WO2001019806A1 - Procede de preparation de derives de l'oxazole - Google Patents

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WO2001019806A1
WO2001019806A1 PCT/JP2000/006302 JP0006302W WO0119806A1 WO 2001019806 A1 WO2001019806 A1 WO 2001019806A1 JP 0006302 W JP0006302 W JP 0006302W WO 0119806 A1 WO0119806 A1 WO 0119806A1
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optionally substituted
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compound
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PCT/JP2000/006302
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Hiroyuki Tawada
Norihiko Ohashi
Motoki Ikeuchi
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to an industrially advantageous production method for producing a carbon-carbon bond at the 5-position of oxazole.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to introduce a carbon substituent at the 5-position of oxazole, and as a result, have found that oxazole having an unsubstituted 5-position (particularly one having an oxo group or an amino group at the 2-position) and olefin It was found for the first time that, when reacted in the presence of an acid or a base, it readily reacts unexpectedly to form a carbon-carbon bond at the 5-position of oxazole, and further research based on this finding led to the present invention. completed. That is, the present invention
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or a salt thereof, and a compound represented by the formula
  • R 3 represents an electron withdrawing group
  • R 4 , R 5 and R 6 each represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heterocyclic group A production method according to the above (1);
  • R 4 , R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group;
  • R 3 is —CN, —COOR 7 (R 7 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted) or one COR 8 (R 8 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted) A process or a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • R 3 is —COR 8 (R 8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group);
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and R 18 represents an optionally substituted amino group
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and R 18 represents an optionally substituted amino group
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group] or a salt thereof in the presence of an acid or a base.
  • x is a halogen atom and the other symbols are as defined above, or a salt thereof, which is represented by the formula: R 19 — H (XII)
  • R 19 represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group bonded via a nitrogen atom
  • R 1Q represents an alkyl group which may be substituted or an aryl group which may be substituted], or a halogenating agent
  • Z a is a halogen atom or -OS0 2 R 1Q (R 1Q is shown to the same meaning as defined above), and the other symbols are as defined above] produce a compound represented by or a salt thereof And the formula: R 20 — OH (XV II)
  • R 25 represents a hydrocarbon group which may be substituted.
  • a compound represented by the formula (XIa) or a salt thereof is produced by producing a compound represented by the formula [XIa] or a salt thereof, and subjecting the compound to a halogenation reaction. Which is reacted with a compound represented by the formula (XII) to obtain a compound represented by the formula (XII)
  • a compound represented by the formula (XIV) or a salt thereof is produced by subjecting the compound or a salt thereof to a reduction reaction to produce a compound represented by the formula (XIV) or a salt thereof, and the compound represented by the formula (XV) Or reacting with a halogenating agent to produce a compound represented by the formula (XVI) or a salt thereof, and reacting the compound with a compound represented by the formula (XVII).
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by RR 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 or R 8 , for example, an aliphatic hydrocarbon group, an aliphatic Examples include a cyclic hydrocarbon group, an aryl group, and an aralkyl group.
  • aliphatic hydrocarbon group examples include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group (preferably, an alkyl group).
  • the alkyl group include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl,
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethyl
  • alkenyl group examples include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-probenyl, 1-butenyl, 2- Butenyl, 3-butenyl, 2_ethyl-1 -butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl,
  • Examples include 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
  • Preferred examples of the alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3 —Pentynyl, 4_pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
  • the above-mentioned aliphatic hydrocarbon group may have the same or different 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • WC ⁇ e alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert.
  • alicyclic hydrocarbon group examples include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, for example, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkadienyl group (preferably a cycloalkyl group) and the like. Is mentioned.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms), for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl , Cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] Nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like.
  • cycloalkenyl group examples include cycloalkenyl groups having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-1-yl; 3-cyclohexene-1-yl;
  • cycloalkadienyl group examples include a cycloalkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms, for example, 2,4-cyclopentene-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-11-yl, 2,5-cyclohexadiene-1-yl and the like.
  • the above-mentioned alicyclic hydrocarbon group may have the same or different 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a C _ 6 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.
  • hydroxy group ev) amino group, (V) mono- or di-6-alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, getylamino, methylethylamino, etc.),
  • nitro group e.g., force Rupokishiru group, (vii ⁇ C - 6 alkoxycarbonyl Kishi carbonyl group (e.g., methoxycarbon
  • alkoxycarbonyl (). ⁇ 6 alkyl Ichiriki Ruponiru group (e.g., methylcarbamoyl Rukaruponiru, E chill carbonyl, etc. Buchirukaruponiru), (X) Benzoiru group, (xi) phenyl group, (xii) phenoxy group, (xiii) Examples of the aryl group include an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthylenyl, among which phenyl, 1-naphthyl, 2 —Naphthyl and the like are preferred.
  • aralkyl group examples include arylalkyl groups such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, and 1-phenylpropyl.
  • arylalkyl groups such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, and 1-phenylpropyl.
  • naphthylmethyl and 2-naphthylmethyl examples of the aralkyl group is preferable.
  • the above aryl and aralkyl groups may have the same or different 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • (i) ( ⁇ _ 3 alkylenedioxy group for example, methyl (Ii) nitro group, (iii) cyano group, (iv) carboxyl group, Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), (vi) hydroxy group, (vii) halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (viii) halogenation Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluorometer, etc.), and alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, is
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by RR 2 or R 8 examples include pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and the like) , Pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, etc.), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, etc.), virazinyl (eg, 2-virazinyl, etc.), pyrrolyl (eg, 1-1) Pyrrolyl, 2-pyrrolyl, etc.), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, etc.), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, etc.), isoox
  • the above-mentioned heterocyclic group may have the same or different 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • substituents include, for example, (I) nitro group, (ii) cyano group, (iii) carbonyl group, (iv Ci- 6 alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarponyl, etc.), (V) hydroxy (Vi) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.); (vii) an optionally halogenated C- 6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl) , Isopuchiru, sec- butyl, tert- heptyl, etc.
  • the benzyloxy group, benzoyl group, phenyl group, and phenoxy group as substituents of the above-mentioned “hydrocarbon group” and “heterocyclic group” may be the same or different from one to five ( (Preferably 1 to 3) substituents.
  • Examples of such a substituent include (i) an alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy and the like), (ii) a nitro group, and ( iii) a cyano group, (iv) a hydroxy group, (V) a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and a alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, Isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.), (vi ⁇ C ⁇ 6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.), (viii) benzyloxy group, (ix) amino group, (X) mono- or dialkylamino group (
  • Examples of the electron-withdrawing group represented by R 3 include — CN, —COOR 7 (R 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group), — COR 8 (R 8 represents a hydrogen atom , A hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted), a carboxyl group which may be amidated, a nitro group,-(SOJ R 15 And m represents 1 or 2, and R 15 represents an optionally substituted hydrocarbon group), wherein PR 11 R 12 (wherein R 11 and R 12 are each substituted (PO) (OR 13 ) (OR 14 ) wherein R 13 and R 14 are each a hydrogen atom Or a group represented by an optionally substituted hydrocarbon group).
  • R 7 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • COR 8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • Examples of the “amidated carboxyl group” as the “electron withdrawing group” include: (CO) NR 16 R 17 (wherein, R 16 and R 17 are each a hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • R 16 and R 17 are bonded to each other, and together with an adjacent nitrogen atom, are a 5- to 7-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino (eg, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, Thiomorpholine, etc.) may be formed).
  • a 5- to 7-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino eg, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, Thiomorpholine, etc.
  • RH described above, as the R 12, R 13, R 14 , R 15, R 16 or "substitution by hydrocarbon group which may be substituted" represented by R 17 is, “substituted represented by the aforementioned R 1 And the like.
  • R 11 and R 12 or R 13 and R 14
  • lower (C 2 _ 6 ) alkylene eg, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, etc.
  • these divalent groups may have a substituent, and examples of the substituent, for example a hydroxyl group, a halogen, CI_ 4 alkyl le, and the like ( ⁇ _ 4 alkoxy.
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted complex
  • a ring group or the like is preferable, and among them, R 1 is preferably an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group, and particularly, R 1 may be substituted. Good phenyl groups are preferred.
  • R 1 is more preferably a halogen atom (preferably chlorine), an optionally halogenated C ⁇ 6 alkyl group (preferably trifluoromethyl), (: ⁇ fi alcohol It is a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from a xy group (preferably methoxy). R 1 is particularly preferably a phenyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably chlorine). As R 2 , a hydrogen atom is preferable.
  • R 4 , R 5 and R 6 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group (preferably a C 6 alkyl group such as methyl), an optionally substituted aryl group (preferably Is preferably phenyl), and among them, a hydrogen atom is preferred.
  • R 3 is —CN, —COOR 7 (R 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group) or one COR 8 (R 8 is a hydrogen atom, Preferably represents an alkyl group or an aryl group which may be substituted), and particularly preferably —C ⁇ R 7 (R 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group).
  • R 7 and R 8 are particularly preferably Ci-e alkyl groups such as methyl.
  • R 18 examples of the substituent include the “optionally substituted hydrocarbon group” exemplified as the aforementioned R 1 and the like.
  • R 18 is preferably 6 alkyl group and C 6 _ 14 7 reel one - a 6 mono- or di-optionally substituted ⁇ amino group with a substituent selected from an alkyl group.
  • R 18 is more preferably an amino group.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof (hereinafter, sometimes referred to as compound (I)) and the compound represented by the formula (II) or a salt thereof [hereinafter, a compound (May be referred to as compound (III)) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (III)).
  • Examples of the acid used in this reaction include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid). Acid, phosphoric acid, etc.), organic acids (eg, acetic acid, propionic acid, butyric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, chloride) Tin, iron chloride, titanium chloride (titanium tetrachloride), boron trifluoride, boron trichloride, etc., strong acid resin (eg, Dowex 50, Amberlite IR120, etc.), polyphosphoric acid, polyphosphate, etc. .
  • the acid is preferably sulfuric acid, methanesulfonic acid, boron trifluoride. Of these, mineral acids are preferred, and sulfuric acid is particularly preferred.
  • Examples of the base used in this reaction include alkali metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, etc.), tertiary amines (eg, trimethylamine, Triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ndeck-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), etc.), aromatic amines (eg, pyridine, picoline, quinoline, dimethylaniline, getylaniline, etc.), strong basic resins (eg, Dowex 1,
  • the base is preferably an alkali metal alkoxide or a tertiary amine, and more preferably sodium methoxide or triethylamine.
  • This reaction is usually carried out in a solvent.
  • a solvent examples include octogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloromethane).
  • Aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, benzene, nitrobenzene, etc.
  • ethers eg, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, For example, acetonitrile, propionitrile, etc., esters (methyl acetate, ethyl acetate, etc.)
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, methoxyethanol, etc.
  • solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the acid or base may be used as a solvent.
  • the solvent is preferably nitriles, alcohols, or aromatic hydrocarbons, and more preferably acetonitrile. Ril, methanol, and toluene. Especially, acetonitrile is preferable.
  • the amount of compound (II) to be used is generally 1-20 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (I).
  • the amount of the acid or base to be used is generally 01 to 30 equivalents, preferably 0.05 to 10 equivalents, relative to compound (I).
  • the reaction between compound (I) and compound (II) is preferably performed in the presence of an acid.
  • the amount of the acid used is generally 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 30 equivalents, relative to compound (I). , 0.5 to: L 0 equivalent.
  • the reaction temperature is usually from 130 to 150, preferably from 1 to 100.
  • the reaction time is generally 0.5 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • the compound ( ⁇ ) thus obtained can be easily isolated by known means, for example, concentration, liquid conversion, solvent extraction, crystallization, etc., and a higher purity compound can be obtained by recrystallization. .
  • compound (I) used as a raw material can be produced, for example, by the following method.
  • M is an alkali metal such as sodium or potassium
  • Z is a halogen atom (eg, chlorine, bromine, etc.)
  • Y is a halogen atom (eg, chlorine, bromine, etc.) or one OSO 2 R 10
  • R 1 G represents an alkyl group which may be substituted or an aryl group which may be substituted
  • Ac represents an acetyl group
  • R 9 represents an alkyl group, an aralkyl group or an aryl group.
  • the “alkyl group” represented by R 9 includes the “alkyl group (preferably, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)” exemplified as the above R 1 .
  • examples of the “aryl group” represented by R 9 include the “aryl group (preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms)” exemplified as the above R 1 .
  • the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 Q includes the “alkyl group” (preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) exemplified as the aforementioned R 1. ) ".
  • the “alkyl group” may have the same or different 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include the same substituents as those in the “aliphatic hydrocarbon group” exemplified as R 1 above.
  • the aryl group in the “aryl group which may be substituted” represented by R 1 G the aryl group exemplified above as R 1 (preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms) Group)].
  • the “aryl group” may have the same or different 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include the same substituents as those in the “aryl group” exemplified as R 1 above.
  • R 1 Q is particularly preferably an alkyl group (preferably methyl); one to three.
  • Bok 6 alkyl group preferably methyl
  • a phenyl group which may be substituted with.
  • compound (IV) is reacted with compound (V) in the presence of an acid to produce compound (VI).
  • This reaction is usually performed in a solvent.
  • the solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, methoxyethanol, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachlorobenzene, aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, benzene, nitrobenzene, etc.), ethers (eg, ethyl ether, isopro Pill ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), esters (methyl acetate, ethyl acetate, etc.) are used.
  • alcohols
  • the solvent may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the solvent is particularly preferably an alcohol such as isopropanol.
  • the acid include organic acids (eg, acetic acid, propionic acid, butyric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.), and mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrogen bromide) Acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.).
  • organic acids are preferable, and acetic acid is particularly preferable.
  • the amount of compound (V) to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (IV).
  • the amount of the acid to be used is generally 1 to 30 equivalents, preferably 1 to L equivalents, relative to compound (V).
  • the reaction temperature is usually —10: ⁇ 120, preferably —5: ⁇ 90.
  • the reaction time is generally 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 36 hours.
  • Compound (VI) can also be produced by reacting compound (IV) with compound (VII) in the presence of a base to produce compound (VHI), and further reacting compound (Vin) with ammonium acetate. Can be manufactured.
  • the reaction between compound (IV) and compound (VII) is usually performed in a solvent in the presence of a base.
  • This solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloromethane
  • Aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, benzene, nitrobenzene, etc.
  • ethers eg, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles For example, acetonitrile, propionitrile, etc.
  • esters methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • dimethylformamide dimethylacetamide
  • dimethylsulfoxide and the like are used.
  • Examples of the base include tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, triptylamine, ⁇ -ethyldiisopropylamine, ⁇ -methylmorpholine, etc.), aromatic amines (eg, pyridine, picoline, quinoline, etc.) ), Carbonated
  • alkali metal eg, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • alkali metal hydroxide eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • the amount of compound (VII) and the base to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (IV), respectively.
  • the reaction temperature is usually 30 t: t100, preferably 15: ⁇ 60.
  • the reaction time is generally 15 minutes to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound (VIII) thus obtained is isolated by a known means and then reacted with ammonium acetate in the form of a reaction mixture to produce a compound (VI).
  • This reaction is performed in a solvent.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction, for example, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.), aromatic Group hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, benzene, nitrobenzene, etc.), ethers (eg, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, Nitrile, etc.), esters (methyl acetate, ethyl acetate, etc.), dimethylformamide, dimethylace
  • solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • a weak acid may be used as a solvent, and examples of such a weak acid include formic acid, acetic acid, and propionic acid.
  • a mixed solvent of these weak acids and the above-mentioned solvents may be used in the reaction.
  • the amount of ammonium acetate to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (VIII).
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 10 ° C. to 150, preferably from 0 ° (: to 120.
  • the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, preferably from 0.5 to 24 hours. 12 hours.
  • the compound (VI) thus obtained may be isolated by known means, or
  • the reaction mixture can be used as a raw material in the production method of the present invention, or can be used as a raw material for producing the compound (I) by N-alkylation in the presence of a base.
  • the conditions the production conditions at the time of producing compound (VIII) or a method analogous thereto can be applied.
  • the base those exemplified in the reaction of compound (IV) described below with a cyanamide compound are used.
  • the compound represented by the formula (IX) or a salt thereof (hereinafter, sometimes referred to as compound (IX)) and a compound (II) are reacted in the presence of an acid to obtain the compound represented by the formula (IX) X) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (X)) is produced.
  • compound (Xa) a compound in which R 3 is —CO ⁇ R 7 (R 7 has the same meaning as described above) may be referred to as compound (Xa).
  • Examples of the acid used in this reaction include the acids exemplified in the reaction of compound (I) with compound (II). Among them, Lewis acids are preferable, and titanium chloride is particularly preferable.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and as such a solvent, the solvents exemplified in the reaction of the compound (I) with the compound ( ⁇ ) are used.
  • the acid used may be used as a solvent.
  • the solvent is preferably a halogenated hydrocarbon, particularly preferably dichloromethane.
  • the amount of compound (II) to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (IX).
  • the amount of the acid to be used is generally 0.1 to 30 equivalents, preferably 0.5 to: 10 equivalents, relative to compound (IX).
  • reaction temperature and the reaction time are the same as in the reaction between the compound U) and the compound ( ⁇ ).
  • the compound (X) thus obtained can be easily isolated by known means, for example, concentration, liquid conversion, solvent extraction, crystallization, etc., and a higher purity compound can be obtained by recrystallization. .
  • compound (IX) used as a raw material is, for example, compound (IV) and a compound represented by the formula: R 1 SCN
  • Examples of the base include tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-ethyldiisopropylamine, N-methylmorphine phosphorus, etc.), aromatic amines (eg, pyridine, picoline, Quinoline, isoquinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, etc., alkali metal carbonate (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc.), alkali metal hydroxide (Eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), alkali metal alkoxide (eg, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium n-butoxide, sodium tert-butoxide, etc.) ) Is used. Of these, alkali metal alkoxides are preferred.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction, such as alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, methoxyethanol, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, 1,2,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, benzene, nitrobenzene, benzotrifluoride, etc.) And ethers (eg, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), and esters (methyl acetate, ethyl acetate, etc.). These solvents may be used as a mixture of two solvents (eg, methanol
  • the amount of the cyanamide compound to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (IV).
  • the amount of the base to be used is generally 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 5 equivalents, relative to compound (IV).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 ° C .: 1150 ° C., preferably 120 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours. You.
  • the compound (IX) thus obtained can be used as a starting material for the next step after isolation by a known means or as a reaction mixture.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and sulfamic acid
  • formic acid Organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid; aspartic acid and glutamic acid Acidic amino acids and the like.
  • the obtained compound is a salt, it may be converted to a free base according to a conventional method.
  • compound (I), compound (II), compound (III), compound (IX), compound (X); and each raw material compound used in the step of producing compound (I) or compound (IX) are:
  • a salt with a base may be a salt with any base as long as it does not hinder the reaction, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with a basic amino acid. And the like.
  • the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salts, ammonium salts and the like.
  • Can be Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ ′-dibenzylethylenediamine Salts with min and the like.
  • Suitable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ordinine and the like.
  • Compound (III) and compound (X) obtained by the production method of the present invention include, for example, It is useful as an intermediate for synthesizing drugs such as diabetic drugs described in JP-A-9-3223983 (WO97 / 36882), for example, compound (III) or compound Using (X) as a raw material, in addition to the method described below, according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-233239 or a method analogous thereto, the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-323983 Can be produced.
  • halogen atom represented by X examples include fluorine, chlorine, bromine and the like.
  • the halogenation reaction of compound (III) is usually performed in the presence of a halogenating agent in a solvent that does not adversely influence the reaction. Further, an excess halogenating agent may be used as a solvent.
  • halogenating agent examples include phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, phosphorus tribromide and the like. Of these, phosphorus oxychloride is preferred.
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to 50 equivalents, preferably 3 to 20 equivalents, relative to compound (III).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.), ethers (eg, , Ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonit Ril, propionitrile, etc.), esters (methyl acetate, ethyl acetate, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, benzene, nitrous benzene, benzotrifluoride, etc.), pyridine, etc. Is used. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the solvent is preferably pyridine.
  • the reaction temperature is usually from 20 to 180, preferably from 50 t: to l3.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 20 hours.
  • the halogenation reaction of the compound (X) is carried out, for example, by performing a known Sandmeyer reaction, that is, a diazotization reaction, followed by halogen substitution of the diazo group.
  • the diazotization reaction is usually performed using a diazotizing agent.
  • the diazotizing agent include nitrites (eg, nitrite, sodium nitrite, etc.), alkyl nitrites (eg, ethyl nitrite, butyl nitrite, amyl nitrite, isoamyl nitrite, etc.).
  • Nitrosyl halides such as nitrosyl chloride can also be used.
  • the amount of the diazonizing agent to be used is generally about 1 to 10 mol equivalent relative to compound (X).
  • the diazotizing agent is preferably a nitrite such as sodium nitrite.
  • the halogen substitution of the diazo group is carried out, for example, in the presence of copper halide or in the presence of hydrochloric acid or hydrobromic acid with copper powder or a copper salt in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the copper halide include copper chloride (I), copper bromide (I), copper iodide (I), copper chloride (11), copper bromide (11), copper iodide (II), and the like.
  • Examples of the copper salt include copper sulfate, copper carbonate, copper oxide and the like. The amount of the copper halide, copper powder or copper salt to be used is generally about 0.01 to 20 molar equivalents relative to compound (X).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, methoxyethanol, etc.), ethers (eg, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), acetone , Dimethyl sulfoxide, Acid, acetic acid, water and the like. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, methoxyethanol, etc.
  • ethers eg, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • acetone Dimethyl sulfoxide
  • Acid acetic acid
  • water and the like may be used as a mixture of
  • the reaction temperature is usually about 150-200: preferably about 120-150 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 20 hours.
  • the compound (XI) thus obtained can be easily isolated by known means, for example, concentration, liquid conversion, solvent extraction, crystallization, etc., and a higher purity compound can be obtained by recrystallization. .
  • R 3 Gar CO_ ⁇ _R 7 (R 7 is as defined above) may be described compound is the compound (XIa).
  • a compound ( ⁇ ) useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes or diabetic complications is produced by subjecting compound (XIa) to, for example, the following reaction: be able to.
  • Compound (XVIII) may be used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier known per se to prepare tablets, capsules, injections, etc., and then prepared into mammals (eg, humans, mice, rats, It can be safely administered to egrets, dogs, cats, dogs, dogs, horses, monkeys and monkeys).
  • mammals eg, humans, mice, rats, It can be safely administered to egrets, dogs, cats, dogs, dogs, horses, monkeys and monkeys).
  • the dose of the compound ( ⁇ ) varies depending on the administration subject, administration route, and the like.For example, in the case of oral administration to an adult patient with diabetes, a single dose is usually about 0.05 to 50 Omg Z kg body weight. Preferably about 5 to: 10 O mg Z kg body weight, and it is desirable to administer this amount one to three times a day.
  • R 19 represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group bonded via a nitrogen atom
  • R 2Q represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • Za represents a halogen atom (eg, Chlorine, bromine, etc.) or — ⁇ S0 2 R 1G (R 1G has the same meaning as described above), and other symbols have the same meanings as above.
  • the "nitrogen-containing heterocyclic group bonded via a nitrogen atom” includes, for example, 1_pyrrolyl, 1—Imidazolyl, 1—Pyrazolyl, 1,2,4-Triazo 1-yl, 1,2,4-Triazole-4-yl, 1,2,3-Triazole—1-yl, 1 , 2,3_triazol-2-yl, tetrazol-11-yl, tetrazol-2-yl, benzimidazole-1-yl, indole-1-yl, 1H-indazole-1_ , 1H-pyro mouth [2,3_b] pyrazine-1 1-yl, 1H-pyro mouth [2,3-b] pyridine-1 yl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridine-1 5 to 10 such as pyridine, 1H-imidazo [4,5-c]
  • nitrogen-containing heterocyclic group bonded via a nitrogen atom may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) identical or different substituents at substitutable positions.
  • R 19 is particularly preferably a 1-imidazolyl group which may be substituted with 1 to 3 alkyl groups.
  • R 2G examples include the aforementioned R 1 and the like "Optionally substituted hydrocarbon group".
  • R 2 Q is especially preferably to one to three - 6 alkyl which may be substituted with a group C 6 - 1 4 Ariru group (preferably phenyl) is.
  • compound (XIII) is produced by reacting compound (XIa) with compound (XII).
  • This reaction is generally performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a base examples include a base used in the reaction between the compound (IV) and the cyanamide compound.
  • the compound (XII) itself may be used as a base.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers (eg, ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, benzene, nitrobenzene, Benzotrifluoride), N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, N-methylpyrrolidone and the like. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the solvent is particularly preferably dimethylsulfoxide.
  • the amount of compound (XII) to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (XIa).
  • the amount of the base to be used is generally 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 5 equivalents, relative to compound (XIa).
  • the reaction temperature is usually 20 to 180: preferably 80: 140.
  • the reaction time is usually 15 minutes to 20 hours.
  • compound (XIV) is produced by subjecting compound (XIII) to a reduction reaction.
  • This reaction is generally performed in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the reducing agent examples include metal hydrides such as alkali metal borohydride (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.); lithium aluminum hydride, dihydro-bis (2-methoxyethoxy) aluminate Such as sodium Metal-hydrogen complex compounds; organotin compounds such as triphenyltin hydride; diborane, substituted borane and the like. Among them, metal hydrogen complex compounds such as dihydro-bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminate are preferred.
  • metal hydrides such as alkali metal borohydride (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.); lithium aluminum hydride, dihydro-bis (2-methoxyethoxy) aluminate
  • organotin compounds such as triphenyltin hydride
  • diborane diborane, substituted borane and the like.
  • metal hydrogen complex compounds such as dihydro-bis (2-methoxy
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, methoxyethanol, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1 , 2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloro ethane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, chloro benzene, nitrobenzene, etc.), ethers (eg, ethyl ether, Isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), N, N-dimethylformamide and the like. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the solvent is preferably an aromatic hydrocarbon, particularly preferably toluene.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150 ° C, preferably from 0 to 100.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 10 hours.
  • compound (XVI) is produced by reacting compound (XIV) with compound (XV) or halogenating agent (XVa).
  • Preferable examples of the compound (XV) include methanesulfonyl chloride (mesyl chloride), toluenesulfonyl chloride (tosyl chloride), benzenesulfonyl chloride and the like.
  • Preferable examples of the halogenating agent (XVa) include, for example, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and the like.
  • This reaction is generally performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a base include tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, triptylamine, N-ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines (eg, pyridine, picoline, quinoline, Isoquinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, etc.), and aluminum metal carbonate (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc.) are used.
  • tertiary amines eg, trimethylamine, triethylamine, triptylamine, N-ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, etc.
  • aromatic amines eg, pyridine, picoline, quinoline, Isoquinoline, N, N-
  • tertiary amines such as triethylamine and N-ethyldiisopropyl pyramine are preferred.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.), aromatic hydrocarbons (Eg, benzene, toluene, xylene, black benzene, nitrobenzene, etc.), ethers (eg, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), and esters (methyl acetate, ethyl acetate, etc.). These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the solvent is preferably an aromatic hydrocarbon or an ether, particularly preferably toluene or tetrahydro
  • the amount of compound (XV) or octalogenating agent (XVa) to be used is generally 1 to 5 equivalents, relative to compound (XIV).
  • the amount of the base to be used is generally 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 5 equivalents, relative to compound (XIV).
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150, preferably from 0 to 100.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 20 hours.
  • a compound ( ⁇ ) is produced by reacting the compound (XVI) with the compound (XVII).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.), aromatic hydrocarbons (Eg, benzene, toluene, xylene, benzene, nitrobenzene, etc.), ethers (eg, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc. . These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the solvent is preferably an aromatic hydrocarbon or an ether, particularly preferably toluene or tetrahydrofuran.
  • Examples of the base include basicity S used in the reaction between compound (XIa) and compound (II).
  • the amount of compound (XVII) and the base to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (XVI), respectively.
  • the reaction temperature is usually from 150 to 150 ° C, preferably from 110 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 20 hours.
  • phase transfer catalyst PTC
  • the phase transfer catalyst include tetraethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, and cetylbenzyldimethylammonium chloride. Of these, tetrabutylammonium bromide is preferred.
  • the amount of the phase transfer catalyst to be used is, for example, usually 0.01 to 5 equivalents to compound (XVI).
  • Compound (XVIII) can also be produced by subjecting compound (XIV) and compound (XVII) to a Mitsunobu reaction known per se.
  • This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophile.
  • Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include a solvent that does not adversely affect the reaction used in the reaction of compound (XVI) with compound (XVII).
  • Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine, tributylphosphine, and the like.
  • electrophilic agent examples include getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and azodicarponyldipyrazine.
  • the amount of the organophosphorus compound and the electrophile to be used is, for example, usually 1 to 5 equivalents relative to compound (XIV).
  • the reaction temperature is usually —50: ⁇ 150 t :, preferably —lOtSot.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 20 hours.
  • the compounds (XIII), (XIV), (XVI) and (XVIII) can be prepared by known means, For example, it can be easily isolated by concentration, liquid conversion, solvent extraction, crystallization, and the like, and a higher purity compound can be obtained by recrystallization. Compounds (XIII), (XIV) and (XVI) may be used in the next reaction without isolation.
  • Each raw material compound used in the step of producing the compound (XI) and the compound (xvm) may form a salt with an acid or a base in the same manner as in the compound (I) and the like.
  • Methanesulfonic acid (0.96 g) was added dropwise to an acetonitrile (20 ml) solution of 4-phenyl-2-oxoxo-4 4-year-old xazoline (1.61 g) and benzalaceton (1.46 g). After the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried (MgSO 4), and evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane monoacetate (1: 1).
  • the solvent was distilled off, and the obtained oily substance was crystallized by adding isopropyl ether (50 mL), followed by stirring at room temperature for 1 hour. The crystals were collected by filtration and washed with isopropyl ether (20 mL) to give the title compound as white crystals (2.65 g; yield 86.3%).
  • Tetrachloride was added to a solution of 2-amino-4- (4-chlorophenyl) oxazolyl (584 mg) and methyl acrylate (0.81 niL) in dichloromethane (5.8 mL) under ice-cooling. Titanium (TiCl 4 ) (0.99 mL) was added dropwise. The resulting mixture was returned to room temperature and stirred for 6 hours, after which the solvent was distilled off. Water was added to the residue, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (MgSO 4) and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from isopropyl ether monoethyl acetate (209 mg; yield 51.3%) o isopropyl ether monoethyl acetate to give the title compound as pale yellow crystals. .
  • Acetic acid (2.88 g) was added dropwise to a mixture of 4-chloro-2'-hydroxyacetophenone (3.41 g), potassium cyanate (3.25 g), and isopropanol (15 mL) at 50. After the resulting mixture was stirred at 50 for 5 hours, water (34 mL) was added. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and then with isopropyl ether to give 4- (4-chlorophenyl) -12-oxo-14-oxazoline.
  • the resulting mixture was stirred under reflux for 2 hours, cooled to about 35 ° C, and separated.
  • the organic layer was washed three times with 50 ml of 1N-NaOH water and once with 50 ml of 5% saline, and then concentrated under reduced pressure.
  • To the concentrated residue was added 25 ml of a mixture of methanol-denatured ethanol and ethyl acetate (1: 1), and the mixture was heated and dissolved.
  • the resulting solution was crystallized by stirring at room temperature, and stirred at the same temperature for 1 hour. Further, 25 ml of water was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour at 10: below.
  • the obtained crystals (10.00 g) were dissolved in 40 ml of a methanol-denatured ethanol-water (9: 1) mixture by heating at about 70. After adding 0.5 g of activated carbon to the resulting solution, the mixture was stirred for 10 minutes. Then, the activated carbon was removed by filtration and washed with 10 ml of a methanol-denatured ethanol-water (9: 1) mixed solution. The filtrate was cooled to room temperature over about 1 hour to crystallize, and further stirred at lOt or less for 1 hour.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, washed with 50 ml of a methanol-modified ethanol-water (9: 1) mixed solution and 50 ml of water, and dried under reduced pressure at 50 to give 9.40 g (yield 94.0%) of the pure title compound in almost all cases. Obtained as white crystals.
  • Methyl 2- (2-methyl-11-imidazolyl) -4- (4-trifluoromethylphenyl) -15-year-old xazolylpropionate (1.00 g) was dissolved in 15 mL of toluene.
  • a mixture of a toluene solution (1.20 g) of 70% sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate and toluene (5 mL) was added dropwise at 0, and the mixture was stirred at 0 at 30 minutes.
  • (+)-In the reaction mixture A 10% aqueous solution of sodium potassium tartrate tetrahydrate (50 mL) was carefully added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Methyl 4- (3-, 3-dichlorophenyl) -1- (2-methyl-11-imidazolyl) -15-oxazolepropionate (0.67 g) was dissolved in 5 mL of toluene.
  • a mixture of 70% sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate in toluene (0.81 g) and toluene (2 mL) was added dropwise at 0, and the mixture was stirred at 0 "for 1 hour.
  • a 10% aqueous solution (50 mL) of (+)-sodium potassium tartrate tetrahydrate was carefully added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature.
  • the crystals were washed successively with a 10% aqueous hydrate solution, pure water, and isopropyl ether, and air-dried to give the title compound as crystals (0.46 g, 74%). To give a pale yellow crystal with a melting point of 140-141.
  • the production method of the present invention it is possible to directly generate a carbon-carbon bond at the 5-position-unsubstituted oxazole, and the present invention generates a carbon-carbon bond at the 5-position of the oxazole.
  • the production method of the present invention it is not necessary to introduce a carbon substitution group before constructing an oxazole ring, so that various 5-oxazole derivatives can be synthesized without being limited to raw materials. It is possible.

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Description

明 細 書 ォキサゾール誘導体の製造法 技術分野
本発明は、 ォキサゾールの 5位に崁素ー炭素結合を生成するための、 工業的 に有利な製造法に関する。 背景技術
ォキサゾールの 5位に炭素置換基 （炭素を介して結合する基） の結合した化 合物の製造法は種々知られている （例えば W〇9 7 Z 3 6 8 8 2 ) が、 大部分 はォキサゾール環を構築するまでに、 必要な炭素置換基を導入する必要があり、 該製造法に、 用いられる原料に限りがあり、 また、 その合成にも困難をともな 。
以上のことを鑑みれば、 ォキサゾール 5位への炭素置換基の簡便な導入法の 開発は大きな意義を有し、 5位が無置換のォキサゾ一ルへの直接的な炭素一炭 素結合生成反応を見い出すことは意義深い。 発明の開示
本発明者らは、 ォキサゾール 5位へ炭素置換基を導入するため、 鋭意研究を 重ねた結果、 5位が無置換のォキサゾール （特に 2位にォキソ基またはァミノ 基を有するもの） とォレフインとを酸または塩基の存在下に反応させると、 予 想外にも容易に反応してォキサゾール 5位に炭素一炭素結合を生成させること を初めて見い出し、 この知見に基づいて更に研究を進め、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示す] で表される化合物またはその塩 と式
Figure imgf000004_0002
[式中、 R 3は電子吸引基を、 R4、 R 5および R 6はそれぞれ水素原子または置 換されていてもよい炭化水素基を示す] で表される化合物またはその塩とを酸 または塩基の存在下に反応させることを特徴とする、 式
Figure imgf000004_0003
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法；
(2) R1および R 2がそれぞれ水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいァリール基または 置換されていてもよい複素環基である前記 （1) 記載の製造法；
(3) R1が置換されていてもよいァリール基または置換されていてもよい芳香 族複素環基である前記 （1) 記載の製造法；
(4) R1が置換されていてもよいフエニル基である前記 （1) 記載の製造法； (5) R 2が水素原子である前記 （1) 記載の製造法；
(6) R4、 R 5および R 6がそれぞれ水素原子、'置換されていてもよいアルキル 基または置換されていてもよいァリール基である前記 （1) 記載の製造法；
(7) R R5および R6が水素原子である前記 （1) 記載の製造法；
(8) R3が— CN、 -COOR7 (R7は水素原子または置換されていてもよい 炭化水素基を示す） または一 COR8 (R8は水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） である前記 （1) 記 載の製造法；
(9) 3が—〇 ^でぁる前記 （1) 記載の製造法；
(10) R3がー C〇〇R7 (R7は水素原子または置換されていてもよいアルキ ル基を示す） である前記 （1) 記載の製造法；
(1 1) R3がー COR8 (R8は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基ま たは置換されていてもよいァリール基を示す）である前記（1) 記載の製造法；
(12) 反応を酸の存在下に行なう前記 （1) 記載の製造法；
(1 3) 式
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されてい てもよい複素環基を、 R 18は置換されていてもよいアミノ基を示す] で表され る化合物またはその塩と式 （I I) で表される化合物またはその塩とを酸の存 在下に反応させることを特徴とする、 式
Figure imgf000006_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法
(14) 式 （I) で表される化合物またはその塩と式
Figure imgf000006_0002
[式中、 R4、 R5、 R 6および R 7はそれぞれ水素原子または置換されていても よい炭化水素基を示す] で表される化合物またはその塩とを酸または塩基の存 在下に反応させて、 式
Figure imgf000006_0003
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し, れをハロゲン化反応に付すことによって、 式
Figure imgf000007_0001
[式中、 xはハロゲン原子を、 その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化 合物またはその塩を製造し、 これを式： R19— H (X I I)
[R 19は窒素原子を介して結合する、 置換されていてもよい含窒素複素環基を 示す] で表される化合物と反応させて、 式
Figure imgf000007_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、 れを還元反応に付して、 式
Figure imgf000007_0003
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、 れを式：： 10SO2C 1 (XV)
[R1Qは置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいァリ' ル基を示す] で表される化合物またはハロゲン化剤と反応させて、 式
Figure imgf000008_0001
[式中、 Z aはハロゲン原子または—OS02R1Q (R1Qは前記と同意義を示 す） を、 その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を 製造し、 これを式： R20— OH (XV I I)
[R 25は置換されていてもよい炭化水素基を示す] で表される化合物と反応さ せることを特徴とする、 式
Figure imgf000008_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法；
(15) 式 （I X) で表される化合物またはその塩と式 （I I a) で表される 化合物またはその塩とを酸の存在下に反応させて、 式
Figure imgf000008_0003
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、 こ れをハロゲン化反応に付すことによって、 式 （X I a) で表される化合物また はその塩を製造し、 これを式 （X I I) で表される化合物と反応させて、 式 （X I I I) で表される化合物またはその塩を製造し、 これを還元反応に付して、 式 （X I V) で表される化合物またはその塩を製造し、 これを式 （XV) で表 される化合物またはハロゲン化剤と反応させて、 式 （XV I) で表される化合 物またはその塩を製造し、 これを式 （XV I I) で表される化合物と反応させ ることを特徴とする、 式 （XV I I I) で表される化合物またはその塩の製造 法；
(16) 4— (4—クロ口フエニル） ー2— （2—メチルイミダゾール _ 1— ィル） — 5—才キサゾ一ルプロピオン酸メチル；などに関する。 上記した R R2、 R4、 R5、 R6、 R7または R8で示される 「置換されて いてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 としては、 例えば脂肪族炭化 水素基、 脂環式炭化水素基、 ァリール （aryl) 基、 ァラルキル基などが挙げられ る。
該脂肪族炭化水素基としては、 炭素数 1〜15の直鎖状または分枝状の脂肪 族炭化水素基、 例えばアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基 （好ましくは、 アルキル基） 等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、 炭素数 1〜10のアルキル基 （好ましくは、 炭素数 1 ~6のアルキル基） 、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 sec.—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチ ル、 ネオペンチル、 tert—ペンチル、 1—ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキ シル、 1,1—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 3,3—ジメチルブチル、
2—ェチルブチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどが挙げられる。 アルケニル基の好適な例としては、 炭素数 2〜10のアルケニル基、 例えば ビニル、 ァリル （allyl) 、 イソプロぺニル、 1—プロぺニル、 2—メチルー 1 —プロべニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2_ェチル— 1 —ブテニル、 3—メチル— 2—ブテニル、 1一ペンテニル、 2—ペンテニル、
3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 4—メチル— 3—ペンテニル、 1—へキセ ニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニルな どが挙げられる。 アルキニル基の好適な例としては、 炭素数 2〜 10のアルキニル基、 例えば ェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、 1—ブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1 _ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4_ペン チニル、 1—へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、 4—へキシニル、 5—へキシニルなどが挙げられる。
上記した脂肪族炭化水素基は、 置換可能な位置に、 同一または異なった 1〜 5個 （好ましくは 1〜3個） の置換基を有していてもよく、 かかる置換基とし ては、 例えば、 （i)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 (WC^eアルコキシ基 （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロボキシ， イソプロ ポキシ， n—ブトキシ， イソブトキシ， sec-ブ卜キシ， tert-ブトキシなど） 、 （iii) ヒドロキシ基、 （iv)アミノ基、 （V)モノ—またはジ— アルキルアミノ基 （例 えば、 メチルァミノ， ェチルァミノ， ジメチルァミノ， ジェチルァミノ、 メチ ルェチルァミノなど） 、 （vi)ニトロ基、 （vii)カルボキシル基、 （vi^C^eアルコ キシ—カルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル， エトキシカルポニル， tert- ブトキシカルボニルなど） 、 )。 ^アルキル一力ルポニル基 （例えば、 メチ ルカルポニル， ェチルカルボニル， ブチルカルボニルなど） 、 （X)ベンゾィル基、
(xi)フエニル基、 （xii)フエノキシ基、 （xiii)ベンジルォキシ基などが挙げられる。 該脂環式炭化水素基としては、 炭素数 3〜1 2の飽和または不飽和の脂環式 炭化水素基、 例えばシクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジ ェニル基 （好ましくは、 シクロアルキル基） などが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、 炭素数 3〜10のシクロアルキル基 (好ましくは、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基） 、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォ クチル、 ビシクロ 〔2.2.1〕 ヘプチル、 ビシクロ 〔2.2.2〕 ォクチル、 ビシ クロ 〔3.2.1〕 ォクチル、 ビシクロ 〔3.2.2〕 ノニル、 ビシクロ 〔3.3.1〕 ノニル、 ビシクロ 〔4.2.1〕 ノニル、 ビシクロ 〔4.3.1〕 デシルなどが挙げ られる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、 炭素数 3〜10のシクロアルケ二 ル基、 例えば 2—シクロペンテン— 1一ィル、 3—シクロペンテン— 1一ィル、 2—シクロへキセン— 1一ィル、 3—シクロへキセン— 1ーィルなどが挙げら れる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、 炭素数 4〜 1 0のシクロアル カジエニル基、 例えば 2 , 4—シクロペン夕ジェン一 1 一ィル、 2 , 4—シクロへ キサジェン— 1一ィル、 2 , 5—シクロへキサジェン一 1ーィルなどが挙げられ る。
上記した脂環式炭化水素基は、 置換可能な位置に、 同一または異なった 1 ~ 5個 （好ましくは 1〜3個） の置換基を有していてもよく、 かかる置換基とし ては、 例えば、 （i)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 (ii) C _ 6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロボキシ， イソプロ ポキシ， n—ブトキシ， イソブトキシ， sec-ブトキシ， tert-ブトキシなど） 、 （iii) ヒドロキシ基、 （iv)アミノ基、 （V)モノーまたはジ— — 6アルキルアミノ基 （例 えば、 メチルァミノ， ェチルァミノ， ジメチルァミノ， ジェチルァミノ、 メチ ルェチルァミノなど） 、 （vi)ニトロ基、 （vii)力ルポキシル基、 （vii^ C — 6アルコ キシーカルボニル基（例えば、 メトキシカルボニル， エトキシカルボニル， tert- ブトキシカルボニルなど） 、 （ )。^ 6アルキル一力ルポニル基 （例えば、 メチ ルカルポニル， ェチルカルボニル， ブチルカルポニルなど） 、 （X)ベンゾィル基、 (xi)フエニル基、 （xii)フエノキシ基、 （xiii)ベンジルォキシ基などが挙げられる。 該ァリール基としては、 炭素数 6〜1 4のァリール基、 例えばフエニル、 ナ フチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニルなどが挙げられ、 な かでもフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチルなどが好ましい。
該ァラルキル基としては、 ^ァリ一ルーじェ^ァルキル基、 例えば、 ベ ンジル、 1—フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 1 一フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 3—フエニルプロピル、 1 一ナフチルメチル、 2—ナ フチルメチルなどが挙げられ、なかでもフエ二ルー アルキル基などが好ま しい。
上記したァリール基およびァラルキル基は、 置換可能な位置に、 同一または 異なった 1〜 5個 （好ましくは 1〜 3個） の置換基を有していてもよく、 かか る置換基としては、 例えば、 （i) (^ _ 3アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチ レンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 (iv) カルボキシル基、
Figure imgf000012_0001
アルコキシ—カルボニル基 （例えば、 メトキシカル ボニル， エトキシカルポニル， tert-ブトキシカルポニルなど） 、 （vi) ヒドロキ シ基、 （vii) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （viii) ハロゲン化されていてもよい アルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロ ピル， イソプロピル， n—ブチル， イソブチル， sec-ブチル， tert-ブチル， トリ フルォロメテルなど） 、 アルコキシ基 （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロポキシ，イソプロポキシ， n—ブトキシ，イソブトキシ， sec-ブトキシ， tert- ブトキシなど） 、 （X)ベンジルォキシ基、 （xi) フエニル基、 （xii) ベンゾィル 基、 （xiii)フエノキシ基、 （xiv)アミノ基、 （Xv)モノ—またはジ— アルキルァ ミノ基 （例えば、 メチルァミノ， ェチルァミノ， ジメチルァミノ， ジェチルァ ミノ、 メチルェチルァミノなど） 、 （xv C — 6アルキル—力ルポニル基 （例えば、 メチルカルポニル， ェチルカルボニル， ブチルカルボニルなど） などが挙げら れる。
上記した R R 2または R 8で示される 「置換されていてもよい複素環基」 に おける 「複素環基」 としては、 例えばピリジル （例、 2—ピリジル、 3—ピリ ジル、 4—ピリジル等） 、 ピリミジニル （例、 2 —ピリミジニル、 5—ピリミ ジニル、 6—ピリミジニル等） 、 ピリダジニル （例、 3—ピリダジニル、 4— ピリダジニル等） 、 ビラジニル （例、 2—ビラジニル等） 、 ピロリル （例、 1 一ピロリル、 2—ピロリル等） 、 ィミダゾリル （例、 1 一イミダゾリル、 2 - イミダゾリル、 4 一イミダゾリル、 5—イミダゾリル等） 、 ピラゾリル （例、 1—ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4—ピラゾリル等） 、 イソォキサゾリル、 イソチアゾリル、 チアゾリル （例、 2 —チアゾリル、 4一チアゾリル、 5—チ ァゾリル等） 、 ォキサゾリル （例、 2—才キサゾリル、 4一才キサゾリル、 5 —ォキサゾリル等） 、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル （例、 1， 2 , 4—才キサジ ァゾール— 5—ィル等） 、 1， 2， 4 _トリァゾリル （例、 1 , 2 , 4—トリァゾ —ル— 1 一ィル、 1 , 2，4 _トリァゾ一ル— 3—ィル等） 、 1， 2， 3 —トリア ゾリル （例、 1，2 , 3 —トリアゾール— 2 _ィル、 1 , 2 , 3—トリァゾール— 4 ーィル等） 、 テトラゾリル （例、 テトラゾール— 1 一ィル、 テトラゾールー 5 —ィル等） 、 ベンズイミダゾリル （例、 ベンズイミダゾール— 1一ィル、 ベン ズイミダゾールー 2—ィル等） 、 インドリル （例、 インド一ルー 1一ィル、 ィ ンドール一 3—ィル等） 、 1H—インダゾリル （例、 1H—インダゾール— 1 Γル等） 、 1H—ピロ口 〔2， 3 -b] ビラジニル （例、 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピラジン一 1—ィル等） 、 1H—ピロ口 〔2,3— b〕 ピリジル （例、 1H—ピロ口 〔2,3— b〕 ピリジン一 1—ィル等） 、 1H—イミダゾ 〔4,5— ] ピリジル （例、 1H—イミダゾ 〔4,5— b〕 ピリジン _ 1ーィル等） 、 1 H—イミダゾ 〔4,5— c〕 ピリジル （例、 1H—イミダゾ 〔4,5— c〕 ピリジ ン— 1ーィル等） 、 1H—イミダゾ 〔4, 5— ] 3〕 ビラジニル （例、 1H—イミ ダゾ 〔4,5— b〕 ピラジン— 1—ィル等） などの 5ないし 10員の芳香族複素 環基；およびピロリジニル （例、 1一ピロリジニル等） 、 ピペリジル （例、 1 ーピペリジル等） 、 モルホリニル （例、 モルホリン一 4—ィル等） 、 チオモル ホリニル （例、 チオモルホリン一 4—ィル等） 、 ピペラジニル （例、 1—ピぺ ラジニル等） 、 へキサメチレンイミニル （例、 へキサメチレンイミンー 1—ィ ル等） 、 ォキサゾリジニル （例、 ォキサゾリジン— 3—ィル等） 、 チアゾリジ ニル （例、 チアゾリジン—3—ィル、 チアゾリジン一 2—ィル等） 、 イミダゾ リジニル （例、 イミダゾリジン一 3—ィル等） 、 イミダゾリニル （例、 イミダ ゾリンー 1—ィル、 イミダゾリン— 2—ィル等） 、 ォキサゾリニル （例、 ォキ サゾリン— 2—ィル等） 、 チアゾリニル （例、 チアゾリンー 2—ィル等） 、 ォ キサジニル （例、 ォキサジン一 2—ィル等） 等の 5ないし 7員の非芳香族複素 環基等が挙げられるが、 芳香族複素環基が好ましく、 なかでも、 フリル、 チェ ニル、 ピリジル、 キノリル、 イソキノリル等が好ましく用いられる。
上記した複素環基は、 置換可能な位置に、 同一または異なった 1〜 5個 （好 ましくは 1〜3個） の置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例 えば、 （i) ニトロ基、 （ii) シァノ基、 （iii)力ルポキシル基、 （iv Ci— 6アルコキ シ—カルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル， エトキシカルボニル， tert- ブトキシカルポニルなど） 、 （V) ヒドロキシ基、 （vi) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （vii)ハロゲン化されていてもよい C — 6ァ ルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， n—プチル， イソプチル， sec-ブチル， tert-プチル， トリフルォロメチルなど） 、 （viWC^— 6 アルコキシ基 （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロポキシ， イソプロポキシ， n—ブトキシ， イソブ卜キシ， sec-ブトキシ， tert-ブトキシなど） 、 （ix)ベンジ ルォキシ基、 （X) フエニル基、 （xi) ベンゾィル基、 （xii)フエノキシ基、 （xiii) アミノ基、 （Xiv)モノーまたはジー 6アルキルアミノ基 （例えば、 メチルアミ ノ， ェチルァミノ， ジメチルァミノ， ジェチルァミノ、 メチルェチルァミノな ど） 、 （XV) 6アルキル一カルボニル基 （例えば、 メチルカルボニル， ェチル 力ルポニル， プチルカルポニルなど） などが挙げられる。
また、 上述した 「炭化水素基」 および 「複素環基」 の置換基としてのベンジ ルォキシ基、 ベンゾィル基、 フエニル基およびフエノキシ基は、 置換可能な位 置に、 同一または異なった 1〜 5個 （好ましくは 1〜3個） の置換基を有して いてもよく、 かかる置換基としては、 例えば、 （i) アルキレンジォキシ 基（例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 （ii)ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ヒドロキシ基、 （V) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 り ェ^アルコキシ基 （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロポキシ， イソプロポキシ， n—ブトキシ，イソブトキシ， sec-ブトキシ， tert- ブトキシなど） 、 （vi^C^ 6アルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， n—ブチル， イソブチル， sec-ブチル， tert-ブチルなど） 、 （viii) ベンジルォキシ基、 （ix)アミノ基、 （X)モノーまたはジ一 アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ， ェチルァミノ， ジメチルァミノ， ジェチルァミノ、 メチルェチルァミノなど） などが挙げられる。
上記した R 3で示される電子吸引基としては、 例えば、 — CN、 -COOR7 (R 7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） 、 — COR8 (R 8は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示す） などの他に、 アミド化されていてもよいカルボキシル基、 ニトロ基、 - (SOJ R15 (式中、 mは 1または 2を示し、 R15は置換されて いてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 一 PR 11 R12 (式中、 R11およ び R 12はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 一 (PO) (OR13) (OR14) (式中、 R 13および R 14はそれぞれ水素原子ま たは置換されていてもよい炭化水素基を示す） で表される基などが挙げられる 力 なかでも、 — CN、 -COOR7 (R 7は水素原子または置換されていても よい炭化水素基を示す） 、 一 COR8 (R8は水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） などが好ましい。 前記の 「電子吸引基」 としての 「アミド化されたカルボキシル基」 としては、 一 (CO) NR16R17 (式中、 R 16および R 17はそれぞれ水素または置換され ていてもよい炭化水素基を示し、 R 16および R 17は互いに結合して隣接する窒 素原子とともに 5〜 7員 （好ましくは 5〜 6員） の環状アミノ （例、 テトラヒ ドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリンなど） を形成していてもよい） で表される基などが挙げられる。
前記した RH、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16または R17で示される 「置 換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前述の R1で示される 「置換されて いてもよい炭化水素基」 と同様なものが挙げられる。
前記の 「電子吸引基」 としての式— PR R12または一 （PO) (OR13) (OR14) で表される基において、 R11および R12あるいは R13および R14 は互いに結合して、 例えば、 低級 （C2_6) アルキレン （例、 ジメチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレンなど） 、 低級 （C2_6) アルケニレン （例、 一 CH2 — CH=CH—、 一 CH2— CH2— CH=CH—、 - CH2- CH = CH- CH 2—など） など、 好ましくは低級 （C^e) アルキレン、 さらに好ましくは低級 (C2_4) アルキレンを形成していてもよく、 これらの 2価の基は置換基を有し ていてもよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸基、 ハロゲン、 Ci_4アルキ ル、 （^_4アルコキシなどが挙げられる。
上記式中、 R1および R 2としては、 水素原子、 置換されていてもよいアルキ ル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素環基などが好ましく、 なかでも、 R1としては、 置換 されていてもよいァリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基が好 ましく、 とりわけ、 R1としては置換されていてもよいフエニル基が好ましい。 R1はさらに好ましくは、 ハロゲン原子 （好ましくは塩素） 、 ハロゲン化されて いてもよい C^ 6アルキル基 （好ましくはトリフルォロメチル） 、 （：ぃ fiアルコ キシ基 （好ましくはメトキシ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有してい てもよいフエニル基である。 R1は、 特に好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原 子 （好ましくは塩素） で置換されていてもよいフエニル基である。 また、 R2と しては水素原子が好ましい。
上記式中、 R4、 R5および R6としては、 水素原子、 置換されていてもよいァ ルキル基 （好ましくはメチルなどの C _6アルキル基） 、 置換されていてもよい ァリール基 （好ましくはフエニル） などが好ましく、 なかでも、 水素原子が好 ましい。
上記式中、 R3としては、 — CN、 -COOR7 (R7は水素原子または置換さ れていてもよいアルキル基を示す） または一 COR8 (R8は水素原子、 置換さ れていてもよいアルキル基または置換されていてもよいァリール基を示す） が 好ましく、 なかでも、 — C〇〇R7 (R 7は水素原子または置換されていてもよ いアルキル基を示す） が好ましい。
ここで、 R7および R8は、 特に好ましくは、 メチルなどの Ci— eアルキル基で ある。
上記した R18で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 に関し、 置換基 としては、 前記 R1等として例示した 「置換されていてもよい炭化水素基」 が挙 げられる。 R18は、 好ましくは 6アルキル基および C6_147リール一 ― 6アルキル基から選ばれる置換基でモノーまたはジー置換されていてもよいァ ミノ基である。 R18は、 さらに好ましくはァミノ基である。
本発明では、 前記式 （I) で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （I) と称することがある〕 と前記式 （II) で表される化合物またはその塩 〔以下、 化 合物 （Π) と称することがある〕 とを、 酸または塩基の存在下に反応させて、 前 記式 （III) で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （III) と称すること がある〕 を製造する。
なお、 本明細書中、 化合物 （Π) および化合物 （III) に関し、 R3がー COO R7 (R7は前記と同意義を示す） である化合物を、 それぞれ化合物 （Ila) およ び化合物 （Ilia) と記載することがある。
本反応に用いられる酸としては、 例えば鉱酸類 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硫 酸、 リン酸等） 、 有機酸類 （例、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 メタンスルホン 酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 カンファ ースルホン酸等） 、 ルイス酸類 （例、 塩化アルミニウム、 塩化スズ、 塩化鉄、 塩化チタニウム （四塩化チタン） 、 ボロントリフルオリ ド、 ボロントリクロリ ド等） 、 強酸性樹脂 （例、 Dowex 50、 Amberlite IR120等） 、 ポリリン酸、 ポ リリン酸エステル等が挙げられる。 酸は、 好ましくは硫酸、 メタンスルホン酸、 ボロントリフルオリドである。 なかでも、 鉱酸類が好ましく、 とりわけ硫酸が 好ましい。
本反応に用いられる塩基としては、 例えばアルカリ金属アルコキシド類 （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム- tert-ブトキシド、 カリウム- tert-ブトキシド等） 、 3級ァミン類 （例、 トリメチルァミン、 トリエ チルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1,8-ジァザビシ クロ [5.4.0] ゥンデック -7-ェン （D B U) 、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0] ノン -5-ェン （D B N) 等） 、 芳香族ァミン類 （例、 ピリジン、 ピコリン、 キノリン、 ジメチルァニリン、 ジェチルァニリン等） 、 強塩基性樹脂 （例、 Dowex 1、
Amberlite IRA400、 BioRad AGI等） 等が挙げられる。 塩基は、 好ましくは アルカリ金属アルコキシド類、 3級ァミン類であり、 さらに好ましくはナトリ ゥムメトキシド、 トリェチルァミンである。
本反応は、 通常溶媒中で行われ、 このような溶媒としては、 例えば八ロゲン 化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 1， 1 , 2 , 2—テトラクロ口ェ夕ン等） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ニトロベンゼン等） 、 エーテル類 （例、 ェチルエーテル、 イソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等） 、 エステル類 （酢酸 メチル、 酢酸ェチル等） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロ パノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 メトキシエタノール等） などが用 いられる。 これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 ま た、 前記酸または塩基を溶媒として用いても良い。 溶媒は、 好ましくは二トリ ル類、 アルコール類、 芳香族炭化水素類であり、 さらに好ましくはァセトニ卜 リル、 メタノール、 トルエンである。 とりわけ、 ァセトニトリルが好ましい。 化合物 （II) の使用量は、 化合物 （I) に対して、 通常 1〜20当量、 好まし くは 1〜5当量である。 また、 酸または塩基の使用量は、 化合物 （I) に対して、 通常 01〜30当量、 好ましくは、 0. 05〜10当量である。
化合物 （I) と化合物 （II) との反応は、 酸の存在下に行うことが好ましく、 この場合、 酸の使用量は、 化合物 (I) に対して、 通常 1〜30当量、 好ま しくは、 0. 5〜： L 0当量である。
反応温度は、 通常一 30 〜 150で、 好ましくは、 一 10 〜 100でで ある。
反応時間は、 通常 0. 5時間〜 24時間、 好ましくは、 1〜 10時間である。 かくして得られる化合物 （ΙΠ) は、 公知の手段、 例えば濃縮、 液性変換、 溶 媒抽出、 結晶化等により容易に単離することができ、 再結晶することでさらに 高純度の化合物が得られる。
本発明の製造法において、 原料として用いられる化合物 （I) は、 例えば以下 に示す方法によつて製造することができる。
Figure imgf000018_0001
[式中、 Mはナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属を、 Zはハロゲン原 子 （例、 塩素、 臭素等） を、 Yはハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素等） または一 OSO2R10(R 1 Gは置換されていてもよいアルキル基または置換されていても よいァリール基を示す） を、 Acはァセチル基を、 R9はアルキル基、 ァラルキ ル基、 ァリール基を示す。 他の記号は前記と同意義]を表す。 上記式中、 R 9で示される 「アルキル基」 としては、 前記 R 1として例示した 「アルキル基 （好ましくは、 炭素数 1 ~ 6のアルキル基） 」 が挙げられる。 上記式中、 R 9で示される 「ァラルキル基」 としては、 前記 R 1として例示し た 「ァラルキル基 （好ましくは、 C 6 _ 1 4ァリール— 6アルキル基） 」 が挙 げられる。
上記式中、 R 9で示される 「ァリール基」 としては、 前記 R 1として例示した 「ァリール基 （好ましくは、 炭素数 6〜1 4のァリール基） 」 が挙げられる。 上記式中、 R 1 Qで示される 「置換されていてもよいアルキル基」 における 「ァ ルキル基」 としては、 前記 R 1として例示した 「アルキル基 （好ましくは、 炭素 数 1〜6のアルキル基） 」 が挙げられる。 該 「アルキル基」 は、 置換可能な位 置に、 同一または異なった 1〜 5個 （好ましくは 1〜3個） の置換基を有して いてもよい。 このような置換基としては、 前記 R 1として例示した 「脂肪族炭化 水素基」 における置換基と同様のものが挙げられる。
上記式中、 R 1 Gで示される 「置換されていてもよいァリール基」 における 「ァ リール基」 としては、 前記 R 1として例示した 「ァリール基 （好ましくは、 炭素 数 6〜1 4のァリール基） 」 が挙げられる。 該 「ァリール基」 は、 置換可能な 位置に、 同一または異なった 1〜5個 （好ましくは 1〜3個） の置換基を有し ていてもよい。 このような置換基としては、 前記 R 1として例示した 「ァリール 基」 における置換基と同様のものが挙げられる。
R 1 Qは、 特に好ましくは アルキル基 （好ましくはメチル） ； 1ないし 3 個の。卜6アルキル基（好ましくはメチル） で置換されていてもよいフエニル基 である。
まず、 化合物 （IV) と化合物 （V) とを酸の存在下に反応させ、 化合物 （VI) を製造する。 本反応は通常溶媒中で行われる。 溶媒としては、 例えばアルコー ル類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブ夕 ノール、 メトキシエタノール等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメ夕 ン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 1 , 1 , 2， 2—テトラクロ口 ェ夕ン等） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口 ベンゼン、 ニトロベンゼン等） 、 エーテル類 （例、 ェチルエーテル、 イソプロ ピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 二トリル類 （例、 ァセ トニトリル、 プロピオ二トリル等） 、 エステル類 （酢酸メチル、 酢酸ェチル等） などが用いられる。 これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 溶媒は、 特に好ましくはイソプロパノールなどのアルコール類である。 酸としては、 例えば有機酸類 （例、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 メタンスル ホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 カン ファースルホン酸等） 、 鉱酸類 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸等） 等 が用いられる。 なかでも有機酸類が好ましく、 とりわけ酢酸が好ましい。
化合物 （V) の使用量は、 化合物 （IV) に対して、 通常 1〜1 0当量、 好まし くは 1〜5当量である。 また、 酸の使用量は、 化合物 （V) に対して、 通常 1〜 3 0当量好ましくは、 1〜； L 0当量である。
反応温度は、 通常— 1 0 ：〜 1 2 0で、 好ましくは、 — 5 ：〜 9 0 である。 反応時間は、 通常 0 . 5時間〜 7 2時間、 好ましくは、 1〜3 6時間である。 化合物 （VI) は、 化合物 （IV) と化合物 （VII) とを塩基の存在下に反応させ て、 化合物 （VHI) を製造し、 さらに化合物 （Vin) を酢酸アンモニゥムと反応 させることによつても製造することができる。
化合物 （IV) と化合物 （VII) との反応は、 通常溶媒中、 塩基の存在下に行わ れる。 本溶媒は、 反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、 例えばハロゲ ン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口エタ ン、 1 , 1 , 2， 2—テトラクロ口ェ夕ン等） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ニトロベンゼン等） 、 エーテル 類 （例、 ェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等） 、 エス テル類 （酢酸メチル、 酢酸ェチル等） 、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ トアミド、 ジメチルスルホキシド等が用いられる。 これら溶媒は、 2種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、 例えば 3級ァミン類 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 トリプチルァミン、 Ν-ェチルジイソプロピルァミン、 Ν-メチルモルフォ リン等） 、 芳香族ァミン類 （例、 ピリジン、 ピコリン、 キノリン等） 、 炭酸ァ ルカリ金属 （例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 セシウム等） 、 水酸化アルカリ金属 （例、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カルシウム等） などが用いられる。
化合物 （VII) 及び塩基の使用量は、 化合物 （IV) に対して、 それぞれ通常 1 〜5当量、 好ましくは 1〜3当量である。
反応温度は、 通常一 3 0 t：〜 1 0 0 、 好ましくは、 _ 1 5 ：〜 6 0でであ る。
反応時間は、 通常 1 5分間〜 2 4時間、 好ましくは、 0 . 5〜 1 2時間であ る。
かくして得られる化合物 （VIII) を、 公知の手段により単離した後、 あるい はその反応混合物のまま、 酢酸アンモニゥムと反応させて化合物 （VI) を製造 する。 本反応は溶媒中で行われる。 該溶媒は、 反応を阻害しない限りいかなる 溶媒でもよく、 例えばハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 1， 2—ジクロロェタン、 1， 1 , 2， 2—テトラクロロェタン等） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 二 トロベンゼン等） 、 エーテル類 （例、 ェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プ 口ピオ二トリル等） 、 エステル類 （酢酸メチル、 酢酸ェチル等） 、 ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド等が用いられる。 これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 また、 弱酸を 溶媒として用いてもよく、 このような弱酸としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 プ ロピオン酸等が用いられる。 またこれら弱酸と上述の溶媒との混合溶媒を反応 に用いてもよい。
酢酸アンモニゥムの使用量は、 化合物 （VIII) に対して、 通常 1〜2 0当量、 好ましくは 1〜1 0当量である。
反応温度は、 通常— 1 0 °C〜 1 5 0で、 好ましくは、 0 ° (：〜 1 2 0 である。 反応時間は、 通常 1 5分間〜 2 4時間、 好ましくは、 0 . 5〜1 2時間であ る。
こうして得られた化合物 （VI) は、 公知の手段により単離した後、 あるいは その反応混合物のまま、 本発明製造法の原料に用いられる他、 塩基の存在下、 N-アルキル化して化合物 （I) を製造するための原料として用いることもできる, 本 N—アルキル化反応の条件は、 化合物 （VIII) を製造した時の製造条件、 ま たはそれに準ずる方法が当てはめられる。 また、 塩基としては、 後述の化合物 (IV) とシアナミド化合物との反応において例示する塩基が用いられる。
本発明では、 前記式（IX)で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（IX) と称することがある〕と化合物（II)とを、酸の存在下に反応させて、前記式（X) で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （X) と称することがある〕 を 製造する。
なお、 本明細書中、 化合物 （X) に関し、 R 3がー C O〇R 7 (R 7は前記と同 意義を示す） である化合物を、 化合物 （X a) と記載することがある。
本反応に用いられる酸としては、 前記化合物 （I ) と化合物 （Π) との反応に おいて例示した酸が挙げられる。 なかでも、 ルイス酸類が好ましく、 とりわけ 塩化チタニウムが好ましい。
本反応は、 通常溶媒中で行われ、 このような溶媒としては、 前記化合物 （I ) と化合物 （Π) との反応において例示した溶媒が用いられる。 また、 場合によつ ては使用する酸を溶媒として用いても良い。 溶媒は、 好ましくはハロゲン化炭 化水素類であり、 特に好ましくはジクロロメタンである。
化合物 （II) の使用量は、 化合物 （IX) に対して、 通常 1〜2 0当量、 好まし くは 1〜 5当量である。 また、 酸の使用量は、 化合物 （IX) に対して、 通常 0 . 1〜3 0当量、 好ましくは、 0 . 5〜： 1 0当量である。
反応温度および反応時間は、 前記化合物 U ) と化合物 （Π) との反応と同様 である。
かくして得られる化合物 （X) は、 公知の手段、 例えば濃縮、 液性変換、 溶 媒抽出、 結晶化等により容易に単離することができ、 再結晶することでさらに 高純度の化合物が得られる。
上記製造法において、 原料として用いられる化合物 （IX) は、 例えば化合物 (IV) と式： R 1 S C N
[式中の記号は前記と同意義を示す] で表されるシァナミド化合物とを塩基の 存在下に反応させることによって製造することができる。
塩基としては、 例えば 3級ァミン類 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 トリブチルァミン、 N-ェチルジイソプロピルァミン、 N-メチルモルフ才 リン等） 、 芳香族ァミン類 （例、 ピリジン、 ピコリン、 キノリン、 イソキノリ ン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン等） 、 炭酸アル力 リ金属 （例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシ ゥム等） 、 水酸化アルカリ金属 （例、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カルシウム等） 、 アルカリ金属アルコキシド （例、 カリウム tert-ブトキシ ド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェ卜キシド、 ナトリウム n-ブ卜キシド、 ナトリウム tert-ブトキシド等） などが用いられる。 なかでもアルカリ金属アル コキシドが好ましい。
本反応は、 通常溶媒中で行われる。 該溶媒は、 反応を阻害しない限りいかな る溶媒でもよく、 例えばアルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 イソプロパノール、 ブ夕ノール、 メトキシエタノール等） 、 ハロゲン 化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 1 , 1 , 2， 2—テトラクロ口エタン等） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ニトロベンゼン、 ベンゾトリフルオリ ド等） 、 エーテル類 （例、 ェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等） 、 二卜リル類 （例、 ァセトニ卜リル、 プロピオ二 トリル等） 、 エステル類 （酢酸メチル、 酢酸ェチル等） 等が用いられる。 これ ら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒は、 好ましく はアルコール類である。
シァナミド化合物の使用量は、 化合物 （IV) に対して、 通常 1〜 1 0当量、 好ましくは 1〜5当量である。
塩基の使用量は、 化合物 （IV) に対して、 通常 0 . 0 1〜1 0当量、 好まし くは 0 . 1〜5当量である。
反応温度は， 通常— 5 0 °C：〜 1 5 0 °C、 好ましくは、 一 2 0で〜 1 2 0でで ある。
反応時間は， 通常 1 5分間〜 2 4時間、 好ましくは、 0 . 5〜 1 2時間であ る。
かくして得られる化合物 （IX) は、 公知の手段により単離した後、 あるいは その反応混合物のまま、 次の工程の原料として用いることができる。
化合物 a) 、 化合物 αι) 、 化合物 （in) 、 化合物 ax) 、 化合物 （X) ； および化合物 （I) または化合物 （IX) を製造する工程で用いられる各原料化合 物が、 上記の如く例示した置換基の種類に応じて塩基性化合物となる場合は、 酸との塩を形成していてもよい。 かかる酸としては、 反応に支障を来たさない ものであれば、 何れの酸であってもよく、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫酸、 硝酸、 スルファミン酸等の無機酸；ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 酒 石酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 ρ—トルェ ンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等の有機酸；ァスパラ ギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸などが挙げられる。 また、 得られる化 合物が塩である場合は常法に従って遊離塩基へ変換してもよい。
一方、化合物 (I)、化合物 (II)、化合物 (III)、化合物 (IX)、化合物 (X) ； および化合物 （I) または化合物 （IX) を製造する工程で用いられる各原料化合 物が、 上記の如く例示した置換基の種類に応じて酸性化合物となる場合は、 塩 基との塩を形成していてもよい。 かかる塩基との塩としては、 反応に支障を来 たさないものであれば、 何れの塩基との塩であってもよく、 例えば無機塩基と の塩、 有機塩基との塩、 塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基と の塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金 属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；ならびにァ ルミニゥム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例 としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへ キシルァミン、 Ν,Ν'-ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。塩 基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二 チンなどとの塩が挙げられる。 また、 得られる化合物が塩である場合は常法に 従って遊離酸へ変換してもよい。
本発明の製造法により得られる化合物 （III) および化合物 （X) は、 例えば、 特開平 9— 3 2 3 9 8 3 (WO 9 7 / 3 6 8 8 2 ) などに記載された糖尿病治 療薬などの医薬品の合成中間体として有用であり、 例えば、 化合物 （III) また は化合物 （X) を原料として用い、 以下に記載する方法の他、 特開平 9一 3 2 3 9 8 3に記載の方法またはこれに準じた方法に従って、 特開平 9一 3 2 3 9 8 3に記載のォキサゾール誘導体を製造することができる。
例えば、 化合物 （III) または化合物 （X) をハロゲン化反応に付すことによ つて、 式
Figure imgf000025_0001
[式中、 Xはハロゲン原子を、 その他の記号は前記と同意義を示す]で表される 化合物またはその塩を製造することができる。
Xで示されるハロゲン原子としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素等が挙げら れる。
化合物 （III) のハロゲン化反応は、 通常ハロゲン化剤の存在下、 反応に悪影 響を及ぼさない溶媒中で行われる。 また、 過剰のハロゲン化剤を溶媒として用 いてもよい。
ハロゲン化剤としては、 例えばォキシ塩化リン、 三塩化リン、 五塩化リン、 塩化チォニル、 三臭化リンなどが挙げられる。 なかでもォキシ塩化リンが好ま しい。
ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 （III) に対して、 通常 1〜5 0当量、 好ま しくは 3〜2 0当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 1 , 1 , 2 , 2 - テトラクロロェタン等） 、 エーテル類 （例、 ェチルエーテル、 イソプロピルェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニト リル、 プロピオ二トリル等） 、 エステル類 （酢酸メチル、 酢酸ェチル等） 、 芳 香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ニト 口ベンゼン、 ベンゾトリフルオリド等） 、 ピリジン等が用いられる。 これら溶 媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒は、 好ましくはピ リジンである。
反応温度は， 通常 2 0で〜 1 8 0で、 好ましくは、 5 0 t:〜 l 3 である。 反応時間は， 通常 3 0分間〜 2 0時間である。
化合物 （X) のハロゲン化反応は、 例えば自体公知のザンドマイヤ一反応、 すなわちジァゾ化反応を行つた後、 ジァゾ基をハロゲン置換することによって 行われる。
ジァゾ化反応は、 通常ジァゾ化剤を用いて行われる。 該ジァゾ化剤としては、 例えば亜硝酸塩 （例、 亜硝酸、 亜硝酸ナトリウムなど） 、 亜硝酸アルキル類 （例、 亜硝酸ェチル、 亜硝酸プチル、 亜硝酸ァミル、 亜硝酸イソアミルなど） などが 挙げられる。 また、 塩化ニトロシルなどのハロゲン化ニトロシルも用いること ができる。 ジァゾ化剤の使用量は、 化合物 （X) に対して、 通常約 1〜 1 0モ ル当量である。 ジァゾ化剤は、 好ましくは亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩で ある。
ジァゾ基のハロゲン置換は、 例えば①ハロゲン化銅の存在下、 または②塩酸 あるいは臭化水素酸と銅粉末または銅塩との存在下、 反応に悪影響を及ぼさな い溶媒中で行われる。
ハロゲン化銅としては、 例えば塩化銅 （I ) 、 臭化銅 （I ) 、 ヨウ化銅 （I ) 、 塩化銅 （1 1 ) 、 臭化銅 （1 1 ) 、 ヨウ化銅 （I I ) などが挙げられる。 銅塩 としては、 例えば硫酸銅、 炭酸銅、 酸化銅などが挙げられる。 ハロゲン化銅、 銅粉末または銅塩の使用量は、 化合物 （X) に対して、 通常約 0 . 0 0 1〜2 0モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばアルコール類 （例、 メタノ ール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 メトキシ エタノール等） 、 エーテル類 （例、 ェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 アセトン、 ジメチルスルホキシド、 リ ン酸、 酢酸、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上適宜の割合で混 合して用いてもよい。
反応温度は、 通常約一 5 0〜 2 0 0 ：、 好ましくは約一 2 0〜 1 5 0 °Cであ る。
反応時間は、 通常約 3 0分間〜 2 0時間である。
かくして得られる化合物 （XI) は、 公知の手段、 例えば濃縮、 液性変換、 溶 媒抽出、 結晶化等により容易に単離することができ、 再結晶することでさらに 高純度の化合物が得られる。
本明細書中、 化合物 （XI) に関し、 R 3がー C O〇R 7 (R 7は前記と同意義を 示す） である化合物を化合物 （XIa) と記載することがある。
化合物 （XIa) を、 例えば以下の反応に付すことによって、 糖尿病または糖尿 病性合併症 （例、 腎症、 網膜症、 神経障害等） の予防治療薬として有用な化合 物 （χνιπ) を製造することができる。
化合物 （XVIII) は、 そのまま、 または自体公知の薬理学的に許容し得る担体 などと混合し、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤などの製剤とした後、 哺乳動物 （例、 ヒト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ブ夕、 サル等） に 対して安全に投与することができる。
化合物 （χνιπ) の投与量は、 投与対象、 投与ルートなどによっても異なるが、 例えば糖尿病の成人患者に経口投与する場合、 通常 1回量として約 0 . 0 5〜 5 0 O m g Z k g体重、 好ましくは約 5〜： 1 0 O m g Z k g体重であり、 この 量を 1日 1〜3回投与することが望ましい。
COOR
R19 - H (XII)
(XI a)
Va)
Figure imgf000028_0001
[式中、 R 19は窒素原子を介して結合する、 置換されていてもよい含窒素複素環 基を、 R2Qは置換されていてもよい炭化水素基を、 Z aはハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素等） または—〇S02R1G (R1Gは、 前記と同意義を示す） を、 その 他の記号は前記と同意義を示す]
R 19で示される 「窒素原子を介して結合する、 置換されていてもよい含窒素 複素環基」 に関し、 「窒素原子を介して結合する含窒素複素環基」 としては、 例えば 1 _ピロリル、 1—イミダゾリル、 1—ピラゾリル、 1， 2, 4—トリァゾ 一ルー 1一ィル、 1， 2,4—卜リアゾール—4—ィル、 1,2,3—トリァゾール — 1 _ィル、 1，2，3 _トリァゾールー 2 _ィル、 テトラゾ一ル— 1一ィル、 テ トラゾール—2—ィル、 ベンズイミダゾールー 1—ィル、 インドール— 1—ィ ル、 1H—インダゾール— 1 _ィル、 1H—ピロ口 〔2,3_b〕 ピラジン一 1 —ィル、 1H—ピロ口 〔2,3— b〕 ピリジン— 1一ィル、 1H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 1—ィル、 1H—イミダゾ 〔4，5— c〕 ピリジン— 1—ィ ル、 1H—イミダゾ 〔4，5— b〕 ピラジン— 1ーィルなどの 5ないし 10員の 芳香族含窒素複素環基；および 1 _ピロリジニル、 1一ピペリジル、 モルホリ ン一 4一ィル、 チオモルホリン— 4—ィル、 1ーピペラジニル、 へキサメチレ ンィミン一 1 Γル、 ォキサゾリジン一 3—ィル、 チアゾリジン— 3—ィル、 イミダゾリジン— 1一ィル、 イミダゾリン一 1—ィル、 ォキサゾリン一 3—ィ ル、 チアゾリンー 3—ィル、 ォキサジン一 4—ィル等の 5ないし 7員の非芳香 族含窒素複素環基等が挙げられるが、 芳香族含窒素複素環基が好ましく、 なか でも、 1 ίミダゾリル、 1—ピラゾリル、 1, 2， 4—トリァゾ一ルー 1— ィル、 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 4一ィル、 ベンズイミダゾール— 1 Γル 等が好ましく用いられる。
上記した 「窒素原子を介して結合する含窒素複素環基」 は、 置換可能な位置 に、 同一または異なった 1〜5個 （好ましくは 1〜3個） の置換基を有してい てもよく、 かかる置換基としては、 前記 R1として例示した 「置換されていても よい複素環基」 における置換基が挙げられる。 R19は、 特に好ましくは 1ない し 3個の アルキル基で置換されていてもよい 1—イミダゾリル基である。
R2Gで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R1等と して例示した 「置換されていてもよい炭化水素基」 が挙げられる。 R 2 Qは、 特 に好ましくは 1ないし 3個の — 6アルキル基で置換されていてもよい C 6— 1 4 ァリール基 （好ましくはフエニル） である。
まず、化合物（XIa) と化合物（XII)とを反応させることにより、化合物（XIII) を製造する。
本反応は、 通常塩基の存在下に反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 塩基としては、 前記化合物 （IV) とシアナミド化合物との反応において用い られる塩基が挙げられる。 また、 化合物 （XII) を過剰に用いることにより、 化 合物 （XII) 自身を塩基として用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばエーテル類 （例、 エヂルェ —テル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 芳香 族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ニトロ ベンゼン、 ベンゾトリフルオリド等） 、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 アセトン、 N—メチルピロリドン等が挙げられる。 これら 溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒は、 特に好まし くはジメチルスルホキシドである。
化合物 （XII) の使用量は、 化合物 （XIa) に対して、 通常 1〜2 0当量、 好 ましくは 1〜 5当量である。
塩基の使用量は、 化合物 （XIa) に対して、 通常 0 . 0 1〜1 0当量、 好まし くは 0 . 1〜5当量である。
反応温度は， 通常 2 0で〜 1 8 0 ：、 好ましくは、 8 0 ：〜 1 4 0でである。 反応時間は， 通常 1 5分間〜 2 0時間である。
ついで、 化合物 （XIII) を還元反応に付すことによって化合物 （XIV) を製造 する。
本反応は、 通常還元剤の存在下に反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ る。
還元剤としては、 例えば水素化ホウ素アルカリ金属 （例、 水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素リチウム等） 等の金属水素化物；水素化リチウムアルミ 二ゥム、 ジヒドロービス （2—メトキシェトキシ） アルミン酸ナトリウム等の 金属水素錯化合物；水素化トリフエニルスズ等の有機スズ化合物； ジボラン、 置換ボランなどが挙げられる。 なかでも、 ジヒドロービス （2—メトキシエト キシ） アルミン酸ナトリゥム等の金属水素錯化合物が好ましい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばアルコール類 （例、 メタノ —ル、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブ夕ノール、 メトキシ エタノール等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロエタン、 1， 1， 2 , 2—テトラクロ口エタン等） 、 芳香族 炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ニトロべ ンゼン等） 、 エーテル類 （例、 ェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 N， N—ジメチルホルムアミド等が用いら れる。 これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒は、 好ましくは芳香族炭化水素類であり、 特に好ましくはトルエンである。
反応温度は， 通常一 2 0 :〜l 5 0 °C、 好ましくは、 0で〜 1 0 0でである。 反応時間は， 通常 5分間〜 1 0時間である。
ついで、 化合物 （XIV) と化合物 （XV) またはハロゲン化剤 （XVa) とを反 応させることにより、 化合物 （XVI) を製造する。
化合物 （XV) の好適な例としては、 例えばメタンスルフォニルクロリド （メ シルク口リド） 、 トルエンスルフォニルクロリド （トシルク口リ ド） 、 ベンゼ ンスルフォニルクロリド等が挙げられる。 ハロゲン化剤 （XVa) の好適な例と しては、 例えばチォニルクロリド、 チォニルブロミド、 三塩化リン、 三臭化リ ン、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン等が挙げられる。
本反応は、 通常塩基の存在下に反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 塩基としては、 例えば 3級ァミン類 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 トリプチルァミン、 N-ェチルジイソプロピルァミン、 N-メチルモルフォ リン等） 、 芳香族ァミン類 （例、 ピリジン、 ピコリン、 キノリン、 イソキノリ ン、 N , N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン等） 、 炭酸アル力 リ金属 （例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシ ゥム等） などが用いられる。 なかでも、 トリェチルァミン、 N-ェチルジイソプ 口ピルァミンなどの 3級ァミン類が好ましい。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 1， 1， 2 , 2 - テトラクロ口エタン等） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 クロ口ベンゼン、 ニトロベンゼン等） 、 エーテル類 （例、 ェチルエーテ ル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 エステル 類 （酢酸メチル、 酢酸ェチル等) 等が用いられる。 これら溶媒は、 2種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒は、 好ましくは芳香族炭化水素類ま たはエーテル類であり、 特に好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランで ある。
化合物 （XV) または八ロゲン化剤 （XVa) の使用量は、 化合物 （XIV) に対 して、 通常 1〜5当量である。
塩基の使用量は、 化合物 （XIV) に対して、 通常 0 . 0 1〜1 0当量、 好まし くは 0 . 1〜5当量である。
反応温度は， 通常一 2 0 〜 1 5 0 ：、 好ましくは 0 ：〜 1 0 0 である。 反応時間は， 通常 5分間〜 2 0時間である。
さらに、 化合物 （XVI) と化合物 （XVII) とを反応させることにより、 化合 物 （χνιπ) を製造する。
本反応は、 通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 塩基の存在下に行われる。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 1， 1 , 2， 2— テトラクロロェタン等） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 クロ口ベンゼン、 ニトロベンゼン等） 、 エーテル類 （例、 ェチルエーテ ル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 ジメチル ホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒は、 好ま しくは芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、 特に好ましくはトルエンま たはテトラヒドロフランである。
塩基としては、 前記化合物 （XIa) と化合物 （ΧΠ) との反応において用いら れる塩基力 S挙げられる。 化合物 （XVII) 及び塩基の使用量は、 化合物 （XVI) に対して、 それぞれ通 常 1〜 1 0当量、 好ましくは 1〜5当量である。
反応温度は、 通常一 5 0で〜 1 5 0 °C、 好ましくは、 一 1 0 °C〜 1 2 0 で ある。
反応時間は、 通常 3 0分間〜 2 0時間である。
本反応において、 反応の促進を目的として、 相関移動触媒 （P T C ) を用い ることが好ましい。 相関移動触媒としては、 例えばテトラエチルアンモニゥム クロリド、 テトラプチルアンモニゥムクロリド、 テトラプチルアンモニゥムブ 口ミド、 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリド、 セチルベンジルジメチル アンモニゥムクロリドなどが挙げられる。 なかでも、 テトラプチルアンモニゥ ムブロミドが好ましい。
相関移動触媒の使用量は、 例えば化合物 （XVI) に対して、 通常 0 . 0 0 1〜 5当量である。
また、 化合物 （XVIII) は、 化合物 （XIV) と化合物 （XVII) とを自体公知の ミツノブ反応に付すことによつても製造することができる。
本反応は、 通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 有機リン化合物および親 電子剤の存在下に行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば前記化合物 （XVI) と化合物 (XVII) との反応において用いられる悪影響を及ぼさない溶媒が挙げられる。 有機リン化合物としては、 例えばトリフエニルホスフィン、 トリブチルホス フィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、 例えばァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジ力ルポン酸ジ イソプロピル、 ァゾジカルポニルジピぺラジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、 例えば化合物 （XIV) に対して、 通常 1〜 5当量である。
反応温度は、 通常— 5 0 ：〜 1 5 0 t：、 好ましくは、 — l O t l S O tで ある。
反応時間は、 通常 3 0分間〜 2 0時間である。
前記化合物 （XIII) 、 (XIV) 、 (XVI) および （XVIII) は、 公知の手段、 例えば濃縮、 液性変換、 溶媒抽出、 結晶化等により容易に単離することができ、 再結晶することでさらに高純度の化合物が得られる。また、化合物 (XIII)、 (XIV) および （XVI) は、 単離せずに次の反応に用いてもよい。
前記化合物 （XI)および化合物 （xvm)を製造する工程で用いられる各原料 化合物は、 前記化合物 （I) 等と同様にして、 酸または塩基との塩を形成してい てもよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例および参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、 本発明はこ れによって限定されるものではない。 実施例
実施例 1
2 - (4一 （4—クロ口フエニル） 一 2—ォクソ一4—ォキサゾリン一 5— ィル） プロピオン酸メチル
4一 （4—クロ口フエニル） 一 2—ォクソ一 4ーォキサゾリン （794. 3 g) のァセトニトリル （2383mL)溶液に氷冷下、 10で以下で濃硫酸 （1
195 g) を滴下した。 ついでアクリル酸メチル （73 lmL) を 10 以下 で加えて、 氷浴をはずして室温で 3時間攪拌した。 氷冷下 20 以下で、 水 （7. 94 L) を加えた。 析出した結晶をろ取し、 1%重曹水、 水、 イソプロピルェ 一テルで順次洗浄し、 2— (4— (4—クロ口フエニル） 一 2—ォクソ一 4— ォキサゾリン一 5—ィル） プロピオン酸メチルを得た （1017. 8 g；収率
89%) 。 メタノールから再結晶して無色結晶を得た。
元素分析値 C13H12C1N04として
計算値： C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97
実測値： C, 55.23; H, 3.99; N, 5.08
NMR(CDC13):2.70(2H, t, J=7.0Hz), 2.98(2H, t, J=7.0Hz), 3.65(3H, s), 7.42(5H,
S)， 10.37(1H， s)
実施例 2 4一 （4一フエニル— 2—ォクソ—4—ォキサゾリン一 5—ィル） 一 4—フ ェニル一 2—ブタノン
4一フエ二ルー 2—ォクソ _ 4一才キサゾリン （1. 6 1 g) 、 ベンザルァ セトン （1. 46 g) のァセトニトリル （20m l ) 溶液にメタンスルホン酸 (0. 96 g) を滴下した。 得られる混合液を室温で 30分攪拌した後、 水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗乾燥 （MgS04) 後、 溶媒を留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン一酢酸ェ チル （1 ： 1) で溶出した。 溶媒を留去し、 イソプロピルエーテルから結晶化 し、 4一 （4—フエ二ルー 2—ォクソ一 4—ォキサゾリン— 5—ィル） 一4— フエニル— 2—ブ夕ノンを得た （2. 65 g ;収率 86. 3%) 。 エタノール から再結晶して無色結晶を得た。
元素分析値 C 19H 17N03として
計算値： C, 74.25; H, 5.58; N, 4.56
実測値： C, 74.28; H, 5.72; N, 4.52
NMR(CDC13)： 2.16(3H, s), 3.02(1H, dd, J=17.7 and 6.0Hz), 3.34(1H, dd, J=17.7 and 8.4Hz), 4.67(1H, dd, J=8.4 and 6.0Hz), 7.21-7.50(10H, m), 10.10(1H， s)
実施例 3
2— (4— (4一クロ口フエニル） 一 2—ォクソ一 4ーォキサゾリン一 5— ィル） プロピオン酸メチル
4 - (4 - (4—クロ口フエニル） 一2—ォクソ一 4—ォキサゾリン（3.00 g) アクリル酸メチル （1.52mL ) をメタノ一ル （ 15mL) に溶解し、 28%ナト リウムメトキシド （NaOMe) のメタノール溶液 （0.30mL ) を添加した。 得ら れる混合液を、 還流下、 2 時間攪拌後、 溶媒を減圧濃縮した。 残留物にトルェ ン （21 mL) 、 水 （ 21mL ) を加えて、 室温で 1 時間撹拌した。 5t: 以下に 冷却して 1 時間撹拌後、 析出した結晶をろ取し、 水 （21 mL) 、 イソプロピル エーテル （ 21mL ) で順次洗浄した。 50°C で減圧乾燥し、 微紫色結晶として 表題化合物 を得た (2.85 g 収率 66.0%)。 本品の NMRは実施例 1で得られた 化合物と良く一致した。 実施例 4
5 - ( 3—ォクソ— 1—フエニルブチル） 一 4—フエニル一 2—ォクソ一 4 一才キサゾリン
4一フエニル— 2—ォクソ一 4一ォキサゾリン（1.61 g)、ベンザルアセトン (1.46 g )をァセトニトリル (20 mL )に溶解し、メタンスルホン酸（ 0.96 mL) を添加した。得られる混合液を、室温で 1 時間攪拌後、反応液に水 （100 mL) 、 酢酸ェチル （100 mL ) を加えた。 有機層を分取し、 水 （50mL ) で 2 回洗浄 後、 減圧濃縮して油状物質を得た。 得られた油状物質をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 n-へキサン一酢酸ェチル （1 : 1 ) で溶出した。 溶媒 を留去し、 得られた油状物質にイソプロピルエーテル （50 mL ) を加えて結晶 化させ、 室温で 1 時間撹拌した。 結晶をろ取し、 イソプロピルエーテル （20 mL) で洗浄し、 白色結晶として表題化合物を得た (2.65 g；収率 86.3%)。
元素分析値 C19H17N03として
計算値 ： C74.25； H.5.58； N.4.56.
実測値 ： C, 74.28； H.5.72； N,4.52.
NMR(CDC13)： 2.16 (3H, s)， 3.02(1H， dd, J=17.7 and 6.0Hz), 3.34(1H, dd, J=17.7 and 8.4Hz), 4.67(1H, dd, J= 8.4 and 6.0Hz), 7.21-7.50(10H, m), 10.10(1H, s).
実施例 5
2 - ( 4 - ( 4ーメトキシフエ二ル） 一 2—ォクソ一 4一才キサゾリン一 5 一ィル） プロピオン酸メチル
4 - ( 4—メトキシフエニル） 一 2—ォクソ一 4—ォキサゾリン （1.00 g) 、 アクリル酸メチル （ 0.94 mL ) をトルエン （ 20 mL ) に溶解し、 ボロントリ フルオリドエーテラート （1.31 mL) を添加した。 得られる混合液を 90でに加 熱して 2 時間攪拌後、 溶媒を減圧濃縮して油状物質を得た。 得られた油状物質 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン一酢酸ェチル（1 ： 1 ) で溶出した。 溶媒を留去し、 得られた油状物をエタノールから結晶化させ、 ついでイソプロピルエーテル（ 10 mL)を添加し、 5で以下で 1 時間撹拌した。 結晶をろ取し、 イソプロピルエーテルで洗浄し、 灰白色結晶として表題化合物 を得た (0.30 g；収率 20.7%)。
元素分析値 C H15N05として
計算値 ： C60.64； H,5.45； N,5.05.
実測値 ： C60.38； H,5.25； N,4.99.
NMR(CDC13): 2.68 (2H, t, J=7.7Hz), 2.97(2H, t, J=7.7Hz), 3.67(3H, s), 3.83(3H, s), 6.97 (2H, d， J=8.7Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 10.13(1H, s).
実施例 6
2— ( 4 _ ( 4一クロ口フエニル） 一 2—ォクソ一 4—ォキサゾリン一 5— ィル） プロピオン酸メチル
4— ( 4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ォクソ一 4ーォキサゾリン (3.0g) をメタノール （30mL) に溶解し、 アクリル酸メチル （1.66mL) 、 トリェチル ァミン (2.14mL)を添加した。 得られる混合液を、 還流下、 6時間攪拌後、 溶媒 を減圧濃縮し、 イソプロパノール （9 mL) 、 イソプロピルエーテル （ 21 mL ) を加えて室温で一晚静置後、 5 以下に冷却して 1 時間撹拌した。 析出した結 晶をろ取し、 イソプロピルェ一テルで洗浄し、 表題化合物を得た (2.81 g；収率 65.0%)。
実施例 7
4—クロ口フエニル— 5— （ 1一メチル— 3—ォクソブチル） 一 2—ォクソ 一 4一才キサゾリン
4 - ( 4— ( 4一クロ口フエニル） 一 2—ォクソ一 4—ォキサゾリン (1.0g)、 3—ペンテン一 2—オン （0.75 mL)をメタノール （30 mL ) に溶解し、 トリ ェチルァミン （0.71 mL)を加え、 還流下に 15時間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮し、 イソプロピルエーテル （ 20 mL ) を加えて結晶化させた。 結晶をろ取 し、イソプロピルェ一テルで洗浄し、淡黄褐色結晶として表題化合物を得た (1.14 g；収率 79.7°/。)。
元素分析値 CuHuNOsClとして
計算値： C60.ll； H,5.04； N,5.01.
実測値： C59.84； Η,5.04； Ν,5.02.
NMRfCDCla) 1.27(3H， d, J=6.9Hz), 2.17(3H, m), 2.71(1H, dd, J=17.9 and 6.3 Hz), 2.96(1H, dd， J=17.9 and 7.6 Hz), 3·51-3·58(1Η， m), 7.43-7.51(4H, m), 10.25(1H, s).
実施例 8
2—アミノー 4一 （4一クロ口フエニル） 一 5—ォキサゾ一ルプロピオン酸 メチル
2—アミノー 4一 （4—クロ口フエニル） ォキサゾ一ル （5 8 4 m g ) 、 ァ クリル酸メチル （0 . 8 1 niL) のジクロロメタン （5 . 8 mL) 溶液に、 氷冷 下、 四塩化チタン （TiCl 4) ( 0 . 9 9 mL) を滴下した。 得られる混合液を室 温に戻して 6時間攪拌後、 溶媒を留去した。 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水洗後、 乾燥 （MgS0 4) し、 溶媒を留去した。 残留物をィ ソプロピルエーテル一酢酸ェチルから結晶化させた（2 0 9 m g ；収率 5 1 . 3 %)o イソプロピルエーテル一酢酸ェチルから再結晶し、 淡黄色結晶として表 題化合物を得た。
元素分析値 C13H13NC1N203として
計算値 ： C55.62； H,4.67； N，9.98.
実測値 ： C, 55.48； Η，4·52； Ν, 10.00.
NMR(CDC13): 2.67(2H， t, J=7.8Hz), 3·09(2Η, t， J=7.8Hz), 3.68(3H, s)，
4.69(2H, bs), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz)
実施例 9
2— ( 4 - ( 4一クロ口フエニル） 一 2—ォクソ一 4ーォキサゾリン一 5— ィル） プロピオン酸メチル
反応容器内で、 4一 （4—クロ口フエニル） — 2—ォクソ—4一ォキサゾリ ン 5.00gをァセトニトリル 15mlに懸濁した後、反応容器内のガスを窒素ガスに 置換した。得られる懸濁液を冷却し、 濃硫酸 7.53gを 2〜： 10でで滴下した。 次い でァクリル酸メチル 4.41gを 2〜3°Cで滴下した。得られる混合液を 20〜30°Cで 1.5時間撹拌した後、 メタノール 15mlを 22〜25でで滴下し、 冷却後 5〜8 で 水を滴下した。析出した結晶をろ取し、水 25ml、 1%炭酸水素ナトリゥム水 25ml、 水 25ml、 ジィソプロピルエーテル 25mlで洗浄後、 40 で 7時間減圧乾燥し、 表題化合物 5.72g (収率 79.4%)を淡赤白色結晶として得た。 実施例 10
3— [2—ォキソ—4一 （4一トリフルォロメチルフエニル） _ 4一ォキサ ゾリン一 5—ィル] プロピオン酸メチル
4一（4一トリフルォロメチルフエ二ル）— 2—才キサゾロン （10. 8 g) 、 アクリル酸メチル （8. 10 g) 三ふつ化ほう素ジェチルエーテル錯体 （6.
68 g) およびトルエン （5 OmL) の混合物を加熱還流しながら 3時間かきま ぜた。 反応混合物を濃縮し、 氷水 （20 OmL) に注いだ。 析出した固体をろ取 し、 水で洗浄し、 風乾し、 イソプロピルアルコール一イソプロピルエーテルか ら再結晶して、表題化合物を淡黄色プリズム晶として得た（4. 00 g 27%) 融点 156— 157 ：。
実施例 1 1
3— [2—ォキソ—4— ( 3', 4'—ジクロロフエニル） 一 4—ォキサゾリン一 5—ィル] プロピオン酸メチル
4— (3', 4'—ジクロロフエニル） —2—ォキサゾロン （8.9 g) 、 アクリル 酸メチル （13. 2 g) 、 三ふつ化ほう素ジェチルエーテル錯体 （8. 5 g) およびトルエン （10 OmL) の混合物を加熱還流しながら 12時間かきまぜた。 反応混合物を濃縮し、 氷水 （50 OmL) に注いだ。 析出した固体をろ取し、 水 で洗浄し、 風乾して、 表題化合物の結晶を得た （9. 0 g、 75%) 。 酢酸ェ チル—へキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。 融点 129-13 O ：。 参考例 1
4一 （4—クロ口フエニル） 一2—ォクソ一4—ォキサゾリン
4—クロロー 2'-ヒドロキシァセトフエノン （3. 41 g) 、 シアン酸力リウ ム （3. 25 g) 、 イソプロパノール （15mL) の混合物に 50 で、 酢酸 (2. 88 g) を滴下した。 得られる混合液を 50 で 5時間攪拌した後、 水 (34mL) を加えた。 析出した結晶をろ取し、 水ついでイソプロピルエーテ ルで洗浄して、 4— (4一クロ口フエニル） 一 2—ォクソ一 4ーォキサゾリン
(3. 33 g；収率 85. 1 %) を得た。
MR(DMSO-d6): 7.5C 2H, d， J=8.6Hz)， 7.58(2H, d, J=8.6Hz)， 7.73(1H, s)， 11·39(1Η， bs)
参考例 2
4—フエニル一 2—ォクソ一 4一ォキサゾリン
参考例 1と同様にして表題化合物を得た。 収率 64. 1 %
NMR(CDC13):7.13(1H, s), 7.26-7.44(5H, m)
参考例 3
2—アミノー 4一 （4一クロ口フエニル） ォキサゾール
4—クロ口一 2'-ヒドロキシァセトフエノン（1 7. 0 6 g)、 シァナミド （5. 04 g) 、 メタノール （1 7 OmL) の混合物に氷冷下 28 %ナトリウムメ卜 キシドを滴下した。 得られる混合液を室温に戻して 2時間攪拌した後、 水 （3 4mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー n-ヘプ夕 ン （1 ： 2) で溶出し、 表題化合物を黄色結晶として得た （2. 84 g ；収率 1 4. 6%) 。 酢酸ェチル—n-ヘプタンから再結晶し黄色結晶を得た。
元素分析値 C 9H 7C1N 20として
計算値： C, 55.54; H, 3.63; N, 14.39
実測値： C, 55.49; H, 3.61; N, 14.35
NMR(DMSO-d6): 6.76(2H, bs), 7·42(2Η， d, J=8.8Hz)， 7.65(2H, d, J=8.5Hz), 7.92(1H, s)
参考例 4
2—クロロー 4一 （4一クロ口フエニル） 一 5—ォキサゾ一ルプロピオン酸 チル
4 - (4—クロ口フエニル） 一 2—ォクソ一4ーォキサゾリン一 5—プロピ オン酸メチル （823.7 g) 、 ォキシ塩化リン （1090mL) の混合物にピリジン (235.5mL) を加え、 90 で 8時間攪拌し、 一夜室温に放置した。 得られる混 合物をァセトニトリル （2471mL) で希釈した溶液を、 水 （8237mL) 中に 35で 以下で滴下し、 さらに水 （4119mL) を加えた。 析出した結晶をろ取し、 表題化 合物を得た (805.4g, 収率： 91.7%) 。
NMR(CDC13) ： 2.74 (2H, t, J=7.8Hz), 3.19(2H, t, J = 7.8Hz), 3.69 (3H, s), 7. 37-7. 42 (2H, m), 7. 56-7. 60 (2H, m)
参考例 5
4一 （4一クロ口フエニル） ー2— （2—メチルイミダゾール— 1一ィル） 一 5—ォキサゾ一ルプロピオン酸メチル
2—クロロー 4一 （4一クロ口フエニル） 一 5—ォキサゾ一ルプロピオン酸 メチル （805.4g) 、 2—メチルイミダゾ一ル （1101.7g) 、 ジメチルスルホキシ ド （2416ml) の混合物を llCTCで 8時間攪拌した。 得られる混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%食塩水で洗浄後、 溶媒を留去し、 残留物を 加熱下に酢酸ェチル （1611mL) に溶解し、 3(TCで n-ヘプタン （4832mL) を加 えた。 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルー n-ヘプタン （1:3) で洗浄し、 表題 化合物を得た (716.6g、 収率： 77.2%) 。
NMR (CDC13) ： 2. 76-2. 81 (5H, m) , 3. 27 (2H, t, J=7. 6Hz) , 3. 70 (3H, s) , 7. 00 (1H, d, J=l. 7Hz) , 7. 41-7. 45 (3H, m) , 7. 62-7. 66 (2H, m)
参考例 6
4一 （4一クロ口フエニル） 一 5— （3—ヒドロキシプロピル） 一 2— （2 一メチルイミダゾ一ル— 1 一ィル） ォキサゾ一ル
4一 （4一クロ口フエニル） —2— （2—メチルイミダゾールー 1一^ Γル） 一 5—ォキサゾールプロピオン酸メチル （716.6g) のトルエン （7166ml) 溶液 に 5で以下でジヒドロービス （2—メトキシェトキシ） アルミン酸ナトリウム (70%トルエン溶液、 957.6g) を 4時間かけて滴下した。 反応液に 10%ロッシ エル塩水溶液 (7166ml)を 10 以下で滴下し、 析出した結晶をろ取した。 得られ る結晶を、 10%ロシェル塩、 水で洗浄後、 減圧乾燥した。 残留物を、 酢酸ェチ ル （717mL) とイソプロピルエーテル (2866mL)の混合液に懸濁し、 懸濁液を室 温で 3時間攪拌した。得られる結晶をろ取し、表題化合物を得た（509g、収率： 77.3%) .
NMR (CDCI3) ： 1. 98-2. 35 (2H, m) , 2. 76 (3H, s) , 3. 06 (2H, t, J=7. 7Hz), 3. 76 (2H, t， J=6, 0Hz) , 6. 98 (1H, d, J-l. 5Hz) , 7. 39-7. 46 (3H, m) , 7. 63-7. 66 (2H, m)
参考例 Ί 4一 （4—クロ口フエニル） 一 2— (2—メチルイミダゾールー 1一^ fル） 一 5— （3— （2—メチルフエノキシ） プロピル） ォキサゾール
4一 （4—クロ口フエニル） _5— （3—ヒドロキシプロピル） —2— (2 —メチルイミダゾ一ルー 1—ィル） ォキサゾール （509g) 、 トリェチルァミン (254.6mL) のトルエン （4072mL) 溶液に、 10で以下でメタンスルフォニル クロリド （136.4mL) を滴下した。 10分後、 得られる混合物に o-クレゾール
(248.0mL) 及びテトラプチルアンモニゥムブロミド （25.8g) を加え、 さらに NaOH(255g)を水 (l018mL) に溶解した溶液を加えて 1時間加熱還流した。 冷 却後トルエン層を分取し、 INNaOH水溶液 （4072mLx3) ついで 5%NaCl水 溶液で洗浄溶媒を留去した。 得られた結晶をエタノール-水 (9:1)から再結晶し、 表題化合物を得た （595.6g、 収率： 91.2%) 。
NMR(CDC13) ： 2.24-2.31 (5H, m), 2.75 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=7.6Hz), 4. 06 (2H, t, J=5.7Hz), 6.76 (1H, d, J=8.1Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=l.7Hz), 7. ΙΠ.17(2H, m), 7.33"7.36 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=l.6Hz), 7.59-7.62 (2H, m)
元素分析値 C23H22N302C1として
計算値： C,67.73； H.5.44； N,10.30.
実視値： C,67.63 ； H,5.38； N， 10.30.
参考例 8
2—ブロモー 4— (4—クロ口フエニル） 一 5—ォキサゾールプロピオン酸 メチル
2—アミノー 4— (4—クロ口フエニル） 一 5—ォキサゾールプロピオン酸 メチル （201mg) の 48%HB r水溶液に水 （4mL) を加え、 氷冷下 NaN02 (60mg) の水 (O.lmL)溶液を滴下した。 得られる混合液を 1時間攪拌後、 水を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水洗後、 溶媒を留去し、 残留物 をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 へキサン一酢酸ェチル （4 ： 1) で 溶出し、 表題化合物を得た。
NMR(CDC13) ： 2.77 (2H, t, J=6. OHz), 3.18(2H, t, J=6.0Hz), 3.71 (3H, s), 7.48 (2H, d， 1=8.5Hz), 7.99 (2H, d, J=8.5Hz) 参考例 9
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2— （2—メチルイミダゾ一ルー 1—ィル） 一 5— ( 3— （2—メチルフエノキシ） プロピル） ォキサゾ一ル
4 - ( 4一クロ口フエニル） 一 5— ( 3—ヒドロキシプロピル） 一 2— ( 2 —メチルイミダゾ一ルー 1一ィル） ォキサゾール lO.OOgをテトラヒドロフラン 100mlに懸濁し、 得られる懸濁液にジィソプロピルェチルァミン 6.11gを加え た。 10 以下を保ちながら、 メタンスルホニルクロリド 5 .41gを滴下し、 得ら れる混合液を 40分撹拌した後、 0-クレゾール 5.11gを加えた。 NaOH 5.0g、 テ トラブチルアンモニゥムブロミド 0.51gを水 20mlに溶解して得られる溶液を反 応液に加えた。
得られる混合液を加熱還流下 2時間撹拌後、 約 35°Cに冷却して分液した。 有 機層を、 lN-NaOH水 50mlで 3回、 5%食塩水 50mlで 1回洗浄後、 減圧濃縮 した。 濃縮残留物にメタノール変性エタノール -酢酸ェチル (1： 1)混液 25mlを 加え、 加熱溶解した。 得られる溶液を室温で撹拌して晶出させ、 同温度で 1時 間撹拌した。 さらに、 水 25mlを滴下後、 lO :以下で 1時間撹拌した。 結晶を ろ取し、 メタノール変性エタノール-水 (8:2)混液 50ml， メタノ一ル変性ェ夕ノ 一ル-水 (1:9)混液 50mlで洗浄後、 45 で減圧乾燥して、 表題化合物 11.31g (収 率 88.0%)を淡黄白色結晶として得た。
得られた結晶 10.00gをメタノール変性エタノール -水 (9:1)混液 40mlに約 70でに加熱溶解した。得られる溶液に活性炭 0.5gを加えた後、 10分間撹拌した。 ついで、 活性炭をろ過により除去し、 メタノール変性エタノール-水 (9 : 1)混液 10mlで洗浄した。 ろ液を室温まで約 1時間かけて冷却して晶出させ、 さらに lOt以下で 1時間撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 メタノール変性エタノー ル-水 (9:1)混液 50ml、 水 50mlで洗浄後、 50 で減圧乾燥して、 表題化合物の 純品 9.40g (収率 94.0%)をほとんど白色の結晶として得た。
参考例 1 0
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2— （2—メチルイミダゾールー 1—ィル） 一 5— （3— （2—メチルフエノキシ） プロピル） ォキサゾール未粉砕結晶 (30.804 k g ) をジェットミル粉砕器 （日本ニューマチック工業株式会社： P JM- 100 SP型） で窒素ガスを用いて粉碎し （粉砕圧： 3.08 kg f /cm2) 粉砕品を得た （30.401 k g。 粒度： 2.7 / m (平均粒子） ） 。
参考例 1 1
2—ヒドロキシ _ 4，一トリフルォロメチルァセトフエノン
2—プロモー 4，一トリフルォロメチルァセトフエノン （40. 0 g) 、 ぎ酸 ナトリウム （40. 0 g) 、 及びメタノール （20 OmL) の混合物を加熱還 流して 6時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 水 （50 OmL) に注いだ。 析出固体をろ取し、 水洗し、 風乾して、 表題化合物の結晶を得た （24. 5 g、 80%) 。 融点 1 12— 114 ：。
参考例 12
2—ォキソ一 2— （4一トリフルォロメチルフエニル） ェチル フエニル カーボネート
2—ヒドロキシ一 4'一トリフルォロメチルァセトフエノン （24. 0 g) 、 ピリジン （10. 3 g) 、 及びテトラヒドロフラン （20 OmL) の混合物に、 氷冷下、 クロ口炭酸フエニル （20. 4g) を滴下し、 室温で 1時間かきまぜ た。 反応混合物を濃縮し、 水 （50 OmL) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した （1 5 OmLX 2) 。 有機層を水、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残さにイソプロピルエーテル （10 OmL) を加えて 結晶化させ、 表題化合物の結晶を得た （18. 9 g、 53%) 。 融点 134— 135t：。
参考例 13
4一（4一トリフルォロメチルフエニル）一 2ーォキサゾロン
2—ォキソ一 2— （4—トリフルォロメチルフエニル） ェチル フエニル カーボネート （18. Og) 、 酢酸アンモニゥム （20 g) 、 および酢酸 （1 0 OmL) の混合物を加熱還流しながら 1時間かきまぜた。 反応混合物を濃縮し、 氷水 （20 OmL) に注いだ。 析出した固体をろ取し、 水で洗浄し、 風乾して、 表題化合物の結晶を得た （10. 8 g、 85%) 。 250°C以上で分解。
参考例 14
2—クロ口— 4一 （4 _トリフルォロメチルフエニル） — 5—ォキサゾ一ル プロピオン酸メチル
3 - [ 2—ォキソ _ 4一 （4一トリフルォロメチルフエニル） —4—ォキサ ゾリンー 5—ィル] プロピオン酸メチル （3. 90 g) 、 ォキシ塩化リン （1 1. 5 g) およびピリジン （0. 98 g) の混合物を 100〜 1 05T:に加熱 して 1時間かき混ぜた。 反応混合物を 30での温水 （10 OmL) に滴下し、 齚 酸ェチルで抽出した （1 50mL X2) 。 有機層を飽和食塩水 （10 OmL) で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を濃縮し、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル -へキサン （1 : 4、 v/v) 溶出部から表題化合物を黄色油状物として得た（2. 66 g、 64%)0NMR(CDC13) δ: 2.77 (2Η, t, J =7 Hz), 3.2 (2H, t, J=7Hz), 3.70 (3H, s), 7.68 (2H, d, J=8.5Hz), 7.78 (2H, d, J=8.5Hz).
参考例 1 5
2— (2—メチルー 1—イミダゾリル） 一 4一 （4一トリフルォロメチルフ ェニル） 一 5—ォキサゾールプロピオン酸メチル
2 _クロロー 4— (4—トリフルォロメチルフエニル） — 5—ォキサゾ一ル プロピオン酸メチル （1. 33 g) 、 2-メチルイミダゾ一ル （1. 33 g) 、 炭酸カリウム （2. 00 g) および N_メチルピロリドン （10mL) の混合物 を 1 10 で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を氷水 （10 OmL) に注ぎ、 析出 結晶をろ取し、 水で洗浄後、 風乾して、 表題化合物の結晶を得た。 酢酸ェチル 一へキサンより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。 （1. 07 g、 7 1 %) 。 融点 94— 95で。
参考例 16
2 - (2—メチル— 1一イミダゾリル） —4— (4一トリフルォロメチルフ ェニル） — 5—ォキサゾ一ルプロパノール
2 - (2—メチルー 1一イミダゾリル） —4— (4—トリフルォロメチルフ ェニル） 一 5—才キサゾ一ルプロピオン酸メチル （1. 00 g) をトルエン 1 5mLに溶解した。 得られる溶液に、 70%ジヒドロビス （2—メトキシエト キシ） アルミン酸ナトリウムのトルエン溶液（1. 20 g) 、 トルエン （5m L) の混合物を 0 で滴下し、 0でで 30分間かき混ぜた。 反応混合物に （+ ) ― 酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の 10%水溶液 （50mL) を注意深く加 え、 室温で 1時間かきまぜた。 析出した結晶をろ取し、 （+ ) —酒石酸ナトリ ゥムカリゥム四水和物の 10 %水溶液、 純水、 イソプロピルエーテルで順次洗 浄し、 風乾することで表題化合物の結晶を得た （0. 75 g、 8 1 %) 。 酢酸 ェチルーイソプロピルエーテルより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。 融点 127 - 129で。
参考例 1 7
2 - (2—メチルー 1—イミダゾリル） —5— [3— （2—メチルフエノキシ） プロピル] —4一 （4一トリフルォロメチルフエニル） ォキサゾ一ル
2— （2—メチルー 1一イミダゾリル） 一 4一 （4一トリフルォロメチルフ ェニル） 一 5—ォキサゾールプロパノール （700mg) 、 2—メチルフエノ ール （432mg) 、 トリブチルホスフィン （607mg) およびテトラヒド 口フラン （10mL) の混合物に、 1， 一（ァゾジカルボニル）ジピペリジン (75 Omg) を室温で加え、 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン（2 ： 3, v/v) 溶出部から、 表題化合物の結晶を得た。 アセトン一イソプロピル エーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た （59 lmg、 67%) 。 融点 101 - 1 02 ：。
参考例 1 8
2—ヒドロキシー 3', 4'—ジクロロアセトフエノン
2—プロモー 3', 4'—ジクロロアセトフエノン （78. 0 g) 、 ぎ酸ナトリウ ム （68. O g) 、 およびメタノール （300mL) の混合物を加熱還流して 1 6時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 水 （1 L) に注いだ。 析出固体をろ取 し、 水、 ついでイソプロピルエーテルで洗浄し、 風乾し、 さらに 4 で減圧 乾燥し、 表題化合物の結晶を得た （25. 0 g、 42%) 。 酢酸ェチルーへキ サンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。 融点 1 1 5-1 18 :
参考例 1 9
4一 （3，， 4'ージクロ口フエニル） 一 2—ォキサゾロン
2—ヒドロキシ— 3', 4'—ジクロロアセトフエノン （1 0. 3 g) 、 シアン酸 カリウム （8. 1 g)、および 2—プロパノール（1 0 OmL) の混合物を 50 に加熱し、 酢酸 （6. 0 g) をゆっくりと滴下し、 5 O :で 2時間かきまぜた。 反応混合物を濃縮し、 氷水 （200mU に注いだ。 析出した固体をろ取し、 水 で洗浄し、 風乾して、 表題化合物の結晶を得た （6. 0 g、 52%) 。 テトラ ヒドロフラン一へキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。 融点 262- 263 ：。
参考例 20
2—クロ口一 4— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 5—ォキサゾールプロピオ ン酸メチル
3 - [4 - (3, 4—ジクロ口フエニル） —2—ォキソ一4ーォキサゾリン 一 5_ィル] プロピオン酸メチル （9. O g) 、 ォキシ塩化リン （26. 2 g) およびピリジン （2. 25 g) の混合物を 100〜105 に加熱して 1時間 かき混ぜた。 反応混合物を 30での温水 （10 OmL).に滴下し、 酢酸ェチルで 抽出した （15 OmL X 2) 。 有機層を飽和食塩水 （10 OmL) で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル -へキサン （1 ： 4、 v/v) 溶出部か ら表題化合物を黄色油状物として得た （5. 00 g、 52%) 。 NMR(CDC13) δ:2.76 (2Η, t, J=7Hz), 3.20 (2H, t, 】=7Hz), 3.70 (3H, s), 7.49 (2H, d, J=lHz), 7.79 (1H, d, J=3Hz).
参考例 2 1
4— (3, 4—ジクロ口フエニル） —2— (2—メチルー 1—イミダゾリル） - 5—ォキサゾールプロピオン酸メチル
2—クロ口一 4一 （3, 4—ジクロロフエニル） 一 5—ォキサゾールプロピ オン酸メチル （1. 00 g) 、 2-メチルイミダゾ一ル （0. 82 g) 、 炭酸力 リウム （0. 69 g) および N， N—ジメチルホルムアミド （2 OmL) の混合物 を 1 20"Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物を氷水 （ 1 0 OmL) に注ぎ、 析出 結晶をろ取し、 水、 ついでィゾプロピルエーテルで洗浄後、 風乾して、 表題化 合物の結晶を得た。 酢酸ェチルーイソプロピルエーテルより再結晶して淡黄色 プリズム晶を得た。 （0. 82 g、 72%) 。 融点 1 16— 1 1 7で 参考例 22
4_ (3， 4—ジクロロフエニル） 一 2— （2—メチル— 1 _イミダゾリル） 一 5一ォキサゾールプロパノール
4— (3， 4ージクロ口フエニル） 一 2— （2—メチルー 1一イミダゾリル） 一 5—ォキサゾールプロピオン酸メチル （0. 67 g) をトルエン 5mLに溶 解した。 得られる溶液に、 70%ジヒドロビス （2—メトキシェトキシ） アル ミン酸ナトリウムのトルエン溶液 （0. 81 g) 、 トルエン （2m L) の混合物 を 0でで滴下し、 0" で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に （+ ) —酒石酸ナト リウムカリウム四水和物の 10%水溶液 （50mL) を注意深く加え、 室温で 1 時間かきまぜた。 析出した結晶をろ取し、 （+ ) —酒石酸ナトリウムカリウム 四水和物の 10%水溶液、 純水、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 風乾す ることで、 表題化合物の結晶を得た （0. 46 g、 74%) 。 アセトン一へキ サンより再結晶して淡黄色プリズ.ム晶を得た。 融点 140— 141で
参考例 23
4- (3, 4—ジクロ口フエニル） —2— (2—メチルー 1—イミダゾリル） 一 5— [3— (2—メチルフエノキシ） プロピル]ォキサゾール
4— (3, 4—ジクロ口フエニル） 一 2— (2—メチルー 1—イミダゾリル） — 5—ォキサゾールプロパノール （352mg) 、 2—メチルフエノール （2 16mg) 、 トリブチルホスフィン （405mg) およびテトラヒドロフラン (l OmL) の混合物に、 1, — (ァゾジカルボニル）ジピペリジン （450 mg) を室温で加え、 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 3, V /v) 溶出部から、 表題化合物の結晶を得た。 アセトン一イソプロピルエーテ ルから再結晶して無色プリズム晶を得た （27 lmg、 61 %) 。 融点 1 16 一 1 17で。
参考例 24
4 - (4一クロ口フエニル） 一 2— (2—メチルー 1一イミダゾリル） _ 5 一 （3— （2—メチルフエノキシ） プロピル） ォキサゾール 塩酸塩
4— (4一クロ口フエニル） 一 2— （2—メチル— 1 Γミダゾリル） —5 一 （3— （2—メチルフエノキシ） プロピル） ォキサゾ一ル （l.Og) とァセト ン （10ml) の混合物に濃塩酸 （0.3ml) を加え室温に放置後、 析出した結晶を ろ取した （0.97g) 。 エタノールから再結晶して表題化合物を得た。
元素分析値 ： C23H22C1N30 · HC1 · 1/3H20として
計算値 ： C, 61.35； H, 5.30； N, 9.33
実測値 ： C, 61.61； H, 5.24； N, 9.37
NMR(CDC13) (5： 2.20(3H, s), 2.25-2.38(2H, m), 3.17(3H, s), 3.25(2H， t, J=7.2Hz), 4.08(2T, t, J=5.2Hz), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 6.88(1H, t, J=7.2Hz), 7.13(2H, t, J=7.2Hz), 7.37-7.43(3H, m)， 7.52-7.61(3H, m). 産業上の利用可能性
本発明の製造法によれば、 5位が無置換のォキサゾールに直接的な炭素一炭 素結合を生成することが可能であり、 本発明は、 ォキサゾールの 5位に炭素一 炭素結合を生成するための、 安価かつ簡便で、 工業的に有利な製造法を提供す る。 また、 本発明の製造法によれば、 ォキサゾール環を構築する前に、 炭素置 換基を導入する必要がないので、 原料に制限されることなく、 種々の 5 - ォキサゾール誘導体を合成することが可能である。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000050_0001
[式中、 R 1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示す] で表される化合物またはその塩 と式
Figure imgf000050_0002
[式中、 R 3は電子吸引基を、 R 4、 R 5および R 6はそれぞれ水素原子または置 換されていてもよい炭化水素基を示す] で表される化合物またはその塩とを酸 または塩基の存在下に反応させることを特徴とする、 式
Figure imgf000050_0003
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法。
2 . R 1および R 2がそれぞれ水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置 換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいァリール基または置 換されていてもよい複素環基である請求項 1記載の製造法。
3. R1が置換されていてもよいァリール基または置換されていてもよい芳香族 複素環基である請求項 1記載の製造法。
4. R 1が置換されていてもよいフエニル基である請求項 1記載の製造法。
5. R 2が水素原子である請求項 1記載の製造法。
6. R R 5および R 6がそれぞれ水素原子、 置換されていてもよいアルキル基 または置換されていてもよいァリール基である請求項 1記載の製造法。
7. R4、 R 5および R 6が水素原子である請求項 1記載の製造法。
8. R3がー CN、 -COOR7 (R 7は水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示す） または一 COR8 (R8は水素原子、 置換されていてもよい炭 化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） である請求項 1記載の 製造法。
9. R 3がー CNである請求項 1記載の製造法。
10. R3がー COOR7 (R7は水素原子または置換されていてもよいアルキル 基を示す） である請求項 1記載の製造法。
1 1. R3が— COR8 (R8は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基また は置換されていてもよいァリ一ル基を示す） である請求項 1記載の製造法。
12. 反応を酸の存在下に行なう請求項 1記載の製造法。
13. 式
Figure imgf000051_0001
[式中、 R1は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されてい てもよい複素環基を、 R18は置換されていてもよいアミノ基を示す] で表され る化合物またはその塩と式 50
Figure imgf000052_0001
[式中、 R 3は電子吸引基を、 R4、 R 5および R 6はそれぞれ水素原子または置 換されていてもよい炭化水素基を示す] で表される化合物またはその塩とを酸 の存在下に反応させることを特徴とする、 式
Figure imgf000052_0002
[式中の記号は前記と同意義 ？表される化合物またはその塩の製造法。
14. 式
Figure imgf000052_0003
[式中、 R1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示す] で表される化合物またはその塩 と式
5
Figure imgf000052_0004
6
[式中、 R4、 R5、 R6および R7はそれぞれ水素原子または置換されていても 51 よい炭化水素基を示す] で表される化合物またはその塩とを酸または塩基の存 在下に反応させて、 式
Figure imgf000053_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し， れをハロゲン化反応に付すことによって、 式
Figure imgf000053_0002
[式中、 Xはハロゲン原子を、 その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化 合物またはその塩を製造し、 これを式： R 1 9— H
[ R 1 9は窒素原子を介して結合する、 置換されていてもよい含窒素複素環基を 示す] で表される化合物と反応させて、 式
Figure imgf000053_0003
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し， れを還元反応に付して、 式 52
Figure imgf000054_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、 れを式： R1GS〇2C 1
[R1()は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいァリ' ル基を示す] で表される化合物またはハロゲン化剤と反応させて、 式
Figure imgf000054_0002
[式中、 Z aはハロゲン原子または一 OS〇2R1Q (R1Cは前記と同意義を示 す） を、 その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を 製造し、 これを式： R2G— OH
[R 2 Qは置換されていてもよい炭化水素基を示す] で表される化合物と反応さ せることを特徴とする、 式
Figure imgf000054_0003
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法。
15. 式
Figure imgf000055_0001
[式中、 R1は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されてい てもよい複素環基を、 R18は置換されていてもよいアミノ基を示す] で表され
Figure imgf000055_0002
[式中、 R4、 R5、 R6および R7はそれぞれ水素原子または置換されていても よい炭化水素基を示す] で表される化合物またはその塩とを酸の存在下に反応 させて、 式
Figure imgf000055_0003
〖式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、 れをハロゲン化反応に付すことによって、 式 7
COOR
[式中、 xはハロゲン原子を、 その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化 合物またはその塩を製造し、 これを式： R19— H
[ R 19は窒素原子を介して結合する、 置換されていてもよい含窒素複素環基を 示す] で表される化合物と反応させて、 式
Figure imgf000056_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、 れを還元反応に付して、 式
Figure imgf000056_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、 れを式： R1 QS02C 1
[R1Qは置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいァリ' ル基を示す] で表される化合物またはハロゲン化剤と反応させて、 式
Figure imgf000057_0001
[式中、 Z aはハロゲン原子または— OS〇2R1() (R1Qは前記と同意義を示 す） を、 その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を 製造し、 これを式： R2G— OH
[R 2 Dは置換されていてもよい炭化水素基を示す] で表される化合物と反応さ せることを特徴とする、 式
Figure imgf000057_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法。
16. 4— （4一クロ口フエニル） 一 2— （2—メチルイミダゾ一ルー 1ーィ ル） 一 5—才キサゾ一ルプロピオン酸メチル。
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