마이어(Sandmeyer) 반응을 수 행함으로써, 즉, 디아조화 반응 후, 디아조기를 할로겐으로 치환함으로써 할로겐화된다.
디아조화 반응은 일반적으로 디아조화제를 사용하여 수행된다. 디아조화제는, 예를 들면, 니트라이트 (예를 들면, 아질산, 나트륨 니트라이트 등), 알킬 니트라이트 (예를 들면, 에틸 니트라이트, 부틸 니트라이트, 아밀 니트라이트, 이소아밀 니트라이트 등) 등이 사용된다. 또한, 니트로실 클로라이드 등의 니트로실 할라이드가 언급될 수 있다. 사용되는 디아조화제의 양은 일반적으로 화합물 X 에 대해 약 1 내지 10 몰 당량이다. 디아조화제는 바람직하게는 나트륨 니트라이트 등의 니트라이트이다.
디아조기의 할로겐으로의 치환은, 예를 들면, 반응에 불리한 영향을 나타내지 않는 용매 중에서, (i) 구리 할라이드, 또는 (ii) 염산 또는 브롬화수소산 및 구리 분말 또는 구리 염의 존재하에 수행된다.
사용되는 구리 할라이드는, 예를 들면, 구리(Ⅰ) 클로라이드, 구리(Ⅰ) 브로마이드, 구리(Ⅰ) 요오다이드, 구리(Ⅱ) 클로라이드, 구리(Ⅱ) 브로마이드, 구리(Ⅱ) 요오다이드 등을 포함한다. 사용되는 구리 염은 예를 들면, 구리 술페이트, 구리 카르보네이트, 구리 산화물 등을 포함한다. 사용되는 구리 할라이드, 구리 분말 또는 구리 염의 양은 일반적으로 화합물 X 에 대해 약 0.001 내지 20 몰 당량이다.
반응에 불리한 영향을 나타내지 않는 용매로서, 예를 들면, 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 메톡시에탄올 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아세톤, 디메틸 술폭시드, 인산, 아세트산, 물 등이 언급된다. 이러한 용매는 적당한 혼합비로 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 XI 은 농축, 액성 변화, 용매 추출, 결정화 등의 공지 방법에 의해 용이하게 분리될 수 있다. 재결정화는 더 높은 순도를 갖는 화합물을 산출한다.
본 명세서에서, R3 이 -COOR7 (R7 은 상기 정의됨) 인 화합물 XI 는 화합물 XIa 로서 언급될 수 있다.
당뇨 또는 당뇨 합병증 (예를 들면, 신장병, 망막병증, 신경병증 등) 의 예방제 또는 치료제로서 유용한 화합물 XⅧ 이, 예를 들면, 화합물 XIa에 하기 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다.
화합물 XⅧ 은, 그대로 또는 그 자체로 공지된 약리학적으로 허용가능한 담체 등과 혼합하고, 정제, 캡슐, 주사제 등의 제제로 형성한 후, 포유 동물 (예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등) 에 안전하게 투여될 수 있다.
화합물 XⅧ 의 투여량은 투여 대상, 투여 경로 등에 따라 다양하지만, 예를 들면 일반적으로 성인 당뇨 환자에 대한 각 경구 투여를 위해 약 0.05 내지 500 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 5 내지 100 mg/kg 체중이고, 여기서 투여는 바람직하게는 1일당 1 내지 3 회 제공된다.
Figure 112002007608344-pct00016
(식 중, R19는 질소 원자를 통해 결합되는, 질소를 함유한 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고, R20은 임의로 치환된 탄화수소기이고, Za는 할로겐 원자 (예를 들면, 염소, 브롬 등) 또는 -OSO2R10 (R10은 상기에 정의된 바와 같다)이고, 다른 기 호는 상기에 정의된 바와 같다.)
R19에 나타난 "질소 원자를 통해 결합되는, 질소를 함유한 임의로 치환된 헤테로시클릭기"에 관하여, "질소 원자를 통해 결합되는, 질소를 함유한 헤테로시클릭기"는 1-피롤일, 1-이미다졸일, 1-피라졸일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 벤즈이미다졸-1-일, 인돌-l-일, 1H-인다졸-1-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-1-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-l-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일 등과 같은 질소를 함유한 5 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기; 1-피롤리디닐, 1-피페리딜, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-피페라지닐, 헥사메틸렌이민-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸린-1-일, 옥사졸린-3-일, 티아졸린-3-일, 옥사진-4-일 등과 같은 질소를 함유한 5 내지 7-원 비방향족 헤테로시클릭기 등에 의해 예시된다. 바람직하게는 질소를 함유한 방향족 헤테로시클릭기이고, 특히 바람직하게는 1-이미다졸일, 1-피라졸일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 벤즈이미다졸-1-일 등이다.
전술한 "질소 원자를 통해 결합된, 질소를 함유한 헤테로시클릭기"는 치환가능한 위치에 동일하거나 상이한, 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체의 바람직한 예는 R1으로서 예시된 전술한 "임의로 치환된 헤테로시클릭기"의 치환체를 포함한다. R19는 특히 바람직하게는 1개 내지 3 개의 C1-6 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 1-이미다졸일기이다.
R20에 나타난 "임의로 치환된 탄화수소기"의 예는 R1 등으로서 예시되는 전술한 "임의로 치환된 헤테로시클릭기"를 포함한다. R20은 특히 바람직하게는 1개 내지 3개의 C1-6 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐기)이다.
먼저, 화합물 XIa 및 화합물 XII을 반응시켜 화합물 XIII을 수득한다.
상기 반응은 염기의 존재하에, 반응에 역 영향을 주지 않는 용매에서 일반적으로 수행한다.
염기로서, 화합물 IV 및 시안아미드 화합물의 전술한 반응에 사용된 것을 언급한다. 대안적으로, 화합물 XII 자체를, 과량의 화합물 XII을 사용함으로써 염기로서 사용할 수 있다.
반응에 역 영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등), N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세톤, N-메틸피롤리돈 등을 언급한다. 이러한 용매는 적당한 혼합비로 이의 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 용매는 특히 바람직하게는 디메틸 술폭시드이다.
사용되는 화합물 XII의 양은 화합물 XIa에 대해, 일반적으로 1 내지 20 당 량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 XIa에 대해, 일반적으로 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.1 내지 5 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 20℃ 내지 180℃, 바람직하게는 80℃ 내지 140℃이다.
반응 시간은 일반적으로 15분 내지 20시간이다.
이어서, 화합물 XIII을 환원 반응시켜 화합물 XIV을 수득한다.
상기 반응은 환원제의 존재하에, 반응에 역 영향을 주지 않는 용매에서 일반적으로 수행한다.
환원제로서, 예를 들면, 알카리금속 보로히드리드 (예를 들면, 소듐 보로히드리드, 리튬 보로히드리드 등) 등과 같은 금속 히드리드; 리튬 알루미늄 히드리드, 소듐 디히드로-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트 등과 같은 금속 수소 착화합물; 트리페닐틴 등과 같은 유기 주석 화합물; 디보란, 치환된 보란 등을 사용한다. 이 중에서, 소듐 디히드로-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트 등과 같은 금속 수소 착화합물이 바람직하다.
반응에 역 영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 메톡시에탄올 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로 푸란, 디옥산 등), N,N-디메틸포름아미드 등을 사용한다. 이러한 용매는 적당한 혼합비로 이의 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 특히 바람직하게는 톨루엔이다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 5분 내지 10시간이다.
이어서, 화합물 XIV를 화합물 XV 또는 할로겐화제 XVa와 반응시켜 화합물 XVI을 수득한다.
화합물 XV의 바람직한 예는 메탄술포닐 클로라이드 (메실 클로라이드), 톨루엔술포닐 클로라이드 (토실 클로라이드), 벤젠술포닐 클로라이드 등을 포함한다. 할로겐화제 XVa의 바람직한 예는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 삼염화 인, 삼브롬화 인, 옥시염화 인, 오염화 인 등을 포함한다.
상기 반응은 염기의 존재하에, 반응에 역 영향을 주지 않는 용매에서 일반적으로 수행한다.
염기의 예로서, 예를 들면, 삼차 아민 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 등), 방향족 아민 (예를 들면, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등), 알카리금속 카르보네이트 (예를 들면, 소듐 히드로겐카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등) 등을 사용한다. 이 중에서, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등과 같은 삼차 아민이 바람직하 다.
반응에 역 영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 에스테르 (메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등) 등을 사용한다. 이러한 용매는 적당한 혼합비로 이의 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소 또는 에테르, 특히 바람직하게는 톨루엔 또는 테트라히드로푸란이다.
사용되는 화합물 XV 또는 할로겐화제 XVa의 양은 화합물 XIV에 대해 일반적으로 1 내지 5 당량이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 XIV에 대해 일반적으로 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.1 내지 5 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 5분 내지 20시간이다.
더욱이, 화합물 XVI과 화합물 XVII을 반응시켜 화합물 XVIII을 수득한다.
상기 반응은 염기의 존재하에, 반응에 역 영향을 주지 않는 용매에서 일반적으로 수행한다.
반응에 역 영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드 등을 언급한다. 이러한 용매는 적당한 혼합비로 이의 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소 또는 에테르, 특히 바람직하게는 톨루엔 또는 테트라히드로푸란이다.
염기로서, 화합물 XIa 및 화합물 XII의 전술한 반응에 사용된 것을 언급한다.
사용되는 화합물 XVII 및 염기의 각각의 양은 화합물 XVI에 대해, 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30분 내지 20시간이다.
상기 반응에서, 상 전이 촉매 (PTC)의 사용이 반응을 촉진시키는데 바람직하다. 상 전이 촉매로서, 예를 들면, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 세틸벤질디메틸암모늄 클로라이드 등을 언급한다. 이 중에서, 테트라부틸암모늄 브로마이드가 바람직하다.
사용되는 상 전이 촉매의 양은, 예를 들면, 화합물 XVI에 대해 일반적으로 0.001 내지 5 당량이다.
화합물 XVIII은 또한 화합물 XIV 및 화합물 XVII 그 자체로서 공지된 미츄노부(Mitsunobu) 반응을 시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응은 유기 인 화합물 및 친전자체의 존재하에, 반응에 역 영향을 주지 않는 용매에서 일반적으로 수행한다.
반응에 역 영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 화합물 XVI 및 화합물 XVII의 전술한 반응에 사용된, 역 영향을 주지 않는 용매를 언급한다.
유기 인 화합물로서, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 언급한다.
친전자체로서, 예를 들면, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 아조디카르보닐 디피페라진 등을 언급한다.
사용되는 유기 인 화합물 및 친전자체의 각각의 양은 예를 들면, 화합물 XIV에 대해 일반적으로 1 내지 5 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30분 내지 20시간이다.
전술한 화합물 XIII, XIV, XVI 및 XVIII을 농축, 액체 성질의 변화, 용매 추출, 결정화 등과 같은 공지의 방법에 의해 쉽게 분리할 수 있다. 재결정화는 더욱 고순도의 화합물을 제공한다. 화합물 XIII, XIV 및 XVI을 분리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
화합물 XI 및 화합물 XVIII의 전술한 제조 단계에 사용된 각각의 출발 물질 화합물은 전술한 화합물 I 등과 동일한 방식으로 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 구현의 최상의 방식
본 발명은 하기 실시예 및 참조예를 통해 더욱 상세히 설명된다. 본 발명이 이러한 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 두 말할 필요가 없다.
실시예 1
메틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일)프로피오네이트
아세토니트릴 (2383 mL) 중의 4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린 (794.3 g) 용액에 10℃ 이하의 얼음 냉각하에 진한 황산 (1195 g)을 적가하였다. 이어서 메틸 아크릴레이트 (731 mL)를 10℃ 이하에서 첨가하고, 혼합물을 얼음 용기에서 꺼내어 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (7.94 L)을 20℃ 이하에서 얼음 냉각하에 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 1% 수성 소듐 히드로겐카르보네이트, 물, 이소프로필 에테르로써 연속적으로 세척하여 메틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일)프로피오네이트 (1017.8 g; 수득율 89%)를 수득하였다. 메탄올로부터의 재결정화로 무색의 결정을 수득하였다.
C13Hl2ClNO4 에 대한 원소 분석치
계산치: C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97
실측치: C, 55.23; H, 3.99; N, 5.08
NMR(CDC13): 2.70(2H, t, J=7.0Hz), 2.98(2H, t, J=7.0Hz), 3.65(3H, s), 7.42(5H, s), 10.37(1H, s)
실시예 2
4-(4-페닐-2-옥소-4-옥사졸린-5-일)-4-페닐-2-부탄온
아세토니트릴 (20 mL) 중의 4-페닐-2-옥소-4-옥사졸린 (1.61 g) 및 벤잘아세톤 (1.46 g)의 용액에 메탄술폰산 (0.96 g)을 적가하였다. 상온에서 30분 동안 수득된 혼합물을 교반 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 추출물을 물로써 세척하고 건조하고 (MgSO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로써 용출하였다. 용매를 증발시켰다. 이소프로필 에테르로부터의 결정화로 4-(4-페닐-2-옥소-4-옥사졸린-5-일)-4-페닐-2-부탄온 (2.65 g; 수득율 86.3%)을 수득하였다. 에탄올로부터의 재결정화로 무색의 결정을 수득하였다.
C19Hl7NO3 에 대한 원소 분석치
계산치: C, 74.25; H, 5.58; N, 4.56
실측치: C, 74.28; H, 5.72; N, 4.52
NMR(CDC13): 2.16(3H, s), 3.02(1H, dd, J=17.7 및 6.0Hz), 3.34(1H, dd, J=17.7 및 8.4Hz), 4.67(1H, dd, J=8.4 및 6.0Hz), 7.21-7.50(10H, m), 10.10(lH, s)
실시예 3
메틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일)프로피오네이트
4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린 (3.00 g) 및 메틸 아크릴레이트 (1.52 mL)를 메탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 중의 28% 소듐 메톡시드 (NaOMe) 용액 (0.30 mL)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류로 교반하고, 용매를 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (21 mL) 및 물 (21 mL)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃ 이하로 냉각하고, 1시간 동안 교반 후에, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (21 mL) 및 이소프로필 에테르 (21 mL)로써 연속적으로 세척하였다. 결정을 감압하에 50℃에서 건조시켜, 담자색 결정으로서 표제 화합물 (2.85 g; 수득율 66.0%)을 수득하였다. 산물의 NMR 데이타를 실시예 1에서 수득된 화합물의 데이타와 함께 잘 확인하였다.
실시예 4
5-(3-옥소-l-페닐부틸)-4-페닐-2-옥소-4-옥사졸린
4-페닐-2-옥소-4-옥사졸린 (1.61 g) 및 벤잘아세톤 (1.46 g)을 아세토니트릴 (20mL) 중에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.96 mL)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 (50 mL)로써 2회 세척하고, 감압하에 농축하여, 오일성 물질을 수득하였다. 수득된 오일성 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고, n-헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로써 용출하였다. 용매를 증발시키고 이소프로필 에테르 (50 mL)를 수득된 오일성 물질에 첨가하여 결정화시키 고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고 이소프로필 에테르 (20 mL)로써 세척하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (2.65 g; 수득율 86.3%)을 수득하였다.
Cl9Hl7NO3 에 대한 원소 분석치
계산치: C, 74.25; H, 5.58; N, 4.56.
실측치: C, 74.28; H, 5.72; N, 4.52.
NMR(CDC13): 2.16 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J=17.7 및 6.0Hz), 3.34 (1H, dd, J=17.7 및 8.4Hz), 4.67 (lH, dd, J= 8.4 및 6.0Hz), 7.21-7.50 (10H, m), 10.10 (lH, s).
실시예 5
메틸 2-(4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일)프로피오네이트
4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-옥사졸린 (1.00 g), 메틸 아크릴레이트 (0.94 mL)를 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시키고, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (1.31 mL)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반 후에, 용매를 감압하에 농축시켜 오일성 물질을 수득하였다. 수득된 오일성 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고, n-헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로써 용출하였다. 용매를 증발시키고 수득된 오일을 에탄올로부터 결정화하였다. 이소프로필 에테르 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5℃ 이하에서 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고 이소프로필 에테르로써 세척하여 회백색 결정으로서 표제 화합물 (0.30 g; 수득율 20.7%)을 수득하였다.
C14H15NO5 에 대한 원소 분석치
계산치: C, 60.64; H, 5.45; N, 5.05.
실측치: C, 60.38; H, 5.25; N, 4.99.
NMR(CDC13): 2.68 (2H, t, J=7.7Hz), 2.97(2H, t, J=7.7Hz), 3.67(3H, s), 3.83(3H, s), 6.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 10.13(lH, s).
실시예 6
메틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일)프로피오네이트
4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린 (3.0 g)을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 메틸 아크릴레이트 (1.66 mL) 및 트리에틸아민 (2.14 mL)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 6시간 동안 환류로 교반하고, 용매를 감압하에 농축하였다. 이소프로판올 (9 mL) 및 이소프로필 에테르 (21 mL)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 방치하고 5℃ 이하로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 이소프로필 에테르로써 세척하여 표제 화합물 (2.81 g; 수득율 65.0%)을 수득하였다.
실시예 7
4-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸-3-옥소부틸)-2-옥소-4-옥사졸린
4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린 (1.0 g) 및 3-펜텐-2-온 (0.75 mL)을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.71 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 환류로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 이소프로필 에테르 (20 mL)을 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하고 이소프로필 에테르로써 세척하여 담황갈색 결정으로서 표제 화합물 (1.14 g; 수득율 79.7%)을 수득하였다.
C14H14NO3Cl 에 대한 원소 분석치
계산치: C, 60.11; H, 5.04; N, 5.01.
실측치: C, 59.84; H, 5.04; N, 5.02.
NMR(CDCl3): 1.27(3H, d, J=6.9Hz), 2.17(3H, m), 2.71(1H, dd, J=17.9 및 6.3 Hz), 2.96(1H, dd, J=17.9 및 7.6 Hz), 3.51-3.58(1H, m), 7.43-7.51(4H, m), 10.25(1H, s).
실시예 8
메틸 2-아미노-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로피오네이트
디클로로메탄 (5.8 mL) 중의 2-아미노-4-(4-클로로페닐)옥사졸 (584 mg) 및 메틸 아크릴레이트 (0.81 mL) 용액에 티탄 테트라클로라이드(TiCl4) (0.99 mL)를 얼음 냉각하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 상온으로 가온하고 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하고, 추출물을 물로써 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시키고 잔류물을 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다 (209 mg; 수득율 51.3%). 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로부터의 재결정화로 담황색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다.
C13Hl3NClN203 에 대한 원소 분석치
계산치: C, 55.62; H, 4.67; N, 9.98.
실측치: C, 55.48; H, 4.52; N, 10.00.
NMR(CDCl3): 2.67(2H, t, J=7.8Hz), 3.09(2H, t, J=7.8Hz), 3.68(3H, s), 4.69(2H, bs), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz)
실시예 9
메틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일)프로피오네이트
4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린 (5.00g)을 반응 용기 내의 아세토니트릴 (15 mL) 중에 현탁시키고, 반응 용기내의 기체를 질소 기체로 대체하였다. 수득된 현탁액을 냉각시키고 진한 황산 (7.53 g)을 2-10℃에서 적가하였다. 이어서 메틸 아크릴레이트 (4.41 g)를 2-3℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 20-30℃에서 1.5시간 동안 교반하고 메탄올 (15 mL)을 22-25℃에서 적가하였다. 냉각 후에, 물을 5-8℃에서 적가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (25 mL), 1% 수성 소듐 히드로겐카르보네이트 (25 mL), 물 (25 mL) 및 디이소프로필 에테르 (25 mL)로써 세척하고, 감압하에 40℃에서 7시간 동안 건조시켜 담적백색 결정으로서 표제 화합물 (5.72 g, 수득율 79.4%)을 수득하였다.
실시예 10
메틸 3-[2-옥소-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥사졸린-5-일]프로피오네이트
4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸온 (10.8 g), 메틸 아크릴레이트 (8.10 g), 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착화합물 (6.68 g) 및 톨루엔 (50 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얼음 물 (200 mL)에 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로써 세척하고 공기 건조시켰다. 이소프로필 알콜-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 담황색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 (4.00 g, 27%)을 수득하였다. 용융점: 156-157℃.
실시예 11
메틸 3-[2-옥소-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥사졸린-5-일]프로피오네이트
4-(3',4'-디클로로페닐)-2-옥사졸론 (8.9 g), 메틸 아크릴레이트 (13.2 g), 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착화합물 (8.5 g) 및 톨루엔 (100 mL)의 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얼음 물에 (500 mL) 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로써 세척하고 공기 건조시켜 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (9.0 g, 75%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 담황색 프리즘 결정을 수득하였다. 용융점: 129-130℃.
참조예 1
4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린
4'-클로로-2-히드록시아세토페논 (3.41 g), 포타슘 시아네이트 (3.25 g) 및 이소프로판올 (15 mL)의 혼합물에 50℃에서 아세트산 (2.88 g)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고 물 (34 mL)을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 이은 이소프로필 에테르로써 세척하여 4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린 (3.33 g; 수득율 85.1%)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): 7.50(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(2H, d, J=8.6Hz), 7.73(1H, s), 11.39(1H, bs)
참조예 2
4-페닐-2-옥소-4-옥사졸린
참조예 1과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다 (수득율 64.1%).
NMR(CDC13): 7.13(lH, s), 7.26-7.44(5H, m)
참조예 3
2-아미노-4-(4-클로로페닐)옥사졸
4-클로로-2'-히드록시아세토페논 (17.06 g), 시안아미드 (5.04 g) 및 메탄올 (170 mL)의 혼합물에 얼음 냉각하에 28% 소듐 메톡시드를 적가하였다. 수득된 혼합물을 상온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 물 (34 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 추출물을 물로써 세척하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트-n-헵탄 (1:2)으로써 용출하여 황색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.84g; 수득율 14.6%). 에틸 아세테이트-n-헵탄으로부터의 재결정화로 황색 결정을 수득하였다.
C9H7ClN20 에 대한 원소 분석치
계산치: C, 55.54; H, 3.63; N, 14.39
실측치: C, 55.49; H, 3.61; N, 14.35
NMR(DMSO-d6): 6.76(2H, bs), 7.42(2H, d, J=8.8Hz), 7.65(2H, d, J=8.5Hz), 7.92(1H, s)
참조예 4
메틸 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로피오네이트
메틸 4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-프로피오네이트 (823.7 g) 및 옥시염화인 (1090 mL)의 혼합물에 피리딘 (235.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하고 상온에서 밤새 방치하였다. 수득된 혼합물을 아세토니트릴 (2471 mL)로써 희석함으로써 수득된 용액을 35℃ 이하의 물 (8237 mL)에 적가하였다. 이어서 물 (4119 mL)을 첨가하고 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (805.4 g, 수득율: 91.7%)을 수득하였다.
NMR(CDC13): 2.74 (2H, t, J=7.8Hz), 3.19(2H, t, J=7.8Hz), 3.69(3H, s), 7.37-7.42(2H, m), 7.56-7.60(2H, m)
참조예 5
메틸 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-옥사졸프로피오네이트
메틸 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로피오네이트 (805.4 g), 2-메틸이미다졸 (1101.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (2416 mL)의 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하고 물을 수득된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하고 추출물을 5% 염수로써 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (1611 mL) 중에 가열하면서 용해시켰다. n-헵탄 (4832 mL)을 30℃에서 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트-n-헵탄 (1:3)으로써 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (716.6 g, 수득율: 77.2%).
NMR(CDC13) : 2.76-2.81(5H, m), 3.27(2H, t, J=7.6Hz), 3.70(3H, s), 7.00(1H, d, J=1.7Hz), 7.41-7.45(3H, m), 7.62-7.66(2H, m)
참조예 6
4-(4-클로로페닐)-5-(3-히드록시프로필)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)옥사졸
톨루엔 (7166 mL) 중의 메틸 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-옥사졸프로피오네이트 (716.6 g) 용액에 소듐 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드리드 (70% 톨루엔 용액, 957.6g)을 5℃ 이하에서 4시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물에 10% 수성 로첼 (Rochelle) 염 용액 (7166 mL)을 10℃ 이하에서 적가하고 침전된 결정을 여과로 수집하였다. 수득된 결정을 10% 로첼 염 및 물로써 세척하고, 감압하에 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (717 mL) 및 이소프로필 에테르 (2866 mL)의 혼합물에 현탁시키고 현탁액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 결정을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (509 g, 수득율: 77.3%).
NMR(CDC13): 1.98-2.35(2H, m), 2.76(3H, s), 3.06(2H, t, J=7.7Hz), 3.76(2H, t, J=6.0Hz), 6.98(1H, d, J=l.5Hz), 7.39-7.46(3H, m), 7.63-7.66(2H, m)
참조예 7
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-(3-(2-메틸페녹시)프로필)옥사졸
톨루엔 (4072 mL) 중의 4-(4-클로로페닐)-5-(3-히드록시프로필)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)옥사졸 (509 g), 트리에틸아민 (254.6 mL) 용액에 10℃ 이하에서 메탄술포닐 클로라이드 (136.4 mL)를 적가하였다. 10분 후에, o-크레졸 (248.0 mL) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (25.8 g)를 수득된 혼합물에 첨가하고 물 (1018 mL) 중의 NaOH 용액 (255g)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후에, 톨루엔층을 분리하고 1N 수성 NaOH 용액 (4072 mL x 3) 및 이은 5% 수성 NaCl 용액으로써 세척하였다. 용매를 증발시키고 수득된 결정을 에탄올-물(9:1)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (595.6 g, 수득율: 91.2%).
NMR(CDC13): 2.24-2.31(5H, m), 2.75(3H, s), 3.18(2H, t, J=7.6Hz), 4.06(2H, t, J=5.7Hz), 6.76(1H, d, J=8.lHz), 6.85-6.90(1H, m), 6.98(1H, d, J=1.7Hz), 7.11-7.17(2H, m), 7.33-7.36(2H, m), 7.41(1H, d, J=1.6Hz), 7.59-7.62(2H, m)
C23H22N302Cl 에 대한 원소 분석치
계산치: C, 67.73; H, 5.44; N, 10.30.
실측치: C, 67.63; H, 5.38; N, 10.30.
참조예 8
메틸 2-브로모-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로피오네이트
48% 수성 HBr 중의 메틸 2-아미노-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸프로피오네이트 (201 mg) 용액에 물 (4 mL)을 첨가하고 물 (0.1 mL) 중의 NaNO2 용액 (60 mg)을 얼음 냉각하에 적가하였다. 1시간 동안 수득된 혼합물을 교반 후에, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로써 세척하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)로써 용출하여 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDC13): 2.77(2H, t, J=6.0Hz), 3.18(2H, t, J=6.0Hz), 3.71(3H, s), 7.48(2H, d, J=8.5Hz), 7.99(2H, d. J=8.5Hz)
참조예 9
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-(3-(2-메틸페녹시)프로필)옥사졸
4-(4-클로로페닐)-5-(3-히드록시프로필)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)옥사졸 (10.00 g)을 테트라히드로푸란 (100 mL)에 현탁시키고 디이소프로필에틸아민 (6.11g)을 수득된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 10℃ 이하로 유지하면서, 메탄술포닐 클로라이드 (5.41 g)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 40분 동안 교반하고 o-크레졸 (5.11 g)을 첨가하였다. NaOH (5.0 g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.51g)을 물 (20 mL)에 용해시키고 수득된 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다.
수득된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하면서 교반하고, 약 35℃로 냉각하고 분리하였다. 유기층을 1N 수성 NaOH (50 mL)로써 3회 세척 및 5% 염수 (50 mL)로써 1회 세척하고 감압하에 농축하였다. 농축 잔류물에 메탄올 개질된 에탄올-에틸 아세테이트 (1:1)의 혼합물 (25mL)을 첨가하고 혼합물을 가열에 의해 용해 시켰다. 수득된 용액을 상온에서 교반하여 결정화시키고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로, 물 (25 mL)을 적가하고 혼합물을 10℃ 이하에서 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 메탄올 개질된 에탄올-물 (8:2)의 혼합물 (50ml) 및 메탄올 개질된 에탄올-물 (9:1)의 혼합물 (50ml)로써 세척하고 45℃에서 감압하에 건조시켜 담황백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (11.31 g, 수득율 88.0%).
수득된 결정 (10.00 g)을 약 70℃에서 가열에 의해 메탄올 개질된 에탄올-물 (9:1)의 혼합물 (40ml)에 용해하였다. 활성탄소 (0.5 g)를 수득된 용액에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 활성탄소를 여과에 의해 제거하고 메탄올 개질된 에탄올-물 (9:1)의 혼합물 (10ml)로써 세척하였다. 여과액을 약 1시간에 걸쳐 상온으로 냉각하여 결정화시키고, 혼합물을 추가로 10℃ 이하에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 메탄올 개질된 에탄올-물 (9:1)의 혼합물 (50ml) 및 물 (50 ml)로써 세척하고, 감압하에 50℃에서 건조시켜 거의 백색 결정으로서 표제 화합물의 순수한 산물을 수득하였다 (9.40 g, 수득율 94.0%).
참조예 10
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-(3-(2-메틸페녹시)-프로필)옥사졸의 미분쇄 결정 (30.804 kg)을 질소 기체 (분쇄 압력: 3.08 kgf/cm2)를 사용하여 제트 밀 (Jet Mill) (Nippon Pneumatic Mfg. Co., Ltd.: PJM-100SP)에서 분쇄하 여 분쇄 제품을 수득하였다 (30.401kg, 입경: 2.7 ㎛ (평균 입자)).
참조예 11
2-히드록시-4'-트리플루오로메틸아세토페논
2-브로모-4'-트리플루오로메틸아세토페논 (40.0 g), 소듐 포르메이트 (40.0 g) 및 메탄올 (200 mL)의 혼합물을 환류하에 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물 (500 mL)에 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물로써 세척하고 공기 건조시켜 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (24.5 g, 80%). 용융점: 112-114℃.
참조예 12
2-옥소-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸 페닐카르보네이트
2-히드록시-4'-트리플루오로메틸아세토페논 (24.0 g), 피리딘 (10.3 g) 및 테트라히드로푸란 (200 mL)의 혼합물에 얼음 냉각하에 페닐 클로로카르보네이트 (20.4 g)를 적가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물 (500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 mL x 2)로써 추출하였다. 유기층을 물 및 이은 포화염수로써 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물에 이소프로필 에테르 (100 mL)를 첨가하여 결정화시켜, 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (18.9 g, 53%). 용융점: 134-135℃.
참조예 13
4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸온
2-옥소-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸 페닐카르보네이트 (18.0 g), 암모늄 아세테이트 (20 g) 및 아세트산 (100 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 얼음 물 (200 mL)에 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로써 세척하고 공기 건조시켜 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (10.8 g, 85%). 250℃ 이상에서 분해된다.
참조예 14
메틸 2-클로로-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로피오네이트
메틸 3-[2-옥소-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥사졸린-5-일]프로피오네이트 (3.90 g), 옥시염화인 (11.5 g) 및 피리딘 (0.98 g)의 혼합물을 100-105℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 온수 (100mL, 30℃)에 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL x 2)로써 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (100 mL)로써 세척하고 무수 황산 마그네슘으로써 건조하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고, 표제 화합물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)으로부터의 용출액으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (2.66 g, 64%).
NMR(CDC13)δ: 2.77(2H, t, J=7Hz), 3.24(2H, t, J=7Hz), 3.70(3H, s), 7.68(2H, d, J=8.5Hz), 7.78(2H, d, J=8.5Hz).
참조예 15
메틸 2-(2-메틸-1-이미다졸일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로피오네이트
메틸 2-클로로-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로피오네이트 (1.33 g), 2-메틸이미다졸 (1.33 g), 포타슘 카르보네이트 (2.00 g) 및 N-메틸피롤리돈 (10 mL)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물 (100 mL)에 붓고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로써 세척하고 공기 건조시켜 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 담황색 프리즘 결정을 수득하였다 (1.07 g, 71%). 용융점: 94-95℃.
참조예 16
2-(2-메틸-1-이미다졸일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로판올
메틸 2-(2-메틸-1-이미다졸일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로피오네이트 (1.00 g)을 톨루엔 (15 mL)에 용해시켰다. 수득된 용액에 톨루엔 중의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드 70% 용액 (1.20 g) 및 톨루엔 (5 mL)의 혼합물을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포타슘 소듐 (+)-타르트레이트 테트라히드레이트의 10% 수성 용액 (50 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 포타슘 소듐 (+)-타르트레이트 테트라히드레이트의 10% 수성 용액, 순수한 물 및 이소프로필 에테르로써 연속적으로 세척하고, 공기 건조시켜 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.75 g, 81%). 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 담황색 프리즘 결정을 수득하였다 용융점: 127-129℃.
참조예 17
2-(2-메틸-1-이미다졸일)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸
2-(2-메틸-1-이미다졸일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸프로판올 (700 mg), 2-메틸페놀 (432 mg), 트리부틸포스핀 (607 mg) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물에 상온에서 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘 (750 mg)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)으로부터의 용출액으로부터 결정으로서 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 무색 프리즘 결정을 수득하였다 (591 mg, 67%). 용융점: 101-102℃.
참조예 18
2-히드록시-3',4'-디클로로아세토페논
2-브로모-3',4'-디클로로아세토페논 (78.0 g), 소듐 포르메이트 (68.0 g) 및 메탄올 (300 mL)의 혼합물을 환류하에 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물 (1 L)에 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 이은 이소프로필 에테르로써 세척하고, 공기 건조시키고, 추가로 감압하에 40℃에서 건조시켜 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (25.0 g, 42%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 담황색 프리즘 결정을 수득하였다. 용융점: 115-118℃.
참조예 19
4-(3,4-디클로로페닐)-2-옥사졸온
2-히드록시-3',4'-디클로로아세토페논 (10.3 g), 포타슘 시아네이트 (8.1 g) 및 2-프로판올 (100 mL)의 혼합물을 50℃로 가열하고, 아세트산 (6.0 g)을 천천히 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얼음 물에 (200 mL) 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로써 세척하고 공기 건조시켜 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (6.0 g, 52%). 테트라히드로푸란-헥산으로부터의 재결정화로 담황색 프리즘 결정을 수득하였다. 용융점: 262-263℃.
참조예 20
메틸 2-클로로-4-(3,4-디클로로페닐)-5-옥사졸프로피오네이트
메틸 3-[4-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-4-옥사졸린-5-일]프로피오네이트 (9.0 g), 옥시염화인 (26.2 g) 및 피리딘 (2.25 g)의 혼합물을 100-105℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 온수 (100 mL, 30℃)에 적가하고 에틸 아세테이트 (150 ml x 2)로써 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (100 mL)로써 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)으로부터의 용출액으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (5.00 g, 52%).
NMR(CDC13)δ: 2.76(2H, t, J=7 Hz), 3.20(2H, t, J=7Hz), 3.70(3H, s), 7.49(2H, d, J=lHz), 7.79(lH, d, J=lHz).
참조예 21
메틸 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸일)-5-옥사졸프로피오네이트
메틸 2-클로로-4-(3,4-디클로로페닐)-5-옥사졸프로피오네이트 (1.00 g), 2-메틸이미다졸 (0.82 g), 포타슘 카르보네이트 (0.69 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물 (10O mL)에 붓고 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 이은 이소프로필 에테르로써 세척하고 공기 건조시켜 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 담황색 프리즘 결정을 수득하였다 (0.82 g, 72%). 용융점: 116-117℃
참조예 22
4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸일)-5-옥사졸프로판올
메틸 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸일)-5-옥사졸프로피오네이트 (0.67 g)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시켰다. 수득된 용액에 톨루엔 중의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드 70% 용액 (0.81 g) 및 톨루엔 (2 mL)의 혼합물을 O℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포타슘 소듐 (+)-타르트레이트 테트라히드레이트의 10% 수성 용액 (50 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 포타슘 소듐 (+)-타르트레이트 테트라히드레이트의 10% 수성 용액, 순수한 물 및 이소프로필 에테르로써 연속적으로 세척하고, 공기 건조시켜 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.46 g, 74%). 아세톤-헥산으로부터의 재결정화로 담황색 프리즘 결정을 수득하였다. 용융점: 140-141℃.
참조예 23
4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸일)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸
4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸일)-5-옥사졸프로판올 (352 mg), 2-메틸페놀 (216 mg), 트리부틸포스핀 (405 mg) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (450 mg)을 상온에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)으로부터의 용출액으로부터 결정으로서 수득하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터의 재결정화로 무색 프리즘 결정을 수득하였다 (271 mg, 61%). 용융점: 116-117℃.
참조예 24
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸일)-5-(3-(2-메틸페녹시)프로필)옥사졸 히드로클로라이드
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸일)-5-(3-(2-메틸페녹시)프로필)옥사졸 (1.0 g) 및 아세톤 (10 mL)의 혼합물에 진한 염산 (0.3 mL)을 첨가하고 혼합물을 상온에 방치하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하였다 (0.97 g). 에탄올로부터의 재결정화로 표제 화합물을 수득하였다.
C23H22ClN3O·HCl·1/3H2O 에 대한 원소 분석치
계산치: C, 61.35; H, 5.30; N, 9.33
실측치: C, 61.61; H, 5.24; N, 9.37
NMR(CDC13)δ: 2.20(3H, s), 2.25-2.38(2H, m), 3.17(3H, s), 3.25(2H, t, J=7.2Hz), 4.08(2T, t, J=5.2Hz), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 6.88(1H, t, J=7.2Hz), 7.13(2H, t, J=7.2Hz), 7.37-7.43(3H, m), 7.52-7.61(3H, m).
본 발명의 제조 방법에 따라, 탄소-탄소 결합은 5-위치에 미치환된 옥사졸 상에서 직접 형성될 수 있다. 본 발명은 옥사졸의 5-위치에 탄소-탄소 결합을 형성하는 산업적으로 유리하고, 경제적이고, 용이하고 편리한 제조 방법을 제공한다. 게다가, 본 발명의 제조 방법에 따라, 옥사졸 고리를 구축하기 전에 탄소 치환체의 도입은 필요하지 않다. 따라서, 다양한 5-치환된 옥사졸 유도체를 출발 물질에 제한되지 않고 합성할 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 식 I 로 표시되는 화합물 또는 그 염과 하기 식 II 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 산 또는 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 III으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조법:
    [화학식 I]
    Figure 712006000129907-pct00042
    [식 중, R1 은 (i) 할로겐 원자, (ii) 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기 및 (iii) C1-6 알콕시기에서 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를,
    R2 는 수소 원자를 나타냄];
    [화학식 II]
    Figure 712006000129907-pct00043
    [식 중, R3은 -COOR7 (R7 은 수소 원자 또는; C1-6 알킬기를 나타냄); 또는 -COR8 (R8은 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)를,
    R4, R5 및 R6 은 각각 (1) 수소 원자; (2) C1-6 알킬기; 또는 (3) 페닐기를 나타냄];
    [화학식 III]
    Figure 712006000129907-pct00044
    [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, R4, R5 및 R6 이 수소 원자인 제조법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 -COOR7 [R7 은 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄] 인 제조법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 -COR8 [식 중, R8 은 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄] 인 제조법.
  12. 제 1 항에 있어서, 반응을 산의 존재 하에서 수행하는 제조법.
  13. 하기 식 IX 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 하기 식 II로 표시되는 화합물 또는 그 염과 산의 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 X으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조법:
    [화학식 IX]
    Figure 712006000129907-pct00045
    [식 중, R1 은 (i) 할로겐 원자, (ii) 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기 및 (iii) C1-6 알콕시기에서 선택되는 1∼5개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기를,
    R18 은 아미노기를 나타냄];
    [화학식 II]
    Figure 712006000129907-pct00046
    [식 중, R3 은 -COOR7 (R7 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄); 또는
    -COR8 (R8 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)를,
    R4, R5 및 R6은 각각 (1) 수소 원자; (2) C1-6 알킬기; 또는 (3) 페닐기를 나타냄];
    [화학식 X]
    Figure 712006000129907-pct00047
    [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
  14. 하기 식 I 로 표시되는 화합물 또는 그 염과 하기 식 IIa로 표시되는 화합물 또는 그 염을 산 또는 염기의 존재하에서 반응시켜, 하기 식 IIIa로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 상기 화합물을 할로겐화 반응을 시켜 하기 식 XIa 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 상기 화합물을 하기 식 XII 로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 식 XIII 으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 상기 화합물을 환원 반응을 시켜 하기 식 XIV 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 상기 화합물을 하기 식 XV 로 표시되는 화합물 또는 할로겐화제와 반응시켜, 하기 식 XVI 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 상기 화합물을 하기 식 XVII 로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 XVIII 로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조법:
    [화학식 I]
    Figure 712006000129907-pct00048
    [식 중, R1 은 (i) 할로겐 원자, (ii) 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기 및 (iii) C1-6 알콕시기에서 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를,
    R2 는 수소 원자를 나타냄];
    [화학식 IIa]
    Figure 712006000129907-pct00049
    [식 중, R4, R5 및 R6 은 각각 (1) 수소 원자; (2) C1-6 알킬기; 또는 (3) 페닐기를;
    R7 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄];
    [화학식 IIIa]
    Figure 712006000129907-pct00050
    [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄];
    [화학식 XIa]
    Figure 712006000129907-pct00051
    [식 중, X 는 할로겐 원자를, 기타 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄];
    [화학식 XII]
    R19-H
    [R19 는 질소 원자를 통하여 결합하는, 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기에서 선택되는 1∼5개의 치환기를 가질 수 있는 1-이미다졸릴기를 나타냄];
    [화학식 XIII]
    Figure 712006000129907-pct00052
    [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄];
    [화학식 XIV]
    Figure 712006000129907-pct00053
    [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄];
    [화학식 XV]
    R10SO2Cl
    [R10 은 C1-6 알킬기를 나타냄];
    [화학식 XVI]
    Figure 712006000129907-pct00054
    [식 중, Za 는 할로겐 원자 또는 -OSO2R10 (R10 은 상기와 동일한 의미를 나타냄)을, 기타 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄];
    [화학식 XVII]
    R20-OH
    [R20 은 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기에서 선택되는 1∼5개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타냄];
    [화학식 XVIII]
    Figure 712006000129907-pct00055
    [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄].
  15. 하기 식 IX 로 표시되는 화합물 또는 그 염과 식 IIa 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 산의 존재하에서 반응시켜, 하기 식 Xa 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 상기 화합물을 할로겐화 반응시킴으로써 하기 식 XIa 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 상기 화합물을 하기 식 XII 으로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 식 XIII 으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 상기 화합물을 환원 반응시켜 하기 식 XIV 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 상기 화합물을 하기 식 XV 로 표시되는 화합물 또는 할로겐화제와 반응시켜, 하기 식 XVI 으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 상기 화합물을 하기 식 XVII 로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 XVIII 로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조법:
    [화학식 IX]
    Figure 712006000129907-pct00056
    [식 중, R1 은 (i) 할로겐 원자, (ii) 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기 및 (iii) C1-6 알콕시기에서 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를,
    R18 은 아미노기를 나타냄];
    [화학식 IIa]
    Figure 712006000129907-pct00057
    [식 중, R4, R5 및 R6 은 각각 (1) 수소 원자; (2) C1-6 알킬기; 또는 (3) 페닐기를;
    R7 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄];
    [화학식 Xa]
    Figure 712006000129907-pct00058
    [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄];
    [화학식 XIa]
    Figure 712006000129907-pct00059
    [식 중, X 는 할로겐 원자를, 기타 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄];
    [화학식 XII]
    R19-H
    [R19 는 질소 원자를 통하여 결합하는, 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기에서 선택되는 1∼5개의 치환기를 가질 수 있는 1-이미다졸릴기를 나타냄];
    [화학식 XIII]
    Figure 712006000129907-pct00060
    [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄];
    [화학식 XIV]
    Figure 712006000129907-pct00061
    [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄];
    [화학식 XV]
    R10SO2Cl
    [식 중, R10 은 C1-6 알킬기를 나타냄];
    [화학식 XVI]
    Figure 712006000129907-pct00062
    [식 중, Za 는 할로겐 원자 또는 -OSO2R10 (R10 은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 를, 기타 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄];
    [화학식 XVII]
    R20-OH
    [R20 은 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기에서 선택되는 1∼5개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타냄];
    [화학식 XVIII]
    Figure 712006000129907-pct00063
    [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄].
  16. 메틸 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-옥사졸프로피오네이트.
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