HU211320A9 - 1,2,4-oxadiazolyc-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents - Google Patents
1,2,4-oxadiazolyc-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU211320A9 HU211320A9 HU95P/P00642P HU9500642P HU211320A9 HU 211320 A9 HU211320 A9 HU 211320A9 HU 9500642 P HU9500642 P HU 9500642P HU 211320 A9 HU211320 A9 HU 211320A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- mmol
- alkoxy
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 192
- -1 cyano, 2,2,2-trifluoroethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 23
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 11
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 30
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 15
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFYGXOWFEIOHCZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1O WFYGXOWFEIOHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHTGEEMLNWMWLC-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 DHTGEEMLNWMWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKCCXMQDJNSMOT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(CCCCl)ON=1 WKCCXMQDJNSMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJOHHBMSHTFRG-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromopentyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(CCCCCBr)ON=1 GOJOHHBMSHTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWHYLHUGGLZUOI-UHFFFAOYSA-N CCOCC=NO Chemical compound CCOCC=NO CWHYLHUGGLZUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJPOEFZIGXLDMP-UHFFFAOYSA-N COCCC=NO Chemical compound COCCC=NO UJPOEFZIGXLDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- MVCQUSKTBSVSRY-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethylidene)hydroxylamine Chemical compound COCC=NO MVCQUSKTBSVSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound ClC(=O)C(C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N (2,2-dichloroacetyl) 2,2-dichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)Cl RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYHWQQHEWDJKR-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=NO1 MDYHWQQHEWDJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FZENGILVLUJGJX-IHWYPQMZSA-N (Z)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N/O FZENGILVLUJGJX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- IFDZZSXEPSSHNC-ONEGZZNKSA-N (ne)-n-propylidenehydroxylamine Chemical compound CC\C=N\O IFDZZSXEPSSHNC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ZGMNAIODRDOMEK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypropane Chemical compound CCC(OC)(OC)OC ZGMNAIODRDOMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNSJUZIHZNZLKM-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-triethoxyethane Chemical compound CCOCC(OCC)OCC VNSJUZIHZNZLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis($l^{1}-oxidanyl)ethene Chemical group [O]C([O])=C ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGQAWAVRAVFMC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenol Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 WRGQAWAVRAVFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITUYVBZOLSFUNQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)=C1 ITUYVBZOLSFUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVRUWOQQUDNTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-1,2-oxazol-3-one Chemical class OCCN1OC=CC1=O LLVRUWOQQUDNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDWMKGGFJXAKU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CCN1OC=CC1=O JVDWMKGGFJXAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRXAVBPUAIKSFF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrodithiine Chemical compound C1CC=CSS1 KRXAVBPUAIKSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQWTXRLDBVKXAH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(Cl)C=C(C#N)C=C1Cl VQWTXRLDBVKXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIBNDOHJBRQSCI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n'-hydroxy-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(Cl)C=C(C(=N)NO)C=C1Cl DIBNDOHJBRQSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHFANLDSCOZGLU-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(F)C=C(C#N)C=C1F KHFANLDSCOZGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNZJDPPWWFJAL-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(F)C=C(C#N)C=C1F XZNZJDPPWWFJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MESTWHQPIKZYGS-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-n'-hydroxy-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(F)C=C(C(=N)NO)C=C1F MESTWHQPIKZYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCZNNXPXVCFDY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxy-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(OC)=C1OCCCC1=CC(C)=NO1 YCCZNNXPXVCFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPDIYPZAUXUOM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C#N)C=C1C NTPDIYPZAUXUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCMNWHSBFPDIT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethyl-4-undec-10-ynoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=C(OCCCCCCCCCC#C)C(C)=CC(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)=C1 CTCMNWHSBFPDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHZWZVMRQVNMAR-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-difluoro-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]phenyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(F)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1F IHZWZVMRQVNMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPAQYNSDSJGLU-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-dimethyl-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]phenyl]-5-methoxy-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(OC)=NC(C=2C=C(C)C(OCCCC=3ON=C(C)C=3)=C(C)C=2)=N1 DDPAQYNSDSJGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLISYMFOIDWNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-dimethyl-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]phenyl]-n-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-amine Chemical compound O1C(=NC)NC(C=2C=C(C)C(OCCCC=3ON=C(C)C=3)=C(C)C=2)=N1 QJLISYMFOIDWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJANVSQPZRFEV-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-dimethyl-4-[9-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)nonoxy]phenyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C YCJANVSQPZRFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIIBCLDORLKMM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=CC=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F RMIIBCLDORLKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTZFSMQDABJSM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]-3-nitrophenyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=CC=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O UTTZFSMQDABJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKZQBKUCFALNT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-1,3-oxazole Chemical compound CN1COC=C1 VNKZQBKUCFALNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHJNZQQAATOHP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]-n'-hydroxy-3,5-dimethylbenzenecarboximidamide Chemical compound O1N=C(CC)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C(=N)NO)C=C1C MUHJNZQQAATOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNBGEKVOBNLDU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F KPNBGEKVOBNLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNXXXOBMYCWFQX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(2-methoxyethyl)-1,2-oxazol-5-yl]propoxy]-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound O1N=C(CCOC)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C#N)C=C1C SNXXXOBMYCWFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRPSJPFAAGLCA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=C(Br)C=C1F GPRPSJPFAAGLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUOBVTFFWKJVTN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C)C(C#N)=CC=C1O LUOBVTFFWKJVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKPLQGXXESDJLY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(OC)=C1O JKPLQGXXESDJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXIFYONUKBXFTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F QXIFYONUKBXFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBLGVOPOSGVTA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitrobenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O INBLGVOPOSGVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHEYWJUAGHSEJW-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[3,5-dimethyl-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)F)C=C1C YHEYWJUAGHSEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHIQCNPOFWOEI-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-3-[3,5-dimethyl-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C2CCCCC2)C=C1C DTHIQCNPOFWOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNWBSFRQUPKJM-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-[4-[3-(3-pentoxy-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1N=C(OCCCCC)C=C1CCCOC1=CC=C(C=2N=C(ON=2)C2CC2)C=C1 MGNWBSFRQUPKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVWKKAHZQDUAGF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(OCCCC#C)C(C)=CC(C=2N=C(ON=2)C2CC2)=C1 Chemical compound CC1=C(OCCCC#C)C(C)=CC(C=2N=C(ON=2)C2CC2)=C1 FVWKKAHZQDUAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710124 Human rhinovirus A2 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSSFPKBOGTCED-UHFFFAOYSA-N N',4-dihydroxybenzenecarboximidamide 4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1.OC1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 AUSSFPKBOGTCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 241000218180 Papaveraceae Species 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LKRNPYOVWCAKPL-UHFFFAOYSA-N [3-[3,5-dimethyl-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(COS(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)ON=2)C=C1C LKRNPYOVWCAKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N benzamidoxime Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1 MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N fluoroacetyl chloride Chemical compound FCC(Cl)=O ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004019 gradient elution chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- SOZGCLLJFRRECG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3,5-dimethyl-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C(=N)NO)C=C1C SOZGCLLJFRRECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUAYLAZQFOQBX-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=CC=C(C(N)=NO)C=C1C(F)(F)F ASUAYLAZQFOQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQSWYVZJASQGN-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]-3-nitrobenzenecarboximidamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=CC=C(C(\N)=N\O)C=C1[N+]([O-])=O LQQSWYVZJASQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIPQHOWTCNEBI-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypropanamide Chemical compound CCC(=O)NO RSIPQHOWTCNEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N tert-butyl-[(1r,3s,5z)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(2-diphenylphosphorylethylidene)-4-methylidenecyclohexyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C1[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=C)\C1=C/CP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány új (l,2,4-oxadiazolil-fenoxi-alkil)-izoxazol-származékokra, az előállításukra szolgáló eljárásra és a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó antivirális készítményekre, valamint azok alkalmazására vonatkozik.
Diana (4 843 087 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ismertet olyan (heterociklilfenoxi-alkilj-izoxazol-származékokat, amelyekben a heterociklusos maradék oxazol vagy oxazin, ezek a vegyületek antivirális aktivitással rendelkeznek.
Diana és munkatársai (4 857 539 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ismertetik az (A) általános képletű antivirális hatású vegyületeket, a képletben
Y jelentése 3-9 szénatomos alkilén-híd;
Z jelentése N vagy CH;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha Zjelentése N, akkor R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
R, és Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport vagy trifluor-metil-csoport; és
Hét meghatározott heterociklusos csoportokat, többek között szubsztituálatlan l,3,4-oxadiazol-2-il- vagy szubsztituálatlan l,2,4-oxadiazol-5-il-csoportot jelent.
Diana és munkatársai a 4 861 791 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többek között ismertetik az antivirális hatású (B) általános képletű vegyületeket is. a képletben
Y jelentése 3-9 szénatomos alkilénhíd, amelyet adott esetben egy vagy két oxigénatom, ciklohexilcsoporl, vagy olefin-kötés szakít meg;
X jelentése O, S, SO vagy SO2;
Z jelentése N vagy R8C, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoilcsoport;
Rj és Rí jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkenoil-csoport, rövid szénláncú alkanoil-csoport, hidroxil-metil-csoport vagy karboxilcsoport;
R és R? jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy Ν = Z' csoporttal lehet szubsztituálva, ahol Ν = Z' jelentése aminocsoport, rövid sz.énláncú alkanoilamino-csoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport. diírövid szénláncú)alkil-amino-csoport, 1-pirrolidil-csoport, 1-piperidinil-csoport vagy 4-morfolinil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha Zjelentése N, akkor R jelentése hidrogénatomtól eltérő; és
Hét jelentése meghatározott heterociklusos csoport, többek között szubsztituálatlan l,3,4-oxadiazol-2il-csoport lehet.
Diana és munkatársai a 4 942 241 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik a (C) és (D) általános képletű antivirális hatású vegyületeket, a képletekben
Y jelentése 1-9 szénatomos alkilén-híd;
R' jelentése 1-5 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport vagy hidroxi- (rövid szénláncújalkil-csoport;
Rí és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, nitrocsoport, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport vagy trifluor-metil-csoport; és
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport.
Diana a 4 945 164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többek között ismerteti az (E) általános képletű antivirális hatású vegyületeket, a képletben
Y jelentése 3-9 szénatomos alkilén-híd;
R' jelentése 1 -5 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport vagy hidroxi- (rövid szénláncújalkil-csoport;
Rí és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, nitrocsoport, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport vagy trifluor-metil-csoport; és
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport.
G. D. Diana és T. R. Bailey a 07/731 569 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik az (F) általános képletű vegyületeket, a képletben
Y jelentése 3-9 szénatomos alkiléncsoport;
Rí jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú) alkoxi-( 1-3 szénatomosjalkil-csoport, (rövid szénláncú jalkoxi-karbonil-csoport, ciklopropilcsoport vagy trifluor-metil-csoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy hidroxilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, amikor is a rövid szénláncú alkil- és rövid szénláncú alkoxicsoportok 1-5 szénatomot tartalmazhatnak; azzal a megkötéssel, hogy ha Rj jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, akkor R2 és R3 közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent.
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikra vonatkozik, a képletben
Rí jelentése alkil-, alkoxi-, hidroxil-, cikloalkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil- vagy hidroxi-alkoxi-csoport;
Y jelentése 3-9 szénatomos alkiléncsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, alkil-, alkoxi-, trifluor-metilvagy nitrocsoport; és
R4 jelentése alkoxi-, hidroxil-, halogén-metil-, dihalogén-metil-, trihalogén-metil-, cikloalkil-, alkoxikarbonil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkánkarbonil-oxi-alkil-, ciano-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy aminocsoport.
HU 211 320 A9
A találmány szerinti eljárás a (III) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, a képletben Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott; és R^ jelentése alkoxicsoport, fluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport, trihalogén-metil-csoport, cikloalkilcsoport vagy alkoxi-alkil-csoport.
A találmány továbbá a (IV) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, a képletben
R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R7 jelentése alkoxicsoport, fluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, ciklo-alkilcsoport, alkoxi-alkil-csoport vagy cianocsoport.
A találmány az alább ismertetett (XVII) és (XXI) általános képletű vegyületekre is vonatkozik.
A találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik pikomavírusok leküzdésére, amelyek egy (I) általános képletű vegyület antivirális hatású mennyiségét tartalmazzák megfelelő hordozó- vagy hígítóanyaggal összekeverve. A találmány tárgyát képezik továbbá a kezelési eljárások is, többek között pikomavírusok okozta fertőzések leküzdésére emlős gazdaszervezetekben.
Az (I) általános képletű vegyületek pikomavírusok elleni szerként alkalmazhatók.
A (III), (IV), (XVII) és (XXI) általános képletű vegyületek köztitermékként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R, jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, ciklopropilcsoport, hidroxi-(l-3 szénatoniosjalkil-csoport, (1-3 szénatomos)alkoxi-( 1 -3 szénatomos)alkil-csoport, vagy hidroxi-(l-3 szénatomos)alkoxi-csoport;
Y jelentése 3-9 szénatomos alkiléncsoport, különösen 3-5 szénatomos alkiléncsoport;
Rj és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; és
R4 jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogén-metil-csoport, dihalogén-metilcsoport, trihalogén-metil-csoport, ciklopropilcsoport. (1-3 szénatomos jalkoxi-karbonil-csoport, hidroxi-(l—3 szénatomosjalkil-csoport, (1-3 szénatomos)alkoxi-(l-3 szénatomos) alkil-csoport, (13 szénatomos)alkánkarbonil-oxi-(l-3 szénatomos)alkilcsoport, cianocsoport, 2,2,2-trifluor-etilcsoport, (4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-metil-csoport, -N=Q vagy -CON=Q, ahol
-N=Q jelentése aminocsoport, (1-3 szénatomosjalkil-amino-csoport vagy di(l-3 szénatomos)alkilamino-csoport.
Még előnyösebbek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IA) általános képletű vegyületek, a képletben
Rb Y, R2, Rj és R4 jelentése az (I) általános képletre fent megadott, még közelebbről Rj. Y, R2, Rj és R4 képletű előnyös vegyületekre fent megadott.
Különösen előnyösek azok az (I) vagy (IA) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R4 jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-metil-csoport, dihalogén-metil-csoport, trihalogén-metil-csoport, cikloalkilcsoport vagy (1-3 szénatomos)alkoxi-(l-3 szénatomosjalkil-csoport, még előnyösebben trifluor-metil-csoport.
Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az 1,2,4-oxadiazol-gyűrű hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal vagy alkil-amino-csoporttal van szubsztituálva, az alábbi (a), (b) és (c) általános képlettel jelölt három tautomer forma valamelyikében létezhetnek, a képletekben
R4 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy alkilamino-csoport; és
T jelentése O, NH vagy N-alkil-csoport.
A fenti tautomerek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.
A leírásban - hacsak azt másként nem definiáltuk az alkil-, alkán-, alkoxi-, cikloalkilcsoport és halogénatom jelentése az alábbi:
az alkil- és alkoxicsoport 1-5 szénatomos alifás csoportot jelent, beleértve az elágazó szénláncú csoportokat. A fenti csoportokban előforduló alkil-maradék például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil vagy pentilcsoportot jelent;
az alkáncsoport egyértékű egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alifás csoportot jelent, beleértve az elágazó szénláncú csoportokat. A fenti csoportokban előforduló alkán-maradék például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil vagy szek-butil-csoportol jelent;
a cikloalkilcsoport 3-6 szénatomos aliciklusos csoportot jelent, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot; és halogénatom alatt bróm-, klór-, jód- vagy fluoratomot értünk,
A hidroxi-alkil- és alkoxi-alkil-csoportokban a hidroxi- és alkoxicsoportok az alkilcsoport bármely hozzáférhető helyzetében kapcsolódhatnak. A hidroxi-alkil- és alkoxi-alkil-csoport például hidroxi-metil-, 1hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-izopropil-, 2-, 3-, 4- vagy 5-hidroxi-pentil-csoportot, valamint az ezeknek megfelelő alkil-étereket jelentik.
A hidroxi-alkoxi-csoportban a hidroxilcsoport az alkoxicsoport bármely hozzáférhető helyzetében kapcsolódhat, kivéve az 1-es helyzetet. A hidroxi-alkoxicsoport például 2-hidroxi-etoxi-, 2-hidroxi-propoxi-, 2hidroxi-izopropoxi-, 2- vagy 5-hidroxi-pentoxi-csoport, vagy egyéb hasonló csoport lehet.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése alkil-, alkoxi-, cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport;
Y, R2 és Rj jelentése a fent megadott; és
R4 jelentése hidroxil-, halogén-metil-, dihalogén-metil-, trihalogén-metil-, cikloalkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-alkil-, alkánkarbonil-oxi-alkil- vagy 2,2,2trifluor-etil-csoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű amidoximot (N-hidroxi-karboximid-amidot) egy R4COX általános képletű savhalogeniddel, egy RO3
HU 211 320 A9
COX általános képletű alkil-halogén-formiáttal [ha az (I) általános képletű vegyületben R4 jelentése hidroxilcsoport] - ahol
R jelentése metil-vagy etilcsoport vagy egy (R4CO)2O általános képletű savanhidriddel reagáltatunk - a fenti képletekben Rj, Y, Rj, R3 és R4 jelentése a fent megadott; és X jelentése bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom vízmentes körülmények között. A fenti általános eljárás az alábbi módszereket foglalja magában. Egyik módszer szerint az (V) általános képletű amidoximot a savhalogeniddel vagy savanhidriddel szerves vagy szervetlen bázis, például piridin, trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk inén oldószerben, például acetonban, metilén-kloridban, kloroformban, toluolban vagy tetrahidrofuránban, vagy egy bázisban, amely oldószerként is szolgál, például piridinben, emelt hőmérsékleten (körülbelül 40-130 “C-on), vagy alacsonyabb hőmérsékleten (körülbelül 0-15 ’Con). Az utóbbi esetben egy köztitermék O-acil-származékot [C(NH2 = NOC(=O)-R4 vagy OR)] izolálunk és mintegy 100-130 “C-on annyi ideig melegítjük, amíg (I) általános képletű oxadiazollá ciklizálódik, a reakcióidő általában 5 perc—4 óra. Másik módszer szerint az (V) általános képletű amidoximot a savhalogeniddel vagy savanhidriddel a savhalogenidnek vagy savanhidridnek megfelelő savban reagáltatjuk emelt hőmérsékleten (mintegy 70-100 ’C-on).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése alkilcsoport, alkoxicsoport, cikloalkilcsoport vagy alkoxi-alkil csoport.
Y, Rj és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése dihalogén-metil-, trihalogén-metil-, cikloalkil-. alkoxi-alkil-, alkánkarbonil-oxi-alkil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű amidoximot egy R4COOH általános képletű karbonsav és Ν,Ν'-karbonil-diimidazol kapcsolószer a példákban ismertetett módon való reagáltatásával kapott termékkel reagáltatjuk - a képletekben R,. Y, R2. R3 és R4 jelentése a fent megadott inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, kloroformban, metilén-kloridban vagy toluolban, emelt hőmérsékleten (körülbelül 40-80 ’C-on).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése alkil-, alkoxi-, cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport;
Y, Rj és Rí jelentése a fent megadott; és
R4 jelentése aminocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű amidoximot - a képletben Rb Y, Rj és R3 jelentése az e bekezdésben megadott CNX| általános képletű cianogén-halogeniddel - a képletben
Xi jelentése bróm-, klór- vagy jódatom reagáltatunk bázis, például kálium- vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében alkohol oldószerben, például etil-alkoholban, szobahőmérsékleten. A reakció termékeként olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R4 jelentése aminocsoport.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése alkil-, alkoxi-, cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése -CH2CF3 úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (V) általános képletű amidoximot, melynek képletében Rj jelentése az e bekezdésben, és Y, Rj és R3 jelentése a korábbiakban megadott, a (Π) képletű 1,3-propán-ditiol-acetál keténnel reagáltatunk.
Az (V) általános képletű amidoximot és az 1,3propán-ditiol-acetál ketént ezüst-trifluor-acetát jelenlétében inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy Nmetil-pirrolidinonban, körülbelül 60-100 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciót előnyösen sötétben játszatjuk le.
Az (V) általános képletű amidoxim köztitermékeket az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű bróm-fenolt inért oldószerben emelt hőmérsékleten, például dimetil-formamidban visszafolyató hűtő alatti forralás közben, reagáltatjuk a réz(I) cianiddal, a reakció termékeként (VII) általános képletű ciano-fenolt kapunk. Az így kapott vegyületet a (Vili) általános képletű halogén-izoxazollal - a képletben
X2 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom reagáltatjuk vízmentes inért oldószerben, például acetonitrilben vagy N-metil-pirrolidinonban, bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-jodid jelenlétében, emelt hőmérsékleten (50-120 ’C-on). A kapott (IX) általános képletű cianovegyülelet hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal reagáltatjuk bázis, például kálium- vagy nátrium-karbonát, nátrium-acetát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, alkohol oldószerben, például etil-alkoholban. emelt hőmérsékleten (50-150 ’C-on). A reakció termékeként (V) általános képletű amidoximot kapunk.
Azokat a (IX) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében
R, jelentése alkil-, cikloalkil- vagy alkoxi-alkilcsoport, és
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű etinilvegyületet egy R,C=N-+O általános képletű nitril-oxiddal - a képletben R, jelentése az e bekezdésben megadott - reagáltatunk olyan körülmények között, mint amelyeket az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek (III) általános képletű etinilvegyületekből való előállítására ismertetünk.
A (VI) általános képletű bróm-fenol és (VII) általános képletű ciano-fenol köztitermékek ismert vegyületek, és ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók.
A (VIII) általános képletű halogén-izoxazol köztitermékeket a 4 843 084 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással ál4
HU 211 320 A9 irthatjuk elő, azaz oly módon, hogy egy (X) általános képletű izoxazol alkálifém származékát - a képletben R, jelentése alkil-, alkoxi-, cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoporl egy X2-Y'-X2 általános képletű dihalogeniddel - a képletben
Y' jelentése 2-8 szénatomos alkiléncsoport, és
X2 jelentése a fent megadott reagáltatjuk. Az alkálifém-származékot in situ állítjuk elő oly módon, hogy a (X) általános képletű izoxazolt egy szerves alkálifém bázissal, például butil-lítiummal vagy lítium-diizopropil-amiddal, kezeljük vízmentes körülmények között.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Rí jelentése alkil-, cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, és R4 jelentése alkoxi-, trihalogén-metil-, cikloalkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-alkil- vagy 2,2,2-trifluoretil-csoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy, a fentiekben ismertetett (III) általános képletű etinilszármazékot - a képletben R6 jelentése egy, az R4 jelentésére legutóbb megadott csoport egy R,ON—>0 általános képletű nitril-oxiddal reagáltatunk, amelyet in situ állítunk elő egy R,C(X3)=N0H általános képletű hidroxi-imino-halogenidből - a képletben
X3 jelentése klór- vagy brómatom -, egy amin bázis, például trietil-amin, piridin vagy Nmctil-pirrolidin jelenlétében. A hidroxi-imino-halogenidek - amelyeket szintén előállíthatunk ismert eljárásokkal. például oly módon hogy a megfelelő RjC=NOH általános képletű aldehid-oximot egy halogénezőszerrel, például N-klór-szukcinimiddel vagy brómmal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek (ΙΠ) általános képletű etinilvegyületekből való előállítása során a reaktánsokat inért poláros oldószerben, például dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban melegítjük, kb. 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten.
A (III) általános képletű etinilvegyület köztitermékeket a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
A (VII) általános képletű ciano-fenolt (XI) általános képletű halogén-alkinnel - a képletben X2 jelentése a fent megadott reagáltatjuk a (IX) általános képletű vegyületek (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekből való előállítására ismertetett körülmények között. A reakció termékeként (XII) általános képletű etinilvegyületet kapunk. A (XII) általános képletű etinilvegyületet hidroxilamin-hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, az (V) általános képletű amidoximok (IX) általános képletű cianovegyületekből való előállítására ismertetett körülmények között, a reakció termékeként (ΧΠΙ) általános képletű amidoximot kapunk. A (XIII) általános képletű amidoximot R4COX általános képletű savhalogeniddel, (R4CO)2O általános képletű savanhidriddel, R4CO2H általános képletű karbonsavval vagy a (II) képletű keténnel reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekből való előállítására ismertetett körülmények között.
A (XI) általános képletű halogén-alkinek általánosan ismert vegyületek.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R] jelentése alkil-, alkoxi-, cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport;
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott; és
R4 jelentése alkoxi-, trihalogén-metil-, cikloalkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-alkil- vagy 2,2,2-trifluoretil-csoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű fenol vegyületet - a képletben
R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R7 jelentése egy, az R4 jelentésére legutóbb megadott csoport egy (VIII) általános képletű halogén-izoxazollal - a képletben
R, jelentése a legutóbb megadott, és
Y és X2 jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk. A reakciót a (IX) általános képletű cianovegyületek (VII) általános képletű ciano-fenolokból és (VIII) általános képletű halogén-izoxazolokból való előállítására ismertetett körülmények között hajtjuk végre.
A (VIII) általános képletű halogén-izoxazol köztitermékeket a fentiekben ismertetett módon állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletű fenol köztitermékeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű ciano-fenolt hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal reagáltatunk, az (V) általános képletű amidoximok (IX) általános képletű cianovegyületekból való előállítására ismertetett körülmények között. A kapott (XIV) általános képletű amidoximot egy R4COX vagy (R4CO)2O vagy R4CO2H általános képletű vegyülettel, vagy (II) képletű keténnel reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületek (V) általános képletű amidoximokból való előállítására ismertetett körülmények között. A reakció termékeként (IV) általános képletű fenolszármazékokat kapunk.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése hidroxi-alkil-csoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése dihalogén-metil-, trihalogén-metil-, cikloalkil-, alkoxi-alkil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy aminocsoport a (XVII) általános képletű vegyületekből - a képletben
R,'jelentése terc-butil-dimetil-szilil-oxi-alkil-csoport [(CH3)3CSi(Me)2-O-alkil], és
Y, R2, R3 és R4 jelentése a legutóbb megadott állíthatjuk elő, a terc-butil-dimetil-szilil-éter hasításával.
A terc-butil-dimetil-szilil-éter hasítását úgy végezhetjük, hogy a (XVII) általános képletű vegyületet erős szerves savval, például ecetsavval vagy trifluor-ecetsavval; vagy szervetlen savval, például sósavval vagy kénsavval kezeljük inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, víz jelenlétében, kb. 20 ’C és kb. 60 ’C közötti hőmérsékleten.
HU 211 320 A9
Azokat a (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R4 jelentése dihalogén-metil-, trihalogén-metil-, cikloalkil-, alkoxi-alkil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű fenolt - a képletben
Rj és R3 jelentése a fent megadott, és
R7 jelentése egy, az R4 jelentésére legutóbb megadott csoport egy (XV) vagy (XVI) általános képletű izoxazollal - a képletekben
Rf, Y és X2 jelentése a fent megadott reagáltatunk.
A (IV) általános képletű fenolt a (XVI) általános képletű halogén-izoxazollal a (IX) általános képletű cianoszármazékok (VII) általános képletű ciano-fenolból és (VIII) általános képletű halogén-izoxazolból való előállítására ismertetett körülmények között reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű fenolt a (XV) általános képletű izoxazollal, dietil-azo-dikarboxilát (DEAD) és trifenil-foszfin jelenlétében reagáltatjuk, inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidinonban, kb. -20 °C és kb. +20 °C közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű fenol köztitermékeket a fentebb ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
A (XV) és (XVI) általános képletű izoxazol köztitermékeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű izoxazolt - a képletben
R2 jelentése hidroxi-alkil-csoport terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatunk, a reakció termékeként (XVIII) általános képletű terc-butil-dimetil-szilil—étert - a képletben R,' jelentése a fent megadott - kapunk. A (XVIII) általános képletű vegyület alkálifém-származékát ezután etilén-oxiddal vagy X2-Y'-X2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az R, helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (X) általános képletű izoxazolt terc-butil-dimetil-szilíl-kloriddal, 4-(dimetil-amino)-piridin és egy bázis, például trietil-amin, piridin vagy imidazol, jelenlétében reagáltatjuk vízmentes, inért oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten. A reakció termékeként (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk. A (XV) általános képletű izoxazolszármazékot úgy állítjuk elő, hogy a (XVIII) általános képletű vegyület alkálifém-származékát etilén-oxiddal reagáltatjuk, előnyösen kelátképző szer, például Ν,Ν,Ν',Ν'-telrametil-etilén-diamin vagy hexametil-foszfor-triamid, jelenlétében, vízmentes inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, kb. 78 C és kb. +20 °C közötti hőmérsékleten. Az alkálifém-származékot in situ állíthatjuk elő oly módon, hogy a (XVIII) általános képletű vegyületet szerves alkálifém bázissal, például butil-lítiummal vagy lítiumdiizopropil-amiddal reagáltatjuk vízmentes körülmények között.
Azokat a (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R4 jelentése dihalogén-metil-, trihalogén-metil-, cikloalkil-, alkoxi-alkil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport, a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk, ugyanúgy, mint az R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületeket.
A (XV) vagy (XVI) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű ciano-fenolokkal való reagáltatásával a (XIX) általános képletű vegyületeket hasonló körülmények között állítjuk elő, mint amelyeket a (XVII) általános képletű vegyületek előállítására ismertettünk a (IV) általános képletű fenolok (XV) általános képletű izoxazolokkal vagy (XV) általános képletű halogén-izoxazolokkal való reagáltatásával. A (XIX) általános képletű cianovegyületeket hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal reagáltatva (XX) általános képletű amidoximmá alakítjuk, és az utóbbit savhalogeniddel, savanhidriddel, karbonsavval, cianogén halogeniddel '. „gy 1,3-propán-ditiol-acetál keténnel reagáltatva (XVII) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ez utóbbi reakciót hasonló körülmények között végezhetjük, mint amelyet az (V) általános képletű amidoximok (IX) általános képletű ciano vegyületekből vagy (I) általános képletű vegyületek (V) általános képletű amidoximokból való előállítására fent ismertettünk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése hidroxilcsoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és R4 jelentése cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben R8 jelentése alkilcsoport, és Y, Rj, R3 és R4 jelentése a legutóbb megadott hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. A reakció termékeként olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amely képletében Rj jelentése hidroxilcsoport.
A (XXI) általános képletű vegyületet hidroxilamin-hidrogén-kloriddal bázis, például nátrium-hidroxid és víz jelenlétében, alkohol oldószerben, például metil- vagy etil-alkoholban, kb. 0 ’C és kb. 25 C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A (XXI) általános képletű köztitermékeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületek alkálifém-származékát - a képletben
R6 jelentése a (XXI) általános képletű vegyületben Rj jelentésére fent megadott egy XgOCOX általános képletű alkil-halogén-formiáttal - a képletben X jelentése a fent megadott reagáltatjuk. A reakciót vízmentes inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, kb. -78 C és -20 C közötti kiindulási hőmérsékleten, majd kb. 20-25 C-ra fokozatosan melegítve játszatjuk le. Az alkálifém-származékot in situ állíthatjuk elő oly módon, hogy a (III) általános képletű vegyületet szerves alkálifém-vegyülettel, például butil-lítiummal vagy lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk vízmentes körülmények között.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek köztiter6
HU 211 320 A9 mákként is szolgálhatnak más (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahogy a későbbiekben ismertetni fogjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és köztitermékeik előállítására alkalmazott savhalogenidek, alkil-halogén-formiátok és savanhidridek jól ismert vegyületek, és ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése alkil-, cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport,
Y, Rj és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése alkoxicsoport vagy -N=Q, ahol
-N=Q jelentése alkil-amino vagy dialkil-aminocsoport a megfelelő, R4 helyén trifluor-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. Abban az esetben, ha R4 jelentése alkoxicsoport, a triklór-metil-származékot alkálifém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal vagy nátrium-etoxiddal reagáltatjuk, míg abban az esetben, ha R4 jelentése -N=Q, egy HN=Q általános képletű aminnal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidinonban, szobahőmérsékleten, a reakció termékeként megfelelő, R4 helyén alkoxi-, alkilamino- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése hidroxi-alkil-csoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése hidroxil-, dihalogén-metil-, trihalogénmetil-, cikloalkil-, hidroxi-alkil-, 2,2,2-trifluor-etilvagy aminocsoport a megfelelő, R] helyén alkoxi-alkil-csoportot tartalmazó fi) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő az alkoxi-alkil-maradék éter hasításával. Az alkoxi-alkil vegyületet trimetil-szilil-jodiddal kezeljük vízmentes inért oldószerben, például 1,2-diklór-etánban, kloroformban vagy acetonitrilben, kb. 60 C és kb. 80 C közötti hőmérsékleten, a reakció termékeként a megfelelő hidroxi-alkil-vegyületet kapjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése alkil-, alkoxi-, cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése -CON=Q, ahol
-N=Q jelentése amino-, alkil-amino- vagy dialkilamino-csoport úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő R, helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket HN=Q általános képletű aminnal reagáltatjuk poláros oldószerben, például etil-alkoholban vagy N-metil-pirrolidinonban, szobahőmérsékleten, a reakció termékeként a megfelelő, R4 helyén -CON=Q csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Rj jelentése alkil-, alkoxi-, cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése cianocsoport a megfelelő, R, helyén -CON=Q csoportot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő (ahol -N=Q jelentése aminocsoport) oly módon, hogy az utóbbi vegyületet trifluorecetsavanhidriddel kezeljük bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében vízmentes inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, kloroformban vagy 1,2-diklóretánban, 0 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése alkoxi-, vagy hidroxi-alkoxi-csoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése alkoxi-, trihalogén-metil-, cikloalkil-, alkoxi-alkil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy dialkil-aminocsoport a megfelelő, Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek éterezésével állíthatjuk elő. Az éterezést úgy végezzük, hogy a hidroxil vegyületet egy alkil-halogeniddel vagy hidroxi-alkil-halogeniddel - ahol a halogenid jelentése bromid, klorid vagy jodid - reagáltatjuk bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, inért vízmentes oldószerben, például acetonban, butanonban vagy acetonitrilben, 50 ‘C és 90 ’C közötti hőmérsékleten.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése alkil-, cikloalkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil- vagy hidroxi-alkoxi-csoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése hidroxi-alkil-csoport a megfelelő, R4 helyén alkánkarbonil-oxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek átészterezésével állíthatjuk elő. Az átészterezést úgy végezzük, hogy az alkánkarbonil-oxi-alkil-vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal, például kálium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy trietil-aminnal kezeljük alkohol oldószerben, például metil-vagy etilalkoholban, szobahőmérsékleten.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése alkil-, cikloalkil- vagy hidroxi-alkil-csoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése hidroxi-alkil-csoport úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R4 helyén alkoxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet éter-hasításnak vetjük alá. Az éter-hasítást úgy végezzük, hogy az alkoxiszármazékot trimetil-szilil-jodiddal kezeljük az R[ helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására fent ismertetett reakciókörülmények között.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R, jelentése alkil-, alkoxi-, cikloalkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil- vagy hidroxi-alkoxi-csoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése jód-metil-csoport
HU 211 320 A9 a megfelelő, R4 helyén klórmetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő alkálifém-jodiddal, például nátrium-jodiddal reagáltatva. A reakciót úgy végezzük, hogy a klór-metil-származékot az alkálifém-jodiddal, például nátrium- vagy káliumjodiddal inért oldószerben, például acetonban vagy butanonban kezeljük, 20 ’C körüli hőmérsékleten.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Rj jelentése alkil-, alkoxi-, cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése (4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-metil-csoport a megfelelő, R4 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, (4-metil-fenil)-szulfonil-halogeniddel - ahol a halogenid bromid, klorid vagy jodid lehet - reagáltatva, szervetlen bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. A reakció lejátszatására a reaktánsokat inért oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban vagy 1,2-diklór-etánban reagáltatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek eléggé bázikus jellegűek ahhoz, hogy erős savakkal stabil savaddíciós sókat képezzenek. A fenti sók szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A savaddíciós sókkal szemben támasztott egyetlen követelmény az, hogy olyan savval képezzük azokat, amelynek anionja állati szervezetekre nézve atoxikus. Megfelelő savaddíciós sók például a hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, savanyú szulfátok, maleátok, cifrátok, tartarátok, metánszulfonátok, p-toluolszulfonátok, dodecil-szulfátok és ciklohexánszulfonátok. A savaddíciós sókat a szakirodalomból jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek előállítására ismertetett fenti eljárásokban a reakcióidők változók lehetnek a reakció típusától függően, a reakcióidő különféle faktoroktól. például a reaktánsok anyagi minőségétől, az alkalmazott oldószertől és/vagy hőmérséklettől függ.
A találmány szerinti antivirális vegyületeket gyógyászati alkalmazásra különféle készítményekké formálhatjuk. A gyógyászatilag elfogadható vizes, szerves vagy vizes/szerves hordozóanyagokkal készült híg oldatok vagy szuszpenziók például helyileg vagy parenterálisan adagolhatók intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában, vagy intranazálisan vagy szemen keresztül beadhatók; a tabletta, kapszula vagy vizes szuszpenzió formájú, szokásos segédanyagokkal készült készítmények pedig orális adagolásra használhatók.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét az előállításukra alkalmazott eljárással és elemanalízissel, illetve infravörös magmágneses rezonancia és/vagy tömegspektrumuk alapján határoztuk meg.
I példa
a) 3-(3-Metil-izoxazol-5-il)-pmpanol
220 g (2,27 mól) 3,5-dimetil-izoxazolt 2,2 liter tetrahidrofuránban, nitrogénatmoszférában keverés közben -75 ’C-ra hűtünk, és 1 óra alatt hozzáadunk 908 ml
2,5 mól/1 koncentrációjú (2,27 mól) hexános n-butil-lítium-oldatot, miközben a reakcióelegyet -65 ’C-on, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. A beadagolás befejezése után a hűtött oldatot 30 percen keresztül keverjük, majd mintegy -70 ’C-on, 1,5 óra alatt hozzáadjuk 112 g (2,54 mól) etilén-oxid 390 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, miközben az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 8 ’C-on, 8 ’C-os fürdővel folyamatosan hűtve 1,2 liter
2,5 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal hígítjuk 20 perc alatt, miközben a hőmérséklet 23 ’C-ra emelkedik, és az elegyet 10 percen keresztül keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 500 ml vízzel mossuk, és koncentráljuk. 147 g cím szerinti vegyületet kapunk, barna olaj formájában. Az egyesített vizes fázisokat (eredeti+mosás) háromszor 200 ml metil-(terc-butil)-éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat koncentráljuk. így további 125 g cím szerinti vegyületet kapunk, barna olaj formájában.
b) 3-(3-Metil-izoxazoi-5-il)-propii-klorid
125 g (0,885 mól) fenti a) lépésben előállított termékhez 1225 ml metilén-kloridban 1 óra alatt 192 ml (2,63 mól) tionil-kloridot adunk, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 40 °C-ról enyhe forrásig emelkedik. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, és ezután ismét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán keresztül. A reakcióelegyet állandó sebességgel, intenzív keverés közben 3 kg jeges vízhez adjuk. és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázishoz 1 liter vizet adunk, majd erőteljes keverés közben 161 g szilárd nátrium-nitrogén-karbonátot adagolunk be több részletben. A szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott fekete olajat film-deszlillálással tisztítva, sárga olaj formájában 94 g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 65 C/0,09 mm.
c) 3,5-Dimetil-4-!3-(3-metil-izoxazol-5-il)-propiloxi ]-benzonitril
7,36 g (50,0 mmól) 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzonitril 100 ml vízmentes N-metil-pirrolidinon, 13,8 g (100 mmól) őrölt kálium-karbonát, 0,84 g (5,0 mmól) kálium-jodid és 12,0 g (75,0 mmól) fenti b) lépés szerint előállított tennék elegyét 60 ’C-on 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az elegyet 200 ml víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 18,3 g sárga olajat kapunk. MPLC eljárással (szilikagél 60, 50x460 mm, 25% eülacetát/hexánok) 12,7 g (94,1 %) cím szerinti tiszta terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 46-48 ’C (metanol).
d) 3,5-Dimetil-4-[3-(3-metil-izoxazol-5-il)-propiloxiJ-N-hidroxi-benzolkarboximidamid
18,4 g (68,1 mmól) fenti c) lépés szerint előállított termék, 200 ml vízmentes etanol, 46,9 g (0,340 mól)
HU 211 320 A9 őrölt kálium-karbonát és 23,6 g (0,340 mól) hidroxilamin-hidrogén-klorid elegyét 18 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forró elegyet szűrjük, és a csapadékot forró etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban koncentrálva fehér por formájában 19,4 g (93,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely megfelelő tisztaságú ahhoz, hogy a következő lépésben kiindulási anyagként alkalmazzuk. A termékből vett mintát etanolból átkristályosítva fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 129130,5 C.
e) 5-13-/2,6-Dimetil-4-[5-(trifluor-metil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-fenoxif-propil]-3-metil-izoxazol [1; FF, = CH,, K = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4 = CF,J
4,38 g (14,4 mmól) fenti d) lépés szerint előállított termék 8,0 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 4,07 ml (28,8 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk olyan sebességgel, hogy az elegyet enyhe forrásban tartsuk. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd vízzel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, és kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60,1540% etil-acetát/hexánok). 4,76 g, cím szerinti tiszta vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 61-62 °C.
2. példa
a) 3,5-Difluor-4-hidroxi-benzonitrii
4,00 g (19,9 mmól) 4-bróm-2,6-difluor-fenol, 1,72 g (19,0 mmól) réz(I)-cianid és 40 ml dimetil-formamid elegyét 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml vízzel hígítjuk, és szűrjük. A sárgásbarna csapadékot vízzel mossuk, és félretesszük. Az egyesített szűrleteket 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilikagél 60, 20% etil-acetát/hexánok). 1,03 g, cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, piszkosfehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 195-197 ’C.
A fentiekben leírtak szerint kapott sárgásbarna, szilárd anyagot etil-acetátban kevés acetonnal szuszpendáljuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot etil-acetát és 1 n sósavoldat között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat a fentiek szerint tisztítjuk. Újabb 0,43 g (49% összhozam) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk.
Az alábbi vegyületeket az 1. példa c) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő:
2b) 3,5-Difluor-4-[3-(3-metiI-'izoxazol-5-il)-propiloxi]-benzonitril olvadáspontja 23-24,5 C (dietil-éter/hexánok) 3,5-difluor-4-hidroxi-benzonitrilből és az 1. példa b) lépése szerinti termékből előállítva; hozam 49,1%.
3a) 3,5-Diklór-4-[3-(3-metil-izoxazol-5-il)-propiloxi]-benzonitril fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 69,5-70,5 °C (metanol) - 3,5-difluor-4-hidroxi-benzonitrilből (VII) és az 1. példa b) lépése szerint előállított vegyületből előállítva; hozam 80,7%,
Az alábbi vegyületeket az 1. példa d) lépése szerint eljárva állítjuk elő:
2c) 3,5-Difluor-4-[3-(3-metil-izoxazol-5-il)-propiloxi ]-N-hidroxi-benzolkarboximidamid olvadáspontja 122-124 ’C - a 2. példa b) lépése szerint előállított termékből előállítva; hozam 86%. A nyersterméket úgy tisztítjuk, hogy 10% etanolt tartalmazó kloroformban szuszpendáljuk, szűrjük, vákuumban koncentráljuk, és a kapott fehér, szilárd anyagot hideg kloroformmal eldörzsöljük.
3b) 3,5-Diklór-4-[3-(3-metil-izoxazol-5-il)-propiloxiJ-N-hidroxi-benzolkarboximidamid
- a 3. példa a) lépése szerint előállított 0,5 g termékből előállítva. 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk a szűrlet koncentrálásával, olajos, szilárd anyag formájában, amelyet a következő lépésben felhasználunk.
Az alábbi vegyületeket az 1. példa e) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő:
2d) 5-[3-f 2,6-Difluor-4-[ 5-( trifluor-metil)-1,2,4oxadiazol-3-ilJ-fenoxi]-propil]-3-metil-izoxazol [1; R, =CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-F2, Rí =
CF3] fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 36-37 ’C (hexánok) - a 2. példa c) lépése szerint előállított termékből és trifluor-ecetsavanhidridből előállítva; hozam 44,5%.
3c) 5-[3-(2,6-Diklór-4-l5-(trifluor-metil)-I,2,4oxadiazol-3-ill-fenoxil-pmpil}-3-metil-izoxazol [I; R, = CH,, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-Cl2, R4 =
CF3] fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 65-67 ’C (hexánok) - a 3. példa b) lépése szerint előállított termékből és trifluor-ecetsavanhidridből előállítva; hozam 80,5%.
4. példa
5-[3-[4-(5-Ciklopropil-},2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4 = ciklopropil] fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 85-88 ’C (metanol) - az 1. példa d) lépése szerint előállított vegyületből és ciklopropán-karbonil-kloridból előállítva; hozam 71,0%.
5. példa
5-[3-f2,6-Dimetil-4-[5-(metoxi-metil)-],2,4-oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil]-3-metil-izoxazol [I; R]=CH3, Y = (CH2)3, R2 és R, = 2,6-(CH3)2,
R4 = CH2OCH3] fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 63-64 ’C (dietil-éter/hexán) - az 1. példa d) lépése szerint előállított termékből és metoxi-acetil-kloridból előállítva; hozam 76,1%.
HU 211 320 A9
6. példa
5-/3-/2,6-Dimetil-4-[5- (fluor-metil)-1,2,4-oxadiaZol-3-il]-fenoxi/-propilj-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CHj)2> R4 = CH2F] fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 8080,5 °C (metanol) - az 1. példa d) lépése szerint előállított termékből és fluor-acetil-kloridból előállítva; hozam 45,6%.
7. példa
5-l3-/2,6-Diinetil-4-[5-(etoxi-karbonil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-fenoxi/-propil]-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4 = CO2CH2CH3] fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 105-106 ’C (etil-acetát/hexán) - az 1. példa d) lépése szerint előállított termékből és etil-oxalil-kloridból előállítva; hozam 67,8%.
8. példa
5-{3-l2,6-Dimetil-4-(5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-propil/-3-metil-izoxazol [I; R, = CH,, Y = (CH2)3, R2 és R, = 2,6-(CH3)j,
R4 = OH, tautomerje] 3,03 g (10,0 mmól) 1. példa d) lépése szerint előállított termék 30 ml vízmentes acetonnal és 1.52 g (11 mmól) finom eloszlású káliumkarbonáttal készült, hűtött (0 C-os) szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 1,05 ml (11,0 mmól) etil-klórformiát 5,5 ml acetonnal készült oldatát. A reakcióelegyet 0 C-on, 1 órán keresztül keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, rövid Florisil oszlopon szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Törtfehér, szilárd anyag formájában kapjuk a nyers O-acil-származék köztitermékel, amelyet 120-130 C-on, 45 percen keresztül melegítünk. 2,38 g (75,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 194-195 “C (metanol).
A 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
9. példa
5-j 3-/2,6-Dimetil-4-[5-( met il-karbonil-oxi-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-fenoxi/-propil]-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3. R2 és R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH2OCOCH3] fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 71-73 C (dietil-éter/hexánok) - az 1. példa d) lépése szerint előállított termékből és acetoxi-acetil-kloridból előállítva: hozam 71,3%. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60, 35% etil-acetát/hexánok).
70. példa
5-[3-/4-[5-(Klór-metii)-],2,4-oxadiazol-3-il]-2,6dimetil-fenoxij-propil/-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4 = CHjCl] fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 7576 °C (metanol) - az 1. példa d) lépése szerint előállított termékből és klór-acetil-kloridból előállítva. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilikagél 60, 20% etil-acetát/hexánok); hozam: 76,2%.
77. példa
5-l3-[2,6-Dimetil-4-{5-/]-(metil-karbonil-oxi)etil]-l,2,4-oxadiazol-3-il/-fenoxi]-propil/-3-metiliioxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH(CH3)OCOCH3] fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 77-77,5 C - az 1. példa d) lépése szerint előállított termékből és 2-acetoxi-propionil-kloridból előállítva, hozam 64,6%.
72. példa
5-/3-( 2,6-Dimelil-4-[5-( triklór-metil)- 7,2,4-oxadiazol-3-HJ-fenoxi/-propil ]-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)j,
R4 = CC13] 10,6 g (34,8 mmól) 1. példa d) lépése szerint előállított termékhez 22,8 g (140 mmól) triklórecetsavat adunk, és az elegyet 85 C-on addig melegítjük, amíg sűrű oldatot kapunk. 14,5 ml (69,6 mmól) triklór-acetil-kloridot adunk hozzá három egyenlő részletben. Az első részlet beadagolása intenzív reakciót vált ki. Az elegyet 94 C-on 1 órán keresztül tovább melegítjük. A lehűtött elegyet vízzel hígítjuk, és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 10,1 g narancsszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk (szilikagél 60, metilén-klorid). 6,94 g sárga olajat kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk. 5,03 g cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, fehér, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 77-77,5 C.
13. példa
5-[3-/4-l5-(Diklór-metil)-1.2,4-oxadiazol-3-il]2.6- dimetil-fenoxilpropil]-3-metil-izoxazol [I; R,=CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CHC12] 1,14 g (3,76 mmól) 1. példa d) lépése szerint előállított termékhez 1,24 ml (15,0 mmól) diklór-ecetsavat adunk, és az elegyet 85 C-on addig melegítjük, amíg oldatot kapunk. Az elegybe gyorsan 1,14 ml (7,52 mmól) diklór-ecetsav-anhidridet csepegtetünk, és 85 C-on 1 órán keresztül tovább keveijük. A reakcióelegy feldolgozását a 12. példában leírtak szerint végezzük. 1,51 g sárgásbarna olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk (szilikagél 60, 25% etil-acetát/hexánok), 1,37 g (91,3%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában, amely állás közben megszilárdul. Olvadáspontja 5253 °C (etanol).
14. példa
5-/3-(4-/5-( Difluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]2.6- dimetil-feiioxi j-pmpil j-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, Rj és R3 = 2,6-(CH3)j, R4 = CHF2] 0,80 g (5,0 mmól) 1, l'-karbonil-diimidazol 5,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, hideg
HU 211 320 A9 (-25 °C-os) oldalához 0,31 ml (5,0 mmól) difluor-ecetsavat adunk. 5 perc elteltével a kapott szuszpenziót cseppenként hozzáadjuk az 1. példa d) lépése szerint előállított termék 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 0,78 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk (szilikagél 60, 30% etil-acetát/hexánok). 0,55 g cím szerinti tiszta vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában, amely állás közben megszilárdul, olvadáspontja 70,5-71 C (metanol).
15. példa
5-f3-[4-(5-lmino-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-iI)2,6-dimetil-fenoxi }-propil]-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4=NH2 tautomcrje] 3,03 g (10,0 mmól) 1. példa d) lépése szerint előállított termék és 1,10 g (11,0 mmól) kálium-hidrogén-karbonát 8,0 ml 50%-os vizes etanollal készült elegyéhez részletekben 1,17 g (11,0 mmól) bróm-ciánt adunk. 15 perc múlva a sűrű, sárga szuszpenziót vízzel hígítjuk, és szűrjük. A kapott sárga, szilárd anyagot vízzel és dietil-éterrel mossuk. 1,48 g (45,1%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk sárga por formájában, olvadáspontja 175-183 ’C.
16. példa
5-{3-[2,6-Dimetil-4-(5-metoxi-l,2,4-oxadiazol-3il)-fenoxi]-propil}-3-metil-izoxazol [1; R]=CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4 = OCH3] Frissen előállított metanolos nátrium-metoxid oldathoz (1,5 ekvivalens nátrium 5 ml metanolban) 627 mg (1,46 mmól) 12. példa szerinti terméket adunk 35 ml vízmentes dimetil-formamidban, és az elegyet szobahőmérsékleten 15-30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szántjuk, és vákuumban koncentráljuk. 0,64 g nyersterméket kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk (szilikagél 60, eluálás először 2% metanol/metilén-kloriddal, majd 5% etilén-acetát/metilén-kloriddal). 308 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, amelyet metanolból kristályosítunk. Fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 64,5-65,5 ’C.
17. példa
5-f3-[2,6-Dimeiil-4-(5-etoxi-l ,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi }-propil}-3-metil-izoxazol [1; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4 = OCH2CH3] 905 mg (2,10 mmól) 12. példa szerint előállított termékből a 16. példában leírtak szerint eljárva, de metanolos nátrium-metoxid helyett etanolos nátri um-etoxidot alkalmazva 0,82 g nyersterméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk (szilikagél 60, 2% etil-acetát/metilén-klorid). 0,52 g (69%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 70-72,5 ’C (etanol).
18. példa
5-[3-/2,6-Dimetil-4-[5-(me:il-imino)-4.5-dihidrol,2,4-oxadiazo!-3-il]-fenoxi)-propil]-3-metil-iz0xazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = NHCHj tautomerje] 5 ml 40%-os vizes metilaminhoz 3-5 ml dimetil-formamidban 1,0 g (2,32 mmól) 12. példa szerinti vegyületet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A 0,54 g nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilikagél 60, eluálás először 2% metanol/metilén-kloriddal, majd 50% etil-acetát/hexánokkal). 300 mg (37,5%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja
126,5-127 ’C (etanol).
19. példa
5-[3-{2,6-Dimetil-4-[5-(metil-amino)-l,2,4-oxadiaZol-3-il]-fenoxi}-propilJ-3-metii-izoxazol [I; R, = CH3. Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = N(CH3)2] 0,97 g (2,2 mmól) 12. példa szerint előállított termékből a 18. példában leírtak szerint eljárva, de 40%-os vizes metil-amin helyett 40%-os vizes dimetil-amint alkalmazva, és a reakcióidőt 15-30 percre csökkentve 0,75 g nyersterméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk (szilikagél 60, 50% etil-acetát/hexánok). 0,70 g (84%) cím szerinti tiszta terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 123-124 ’C (etanol).
20. példa
a) 3,5-Dimeti!-4-(3-etinil-pmpoxi)-benzonitril
Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint eljárva és 14,7 g (100 mmól) 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzonitrilt alkalmazva, valamint az 1. példa b) lépése szerint előállított lennék helyettl2,7 ml (120 mmól) 5-klór-lpentint alkalmazva vörösesbarna olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk (szilikagél 60, 15% etil-acetát/hexánok). 21,2 g (99,4%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
b) 3,5-Dimetil-4-(3-etinil-pmpoxi)-N-hidmxi-benzolkarboximidamid
Az 1. példa d) lépésében leírtak szerint eljárva, és 13,0 g (61,0 mmól) fenti, a) lépés szerint előállított terméket alkalmazva 14,9 g (99,3%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely megfelelő tisztaságú ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.
c) 3-[3,5-Dimetil-4-(3-etinil-propoxi)-fenill-5-(trifluor-metil)-] ,2,4-oxadiazol
7,40 g (30,0 mmól) fenti b) lépés szerint előállított
HU 211 320 A9 vegyületet, 9,0 ml vízmentes piridint és 8,50 ml trifluor-ecetsavanhidridet alkalmazva, az 1. példa e) lépésében leírtak szerint eljárva 6,42 g (65,9%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában, amelyet metanolból kristályosítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 45,5-48 °C.
1. Eljárás
Általános eljárás a 21., 22., 23., 28a) és 29a) példa szerinti vegyületek előállítására 1,8-2,5 ekvivalens N-klór-szukcinimid (NCS) vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal vagy N-metil-pirrolidinonnal (1,6-3 ml/mmól NCS) és 1-2 csepp piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,8-2,5 ekvivalens oxim ugyanezen oldószerrel (0,400,80 ml/mmól oxim) készült oldatát. A reakcióelegy belső hőmérsékletét 25 ’C-os vízfürdő segítségével 25-30 “C-on tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadjuk 1 ekvivalens megfelelő etinilvegyület [(III) vagy (XII)] ugyanezen oldószerrel készült oldatát (0,80 ml/mmól etinilvegyület) A reakcióelegyet 85-90 “C-ra melegítjük. és 45-90 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 1,8—
2,5 ekvivalens trietil-amin (TEA) ugyanezen oldószerrel (0.80-1,6 ml/mmól TEA) készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 85-90 “C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát vagy nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60, 15-40% etil-acetát/hexánok).
A fenti 1. eljárással az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
27. példa
5-[3-(2,6-Dinietil-4-l5-(trifluor-nietil)-l,2,4-oxadiazol-3-ilJ-fenoxi)-pmpil}-3-(meioxi-ineril)-izoxazol [I; R, = CH2OCH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6(CH3)2, R4 = CF3] színtelen olaj (hozam 70,1%) 2,00 g (6,17 mmól) a 20. példa c) lépése szerinti termékből és 1,10 g (12,3 mmól) metoxi-acetaldehidoximból előállítva.
22. példa
5-l3-{2,6-Dimetil-4-[5-(trifluor-nietil)-J,2.4-oxadiazol-3-il]-fenoxi/-propilj-3-(etoxi-metil)-izoxazol [I; R, =CH2OCH2CH3, Y = (CH2)3, R2 és R, =
2,6-(CH3)2, R4 = CF3] fehér por, olvadáspontja 2425 “C (metanol), hozam 35,3% - 2,00 g (6,17 mmól) a 20. példa c) lépése szerinti termékből és 1,27 g (12,3 mmól) 2-etoxi-acetaldehid-oximból előállítva.
23. példa
3-Ciklopropil-5-[3-f2,6-Dmelil-4-[5-(trifluor-metil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil]-izoxazol [I; R, = ciklopropil, Y = (CH2)3, R2 és R, = 2,6(CH3)2, R( = CF3] fehér, tűs kristályok, olvadáspontja 63,5^65 “C (etanol, a hozam 82% - 0,92 g (2,8 mmól) a 20. példa c) lépése szerint előállított vegyületből és 0,48 g (5,6 mmól) ciklopropil-karbaldehid-oximből előállítva.
2-Etoxi-acetaldehid-oxim (a 22. példában alkalmazott kiindulási anyag)
18,8 g (0,270 mól) hidroxil-amin-hidrogén-klorid, 25 ml etanol, 40 ml víz és 1,1,2-trietoxi-etán oldatát 45 C-on 30 percen keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, és kis vattadugón keresztül szűrjük, 10,1 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában, amelyet úgy, ahogy van alkalmazunk.
24. példa
5-Ciklopropil-3-[3,5-dimetiI-4-(3-etinil-propoxi)fenil j-l,2,4-oxadiazol
Az 1. példa e) lépésében leírtak szerint eljárva, 5,00 g (20,3 mmól) 20. példa b) lépése szerint előállított terméket, 75 ml vízmentes piridint és 2,77 ml (30,5 mmól) ciklopropil-karbonil-kloridot alkalmazva 3,98 g (66,2%) cím szerinti tiszta terméket kapunk, majdnem színtelen olaj formájában, amely állás közben megszilárdul. Olvadáspontja 45-46 ”C (metanol).
2. Eljárás
Általános eljárás a 25., 26. és 27. példa szerinti vegyületek előállítására
2,5 ekvivalens megfelelő aldehid-oxim 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal (DMF) készült, hideg (0 “C-os) oldatához egyetlen részletben 2,5 ekvivalens N-klór-szukcinimidet (NCS) adunk. 1-2 óra múlva hozzáadunk 1 ekvivalens 24. példa szerint előállított terméket, és a reakcióelegyet 80 ’C-ra melegítjük. 90 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 2,5 ekvivalens trietil-amin 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet további 18 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegy feldolgozását és tisztítását a 21. példában leírtak szerint végezve kapjuk a tiszta terméket.
A fenti 2. eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
25. példa
5f 3-14-( 5-Ciklopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxij-propilj-3-etil-izoxazol [I; R, =CH2CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6(CH3)2, R4 = ciklopropil] színtelen olaj - a 24. példa szerinti termékből és propionaklehid-oximból előállítva, a hozam 67%.
26. példa
5-{3-[5-( Ciklopropil-],2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxij-propil 1-3-< metoxi-metil)-izoxazol [I; R, = CH2OCH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6(CH3)2, R4 = ciklopropil] fehér, szilárd anyag olvadáspontja 44-á5 ’C (metanol) - a 24. példa szerinti ter12
HU 211 320 A9 mékből és metoxi-acetaldehid-oximból előállítva; a hozam 26,1% (két sarzsból).
27. példa
3-Ciklopropil-5-(3-(5-(ciklopropil-l,2,4-oxadiazol3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-izoxazol [I; Rj = R4 = ciklopropil, Y = (CH2)3, R2 és R3 =
2,6-{CHj)2,] fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 5960 °C (metanol) - a 24. példa szerinti termékből és ciklopropil-karbaldehid-oximból előállítva; a hozam 60,4%.
28. példa
a) 3,5-Dimetil-4-[3-(3-etil-izoxazol-5-il)-propoxi!benzonitril
Az 1. eljárásban ismertetett módon járunk el, de elhagyjuk a piridint és 8,6 g (118 mmól) propionaldehid-oximot és 10,1 g (47,0 mmól) 20. példa a) lépése szerinti terméket (XII) alkalmazunk. 4,90 g (36,7%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, olvadáspontja
53,5-54,5 C (etanol).
b) 3,5-Dimetil-4-[3-(3-etil-izoxazo!-5-il)-propoxiN-hidroxi-benzolkarboximidamid
2.01 g (7,50 mmól) fenti a) lépés szerinti termék, 20 ml etanol, 2,61 g (37,5 mmól) hidroxil-amin-hidrogén-klorid és 5,20 g (37,5 mmól) finom eloszlású kálium-karbonát elegyét 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet forrón átszűrjük, a csapadékot etanollal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban koncentráljuk. 2,57 g cím szerinti nyersterméket kapunk, kenőcsös, szilárd anyag formájában, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
c) 5-13-( 2,6-Dimetil-4-[5-( trifluor-metil)-!,2,4oxadiazol-3-il J-fenoxi/-propil J-3-etil-izoxazol [I; R, = CH2CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-<CH3)2, R4 = CF3] A fenti, b) lépésben kapott összes terméket 2,3 ml piridinben oldjuk, és cseppenként hozzáadunk 2,1 ml (15 mmól)trifluor-ecetsavanhidridet. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és metilén kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 n sósavoldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 2,15 g halványsárga olajat kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk (szilikagél 60, metilénklorid). 2,10 g (70,7%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 157-158 “C (metanol).
29. példa
a) 3,5-Dimelil-4-/3-[3-(2-metoxi-etil)-izoxazol-5il 1-propoxi/-benzonitril
Az 1. eljárás szerint járunk el, és 1,94 g (18,8 mmól)
3-metoxi-propionaldehid-oximot és 2,20 g (10,3 mmól) 20. példa a) lépése szerinti terméket használunk. 1,51 g (46,5%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, amelyet etanolból kristályosítunk. Fehér, tűs kristályokat kapunk, olvadáspontjuk 64-64,5 °C.
A 20. példa a) lépése szerinti kiindulási vegyület 0,98 gját (40,4%) visszanyerjük.
b) 5-13-(2,6-Dimetil-4-l5-(trifluor-metil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-fenoxi/-propil]-3-(metoxi-eiil)-izoxazol [I; R, = CH2CH2OCH3, Y = (CH2)3, R4 = CF3] Csepegtetőtölcsérben lévő 20 ml vízmentes metanolban 442 mg (19,2 mg atom) nátriumot oldunk. Az oldatot hozzácsepegtetjük 1,34 g (19,2 mmól) hidroxil-aminhidrogén-klorid 10 ml vízmentes metanollal készült oldatához. Finom, fehér csapadék képződik. 1 óra múlva hozzáadunk 1,21 g (3,85 mmól) fenti a) lépésben előállított terméket 5 ml vízmentes metanolban oldva, és a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet még forrón leszűrjük, a csapadékot metanollal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban koncentráljuk. A kapott fehér, olajos, szilárd anyagot 4 ml piridinben oldjuk, és hozzáadunk 1,63 ml (11,6 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet olyan sebességgel, hogy az elegyet enyhe forrásban tartsuk. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10%os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 2,27 g sárga olajat kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk (szilikagél 60, 30% etil-acetát/hexánok). 1,28 g (78,0%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, amelyet metanolból kristályosítva fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 36,5-37 ’.
A 29. példa a) lépésében alkalmazott 3-metoxi-propion -aldehid-oxim
2,80 g (40,2 mmól) hidroxil-amin-hidrogén-klorid, 4,0 ml 10%-os vizes nátrium-acetát és 6 ml víz oldatához 2,12 ml (14,9 mmól) 1,1,3-trimetoxi-propánt adunk, és az elegyet 40-50 'C-on, 30 percen keresztül melegítjük. Szobahőmérsékletre hűtés után az oldatot nátrium-kloriddal telítjük, és dietil-éterrel háromszor, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és Florisil rétegen szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk. 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, amelyet közvetlenül felhasználunk.
3. Eljárás
Általános eljárás a 30. példa a) és b), 31. példa a) és b) és 32. példa a) és b) lépése szerinti vegyületek előállítására ekvivalens megfelelő 4-hidroxi-benzonitril (VII), vízmentes etanol (3,7-8,9 ml/mmól 4-hidroxi-benzonitril), 5 ekvivalens hidroxil-amin-hidrogén-klorid és 5 ekvivalens finom eloszlású kálium-karbonát elegyét megfelelő keverés közben 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, és a csapadékot etanollal mossuk. Az egyesített
HU 211 320 A9 szírieteket vákuumban koncentráljuk. A kapott nyers amidoximokat (XIV) piridinben (1-2 ml/mmól 4-hidroxi-benzonitril) oldjuk. 5 ekvivalens trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá olyan sebességgel, hogy az elegyet enyhe forrásban tartsuk. A reakcióelegyet további 0,5-3 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, és 4:1 arányú etil-acetát/víz eleggyel hígítjuk, amíg homogén elegyet kapunk. A szerves fázist háromszor extraháljuk hideg, 1 n kálium-hidroxid-oldattal. A bázikus extraktumokat tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sőoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A tisztítást kromatográfiásan végezzük (szilikagél 60, etil-acetát/hexánok vagy Florisil, metilénklorid). Tiszta 4-hidroxi-fenil-5-(trifluor-metil)-1,2,4oxadiazolt kapunk.
A fenti 3. eljárás szerint állítjuk elő az alábbi nyers köztitermék amidoximokat és a megfeleló 4-hidroxifeni 1-5-(trifluor-metiI)-1,2,4-oxadiazolokat is:
30. példa
a) 3,5-Dimetil-4,N-dihidmxi-benzolkarboximidamid - 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzonitrilből.
b) 3-(3,5-Dimetil-4-hidroxi-fenil)-5-(trifluor-metil)1 ,2,4-oxadiazol fehér, tűs kristályok, olvadáspontja 114-115 ’C (hexán) - a 30. példa a) lépése szerint előállított vegyületből, hozam 75,2%.
31. példa
a) 3,5-Dimetil-4,N-dihidroxi-benzolkarboximidamid - 3,5-diklór-4-hidroxi-benzonitriIből.
b) 3-(3,5-Diklór-4-hidroxi-fenil )-5-( trifluor-metil)1,2,4-oxadiazol fehér, tűs kristályok, olvadáspontja 96-98 C (hexán) - a 31. példa a) lépése szerint előállított vegyületből. hozam 52,0%.
32. példa
a) 4,N-Dihidroxi-benzolkarboximidamid - 4-hidroxi-benzonitrilből.
b) 3-(4-Hidroxi-feml)-5-(trifluor-metil)-l,2,4-oxadiazol fehér, tűs kristályok, olvadáspontja 74-75 ’C (hexánok) - a 32. példa a) lépése szerinti termékből, hozam 56,4%.
30c) példa
5-f5-(2,6-Dimetil-4-(5-(trifluor-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-fenoxij-pentil]-3-metil-izoxazol [1; R, =CH3, Y = (CH2)5, R2 és R, = 2,6-(CH,)2,
R4 = CF3] Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint eljárva, de 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzonitril helyett 1,0 g (3,9 mmól) 30. példa b) lépése szerint előállított termékei és 3-(3-metil-izoxazol-5-il)-propil-klorid helyett 1,0 g (4,3 mmól) 5-(3-metil-izoxazol-5-il)-pentil-bromidot alkalmazva, 0,72 g (4,3 mmól) kálium-jodid felhasználásával 0,25 g (16%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 41-42 ’C (metanol).
31c) példa
5-(5-(2,6-Diklór-4-[5-( trifluor-metil)-],2,4-oxadiazol-3-il]-fenoxij-pentil]-3-metil-izoxazol
II; R, = CH3, Y = (CH2)5, R2 és R3 = 2,6-Cl2, R4 =
CF3] Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint eljárva, de
3,5-dimetil-4-hidroxi-benzonitril helyett 0,93 g (3,1 mmól) 31. példa b) lépése szerint előállított terméket (IV) és 3-(3-metil-izoxazol-5-il)-propil-klorid helyett 1,0 g (4,3 mmól) 5-(3-metil-izoxazol-5-il)-pentilbromidot alkalmazva, 0,72 g (4,3 mmól) kálium-jodid felhasználásával 0,83 g (60%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 42-43 ’C (hexánok).
32c) példa
3-Metil-5-( 3-/4-(5-( trifluor-metil)-],2,4-oxadiazol3-il ]-fenoxij-propil ]-izoxazol [I; R,=CH?, Y = (CH2)3, R2 = R, = H, R4 = CF3] Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint eljárva, de
3.5- dimetil-4-hidroxi-benzonitril helyett 0,42 g (1,8 mmól) 32. példa b) lépése szerint előállított terméket alkalmazva, 0,63 g (4,0 mmól) 1. példa b) lépése szerinti termék és 0,67 g (4,0 mmól) kálium-jodid alkalmazásával, hideg metanollal végzett eldörzsölés után 0,48 g (76%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk fehér por formájában, olvadáspontja 68-69 ’C (metilén-klorid/hexánok).
33. példa
5-[3-(2,6-Dimetil-4-[5-( trifluor-metil)-],2,4-oxadiazol-3-ill-fenoxif-propii(-3-(2-hidroxi-etiÍ)-izoxazol [I; R, = CH2CH2OH, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6(CH3)2, R4 = CF,] 1*28 g (3,00 mmól) 29. példa b) lépése szerint előállított termék, 9 ml vízmentes 1,2-diklór-etán és 1,71 ml (12,0 mmól) trimetil-szilil-jodid oldatát 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött reakcióelegyhez 8 ml metanolt adunk. Az elegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit-sóoldattal, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk ((szilikagél 60, 50% etil-acetát/hexánok). 1,11 g (90,2%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, amely állás közben megszilárdul. Fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja
74.5- 75 ’C (metanol).
34. példa
a) 3-!(terc-Butil)-dimetil-szilil-oxi-metil)-5-metilizoxazol
16,8 g (148 mmól) 3-(hidroxi-metil)-5-metil-izoxazol és 24,6 g (163 mmól) (terc-butil)-dimetil)-szilil14
HU 211 320 A9 klorid 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készült, hideg (5 ’C-os) oldatéhoz IS perc alatt hozzáadjuk 22,7 ml (163 mmól) trietil-amin 25 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Hozzáadunk 1,81 g (14,8 mmól)
4-(dimetil-amino)-piridint, és a sűrű reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Hozzáadunk 100 ml vizet, és a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és Florisilből ss szilikagél 60-ból álló rétegen szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk.35,5 g sárga olajat kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk (szilikagél 60, 2% etil-acetát/hexánok). 27,7 g (81,9%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
b) 3-f3-l(terc-Butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-izoxazol-5-il}-propanol
13,0 g (57,0 mmól) fenti, a) lépés szerint előállított termék és 1,2 ml (7,9 mmól) N,N,N',N'-teirametil-etilén-diamin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal (THF) készült, hideg (-75 ’C-os) oldatához 5 perc alatt 31,3 ml 2,0 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A ragyogó narancssárga-sárga színű anion oldatot 25 percen keresztül keverjük. 10 perc alatt hozzáadunk 50,0 ml 7,6 mól/1 koncentrációjú vízmentes tetrahidrofuránnal készült etilén-oxid-oldatot.
1,5 óra elteltével hozzáadunk 30 ml telített ammónium-klorid oldatot. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és vízzel hígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagél 60 rétegen keresztül szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A tisztítást kromatográfiásan végezzük (szilikagél 60, 20% etilacetát/hexánok). 3,44 g fenti a) lépés szerinti vegyületet nyerünk vissza, és 8,18 g (52,7%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.
c) 3-[(terc-Butil)-dinietil-sziiiToxi-metil]-5-/3(2,6-dimetil-4-/5-(trifluor-metil)-],2,4-oxadiazol3-il J-fenoxij-propil J-izoxazol
1,00 g (3,67 mmól) fenti, b) lépés szerint előállított termék, 1,04 g (4,04 mmól) 30. példa b) lépése szerint előállított termék (IV) és 1,06 g (4,04 mmól) trifenil-foszfin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal (THF) készült oldatát 0 C-ra hűtjük. 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 0,61 ml (1,04 mmól) dietilazo-dikarboxilát (DEAD) 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 0 ’C-on 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10%os nátrium-hidroxid-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagél 60 rétegen keresztül szűrjük; és vákuumban koncentráljuk. A kapott 3,44 g sárga olajat kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60, 10% etil-acetát/hexánok). 1,73 g (83,6%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
d) 5-/3-(2,6-Dimetil-4-[5-( trifluor-metil)-1,2,4oxadiazol-3-il/-fenoxi/-propil/-3-( hidroxi-metil)izoxazol [I; R,=CH2OH, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6(CH3)2, R4 = CF3] 0,75 g (1,5 mmól) fenti c) lépés szerint előállított tennék, 60 ml tetrahidrofurán és 7,5 ml 1 n sósavoldat elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk. A pH-t szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítjuk (pH papír), és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 0,73 g sárga olajat kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk (szilikagél 60, 50% etil-acetát/hexánok). 0,58 g (100%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amelyet etanolból átkristályosítunk. Fehér, tűs kristályokat kapunk, olvadáspontjuk 92-93 ’C.
35. példa
a) 3,5-Dimetil-4-l3-{3-/(terc-butil)-dimetil-szililoxi-metil]-izoxazol-5-il}-propoxi/-benzonitrit
773 mg (5,26 mmól) 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzonitril, 1,43 g (5,26 mmól) 34. példa b) lépése szerint előállított termék és 1,38 g (5,26 mmól) trifenil-foszfin 25 ml metilén-kloriddal készült, hideg (0 ’C-os) oldatához 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 915 mg (5,26 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 0 C-on 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, ezután vízzel, 2,5 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban eltávolítjuk a trifenil-foszfin-oxid fő tömegét, a szűrletet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60, 15% etil-acetát/hexánok). 1,73 g (82,2%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
b) 3,5-Dimetil-4-[3-(3-[(terc-bulil)-dimetil-szililoxi-metíl/-izoxazol-5-il/-propoxi-J-N-hidrOxi-benzolkarboximidamid
1,22 g (3,05 mmól) fenti a) lépés szerint előállított termék, 30 ml etanol, 1,06 g (15,2 mmól) hidroxilamin-hidrogén-klorid és 2,10 g (15,2 mmól) finom eloszlású kálium-karbonát elegyét 5 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük. A csapadékot etanollal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban koncentráljuk. 1,30 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek egy részét (0,78 g) kromatográfiásan tisztítjuk (fordított fázisú szilikagél, 17% víz/metanol). 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely NMR-analízis szerint mintegy 5% deszililezett anyagot tartalmaz.
c) 5-{3-[4-(5-Ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-3-ii)-2,6dimeti!-fenoxi]-pmpil}-3-(hidroxi-metil)-izoxazol [I; R, = CHjOH, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4 = ciklopropil] 0,47 g (1,1 mmól) fenti b) lépés szerint előállított, tisztított tennék 20 ml piridinnel készült olda15
HU 211 320 A9 tához 0,15 ml (1,6 mmól) ciklopropil-karbonil-kloridot adunk. Az elegyet 90 C-on 26 órán keresztül melegítjük. A piridint vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 n sósavoldattal kétszer, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 0,61 g sárga olajat kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk (szilikagél 60, 35% etil-acetát/hexánok). 0,25 g (62%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A terméket metilénkloridból és hexánokból átkristályosítva fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 80-81 ’C.
36. példa
a) 5-Ciklopropil-3-/4-[5-(etoxi-karbonil)-4-nentinil-oxi]-3,5-dimeril-feniI)-l,2,4-oxadiazol
1,30 g (4,41 mmól) 24. példa szerint előállított vegyület 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, hideg (—78 °C-os) oldatához 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2,30 ml 2,3 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül -78 °C-on tartjuk, majd hozzáadunk 0,63 ml (6,6 mmól) etil-klór-formiátot, és az elegyet fokozatosan 2 óra alatt 0 C-ra melegítjük. A reakciót telített ammónium-klorid-oldattal kioltjuk, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 2,05 g színtelen olajat kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk (szilikagél 60, 10-20% etil-acetát/hexánok). 1,38 g (85,0%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
b) 5-l3-[4-(5-Ciklopropil-l,2,4-axadiazol-3-il)-2,6dimelil-fenoxi]-propil}-3-hidroxi-izoxazol fi; R,=OH. Y = (CH2)3, R2 és R, = 2,6-(CH3)2, R_t = ciklopropil] 810 mg (2,20 mmól) fenti, a) lépés szerint előállított termék, 15 ml etanol, 400 mg (5,76 mmól) hidroxil-amin-hidrogén-klorid és 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldat elegyét szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük (8 óra keverés után oldatot kapunk). Az elegyhez 6 ml vizet adunk, majd koncentrált sósavoldattal pH 2-re savanyítjuk (pH papír) és dietil-éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60, 50% etil-acetát/hexánok). 0,55 g (70%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 155156 °C. (etil-acetát és hexánok).
37. példa
5-/3-[4 -(5- Ciklopropil-), 2,4-oxadiazol-3-il )-2,6-dimetil-fenoxi]-propil /-3-etoxi-izoxazol [I; R|=OCH2CH,. Y = (CH2)j, R2 és R, = 2,6(CH,)2, R4 = ciklopropil] 0,30 g (0,85 mmól) 36. példa b) lépése szerint előállított termék, 25 ml vízmentes aceton, 0,24 g (1,7 mmól) finom eloszlású kálium-karbonát és 0,18 ml (2,2 mmól) etil-jodid elegyét 50 ’Con 18 órán keresztül melegítjük, majd szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott rózsaszínű szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 50% etilacetát/hexánok). 0,19 g enyhén szennyezett terméket és 0,12 g (37%) tiszta mellékterméket (a megfelelő 2,3-dihidro-2-etil-3-oxo-izoxazol vegyületet) kapunk színtelen olaj formájában. A cím szerinti tiszta vegyületet kromatográfiás tisztítással állítjuk elő (fordított fázisú szilikagél, 20% víz/metanol); a hozam 0,14 g (43%), olvadáspontja 70-71 ’C (metanol).
38. példa
5-13-/4-15-( Amino-karbonil)-].2,4-oxadiazol-3-il}2,6-dimetil-fenoxi}-propil}-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4 = C0NH2] 3,08 g (8,00 mmól) 7. példa szerint előállított finom eloszlású terméket adunk 80 ml 10%-os etanolos ammóniaoldathoz. 15 perc múlva oldatot kapunk, és finom csapadék kezd képződni. 4 óra elteltével az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot hideg etanollal mossuk. 2,35 g (82,5%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, finom fehér por formájában, olvadáspontja 177-178 ’C (izopropil-acetát).
39. példa
5-{3-[4-l5-Ciano-] ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetilfenoxi ]-propilj-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3. Y = (CH2)j, R2 és R, = 2,6-(CH3)2,
R4 = CN] 1,60 g (4,50 mmól) 38. példa szerint előállított termék és 11,2 ml vízmentes piridin 27 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készük, hűtött (0 ’C-os) szuszpenziójához 1,9 ml (13,5 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 0 C-on 4 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 n sósavoldattal háromszor, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 1,67 g vörös, szilárd anyagot kapunk, amelyet kromatográfiásan úsztítunk (szilikagél 60, 20% etil-acetát/hexánok). 1,38 g (90,8%) cím szerinü tiszta vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja 93-94 ’C (etil-acetát és hexánok).
40. példa
5-[3-l2,6-Dimetil-4-l5-(hidmxi-metil)-i,3,4-oxadiazol-3-ill-fenoxij-propil]-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-<CH3)2,
R4 = CH2OH] 4,12 g (10,7 mmól) 9. példa szerint előállított vegyület és 1,48 g (10,7 mmól) finom eloszlású kálium-karbonát 40 ml vízmentes metanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, majd 50 ml víz és 50 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist egyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. Kromatográfiás tisztítás után (szilikagél 60, 50% etil-acetát/hexánok) 3,35 g
HU 211 320 A9 (91,2%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 116,5-117 ’C (dietil-éter).
41. példa
5-[3-{2,6-Dimetil-4-[5-(jód-metil)-l,2,4-oxadiazol3-il]-fenoxi/-propil]-3-melil-izoxazoI [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2> R4 = CH2I] 0,45 g (3,0 mmól) nátrium-jodid 5 ml vízmentes acetonnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 905 mg (2,50 mmól) 10. példa szerint előállított vegyület 5 ml vízmentes acetonnal készült oldatához. 4 óra elteltével a kapott sárga szuszpenziót 50 ml vízbe öntjük, és háromszor 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 1,56 g barna olajat kapunk, amelyet Florisilen (metilén-klorid) átszűrünk. A kapott 1,43 g zöldessárga olaj 0 °C-on állás közben megszilárdul. Kromatográfiás tisztítás után (szilikagél 60, 25% etil-acetát/hexánok). 1,06 g (93,8%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 89-90 “C (fehér, tűs kristályok dietil-éter/pentán elegyből átkristályosítva).
42. példa
5-/3-(2,6-Dimetil-4-l5-(4-metil-fenil-szulfonil-oximetii )-1,2,4-oxadiazoI- 3-il]-fenoxi/-propil]-3-metil-izoxazol [I; R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R, = 2,6-(CH3)2, R4 = 4-CH3C6H4SO2OCH2] 343 mg (1,00 mmól) 40. példa szerint előállított vegyület és 0,28 g (2,0 mmól) finom eloszlású kálium-karbonát 5 ml vízmentes metilén-kloriddal készült, 0 ’C-ra hűtött elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 0,23 g (1,2 mmól) p-loluol-szulfonil-klorid 2 ml metilén-kloriddal készült, szűrt oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverjük, majd újabb 0,40 mmól kálium-karbonátot és p-toluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá. 24 óra elteltével az elegyet 10 ml víz és 10 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist egyszer 5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. Kromatográfiás tisztítás után (szilikagél 60, 40% etilacetát/hexánok) 478 mg (96,1 %) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 97-98 ’C (dietil-éter).
43. példa
5-[ 3-(2,6-Dimetil-4-[ 5-(2,2,2-trifluor-etil/-1,2,4oxadiazol-3-il]-fenoxi/-propil ]-3-metil-izoxazol [1: R, = CHj. Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4 = CH2CF3] 4,55 g (15,0 mmól) 1. példa d) lépése szerint előállított vegyület, 45 ml vízmentes tetrahidrofurán, 3.60 g (18,0 mmól) 2-(trifluor-etilidén)-l,3-ditián és 7,3 g (33 mmól) ezüst-trifluor-acetát elegyét sötétben 22 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A zöld csapadékot négyszer 20 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk, és háromszor 25 ml vízzel, 25 ml frissen előállított 0,1 mól/l koncentrációjú nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd sóoldatta] mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, Florisil rétegen keresztül szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott 5,39 g sárga kenőcs-szerű anyagot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60, 15% etil-acetát/hexánok). 2,22 g (37,5%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, fehér, lemezes kristályok formájában, olvadáspontja 8485 ’C (metanol).
44. példa
5-( 3-(4-( 5-Ciklopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-izoxazol [I; R, = HOCH2CH2O, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6(CH3)2, R4 = ciklopropil] 0,75 g (2,1 mmól) 36. példa b) lépése szerint előállított vegyület, 25 ml vízmentes aceton, 0,32 g (2,3 mmól) finom eloszlású kálium-karbonát és 0,19 ml (2,7 mmól) 2-bróm-etanol elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A kapott rózsaszínű olajat kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60, 50% etil-acetát/hexánok). 0,51 g szennyezett cím szerinti vegyületet és 0,48 g (57%) tiszta mellékterméket [a megfelelő 2,3-dihidro-2-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-izoxazol-származékot] kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Gradiens elúciós kromatográfiás tisztítással (szilikagél 60, hexánok —» 50% etil-acetát/hexánok) 0,31 g (37%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, olvadáspontja 64-65 ’C (metilén-klorid és hexánok).
Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint eljárva, de
3,5-dimetil-4-hidroxi-benzonitril helyett ekvivalens mennyiségű
4-hidroxi-3-nitro-benzonitrilt,
4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzonitrilt, illetve
4-hidroxi-3-(trifluor-metil)-benzonitrilt alkalmazva állítjuk elő az alábbi (IX) általános képletű vegyületeket is:
4-13-(3-metil-izoxazol-5-il)-propoxi ]-3-nitro-benzonitril,
3.5- dimetoxi-4-[3-(3-metii-izoxazol-5-il)-propoxi]benzonitril és
4-13-(3-metil-izoxazol-5-il)-propoxi/-3-( trifluormetil /-benzonitril
Az 1. példa d) lépésében leírtak szerint eljárva, de az 1. példa c) lépése szerint előállított terméket ekvivalens mennyiségű fenti (IX) általános képletű vegyülettel helyettesítve állítjuk elő az alábbi (V) általános képletű vegyületeket:
4-/3-( 3-metiI-izoxazol-5-il)-propoxi]-3-nitro-Nhidroxi-benzolkarboximidamid
3.5- dimetoxi-4-(3-(3-metil-izoxazol-5-il)-propoxi/N-hidroxi-benzolkarboximidamid és
4-/3-( 3-meti!-izoxazol-5-il)-propoxi ]-3-(trifluormetil)-N-hidroxi-benzolkarboximidamid
Az 1. példa e) lépésében leírtak szerint eljárva, de az 1. példa d) lépése szerint előállított vegyületet ekvi17
HU 211 320 A9 valens mennyiségű fenti (V) általános képletű vegyülettel helyettesítve állítjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket:
3-metil-5-[3-{2-nitro-4-[5-(trifluor-metil)-1,2,4oxadiazol- 3-il ]-fenoxi}-propil J-izoxazol [I; R, = CH„ Y = (CH2)3, R2= 2-NO2, R3 = H, R4 =
CF,1
5-[ 3-{2,6-dimetoxi-4-[5-(trifluor- meti! )-1,2,4-oxadiazol-3-HJ-fenoxi)-propil ]-3-melil-izoxazol [I: R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 és R3 = 2,6-(OCH3)2,
R4 = CF3] és
3-metil-5-[3-{2-(trifluor-metil)-4-[5-(trifluor-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-fenoxi)-propil]-izoxazol [1; R, = CH3, Y = (CH2)j, R2= 2-CF3, R, = H, R4 =
CF3],
A 20. példa a), b) és c) lépése szerint eljárva, és ekvivalens mennyiségű reaktánsokat alkalmazva, de a 20. példa a) lépésében 5-klór-l-pentin helyett 11-klórundecint alkalmazva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
3.5- dimetil-4-(9-etinii-nonil-oxi)-benzonitril,
3.5- dimetil-4-(9-etini!-nonil-oxi)-N-hidroxi-benzoikarboximidamid és
3-[3.5-dimetil-4-(9-elinil-nonil-oxi)-feni!]-5-( trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol
Az 1. eljárás szerint, ekvivalens mennyiségű acetaldehid-oximot és 3-[3,5-dimetil-4-(9-etinil-nonil-oxi)fenil]-5-(trifluor-metil)-l,2,4-oxadiazolt alkalmazva
5-[9-/2,6-dimetil-4-[5-(trifluor-meti!)-l,2,4-oxadi azol-3-il ]-fenoxi j-nonil ]-3-metii-izoxazolt [I; R, =CH,, Y = (CH,)9i R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4 = CF3] kapunk.
Az 1. eljárás szerint, ekvivalens mennyiségű n-hexil-aldehid-oximot és 20. példa c) lépése szerint előállított vegyületet alkalmazva
5f 3-(2,6-dimetil-4-[5-( trifluor-metil )]-fenoxi)-propil )-3-( n-penti!)-izoxazo!t [I; R, =(CH2)4CH3, Y = (CH2)3, R, és R2 = 2,6(CH3)2, R4 = CF3] állítunk elő.
A 37. példában leírtak szerint eljárva, de etil-jodid helyett ekvivalens mennyiségű n-pentil-bromidot alkalmazva
5-f 3-[4-( 5-ciklopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-propi!)-3-pentil-oxÍ-izoxazolt [I; R, = O(CH2)4CH3, Y = (CH2)3, R, és R, = 2,6(CH3)2, R, = ciklopropil] állítunk elő.
A 37. példában leírtak szerint eljárva, de a 36. példa b) lépése szerinti vegyület és etil-jodid helyett ekvivalens mennyiségű 40. példa szerint előállított vegyületet és n-pentil-bromidot alkalmazva állítjuk elő az
5-!3-(2,6-dimetil-4-[5-(n-pentil-oxi-metil)-l,2,4oxadiazol-3-ii]-fenoxi)-propill-3-metil-izoxazolt [I; R|=CHi, Y = (CH,)„ R2 és R3 = 2,6-(CH3)2,
R4 = CH2O(CH2)4CH3].
Az 1. példa e) lépésében leírtak szerint eljárva, de trifluor-ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségű ciklohexánkarbonil-kloridot alkalmazva állítjuk elő az
5-(3-[4-(5-ciklohexil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxij-propil}-3-metil-izoxazolt [I; R, =CH3, Y = CH2)3, R, és R2 = 2,6-(CH3)2,
R4 = ciklohexil],
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek biológiai vizsgálata azt mutatja, hogy antivirális aktivitással rendelkeznek. Alkalmasak a vírusreplikáció in vitro gátlására és elsődlegesen pikornavírusok, különösen rinovírusok ellen hatásosak. A találmány szerinti vegyületek pikornavírusok elleni in vitro vizsgálata azt mutatja, hogy a vírusreplikációt gátló minimális gátló koncentrációjuk 0,002-9,608 qg/ml. A vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük.
VIZSGÁLATI ELJÁRÁS
A minimális gátló koncentrációt (MIC) automatizált szövettenyészet 50%-os fertőző dózis (TCID-50) vizsgálattal határoztuk meg. 96-rezervoáros lemezeken tenyésztett HeLa (Wisconsin) sejteket a vírus azon hígításával fertőztük, amelyek ismert módon 80-100% citopatikus hatást (CPE) fejtenek ki 3 nap alatt a hatóanyag távollétében. A vizsgálandó vegyületekből 10tagú, kétszeres sorozathígílást készítettünk, és a fertőzött sejtekhez adtuk. A sejteket 33 C-on 2,5% széndioxidjelenlétében 3 napon keresztül inkubáltuk, majd 5%-os glutáraldehid-oldattal fixáltuk, és 0,25%-os vizes, kristályibolyaoldattal festettük. A lemezeket leöblítettük, szárítottuk és a rezervoárokban maradt festék mennyiségét (érintetlen sejtekre jellemző mennyiség) optikai sűrűségleolvasóval meghatároztuk. A MlC-érték a vizsgálandó vegyület azon koncentrációját jelenti, amely a sejtek 50%-át megvédi a vírussal indukált CPE-től a kezeletlen vírussal fertőzött kontrolihoz viszonyítva.
A fenti vizsgálati eljárással az (I) általános képletű vegyületek képviselőit 15 humán rinovírus (HRV) szerotípus, mégpedig a HRV-2, -14, -ΙΑ, -IB, -6, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 és -41 ellen vizsgáltuk, és minden egyes vizsgált rinovírus szerotípusra meghatároztuk a MIC-értéket gg/ml-ben kifejezve. A vizsgált vegyületek egy vagy több fenti szerotípus ellen antivirális aktivitást mutattak.
Az 1. példa e) lépése szerint előállított vegyületre kapott MIC-értékeket (ug/ml) az alábbiakban ismertetjük:
| HRV Szerotípus | Minimális inhibitorkoncentráció ug/m! |
| _2 | 0,027 |
| -14 | 0,022 |
| -1A | 0,119 |
| -IB | 0,054 |
| -6 | nem vizsgált |
| -21 | 0,015 |
HU 211 320 A9
| HRV Szerotípus | Minimális inhibitorkonceniráció pg/ml |
| -22 | 0,011 |
| -15 | 0,147 |
| -25 | 0,036 |
| -30 | 0,047 |
| -50 | 0,154 |
| -67 | 0,070 |
| -89 | 0,015 |
| -86 | 0,029 |
| -41 | 0,338 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (17)
1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rj jelentése alkil-, alkoxi-, hidroxil-, cikloalkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil- vagy hidroxi-alkoxi-csoport;
Y jelentése 3-9 szénatomos alkiléncsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. halogénatom, alkil-, alkoxi-, trifluor-metilvagy nitrocsoport; és
R4 jelentése alkoxi-, hidroxil-, halogén-metil-, dihalogén-metil-, trihalogén-metil-, cikloalkil-, alkoxikarbonil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkánkarbonil-oxi-alkil-, ciano-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy (4metil-fenil)-szulfonil-oxi-metil-csoport, -N=Q vagy -CON=Q, ahol
-N=Q jelentése aminocsopon, (1-3 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy di(l—3 szénatomosjalkil-aminocsoport vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek. amelyekben Y jelentése 3-5 szénatomos alkiléncsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
Y jelentése 3-5 szénatomos alkiléncsoport.
5. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R4 jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, fluor-metil-csoport, dihalogén-metil-csoport, trihalogén-metilcsoport, ciklopropilcsoport vagy (1-3 szénatomosjalkoxi-( 1 -3 szénatomosjalkil-csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése 3-5 szénatomos alkiléncsoport.
7. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R4 jelentése trifluor-metil-csoport.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése 3-5 szénatomos alkiléncsoport.
9. A 8. igénypont szerinti 5-[3-{2,6-dimetil-4-[5(trifluor-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-fenoxi)-propil]-3metil-izoxazol.
10. Készítmény pikomavírusok leküzdésére, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület antivirálisan hatásos mennyiségét tartalmazza egy megfelelő gyógyászati hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal összekeverve.
11. Készítmény pikomavírusok leküzdésére, amely egy 3. igénypont szerinti vegyület antivirálisan hatásos mennyiségét tartalmazza egy megfelelő gyógyászati hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal öszszekeverve.
12. Készítmény pikomavírusok leküzdésére, amely egy 9. igénypont szerinti vegyület antivirálisan hatásos mennyiségét tartalmazza egy megfelelő gyógyászati hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal összekeverve.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására pikomavírusos fertőzések leküzdésére emlős szervezetben.
14. A 3. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására pikomavírusos fertőzések leküzdésére emlős szervezetben.
15. A 9. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására pikomavírusos fertőzések leküzdésére emlős szervezetben.
16. Az 1. igénypontban definiált képletű vegyületek, amelyeket lényegében a leírásban és a példákban ismertettünk.
17. A 10. igénypont szerinti készítmények pikornavírusok leküzdésére, amelyeket lényegében a leírásban és a példákban ismertettünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/869,287 US5349068A (en) | 1992-04-15 | 1992-04-15 | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211320A9 true HU211320A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=25353269
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301084A HU220606B1 (hu) | 1992-04-15 | 1993-04-14 | (1,2,4-Oxadiazolil-fenoxi-alkil)-izoxazol-származékok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó vírusellenes készítmények |
| HU95P/P00642P HU211320A9 (en) | 1992-04-15 | 1995-06-30 | 1,2,4-oxadiazolyc-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301084A HU220606B1 (hu) | 1992-04-15 | 1993-04-14 | (1,2,4-Oxadiazolil-fenoxi-alkil)-izoxazol-származékok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó vírusellenes készítmények |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5349068A (hu) |
| EP (1) | EP0566199B1 (hu) |
| JP (1) | JP3103845B2 (hu) |
| KR (1) | KR100314158B1 (hu) |
| AT (1) | ATE189958T1 (hu) |
| AU (1) | AU666528B2 (hu) |
| CA (1) | CA2094012C (hu) |
| CZ (1) | CZ285845B6 (hu) |
| DE (1) | DE69327913T2 (hu) |
| DK (1) | DK0566199T3 (hu) |
| ES (1) | ES2143487T3 (hu) |
| FI (1) | FI112229B (hu) |
| GR (1) | GR3033486T3 (hu) |
| HU (2) | HU220606B1 (hu) |
| IL (1) | IL105372A (hu) |
| MX (1) | MX9302169A (hu) |
| MY (1) | MY110191A (hu) |
| NO (1) | NO302700B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ247411A (hu) |
| PH (1) | PH30454A (hu) |
| PT (1) | PT566199E (hu) |
| RU (1) | RU2114112C1 (hu) |
| SG (1) | SG50663A1 (hu) |
| SK (1) | SK279786B6 (hu) |
| TW (1) | TW239140B (hu) |
| UA (1) | UA35557C2 (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5349068A (en) * | 1992-04-15 | 1994-09-20 | Sterling Winthrop Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5552420A (en) * | 1994-05-13 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Therapeutic phenoxyalkylazoles and phenoxyalkylazines |
| IL118657A0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-10-16 | Arad Dorit | Inhibitors for picornavirus proteases |
| IL122591A0 (en) | 1997-12-14 | 1998-06-15 | Arad Dorit | Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors |
| US6348324B1 (en) | 1999-01-21 | 2002-02-19 | Hypoguard America Limited | Composition and device for detecting leukocytes in urine |
| US6528652B1 (en) * | 1999-01-21 | 2003-03-04 | Chronimed | Composition and device for detecting leukocytes in urine |
| AUPQ105499A0 (en) | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| AUPR213700A0 (en) * | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| KR20040004705A (ko) * | 2001-06-08 | 2004-01-13 | 시토비아 인크. | 카스파제의 활성제 및 아폽토시스의 유도제로서의 치환된3-아릴-5-아릴-[1,2,4]-옥사디아졸과 유사체 및 이의 용도 |
| US7129359B2 (en) * | 2002-07-09 | 2006-10-31 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
| CA2459376A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-13 | Viropharma Incorporated | Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles, compositions thereof and methods for their use as anti-picornaviral agents |
| WO2003020270A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-13 | Viropharma Incorporated | Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles, compositions thereof and methods for their use as anti-picornaviral agents |
| EP1317923B1 (en) | 2001-12-07 | 2010-04-28 | Ana Maria Sandino | Compositions for increasing the survival of aquatic animals exposed to a RNA virus |
| CA2475971A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Viropharma Incorporated | Methods of reducing rhinovirus contagion and related compositions |
| JP2006516250A (ja) * | 2002-12-18 | 2006-06-29 | サイトビア インコーポレイティッド | カスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質としての３，５−二置換−［１，２，４］−オキサジアゾールおよびそれらの誘導体ならびにそれらの使用 |
| US7259174B2 (en) * | 2004-05-25 | 2007-08-21 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
| JP2008509143A (ja) * | 2004-08-04 | 2008-03-27 | シェーリング コーポレイション | 気道疾患の処置のためのプレコナリルを含む薬学的処方物 |
| MX2008010350A (es) * | 2006-02-09 | 2008-10-31 | Schering Corp | Formulaciones farmaceuticas. |
| AR059358A1 (es) * | 2006-02-09 | 2008-03-26 | Schering Corp | Formulaciones farmaceuticas |
| US20070203104A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-30 | Chaudhry Saeed M | Pharmaceutical Formulations |
| RU2469032C2 (ru) | 2006-12-13 | 2012-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 2-(пиперидин-4-ил)-4-фенокси- или фениламинопиримидина в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы |
| KR101031584B1 (ko) * | 2009-04-21 | 2011-04-27 | 파인오토시스템(주) | 전면부가 개폐되는 차량용 적외선 조사장치 |
| CN103102348B (zh) * | 2011-11-14 | 2016-06-08 | 上海交通大学 | 噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途 |
| BR112021002515A2 (pt) | 2018-08-21 | 2021-07-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | derivado de anel heteroaromático bicíclico |
| WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA846525B (en) * | 1983-08-29 | 1985-04-24 | Sterling Drug Inc | (substituted)phenyl-aliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents and preparation thereof |
| US4843087A (en) * | 1983-08-29 | 1989-06-27 | Sterling Drug Inc. | Di-heterocyclic compounds and their use as antiviral agents |
| US4861791A (en) * | 1983-08-29 | 1989-08-29 | Sterling Drug Inc. | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents |
| CA1280753C (en) * | 1985-07-02 | 1991-02-26 | Philip Michael Carabateas | Process for preparing heterocyclic substituted- phenoxyalkyl isoxazoles and-furans |
| NZ234760A (en) * | 1989-08-18 | 1991-09-25 | Sterling Drug Inc | Antiviral oxazole compounds and compositions |
| US4945164A (en) * | 1989-08-18 | 1990-07-31 | Sterling Drug Inc. | 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof |
| US5175178A (en) * | 1989-08-21 | 1992-12-29 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US4942241A (en) * | 1989-08-21 | 1990-07-17 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5175177A (en) * | 1991-07-17 | 1992-12-29 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5349068A (en) * | 1992-04-15 | 1994-09-20 | Sterling Winthrop Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
-
1992
- 1992-04-15 US US07/869,287 patent/US5349068A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-31 TW TW082102383A patent/TW239140B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-04-07 CZ CZ93597A patent/CZ285845B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-10 MY MYPI93000665A patent/MY110191A/en unknown
- 1993-04-13 AT AT93201058T patent/ATE189958T1/de active
- 1993-04-13 SG SG1996008085A patent/SG50663A1/en unknown
- 1993-04-13 ES ES93201058T patent/ES2143487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-13 DK DK93201058T patent/DK0566199T3/da active
- 1993-04-13 EP EP93201058A patent/EP0566199B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-13 DE DE69327913T patent/DE69327913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-13 PT PT93201058T patent/PT566199E/pt unknown
- 1993-04-14 MX MX9302169A patent/MX9302169A/es unknown
- 1993-04-14 IL IL10537293A patent/IL105372A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 AU AU36881/93A patent/AU666528B2/en not_active Expired
- 1993-04-14 RU RU93004675A patent/RU2114112C1/ru active
- 1993-04-14 KR KR1019930006244A patent/KR100314158B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 NO NO19931366A patent/NO302700B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 HU HU9301084A patent/HU220606B1/hu unknown
- 1993-04-14 CA CA002094012A patent/CA2094012C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-14 PH PH46044A patent/PH30454A/en unknown
- 1993-04-15 FI FI931707A patent/FI112229B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 NZ NZ247411A patent/NZ247411A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 SK SK353-93A patent/SK279786B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 JP JP05088647A patent/JP3103845B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 UA UA93003099A patent/UA35557C2/uk unknown
- 1993-10-01 US US08/131,050 patent/US5464848A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-19 US US08/444,795 patent/US5643929A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00642P patent/HU211320A9/hu unknown
-
2000
- 2000-05-24 GR GR20000401183T patent/GR3033486T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211320A9 (en) | 1,2,4-oxadiazolyc-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| US20040236112A1 (en) | Substituted diphenyl heterocycles useful for treating HCV infection | |
| KR20130036171A (ko) | 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 | |
| JPS6216480A (ja) | 複素環式置換フエノキシアルキル−イソオキサゾ−ルおよび−フラン、それらの製法および抗ウイルス剤としての用法 | |
| US4942241A (en) | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| US5514692A (en) | Substituted quinoline derivatives useful as antipiconaviral agents | |
| JP3288756B2 (ja) | １，２，４−オキサジアゾリルフェノキシアルキルイソオキサゾール類及び抗ウイルス剤としてのそれらの用途 | |
| US4945164A (en) | 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof | |
| US5175178A (en) | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| KR100197853B1 (ko) | 옥사디아졸릴-페녹시알킬 이속사졸, 이들의 제조방법 및 이를 함유하는 항비루스제로서 유용한 조성물 | |
| US5721261A (en) | Therapeutic phenoxyalkylazoles and phenoxyalkylazines | |
| US5110821A (en) | 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR |