CZ303101B6 - Prípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu - Google Patents

Prípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu Download PDF

Info

Publication number
CZ303101B6
CZ303101B6 CZ20020446A CZ2002446A CZ303101B6 CZ 303101 B6 CZ303101 B6 CZ 303101B6 CZ 20020446 A CZ20020446 A CZ 20020446A CZ 2002446 A CZ2002446 A CZ 2002446A CZ 303101 B6 CZ303101 B6 CZ 303101B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
chlorophenyl
imidazolyl
oxazole
group
Prior art date
Application number
CZ20020446A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2002446A3 (cs
Inventor
Momose@Yu
Murase@Katsuhito
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Publication of CZ2002446A3 publication Critical patent/CZ2002446A3/cs
Publication of CZ303101B6 publication Critical patent/CZ303101B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Vynález se týká oxazolových derivátu vzorce Ib, farmaceutického prostredku s jejich obsahem a použití oxazolových derivátu vzorce I, konkrétneji vzorce Ib, pro výrobu prípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu, jenž se používá pri lécení neuropatie, zejména periferní neuropatie.

Description

(57) Anotace:
Vynález se týká oxazolových derivátů vzorce Ib, farmaceutického prostředku s jejich obsahem a použití oxazolových derivátů vzorce 1, konkrétněji vzorce Ib, pro výrobu přípravku podporuj ícího tvoibu/sekreci neurotropinu, jenž se používá při léčení neuropatie, zejména periferní neuropatie.
Přípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu, který obsahuje azolový derivát nebo jeho sůl a je užitečný pro léčení nebo prevenci neuropatie a tak dále, a nových thiazolových derivátů a oxazolových derivátů, které mají aktivitu podporující tvorbu/sekreci neutropinu.
Dosavadní stav techniky
Neurotropin je generický pojem označující skupinu genů nervového růstového faktoru (NGF), is což znamená proteinu, které hrají důležitou roli při diferenciaci a funkční homeostazi centrálních a periferních nervových buněk, při tvorbě synapse a při regeneraci nebo opravě poškozených nervových buněk. Vedle NGF byl dosud u savců objeven neurotropní faktor pocházející z mozku (BDNF), neurotropin-3 (NT-3) a neurotropin—4/5 (NT-4/5) (i když neurotropin-6 (NT-6) byl objeven v rybách, není známo, jestli existuje rovněž u savců). Ačkoliv jsou podobné svoji struk20 turou a fysiologickou aktivitou, je známo, že se liší specificitou vůči odpovídajícím neuronům. Na druhé straně, TrkA, TrkB a TrkC, což jsou genové produkty skupiny trk, byly identifikovány jako receptory neurotropinu. NGF má vysokou afinitu pro TrkA, BDNF a NT-4/5 mají vysokou afinitu pro TrkB a NT-3 má vysokou afinitu pro TrkC. Komplikované účinky neurotropinu na nervový systém jsou považovány za důsledek funkcí, distribucí a expresních regulačních mecha25 nismů zahrnujících neurotrofmy ajejich receptory.
Na základě rozdílnosti jejich působení na nervový systém byla navržena možnost klinické aplikace neurotropínů. Skutečně bylo při pokusech na zvířatech zjištěno, že NGF, po intrakamiálním podání, zlepšuje paměť a schopnost učit se a zabraňuje smrti neuronů díky mozkové ischemií (Brain Res. 1985, 293, 305; Science 1986, 235, 214; Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1986, 83, 9231 atd). Dále bylo Lansem Olssonem a spol, potvrzeno, že přímá injekce NGF do mozku pacientů s Alzheimerovou nemocí vede ke zlepšení příznaků demence (1991 Symposium on Alzheimer's Disease). Dále - pacienti s diabetickou neuropatií vykazují sníženou hladinu NGF v séru a při pokusech na zvířatech byla patologie diabetické neuropatie zlepšena podáváním NGF (Acta
Neurol. Scand. 1990, 81, 402; Brain Res. 1994, 634, 7). Na základě těchto a dalších zjištění je NGF povazován za efektivně působící na onemocnění periferního nervového systému stejně jako na onemocnění centrálního nervového systému. Na druhé straně je známo, že v případě, když je poškozen krysí ischiatický nerv, Schwannovy buňky přechodně syntetizují a sekretují NGF a potom po dlouhou dobu syntetizují a sekretují BNDF (J. Cell Biol. 1992, 119, 45). Dále je známo, že BNDF, jestliže se intramuskulárně podá kymácející se myši s geneticky vyvíjející se degenerací motorického nervu, zabraňuje se degeneraci nervu (Neurology 1998, 50 (4S), A 246), což ukazuje ochranný účinek vůči degeneraci motorického nervu a smrti nervových buněk u krys (40th Meeting of the Japanese Neurochemical Society 1997, 238; 15th Meeting of the International Society for Neurochemistry 1995, S85.) a dále ukazuje ochranný účinek na moto45 rické funkce a smyslové nervové buňky u modelu akrylamidové neuropatie (60th Meeting of the Japanese Pharmacological Society 1996, P-532.).
Vzhledem k těmto zjištěním se NGF v současné době klinicky zkoumá jako terapeutické činidlo pro periferní neuropatií způsobenou chemoterapií rakoviny neb diabetes mellitus (Genentech) a BDNF jako terapeutické činidlo pro onemocnění degenerace nervů nebo amyotrofickou laterální sklerózu (ALS) (Sumitomo Pharmaceutical, Regeneron).
Tyto neurotropiny však také představují makromolekulami protein, který má molekulovou hmotnost 10 000 nebo více. Je známo, že aplikování těchto neurotropinu jako terapeutických činidel může vést k problémům, jako jsou omezení způsoby podávání a problémy s bezpečností. Má tedy
- 1 CZ 303101 B6 velký význam vyhledávání nízkomolekulámích sloučenin, které jsou schopny podporovat tvorbu/sekreci neurotropínů ve specifické tkáni pří vývoji profylaktických/terapeutických přípravků pro onemocnění centrálního nebo periferního nervového systému. Mezi nízkomolekulární až dosud známé sloučeniny, které mají aktivitu podporovat tvorbu/sekreci NGF, patří katecholové deriváty (Furukawa Y.: J. Biol. Chem. 1986, 261, 6039; japonský patentový spis S63-83020; japonský patentový spis S63-156751; japonský patentový spis H02-53767; japonský patentový spis H02-104568;japonský patentový spis H02~ 149561; japonský patentový spis H03-99046; japonský patentový spis H03-83921; japonský patentový spis H03-86853 a japonský patentový spis H05-32646), chinonové deriváty (japonský patentový spis H03-81218; japonský patentový io spis H04-330010 a japonský patentový spis H07-285912), deriváty kyseliny glutamové (japonský patentový spis H07-228561); deriváty nenasycených mastných kyselin (japonský patentový spis H08-143454), eudesmanové deriváty (japonský patentový spis H08-73395), oxazolové deriváty s kondenzovaným kruhem (japonský patentový spis H08-175992), karbazolové deriváty (japonský patentový spis H08-169879), indolové deriváty (japonský patentový spis H07t5 118152; japonský patentový spis H08-239362) a terpenové deriváty odvozené od přírodních produktů (japonský patentový spis H08-149633 a japonský patentový spis H08-319289). Jejich aktivity však nejsou dostatečně uspokojivé a jsou tedy žádoucí aktivnější sloučeniny. Je také známo, že leterpinim (NeuroTherapeutics, USA), což je pur i nový derivát, podporuje intrakraniální produkci neurotropinu u zvířecího modelu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, v němž X znamená atom kyslíku, které jsou zde dále popsány a které jsou účinnými složkami podle předloženého vynálezu, jsou popsány v japonském patentovém spisu H09-323983 (spis WO 97/36882), jsou již tedy známy. Avšak aktivita těchto sloučenin spočívají v podpoře tvorby/sekrece neurotropinu není dosud známa.
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout přípravky podporující tvorbu/sekreci neurotropinu, které jsou užitečné při prevenci a léčení diabetické neuropatie, jiných druhů periferní neuropatie pocházejících od chemoterapie rakoviny, diabetické kardiomyopatie, degeneračního onemocnění nervů, amyotropní laterální sklerózy, sklerózy multiplex, cerebrálních ischemických onemocnění, Alzheímerovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy chorey, deprese, zánětlivého střevního onemocnění a tak dále.
Podstata vynálezu
Autoři předloženého vynálezu zjistili, že specifická skupina azolových derivátů nebo jejich solí má vynikající aktivitu podporovat tvorbu/sekreci neurotropinu a jako výsledek dalších výzkumů nyní ukončili předložený vynález.
Konkrétně - předložený vynález se týká:
1) přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu, který obsahuje azolový derivát obecného vzorce I
v němž R1 znamená atom halogenu, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, thíolovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo aminovou skupinu, která může být popřípadě «nnSínrt fí X ·^ « i l«f*+4+v · m Ά n «-* L-* r
Un+i+urti γΑτίΛ A 1 > > *1 W rtT^ <» nnsdrtimii fl/iinmti « λμ ftí nrt fl A ·^ « i l«f*+4+v · m Ά n «-*
JUUJLILUUYUIICL· jTA £,1J CLI 1 i V11(1 UV^lUVUU ďl\.UpillU? K LVICI IJIUCA; U jř L |Ju pí 1 |JťlUV O U VOLI LU V V dl lO·^ I IULt4 W V IŠ’ lickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxy lovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo karboxy lovou skupinu, která může být popřípadě esterifi kována nebo amidována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, které mohou být popřípadě substituovány, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho sůl,
2) přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu, který obsahuje proléčivo azolového derivátu nebo jeho sůl, jak jsou shora definovány v bodu ad 1),
3) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž R1 znamená heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která může být popřípadě substituována,
4) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž R1 znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována,
5) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž R1 znamená atom dusíku obsahující 5člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována,
6) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž Rl znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
7) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž A znamená heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
8) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž A znamená aryloxyskupinu, která může být popřípadě substituována,
9) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž A znamená fenoxyskupinu substituovanou alkylovou skupinou, která může být popřípadě substituována,
10) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
11) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu,
12) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž X znamená skupinu -O-,
13) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž X znamená skupinu -S-,
14) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž X znamená skupinu -NR4-, kde R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být popřípadě substituována, acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována,
15) přípravku podle shora uvedeného bodu ad I), přičemž azolový derivát znamená 4-(4chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanol, 4-(4-chlorfenyl)-2~(2-methyl-limidazolyl)-5-oxazolbutanol, 4—(4-c hlorfenyl)~5-[ 3-(l-imidazolyl )propyl]-2-( 2-methy l-limidazolyí)oxazol, 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imÍdazolyl)-5-oxazolpentanoÍ, 4-(4-chlorfeny l)-5-[4-(l-imidazolyl)butyl]-2-( 2-methy l-l-imidazolyl)oxazol, 3-[3-[4—(4-chIorfenyl)2-(2-methy 1— 1 - i m idazo ly 1 )-5—oxazo ly 1] propy 1 ]— 1 -methy 1-2,4—i m idazo I i d i n d i on, 4-( 4-c hlorfenyl)-5-[3~(2-methoxyfenoxy)propylj-2-(2-methyl-l~imidazolyl)oxazol, 4-(4-chlorfenyl)- j CZ 303101 B6
5- [3--(3 iTiethoxyfenoxy)propyij 2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazol nebo 4-(4-chlorfenyl)~2(2—methyl! -imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol,
16) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), který představuje profylaktický/terapeutický 5 přípravek pro neuropatii,
17) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 1), který představuje profylaktický/terapeutický přípravek pro periferní neuropatii, ío 18) thiazolového derivátu obecného vzorce ía
v němž Rla znamená heterocyklíckou skupinu, která může být popřípadě substituována, A 15 znamená acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo karboxylovou skupinu, která může být popřípadě esteřífikována nebo amidována,
B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho soli,
19) proléčiva thiazolového derivátu nebo jeho soli podle shora uvedeného bodu ad 18),
20) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 18), v němž Rkl znamená Sčiennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která může být popřípadě substituována,
21) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 18), v němž Rla znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
22) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 18), v němž A znamená aryloxyskupinu, která 30 může být popřípadě substituována,
23) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 18), v němž B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
24) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 18), v němž Y znamená dvoj vaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu,
25) farmaceutického prostředku, který obsahuje thiazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu ad 18),
26) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který znamená přípravek podporující produkci/sekrect neurotroptnu,
27) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), kteiý představuje profylaktický/terapeutický 45 přípravek pro neuropatii,
28) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který představuje profylaktický/terapeutický přípravek pro periferní neuropatii,
-4CZ 303101 B6
29) GXozájÍGVchO uCfiVatu obvCuCho VZGFCC !b
—Ab v němž R1 znamená atom halogenu, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxy lovou skupinu, která může být popřípadě substituována, thiolovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, Ab znamená aryloxyskupinu, která je substituována alkylovou skupinou a může být io dále substituována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo jeho soli,
30) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 29), v němž Ab znamená aryloxyskupinu. která je substituována alkylovou skupinou,
31) proléčiva oxazolúvého derivátu nebo jeho sol i podle shora uvedeného bodu ad 29),
32) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 29), v němž Rl znamená atom dusíku obsahující
5člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována,
33) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 29), v němž Rl znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
34) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 33), v němž R1 znamená imidazolylovou skupinu, 25 která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku,
35) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 29), v němž B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována,
36) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 35), v němž B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována atomy halogenu,
37) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 29), v němž Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu,
38) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 37), v němž Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
39) farmaceutického prostředku, který obsahuje oxazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uve40 děného bodu ad 29),
40) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 39), kterým je přípravek podporující tvorbu/sekrect neurotropin,
41) prostředku podle shora uvedeného bodu 39), kterým je profylaktický/terapeutický přípravek pro neuropatii.
-5CZ 303101 B6
42) prostředku podle shora uvedeného bodu 39), kterým je proťýlaktický/terapeutický přípravek pro periferní neuropatii,
43) 4-<4-ch lorfeny 1)-2-( 2-methy l-l-i midazolyl)-5-[3-(2-methy lfenoxy)propyl]oxazolu nebo í jeho soli,
44) krystalu 4 J4—chlorfeny 1)-2-(2-methy 1-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu nebo jeho soli, io 45) 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-Ímidazolyl}-5~[3-(3-methylfenoxy)propyl]oxazolu nebo jeho soli,
46) krystalu 4-( 4-eh lorfeny 1 )-2-{2-methy 1-1 -imidazolyl )-5-(3-( 3-m ethyl fenoxy )propyl] oxazolu nebo jeho soli,
47) 5-(3-( 4-chlor-2-methylfenoxy)propvl]4-(4-chlorfenyl>--2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazolu nebo jeho soli,
48) krystalu 5—[3—( 4-chlor--2rnethylfenoxy)propyl]-4{4chlorfeny 1)-2-( 2-methy I-120 imidazolyl)oxazolu nebo jeho soli,
49) způsobu podpory tvorby/sekrece neurotropinu u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání uvedenému savci efektivního množství azolového derivátu nebo jeho soli, jak je definován shora v bodu ad 1),
50) způsobu podpory tvorby/sekrece neurotropinu u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání uvedenému savci efektivního množství thiazolového derivátu nebo jeho soli, jak je definován shora v bodu ad 18),
51) způsobu podpory tvorby/sekrece neurotropinu u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání uvedenému savci efektivního množství oxazolového derivátu nebo jeho soli, jak je definován shora v bodu ad 29),
52) způsobu předcházení nebo léčení neuropatie savce, který to potřebuje, který zahrnuje podá35 vání uvedenému savci efektivního množství thiazolového derivátu nebo jeho soli, jak je definován shora v bodu ad 18),
53) způsobu předcházení nebo léčení neuropatie u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání uvedenému savci efektivního množství oxazolového derivátu nebo jeho soli, jak je defi40 nován shora v bodu ad 29),
54) použití azolového derivátu nebo jeho soli, jak je shora definován pod ad 1), pro výrobu přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu,
55) použití thiazolového derivátu nebo jeho soli, jak je shora definován pod ad 18), pro výrobu přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu,
56) použití oxazolového derivátu nebo jeho soli, jak je shora definován pod ad 29), pro výrobu přípravku podporujícího tvorbu/sekreci neurotropinu,
57) použití thiazolového derivátu nebo jeho soli, jak je shora definován pod ad 18), pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení neuropatie, a
58) použití oxazolového derivátu nebo jeho soli, jak je shora definován pod ad 29), pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení neuropatie, atd,
-6CZ 303101 B6
Stručné vysvětlení obrázku
Obrázek 1 ukazuje práškovou rentgenovou difrakci krystalů získaných v příkladu 122.
Nej lepší způsob provedení vynálezu
Ve shora uvedeném obecném vzorci I jsou příslušné substituenty definovány následujícím způsobem:
io
t) Heterocyklická skupina (R1, A)
Mezi heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována (jako R1 nebo A) patří 5nebo 6-ělenné kruhy, které obsahují 1 až 4 atomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry jako dalších atomů, které tvoří kruh, spolu s atomy uhlíku, a kondenzované kruhy od nich odvozené. Jako kondenzované kruhy zde mohou být zmíněny kondenzované kruhy, které obsahují 5- nebo
6-členný kruh a 6-ělenný kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku nebo benzenový kruh nebo 5členný kruh obsahující jeden atom síry.
io Mezi specifické příklady heterocyklické skupiny patří aromatické heterocyklické skupiny, jako je pyridylová (např. 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyrídylová), pyrimidinylová (např. 2 -pyrimidinylová, 5-pyrimidinylová a 6-pyrimidinylová), pyridazinylová (např. 3-pyridazinyiová a 4pyridazinylová), pyrazinylová (např. 2-pyrazinvlová). pyrrolylová (např. 1-pyrrolylová, 2-pyrrolylová), imidazolylová (např. 1-imidazolylová, 2-imidazolylová, 4-imidazolylová a 5-imidazo25 lylová), pyrazolylová (např. 1-pyrazolylová, 3-pyrazolylová a 4-pyrazolylová), isoxazolylová, isothiazolylová, thiazolylová (např. 2-th iazo lylová, 4-thiazolylová a 5th i azo lylová), oxazolylová (např. 2-oxazolylová, 4-oxazolylová a 5—oxazolylová), 1.2,4-oxadiazolylová (např. 1,2,4— oxadiazol-5—ylová), 1,2,4-triazolylová (např. 1,2,4-triazol-l-ylová, l,2,4-triazol-3-ylová), 1,2,3-triazolylová (např. 1,2,3-triazol-2-ylová a 1.2,3-triazol-4-ylová), tetrazolylová (např.
tetrazol-1 -ylová a tetrazol-5-ylová), ben z imidazolylová (např. benzimidazol-1 -ylová a benzimidazol-2-ylová), indolylová (např. indol-l-ylová a indol-3-ylová), 1H-indazolylová (např. tH-indazol-l-ylová), lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazinylová (např. lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-lylová), 1 H-py rro 1 o [2,3-b] pyridylová (např. lH-pyrrolo[2,3-b]pyrid-l-ylová), 1 H-imidazo[4,5blpyridylová (např. lH-imidazo[4,5-b]pyridin~l-ylová), 1 H-imidazo[4,5-c]pyridylová (např.
lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-ylová), lH-imidazo[4,5b]pyrazinylová (např. lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-l-ylová), benzotriazolylová skupina atd., a nearomatické heterocyklické skupiny, jako je pyrrolidinylová (např. 1-pyrrolidinylová), piperidylová (např. 1-pipertdylová), morfolinylová (např. morfolin-4-ylová), thíomorfolinylová (např. thiomorfolin-4-ylová), piperazinylová (např.
1- piperazinylová), hexamethyleniminylová (např. hexamethylenimin-l-ylová), oxazolidinylová (např. oxazolidin—3-ylová), thiazolidinylová (např. thiazolidin-3-ylová a thiazolidin-2-ylová), imidazolidinylová (např. imidazolidin-3-ylová), imidazolinylová (např. imidazolin-l-ylová a imidazol i n-2-y lová), oxazo líny lová (např. oxazolin-2-ylová), th i azo líny lová (např. thiazoíin2- ylová), oxazinylová (např. oxazin-2-ylová) atd. Výhodné jsou azolylové skupiny (např. pyrrolová, imidazolylová, pyrazolylová, isoxazolylová, isothiazolylová, thiazolylová, oxazolylová,
1,2,4-oxadiazolylová, 1,2,4-triazolylová, 1,2,3—triazolylová a tetrazolylová), azolinylové skupiny (např. imidazolinylová, oxazolinylová a thiazolinylová) a azolidinylové skupiny (např. pyrrolidinylová, oxazolidinylová, thiazolidinylová a imidazolidinylová).
1-1) Substituenty na heterocyklické skupině
Heterocyklická skupina R1 nebo A může mít 1 až 3 substituenty v substituovatelných polohách. Mezi příklady těchto substituentů patří alifatické uhlovodíkové skupiny, alicyklické uhlovodíkové skupiny, arylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny, nearomatické heterocyklické skupiny, atomy halogenu, nitroskupina, aminová skupina, která může být popřípadě substituová55 na, acylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány, hydroxylová skupina, která může
-7CZ 303101 Β6 být popřípadě substituována, thiolová skupina, která může být popřípadě substituována, karbo xyskupina, která může být popřípadě esterifikována nebo amidována, a oxoskupina.
Jako uvedené oxoskupinou substituované heterocyklické skupiny lze uvést například azolidinylové skupiny substituované jednou nebo dvěma oxoskupinami. Jejich typickými příklady jsou 2oxoímidazolidinylová (2--oxoimidazolidin-1 -ylová), 2,4—dioxoimidazolidinylová (např. 2,4— dioxoimidazolidin-3 -ylová), 2,4-dioxooxazolidinylová skupina (např. 2,4-dioxooxazolidin-3ylová) a 2,4-dioxothiazolidinylová (např. 2,4-dioxothiazolidin-3-yIová) skupina.
Mezi uvedené alifatické uhlovodíkové skupiny patří alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 15 atomy uhlíku, například alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny a podobné.
Výhodnými příklady aikylových skupin jsou alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, se£-butylová, Zerc-b uty Ιον á, pentylová, isopentylová, neopentylová, /erc-pentylová, 1-ethylpropylová, hexylová, isohexylová, 1, 1-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 3,3-dimethylbutylová, 2-ethylbutylová, heptylová, oktylová, nonylová a decylová skupina.
Výhodnými příklady alkenylových skupin jsou alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, jako je vinylová, allylová, isopropenylová, 1-propenylová, 2-methyl-l-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 2-ethy 1-1-butenylová, 3-methyl-2-butenylová, 1-pentenylová, 2pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 4-methyl—3-pentenylová, 1-hexenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová, 4~hexenylová a 5-hexenylová skupina.
Výhodnými příklady alkynylových skupin jsou alkynylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, jako je ethynylová, 1-propynylová, 2-propynylová, 1-butynylová, 2-butynylová, 3-butynylová, 1pentynylová, 2-pentynylová, 3-pentynylová, 4-pentynylová, 1-hexynylová, 2-hexynylová, 3hexynyiová, 4—hexynylová a 5-hexynylová skupina.
Mezi uvedené alicyklické uhlovodíkové skupiny patří nasycené nebo nenasycené alicyklické uhlovodíkové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, jako jsou cykloalkylová skupiny, cykloalkenylovč skupiny a cykloalkadienylové skupiny.
Výhodnými příklady cykloalkylových skupin jsou cykloalkylová skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklob uty lová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, bicyklo[2.2.1 Jheptylová, bicyklo[2.2.2]oktylová, bicyklo[3.2.1 Joktylová, bicyklo[3.2.2]nonylová, bicyklo[3.3.1]nonylová, bicyklo[4.2.1]nonylová a bicyklo[4.3.1]decylová skupina.
Výhodnými příklady cykloalkenylových skupin jsou cykloaikenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, jako je 2-cyklopenten-l-ylová, 3—cyklopenten-1 -ylová, 2-cyklohexen-l-ylová a 3cyklohexen-1 -ylová.
Výhodnými příklady eykloalkadienylových skupin jsou cykloalkadienylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku, jako je 2,4-cyklopentadien-l-ylová, 2,4-eyklohexadien-lyiová a 2,5-cyklohexadíen-I-ylová skupina.
„Arylová skupina” znamená monoeykličkou nebo kondenzovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu. Mezi jejich výhodné příklady patří arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, jako je fenylová, naftylová, anthrylová, fenanthrylová a acenaftylenylová skupina. Z těchto skupin je výhodná fenylová, 1-naftylová a 2-naftylová skupina.
Mezi výhodné příklady aromatických heterocyklických skupin patří aromatické monocyklické heterocyklické skupiny, jako je fůry lová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová, isoxazolylová,
-8CZ 303101 B6 thiazoíylová, isothiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazoylová, 1,3,4—oxadíazolylová, furazanylová, 1,2,3-thiadiazo!y!ova, ! ,2,4 thiadiazolylová, 1,3,4-thiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a triazinylová skupina atd., aromatické kondenzované heterocyklické skupiny, jako je benzofuranylová, isobenzofuranylová, benzo[b]thienylová, indolylová, isoindolylová, 1 H-indazoíylová. benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzisoxazolylová, benzothiazolylová, 1,2-benzisothiazolylová, 1 H-benzotriazolylová, chinolylová, isochinolylová, cinnolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, a-karbolinylová, β-karbolinylová, γ—karbolinylová, akridinylová, fenoxaz i nylová, fenothiazi nylová, fenazinylová, fenoxathinylová, thianthrenylová, fenanthri diny lová, fenathro li nylová, indolinylová, pyrrolo[ 1,2bj pyridazinylová, pyrazolo[l,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-a]pyridylová, imidazo[l,5-alpyridylová, imidazo[l,2-b]pyridazinylová, imidazo[l,2-a]pyrimidinylová, l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina a tak dále.
Mezi výhodné příklady nearomatických heterocykl ických skupin patří ox i raný lová, azetidiny lová, oxetanylová, thietanylová, tetrahydrofurylová, thíolanylová, piperidylová, tetrahydropyranylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, piperazinylová a pyrrolidinylová skupina.
Mezi příklady atomů halogenu patří atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Zvláště výhodný je atom fluoru a atom chloru.
Mezi příklady aminové skupiny, která popřípadě může být substituována, patří aminová skupina (skupina -NH2), která může být mono- nebo di-substituována substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, které mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, alkenylovými skupinami se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovými skupinami se 3 až 10 atomy uhlíku, acylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku (např. formy lovou skupinou a alkyl(s 1 až 9 atomy uhlíku)-karbonylovou skupinou), aromatickými skupinami se 6 až 12 atomy uhlíku (například arylovými skupinami se 6 až 12 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina), a aralkylovými skupinami se 7 až 10 atomy uhlíku (například benzy lovou skupinou). Mezi specifické příklady substituovaných aminových skupin patří methyl aminová, d i methy lam i nová, ethylaminová, diethylaminová, dibutylaminová, diallylaminová, cyklohexyl aminová, acetylaminová, propionylaminová, benzoylaminová, feny lam inová, N-methyl-N~feny (aminová, N-methyl—Nbenzylaminová a N-methyl-N-hydroxyethylaminová skupina.
Mezi příklady acylových skupin v acylových skupinách, které mohou být popřípadě substituovány, patří acylové skupiny s 1 až 13 atomy uhlíku, zvláště formy lová skupina a skupiny pocházející z navázání alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku nebo aromatické skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku (např. arylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina) na karbonylovou skupinu (např. alkyl(s 1 až 10 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, jako je acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, valerylová, isovalerylová, pivaloylová, hexanoylová, heptanoylová a oktanoylová skupina, cykloalkyl(se 3 až 10 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, jako je cyklobutankarbonylová, cyklopentankarbonylová, cyklohexankarbonylová a cykloheptankarbonylová skupina, alkenyl(se 2 až 10 atomy uhltku)-karbonylové skupiny, jako je krotonylová skupina, cykloalkenyl(se 3 až 10 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, jako je 2-cyklohexenkarbonylová skupina, a aryl(se 6 až 12 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, jako je benzoylová a nikotinoylová skupina), fosfonové skupiny atd. Mezi příklady substituentů v substituovaných acylových skupinách patří alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu (např. atom chloru, fluoru a bromu), nitroskupina, hydroxylová skupina a aminová skupina.
Pokud se týká hydroxylové skupiny, která může být popřípadě substituována, mezi příklady substituované hydroxylové skupiny patří alkoxyskupiny, které mohou být substituovány popřípadě halogenovanou alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku}-karbonylamÍnovou skupinou (např. trifluoracetylaminovou skupinou), alkenyloxyskupiny, aralkyloxyskupiny, acyloxyskupiny, aryloxyskupiny,
-9CZ 303101 B6 alkylsulfonyloxyskupiny, arylsulfonyloxyskupiny, indany loxy skupina a tetrahydronaftoxyskupina, která může být substituována 1 až 4 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylovou skupinou).
Výhodnými příklady alkoxyskupin jsou alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxyskupína, ethoxy skupina, propoxyskupina, isopropoxy skupina, butoxyskupina, isobutoxy skupina, ytJ-butoxy skupin a, terč-butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina, nonyloxyskupina, cyklobutoxyskupina, cyklopentyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina.
Výhodnými příklady alkenyloxyskupin jsou alkenyloxyskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, jako je alkyloxyskupina, kroty loxy skupina, 2-pentenyloxyskupina, 3-hexenyloxyskupina, 2-cyklopentenylmethoxy skupí na a 2-cyklohexenylmethoxyskupina.
Výhodnými příklady aralky loxy skupin jsou aralkyloxyskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl-alkyloxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)skupina (např. benzyloxyskupina a fenethyloxyskupina).
Výhodnými příklady acy loxy skupin jsou acy loxy skupiny se 2 až 13 atomy uhlíku, výhodněji alkanoyloxyskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku (např. acetyloxyskupina, propiony loxy skupina, butyryloxyskupina a isobutyryloxyskupina).
Výhodnými příklady aryloxyskupin jsou ary loxy skup iny se 6 až 14 atomy uhlíku, jako je fenoxyskupina a naftyloxyskupina. Uvedené aryloxyskupiny (s výhodou fenoxy skupí na) mohou mít 1 nebo 3 (s výhodou 1 nebo 2) substituenty. Mezi příklady takových substituentů patří atomy halogenu (např. atom chloru, fluoru a bromu), popřípadě halogenované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxy skupina a trifluormethoxyskupina), alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (např., methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová a terc-buty lová skupina), které mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylovou skupinou (např. methoxykarbonylovou skupinou) nebo kyanovou skupinou, kyanová skupina, karboxyskupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (např. fenoxyskupina), alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylová skupina (např. methoxykarbonylová skupina), alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylsulfanylová skupina), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíkujkarbony loxy skupina (např. acetyloxyskupina). Jako substituované aryloxyskupiny zde mohou být uvedeny 2-, 3- nebo 4-chlorfenoxyskupina, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenoxyskupina, 2-, 3- nebo 4-methylfenoxyskupina, 2-, 3- nebo 4-kyanofenoxyskupina a 23- nebo 4 hydroxy fenoxy skup i na.
Výhodnými příklady alkylsulfonyloxyskupin jsou alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylsulfonyloxyskupina a ethylsulfonyloxyskupina.
Výhodné příklady arylsulfonyloxyskupin jsou arylsulfonyloxyskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku (uvedené arylsulfonyloxyskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku mohou být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová skupina), jako je fenylsulfonyloxyskupina a 4-methylfenylsulfonyloxyskupina.
Pokud se týká thiolové skupiny, která popřípadě může být substituována (merkaptoskupina, která popřípadě může být substituována), mezi příklady substituované thiolové skupiny patří alkylsulfanylové skupiny, které mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, arylsulfonylové skupiny, heteroarylsulfanylové skupiny, aralkylsulfanylové skupiny, heteroary laiky lsulfanylové skupiny a acy lsulfanylové skupiny.
Výhodnými příklady alkylsulfanylových skupin jsou alkylsulfanylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku (např. methylsulfanylová, ethy lsulfanylové, propylsulfanylová, isopropylsulfanylová, butylsulfanylová, isopentylsulfanylová, neopenty lsulfanylové, hexylsulfanylová, heptyl- 10CZ 303101 B6 sulfanylová, nonylsulfanylová, cyklobutylsulfanylová, cyklopentylsulfanylová a cyklohexylsulfanylová skupina).
Výhodné příklady arylsulfanylových skupin jsou arylsulfanylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, které mohou popřípadě být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je fenylsulfanylová, naftyl sulfanylová a 4-methylfenylsulfanylová skupina.
Mezi příklady heteroarylsulfanylových skupin patří thiolová skupina substituovaná shora uvedenými aromatickými heterocyklickými skupinami. Z nich je výhodná 2-pyridyl sulfanylová, 3pyridylsulfanylová, 2-i mi dazolyl sulfanylová, l,2,4-triazol-5-ylsulfany!ová a 2-pyridimÍnylsulfanylová skupina.
Výhodnými příklady aralkylsulfanylových skupin jsou aralkylsulfanylové skupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, jako jsou fenyl-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)-sulfanylové skupiny (např. benzylsulfanylová a fenethylsulfanylová skupina).
Mezi příklady heteroarylalkylsulfanylových skupin patří alkylsulfanylová skupina substituovaná shora uvedenými aromatickými heterocyklickými skupinami. Mezi uvedené alkylsulfanylové skupiny patří ty alkylsulfanylové skupiny, které byly shora uvedeny. Mezí výhodné příklady heteroarylalkylsulfanylových skupin patří pyridyl—alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)sulfanylové skupiny (např. 2—pyridylmethylsulfanylová a 3-pyridylmethylsulfanylová skupina).
Mezi výhodné příklady acylsulfanylových skupin patří acylsulfanylové skupiny se 2 až 13 atomy uhlíku, výhodněji alkanoylsulfanylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku (např. acetylsulfanylová, propionylsulfanylová, butyrylsulfanylová a isobutyry(sulfanylová skupina).
Pokud se týká karboxyskupin, které mohou být esterifíkovány nebo amidovány, mezi příklady esteri fíková né karboxyskupiny patří alkoxykarbonylové skupiny, aralky loxy karbony love skupiny, aryloxykarbonylové skupiny a heteroaryialkyloxykarbonylové skupiny.
Výhodnými příklady alkoxykarbonylových skupin jsou alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, konkrétně alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíkuj-karbonylové skupiny, jako je methoxykarbonylová, ethoxy karbony lová, propoxykarbonylová a butoxy karbony lová skupina.
Výhodnými příklady aralky loxy karbonyl o vých skupin jsou aralky loxy karbony lové skupiny s 8 až 10 atomy uhlíku, konkrétně aralkyloxy(se 7 až 9 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylová skupina.
Výhodnými příklady ary loxy kar bony lových skupin jsou aryloxykarbonylové skupiny se 7 až 15 atomy uhlíku, konkrétně aryloxy(se 6 až 14 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je fenoxykarbonylová a 4—tolyloxykarbonylová skupina.
Mezi příklady heteroary laiky loxy karbony lových skupin patří alky loxy karbony lové skupiny substituované shora uvedenými aromatickými heterocyklickými skupinami. Jako uvedené alkyloxykarbonylové skupiny zde mohou být zmíněny stejné skupiny, jako jsou shora uvedené alkoxykarbonylové skupiny. Mezi výhodné příklady heteroarylalkyloxykarbonylových skupin patří pyridyl-alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny (např. 2-pyridylmethoxykarbonylová a 3-pyridylmethoxykarbonylová skupina).
Pokud se týká karboxylových skupin, které mohou být esterifíkovány nebo amidovány, mezi amidované karboxylové skupiny patří skupiny obecného vzorce -CON(R5)(R6), v němž R5 a Ró znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě může být substituována, hydroxy lovou skupinu, která popřípadě může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována. Mezi
- 11 CZ 303101 B6 příklady uhlovodíkové skupiny v uhlovodíkové skupině, která popřípadě může být substituována, u R5 nebo R6 patří alifatické uhlovodíkové skupiny, alicyklické uhlovodíkové skupiny a arylové skupiny uvedené jako příklady substituentů na heterocyklické skupině R1 nebo A. Mezi hydroxylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, jako R? nebo R6, patří stejné skupiny, jako jsou hydroxylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány, u Rl nebo A. Dále pak mezi příklady heterocyklické skupiny v heterocyklické skupině, která popřípadě může být substituována jako R5 nebo R6 patří aromatické heterocyklické skupiny uvedené jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A. Jako substituenty v R5 nebo R6 zde mohou být zmíněny jeden až tři substituenty vybrané z atomů halogenů (např. atomu chloru, fluoru, bromu a jodu), alkyiové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
1-2) Substituenty substituentů na heterocyklické skupině
Pokud jde o obecný vzorec I, substituenty na heterocyklické skupině R1 nebo A, jestliže znamenají substituenty obsahující alifatickou uhlovodíkovou skupinu, alicyklickou uhlovodíkovou skupinu, arylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu, mohou mít dále jeden nebo více, s výhodou jeden až tři, příslušné substituenty.
Mezi příklady takových substituentů patří alkyiové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě halogenovaný nebo substituovány substituentem vybraným z karboxylové skupiny, alkoxy karbony lově skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny a popřípadě halogenované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylová a naftylová skupina), aromatické heterocyklické skupiny (např. thienylová, furylová, pyridylová, oxazolylová a thiazolylová skupina), nearomatické heterocyklické skupiny (např. tetrahydrofurylová, morfo líny lová, thiomorfolinová, piperidylová, pyrrolidinylová a piperazinylová skupina), aralkylové skupiny se 7 až 9 atomy uhlíku (např. benzylová skupina), aminová skupina, N-monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, N,Ndialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, acylaminové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (např. alkyl(s 1 až 7 atomy uhlíku)-karbonylaminová skupina, jako je acetyl aminová, propionytaminová skupina a benzoylaminová skupina), amidinová skupina, acylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (například alkyl(s 1 až 7 atomy uhlíku)-karbonylová skupina, jako je acetylová skupina), karbamoylová skupina, N-monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, N,Ndialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, sulfamoylová skupina, N-monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, N,N—dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, karboxylová skupina, alkoxy karbony lové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, popřípadě halogenované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 9 atomy uhlíku (např. benzyloxyskupina), aryloxyskupina se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenyloxyskupina a nafty loxyskupína), merkaptoskupina, popřípadě halogenované alkylsulfanylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkylsulfanylové skupiny se 7 až 9 atomy uhlíku (např. benzylsulfanylová skupina), arylsulfanové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. feny lsulfany lová a naftylsulfanylová skupina), sulfoskupina, kyanová skupina, azidová skupina, nítroskupina, nitrososkupina a atomy halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu a jodu).
2) Definice R1
Pokud jde o obecný vzorec I, atom halogenu, hydroxylová skupina, která popřípadě může být substituována, thiolová skupina, která popřípadě může být substituována, a aminová skupina, která popřípadě může být substituována, jako R1 zahrnuje ty skupiny, které jsou shora uvedeny jako příklady substituentů heterocyklické skupiny u R1 nebo A.
Pokud jde o obecný vzorec I, Rl s výhodou znamená heterocykl ickou skupinu, která popřípadě může být substituována. R1 s výhodou znamená heterocykl ickou skupinu obsahující atom dusíku, která může být popřípadě substituována, stejně jako aromatickou heterocykl ickou skupinu, která
-12 CZ 303101 B6 může být popřípadě substituována. Z nich R1 výhodněji znamená aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku s pětičiennym kruhem, která může být popřípadě substituována, zvláště výhodně imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována.
2') Definice A
Pokud jde o obecný vzorec I, mezi acylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxy lovou skupinu, která může být popřípadě substituována, a karboxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, pro A patří ty, které jsou shora uvedeny jako substituenty na io heterocyklické skupině u R1 nebo A.
Pokud jde o obecný vzorec 1, A s výhodou znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, nebo hydroxy lovou skupinu, která popřípadě může být substituována. Z nich A s výhodou znamená aryloxyskupinu, která může být popřípadě substituována. Zvláště výhodná je fenoxyskupina, která popřípadě může být substituována alkylovou skupinou, která popřípadě může být substituována (s výhodou fenoxyskupina, která popřípadě může být substituována alkylovou skupinou).
3) Aromatická skupina B
Pokud jde o obecný vzorec I, mezi příklady aromatické skupiny v aromatické skupině, která popřípadě může být substituována, u B patří aromatická uhlovodíková skupina, aromatická heterocyklická skupina atd.
Výhodnými příklady aromatické uhlovodíkové skupiny jsou aromatické uhlovodíkové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, jako jsou arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylová a nafty lová skupina).
Výhodnými příklady aromatické heterocyklické skupiny jsou ty, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině pro R1 nebo A. Z nich je výhodná například furylová. thienylová, pyridylová a chinolylová skupina.
3-1) Substituenty na aromatické skupině B
Mezi příklady substituentů na aromatické skupině, která popřípadě může být substituována, u B patří jeden až tři substituenty vybrané z atomů halogenů, nitroskupiny, kyanové skupiny, alkoxvskupin, které popřípadě mohou být substituovány, alkylových skupin, které popřípadě mohou být substituovány, cykloalkylových skupin, které popřípadě mohou být substituovány, a podobně.
io Mezi příklady atomů halogenů patří atom fluoru, chloru, bromu, jodu atd.
Mezi příklady alkoxyskupin v alkoxyskupinách, které popřípadě mohou být substituovány, patří ty, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině R1 nebo A. Z nich jsou výhodné alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem.
Mezi příklady alkylových skupin v alkylových skupinách, které popřípadě mohou být substituovány, patří ty, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R! nebo A. Z nich jsou výhodné alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem.
Mezi příklady cykloalkylových skupin v cykloalkylových skupinách, které popřípadě mohou být substituovány, patří ty, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u Rl nebo A. Z nich jsou výhodné cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku.
- 13 CZ 303101 B6
Mezi příklady substituentů ve shora uvedených alkoxy skupinách, které popřípadě mohou být substituovány, alkylových skupinách, které popřípadě mohou být substituovány, a cykloalkylových skupinách, které popřípadě mohou být substituovány, patří jeden až tri substituenty vybrané z atomů halogenů (např. atomu fluoru, chloru, bromu a jodu), hydroxylové skupiny a alkoxy5 skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Mezi příklady substituovaných alkoxyskupin patří trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina, 2,2,2 -triíluorethoxyskupina a 1,1-difluorethoxyskupina.
io Mezi příklady substituovaných alkylových skupin patří trifluormethy lová, difluormethylová,
2,2,2-trifluorethylová, trichlormethylová, 1-hydroxy methy lová, methoxymethylová, ethoxymethylová, 2-methoxy ethy lová a 2,2-d i methoxy ethy lová skupina.
Pokud jde o obecný vzorec I, B s výhodou znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která i5 popřípadě může být substituována, a zvláště se obvykle používá fenylová skupina, která popřípadě může být substituována.
4) Definice Y a X io Pokud jde o obecný vzorec I, mezi příklady dvoj vazné uhlovodíkové skupiny Y patří dvoj vazná alifatická uhlovodíková skupina, dvoj vazná alicyklická uhlovodíková skupina a dvoj vazná aromatická uhlovodíková skupina.
Dvoj vazná alifatická uhlovodíková skupina Y může znamenat skupinu s přímým nebo větveným řetězcem a může být nasycená nebo nenasycená. Mezi uvedené alifatické uhlovodíkové skupiny patří ty dvoj vazné skupiny, které se vytvoří odstraněním jednoho vodíkového atomu z alifatických uhlovodíkových skupin uvedených jako příklady substituentů na heterocyklická skupině u R* nebo A, a s výhodou obsahuje I až 7 atomů uhlíku. Jako specifické příklady zde mohou být uvedeny nasycené skupiny, jako je skupina -CH2-, -CH(CH3}_, -{CH2)2-, -CH(C2H5)~,
-(CIT)3- —(CH?)4—, -(CH2)5-, -(CH2)6- a ~(CH2)t-, a nenasycené skupiny, jako je skupina
-CH=CH- -C(CH3)=CH- -CH=CH-CH2- -C(C2H3)=CH-, -<H2-CH=CH-CH2- -ch2CJ 12-CH-CH-€H2- —CH=CH-CH=CH—CH2 a -CH=CH-CH=CH-CH-CH-CH2-, mimo jiné. Y s výhodou znamená dvoj vaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji nasycenou skupinu. Mezi příklady výhodných skupin Y patří skupina -(CH2)335 a-(CH2)4-.
Mezi dvoj vaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu Y patří ty dvoj vazné skupiny, které se vytvoří odstraněním jednoho atomu vodíku z alicyklických uhlovodíkových skupin uvedených jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A.
Mezi dvoj vaznou aromatickou uhlovodíkovou skupinu Y patří ty dvoj vazné skupiny, které se vytvoří odstraněním jednoho atomu vodíku z arylových skupin uvedených jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A.
Pokud se týká obecného vzorce I, mezi příklady dvojvazné heterocyklické skupiny Y patří dvojvazná aromatická heterocyklická skupina a dvojvazná nearomatická uhlovodíková skupina.
Mezi dvoj vaznou aromatickou heterocykl ickou skupinu Y patří ty dvojvazné skupiny, které se vytvoří odstraněním jednoho atomu vodíku z aromatických heterocyklických skupin uvedených jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u Rl nebo A.
Mezi dvoj vaznou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu Y patří ty dvojvazné skupiny, které se vytvoří odstraněním jednoho atomu vodíku z nearomatických uhlovodíkových skupin uvedených jako příklady substituentů na heterocyklické skupině u R1 nebo A.
- 14CZ 303101 B6
Pokud se týká obecného vzorce I, Y s výhodou znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu. Zvláště se obecně používá alkylcnová skupina.
Pokud se týká obecného vzorce I, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, který může být popřípadě substituován, a s výhodou znamená atom kyslíku nebo atom síry.
Mezi příklady atomu dusíku, který může být popřípadě substituován, u X patří skupina -NR3 4-, v níž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě může být substituována, acylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která to popřípadě může být substituována.
Mezi uvedenou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě může být substituována, u R4 patří ty uhlovodíkové skupiny, které popřípadě mohou být substituovány, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině pro R1 nebo A.
Mezi uvedenou acylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, u R4 patří ty acy lové skupiny, které popřípadě mohou být substituovány, které jsou uvedeny jako příklady substituentů na heterocyklické skupině pro R1 nebo A.
2o Mezi uvedenou heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, u R4 patří stejné heterocyklické skupiny, které popřípadě mohou být substituovány, jako u R1 nebo A.
R4 s výhodou znamená atom vodíku a uhlovodíkové skupiny, které popřípadě mohou být substituovány. Z nich je výhodným atom vodíku a alkyiové skupiny, které popřípadě mohou být substi2? tuovány. Zvláště výhodný je atom vodíku a nižší alkyiové skupiny, tj. alkyiové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
5) Výhodné sloučeniny so Mezi výhodná provedení sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu (zde dále někdy označované jako „sloučenina obecného vzorce I“) patří následující případy.
1) Případ, v němž R1 v obecném vzorci I znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, a v němž uvedená heterocyklická skupina znamená i) 5- nebo 6-clenný kruh obsahující jako atomy konstituující kruh vedle atomů uhlíku 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry nebo ii) kondenzovaný kruh takového 5- nebo 6č len ného kruhu a 6-č len ného kruhu obsahujícího 1 nebo 2 atomy dusíku, benzenový kruh nebo 5-členný kruh obsahující jeden atom dusíku (výhodněji azoly lovou skupinu).
2) Případ, v němž A v obecném vzorci I znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, a v němž uvedená heterocyklická skupina znamená i) 5- nebo 6-členný kruh obsahující jako atomy konstituující kruh vedle atomů uhlíku 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry nebo i i) kondenzovaný kruh 5- nebo 6-členného kruhu a 6Členného kruhu obsahujícího 1 nebo 2 atomy dusíku, benzenový kruh nebo 5-členný kruh obsa45 huj ící jeden atom dusíku (výhodněji azolytovou skupinu, azoliny lovou skupinu nebo azolidiny lovou skupinu).
3) Případ, v němž A v obecném vzorci I znamená hydroxy lovou skupinu, která popřípadě může být substituována, výhodněji i) hydroxylovou skupinu, ii) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, iii) alkenyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, iv) aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, v) acyloxyskupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, vi) aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována jedním až 3 atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vií) alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
- 15CZ 303101 B6
4) Případ, v němž Y v obecném vzorci I znamená dvoj vaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodněji dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
5) Případ, v němž R1 v obecném vzorci I znamená i) atom halogenu, i i) imidazolylovou, pyrazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, benzimidazolylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, morťolinyÍovou nebo hexamethy lením inylovou skupinu, které mohou popřípadě mít 1 až 3 substituenty vybrané z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a alkylsulfanylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, iii) alkoxyskupinu s I až io 10 atomy uhlíku, iv) aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v) alkylsulfanylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, vi) arylsulfanylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, vii) thiolovou skupinu substituovanou imidazolylovou skupinou, 1,2,3-triazolylovou skupinou, 1,2,4-triazolylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, která popřípadě může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, viii) pyridyl-alkyl(s l až 4 atomy uhlíku)sulfanylovou skupinu nebo ix) aminovou skupinu, která popřípadě může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami se 3 až 10 atomy uhlíku,
A znamená i) ťormylovou skupinu, ii) imidazolylovou, pyrazo lyl ovou, 1,2,4-triazolylovou,
1,2.3-triazolylovou, thiazolidinylovou, oxazolinylovou, thiazolinylovou, 2,4-dioxoimidazolidinylovou, 2,4—dioxooxazolidinylovou nebo 2,4-dioxothiazolidinylovou skupinu, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, iii) hydroxylovou skupinu, iv) aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, v) alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, vi) alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, vii) aralkyloxy(se 7 až 9 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu nebo viii) skupinu obecného vzorce -CON(R5)(RÚ), v němž R5 a R6 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy to uhlíku nebo atomy halogenu,
B znamená fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována atomy halogenu, a
Y znamená skupinu -(CH2>2-, -(CH2)r-, -(CH?)4-, -(CH2)5- nebo -(CH2)535
6) Případ, v němž R1 v obecném vzorci I znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, A znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, a Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s I až 7 atomy uhlíku.
7) Případ, v němž ve shora uvedeném případu ad 6) heterocyklické skupiny R1 a A nezávisle znamenají azolylovou skupinu, azolinylovou skupinu nebo azolidinylovou skupinu.
8) Případ, v němž ve shora uvedeném případu ad 6) heterocykl ická skupina R1 znamená azolylovou skupinu a heterocyklická skupina A znamená azolylovou skupinu, azolinylovou skupinu nebo azolidinylovou skupinu.
9) Případ, v němž ve shora uvedeném případu ad 7) azolylová skupina, azolinylová skupina nebo azolidinylová skupina Rl a A znamenají pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, isoxazolyiovou, isothiazolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, 1,2,4—oxadiazolyÍovou, 1,2,4-triazolylo50 vou, 1,2,3-triazolylovou, tetrazolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolidinylovou, thiazolidinylovou, imidazolidinylovou, oxazolinylovou a thiazolinylovou skupinu.
10) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 6) R1 znamená azolylovou skupinu, která popřípadě může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až
- 16CZ 303101 B6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a alkylsulfanylové skupiny s 1 až ÍO atomy uhlíku.
11) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 10) azolylová skupina znamená imidazolylovou, pyrazolylovou, 1,2,4—triazolylovou nebo 1,2,3-triazolylovou skupinu.
12) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 6) A znamená azolylovou skupinu, azolinylovou skupinu nebo azolidinylovou skupinu, která popřípadě může být substituována 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo oxoskupinami, výhodněji znamená imidazolylovou, pyrazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, thiazolidinylovou, oxazolinylovou, thiazolinylovou, 2,4—dioxoimidazolidinylovou, 2,4-dioxooxazolidinytovou nebo 2,4—dioxothiazolidinylovou skupinu, která popřípadě může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku.
13) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 6) B znamená fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, výhodněji fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována atomy halogenu.
14) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 6) Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, výhodněji skupinu -(CH2)i- (Cil·)}- nebo
4CH2)5-.
15) Případ, v němž Rl v obecném vzorci I znamená heterocyklickou skupinu, která popřípadě může být substituována, A znamená hydroxylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, a Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
16) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 15) heterocyklická skupina R1 znamená azolylovou skupinu (například pyrro tylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, isoxazolylovou, isothiazolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, 1,2,4—oxadiazolylovou, 1,2,4-triazolylovou,
1,2,3-triazolylovou nebo tetrazolylovou skupinu).
17) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 15) R1 znamená azolylovou skupinu (např. imidazolylovou, pyrazolylovou, 1,2,4-triazolylovou nebo 1,2,3-triazolylovou skupinu), která popřípadě může být substituována 1 až 3 substituenty vybraným z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a alkylsulfanylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku.
18) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 15) A znamená i) hydroxylovou skupinu, íi) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, iii) alkenyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, iv) aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, v) acyloxyskupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, vi) aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována jedním až 3 substituenty vybranými z atomů halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vii) alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, výhodněji aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými z atomů halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
19) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 15) B znamená fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována, výhodněji fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována atomy halogenu.
20) Případ, ve kterém ve shora uvedeném případu ad 15) Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, výhodněji skupinu -(CH-,^-, -{CFLh- nebo 4CH2)5~.
- 17CZ 303101 Bó
21) Případ, v němž v obecném vzorci I tato sloučenina znamená 4-( 4-chlorfenyl )-2-( 2-methy 1l-imidazolyl)-5-oxazolpropanol nebo jeho sůl, 4-<4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)5-oxazol butanol nebo jeho sůl, 4-{4-chlorfenyl)-5-[3-(l-imidazolyl)propyl]-2-(2-methyl-limidazolyl)oxazol nebo jeho sůl 4-(4-chlorfenyi}~2-(2-methyl-l-imÍdazoiyl)-5-oxazolpenta5 nol nebo jeho sul nebo 4-(4—chlorfenyl)-5-[4-(l-imidazolyl)butyl]-2—(2-methyl-l-imidazolyl)oxazol nebo jeho sůl.
Mezi výhodné specifické příklady sloučeniny obecného vzorce I patří následující sloučeniny ad 1) až ad 7):
io
1) 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazol,
2) 3-[3-[4-(4-chlorfeny()-2-(2-methyÍ-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyl]-l-methyl-2,4~ imidazolidindion,
3) 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(3-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazol,
4) 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazol,
2o 5) 4-(4-chlorfenyl)-2-{2-methyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol,
ó) 4-(4~chlorfenyl)-2-{2-methyl-l-iniidazolyl)-5-[3-(3-methylfenoxy)propyl]oxazol a
7) 5—[3—(4—chlor-2-methylfenoxy)propyl]-4-(4—chlorfenyl)-2-(2-methyl— l-ímidazolyl)oxazol.
Tyto sloučeniny jsou zde dále někdy pro zjednodušení uváděny jako „sloučenina vzorce 1“, „sloučenina vzorce 2“ atd.
6) Nové sloučeniny 30
Ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I nebo jeho solí jsou novými sloučeninami thiazolové deriváty obecného vzorce la
v němž Rla znamená heterocykl ickou skupinu, která může být popřípadě substituována, A znamená acy lovou skupinu, která může být popřípadě substituována, heterocykl ickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě sub40 stituována, nebo karboxylovou skupinu, která může být popřípadě esterifikována nebo amidována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu nebo jejich solí, a oxazolové deriváty obecného vzorce Ib
- 18CZ 303101 B6
v němž Rl znamená atom halogenu, heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována, hydroxylovou skupinu, která může být popřípadě substituována, thiolovou skupinu, která může být popřípadě substituována, nebo aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, Ab znamená aryloxyskupinu, která je substituována alkylovou skupinu a může být dále substituována, B znamená aromatickou skupinu, která může být popřípadě substituována, a Y znamená dvoj vaznou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebojejich soli.
io Definice každého substituentu ve shora uvedených vzorcích je stejná jako odpovídajícího substituentu ve sloučenině shora uvedeného obecného vzorce Ϊ. Rla má stejný význam jako heterocyklická skupina R1, která může být popřípadě substituována. Ab znamená aryloxyskupinu, která je substituována alkylovou skupinou a může být dále substituována, mimo aryloxyskupinu skupinou, která popřípadě může být substituována, jakje uvedeno jako příklady shora pro A. Alkylová skupina s výhodou znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Aryloxyskupina s výhodou znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku. Mezi příklady substituentů aryloxyskupiny patří atom halogenu (např. atom chloru, fluoru a bromu), alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina a alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupina (např. acetyloxyskupina).
Ab s výhodou znamená aryloxyskupinu substituovanou alkylovou skupinou, výhodněji aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (s výhodou fenoxyskupinu) substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště výhodně skupinu obecného vzorce alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku
-X.
v němž alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou atd, skupinu, s výhodou methylovou skupinu atd.
Mezi výhodné příklady sloučeniny obecného vzorce lb patří následující sloučeniny:
Ab znamená aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (s výhodou fenoxyskupinu), která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, R1 znamená 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která popřípadě může být substituována (s výhodou imidazoly lovou skupinu, která popřípadě může být substituována, výhodněji imidazolylovou skupinu, která popřípadě může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, zvláště výhodně skupinu obecného vzorce
- 19CZ 303101 B6 alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku
v němž alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, pentylovou, hexylovou atd. skupinu, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová a isopropylová skupina, výhodněji methylová skupina atd.), B znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována (s výhodou fenylovou skupinu, která popřípadě může být substituována atomy halogenu, výhodněji skupinu obecného vzorce
v němž Hal znamená atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu a jodu, s výhodou atom chloru atd.), Y znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu (s výhodou dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji alkylenovou skupinu s I až
4 atomy uhlíku, jako je skupina -CH2~, -(CH2)2-, -(CH2)3- a -(CHjjr, zvláště výhodně skupinu
-(CH2)3~.
7) Soli sloučenin
2o Sůl sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu znamená s výhodou farmakologicky přijatelnou sůl a může znamenat například sůl s anorganickou bází, sůl s organickou bází, sůl s anorganickou kyselinou, sůl s organickou kyselinou nebo sůl s bazickou nebo kyselou aminokyselinou. Mezi výhodné příklady soli s anorganickou bází patří soli s alkalickými kovy, jako je sodná sůl a draselná sůl, soli s kovy alkalických zemin, jako je vápenatá sůl a hořečnatá sůl, a soli hlinité, amoniová sůl a podobné. Mezi výhodné soli s organickou bází patří soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem a podobné. Mezi výhodné příklady soli s anorganickou kyselinou patří soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou. Mezi výhodné pří3o klady soli s organickou kyselinou patří soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou a podobné. Mezi výhodné příklady soli s bazickou aminokyselinou patří soli s argininem, lysinem a omithinem, a mezí výhodné příklady soli s kyselinou aminokyselinovou patří soli s kyselinou aspartovou, kyselinou glutamovou a podobné. Z těchto jsou nej výhodnější sodná sůl a draselná sůl.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl podle předloženého vynálezu může existovat ve formě hydrátu
Sloučenina obecného vzorce l podle předloženého vynálezu se může používat ve formě proléčiva. Pojem „prolécivo sloučeniny obecného vzorce I“, jak je zde používán, znamená takovou sloučeninu, která je schopná být převedena na sloučeninu obecného vzorce 1 in vivo působením enzymu nebo žaludeční šťávy za fyziologických podmínek, konkrétně sloučenina, která je schop45 na být převedena na sloučeninu obecného vzorce 1 enzymatickou oxidací, redukcí nebo hydrolýzou, mimo jiné, nebo taková sloučenina, která je schopna být převedena na sloučeninu obecného vzorce I hydrolýzou žaludečními šťávami. Mezi prolécivo sloučeniny obecného vzorce I patří
-20QZ 303101 B6 sloučeniny odvozené acylaci, alkylaci nebo fosfory lac i aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce ! (např. sloučeniny odvozené eikosanoyiaci, alanylací, pentylarninokarbonylací, (5— methy 1-2-oxo-i, 3-dioxolen—4-yl)methoxy karbony lácí, tetrahydrofuranylací, pyrrolidylmethylací, p i valoyl oxy methy lácí nebo /ere-butylací aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce I, sloučeniny odvozené acylaci, alkylaci, fosforylací nebo boraci hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I (např. sloučeniny odvozené acetylací, palmitoylací, propanoylací, piovaloylací, suke iny lácí, fumarylací, alanylací nebo d i methy lam i nomethyl karbony lácí hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I), a sloučeniny odvozené esterifikací nebo amidací karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce 1 (např. sloučeniny odvozené ethy 1-esterifi kácí, fenyl-esteio rifíkací, karboxymethyl-esterifikací, dimethylaminomethyl-esterifíkací, pivaloyloxymethyl-esterifikací, ethoxykarbonyloxyethyl-esterifikací, ftalidyl-esterifikací (5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen^l—yl)methyl~esterifikací, cyklohexyloxykarbonyloxy-esterifíkací nebo methylamidací karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I), mimo jiné. Tyto sloučeniny se mohou vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce I způsoby, které jsou obecně známy.
Pro léčivo sloučeniny obecného vzorce I může mít schopnost být převedeno na sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl za fyziologických podmínek, jak je popsáno v „lyakuhin no Kaihatsu (Developments of Drugsf 1990, 7, Molecular Designing, publikováno Hirokawa Shoten, strany 163 až 198.
Sloučenina obecného vzorce I může být označena isotopem (např, 3H, l4C, l5S, l25I).
Mezi sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl podle předloženého vynálezu patří nové sloučeniny, jako je sloučenina obecného vzorce la nebo její sůl a sloučenina obecného vzorce Ib nebo
2? její sůl.
8) Subjekty podávání
Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl podle předloženého vynálezu (zde dále někdy jedno30 duše nazývána jako „sloučenina podle předloženého vynálezu“) má nízkou toxicitu a může se bezpečně podávat, buď jako taková nebo ve formě přípravku podle předloženého vynálezu, který se vyrobí smícháním se všeobecně známým farmakologický přijatelným nosičem nebo podobnými, savcům (např. Člověku, myši, kryse, králíkovi, psovi, kočce, dobytku, koni, svini, opici).
9) Farmaceutické přípravky
Mezi shora uvedené farmakologický přijatelné nosiče patří takové různé organické nebo anorganické nosné látky, které se konvenčně používají jako materiály farmaceutického přípravku. Jsou zde zahrnuta v pevných přípravcích jako excipiens, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla nebo podobně, a jako rozpouštědla, solubilizační činidla, suspendační činidla, isotonizující činidla, pufry, lokální anestetika nebo podobně v kapalných přípravcích. Podle nutnosti se mohou používat přísady, jako jsou ochranná činidla, antioxidační činidla, barvicí činidla a sladící činidla.
Mezi výhodné příklady excipient patří laktóza, sacharóza, D-mannitol, D-sorbitoL škrob, želati45 novaný škrob, dextrin, krystalická celulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, arabská guma, pullulan, lehký oxid křemičitý, syntetický oxid křemičitý, hlinitokřemičitan hořečnatý a podobné.
Mezi výhodné příklady mazadel patří stearát horečnatý, stearát vápenatý, talek a koloidní oxid křemičitý.
Mezi výhodné příklady poj i v patří želatinovaný škrob, sacharóza, želatina, arabská guma, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, krystalická celulóza, sacharóza, D-mannitol, trehalóza, dextrin, pullulan, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropyl55 methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon a podobné.
-21 CZ 303101 Β6
Mezi výhodné příklady dezintegračních činidel patří laktóza, sacharóza, škrob, karboxymethy 1celulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl karboxymethylškrobu, nízko-substituovaná hydroxypropyicelulóza a lehký oxid křemičitý.
Mezi výhodné příklady rozpouštědel patří voda pro injekce, fyziologický solný roztok, Ringerův roztok, alkohol, propylcnglykol, polyethylenglykol, sezamový olej, kukuřičný olej, olivový olej a olej z bavlníkových semen.
Mezi výhodné příklady solubilizačních činidel patří polyethylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, trehalóza, benzyl benzoát, ethanol, trisaminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný, salicylát sodný a octan sodný.
Mezi výhodné příklady suspen dač nich činidel patří stearyltriethano lamin, laurylsulfát, sodný, laurylaminopropionová kyselina, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid a monostearát glycerotu, hydrofilní polymery, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidin, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methy Icelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza a hydroxypropyicelulóza, polysorbáty, polyethylenem ztužený ricinový olej a tak dále.
Mezi výhodné příklady isotonizujících činidel patří chlorid sodný, glycerol, D-mannitol, D-sorbitol a glukóza.
Mezi výhodné příklady pufrů patří roztoky fosforečnanových, acetátových, uhličitanových a citrátových pufrů.
Mezi výhodné příklady lokálních analgetik patří benzylalkohol a podobné.
Mezi výhodné příklady ochranných činidel patří 4—hydroxybenzoátové estery, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová.
Mezi výhodné příklady antioxidačních činidel patří siřičitanové soli a askorbátové soli.
Mezi výhodné příklady barvicích činidel patří ve vodě rozpustná dehtová barviva (například potravinová barviva jako je potravinová modr č. 1 a č. 2), nerozpustná laková barviva (např, forma hlinité soli shora uvedených jedlých dehtových barviv rozpustných ve vodě) a přírodní barviva (např. β-karoten, chlorofyl a červený oxid železa).
Mezi výhodné příklady sladidel patří sodná sůl sacharinu, glycyrrhizinát dvoj draselný, as partam a stevia.
Sloučenina podle předloženého vynálezu nebo farmaceutický přípravek, který ji obsahuje (zde dále jednoduše označovaný jako „přípravek podle vynálezu’4), se může bezpečně podávat ve formě orálních přípravků, jako jsou tablety, tobolky (včetně měkkých tobolek a mikrotobolek), granule, prášky, sirupy, emulze a suspenze, nebo ve formě neorálních přípravků, jako jsou injekce (např. subkutánní injekce, intravenózní injekce, intramuskulámí injekce a intraperitoneální injekce), kapačková infuze, vnější aplikační formy (např. nazální přípravky, transdermální přípravky a masti), čípky (např. rektální čípky a vaginální čípky), pelety, roztoky pro inhalaci, přípravky s trvalým uvolňováním, oční kapky, nosní kapky atd.
Přípravek podle předloženého vynálezu se může vyrábět způsoby dobře známými v oblastech způsobu výroby farmaceutických prostředků, například takovými způsoby, které jsou popsány v japonské Pharmacopoeia. V následující části tohoto popisu jsou některé typické způsoby výroby těchto přípravků popsány podrobně.
-22CZ 303101 B6
Například orální přípravek se vyrábí tvarováním lisováním směsi připravené tak, že se k účinné SivZCC pn dá například excipiens, dezintegrační činidlo, pojivo nebo mazadlo, a například jestliže je to nutné, následuje potažení obecně známým způsobem používajícím potahovací základ pro dosažení maskování chutě, pro dosažení enterického potahu nebo pro dosažení trvalého uvolňování.
Mezi příklady potahovacího základu patří základ obsahující škrob, základ obsahující ve vodě rozpustný film, základ obsahující enterický filmový potah nebo základ obsahující filmový potah pro trvalé uvolňování.
Jako potahovací základ obsahující cukr je užitečná sacharóza a dále se v kombinaci může použít jedna nebo více složek vybraných z talku, vysráženého uhličitanu vápenatého, želatiny, arabské gumy, pullulanu, kamaubského vosku a podobně.
Mezi příklady základu s filmovým potahem ve vodě rozpustným patří celulózové polymery, jako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza a methylhydroxyethylcelulóza, syntetické polymery, jako je polyvinylacetal-dimethylaminoacetát, aminoalkyl-methakrylátový kopolymer E [Eudragit E (obchodní značka), Rhom Pharma] a polyvinylpyrrolidon, a polysacharidy, jako je pullulan.
Mezi příklady základu s enterickým filmovým potahem patří celulózové polymery; jako je ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylethylcelulóza a acetátftalát celulózy, polymery kyseliny akrylové, jako je kopolymer L methakrylové kyseliny [Eudragit L (obchodní značka), Rhom Pharma], kopolymer LD methakrylové kyseliny [Eudragit L-30D55 (obchodní značka), Rhom Pharma] a kopolymer S methakry lové kyseliny [Eudragit S (obchodní značka, Rhom Pharma] a přírodní produkty, jako je šelak a podobné.
Mezi příklady filmového potahujícího základu s trvalým uvolňováním patří celulózové polymery, jako je ethyicelulóza, polymeiy kyseliny akrylové, jako je kopolymer RS aminoalkylmethakry latu [Eudragit RS (obchodní značka), Rhom Pharma], kopolymerní suspenze ethylakryíát methylmethakrylát [Eudragit NE (obchodní značka), Rhom Pharma] a tak dále.
Dva nebo více ze shora uvedených potahovacích základů se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech. Při příležitosti potahování se může použít tónující činidlo, jako je oxid titaničitý a červený oxid železa.
Injekce se vyrábějí rozpuštěním, suspendováním nebo emulgováním účinné složky ve vodném rozpouštědle (např. v destilované vodě, fyziologickém solném roztoku. Ringerově roztoku) nebo olejovém rozpouštědle (např. rostlinných olejích, jako je olivový olej. sezamový olej. olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej a propylenglykol) spolu s dispergačním činidlem (např. polysorbátem 80, polyoxyethylenem ztuženým ricinovým olejem 60), polyethylenglykolem, karboxymethylcelulózou, alginátem sodným, ochranným činidlem (např. methyIparabenem, propylparabenem, benzyl kal koho lem, chlorbutanolem a fenolem), isotonizujícím činidlem (např. chloridem sodným, glycerolem, Dmannitoiem. D-sorbitolem a glukózou) a podobně. Jestliže je to žádoucí, mohou se použít takové přísady, jako jsou solubilizační činidla (např. salicylát sodný a octan sodný), stabilizační činidla (např. lidský sérový albumin) a analgetická činidla (např. benzylalkohol).
Obsah sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli v přípravku podle vynálezu je rozmezí od například 0,1 do 100 % hmotn.
10) Dávkování atd.
Dávka přípravku podle vynálezu může být různá podle toho, komu se podává, podle způsobu podávání, podle klinických příznaků a podle dalších faktorů. Obecně se však v případě orálního
-23 CZ 303101 B6 podávání podává dospělým sloučenina podle vynálezu, která je účinnou složkou, v jediné dávce asi 0,05 kg až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi 0,5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Je žádoucí, aby se tato dávka podávala jednou až třikrát denně.
Jestliže se přípravek podle vynálezu podává orálně dospělému pacientovi, který trpí periferní neuropatií (např. diabetickou neuropatií), sloučenina podle vynálezu, která je účinnou složkou, se podává v jediné dávce asi 0,05 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,2 až 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Je žádoucí, aby se tato dávka podávala jednou až třikrát denně.
11) Účinek, současně podávaná léčiva atd.
Přípravek podle vynálezu má aktivitu spočívající v podporování tvorby/sekrece neurotropinu (zvláště NGF, BNDF a NT~3).
Přípravek podle vynálezu má také aktivitu spočívající ve zlepšování rychlosti vodivosti motorických nervů a rychlosti vodivosti smyslových nervů.
Přípravek podle vynálezu zřídka produkuje vedlejší účinky a může se používat jako profylaktický/terapeutický přípravek pro periferní neuropatie (např. diabetickou neuropatií, neuropatií indukovanou terapií rakoviny), profylaktický/léčivý přípravek pro diabetickou kardiomyopatii, profylaktický/léčivý přípravek pro poškození periferních nervů, profylaktický/léčivý přípravek pro poškození páteře, profylaktický/léčivý přípravek pro amyotrofní laterální sklerózu (ALS), profylaktický/léčivý přípravek pro sklerózu multiplex, profylaktický/léčivý přípravek pro cerebrální ischemická onemocnění, profylaktický/léčivý přípravek pro senilní demenci Alzheimerova typu, profylaktický/léčivý přípravek pro Parkinsonovu chorobu nebo Huntingtonovu choreu, profylaktický/léčivý přípravek depresi, profylaktický/léčivý přípravek pro zánětlivé střevní onemocnění, přípravek pro zlepšení periferních neuropatií nebo přípravek pro zlepšení cerebrálních metabolických poruch.
Přípravek podle vynálezu se může používat také jako profylaktický/léčivý přípravek u chronické bolesti (např. při bolestech u rakoviny atd.), u abnormalit chování souvisejících s demenci (např. bloudění, agresivita atd.), strachu atd.
Přípravek podle vynálezu se může používat také jako profylaktický/léčivý přípravek u parestézie nebo bolesti způsobené zraněním atd.
Přípravek podle vynálezu se může používat také jako přípravek pro předcházení nebo léčení takových onemocnění, jako je diabetes (např. diabetes mellitus závislý na inzulínu (typ I) a diabetes mellitus nezávislý na inzulínu (typ II), zhoršená tolerance glukózy, hyperlipidemie (např. hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hypo-vysokohustotní lipoproteinemie, postprandiální hyperlipidemie atd.), hyperinzulinemie, obezita, hyperfagie, hypertenze, kardiovaskulární onemocnění (např. atherosklóza atd.), nebo syndromy (např. syndrom X, syndrom viscerální tukové obezity atd.), které mají některé kombinace těchto onemocnění.
Přípravek podle vynálezu má aktivitu zvyšovat depolarizací indukovaný přívod Ca2+, inhibovat aktivitu NF (nukleární faktor) κΒ atd.
Přípravek podle vynálezu se může používat v kombinaci s takovým léčivem, jako je antidiabetický léčivý přípravek u diabetických komplikací, antihyperlipidemický přípravek, antihypertenzivní přípravek, hypotenzivní přípravek, přípravek proti obezitě, diuretický přípravek, chemoterapeutický přípravek, ímunoterapeutický přípravek a podobné (zde dále někdy stručně označované jako „současně podávané léčivo“). Při takových příležitostech doba podávání přípravku podle vynálezu a doba podávání současně podávaného léčiva nejsou omezeny, ale mohou se subjektu, kterému se podávají, podávat současně nebo střídavě v různých dobách. Dávka současně podávaného léčiva může být příslušně vybrána na základě dávky, která se klinicky používá. Poměr
-24CZ 303101 B6 sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli používané v přípravku podle vynálezu a současně podávaného léčiva rnuhou být příslušně vybrány podie subjektu, kterému se podávají, podie způsobu podávání, podle cílového onemocnění, podle klinického stavu, podle kombinace a podle dalších faktorů. V těch případech, kdy subjektem podávání je například člověk, se současně podávané léčivo může používat v množství od 0,01 do 100 dílů hmotnostních na díl hmotnosti sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli.
Mezí příklady antidiabetik patří inzulínové přípravky (např. zvířecí inzulínové přípravky získané extrakcí hovězí nebo prasečí slinivky břišní, lidské inzulínové přípravky syntetizované způsobem ío genetického inženýrství použitím Escherichia coli nebo kvasinek, inzulin-zinek, protamin inzulin-zinek), inzulínové senzibilizátory (například hydrochlorid pioglitazonu, troglitazon, rosiglitazon nebo jeho maleinát, JTT-501, MCC-555, YM-440. GI-262570, KRP-297, FK-6Í4 a CS-011), inhibitory α-glukózidasy (např. voglíbosa, akarbosa, miglitol a emiglitát), biguanidy (např. fenformin, metformin a buformin), sulfonylmočoviny (např. tolbutamid, glibenklamid, is gliklazid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid, glykopyramid a glimepirid) a další inzulínové sekretagogy (např. repaglinid, senaglintd, mitiglinid nebo hydrát jeho vápenaté soli, GLP-1 a nateglinid), inhibitory dipeptidylpeptidasy IV (např. NVP-DPP-278, PT-100 a P32/98), β3 agonisté (např. CL-316243, SR-5861 1-A, UL-TG-307, AJ-9677. AZ40140), amyrinový agonista (např. pramlintid), inhibitory fosfotyrosin-fosfatasy (např. kyselina vanadičná), inhibitory glukoneogeneze (např. inhibitory gíykogen-fosťorylasy, inhibitory glukózo-6-fosfatasy a antagonisté glukagonu), inhibitory SGLT (glukózového kotransporteru sodíku) (např. T-1095) atd.
Mezi příklady terapeutického činidla pro diabetické komplikace patří inhibitory aldos-reduktasy (např. tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat. fidarestat (SNK-860), minalrestat (ARl-509) a CT-112), neurotropní faktory (např. NGF a NT-3), inhibitory AGE (např. ALT-945, pimagedin, pyradoxamin, N-fenylacylthiazolinium-bromid (ALT-766) a EXO-226), vychytávace aktivního kyslíku (např. thiooctová kyselina), cerebrální vasodilatátory (např. tioburíd) atd.
Mezi příklady anti hyperl i p identického činidla patří stát i nové sloučeniny, které jsou inhibitory syntézy cholesterolu (např. pravastatin, simvastatin, lovastatin, atovastatin, fluvastatin, cerivastatin nebo jejich soli (např. sodná sůl), inhibitory skvalenové synthasy nebo fibrátové sloučeniny (např. bezafibrát, klofibrát, simfibrát a klinofíbrát), které mají účinnost snižovat triglyceridy, atd.
Mezi příklady antihypertenzivního Činidla patří inhibitory enzymu konvertuj ícího angiotensin (např. kaptopril, enalapril a delapril), antagonisté angiotensinu II (např. losartan, kandesartan a cilexetil), antagonisté vápníku (např. manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin a nikardípin), klonidin atd.
Mezi příklady antiobezitních činidel patří antiobezitní léčiva působící na centrální nervový systém (např. dexfenfluramin, fenfluramín, fentemin, sibutramin, anfepramon, dexafetamin, mazindol, fenylpropanolamin a klobenzorex), inhibitory pankreattcké lipasy (např. orlistat). β3 agonisté (např. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677 a AZ40140), anorektické peptidy (např. leptin, CNTF (ciliámí neurotropní faktor)), agonisté cholecystokininu (např.
lintitript a FPL-15849) atd.
Mezi příklady díuretického Činidla platí xanthinové deriváty (např. theobromin a salicylát sodný a theobromin a salicylát vápenatý), thiazolidové přípravky (např. ethiazid, cyklopenthiazid, trichlormethiazid, hydrochlorthiazid, hydroflumethiazid, benzylhydrochlorthíazid, penflutízid, polythiazid a methyklothiazid), antialdosteronové přípravky (např. spironolakton a triamteren), inhibitory karbonát-dehydrogenasy (např. acetazolamid), chlorbenzensulfonamidové přípravky (např. chlorthalídon, mefrusid a indapamid), azosemid, isosorbid, ethakrynová kyselina, piretanid, bumetanid, furosemid atd.
-25CZ 303101 B6
Mezi příklady chemoterapeutického činidla patří alky lační činidla (např. cyklofosforamid a ifosfamid), antagonisté metabolismu (např. methotrexát a 5-fluoruracil), protinádorová antibiotika (např. mitomycin a adriamycin), protinádorová činidla odvozená od rostlin (např. vinkristín, vindesin a taxol), cisplatina, karboplatina, etoposid atd. Z nich jsou výhodnými 5-fluoruracilové deriváty, jako je Furtulon a Neo-Furtulon.
Mezi příklady imunoterapeutického činidla patří složky odvozené od mikroorganismů a bakterií (např. muramyldipeptidové deriváty a Picibanil), imunopotenciátorové polysacharidy (např. lentinan, schizofylan a krestin), cytokiny získané genetickým inženýrstvím (např. interferony a interio leukiny (IL)), činidla stimulující kolonie (např, faktor stimulující granulocytovou kolonii) a erythropoietin) atd. Z nich jsou výhodné IL-1, IL-2, IL-12 a podobné.
Dále pak ta činidla, která ovlivňující zlepšování kachexie, byla potvrzena ve zvířecích modelech nebo klinicky, konkrétně se mohou v kombinaci s přípravkem podle vynálezu používat inhibitory cyklooxygenasy (např. indomethacin) (Cancer Reserach 1989, 49, 5935 až 5939), progesteronové deriváty (např. megestrolacetát) (Journal of Clinical Oncology 1994, 12, 213 až 225), glukokortikoidy (např. dexamethason), metoklopramidové léčivé přípravky, tetrahydrokannabinolové léčivé přípravky (na oboje lze aplikovat shora uvedené odkazy), činidla upravující metabolismus tuků (např. eikosapentanová kyselina) (British Journal of Cancer 1993, 68, 314 až
318), růstové hormony, IGF-1, a protilátky na faktor TNF-α indukovaný kachexií, LIF, IL6 nebo onkostatin M.
Dále se mohou v kombinaci s přípravkem podle vynálezu používat inhibitory gly kosy láce (např. ALT-711), stimulátory regenerace nervů (např. Y-128, VX853 a prosaptid), antidepresivní činidla (např. desipramin, amitriptylin a imipramin), antikonvulzivní činidla (např. lamotrigin), antiarytmická činidla (např. mexiletin), ligandy acetylcholínového receptorů (např. ABT-594), antagonisté endothelinového receptorů (např. ABT-627), inhibitory zpětného vychytávání monoaminu (např. tramadol), narkotická analgetika (např. morfin), ligandy GABA receptorů (např. gabapentin), ligandy alfa-2 receptorů (např. klonidin), fokální analgetika (např. kapsaicin), inhi30 bitory protein-kinasy C (např. LY-333531), anxiolytická činidla (např. benzodiazepin), inhibitory fosfodiesterasy (např. sildenafil), ligandy dopaminového receptorů (např. apomorfin) atd.
Použití přípravku podle předloženého vynálezu v kombinaci se shora uvedeným současně podávaným léčivem poskytuje vynikající účinky, jako jsou účinky zvyšování působení přípravku pod35 le předloženého vynálezu nebo současné podávaného léčiva, účinky snižování dávky přípravku podle předloženého vynálezu nebo současně podávaného léčiva, účinky snížení vedlejších účinků působení přípravku podle předloženého vynálezu nebo současně podávaného léčiva atd.
12) Způsoby výroby sloučenin
Sloučenina obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu se může vyrábět známým způsobem. Mezi příklady takových způsobů patří způsoby popsané níže nebo jejich modifikace a způsoby popsané například v japonském patentovém spisu S58-183676 (evropská patentová přihláška A 92239), v japonském patentovém spisu S59-190979 a v japonském patentovém spisu HO945 323983 (WO97/36882) ajejich modifikace.
-26CZ 303101 B6
kde Z znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak shora uvedeno.
Mezi atom halogenu Z patří atom chloru, bromu a jodu.
Žádaná sloučenina obecného vzorce 1-1 se vyrobí zreagováním sloučeniny obecného vzorce s thiomočovinou. Tato reakce se provádí bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, které je vůči této reakci inertní. Mezi příklady rozpouštědla, které je inertní vůči reakci, patří alkoholy, jako je methanol a ethanol, aromatické uhlovodíky, jako je toluen a xylen, tetrahydrofuran, pyridin, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, kyselina octová a voda. Ve směsi se v příslušném poměru mohou používat dvě nebo více těchto rozpouštědel. Tato reakce se může provádět v přítomností báze jako činidla snižujícího kyselost. Mezi uvedené báze patří například organické aminy, jako je triethylamin, N-methylmorfolin a Ν,Ν-dimethylanilin, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, octan draselný a octan sodný. Tyto báze se používají v množstvích asi 1 až 5 molámích ekvivalentu vzhledem ke sloučenině obecného vzorce íl. Reakční teplota je normálně asi 0 až 200 °C, s výhodou asi 30 až 150 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce 1-1 se může izolovat a čistit známými prostředky pro dělení/čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, kiystalizace, rekrystalizace, náhrada rozpouštědla, chromatografie atd.
Způsob B
R
(1-1) halogenace
(1-2) kde symboly znamenají jak shora uvedeno.
Sloučenina obecného vzorce 1-2 se vyrobí konverzí aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce l-l. Tato reakce se provádí za podmínek známých jako Sandmeyerova reakce, konkrétně v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové v rozpouštědle. Mezi příklady rozpouštědel patří alkoholy, jako je methanol a ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran adioxan, aromatické aminy, jako je chínolin a pyridin, aceton, dimethylsulfoxid, kyselina fosforečná, kyselina octová a voda. Dvě nebo více těchto rozpouštědel se může používat ve směsi v příslušných poměrech. Pro diazotační reakci se jako diazotační činidlo používá kyselina dusitá nebo dusitan, jako je dusitan sodný. Může se použít také nitrosylhalogenid, jako je nitrosylchlorid. Používané množství takového diazotačního činidla je asi 1 až 5 molámích ekvivalentů
-27CZ 303101 B6 vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 1-1. Jako sůl jednomocné nebo dvojmocné mědi, která se používá v této reakci, lze uvést chlorid měďný, bromid měďný, jodid měďný, chlorid měďnatý, bromid měďnatý, jodid měďnatý atd. Tato sůl se používá v množství asi 1 až 5 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 1-1. Reakční teplota je normálně asi -20 až
200 °C, s výhodou asi 0 °C až 150 °C. Reakční doba je normálně asi 0,5 až 20 hodin.
Reakce se může provádět také tak, že se nechá zreagovat alkylnitrit v přítomnosti soli jednomocné nebo dvojmocné mědi v takovém rozpouštědle, které je vůči reakci inertní. Mezi příklady rozpouštědla patří ethery, jako je tetrahydrofuran a dioxan, acetonitril, aceton, dimethylsulfoxid io atd. Ve směsi se v příslušných poměrech mohou používat dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Mezi sůl jednomocné nebo dvojmocné mědi, která se používá, patří chlorid měďný, bromid měďný, jodid měďný, chlorid měďnatý, bromid měďnatý, jodid měďnatý atd. Tato sůl se používá v množství asi 1 až 5 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 1-1. Mezi příklady alkylnitritu, který se používá, patří Zerc-butyl-nitrit, isoamyl-nitrit a podobné. Množství alkyl-nitritu, které se používá, je asi 1 až 5 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce I-l. Reakční teplota je normálně asi -20 až 200 °C, s výhodou asi 0 °C až 150 °C. Reakční doba je normálně asi 0,5 až 20 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce 1-2 se může izolovat a čistit známými prostředky pro dělení/čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, náhrada rozpouštědla, chro20 matografie atd.
Způsob C
(1-2) 0-3) kde symboly znamenají stejně jak bylo shora uvedeno.
Sloučenina obecného vzorce 1-3 se vyrobí například zreagováním sloučeniny obecného vzorce I2 se sloučeninou obecného vzorce III. Tato reakce se normálně provádí v přítomnosti báze v roz.w pouštědle, které je vůči reakci inertní. Jestliže Rla ve sloučenině obecného vzorce III znamená aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, může se jako rozpouštědlo použít nadbytek sloučeniny obecného vzorce III. Mezi příklady rozpouštědla, která je inertní vůči reakci, patří alkoholy, jako je methanol a ethanol, aromatické uhlovodíky, jako je toluen a xylen, ethery, jako je tetrahydrofuran a dioxan, N, N-d imethy lformamid, dimethylsulfoxid, aceton, ace35 tonitril a voda. Ve směsi se v příslušném poměru mohou používat dvě nebo více těchto rozpouštědel. Mezi příklady báze patří organické aminy, jako je triethylamin, N-methyl morfolin aN,Ndímethylanilin, soli alkalických kovů, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan sodný, hydridy kovů, jako je hydrid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný. Sloučenina obecného vzorce III se normálně w používá v množství asi 1 až 10 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce í-2. V těch případech, kde Rla ve sloučenině obecného vzorce III znamená aminovou skupinu, která může být popřípadě substituována, množství sloučeniny obecného vzorce III, které se používá, je normálně asi 1 až 50 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 1-2. Jestliže se používá báze, množství této báze je normálně asi 1 až 5 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 1-2. Reakční teplota je normálně asi 0 až 200 °C, s výhodou asi 30 až 150 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce 1-3 se může izolovat a čistit známými prostředky pro dělení/čištění, jako je
-28CZ 303101 B6 zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekry stal izace, náhrada rozpouštědla, chromatografie atd.
Způsob D
Sloučenina obecného vzorce Ib se může vyrobit například tak, že se sloučenina obecného vzorce IV
io v němž symboly znamenají stejně jak shora uvedeno, a sloučenina obecného vzorce V H Ab (V), v němž Ab znamená stejně jak shora uvedeno, podrobí známé Mitsunobeho reakci.
Tato reakce se normálně provádí v přítomnosti organické sloučeniny fosforu a elektroťilního činidla v takovém rozpouštědle, které je vůči reakci inertní.
Mezi příklady rozpouštědel inertních vůči reakci patří halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan a 1,1,2,2-tetrachlorethan), aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen, chlorbenzen a nitrobenzen), ethery (např. diethylether, i so pro pyl ether, tetrahydrofuran a dioxan), N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid a dimethylsulfoxid. Dvě nebo více těchto rozpouštědel se může používat ve směsi v příslušných poměrech. Rozpouš25 tědly jsou s výhodou aromatické uhlovodíky nebo ethery, zvláště toluen nebo tetrahydrofuran. Mezi příklady organické sloučeniny fosforu patří tri feny Ifosfin a tributy Ifosfin.
Mezi příklady elektrofilního činidla patří diethyl-azodikarboxylát, d i isopropyl-azodi karboxy lát a azodikarbonylpiperazin.
Množství organické fosforu a elektrofilního činidla, které se používá, je normálně asi 1 až 5 ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce IV. Reakční teplota je normálně -50 až 150 °C, s výhodou asi -10 °C až 120 °C. Reakční doba je normálně asi 30 minut až 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce Ib se může izolovat a čistit známými prostředky pro dělení/čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekry stal izace, náhrada rozpouštědla, chromatografie atd.
Materiálové sloučeniny a žádané sloučeniny používané ve shora uvedených způsobech A až D mohou tvořit soli. Mezi příklady takových solí patří ty, na které je odkazováno jako soli shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
Shora uvedené sloučeniny obecného vzorce II, III, IV a V se mohou vyrábět podle známých způsobů (např. způsobů popsaných ve spisu WO 97/36882 nebo způsobů k nim analogických.).
-29C7, 303101 B6
Následující příklady jsou zamýšleny jako podrobnější popis předloženého vynálezu a nebyly v žádném v případě zkonstruovány jako příklady definující rozsah vynálezu. Pokud není jinak uveden, % znamenají procenta hmotnostní. Teplota místnosti znamená teplotu 1 až 30 °C.
Příklady provedení vynálezu
Preparační příklad 1 (Výroba tobolek) iu
1) sloučenina 1 30 mg
2) jemně rozemletá celulóza 10 mg
3) laktóza 19 mg
4) stearát horečnatý_1 mg celkem 60 mg
Položky I), 2), 3) a 4) se smíchají a naplní se do želatinové tobolky.
Preparační příklad 2 (Výroba tablet)
1) sloučenina 1 30 g
2) laktóza 50 g
3) kukuřičný škrob 15 g
4) vápenatá sůl karboxymethylcelulózy 44 g
5) stearát hořečnatý_1 g
1000 tablet 140 g
Cele množství položky 1), 2) a 3) a 30 g položky 4) se rozhněte spolu s vodou a směs se po 3« vysušení ve vakuu granuluje. Granulovaná směs se smíchá se 14 g položky ad 4) a 1 g položky ad 5) a výsledná směs se na tabletovacím strojí tabletuje. Získá se tak 1000 tobolek, z nichž každá obsahuje 30 mg sloučeniny 1.
Preparační příklad 3 (Výroba tobolek)
1) sloučenina 5 30 mg
2) jemně rozemletá celulóza 10 mg
3) laktóza 19 mg
4) stearát hořečnatý_1 mg celkem 60 mg
Položky 1), 2), 3) a 4) se smíchají a naplní se do želatinové tobolky.
-30CZ 303101 R6
Preparační příklad 4 (Výroba tablet)
1) sloučenina 5
2) laktóza
3) kukuřičný škrob g 50 g 15 g
4) vápenatá sůl karboxymethylcelulózy 44 g
5) stearát hořečnatý
1000 tablet
140 g
Celé množství položky 1), 2) a 3) a 30 g položky 4) se rozhnčte spolu s vodou a směs se po vysušení ve vakuu granuluje. Granulovaná směs se smíchá se 14 g položky ad 4) a 1 g položky ad 5) a výsledná směs se na tabletovacím stroji tabletuje. Získá se tak 1000 tobolek, z nichž každá obsahuje 30 mg sloučeniny 5.
Preparační příklad 5 (Výroba tablet potažených filmem) [Výroba potahovacího činidla]
209,6 hydroxypropylmethylcelulózy 2910 (TC-5) a 42,0 g Macrogolu 6000 (polyethylenglykol 6000) se rozpustí ve 2520 g vyčištěné vody. V takto získaném roztoku se disperguje 28,0 g oxidu titaničitého a 0,4 g žlutého oxidu železitého. Získá se tak potahovací činidlo. [Výroba tablet bez potahu]
V granulační sušárně s fluidním ložem (FD-3S, Powrex) se stejnosměrně promíchá 62,5 g sloučeniny 5, 3738 g laktózy a 750,0 g kukuřičného škrobu. V sušičce se provede granulace, při čemž se rozprašuje vodný roztok, ve kterém je rozpuštěno 150g hydroxypropylcelulózy (HPCL). Potom se provede sušení v granulační sušárně s fluidním ložem.
Získané granule se rozdrtí v práškovacím mlýnu Power-Mill Pulverizer (P-3, Showa Machinery Co., Ltd.) s průměrem otvorů v sítu 1,5 mm. Získá se tak rozpráškovaný prášek. Ke 4136 g tohoto rozpráškovaného prášku se přidá 220 g sodné soli kroskarmelózy a 44 g stearatu hořečnatého. Tato směs se míchá v bubnovém mixeru (TM-15, Showa Machinery Co., Ltd.). Získají se granule pro tabletování. Tabletováním získaných granulí na rotačním tabletovacím stroji (Correct I9K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) s otvory o průměru 8,5 mm se získají hladké tablety o hmotnosti 200 mg (lisovací tlak; 7 KN/otvor).
[Výroba tablet potažených filmem]
Shora uvedené potahovací činidlo se rozpráší na získané nepotahované tablety v potahovacím stroji Driacoater (DRC-500, Powrex). Získá se 19 000 filmem potažených tablet, které mají následující složení a obsahují 2,5 mg sloučeniny 5 v jedné tabletě.
Předpis pro nepotahované tablety (složení jedné tablety)
1) sloučenina 5 2,5 mg
2) laktóza 149,5 mg
3) kukuřičný škrob 30,0 mg
4) sodná sůl kroskarmelózy 10,0 mg
5) hydroxypropylcelulóza 6,0 mg
6) stearát hořečnatý_2,0 mg
Celkem 200,0 mg
-31 CZ 303101 B6
Předpis pro tablety potažené filmem (složení jedné tablety)
1) nepotahovaná tableta 200,0 mg (Složky filmu)
2) hydroxymethylcelulóza 2910 5,24 mg
3) Maerogol 6000 1,05 mg
4) oxid titaničitý 0,7 mg
5) žlutý oxid železitý_0,001 mg io Celkem 207,0 mg
Preparační příklad 6 (Výroba tablet potažených filmem)
19 000 tablet potažených filmem, které mají následující složení a obsahují 15 mg sloučeniny 5 v jedné tabletě, bylo vyrobeno stejným způsobem jako v preparačním příkladu 5 až na to, že množství sloučeniny 5 a množství laktózy bylo 375,0 g, respektive 3425 g.
Předpis pro nepotahované tablety (složení jedné tablety)
t) sloučenina 5 15,0 mg
2) laktóza 137,0 mg
3) kukuřičný škrob 30,0 mg
4) sodná sůl kroskarmelózy 10,0 mg
5) hydroxypropylcelulóza 6,0 mg
6) stearát hořečnatý_2,0 mg
Celkem 200 mg
Předpis pro tablety potažené filmem (složení jedné tablety)
1) nepotahovaná tableta 200,0 mg (Složky filmu)
2) hydroxymethylcelulóza 2910 5,24 mg
3) Maerogol 6000 1,05 mg
4) oxid titaničitý 0,7 mg
5) žlutý oxid železitý_0,001 mg
Celkem 207,0 mg
Preparační příklad 7 (Výroba tablet potažených filmem)
000 tablet potažených filmem, které mají následující složení a obsahují 60 mg sloučeniny 5 v jedné tabletě bylo vyrobeno stejným způsobem jako v preparačním příkladu 5 až na to, že použité množství sloučeniny 5 a množství laktózy bylo 1 500,0 g, respektive 2300 g.
Předpis pro nepotahované tablety (složení jedné tablety)
-32CZ 303101 B6 io
1) sloučenina 5
2) laktóza
3) kukuřičný škrob
4) sodná sůl kroskarmelózy
5) hydroxypropylcelulóza
6) stearát hořečnatý
Celkem
60,0 mg 92,0 mg 30,0 mg 10,0 mg 6,0 mg 2,0 mg
200,0 mg
Předpis pro tablety potažené filmem (složení jedné tablety)
1) nepotahovaná tableta (Složky filmu)
2) hydroxymethylcelulóza 2910
3) Macrogol 6000
4) oxid titaničitý
5) žlutý oxid železitý
200,0 mg
5,24 mg 1,05 mg 0,7 mg 0,001 mg
Celkem
207,0 mg
Referenční příklad 1A Kultivace Schwannových buněk
Schwannovy buňky byly připraveny tak, že se dorzální kořenový míšní uzel získaný od 10 novorozených krys SD podrobí zpracování s enzymem použitím 0,25% trypsinu obsahujícího 0,01% deoxyribonukleasy (DNasa, produkovaná Sigma), načež následuje klonování ze skupiny získaných buněk. Buňky byly tedy distribuovány na Petriho misky o průměru 60 mm potažené polyL-lysinem a inkubovány v minimálním esenciálním mediu obsahujícím 10 % plodového telecího so sera (FCS), 0,5 % glukózy, 20 μg/ml gentamycinu a 2,5 pg/ml amfotericinu B. Po 3 dnech inkubace se medium nahradí stejnými medii doplněnými cytosinarabinosidovým inhibitorem DNA syntézy. Následují další dva dny inkubace, aby se odstranily fibroblasty vykazující rychlý růst. Potom se medium nahradí čerstvým mediem připraveným doplněním 50 pg/ml hovězího hypoťyzálního extraktu (vyráběný Sigma) a 10“5 M forskolinu (vyráběný Sigma) místo 10' M inhibitoru
DNA syntézy, čímž se aktivuje proliferace Schwannových buněk. Takto získané Schwannovy buňky byly kultivovány použitím Dulbeccem modifikovaného Eagleho media (DMEM) doplněného 10% FECS. Schwannovy buňky byly tedy distribuovány na desky se 48 jamkami potažené poly-L-lysinem a kultivovány v inkubátoru s oxidem uhličitým (37 °C, 5% oxidu uhličitého) do konfluence. Po odstranění media se buňky promyjí DMEM obsahujícím 0,5 % hovězího sérové40 ho albuminu (frakce V, vyráběno Sigma). DMEM doplněné 0,5 % hovězího sérového albuminu a obsahující předem stanovenou koncentraci testované sloučeniny se přidá ke Schwannovým buňkám. Schwannovy buňky se kultivují v inkubátoru s oxidem uhličitým 24 hodiny.
Experimentální příklad 1
Aktivita podporující tvorbu/sekreci neurotropinu izoluje se kultivační kapalina získaná v každém běhu referenčního příkladu IA a testuje se na 50 obsah neurotropinu. NFG byl analyzován způsobem enzymové imunoanalýzy popsané Murasem a spol. v Biochemistry International 1990, 22, 807. Anti-NGF protilátka (100 pg/ml) (protilátka získaná použitím myšího NGF jako antigenu a imunizováním novozelándských bílých králíků) se rozdělí na 1 Opi podíly do jamek desek s 96 jamkami s kulatým dnem. Nechá se probíhat absorpce
-33CZ 303101 B6 protilátky po dobu dvou hodin stáním za teploty místnosti. Po odstranění protilátky se každá jamka třikrát promyje promývacím roztokem. Do každé jamky se umístí 10μ1 podíl shora izolované kultivační kapaliny nebo standardního NGF roztoku a desky se nechají stát 2,5 hodiny za teploty místnosti. Po trojím promytí každé jamky se do nich přidá 20 μΙ biotinylované anti-NGF protilátky (35 ng/ml) a nechají se stát pres noc při 4 °C. Biotinylovaná anti-NGF protilátka se připraví přidáním N-hydroxysukcinimidového esteru D-biotinyl-e-aminokapronové kyseliny (0,48 mg/μΙ, vyráběné Boehringer Mannheim) k IgF (35 μg/100 μΙ) reakce se nechá probíhat 2 hodiny za teploty místnosti a potom se reakce ukončí 100 μΙ 1M Tris-hydrochloridového pufru (pH 8,0). Po promytí biotinylované anti-NGF protilátky se přidá 20 μΐ β-D-galaktosidázou označeného streptovidinu (vyráběný Boehringer Mannheim) a směs se nechá stát jednu hodinu za teploty místnosti. Po promytí se k substrátu přidá 30 μΙ 4-methylumbeliferyl-(3-D-galaktosidu (vyráběný Sigma) (10 μg/μl) a reakce se nechá probíhat 4 hodiny za teploty místnosti a ukončí se přidáním 130 μί 0,1Μ pufru glycin-hydroxid sodný (pH 10,3). Stanoví se intenzita fluorescence produkovaná 4-methy lumbeliferonem (Ex 360 nm, Em: 450 nm). Množství NGF se vypočte na základě standardní křivky a vyjádří se v pojmech relativní mu ltip I i city vzhledem k množství NGF (kontrola) produkovaného a sekretovaného buňkami ošetřenými stejným způsobem bez přidání testované sloučeniny. BDNF se stanovuje stejným způsobem jako při testování NGF, použitím anti-BDNF protilátky (produkované Promega) a standardního BDNF (produkovaný Peprotech).
Sloučeniny 1 a 5 vykazovaly vynikající aktivitu spočívající v podporování tvorby/sekrece NGF a BDNF v koncentracích 10 ’M až 10_δΜ.
Experimentální příklad 2
Aktivita podporování tvorby/sekrece neurotropínu v myší periferní a mozkové tkáni
Model diabetické neuropatie byl připraven podáním injekce streptozotocinu (STZ) do ocasní cévy 6 týdnů starých krysích samců SD v dávce 70 mg/kg tělesné hmotnosti. Po 4 týdnech byla orálně podávána dávka 0,1 mg/kg až 3 mg/kg tělesné hmotnosti sloučeniny 5 po dobu 4 týdnů. Každá tkáň byla izolována. Shromážděná tkáň byla doplněna 25 až 40násobkem pufru způsobujícího popraskání buněk (0,lM Tris-hydrochloridový pufr, pH 7,6, obsahující 1M chlorid sodný, 2 % BSA, 2mM EDTA, 80 jednotek trypsinu/1 aprotininu a 0,02% azid sodný) v pojmech hmotnosti vlhké tkáně, která byla podrobena působení ultrazvuku. Po 30 minutách odstřeďování při 15 000 otáčkách za minutu se supematant použije jako vzorek a obsahy NGF a BDNF se stanoví stejným způsobem jako v experimentálním příkladu 1.
Sloučenina 5 vykazovala vynikající aktivitu podporování tvorby/sekrece NGF a BDNF v takových místech, jako je ischiatický nerv a hippokampus. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
-34CZ 303101 B6
Tabulka 1
ošetření BDNF (ng/g tkáně) NGF (pg/g tkáně)
ischiat. nerv hippo- kampus ischiat. nerv hippo- kampus
bez ošetření 6,0±1,1* 3,410,6* 4301127 62H166
skupina s dávkou STZ 3,7±0,9 2,7±0,5 2821173 5241107
skupina s dávkou STZ + sloučenina 5 5,010,6* 3,510,3 4951143 7381105
střed ± SD (n = 8 až 9) *: p < 0,05 proti STZ skupině (t-test)
Experimentální příklad 3
Model diabetické neuropatie byl připraven podáním injekce steptozocinu (STZ) do ocasní cévy 6 týdnů starých krysích samců SD v dávce 70 mg/kg tělesné hmotnosti. Po 4 měsících bylo orálně podáváno 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den sloučeniny 5, která byla suspendována v 0,5% (hmotn. kobj. dílům) methylcelulóze po dobu 4 měsíců. Po podání byly krysy anestetizovány pentobarbitalem a tělesná teplota krys byla udržována na 37 °C použitím vyhřívané teplé plotýnky a elektrické lampy.
Potom byly stanoveny rychlosti vodivosti motorických nervů a smyslových nervů použitím zařízení testujícího indukční potenciál (Neuropack 2, vyráběný Nihon Kohden) následujícím způsobem.
[Stanovení rychlosti vodivosti motorického nervuj
Do stehna nebo kotníku krys se umístí jehlové elektrody. Potom se ischiatický nerv nebo tibiální nerv stimuluje v zásadě í,6 mA a z chodidlového svalu se zaznamenává akční potenciál. Rychlost vodivosti motorického nervu se vypočte ze vzdálenosti a z latence dvou různých stimulačních míst.
[Stanovení rychlosti vodivosti smyslového nervu]
Proximální nebo di stál ní polohy lýtkového nervu krys se stimulují v zásadě 0,8 m A. Zaznamenává se potenciál na kůži chodidla. Rychlost vodivosti smyslového nervu se vypočte ze vzdálenosti a z latence dvou různých stimulačních míst.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. V této tabulce MNCV a SVCV představují rychlost vodivostí motorického nervu, respektive rychlost vodivosti smyslového nervu.
-35 CZ 303101 B6
Tabulka 2
ošetření MNCV (m/s) SNCV (m/s)
bez ošetření 53,2±4,9## 40,7±5,5##
skupina s dávkou STZ 38,6±3,5 29,9±2,5
skupina s dávkou STZ + sloučenina 5 54t9±7,6 41,7±7,9“
střed ± SD (n = 5 až 8) p < 0,01 proti STZ skupině (Dunnetův test) ##: p <0,01 proti STZ skupině (t-test)
Jak je vidět z tabulky 2, rychlosti vodivostí motorického nervu a smyslového nervu byly při srovnání s normální skupinou sníženy u skupin, kterým byla podána dávka STZ. U skupin, které však io byla podána dávka sloučeniny 5, byly zaznamenány rychlosti vodivosti těchto nervů.
Experimentální příklad 4
Model diabetické neuropatie byl připraven podáním injekce steptozocinu (STZ) do ocasní cévy 6 týdnů starých krysích samců SD v dávce 70 mg/kg tělesné hmotnosti. Po 4 měsících bylo orálně podáváno 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den sloučeniny 5, která byla suspendována v 0,5% (hmotn. k obj. dílům) methylcelulóze po dobu 1 měsíce. Po podání byl proveden test hyperalgézie použitím algeziomeru stimulujícího tlak (vyráběný Ugo Basil), aby se stanovil práh bo20 leští u zadní tlapky.
Mezitím byly izolovány mosty z mozkového kmene, aby se stanovily obsahy neurotropních faktorů. Obsahy BDNF byly stanoveny podobným způsobemjako v experimentálním příkladu 2. Obsahy NT· 3 byly stanoveny podobným způsobem jako v experimentálním příkladu 2 kromě to25 ho, že byla použita anti-NT-3 protilátka (Brain Res. 1994, 12, 143 až 146; Clin. Chim. Acta 1994, 227, 23 až 36).
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 3 a 4.
-36CZ 303101 B6 t^u..li--, r i auuiiÝči u
ošetřeni práh bolesti
bez ošetření 117±8##
skupina s dávkou STZ 74±8
skupina s dávkou STZ + sloučenina 5 109119
střed i SD (n = 10) p < 0,01 proti STZ skupině (Dunnetův test) ##: p < 0,01 proti STZ skupině (t-test)
Tabulka 4
ošetření BDNF (pg/g tkáně) NT-3 (pg/g tkáně)
bez ošetření 32091883## 323164##
skupina s dávkou STZ 14471794 215158
skupina s dávkou STZ + sloučenina 5 415111161 3521118
střed 1 SD (n = 10) : p < 0,01 proti STZ skupině (Dunnetův test) ##; p < 0,01 proti STZ skupině (t-test)
Jak je vidět z tabulky 3, práh bolesti byl snížen u skupiny, které byla podána dávka STZ, při srovnání s normální skupinou, která vykazovala hyperalgézii. Avšak ve skupině, které byla podávána dávka sloučeniny 5, byla hyperalgézie zmírněna.
Jak je uvedeno v tabulce 4, množství BDNF a NT-3 v mostech bylo při srovnání s normální skupinou sníženo u skupiny, které byla podána dávka STZ. Avšak u skupiny, které byla podána dávka se sloučeninou 5, byla tato množství zvýšena.
-37CZ 303101 B6
Příklad 1
Ke směsi 4-(4-chlorfeny 1)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (500 mg), 25 methylfenolu (340 mg), tributylfosfínu (640 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape toluenový roztok d iethy l-azod i karboxy látu (40%, 1,37 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá hodin za stejné teploty. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se izolují krystaly 4-(4—chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propylJío oxazolu (385 mg, 60 %). Tyto krystaly se překiystalují ze směsi aceton-isopropy lether. Získají se bezbarvé hranolky. Teplota tání 1 10 až 111 °C. NMR spektrum (CDCh, δ): 2,15 až 2,35 (2 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 3,18 (2 H, t, J - 7,5 Hz), 4,06 (2 H, t, J ~ 5,5 Hz), 6,76 (I H, d,
J - 8 Hz), 6,87 (1 H, t, J “ 7,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,05 až 7,2 (2 H, m), 7,34 (2 H, d, J-8.5 Hz), 7,41 (1 H,d,J= 1,5 Hz), 7,61 (2 H, d, J - 8,5 Hz).
!5
Příklad 2
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2“(2“methyl-l-imidazolyl}“5-oxazolpropanolu (500 mg), 420 methoxyfenolu (390 mg), tributylfosfínu (640 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape toluenový roztok diethy l-azod i karboxy látu (40%, 1,37 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá hodiny. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se izolují krystaly 4-(4chlorfenyl)-5-[3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazolu (490 mg,
73 %), Tyto krystaly se překrystalují ze směsi isopropylether-hexan. Získají se bezbarvé jehličky. Teplota tání 53 až 54 °C.
Příklad 3
Ke směsi 4-(4-ch lorfenvl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)~5-oxazolpropanolu (500 mg), 3methoxyfenolu (390 mg), tributylfosfínu (640 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,37 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 3 hodiny. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se izoluje 4—(4—chlorfenyl)-5-[3-(3-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazol (470 mg, 70 %) jako olej. NMR spektrum (CDCh, δ): 1,9 až 2,1 (4 H, m), 2,77 (3 H, s), 3,02 (2 H, t, J - 7,5 Hz), 3,82 (3 H, s), 4,06 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,85 až 6,95 (4 H, tn), 7,00 (1 H, d, J - 1,5 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,46(1 II, d.J- 1,5 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 1,5 Hz).
Příklad 4
Ke směsi 4-(4-ch i orfeny 1)-2-( 2-methy l-l-imidazolyl)-5-oxazol propanol u (500 mg), 2-ethoxy45 fenolu (435 mg), tributylfosfínu (640 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,37 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 18 hodin. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se izolují krystaly 4-(4-chlorfenyl}-5-[3-(2-ethoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyI)oxazolu. Překrystalováním ze směsi ethy lacetát-hexan se získá 390 mg (57 %) bezbarvých jehliček. Teplota tání 96 až 97 °C.
-38 CZ 303101 B6
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl )-2-(2-methy 1-1 -imidazoly t)-5-oxazol butanolu (300 mg), 25 methoxyfenolu (340 mg), tributy Ifosfinu (550 mg) a tetrahydrofuranu (15 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,18 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá hodiny. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se získají krystaly 4-(4c h lorfeny I )-5-(4-( 2-methoxy fenoxy )b uty I ]—2—(2-m ethy 1-1 -i m i dazo ly 1 )oxazo I u (2 75 m g, io 69%). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s isopropyl etherem. Získají se bezbarvé jehličky. Teplota tání 72 až 73 °C.
Příklad 6
Ke směsi 4-( 5-ch lor-2-thienyl )-2-( 2-methy 1-1 -i midazolyl)-5-oxazol butanolu (670 mg), methyl-2-hydroxybenzoátu (320 mg), trifenylfosfinu (551 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 957 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 2 hodiny. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silika20 gelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se izolují krystaly methylesteru 4-[4-[4-(5-ch lor-2-thienyl)-2-(2-methy 1-1 -imidazoly l)-5-oxazolyt]butoxyjbenzoové kyseliny (520 mg, 51 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají bezbarvé hranolky. Teplota tání 111 až 112 °C.
Příklad 7
Ke směsi 4-( 5-ch I or-2-thieny 1)-2-( 2-methy 1-1-im i dazo lyl)-5—oxazol butanolu (500 mg), 4— kyanoťenolu (192 mg), trifenylfosfinu (505 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 836 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 2 hodiny. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se izolují krystaly 4-(5— chlor-2-thienyl)-5-[4-(4-kyanofenoxy)butyl]~2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazolu (650 mg). Překrystalováním těchto krystalů ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 110 až 114 °C.
Příklad 8
Směs 4-[4-(5 <'hlor-2-thienvl)-2 (2-methyl-l-inmfazolyl)-5 oxazolyl]butyl] methansulfonátu (350 mg), 4-chlorfenolu (259 mg), bezvodého uhličitanu draselného (276 mg) a N,Ndimethylformamidu (5 ml) se míchá dvě hodiny za teploty 85 až 90 °C. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu a výsledná směs se promyje 100 ml vody a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu.
Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se izolují krystaly 5-(4-(4-chíorfenoxy)butyl]-4~(5-chlor~2-thienyI)-2-(2-methyl-I-imidazolyl)oxazoIu. Překrystalováním ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají světlé žluté hranolky (175 mg, 50 %). Teplota tání 81 až 82 °C.
Příklad 9
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)~2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (3,32 g), methylesteru 4-hydroxybenzoové kyseliny (2,28 g), trifenylfosfinu (3,93 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 6.53 g) za teploty místnosti. Výsled-39CZ 303101 B6 ná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly methylesteru 4-|4-|4—(4—ehlorfenyl)-2-{2-niethyl-l-imidazolyl)—5-oxazolyl]butoxy]benzoové kyseliny. Pře kry stalo váním ze směsi ethyl acetáthexan se získají bezbarvé jehličky (3,81 g, 82 %). Teplota tání 106 až 108 °C.
Příklad 10 io Ke směsi methylesteru 4-[4-[4-{4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5“Oxazoly 1]butoxy]benzoové kyseliny (930 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se postupně přidá hydrid lithnohlinitý (76 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá 0,3 ml vody, směs se zfiltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Po zahuštění filtrátu se ke zbytku přidá isopropylether. Získají se krystaly 4-(4-chlorfenyl)-515 [4 (4 -hydroxymethylfenoxy)butyl)-2--(2-methy 1-1-imidazolvl)oxazolu (750 mg, 86 %).
Rekry stal izací ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají bezbarvé hranolky. Teplota tání 106 až 107 °C.
Příklad 11
Ke směsi methylesteru 4-[4-[4-(4—ehlorfeny l)-2-(2-methy 1-1-imidazoly l)-5-oxazoivl Ιό u toxy] benzoové kyseliny (1,86 g), tetrahydrofuranu (20 ml) a ethanolu (10 ml) se přidá 15 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se míchá 3 hodiny při 60 až 65 °C.
Reakční směs se zahustí a potom se zředí 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 4—[4-(4chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-Ímidazolyl)-5-oxazoIyl]butoxy]benzoové kyseliny. Rekrystalizací ze směsi tetrahydrofuran-isopropy lether se získají bezbarvé hranolky (1,15 g, 51 %). Teplota tání 214až2l6°C.
Příklad 12
Směs 3—[4—(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-Ímidazolyl)-5-oxazolyl]propyl]-methansulfonátu (800 mg), 4-trifluormethoxyfenolu (713 mg), bezvodého uhličitanu draselného (553 mg) a N,Ndimethylformamídu (10 ml) se míchá dvě hodiny za teploty 85 až 90 °C. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (3x 100 ml). Organická vrstva se promyje 0,5M vodným roztokem hydroxidu sodného (2x50 ml) a vodou (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem horečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek zchromatografuje na koloně silika40 gelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chiorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-[3-{4-trif1uormethoxyfenoxy)propyl3oxazolu. Pře kry stal o váním ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají svčtle-žluté hranolky (594 mg, 61 %). Teplota tání 85 až 86 °C.
Příklad 13
Směs 3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methy l-l-imidazolyl)-5-oxazoly Ijpropy l]-methansulfonátu (800 mg), 4-kyanoťenolu (477 mg), bezvodého uhličitanu draselného (553 mg) a N,N-dimethy 150 formámídu (10 ml) se míchá dvě hodiny za teploty 85 až 90 °C. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (3x 100 ml). Organická vrstva se promyje 0,5M vodným roztokem hydroxidu sodného (2x 50 ml) a vodou (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4—(455 chlorfenyl)-5-[3-(4-kyanofenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazo]yl)oxazolu. Překrystalová-40CZ 303101 B6 ním ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají světle-žluté hranolky (700 mg, 84 %). Teplota tam 93 az 94 °C.
Příklad 14
S měs 3-[4-(4-c h l orfeny 1)-2-( 2-methy 1-1 -im i dazo ly I )-5—oxazo ly I ] pro py l ]-m ethan su I fb nátu (1,05 g), 4-trifluormethytfenolu (650 mg), bezvodého uhličitanu draselného (574 mg) a N,Nd i methyl formamidu (10 ml) se míchá dvě hodiny za teploty 85 až 90 °C. Reakční směs se nalije io do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (3x 100 ml). Organická vrstva se promyje 0,5M vodným roztokem hydroxidu sodného (2x50 ml) a vodou (tOO ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (3:2, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-[3-(4-trifluonnethylfenoxy)propyl J15 oxazolu. Překrystalováním ze směsi ethylacetát-isopropylether se získají světle-žluté hranolky (299 mg, 24 %). Teplota tání 80 až 82 °C.
Příklad 15
Ke směsi 4-(5-chlor-2-thienyl)-2-(2-methyl-l- imidazolyl) 5-oxa/olbutanolu (170 mg), 2methoxyfenolu (124 mg), tributylfosfinu (202 mg) a tetrahydroťuranu (5 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodi karboxy latu (40%, 435 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 14 hodin. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce,
2? která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se izolují krystaly 4-(5chlor-2-thienyl)-2-(2-methyl-1-Ímidazolyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Překrystalováním ze směsi ethylacetát-hexan se získají bezbarvé hranolky (64 mg, 29 %). Teplota tání 81 až 82 °C.
Příklad 16
Směs ethylesteru 2-chlor—4—(5-chlor-2-thíenyl)-5-oxazolbutanové kyseliny (1,50 g), práškovaného zinku (4,50 g) a kyseliny octové (30 m 1) se míchá za zahřívání jednu hodinu pod zpětným chladičem. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se zředí 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhlíčitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním se získá 1,18 g oleje. Tento olej se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml), ke kterému se postupně za chlazení ledem přidá hydrid lithnohlinitý (127 mg). Výsledná směs se míchá jednu hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,5 ml). Výsledná směs se zfíltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí. Získá se tak 4-(5-chlor-2-thienyl)-5-oxazol butanol jako olej (800 mg, 69 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,5 až 1,9 (5 H, m), 2,91 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,69 (2 H, t, J - 6 Hz), 6,89 (1 H. d, J - 3,5 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,76 (I H, s).
Příklad 17
Ke směsi 4-(5-chlor-2-thienyl)-5-oxazolbutanolu (800 mg), 2-methoxyfenolu (770 mg), tributylfosfinu (1,24 g) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přikape toluenový roztok diethy l-azodi50 karboxylátu (40%, 2,61 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se izolují krystaly 4-( 5-chlor-2-thÍeny 1)-5-(4-(2methoxyfenoxy)butyl]oxazolu jako olej (420 mg, 37 %). NMR spektrum (CDCb, Ó): 1,8 až 2,0 (4 H, m), 2.96 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,85 (3 H, s), 4,05 (2H, t, J = 6 Hz), 6,85 až 6,95 (5 H, m),
7,04 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 7,76 (I H, s).
-41 CZ 303101 B6
Příklad 18
Směs ethylesteru 5-brom-5-(5-chlor-2-thiofenylkarbonyl)valerové kyseliny (3,46 g), tbio5 močoviny (0,64 g) a ethanolu (10 ml) se míchá za zahřívání dvě hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se. Získá se 1,30 g pevné žluté látky. Tato pevná látka se rozpustí v kyselině octové (20 ml), ke které se přidá 2,5-d i methoxytetrahydrofuran (518 g). Směs se míchá jednu hodinu za zahřívání pod zpětným chladičem, io Reakční směs se zředí 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním se získá 1,40 g žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml), ke kterému se postupně přidává hydrid lithnohlinitý (152 g) za chlazení ledem. Směs se míchá jednu hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,5 ml), reakční směs se zfíltruje a zbytek na fil15 tračním papíru se promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí. Získá se tak 1,08 g žlutého oleje. Ke směsi tohoto oleje (1,08 g), 2-methoxy fenolu (745 mg), tributy Ifosfinu (1,20 g) a tetrahydrofuranu (20 ml) se za teploty místnosti přidá toluenový roztok diethvl-azod ikarboxy latu (40%, 2,61 g). Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové
2<> díly), se získají kiystaly 4-(5-ehlor-2-thienyl)-5-[4-(2-methoxyfenoxy)butyl]-2-(l-pyrrol)thiazolu. Rekrystalizací ze směsi ethyl acetát-hexan se získají světlé žluté hranolky (584 g, celkový výtěžek ze čtyřstupňové reakce 32 %). Teplota tání 77 až 78 °C.
Příklad 19
Ke směsi 4—(4-chlorfeny 1)-2-( 1-imidazolyl)-5-Oxazolpropanolu (600 mg), 2-methoxyfenolu (500 mg), tributylfosfinu (800 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,74 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu.
3o Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfeny 1)-2-( l-imidazolyl)~5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (272 mg, 34 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi aceton-hexan. Získají se bezbarvé hranolky. Teplota tání 109 až 110 °C.
Příklad 20
Směs 4-(4 -chlorťenyl)-2-(l-pyrazoyl)—5-oxazolpropanolu (1,02 g), 2-methoxyfenolu (1,20 g), kyanomethylentributylfosfanu (2,0 g, vyrobený Tokyo Kasei) a tetrahydrofuranu (20 ml) se
-io míchá v dusíkové atmosféře 1 hodinu pri 40 až 45 °C. Po zahuštění reakční směs se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:2, objemové díly), se získají krystaly 4-( 4-chlorfeny l}-5-[3-{ 2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(l-pyrazolyl)oxazolu (702 mg, 51 %), Rekrystalizací ze směsi aceton-hexan se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 103 až 104 °C.
Příklad 21
Směs M4-chlorfenyi)---2{ 1 Hl.2.4-triazoll-v i)-5—oxazol propanolu (0,61 g), 2-methoxy50 fenolu (500 mg) a kyanomethylentributylfosfanu (1,00 g, vyrobený Tokyo Kasei) a tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá v dusíkové atmosféře 1 hodinu pri 55 až 60 °C. Po zahuštění reakční směs se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:3, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2methoxyfenoxy)propyl]-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)oxazolu (553 mg, 67%). Rekrystalizací ze směsi aceton-hexan se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 106 až 107 °C.
-42 CZ 303101 B6
Příklad 22
Směs ethylesteru 5-brom-5-(4-chlorbenzoyl)valerové kyseliny (17,04 g), thiomočoviny (4,57 g) a ethanolu (50 ml) se míchá dvě hodiny za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se tak ethylester 2-amino—4—(4—chlorfenyl)-5-thiazolbutanové kyseliny (14,6 g, 85 %) jako světle žluté hranolky. Teplota tání 114 až 115 °C.
io
Příklad 23
Ke směsi 2-amino-4-(4-chlorfenyl)-5-thiazolbutanové kyseliny (6,50 g), bezvodého chloridu měďnatého (4,03 g) a acetonitrilu (50 ml) se přikape /erc-butyl-nitrit (3,09 g) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teplota místnosti. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá žlutý olej (6,00 g). Ke směsi tohoto oleje (6,00 g), 2-methylimidazolu (3,00 g) a N,N-dimethylťormamidu (20 ml) se postupně přidá hydrid sodný (60% (hmotn.) v oleji, 1,0 g) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 4 hodiny při 110 až 120 °C. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá žlutý olej ethylesteru 4-(4-chlorfenyl)2-{2rnethyI-1 -imidazo!yl>- 5 thiazolbutanové kyseliny (2,00 g, 29 %). NMR spektrum (CDC13, Ó): 1,24 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,95 až 2,15 (2 H, m), 2,40 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,71 (3 H, s), 3,00(2 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,01 (l H, d, J - 1,5 Hz), 7,35(1 H. d, J = 1.5 Hz), 7,43 (2 H, d, J ~ 8,5 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 24
Ethylester 4—(4—chlorfcnyl)—2-(2-methyi-l-irnida/olyD-5- thiazolbutanové kyseliny (2,00 g) se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, ke kterému se postupně přidá hydrid lithnohlinitý (195 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,5 ml), výsledná směs se zfiltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí a získají se tak krystaly 4~(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imÍdazolyl)-5-thiazolbutanolu (1.28 g, 72 %). Rekrystalizaci ze směsi ethylacetát-hexan se získají světlé žluté hra40 nolky. Teplota tání 98 až 99 °C.
Příklad 25
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazoiyl)-5-thiazolbutanolu (600 mg). 2methoxyfenolu (434 mg), tributyIfosfinu (707 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape toluenový roztok diethyl-azodikarboxylátu (40%, 1,52 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(450 chlorťeny l)-5-[4-( 2-methoxy fenoxy )butyl]—2—(2—methy l-l -i midazolyl)thiazolu. Překry stalo váním ze směsi aceton-hexan se získají světle žluté hranolky (395 mg, 51 %). Teplota tání 105 až 107 °C.
-43 CZ 303101 B6
Příklad 26
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-thiazolbutanolu (348 mg), 2-kyanofenolu (238 mg), tributylfosfinu (404 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 60 až 70 °C. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována ethylacetátem, se získají krystaly 4-(4—chtorfenyl)-5-[4-(2-kyanofenoxy)butyl]-2(2-methyl-l-imidazolyl)thiazolu. Překrystatováním ze směsi aceton-diethylether se získají světle žluté hranolky (193 mg, 43 %). Teplota tání 109 až 110 °C.
Příklad 27
Ke směsi 4-(4-chtorfenyl)~2--{2-methyl-l-imídazolyl)—5-oxazolpropanolu (635 mg), 2 -kyanofenolu (479 mg), tributylfosfinu (808 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,08 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 60 až 70 °C. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4—chlorfeny 1 )--5--[3-(2- kyanofenoxy)propyl] -2- (2-methyl-l-imidazolyl)oxazolu. Překrystatováním ze směsi aceton—isopropylether se získají světle žluté hranolky (677 mg, 82 %). Teplota tání 136 až 137 °C.
Příklad 28
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)~2-(2-pyridinylsulfanyl)-5-oxazolpropanoIu (340 mg), 2-methoxy fenolu (250 mg), tributylfosfinu (400 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (500 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (l ;4, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2—(2-pyridylsulfanyl)oxazol jako olej (251 mg, 57 %). NMR spektrum (CDCb, Ó): 2,20 až 2,35 (2 H, m), 3,17 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,05 (2 H, t, J - 7 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,10 až 7,20 (1 H, m), 7,25 až 7,40 (3 H, m), 7,55 až 7,65 (3 H, m), 8,44 (1 H, d, J 4 Hz).
Příklad 29
Směs methylesteru 2-chlor—4-(4-chlorfenyl)-5-oxazolpropionové kyseliny (2,00 g), 2-merkaptopyrimidinu (819 mg), bezvodého uhličitanu draselného (1,10 g) a N,N'-dimethylforniamidu (10 ml) se zahřívá na 100 až 110 °C za míchání 4 hodiny. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, obj. díly), se získá methylester 4—(4ehlorfenyl)-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)“5-oxazolproptonové kyseliny jako žlutý olej (1,42 g, 57 %). NMR spektrum (CDCb, 5): 2,79 (2 H, t, J - 7 Hz), 3,30 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,67 (3 H, s), 7,08(1 H,t, J = 5 Hz), 7,41 (2 H, d, J - 8,5 Hz), 7,68(2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (2 H, d, J = 5 Hz).
Příklad 30
Methylester 4-( 4-c h lorfeny I )-2-( 2-pyrimid inyl sul fanyl)-5-oxazol proptonové kyseliny (1,42 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml), ke kterému se přidá postupně hydrid lithnohlinitý (100 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá
-44 CZ 303101 Β6 voda (0,2 ml), výsledná směs se zfiltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Po zahuštění filtrátu se zbytek zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eiuuvána směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, obj. díly), se získají krystaly 4—(4—chlorfenyl)-2-(2-pyrimid i ny 1 sulfany l )-5—oxazol propanol u. Rekry stal izaci ze směsi aceton-isopropyl ether se získají světlé žluté hranolky (210 mg, 23 %). Teplota tání 99 až 101 °C.
Příklad 31
Ke směsi 2-(2-pyrimidinylsulfanyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-oxazolpropanolu (174 mg), 2methoxyfenolu (124 mg), tributylfosfinu (202 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá 1,1(azodikarbonyt)dipiperidin (252 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:3, objemové díly), se získá 4—(4—chlorfenyl>—5—[3—<2— methoxyfenoxy)propylJ-2-(2-pyridylsuÍfanyl)oxazol jako olej (182 mg, 80%). NMR spektrum (CDCb, δ): 2,20 až 2,40 (2 H, m), 3,21 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,85 (3 H, s), 4,08 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,80 až 6,95 (4 H, m), 7,05 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8.48 (2 H, d, J = 5 Hz).
Příklad 32
Ethylester 2 amino- 4 (4-chlorfenyl)-5-thiazo 1 butanové kyseliny (3,25 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml), ke kterému se přidá postupně hydrid lithnohlinitý (380 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá dekahydrát síranu sodného (2,0 g), výsledná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut a potom se zfiltruje. Zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Po zahuštění filtrátu se zbytek zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (3,1. obj. díly), se získají krystaly 2 amino- -4 -(4-chlorťenyt)-5-thiazolbutano[u (1,80 g, 63 %). Rekrystalizací ze směsi ethylacetátdiethylether se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 119 az 121 °C.
Příklad 33
Ke směsi 2-amino-4-{4-ch lorfenyl)- 5-th iazo (butanolu (565 mg), 2-methoxyfenolu (496 mg), tributylfosfinu (808 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (750 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:3, objemové díly), se získá 579 mg světlých žlutých hranolků. Teplota tání 57 až 59 °C (aceton-isopropylether). Výsledky analýzy ukazovaly, že tyto krystaly jsou sloučeninou, která pochází z kondenzace 1:1 2 -amino-4—( 4—chlorťeny 1)-5-(3 -( 2 methoxy fenoxy )prupyljthiazolu a tributylfosfinu. NMR spektrum (CDCb, δ): 0,92 (9 H, t, J - 7 Hz), 1,30 až 2,15 (20 H. m), 2,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,98 (2 H, t, J - 6 Hz), 6,80 až 6,95 (4 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Ke směsi těchto krystalů (348 mg), bezvodého chloridu měďnatého (150 mg) a acetonitrilu (10 ml) se přikape terc-buty 1-nitrit (120 mg) za chlazení vodou. Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá žlutý olej 2-chlor-4-(4--ehlorfenyi)-5-[3--(2 methoxyfenoxy)propyl]thiazolu (135 mg, 59 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,80 až 2,00 (4 H, m), 2,96 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,00 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,35 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
-45CZ 303101 B6
Příklad 34
Ethylester 2-chlor 4 {4-<hlorfenylf-5 oxazolpropionové kyseliny (9,00 g) se rozpustí 5 ve 100 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se ochladí na—78 °C. Za míchání se přikape IN roztok hydridu diisobutylhlinitého v toluenu (65 ml). Po skončeném prikapávání se chladicí lázeň odstraní, aby se vnitřní teplota zvýšila na -20 °C. K reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (10,0g) a teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti. Reakční směs se zfíltruje.
Zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Filtrátu se zahustí. Získají se tak krystaly io 2-chlor—i-(4-chlorfenYl)-5-oxazolpropanolu (7,00 g, 86 %). NMR spektrum (CDCfi, Ó): 1,90 až 2,10 (2 H, m), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,73 (2 H, t, J - 6 Hz), 7,38 (2 H, d, J - 8,5 Hz), 7,58 (2 H, d, J - 8,5 Hz).
is Příklad 35
Ke směsi 2-chlor—4-(4ch lorfeny l)-5-oxazolpropanolu (1,28 g), 2-methoxyfenolu (931 mg), tributy Iťosfinu (1,52 g) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá I,lP-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,89 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získají krystaly 2-chlor—4-(4—chlorfenyl)-5—[3-{2-methoxyfenoxy)propyljoxazolu. Rekrystalizaeí ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky (1,00 g, 56 %). Teplota tání 81 až 82 °C.
Příklad 36
Ke směsi 2-chlor—4-{4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (394 mg), 2-merkapto-1-methyl imidazolu (229 mg) a N,N-dimethyIformamidu (5 ml) se přidá hydrid sodný (80 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 80 až 90 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem horečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4—chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)35 propyl]—2-(l—methyl—2-ímidazolylsulfanyl)oxazolu. Rekrystalizaeí ze směsi acetonu s isopropy letherem se získají světlé žluté hranolky (200 mg, 34 %). Teplota tání 118 až 119 °C.
Příklad 37
Směs 2 chlor-4-44-eh[orfeny 1)-5-(3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (300 mg), 3-merkapto-l-propanolu (200 mg), bezvodého uhličitanu draselného (400 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se potom promyje vodou (100 ml) a vy45 suší se nad bezvodým síranem hořečnatým.Po zahuštění organické vrstvy se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4~chlorfenyl)-2~{3—hydroxy—l-propylsulfanyl)-5[3-(2 -methoxy fenoxy )propyl]oxazolu. Rekrystalizaeí ze směsi acetonu s isopropy letherem se získají světlé žluté hranolky (201 mg, 59 %). Teplota tání 77 až 78 °C,
Příklad 38
Ke směsi 2 ch lor-4-( 4—ch lorfeny l)-5-[3-(2-methoxy fenoxy )propyl] oxazolu (378 mg), DL55 alaniolu (150 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (80 mg).
-46CZ 303101 B6
Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá anhydrid kyselíw* - Xl * λ λ·< r A / č ΛΠ «rt rt-\ rt nrwnr π rt ••rtírtl^rt —fňrtlnřii í C + * ř4rtlrtí I^ZAz4,rt»l tť^ rt 1/ rt M í rrt^Aci
IIV Ulliuuruvtuvc (Ovv Ulg^ <1 OillVO 3V lillVliCl Zxi Lk/plOty LI 11.311 IVOU kJCLl^l lllZVI iil U< IX ivuhviu JIJIVOl oV přidá voda (1,0 ml). Směs se zahustí. Zbytek se podrobí ehromatografií na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethyiacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získají krystaly N-[2-[4—(4—chlorfeny l)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]~2-oxazoly loxy]-1-methy lethyljtrifluoracetamidu. Rekrystalizací ze směsi ethyiacetátu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (222 mg, 43 %). Teplota tání 92 až 95 °C.
Příklad 39
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl}-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), morfolinu (435 mg) a 2-butanonu (10 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem dvě hodiny. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se promyje 10% (hmotn.) vodným roztokem kyseliny citrónové (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem horečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek rekrystaluje ze směsi ethyiacetátu s hexanem. Získají se tak světlé žluté hranolky (353 mg, 82 %) 4-(4~ehlorfeny 1)-2(4-morfolinyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Teplota tání 81 až 82 °C.
Příklad 40
Směs 2—chlor—4—(4-<hlorťenvl> 5 [3 (2 methoxyfenoxy)propyl]oxa7olu (378 mg), ethylesteru isonipekoátu (1,57 g) a 2-butanonu (10 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem šest hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml), organická vrstva se promyje 10% (hmotn.) vodným roztokem kyseliny citrónové (50 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem horečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek rekrystaluje ze směsi ethyiacetátu s hexanem. Získají se tak světlé žluté hranolky (345 mg, 69 %) ethylesteru N-[4—(4-chlorfěnyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-oxazolyl]isonipekotinové krystaly. Teplota tání 80 až 81 ÓC.
Příklad 41
Směs 2-chlor-4—(4~chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazoiu (378 mg), N-methylbenzy laminu (870 mg) a isopropylalkoholu (10 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 12 hodin. Reakční směs se nalije do 10% (hmotn.) vodného roztoku kyseliny citrónové (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění organické vrstvy se zbytek podrobí ehromatografií na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethyiacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)~2-(N-methyl-N“benzylaminol)-5-[3-{2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (351 mg, 76 %). Teplota tání 56 až 59 °C.
Příklad 42
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), 4,5-difenylimidazolu (270 mg), bezvodého uhličitanu draselného (220 mg) a Ν,Ν-dimethyl formamidů (10 ml) se míchá 12 hodin při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody. Výsledná pevná sraženina se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Rekrystalizací této pevné látky ze směsi acetonu s isopropy(etherem se získají světlé žluté hranolky (220 mg, 46 %) 4-(4~chlorfenyl)-2-(4,5-difenyll-Ímidazolyl)-5-[3—(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Teplota tání 118 až 119 °C.
-47CZ 303101 B6
Příklad 43
Směs 2—chlor-^4—(4—chlorfenyl)-5 [3--(2 -methoxyťenoxy)propyl Joxazolu (378 mg), benzs imidazolu (177 mg), bezvodého uhličitanu draselného (207 mg) a N, N-d i methy Iformam idu (10 ml) se míchá 12 hodin při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:2, objemové díly), se získají krystaly 2-f l -benzimidazolyl> 4- (4— io chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světle žluté hranolky (358 mg, 77 %). Teplota tání 116 až 117 °C.
Příklad 44
Směs 2-chlor 4-(4-ehlorfeny l)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propvl Joxazolu (378 mg), 3-hydroxymethylpiperidinu (I,29g) a 2-butanonu (10 ml) se míchá 12 hodin za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se promyje 100 ml vody, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahus20 tí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-2-(3-hydroxymethyl-lpiperidinyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazol jako olej (102 mg, 27%). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,30 až 2,00 (6 H, m), 2,10 až 2,30 (2 H, m), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,20 až 3,40 (2 H, m), 3,54 (2 H, d, J ~ 7 Hz), 3,60 až 3,80 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,06 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,27 (2 H, d. J - 8,5 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 45
Směs 2-chlor-4—(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), N-methylethanolaminu (750 mg) a 2-butanonu (10 ml) se míchá 6 hodin za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se promyje 100 ml vody, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-2~[N~(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazol jako olej (108 mg, 26 %). NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,10 až 2,30 (2 H, m), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2 H, d, J = 7 Hz), 3,80 až 3,95 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,06 (2 H, t. J - 6 Hz), 6,80 až 7,00 (4 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,50(2 H, d, J-8,5 Hz).
Příklad 46
Směs 2-chlor-^4—(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), benzo45 triazolu (238 mg), bezvodého uhličitanu draselného (276 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 3 hodiny při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (100 ml), vysuší sc nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, ?o objemové díly), se získají krystaly 2-( 1 -benzotriazoly 1)-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizací z ethylacetátu se získají světlé žluté hranolky (232 mg, 51 %). Teplota tání 128 až 129 °C.
-48 CZ 303101 B6
Příklad 47
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), 1-fenyl5 piperazinu (810 mg) a 2-butanonu (15 ml) se míchá 12 hodin za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (lOOml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá 4-(4-chlorio fenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)oxazolu jako olej (168 mg, 33 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 2,15 až 2,30 (2 H, m), 3,02 (2 H, t, J ~ 7 Hz), 3,20 až 3,30 (4 H, m), 3,60 až 3,70 (4 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,07 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,80 až 7,00 (8 H, m), 7,25 až 7,40 (3 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 48
Ke směsi (4-chlorfeny 1)-2-(2-methy 1-1 -imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (100 mg), methylesteru 4-hydroxyfenyloctové kyseliny (76 mg), tributylfosfinu (93 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (116 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá l hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá methy 1ester 4-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-{2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazyl]propoxy]fenyloctové kyseliny jako olej (103 mg, 70 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H. s),
3J5 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,69 (3 H, s), 4,03 (2 H, tJ - 6 Hz), 6,81 (2 H, d, J - 8,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J- 1,5 Hz), 7,19(2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (2 H, d. J - 8,5 Hz), 7,42(1 H, d. J = 1,5 Hz). 7,60 (2 H, d, J - 8,5 Hz).
Příklad 49
Ke směsi (4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (300 mg), 4—fenoxyfenolu (352 mg), tributylfosfinu (382 mg) a tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (478 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuš35 tění reakční směsi se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4—chlorfenyl)-2(2-methyl-l-imidazolyt)-5-[3-(4-fenoxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizaci ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (353 mg, 61 %), Teplota tání 114 až 115 °C.
Příklad 50
Ke směsi (4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-Ímidazolyl)-5-oxazolpropanolu (300 mg), 4-chlorfluorfenolu (352 mg), tributylfosfinu (382 mg) a tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá l,l'-(azo45 dikarbonyl)dipiperidin (478 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 5-[3-(4-chlor-3-fluorfenoxy)propyl]—T(4-chlorfeny 1)-2-(2- methyl-l- imidazolyl)oxazolu. Rekrystalizaci ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (272 mg, 73 %). Teplota tání 84 až 86 °C.
Příklad 51
Směs 2-chlor-4—(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (378 mg), vodného roztoku dimethylaminu (50%, Ι,θ ml) a 2-butanonu (10 ml) se míchá 12 hodin za zahřívání pod
-49CZ 303101 B6 zpětným chladičem, Reakční směs se zahustí a zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá 4(4-chlorfenyl)-2-dimethylamino-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazol jako olej (348 mg, 90 %), Krystalizaci ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 67 až68°C.
Příklad 52 io Ke směsi 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanolu (315 mg), 2-methylfenolu (216 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá l,l'-{azodikarbonyl)dipiperidin (505 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá I hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-fluorfenyl)-2-(215 methyl-l-imidazolyl)~5-[4—(2-methylfenoxy)butyl]oxazol jako olej (367 mg, 91 %). NMR spektrum (CDCh, Ó): 1,90 až 2,10 (4 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,78 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,02 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,75 až 6,90 (2 H, m), 7,01 (1 H, d, J ‘ 1,5 Hz), 7,05 až 7,20 (4 H, m), 7,47 (2 H, d, J -- 1,5 Hz), 7,60 až 7,70 (2 H, m).
Příklad 53
Ke směsi 5-(4-fluor-l-naftyl}-2 (2-methyl-l imidazolyl)-4-oxazolbutanolu (180 mg), 2methylfenolu (108 mg), tributylfosfinu (202 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá 1,1 '-(azodi25 karbonyl)dipiperidin (252 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek podrobí chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 5-(4-fluor-1-naftyl)-2(2-methyl-l-imidazolylT4-[4-{2-methylfenoxy)butyl]oxazol jako olej (180 mg, 80 %). NMR spektrum (CDCh, δ): 1,60 až 2,00 (4 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,63 (2 H, t, J - 7 Hz), 2,78 (3 H, s),
3(> 3,91 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,65 až 6,75 (1 H, m), 6,80 až 6,90 (1 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz),
7,05 až 7,20 (3 H, m), 7,45 až 7,55 (2 H, m), 7,60 až 7,70 (2 H, m), 7,85 až 7,95 (1 H, m), 8,15 až 8,25(1 H, m).
Příklad 54
Ke směsi 2-chlor-4 (4 <hlorfenyí)-5-oxazolbutanolu (40,7 g), 2-methylfenoiu (21,6 g), tributylfosfinu (40,4 g) a tetrahydrofuranu (300 ml) se přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (40,4 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek podrobí chromatografíi na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:6, objemové díly), se získají krystaly 2-ehlor^l—(4-chlorfenyl)-5-[3-(2rnethylfenoxy)propyl]oxazolu (43,0 g, 79 %). Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky. Teplota tání 74 až 75 °C.
Příklad 55
Směs 2-chlor^4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (1,00 g), imidazolu (680 mg), bezvodého uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimethylformamídu (5 ml) se míchá
1 hodinu pri 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a pevná vysrážená látka se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje se ze směsi acetonu s isopropyletherem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-2Hj-imidazolyl}-5-[3-(2-methylfen0xy)propyl3oxazoÍu jako světle žluté hranolky (662 mg, 61 %). Teplota tání 113 až 114 °C.
-50CZ 303101 B6
Příklad 56
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3~-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (1,00 g), 2-ethylimidazolu (960 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá
1 hodinu při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a pevná sraženina se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje se ze směsi acetonu s isopropyletherem. Získá se tak 4( 4-ch lorfeny I )-2-( 2-ethy l~ 1 -i m idazo ly I )-5-[3-(2~methy 1 fen oxy )propy 1 j oxazo 1 j ako světle žluté hranolky (438 mg, 38 %). Teplota tání 91 až 92 °C.
io
Příklad 57
Směs 2-ch lor^MT-ch lorfeny 1)-5-(3-( 2-methyl fenoxy) propyl] oxazolu (1,00 g), 2-ethy limidazolu (960 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N -dimethyl formám idu (5 mi) se míchá
1 hodinu při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a výsledná sraženina se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje se ze směsi acetonu s isopropyletherem. Získá se tak 4-(4-chlorfeny 1)-2-(2-ethy 1-1 -imidazolyl)-5-[3-<2-methylfeno\y)propyl]oxazoi jako světle žluté hranolky (618 mg, 53 %). Teplota tání 78 až 79 °C.
Příklad 58
Směs 2-chlor 4 (4-ehlorťenyl)-2 (2-methyl-l-imidazolylýT-oxazolpropanolu (635 mg), 3methylfenolu (432 mg), tributylfosfinu (607 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá l,l'-(azodi25 karbonyl)dipiperidin (757 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, kteráje eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfeny 1)-2-(2methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(3-methylfenoxy)propylJoxazolu. Rekrystalizaci ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranoly (435 mg, 56 %). Teplota tání 62 až 63 °C.
Příklad 59
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l~imidazolyl)-5-oxazolpropanoIu (635 mg), 435 methylfenolu (432 mg), tributylfosfinu (607 mg) a tetrahydrofuranu (10 mi) se přidá Ι,Γ(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek podrobí chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, kteráje eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-ch lorfeny 1)2 42 methyl-1 -i m idazo lyl )-5-(3-(4- methy (fenoxy )propyl]oxazol jako olej (475 mg, 58 %).
NMR spektrum (CDCfi, δ): 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 3,15 (2 H, t, J - 7 Hz), 3,69 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,76 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (l H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (2 H, d, J ~ 8,5 Hz).
Příklad 60
Ke směsi 4-{4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imtdazolyl)-5-oxazolpropanolu (1,00 g), 2-isopropyloxyfenolu (913 mg), tributylfosfinu (1,00 g) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidin (1,26 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu.
Po zahuštění reakční směsi se zbytek podrobí chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)~5-[3-[2-(2-propyloxy)fenoxy]propyl]oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (1,33 g, 93 %). Teplota tání 76 až 77 °C.
-51 CZ 303101 B6
Příklad 61
Směs 4-(4-chlorfeny 1)-2-( 2-methy 1-1 -imidazoly l)-5-[3-[2-(2-propy loxy)fenoxy] propyl J> oxazolu (200 mg), chloridu titaničitého (380 mg) a methy lenchloridu (5 ml) se míchá l hodinu při 0 °C. Reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 10 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění se zbytek pře krystaluje ze směsi acetonu s isopropyletherem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-hydroxyfenoxy)propy]]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)io oxazol jako bezbarvé hranolky (90 mg, 51 %). Teplota tání 110 až 111 °C.
Příklad 62
Ke směsi 4-{4~chlorfenyl)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (635 mg), 4-chlor2-methylfenolu (570 mg), tributylfosfinu (809 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,01 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 5-[3-(4-chlor-2-methyl20 fenoxy)propvl|—4-(4-chlorfenyl>-2-(2-methy 1-1-imidazolyljoxazoiu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají žluté hranolky (630 mg, 71 %). Teplota tání 74 až 76 °C,
Příklad 63
Ke směsi 4-<4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l -imidazolyl)-5-oxazolpropanoIu (635 mg), 4-chlor2-methoxyfenolu (634 mg), tributylfosfinu (609 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá Ι,Γ(azodikarbonyl)dipiperidin (756 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 5-[3~{4—chlor2-methoxyfenoxy)propyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazol. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (573 mg, 63 %). Teplota tání 85 až 87 °C.
Příklad 64
Ke směsi 4-(4~chlorfenyl)-2-(2-methyl-I-imidazolyl)-5-oxazoIbutanolu (1,32 g), 2-methylfenolu (865 mg), tributylfosfinu (1,21 g) a tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá l,l'-(azodi•lo karbonyl)dipiperidin (1,51 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfeny 1)-2-(2methyl-l-imidazolyl)-5-[4-(2-methylfenoxy)butyl]oxazolu (1,61 g, 96 %). Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky. Teplota tání 71 až 72 °C.
Příklad 65
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-rnethyl-l-imidazolyl)-5—oxazolpentanolu (690 mg), 2-methyl50 fenolu (432 mg), tributylfosfinu (607 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2methy 1-1-imidazolyl)-5-[5-(2-methylfenoxy)pentyl]oxazolu. Rekrystalizací ze směsi diethyl-52CZ 303101 B6 etheru s i sopropy letherem se získají světlé žluté hranolky (573 mg, 66 %). Teplota tání 61 až 62 °C.
Příklad 66
Ke směsi 4 (4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5 -oxazolhexanolu (360 mg), 2-methylfenolu (216 mg), tributy Ifosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá I hodinu. Po zahušio tění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-{4-chlorfenyl)-2-(2methyl-l-imidazolyl)-5-[6-(2-methylfenoxy)hexyl]oxazolu (280 mg, 62 %). Teplota tání 70 až °C.
Příklad 67
Ke směsi 4~(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-ímidazolyl)-5-oxazolpropanoIu (318 mg), 3 terč butylfenolu (300 mg), tributy Ifosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1 '-(azo20 dikarbonyl)dipiperidin (370 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-<4/ťrc-butylfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky (93 mg, 21 %). Teplota tání 75 až 77 °C.
Příklad 68
Ke směsi 4-{4-chlorfeny 1)-2-(2--methyl-1 -imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,4—di5o methylfenolu (245 mg), tributy Ifosfinu (303 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá Ι,Γ(azodikarbonyl)dipiperidin (370 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2,4-dimethylfenoxy)propyl]-2-{2-methyl-l-imidazoly l)oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky (168 mg, 39 %). Teplota tání 76 až 77 °C.
Příklad 69
Směsi 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazoÍu (1,00 g), ethylesteru imidazolkarboxylové kyseliny (990 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-d i methyl formamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml). Výsledná pevná sraženina se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a překry sta tuje se ze směsi acetonu s isopropyletherem. Získají se tak světlé žluté hranolky (290 mg, 23 %) ethylesteru l-[4-(4chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-oxazolyl]imidazolyl)-2-karboxylové kyseliny (290 mg, 23 %). Teplota tání 90 až 91 °C.
Příklad 70
Směs 2'ChIor^l-(4-chlorfěnyl)-5-[3-(2-methylfěnoxy)propyl|oxazolu (1,00 g), 2-isopropylimidazolu (661 mg), uhličitanu draselného (830 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (lOOml) a extrahuje se ethyl55 acetátem (2x 10 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým. Po zahuš-53CZ 303101 B6 tění se zbytek podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-isopropyl-li m tdazolyl )-5-[3-( 2-methy lfenoxy)propyl]oxazol jako olej (333 mg, 28 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,39 (6 H, d, J = 7 Hz), 2,24 (3 H, s), 2,20 až 2,35 (2 H, m), 3,19 (2 H, t, J = 7 Hz),
3,70 až 3,85 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7 Hz), 6,75 až 6,80 (1 H, m), 6,80 až 6,95 (1 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,10 až 7,20 (2 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 2,05 Hz), 7,61(2 H, d, J = 8,5 Hz).
io Příklad 71
Směs 2-<hlor-4-( 4-chlorfeny I)—5—[3—(2-methy lfenoxy)propyljoxazolu (1,00 g), 2-fenylimidazolu (432 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimethylformamÍdu (10 ml) se míchá l hodinu pri 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (2x 10 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4—chlorfenyl)-5-{3-(2-inethylfenoxy)propyl]-2(2-fenyl-l-imidazotyl)oxazol jako olej (512 mg, 39 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,90 až 2,10 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 3,03 (2 H, t, J - 7 Hz), 3,88 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,65 až 6,75 (1 H, m), 6,80 až 6,90 (1 H, m), 7,05 až 7,20 (2 H, m), 7,25 až 7,60 (l 1 H, m).
Příklad 72
Směs 2-chlor-4-(4- <hlorťenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (1,00 g), 3,5-dimethylpyrazolu (1,00 g), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu pri 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a výsledná pevná vysrážená látka se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje se ze směsi acetonu s i sopropy letherem. Získá se tak 4-(4~chlorfenyl)-2-(3,5-dimethyI-l-pyrazol)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]30 oxazol jako světle žluté hranolky (187 mg, 16 %). Teplota tání 103 až 104 °C.
Příklad 73
Ke směsi 4--(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazopropanolu (318 mg), fenolu (188 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)~2-(2-methyl-l40 imidazolyl)-5-(3-fenoxypropyl)oxazolu. Rekrystalizaci ze směsi diethyletheru s hexanem se získají bezbarvé hranolky (130 mg, 33 %). Teplota tání 76 až 77 °C.
Příklad 74
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl--1 -imidazolyl)-5 o\azopropanolu (318 mg), 2,3dimethylfenolu (245 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluo50 vána směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4—(4—chlorfenyI)-~2(2-methyl-l-imídazoIyl)-5-[3-(2,3-dÍmethylfenoxy)propy]]oxazoiu. Rekrystalizaci ze směsi diethyletheru s i sopropy letherem se získají světlé žluté hranolky (207 mg, 49 %). Teplota tání 102 až 104 °C.
- 54CZ 303101 B6
Příklad 75
Ke směsi 4-(4—chlorfeny 1)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazopropanolu (318 mg), 3,5dimethylfenolu (245 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1'— (azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorťenyl>-2-(2 -rnethyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3,5-dimethylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizací ze směsi diethyletheru s hexanem se získají bezbarvé hranolky (340 mg, 81 %). Teplota tání 96 až io 97 °C.
Příklad 76
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazopropanolu (318 mg), 2,6— dimethylfenolu (245 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlor20 fenyl)-5-[3-(2,6-dimethylfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazolu. Rekrystalizací ze směsi acetonu s hexanem se získají bezbarvé hranolky (300 mg, 71 %). Teplota tání 114 až II5°C.
Příklad 77
Ke směsi 4-(4—chlorfenyl)-2(2-methyl-limidazolyl)-5-oxazopropanolu (318 mg), 2-methyl5-isopropylfenolu (300 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1 (azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu.
Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4~chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)“5-[_3-(2-methyl-5-Ísopropylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizací ze směsi diethyletheru s hexanem se získají bezbarvé hranolky (280 mg, 62 %). Teplota tání 90 až 91 °C.
Příklad 78
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazopropanolu (318 mg), 2-iso40 propylfenolu (272 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (504 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl}-2-<2inethyl-l-imidazolyl)-5-[3-{2-ísopropylfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrystalizací ze směsi di45 ethyletheru s hexanem se získají bezbarvé hranolky (349 mg, 80 %). Teplota tání 83 až 84 °C.
Příklad 79
Ke směsi 4-(4-ch!orfenyl)-2~(2-methyl-l-imidazolyl}-5-oxazopropanolu (318 mg), 2-hydroxyindanu (268 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4—(4-chlorfeny i )-5-[3-(555 indanyloxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazol jako olej (418 mg, 96 %). NMR spektrum
-55 CZ 303101 B6 (CDCb, δ): 2,00 až 2,20 (2 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 2,80 až 2,90 (4 H, m), 3,15 (2 H, t, J - 7 Hz), 4,02 (2 H, t, J - 7 Hz), 6,60 až 6,70 (1 H, m), 6,80 až 6,90 (1 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,10 (1 H, d, J ~ 8 Hz), 7,36 (2 H, d, J - 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J - 2 Hz), 7,62 (2 H, d, J - 8,5 Hz).
Příklad 80
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methy]-l~imidazolyl)-5-oxazopropanolu (318 mg), 1lo hydroxytetralinu (296 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4~-(4-chlorfeny 1)-2-( 2-methy t-1 -im idazo ly 1 )-5-(3-( 5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftoxy )propy IJoxazol u jako bezbarvé hranolky (387 mg, 86 %). Teplota tání 125 až 126 °C.
Příklad 81
2o Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl}-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2hydroxytetralinu (296 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá Ι,Γ(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá 4-(4-chlorfeny 1)-2-(225 methyl-I-imidazolyl)-5-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)propyl]oxazoI jako olej (358 mg, 80 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,70 až 1,90 (4 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,60 až 2,80 (4 H, m), 2,77 (3 H, s), 3,14 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,50 až 6,70 (2 H, m), 6,90 až 7,00 (1 H, m), 7,00 (1 H, d, J - 7 Hz), 7,36 (2 H, d, J - 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J - 2 Hz), 7,62 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 82
Ke směsi 4—(4-methoxyfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyI)-5~oxazolbutanu (655 mg), 235 methylfenoiu (432 mg), tributylfosfinu (810 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4-methoxyfenyl)-2~ (2-methy 1-1-im idazo lyl)-5-[4-(2-methylfenoxy)buty IJoxazol u. Rekrystalizace ze směsi di40 ethylether-hexan poskytne světlé žluté hranolky (532 mg, 64 %). Teplota tání 59 až 60 °C.
Příklad 83
Směs 2-chlor—4-(4-chlorfenyl)-5-[3—(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (500 mg), 2-propylimidazolu (1,10 g), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 4 hodiny pri 120 °C až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 m 1) a výsledná pevná vysrážená látka se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a prekrystaluje se ze směsi acetonu s hexanem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-{2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-propyl-l-imidazolyl)50 oxazoI jako světle žluté hranolky (233 mg, 39 %). Teplota tání 89 až 90 °C.
-56CZ 303101 B6
Příklad 84
Směs 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]oxazolu (500 mg), 2-undecyl5 imidazolu (500 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá hodiny při 120 °C až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek překrystalováním ze směsi diethyletheru s hexanem poskytne 4-(4-chlorfenyl)-5-[3(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-undecyl-l-imidazolyl)oxazol jako světle žluté hranolky io (100 mg, 13 %). Teplota tání 53 až 54 °C.
Příklad 85
Směs 2-chlor- 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-tnethoxyfenoxy)propyl]oxazolu (500 mg), methylesteru 2-imidazolpropionové kyseliny (500 mg), uhličitanu draselného (690 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 6 hodin pri 120 °C až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu. Z frakcí, které jsou eluovány směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, obj. díly), se získají krystaly methylesteru I -[4-(4-chlorfenyl)-5-[3-<2-methylfenoxy)propyl]-2-oxazolyl]-2-imidazolpropionové kyseliny. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají světle žluté hranolky (350 mg, 53 %). Teplota tání 82 až 83 °C.
Příklad 86
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 3,4,5trimethylfenolu (272 mg), tributy Ifosfi nu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1, Γιο (azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá I hodinu.
Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1. objemové díly), se získají krystaly 4-<4chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2,4,6-trimethylfenoxy)propyljoxazolu. Rekrystalizace ze směsi acetonhexanem poskytla bezbarvé hranolky (222 mg, 51 %). Teplota tání 75 až
76 °C.
Příklad 87 to Ke směsi 4-(4-chlorfenyl>-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 3,4,5trimethylfenolu (273 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá Ι,Γ(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-4445 chlorfenyl)—2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2,4.6 trimethylfenoxy)propylJoxazolu. Rekrystalizace ze směsi acetonu s hexanem poskytla bezbarvé hranolky (82 mg, 20 %). Teplota tání 110 až 111 ŮC.
Příklad 88
Ke směsi 4-{4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imÍdazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 2,3dimethoxyfenolu (308 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá Ι,Γ(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu.
Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se
-57CZ 303101 B6 získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4— ch lorfeny l )- 5- [3-(2.3-dimethoxyťenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazolu. Rekrysta1 izace ze směsi acetonu s hexanem poskytla bezbarvé hranolky (359 mg, 79 %). Teplota tání 104 až 105 °C.
Příklad 89
Ke směsi 4-(4—chlorfenvl)-2(2-methyll-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 3,4,5io trimethoxyfenolu (368 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4—(4chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-[3-(3,4,5-trimetboxyfenoxy)propyl]oxazolu. Rekrys15 talizace ze směsi acetonu s hexanem poskytla světlé žluté hranolky (346 mg, 71 %). Teplota tání 146 až 147 °C.
Příklad 90
Ke směsi 4 (4-chlorfenyl)-2-(2-rnethyl-1-imidazolyl)--5 oxazolpropanolu (318 mg), 2,6d i methoxy fenolu (308 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá Ι,Γ(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4chlorfenyl)-5-[3-(2,6-dimethoxyfenoxy)propyl]-2~(2~methyl-l-imidazolyl)oxazolu. Rekrysta1 izace ze směsi acetonu s hexanem poskytla světlé žluté hranolky (336 mg, 74 %). Teplota tání 83 až 84 °C.
Příklad 91
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (800 mg), 2methyIsulfany(fenolu (560 mg), tributylfosfinu (809 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá
1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (800 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která se získá eluováním směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly 4-(4c h lorfeny 1)-2-(2-methy 11 -imidazoly l)-5-[3-(2-methy Isulfany lfenoxy)propyí]oxazolu. Rekrystalizace ze směsi acetonu s hexanem poskytla světlé žluté hranolky (664 mg, 60 %). Teplota
4u tání 118 až 119 °C.
Příklad 92
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2—(2-methyl- 1-imidazolyl)—5-oxazolpropanolu (953 mg), methyIesteru 3-(2-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (1,08 g), tributylfosfinu (1,21 g) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá 1,1 '-(azod i karbony l)dipiperi din (1,20 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly methylesterů 3-[2-[3-[444-chiorfenyl)-242-methyl-l-imidazolyl>5oxazulylJpropoxy]fenyl]propionové kyseliny. Překry stal o váním ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (1,05 g, 73 %). Teplota tání 91 až 92 °C.
-58CZ 303101 B6
Příklad 93
Ke směsi methylesteru 3—[2—[3—[4—(4—chlorťenyl)-2 (2-methyl-l-imidazolyl>-5-oxazolyl]5 propoxy]fenyl]propionové kyseliny (400 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se postupně za chlazení ledem přidá hydridohlinitan lithný (40 mg). Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá dekahydrát síranu sodného (400 mg) a směs se zfiltruje. Zbytek na filtru se promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí. Ke zbytku se přidá hexan. Získají se tak krystaly 4—(4chlorfenyl>-5-[3-(2-(3-hydroxypropyl)fenoxy)propyl]-2-(2-methyl“l-imidazolyl)oxazolu io (264 mg, 65 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky.
Teplota tání 119 až 120 °C.
Příklad 94
Ke směsi methylesteru 3-[2-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2~methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]propoxy]fenyl]propionové kyseliny (400 mg) a tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 mi) se přidá 5 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a zneutralizuje se 1M kyselinou chlorovodí?o kovou. Výsledná pevná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak surové krystaly 3-[2-[3-[4~{4~chlorfenyJ)-2-(2-methyl-l-ímidazolyl)-5-oxazolyl]propoxy]fenyl]propionové kyseliny. Překrystalováním ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem se získají bezbarvé hranolky (260 mg, 54 %). Teplota tání 184 až 185 °C.
Příklad 95
Ke směsi methylesteru 2'-amino-4-(4-chlorfenyl> 5 thiazolpropionové kyseliny (6,00 g), bezvodého chloridu měďnatého (4,03 g) a acetonitrilu (40 ml) se přikape Zerc-butyl-nitrit (3,09 g) za chlazení vodou. Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá žlutý olej (3,16 g). Tento olej se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml), ke kterému se přikape diisobutyl35 aluminiumhydrid (l,0M roztok v hexanu, 25 ml) za míchání při -78 °C. Teplota se pak zvýší na -20 °C, přidá se dekahydrát síranu sodného (1,0 g) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti za míchání. Potom se zfiltruje. Filtrát se zahustí. Získá se olej 2· chlor—4-(4-c hlorfenylý-5-th iazolpropanolu (2,02 g, 70 %). NMR spektrum (CDCh, SV 1,80 až 2,00 (2H, m), 3,00 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (2 H, d, J - 8,5 Hz).
Příklad 96
Ke směsi 2-chlor-4~(4-chlorfenyl)-5-thiazolpropanolu (1,90 g), 2-methyIfenolu (1,30 g) tri45 butylfosfinu (2,43 g) a tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá 1,1 (azodikarbonyl)dipiperidin (2,50 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se zahuštěním získá žlutý olej, který se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml). K reakční směsi se přidá 2-methylimidazol (1,64 g) a uhličitan draselný (2,76 g) a směs se míchá 4 hodiny při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a výsledná pevná sraženina se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a překrystaluje se ze směsi acetonu s hexanem. Získá se tak 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl}-5|3-( 2-methy l fenoxy )propyl]thiazol jako světlé žluté hranolky (394 mg, 14 %). Teplota tání 112 az 113 °C.
-59CZ 303101 B6
Příklad 97
Směs ethylesteru 4-[4-(5-chlor-2-thienyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-yl]butanové kyseliny (12,5 g), oxychloridu fosforečného (24,5 g) a pyridinu (3,16 g) se zahřívá 45 minut na 120 až 130 °C.
Reakční směs se nalije do ledu a vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se promyje postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester io 2-chlor-4-(5-chlor-2-thienyl)-5-oxazolbutanové kyseliny jako žlutý olej (5,79 g, 48 %). NMR spektrum (CDCb, ó): 1,15 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,90 až 2,05 (2 H, m), 2,29 (2 H. t. J - 7,0 Hz), 2,81 (2 H, t ,J = 7 Hz), 4,04 (2 H, q, J = 7 Hz), 6,79 (1 H, d, J - 4 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 4 Hz).
i > Příklad 98
Směs ethylesteru 2-chlor—4-(5-chlor-2-thienyl)-5—oxazolbutanové kyseliny (4,34 g), 2-methylimidazolu (3,54 g), uhličitanu draselného (5,97 g) a N,N-dimethyIformamidu (20 ml) se míchá 2 hodiny pri 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethyl20 acetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se potom zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získají krystaly ethylesteru 4-{5chlor-2-lhienyl)--2-(2-rnethyl- ! irTiidazolyl)-'5-oxazolbutanové kyseliny (4,10 g, 83 %). Překrystalováním ze směsi hexanu s ethylacetátem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 89 až 90 °C.
Příklad 99
Ethylester 4-(5-ehlor-2-thienyl)-2--(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazol butanové kyseliny (1,80 g) se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá postupně hydridohlinitan lithný (210 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,5 ml), výsledná směs se zfiltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Zahuštěním filtrátu se získají krystaly 4-{5-chlor-2-thienyl)-2-(235 methyl-l-imÍdazolyi)-5-oxazolbutanolu. Překrystalováním ze směsi hexanu s ethylacetátem se získají světlé žluté hranolky (497 mg, 31 %). Teplota tání 77 až 79 °C.
Příklad 100
Směs ethylesteru 4—[4-(4-fluorfenyl)-2-oxo-4—oxazofin-5-yl]butanové kyseliny (7,00 g), oxyehloridu fosforečného (14,7 g) a pyridinu (1,89 g) se zahřívá 45 minut na 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se promyje postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester 2-<hlor-4-<4fiuorfenyl)-5-oxazolbutanové kyseliny jako žlutý olej (4,23 g, 57%). NMR spektrum (CDCb, Ó): 1,24 (3H, t. J - 7 Hz), 1,90 až 2,05 (2 H, m), 2,39 (2 H, t, J ’ 7 Hz), 2,91 (2 H, t, J = 7 Hz), so 4,12 (2 H. q, J - 7 Hz), 7.05 až 7,15 (2 H, m), 7,55 až 7,65 (2 H, m).
-60CZ 303101 B6
Přiklad 101
Směs ethylesteru 2-chlor-4-(4-fluorfenyl)-5-oxazolbutanové kyseliny (3,1 lg), 2-methyl5 imidazolu (2,46 g), uhličitanu draselného (4,15 g) a N, N-dimethy Iformamidu (25 ml) se míchá 2 hodiny při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá ethylester 4-(4-fluorfenyl)-2ío (2-methy 1-1-imidazolyl)-5—oxazolbutanové kyseliny jako olej (3,47 g, 57 %). Převedením na hydrochlorid a následujícím překrystalováním ze směsí hexanu s ethylacetátem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 140 až 145 °C.
Příklad 102
Ethylester 4-(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolbutanové kyseliny (2,31 g) se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá postupně hydridohlinitan lithný (269 mg) za chlazené ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu. K reakční směsi se opatrně zo přidá voda (0,5 ml), výsledná směs se zfíltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Zahuštěním filtrátu se získají krystaly 4-(4-fluorfenyl)~2-(2-methyl-l-imidazolyl)5-oxazolbutanolu. Překrystalováním z ethylacetátu se získají světlé žluté hranolky (885 mg, 47 %). Teplota tání 97 až 98 °C.
Příklad 103
Ke směsi 2-(2-methyl-l-imidazolyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolpropanolu (700 mg), 2-methy 1 fenolu (432 mg), tributylfosťinu (607 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1.1 30 (azodikarbonyl)dipiperidin (750 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly) se získají krystaly 2-(2-methyl-limidaz.olyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propylj-4-(4-trifluormethylfenyl)oxazolu. Překrystalováním ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (591 mg, 67 %). Teplota tání
101 až 102 °C.
Příklad 104
Ke směsi 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazoIpropanoJu (352 mg), 2methylfenolu (216 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá Ι,Γ(azodikarbonyl)dipiperidin (450 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly) se získají krystaly 4-(3,4-dichlor45 fenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyljoxazolu. Překrystalováním ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (271 mg, 61 %). Teplota tání 116 až 117°C.
Příklad 105
Ke směsi 4-(4—chlorfenyl)-2-(2~methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (317 mg), 3-kyanofenolu (238 mg), tributylfosfínu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuš55 tění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována
-61 CZ 303101 B6 směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly) se získají krystaly 4-(4-ch lorfeny l)-5-[ 3-( 3kyanoťenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazolu (311 mg, 74 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (200 mg, 47 %). Teplota tání 78 až 79 °C.
Příklad 106
Ke směsi 4 ý4—chlorťenvl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (317 mg), 4-kyanoio 2-methoxy fenolu (300 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1 '(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá l hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly) se získají krystaly 4-(4-chlorfenyl)5-[3~(4-kyano-2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-Í-imidazolyl)oxazolu (413 mg, 92 %).
Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (313 mg, 70 %). Teplota tání 131 až 132 °C.
Příklad 107
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)~5-oxazolpropanolu (317 mg), 4-fluor2-methylfenolu (190 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, kteráje eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly) se získají krystaly 4-(4-chlorfeny 1)-5-(3-(4fluor-2-methylfenoxy)propyl]-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazolu (303 mg, 71 %). Prekrystalováním ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (202 mg, 47 %). Teplota tání 74 až 75 °C.
Příklad 108
Směs 3-[4-(4-ch lorfeny l)-2--(2-methy 1-1-i midazolytýS-oxazolvlJpropy lesteru methansulfonové kyseliny (400 mg), diethyl-4-hydroxybenzylfosfonátu (365 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 4 hodiny při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována ethylacetátem, se získá žlutý olej diethyletheru 4—[3—[4—(4— ch lorfeny l>-2—(2-methyl-1-imidazoly l)-5oxazolyl] propy loxy]benzylťosťonové kyseliny (526 mg, 97 %). NMR spektrum (CDCh, δ): 1.24 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 3,09 (2 H, d, J = 21 Hz), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,9 až 4,1 (6 H, m), 6,81 (2 H, d, J =
8,5 Hz), 7,00 (I H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 až 7,25 (2 H, m), 7,36 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1 H, d, J= 1,5 Hz), 7,61(2 H, d,J = 8,5 Hz).
Příklad 109
Směs 3-[4-( 4-ch lorfeny l)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5^oxazoly i] propy lesteru methansulfonové kyseliny (400 mg), 2-chlor-6-methylfenolu (285 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získají se tak krystaly 5-[3-(2-<4ilor-6-inethylfenyl)propyloxy]-4-(4-ehlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)oxazolu (350 mg, 79 %). Překrystalováním ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání
U5až116°C.
- 62 CZ 303101 B6
Příklad 110
Směs 3-[4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-ímidazolyl)-5-oxazolyi]propylesteru methans sulfonové kyseliny (400 mg), 4-hydroxyfenylacetonitriIu (200 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a Ν,Ν-dimethyl formám idu (10 ml) se míchá 4 hodiny při 100 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce, která je směsí ethylacetátu s hexanem (2:1, objemové díly), se io získá žlutý olej 2-[4-[3-[4-(4-chlorfenyl)-2-{2-methyl-l-imidazolyl}-5~oxazolyl]propyloxy]fenyljacetonitrilu (380 mg, 89 %). NMR spektrum (CDCf, δ): 2,15 až 2,30 (2 H, m). 2,76 (3 H, s). 3,16 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,83 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J =
1,5 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2 H, d, J - 8,5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 111
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (318 mg), 5,5.8.8 tetramethyl-5,6,7.8-tetrahydro-2-naftalenolu (409 mg), tributylfosfinu (405 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá l.l ' (azodikarbonyl)dipiperidin (500 mg) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikageiu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly) se získá 4(4-c h 1 orfeny 1)-2-( 2-methy 1-1 -i m idazo lyl)- 5-[3 -(5,5,8,8-tetramethy 1-5,6,7,8-tetrahy dro-225 nafthalenyloxy)propyljoxazolu jako žlutý olej(400 mg, 79 %). NMR spektrum (CDC13, Ó); 1,26 (12 H, s), 1,67 (4 H, s), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,75 (3 H, s). 3,15 (2 H, t, J ’ 7 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,67 (l H, dd, J = 3 a 8,5 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 3 Hz), 6,98 (1 H, d. J = 1,5 Hz), 7,22 (1 H, d, J - 8,5 Hz), 7,34 (2 H, d, J - 8,5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,62 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 112
Ke směsi 4-{4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropanolu (4.00 g), (4— hydroxy-3-methylfenyl)esteru kyseliny (2,96 g), tributylfosfinu (3,64 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) se postupně přidá l,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (3,75 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se zbytek chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly) se získají krystaly [4-[3-[4~(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyloxy]-3methylfenyljesteru kyseliny octové (5,05 g, 85 %). Překrystalováním ze směsi acetonu s hexa40 nem se získají bezbarvé hranolky (4,60 g, 78 %). Teplota tání 99 až 100 °C.
Příklad 113
Směs [4-[3-[4—(4-ch!orfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolyl]propyloxy]-3-methylťenyljesteru kyseliny octové (4,30 g), 37% kyseliny chlorovodíkové (3 m 1) a methanolu (150 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí a nalije se do 10% vodného roztoku hydrogenuhlicitanu sodného. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se čistou vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly [4-[3-[4-(4-ch lor fenyl )-2-(2-methy 1-1 -im idazo lyl)—
5-oxazolyI]propyIoxy]-3-methylfenolu (3,90 g, 99 %). Překrystalováním ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem se získají bezbarvé hranolky (2,56 g, 65 %). Teplota tání 175 až 176 °C.
-63CZ 303101 B6
Příklad 114
Směs methylesteru 3-[2-oxo-4-(4-trifl uormethyl fenyl )-4—oxazo li n-3--ylJ propanové kyseliny (3,90 g), oxychloridu fosforečného (11,5 g) a pyridinu (0,98 g) se zahřívá a míchá 1 hodinu na 100 až 105 °C. Reakční směs se přikape do 100 ml vody zahřáté na 30 °C a extrahuje se ethylacetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem horečnatým. Organická vrstva se zhustí. Zbytek se podrobí chromatografíi na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá methylester 2—chlor-4-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolpropionové kyseliny jako žlutý olej (2,66 g, 64 %). NMR spektrum (CDCh, 6): 2,77 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,24 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,70 (3 H, s), 7,68 (2 H, d, J - 8,5 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,5 Hz).
Příklad 115
Směs methylesteru 3[4(3.4-dichlorfenyl)—2—oxo-4—oxazolin-5-vl]propionové kyseliny (9,0 g), oxychloridu fosforečného (26,2 g) a pyridinu (2,25 g) se zahřívá a míchá 1 hodinu při 100 až 105 °C. Reakční směs se přikape do 100 ml vody zahřáté na 30 °C a extrahuje se ethylacetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem horečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá methylester 2-chIor-4-(3,4-dichlorfenyl)-5oxazolpropionové kyseliny jako žlutý olej (5,00 g, 52 %). NMR spektrum (CDCh, δ): 2,76 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,20 (2 H, t, J - 7 Hz), 3,70 (3 H, s), 7,49 (2 H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1 H, d, J - 1 Hz).
Příklad 116
Směs methylesteru 2-chlor-4-(4-trifiuormethyl)-5-oxazolpropionové kyseliny (1,33 g), 2methylimidazolu (1,33 g), uhličitanu draselného (2,00 g) a N-methylpyrrolídonu (10 ml) se míchá 2 hodiny při 110 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody (100 ml). Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly methylesteru 2~(2methyl-l-imidazolyl}-4-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolpropionové kyseliny, Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (1,07 g, 71 %). Teplota tání 94 až 95 °C.
Příklad 117
Směs methylesteru 2-chlor-4-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxazolpropionové kyseliny (1,00 g), 2methylímídazolu (0,82 g), uhličitanu draselného (0,69 g) a N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá 1 hodinu při 120 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody (100 ml). Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se postupně vodou a isopropy letherem a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly methylesteru 4-(3,4-dichlorfenyl}-2-(2-methyl-l-imidazoíyl)-5-oxazoIpropionové kyseliny. Překrystatováním ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají světlé žluté hranolky (0,82 g, 72 %). Teplota tání 116 až 117 °C.
Příklad 118
Methylester 2-(2-methyl-l-imidazolyl)—4—(4-trifluormethylfenyl)-5—oxazolpropionové kyseliny (1,00 g) se rozpustí v toluenu (15 ml). K získanému roztoku se přikape směs 70% toluenového roztoku (1,20 g) dihydrobis(2-methoxyethoxy)hlinitanu sodného a toluenu (5 ml) při 0 °C. Tato
-64CZ 303101 B6 směs se míchá 30 minut při 0 °C. Ktéto reakční směsi se opatrné přidá 10% vodný roztok seskvihydrátu (+) vínanu sodnodraselného (50 ml), který se míchá 1 hodinu za teploty místnosti Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se postupně 10% vodným roztokem seskvihydrátu (+)vínanu sodnodraselného, čistou vodou a isopropyletherem a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 2-(2-methyl-l-imidazolyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolpropanolu (0,75 g, 81 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 127 až 129 °C.
ío Příklad 119
Methylester 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)-5-oxazolpropÍonové kyseliny (0,67 g) se rozpustí v toluenu (5 ml). K získanému roztoku se přikape směs 70% toluenového roztoku (0,81 g) dihydrobis(2-methoxyethoxy)hlinitanu sodného a toluenu (5 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. K této reakční směsi se opatrně přidá 10% vodný roztok seskvihydrátu (+)—vínanu sodnodraselného (50 ml), který se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se postupně 10% vodným roztokem seskvihydrátu (+)vínanu sodnodraselného, Čistou vodou a isopropyletherem a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 4-(3,4-dichlorfenyÍ)~2-(2-methyl-l-imidazoly l)-5-oxazoipropanolu (0,46 g, 74 %).
Překrystalováním ze směsi acetonu s hexanem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 140 až 141 °C.
Příklad 120
Ke směsi 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5~(3-f2-methylfenoxy)propyl)oxazolu (1,0 g) a acetonu (10 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a směs se nechá stát za teploty místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují (0,97 g). Překrystalováním z ethanolu se získá hydrochlorid 4-(4—chlorfeny 1)-2-( 2-methy 1-1 -imidazoly 1)-5-( 3 -(2-methy 1.30 fenoxy )propyl)oxazolu.
Analýza: pro Cs^HrjCfNbO.HCI.l/T H?O vypočteno: 61,35 % C, 5.30 % H, 9,33 % N. nalezeno: 61,61 % C, 5,24 % H, 9,37 % N. NMR spektrum (CDCb, δ): 2,20 (3 H, s), 2,25 až 2,38 (2 H, m), 3,17 (3 H, s), 3,25 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,08 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 6,76 (1 H,d,J= 8,2 Hz), 6,88 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,13 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 7,37 až 7,43 (3 H, m), 7,52 až 7,61 (3 H, m).
Příklad 121 •to Ke směsi 2-chlor-4—(4~chlorfenyl)-5-oxazolpropanolu (40,7 g), 2-methy!fenolu (21,6 g), tributylfosfinu (40,4 g) a tetrahydrofuranu (300 ml) se přidá postupně lj'-(azodikarbonyl)dipiperidin (50,4 g) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po zfiltrování reakční směsi se zbývající pevná látka promyje ethylacetátem. Filtrát a promývací vody se spojí a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (i :6, objemové díly), se získají krystaly 2-chlor-4-(4-chlorfenyl)5—[3—(2-methyl fenoxy) Joxazolu (38,5 g, 71 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky. Teplota tání 74 až 75 °C.
Příklad 122
Směs 2-chlor 4-(4-chlorfenyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (30,0 g), 2-methy Iimidazolu (20,6 g), uhličitanu draselného (34,6 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se míchá 1 hodinu pri 125 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody (500 ml). Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se postupně vodou a isopropyletherem a vysuší se na vzduchu. Získají se tak
-65CZ 303101 B6 surové krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methy 1-1 -imidazoly í)-5-[3-{2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (34,5 g).
Stejným způsobem se z 2-chlor-4-(4—chlorfenyl)-5-[3-(2-nnethyIfenoxy)propyl]oxazolu (14,0g) získají surové krystaly 4-(4-chlorfeny 1)-2-(2-methyl-1 -imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (27,0 g). Podobnou reakcí se z 2-chlor-4-(4~chlorfenyl)-5-[3-<2methylfenoxy)propyl]oxazolu (14,0 g) získají surové krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-limidazolyl)~5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (17,0 g).
io Surové krystaly 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl™l-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazolu (celkem 78,5 g), které byly získány těmito třemi reakcemi, se třikrát překrystalují, jednou ze směsi acetonu s hexanem, dvakrát ze směsi acetonu s isopropylalkoholem. Získá se tak 4(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imÍdazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol jako bezbarvé hranolky (53,0 g, celkové výtěžky 66 %). Teplota tání til až 122 °C.
Rentgenové difrakční práškové spektrum předložených krystalů, které bylo změřeno použitím práškového X-ray difraktometru RINT Ultima+2100 (vyrobeného Rikudenki) a použitím CuKa paprsků (napětí 40 Kv, proud: 50 mA) jako zdroje paprsků, je uvedeno na obrázku 1. Data práškové rentgenové d i frakce (hlavní maxima):
difrakční uhel: 2Θ f) spacíng: hodnota d (v 101 nm)
12,3 7,21
13,4 6,62
18,0 4,03
21,2 4,18
25,8 3,45
26,5 3,36
Referenční příklad 1
Ke směsi 2-chlorthiofenu (36,0 g) a chloridu monoethylesteru kyseliny adipové (36,9 g) se postupně přidává chlorid hlinitý (50,8 g) za míchání a za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se nalije do ledové vody (1 litr) a extrahuje se diethyl etherem (2x 200 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogen30 uhličitanu sodného (200 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 6-(5-chlor~2-thienyl)-6-oxohexanové kyseliny jako olej (52,5 g, kvantitativně). NMR spektrum (CDC13, S): 1,26 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,60 až 1,90 (4 H, m), 2,55 až 2,80 (2 H, m), 2,80 až 2,90 (2 H, m), 4,13 (2 H, q, J - 7 Hz), 6,96 (1 H, d, J - 4 Hz), 7,49 (1 H,d,J = 4 Hz).
Referenční příklad 2
Ethylester 6-(5-chlor-2-thÍenyl)-6-oxohexanové kyseliny (50,0 g) se rozpustí v methylenchloridu (150 ml), ke kterému se přikape brom (24,5 g) za míchání za teploty místnosti. Tato směs se míchá 1 hodinu za teplotu místnosti. Potom se opatrně přidává 10% vodný roztok siřicitanu sodného, dokud nezmizí červená barva bromu, následuje extrakce diethyl etherem (2x 200 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 mg), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 5-66 CZ 303101 B6 brom-6~(5-chlor-2-thienyt)-6-oxohexanové kyseliny jako olej (64,4 g, > 99 %). NMR spektrum (CDCb, δ). 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,55 až 2,00 (4 H, m), 2,00 až 2,30 (2 H, m), 2,39 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,90 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 4 Hz).
Referenční příklad 3
Směs ethylesteru 5-brom-6- (5-chlor-2-thienyl>- 6-oxohexanové kyseliny (64,4 g), mravenčanu io sodného (60,0 g) a methanolu (150 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 16 hodin.
Reakční směs se zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje se vodou (2x 200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester 6-(5-chlor-2-thienyl)-5~hydroxy-6-oxohexanové kyseliny jako žlutý olej (21,6 g, 41 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,24 (3 H. t, J - 7 Hz), 1,55 až 2,00 (4 H, m), 2,37 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,48 (1 H, d, J = 6 Hz), 4,12 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,81 (1 H, široký s), 7,01 (í H, d, J - 4 Hz), 7,50 (l H, d, J - 4 Hz).
Referenční příklad 4
Ke směsi ethylesteru 6(5-chlor-2-thienyl)- 5--hydroxv-6—oxo hexanové kyseliny (21,6 g), pyridinu (6,4 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) se přikape fenylester kyseliny chloruhličité (12,7 g) za míchání a za chlazení ledem. Po 16 hodinách míchání výsledné směsi za teploty místnosti se reakční směs zahustí, zředí se ethylacetátem (400 ml) a promyje se vodou (200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 6—(5— chlor-2-thienyl)-6-oxo-5~fenoxykarbonyloxyhexanové kyseliny jako žlutý olej (30,5 g, kvantitativně). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,85 až 2,00 (4 H, m), 2,00 až 2,15 (2 H, m), 4,15 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,56 (1 H, t, J = 6 Hz), 7,00 (1 H, d, J — 4 Hz), 7,1 5 až 7,45 so (5 H, m), 7,70 (1 H, d, J “ 4 Hz).
Referenční příklad 5
Směs ethylesteru 6~(5-chlor-2-thienyl)“6-oxo-5-fenoxy karbony loxy hexanové kyseliny (30,5 g), octanu amonného (28,6 g) a kyseliny octové (100 ml) se míchá 2 hodiny za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 500 ml vody. Výsledná pevná sraženina se izoluje, promyje se vodou a isopropyletherem a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly ethylesteru 4-[4—(5-chlor-2 thienvl)-2-oxo-4--oxazolin-5-yljbutanové kyseliny (13,6 g, 58 %).
4o Překrystalováním ze směsi acetonu s isopropyletherem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 95 až 96 °C.
Referenční příklad 6
Ke směsi fluorbenzenu (37,3 g) a chloridu monoethy lesteru kyseliny adipové (18,0 g) se postupně za chlazení ledem přidá chlorid hlinitý (26,6 g). Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody (500 ml) a extrahuje se diethyletherem (2x 200 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 6-(4fluorfenyl)-6-oxohexanové kyseliny jako olej (14,1 g, 57%). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,6 až 1,9 (4 H, m), 2,30 až 2,40 (2 H, m), 2,90 až 3,00 (2 H, m), 4,13 (2 H, q, J - 7 Hz), 7,05 až 7,15 (1 H, m), 8,00 až 8,10 (1 H, m).
-67CZ 303101 B6
Referenční příklad 7
Ethylester 6- (4 tluorfcnyl> -6-oxohexanové kyseliny (14,0 g) se rozpustí v methylenchloridu (lOOml). Za teploty místnosti a za míchání se přikape brom (8,87 g). Po hodině míchání za teploty místnosti sc opatrně přidává 10% vodný roztok siřičitanu sodného, dokud nezmizí červená barva bromu. Směs se extrahuje diethy letherem (2x 100 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lOOml), vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 5-brom-6 (4 fluorťeny 1)-6--oxohexanové kyseliny jako olej (17,6 g, kvantitativně). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,25 (3 H,t,J=7 Hz), 1,6 až io 1,9 (2 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 2,40 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2 H, q, J - 7 Hz), 5,09 (l H, dd,
J = 6 a 8 Hz), 7,05 až 7,15 (2 H, m), 8,0 až 8,1 (2 H, m).
Referenční příklad 8
Směs ethylesteru 5-brom-6-(4 11uorfenyl>-6-oxohexanové kyseliny (17,6 g), mraveněanu sodného (16,9 g) a methanolu (150 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje se vodou (2x 200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na koloně
2o silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester 6-~(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-6-oxohexanové kyseliny jako žlutý olej (13,8 g, 96 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,23 (3 H, t, J - 7 Hz), 1,5 až 2,0 (4 H, m), 2,30 až 2,45 (2 H, m), 3,64 (1 H, úzký s), 4,13 (2 H.q.J-7 Hz), 5,01 (1 H, dd, J = 3 a 8 Hz), 7,0 až 7,2 (2 H, m), 7,9 až 8,1 (2 H, m).
Referenční příklad 9
Ke směsi ethylesteru 6-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-6~oxohexanové kyseliny (13,5 g), pyridinu (4,40 g) a tetrahydrofuranu (lOOml) se přikape fenylester kyseliny chloruhličité (8,67 g) za míchání za chlazení ledem. Po 16 hodinách míchání směsi za teploty místnosti se reakční směs zahustí, zředí se ethylacetátem (400 ml) a promyje se vodou (200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 6-{4—fluorfenyl)-6-oxo5-fenoxykarbonyloxyhexanové kyseliny jako žlutý olej (18,1 g, 93 %). NMR spektrum (CDCb,
δ): 1,24 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,8 až 2,0 (4 H, m), 2,30 až 2,45 (2 H, m), 4,12 (2 H, q, J = 7,0 Hz),
5,82 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 7,1 až 7,4 (7 H, m), 7,9 až 8,1 (2 H, m).
Referenční příklad 10
Směs ethylesteru 6—(4-fluorfenyl)-6—o xo--5fenoxy karbony loxy hexanové kyseliny (18,0 g), octanu amonného (17,8 g) a kyseliny octové (100 ml) se míchá 2 hodiny za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 500 ml, extrahuje se ethylacetátem (2x 200 ml) a extrakt se promyje vodou (200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečna45 tým a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1. objemové díly), se získá ethylester 4-[4-(4-fluorfenyl)-2oxo-4-oxazolin-5ylJ butanové kyseliny jako olej (7,67 g, 56%). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,23 (3 H, t, J - 7 Hz), 1,9 až 2,1 (2 H, m), 2,35 až 2,45 (2 H, m), 2,70 (2 H, t, J - 7 Hz), 4,1 1 (2 H, q, J - 7,0 Hz), 7,1 až 7,2 (2 H, m), 7,35 až 7,45 (2 H, m), 10,30 (1 H, široký s).
Referenční příklad 11
Ke směsi l-fluomaftalenu (20,0 g) a chloridu monoethyl esteru kyseliny adipové (27,5 g) se postupně přidává chlorid hlinitý (38,5 g) za míchání a za chlazení ledem. Výsledná směs se
-68CZ 303101 B6 míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se nalije do Jedové vody (500 ml) a extrahuje ie diethyl etherem (2x200 ml). Organická vrstva sc promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (200 ml), vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 6-(4_fluor-l-naftyl)-“6-oxohexanové kyseliny jako olej (27,7 g, 67 %). NMR spekt5 rum (CDCb, δ): 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,6 až 2,0 (4 H, m), 2,37 (2 H, J = 7 Hz), 3,07 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 8 a 10 Hz), 7,55 až 7,65 (2 H, m), 7,89 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 8,1 až 8,2 (2 H, m), 8,5 až 8,6 (1 H, m).
io Referenční příklad 12
Ethylester 6-(4-fluor-l-naftyl)-6-oxohexanové kyseliny (27,7 g) se rozpustí v methylenchloridu (100 ml), ke kterému se přikape brom (14,6 g) za míchání za teploty místnosti. Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Potom se opatrně přidává 10% vodný roztok siřiči15 tanu sodného, dokud nezmizí červená barva bromu, následuje extrakce diethyletherem (2x 300 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného (100 ml), vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 5brom 6-(4-fIuor -1 -naftyl)-6-oxohexanové kyseliny jako olej (34,9 g, kvantitativně. NMR spektrum (CDCb, S): 1,26 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,6 až 2,0 (4 H, m), 2,42 (2 H, t, J 7 Hz), 4,15 (2 H, q, J =
7 Hz), 5,21 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,15 (1 H, dd, J - 8 a 10 Hz), 7,60 až 7,80 (2 H, m), 7,92 (1 H, dd, J - 5 a 8 Hz), 8,1 až 8,2 (1 H, m), 8,5 až 8,6 (1 H, m).
Referenční příklad 13
Směs ethylesteru 5 brom ó-(4-fluor- 1 -nafty 1} 6-oxohexanové kyseliny (34,3 g), mraveněanu sodného (34,0 g) a methanolu (150 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje se vodou (2x 200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester 6-(4-fluor-l-naftyl)-5-hydroxy-6-oxohexanové kyseliny jako žlutý olej (19,0 g, 65 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,13 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,5 až 2,0 (4 H, m), 2,15 až 2,30 (2 H, m), 3,89 (l H, d, J = 6 Hz), 4,00 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,20 (1 H, dd, J - 8 a 10 Hz), 7,6 až 7,8 (2 Η, τη), 7,83 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 8,1 až 8,2 (l H, m), 8,5 až 8,6 (l H, m).
Referenční příklad 14
Ke směsi ethylesteru 6—(4-tluor-1-nafty l)-5hvdroxy-6—oxohexanové kyseliny (19,0 g), pyridi40 nu (5,50 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) se přikape fenylester kyseliny chloruhličité (10,8 g) za míchání a za chlazení ledem. Po 16 hodinách míchání za teploty místnosti se reakční směs zahustí, zředí se ethylacetátem (400 ml) a promyje se vodou (200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak ethylester 6—(4fluor-1 -nafty 1)-6oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexanové kyseliny jako žlutý olej (26,3 g, 96 %). NMR spektrum (CDCb, δ): 1,18 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,8 až 2,0 (4 H, m), 2,25 až 2,35 (2 H, m), 4,07 (2 H, q, J
7,0 Hz), 5,86 (1 H,t,J = 6 Hz), 7,25 až 7,35 (4 H, m), 7,35 až 7,45 (2 H, m), 7,60 až 7,70 (2 H,
m), 7,98 (1 H, dd, J = 5 a 8 Hz), 8,15 až 8,20 (1 H, m), 8,50 až 8,55 (I H, m).
Referenční příklad 15
Směs ethylesteru 6-{4~fluor-l-naftyl)-6-oxo-5-fenoxykarbonyloxyhexanové kyseliny (18,0 g), oetanu amonného (17,8 g) a kyseliny octové (100 ml) se míchá 2 hodiny za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 500 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2x 200 ml).
Extrakt se promyje vodou (200 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem horečna-69CZ 303101 B6 tým a zahusti se. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (2:3, objemové díly), se získá ethylester 4-[4-(4-fluor-l-nafty 1)--oxo-4-oxazolin—5—yl Jbutanové kyseliny (3,64 g, 18%). Překrystalováním ze směsi hexanu s ethylacetátem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 70 až 73 °C. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (3:2, objemové díly), se získají krystaly ethylesteru 5-(4-(4fluor-1-nafty l)-2-oxo-4-oxazolin^l-yl]butanové kyseliny (4,09 g, 18 %). Překrystalováním ze směsi hexanu s ethylacetátem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 77 až 79 °C,
Referenční příklad 16
Směs ethylesteru 4-[5-(4-fluor-l-naftyl)-2-oxo-4-oxazolin-4—yljbutanové kyseliny (3,09 g), oxychloridu fosforečného (6,00 g) a pyridinu (0,80 g) se zahřívá na 120 až 130 °C a míchá se 45 minut. Reakční směs se nalije do 100 ml ledové vody a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Organická vrstva se promyje postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:4, objemové díly), se získá ethylester 2-chlor-5-(4-fluor-l-naftyl)-4-oxazolbutanové kyseliny jako žlutý olej (903 mg, 28 %). NMR spektrum (CDCh, 8): 1,13 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,9 až 2,05 (2 H, m), 2,29 (2 H, t, J - 7 Hz), 2,55 (2 Π, t, J - 7 Hz), 3,99 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,47 (1 H, dd, J - 6 a 8 Hz), 7,6 až 7,7 (2 H, m), 7,8 až 7,9 (1 H, m), 8,1 až 8,2 (1 H, m).
Referenční příklad 17
Směs ethylesteru 2-chlor-5-(4-fluor-l-naftyl)-4oxazolbutanové kyseliny (700 mg), 2-methy 1imidazolu (821 mg), uhličitanu draselného (1,38 g) a N,N-dimethy Iformamidu (10 ml) se míchá 2 hodiny při 120 až 130 °C. Reakční směs se nalije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zahustí. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce, která je eluována směsí ethylacetátu s hexanem (1:1, objemové díly), se získá ethylester 5-(4-fluor-l-naftyl)-2(2-methyl-l --imidazolyl}-5-oxazolbutanové kyseliny jako olej (675 mg, 77 %). NMR spektrum (CDCh, δ): 1,16 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,95 až 2,1 (2 H, m), 2,32 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,78 (3 H, s), 2,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,02 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 8 a 10 Hz), 7,44 (1 H, dd, J = 6 a 8 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,55 až 7,65 (2 H, m), 8,0 až 8,1 (1 H, m), 8,15 až 8,2(1 H, m).
Referenční příklad 18
Ethylester 5-(4-fl uor-1 -nafty 1 )-2-( 2-methy 1-1 -i m i dazolyl)—4-oxazol butanové kyseliny (401 mg) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá postupně tetrahydridohlinitan lithný (50 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu. K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,1 ml), výsledná směs se zfíltruje a zbytek na filtračním papíru se promyje ethylacetátem. Zahuštěním filtrátu se získají krystaly 5-(4-fluor-l-naftyl}-2-{2methyl-1-imidazolyl)~4—oxazolbutanolu. Překrystalováním ze směsi acetonu s diethyletherem se získají bezbarvé hranolky (294 mg, 82 %). Teplota tání 107 až 109 °C.
Referenční příklad 19
Směs 2-brom-^T-trifluormethyl-acetofenonu (40,0 g), mravenčanu sodného (40,0 g) a methanolu (200 ml) se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 6 hodin. Reakční směs se zahustí a nalije se do vody (500 ml). Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se na
- 70CZ 303101 B6 vzduchu. Získají se tak krystaly 2-hydroxv—4'-trifluormethyl-acetofenonu (24,5 g, 80 %). Teplota tání 112 až 114 °C.
Referenční příklad 20
Ke směsi 2-hydroxy—4'-trifluormethyl-acetofenonu (24,0 g), pyridinu (10,3 g) a tetrahydrofuranu (200 ml) se přikape fenylester kyseliny chloruhličité (20,4 g) za chlazení ledem. Po 1 hodině míchání za teploty místnosti se reakční směs zahustí, nalije se do vody (500 ml) a extrahuje io se ethylacetátem (2x 150 ml). Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se překrystaluje přidáním isopropyletheru (100m)). Získají se tak krystaly 2-oxo-2-(4-trifluormethylfenyl)ethylfenylesteru kyseliny uhličité (18,9 g, 53 %). Teplota tání 134 až 135 °C.
Referenční příklad 21
Směs 2-oxo-2-(4-trifluormethylfenyl)ethylfenylesteru kyseliny uhličité (18,0 g), octanu amonného (20 g) a kyseliny octové (100 ml) se míchá 1 hodinu za zahřívání pod zpětným chladičem.
Reakční směs se zahustí a nalije do 200 ml vody. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxazolonu (10,8 g, 85 %). Teplota tání 250 nebo více °C za rozkladu.
Referenční příklad 22
Směs 4~(4—trifluormethylfenyl)-2-oxazolonu (10,8 g), methylesteru kyseliny akrylové (8,10 g), komplexu diethyletherátu fluoridu boritého (6,86 g) a toluenu (50 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Reakční směs se zahustí a nalije se do 200 ml ledové vody. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Překrystalováním ze směsi isopropylalkoholu s isopropy letherem se získá methylester 3-[2 oxo-4-(4-trifliiomiethylťenyl) 4 oxazolin-5-yl]propionové kyseliny jako světlé žluté hranolky (4,00 g, 27 %). Teplota tání 156 až 157 °C.
Referenční příklad 23
Směs 2-brom-3',4'-dichloracetofenonu (78,0 g), mravenčanu sodného (68,0 g) a methanolu (300 ml) se míchá 16 hodin za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí a na40 lije se do vody (jeden litr). Pevné sraženiny se odfiltrují, promyjí se vodou a potom isopropyletherem a vysuší se na vzduchu. Zbytek se vysuší za sníženého tlaku. Získají se tak krystaly 2hydroxy-3',4'-dichloracetofenonu (25,0 g, 42 %). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 115 až 118 °C.
Referenční příklad 24
Směs 2-hydroxy-3',4'-dichloracetofenonu (10,3 g), kyanidu draselného (8,1 g) a 2-propanolu (100 ml) se zahřeje na 50 °C. K této směsi se přikape postupně kyselina octová (6,0 g) a směs se dvě hodiny míchá při 50 °C. Reakční směs se zahustí a vlije se do ledové vody (200 ml). Pevné sraženiny se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 4-(3',4'dichlorfenyl)-2-oxazolonu (6,0 g, 52 %). Překrystalováním ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 262 až 263 °C.
-71 CZ 303101 B6
Referenční příklad 25
Směs 4—(34'-dichlorfenyl)-2-oxazolonu (8,9 g), methylesteru kyseliny akrylové (13,2 g), komplexu diethyletherátu fluoridu boritého (8,5 g) a toluenu (100 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 12 hodin. Reakční směs se zahustí a nalije se do 500 ml ledové vody. Pevné sraženiny se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly methylesteru 3-[2-oxo-4-(3\4P-díchlorfenyl)-4-oxazolin-5-yl]propionové kyseliny (9,0 g, 75%). Překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají světlé žluté hranolky. Teplota tání 129 až 130 °C.
Průmyslová využitelnost
Přípravek podle vynálezu má aktivitu podporující tvorbu/sekreci neurotropinu, má nízkou toxicitu a může se používat například jako profylaktický/terapeutický přípravek u periferní neuropatie (např. diabetické neuropatie, neuropatie indukované léčením rakoviny), jako profylaktický/terapeutický přípravek u diabetické kardiomyopatie, jako profylaktický/terapeutický přípravek u poškození periferního nervu, jako profylaktický/terapeutický přípravek u poškození páteře, jako profylaktický/terapeutický přípravek u amyotropní laterální sklerózy (ALS), jako profylaktický/terapeutický přípravek u sklerózy multiplex, jako profylaktický/terapeutický přípravek u cerebrálntho ischemického onemocnění, jako profylaktický/terapeutický přípravek u senilní demence Alzheimerova typu, jako profylaktický/terapeutický přípravek u Parkinsonovy choroby nebo u Huntingtonovy chorey, jako profylaktický/terapeutický přípravek u deprese, jako profylaktický/terapeutický přípravek u zánětlivého střevního onemocnění, jako přípravek pro zlepšení chronické bolesti, jako přípravek zlepšující periferní neuropatii nebo jako přípravek zlepšující cerebrální metabol ickou poruchu.

Claims (16)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Oxazolový derivát obecného vzorce lb:
(lb), v němž R1 znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována Ci_io-alkylovou skupinou; Ab znamená C6„14aryloxyskupinu, která je substituována C| ^alkylovou skupinou a uvedená Cň-uaryloxyskupina může být dále substituována halogenem; B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována halogenem; a Y znamená dvoj vaznou C] ^alifatickou uhlovodíkovou skupinu, nebojeho sůl.
2. Oxazolový derivát podle nároku 1, v němž Ab znamená C6_i4aryloxyskupinu, která je substituována C]^alkylovou skupinou.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje oxazolový derivát nebo jeho sůl jak je definováno v nároku 1.
- 72 CZ 303101 B6
4-(4—c h 1 orfe ny I )-2—(2-methy 1— 1 - im i dazo ly 1 )—5—[ 4—( 2—m eth y l fe noxy )buty l ] oxazo 1, ne bo 4-(4—chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazo!yl)-5-[3-(2-isopropylfenoxy)propyl]oxazol.
-73CZ 303101 B6
4-( 4—chlorfenyl)-2-(2-methy 1-1-imidazoly 1)-5-(3-( 4-methy lfenoxy)propy Ijoxazol,
4-(4—chlorfenyl)-2-( 2-methy 1-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol,
4. Prostředek podle nároku 3 pro použití jako přípravek podporující tvorbu/sekreei neuroíropi nu.
5 5. Prostředek podle nároku 3 pro použití jako profylaktický/terapeutický přípravek pro neuropatii.
6. Prostředek podle nároku 3 pro použití jako profylaktický/terapeutický přípravek pro periferní neuropatii.
o
7. Oxazolový derivát podle nároku 1, kterým je 4-(4-chlorfenyl)~2-(2-methyl-l-imidazoly I)5-[3-(2-methy 1 fenoxy)propyIjoxazol nebo jeho sůl.
8. Oxazolový derivát podle nároku 7 ve formě krystalu.
9. Oxazolový derivát podle nároku 1, kterým je 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-imidazolyl)5—[3—(3-methy 1 fenoxy)propyIjoxazol nebo jeho sůl.
10. Oxazolový derivát podle nároku 9 ve formě krystalu.
>o
11. Oxazolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-[3--(4-chlor--2--methylfenoxy)propylj—1-(4— chlorfenyl)-2-(2-methyl-l-Ímidazolyl)oxazol nebojeho sůl.
12. Oxazolový derivát podle nároku 11 ve formě krystalu.
’5
13. Použití azolového derivátu obecného vzorce I:
30 v němž Rl znamená imidazolylovou skupinu, která může být popřípadě substituována C,_ioalkylovou skupinou; A znamená C6_i4aryloxy skupinu, která může popřípadě být substituována 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, Cj^alkylové skupiny a C^alkoxylové skupiny; B znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována halogenem; X znamená atom kyslíku; a Y znamená dvojvaznou Ci ^alifatickou uhlovodíkovou skupinu, nebojeho soli, pro výrobu přípravku podporujícího tvorbu/sekreei neurotropinu.
14. Použití podle nároku 13, přičemž azolový derivát je
40 4-(4—chlorfěnyl)-5—[3“(2-methoxyfenoxy)propyl]-2-(2-methy l-l -imidazoly l)oxazol,
15. Použití podle nároku 13, přičemž azolový derivát je oxazolový derivát obecného vzorce (Ib) v němž R1, B a Y znamenají jak jsou definovány v nároku 13; Ab znamená C6_14aryloxyskupinu která je substituována C( 4alkylovou skupinou a uvedená C6_ )4aryloxyskupina může být dále sub stituována halogenem, nebo jeho sůl.
io
16. Použití podle nároku 15, přičemž přípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu je far maceutický přípravek pro proíýlaxi nebo terapii neuropatie.
CZ20020446A 1999-08-25 2000-08-24 Prípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu CZ303101B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23891799 1999-08-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002446A3 CZ2002446A3 (cs) 2002-06-12
CZ303101B6 true CZ303101B6 (cs) 2012-04-04

Family

ID=17037204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020446A CZ303101B6 (cs) 1999-08-25 2000-08-24 Prípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6605629B1 (cs)
EP (1) EP1206472B1 (cs)
JP (2) JP3558588B2 (cs)
KR (3) KR100486331B1 (cs)
CN (1) CN1291985C (cs)
AR (1) AR035016A1 (cs)
AT (1) ATE251156T1 (cs)
AU (1) AU780307B2 (cs)
BR (1) BR0013493B1 (cs)
CA (1) CA2382355C (cs)
CZ (1) CZ303101B6 (cs)
DE (1) DE60005695T2 (cs)
DK (1) DK1206472T3 (cs)
ES (1) ES2206292T3 (cs)
HK (1) HK1044762B (cs)
HU (1) HU228507B1 (cs)
IL (2) IL148020A0 (cs)
MX (1) MXPA01013453A (cs)
MY (1) MY128113A (cs)
NO (1) NO322499B1 (cs)
PE (1) PE20010527A1 (cs)
PL (1) PL205532B1 (cs)
PT (1) PT1206472E (cs)
RU (1) RU2260003C2 (cs)
SI (1) SI1206472T1 (cs)
SK (1) SK285938B6 (cs)
TW (1) TWI268929B (cs)
WO (1) WO2001014372A2 (cs)
ZA (1) ZA200201044B (cs)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
CA2443325C (en) 2001-04-04 2011-06-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
WO2002080936A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
EP1407770B1 (en) * 2001-06-26 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tgf-beta superfamily production/secretion promoter
WO2003057215A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Accelerateur de production/secretion de facteur neurotrophique
GB0203412D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Pharmagene Lab Ltd 5-HT 2B receptor antagonists
AU2003211385A1 (en) 2002-02-28 2003-09-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds
AU2003213351A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vdac regulator
JP4484439B2 (ja) * 2002-03-14 2010-06-16 国立大学法人東京工業大学 Ｖｄａｃ調節剤
PE20040609A1 (es) 2002-11-01 2004-10-29 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterociclicos aromaticos como promotores de un factor neurotrofico
US7960369B2 (en) 2002-11-08 2011-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
EP1641440B1 (en) * 2003-06-25 2010-06-23 Novartis AG Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
MXPA06001916A (es) * 2003-08-20 2006-05-17 Lilly Co Eli Compuestos, metodos y formulaciones para el suministro oral de un compuesto peptidico similar a glucagona (glp)-i o un peptido agonista del receptor de melanocortina 4 (mc4).
DE602004004156T2 (de) * 2003-08-20 2007-10-11 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagon like peptide (glp)-1-verbindung oder eines am melanocortin-4-rezeptor (mc4) als agonist wirkenden peptids
TWI339586B (en) 2003-10-31 2011-04-01 Takeda Chemical Industries Ltd Solid preparation comprising pioglitazone or salt thereof,glimpiride and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
DK1700856T3 (en) * 2003-12-26 2015-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd thiazole
WO2005075470A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Thiazole compounds
JP2007522204A (ja) * 2004-02-11 2007-08-09 ペインセプター ファーマ コーポレーション ニューロトロフィンが媒介する活性を調節する方法
WO2005095338A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2005097113A2 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists
JP5094394B2 (ja) 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US7989445B2 (en) 2005-04-28 2011-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidone compound
US20090208584A1 (en) 2005-06-09 2009-08-20 Tomohiro Yoshinari Solid preparation
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
PL1931350T5 (pl) 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
BRPI0620718A2 (pt) 2005-10-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose
CA2648748A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
RS52307B (en) 2006-06-27 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited CONDENSED CYCLIC UNITS
EP2058309A4 (en) 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
JP5306818B2 (ja) 2006-10-18 2013-10-02 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US7652133B2 (en) 2006-10-19 2010-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole compound
EP2074117A2 (en) 2006-11-24 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
US7638541B2 (en) * 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
JPWO2008090944A1 (ja) 2007-01-25 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 スピロ環化合物
US20100016396A1 (en) 2007-01-29 2010-01-21 Hiroshi Imoto Pyrazole compound
JPWO2008102749A1 (ja) 2007-02-20 2010-05-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物
WO2009015917A2 (en) * 2007-05-14 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk
EP2151440A4 (en) 2007-05-21 2010-10-20 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound and its use
TW200914006A (en) 2007-07-12 2009-04-01 Takeda Pharmaceutical Coated preparation
MY159203A (en) 2007-07-19 2016-12-30 Takeda Pharmaceuticals Co Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
AU2008279447A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the RUP3 or GPR119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
EP2457567B1 (en) 2007-09-19 2015-12-30 Nagoya Industrial Science Research Institute Agent having neurotrophic factor-like activity
EP2202223B1 (en) 2007-10-18 2017-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent
JP5450083B2 (ja) 2007-11-01 2014-03-26 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EA201200829A1 (ru) 2008-01-10 2012-11-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Состав капсулы
AU2009220615B2 (en) 2008-03-05 2013-12-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP2261213A1 (en) 2008-04-01 2010-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2009123316A1 (ja) 2008-04-04 2009-10-08 武田薬品工業株式会社 複素環誘導体及びその用途
EP2266983B1 (en) 2008-04-16 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
CN102112440A (zh) 2008-05-30 2011-06-29 武田药品工业株式会社 杂环化合物
US20110136788A1 (en) 2008-08-07 2011-06-09 Minoru Maruyama Therapeutic agent for irritable bowel syndrome
UY32126A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica sólida
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
JPWO2010076884A1 (ja) 2008-12-29 2012-06-21 武田薬品工業株式会社 新規縮合環化合物およびその用途
AR075158A1 (es) 2009-01-27 2011-03-16 Takeda Pharmaceutical Derivados de pirrolopirimidinas, composiciones farmaceuticas y usos.
BRPI1013763A2 (pt) 2009-04-16 2015-08-25 Takeda Pharmaceutical Composto ou sal do mesmo, prodroga, composição farmacêutica, agente diminuidor da proteína de ligação de retinol 4, agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes, e, uso de um composto
JP2010254623A (ja) 2009-04-24 2010-11-11 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾオキサジノン化合物の結晶
US20100307042A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Michael Brent Jarboe Modular firearm stock system
US20120172351A1 (en) 2009-06-09 2012-07-05 Nobuyuki Negoro Novel fused cyclic compound and use thereof
CN102548556A (zh) 2009-07-28 2012-07-04 武田药品工业株式会社 片剂
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US8410127B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
PT2531501E (pt) 2010-02-03 2014-02-17 Takeda Pharmaceutical Inibidores da cinase de regulação do sinal de apoptose 1
TW201206911A (en) 2010-04-27 2012-02-16 Takeda Pharmaceutical Bicyclic compound
TWI511967B (zh) 2010-06-16 2015-12-11 Takeda Pharmaceutical 醯胺化合物之結晶
WO2012011591A1 (ja) 2010-07-23 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
JP2012050904A (ja) * 2010-08-31 2012-03-15 Panasonic Electric Works Co Ltd 浄水カートリッジ、当該浄水カートリッジを備えた浄水装置および当該浄水装置を備えた流し台
US20130184272A1 (en) 2010-09-17 2013-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Diabetes therapeutic agent
JP2013209295A (ja) 2010-10-13 2013-10-10 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド誘導体
CN103189350B (zh) 2010-11-02 2016-04-27 公益财团法人名古屋产业科学研究所 反式-2-癸烯酸衍生物和含有其的药物
SG190925A1 (en) 2010-11-30 2013-07-31 Takeda Pharmaceutical Bicyclic compound
JP2012158527A (ja) * 2011-01-31 2012-08-23 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc うつ予防
JP5945545B2 (ja) 2011-02-17 2016-07-05 武田薬品工業株式会社 光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法
TW201311679A (zh) 2011-08-04 2013-03-16 Takeda Pharmaceutical 含氮雜環化合物
BR112014007257B1 (pt) 2011-10-07 2023-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composto 1-arilcarbonil-4-oxi-piperidina
CN103998432A (zh) 2011-10-24 2014-08-20 武田药品工业株式会社 双环化合物
JP6129850B2 (ja) 2012-01-12 2017-05-17 武田薬品工業株式会社 Ｍｃｈ受容体拮抗剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP6121339B2 (ja) 2012-02-13 2017-04-26 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JP6095580B2 (ja) 2012-02-13 2017-03-15 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2814466B1 (en) 2012-02-15 2018-12-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet comprising 1-(4-methoxybutyl)-n-(2-methylpropyl)-n-[(3s,5r)-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-yl]-1h-benzimidazole-2-carboxamide or a salt thereof
CA2864990C (en) 2012-02-24 2021-03-02 Nobuyuki Takakura Benzofuran and benzothiophene compounds for the inhibition of ghrelin o-acyltranferase (goat)
CN104350040B (zh) 2012-03-29 2016-06-01 武田药品工业株式会社 芳环化合物
WO2013168760A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JPWO2013168759A1 (ja) 2012-05-10 2016-01-07 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
AR092843A1 (es) 2012-06-05 2015-05-06 Takeda Pharmaceuticals Co Preparacion solida
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2871179A4 (en) 2012-07-03 2016-03-16 Ono Pharmaceutical Co CONNECTION WITH AGONISTIC EFFECT ON THE SOMATOSTATIN RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
CA2882879A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8844185B2 (en) 2012-08-27 2014-09-30 Ra Brands, L.L.C. Buttstock assembly
USD704294S1 (en) 2012-09-19 2014-05-06 Ra Brands, L.L.C. Buttstock
JP6249952B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2970331B1 (en) 2013-03-14 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
EP2982666B1 (en) 2013-04-04 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP2982670B1 (en) 2013-04-04 2018-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP2016523809A (ja) 2013-07-09 2016-08-12 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9776962B2 (en) 2013-08-09 2017-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compounds with GPR40 agonistic activity
CA2925651A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EP3152198B1 (en) 2014-06-09 2019-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds
SI3210973T1 (sl) 2014-10-24 2021-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarilne spojine za zdravljenje oftalmičnih bolezni
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
WO2018026890A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Cymabay Therapeutics Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
TW201835081A (zh) 2017-02-08 2018-10-01 日商小野藥品工業股份有限公司 具有體抑素受體促效活性之化合物及其醫藥用途
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
CA3058578A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
CN109020808B (zh) * 2017-06-12 2021-07-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CA3089630A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of mastocytosis
EP3650440A4 (en) 2018-08-27 2020-11-25 Scohia Pharma, Inc. BENZOIC ESTER COMPOUND
EP3856339A1 (en) 2018-09-24 2021-08-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
JP2022503793A (ja) 2018-09-24 2022-01-12 武田薬品工業株式会社 Ｇｉｐ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用
WO2020243027A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Sage Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods of use
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
DK4084778T3 (da) 2019-12-30 2023-12-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorfe kinaseinhibitorformuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
KR20230005184A (ko) 2020-03-25 2023-01-09 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Gip 수용체 작용제 펩티드 화합물의 qd 투약 및 이의 용도
BR112023023559A2 (pt) 2021-05-13 2024-02-06 Carmot Therapeutics Inc Moduladores de receptores acoplados à proteína g
CN114306291B (zh) * 2022-01-13 2023-06-27 云南大学 一种化合物在预防和/或治疗癌症中的用途
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
WO2024138048A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024131869A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024169952A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3575991A (en) * 1969-03-11 1971-04-20 American Home Prod 1-(4-aryl - 5 - carboxymethyl-2-thiazolyl)-1,6-dihydro -6 - oxonicotinic acids and esters thereof
GB1574583A (en) * 1978-02-09 1980-09-10 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing thiazoles
WO1997036882A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole derivatives, their production and use
JPH09323983A (ja) * 1996-04-03 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd オキサゾール誘導体、その製造法および剤

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5188964A (ja) * 1975-01-30 1976-08-04 Chiazorirusakusanjudotaino seizoho
AU6610081A (en) 1980-01-24 1981-07-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives
JPH0725754B2 (ja) 1986-01-30 1995-03-22 富山化学工業株式会社 新規なチアゾール化合物またはその塩
JPS62234018A (ja) 1986-04-02 1987-10-14 Rooto Seiyaku Kk 糖尿病併発症治療剤
DE69313316T2 (de) 1992-02-07 1998-02-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Verwendung von Oxazopyrrolochinolinen und Pyrrolochinolonchinonen zur Herstellung von Produktionsbeschleunigern von Nervenwachstumsfaktoren g
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
JP3362494B2 (ja) * 1994-03-01 2003-01-07 三菱ウェルファーマ株式会社 ベンゾオキサジン化合物
JPH08175992A (ja) * 1994-12-21 1996-07-09 Sagami Chem Res Center 神経成長因子産生促進剤および縮環型オキサゾール化合物
US5952360A (en) 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
JP2001518449A (ja) * 1997-09-30 2001-10-16 デューク・ユニバーシティー アポリポタンパク質ｅ／成長因子複合体およびその使用法
AU4394799A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Retinoid-associated receptor regulators
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
KR100599070B1 (ko) 1999-09-16 2006-07-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 옥사졸 유도체의 제조 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3575991A (en) * 1969-03-11 1971-04-20 American Home Prod 1-(4-aryl - 5 - carboxymethyl-2-thiazolyl)-1,6-dihydro -6 - oxonicotinic acids and esters thereof
GB1574583A (en) * 1978-02-09 1980-09-10 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing thiazoles
WO1997036882A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole derivatives, their production and use
JPH09323983A (ja) * 1996-04-03 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd オキサゾール誘導体、その製造法および剤

Also Published As

Publication number Publication date
US6605629B1 (en) 2003-08-12
AU6727600A (en) 2001-03-19
AU780307B2 (en) 2005-03-17
HU228507B1 (hu) 2013-03-28
EP1206472B1 (en) 2003-10-01
SI1206472T1 (en) 2004-02-29
US8067453B2 (en) 2011-11-29
HUP0302046A2 (hu) 2003-10-28
EP1206472A1 (en) 2002-05-22
DE60005695D1 (de) 2003-11-06
CA2382355A1 (en) 2001-03-01
PL354333A1 (en) 2004-01-12
HUP0302046A3 (en) 2007-03-28
US20080269219A1 (en) 2008-10-30
MXPA01013453A (es) 2002-11-22
PL205532B1 (pl) 2010-04-30
BR0013493B1 (pt) 2013-10-01
ATE251156T1 (de) 2003-10-15
BR0013493A (pt) 2002-05-14
WO2001014372A3 (en) 2002-03-21
HK1044762A1 (en) 2002-11-01
JP2002080467A (ja) 2002-03-19
NO20020831L (no) 2002-04-24
ES2206292T3 (es) 2004-05-16
RU2260003C2 (ru) 2005-09-10
NO20020831D0 (no) 2002-02-20
ZA200201044B (en) 2003-04-30
IL148020A (en) 2007-02-11
KR20020060066A (ko) 2002-07-16
WO2001014372A2 (en) 2001-03-01
AR035016A1 (es) 2004-04-14
CA2382355C (en) 2010-06-22
CZ2002446A3 (cs) 2002-06-12
NO322499B1 (no) 2006-10-16
CN1372557A (zh) 2002-10-02
US7396848B1 (en) 2008-07-08
KR100486331B1 (ko) 2005-04-29
HK1044762B (zh) 2004-01-21
PT1206472E (pt) 2004-06-30
SK2472002A3 (en) 2002-07-02
KR20040101549A (ko) 2004-12-02
PE20010527A1 (es) 2001-05-18
MY128113A (en) 2007-01-31
KR20050043933A (ko) 2005-05-11
DE60005695T2 (de) 2004-08-19
JP3558588B2 (ja) 2004-08-25
JP2001131161A (ja) 2001-05-15
CN1291985C (zh) 2006-12-27
SK285938B6 (sk) 2007-11-02
KR100667646B1 (ko) 2007-01-12
TWI268929B (en) 2006-12-21
DK1206472T3 (da) 2004-01-12
IL148020A0 (en) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2382355C (en) Oxazole and thiazole derivatives as neurotrophin production/secretion promoting agent
US7238716B2 (en) Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
US7368578B2 (en) Five-membered heterocyclic compounds
KR100518142B1 (ko) 혈당저하 및 지질혈저하 활성을 갖는 5-원ｎ-헤테로고리형 화합물
US6211215B1 (en) Heterocyclic compounds, their production and use
US7241785B2 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
JP2003081832A (ja) レチノイド関連受容体機能調節剤
JP2002348281A (ja) ５員複素環アルカン酸誘導体
JP2003073377A (ja) ５員複素環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150824