SK279786B6 - 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylizoxazoly, farmaceutic - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylizoxazolov, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a spôsobu ich použitia ako protivírusových prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Diana v US patente číslo 4 843 087 opisuje heterylfenoxyalkylizoxazoly, v ktorých heterylovou časťou je zvyšok oxazolu alebo oxazínu, ktoré prejavujú protivírusový účinok.

Diana a kol. v US patente číslo 4 857 53915 opisujú protivírusovo účinné zlúčeniny všeobecného vzorca

v ktorom

Y predstavuje alkylénový mostík s 3 až 9 atómami uhlíka, Z znamená atóm dusíka alebo skupinu vzorca HC,

R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka s podmienkou, že ak Z predstavuje atóm dusíka, R znamená nižšiu alkylovú skupinu,

R¹ a R² znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo trifluórmetyl a Het je vybraný zo špecifických heterocyklických skupín.

Do definície Het je zahrnutý nesubstituovaný l,3,4-oxadiazol-2-yl a nesubstituovaný l,2,4-oxadiazol-5-yl.

Diana a kol. v US patente číslo 4 861 79129 opisuje protivírusové účinné zlúčeniny, ktoré okrem iného spadajú pod všeobecný vzorec r'

v ktorom

Y predstavuje alkylénový mostík s 3 až 9 atómami uhlíka, pripadne prerušený jedným alebo dvoma atómami kyslíka, cyklohexylom alebo olefínovou väzbou,

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca SO alebo SO₂,

Z znamená atóm dusíka alebo skupinu vzorca R⁸C, kde R⁸ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkanoylovú skupinu, R¹ a R² sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, difluórmetyl, trifluórmetyl, aminoskupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, di(nižší alkylj-aminoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkenoylovú skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, hydroxymetyl a karboxyskupinu,

R a R³ znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná členom zvoleným zo súboru zahrnujúceho hydroxyskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo skupinu vzorca N=Z', kde N=Z’ predstavuje aminoskupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di(nižší alkyljaminoskupinu, 1-pyrolidyl, 1 -piperidinyl alebo 4-morfolinyl, s podmienkou, že ak Z predstavuje atóm dusíka, R má iný význam ako atóm vodíka a

Het je zvolený zo špecifických heterocyklických skupín, medzi ktoré je zahrnutý nesubstituovaný l,3,4-oxadiazol-2-yl.

Diana a kol. v US patente číslo 4 942 241 opisuje protivírusovo účinné zlúčeniny všeobecných vzorcov

v ktorých

Y predstavuje alkylénový mostík s 1 až 9 atómami uhlíka, R’ znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo hydroxy(nižšiu alkylovú) skupinu vždy s 1 až 5 atómami uhlíka,

R¹ a R² znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo trifluórmetyl a

R⁸ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka.

Diana v US patente číslo 4 945 164 uvádza protivírusovo účinné zlúčeniny, ktoré okrem iného spadajú pod všeobecný vzorec

H t , v ktorom

Y predstavuje alkylénový mostík s 3 až 9 atómami uhlíka, R' znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo hydroxy(nižšiu alkylovú) skupinu vždy s 1 až 5 atómami uhlíka,

R¹ a R² znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo trifluórmetyl a

R⁸ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka.

G. D. Diana a T. R. Bailey v US patentovej prihláške číslo 07/731 569 opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca

v ktorom

Y predstavuje alkylén s 3 až 9 atómami uhlíka,

R¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, (nižší alkoxy)alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, cyklopropyl alebo trifluórmetyl,

R² a R³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nižšiu alkoxyskupinu, nitroskupinu, trifluórmetyl alebo hydroxyskupinu a

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, kde nižšia alkylová skupina a nižšia alkoxyskupina v každom prípade, kedy sa vyskytujú, obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka, s podmienkou, že ak R¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, aspoň jeden zo substituentov R² a R³ predstavuje hydroxyskupinu.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)

SK 279786 Β6 v ktorom

R¹ znamená Ci.₅-alkylovú skupinu, C|.₅-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, C₃.₆-cykloalkylovú, hydroxv-C^-alkylovú, C i.^-alkoxy-C,..-alkylovú skupinu alebo hydroxy-C,^-alkoxyskupinu,

Y znamená alkylén s 3 až 9 atómami uhlíka,

R² a R³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C^-alkylovú skupinu, Ci.₅-alkoxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetyl alebo nitroskupinu a

R⁴ predstavuje C|.₅-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogénmetyl, dihalogénmetyl, trihalogénmetyl, C₃.₆-cykloalkylovú, Cj.í.alkoxykarbonylovú, hydroxy-Ci_₅-alkylovú, C_I5-alkoxy-C|.₅-alkylovú, C|.4-alkánkarbonyloxy-C₁₅-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, 2,2,2-trifluóretyl,(4-metylfenyl)-sulfonyloxymetyl, skupinu vzorca N=Q alebo CON=Q, kde N=Q predstavuje aminoskupinu, C|.₅-alkylaminoskupinu alebo di-C^j-alkylaminoskupinu, alebo jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

Tento vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (III)

R¹

v ktorom

Y, R² a R³ majú uvedené významy a

R⁶ predstavuje alkoxyskupinu, fluórmetyl, difluórmetyl, trihalogénmetyl, cykloalkylovú skupinu alebo alkoxyalkylovú skupinu.

Tento vynález sa taktiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (IV)

v ktorom

R² a R³ majú uvedené významy a

R⁷ predstavuje alkoxyskupinu, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, cykloalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu alebo kyanoskupinu.

Tento vynález sa taktiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (XVII) a (XXI), ich vzorce sa tu uvádzajú.

Predložený vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na potláčanie pikomavírusov, ktorý pozostáva z protivírusovo účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v zmesi s vhodnou nosnou látkou alebo riedidlom a spôsobu potláčania pikomavírusov týmto prostriedkom, vrátane potláčania infekcii vyvolaných pikomavírusmi u cicavcov ako hostiteľov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné ako prípravky potláčajúce pikornavírusy.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (111), (IV), (XVII) a (XXI) sú využiteľné ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Výhodné sú takc zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, cyklopropyl, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka tak v alkylovej, ako alkoxylovej časti alebo hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

Y znamená alkylén s 3 až 9 atómami uhlíka, predovšetkým s 3 až 5 atómami uhlíka,

R² a R³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo atóm halogénu a

R⁴ predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, halogénmetyl, dihalogénmetyl, trihalogénmetyl, cyklopropyl, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka tak v alkylovej, ako alkoxylovej časti, alkánkarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka tak v alkánovej, ako alkylovej časti, kyanoskupinu, 2,2,2-trifluóretyl, (4-metylfenyl)sulfonyloxymetyl, skupinu vzorca N=Q alebo CON=Q, kde N=Q predstavuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti.

Výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IA)

v ktorom

R¹, Y, R², R³ a R⁴ majú významy vymedzené pre všeobecný vzorec (I) a predovšetkým kde R¹, Y, R², R³ a R⁴ majú významy vymedzené v predchádzajúcom odseku pre výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo všeobecného vzorca (IA), kde R⁴ znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fluórmetyl, dihalogénmetyl, trihalogénmetyl, cykloalkylovú skupinu alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami tak v alkylovej, ako v alkoxylovej časti, najmä trifluórmetyl.

Je potrebné vziať do úvahy, že v zlúčeninách podľa tohto vynálezu, ak je 1,2,4-oxadiazolový kruh substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo alkylaminoskupinou, tento kruh sa môže vyskytovať v ľubovoľnej z troch možných tautomérnych foriem, ktorými sú:

ΆΖΓ alebo ^—(T , alebo ~ζΙΓ

H kde

R⁴ predstavuje hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu a

T znamená atóm kyslíka, skupinu vzorca NH alebo N-alkylovú skupinu, a takéto tautoméry spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Ak sa tu používajú, bez toho aby sa zvlášť definovali, výrazy alkylovú skupina, alkán, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina a atóm halogénu, každý z nich má tieto významy:

Alkylovú skupina a alkoxyskupina znamenajú alifatické zvyšky vrátane rozvetvených zvyškov, ktoré obsahujú od 1 do 5 atómov uhlíka. Alkylovú časť takých zvyškov zahrnuje napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl apentyl.

Alkán znamená monovalentný alifatický zvyšok vrátane rozvetvených zvyškov, ktorý obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka. Alkánová časť skupín zahrnuje napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl a sek.butyl.

Cykloalkylovú skupina znamená alifatický zvyšok obsahujúci od 3 do 6 atómov uhlíka, ktorý predstavuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl acyklohexyl.

Atóm halogénu znamená atóm brómu, chlóru, jódu alebo fluóru.

V hydroxyalkylovej a alkoxyalkylovej skupine, ako sa tu používajú, sa hydroxylová časť a alkoxylová časť môžu vyskytovať v ľubovoľne dostupnej polohe alkylu. Takto hydroxyalkylovú a alkoxyalkylovú skupina zahrnujú napríklad hydroxymetyl, 1-hydroxyetyl, 2-hydroxyetyl, 2-hyd

SK 279786 Β6 roxypropyl, 2-hydroxyizopropyl, 2-, 3-, 4- a 5-hydroxypentyl a podobne, rovnako ako ich zodpovedajúce alkylétery.

V hydroxyalkoxyskupíne, ako sa tu používa, sa hydroxylová časť môže vyskytovať v ľubovoľne dostupnej polohe alkoxylovej skupiny, ktorá je odlišná od atómu uhlíka v polohe 1. Takto hydroxyalkoxyskupina zahrnuje napríklad 2-hydroxyetoxyskupinu, 2-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxyizopropoxyskupinu, 2- a 5-hydroxypentyloxyskupinu a podobne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovú skupinu alebo alkoxyalkylovú skupinu, Y, R² a R³ majú uvedené významy a R⁴ predstavuje hydroxyskupinu, halogénmetyl, dihalogénmetyl, trihalogénmetyl, cykloalkylovú, alkoxykarbonylovú, alkoxyalkylovú, alkánkarbonyloxyalkylovú skupinu alebo 2,2,2-trifluóretyl, sa môžu vyrobiť spôsobom, ktorý zahrnuje reakciu amidoxímu (N-hydroxykarboximidamidu) všeobecného vzorca (V)

s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca R⁴COX, alkylhalogénformiátom všeobecného vzorca ROCOX (v prípade, že R⁴ vo všeobecnom vzorci (I) znamená hydroxyskupinu), kde R znamená metyl alebo etyl, alebo anhydridom kyseliny všeobecného vzorca (R⁴CO)2O, pričom v týchto vzorcoch R¹, Y, R², R³ a R⁴ majú významy vymedzené v tomto odseku a X predstavuje atóm brómu, chlóru, fluóru alebo jódu, pri bezvodých podmienkach, za vzniku zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I). Spôsob zahrnuje tieto metódy: Pri jednej metóde sa amidoxim všeobecného vzorca (V) nechá reagovať s halogenidom kyseliny alebo anhydridom kyseliny v prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady, napríklad pyridínu, trietylamínu alebo uhličitanu draselného, v inertnom rozpúšťadle, napríklad acetóne, metylénchloride, chloroforme, toluéne alebo tetrahydrofuráne, alebo v zásade, ktorá pôsobí ako rozpúšťadlo, napríklad v pyridíne, pri zvýšenej teplote (približne od 40 do 130 °C) alebo pri zníženej teplote (približne od 0 do 15 °C). V tomto naposledy zmienenom prípade sa izoluje medziprodukt, O-acylový derivát všeobecného vzorca C(NH2)=NOC(=O)-(R⁴ alebo OR) a potom za zahrieva pn teplote v rozpätí približne od 100 do 130 °C počas času postačujúceho na cyklizáciu na oxadiazol všeobecného vzorca (I), k čomu dochádza zvyčajne za približne od 5 minút do 4 hodín. Pri inej metóde sa amidoxim všeobecného vzorca (V) nechá reagovať s halogenidom kyseliny alebo anhydridom kyseliny v prítomnosti kyseliny, ktorá zodpovedá použitému halogenidu alebo anhydridu pri zvýšenej teplote (približne od 70 do 100 °C).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovú skupinu alebo alkoxyalkylovú skupinu, Y, R² a R³ majú uvedené významy a R⁴ predstavuje dihalogénmetyl, trihalogénmetyl, cykloalkylovú, alkoxyalkylovú, alkánkarbonyloxyalkylovú skupinu alebo 2,2,2-trifluóretyl, sa môžu vyrobiť spôsobom, ktorý zahrnuje reakciu amidoxímu všeobecného vzorca (V) s produktom získaným reakciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca R⁴CO₂H, v ktorom R¹, Y, R², R^J a R⁴ majú uvedené významy v tomto odseku, s N,N'-karbonyldiimidazolom ako činidlom spôsobujúcim zlúčenie, vyrobeným ako je opísané v príkladoch, v inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, chloroforme, metylénchloride alebo toluéne, pri zvýšenej teplote (približne od 40 do 80 °C), pri vzniku zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (1).

Medziprodukt, amidoxim všeobecného vzorca (V) sa vyrobí podľa ďalej uvedenej reakčnej schémy:

f ho-Q-b.

Tψ viVII

VII * íTjLr.x¹· ----VIII

I R^{1 R}1 j| ZK IíHjOH-HCI

Ϊ-0--f V-CN --------- V r’

IX

Brómfenol všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať s kyanidom meďným v inertnom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote, napríklad v dimetylformamide pri teplote spätného toku, aby sa získal kyánfenol všeobecného vzorca (VII). Takto získaná zlúčenina sa nechá reagovať s halogénizoxazolom všeobecného vzorca (VIII), v ktorom X² predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu, v suchom inertnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile alebo N-metylpyrrolidinóne, v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného alebo hydroxidu sodného, pripadne v prítomnosti katalytického množstva jodidu draselného alebo sodného pri zvýšenej teplote (od 50 do 120 °C), aby sa získala kyanozlúčenina všeobecného vzorca (IX). Táto kyanozlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného alebo sodného, octanu sodného alebo hydroxidu sodného, v alkohole ako rozpúšťadle, napríklad v etylalkohole, pri zvýšenej teplote (od 50 do 150 °C), čim sa získa amidoxim všeobecného vzorca (V).

Určité intermediárne zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), v ktorom R¹ znamená alkylovú, cykloalkylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu a Y, R² a R³ majú uvedené významy, sa môžu pripraviť reakciou etinylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) uvedeného ďalej nitriloxidom všeobecného vzorca R¹ C s N —> O, v ktorom R¹ má uvedený význam v tomto odseku, pri použití spôsobu podobného ako je opísaný ďalej na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) z etinylových zlúčenín všeobecného vzorca (III).

Medziprodukty, brómfenoly všeobecného vzorca (VI) a kyánfenoly všeobecného vzorca (VII) patria ku genericky známej triede zlúčenín a ľahko sa vyrobia známymi spôsobmi.

Medziprodukty, halogénizoxazoly všeobecného vzorca (VIII) sa môžu vyrobiť spôsobom, ktorý je opísaný v US patente číslo 4 843 087, to znamená reakciou derivátu izoxazolu s alkalickým kovom všeobecného vzorca (X)

ΊΙ0

CH-, (X) >

v ktorom

R¹ znamená alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovú skupinu alebo alkoxyalkylovú skupinu, s dihalogenidom všeobecného vzorca X²-Y'-X², v ktorom Y¹ predstavuje alkylén s 2 až 8 atómami uhlíka a X² má uvedený význam. Derivát alkalického kovu sa vyrába in situ, spracovaním izoxazolu všeobecného vzorca (X) s organokovovou zásadou, kde kovom je alkalický kov, ako buty 11ítiom alebo lítiumdiizopropylamidom, pri bezvodých podmienkach.

SK 279786 Β6

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená alkylovú, cykloalkylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu, Y, R² a R³ majú uvedené významy a R⁴ znamená alkoxyskupinu, trihalogénmetyl, cykloalkylovú, alkoxykarbonylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu alebo 2,2,2-trifluóretyl, sa môžu vyrobiť spôsobom, ktorý zahrnuje reakciu uvedenej etinylovej skupiny všeobecného vzorca (III), kde R⁶ má význam vymedzený v tomto odseku pre R⁴, s nitriloxidom všeobecného vzorca R’C = N—> O, ktorý sa vyrába in situ z hydroxyiminohalogenidu všeobecného vzorca R¹C(X³)=NOH, v ktorom X³ predstavuje atóm chlóru alebo brómu, v prítomnosti amínovej zásady, napríklad trietylamínu, pyridínu alebo N-metylpyrolidínu, Hydroxyiminohalogenidy, ktoré sa môžu vyrobiť in situ, patria do genericky známej triedy zlúčenín a dajú sa ľahko vyrobiť bežnými spôsobmi, napríklad reakciou zodpovedajúceho aldehydoxímu všeobecného vzorca R'C=NOH s halogenačným činidlom, napríklad N-chlórsukcínimidom alebo brómom. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) reakciou etinylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje zahrievaním reakčných zložiek v inertnom polárnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide alebo

N-metylpyrolidóne, pri teplote v rozmedzí od približne 20 do asi 120 °C.

Medziprodukt, etinylová zlúčenina všeobecného vzorca (III), sa vyrába podľa tejto reakčnej schémy:

vil ♦ hcäc-y-x¹

XI

R^fc

NHjOH'KCI

XII ,

R*C0X, (R’COjO, R*C0jH -------ΓΓ--------- nialebo

Kyánfenol všeobecného vzorca (VII) sa nechá reagovať s halogénalkínom všeobecného vzorca (XI), v ktorom X² má vymedzený význam, pri použití spôsobu, ktorý je podobný ako spôsob opísaný na výrobu kyanozlúčeniny všeobecného vzorca (IX) zo zlúčenín všeobecných vzorcov (VII) a (VIII), za vzniku etinylovej kyseliny všeobecného vzorca (XII). Etinylová zlúčenina všeobecného vzorca (XII) sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu, pri použití spôsobu, ktorý je podobný ako spôsob opísaný na výrobu amidoxímu všeobecného vzorca (V) z kyanozlúčeniny všeobecného vzorca (IX), čím sa získa amidoxím všeobecného vzorca (XIII). Amidoxím všeobecného vzorca (XIII) sa nechá reagovať s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca R⁴COX, anhydridom kyseliny všeobecného vzorca (R⁴CO)2O, karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca R⁴CO2H alebo zlúčeninou vzorca

pri použití postupu podobného, ako je spôsob opísaný na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) z amidoxímu všeobecného vzorca (V).

Halogénalkíny všeobecného vzorca (XI) patria ku genericky známej triede zlúčenín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovú skupi nu alebo alkoxyalkylovú skupinu, Y, R² a R³ majú uvedené významy a R⁴ znamená alkoxyskupinu, trihalogénmetyl, cykloalkylovú, alkoxykarbonylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu, alebo 2,2,2-trifluóretyl, sa môžu vyrobiť spôsobom, ktorý zahrnuje reakciu uvedeného fenolu všeobecného vzorca (IV), kde R² a R³ majú vymedzené významy a R⁷ má uvedený význam v tomto odseku pre R⁴, s uvedeným halogénizoxazolom všeobecného vzorca (VIII) vyššie, kde R¹ má význam vymedzený v tomto odseku a Y a X² majú významy uvedené, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Použitý spôsob je podobný, ako spôsob opísaný na výrobu kyanozlúčeniny všeobecného vzorca (IX) pri reakcii kyánfenolu všeobecného vzorca (VII) a halogénizoxazolu všeobecného vzorca (VIII).

Medziprodukt, halogénizoxazol všeobecného vzorca (VIII) sa môže vyrobiť ako je opísané.

Intermediárne fenoly všeobecného vzorca (IV) sa môžu vyrobiť reakciou kyánfenolu všeobecného vzorca (VII) s hydrochloridom hydroxylamínu pri použití spôsobu, ktorý je podobný ako spôsob opísaný na výrobu amidoxímu všeobecného vzorca (V) z kyanozlúčeniny všeobecného vzorca (IX), čím sa získa amidoxím všeobecného vzorca (XIV) r‘

Amidoxímy všeobecného vzorca (XIV) sa nechajú reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁴COX, (R⁴CO)2O, R⁴CO2H alebo

pri použití postupu podobného, ako je opísané na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca(I) z amidoxímu všeobecného vzorca (V), čím sa získa zodpovedajúci fenol všeobecného vzorca (IV).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená hydroxyalkylovú skupinu, Y, R² a R³ majú význam uvedený a R⁴ predstavuje dihalogénmetyl, trihalogénmetyl, cykloalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretyl alebo aminoskupinu, sa môžu vyrobiť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII)

v ktorom

R¹' znamená terc.butyldimetylsilyloxyalkylovú skupinu vzorca (CH₃)₃CSi(CH₃)₂-O-alkyl a

Y, R², R³ a R⁴ majú významy uvedené v tomto odseku, rozštiepením terc.butyldimetylsilyléteru.

Rozštiepenie terc.butyldimetylsilyléteru sa uskutočňuje spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) so silnou organickou kyselinou, napríklad kyselinou octovou alebo kyselinou trifluóroctovou, alebo anorganickou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou sírovou, v inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahyrofuránu alebo dioxánu, v prítomnosti vody pri teplote v rozmedzí od približne 20 do asi 60 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII), v ktorom R⁴ znamená dihalogénmetyl, trihalogénmetyl, cykloalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu alebo 2,2,2-trifluóretyl, sa môžu vyrobiť spôsobom, ktorý zahrnuje reakciu fenolu všeobecného vzorca (IV), v ktorom R² a R³ majú uvedené významy a R⁷ má význam uvedený v tomto odseku pre R⁴, s izoxazolom všeobecného vzorca (XV) alebo (XVI)

(XV).

I xvi),

XIX kde

R¹', Y a X² majú významy uvedené.

Fenol všeobecného vzorca (IV) sa nechá reagovať s halogénizoxazolom všeobecného vzorca (XVI) pri použití spôsobu, ktorý je podobný ako spôsob opísaný na výrobu kyanozlúíeniny všeobecného vzorca (IX) z kyánfenolu všeobecného vzorca (VII) a halogénizoxazolu všeobecného vzorca (VIII).

Fenol všeobecného vzorca (IV) sa nechá reagovať s izoxazolom všeobecného vzorca (XV) v prítomnosti dietylazodikarboxylátu (DEAD) a trifenylfosfínu v inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, chloroforme, dimetylformamide alebo N-metylpyrolidinóne, pri teplote v rozmedzí od približne -20 do asi 20 °C.

Medziprodukt, fenol všeobecného vzorca (IV), sa môže vyrobiť spôsobom, ktorý je opísaný.

Mcdziprodukty, izoxazoly všeobecného vzorca (XV) a (XVI), sa môžu vyrobiť reakciou izoxazolu všeobecného vzorca (X), v ktorom R¹ znamená hydroxyalkylovú skupinu, s terc.butyldimetylsilylchloridom, za vzniku zodpovedajúceho terc.butyldimetylsilyléteru všeobecného vzorca (XVIII)

J'______,

Ί| Π (XVIII), v ktorom

R¹' má význam uvedený, a reakciou derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) s alkalickým kovom, s etylénoxidom alebo zlúčeninou všeobecného vzorca X²-Y'-X².

Izoxazol všeobecného vzorca (X), v ktorom R¹ predstavuje hydroxyalkylovú skupinu, sa nechá reagovať s terc.butyl(dimetyl)silylchloridom v prítomnosti 4-(dimetylamino)pyridínu a zásady, napríklad trietylamínu, pyridínu alebo imidazolu, v suchom inertnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride, chloroforme alebo tetrahydrofuráne, pri laboratórnej teplote, aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII). Izoxazol všeobecného vzorca (XV) sa vyrába z derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) s alkalickým kovom, jeho reakciou s etylénoxidom, výhodne v prítomnosti chelatizačného činidla, napríklad Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamínu alebo hexametylamidu kyseliny fosforečnej, v suchom inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí od približne -78 do asi 20 °C. Derivát alkalického kovu sa vyrába in situ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) s organokovovou zásadou, kde kovom je alkalický kov, napríklad s butyllítiom alebo lítiumdiizopropylamidom, pri bezvodných podmienkach.

Zlúčenina všeobecného vzorca (XVII), v ktorom R⁴ znamená dihalogénmetyl, trihalogénmetyl, cykloalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu alebo 2,2,2-trifluóretyl, sa tiež môžu vyrobiť, ako sa môže vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca, kde R⁴ predstavuje aminoskupinu, podľa tejto reakčnej schémy:

R*C0X, (R*CO),O₍ r’cO₂H, ___________________________ XVII

CNX abho CF,CH=( ) s->

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) alebo (XVI) s kyánfenolom všeobecného vzorca (VII) s cieľom získať zlúčeninu všeobecného vzorca (XIX) sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je opísaný na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII), reakciou fenolu všeobecného vzorca (IV) s izoxazolom všeobecného vzorca (XV) alebo halogénizoxazolom všeobecného vzorca (XVI). Reakcia kyanozlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) s hydroxylamínhydrochloridom s cieľom získať amidoxím všeobecného vzorca (XX) a reakcia takto získanej zlúčeniny s halogenidom kyseliny, anhydridom kyseliny, karboxylovou kyselinou, halogénkyánom alebo keténom 1,3-propánditiolacetálu s cieľom získať zlúčeninu všeobecného vzorca (XVII) sa môže uskutočňovať spôsobom, ktorý je podobný ako spôsob opísaný na výrobu amidoxímu všeobecného vzorca (V) z kyanozlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) z amidoxímu všeobecného vzorca (V).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená hydroxyskupinu, Y, R² a R³ majú významy uvedené a R⁴ predstavuje cykloalkylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI)

v ktorom

R⁸ predstavuj e alkylovú skupinu a

Y, R², R³ a R⁴ majú významy uvedené v tomto odseku, s hydroxidom hydroxylamínu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ predstavuje hydroxyskupinu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (XXI) sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu sodného, a vody v alkohole, ako rozpúšťadle, napríklad v metylalkohole alebo etylalkohole, pri teplote v rozpätí od približne 0 do asi 25 °C.

Medziprodukty, zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI), sa môžu vyrobiť reakciou derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s alkalickým kovom, kde R⁶ má význam uvedený pre R⁴ pri zlúčenine všeobecného vzorca (XXI), s alkylformiátom všeobecného vzorca R⁸OCOX, kde X má význam uvedený. Reakcia sa uskutočňuje v suchom inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne alebo dioxáne, pri počiatočnej teplote od približne -78 °C do asi -20 °C s nasledujúcim zahriatím na teplotu od približne 20 do asi 25 °C. Derivát alkalického kovu sa môže vyrobiť in situ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s organokovou zlúčeninou, kde kovom je alkalický kov, napríklad butyllítiom alebo lítiumdiizopropylamidom, pri bezvodých podmienkach.

Určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú medziproduktami na výrobu iných zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako je opísané.

Halogenidy kyselín, alkylhalogénformiáty a anhydridy kyselín používané pri opísaných spôsoboch výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) a medziprodukty na ich výrobu, patria k známym triedam zlúčenín a môžu sa ľahko vyrobiť známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená alkylovú, cykloalkylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu, Y, R² a R³ majú významy uvedené a R“¹ predstavuje alkoxyskupinu alebo skupinu vzorca N=Q, kde N=Q znamená alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴ predstavuje trichlórmetyl. V prípade, keď R⁴ znamená alkoxyskupinu, trichlórmetylová zlúčenina sa nechá reagovať s alkoxidom alkalického kovu, napríklad metoxidom sodným alebo etoxidom sodným, a v prípade, keď R⁴ znamená skupinu vzorca N=Q, s amínom vzorca NH=Q vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide alebo N-metylpyrolidinóne, pri laboratórnej teplote, aby sa získala zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴ znamená alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená hydroxyalkylovú skupinu, Y, R² a R³ majú uvedené významy a R⁴ predstavuje hydroxyskupinu, dihalogénmetyl, trihalogénmetyl, cykloalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretyl alebo aminoskupinu, sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R¹ znamená alkoxyalkylovú skupinu, éterovým rozštiepením alkoxyalkylovej časti. Alkoxyalkylová zlúčenina sa spracuje s trimetylsilyljodidom v suchom inertnom rozpúšťadle, napríklad 1,2-dichlóretáne, chloroforme alebo acetonitrile, pri teplote v rozmedzí od približne 60 do asi 80 °C, čím sa získa zodpovedajúca hydroxyalkylovú zlúčenina.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovú skupinu alebo alkoxyalkylovú skupinu, Y, R² a R³ majú \ýznamy uvedené a R⁴ znamená skupinu vzorca CON=Q, kde N=Q predstavuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, sa môžu vyrobiť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴ znamená alkoxykarbonylovú skupinu, s amínom všeobecného vzorca HN=Q v polárnom rozpúšťadle, napríklad v etylalkohole alebo N-metylpyrolidinóne, pri laboratórnej teplote, čim sa získa zodpovedajúca zlúčenina, v ktorej R⁴ znamená skupinu vzorca CON=Q.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovú skupinu alebo alkoxyalkylovú skupinu, Y, R² a R³ majú významy uvedené a R⁴ znamená kyanoskupinu, sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R⁴ znamená skupinu vzorca CON=Q, kde N=Q znamená aminoskupinu, ktorá sa spracuje s anhydridom kyseliny trifluóroctovej v prítomnosti zásady, napríklad pyridínu alebo trietylaminu, v suchom inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, chloroforme alebo 1,2-dichlóretáne, pri teplote v rozpätí od približne 0 do asi 20 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R¹ znamená alkoxyskupinu alebo hydroxyalkoxyskupinu, Y, R² a R³ majú významy uvedené a R⁴ znamená alkoxyskupinu, trihalogénmetyl, cykloalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú sku pinu, 2,2,2-trifluóretyl alebo diaminoskupinu, sa môžu vyrobiť éterifikáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ predstavuje hydroxyskupinu. Éterifikácia sa uskutočňuje reakciou hydroxyzlúčeniny s alkylhalogenidom alebo hydroxyalkylhalogenidom, kde halogenidom je bromid, chlorid alebo jodid, v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného alebo uhličitanu sodného, v suchom inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, butanóne alebo acetonitrile, pri teplote v rozpätí od približne 50 do asi 90 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená alkylovú, cykloalkylovú, hydroxyalkylovú, alkoxyalkylovú skupinu alebo hydroxyalkoxyskupinu, Y, R² a R³ majú významy vymedzené a R⁴ predstavuje hydroxyalkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť transesterifikáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴ predstavuje alkánkarbonyloxyalkylovú skupinu. Transesterifikácia sa uskutočňuje spracovaním alkánkarbonyloxyalkylovej zlúčeniny pri laboratórnej teplote s anorganickou alebo organickou zásadou, napríklad uhličitanom draselným, hydrogénuhličitanom sodným alebo trietylamínom, v alkohole ako rozpúšťadle, napríklad v metylalkohole alebo etylalkohole.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená alkylovú, cykloalkylovú alebo hydroxyalkylovú skupinu, Y, R² a R³ majú významy vymedzené a R⁴ predstavuje hydroxyalkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť éterovým rozštiepením zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴ predstavuje alkoxyalkylovú skupinu. Éterové rozštiepenie sa môže uskutočniť spracovaním alkoxyzlúčeniny s trimetylsilyljodidom pri použití spôsobu, ktorý je rovnaký ako jc opísané na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ predstavuje hydroxyalkylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovú, hydroxyalkylovú, alkoxyalkylovú skupinu alebo hydroxyalkoxyskupinu, Y, R² a R³ majú významy uvedené a R⁴ predstavuje jódmetyl, sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R⁴ znamená chlórmetyl, reakciou s jodidom alkalického kovu, napríklad s jodidom sodným. Reakcia sa uskutočňuje spracovaním chlórmetylovej zlúčeniny s jodidom alkalického kovu, napríklad s jodidom sodným alebo draselným, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne alebo butanóne, pri teplote približne 20 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu, Y, R² a R³ majú významy vymedzené a R⁴ predstavuje (4-metylfenyl)sulfonyloxymetyl, sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴ predstavuje hydroxymetyl, reakciou so (4-metylfenyl)sulfonylhalogenidom, kde halogenidom je bromid, chlorid alebo jodid, v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu draselného alebo hydrogénuhličitanu sodného. Reakcia sa uskutočňuje tak, že sa nechajú reagovať reakčné zložky v inertnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, chloroforme alebo 1,2-dichlóretáne, pri teplote približne 20 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú dostatočne zásadité, aby tvorili stabilné adičné soli s kyselinami, kde kyselinou sú silné kyseliny, a také soli patria do rozsahu vynálezu. Povaha adičných solí s kyselinami je nepodstatná za predpokladu, že sú odvodené od kyseliny, ktorej anión je v podstate netoxický pre organizmus živočícha. Vhodné adičné soli s kyselinami zahrnujú hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogénsulfát, maleát, citrát, tartrát, metansul fonát, p-toluénsulfonát, dodecylsulfát alebo cyklohexánsulfonát. Adičné soli s kyselinami sa vyrábajú bežnými spôsobmi, ktoré sú známe v odbore.

Pri rôznych opísaných spôsoboch výroby zlúčenín podľa tohto vynálezu sa predpokladá, že reakcie by sa mali uskutočňovať v čase, dostačujúcom na získanie požadovanej zlúčeniny a že pre ľubovoľný špecifický typ reakcie bude reakčný čas závisieť od väčšieho počtu okolnosti, ako napríklad od povahy reakčných zložiek, použitého rozpúšťadla a/alebo teploty, pri ktorej sa reakcia uskutočňuje.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude teraz opísaný vzhľadom na nasledujúce príklady, ktoré žiadnym spôsobom tento vynález neobmedzujú.

Príklad 1

a) 3-(3-Metylizoxazol-5-yl)propylalkohol

220 g (2,27 mmol) 3,5-dimetylizoxazolu (vzorca (X)) v 2,2 litra tetrahydrofuránu sa pod dusíkovou atmosférou ochladí miešaním pri teplote -75 °C a počas jednej hodiny sa pridá 908 ml (2,27 mol) 2,2-molámeho n-butyllítia v hexánoch, pri udržiavaní teploty -65 °C alebo nižšej. Potom ako sa pridávanie ukončí, ochladený roztok sa mieša počas 30 minút a potom sa pri teplote -70 °C spracuje s roztokom 112 g (2,54 mol) etylénoxidu v 390 ml tetrahydrofuránu počas 90 minút, pričom sa udržiava teplota približne -65 °C a potom sa reakčná zmes mieša cez noc. Reakcia zmesi s teplotou 8 °C sa preruší pridaním 1,2 litra 2,5 molámej kyseliny chlorovodíkovej v kúpeli s teplotou 8 °C počas 20 minút, pričom sa v priebehu tohto času teplota zvýši na 23 °C a v miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje počas 10 minút. Organická fáza sa oddelí, premyje 500 ml vody a odparí. Takto sa získa 147 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme hnedého oleja. Spojené vodné fázy (pôvodná fáza a fáza vytvorená premývacou vodou) sa trikrát extrahujú, vždy 200 ml metyl-terc.butyléteru a spojené organické extrakty sa odparia, aby sa získalo ďalších 125 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme hnedého oleja.

b) 3-(3-Metylizoxazol-5-yl)propylchlorid (vzorca (VIII))

K 125 g (0,885 mol) zlúčeniny z časti a) v 1225 ml metylénchloridu sa pridá 192 ml (2,63 mol) tionylchloridu počas 1 hodiny, pričom v priebehu tohto času teplota vzrastie na 40 °C za mierneho varu pod spätným chladičom. Vo vare pod spätným chladičom sa pokračuje počas 3 hodín, potom sa reakčná zmes nechá stáť cez noc a následne sa vo vare pod spätným chladičom pokračuje počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa vnáša ako stály prúd na 3 kg ľadovej vody pri intenzívnom miešaní, potom sa v miešaní pokračuje počas 1 hodiny a vodná fáza sa oddelí. K organickej fáze sa pridá 1 liter vody a potom 161 g pevného hydrogénuhličitanu sodného po častiach za intenzívneho miešania. Organická fáza sa oddelí a potom odparí pri zníženom tlaku na čierny olej, ktorý sa čistí destiláciou technikou stieraného filmu, čím a získa 94 g zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltého oleja, ktorý má teplotu topenia 65 °C pri tlaku 12 Pa.

c) 3,5 -Dimety 1-4-/3-(3 -metylizoxazol-5-yl)propyloxy/benzonitril (vzorca (IX))

Zmes 7,36 g (50,0 mmol) 3,5-dimetyl-4-hydroxybenzonitrilu (vzorca (VII)), 100 ml N-metylpyrolidinónu,

13,8 g (100 mmol) rozomletého uhličitanu draselného, 0,84 g (5,0 mmol) jodidu draselného a 12,0 g (75,0 mmol) zlúčeniny z časti b) sa mieša pri teplote 60 °C počas 18 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes roz delí medzi 200 ml vody a 100 ml etylacetátu. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje vždy 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku, čím sa získa 18,3 g žltého oleja. Stredotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) (stĺpec Silica Gélu 60 (ďalej Silikagélu 60), 50 x 460 mm, 25 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo) poskytne 12,7 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí biela tuhá látka s teplotou topenia 46 až 48 °C (z metanolu). Výťažok zodpovedá 94,1 % teórie.

d) 3,5-Dimetyl-4-/3-(3-metylizoxazol-5-yl)propoxy/-N-hydroxybenzénkarboximidamid (vzorca (V))

Zmes 18,4 g (68,1 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa časti c), 200 ml absolútneho etanolu, 46,9 g (0,340 mmol) rozomletého uhličitanu draselného a 23,6 g (0,340 mol) hydroxylamínhydrochloridu sa varí pod spätným chladičom počas 18 hodín. Horúca zmes sa filtruje a zachytené tuhé látky sa premyjú horúcim etanolom. Spojené filtráty sa odparia pri zníženom tlaku na 19,4 g zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bieleho prášku, ktorý je dostatočné čistý na použitie v nasledujúcich stupňoch. Výťažok zodpovedá

93,9 % teórie. Vzorka sa rekryštalizuje z etanolu a poskytne bielu tuhú látku, ktorá má teplotu topenia 129 až 130,5 °C.

e) 5-(3-/2,6-Dimetyl-4-(5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (všeobecného vzorca (I), kde R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = = CF₃)

K roztoku 4,38 g (14,4 mmol) zlúčeniny z časti d) v 8,0 ml suchého pyridínu sa pridáva 4,07 g (28,8 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej rýchlosťou umožňujúcou udržať mierny var pod spätným chladičom. Potom ako sa pridávanie ukončí sa zmes nechá ochladiť na laboratórnu teplotu a zriedi sa vodou. Získané tuhé podiely sa premyjú vodou, vysušia pri zníženom tlaku a čistia chromatografiou (stĺpec Silikagélu 60, 15 až 40 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo) za získania 4,76 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí biela tuhá látka s teplotou topenia 61 až 62 °C.

Príklad 2

a) 3,5-Diíluór-4-hydroxybenzonitril (vzorca (VII))

Zmes 4,00 g (19,0 mmol) 4-bróm-2,3-difluórfenolu (vzorca (VI)), 1,72 g (19,0 mmol) kyanidu meďného a 40 ml dimetylformamidu sa varí pod spätným chladičom počas 6 hodín, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu, zriedi 150 ml vody a filtruje. Získaná hnedá látka sa premyje vodou a uschová. Spojené filtráty sa okyslia 1-normálnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, odparia pri zníženom tlaku a čistia veľmi rýchlou chromatografiou (Silikagél 60, 20 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo), za získania 1,03 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí belavá tuhá látka s teplotou topenia 195 až 197 °C.

Hnedá látka sa suspenduje v etylacctáte s malým množstvom acetónu, filtruje a odparí pri zníženom tlaku. Získaný odparok sa rozdelí medzi etylacetát a 1-normálnu kyselinu chlorovodíkovú. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom a spojené organické fázy sa vyčistia, ako je opísané, za získania ďalších 0,43 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise. Celkový výťažok predstavuje 49 % teórie.

Ďalej uvedené zlúčeniny sa vyrobia podobným spôsobom, ako je uvedené v príklade lc).

SK 279786 Β6

Príklad zlúčenina

2b 3,5-Difluór-4-/3-(3-mctylizoxazol-5-)propoxy/benzonitril (vzorca (IX)), teplota topenia 23 až 24,5 °C (zo zmesi éteru a hexánov); vyrobený z 3,5-difluór-4-hydroxybenzonitrilu (vzorca (VII)) a zlúčeniny z príkladu lb (vzorca (VIII)). Výťažok predstavuje 49,1 % teórie.

a 3,5-Dichlór-4-/3 -(3-metylizoxazol-5-yl)propoxy/benzo- nitril (vzorca (IX)), teplota topenia 69,5 až 70,5 °C (z metanolu, biela tuhá látka); vyrobený z 3,5-dichlór-4-hydroxybenzonitrilu (vzorca (VII)) a zlúčeniny z príkladu lb (vzorca (VIII)). Výťažok predstavuje 80,7 % teórie.

Ďalej uvedené zlúčeniny sa vyrobia obdobným spôsobom ako zlúčenina z príkladu ld.

Príklad zlúčenina

2c 3,5-Difluór-4-/3-(3-metylizoxazol-5-yl)propoxy/-N-hydroxybenzénkarboximidamid (vzorca (V)), teplota topenia 122 až 124 °C; vyrobený zo zlúčeniny z príkladu 2b (vzorca (IX)), výťažok predstavuje 86 % teórie. Surová látka sa čisti tak, že sa suspenduje v 10 % etanole v chloroforme, filtruje, odparí pri zníženom tlaku a výsledná biela tuhá látka sa trituruje v studenom chloroforme.

3b 3,5-Dichlór-4-/3-(3-metylizoxazol-5-yl)propoxy/-N-hydroxybenzénkarboximidamid (vzorca (V)); vyrobený z 0,5 g zlúčeniny z príkladu 3a (vzorca (IX)). Odparením filtrátu sa získa 0,78 g zlúčeniny vo forme olejovitej tuhej látky, ktorá sa použije v nasledujúcom stupni. Ďalej uvedené zlúčeniny sa vyrobia obdobným spôsobom ako zlúčenina z príkladu le.

Príklad zlúčenina

2d 5-[3-(2,6-Difluór-4-(5-trifluórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R'= CH₃₎ Y = (CH₂)₃, R² a R³ = 2,6-(F)j, R⁴ = CF₃), tuhá biela látka s teplotou topenia 36 až 37 °C ( z hexánov); vyrobený zo zlúčeniny z príkladu 2c (vzorca (V)) a anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Výťažok predstavuje 44,5 % teórie.

3c 5-[3-(2,6-Dichlór-4-(5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R'= CH₃, Y = (CH₂)₃, R² a R³ = 2,6-(Cl)2, R⁴ = CF3), tuhá biela látka s teplotou topenia 65 až 67 °C (z hexánov); vyrobený zo zlúčeniny z príkladu 3b (vzorca (V)) a anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Výťažok predstavuje 80,5 % teórie.

5-[3-/4-(5-Cyklopropyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹⁼ CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = cyklopropyl, biela tuhá látka s teplotou topenia 85 až 88 °C (z metanolu); vyrobený zo zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) a cyklopropánkarbonylchloridu. Výťažok predstavuje 71,0 % teórie.

5-[3-(2,6-Dimetyl-4-(5-metoxymetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹⁼ CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CH₂OCH₃), biela tuhá látka s teplotou topenia 63 až 64 °C (zo zmesi éteru a hexánov); vyrobený zo zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) a metoxyacetylchloridu. Výťažok predstavuje 76,1 % teórie.

5-[3-(2,6-Dimetyl-4-(5-fluórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenoxy/propyl)-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R‘= CH_3j Y = (CH₂)₃, R² a R³ = 2,6-(CH3)2, R⁴ = CH2F), biela tuhá látka s teplotou topenia 80 až 80,5 °C ( metanolu); vyrobený zo zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) a fluóracetylchloridu. Výťažok predstavuje 45,6 % teórie.

5-[3-(2,6-Dimetyl-4-(5-etoxykarbonyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R’= CH₃, Y = (CH₂)₃, R² a R’ - 2,6-(CH3)2, R⁴ = CO2CH₂CH₃), biela tuhá látka s teplotou topenia 105 až 106 °C (zo zmesi etylacetátu a hexánu); vyrobený zo zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) a etyloxalylchloridu. Výťažok predstavuje 67,8 % teórie.

Príklad 8 5-[3-(2,6-Dimetyl-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (tautomér všeobecného vzorca (I), v ktorom R*= CH₃, Y = (CH₂)₃, R² a R³ = = 2,6-(CH₃)₂, R⁴ = OH)

K ochladenej suspenzii s teplotou 0 °C, vytvorenej z 3,03 g (10,0 mmol) zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)), 30 ml suchého acetónu a 1,52 g (11 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného, sa prikvapká roztok 1,05 ml (11,0 mmol) etylchloroformiátu v 5,5 ml acetónu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, potom sa zriedi 100 ml vody a trikrát extrahuje vždy 25 ml metylénchloridu. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, filtrujú cez krátky stĺpec Florisilu a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa surový medziprodukt, O-acylový derivát, vo forme belavej tuhej látky, ktorá sa potom zahrieva na teplotu 120 až 130 °C počas 45 minút. Vo forme bielych ihličiek sa takto získa 2,38 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktoré majú teplotu topenia 194 až 195 °C (z metanolu). Výťažok zodpovedá 75,4 %teórie.

Ďalej uvedené zlúčeniny sa vyrobia obdobným spôsobom ako zlúčenina z príkladu 8.

Príklad zlúčenina ^{* 11}

5-[3-(2,6-Dimetyl-4-(5-metylkarbonyloxymetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl)-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R - CH₃, Y = = (CH₂)₃, R² a R³ = 2,6-(CH3)2, R⁴ = CO2OCOCH₃), biela tuhá látka s teplotou topenia 71 až 73 °C (zo zmesi éteru a hexánov); vyrobený zo zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) a acetoxyacetylchloridu, výťažok predstavuje 71,3 % teórie. Surová látka sa čistí chromatograficky (stĺpec Silikagélu 60, 35 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo).

5-[3/4-(5-Chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R'= CH₃, Y = (CH₂)₃, R² a R³ = 2,6-(CH₃)₂, R⁴ = CH-C1), biela tuhá látka s teplotou topenia 75 až 76 °C (z metanolu); vyrobený zo zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) a chlóracetylchloridu. Surová látka sa čistí chromatograficky (stĺpec Silikagélu 60, 20 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo). Výťažok predstavuje 76,2 % teórie.

5-[3-/2,6-Dimetyl-4-(5-(l-metylkarbonyloxyetyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxyi'propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ - CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CH(CH₃₎OCOCH₃), biela tuhá látka s teplotou topenia 77 až 77,5 °C; vyrobený zo zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) a

2-acetoxypropionylchloridu. Výťažok predstavuje

64,6 % teórie.

SK 279786 Β6

Príklad 12

5-[3 -/2,6-Dimetyl-4-(5-trichlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CC1₃)

22,8 g (140 mmol) kyseliny trichlóroctovej sa pridá k

10,6 g (34,8 mmol) zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) a zahrieva pri teplote 85 °C pokým sa nezíska viskózny roztok. K reakčnej zmesi sa potom pridá 14,5 ml (69,6 mmol) trichlóracetylchloridu v troch rovnako veľkých podieloch, pričom po pridaní prvého podielu sa začne s intenzívnym miešaním. Zmes sa zahrieva pri teplote 94 °C počas ďalšej 1 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi vodou a trikrát extrahuje vždy 25 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku na 10,1 g oranžového oleja. Chromatografia (stĺpec Silikagélu 60, metylénchlorid ako elučné činidlo) poskytne 6,94 g žltého oleja, jeho kryštalizáciou z metanolu sa získa 5,03 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá je vo forme bielych ihličiek s teplotou topenia 77 až 77,5 °C.

Príklad 13

- [3 -/4-(-Dichlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CHC1₂)

1,12 ml (15,0 mmol) kyseliny dichlóroctovej sa pridá k 1,14 g (3,76 mmol) zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) a zahrieva pri teplote 85 °C, pokým sa nezíska viskózny roztok. Potom sa k reakčnej zmesi rýchle prikvapká 1,14 ml (7,52 mmol) anhydridu kyseliny dichlóroctovej a zmes sa mieša pri teplote 85 °C počas ďalšej jednej hodiny. Spracovaním, ako je opísané v príklade 12, sa získa 1,51 g žltohnedého oleja, ktorý sa čistí chromatograficky (stĺpec Silikagélu 60, zmes etylacetátu a hcxánov ako elučné činidlo). Získa sa 1,37 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá je vo forme svetložltého oleja tuhnúceho státím. Teplota topenia predstavuje 52 až 53 °C (z etanolu). Výťažok zodpovedá 91,3 % teórie.

Príklad 14 5-[3-/4-(-Difluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CHF₂)

0,31 ml (5,0 mmol) kyseliny difluóroctovej sa pridá k studenému roztoku 0,80 g (5,0 mmol) N,N'-karbonyldiimidazolu v 5,0 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladeného na teplotu -25 °C. Po 5 minútach sa výsledná suspenzia rýchle prikvapká k roztoku zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) v 20 ml suchého tetrahydrofuránu. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín, ochladí, zriedi vodou a trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Takto sa získa 0,78 g svetložltej tuhej látky, ktorá chromatografiou (stĺpec Silikagélu 60, 30 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo) poskytne 0,55 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme svetložltého oleja tuhnúceho státím, ktorý ma teplotu topenia 70,5 až 71 °C (z metanolu).

Príklad 15 5-[3-/4-(5-Imino-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (tautomér všeobec ného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = = 2,6-(CHj)2, R⁴ = NH₂)

1,17 g (11,0 mmol) brómkyánu sa pridá po častiach k zmesi 3,03 g (10,0 mmol) zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) a 1,10 g (11,0 mmol) hydrogénuhličitanu draselného v 8,0 ml 50 % vodného etanolu. Po 15 minútach sa viskózna žltá látka suspenzie zriedi s vodou a filtruje. Získaná žltá tuhá látka sa premyje vodu a éterom, čím sa získa 1,48 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá je vo forme žltého prášku s teplotou topenia 175 až 183 °C. Výťažok predstavuje 45,1 % teórie.

Príklad 16 5-[3-/2,6-Dimetyl-4-(5-metoxy-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)_2> R⁴ = OCH₃)

627 mg (1,46 mmol) zlúčeniny z príkladu 12 sa pridá k čerstvo pripravenému roztoku metoxidu sodného, vytvoreného z 1,5 ekvivalentu sodíka v 5 ml metanolu, v 3 až 5 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 15 až 30 minút. Reakčná zmes sa zriedi vodou a trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. 0,64 g surového odparku sa čistí chromatograficky (stĺpec Silikagélu 60, eluovanie najprv 2 % metanolom v metylénchloride a potom 5 % etylacetátom v metylénchloride), za získania 308 mg čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bezfarebného oleja, ktorý kryštalizuje z metanolu. Zlúčenina má teplotu topenia 64,5 až 65,5 °C a je vo forme bielej tuhej látky.

Príklad 17 5-[3-/2,6-Dimetyl-4-(5-etoxy-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = = OCH₂CH₃)

Spôsobom opísaným v príklade 16, s tým rozdielom, že sa použije etoxid sodný v etanole namiesto metoxidu sodného v metanole, sa získa z 905 mg (2,10 mmol) zlúčeniny z príkladu 12, 0,82 g surového odparku, ktoiý sa čistí chromatograficky (Silikagél 60 2 % etylacetátu v metylénchloride ako elučné činidlo) a takto sa získa 0,52 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 70 až 72,5 °C (z etanolu). Výťažok zodpovedá 69 % teórie.

Príklad 18 5-[3-/2,6-Dimetyl-4-(5-metylimino-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (tautomér všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = NHCHj)

1,00 g (2,32 mmol) zlúčeniny z príkladu 12 (vzorca (I)) sa pridá k 5 ml 40 % vodného metylamínu v 3 až 5 ml dimetylformamidu a mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. 0,54 g surového odparku sa čistí chromatografiou (stĺpec Silikagélu 60, eluovanie najprv 2 % metanolom v metylénchloride a potom 50 % etylacetátom v hexánoch), za získania 300 mg čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme žltej tuhej látky, ktorá má teplotu topenia 126,5 až 127 °C (z etanolu). Výťažok zodpovedá 37,5 % teórie.

Príklad 19

5-(3-/2,6-Dimetyl-4-(5-dimetylamino-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = C1I3, Y = (CH2)3, R² a R³ = = 2,6-(CH3)_2> R⁴ = N(CH₃)₂)

Podľa spôsobu z príkladu 18, s tým rozdielom, že sa použije 40 % vodný dimetylamín namiesto 40 % vodného metylamínu a reakčný čas sa skráti na 15 až 30 minút, sa získa z 0,97 g (2,2 mmol) zlúčeniny z príkladu 12 (vzorca (1)) 0,75 g surového odparku, ktorý sa čistí chromatograficky (stĺpec Silikagélu 60, 50 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo). Získa sa 0,70 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá je vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 123 až 124 °C (z etanolu). Výťažok zodpovedá 84 % teórie.

Príklad 20

a) 3,5-Dimetyl-4-(3-etinylpropoxy)benzonitril (vzorca (XII))

Postupuje sa podľa spôsobu uvedeného v príklade lc, pričom sa použije 14,7 g (100 mmol) 3,5-dimetyl-4-hydroxybenzonitrilu (vzorca (VII)) a 12,7 ml (120 mmol) 5-chlór-l-pentínu (vzorca (XI)), ktorým sa nahradí zlúčenina z príkladu lb (vzorca (VIII)). Získa sa červenohnedý olej, ktorý sa čistí chromatograficky (stĺpec Silikagélu 60, 15 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo). Vo forme svetložltého oleja sa získa 21,2 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise. Výťažok zodpovedá 99,4 % teórie.

b) 3,5-Dimetyl-4-(3-etinylpropoxy)-N-hydroxybenzénkarboximidamid (vzorca (XIII))

Postupuje sa podľa spôsobu uvedeného v príklade ld a použije sa 13,0 g (61,0 mmol) zlúčeniny z časti a). Získa sa

14,9 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bielej tuhej látky, ktorá je dostatočne čistá na použitie v nasledujúcom stupni. Výťažok zodpovedá 99,3 % teórie.

c) 3-/3,5-Dimetyl-4-(3-etinylpropoxy)fenyl/-5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol (vzorca (III))

Postupuje sa podľa spôsobu uvedeného v príklade le a použije sa 7,40 g (30,0 mmol) zlúčeniny z časti b), 9,0 ml suchého pyridínu a 8,50 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Takto sa získa 6,42 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise. Výťažok predstavuje 65,9 % teórie. Zlúčenina je vo forme svetložltého oleja, ktorý kryštalizuje z metanolu. Ako biela tuhá látka sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 45,5 až 48 °C.

Postup 1

Všeobecný postup na výrobu zlúčenín z príkladov 21, 22,23, 28a a 29a uvedených ďalej.

K roztoku 1,8 až 2,5 ekvivalentov N-chlórsukcínimidu v suchom Ν,Ν-dimetylformamide alebo N-metylpyrrolidinóne (1,6 až 3,0 ml na mmol N-chlórsukcínimidu) a 1 alebo 2 kvapiek pyridínu sa prikvapká roztok 1,8 až 2,5 ekvivalentov oxímu v rovnakom rozpúšťadle (0,40 až 0,80 ml na mmol oxímu). Vnútorná teplota sa udržiava na 25 až 30 °C pomocou vodného kúpeľa s teplotou 25 °C. Reakčná zmes sa nechá stáť počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa pridá roztok 1 ekvivalentu príslušnej etinylovej zlúčeniny (vzorca (III) alebo (XII)) v rovnakom rozpúšťadle (0,80 ml na mmol etinylovej zlúčeniny). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 85 až 90 °C a v priebehu 45 až 90 minút sa prikvapká roztok 1,8 až 2,5 ekvivalentov trietylamínu v rovnakom rozpúšťadle (0,80 až 1,6 ml na mmol trietylamínu). Reakčná zmes sa ponechá počas ďalšej jednej hodiny pri teplote 85 až 90 °C, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu, zriedi vodou a trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú 10% roztokom hydrogénsíranu draselného, vodou, roztokom chloridu sod ného, vysušia síranom horečnatým alebo síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Surová látka sa čistí chromatografiou (stĺpec Silikagélu 60, 15 až 40 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo).

Ďalej uvedené zlúčeniny sa vyrobia podľa postupu 1.

Príklad zlúčenina

5 -[3-/2,6-Dimetyl-4-(5-trifluórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-(metoxymetyl)izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH2OCH3, Y = = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CF₃), bezfarebný olej; vyrobený z 2,00 g (6,17 mmol) zlúčeniny z príkladu 20c (vzorca (III)) a 1,10 g (12,3 mmol) metoxyacetaldehydoxímu. Výťažok predstavuje 70,1 % teórie.

5-[3-/2,6-Dimetyl-4-(5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-(etoxymetyl)izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH2OCH2CH3> Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CF₃), biely prášok s teplotou topenia 24 až 25 “C (z metanolu); vyrobený z 2,00 g (6,17 mmol) zlúčeniny z príkladu 20c (vzorca (III)) a 1,27 g (12,3 mmol) etoxyacetaldehydoxímu. Výťažok predstavuje 35,3 % teórie.

3-Cyklopropyl-5-[3-/2,6-dimetyl-4-(5-trifluórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)ťenoxy/propyl]izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = cyklopropyl, Y = = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CHj)2, R⁴ = CFj), biele ihličky s teplotou topenia 63,5 až 65 °C (z etanolu); vyrobený z 0,92 g (2,8 mmol) zlúčeniny z príkladu 20c (vzorca (III)) a 0,48 g (5,6 mmol) cyklopropylkarboxaldehydoxímu. Výťažok predstavuje 82 % teórie.

2-Etoxyacetaldehydoxím (Zlúčenina použitá v príklade 22)

Roztok 18,8 g (0,270 mmol) hydroxylamínhydrochloridu, 25 ml etanolu, 40 ml vody a 1,1,2-trietoxyetánu sa zahrieva pri teplote 45 °C počas 30 minút, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a trikrát extrahuje éterom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, odparia pri zníženom tlaku a filtrujú cez chumáčik bavlny. Tak sa získa 10,1 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltého oleja, ktoiý sa použije v takejto forme.

Príklad 24

5-Cyklopropyl-3-/3,5-dimetyl-4-(3-etinylpropoxy)fenyl/-1,2,4-oxadiazol (vzorca (III))

Podľa spôsobu z príkladu le a s použitím 5,00 g (20,3 mmol) zlúčeniny z príkladu 20b (vzorca (XIII)), 75 ml suchého pyridínu a 2,77 ml (30,5 mmol) cyklopropylkarbonylchloridu sa získa 3,98 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme takmer bezfarebného oleja, ktorý státím tuhne. Zlúčenina má teplotu topenia 45 až 46 °C (z etanolu). Výťažok zodpovedá 66,2 % teórie.

Postup 2

Všeobecný postup na výrobu zlúčenín z príkladov 25, 26 a 27 uvedených ďalej.

K ochladenému roztoku (s teplotou 0 °C) 2,5 ekvivalentov príslušného aldehydoxímu v 15 ml suchého dimetylformamidu sa naraz pridá 2,5 ekvivalentov N-chlórsukcinimidu. Reakčná zmes sa nechá stáť 1 až 2 hodiny, potom sa pridá 1 ekvivalent zlúčeniny z príkladu 24 a zmes sa zahreje na teplotu 80 °C. K reakčnej zmesi sa v priebehu 90 minút prikvapká roztok 2,5 ekvivalentov trietylamínu v 5 ml dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa zahrieva počas ďalších 18 hodín. Spracovaním a čistením, ako je opísané v príklade 21, sa získa čistá zlúčenina.

Ďalej uvedené zlúčeniny sa vyrobia podľa postupu 2.

Príklad zlúčenina

5-[3-/4-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-etylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH2CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = cyklopropyl), bezfarebný olej; vyrobený zo zlúčeniny z príkladu 24 (vzorca (III)) a propiónaldehydoxímu. Výťažok predstavuje 67 % teórie.

5-[3-/5-(Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-(metoxymetyl)izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH2OCH3, Y = = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CHj)2, R⁴ = cyklopropyl), biely prášok s teplotou topenia 44 až 45 °C (z metanolu); vyrobený zo zlúčeniny z príkladu 24 (vzorca (III)) a metoxyacetaldehydoxímu. Výťažok predstavuje 26,1 % teórie (z kombinácie dvoch pokusov).

Celé množstvo zlúčeniny vyrobenej v časti b) sa rozpustí v 2,3 ml pyridínu a k vytvorenému roztoku sa prikvapká 2,1 ml (15 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 1 hodiny, ochladí sa na laboratórnu teplotu, zriedi vodou a trikrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú 1-normálnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 2,15 g svetložltého oleja, ktorý chromatografovaním (stĺpec Silikagélu 60, metyiénchlorid ako elučné činidlo) poskytne 2,10 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí biela tuhá látka s teplotou topenia 157 až 158 °C (z metanolu). Výťažok zodpovedá 70,7 % teórie.

Príklad 29

a) 3,5-Dimetyl-4-[3-/3-(2-metoxyetyl)izoxazol-5-yl/propoxy]-benzonitril (vzorca (IX))

Postupuje sa podľa uvedeného postupu 1, ale s tým rozdielom, že sa použije 1,94 g (18,8 mmol) 3-metoxypropiónaldehydoxímu a 2,20 g (10,3 mmol) zlúčeniny z príkladu 20a. Získa sa 1,51 g Čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, čo zodpovedá výťažku 46,5 % teórie. Túto zlúčeninu tvorí bezfarebný olej kryštalizujúci z etanolu vo forme jemných bielych ihličiek, ktoré majú teplotu topenia 64 až 64,5 °C. Tiež sa znova získa 0,89 g východiskovej látky z príkladu 20a, čo zodpovedá 40,4 %.

b) 5-((3-/2,6-Dimetyl-4-/(5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-(metoxymetyl)izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH2OCH2CH3, Y = = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CF₃)

442 mg (19,2 miligramatómu) sodíka sa rozpustí v 20 ml absolútneho metanolu obsiahnutého v prikvapkávacom lieviku. Vzniknutý roztok sa prikvapká k roztoku 1,34 g (19,2 mmol) hydroxylamínhydrochloridu v 10 ml absolútneho metanolu. Tým sa vytvorí jemná biela zrazenina. Po 1 hodine sa k reakčnej zmesi pridá roztok 1,21 g (3,85 mmol) zlúčeniny z časti a) v 5 ml absolútneho metanolu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Horúca reakčná zmes sa filtruje, filtračný koláč sa premyje metanolom a spojené filtráty sa odparia pri zníženom tlaku. Získaná biela olejovitá tuhá látka sa rozpustí v 4 ml pyridínu a k roztoku sa pridá 1,63 ml (11,6 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej rýchlosťou, pri ktorej sa udržiava mierny var pod spätným chladičom. Potom sa zmes varí pod spätným chladičom počas ďalších 30 minút, ochladí na laboratórnu teplotu, zriedi vodou a trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú 10 % roztokom hydrogénsíranu sodného, vodou, roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 2,27 g žltého oleja, ktorého chromatografiou (stĺpec Silikagélu 60, 30 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo) poskytne 1,28 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bezfarebného oleja. Výťažok zodpovedá 78,0 % teórie. Kryštalizáciou z metanolu sa získa biela tuhá látka, ktorá má teplotu topenia 36,5 až 37 °C.

3- Metoxypropiónaldehydoxím (Zlúčenina použitá v príklade 29a)

K roztoku 2,80 g (40,2 mmol) hydroxylamínhydrochloridu, 4,0 ml 10 % vodného roztoku octanu sodného a 6 ml vody sa pridá 2,12 ml (14,9 mmol) 1,1,3-trimetoxypropánu a zmes sa zahrieva pri teplote 40 až 50 °C počas 30 minút. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa roztok nasýti chloridom sodným a trikrát extrahuje éterom a trikrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, filtrujú cez vrstvu Florisilu a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 1,6 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa použije v takejto forme.

Postup 3

Všeobecný postup na výrobu zlúčenín z príkladov 30a, 30b, 31a, 31b, 32a a 32b.

Zmes 1 ekvivalentu príslušného 4-hydroxybenzonitrilu (vzorca (VII)), absolútneho etanolu (3,7 až 8,9 ml na mmol

4- hydroxybenzonitrilu), 5 ekvivalentov hydroxylamínhydrochloridu a 5 ekvivalentov jemne rozomletého uhličitanu draselného sa vari pod spätným chladičom pri účinnom miešaní počas 18 hodín. Horúca reakčná zmes sa filtruje, filtračný koláč sa premyje etanolom. Spojené filtráty sa odparia pri zníženom tlaku na surové amidoxímy (vzorca (XIV)), ktoré sa rozpustia v pyridíne (1 až 2 ml na mmol 4-hydroxybenzonitrilu). K reakčnej zmesi sa pridá 5 ekvivalentov anhydridu kyseliny trifluóroctovej rýchlosťou, ktorou sa udržiava mierny var pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahrieva počas ďalších 30 minút až 3 hodiny a potom sa ochladená reakčná zmes zriedi zmesou etylacetátu a vody v pomere 4:1, pokým nie je homogénna. Organická fáza sa trikrát extrahuje studeným 1-normálnym roztokom hydroxidu draselného. Zásadité extrakty sa okyslia koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a trikrát extrahujú etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Chromatografia (stĺpec Silikagélu 60, etylacetát v hexánoch ako elučné činidlo alebo Florisil, metylénchlorid ako elučné činidlo) poskytuje čistý 4-hydroxyfenyl-5-trifluórmety 1-1,2,4-oxadiazol.

Podľa postupu 3 sa vyrobia ďalej surové amidoxímy ako medziprodukty a zodpovedajúce 4-hydroxyfenyl-5-trifluórmetyl-1,2,4-oxadiazoly.

Príklad zlúčenina

30a 3,5-Dimetyl4,N-dihydroxybenzénkarboximidamid (vzorca (XTV)); vyrobený z 3,5-dimetyl-4-hydroxybenzonitrilu.

30b 3-(3,5-Dimetyl-4-hydroxyfenyl)-5-trifluórmetyl-l ,2,4-oxadiazol (vzorca (IV)), biele ihličky s teplotou topenia 114 až 115 °C (z hexánu); - vyrobený zo zlúčeniny z príkladu 30a Výťažok predstavuje 75,2 % teórie.

31a 3,5-Dichlór-4,N-dihydroxybenzénkarboximidamid (vzorca (XIV)); - vyrobený z 3,5-dichlór-4-hydroxybenzonitrilu.

b 3-(3,5-Dichlór-4-hydroxyfenyl)-5-trifluórmetyl-1,2,4—oxadiazol (vzorca (IV)), biele ihličky s teplotou topenia 96 až 98 °C (z hexánu); vyrobený zo zlúčeniny z príkladu 31a Výťažok predstavuje 52,0 % teórie.

32a 4,N-Dihydroxybenzénkarboximidamid (vzorca (XIV)); vyrobený z 4-hydroxybenzonitrilu.

32b 3-(4-Hydroxvfenyl)-5-trifluórmety]-l,2.4-oxadiazol (vzorca (TV)), biele ihličky s teplotou topenia 74 až 75 °C (z hexánov); vyrobený zo zlúčeniny z príkladu 32a Výťažok predstavuje 56,4 % teórie.

Príklad 30c

5-(5-/2,6-Dimetyl-4-(5-tri fluórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/pentyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2>, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CF₃)

Podľa spôsobu podobného ako v príklade lc s tým rozdielom, že 3,5-dimetyl-4-hydroxybenzonitril sa nahradí 1,0 g (3,9 mmol) zlúčeniny z príkladu 30b (vzorca (IV)) a

3-(3-metylizoxazol-5-yl)propylchlorid sa nahradí 1,0 g (4,3 mmol) 5-(3-metylizoxazol-5-yl)pentylbromidu (vzorca (VIII)) a použije sa 0,72 g (4,3 mmol) jodidu draselného, získa sa 0,25 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí biela tuhá látka s teplotou topenia 41 až 42 °C (z metanolu). Výťažok zodpovedá 16 % teórie.

Príklad 31 c

5-(5-/2,6-Dichlór-4-(5-triŕluórmetyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/pentyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)5, R² a R³ = 2,6-(Cl)2, R⁴ = CF₃)

Podľa spôsobu podobného ako v príklade lc s tým rozdielom, že 3,5-dimetyl-4-hydroxybenzonitril sa nahradí 0,93 g (3,1 mmol) zlúčeniny z príkladu 31b (vzorca (IV)) a 3-(3-metylizoxazol-5-yl)propylchlorid sa nahradí 1,0 g (4,3 mmol) 5-(3-metylizoxazol-5-yl)pentylbromidu (vzorca (VIII)) a použije 0,72 g (4,3 mmol) jodidu draselného, získa sa 0,83 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí biela tuhá látka s teplotou topenia 42 až 43 °C (z hexánov). Výťažok zodpovedá 60 % teórie.

Príklad 32c 3-Metyl-5-[3-/4-(5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/-pentyl]izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = H, R⁴ = CF3)

Podľa spôsobu podobného ako v príklade les tým rozdielom, že 3,5-dimetyl-4-hydroxybenzonitril sa nahradí 0,42 g (1,8 mmol) zlúčeniny z príkladu 32b (vzorca (IV)) a použije 0,63 g (4,0 mmol) zlúčeniny z príkladu lb vzorca (VIII)) a 0,67 g (4,0 mmol) jodidu draselného, získa sa, po triturovaní v studenom metanole, 0,48 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí biely prášok s teplotou topenia 68 až 69 °C (zo zmesi metylénchloridu a hexánov). Výťažok zodpovedá 76 % teórie.

Príklad 33

5-(3-/2,6-Dimetyl-4-(5-trifluórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-(2-hydroxyetyl)izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH2CH2OH, Y = (CH,)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CF₃)

Roztok 1,28 g (3,00 mmol) zlúčeniny z príkladu 29b (vzorca (I)), 9 ml suchého 1,2-dichlóretánu a 1,71 ml (12,0 mmol) trimetylsilyljodidu sa varí pod spätným chladičom počas 4 hodín. K studenej reakčnej zmesi sa pridá 8 ml metanolu. Vzniknutá zmes sa zriedi vodou a trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú 10 % roztokom hydrogénsiričitanu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Chromatografíou (stĺpec Silikagélu 60, 50 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo) sa získa 1,11 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bezfarebného oleja, ktorý státím tuhne. Zlúčenina, ktorá je tvorená bielou tuhou látkou, má teplotu topenia 74,5 až 75 °C (z metanolu). Výťažok predstavuje 90,2 % teórie.

Príklad 34

a) 3-(terc.Butyldimetylsilyloxymetyl)-5-metylizoxazol (vzorca (XVIII))

K ochladenému roztoku (na teplotu 5 °C) 16,8 g (148 mmol) 3-hydroxymetyl-5-metylizoxazolu (vzorca (X)) a 24,6 g (163 mmol) terc.butyldimetylsilylchloridu v 100 ml suchého metylénchloridu sa v priebehu 15 minút pridá roztok 22,7 ml (163 mmol) trietylamínu v 25 ml metylénchloridu. Potom sa pridá 1,81 g (14,8 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a viskózna reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 100 ml vody a vodná vrstva sa trikrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a filtrujú cez vrstvu skladajúcu sa z vrstvy Flurisilu a vrstvy Silikagélu 60 a odparia pri zníženom tlaku. 36,6 g získaného žltého oleja sa čistí chromatograficky (stĺpec Silikagélu 60, 2 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo), za získania

27,7 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí svetložltý' olej. Výťažok predstavuje 81,9 % teórie.

b) 3-/3-(terc.Butyldimetylsilyloxymetyl)izoxazol-5-yl/-propylalkohol (vzorca (XV))

K studenému roztoku s teplotou -78 °C, tvorenému 13,0 g (57,0 mmol) zlúčeniny z časti a) a 1,2 ml (7,9 mmol) N,N,Ν',N’- -tetrametyletyléndiamínu v 150 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá v priebehu 5 minút 31,3 ml 2,0-molámeho roztoku n-butyllítia v hexáne. Svetlooranžovožltý roztok aniónu sa mieša počas 25 minút. K. reakčnej zmesi sa potom v priebehu 10 minút pridá 50,0 ml 7,6-molámeho roztoku etylénoxidu v suchom tetrahydrofuráne. Po 90 minútach sa do reakčnej zmesi vnesie 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a zriedi vodou. Vodná vrstva sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, filtrujú cez vrstvu Silikagélu 60 a odparia pri zníženom tlaku. Chromatografia (stĺpec Silikagélu 60, 20 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo) poskytne 3,44 g produktu z časti a) a 8,18 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bezfarebného oleja. Výťažok predstavuje 52,7 % teórie.

c) 3-(terc.Butyldimetylsilyloxymetyl)-5-[3-/2,6-dimetyl-4-(5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]izoxazol (vzorca (XVII))

Roztok 1,00 g (3,67 mmol) zlúčeniny z časti b) (vzorca (XV)), 1,04 g (4,04 mmol) zlúčeniny z príkladu 30b (vzorca (IV)) a 1,06 g (404 mmol) trifenylfosfínu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu 0 °C. K reakčnej zmesi sa v priebehu 20 minút prikvapká roztok 0,61 ml (1,04 mmol) dietylazodikarboxylátu v 15 ml tetrahydrofuránu a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, potom sa zriedi vodou a dvakrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú 10 % roztokom hydroxidu sodného, roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, filtrujú cez Silikagél 60 a odparia pri zníženom tlaku na 3,44 g žltého oleja. Chromatografia (stĺpec Silikagélu 60, 10 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo) poskytne 1,73 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bezfarebného oleja. Výťažok zodpovedá 83,6 % teórie.

d) 5-(3-/2,6-Dimetyl-4-(5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenoxy/propyl]-3-(hydroxymetyl)izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom R¹ = CH2OH, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CF₃)

Roztok 0,75 g (1,5 mmol) zlúčeniny z časti c) (vzorca (XVII)), 60 ml tetrahydrofuránu a 7,5 ml 1-normálnej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom zriedi 100 ml vody. Hodnota pH sa upraví na 7 (stanovené pomocou indikátorového papierika) pridaním pevného hydrogénuhličitanu sodného a reakčná zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 0,73 g žltého oleja, ktorý sa čistí chromatografiou (stĺpec Silikagélu 60, 50 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo), za získania 0,58 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá je vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 92 až 93 °C (biele ihličky, z etanolu). Výťažok zodpovedá 100 % teórie.

Príklad 35

a) 3,5-Dimetyl-4-[3-/3-(terc.-butyldimetylsilyloxymetyl)izoxazol-5-yl/propoxy]benzonitril (vzorca (XIX))

K 25 ml metylénchloridového roztoku, ochladeného na teplotu 0 °C, ktorý obsahuje 773 mg (5,26 mmol) 3,5-dimetyl-4-hydroxybenzonitrilu (vzorca (VII)), 1,43 g (5,26 mmol) zlúčeniny z príkladu 34b (vzorca (XV)) a 1,38 g (5,26 mmol) trifenylfosfínu, sa prikvapká v priebehu 30 minút roztok 915 mg (5,26 mmol) dietylazodikarboxylátu v 5 ml metylénchloridu. Roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, potom sa premyje vodou, 2,5-molámym roztokom hydroxidu sodného, roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa trituruje éterom za získania prevažnej časti trifenylfosfínoxidu, flltrát sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí chromatografiou (stĺpec Silikagélu 60, 15 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo). Takto sa získa 1,73 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bezfarebného oleja. Výťažok zodpovedá 82,2 % teórie.

b) 3,5-Dimetyl-4-[3-/3-(terc.-butyldimetylsilyloxymetyl)izoxazol-5-yl/propoxy]-N-hydroxybenzénkarboximidamid (vzorca (XX))

Zmes 1,22 g (3,05 mmol) zlúčeniny z časti a) (vzorca (XIX), 30 ml etanolu, 1,06 g (15,2 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a 2,10 g (15,2 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného sa varí pod spätným chladičom počas 5 hodín a potom filtruje. Filtračný koláč sa premyje etanolom a spojené filtráty sa odparia pri zníženom tlaku, čím sa získa 1,30 g bielej tuhej látky. Časť tejto látky s hmotnosťou 0,78 g, sa čistí chromatograficky (reverzná fáza silikagélu, 17% vody v metanole ako elučné činidlo). Získa sa 0,47 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá obsahuje približne 5 % (podľa NMR analýzy) destilovanej látky.

c) 5-[3-/4-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-(hydroxymetyl)izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH2OH, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)2, R⁴ = cyklopropyl)

K roztoku 0,47 g (1,1 mmol) vyčistenej zlúčeniny z časti b) (vzorca (XX)) v 20 ml pyridínu sa pridá 0,15 ml (1,6 mmol) cyklopropylkarbonylchloridu. Zmes sa zahrieva pri teplote 90 °C počas 26 hodín. Potom sa pyridín oddestiluje pri zníženom tlaku a odparok rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát 3-normálnou kyselinou chlorovodíkovou, roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 0,61 g žltého oleja, ktorý po chromatografickom spracovaní (Silikagél 60, 35 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo), poskytne 0,25 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bezfarebného oleja. Výťažok zodpovedá

100 % teórie. Kryštalizáciou z metylénchloridu a hexánov sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá je vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 80 až 81 °C.

Príklad 36

a) 5-Cyklopropyl-3-/4-(5-etoxykarbonyl-4-pentinyloxy)-3,5-dimetylfenyl/-1,2,4-oxadiazol (vzorca (XXI))

K 20 ml suchého tetrahydrofuránového roztoku, ochladeného na teplotu -78 °C, obsahujúceho 1,30 g (4,41 mmol) zlúčeniny z príkladu 24 (vzorca (III)) sa v priebehu 15 minút prikvapká 2,30 ml 2,3-molámeho roztoku n-butyllítia v hexáne. Po ďalších 30 minútach pri teplote -78 °C sa pridá 0,63 ml (6,6 mmol) etylchloroformiátu a zmes sa postupne zahreje na teplotu 0°C v priebehu 2 hodín. Reakcia sa rýchlo preruší pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 2,05 g bezfarebného oleja, ktorý sa podrobí chromatografii (stĺpec Silikagélu 60, 10 až 20 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo), pričom poskytne 1,38 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá je vo forme bezfarebného oleja. Výťažok zodpovedá 100 % teórie.

b) 5-[3-/4-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-(hydroxyizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = OH, Y = (CH2)3, R² a R³ = = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = cyklopropyl)

Zmes 810 mg (2,20 mmol) zlúčeniny z časti a) (vzorca (XXI)), 15 ml etanolu, 400 mg (5,76 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a 5 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného sa mieša pri laboratórnej teplote počas 24 hodín, pričom po 8 hodinách sa získa roztok. K roztoku sa pridá 6 ml vody, zmes sa okysli na hodnotu pH 2 (stanovené indikátorovým papierikom) pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a štyrikrát extrahuje éterom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku na bielu tuhú látku. Chromatografia (stĺpec Silikagélu 60, 50 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo), poskytuje 0,55 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 155 až 156 °C (zo zmesi etylacetátu a hexánov). Výťažok zodpovedá 70 % teórie.

Príklad 37 5-[3-/4-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-etoxyizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = OCH2CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = cyklopropyl)

Zmes 0,30 g (0,85 mmol) zlúčeniny z príkladu 36b (vzorca (I)), 25 ml suchého acetónu, 0,24 g (1,7 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného a 0,18 ml (2,2 mmol) etyljodidu sa zahrieva pri teplote 50 °C počas 18 hodín, prefiltruje a odparí pri zníženom tlaku na ružovkastú tuhú látku. Chromatografia (silikagél, 50 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo) poskytne 0,19 g slabo znečistenej zlúčeniny uvedenej v nadpise a 0,12 g čistého vedľajšieho produktu (zodpovedá 2,3-dihydro-2-etyl-3-oxoizoxazolovému derivátu), vo forme bezfarebného oleja. Výťažok tohto produktu predstavuje 37 % teórie. Čistá zlúčenina uvedená v nadpise sa získa chromatografiou (reverzná silikagélová fáza, 20 % vody v metanole ako elučné činidlo) vo výťažku 0,14 g, čo zodpovedá 43 % teórie. Táto zlúčenina má teplotu topenia 70 až 71 °C (z metanolu).

Príklad 38 5-[3-/4-(5-Aminokarbonyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3> Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂,R⁴ = CONH₂)

3,08 g (8,00 mmol) jemne rozomletej zlúčeniny z príkladu 7 (vzorca (I)) sa pridá k 80 ml 10 % etanolického amoniaku. Po 15 minútach sa získa roztok a začne sa tvoriť jemná zrazenina. Po 4 hodinách sa reakčná zmes filtruje a získaná tuhá látka sa premyje studeným etanolom. Získa sa 2,35 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí jemný biely prášok s teplotou topenia 177 až 178 °C (z izopropylacetátu). Výťažok zodpovedá 82,5 % teórie.

Príklad 39 5-[3-/4-(5-Kyán-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CN)

K suspenzii, ochladenej na teplotu 0 °C, 1,60 g (4,50 mmol) zlúčeniny z príkladu 38 (vzorca (I)) a 11,2 ml suchého pyridínu v 27 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 1,90 ml (13,5 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 4 hodín a pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, zriedi sa 100 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 25 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa trikrát premyjú vždy 1-normálnou kyselinou chlorovodíkovou, roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. 1,67 g získanej červenej tuhej látky sa chromatografuje (stĺpec Silikagélu 60, 20 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo) a takto sa získa 1,38 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 93 až 94 °C (zo zmesi etylacetátu a hexánov). Výťažok predstavuje 90,8 % teórie.

Príklad 40

5-(3-/2,6-Dimetyl-4-(5-hydroxymetyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CH₂OH)

Zmes 4,12 g (10,7 mmol) zlúčeniny z príkladu 9 (vzorca (I)) a 1,48 g (10,7 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného v 40 ml absolútneho metanolu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 15 minút a potom sa rozdelí medzi 50 ml vody a 50 ml etylacetátu. Vodná fáza sa raz extrahuje 25 ml etylacetátu a spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku Chromatografia (stĺpec Silikagélu 60, 50 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo), poskytuje 3,35 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 116,5 až 117 °C (z éteru). Výťažok zodpovedá 91,2 % teórie.

Príklad 41

5-(3-/2,6-Dimetyl-4-(5-jódmetyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂,R⁴ = CH₂I)

Roztok 0,45 g (3,0 mmol) jodidu sodného v 5 ml suchého acetónu sa prikvapká k roztoku 905 mg (2,50 mmol) zlúčeniny z príkladu 10 (vzorca (I)) v 5 ml suchého acetónu. Po 4 hodinách sa žltá suspenzia vyleje na 50 ml vody a trikrát extrahuje vždy 25 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 1,56 g hnedého oleja. Filtráciou cez Florisil (pri použití metylénchloridu) sa získa 1,43 g zelenožltého oleja, ktorý tuhne státím pri teplote 0 °C. Chromatografia (stĺpec Silikagélu 60, 25 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo), poskytne 1,06 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 89 až 90 °C (biele ihličky, zo zmesi éteru a pentánu). Výťažok zodpovedá 93,8 % teórie.

Príklad 42 5-(3-/2,6-Dimetyl-4-(5-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = 4-CH₃C₆H4SO₂OCH₂)

K zmesi ochladenej na teplotu 0 °C , ktorú tvorí 343 mg (1,00 mmol) zlúčeniny z príkladu 40 (vzorca (I)) a 0,28 g (2,0 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného v 5 ml suchého metylénchloridu sa prikvapká prefiltrovaný roztok 0,23 g (1,2 mmol) p-toluénsulfonylchloridu v 2 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 72 hodín, potom sa pridá ďalších 0,40 mmol uhličitanu draselného a 4-(metylfenyl)sulfonylchlorid. Po 24 hodinách sa zmes rozdelí medzi 10 ml vody a 10 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje jedenkrát 5 ml 1-normálneho roztoku hydroxidu sodného, roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Chromatografiou (stĺpec Silikagélu 60, 40 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo) sa získa 478 mg čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 97 až 98 °C (z éteru). Výťažok zodpovedá 91,8 % teórie.

Zmes 0,75 g (2,1 mmol) zlúčeniny z príkladu 36b (vzorca (I)), 25 ml suchého acetónu, 0,32 g (2,3 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného a 0,19 ml (2,7 mmol) 2-brómmetanolu sa varí pod spätným chladičom počas 5 hodín, prefiltruje a odparí pri zníženom tlaku na ružovkastý olej. Chromatografia (stĺpec Silikagélu 60, 50 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo) poskytne 0,51 g znečistenej zlúčeniny uvedenej v nadpise a 0,48 g čistého vedľajšieho produktu (zodpovedajúceho 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxoizoxazolovému derivátu), ako bielej tuhej látky. Výťažok tohto vedľajšieho produktu predstavuje 57 % teórie. Čistá zlúčenina uvedená v nadpise s hmotnosťou 0,31 g sa získa gradientovou chromatografiou (stĺpec Silikagélu 60, hexány až 50 % etylacetátu v hexánoch ako elučné činidlo). Táto zlúčenina má teplotu topenia 64 až 65 °C (zo zmesi metylénchloridu a hexánov). Výťažok zodpovedá 37 % teórie.

Podľa spôsobu, ktorý je podobný ako v príklade lc, ale pri nahradení 3,5-dimetyl-4-hydroxybenzonitrilu (vzorca (VII)) ekvivalentným množstvom

4-hydroxy-3-nitrobenzonitrilu, 4-hydroxy-3,5-dimetoxybenzonitrilu alebo 4-hydroxy-3-trifluórmetylbenzonitrilu sa môžu získať ďalej uvedené zlúčeniny vzorca (IX): 4-/3-(3-metylizoxazol-5-yl)propoxy/-3-nitrobenzonitril,

3.5- dimetoxy-4-/3-(3-metylizoxazol-5-yl)propoxy/bcnzonitril a 4-/3-(3-metylizoxazol-5-yl)propoxy/-3-(trifluórmetyl)benzonitril.

Podľa spôsobu, ktorý je podobný ako v príklade ld, ale pri nahradení zlúčeniny z príkladu lc (vzorca (IX)) ekvivalentným množstvom uvedených zlúčenín vzorca (IX), sa môžu vyrobiť ďalej opísané zlúčeniny vzorca (V): 4-/3-(3-metylizoxazol-5-yl)propoxy/-3-nitro-N-hydroxybenzénkarboximidamid,

3.5- dimetoxy-4-/3-(3-mctylizoxazol-5-yl)propoxy/-N-hydroxybenzénkarboximidamid a 4-/3-(3-metylizoxazol-5-yl)propoxy/-3-trifluórmetyl-N-hydroxybenzénkarboximidamid.

Podľa spôsobu, ktorý je podobný ako v príklade le, ale pri nahradení zlúčeniny z príkladu ld (vzorca (V)) ekviva lentným množstvom uvedených zlúčenín vzorca (V), sa môžu vyrobiť ďalej opísané zlúčeniny vzorca (I): 3-metyl-5-[3-/2-nitro-4-(5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² = 2-NO2, R³ = H, R⁴ = CF₃),

5-(3-/2,6-dimetoxy-4-(5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CF3), 3-metyl-5-[3-/2-trifluórmetyl-4-(5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH₂)₃, R² = 2-CF3, R³ = H, R⁴ = CF3).

Podľa spôsobu z príkladov 20a, 20b a 20c, pri použití ekvivalentného množstva reakčných zložiek v každom prípade, ale pri nahradení v príklade 20a 5-chlór-l-pentínu 11-chlór-l-undecínom, sa môžu postupne vyrobiť ďalej opísané zlúčeniny:

3.5- dimetyl-4-(9-etinylnonyloxy)benzonitril (vzorca (XII)),

3.5- dimetyl-4-(9-etinylnonyioxy)-N-hydroxybenzénkarboximidamid (vzorca (XIII)) a 3-/3,5-dimetyl-4-(9-ctinylnonyloxy)fenyl/-5-trifluórmetyl-1,2,4-oxadiazol (vzorca (III)).

Podľa postupu I a pri použití ekvivalentného množstva acetaldehydoximu a 3-/3,5-dimetyl-4-(9-etinylnonyloxy)fenyl/-5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazolu (vzorca (III)), sa môže získať 5-(9-/2,6-dimetyl-4-(5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/nonyl]-3-metyiizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y - (CH2)<„ R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = CFj).

Podľa postupu 1 a pri použití ekvivalentného množstva n-hexylaldehydoxímu a zlúčeniny z príkladu 20c (vzorca (111)), sa môže získať 5-(3-/2,6-dimetyl-4-(5-trifluórmetyl)fenoxy/-propyl]-3-(n-pentyl)izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = (CH2)4CH3, Y = (CH2)9, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴~CF₃).

Podľa spôsobu z príkladu 37 s tým rozdielom, že sa ekvivalentné množstvo etyljodidu nahradí n-pentylbromidom, sa môže získať 5-[3-/4-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-pentyloxyizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = O(CH2)4CH3, Y = = (CH2)9, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴= cyklopropyl).

Podľa spôsobu z príkladu 37 s tým rozdielom, že sa ekvivalentné množstvo zlúčeniny z príkladu 36b (vzorca (I)) a etyljodidu nahradí zlúčeninou z príkladu 40 (vzorca (I)) a n-pentylbromidom, sa môže získať 5-(3-/2,6-dimetyl-4-(5-(n-pentyloxymety 1)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propylj-3-mety 1- izoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R³ = 2,6-(CH3)₂, R⁴ = = CH₂O(CH₂)₄CH₃).

Podľa spôsobu z príkladu les tým rozdielom, žc sa ekvivalentné množstvo anhydridu kyseliny trifluóroctovej nahradí cyklohexánkarbonylchloridom, sa môže získať 5-[3-/4-(5-cyklohexyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimetylfenoxy/propyl)-3-metylizoxazol (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ = CH3, Y = (CH2)3, R² a R- - 2,6-(CH3)₂, R⁴ = cyklohexyl).

Biologické ohodnotenie reprezentatívnych zlúčenín všeobecného vzorca (I) ukazuje, že tieto zlúčeniny majú protivírusový účinok. Tieto zlúčeniny sú vhodné na potláčanie replikácie vírusu in vitro a sú predovšetkým účinné proti pikomavírusom, zvlášť rinovírusom. Testovanie reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu in vitro proti pikomavírusom ukazuje, že replikácia vírusu sa potláča pri minimálnych inhibičných koncentráciách (MIC), kto ré sú v rozmedzí od 0,002 do 9,608 pg na milimeter. Použitý testovací postup je nasledujúci:

Testovací postup

Minimálne inhibičné koncentrácie sa stanovujú automatizovanou skúškou tkanivovej kultúry, ktorá je infikovaná dávkou 50 % (TCID-50). Bunky HeLA (Wisconsin) na doske s 96 jamkami sa infikujú s riedením vírusu, ktoré sa empiricky ukázalo na dosiahnutie 80 až 100% cytopatického účinku (CPE) v priebehu 3 dní v neprítomnosti liečivej látky. Zlúčenina určená na testovanie sa desaťnásobne riedi v rade, pri uskutočnení 2 cyklov a pridáva sa k infikovaným bunkám. Po trojdennej inkubácii pri teplote 33 °C v prítomnosti 2,5 % oxidu uhličitého sa bunky fixujú 5 % roztokom glutaraldehydu a potom napúšťajú farbou, ktorou je 0,25 % roztok kryštálovej violete vo vode. Dosky sa potom opláchnu, vysušia a množstvo zostávajúceho farbiva zachyteného v jamkách (meradlo neporušenosti buniek) sa stanoví kvantitatívne na zariadení na určenie optickej hustoty. Minimálna inhibičná koncentrácia sa stanoví ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá chráni 50 % buniek proti cytopatickému účinku indukovaného vírusom, v porovnaní s kontrolným stanovením s neošetreným vírusom.

Pri uvedených testovacích postupoch sa reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) testujú oproti súboru 15 sérotypov rinovírusu človeka (HRV) a to HRV-2, -14, -1A, -1B, -6, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 a -41 a hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie, vyjadrenej v mikrogramoch na milimeter (pg/ml), sa stanovila pre každý sérotyp rinovírusu. Zistilo sa, že testované zlúčeniny prejavujú protivírusový účinok proti jednému alebo väčšiemu počtu sérotypov.

Minimálne inhibičné koncentrácie (v pg/ml), získané pre zlúčeninu z príkladu le pri opísanom protivírusovom testovacom postupe, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka

HRV sérotyp	(MIC)
-2	(0,027)
-14	(0,022)
-1A	(0,119)
-1B	(0,054)
-6	netestované
-21	(0,015)
-22	(0,011)
-15	(0,147)
-25	(0,036)
-30	(0,047)
-50	(0,154)
-67	(0,070)
-89	(0,015)
-86	(0,029)
-41	(0,338)
Priemyselná využiteľnosť

Protivírusovo účinné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa spracovávajú na použitie tak, že sa pripravuje zriedený roztok alebo suspenzia vo farmaceutický prijateľnom vodnom, organickom alebo vodno-organickom prostredí na lokálne alebo parenterálne podanie intravenóznou alebo intramuskulámou injekciou alebo na intranasálnu alebo oftalmologickú aplikáciu, alebo sa pripravujú vo forme tabletiek, kapsúl alebo vodných suspenzií so zvyčajnými pomocnými látkami na perorálne podanie.

Štruktúra zlúčenín podľa tohto vynálezu bola stanovená na základe spôsobu syntézy, elementárnou analýzou, infračerveným spektrom, nukleárnou magnetickou rezonanciou a/alebo hmotnostným spektrom.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. 1,2,4-Oxadiazolylfenoxyalkylizoxazoly všeobecného vzorca (I)

10. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na potláčanie infekcie vyvolanej pikomavírusom u cicavca ako hostiteľa.

11. Použitie zlúčeniny podľa nároku 3 na výrobu liečiva na potláčanie infekcie vyvolanej pikomavírusom u cicavca ako hostiteľa.

12. Použitie zlúčeniny podľa nároku 6 na výrobu liečiva na potláčanie infekcie vyvolanej pikomavírusom u cicavca ako hostiteľa.

Koniec dokumentu v ktorom

R¹ znamená Cj.s-alkylovú skupinu, C|.₅-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, C₃.₆-cykloalkylovú, hydroxy-C^-alkýlovú, C|.₃-alkoxy-C|.₅-alkylovú skupinu alebo hydroxy-Ci.₅-alkoxyskupinu,

Y znamená alkylén s 3 až 9 atómami uhlíka,

R² a R³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C].₅-alkylovú skupinu, C_I.₅-alkoxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetyl alebo nitroskupinu a

R^{4 5 6 7 8 9} predstavuje C|.₅-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogénmetyl, dihalogénmetyl, trihalogénmetyl, C₃.₆-cykloalkylovú, C!.5.alkoxykarbonylovú, hydroxy-C].₅-alkylovú, C,..· -alkoxy-C₁.₅-alkylovú, C₁.₄-alkánkarbonyloxy-C₁.₅-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, 2,2,2-trifluóretyl,(4-metylfenyl)-sulfonyloxymetyl, skupinu vzorca N=Q alebo CON=Q, kde N=Q predstavuje aminoskupinu, Ci.j-alkylaminoskupinu alebo di-C|.₅-alkylaminoskupinu, alebo jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y predstavuje alkylén s 3 až 5 atómami uhlíka.

3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, všeobecného vzorca

4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R⁴ predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fluórmetyl, dihalogénmetyl, trihalogénmetyl, cykloalkylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka tak v alkoxylovej ako v alkylovej časti.

5. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R⁴ predstavuje trifluórmetyl.

6. 5-(3-/2,6-Dimetyl-4-(5-trifluórmetyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenoxy/propyl]-3-metylizoxazol podľa nároku 5 alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinami.

7. Farmaceutický prostriedok na potláčanie pikomavírusov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje pTotivírusovo účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, v zmesi s vhodnou farmaceutickou nosnou látkou alebo riedidlom.

8. Farmaceutický prostriedok na potláčanie pikomavírusov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje protivírusovo účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 3, v zmesi s vhodnou farmaceutickou nosnou látkou alebo riedidlom.

9. Farmaceutický prostriedok na potláčanie pikomavírusov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje protivírusovo účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 6, v zmesi s vhodnou farmaceutickou nosnou látkou alebo riedidlom.