CZ285845B6 - 1,2,4-Oxadiazolylfenoxyalkylisoxazoly a jejich použití jako protivirových prostředků - Google Patents
1,2,4-Oxadiazolylfenoxyalkylisoxazoly a jejich použití jako protivirových prostředků Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285845B6 CZ285845B6 CZ93597A CZ59793A CZ285845B6 CZ 285845 B6 CZ285845 B6 CZ 285845B6 CZ 93597 A CZ93597 A CZ 93597A CZ 59793 A CZ59793 A CZ 59793A CZ 285845 B6 CZ285845 B6 CZ 285845B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mmol
- alkoxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 323
- -1 cyano 2,2,2-trifluoroethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 101
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 50
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 42
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 29
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 15
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WFYGXOWFEIOHCZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1O WFYGXOWFEIOHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 10
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- GOJOHHBMSHTFRG-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromopentyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(CCCCCBr)ON=1 GOJOHHBMSHTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHTGEEMLNWMWLC-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 DHTGEEMLNWMWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- MVCQUSKTBSVSRY-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethylidene)hydroxylamine Chemical compound COCC=NO MVCQUSKTBSVSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IFDZZSXEPSSHNC-ONEGZZNKSA-N (ne)-n-propylidenehydroxylamine Chemical compound CC\C=N\O IFDZZSXEPSSHNC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRSSHOVRSMQULE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(C#N)C=C1Cl YRSSHOVRSMQULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWHYLHUGGLZUOI-UHFFFAOYSA-N CCOCC=NO Chemical compound CCOCC=NO CWHYLHUGGLZUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJPOEFZIGXLDMP-UHFFFAOYSA-N COCCC=NO Chemical compound COCCC=NO UJPOEFZIGXLDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound ClC(=O)C(C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N (2,2-dichloroacetyl) 2,2-dichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)Cl RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYHWQQHEWDJKR-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=NO1 MDYHWQQHEWDJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- FZENGILVLUJGJX-IHWYPQMZSA-N (Z)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N/O FZENGILVLUJGJX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- XQDANBKPALOMEF-HYXAFXHYSA-N (nz)-n-(cyclopropylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1CC1 XQDANBKPALOMEF-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- VNSJUZIHZNZLKM-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-triethoxyethane Chemical compound CCOCC(OCC)OCC VNSJUZIHZNZLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKZYYYDRLJCHGL-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trimethoxypropane Chemical compound COCCC(OC)OC FKZYYYDRLJCHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGQAWAVRAVFMC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenol Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 WRGQAWAVRAVFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITUYVBZOLSFUNQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)=C1 ITUYVBZOLSFUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNORQWNVAYJADI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethylidene)-1,3-dithiane Chemical compound FC(F)(F)C=C1SCCCS1 FNORQWNVAYJADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVRUWOQQUDNTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-1,2-oxazol-3-one Chemical class OCCN1OC=CC1=O LLVRUWOQQUDNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDWMKGGFJXAKU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,2-oxazol-3-one Chemical class CCN1OC=CC1=O JVDWMKGGFJXAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UATOHANEKRDUEU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-N',4-dihydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound ONC(=N)C1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 UATOHANEKRDUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIBNDOHJBRQSCI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n'-hydroxy-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(Cl)C=C(C(=N)NO)C=C1Cl DIBNDOHJBRQSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNZJDPPWWFJAL-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(F)C=C(C#N)C=C1F XZNZJDPPWWFJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MESTWHQPIKZYGS-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-n'-hydroxy-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(F)C=C(C(=N)NO)C=C1F MESTWHQPIKZYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCZNNXPXVCFDY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxy-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(OC)=C1OCCCC1=CC(C)=NO1 YCCZNNXPXVCFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPDIYPZAUXUOM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C#N)C=C1C NTPDIYPZAUXUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPQWKCZMWGODU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-pent-4-ynoxybenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OCCCC#C JSPQWKCZMWGODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQCYRITZVTNLF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-undec-10-ynoxybenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OCCCCCCCCCC#C MSQCYRITZVTNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCMNWHSBFPDIT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethyl-4-undec-10-ynoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=C(OCCCCCCCCCC#C)C(C)=CC(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)=C1 CTCMNWHSBFPDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKCJYLGRDETLU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound CC=1C=C(CCCO)ON=1 WLKCJYLGRDETLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZBWMRSPUSHQLU-UHFFFAOYSA-N 3-(ethoxymethyl)-1,2-oxazole Chemical compound CCOCC=1C=CON=1 SZBWMRSPUSHQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALOXWWHWXJFAM-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-1,2-oxazole Chemical compound COCC=1C=CON=1 LALOXWWHWXJFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFAKEDSNWOYSGK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-propyl-1,2-oxazole Chemical compound CCCC1=CON=C1C BFAKEDSNWOYSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDMLQPWXMOIBB-UHFFFAOYSA-N 3-pentyl-1,2-oxazole Chemical compound CCCCCC=1C=CON=1 CNDMLQPWXMOIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNBGEKVOBNLDU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F KPNBGEKVOBNLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGAQCFRNWHBAHW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]-3-nitrobenzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O HGAQCFRNWHBAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRPSJPFAAGLCA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=C(Br)C=C1F GPRPSJPFAAGLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKPLQGXXESDJLY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(OC)=C1O JKPLQGXXESDJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXIFYONUKBXFTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F QXIFYONUKBXFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBLGVOPOSGVTA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitrobenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O INBLGVOPOSGVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKCCXMQDJNSMOT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(CCCCl)ON=1 WKCCXMQDJNSMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKRJIESUHKYBBO-UHFFFAOYSA-N CC1=C(OCCCC#C)C(C)=CC(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound CC1=C(OCCCC#C)C(C)=CC(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)=C1 DKRJIESUHKYBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVWKKAHZQDUAGF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(OCCCC#C)C(C)=CC(C=2N=C(ON=2)C2CC2)=C1 Chemical compound CC1=C(OCCCC#C)C(C)=CC(C=2N=C(ON=2)C2CC2)=C1 FVWKKAHZQDUAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150074884 CNX1 gene Proteins 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710124 Human rhinovirus A2 Species 0.000 description 1
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGSHQFVAOQWNAS-UHFFFAOYSA-N N',4-dihydroxy-3,5-dimethylbenzenecarboximidamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=NO)=CC(C)=C1O LGSHQFVAOQWNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJFXWNSNMVKGNA-UHFFFAOYSA-N N',4-dihydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C(O)C=C1 YJFXWNSNMVKGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYTSXHXBMJXBAJ-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-3,5-dimethyl-4-pent-4-ynoxybenzenecarboximidamide Chemical compound CC1=CC(C(\N)=N\O)=CC(C)=C1OCCCC#C TYTSXHXBMJXBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007821 culture assay Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-M cyclohexanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N fluoroacetyl chloride Chemical compound FCC(Cl)=O ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- JIEUKMVJOSIQLJ-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3,5-dimethoxy-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound COC1=CC(C(=N)NO)=CC(OC)=C1OCCCC1=CC(C)=NO1 JIEUKMVJOSIQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZGCLLJFRRECG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3,5-dimethyl-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C(=N)NO)C=C1C SOZGCLLJFRRECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUAYLAZQFOQBX-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=CC=C(C(N)=NO)C=C1C(F)(F)F ASUAYLAZQFOQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQSWYVZJASQGN-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-[3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)propoxy]-3-nitrobenzenecarboximidamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=CC=C(C(\N)=N\O)C=C1[N+]([O-])=O LQQSWYVZJASQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RABAVWHHTGIPHO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methoxy]silane Chemical compound CC1=CC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=NO1 RABAVWHHTGIPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .sub..n.znamená alkylovou skupinu, alkoxyskuinu, hydroxyskupinu, cykloalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou skupinu nebo hyroxyalkoxyskupinu, Y znamená alkylen se 3 až 9 atomy uhlíku, R.sub.2 .n.a R.sub.3 .n.znamenají nezávisle na sobě atom vodíku alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluomethyl nebo nitroskupinu a R.sub.4 .n.představuje alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogenmethyl, dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, cykloalkylovou, alkoxykarbonylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, alkankarbonyloxyalkylovou skupinu, kyanoskupinu 2,2,2-trifluorethyl, (4- -methylfenyl)sulfonyloxymethyl, skupinu vzorce N=Q nebo CON=Q kde N=Q představuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, jsou použitelné jako protivirové prostředky. Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, kde Y představuje alkylen se 3 až 5 atomy uhlíku a zvláště ŕ
Description
Derivát 1,2,4-oxadiazoIylfenoxyalkylisoxazolu a jeho použití pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolů, způsobů jejich výroby, prostředků, které je obsahují a způsobu jejich použití jako protivirových prostředků.
Dosavadní stav techniky
Diana v US patentu č. 4 843 087 popisuje heterylfenoxyalkylisoxazoly, ve kterých heterylovou částí je zbytek oxazolu nebo oxazinu, které projevují protivirový účinek.
Diana a kol. v US patentu č. 4 857 53915 popisují protivirové účinné sloučeniny obecného vzorce
R2 ve kterém
Y představuje alkylenový můstek se 3 až 9 atómy uhlíku,
Z znamená atom dusíku nebo skupinu vzorce HC,
R představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s podmínkou, že pokud Z představuje atom dusíku, R znamená nižší alkylovou skupinu,
R] a R2 znamenají atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo trifluormethyl a
Het je vybrán ze zvláštních heterocyklických skupin.
Do definice Het je zahrnut nesubstituovaný l,3,4-oxadiazol-2-yl a nesubstituovaný 1,2,4oxadiazol-5-yl.
Diana a kol. v US patentu č. 4 861 79129 popisuje protivirové účinné sloučeniny, které mimo jiné spadají pod obecný vzorec
- 1 CZ 285845 B6 ve kterém
Y představuje alkylenový můstek se 3 až 9 atomy uhlíku, popřípadě přerušený jedním nebo dvěma atomy kyslíku, cyklohexylen nebo olefmovou vazbou,
X představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce SO nebo SO2,
Z znamená atom dusíku nebo skupinu vzorce RgC, kde Rg představuje atom vodíku nebo nižší alkanoylovou skupinu,
Rj a R2 jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, difluormethyl, trifluormethyl, aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkenoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxymethyl a karboxyskupinu,
R a R3 znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována členem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo skupinu vzorce N=Z', kde N=Z' představuje aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, 1-pyrrolidyl, 1-piperidinyl nebo 4-morfolinyl, s podmínkou, že když Z představuje atom dusíku, R má jiný význam než atom vodíku a
Het je zvolen ze zvláštních heterocyklických skupin, mezi které je zahrnut nesubstituovaný 1,3,4-oxadiazol-2-yl.
Diana a kol. v US patentů č. 4 942 241 popisuje protivirově účinné sloučeniny obecných vzorců
ve kterých
Y představuje alkylenový můstek s 1 až 9 atomy uhlíku,
R' znamená nižší alkylovou skupinu nebo hydroxy(nižší alkylovou) skupinu vždy s 1 až 5 atomy uhlíku,
-2CZ 285845 B6
Ri a R2 znamenají atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo trifluormethyl a
Rg představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
Diana v US patentu č. 4 945 164 uvádí protivirové účinné sloučeniny, které mimo jiné spadají pod obecný vzorec
ve kterém
Y představuje alkylenový můstek se 3 až 9 atomy uhlíku,
R' znamená nižší alkylovou skupinu nebo hydroxy(nižší alkylovou) skupinu vždy s 1 až 5 atomy uhlíku,
Ri a R2 znamenají atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo trifluormethyl a
Rg představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
G. D. Diana a T. R. Bailey v US patentové přihlášce č. 07/731 569 popisují sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
Y představuje alkylen se 3 až 9 atomy uhlíku,
Ri znamená nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, cyklopropyl nebo trifluormethyl,
R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl nebo hydroxyskupinu a
R4 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, přičemž nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxyskupinou se vždy míní skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
-3CZ 285845 B6 s podmínkou, že pokud Ri znamená nižší alkylovou skupinu, alespoň jeden ze symbolů R2 a R3 znamená hydroxyskupinu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu obecného vzorce I
kde znamená
Ri alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém nebo alkoxypodílu, hydroxyskupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
Y alkylenovou skupinu s 3 až 9 atomy uhlíku,
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu a
R4 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, skupinu, halogenmethylovou, dihalogenmethylovou, trihalogenmethylovou, cykloalkylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, alkankarbonyloxyalkylovou, vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkanovém, alkylovém nebo alkoxypodílu, kyanoskupinu, skupinu 2,2,2-trifluorethylovou, (4-methylfenyl)fulfonyloxymaethylovou, skupinu obecného vzorce N=Q nebo CONQ, kde znamená N=Q aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy v alkylovém podílu, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Tento vynález se týká také sloučenin obecného vzorce ΙΠ
kde Y, R2 a R3 mají shora uvedený význam a kde znamená
R6 aloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu fluormethylovou, difluormethylovou, trihalogenmethylovou, cykloalkylovou s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém a v alkoxypodílu.
-4CZ 285845 B6 (IV)
Vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce IV
N=T—r7
N-0
R3 kde R-2 a R3 mají shora uvedený význam a kde znamená
R7 aloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu fluormethylovou, difluormethylovou, trifluormethylovou, cykloalkylovou s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém a v alkoxypodílu nebo kyanoskupinu.
Tento vynález se taktéž týká sloučenin obecného vzorce XVII a XXI, jejichž vzorce se zde uvádějí dále.
Přítomný vynález se také týká prostředku pro potlačování pikomavirů, který sestává z protivirově účinného množství sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s vhodnou nosnou látkou nebo ředidlem a způsobu potlačování pikomavirů tímto prostředkem, včetně potlačování infekcí vyvolaných pikomaviry u savců jako hostitelů.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jako přípravky potlačující pikomaviry.
Sloučeniny obecných vzorců ΠΙ, IV, XVII a XXI jsou užitečné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
Výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, cyklopropyl, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkoxylové části nebo hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Y znamená alkylen se 3 až 9 atomy uhlíku, zvláště se 3 až 5 atomy uhlíku,
R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu a
R4 představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, halogenmethyl, dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, cyklopropyl, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkoxylové části, alkankarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jak v alkanové, tak alkylové části, kyanoskupinu, 2,2,2-trifluorethyl, (4-methylfenyI)sulfonyloxymethyl, skupinu vzorce N=Q nebo CON=Q, kde N=Q představuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části.
-5CZ 285845 B6
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce IA
*3 ve kterém
Ri, Y, R2, R3 a R, mají významy vymezené výše pro obecný vzorec I a obzvláště kde Rb Y, R2, R3 a R4 mají významy vymezené výše v předcházejícím odstavci pro výhodné sloučeniny obecného vzorce I.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce IA, kde R4 alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluormethyl, dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jak v alkylové, tak v alkoxylové části, zvláště trifluormethyl.
Mělo by se vzít v úvahu, že ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, pokud je 1,2,4-oxadiazolový kruh substituován hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou, tento kruh se může vyskytovat v libovolné ze tří možných tautomemích forem, kterými jsou:
nebo
N-0
nebo
kde
R4 představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu a
T znamená atom kyslíku, skupinu vzorce NH nebo N-alkylovou skupinu, a takové tautomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Pokud se zde používají, aniž by byly zvláště definovány, výrazy alkylová skupina, alkan, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina a atom halogenu, každý z nich má tyto významy:
Alkylová skupina a alkoxyskupina znamenají alifatické zbytky včetně zbytků rozvětvených, které obsahují od 1 do 5 atomů uhlíku. Tak alkylová část takových zbytků zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl a pentyl.
Alkan znamená monovalentní alifatický zbytek včetně zbytků rozvětvených, který obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku. Tak alkanová část skupin zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl a sek.-butyl.
-6CZ 285845 B6
Cykloalkylová skupina znamená alifatický zbytek obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, který je ilustrován cyklopropylem, cyklobutylem, cyklopentylem a cyklohexylem.
Atom halogenu znamená atom bromu, chloru, jodu nebo fluoru.
V hydroxyalkylové a alkoxyalkylové skupině, jak se zde používají, se hydroxylová část a alkoxylová část mohou vyskytovat v libovolné dostupné poloze alkylu. Tak hydroxyalkylová a alkoxyalkylová skupina zahrnují například hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2hydroxypropyl, 2-hydroxyisopropyl, 2-, 3-, 4- a 5-hydroxypentyl a podobně, stejně jako jejich odpovídající alkylethery.
V hydroxyalkoxyskupině jak se zde používá, hydroxylová část se může vyskytovat v libovolné dostupné poloze alkoxylové skupiny, která je odlišná od atomu uhlíku v poloze 1. Tak hydroxyalkoxyskupina zahrnuje například 2-hydroxyethoxyskupinu, 2-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxyisopropoxyskupinu, 2- a 5-hydroxypentyloxyskupinu a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše a R4 představuje hydroxyskupinu, halogenmethyl, dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, cykloalkylovou, alkoxykarbonylovou, alkoxyalkylovou, alkankarbonyloxyalkylovou skupinu nebo 2,2,2trifluorethyl, se mohou vyrobit způsobem, který zahrnuje reakci amidoximu (N-hydroxykarboximidamidu) obecného vzorce V
s halogenidem kyseliny obecného vzorce R4COX, alkylhalogenformiátem obecného vzorce ROCOX (v případě, že R4 v obecném vzorci I znamená hydroxyskupinu), kde R znamená methyl nebo ethyl, nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce (R4CO)2O, přičemž v těchto vzorcích Rb Y, R2, R3 a R4 mají významy vymezené výše v tomto odstavci a X představuje atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu, za bezvodých podmínek, za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I. Způsob zahrnuje tyto metody: Při jedné metodě se amidoxim obecného vzorce V nechá reagovat s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny v přítomnosti organické nebo anorganické báze, například pyridinu, triethylaminu nebo uhličitanu draselného, v inertním rozpouštědle, například acetonu, methylenchloridu, chloroformu, toluenu nebo tetrahydrofuranu, nebo v bázi, která působí jako rozpouštědlo, například v pyridinu, za zvýšené teploty (přibližně od 40 do 130 °C) nebo za snížené teploty (přibližně od 0 do 15 °C). V tomto naposledy zmíněném případě se izoluje meziprodukt, O-acylový derivát obecného vzorce C(NH2)=NOC(=O)-(R4 nebo OR) a poté se zahřívá na teplotu v rozmezí přibližně od 100 do 130 °C po dobu dostačující k cyklizaci na oxadiazol obecného vzorce I, k čemuž dochází obvykle za dobu přibližně od 5 minut do 4 hodin. Při jiné metodě se amidoxim obecného vzorce V nechá reagovat s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny v přítomnosti kyseliny, která odpovídá použitému halogenidu nebo anhydridu za zvýšené teploty (přibližně od 70 do 100 °C).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše a R4 představuje dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, cykloalkylovou, alkoxyalkylovou, alkankarbonyloxyalkylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethyl, se mohou vyrobit způsobem, který zahrnuje reakci amidoximu obecného vzorce V s produktem získaným reakcí karboxylové kyseliny
-7CZ 285845 B6 obecného vzorce R4CO2H, ve kterém Rb Y, R2, R3 a R4 mají významy uvedené výše v tomto odstavci, s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem jako činidlem působícím sloučení, vyrobeným jak je popsáno v příkladech, v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, chloroformu, methylenchloridu nebo toluenu, za zvýšené teploty (přibližně od 40 do 80 °C), za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I.
V nechá reagovat s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny v přítomnosti organické nebo anorganické báze, například pyridinu, triethylaminu nebo uhličitanu draselného, v inertním rozpouštědle, například acetonu, methylenchloridu, chloroformu, toluenu nebo tetrahydrofuranu, nebo v bázi, která působí jako rozpouštědlo, například v pyridinu, za zvýšené teploty (přibližně od 40 do 130 °C) nebo za snížené teploty (přibližně od 0 do 15 °C). V tomto naposledy zmíněném případě se izoluje meziprodukt, O-acylový derivát obecného vzorce C(NH2)=NOC(=O)-(R4 nebo OR) a poté se zahřívá na teplotu v rozmezí přibližně od 100 do 130 °C po dobu dostačující k cyklizaci na oxadiazol obecného vzorce I, k čemuž dochází obvykle za dobu přibližně od 5 minut do 4 hodin. Při jiné metodě se amidoxim obecného vzorce V nechá reagovat s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny v přítomnosti kyseliny, která odpovídá použitému halogenidu nebo anhydridu za zvýšené teploty (přibližně od 70 do 100 °C).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše aR4 představuje dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, cykloalkylovou, alkoxyalkylovou, alkankarbonyloxyalkylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethyl, se mohou vyrobit způsobem, který zahrnuje reakci amidoximu obecného vzorce V s produktem získaným reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce R4CO2H, ve kterém Rb Y, R2, R3 a R4 mají významy uvedené výše v tomto odstavci, s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem jako činidlem působícím sloučení, vyrobeným jak je popsáno v příkladech, v inertním rozpouštědle, například acetonu, tetrahydrofuranu, chloroformu, methylenchloridu nebo toluenu, za zvýšené teploty (přibližně od 40 do 80 °C), za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I.
Meziprodukt, amidoxim óbecného vzorce V se vyrobí podle dále uvedeného pracovního postupu:
CuCN
CN
VII
VIII
-8CZ 285845 B6
NH2OH* HCI v
IX
Bromfenol obecného vzorce VI se nechá reagovat s kyanidem měďným v inertním rozpouštědle za zvýšené teploty, například v dimethylformamidu za teploty zpětného toku, aby se dostal kyanfenol obecného vzorce VII. Takto získaná sloučenina se nechá reagovat s halogenisoxazolem obecného vzorce VIII, ve kterém X2 představuje atom chloru, bromu nebo jodu, v suchém inertním rozpouštědle, například acetonitrilu nebo N-methylpyrrolidinonu, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo hydroxidu sodného, popřípadě v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného nebo sodného za zvýšené teploty (od 50 do 120 °C), aby se dostala kyanosloučenina obecného vzorce IX. Tato kyanosloučenina obecného vzorce IX se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo sodného, octanu sodného nebo hydroxidu sodného, v alkoholu jako rozpouštědla, například v ethylalkoholu, za zvýšené teploty (od 50 do 150 °C), čímž se dojde k amidoximu obecného vzorce V.
Určité intermediámí sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém Rj znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu a Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše, se mohou vyrobit reakcí ethinylové sloučeniny obecného vzorce XII uvedeného dále s nitriloxidem obecného vzorce RjCsN---->O, ve kterém Rj má význam uvedený výše v tomto odstavci, za použití způsobu podobného jako je zde popsán dále pro výrobu sloučenin obecného vzorce I z ethinylových sloučenin obecného vzorce III.
Meziprodukty, bromfenoly obecného vzorce VI a kyanfenoly obecného vzorce VII náleží ke genericky známé třídě sloučenin a snadno se vyrobí známými způsoby.
Meziprodukty, halogenisoxazoly obecného vzorce VIII se mohou vyrobit způsobem, který je popsán v US patentu č. 4 843 087, to znamená reakcí derivátu isoxazolu s alkalickým kovem obecného vzorce X
(X) ve kterém
R] znamená alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, s dihalogenidem obecného vzorce Xr-Y'-X2, ve kterém Y' představuje alkylen se 2 až 8 atomy uhlíku a X2 má význam uvedený výše. Derivát alkalického kovu se vyrábí in šitu, zpracováním isoxazolu obecného vzorce X s organokovovou bází, kde kovem je alkalický kov, jako butyllithiem nebo lithiumdiisopropylamidem, za použití bezvodých podmínek.
-9CZ 285845 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše a R4 znamená alkoxyskupinu, trihalogenmethyl, cykloalkylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethyl, se mohou vyrobit způsobem, který zahrnuje reakci ethinylové sloučeniny obecného vzorce ΙΠ uvedené výše, kde R^ má význam vymezený výše v tomto odstavci pro R4, s nitriloxidem obecného vzorce R]CsN--->0, který se vyrobí in šitu z hydroxyiminohalogenidu obecného vzorce R]C(X3)=NOH, ve kterém X3 představuje atom chloru nebo bromu, v přítomnosti aminové báze, například triethylaminu, pyridinu nebo N-methylpyrrolidinu. Hydroxyiminohalogenidy, které se mohou vyrobit in šitu, patří do genericky známé třídy sloučenin a dají se snadno vyrobit běžnými způsoby, například reakcí odpovídajícího aldehydoximu obecného vzorce RiC=N0H s halogenačním činidlem, například N-chlorsukcinimidem nebo bromem. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I reakcí ethinylové sloučeniny obecného vzorce III se provádí zahříváním reakčních složek v inertním polárním rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidonu, za teploty v rozmezí od přibližně 20 do zhruba 120 °C.
Meziprodukt, ethinylová sloučenina obecného vzorce III, se vyrábí podle tohoto pracovního postupu:
VII + HCaC-Y-X2
XI
χπ
NHjOHHCI — 1 »
HCeC-Y-O
nh2
I C=NOH
R3
XIII
R4COX, (R4CO)2O, r4co2h
S—\ nebo CFaCH=< J
III
Kyanfenol obecného vzorce VII se nechá reagovat s halogenalkinem obecného vzorce XI, ve kterém X2 má význam vymezený výše, za použití způsobu, který je podobný jako způsob popsaný výše pro výrobu kyanosloučeniny obecného vzorce IX ze sloučenin obecných vzorců VII a Vin, za vzniku ethinylové sloučeniny obecného vzorce ΧΠ. Ethinylová sloučenina
-10CZ 285845 B6 obecného vzorce XII se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu, za použití způsobu, který je podobný jako způsob popsaný výše pro výrobu amidoximu obecného vzorce V z kyanosloučeniny obecného vzorce IX, čímž se dostane amidoxim obecného vzorce ΧΠΙ. Amidoxim obecného vzorce ΧΙΠ se nechá reagovat s halogenidem kyseliny obecného vzorce R4COX, anhydridem kyseliny obecného vzorce (RjCO^O, karboxylovou kyselinou obecného vzorce R4CO2H nebo sloučeninou vzorce
za použití postupu podobného, jako je způsob popsaný výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I z amidoximu obecného vzorce V.
Halogenalkiny obecného vzorce XI patří ke genericky známé třídě sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše aRj znamená alkoxyskupinu, trihalogenmethyl, cykloalkylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethyl, se mohou vyrobit způsobem, který zahrnuje reakci fenolu obecného vzorce IV uvedeného výše, kde R2 a R3 mají významy vymezené výše a R7 má význam uvedený výše v tomto odstavci pro R4, s halogenisoxazolem obecného vzorce Vin uvedeným výše, kde Ri má význam vymezený výše v tomto odstavci a Y a X2 mají významy uvedené výše, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I. Použitý způsob je podobný, jako způsob popsaný výše pro výrobu kyanosloučeniny obecného vzorce IX při reakci kyanofenolu obecného vzorce VII a halogenisoxazolu obecného vzorce VIII.
Meziprodukt, halogenisoxazol obecného vzorce VIII se mohou vyrobit jak je popsáno výše.
Intermediámí fenoly obecného vzorce IV se mohou vyrobit reakcí kyanfenolu obecného vzorce VII s hydrochloridem hydroxylaminu za použití způsobu, který je podobný jako způsob popsaný výše pro výrobu amidoximu obecného vzorce V z kyanosloučeniny obecného vzorce IX, čímž se dostane amidoxim obecného vzorce XTV
(XIV)
Amidoximy obecného vzorce XTV se nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce R4COX, (RtCO^O, R4CO2H nebo
za použití postupu podobného, jako je popsán výše pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I z amidoximu obecného vzorce V, čímž se dostane odpovídající fenol obecného vzorce IV.
-11CZ 285845 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R; znamená hydroxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají význam uvedený výše a R4 představuje dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, cykloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethyl nebo aminoskupinu, se mohou vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce XVII
(XVII) ve kterém
Rf znamená terc.-butyldimethylsilyloxyalkylovou skupinu vzorce (CH3)3CSi(CH3)2-O-alkyl a
Y, R2, R3 a R4 mají významy uvedené výše v tomto odstavci, rozštěpením terc.-butyldimethylsilyletheru.
Rozštěpení terc.-butyldimethylsilyletheru se provádí zpracováním sloučeniny obecného vzorce XVII se silnou organickou kyselinou, například kyselinou octovou nebo kyselinou trifluoroctovou, nebo anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu, v přítomnosti vody za teploty v rozmezí od přibližně 20 do zhruba 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém R4 znamená dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, cykloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethyl, se mohou vyrobit způsobem, který zahrnuje reakci fenolu obecného vzorce IV, ve kterém R2 a R3 mají výše uvedené významy a R7 má význam uvedený výše v tomto odstavci pro R4, s isoxazolem obecného vzorce XV nebo XVI
(CHjfeOH (XV)
kde
Rf, Y a X2 mají významy uvedené výše.
Fenol obecného vzorce IV se nechá reagovat s halogenisoxazolem obecného vzorce XVI za použití způsobu, který je podobný jako způsob popsaný výše pro výrobu kyanosloučeniny obecného vzorce IX zkyanfenolu obecného vzorce VII a halogenisoxazolu obecného vzorce VHI.
-12CZ 285845 B6
Fenol obecného vzorce IV se nechá reagovat s isoxazolem obecného vzorce XV v přítomnosti diethylazodikarboxylátu (DEAD) a trifenylfosfinu v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofiiranu, chloroformu, dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidinonu, za teploty v rozmezí od přibližně -20 do zhruba 20 °C.
Meziprodukt, fenol obecného vzorce IV, se může vyrobit způsobem, který je zde popsán výše.
Meziprodukty, isoxazoly obecného vzorce XV a XVI, se mohou vyrobit reakcí isoxazolu obecného vzorce X, ve kterém R] znamená hydroxyalkylovou skupinu, s terc.-butyldimethylsilylchloridem, za vzniku odpovídajícího terc.-butyldimethylsilyletheru obecného vzorce XVIII R’~li il (XVIII) %A-CH3 ve kterém
R/ má význam uvedený výše, a reakcí derivátu sloučeniny obecného vzorce XVIII s alkalickým kovem, s ethylenoxidem nebo sloučeninou obecného vzorce X2-Y-X2.
Isoxazol obecného vzorce X, ve kterém R| představuje hydroxyalkylovou skupinu, se nechá reagovat s terc.-butyl(dimethyl)silylchloridem v přítomnosti 4-(dimethylamino)pyridinu a báze, například triethylaminu, pyridinu nebo imidazolu, v suchém inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu nebo tetrahydrofuranu, za teploty místnosti, aby se dostala sloučenina obecného vzorce XVHl. Isoxazol obecného vzorce XV se vyrábí z derivátu sloučeniny obecného vzorce XVIII s alkalickým kovem, jeho reakcí s ethylenoxidem, výhodně v přítomnosti chelatizačního činidla, například Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu nebo hexamethylamidu kyseliny fosforečné, v suchém inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, za teploty v rozmezí od přibližně -78 do zhruba 20 °C. Derivát alkalického kovu se vyrábí in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s organokovovou bází, kde kovem je kov alkalický, například s butyllithiem nebo lithiumdiisopropylamidem, za bezvodých podmínek.
Sloučenina obecného vzorce XVII, ve kterém R4 znamená dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, cykloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethyl, se také mohou vyrobit, jak se může vyrobit sloučenina obecného vzorce, kde R, představuje aminoskupinu, podle tohoto pracovního postupu:
-13CZ 285845 B6
XIX
XX
R4COX> (R4CO)2Oj r4co2h,
XVII
S-*\
CNX1 nebo CF3CH=( ) s—7
Reakce sloučeniny obecného vzorce XV nebo XVI s kyanfenolem obecného vzorce VII k získání sloučeniny obecného vzorce XIX se provádí způsobem, který je popsán výše pro výrobu sloučeniny obecného vzorce XVII, reakcí fenolu obecného vzorce IV s isoxazolem obecného vzorce XV nebo halagenisoxazolem obecného vzorce XVI. Reakce kyanosloučeniny obecného vzorce XIX s hydrochloridem hydroxylaminu k získání amidoximu obecného vzorce XX a reakce takto získané sloučeniny s halogenidem kyseliny, anhydridem kyseliny, karboxylovou kyselinou, halogenkyanem nebo ketenem 1,3-propandithiolacetalu k získání sloučeniny obecného vzorce XVII se může provádět způsobem, kteiý je podobný jako způsob popsaný zde výše pro výrobu amidoximu obecného vzorce V z kyanosloučeniny obecného vzorce IX a pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I z amidoximu obecného vzorce V.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R! znamená hydroxyskupinu, Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše a R4 představuje cykloalkylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu, se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI
(XXI) ve kterém
Rg představuje alkylovou skupinu a
Y, R2, R3 a R4 mají významy uvedené výše v tomto odstavci, s hydrochloridem hydroxylaminu, čímž se dostane sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] představuje hydroxyskupinu.
-14CZ 285845 B6
Sloučenina obecného vzorce XXI se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu v přítomnosti báze, například hydroxidu sodného, a vody v alkoholu, jako rozpouštědle, například v methylalkoholu nebo ethylalkoholu, za teploty v rozmezí od přibližně 0 do zhruba 25 °C.
Meziprodukty, sloučeniny obecného vzorce XXI, se mohou vyrobit reakcí derivátu sloučeniny obecného vzorce ΙΠ s alkalickým kovem, kde R$ má význam uvedený pro R4 u sloučeniny obecného vzorce XXI, s alkylformiátem obecného vzorce RgOCOX, kde X má význam uvedený výše. Reakce probíhá v suchém inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při počáteční teplotě od přibližně -78 °C do zhruba -20 °C s následujícím zahřátím na teplotu od přibližně 20 do zhruba 25 °C. Derivát alkalického kovu se může vyrobit in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce ΙΠ s organokovovou sloučeninou, kde kovem je kov alkalický, například butyllithiem nebo lithiumdiisopropylamidem, za bezvodých podmínek.
Určité sloučeniny obecného vzorce I jsou meziprodukty pro výrobu jiných sloučenin obecného vzorce I, jak je popsáno dále.
Halogenidy kyselin, alkylhalogenformiáty a anhydridy kyselin používané při způsobech zde popsaných výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I a meziprodukty pro jejich výrobu, náleží k známým třídám sloučenin a mohou se snadno vyrobit známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše a R4 představuje alkoxyskupinu nebo skupinu vzorce N=Q, kde N=Q znamená alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, se mohou vyrobit zodpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje trichlormethyl. V případě, kdy R4 znamená alkoxyskupinu, trichlormethylová sloučenina se nechá reagovat s alkoxidem alkalického kovu, například methoxidem sodným nebo ethoxidem sodným, a v případě, kdy R4 znamená skupinu vzorce N=Q, s aminem vzorce NH=Q ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidinonu, za teploty místnosti, aby se dostala odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená hydroxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše a R4 představuje hydroxyskupinu, dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethyl nebo aminoskupinu, se mohou vyrobit z odpovídající sloučeniny, kde Ri znamená alkoxyalkylovou skupinu, etherovým rozštěpením alkoxyalkylové části. Alkoxyalkylová sloučenina se zpracuje s trimethylsilyljodidem v suchém inertním rozpouštědle, například 1,2-dichlorethanu, chloroformu nebo acetonitrilu, za teploty v rozmezí od přibližně 60 do zhruba 80 °C, čímž se dostane odpovídající hydroxyalkylová sloučenina.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše a R| znamená skupinu vzorce CON=Q, kde N=Q představuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, se mohou vyrobit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, s aminem obecného vzorce HN=Q v polárním rozpouštědle, například v ethylalkoholu nebo N-methylpyrrolidinonu, za teploty místnosti, čímž se dostane odpovídající sloučenina, ve které R4 znamená skupinu vzorce CON=Q.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše aRt znamená kyanoskupinu, se mohou vyrobit zodpovídající sloučeniny, kde R4 znamená skupinu vzorce CON=Q, kde N=Q znamená aminoskupinu, která se zpracuje s anhydridem kyseliny trifluoroctové v přítomnosti báze, například pyridinu nebo triethylaminu, v suchém
-15CZ 285845 B6 inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu, za teploty v rozmezí od přibližně 0 do zhruba 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená alkoxyskupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu, Y, R2 a R3 mají významy uvedené výše a Rj znamená alkoxyskupinu, trihalogenmethyl, cykloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethyl nebo diaminoskupinu, se mohou vyrobit etherifíkací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] představuje hydroxyskupinu. Etherifikace probíhá reakcí hydroxysloučeniny s alkylhalogenidem nebo hydroxyalkylhalogenidem, kde halogenidem je bromid, chlorid nebo jodid, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného, v suchém inertním rozpouštědle, například v acetonu, butanonu nebo acetonitrilu, za teploty v rozmezí od přibližně 50 do zhruba 90 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R! znamená alkylovou, cykloalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu, Y, R2 a R3 mají významy vymezené výše a R4 představuje hydroxyalkylovou skupinu, se mohou vyrobit transesterifikací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje alkankarbonyloxyalkylovou skupinu. Transesterifíkace se provádí zpracováním alkankarbonyloxyalkylové sloučeniny za teploty místnosti s anorganickou nebo organickou bází, například uhličitanem draselným, hydrogenuhličitanem sodným nebo triethylaminem, v alkoholu jako rozpouštědle, například v methylalkoholu nebo ethylalkoholu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají významy vymezené výše a R4 představuje hydroxyalkylovou skupinu, se mohou vyrobit etherovým rozštěpením odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje alkoxyalkylovou skupinu. Etherové rozštěpení se může provést zpracováním alkoxysloučeniny s trimethylsilyljodidem za použití způsobu, kteiý je stejný jako je popsán výše pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje hydroxyalkylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu, Y, R2 a R3 mají významy vymezené výše a R4 představuje jodmethyl, se mohou vyrobit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená chlormethyl, reakcí s jodidem alkalického kovu, například jodidem sodným. Reakce se provádí zpracováním chlormethylové sloučeniny s jodidem alkalického kovu, například jodidem sodným nebo draselným, v inertním rozpouštědle, například v acetonu nebo butanonu, za teploty přibližně 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu, Y, R2 a R3 mají významy vymezené výše a R4 představuje (4-methylfenyl)sulfonyloxymethyl, se mohou vyrobit zodpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje hydroxymethyl, reakcí s (4-methylfenyl)sulfonylhalogenidem, kde halogenidem je bromid, chlorid nebo jodid, v přítomnosti anorganické báze, například uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu sodného. K reakci dochází tím, že se nechají reagovat reakční složky v inertním rozpouštědle, například v methylenchloridu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu, za teploty přibližně 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dostatečně bazické, aby tvořily stabilní adiční soli s kyselinami, kde kyselinou jsou silné kyseliny, a takové soli spadají do rozsahu vynálezu. Povaha adičních solí s kyselinami je nepodstatná za předpokladu, že jsou odvozeny od kyseliny, jejíž anion je v podstatě netoxický pro organizmus živočicha. Vhodné adiční soli s kyselinami zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, maleát, citrát, tartrát, methansulfonát, p-toluensulfonát, dodecylsulfát nebo cyklohexansulfonát. Adiční soli s kyselinami se vyrábějí běžnými způsoby, které jsou známé v oboru.
-16CZ 285845 B6
Při různých způsobech popsaných zde výše pro výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu se předpokládá, že reakce by měly probíhat po dobu, která dostačuje k získání požadované sloučeniny a že pro libovolný specifický typ reakce reakční doba bude záviset na větším počtu okolností, jako například na povaze reakčních složek, použitém rozpouštědle a/nebo teplotě, při které se reakce provádí.
Využitelnost
Protivirové účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu se zpracovávají k použití tím, že se připravuje zředěný roztok nebo suspenze ve farmaceuticky přijatelném vodném, organickém nebo vodně-organickém prostředí pro lokální nebo parenterální podání intravenózní nebo intramuskulámí injekcí nebo pro intranasální nebo oftalmickou aplikaci, nebo se připravují ve formě tablet, kapslí nebo vodných suspenzí s obvyklými pomocnými látkami pro perorální podání.
Struktura sloučenin podle tohoto vynálezu byla stanovena na základě způsobu syntézy, elementární analýzou, infračerveným spektrem, nukleární magnetickou rezonancí a/nebo hmotnostním spektrem.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní popsán s ohledem na následující příklady, které žádným způsobem tento vynález neomezují.
Příklad 1
a) 3-(3-Methyl isoxazol-5-yl)propylalkohol
220 g (2,27 mol) 3,5-dimethylisoxazolu (vzorce X) v 2,2 litru tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou ochladí za míchání na teplotu -75 °C a během jedné hodiny se přidá 908 ml (2,27 mol) 2,5-molámího n-butyllithia v hexanech, za udržování teploty -65 °C nebo menší. Poté co je přidávání ukončeno, zchlazený roztok se míchá po dobu 30 minut a potom za teploty -70 °C zpracuje s roztokem 112 g (2,54 mol) ethylenoxidu v 390 ml tetrahydrofuranu během 90 minut, přičemž se udržuje teplota přibližně -65 °C a nato se reakční směs míchá přes noc. Reakce směsi o teplotě 8 °C se přeruší přidáním 1,2 litru 2,5-molámí kyseliny chlorovodíkové na lázni o teplotě 8 °C během 20 minut, přičemž během této doby teplota vzroste na 23 °C a vmíchání reakční směsi se pokračuje po dobu 10 minut. Organická fáze se oddělí, promyje 500 ml vody a odpaří. Tak se dostane 147 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří hnědý olej. Spojené vodné fáze (původní a fáze tvoření promývací vodou) se třikrát extrahují vždy 200 ml methyl-terc.-butyletheru a spojené organické extrakty se odpaří, aby se došlo k dalším 125 g sloučeniny pojmenované v nadpise, ve formě hnědého oleje.
b) 3-(3-Methylisoxazol-5-yl)propylchlorid (vzorce VIII)
Ke 125 g (0,885 mol) sloučeniny z části a) v 1225 ml methylenchloridu se přidá 192 ml (2,63 mol) thionylchloridu během 1 hodiny, přičemž během této doby teplota vzroste na 40 °C k mírnému varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 3 hodin, poté se reakční směs nechá stát přes noc a nato se ve varu pod zpětným chladičem pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vnáší jako stálý proud na 3 kg ledové vody za intenzivního míchání, potom se v míchání pokračuje po dobu 1 hodiny a vodná fáze se oddělí. K organické fázi se přidá 1 litr vody a poté 161 g pevného hydrogenuhličitanu sodného po částech za intenzivního míchání.
-17CZ 285845 B6
Organická fáze se oddělí a poté opaří za sníženého tlaku na černý olej, který se čistí destilací s technikou stíraného filmu, čímž se dostane 94 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako žlutého oleje, který má teplotu tání 65 °C za tlaku 12 Pa.
c) 3,5-Dimethyl-4-/3-(3-methylisoxazol-5-yl)propyloxy/benzonitril (vzorce IX)
Směs 7,36 g (50,0 mmol) 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzonitrilu (vzorce VII), 100 ml N-methylpyrrolidinonu, 13,8 g (100 mmol) rozemletého uhličitanu draselného, 0,84 g (5,0 mmol) jodidu draselného a 12,0 g (75,0 mmol) sloučeniny z části b) se míchá za teploty 60 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs rozdělí mezi 200 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane 18,3 g žlutého oleje. Středotlaká kapalinová chromatografie (MPLC) (sloupec Silica Gelu 60 /dále Silikagelu 60/, 50 x 460 mm, 25 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) poskytne 12,7 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bílá tuhá látka o teplotě tání 46 až 48 °C (z methanolu). Výtěžek odpovídá 94,1 % teorie.
d) 3,5-Dimethyl-4-/3-(3-methylisoxazol-5-yl)propoxy/-N-hydroxybenzenkarboximidamid (vzorce V)
Směs 18,4g (68,1 mmol) sloučeniny vyrobené podle části c), 200 ml absolutního ethanolu, 46,9 g (0,340 mmol) rozemletého uhličitanu draselného a 23,6 g (0,340 mol) hydrochloridu hydroxylaminu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Horká směs se filtruje a zachycené tuhé látky se promyjí horkým ethanolem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku na 19,4 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bílého prášku, který je dostatečně čistý k použití v následujících stupních. Výtěžek odpovídá 93,9% teorie. Vzorek se rekrystaluje z ethanolu a poskytne bílou tuhou látku, která má teplotu tání 129 až 130,5 °C.
e) 5-[3-/2,6-Dimethyl-4-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (obecného vzorce I, kde Rj = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R» = CF3)
K roztoku 4,38 g (14,4 mmol) sloučeniny z části d) v 8,0 ml suchého pyridinu se přidává 4,07 g (28,8 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové rychlostí umožňující udržet mírný var pod zpětným chladičem. Poté co je přidávání ukončeno, směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a zředí vodou. Získané tuhé podíly se promyjí vodou, vysuší za sníženého tlaku a čistí chromatografii (sloupec Silikagelu 60, 15 až 40 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo), aby se dostalo 4,76 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bílá tuhá látka o teplotě tání 61 až 62 °C.
Příklad 2
a) 3,5-Difluor-4-hydroxybenzonitril (vzorce VII)
Směs 4,00 g (19,0 mmol) 4-brom-2,6-difluorfenolu (vzorce VI), 1,72 g (19,0 mmol) kyanidu měďného a 40 ml dimethylformamidu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, poté ochladí na teplotu místnosti, zředí 150 ml vody a filtruje. Získaná hnědá látka se promyje vodou a uchová. Spojené filtráty se okyselí 1-normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahují ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří za sníženého tlaku a čistí velmi rychlou chromatografii (Silikagel 60, 20 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo), aby se dostalo 1,03 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bělavá tuhá látka o teplotě tání 195 až 197 °C.
-18CZ 285845 B6
Hnědá látka se suspenduje v ethylacetátu s malým množstvím acetonu, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozdělí mezi ethylacetát a 1-normální kyselinu chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se vyčistí, jak je popsáno výše, k získání dalších 0,43 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise. Celkový výtěžek činí 49 % teorie.
Dále uvedené sloučeniny se vyrobí podobným způsobem, jako je uvedeno v příkladě lc).
| Příklad 2b | Sloučenina 3,5-Difluor-4-/3-(3-methylisoxazol-5-yl)propoxy/benzonitril (vzorce IX), teplota tání 23 až 24,5 °C (ze směsi etheru a hexanů) - vyroben z 3,5-difluor-4-hydroxybenzonitrilu (vzorce VII) a sloučeniny z příkladu lb (vzorce VHI). Výtěžek činí 49,1 % teorie. |
| 3a | 3,5-Dichlor—4-/3-(3-methylisoxazol-5-yl)propoxy/benzonitril (vzorce IX), teplota tání 69,5 až 70,5 °C (z methanolu, bílá tuhá látka) - vyroben z 3,5-dichlor-4—hydroxybenzonitrilu (vzorce VII) a sloučeniny z příkladu lb (vzorce VIII). Výtěžek činí 80,7 % teorie. |
Dále uvedené sloučeniny se vyrobí obdobným způsobem jako sloučenina z příkladu ld.
| Příklad 2c | Sloučenina 3,5-Difluor—4-/3-(3-methylisoxazol-5-yl)propoxy/-N-hydroxybenzenkarboximidamid (vzorce V), teplota tání 122 až 124 °C - vyroben ze sloučeniny z příkladu 2b (vzorce IX), výtěžek činí 86 % teorie. Surová látka se čistí tím, že se suspenduje v 10% ethanolu v chloroformu, filtruje, odpaří za sníženého tlaku a výsledná bílá tuhá látka se trituruje ve studeném chloroformu. |
| 3b | 3,5-Dichlor-4-/3-(3-methylisoxazol-5-yl)propoxy/-N-hydroxybenzenkarboximidamid (vzorce V) - vyroben z 0,5 g sloučeniny z příkladu 3 a (vzorce IX). Odpařením filtrátu se získá 0,78 g sloučeniny ve formě olejovité tuhé látky, která se použije v následujícím stupni. |
Dále uvedené sloučeniny se vyrobí obdobným způsobem jako sloučenina z příkladu le.
| Příklad 2d | Sloučenina 5-(3-(2,6-Difluor-4-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(F)2, R4 = CF3), bílá tuhá látka 0 teplotě tání 36 až 37 °C (z hexanů) - vyroben ze sloučeniny z příkladu 2c (vzorce V) a anhydridu kyseliny trifluoroctové. Výtěžek činí 44,5 % teorie. |
| 3c | 5-(3-(2,6-Dichlor-4-(5-trifluormethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R! = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(Cl2), R4 = CF3), bílá tuhá látka 0 teplotě tání 65 až 67 °C (z hexanů) vyroben ze sloučeniny z příkladu 3b (vzorce V) a anhydridu kyseliny trifluoroctové. Výtěžek činí 80,5 % teorie. 4 |
| 4 | 5-[3-/4-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethyIfenoxy/propyl]-3methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = cyklopropyl), bílá tuhá látka 0 teplotě tání 85 až 88 °C (z methanolu) - vyroben ze sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) a cyklopropankarbonylchloridu. Výtěžek činí 71,0 % teorie. |
-19CZ 285845 B6
Příklad Sloučenina_______________________________________________________________________
5-(3-(2,6-DimethyI-4-(5-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-{CH3)2, Ri = CH2OCH3), bílá tuhá látka o teplotě tání 63 až 64 °C (ze směsi etheru a hexanu) - vyroben ze sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) a methoxyacetylchloridu. Výtěžek činí 76,1 % teorie.
5-(3-/2,6-Dimethyl-4-(5-fluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH2F), bílá tuhá látka o teplotě tání 80 až 80,5 °C (z methanolu) - vyroben ze sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) a fluoracetylchloridu. Výtěžek činí 45,6 % teorie.
5-(3-(2,6-Dimethyl-4-(5-ethoxykarbonyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CO2CH2CH3), bílá tuhá látka o teplotě tání 105 až 106 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanu) - vyroben ze sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) a ethyloxalylchloridu. Výtěžek činí 67,8 % teorie.
Příklad 8
5-[3-(2,6-Dimethyl-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (tautomer obecného vzorce I, ve kterém Rj = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = OH)
K ochlazené suspenzi o teplotě 0 °C, vzniklé z 3,03 g (10,0 mmol) sloučeniny z příkladu ld (vzorce V), 30 ml suchého acetonu a l,52,g (11 mmol) jemně rozmělněného uhličitanu draselného, se přikape roztok 1,05 ml (11,0 mmol) ethylchlorformiátu v 5,5 ml acetonu. Reakční směs se míchá za teploty' 0 °C po dobu 1 hodiny, poté se zředí 100 ml vody a třikrát extrahuje vždy 25 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtrují přes krátký sloupec Florisilu a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se surový meziprodukt, O-acylový derivát, jako bělavá tuhá látka, která se poté zahřívá na teplotu 120 až 130 °C po dobu 45 minut. Ve formě bílých jehliček se tak dostane 2,38 g sloučeniny pojmenované v nadpise, které mají teplotu tání 194 až 195 °C (z methanolu). Výtěžek odpovídá 75,4 % teorie.
Dále uvedené sloučeniny se vyrobí obdobným způsobem jako sloučenina z příkladu 8.
Příklad Sloučenina_______________________________________________________________________
5-(3-(2,6-Dimethyl-4-(5-methylkarbonyloxymethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/- propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH2OCOCH3), bílá tuhá látka o teplotě tání 71 až 73 °C (ze směsi etheru a hexanů) - vyroben ze sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) a acetoxyacetylchloridu, výtěžek činí 71,3% teorie. Surová látka se čistí chromatograficky (sloupec Silikagelu 60,35 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo).
-20CZ 285845 B6
Příklad Sloučenina
5-[3-/4-(5-Chlormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH2C1), bílá tuhá látka o teplotě tání 75 až 76 °C (z methanolu) - vyroben ze sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) a chloracetylchloridu. Surová látka se čistí chromatografícky (sloupec Silikagelu 60, 20% ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo). Výtěžek činí 76,2 % teorie.
5-(3-/2,6-Dimethyl-4-(5-( l-methylkarbonyloxyethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH(CH3)OCOCH3), bílá tuhá látka o teplotě tání 77 až 77,5 °C - vyroben ze sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) a 2-acetoxypropionylchloridu. Výtěžek činí 64,6 % teorie.
Příklad 12
5-(3-/2,6-Dimethyl-4-(5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 - 2,6-(CH3)2, R4 = CC13)
22,8 g (140 mmol) kyseliny trichloroctové se přidá k 10,6 g (34,8 mmol) sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) a zahřívá na teplotu 85 °C dokud se nedostane viskózní roztok. Poté se k reakční směsi přidá 14,5 ml (69,6 mmol) trichloracetylchloridu ve třech stejně velkých dílech, přičemž po přidání prvního dílu se začne s intenzivním mícháním. Směs se zahřívá na teplotu 94 °C po dobu další 1 hodiny. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou a třikrát extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na 10,1 g oranžového oleje. Chromatografie (sloupec Silikagelu 60, methylenchlorid jako eluční činidlo) poskytne 6,94 g'žlutého oleje, jehož krystalizaci z methanolu se dostane 5,03 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, která je ve formě bílých jehliček o teplotě tání 77 až 77,5 °C.
Příklad 13
5-[3-/4-(5-Dichlormethyl-l,2,4—oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CHC12)
1,24 ml (15,0 mmol) kyseliny dichloroctové se přidá k 1,14 g (3,76 mmol) sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) a zahřívá na teplotu 85 °C, dokud se nedostane viskózní roztok. Poté se k reakční směsi rychle přikape 1,14 ml (7,52 mmol) anhydridu kyseliny dichloroctové a vše se míchá za teploty 85 °C další jednu hodinu. Zpracování jaké je popsáno v příkladě 12 se dostane 1,51 g žluto hnědého oleje, který se čistí chromatografícky (sloupec Silikagelu 60, směs ethylacetátu a hexanů jako eluční činidlo). Dostane se 1,37 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, která je ve formě světle žlutého oleje tuhnoucího stáním. Teplota tání činí 52 až 53 °C (z ethanolu). Výtěžek odpovídá 91,3 % teorie.
-21CZ 285845 B6
Příklad 14
5-(3-/4-( 5-Difluormethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R, = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CHF2)
0,31 ml (5,0 ml) kyseliny difluoroctové se přidá k studenému roztoku 0,80 g (5,0 mmol) N,N'karbonyldiimidazolu v 5,0 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu -25 °C. Po 5 minutách se výsledná suspenze rychle přikape k roztoku sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, ochladí, zředí vodou a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 0,78 g světle žluté tuhé látky, která chromatografíí (sloupec Silikagelu 60, 30 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) poskytne 0,55 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako světle žlutého oleje tuhnoucího stáním, který má teplotu tání 70,5 až 71 °C (z methanolu).
Příklad 15
5-[3-/4—(5-Imino-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (tautomer obecného vzorce I, ve kterém R] = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = NH2)
1,17 g (11,0 mmol) bromkyanu se přidá po částech ke směsi 3,03 g (10,0 mmol) sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) a 1,10 g (11,0 mmol) hydrogenuhličitanu draselného v 8,0 ml 50% vodného ethanolu. Po 15 minutách, se viskózní žlutá suspenze zředí vodou a filtruje. Získaná žlutá tuhá látka se promyje vodou a etherem, čímž se dostane 1,48 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, která je ve formě žlutého prášku o teplotě tání 175 až 183 °C. Výtěžek činí 45,1 % teorie.
Příklad 16
5-(3-/2,6-Dimethyl-4-(5-methoxy-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = OCH3)
627 mg (1,46 mmol) sloučeniny z příkladu 12 se přidá k čerstvě připravenému roztoku methoxidu sodného, vzniklému z 1,5 ekvivalentu sodíku v 5 ml methanolu, v 3 až 5 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 až 30 minut. Reakční směs se zředí vodou a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. 0,64 g surového odparku se čistí chromatografícky (sloupec Silikagelu 60, eluování nejprve 2% methanolem v methylenchloridu a poté 5% ethylacetátem v methylenchloridu), aby se dostalo 308 mg čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bezbarvého oleje, který se krystaluje z methanolu. Sloučenina má teplotu tání 64,5 až 65,5 °C a je ve formě bílé tuhé látky.
-22CZ 285845 B6
Příklad 17
5-[3-/2,6-Dimethyl-4-(5-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4=OCH2CH3)
Způsobem popsaným v příkladě 16 s tím rozdílem, že se použije ethoxidu sodného v ethanolu na místo methoxidu sodného v methanolu, se dostane z 905 mg (2,10 mmol) sloučeniny z příkladu 12 0,82 g surového odparku, který se čistí chromatograficky (Silikagel 60, 2 % ethylacetátu v methylenchloridu jako eluční činidlo) a tak se získá 0,52 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako žluté tuhé látky o teplotě tání 70 až 72,5 °C (z ethanolu). Výtěžek odpovídá 69 % teorie.
Příklad 18
5-[3-/2,6-Dimethyl-4-(5-methylimino-4,5-dihydro-l,2,4—oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3methylisoxazol (tautomer obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6(CH3)2,R4 = NHCH3)
1,00 g (2,32 mmol) sloučeniny z příkladu 12 (vzorce I) se přidá k 5 ml 40% vodného methylaminu ve 3 až 5 ml dimethylformamidu a míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí vodou a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. 0,54 g surového odparku se čistí chromatografií (sloupec Silikagelu 60, eluování nejprve 2% methanolem v methylenchloridu a poté 50% ethylacetátem v hexanech), aby se dostalo 300 mg čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako žluté tuhé látky, která má teplotu tání 126,5 až 127 °C (z ethanolu). Výtěžek odpovídá 37,5 % teorie.
Příklad 19
5-[3-/2,6-Dimethyl-4-(5-dimethylamino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = 14((2¾½)
Podle způsobu z příkladu 18 stím rozdílem, že se použije 40% vodného dimethylaminu místo 40% vodného methylaminu a reakční doba se zkrátí na 15 až 30 minut, se dostane z 0,97 g (2,2 mmol) sloučeniny z příkladu 12 (vzorce I) 0,75 g surového odparku, který se čistí chromatograficky (sloupec Silikagelu 60, 50 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo). Získá se 0,70 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, která je ve formě světle žluté tuhé látky o teplotě tání 123 až 124 °C (z ethanolu). Výtěžek odpovídá 84 % teorie.
Příklad 20
a) 3,5-Dimethyl-4-(3-ethinylpropoxy)benzonitril (vzorce XII)
Postupuje se podle způsobu uvedeného v příkladě lc, přičemž se použije se 14,7 g (100 mmol)
3,5-dimethyl-4—hydroxybenzonitrilu (vzorce VII) a 12,7 ml (120 mmol) 5-chlor-l-pentinu (vzorce XI), kterým se nahradí sloučenina z příkladu lb (vzorce VHI). Získá se červeno hnědý olej, jenž se čistí chromatograficky (sloupec Silikagelu 60, 15 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo). Ve formě světle žlutého oleje se dostane 21,2 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 99,4 % teorie.
-23CZ 285845 B6
b) 3,5-Dimethyl-4-(3-ethinylpropoxy)-N-hydroxybenzenkarboximidamid (vzorce XIII)
Postupuje se podle způsobu uvedeného v příkladě ld a použije se 13,0 g (61,0 mmol) sloučeniny zčásti a). Získá se 14,9 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bílé tuhé látky, která je dostatečně čistá pro použití v následujícím stupni. Výtěžek odpovídá 99,3 % teorie.
c) 3-/3,5-Dimethyl-4-(3-ethinylpropoxy)fenyV-5-trifluormethyl-l ,2,4-oxadiazol (vzorce
ΠΙ)
Postupuje se podle způsobu uvedeného v příkladě le a použije se 7,40 g (30,0 mmol) sloučeniny z části b), 9,0 ml suchého pyridinu a 8,50 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Tak se dostane 6,42 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 65,9 % teorie. Sloučenina je ve formě světle žlutého oleje, který krystaluje z methanolu. Jako bílá tuhá látka se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise, která má teplotu tání 45,5 až 48 °C.
Postup 1
Obecný postup pro výrobu sloučenin z příkladů 21, 22, 23, 28a a 29a uvedených dále
K roztoku 1,8 až 2,5 ekvivalentů N-chlorsukcinimidu v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidinonu (1,6 až 3,0 ml na mmol N-chlorsukcinimidu) a 1 nebo 2 kapek pyridinu se přikape roztok 1,8 až 2,5 ekvivalentů oximu ve stejném rozpouštědle (0,40 až 0,80 ml na mmol oximu). Vnitřní teplota se udržuje na 25 až 30 °C pomocí vodné lázně o teplotě 25 °C. Vše se nechá stát po dobu 1 hodiny za teploty místnosti a nato se přidá roztok 1 ekvivalentu příslušné ethinylové sloučeniny (vzorce III nebo XII) ve stejném rozpouštědle (0,80 ml na mmol eth nylové sloučeniny). Reakční směs se zahřívá na teplotu 85 až 90 °C a během 45 až 90 minut se přikape roztok 1,8 až 2,5 ekvivalentů triethylaminu ve stejném rozpouštědle (0,80 až 1,6 ml na mmol triethylaminu). Vše se nechá další jednu hodinu za teploty 85 až 90 °C, reakční směs se poté ochladí na teplotu' místnosti, zředí vodou a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí 10% roztokem hydrogensíranu draselného, vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým nebo síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se čistí chromatografíí (sloupec Silikagelu 60, 15 až 40% ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo).
Dále uvedené sloučeniny se vyrobí podle postupu 1.
Příklad Sloučenina_______________________________________________________________________
5-[3-/2,6-Dimethyl-4-(5-trifluormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3(methoxymethyl)isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH2OCH3,
Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3), bezbarvý olej - vyroben z 2,00 g (6,17 mmol) sloučeniny z příkladu 20c (vzorce ΠΙ) a 1,10 g (12,3 mmol) methoxyacetaldehydoximu. Výtěžek činí 70,1 % teorie.
5-[3-/2,6-Dimethyl—4-(5-trifluormethyl-l,2,4~oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3(ethoxymethyl)isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] = CH2OCH2CH3,
Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3), bílý prášek o teplotě tání 24 až 25 °C (z methanolu) - vyroben z 2,00 g (6,17 mmol) sloučeniny z příkladu 20c (vzorce ΙΠ) a 1,27 g (12,3 mmol) 2-ethoxyacetaldehydoximu. Výtěžek činí 35,3 % teorie.
-24CZ 285845 B6
Příklad Sloučenina___________________________
3-Cyklopropyl-5-[3-/2,6-dimethyl—4-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)feno- xy/propyl]isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rt = cyklopropyl, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3), bílé jehličky o teplotě tání 63,5 až 65 °C (z ethanolu) - vyroben z 0,92 g (2,8 mmol) sloučeniny z příkladu 20c (vzorce III) a 0,48 g (5,6 mmol) cyklopropylkarboxaldehydoximu. Výtěžek činí 82 % teorie.
2-Ethoxyacetaldehydoxim (Sloučenina použitá v příkladě 22 výše)
Roztok 18,8 g (0,270 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 25 ml ethanolu, 40 ml vody a 1,1,2— triethoxyethanu se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 30 minut, poté ochladí na teplotu místnosti a třikrát extrahuje etherem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří za sníženého tlaku a filtrují přes chomáček bavlny. Tak se dostane 10,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě světle žlutého oleje, který se použije tak, jak je.
Příklad 24
5-Cyklopropyl-3-/3,5-dimethyl-4-(3-ethinylpropoxy)fenyl/-l,2,4-oxadiazol (vzorce ΙΠ)
Podle způsobu z příkladu le a za použití 5,00 g (20,3 mmol) sloučeniny z příkladu 20b (vzorce XIII), 75 ml suchého pyridinu a 2,77 ml (30,5 mmol) cyklopropylkarbonylchloridu se získá 3,98 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako takřka bezbarvého oleje, který stáním tuhne. Sloučenina má teplotu tání 45 až 46 °C (z methanolu). Výtěžek odpovídá 66,2 % teorie.
Postup 2
Obecný postup pro výrobu sloučenin z příkladů 25, 26 a 27 uvedených dále
K ochlazenému roztoku (o teplotě 0 °C) 2,5 ekvivalentů příslušného aldehydoximu v 15 ml suchého dimethylformamidu se najednou přidá 2,5 ekvivalentů N-chlorsukcinimidu. Vše se nechá stát 1 až 2 hodiny, potom se přidá 1 ekvivalent sloučeniny z příkladu 24 a vše se zahřeje na teplotu 80 °C. K reakční směsi se během 90 minut přikape roztok 2,5 ekvivalentů triethylaminu v 5 ml dimethylformamidu. Vzniklá směs se zahřívá po dobu dalších 18 hodin. Zpracováním a čistěním jako je popsáno v příkladě 21 se dostane čistá sloučenina.
Dále uvedené sloučeniny se vyrobí podle postupu 2.
Příklad Sloučenina
5-[3-/4-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazoI-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-ethylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH2CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 =
2,6-(CH3)2, R4 = cyklopropyl), bezbarvý olej - vyroben ze sloučeniny z příkladu 24 (vzorce ΙΠ) a propionaldehydoximu. Výtěžek činí 67 % teorie.
5-[3-/5-(Cyklopropyl-1,2,4—oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propy l]-3-(methoxymethyl)isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj = CH2OCH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(0^3)2, R4 = cyklopropyl), bílý prášek o teplotě tání 44 až 45 °C (z methanolu) - vyroben ze sloučeniny z příkladu 24 (vzorce ΙΠ) a methoxyacetaldehydoximu. Výtěžek činí 26,1 % teorie (z kombinace dvou pokusů).
-25CZ 285845 B6
Obecný postup pro výrobu sloučenin z příkladů 25,26 a 27 uvedených dále
K ochlazenému roztoku (o teplotě 0°C) 2,5 ekvivalentů příslušného aldehydoximu v 15 ml suchého dimethylformamidu se najednou přidá 2,5 ekvivalentů N-chlorsukcinimidu. Vše se 5 nechá stát 1 až 2 hodiny, potom se přidá 1 ekvivalent sloučeniny z příkladu 24 a vše se zahřeje na teplotu 80 °C. K reakční směsi se během 90 minut přikape roztok 2,5 ekvivalentů triethylaminu v 5 ml dimethylformamidu. Vzniklá směs se zahřívá po dobu dalších 18 hodin. Zpracováním a čistěním jako je popsáno v příkladě 21 se dostane čistá sloučenina.
ío Dále uvedené sloučeniny se vyrobí podle postupu 2.
Příklad Sloučenina_______________________________________________________________________
5-[3-/5-(Cyklopropyl-l,2,4—oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-ethylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj = CH2CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 =
2,6-(CH3)2, R4 = cyklopropyl), bezbarvý olej - vyroben ze sloučeniny z příkladu 24 (vzorce ΠΙ) a propionaldehydoximu. Výtěžek činí 67 % teorie.
5-[3-/5-(Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-(methoxymethyl)isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH2OCH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = cyklopropyl), bílý prášek o teplotě tání 44 až 45 °C (z methanolu) - vyroben ze sloučeniny z příkladu 24 (vzorce III) a methoxyacetaldehydoximu. Výtěžek činí 26,1 % teorie (z kombinace dvou pokusů).
-yl)fenoxy/propyl]-3-ethylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R! = CH2CH3, 25 Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R, = CF3)
Veškerá vyrobená sloučenina z části b) se rozpustí v 2,3 ml pyridinu a k vzniklému roztoku se přikape 2,1 ml (15 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a třikrát extrahuje 30 methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Dostane se 2,15 g světle žlutého oleje, který chromatografováním (sloupec Silikagelu 60, methylenchlorid jako eluční činidlo) poskytne 2,10 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bílá tuhá látka o teplotě tání 157 až 158 °C (z methanolu). Výtěžek odpovídá 70,7 % 35 teorie.
Příklad 29
a) 3,5-Dimethyl—4-[3-/3-(2-methoxyethyl)isoxazol-5-yl/propoxy]benzonitril (vzorce IX)
Postupuje se podle postupu 1 uvedeného výše avšak stím rozdílem, že se použije 1,94 g (18,8 mmol) 3-methoxypropionaldehydoximu a 2,20 g (10,3 mmol) sloučeniny z příkladu 20a. Získá se 1,51 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, co odpovídá výtěžku 46,5% teorie. 45 Tuto sloučeninu tvoří bezbarvý olej krystalující z ethanolu ve formě jemných bílých jehliček, které mají teplotu tání 64 až 64,5 °C. Také se znovu dostane 0,89 g výchozí látky z příkladu 20a, co odpovídá 40,4 %.
-26CZ 285845 B6
b) 5-(3-/2,6-Dimethyl-4-/(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-(methoxyethyl)isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri - CH2CH2OCH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R, = CF3)
442 mg (19,2 miligramatomu) sodíku se rozpustí ve 20 ml absolutního methanolu obsaženého vpřikapávací nálevce. Vzniklý roztok se přikape k roztoku 1,34 g (19,2 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu v 10 ml absolutního methanolu. Tím se vytvoří jemná bílá sraženina. Po 1 hodině se kreakční směsi přidá roztok 1,21 g (3,85 mmol) sloučeniny zčásti a) v 5 ml absolutního methanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Horká reakční směs se filtruje, filtrační koláč se promyje methanolem a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Získaná bílá olej ovitá tuhá látka se rozpustí ve 4 ml pyridinu a k roztoku se přidá 1,63 ml (11,6 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové rychlostí, při které se udržuje mírný var pod zpětným chladičem. Poté se směs vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut, ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí 10% roztokem hydrogensíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 2,27 g žlutého oleje, jehož chromatografii (sloupec Silikagelu 60, 30 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) poskytne 1,28 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 78,0 % teorie. Krystalizací z methanolu se dostane bílá tuhá látka, která má teplotu tání 36,5 až 37 °C.
3-Methoxypropionaldehydoxim (Sloučenina použitá v příkladě 29a výše)
K roztoku 2,80 g (40,2 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 4,0 ml 10% vodného roztoku octanu sodného a 6 ml vody se přidá 2,12 ml (14,9 mmol) 1,1,3-trimethoxypropanu a vše se zahřívá na teplotu 40 až 50 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok nasytí chloridem sodným a třikrát extrahuje etherem a třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, filtrují přes vrstvu Florisilu a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 1,6 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bezbarvého oleje, který se použije jak je.
Postup 3
Obecný postup pro výrobu sloučenin z příkladů 30a, 30b, 31a, 31b, 32a a 32b
Směs 1 ekvivalentu příslušného 4—hydroxybenzonitrilu (vzorce VII), absolutního ethanolu (3,7 až 8,9 ml na mmol 4-hydroxybenzonitrilu), 5 ekvivalentů hydrochloridu hydroxylaminu a 5 ekvivalentů jemně rozmělněného uhličitanu draselného se vaří pod zpětným chladičem za účinného míchání po dobu 18 hodin. Horká reakční směs se filtruje a filtrační koláč se promyje ethanolem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku na surové amidoximy (vzorce XIV), které se rozpustí v pyridinu (1 až 2 ml na mmol 4-hydroxybenzonitrilu). K reakční směsi se přidá 5 ekvivalentů anhydridu kyseliny trifluoroctové rychlostí, kterou se udržuje mírný var pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahřívá dalších 30 minut až 3 hodiny a poté se ochlazená reakční směs ředí směsí ethylacetátu a vody v poměru 4:1, dokud není homogenní. Organická fáze se třikrát extrahuje studeným 1-normálním roztokem hydroxidu draselného. Bazické extrakty se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát extrahují ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografie (sloupec Silikagelu 60, ethylacetát v hexanech jako eluční činidlo nebo Florisil, methylenchlorid jako eluční činidlo) skýtá čistý 4hydroxyfenyl-5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol.
Podle postupu 3 se vyrobí dále uvedené surové amidoximy jako meziprodukty a odpovídající 4hydroxyfenyl-5-trifluormethyl-l,2,4—oxadiazoly.
-27CŽ 285845 B6
Příklad Sloučenina
30a 3,5-Dimethyl—4,N-dihydroxybenzenkarboximidamid (vzorce XIV) - vyroben z 3,5dimethyl-4-hydroxybenzonřtrilu.
30b 3-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyfenyl)-5-trifluonnethyl-l,2,4-oxadiazol (vzorce IV), bílé jehličky o teplotě tání 114 až 115 °C (z hexanu) - vyroben ze sloučeniny z příkladu 30a. Výtěžek činí 75,2 % teorie.
31a 3,5-Dichlor-4,N-dihydroxybenzenkarboximidamid (vzorce XTV) - vyroben z 3,5— dichlor—4-hydroxybenzonitrilu.
31b 3-(3,5-Dichlor—4-hydroxyfenyl)-5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol (vzorce IV), bílé jehličky o teplotě tání 96 až 98 °C (z hexanu) - vyroben ze sloučeniny z příkladu 31a. Výtěžek činí 52,0 % teorie.
32a 4,N-Dihydroxybenzenkarboximidamid (vzorce XIV) - vyroben z 4-hydroxybenzonitrilu.
32b 3-(4-Hydroxyfenyl)-5-trifluormethyl-l ,2,4-oxadiazol (vzorce IV), bílé jehličky o teplotě tání 74 až 75 °C (z hexanů) - vyroben ze sloučeniny z příkladu 32a. Výtěžek činí 56,4 % teorie.
Příklad 30c
5-[5-/2,6-Dimethyl-4-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/pentyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ye kterém Ri = CH3, Y = (CH2)5, R, a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3)
Podle způsobu podobného jako v příkladě lc stím rozdílem, že se nahradí 3,5-dimethyl-4hydroxybenzonitril 1,0 g (3,9 mmol) sloučeniny z příkladu 30b (vzorce IV) a 3-(3-methylisoxazol-5-yl)propylchlorid 1,0 g (4,3 mmol) 5-(3-methylisoxazol-5-yl)pentylbromidu (vzorce VIII) a použije se 0,72 g (4,3 mmol) jodidu draselného, dostane se 0,25 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bílá tuhá látka o teplotě tání 41 až 42 °C (z methanolu). Výtěžek odpovídá 16 % teorie.
Příklad 31c
5-(5-/2,6-Dichlor-4—(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/pentyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)5, R2 a R3 = 2,6-(Cl)2, R4 = CF3)
Podle způsobu podobného jako v příkladě lc s tím rozdílem, že se nahradí 3,5-dimethyl-4hydroxybenzonitril 0,93 g (3,1 mmol) sloučeniny z příkladu 31b (vzorce IV) a 3—(3— methylisoxazol-5-yl)propylchlorid 1,0 g (4,3 mmol) 5-(3-methylisoxazol-5-yl)pentylbromidu (vzorce VIII) a použije 0,72 g (4,3 mmol) jodidu draselného, dostane se 0,83 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bílá tuhá látka o teplotě tání 42 až 43 °C (z hexanů). Výtěžek odpovídá 60 % teorie.
-28CZ 285845 B6
Příklad 32c
3-Metyl-5-[3-/4-(5-trifluormethyl-l ,2,4—oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl] isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj = CH3, Y = (CH2)3, R2 = R3 = H, R|= CF3)
Podle způsobu podobného jako v příkladě lc stím rozdílem, že se nahradí 3,5-dimethyl-4hydroxybenzonitril 0,42 g (1,8 mmol) sloučeniny z příkladu 32b (vzorce IV) a použije 0,63 g (4,0 mmol) sloučeniny z příkladu lb (vzorce VIII) a 0,67 g (4,0 mmol) jodidu draselného, dostane se, po trituraci ve studeném methanolu, 0,48 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bílý prášek o teplotě tání 68 až 69 °C (ze směsi methylenchloridu a hexanů). Výtěžek odpovídá 76 % teorie.
Příklad 33
5-(3-/2,6-Dimethyl-4-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj = CH2CH2OH, Y = (CH2)3, R2 a R3 =
2,6-(CH3)2, R4 = CF3)
Roztok 1,28 g (3,00 mmol) sloučeniny z příkladu 29b (vzorce I), 9 ml suchého 1,2-dichlorethanu a 1,71 ml (12,0 mmol) trimethylsilyljodidu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. K studené reakční směsi se přidá 8 ml methanolu. Vzniklá směs se zředí vodou a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí 10% roztokem hydrogensiřičitanu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií (sloupec Silikagelu 60, 50 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) se dostane 1,11 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bezbarvého oleje, který stáním tuhne. Sloučenina, která je tvořena bílou tuhou látkou, má teplotu tání 74,5 až 75 °C (z methanolu). Výtěžek činí 90,2 % teorie.
Příklad 34
a) 3-(terc.-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5-methylisoxazol (vzorce XVIII)
K ochlazenému roztoku (na teplotu 5 °C) 16,8 g (148 mmol) 3-hydroxymethyl-5-methylisoxazolu (vzorce X) a 24,6 g (163 mmol) terc.-butyldimethylsilylchloridu ve 100 ml suchého methylenchloridu se během 15 minut přidá roztok 22,7 ml (163 mmol) triethylaminu ve 25 ml methylenchloridu. Poté se přidá 1,81 g (14,8 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a viskózní reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 48 hodin. K reakční směsi se přidá 100 ml vody a vodná vrstva se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a filtrují přes vrstvu sestávající z vrstvy Flurisilu a vrstvy Silikagelu 60 a odpaří za sníženého tlaku. 36,6 g získaného žlutého oleje se čistí chromatograficky (sloupec Silikagelu 60, 2 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo), aby se dostalo 27,7 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří světle žlutý olej. Výtěžek činí 81,9 % teorie.
b) 3-/3-(terc.-Butyldimethylsilyloxymethyl)isoxazol-5-yl/propylalkohol (vzorce XV)
K studenému roztoku o teplotě -78 °C, tvořenému 13,0 g (57,0 mmol) sloučeniny z části a) a 1,2 ml (7,9 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá během 5 minut 31,3 ml 2,0-molámího roztoku n-butyllithia v hexanu. Světle oranžovo žlutý roztok anionu se míchá po dobu 25 minut. K reakční směsi se potom během 10 minut přidá 50,0 ml 7,6-molámího roztoku ethylenoxidu v suchém tetrahydrofuranu. Po 90 minutách se do
-29CZ 285845 B6 reakční směsi vnese 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtrují přes vrstvu Silikagelu 60 a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografie (sloupec Silikagelu 60, 20 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) poskytne 3,44 g produktu z části a) a 8,18 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek činí 52,7 % teorie.
c) 3-terc.-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5-[3-/2,6-dimethyl-4-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]isoxazol (vzorce XVII)
Roztok 1,00 g (3,67 mmol) sloučeniny zčásti b) (vzorce XV), 1,04 g (4,04 mmol) sloučeniny z příkladu 30b (vzorce TV) a 1,06 g (4,04 mmol) trifenylfosfinu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0 °C. K reakční směsi se během 20 minut přikape roztok 0,61 ml (1,04 mmol) diethylazodikarboxylátu v 15 ml tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a za teploty místnosti po dobu 18 hodin, nato se zředí vodou a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí 10% roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtrují přes Silikagel 60 a opaří za sníženého tlaku na 3,44 g žlutého oleje. Chromatografie (sloupec Silikagelu 60, 10 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) poskytne 1,73 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 83,6 % teorie.
d) 5-[3-/2,6-Dimethyl-4-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-(hydroxymethyl)isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH2OH, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3)
Roztok 0,75 g (1,5 mmol) sloučeniny z části c) (vzorce XVII), 60 ml tetrahydrofuranu a 7,5 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin a poté zředí 100 ml vody. Hodnota pH se upraví na 7 (stanoveno pomocí indikátorového papírku) přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a opaří za sníženého tlaku. Dostane se 0,73 g žlutého oleje, který se čistí chromatografií (sloupec Silikagelu 60, 50 = ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo), aby se získalo 0,56 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, která je ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 92 až 93 °C (bílé jehličky, z ethanolu). Výtěžek odpovídá 100 % teorie.
Příklad 35
a) 3,5-Dimethyl-4-[3-/3-(terc.-butyldimethylsilyloxymethyl)isoxazol-5-yI/propoxy]benzonitril (vzorce XIX)
K 25 ml methylenchloridového roztoku, ochlazenému na teplotu 0 °C, který obsahuje 773 mg (5,26 mmol) 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzonitrilu (vzorce VH), 1,43 g (5,26 mmol) sloučeniny z příkladu 34b (vzorce XV) a 1,38 g (5,26 mmol) trifenylfosfinu, se přikape během 30 minut roztok 915 mg (5,26 mmol) diethylazodikarboxylátu v 5 ml methylenchloridu. Roztok se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a za teploty místnosti po dobu 18 hodin, poté se promyje vodou, 2,5-molámím roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se trituruje etherem k získání převážné části trifenylfosfinoxidu, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií (sloupec Silikagelu 60, 15 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo). Tak se dostane 1,73 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 82,2 % teorie.
-30CZ 285845 B6
b) 3,5-Dimethyl-4-[3-/3-(terc.-butyldimethylsilyloxymethyl)isoxazol-5-yl/propoxy]-Nhydroxybenzenkarboximidamid (vzorce XX)
Směs 1,22 g (3,05 mmol) sloučeniny z části a) (vzorce XIX), 30 ml ethanolu, 1,06 g (15,2 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 2,10 g (15,2 mmol) jemně rozmělněného uhličitanu draselného se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a poté filtruje. Filtrační koláč se promyje ethanolem a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane 1,30 g bílé tuhé látky. Část tohoto materiálu, o hmotnosti 0,78 g, se čistí chromatograficky (reverzní fáze silikagelu, 17% vody v methanolu jako eluční činidlo). Dostane se 0,47 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která obsahuje přibližně 5 % (podle NMR analýzy) desilylované látky.
c) 5-[3-/4-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-(hydroxymethyl)isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R! = CH2OH, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = cyklopropyl)
K roztoku 0,47 g (1,1 mmol) vyčištěné sloučeniny z části b) (vzorce XX) ve 20 ml pyridinu se přidá 0,15 ml (1,6 mmol) cyklopropylkarbonylchloridu. Směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 26 hodin. Poté se pyridin oddestiluje za sníženého tlaku a odparek rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 3-normální kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 0,61 g žlutého oleje, který po chromatografíckém zpracování (Silikagel 60, 35 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) poskytne 0,25 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 62 % teorie. Krystalizací z methylenchloridu a hexanů se získá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 80 až 81 °C.
Příklad 36
a) 5-Cyklopropyl-3-/4L-(5-ethoxykarbonyl-4-pentinyloxy)-3,5-dimethylfenyl/-l,2,4-oxadiazol (vzorce XXI)
K 20 ml suchého tetrahydrofuranového roztoku, ochlazeného na teplotu -78 °C, obsahujícímu 1,30 g (4,41 mmol) sloučeniny z příkladu 24 (vzorce ΠΙ) se během 15 minut přikape 2,30 ml 2,3molámího roztoku n-butyllithia v hexanu. Po dalších 30 minutách za teploty -78 °C se přidá 0,63 ml (6,6 mmol) ethylchloroformiátu a směs se postupně zahřeje na teplotu 0 °C během 2 hodin. Reakce se rychle přeruší přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,05 g bezbarvého oleje, který se podrobí chromatografií (sloupec Silikagelu 60, 10 až 20 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo), poskytující 1,38 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, která je ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek činí 85,0 % teorie.
b) 5-[3-/4-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-hydroxyisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] = OH, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6(CHjh, R4 = cyklopropyl)
Směs 810mg (2,20 mmol) sloučeniny zčásti a) (vzorce XXI), 15 ml ethanolu, 400 mg (5,76 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin, přičemž po 8 hodinách se dostane roztok. K roztoku se přidá 6 ml vody, směs se okyselí na hodnotu pH 2 (stanoveno indikátorovým papírkem) pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a čtyřikrát extrahuje etherem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na bílou tuhou látku. Chromatografie (sloupec Silikagelu 60, 50 % ethylacetátu v hexanech jako eluční
-31CZ 285845 B6 činidlo) skýtá 0,55 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bílé tuhé látky o teplotě tání 155 až 156 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanů). Výtěžek odpovídá 70 = teorie.
Příklad 37
5-[3-/4-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-ethoxyisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = OCH2CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = cyklopropyl)
Směs 0,30 g (0,85 mmol) sloučeniny z příkladu 36b (vzorce I), 25 ml suchého acetonu, 0,24 g (1,7 mmol) jemně rozmělněného uhličitanu draselného a 0,18 ml (2,2 mmol) ethyljodidu se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 18 hodin, filtruje a odpaří za sníženého tlaku na narůžovělou tuhou látku. Chromatografie (silikagel, 50 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) poskytne 0,19 g slabě znečistěné sloučeniny pojmenované v nadpise a 0,12 g čistého vedlejšího produktu (odpovídá 2,3-dihydro-2-ethyl-3-oxoisoxazolovému derivátu), jako bezbarvého oleje. Výtěžek tohoto produktu činí 37 % teorie. Čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá chromatografií (reverzní silikagelová fáze, 20 % vody v methanolu jako eluční činidlo) ve výtěžku 0,14 g, co odpovídá 43% teorie. Tato sloučenina má teplotu tání 70 až 71 °C (z methanolu).
Příklad 38
5-[3-/4-(5-Aminokarbonyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-methyIisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-{CH3)2, R4 = CONH2)
3,08 g (8,00 mmol) jemně rozmělněné sloučeniny z příkladu 7 (vzorce I) se přidá k 80 ml 10% ethanolického amoniaku.' Po 15 minutách se dostane roztok a začne se tvořit jemná sraženina. Po 4 hodinách se reakční směs filtruje a získaná tuhá látka se promyje studeným ethanolem. Dostane se 2,35 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří jemný bílý prášek o teplotě tání 177 až 178 °C (z isopropylacetátu). Výtěžek odpovídá 82,5 % teorie.
Příklad 39
5-[3-/4-(5-Kyan-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-<limethylfenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R, = CN)
K suspenzi, ochlazené na teplotu 0 °C, 1,60 g (4,50 mmol) sloučeniny z příkladu 38 (vzorce I) a 11,2 ml suchého pyridinu ve 27 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 1,90 ml (13,5 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 4 hodin a za teploty místnosti po dobu 18 hodin, zředí se 100 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se třikrát promyjí vždy 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. 1,67 g získané červené tuhé látky se chromatografuje (sloupec Silikagelu 60, 20 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) a tak se získá 1,38 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 93 až 94 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanů). Výtěžek činí 90,8 % teorie.
-32CZ 285845 B6
Příklad 40
5-(3-/2,6-Dimethyl-4-(5-(hydroxymethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3X R, = CH2OH)
Směs 4,12 g (10,7 mmol) sloučeniny z příkladu 9 (vzorce I) a 1,48 g (10,7 mmol) jemně rozmělněného uhličitanu draselného ve 40 ml absolutního methanolu se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut a poté rozdělí mezi 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Vodná fáze se jednou extrahuje 25 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografie (sloupec Silikagelu 60, 50 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) poskytne 3,35 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bílé tuhé látky o teplotě tání 116,5 až 117 °C (z etheru). Výtěžek odpovídá 91,2 % teorie.
Příklad 41
5-[3-/2,6-Dimethyl-4-(5-(jodmethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH2I)
Roztok 0,45 g (3,0 mmol) jodidu sodného v 5 ml suchého acetonu se přikape k roztoku 905 mg (2,50 mmol) sloučeniny z příkladu 10 (vzorce I) v 5 ml suchého acetonu. Po 4 hodinách se žlutá suspenze vylije na 50 ml vody a třikrát extrahuje vždy 25 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 1,56 g hnědého oleje. Filtrací přes Florisil (za použití methylenchloridu) se dojde k 1,43 g zeleno žlutého oleje, který tuhne stáním za teploty 0 °C. Chromatografie (sloupec Silikagelu 60, 25% ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) skýtá 1,06 g čisté sloučeniny pojmenóvané v nadpise, ve formě světle žluté tuhé látky o teplotě tání 89 až 90 °C (bílé jehličky, ze směsi etheru a pentanu). Výtěžek odpovídá 93,8 % teorie.
Příklad 42
5-(3-/2,5-Dimethyl-4-(5-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = 4-CH3C6H4SO2OCH2)
Ke směsi ochlazené na teplotu 0 °C, kterou tvoří 343 mg (1,00 mmol) sloučeniny z příkladu 40 (vzorce I) a 0,28 g (2,0 mmol) jemně rozmělněného uhličitanu draselného v 5 ml suchého methylenchloridu se přikape zfiltrovaný roztok 0,23 g (1,2 mmol) (4-methylfenyl)sulfonylchloridu ve 2 ml methylenchloridu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 72 hodin, pak se přidá dalších 0,40 mmol uhličitanu draselného a 4-(methylfenyl)sulfonylchlorid. Po 24 hodinách se směs rozdělí mezi 10 ml vody a 10 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje jednou 5 ml 1normálního roztoku hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografii (sloupec Silikagelu 60, 40 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) se dostane 478 mg čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bílé tuhé látky o teplotě tání 97 až 98 °C (z etheru). Výtěžek odpovídá 96,1 % teorie.
-33CZ 285845 B6
Příklad 43
5-(3-/2,6-Dimethyl-4-(5-(2,2,2-trifluorethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6(CH3)2, Rj = CH2CF3)
Směs 4,55 g (15,0 mmol) sloučeniny z příkladu ld (vzorce V), 45 ml suchého tetrahydrofuranu, 3,60 g (18,0 mmol) 2-trifluorethyliden-l,3-dithianu a 7,3 g (33 mmol) trifluoroctanu stříbrného se vaří pod zpětným chladičem bez přístupu světla po dobu 22 hodin, ochladí na teplotu místnosti a filtruje. Zelený filtrační koláč se čtyřikrát promyje vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a třikrát promyje vždy 25 ml vody, 25 ml 0,1-molámího roztoku hydrogenuhličitanu sodného (čerstvě připraveného) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtruje přes vrstvu Florisilu a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým čistěním (sloupec Silikagelu 60, 15 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) se dostane 2,22 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bílá tuhá látka o teplotě tání 84 až 85 °C (bílé destičky, z methanolu). Výtěžek odpovídá 37,5 % teorie.
Příklad 44
5-[3-/4-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-(2-hydroxyethoxy)isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = HOCH2CH2O, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, Rt = cyklopropylj
Směs 0,75 g (2,1 mmol) sloučeniny z příkladu 36b (vzorce I), 25 ml suchého acetonu, 0,32 g (2,3 mmol) jemně rozmělněného uhličitanu draselného a 0,19 ml (2,7 mmol) 2-bromethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, filtruje a odpaří za sníženého tlaku na narůžovělý olej. Chromatografie (sloupec Silikagelu 60, 50 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo) poskytne 0,51 g nečisté sloučeniny pojmenované v nadpise a 0,48 g čistého vedlejšího produktu (odpovídajícího 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxoisoxazolovému derivátu), jako bílé tuhé látky. Výtěžek tohoto vedlejšího produktu činí 57 % teorie. Čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise o hmotnosti 0,31 g se dostane gradientovou chromatografií (sloupec Silikagelu 60, hexany až 50 % ethylacetátu v hexanech jako eluční činidlo). Tato sloučenina má teplotu tání 64 až 65 °C (ze směsi methylenchloridu a hexanů). Výtěžek odpovídá 37 % teorie.
Podle způsobu, kterýje podobný jako v příkladě lc, avšak při náhradě 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzonitrilu (vzorce VII) ekvivalentním množstvím
4-hydroxy-3-nitrobenzonitriIu,
4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzonitrilu nebo
4-hydroxy-3—trifluormethylbenzonitrilu se mohou získat dále uvedené sloučeniny vzorce IX:
4-/3-(3-methylisoxazol-5-yl)propoxy/-3-nitrobenzonitril,
3,5-dimethoxy-4-/3-(3-methylisoxazol-5-yl)propoxy/benzonitril a 4-/3-(3-methylisoxazol-5-yl)propoxy/-3-(trifluormethyl)benzonitril.
Podle způsobu, kterýje podobný jako v příkladě ld, ale při náhradě sloučeniny z příkladu lc (vzorce IX) ekvivalentním množstvím výše uvedených sloučenin vzorce IX, se mohou vyrobit dále popsané sloučeniny vzorce V:
-34CZ 285845 B6
4-/3-(3-methylisoxazol-5-yI)propoxy/-3-nitro-N-hydroxybenzenkarboximidamid,
3.5- dimethoxy-4—/3-(3-methylisoxazol-5-yl)propoxy/-N-hydroxybenzenkarboximidamid a
4- /3-(3-methylisoxazol-5-yl)propoxy/-3-trifluormethyl-N-hydroxybenzenkarboximidamid.
Podle způsobu, který je podobný jako v příkladě le, ale při náhradě sloučeniny z příkladu ld (vzorce V) ekvivalentním množstvím výše uvedených sloučenin vzorce V, se mohou vyrobit dále popsané sloučeniny vzorce I:
3-methyl-5-[3-/2-nitro-4-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 = 2-NO2, R3 = H, R, = CF3),
5- [3-/2,6-dimethoxy—4-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]—3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R! = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(OCH3)2, R4 = CF3),
3-methyl-5-[3-/2-trifluormethyl-4-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] = CH3, Y = (CH2)3, R2 = 2-CF3, R3 = H, R4 = CF3).
Podle způsobu z příkladů 20a, 20b a 20c, za použití ekvivalentních množství reakčních složek v každém případě, ale při náhradě v příkladě 20a 5-chlor-l-pentinu 11-chlor-l-undecinem, se mohou postupně vyrobit dále popsané sloučeniny:
3.5- dimethyl—4-(9-ethinylnonyloxy)benzonitril (vzorce XII),
3.5- dimethyl-4-(9-ethinylnonyloxy)-N-hydroxybenzenkarboximidamid (vzorce ΧΠΙ) a 3-/3,5-dimethyl—4-(9-ethinylnonyloxy)fenyl/-5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol (vzorce ΠΙ).
Podle postupu 1 a za použití ekvivalentních množství acetaldehydoximu a 3-/3,5-dimethy 1-4(9-ethinylnonyloxy)fenyl/-5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazolu (vzorce III), může se dostat 5-[9/2,6-dimethyl—4-(5-tifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/nonyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = CH3, Y = (CH2)9, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3).
Podle postupu 1 a za použití ekvivalentních množství n-hexylaldehydoximu a sloučeniny z příkladu 20c (vzorce III), může se dostat 5-(3-/2,6-dimethyl-4-(5-trifluormethyl)fenoxy/propyl]3-(n-pentyl)isoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = (CH2)4CH3, Y = (CH2)3, Ri a R2 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3).
Podle způsobu z příkladu 37 s tím rozdílem, že se nahradí ekvivalentní množství ethyljodidu npentylbromidem, může se dostat 5-[3-/4-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]3-pentyloxyisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = O(CH2)4CH3, Y = (CH2)3, Ri a R2 = 2,6-(CH3)2, R4 = cyklopropyl).
Podle způsobu z příkladu 37 stím rozdílem, že se nahradí ekvivalentní množství sloučeniny z příkladu 36b (vzorce I) a ethyljodidu sloučeninou z příkladu 40 (vzorce I) a n-pentylbromidem, může se dostat 5-(3-/2,6-dimethyl-4-(5-(n-pentyloxymethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R! = CH3, Y = (CH2)3, R2 a R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH2O(CH2)4CH3).
Podle způsobu z příkladu le stím rozdílem, že se nahradí ekvivalentní množství anhydridu kyseliny trifluoroctové cyklohexankarbonylchloridem, může se dostat 5-[3-/4-(5-cyklohexyl1,2,4—oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy/propyl]-3-methylisoxazol (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] = CH3, Y = (CH2)3, Ri a R2 = 2,6-(CH3)2, Ri = cyklohexyl).
-35CZ 285845 B6
Biologické ohodnocení reprezentativních sloučenin obecného vzorce I ukazuje, že tyto sloučeniny mají protivirový účinek. Tyto sloučeniny jsou vhodné k potlačování replikace viru in vitro ajsou především účinné proti pikomavirům, zvláště rhinovirům. Testování reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu in vitro proti pikomavirům ukazuje, že replikace viru se potlačuje při minimálních inhibičních koncentracích (MIC), které jsou v rozmezí od 0,002 do 9,608 pg na milimetr. Použitý testovací postup je tento:
Testovací postup
Minimální inhibiční koncentrace se stanovují automatizovanou zkouškou tkáňové kultury, která je infikována dávkou 50 % (TCID-50). Buňky HeLA (Wisconsin) na desce o 96 jamkách se infikují s ředěním viru, které se empiricky ukázalo k dosažení 80 až 100% cytopatického účinku (CPE) během 3 dnů v nepřítomnosti léčivé látky. Sloučenina určená k testování se desetinásobně ředí v řadě, při provedení 2 cyklů a přidává se k infikovaným buňkám. Po třídenní inkubaci za teploty 33 °C v přítomnosti 2,5 % oxidu uhličitého se buňky fixují 5% roztokem glutaraldehydu a poté napouští barvou, kterou je 0,25% roztok krystalové violeti ve vodě. Desky se poté opláchnou, vysuší a množství zbývajícího barviva zachyceného v jamkách (měřítko neporušenosti buněk) se stanoví kvantitativně na zařízení k určení optické hustoty. Minimální inhibiční koncentrace se stanoví jako koncentrace sloučeniny, která chrání 50 % buněk od cytopatického účinku indukovaného virem, vzhledem ke kontrolnímu stanovení s neošetřeným virem.
Při výše uvedených testovacích postupech se reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I testují proti souboru 15 serotypů rhinoviru člověka (HRV) a to HRV-2, -14, -ΙΑ, -IB, -6, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 a -41 a hodnoty minimální inhibiční koncentrace, vyjádřené v mikrogramech na mililitr (pg/ml), se stanoví pro každý serotyp rhinoviru. Bylo shledáno, že testované sloučeniny projevují protivirový účinek proti jednomu nebo většímu počtu serotypů.
Minimální inhibiční koncentrace (v pg/ml), získané pro sloučeninu z příkladu le při výše popsaném protivirovém testovacím postupu, jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
| HRV serotyp | (MIC) |
| -2 | (0,027) |
| -14 | (0,022) |
| -IA | (0,119) |
| -IB | (0,054) |
| -6 | netestováno |
| -21 | (0,015) |
| -22 | (0,011) |
| -15 | (0,147) |
| -25 | (0,036) |
| -30 | (0,047) |
| -50 | (0,154) |
| -67 | (0,070) |
| -89 | (0,015) |
| -86 | (0,029) |
| -41 | (0,338) |
-36CZ 285845 B6
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu obecného vzorce I kde znamenáRi alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém nebo alkoxypodílu, hydroxyskupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,Y alkylenovou skupinu s 3 až 9 atomy uhlíku,R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu aRi alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, skupinu halogenmethylovou, dihalogenmethylovou, trihalogenmethylovou, cykloalkylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, alkankarbonyloxyalkylovou, vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkanovém alkylovém nebo alkoxypodílu, kyanoskupinu, skupinu 2,2,2-trifluorethylovou, (4-methylfenyl)sulfonyloxymethylovou, skupinu obecného vzorce N=Q nebo CONQ, kde znamená N=Q aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy v alkylovém podílu, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 2. Derivát 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Y alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku.
- 3. Derivát 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu podle nároku 1 a 2 obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorceRa kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam.-37CZ 285845 B6
- 4. Derivát 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R4 alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu fluormethylovou, dihalogenmethylovou, trihalogenmethylovou, cyklopropylovou nebo alkoxyalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém i v alkoxypodílu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
- 5. Derivát 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu fluormethylovou.
- 6. Derivát 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu podle nároku 3 obecného vzorce I, kterým je 5-[3-/2,6-dimethyl-4-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/propyl]-3-methylisoxazol.
- 7. Farmaceutický prostředek pro potlačování pikomavirů, vyznačující se tím, že obsahuje protivirově účinné množství derivátu 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.
- 8. Farmaceutický prostředek pro potlačování pikomavirů, vyznačující se tím, že obsahuje protivirově účinné množství derivátu 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu podle nároku 3 ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.
- 9. Farmaceutický prostředek pro potlačování pikomavirů, vyznačující se tím, že obsahuje protivirově účinné množství derivátu 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu podle nároku 6 ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.
- 10. Použití derivátu 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu podle nároku 1 k výrobě farmaceutického prostředku pro potlačování infekce vyvolané pikomavirem u savce jako hostitele.
- 11. Použití derivátu 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu podle nároku 3 k výrobě farmaceutického prostředku pro potlačování infekce vyvolané pikomavirem u savce jako hostitele.
- 12. Použití derivátu 1,2,4-oxadiazolylfenoxyalkylisoxazolu podle nároku 6 k výrobě farmaceutického prostředku pro potlačování infekce vyvolané pikomavirem u savce jako hostitele.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/869,287 US5349068A (en) | 1992-04-15 | 1992-04-15 | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ59793A3 CZ59793A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ285845B6 true CZ285845B6 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=25353269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93597A CZ285845B6 (cs) | 1992-04-15 | 1993-04-07 | 1,2,4-Oxadiazolylfenoxyalkylisoxazoly a jejich použití jako protivirových prostředků |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5349068A (cs) |
| EP (1) | EP0566199B1 (cs) |
| JP (1) | JP3103845B2 (cs) |
| KR (1) | KR100314158B1 (cs) |
| AT (1) | ATE189958T1 (cs) |
| AU (1) | AU666528B2 (cs) |
| CA (1) | CA2094012C (cs) |
| CZ (1) | CZ285845B6 (cs) |
| DE (1) | DE69327913T2 (cs) |
| DK (1) | DK0566199T3 (cs) |
| ES (1) | ES2143487T3 (cs) |
| FI (1) | FI112229B (cs) |
| GR (1) | GR3033486T3 (cs) |
| HU (2) | HU220606B1 (cs) |
| IL (1) | IL105372A (cs) |
| MX (1) | MX9302169A (cs) |
| MY (1) | MY110191A (cs) |
| NO (1) | NO302700B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ247411A (cs) |
| PH (1) | PH30454A (cs) |
| PT (1) | PT566199E (cs) |
| RU (1) | RU2114112C1 (cs) |
| SG (1) | SG50663A1 (cs) |
| SK (1) | SK279786B6 (cs) |
| TW (1) | TW239140B (cs) |
| UA (1) | UA35557C2 (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5349068A (en) * | 1992-04-15 | 1994-09-20 | Sterling Winthrop Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5552420A (en) * | 1994-05-13 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Therapeutic phenoxyalkylazoles and phenoxyalkylazines |
| IL118657A0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-10-16 | Arad Dorit | Inhibitors for picornavirus proteases |
| IL122591A0 (en) | 1997-12-14 | 1998-06-15 | Arad Dorit | Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors |
| US6528652B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-03-04 | Chronimed | Composition and device for detecting leukocytes in urine |
| US6348324B1 (en) | 1999-01-21 | 2002-02-19 | Hypoguard America Limited | Composition and device for detecting leukocytes in urine |
| AUPQ105499A0 (en) | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| AUPR213700A0 (en) * | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| US7041685B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-05-09 | Cytovia, Inc. | Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US7129359B2 (en) | 2002-07-09 | 2006-10-31 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
| US7429606B2 (en) * | 2001-08-29 | 2008-09-30 | Viropharma Incorporated | Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles, compositions thereof and methods for their use as anti-picornaviral agents |
| CA2459375A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-13 | Viropharma Incorporated | Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles, compositions thereof and methods for their use as anti-picornaviral agents |
| DK2193792T3 (da) | 2001-12-07 | 2012-01-02 | Ana Maria Sandino | Neomycin til forøgelse af overlevelsesraten for vandlevende dyr, der udsættes for IPNV |
| US20060167109A1 (en) * | 2002-02-14 | 2006-07-27 | Pevear Daniel C | Methods of reducing rhinovirus contagion and related compositions |
| CN100364531C (zh) * | 2002-12-18 | 2008-01-30 | 西托维亚公司 | 3,5－二取代－[1,2,4]－二唑及类似物和其用途 |
| US7259174B2 (en) * | 2004-05-25 | 2007-08-21 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
| US20060030550A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Lithgow Theodore L | Pharmaceutical formulations |
| US20070203104A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-30 | Chaudhry Saeed M | Pharmaceutical Formulations |
| AR059358A1 (es) * | 2006-02-09 | 2008-03-26 | Schering Corp | Formulaciones farmaceuticas |
| US20070202050A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-30 | Julianne Berry | Pharmaceutical Formulations |
| MX2009005881A (es) | 2006-12-13 | 2009-06-12 | Hoffmann La Roche | Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4-fenoxi o fenilamino-pirimidina como inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosida. |
| KR101031584B1 (ko) * | 2009-04-21 | 2011-04-27 | 파인오토시스템(주) | 전면부가 개폐되는 차량용 적외선 조사장치 |
| CN103102322B (zh) * | 2011-11-14 | 2016-02-24 | 上海交通大学 | 噁唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途 |
| KR20210046649A (ko) | 2018-08-21 | 2021-04-28 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 이환식 헤테로방향환 유도체 |
| EP4025212B8 (en) * | 2019-09-27 | 2025-04-16 | Collaborations Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole-3-carboxamide derivatives and their use for treatment of diseases caused by virus infection |
| WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1299176C (en) * | 1985-07-02 | 1992-04-21 | Guy Dominic Diana | Process for preparing isoxazole and furan derivatives |
| US4843087A (en) * | 1983-08-29 | 1989-06-27 | Sterling Drug Inc. | Di-heterocyclic compounds and their use as antiviral agents |
| ZA846525B (en) * | 1983-08-29 | 1985-04-24 | Sterling Drug Inc | (substituted)phenyl-aliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents and preparation thereof |
| US4861791A (en) * | 1983-08-29 | 1989-08-29 | Sterling Drug Inc. | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents |
| GB8619433D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US4945164A (en) * | 1989-08-18 | 1990-07-31 | Sterling Drug Inc. | 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof |
| US5175178A (en) * | 1989-08-21 | 1992-12-29 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US4942241A (en) * | 1989-08-21 | 1990-07-17 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| NZ234760A (en) * | 1989-08-18 | 1991-09-25 | Sterling Drug Inc | Antiviral oxazole compounds and compositions |
| US5175177A (en) * | 1991-07-17 | 1992-12-29 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5349068A (en) * | 1992-04-15 | 1994-09-20 | Sterling Winthrop Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
-
1992
- 1992-04-15 US US07/869,287 patent/US5349068A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-31 TW TW082102383A patent/TW239140B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-04-07 CZ CZ93597A patent/CZ285845B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-10 MY MYPI93000665A patent/MY110191A/en unknown
- 1993-04-13 EP EP93201058A patent/EP0566199B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-13 PT PT93201058T patent/PT566199E/pt unknown
- 1993-04-13 DK DK93201058T patent/DK0566199T3/da active
- 1993-04-13 DE DE69327913T patent/DE69327913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-13 SG SG1996008085A patent/SG50663A1/en unknown
- 1993-04-13 AT AT93201058T patent/ATE189958T1/de active
- 1993-04-13 ES ES93201058T patent/ES2143487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-14 NO NO19931366A patent/NO302700B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 MX MX9302169A patent/MX9302169A/es unknown
- 1993-04-14 AU AU36881/93A patent/AU666528B2/en not_active Expired
- 1993-04-14 IL IL10537293A patent/IL105372A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 CA CA002094012A patent/CA2094012C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-14 KR KR1019930006244A patent/KR100314158B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-14 PH PH46044A patent/PH30454A/en unknown
- 1993-04-14 RU RU93004675A patent/RU2114112C1/ru active
- 1993-04-14 HU HU9301084A patent/HU220606B1/hu unknown
- 1993-04-15 JP JP05088647A patent/JP3103845B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 SK SK353-93A patent/SK279786B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 NZ NZ247411A patent/NZ247411A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 FI FI931707A patent/FI112229B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 UA UA93003099A patent/UA35557C2/uk unknown
- 1993-10-01 US US08/131,050 patent/US5464848A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-19 US US08/444,795 patent/US5643929A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00642P patent/HU211320A9/hu unknown
-
2000
- 2000-05-24 GR GR20000401183T patent/GR3033486T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285845B6 (cs) | 1,2,4-Oxadiazolylfenoxyalkylisoxazoly a jejich použití jako protivirových prostředků | |
| JP2024178242A (ja) | Ｈｍｏｘ１誘導物質 | |
| KR20130036171A (ko) | 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 | |
| IE59755B1 (en) | Isoxazole and furan derivatives, their preparation and use as antiviral agents | |
| US4843087A (en) | Di-heterocyclic compounds and their use as antiviral agents | |
| EP0137242A2 (en) | (Substituted) Phenyl-aliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents and preparation thereof | |
| EP2844656A1 (en) | Substituted pyrazole compounds as crac modulators | |
| US4939267A (en) | Haloalkoxy phenyl 4,5 dihydro oxazoles | |
| US4942241A (en) | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| US5846986A (en) | Therapeutic phenoxyalkylazoles and phenoxyalkylazines | |
| US4945164A (en) | 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof | |
| US5175178A (en) | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| AU660024B2 (en) | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| KR100197853B1 (ko) | 옥사디아졸릴-페녹시알킬 이속사졸, 이들의 제조방법 및 이를 함유하는 항비루스제로서 유용한 조성물 | |
| US5002960A (en) | N-haloalkyl-4-(isoxazol-5-yl)alkoxy benzamides | |
| US5110821A (en) | 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| JP2002020384A (ja) | ベンゾオキサゾール誘導体，その製法及び除草剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130407 |