JP3103845B2 - １，２，４−オキサジアゾリルフェノキシアルキルイソオキサゾール類及び抗ウイルス薬としてのそれらの用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、新規１，２，４−オ
キサジアゾリルフェノキシアルキルイソキサゾール類、
それらの製造方法並びに抗ウイルス薬としてのそれらの
組成物及び使用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｄiana, 米国特許第４，８４３，０８７
号明細書、１９８９年６月２７日発行は、ヘテリル部分
がオキサゾールもしくはオキサジンであり、抗ウイルス
活性を示すヘテリルフェノキシアルキルイソオキサゾー
ル類を開示する。

【０００３】Ｄiana他、米国特許第４，８５７，５３９
号明細書、１９８９年８月１５日発行は、次式の抗ウイ
ルス活性化合物を開示する。

【０００４】

【化３】

【０００５】上式中、Ｙは、炭素原子数３〜９個のアル
キレン橋であり、Ｚは、ＮもしくはＨＣであり、Ｒは、
水素もしくは炭素原子数１〜５個の低級アルキルであ
り、ＺがＮである場合にはＲが低級アルキルであること
を条件とし、Ｒ₁ 及びＲ₂ は、水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ、低級アルコキシカル
ボニルもしくはトリフルオロメチルであり、そしてＨet
は、明細書に記載される複素環より選ばれる。Ｈetの定
義に包含されるものは、無置換１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル及び無置換１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イルである。

【０００６】Ｄiana他、米国特許第４，８６１，７９１
号明細書、１９８９年８月２９日発行は、とりわけ次式
の抗ウイルス活性化合物類を開示する。

【０００７】

【化４】

【０００８】上式中、Ｙは、任意に１つもしくは２つの
酸素原子により、シクロヘキシルにより又はオレフィン
結合により中断された炭素原子数３〜９個のアルキレン
橋であり、Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯもしくはＳＯ₂ であり、
Ｚは、ＮもしくはＲ₈ Ｃ（ここで、Ｒ₈ は、水素もしく
は低級アルカノイルである）であり、Ｒ₁ 及びＲ₂ は、
水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルカノイル
アミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アル
ケノイル、低級アルカノイル、ヒドロキシメチル及びカ
ルボキシから成る群より選ばれ、Ｒ及びＲ₃ は、各々水
素又は、任意にヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、
低級アルコキシ、ハロ、もしくはＮ＝Ｚ′（ここで、Ｎ
＝Ｚ′は、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、１−ピロリジル、
１−ピペリジニルもしくは４−モルホリニルである）か
ら成る群の構成員で置換された炭素原子数１〜３個のア
ルキルであり、ＺがＮである場合にＲが水素以外のもの
であることを条件とし、そしてＨetは、無置換１，３，
４−オキサジアゾール−２−イルを包含する明細書に記
載される複素環基より選択される。

【０００９】Ｄiana他、米国特許第４，９４２，２４１
号明細書、１９９０年７月１７日発行は、次式の抗ウイ
ルス活性化合物類を開示する。

【００１０】

【化５】

【００１１】上式中、Ｙは、炭素原子数１〜９個のアル
キレン橋であり、Ｒ′は、炭素原子数１〜５個の低級ア
ルキルもしくはヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ₁ 及
びＲ₂ は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニルもしくはトリ
フルオロメチルであり、そしてＲ₈ は、水素もしくは炭
素原子数１〜５個の低級アルキルである。

【００１２】Ｄiana、米国特許第４，９４５，１６４
号、１９９０年７月３１日発行は、とりわけ次式の抗ウ
イルス活性化合物類を開示する。

【００１３】

【化６】

【００１４】上式中、Ｙは、炭素原子数３〜９個のアル
キレン橋であり、Ｒ′は、炭素原子数１〜５個の低級ア
ルキルもしくはヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ₁ 及
びＲ₂ は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニルもしくはトリ
フルオロメチルであり、そしてＲ₈ は、水素もしくは炭
素原子数１〜５個の低級アルキルである。

【００１５】通常譲渡されたＧ．Ｄ．Ｄiana及びＴ．
Ｒ．Ｂailey 、米国特許第０７／７３１，５６９号明細
書、１９９１年７月１７日出願は、次式の化合物類を開
示する。

【００１６】

【化７】

【００１７】上式中、Ｙは、炭素原子数３〜９個のアル
キレンであり、Ｒ₁ は、低級アルキル、低級アルコキシ
（Ｃ_1-3 −アルキル）、低級アルコキシカルボニル、シ
クロプロピルもしくはトリフルオロメチルであり、Ｒ₂
及びＲ₃ は、独立して水素、低級アルキル、ハロゲン、
低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくは
ヒドロキシであり、そしてＲ₄ は、水素もしくは低級ア
ルキルであり、（ここで、低級アルキル及び低級アルコ
キシは、各々、１〜５個の炭素原子を有する）、Ｒ₁ が
低級アルキルである場合には、Ｒ₂ 及びＲ₃ の少なくと
も１つがヒドロキシであることを条件とする。

【００１８】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式の化合物
又は医薬上許容されるそれらの酸付加塩を提供する。

【００１９】

【化８】

【００２０】上式中、Ｒ₁ は、アルキル、アルコキシ、
ヒドロキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキルもしくはヒドロキシアルコキシであ
り、Ｙは、炭素原子数３〜９個のアルキレンであり、Ｒ
₂ 及びＲ₃ は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、
ハロ、トリフルオロメチルもしくはニトロであり、Ｒ₄
は、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロメチル、ジハロメチ
ル、トリハロメチル、シクロアルキル、アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア
ルカンカルボニルオキシアルキル、シアノ、２，２，２
−トリフルオロエチル、（４−メチルフェニル）スルホ
ニルオキシメチル、Ｎ＝ＱもしくはＣＯＮ＝Ｑ（ここ
で、Ｎ＝Ｑは、アミノ、アルキルアミノもしくはジアル
キルアミノである）である。

【００２１】また、本発明は、次式の化合物を提供す
る。

【００２２】

【化９】

【００２３】上式中、Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は、上記定義の
通りであり、そしてＲ₆ は、アルコキシ、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリハロメチル、シクロアルキ
ルもしくはアルコキシアルキルである。

【００２４】また、本発明は、次式の化合物を提供す
る。

【００２５】

【化１０】

【００２６】上式中、Ｒ₂ 及びＲ₃ は、上記定義の通り
であり、そしてＲ₇ は、アルコキシ、フルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロアルキ
ル、アルコキシアルキルもしくはシアノである。

【００２７】また、本発明は、本明細書に下記式XVII及
びXXI の化合物類を提供する。また、本発明は、適当な
キャリヤーもしくは希釈剤との混合物状で抗ウイルス効
果量の式Ｉの化合物を含んで成るピコルナウイルス類を
抑制する（combatting）ための組成物並びに哺乳動物宿
主のピコルナウイルス感染症を抑制することを包含す
る、それらでピコルナウイルス類を抑制する方法を提供
する。

【００２８】式Ｉの化合物類は抗ウイルス薬として有用
である。式III 、IV、XVII及びXXI の化合物類は、式Ｉ
の化合物類の製造に際して中間体として有用である。

【００２９】好ましい式Ｉの化合物類は、上式中、Ｒ₁
がＣ_1-3 −アルキル、Ｃ_1-3 −アルコキシ、ヒドロキ
シ、シクロプロピル、ヒドロキシ−Ｃ_1-3 −アルキル、
Ｃ_1-3 −アルコキシ−Ｃ_1-3 −アルキルもしくはヒドロ
キシ−Ｃ_1-3 −アルコキシであり、Ｙが、炭素原子数３
〜９個のアルキレン、特に炭素原子数３〜５個のアルキ
レンであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ が、独立して水素、Ｃ_1-3 −
アルキル、Ｃ_1-3 −アルコキシもしくはハロであり、そ
してＲ₄ が、Ｃ_1-3 −アルコキシ、ヒドロキシ、ハロメ
チル、ジハロメチル、トリハロメチル、シクロプロピ
ル、Ｃ_1-3 −アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ
_1-3 −アルキル、Ｃ_1-3 −アルコキシ−Ｃ_1-3 −アルキ
ル、（Ｃ_1-3 −アルカン）カルボニルオキシ−Ｃ_1-3 −
アルキル、シアノ、２，２，２−トリフルオロエチル、
４−（メチルフェニル）スルホニルオキシメチル、Ｎ＝
ＱもしくはＣＯＮ＝Ｑ（ここで、Ｎ＝Ｑがアミノ、Ｃ
_1-3 −アルキルアミノもしくはジ（Ｃ_1-3 −アルキル）
アミノであるものである。

【００３０】より好ましい式Ｉの化合物類は、次式の化
合物類である。

【００３１】

【化１１】

【００３２】上式中、Ｒ₁ ，Ｙ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ 及びＲ
₄ は、上記式Ｉに定義の通りであり、そして特に、上式
中、Ｒ₁ ，Ｙ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ 及びＲ₄ が式Ｉの好ましい化
合物類について先のパラグラフに定義の通りである。

【００３３】特に好ましいものは、式ＩもしくはＩＡの
化合物類（上式中、Ｒ₄ がＣ_1-3 −アルコキシ、フルオ
ロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、シクロアル
キルもしくはＣ_1-3 −アルコキシ−Ｃ_1-3 −アルキル、
特にトリフルオロメチルである）である。

【００３４】本発明の化合物類において、１，２，４−
オキサジアゾール環がヒドロキシ、アミノもしくはアル
キルアミノで置換される場合には、それらが以下のよう
な３種の可能な互変体形

【００３５】

【化１２】

【００３６】（上式中、Ｒ₄ は、ヒドロキシ、アミノも
しくはアルキルアミノであり、そしてＴは、Ｏ，ＮＨも
しくはＮ−アルキルである）のいずれかで存在してもよ
いこと並びにこのような互変体は本発明の範囲内である
ことは理解されるであろう。

【００３７】本明細書で用いられる場合、特に限定され
る訳ではないが、アルキル、アルカン、アルコキシ、シ
クロアルキル及びハロは、各々以下の意味を有する。ア
ルキル及びアルコキシは、炭素原子数１〜５個の分枝鎖
基を包含する脂肪族基を意味する。従って、このような
基のアルキル部分には、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、ｔ−
ブチル及びペンチルが挙げられる。

【００３８】アルカンは、炭素原子数１〜４個の分枝鎖
基を包含する一価脂肪族基を意味する。従って、このよ
うな基のアルカン部分には、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びsec −ブチル
が挙げられる。

【００３９】シクロアルキルは、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルで具体的
に示されるように、炭素原子数３〜６個の脂環式基を意
味する。そしてハロは、ブロモ、クロロ、ヨードもしく
はフルオロを意味する。

【００４０】本明細書で用いられる場合、ヒドロキシア
ルキル及びアルコキシアルキルにおいて、ヒドロキシ及
びアルコキシ基はアルキルのいずれか可能な部位に存在
できる。従って、ヒドロキシアルキル及びアルコキシア
ルキルには、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロ
ピル、２−ヒドロキシイソプロピル、２，３，４及び５
−ヒドロキシペンチルなど並びに対応するそれらのアル
キルエーテル類が挙げられる。

【００４１】本明細書で用いられる場合、ヒドロキシア
ルコキシにおいて、ヒドロキシ基はＣ−１位以外のアル
コキシのいずれか可能な部位に存在できる。従って、ヒ
ドロキシアルコキシには、例えば、２−ヒドロキシエト
キシ、２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシイソ
プロポキシ、２及び５−ヒドロキシペントキシなどが挙
げられる。

【００４２】式Ｉの化合物類（上式中、Ｒ₁ はアルキ
ル、アルコキシ、シクロアルキルもしくはアルコキシア
ルキルであり、Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであ
り、そしてＲ₄ はヒドロキシ、ハロメチル、ジハロメチ
ル、トリハロメチル、シクロアルキル、アルコキシカル
ボニル、アルコキシアルキル、アルカンカルボニルオキ
シアルキルもしくは、２，２，２−トリフルオロエチル
である）は、次式

【００４３】

【化１３】

【００４４】のアミドオキシム（Ｎ−ヒドロキシカルボ
キシイミドアミド）を酸ハロゲン化物，Ｒ₄ ＣＯＸ、ア
ルキルハロホルメート，ＲＯＣＯＸ（その場合、式Ｉ中
Ｒ₄ がヒドロキシである）、（ここで、Ｒは、メチルも
しくはエチルである）、又は酸無水物，（Ｒ₄ ＣＯ）₂
Ｏ、（ここで、Ｒ₁ ，Ｙ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ 及びＲ₄ は、この
パラグラフで先に定義の通りであり、そしてＸは、ブロ
モ、クロロ、フルオロもしくはヨードである）、を、無
水条件下で反応せしめて対応する式Ｉの化合物を生成す
ることを含んで成る方法により製造できる。その方法
は、以下の方法を含む。或る方法では、アミドオキシム
Ｖを酸ハロゲン化物もしくは酸無水物と有機もしくは無
機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンもしくは
炭酸カリウムの存在下、不活性溶剤、例えば、アセト
ン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンもしくはテ
トラヒドロフラン中、又は更に溶剤としても機能する塩
基、例えば、ピリジン中、高温（約４０〜１３０℃）も
しくは低温（約０〜１５℃）で反応せしめる。後者の場
合には、中間体Ｏ−アシル誘導体〔Ｃ（ＮＨ₂ ）＝ＮＯ
Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ₄ もしくはＯＲ）〕を単離し、そして約
１００〜１３０℃の範囲内の温度で式Ｉのオキサジアゾ
ールを生成するためにそれへの環化に十分な時間、一般
的には約５分間〜４時間加熱せしめる。別の方法では、
アミドオキシムＶを酸ハロゲン化物もしくは酸無水物
と、その酸ハロゲン化物もしくは酸無水物に対応する酸
中、高温（約７０〜１００℃）で反応せしめる。

【００４５】式Ｉの化合物類（ここで、Ｒ₁ はアルキ
ル、アルコキシ、シクロアルキルもしくはアルコキシア
ルキルであり、Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであ
り、そしてＲ₄ はジハロメチル、トリハロメチル、シク
ロアルキル、アルコキシアルキル、アルカンカルボニル
オキシアルキルもしくは２，２，２−トリフルオロエチ
ルである）は、アミドオキシムＶを、カルボン酸，Ｒ₄
ＣＯ₂ Ｈ（ここで、Ｒ₁，Ｙ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ 及びＲ₄ は、
このパラグラフで先に定義の通りである）とカプリング
剤Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（実施例で記載
されるように製造される）との反応により得られる生成
物と、不活性溶剤、例えば、テトラヒドロフラン、クロ
ロホルム、塩化メチレンもしくはトルレン中、高温（約
４０〜８０℃）で反応せしめて対応する式Ｉの化合物を
生成することを含んで成る方法により製造できる。

【００４６】式Ｉの化合物類（上式中、Ｒ₁ はアルキ
ル、アルコキシ、シクロアルキルもしくはアルコキシア
ルキルであり、Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであ
り、そしてＲ₄ はアミノである）は、アミドオキシムＶ
（ここで、Ｒ₁ ，Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は、このパラグラフ
で先に定義の通りである）を、シアンハロゲン化合物，
ＣＮＸ₁ （ここで、Ｘ₁ は、ブロモ、クロロもしくはヨ
ードである）と、塩基、例えば、重炭酸カリウムもしく
はナトリウムの存在下、アルコール系溶剤、例えば、エ
チルアルコール中、ほぼ室温で反応せしめて式Ｉの化合
物（ここで、Ｒ₄は、アミノである）を提供することを
含んで成る方法により製造できる。

【００４７】式Ｉの化合物類（上式中、Ｒ₁ はアルキ
ル、アルコキシ、シクロアルキルもしくはアルコキシア
ルキルであり、Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであ
り、そしてＲ₄ はＣＨ₂ ＣＦ₃ である）は、アミドオキ
シムＶ（ここで、Ｒ₁ はこのパラグラフで先に定義の通
りであり、そしてＹ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りで
ある）を、次式

【００４８】

【化１４】

【００４９】のケテン１，３−プロパンジチオールアセ
タールと反応せしめて、対応する式Ｉの化合物を提供す
ることにより製造できる。

【００５０】アミドオキシムＶ及びケテン１，３−プロ
パンジチオールアセタールは、トリフルオロ酢酸銀の存
在下、不活性溶剤、例えば、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロ
リジノン中、約６０〜約１００℃の範囲内の温度で反応
せしめられる。好ましくは反応が暗条件下で実施され
る。

【００５１】中間体アミドオキシムＶは、以下の流れ図
に従って製造される。

【００５２】

【化１５】

【００５３】ブロモフェノールVIは、シアン化銅（Ｉ）
と不活性溶剤中高温で、例えば、ジメチルホルムアミド
中還流温度で反応してシアノフェノールVII を与える。
後者を、ハロイソオキサゾールVIII（ここで、Ｘ₂ はク
ロロ、ブロモもしくはヨードである）と、ドライ不活性
溶剤、例えば、アセトニトリルもしくはＮ−メチルピロ
リジノン中、塩基、例えば、炭酸カリウムもしくは水酸
化ナトリウムの存在下、触媒量のヨウ化カリウムもしく
はナトリウムは存在してもしなくてもよく、高温（５０
〜１２０℃）で反応せしめると、シアノ化合物IXが得ら
れる。シアノ化合物IXは、ヒドロキシルアミン塩酸塩
と、塩基、例えば、炭酸カリウムもしくはナトリウム、
酢酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムの存在下、アルコ
ール系溶剤、例えば、エチルアルコール中、高温（５０
〜１５０℃）で反応してアミドオキシムＶを与える。

【００５４】式IXの或る中間体化合物類（上式中、Ｒ₁
はアルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキ
ルであり、そしてＹ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りで
ある）は、下記エチニル化合物XII を、酸化ニトリル、
Ｒ₁ Ｃ≡Ｎ→Ｏ（ここで、Ｒ ₁ は、このパラグラフで先
に定義の通りである）と、エチニル化合物III からの化
合物Ｉの製造についての下記方法と同様の方法を用いて
反応せしめることにより製造できる。

【００５５】式VIの中間体ブロモフェノール類及び式VI
I のシアノフェノール類は、一般的に既知であるクラス
の化合物類に属しており、かつ既知方法により容易に製
造できる。

【００５６】式VIIIの中間体ハロイソオキサゾール類
は、米国特許第４，８４３，０８７号明細書に記載の方
法により、すなわち、次式

【００５７】

【化１６】

【００５８】（上式中、Ｒ₁ は、アルキル、アルコキ
シ、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキルであ
る）のイソオキサゾールのアルカリ金属誘導体を、ジハ
ロゲン化物，Ｘ₂ −Ｙ′−Ｘ₂ （ここで、Ｙ′は、炭素
原子数２〜８個のアルキレンであり、そしてＸ₂ は、上
記定義の通りである）と反応せしめることにより製造で
きる。アルカリ金属誘導体は、現場で、イソオキサゾー
ルＸを、有機アルカリ金属塩基、例えば、ブチルリチウ
ムもしくはリチウムジイソプロピルアミドと無水条件下
で処理することにより製造される。

【００５９】式Ｉの化合物類（上式中、Ｒ₁ はアルキ
ル、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキルであ
り、Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであり、そして
Ｒ₄ はアルコキシ、トリハロメチル、シクロアルキル、
アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、もしくは
２，２，２−トリフルオロエチルである）は、上記式II
Iのエチニル化合物（上式中、Ｒ₆ は、このパラグラフ
でＲ₄ について先に定義された意味を有する）を、式Ｒ
₁ Ｃ≡Ｎ→Ｏの酸化ニトリル（これは、現場で式Ｒ ₁ Ｃ
（Ｘ₃ ）＝ＮＯＨ（ここで、Ｘ₃ は塩素もしくは臭素で
ある）のヒドロキシイミノハロゲン化物より製造され
る）と、アミン塩基、（例えば、トリエチルアミン、ピ
リジンもしくはＮ−メチルピロリジンの存在下で反応せ
しめることを含んで成る方法により製造できる。また、
現場で製造してもよいヒドロキシイミノハロゲン化物類
は、総称的に既知であるクラスの化合物類に属してお
り、かつ伝統的な方法、例えば、対応するアルデヒドオ
キシム（Ｒ₁ Ｃ＝ＮＯＨ）をハロゲン化剤、例えば、Ｎ
−クロロスクシンイミドもしくは臭素と反応せしめるこ
とにより容易に製造される。式III のエチニル化合物を
反応せしめることによる式Ｉの化合物類の製造方法は、
反応体類を不活性極性溶剤、例えば、ジメチルホルムア
ミドもしくはＮ−メチルピロリドン中、約２０〜約１２
０℃の範囲内の温度で加熱することにより実施される。

【００６０】式III の中間体エチニル化合物類は、以下
の流れ図に従って製造される。

【００６１】

【化１７】

【００６２】シアノフェノールVII を、ハロアルキンXI
（ここで、Ｘ₂ は上記定義の通りである）と、化合物VI
I 及びVIIIからのシアノ化合物IXの製造についての上記
方法と同様の方法を用いて反応せしめると、式XII のエ
チニル化合物が得られる。エチニル化合物XII を、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩と、シアノ化合物IXからのアミド
オキシムＶの製造についての上記方法と同様の方法を用
いて反応せしめると、式XIIIのアミドオキシムが得られ
る。アミドオキシムXIIIを、酸ハロゲン化物Ｒ ₄ ＣＯ
Ｘ、酸無水物（Ｒ₄ ＣＯ）₂ Ｏ、カルボン酸Ｒ₄ ＣＯ₂
Ｈもしくは

【００６３】

【化１８】

【００６４】と、アミドオキシムＶからの式Ｉの化合物
類の製造について先に記載の方法と同様の方法を用いて
反応せしめる。

【００６５】式XIのハロアルキン類は、総称的に既知で
あるクラスの化合物類に属する。式Ｉの化合物類（上式
中、Ｒ₁ はアルキル、アルコキシ、シクロアルキルもし
くはアルコキシアルキルであり、Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上
記定義の通りであり、そしてＲ₄ はアルコキシ、トリハ
ロメチル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシアルキルもしくは２，２，２−トリフルオロエ
チルである）は、上記式IVのフェノール（上式中、Ｒ₂
及びＲ₃ は上記定義の通りであり、そしてＲ₇ はＲ₄ に
ついてこのパラグラフで先に定義の通りである）を、上
記式VIIIのハロイソオキサゾール（ここで、Ｒ₁ はこの
パラグラフで先に定義の通りであり、そしてＹ及びＸ₂
は上記定義の通りである）と反応せしめて対応する式Ｉ
の化合物を与えることを含んで成る方法により製造でき
る。用いられる方法は、シアノフェノールVII 及びハロ
イソオキサゾールVIIIの反応によるシアノ化合物IXの製
造について先に記載された方法と同様の方法である。

【００６６】中間体ハロイソオキサゾールVIIIは、下記
のように製造できる。式IVの中間体フェノール類は、シ
アノフェノールVII を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、
シアノ化合物IXからのアミドオキシムＶの製造について
先に記載された方法と同様の方法を用いて反応せしめて
次式のアミドオキシムを与えることにより製造できる。

【００６７】

【化１９】

【００６８】アミドオキシムXIV を、Ｒ₃ ＣＯＸ，（Ｒ
₄ ＣＯ）₂ Ｏ，Ｒ₄ ＣＯ₂ Ｈもしくは

【００６９】

【化２０】

【００７０】と、アミドオキシムＶからの式Ｉの化合物
類の製造について先に記載の方法と同様の方法を用いて
反応せしめると、対応する式IVのフェノールを与える。

【００７１】式Ｉの化合物類（上式中、Ｒ₁ はヒドロキ
シアルキルであり、Ｙ, Ｒ₂ 及びＲ ₃ は上記定義の通り
であり、そしてＲ₄ はジハロメチル、トリハロメチル、
シクロアルキル、アルコキシアルキル、２，２，２−ト
リフルオロエチルもしくはアミノである）は、次式

【００７２】

【化２１】

【００７３】（上式中、Ｒ₁ ′は、tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシアルキル〔（ＣＨ₃）₃ ＣＳｉ（Ｍｅ）
₂ −Ｏ−アルキル〕であり、そしてＹ，Ｒ_{2 ,} Ｒ₃ 及び
Ｒ₄はこのパラグラフで先に定義の通りである）の化合
物から、tert−ブチルジメチルシリルエーテルを開裂す
ることにより製造できる。

【００７４】tert−ブチルジメチルシリルエーテルの開
裂は、化合物XVIIを強有機酸、例えば、酢酸もしくはト
リフルオロ酢酸又は無機酸、例えば、塩酸もしくは硫酸
で、不活性溶剤中、例えば、テトラヒドロフランもしく
はジオキサン中、水の存在下、約２０〜約６０℃の範囲
内の温度で処理することにより実施される。

【００７５】式XVIIの化合物（ここで、Ｒ₄ はジハロメ
チル、トリハロメチル、シクロアルキル、アルコキシア
ルキルもしくは２，２，２−トリフルオロエチルであ
る）は、フェノールIV（上式中、Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定
義の通りであり、そしてＲ₇ はＲ₄ についてこのパラグ
ラフで先に定義の通りである）を、次式

【００７６】

【化２２】

【００７７】（上式中、Ｒ₁ ′，Ｙ及びＸ₂ は上記定義
の通りである）のイソオキサゾールと反応せしめること
を含んで成る方法により製造できる。

【００７８】フェノールIVをハロイソオキサゾールXVI
と、シアノフェノールVII 及びハロイソオキサゾールVI
IIからのシアノ化合物IXの製造について先に記載された
方法と同様の方法を用いて反応せしめる。

【００７９】フェノールIVをイソオキサゾールXVと、ジ
エチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフ
ェニルホスフィンの存在下、不活性溶剤、例えば、テト
ラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド
もしくはＮ−メチルピロリジノン中、約−２０〜約２０
℃の範囲内の温度で反応せしめる。

【００８０】中間体フェノールIVは、上記方法により製
造できる。中間体イソオキサゾール類XV及びXVI は、イ
ソオキサゾールＸ（上式中、Ｒ₁はヒドロキシアルキル
である）を、tert−ブチルジメチルシリルクロリドと反
応せしめて、次式

【００８１】

【化２３】

【００８２】（ここで、Ｒ₁ ′は上記定義の通りであ
る）の対応するtert−ブチルジメチルシリルエーテルを
得て、そして化合物XVIII のアルカリ金属誘導体をそれ
ぞれエチレンオキシドもしくはＸ₂ −Ｙ′−Ｘ₂ と反応
せしめることにより製造できる。

【００８３】イソオキサゾールＸ（上式中、Ｒ₁ はヒド
ロキシアルキルである）を、tert−ブチル（ジメチル）
シリルクロリドと、４−（ジメチルアミノ）ピリジン及
び塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジンもしくは
イミダゾールの存在下、ドライ不活性溶剤、例えば、塩
化メチレン、クロロホルムもしくはテトラヒドロフラン
中、室温で反応せしめると、化合物XVIII が得られる。
イソオキサゾールXVは、化合物XVIII のアルカリ金属誘
導体をエチレンオキシドと、好ましくはキレート化剤、
例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジ
アミンもしくはヘキサメチルホスホン酸トリアミドの存
在下、ドライ不活性溶剤、例えば、テトラヒドロフラン
中、約−７８〜約２０℃の範囲内の温度で反応せしめる
ことにより製造される。アルカリ金属誘導体は、現場
で、化合物XVIII を有機アルカリ金属塩基、例えば、ブ
チルリチウムもしくはリチウムジイソプロピルアミドと
無水条件下で反応せしめることにより製造される。

【００８４】また式XVIIの化合物（ここで、Ｒ₄ はジハ
ロメチル、トリハロメチル、シクロアルキル、アルコキ
シアルキルもしくは２，２，２−トリフルオロエチルで
ある）は、以下の流れ図に従って、その式の化合物（こ
こで、Ｒ₄ はアミノである）が製造できるように製造で
きる。

【００８５】

【化２４】

【００８６】化合物XVもしくはXVI をシアノフェノール
VII と反応せしめて化合物XIX を得る反応は、フェノー
ルIVをイソオキサゾールXVもしくはハロイソオキサゾー
ルXVI とそれぞれ反応せしめることによる化合物XVIIの
製造について先に記載された方法と同様の方法により実
施される。シアノ化合物XIX をヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応せしめてアミドオキシムXXを得る反応、並びに
後者を酸ハロゲン化物、酸無水物、カルボン酸、シアノ
ハロゲン化物もしくはケテン１，３−プロパンジチオー
ルアセタールと反応せしめて化合物XVIIを得る反応は、
シアノ化合物IXからのアミドオキシムＶの製造及びアミ
ドオキシムＶからの式Ｉの化合物の製造について先に記
載された方法と同様の方法により実施できる。

【００８７】式Ｉの化合物類（上式中、Ｒ₁ はヒドロキ
シであり、Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであり、
そしてＲ₄ はシクロアルキルもしくはアルコキシアルキ
ルである）は、次式

【００８８】

【化２５】

【００８９】（ここで、Ｒ₈ はアルキルであり、そして
Ｙ，Ｒ_{2 ,} Ｒ₃ 及びＲ₄ はこのパラグラフで先に定義の
通りである）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と
反応せしめて式Ｉの化合物（ここで、Ｒ₁ はヒドロキシ
である）を提供することにより製造できる。

【００９０】化合物XXI は、ヒドロキシルアミン塩酸塩
と、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、及び水の存在
下、アルコール系溶剤、例えば、メチルもしくはエチル
アルコール中、約０〜約２５℃の範囲内の温度で反応せ
しめる。

【００９１】式XXI の中間体化合物類は、化合物III の
アルカリ金属誘導体（上式中、Ｒ₆は化合物XXI のＲ₄
について定義の通りである）を、アルキルハロホルメー
ト、Ｒ₈ ＯＣＯＸ（ここで、Ｘは上記定義の通りであ
る）と反応せしめることにより製造できる。反応は、ド
ライ不活性溶剤、例えば、テトラヒドロフランもしくは
ジオキサン中、初期温度約−７８〜約−２０℃で、次い
で約２０〜約２５℃に加温して実施する。アルカリ金属
誘導体は、現場で、化合物III を有機アルカリ金属、例
えば、ブチルリチウムもしくはリチウムジイソプロピル
アミドと、無水条件下で反応せしめることにより製造で
きる。

【００９２】式Ｉの或る種の化合物類は、下記のように
式Ｉの別の化合物類の中間体である。式Ｉの化合物類及
びそれらの中間体類の上記製造方法で用いられる酸ハロ
ゲン化物類、アルキルハロホルメート類及び酸無水物類
は、周知クラスの化合物類に属しており、かつ既知方法
により容易に製造できる。

【００９３】式Ｉの化合物（上式中、Ｒ₁ はアルキル、
シクロアルキルもしくはアルコキシアルキルであり、
Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであり、そしてＲ₄
はアルコキシもしくはＮ＝Ｑ（ここで、Ｎ＝Ｑはアルキ
ルアミノもしくはジアルキルアミノである）である）
は、対応する式Ｉの化合物（上式中、Ｒ₄ はトリクロロ
メチルである）より製造できる。ここで、Ｒ₄ がアルコ
キシの場合には、トリクロロメチル化合物はアルカリ金
属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドもしく
はナトリウムエトキシドと、そしてＲ₄ がＮ＝Ｑである
場合にはアミン（ＨＮ＝Ｑ）と、適当な溶剤、例えば、
ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリジノン
中、室温で反応せしめると、対応する式Ｉの化合物（こ
こで、Ｒ₄ はアルコキシ、アルキルアミノもしくはジア
ルキルアミノである）が得られる。

【００９４】式Ｉの化合物類（上式中、Ｒ₁ はヒドロキ
シアルキルであり、Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ ₃ は上記定義の通り
であり、そしてＲ₄ はヒドロキシ、ジハロメチル、トリ
ハロメチル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
２，２，２−トリフルオロエチルもしくはアミノであ
る）は、対応する化合物（上式中、Ｒ₁ はアルコキシア
ルキルである）から、アルコキシアルキル部分のエーテ
ル開裂により製造できる。アルコキシアルキル化合物
を、ヨウ化トリメチルシリルで、ドライ不活性溶剤、例
えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは
アセトニトリル中、約６０〜約８０℃の範囲内の温度で
処理すると、対応するヒドロキシアルキル化合物が得ら
れる。

【００９５】式Ｉの化合物（上式中、Ｒ₁ はアルキル、
アルコキシ、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキ
ルであり、Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであり、
そしてＲ₄ はＣＯＮ＝Ｑ（ここで、Ｎ＝Ｑはアミノ、ア
ルキルアミノもしくはジアルキルアミノである）であ
る）は、対応する式Ｉの化合物（上式中、Ｒ₄ はアルコ
キシカルボニルである）を、アミンＨＮ＝Ｑと、極性溶
剤、例えば、エチルアルコールもしくはＮ−メチルピロ
リジノン中、室温で反応せしめて、対応する化合物（こ
こで、Ｒ₄ はＣＯＮ＝Ｑである）を与えることにより製
造できる。

【００９６】式Ｉの化合物（ここで、Ｒ₁ はアルキル、
アルコキシ、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキ
ルであり、Ｙ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであり、
そしてＲ₄ はシアノであるは、対応する化合物（上式
中、Ｒ₄ はＣＯＮ＝Ｑ（ここで、Ｎ＝Ｑはアミノであ
る）である）より、後者をトリフルオロ酢酸無水物で、
塩基、例えば、ピリジンもしくはトリエチルアミンの存
在下、ドライ不活性溶剤、例えば、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルムもしくは１，２−ジクロロエタン中、
約０〜約２０℃の範囲内の温度で処理することにより製
造できる。

【００９７】式Ｉの化合物類（上式中、Ｒ₁ はアルコキ
シもしくはヒドロキシアルコキシであり、Ｙ，Ｒ₂ 及び
Ｒ₃ は上記定義の通りであり、そしてＲ₄ はアルコキ
シ、トリハロメチル、シクロアルキル、アルコキシアル
キル、２，２，２−トリフルオロエチルもしくはジアル
キルアミノである）は、対応する式Ｉの化合物（上式
中、Ｒ₁ はヒドロキシである）のエーテル化により製造
できる。エーテル化は、ヒドロキシ化合物を、アルキル
ハロゲン化物もしくはヒドロキシアルキルハロゲン化物
（ここで、ハロゲン化物は臭化物、塩化物もしくはヨウ
化物である）と、塩基、例えば炭酸カリウムもしくは炭
酸ナトリウムの存在下、不活性ドライ溶剤、例えば、ア
セトン、ブタノンもしくはアセトニトリル中、約５０〜
約９０℃の範囲内の温度で反応せしめることにより実施
される。

【００９８】式Ｉの化合物類（上式中、Ｒ₁ はアルキ
ル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキルもしくはヒドロキシアルコキシであり、Ｙ，Ｒ
₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであり、そしてＲ₄ はヒド
ロキシアルキルである）は、対応する式Ｉの化合物（上
式中、Ｒ₄ はアルカンカルボニルオキシアルキルであ
る）のエステル交換反応により製造できる。エステル交
換反応は、アルカンカルボニルオキシアルキル化合物
を、無機もしくは有機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムもしくはトリエチルアミンで、アルコール
系溶剤、例えば、メチルもしくはエチルアルコール中、
室温で処理することにより実施される。

【００９９】また、式Ｉの化合物類（上式中、Ｒ₁ はア
ルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで
あり、Ｙ、Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであり、そし
てＲ ₄ はヒドロキシアルキルである）は、対応する式Ｉ
の化合物（上式中、Ｒ₄ はアルコキシアルキルである）
のエーテル開裂により製造できる。エーテル開裂は、ア
ルコキシ化合物を、ヨウ化トリメチルシリルで、式Ｉの
化合物（上式中、Ｒ₁はヒドロキシアルキルである）の
製造について先に記載された方法と同様の方法を用いて
処理することにより実施できる。

【０１００】式Ｉの化合物（上式中、Ｒ₁ はアルキル、
アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキルもしくはヒドロキシアルコキシであ
り、Ｙ、Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであり、そして
Ｒ₄ はヨードメチルである）は、対応する式Ｉの化合物
（上式中、Ｒ₄ はクロロメチルである）から、アルカリ
金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化ナトリウムとの反応によ
り製造できる。反応は、クロロメチル化合物を、アルカ
リ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化ナトリウムもしくはヨ
ウ化カリウムで、不活性溶剤、例えば、アセトンもしく
はブタノン中、約２０℃で処理することにより実施され
る。

【０１０１】式Ｉの化合物類（上式中、Ｒ₁ はアルキ
ル、アルコキシ、シクロアルキルもしくはアルコキシア
ルキルであり、Ｙ、Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記定義の通りであ
り、そしてＲ₄ は（４−メチルフェニル）スルホニルオ
キシメチルである）は、対応する式Ｉの化合物（上式
中、Ｒ₄ はヒドロキシメチルである）より、（４−メチ
ルフェニル）スルホニルハロゲン化物（ここでハロゲン
化物は臭化物、塩化物もしくはヨウ化物である）と、無
機塩基、例えば、炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウ
ムの存在下で反応せしめることにより製造される。反応
は、反応体類を不活性溶剤、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルムもしくは１，２−ジクロロエタン中約２０℃で
反応せしめることにより実施される。

【０１０２】式Ｉの化合物類は強酸類と安定な酸付加塩
類を形成するほど十分に塩基性であり、そしてこのよう
な塩は本発明の範囲内である。酸付加塩の性質は重要で
はなく、それが酸より誘導されるのであれば、そのアニ
オンが動物生物体に対して実質的に非毒性であることを
条件とする。適当な酸付加塩類には、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、ドデシル硫酸塩及びシクロヘキサンスルホン
酸塩が挙げられる。これらの酸付加塩は、当該技術分野
で既知である伝統的な方法により製造される。

【０１０３】本発明の化合物類の製造について先に記載
された多様な方法では、所望の生成物を提供するのに十
分な時間でそしていずれか特定の反応タイプで反応を実
施すべきであることは、認識されるであろうし、反応時
間は１つ以上の因子、例えば、反応体の性質、使用され
る溶剤及び／もしくは反応が実施される温度に依存する
であろう。

【０１０４】本発明の抗ウイルス化合物類は静脈内もし
くは筋肉内注射による局所もしくは非経口投与用又は鼻
腔内もしくは眼科用投与用の医薬上許容される水性、有
機性もしくは水性有機性媒体への希薄溶液もしくは懸濁
液を製造することにより、用途に合わせて処方されるか
又は経口投与用の伝統的な賦形剤と共に錠剤、カプセル
剤、もしくは水性懸濁剤の剤形に製造される。

【０１０５】本発明の化合物類の構造は、合成及び元素
分析のモードによりそして赤外、核磁気共鳴及び／又は
質量スペクトルにより決定された。

【０１０６】

【実施例】例１ ａ）３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プ
ロピルアルコール 窒素下テトラヒドロフラン２．２Ｌ中の３，５−ジメチ
ルイソオキサゾール（２２０ｇ，２．２７モル）を攪拌
しながら−７５℃まで冷却し、そしてヘキサン中２．５
モル（Ｍ）ｎ−ブチルリチウム９０８mL（２．２７モ
ル）を、温度を６５℃以下に維持しながら１時間に亘っ
て添加した。冷却溶液を、添加完了後３０分間攪拌し、
次いで約−７０℃でテトラヒドロフラン３９０mL中、エ
チレンオキシド１１２ｇ（２．５４モル）の溶液で１．
５時間に亘って処理し、約−６５℃の温度を維持しなが
ら一晩攪拌した。８℃の混合物を２．５モル（Ｍ）塩酸
１．２Ｌを２０分間に亘って添加することにより８℃の
浴中で連続冷却しながら停止し、その期間に温度は２３
℃まで上昇し、そして１０分間攪拌した。有機相を分離
し、水５００mLで洗浄し、そして濃縮すると茶色油状物
としてタイトルの化合物１４７ｇが得られた。合わせた
水性相（オリジナル＋洗浄相）をメチルtert−ブチルエ
ーテル（２００mL×３）で抽出し、そして合わせた有機
抽出物を濃縮すると更に茶色油状物としてタイトルの化
合物１２５ｇが得られた。

【０１０７】ｂ）３−（３−メチルイソオキサゾール−
５−イル）プロピルクロリド 塩化メチレン１２２５mL中パート（ａ）由来の生成物
（１２５ｇ，０．８８５モル）に、塩化チオニル１９２
mL（２．６３モル）を１時間に亘って添加し、その期間
に温度は穏やかな還流状態である４０℃まで上昇した。
加熱還流を３時間続け、反応混合物を一晩放置し、次い
で加熱還流を１時間続けた。反応混合物を安定した流れ
で激しく攪拌した氷水３Kgに添加し、攪拌を１時間続
け、そして水性相を分離した。水（１Ｌ）を有機相に添
加し、続いて固形重炭酸ナトリウム１６１ｇを少しずつ
激しく攪拌しながら添加した。有機相を分離しそして減
圧下で濃縮すると、黒色油状物が得られ、それをワイプ
ト−フィルム（wiped-film）蒸留により精製すると、黄
色油状物としてタイトルの化合物９４ｇ，bp６５℃／
０．０９mmが得られた。

【０１０８】ｃ）３，５−ジメチル−４−〔３−（３−
メチルイソオキサゾール−５−イル）プロピルオキシ〕
ベンゾニトリル ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル
（７．３６ｇ，５０．０ミリモル）、ドライＮ−メチル
ピロリジノン（１００mL）、ミルにかけた炭酸カリウム
（１３．８ｇ，１００ミリモル）、ヨウ化カリウム
（０．８４ｇ，５．０ミリモル）及びパート（ｂ）由来
の生成物（１２．０ｇ，７５．０ミリモル）の混合物を
６０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合
物を水２００mL及び酢酸エチル１００mL間に分配した。
水性層を酢酸エチル５０mLずつで２回抽出した。合わせ
た有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）そして減圧下で濃縮すると黄色油状物１８．３ｇ
が得られた。ＭＰＬＣ（シリカゲル６０ ５０×４６０
mm，２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）は、白色固体と
して純粋なタイトルの化合物１２．７ｇ（９４．１
％），m.p.４６〜４８℃（メタノール）を提供した。

【０１０９】ｄ）３，５−ジメチル−４−〔３−（３−
メチルイソオキサゾール−５−イル）プロピルオキシ〕
−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド パート（ｃ）に従って製造された生成物（１８．４ｇ，
６８．１ミリモル）、無水エタノール（２００mL）、ミ
ルにかけた炭酸カリウム（４６．９ｇ，０．３４０モ
ル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．６ｇ，０．
３４０モル）の混合物を１８時間還流した。熱混合物を
濾過し、そして残存している固体を熱エタノールで洗浄
した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、白色粉末と
してタイトルの化合物１９．４ｇ（９３．９％）が得ら
れ、それは次工程で使用するのに十分純粋であった。サ
ンプルをエタノールより再結晶化すると白色固体，m.p.
１２９〜１３０．５℃が得られた。

【０１１０】ｅ）５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メチル
イソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）
₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＦ
₃ 〕 ドライピリジン８．０mLへの、パート（ｄ）由来の生成
物（４．３８ｇ，１４．４ミリモル）の溶液に、トリフ
ルオロ酢酸無水物４．０７mL（２８．８ミリモル）を、
穏やかな還流を維持する速度で添加した。添加完了後、
混合物を室温まで冷却し、そして水で希釈した。得られ
た固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、そしてクロマト
グラフィー（シリカゲル６０，１５〜４０％酢酸エチル
のヘキサン溶液）により精製すると、白色固体として純
粋なタイトルの化合物４．７６ｇ，m.p.６１〜６２℃が
得られた。

【０１１１】例２ ａ）３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリ
ル ４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（４．００
ｇ，１９．０ミリモル）、シアン化銅（Ｉ）（１．７２
ｇ，１９．０ミリモル）及びジメチルホルムアミド（４
０mL）の混合物を６時間還流し、室温まで冷却し、水
（１５０mL）で希釈し、そして濾過した。得られた褐色
固体を水で洗浄し、そして放置した。合わせた濾液を酸
性化し（ＩＮ ＨＣ１）、そして酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、減圧
下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル６０，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によ
り精製すると、オフホワイトの固体として純粋なタイト
ルの化合物１．０３ｇ，m.p.１９５〜１９７℃が得られ
た。

【０１１２】褐色固体を少量のアセトンを伴う酢酸エチ
ルに懸濁し、濾過しそして減圧下で濃縮した。得られた
残渣を酢酸エチル及びＩＮ ＨＣ１間に分配した。水性
相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を上記
のように精製すると、更なる純粋なタイトルの化合物
０．４３ｇ（合わせた収率４９％）が得られた。

【０１１３】以下の化合物類を、例１（ｃ）の方法と同
様の方法により製造した。 例 化 合 物 ２ｂ ３，５−ジフルオロ−４−〔３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イ ル）プロピルオキシ〕ベンゾニトリル，m.p.２３〜２４．５℃（エーテル ／ヘキサン）──３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル及 び例１ｂの生成物から製造した；収率４９．１％。 ３ａ ３，５−ジクロロ−４−〔３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル ）プロピルオキシ〕ベンゾニトリル，m.p.６９．５〜７０．５℃（メタノ ール）（白色固体）──３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾニト リル及び例１ｂの生成物から製造した；収率８０．７％。

【０１１４】以下の化合物類を、例１ｄの方法と同様の
方法により製造した。 例 化 合 物 ２ｃ ３，５−ジフルオロ−４−〔３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イ ル）プロピルオキシ〕−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド ，m.p.１２２〜１２４℃──例２ｂの生成物から製造した；収率８６％。 粗生成物を、１０％エタノールのクロロホルム溶液に懸濁し、濾過し、減 圧下で濃縮しそして得られた白色固体を冷クロロホルム中ですり潰すこと により精製した。 ３ｂ ３，５−ジクロロ−４−〔３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル ）プロピルオキシ〕−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド─ ─例３ａの生成物（０．５ｇ）から製造した。油状固体として濾液の濃縮 で得られた生成物（０．７８ｇ）を、次工程で用いた。

【０１１５】以下の化合物類を例１ｅの方法と同様の方
法により製造した。 例 化 合 物 ２ｄ ５−｛３−〔２，６−ジフルオロ−４−（５−トリフルオロメチル−１， ２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メ チルイソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及び Ｒ₃ ＝２，６−（Ｆ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕，m.p.３６〜３７℃（ヘキサン ）（白色固体）──例２ｃの生成物及びトリフルオロ酢酸無水物から；収 率４４．５％。 ３ｃ ５−｛３−〔２，６−ジクロロ−４−（５−トリフルオロメチル１，２， ４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メチル イソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（Ｃ１）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕，m.p.６５〜６７℃（ヘキサン） （白色固体）──例３ｂの生成物及びトリフルオロ酢酸無水物から；収 率８０．５％。 ４ ５−｛３−〔４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール −３−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイ ソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝ ２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝シクロプロピル〕m.p.８５−８８℃（メタ ノール）（白色固体）──例１ｄの生成物及びシクロプロパンカルボニル クロリドから；収率７１．０％。 ５ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−メトキシメチル−１，２，４ −オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイ ソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝ ２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＨ₂ ＯＣＨ₃ 〕，m.p.６３〜６４℃（エ ーテル／ヘキサン）（白色固体）──例１ｄの生成物及びメトキシアセチ ルクロリドから；収率７６．１％。 ６ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−フルオロメチル−１，２，４ −オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイ ソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝ ２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＨ₂ Ｆ〕，m.p.８０〜８０．５℃（メタ ノール）（白色固体）──例１ｄの生成物及びフルオロアセチルクロリド から；収率４５．６％。 ７ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−エトキシカルボニル−１，２ ，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メチ ルイソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＯ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ 〕，m.p.１０５〜 １０６℃（酢酸エチル／ヘキサン）（白色固体）──例１ｄの生成物及び エチルオキザリルクロリドから；収率６７．８％。

【０１１６】例８ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−オキソ−
４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソオキ
サゾール 〔Ｉの互変体；ここで、Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝
（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，
Ｒ₄ ＝ＯＨ〕 例１ｄ由来の生成物（３．０３ｇ，１０．０ミリモ
ル）、ドライアセトン（３０mL）及び微細炭酸カリウム
（１．５２ｇ，１１ミリモル）の冷（０℃）懸濁液に、
アセトン（５．５mL）中クロロギ酸エチル（１．０５m
L，１１．０ミリモル）の溶液を滴下した。０℃で１時
間攪拌後、反応混合物を水（１００mL）で希釈し、そし
て塩化メチレン（２５mL×３）で抽出した。合わせた有
機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、
Florisilのショートカラムを介して濾過し、そして減圧
下で濃縮すると、オフホワイト固体として粗中間体Ｏ−
アシル誘導体が得られ、次いで１２０〜１３０℃で４５
分間加熱すると、タイトルの化合物（２．３８ｇ，７
５．４％），m.p.１９４〜１９５℃（メタノール）（白
色針状物）が得られた。

【０１１７】以下の化合物類を、例８の方法と同様の方
法により製造した。 例 化 合 物 ９ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−メチルカルボニルオキシメチ ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝ −３−メチルイソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ， Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＨ₂ ＯＣＯＣＨ₃ 〕，m. p.７１〜７３℃（エーテル／ヘキサン）（白色固体）──例１ｄの生成物 及びアセトキシアセチルクロリドから；収率７１．３％。粗生成物をクロ マトグラフィー（シリカゲル６０，３５％酢酸エチルのヘキサン溶液）で 精製した。 １０ ５−｛３−〔４−（５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール− ３−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソ オキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２ ，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＨ₂ Ｃｌ〕，m.p.７５〜７６℃（メタノー ル）（白色固体）──例１ｄの生成物及びクロロアセチルクロリドから。 粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル６０，２０％酢酸エチルのヘ キサン溶液）で精製した；収率７６．２％。 １１ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−（１−メチルカルボニルオキ シエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プ ロピル｝−３−メチルイソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＨ（ＣＨ₃ ）Ｏ ＣＯＣＨ₃ 〕，m.p.７７〜７７．５℃（白色固体）──例１ｄの生成物及 び２−アセトキシプロピオニルクロリドから；収率６４．６％

【０１１８】例１２ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−トリクロロ
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フ
ェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール
〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃
＝２，６−（ＣＨ ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＣｌ₃ 〕 トリクロロ酢酸（２２．８ｇ，１４０ミリモル）を、例
１ｄの生成物（１０．６ｇ，３４．８ミリモル）に添加
し、そして濃厚な溶液が得られるまで８５℃で加熱し
た。トリクロロアセチルクロリド（１４．５mL，６９．
６ミリモル）を、等量ずつ３回で添加した。１回目の添
加後には、激しい反応が確認された。混合物を更なる時
間９４℃で加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、そ
して酢酸エチル（２５mL×３）で抽出した。合わせた有
機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ₄ ）そして減圧下で濃縮するとオレンジ色
の油状物１０．１ｇが得られた。クロマトグラフィー
（シリカゲル６０，塩化メチレン）にかけると、黄色油
状物６．９４ｇが得られ、それをメタノールから結晶化
すると白色針状物として純粋なタイトルの化合物５．０
３ｇ，m.p.７７〜７７．５℃が得られた。

【０１１９】例１３ ５−｛３−〔４−（５−ジクロロメチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェ
ノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール
〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃
＝２，６−（ＣＨ₃）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＨＣｌ₂ 〕 ジクロロ酢酸（１．２４mL，１５．０ミリモル）を例１
ｄの生成物（１．１４ｇ，３．７６ミリモル）に添加
し、そして溶液が得られるまで８５℃で加熱した。ジク
ロロ酢酸無水物（１．１４mL，７．５２ミリモル）を迅
速に滴下しそして更なる時間８５℃で攪拌した。例１２
に記載のように仕上げると、黄褐色油状物１．５１ｇが
得られ、それをクロマトグラフィー（シリカゲル６０，
２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製すると淡黄色
油状物として純粋なタイトルの化合物１．３７ｇ（９
１．３％）が得られ、それを放置すると凝固した，m.p.
５２〜３℃（エタノール）。

【０１２０】例１４ ５−｛３−〔４−（５−ジフルオロメチル−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフ
ェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール
〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃
＝２，６−ジメチル，Ｒ₄ ＝ＣＨＦ₂ ） ジフルオロ酢酸（０．３１mL，５．０ミリモル）をドラ
イテトラヒドロフラン（５．０mL）中、１，１′−カル
ボニルジイミダゾール（０．８０ｇ，５．０ミリモル）
の冷（−２５℃）溶液に添加した。５分後、得られた懸
濁液を、ドライテトラヒドロフラン（２０mL）中例１ｄ
の生成物の溶液に迅速に滴下した。混合物を２時間還流
し、冷却し、水で希釈しそして酢酸エチル（×３）で抽
出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ₄ ）そして減圧下で濃縮すると淡黄色固体
０．７８ｇが得られた。クロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０，３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）にかける
と、淡黄色油状物として純粋なタイトルの化合物０．５
５ｇが得られ、それを放置すると凝固した、m.p.７０．
５〜７１℃（メタノール）。

【０１２１】例１５ ５−｛３−〔４−（５−イミノ−４，５−ジヒドロ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−
ジメチルフェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソオキ
サゾール 〔Ｉの互変体；ここで、Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝
（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，
Ｒ₄ ＝ＮＨ₂ 〕 臭化シアン（１．１７ｇ，１１．０ミリモル）を、５０
％水性エタノール（８．０mL）中例１ｄの生成物（３．
０３ｇ，１０．０ミリモル）及び重炭酸カリウム（１．
１０ｇ，１１．０ミリモル）の混合物に少しずつ添加し
た。１５分後、濃厚な黄色懸濁液を水で希釈しそして濾
過した。得られた黄色固体を水及びエーテルで洗浄する
と、黄色粉末として純粋なタイトルの化合物１．４８ｇ
（４５．１％），m.p.１７５〜１８３℃が得られた。

【０１２２】例１６ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキ
シ〕プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール 〔Ｉ；Ｒ
₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６
−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＯＣＨ₃ 〕 例１２の生成物（６２７mg，１．４６ミリモル）を、ド
ライジメチルホルムアミド（３〜５mL）中メタノール中
ナトリウムメトキシド（メタノール５mL中にナトリウム
１．５等量）の新たに調製した溶液に添加し、そして混
合物を室温で１５〜３０分間攪拌した。反応混合物を水
で希釈しそして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせ
た有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）そして減圧下で濃縮した。粗残渣（０．６４ｇ）
をクロマトグラフィー（シリカゲル６０，最初は２％メ
タノールの塩化メチレン溶液、続いて５％酢酸エチルの
塩化メチレン溶液）で精製すると、無色油状物として純
粋なタイトルの化合物（３０８mg）が得られ、それをメ
タノールから結晶化した，m.p.６４．５〜６５．５℃
（白色固体）。

【０１２３】例１７ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−エトキシ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキ
シ〕プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール 〔Ｉ；Ｒ
₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６
−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ 〕 メタノール中ナトリウムメトキシドの代わりにエタノー
ル中ナトリウムエトキシドを用いたことを除いて、例１
６の方法に従って、例１２の生成物（９０５mg，２．１
０ミリモル）から粗残渣（０．８２ｇ）が得られ、それ
をクロマトグラフィー（シリカゲル６０，２％酢酸エチ
ルの塩化メチレン溶液）で精製すると、黄色固体として
純粋なタイトルの化合物０．５２ｇ（６９％），m.p.７
０〜７２．５℃（エタノール）が得られた。

【０１２４】例１８ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−メチルイミ
ノ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソ
オキサゾール 〔Ｉの互変体；ここで、Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ
＝（ＣＨ₂ ）₃，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ
₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＮＨＣＨ₃ 〕 例１２の生成物（１．００ｇ，２．３２ミリモル）をジ
メチルホルムアミド（３〜５mL）中４０％水性メチルア
ミン５mLに添加し、そして混合物を室温で１８時間攪拌
した。反応混合物を水で希釈しそして酢酸エチル（×
３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）そして減圧下で濃縮し
た。粗残渣（０．５４ｇ）をクロマトグラフィー（シリ
カゲル６０，最初は２％メタノールの塩化メチレン溶
液、続いて５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製す
ると、黄色固体として純粋なタイトルの化合物３００mg
（３７．５％），m.p.１２６．５〜１２７℃（エタノー
ル）が得られた。

【０１２５】例１９ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−ジメチルア
ミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェ
ノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール
〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃
＝２，６−（ＣＨ₃）₂ ，Ｒ₄ ＝Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ 〕 ４０％水性メチルアミンの代わりに４０％水性ジメチル
アミンを用いて、そして反応時間を１５〜３０分間に短
縮したことを除いて例１８の方法に従って、例１２の生
成物（０．９７ｇ，２．２ミリモル）から粗残渣（０．
７５ｇ）が得られ、それをクロマトグラフィー（シリカ
ゲル６０，５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する
と、淡黄色固体として純粋なタイトルの化合物０．７０
ｇ（８４％），m.p.１２３〜１２４℃（エタノール）が
得られた。

【０１２６】例２０ ａ）３，５−ジメチル−４−（３−エチニルプロポキ
シ）ベンゾニトリル ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル１
４．７ｇ（１００ミリモル）並びに例１ｂの生成物の代
わりに５−クロロ−１−ペンチン（１２．７mL，１２０
ミリモル）を用いて、例１ｃの方法に従って、赤褐色油
状物が得られ、それをクロマトグラフィー（シリカゲル
６０，１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製する
と、淡黄色油状物として純粋なタイトルの化合物（２
１．２ｇ，９９．４％）が得られた。

【０１２７】ｂ）３，５−ジメチル−４−（３−エチニ
ルプロポキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイ
ミドアミド パート（ａ）由来の生成物１３．０ｇ（６１．０ミリモ
ル）を用いて例１ｄの方法に従って、白色固体としてタ
イトルの化合物（１４．９ｇ，９９．３％）が得られ、
それは次工程で用いるには十分純粋であった。

【０１２８】ｃ）３−〔３，５−ジメチル−４−（３−
エチニルプロポキシ）フェニル〕−５−トリフルオロメ
チル−１，２，４−オキサジアゾール パート（ｂ）の生成物７．４０ｇ（３０．０ミリモ
ル）、ドライピリジン９．０mL及びトリフルオロ酢酸無
水物８．５０mLを用いて、例１ｅの方法に従って、淡黄
色油状物として純粋なタイトルの化合物（６．４２ｇ，
６５．９％）が得られ、それをメタノールより結晶化す
ると白色固体としてタイトルの化合物，m.p.４５．５〜
４８℃が得られた。

【０１２９】方法１−下記例２１、２２、２３、２８ａ
及び２９ａの化合物の一般的な製造方法 ドライＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチ
ルピロリジノン（ＮＣＳ１ミリモル当り１．６〜３．０
mL）中Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ，１．８〜
２．５当量）及びピリジン１〜２滴の溶液に、同様の溶
剤（オキシム１ミリモル当り０．４０〜０．８０mL）中
オキシム（１．８〜２．５当量）の溶液を滴下した。内
部温度を２５℃の水浴で２５〜３０℃に維持した。室温
で１時間放置後、同様の溶剤（エテニル化合物１モル当
り０．８０mL）中適当なエテニル化合物（式III もしく
はXII ）の溶液を添加した。反応混合物を８５〜９０℃
まで加熱し、そして同様の溶剤（ＴＥＡ１ミリモル当り
０．８０〜１．６mL）中トリエチルアミン（ＴＥＡ，
１．８〜２．５当量）の溶液を４５〜９０分間に亘って
滴下した。８５〜９０℃で更なる時間経過後、混合物を
室温まで冷却し、水で希釈しそして酢酸エチル（×３）
で抽出した。合わせた有機相を１０％ＫＨＳＯ₄、水、
ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ もしくはＮ_a2Ｓ
Ｏ₄ ）そして減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル６０，１５〜４０％酢酸エチルの
ヘキサン溶液）で精製した。

【０１３０】以下の化合物類を、方法１により製造し
た。 例 化 合 物 ２１ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−１，２ ，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−（メ トキシメチル）イソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₂ ＯＣＨ₃ ，Ｙ＝（Ｃ Ｈ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕，無色 油状物（収率７０．１％）──例２０ｃの生成物（２．００ｇ，６．１７ ミリモル）及びメトキシアセトアルデヒドオキシム（１．１０ｇ，１２． ３ミリモル）から。 ２２ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−１，２ ，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−（エ トキシメチル）イソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₂ ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ，Ｙ ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕 ，m.p.２４〜２５℃（メタノール）（白色粉末）（収率３５．３％）── 例２０ｃの生成物（２．００ｇ，６．１７ミリモル）及び２−エトキシア セトアルデヒドオキシム（１．２７ｇ、１２．３ミリモル）から。 ２３ ３−シクロプロピル−５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−トリフ ルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕 プロピル｝イソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝シクロプロピル，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕，m.p.６３ ．５〜６５℃（エタノール）（白色針状物）（収率８２％）──例２０ｃ の生成物（０．９２ｇ，２．８ミリモル）及びシクロプロピルカルボキシ アルデヒドオキシム（０．４８ｇ，５．６ミリモル）から。

【０１３１】２−エトキシアセトアルデヒドオキシム
（上記例２２で使用） ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．８ｇ，０．２７０モ
ル）、エタノール（２５mL）、水（４０mL）及び１，
１，２−トリエトキシエタンの溶液を４５℃で３０分間
温め、室温まで冷却しそしてエーテル（×３）で抽出し
た。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、減圧下で
濃縮し、そして小さな綿栓を介して濾過すると淡黄色油
状物としてタイトルの化合物１０．１ｇが得られ、それ
をそのまま使用した。

【０１３２】例２４ ５−シクロプロピル−３−〔３，５−ジメチル−４−
（３−エテニルプロポキシ）フェニル〕−１，２，４−
オキサジアゾール 例２０ｂの生成物５．００ｇ（２０ミリモル）、ドライ
ピリジン７５mL及びシクロプロピルカルボニルクロリド
２．７７mL（３０．５ミリモル）を用いて、例１ｅの方
法に従うと、ほぼ無色の油状物として純粋なタイトルの
化合物（３．９８ｇ，６６．２％）が得られ、それを放
置すると凝固した，m.p.４５〜４６℃（メタノール）

【０１３３】方法２−下記例２５，２６及び２７の化合
物類の一般的な製造方法 ドライジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５mL）中、
適当な無水オキシム（２．５等量）の冷（０℃）溶液
に、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（２．５当
量）を１回で添加した。１〜２時間後、例２４由来の生
成物（１当量）を添加し、そして全体を８０℃まで加熱
した。ドライＤＭＦ（５mL）中、トリエチルアミン
（２．５当量）の溶液を９０分間に亘って滴下した。混
合物を更に１８時間加熱した。例２１に記載のように仕
上げ及び精製すると純生成物が得られた。

【０１３４】以下の化合物類を方法２により製造した。 例 化 合 物 ２５ ５−｛３−〔４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール −３−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ〕プロピル｝−３−エチルイ ソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₂ ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及び Ｒ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝シクロプロピル〕，無色油状物── 例２４の生成物及びプロピオンアルデヒドオキシムから；収率６７％。 ２６ ５−｛３−〔５−（シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３ −イル）−２，６−ジメチルフェノキシ〕プロピル｝−３−（メトキシメ チル）イソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝ＣＨ₂ ＯＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂ ）₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｒ₄ ＝シクロプロピル〕，m.p. ４４〜４５℃（メタノール）（白色固体）──例２４の生成物及びメトキ シアセトアルデヒドオキシムより；収率２６．１％（２回の操作の合計よ り）。 ２７ ３−シクロプロピル−５−｛３−〔５−（シクロプロピル−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ〕プロピル ｝イソオキサゾール〔Ｉ；Ｒ₁ ＝Ｒ₄ ＝シクロプロピル，Ｙ＝（ＣＨ₂ ） ₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃ ）₂ 〕m.p.５９〜６０℃（メタノー ル）（白色固体）──例２４の生成物及びシクロプロピルカルボキシアル デヒドオキシムから；収率６０．４％

【０１３５】例２８ ａ）３，５−ジメチル−４−〔３−（３−エチルイソオ
キサゾール−５−イル）プロピルオキシ〕ベンゾニトリ
ル ピリジンを削除しそしてプロピオンアルデヒドオキシム
（８．６ｇ，１１８ミリモル）及び例２０ａの生成物
（１０．１ｇ，４７．０ミリモル）を用いたことを除い
て上記方法１に従うと、純粋なタイトルの化合物４．９
ｇ（３６．７％），m.p.５３．５〜５４．５℃（エタノ
ール）が得られた。

【０１３６】ｂ）３，５−ジメチル−４−〔３−（３−
エチルイソオキサゾール−５−イル）プロピルオキシ〕
−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド パート（ａ）由来の生成物（２．０１ｇ，７．５０ミリ
モル）、エタノール（２０mL）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（２．６１ｇ，３７．５ミリモル）及び微細炭酸カ
リウム（５．２０ｇ，３７．５ミリモル）の混合物を１
８時間還流した。混合物を熱濾過し、フィルターケーク
をエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で
濃縮すると、ペースト状黄色固体として不純なタイトル
の化合物２．５７ｇが得られ、それをそのまま次工程で
使用した。

【０１３７】c）５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−エチル
イソオキサゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₂ ＣＨ₃ , Ｙ＝（Ｃ
Ｈ₂)₃ , Ｒ₂ 及びＲ₃＝２ ，６−（ＣＨ₃)₂ , Ｒ₄
＝ＣＦ₃ 〕 パート（ｂ）由来の生成物をすべてピリジン（２．３m
L) に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸無水物 (２．１m
L, １５ミリモル）を滴下した。混合物を１時還流し、
室温まで冷却し、水で希釈しそして塩化メチレン（×
３）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣl 、水、
ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍg ＳＯ₄ ) 、そして減圧
下で濃縮した。得られた淡黄色油状物（２．１５ｇ）を
クロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン）
にかけると白色固体として純粋なタイトルの化合物２．
１０ｇ（７０．７％）、m.p.１５７〜１５８℃が得られ
た。

【０１３８】例２９ a) ３，５−ジメチル−４−｛３−〔３−（２−メトキ
シエチル）イソオキサゾール−５−イル〕プロピルオキ
シ｝ベンゾニトリル ３−メトキシプロピオンアルデヒドオキシム（１．９４
ｇ，１８．８ミリモル）及び例２０ａの生成物（２．２
０ｇ，１０．３ミリモル）を用いて上記方法１に従う
と、無色油状物として純粋なタイトルの化合物１．５１
ｇ（４６．５％）が得られ、それをエタノールより結晶
化すると微白色針状物、m.p.６４〜６４．５℃が得られ
た。例２０ａの出発生成物０．８９ｇ（４０．４％）が
回収された。

【０１３９】b) ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−（メト
キシエチル）イソオキサゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₂ ＣＨ
₂ ＯＣＨ₃ , Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕 ナトリウム（４４２mg，１９．２mg−原子）を、滴下濾
斗中に入れたドライメタノール（２０mL）に溶解した。
この溶液を、ドライメタノール（１０mL）中ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（１．３４ｇ，１９．２ミリモル）の溶
液に滴下した。微白色沈澱が生成した。１時間後、ドラ
イメタノール（５mL）中パート（ａ）由来の生成物
（１．２１ｇ，３．８５ミリモル）の溶液を添加し、そ
して混合物を２．５時間加熱還流した。熱反応混合物を
濾過し、そしてフィルターケークをメタノールで洗浄
し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた
白色油状固体をピリミジン（４mL）に溶解し、そしてト
リフルオロ酢酸無水物（１．６３mL, １１．６ミリモ
ル）を、穏やかな還流を維持する速度で添加した。混合
物を更に３０分間加熱還流し、室温まで冷却し、水で希
釈しそして酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有
機相を１０％ＫＨＳＯ₄ 、水、ブラインで洗浄し、乾燥
し（Ｍg ＳＯ₄ ) そして減圧下で濃縮すると、黄色油状
物２．２７ｇが得られた。クロマトグラフィー（シリカ
ゲル６０，３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）にかける
と、無色油状物として純粋なタイトルの化合物１．２８
ｇ（７８．０％）が得られた。メタノールから結晶化す
ると、白色固体、m.p.３６．５〜３７℃が得られた。

【０１４０】３−メトキシプロピオンアルデヒドオキシ
ム（上記例２９ａで使用） ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８０ｇ，４０．２ミリ
モル）、１０％水性酢酸ナトリウム（４．０mL）及び水
（６mL）の溶液に１，１，３−トリメトキシプロパン
（２．１２mL，１４．９ミリモル）を添加しそして４０
〜５０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、溶
液を塩化ナトリウムで飽和し、そしてエーテル（×３）
及び塩化メチレン（×３）で抽出した。合わせた有機相
を乾燥し（Ｍg ＳＯ₄ ) 、 Florisil のパッドを介して
濾過し、そして減圧下で濃縮すると、無色油状物として
タイトルの化合物１．６ｇが得られ、それをそのまま使
用した。

【０１４１】方法３−例３０ａ及びｂ、３１ａ及びｂ、
並びに３２ａ及びｂの化合物類の一般的な製造方法 適当な４−ヒドロキシベンゾニトリル（１当量）、ドラ
イエタノール（４−ヒドロキシベンゾニトリル１ミリモ
ル当り３．７〜８．９mL）、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（５当量）、及び微細炭酸カリウム（５当量）の混合物
を１８時間効率良く攪拌しながら還流した。熱反応混合
物を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールで洗
浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、粗アミド
オキシム類が得られ、それをピリジン（４−ヒドロキシ
ベンゾニトリル１ミリモル当り１〜２mL）に溶解した。
トリフルオロ酢酸無水物（５当量）を、穏やかな還流を
維持する速度で添加した。更に０．５〜３時間加熱後、
冷却した反応混合物を酢酸エチル及び水（４：１）で均
質になるまで希釈した。有機相を冷１Ｎ ＫＯＨ（×
３）で抽出した。塩基性抽出物を濃ＨＣl で酸性化し、
そして酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機相
をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍg ＳＯ₄ ) 、減圧下で
濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル６０，酢酸
エチルのヘキサン溶液もしくは Florisil 、塩化メチレ
ン）にかけると、純粋な４−ヒドロキシフェニル−５−
トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾールが
得られた。

【０１４２】方法３に従って、以下の粗中間体アミドオ
キシム類及び対応する４−ヒドロキシ−５−トリフルオ
ロメチル−１，２，４−オキサジアゾール類を製造し
た。 例 化 合 物 ３０ａ ３，５−ジメチル−４，Ｎ−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミ ドアミド──３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルか ら。 ３０ｂ ３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフ ルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール、m.p.１１４〜１１ ５℃（ヘキサン)(白色針状物）──例３０ａの生成物由来；収率７ ５．２％。 ３１ａ ３，５−ジクロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミ ドアミド──３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルか ら。 ３１ｂ ３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフ ルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール、m.p.９６〜９８℃ （へキサン)(白色針状物）──例３１ａの生成物から；収率５２． ０％。 ３２ａ ４，Ｎ−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド──４−ヒ ドロキシベンゾニトリルから。 ３２ｂ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１， ２，４−オキサジアゾール、m.p.７４〜７５℃（へキサン)(白色針 状物）──例３２ａの生成物から；収率５６．４％。

【０１４３】例３０ｃ ５−｛５−〔２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオ
ロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
フェノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール
〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ , Ｙ＝（ＣＨ₂)₅ , Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝
２，６−（ＣＨ₃)₂ , Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕 ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルの代
わりに例３０ｂ由来の生成物（１．０ｇ，３．９ミリモ
ル）を、そして３−（３−メチルイソオキサゾール−５
−イル）プロピルクロリドの代わりに５−（３−メチル
イソオキサゾール−５−イル）ペンチルブロミド（１．
０ｇ，４．３ミリモル）を用いて、そしてヨウ化カリウ
ム０．７２ｇ（４．３ミリモル）を用いたことを除いて
例１ｃの方法と同様の方法に従うと、白色固体として純
粋なタイトルの化合物０．２５ｇ（１６％）、m.p.４１
〜４２℃（メタノール）が得られた。

【０１４４】例３１ｃ ５−｛５−〔２，６−ジクロロ−４−（５−トリフルオ
ロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
フェノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール
〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ , Ｙ＝（ＣＨ₂)₅ , Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝
２，６−（Ｃl )₂ ,Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕 ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルの代
わりに例３１ｂ由来の生成物（０．９３ｇ，３．１ミリ
モル）を、そして３−（３−メチルイソオキサゾール−
５−イル）プロピルクロリドの代わりに５−（３−メチ
ルイソオキサゾール−５−イル）ペンチルブロミド
（１．０ｇ，４．３ミリモル）を用いて、そしてヨウ化
カリウム０．７２ｇ（４．３ミリモル）を用いたことを
除いて例１ｃの方法と同様の方法に従うと、白色固体と
して純粋なタイトルの化合物０．８３ｇ（６０％）、m.
p.４２〜４３℃（ヘキサン）が得られた。

【０１４５】例３２ｃ ３−メチル−５−｛３−〔４−（５−トリフルオロメチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノ
キシ〕プロピル｝イソオキサゾール 〔Ｉ; Ｒ₁ ＝Ｃ
Ｈ₃ , Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｈ，Ｒ₄ ＝Ｃ
Ｆ₃ 〕 ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルの代
わりに例３２ｂ由来の生成物（０．４２ｇ，１．８ミリ
モル）を用いて、そし例１ｂの生成物０．６３ｇ（４．
０ミリモル）及びヨウ化カリウム０．６７ｇ（４．０ミ
リモル）を用いたことを除いて例１ｃの方法と同様の方
法に従うと、冷メタノール中ですり潰した後に、白色粉
末として純粋なタイトルの化合物０．４８ｇ（７６
％）、m.p.６８〜６９℃（塩化メチレン−ヘキサン）が
得られた。

【０１４６】例３３ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオ
ロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
フェノキシ〕プロピル｝−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）イソオキサゾール 〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ,
Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃)₂ ,
，Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕 例２９ｂの生成物（１．２８ｇ，３．００ミリモル）、
ドライ１，２−ジクロロエタン（９mL）及びヨウ化トリ
メチルシリル（１．７１mL，１２．０ミリモル）の溶液
を４時間還流した。冷反応混合物にメタノール（８mL）
を添加した。反応混合物を水で希釈して酢酸エチル（×
３）で抽出した。合わせた有機相を１０％Ｎa ＨＳ
Ｏ₄ 、飽和Ｎa ＨＣＯ₃ 、ブラインで洗浄し、乾燥し
（Ｍg ＳＯ₄ )そして減圧下で濃縮した。クロマトグラ
フィー（シリカゲル６０，５０％酢酸エチルのヘキサン
溶液）にかけると、無色油状物として純粋なタイトルの
化合物１．１１ｇ（９０．２％）が得られ、それを放置
すると凝固した、m.p.７４．５〜７５℃（メタノール)
(白色固体) 。

【０１４７】例３４ a) ３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−５−メチルイソオキサ ゾール ドライ塩化メチレン（１００mL）中３−ヒドロキシメチ
ル−５−メチルイソオキサゾール（１６．８ｇ，１４８
ミリモル）及び tert −ブチルジメチルシリルクロリド
（２４．６ｇ, １６３ミリモル）の冷（５℃）溶液に、
１５分間に亙って塩化メチレン（２５mL）中トリエチル
アミン（２２．７mL, １６３ミリモル）の溶液を添加し
た。４−ジメチルアミノピリジン（１．８１ｇ, １４．
８ミリモル）を添加し、そして濃厚な反応混合物を室温
で４８時間攪拌した。水（１００mL）を添加しそして水
性層を塩化メチレン（×３）で抽出した。合わせた有機
相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍg ＳＯ₄ ) 、 Flori
sil の層及びシリカゲル６０の層からなるパッドを介し
て濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた黄色油状
物（３６．６ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル６
０，２％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製すると、淡
黄色油状物として純粋なタイトルの化合物２７．７ｇ
（８１．９％）が得られた。

【０１４８】b) ３−〔３−（tert−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）イソオキサゾール−５−イル〕プロ
ピルアルコール ドライテトラヒドロフラン（ＴＨＦ)(１５０mL）中パー
ト（ａ) 由来の生成物（１３．０ｇ，５７．０ミリモ
ル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジ
アミン（１．２mL，７．９ミリモル）の冷（−７８℃）
溶液に、５分間に亙ってｎ−ブチルリチウム（３１．３
mL，２．０モル（Ｍ) のヘキサン溶液）を添加した。明
るいオレンジ−イエローのアニオン溶液を２５分間攪拌
した。エチレンオキシド（７．６モル（Ｍ) のドライＴ
ＨＦ溶液５０．０mL）を１０分間に亙って添加した。
１．５時間後、飽和ＮＨ₄ Ｃl (3０mL）を添加した。混
合物を室温まで温め、そして水で希釈した。水性層を酢
酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機相をブライ
ンで洗浄し、乾燥し（Ｍg ＳＯ₄ ) 、シリカゲル６０の
パッドを介して濾過し、そして減圧下で濃縮した。クロ
マトグラフィー（シリカゲル６０，２０％酢酸エチルの
ヘキサン溶液）にかけると、回収されたパート（ａ）由
来の生成物３．４４ｇ及び無色油状物として純粋なタイ
トルの化合物８．１８ｇ（５２．７％）が得られた。

【０１４９】c) ３−（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル）−５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝イソオキサゾ
ール ドライテトラヒドロフラン（ＴＨＦ)(１０mL）中パート
（ｂ) 由来の生成物（１．００ｇ，３．６７ミリモ
ル）、例３０ｂの生成物（１．０４ｇ，４．０４ミリモ
ル）及びトリフェニルホスフィン（１．０６ｇ，４．０
４ミリモル）の溶液を０℃まで冷却した。ドライＴＨＦ
溶液（１５mL）中ジエチルアゾジカルボキシレート（Ｄ
ＥＡＤ)(０．６１mL，１．０４ミリモル）の溶液を２０
分間に亙って滴下した。その溶液を０℃で３０分間そし
て室温で１８時間攪拌し、水で希釈し、そして酢酸エチ
ル（×２）で抽出した。合わせた有機相を１０％Ｎa Ｏ
Ｈ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍg ＳＯ₄ ) 、シリカ
ゲル６０のパッドを介して濾過し、そして減圧下で濃縮
すると、黄色油状物３．４４ｇが得られた。クロマトグ
ラフィー（シリカゲル６０，１０％酢酸エチルのヘキサ
ン溶液）にかけると、無色油状物として純粋なタイトル
の化合物１．７３ｇ（８３．６％）が得られた。

【０１５０】d) ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−
（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−（ヒド
ロキシメチル）イソオキサゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₂ Ｏ
Ｈ，Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃)
₂ , Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕 パート（ｃ) 由来の生成物（０．７５ｇ，１．５ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン（６０mL）及び１Ｎ ＨＣl
(7．５mL）の溶液を室温で１８時間攪拌し、そして水
（１００mL）で希釈した。 pＨを pＨ７（ pＨ紙）に固
体Ｎa ＨＣＯ₃ で調整し、そして酢酸エチル（×３）で
抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し
（Ｍg ＳＯ₄ ) 、そして減圧下で濃縮すると黄色油状物
０．７３ｇが得られ、それをクロマトグラフィー（シリ
カゲル６０，５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製
すると、白色固体として純粋なタイトルの化合物０．５
８ｇ（１００％）、m.p.９２〜３℃（白色針状物、エタ
ノールから）が得られた。

【０１５１】例３５ a) ３，５−ジメチル−４−｛３−〔３−（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）イソオキサゾール−５
−イル〕プロピルオキシ｝ベンゾニトリル ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（７
７３mg，５．２６ミリモル）、例３４ｂ由来の生成物
（１．４３ｇ，５．２６ミリモル）及びトリフェニルホ
スフィン（１．３８ｇ，５．２６ミリモル）の冷（０
℃）塩化メチレン（２５mL）溶液に、３０分間に亙って
塩化メチレン（５mL）中ジエチルアゾジカルボキシレー
ト（ＤＥＡＤ)(９１５mg，５．２６ミリモル）の溶液を
滴下した。その溶液を０℃で３０分間そして室温で１８
時間攪拌し、その後、それを水、２．５モル（Ｍ) Ｎa
ＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄ ）そして
減圧下で濃縮した。残渣をエーテル中ですり潰すと、大
部分のトリフェニルホスフィンオキシドが取り除かれ、
濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル６０，１５％酢酸エチルのヘキサン溶
液）で精製すると、無色油状物として純粋なタイトルの
化合物１．７３ｇ（８２．２％）が得られた。

【０１５２】b) ３，５−ジメチル−４−｛３−〔３−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）イソオキ
サゾール−５−イル〕プロピルオキシ｝−Ｎ−ヒドロキ
シベンゼンカルボキシイミドアミド パート（ａ) 由来の生成物（１．２２ｇ，３．０５ミリ
モル）、エタノール（３０mL）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（１．０６ｇ，１５．２ミリモル）及び微細炭酸カ
リウム（２．１０ｇ，１５．２ミリモル）の混合物を５
時間還流しそして濾過した。フィルターケークをエタノ
ールで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮する
と白色固体１．３０ｇが得られた。この物質の一部分
（０．７８ｇ）をクロマトグラフィー（逆相シリカゲ
ル、１７％水のメタノール溶液）で精製すると、タイト
ルの化合物０．４７ｇが得られ、それは約５％の脱シリ
ル化物質を含有した（ＮＭＲ分析）。

【０１５３】c) ５−｛３−〔４−（５−シクロプロピ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，
６−ジメチルフェノキシ〕プロピル｝−３−（ヒドロキ
シメチル）イソオキサゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₂ ＯＨ，
Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₂及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃)₂ ,
Ｒ₄ ＝シクロプロピル〕 ピリジン（２０mL）中精製したパート（ｂ) 由来の生成
物（０．４７ｇ，１．１ミリモル）の溶液に、シクロプ
ロピルカルボニルクロリド（０．１５mL，１．６ミリモ
ル）を添加した。混合物を９０℃で２６時間加熱した。
ピリジンを減圧下で除去し、そして残渣を水及び酢酸エ
チル間に分配した。水性相を酢酸エチル（×３）で抽出
した。合わせた有機相を３Ｎ ＨＣl （×２）、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄ ）そして減圧下で濃縮
すると黄色油状物０．６１ｇが得られた。クロマトグラ
フィー（シリカゲル６０，３５％酢酸エチルのヘキサン
溶液）にかけると、無色油状物として純粋なタイトルの
化合物０．２５ｇ（６２％）が得られた。塩化メチレン
及びヘキサンより結晶化すると、白色固体としてタイト
ルの化合物、m.p.８０〜１℃が得られた。

【０１５４】例３６ a) ５−シクロプロピル−３−〔４−（５−エトキシカ
ルボニル−４−ペンチニルオキシ）−３，５−ジメチル
フェニル〕−１，２，４−オキサジアゾール 例２４由来の生成物（１．３０ｇ，４．４１ミリモル）
の冷（−７８℃）ドライテトラヒドロフラン溶液（２０
mL）に、１５分間に亙ってｎ−ブチルリチウム（２．３
０mL，２．３モル（Ｍ) ヘキサン溶液）を滴下した。更
に−７８℃で３０分間経過後、クロロギ酸エチル（０．
６３mL，６．６ミリモル）を添加し、そして混合物を２
時間に亙って徐々に０℃まで温めた。反応を飽和ＮＨ₄
Ｃl で急冷しそして酢酸メチル（×３）で抽出した。合
わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎa₂Ｓ
Ｏ₄ ）そして減圧下で濃縮すると無色油状物（２．０５
ｇ）が得られた。クロマトグラフィー（シリカゲル６
０，１０〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）にかける
と、無色油状物として純粋なタイトルの化合物１．３８
ｇ（８５．０％）が得られた。

【０１５５】b) ５−｛３−〔４−（５−シクロプロピ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，
６−ジメチルフェノキシ〕プロピル｝−３−ヒドロキシ
イソオキサゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＯＨ，Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，
Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃)₂ , Ｒ₄ ＝シクロプロ
ピル〕 パート（ａ) 由来の生成物（８１０mg，２．２０ミリモ
ル）、エタノール（１５mL）、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（４００mg，５．７６ミリモル）及び１０％Ｎa ＯＨ
（５mL）の混合物を、室温で２４時間攪拌した（８時間
後に溶液が得られた）。水（６mL）を添加し、混合物を
濃ＨＣl で pＨ２(pＨ紙）まで酸性化し、そしてエーテ
ル（×４）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗
浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄ ）そして減圧下で濃縮すると
白色固体が得られた。クロマトグラフィー（シリカゲル
６０，５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）にかけると白
色固体として純粋なタイトルの化合物０．５５ｇ（７０
％）、m.p.１５５〜６℃（酢酸エチル及びヘキサン）が
得られた。

【０１５６】例３７ ５−｛３−〔４−（５−シクロプロピル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェ
ノキシ〕プロピル｝−３−エトキシイソオキサゾール
〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₂ 及
びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃)₂ , Ｒ₄ ＝シクロプロピル〕 例３６ｂの生成物（０．３０ｇ，０．８５ミリモル）、
ドライアセトン（２５mL）、微細炭酸カリウム（０．２
４ｇ，１．７ミリモル）及びヨウ化エチル（０．１８m
L，２．２ミリモル）の混合物を、５０℃で１８時間加
熱し、濾過しそして減圧下で濃縮するとピンク色を帯び
た固体が得られた。クロマトグラフィー（シリカゲル，
５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）にかけると無色油状
物としてわずかに不純なタイトルの化合物０．１９ｇ及
び純粋な副生成物０．１２ｇ（３７％)(対応する２，３
−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソイソオキサゾール
化合物）が得られた。クロマトグラフィー（逆シリカゲ
ル，２０％水のエタノール溶液）により純粋なタイトル
の化合物、収量０．１４ｇ（４３％）、m.p.７０〜１℃
（メタノール）が得られた。

【０１５７】例３８ ５−｛３−〔４−（５−アミノカルボニル−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフ
ェノキシ〕プロピル｝−３−メチルシイソオキサゾール
〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝
２，６−（ＣＨ₃)₂ , Ｒ₄ ＝ＣＯＮＨ₂ 〕 例７の微細生成物（３．０８ｇ，８．００ミリモル）を
１０％エタノール系アンモニア（８０mL）に添加した。
１５分後、溶液が得られ、そして微沈澱が形成し始め
た。４時間後、混合物を濾過しそして得られた固体を冷
エタノールで洗浄すると微白色粉末として純粋なタイト
ルの化合物２．３５ｇ（８２．５％）、m.p.１７７〜８
℃（酢酸イソプロピル）が得られた。

【０１５８】例３９ ５−｛３−〔４−（５−シアノ−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ〕
プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール 〔Ｉ; Ｒ₁ ＝
ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（Ｃ
Ｈ₃)₂ ,Ｒ₄ ＝ＣＮ〕 ドライテトラヒドロフラン（２７mL）中例３８の生成物
（１．６０ｇ，４．５０ミリモル）及びドライピリジン
（１１．２mL）の冷（０℃）懸濁液に、トリフルオロ酢
酸無水物（１．９０mL，１３．５ミリモル）を添加し
た。混合物を０℃で４時間そして室温で１８時間攪拌
し、水（１００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２５
mL×２）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣl
（×３）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍg ＳＯ₄ ）そ
して減圧下で濃縮した。得られた赤色固体（１．６７
ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル６０，２０％酢
酸エチルのヘキサン溶液）にかけると白色固体として純
粋なタイトルの化合物１．３８ｇ（９０．８％）、m.p.
９３〜４℃（酢酸エチル及びヘキサン）が得られた。

【０１５９】例４０ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−ヒドロキシ
メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル）
フェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール
〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝
２，６−（ＣＨ₃)₂ , Ｒ₄ ＝ＣＨ₂ ＯＨ〕 ドライメタノール（４０mL）中例９の生成物（４．１２
ｇ，１０．７ミリモル）及び微細炭酸カリウム（１．４
８ｇ，１０．７ミリモル）の混合物を、室温で１５分間
攪拌しそして水（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）間
に分配した。水性相を酢酸エチル（２５mL×１）で抽出
し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し
（Ｍg ＳＯ₄ ）そして減圧下で濃縮した。クロマトグラ
フィー（シリカゲル６０，５０％酢酸エチルのヘキサン
溶液）にかけると、白色固体として純粋なタイトルの化
合物３．３５ｇ（９１．２％）、m.p.１１６．５〜１１
７℃（エーテル）が得られた。

【０１６０】例４１ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−ヨードメチ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェ
ノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール
〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝
２，６−（ＣＨ₃)₂ , Ｒ₄ ＝ＣＨ₂ Ｉ〕 ドライアセトン（５mL）中ヨウ化ナトリウム（０．４５
ｇ，３．０ミリモル）の溶液を、ドライアセトン（５m
L）中例１０の生成物（９０５mg、２．５０ミリモル）
の溶液に滴下した。４時間後、黄色懸濁液を水（５０m
L）中に注ぎ入れ、そして塩化メチレン（２５mL×３）
で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥
し（Ｍg ＳＯ₄ ）そして減圧下で濃縮すると茶色油状物
（１．５６ｇ）が得られた。 Florisil を介して濾過す
ると（塩化メチレン）、緑黄色油状物（１．４３ｇ）が
得られ、それを０℃で放置すると凝固した。クロマトグ
ラフィー（シリカゲル６０，２５％酢酸エチルのヘキサ
ン溶液）にかけると、淡黄色固体として純粋なタイトル
の化合物１．０６ｇ（９３．８％）、m.p.８９〜９０℃
（白色針状物、エーテル−ペンタンより）が得られた。

【０１６１】例４２ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−（４−メチ
ルフェニルスルホニルオキシメチル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−
３−メチルイソオキサゾール 〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝
（ＣＨ₂)₃,Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃)₂ , Ｒ₄ ＝
４−ＣＨ₃ Ｃ₆ Ｈ₄ ＳＯ₂ ＯＣＨ₂ 〕 ドライ塩化メチレン（５mL）中例４０の生成物（３４３
mg，１．００ミリモル）及び微細炭酸カリウム（０．２
８ｇ，２．０ミリモル）の冷（０℃）混合物に、塩化メ
チレン（２mL）中 p−トルエンスルホニルクロリド
（０．２３ｇ，１．２ミリモル）の濾過した溶液を滴下
した。混合物を室温で７２時間攪拌し、その後更に０．
４０ミリモルの炭酸カリウム及び p−トルエンスルホニ
ルクロリドを添加した。２４時間後、混合物を水（１０
mL）及び酢酸エチル（１０mL）間に分配した。有機相を
１Ｎ Ｎa ＯＨ（５mL×１）、ブラインで洗浄し、乾燥
し（Ｍg ＳＯ₄ ）そして減圧下で濃縮した。クロマトグ
ラフィー（シリカゲル６０，４０％酢酸エチルのヘキサ
ン溶液）にかけると白色固体として純粋なタイトルの化
合物４７８mg（９６．１％）、m.p.９７〜８℃（エーテ
ル）が得られた。

【０１６２】例４３ ５−｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メチル
イソオキサゾール 〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（Ｃ
Ｈ₂)₃ , Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃)₂ , Ｒ₄ ＝Ｃ
Ｈ₂ ＣＦ₃ 〕 例１ｄの生成物（４．５５ｇ，１５．０ミリモル）、ド
ライテトラヒドロフラン（４５mL）、２−トリフルオロ
エチリデン−１，３−ジチアン（３．６０ｇ，１８．０
ミリモル）及びトリフルオロ酢酸銀（７．３ｇ，３３ミ
リモル）の混合物を暗条件下で２２時間還流し、室温ま
で冷却し、そして濾過した。緑色のフィルターケークを
酢酸エチル（２０mL×４）で洗浄した。合わせた濾液を
減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（５０
mL）に溶解し、そして水（２５mL×３）、０．１モル
（Ｍ) Ｎa ＨＣＯ₃ （新たに調製、２５mL）、ブライン
で洗浄し、乾燥し（Ｍg ＳＯ₄ ）、 Florisil のパッド
を介して濾過し、そして減圧下で濃縮すると黄色ペース
ト状物５．３９ｇが得られた。クロマトグラフィー（シ
リカゲル６０，１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精
製すると、白色固体として純粋なタイトルの化合物２．
２２ｇ（３７．５％）、m.p.８４〜８５℃（メタノー
ル)(白色ペースト状物）が得られた。

【０１６３】例４４ ５−｛３−〔４−（５−シクロプロピル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェ
ノキシ〕プロピル｝−３−（２−ヒドロキシエトキシ）
イソオキサゾール 〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＨＯＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｏ，Ｙ
＝（ＣＨ₂)₃ , Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＣＨ₃)₂ , Ｒ
₄ ＝シクロプロピル〕 例３６ｂの生成物（０．７５ｇ，２．１ミリモル）、ド
ライアセトン（２５mL）、微細炭酸カリウム（０．３２
ｇ，２．３ミリモル）及び２−ブロモエタノール（０．
１９mL，２．７ミリモル）の混合物を５時間還流し、濾
過しそして減圧下で濃縮するとピンク色を帯びた油状物
が得られた。クロマトグラフィー（シリカゲル６０，５
０％酢酸エチルのヘキサン溶液）にかけると、白色固体
として不純なタイトルの化合物０．５１ｇ及び純粋な副
生成物（対応する２，３−ジヒドロ−２−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−オキソイソオキサゾール化合物）
０．４８ｇ（５７％）が得られた。グラジエントクロマ
トグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサンから５０％酢
酸エチルのヘキサン溶液まで）により純粋なタイトルの
化合物（０．３１ｇ，３７％）、m.p.６４〜６５℃（塩
化メチレン及びヘキサン）が得られた。

【０１６４】３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾ
ニトリルの代わりに等量の以下のもの: ４−ヒドロキシ
−３−ニトロベンゾニトリル、４−ヒドロキシ−３，５
−ジメトキシベンゾニトリル、４−ヒドロキシ−３−ト
リフルオロメチルベンゾニトリルを用いて、例１ｃの方
法と同様の方法に従って、それぞれ以下の式IXの化合物
類：４−〔３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イ
ル）プロピルオキシ〕−３−ニトロベンゾニトリル、
３，５−ジメトキシ−４−〔３−（３−メチルイソオキ
サゾール−５−イル）プロピルオキシ〕ベンゾニトリ
ル、４−〔３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イ
ル）プロピルオキシ〕−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾニトリルを得ることができる。

【０１６５】例１ｃ由来の生成物の代わりに等量の上記
式IXの化合物類を用いて、例１ｄの方法と同様の方法に
従って、それぞれ以下の式Ｖの化合物類：４−〔３−
（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロピルオ
キシ〕−３−ニトロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキ
シイミドアミド、３，５−ジメトキシ−４−〔３−（３
−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロピルオキ
シ〕−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミ
ド、４−〔３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イ
ル）プロピルオキシ〕−３−トリフルオロメチル−Ｎ−
ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドを得ること
ができる。

【０１６６】例１ｄの生成物の代わりに等量の上記式Ｖ
の化合物類を用いて、例１ｅの方法と同様の方法に従っ
て、それぞれ以下の式Ｉの化合物類：３−メチル−５−
｛３−〔２−ニトロ−４−（５−トリフルオロメチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキ
シ〕プロピル｝イソオキサゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，
Ｙ＝（ＣＨ₂)₃, Ｒ₂ ＝２−ＮＯ₂ ，Ｒ₃ ＝Ｈ，Ｒ₄ ＝
ＣＦ₃ 〕、５−｛３−〔２，６−ジメトキシ−４−（５
−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソ
オキサゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂)₃, Ｒ
₂ 及びＲ₃ ＝２，６−（ＯＣＨ₃)₂ , Ｒ₄＝ＣＦ₃ 〕、
３−メチル−５−｛３−〔２−トリフルオロメチル−４
−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝イソオキサ
ゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂)₃, Ｒ₂ ＝２
−ＣＦ₃ ，Ｒ₃ ＝Ｈ，Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕を得ることができ
た。

【０１６７】例２０ａの５−クロロ−１−ペンチンの代
わりに１１−クロロ−１−ウンデシンを用いることを除
いて、各場合で等量の反応体類を用いて、例２０ａ，ｂ
及びｃの方法と同様の方法に従って、以下のもの: ３，
５−ジメチル−４−（９−エチニルノニルオキシ）ベン
ゾニトリル、３，５−ジメチル−４−（９−エチニルノ
ニルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミ
ドアミド及び３−〔３，５−ジメチル−４−（９−エチ
ニルノニルオキシ）フェニル〕−５−トリフルオロメチ
ル−１，２，４−オキサジアゾールを次々に得ることが
できる。

【０１６８】等量のアセトアルデヒドオキシム及び３−
〔３，５−ジメチル−４−（９−エチニルノニルオキ
シ）フェニル〕−５−トリフルオロメチル−１，２，４
−オキサジアゾールを用いて、方法１に従って、５−
｛９−〔２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェ
ノキシ〕ノニル｝−３−メチルイソオキサゾール〔Ｉ;
Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ , Ｙ＝（ＣＨ ₂)₉ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝２，６
−（ＣＨ₃)₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＦ₃ 〕を得ることができる。

【０１６９】等量のｎ−ヘキシルアルデヒドオキシム及
び例２０ｃの生成物を用いて、方法１に従って、５−
｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメ
チル）フェノキシ〕プロピル｝−３−（ｎ−ペンチル）
イソオキサゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝（ＣＨ₂)₄ ＣＨ₃ ，Ｙ＝
（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₁ 及びＲ₂ ＝２，６−（ＣＨ₃)₂ ，Ｒ₄
＝ＣＦ₃ 〕を得ることができる。

【０１７０】ヨウ化エチルの代わりに等量の臭化ｎ−ペ
ンチルを用いることを除いて例３７の方法に従って、５
−｛３−〔４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−
３−ペンチルオキシイソオキサゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝Ｏ
（ＣＨ₂)₄ ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₁ 及びＲ₂ ＝
２，６−（ＣＨ₃)₂ ，Ｒ₄ ＝シクロプロピル〕を得るこ
とができる。

【０１７１】例３６ｂの生成物及びヨウ化エチルの代わ
りにそれぞれ等量の例４０の生成物及び臭化ｎ−ペンチ
ルを用いることを除いて、例３７の方法に従って、５−
｛３−〔２，６−ジメチル−４−（５−（ｎ−ペンチル
オキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−メチルイソオキサ
ゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（ＣＨ₂)₃ ，Ｒ₂ 及び
Ｒ₃ ＝２，６−（ＣＨ ₃)₂ ，Ｒ₄ ＝ＣＨ₂ Ｏ（ＣＨ₂)₄
ＣＨ₃ 〕を得ることができる。

【０１７２】トリフルオロ酢酸無水物の代わりに等量の
シクロヘキサンカルボニルクロリドを用いることを除い
て例１ｅの方法に従って、５−｛３−〔４−（５−シク
ロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）−２，６−ジメチルフェノキシ〕プロピル｝−３−
メチルイソオキサゾール〔Ｉ; Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝（Ｃ
Ｈ₂)₃ ，Ｒ₁ 及びＲ₂ ＝２，６−（ＣＨ₃)₂ ，Ｒ₄ ＝シ
クロヘキシル〕を得ることができる。

【０１７３】代表的な式Ｉの化合物類の生物学的評価
は、それらが抗ウイルス活性を有することを示した。そ
れらは、試験管内でウイルスの複製を抑制するのに有用
であり、そして主にピコルナウイルス、特にライノウイ
ルスに対して活性である。ピコルナウイルス類に対する
本発明の代表的な化合物類の試験管内における試験は、
ウイルスの複製が１ミリリットル当り０．００２〜９．
６０８マイクログラムの範囲内の最低阻害濃度（ＭＩ
Ｃ）で抑制されることを示した。使用された試験方法は
以下のとおりであった。

【０１７４】試験方法 ＭＩＣ値を、自動組織培養感染用量５０％（ＴＣＩＤ−
５０）アッセイにより測定した。９６ウェルクラスター
プレート中のヒーラー(HeLa)(Wisconsin) 細胞を、薬剤
の不存在下３日間で８０％〜１００％の細胞病理学的効
果（ＣＰＥ）を生じることを経験的に示してきたウイル
スの希釈液で感染させた。試験しようとする化合物を１
０，２倍のサイクルで連続的に希釈し、そして感染した
細胞に添加した。３３℃及び２．５％二酸化炭素で３日
間インキュベーション後、細胞をグルタアルデヒドの５
％溶液で定着し、続いてクリスタルバイオレットの０．
２５％水溶液で染色した。次いでこれらのプレートをす
すぎ、乾燥しそしてウエル中に残留する染色の量（無傷
の細胞の測度）を光学濃度測定器で定量した。未処理ウ
イルス対照と比較してウイルス誘発ＣＰＥから５０％の
細胞を保護した化合物の濃度であるＭＩＣを求めた。

【０１７５】上記試験方法では、代表的な式Ｉの化合物
類を、一組の１５種のヒトライノウイルス（ＨＲＶ）血
清型、すなわち、ＨＲＶ−２、−１４、−１Ａ、−１
Ｂ、−６、−２１、−２２、−１５、−２５、−３０、
−５０、−６７、−８９、−８６及び−４１に対して試
験し、そして各ライノウイルス血清型についてＭＩＣ値
（１ミリリットル当りのマイクログラム数（μg/mL) で
表される）を求めた。試験した化合物類は、１つ以上の
それらの血清型に対して抗ウイルス活性を示すことが認
められた。

【０１７６】上記抗ウイルス試験方法で例１ｅの化合物
について得られたＭＩＣ値（μg/mL) は以下の通りであ
る。

【０１７７】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 413/12 A61K 31/4245 A61P 31/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式 【化１】 （上式中、 Ｒ₁ は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シクロア
   ルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルもし
   くはヒドロキシアルコキシであり、 Ｙは、炭素原子数３〜９個のアルキレンであり、 Ｒ₂ 及びＲ₃ は、独立して水素、アルキル、アルコキ
   シ、ハロ、トリフルオロメチルもしくはニトロであり、 Ｒ₄ は、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロメチル、ジハロ
   メチル、トリハロメチル、シクロアルキル、アルコキシ
   カルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
   ル、アルカンカルボニルオキシアルキル、シアノ、２，
   ２，２−トリフルオロエチル、（４−メチルフェニル）
   スルホニルオキシメチル、Ｎ＝ＱもしくはＣＯＮ＝Ｑ
   （ここで、Ｎ＝Ｑは、アミノ、アルキルアミノもしくは
   ジアルキルアミノである）である）の化合物又は医薬上
   許容されるそれらの酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｙが炭素原子数３〜５個のアルキレンで
   ある請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 次式 【化２】 の請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 Ｙが炭素原子数３〜５個のアルキレンで
   ある請求項３の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₄ がＣ_1-3 −アルコキシ、フルオロメ
   チル、ジハロメチル、トリハロメチル、シクロプロピル
   もしくはＣ_1-3 −アルコキシ−Ｃ_1-3 −アルキルである
   請求項３の化合物。
6. 【請求項６】 Ｙが炭素原子数３〜５個のアルキレンで
   ある請求項５の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₄ がトリフルオロメチルである請求項
   ５の化合物。
8. 【請求項８】 Ｙが炭素原子数３〜５個のアルキレンで
   ある請求項７の化合物。
9. 【請求項９】 請求項８の５−｛３−〔２，６−ジメチ
   ル−４−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキ
   サジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３
   −メチルイソオキサゾール。
10. 【請求項１０】 抗ウイルス有効量の請求項１の化合物
    を適当な薬剤用キャリヤーもしくは希釈剤との混合物状
    で含んで成るピコルナウイルスを抑制するための組成
    物。
11. 【請求項１１】 抗ウイルス有効量の請求項３の化合物
    を適当な薬剤用キャリヤーもしくは希釈剤との混合物状
    で含んで成るピコルナウイルスを抑制するための組成
    物。
12. 【請求項１２】 抗ウイルス有効量の請求項９の化合物
    を適当な薬剤用キャリヤーもしくは希釈剤との混合物状
    で含んで成るピコルナウイルスを抑制するための組成
    物。
13. 【請求項１３】 請求項１の化合物を用いた、哺乳動物
    宿主のピコルナウイルス感染症を抑制するための医薬品
    の製造方法。
14. 【請求項１４】 請求項３の化合物を用いた、哺乳動物
    宿主のピコルナウイルス感染症を抑制するための医薬品
    の製造方法。
15. 【請求項１５】 請求項９の化合物を用いた、哺乳動物
    宿主のピコルナウイルス感染症を抑制するための医薬品
    の製造方法。