JP4931604B2 - 酸化的損傷を低減する方法 - Google Patents
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Description
加齢は反応性酸素種(ROS)生成の増加だけでなく内在性の抗酸化防御機構の低下とも関係している。ミトコンドリアは常にROSに曝露されているので特に酸化的ストレスに損傷を受けやすい。その結果、ミトコンドリア崩壊はしばしば加齢と関係している。
抗酸化治療は加齢過程を遅らせることができるかもしれないし、上述した主要なヒト疾患および状態に有益かもしれない。しかしながら、in vivoで抗酸化分子をミトコンドリア送達するのが困難であるので具体的なミトコンドリア治療の開発は妨げられている。例えば、分子は初めに形質膜を通過して細胞質に取り込まれなければならず、次にミトコンドリアに選択的に向かわなければならない。
現在入手可能な抗酸化化合物のいずれもミトコンドリアを特異的に標的にすることができない。内在性の抗酸化因子、スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼは経口的にはあまり吸収されず、半減期が短く、血液−脳障壁を通過しない。天然の抗酸化物質(例えば、ビタミンE、コエンザイムQ、ポリフェノール)は水溶性でなく、細胞膜に蓄積する傾向があり、血液−脳障壁をゆっくりとしか通過できない。
従って、細胞膜を通過する抗酸化化合物による酸化的損傷を低減する改善された方法に対する需要がある。更に、抗酸化化合物が特異的にミトコンドリアを標的化するとしたら有益であろう。
本発明はある種の芳香族カチオン性ペプチドが酸化的損傷を低減するという本発明者らによる驚くべき発見に基づいている。ROSおよびRNSのようなフリーラジカルは種々の非特異的損傷を脂質、タンパク質、RNAおよびDNAに与えるので酸化的損傷を低減することは重要である。フリーラジカルによって引き起こされる酸化的損傷は哺乳動物における種々の疾患および状態と関連している。
本発明において有用な芳香族カチオン性ペプチドは水溶性で、かつ高度に極性である、これらの特性にもかかわらず、これらのペプチドは容易に細胞膜を通過する。
本発明において有用な芳香族カチオン性ペプチドはペプチド結合で接続された最小限3個のアミノ酸を有し、好ましくは最小限4個のアミノ酸を有する。
本発明の芳香族カチオン性ペプチド中に存在するアミノ酸の最大数はペプチド結合で接続した約20個のアミノ酸である。好ましくは、前記アミノ酸の最大数は約12、より好ましくは約9、最も好ましくは約6である。最適には、本ペプチド中に存在するアミノ酸の数は4である。
本発明において有用な芳香族カチオン性ペプチドのアミノ酸はいずれのアミノ酸であってもよい。本明細書において「アミノ酸」は少なくとも一つのアミノ基と少なくとも一つのカルボキシル基を有する一切の有機分子を言うために使用される。好ましくは、少なくとも一つのアミノ基はカルボキシル基に対してα位にある。
他の天然に存在するアミノ酸には、例えば、タンパク質合成とは関係しない代謝過程で合成されるアミノ酸が含まれる。例えば、アミノ酸オルニチンおよびシトルリンは尿素合成の際の哺乳動物の代謝において合成される。
非天然のアミノ酸は、典型的には生きた生物の通常の代謝過程において合成されず、タンパク質中に天然には存在しないアミノ酸である。更に、また本発明において有用な非天然のアミノ酸は一般的なプロテアーゼによっては認識されない。
非天然のアミノ酸は本ペプチドのいずれの位置にも存在し得る。例えば、非天然のアミノ酸はN-末端、C-末端またはN-末端とC-末端の間のいずれの位置にも存在し得る。
非天然のアミノ酸は、例えば、アルキル、アリール、またはアルキルアリール基を含んでもよい。アルキルアミノ酸の幾つかの例には、α-アミノ酪酸、β-アミノ酪酸、γ-アミノ酪酸、δ-アミノ吉草酸、およびε-アミノカプロン酸が含まれる。アリールアミノ酸の例にはオルト-、メタ-、およびパラ-アミノ安息香酸が含まれる。アルキルアリールアミノ酸のいくつかの例には、アミノフェニル酢酸、および、γ-フェニル-β-アミノ酪酸が含まれる。
例えば、フェニルアラニン若しくはチロシン残基の芳香環の2’、4’、5’または6’位、またはトリプトファン残基のベンゼン環の4’、5’、6’または7’位の1以上の位置に1以上の化学基を付加することができる。この基は芳香環に付加することのできるいずれの化学基でもよい。そのような基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはt-ブチルのような分枝または非分枝C1-C4アルキル、C1-C4アリルオキシ(すなわちアルコキシ)、アミノ、C1-C4アルキルアミノおよびC1-C4ジアルキルアミノ(例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ)、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ(すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)が含まれる。天然に存在するアミノ酸の非天然誘導体の具体的な例には、ノルバリン(Nva)、ノルロイシン(Nle)、およびヒドロキシプロリン(Hyp)が含まれる。
別のそのような改変にはリジン、アルギニン、またはヒスチジン残基のアミノ基の誘導体化が含まれる。例えば、そのようなアミノ基はアシル化することができる。いくつかの適切なアシル基には、例えばベンゾイル基、またはアセチルまたはプロピオニル基のような上述した任意のC1-C4アルキル基を含むアルカノイル基が含まれる。
プロテアーゼ感受性を最小限にするため、本発明の方法において有用なペプチドは、含まれるアミノ酸が天然に存在するか非天然性であるかに関わりなく、それらに含まれるアミノ酸は一般的なプロテアーゼによって認識される連続するL-アミノ酸が5個未満、好ましくは4個未満、より好ましくは3個未満、さらに好ましくは2個未満でなければならない。最適には、本ペプチドはD-アミノ酸のみを含み、L-アミノ酸を含まない。
本芳香族カチオン性ペプチド中に存在するアミノ酸の少なくとも一つはチロシンまたはトリプトファン残基、またはそれらの誘導体であることが重要である。
また、本芳香族カチオン性ペプチドが生理的pHにおいてペプチド中のアミノ酸残基の総数に比較した正味の正電荷の最小数を有することも重要である。生理的pHにおけるこの正味の正電荷の最小数は以下ではpmと表される。ペプチド中のアミノ酸残基の総数は以下ではrと表される。
本明細書において「正味の電荷」とはペプチド中のアミノ酸が保持する正電荷の数から負電荷の数を差し引いたたものである。本明細書において、正味の電荷は生理学的pHにおいて測定されることは言うまでもない。生理的pHにおいて正電荷を有する天然に存在するアミノ酸にはL-リジン、L-アルギニン、およびL-ヒスチジンが含まれる。生理的pHにおいて負電荷を有する天然に存在するアミノ酸にはL-アスパラギン酸およびL-グルタミン酸が含まれる。
典型的には、ペプチドはN-末端アミノ基に正電荷を有し、C-末端カルボキシル基に負電荷を有する。生理的pHにおいてはこれらの電荷は相殺し合う。正味の電荷を計算する例として、ペプチドTyr-Arg-Phe-Lys-Glu-His-Trp-Argは1個の負に荷電したアミノ酸(すなわちGlu)を有し、4個の正に荷電したアミノ酸(すなわち、2個のArg残基および1個のLys、1個のHis)。従って、上記ペプチドは3個の正味の正電荷を有する。
また、本芳香族カチオン性ペプチドが正味の正電荷の総数(pt)に比較した芳香族基の最小数を有することも重要である。芳香族基の最小数は以下ではaと称される。
芳香族基を有する天然のアミノ酸にはヒスチジン、トリプトファン、チロシンおよびフェニルアラニンが含まれる。例えば、ヘキサペプチドLys-Gln-Tyr-Arg-Phe-Trpは2個の正味の正電荷を有し(リジンおよびアルギニン残基による寄与)、3つの芳香族基(チロシン、フェニルアラニン、およびトリプトファン残基による寄与)を有する。
本発明の一態様において本発明の方法において有用な芳香族カチオン性ペプチドは芳香族基の最小数(a)と生理学的pHにおける正味の正電荷の総数(pt)との間に3aがpt+1以下の最大の数(ただし、ptが1である場合にはaも1であり得る)という関係を有する。この態様では、芳香族基の最小数(a)と正味の正電荷の総数(pt)との間の関係は以下の通りである。
カルボキシル基、特にC-末端アミノ酸のカルボキシル基は好ましくはアミド化され、例えばアンモニアによりアミド化されてC-末端アミドを形成している。あるいは、C-末端アミノ酸の末端カルボキシル基はいずれかの一級アミンまたは二級アミンによりアミド化されてもよい。前記一級アミンまたは二級アミンは、例えばアルキルアミン、特に分枝または非分枝C1-C4アルキルアミン若しくはアリールアミンであってよい。従って、本ペプチドのC-末端のアミノ酸はアミド、N-メチルアミド、N-エチルアミド、N,N-ジメチルアミド、N,N-ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミド、N-フェニルアミドまたはN-フェニル-N-エチルアミド基に変換されていてもよい。
本発明の芳香族カチオン性ペプチドのC-末端に現れないアスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸およびグルタミン酸残基の遊離のカルボキシル基も本ペプチド内のどこに存在しようとアミド化されてもよい。これらの内部位置におけるアミド化はアンモニアまたは上述のいずれの一級アミン若しくは二級アミンによってもよい。
本発明の方法において有用な芳香族カチオン性ペプチドには以下のペプチドの例が含まれるが、これらに限定されない:
D-Tyr-Trp-Lys-NH2,
Trp-D-Lys-Tyr-Arg-NH2,
Tyr-His-D-Gly-Met,
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Glu-NH2,
Met-Tyr-D-Lys-Phe-Arg,
D-His-Glu-Lys-Tyr-D-Phe-Arg,
Lys-D-Gln-Tyr-Arg-D-Phe-Trp-NH2,
Phe-D-Arg-Lys-Trp-Tyr-D-Arg-His,
Gly-D-Phe-Lys-Tyr-His-D-Arg-Tyr-NH2,
Val-D-Lys-His-Tyr-D-Phe-Ser-Tyr-Arg-NH2,
Trp-Lys-Phe-D-Asp-Arg-Tyr-D-His-Lys,
Lys-Trp-D-Tyr-Arg-Asn-Phe-Tyr-D-His-NH2,
Thr-Gly-Tyr-Arg-D-His-Phe-Trp-D-His-Lys,
Asp-D-Trp-Lys-Tyr-D-His-Phe-Arg-D-Gly-Lys-NH2,
D-His-Lys-Tyr-D-Phe-Glu-D-Asp-D-His-D-Lys-Arg-Trp-NH2,
Ala-D-Phe-D-Arg-Tyr-Lys-D-Trp-His-D-Tyr-Gly-Phe,
Tyr-D-His-Phe- D-Arg-Asp-Lys-D-Arg-His-Trp-D-His-Phe,
Phe-Phe-D-Tyr-Arg-Glu-Asp-D-Lys-Arg-D-Arg-His-Phe-NH2,
Phe-Tyr-Lys-D-Arg-Trp-His-D-Lys-D-Lys-Glu-Arg-D-Tyr-Thr,
Tyr-Asp-D-Lys-Tyr-Phe-D-Lys-D-Arg-Phe-Pro-D-Tyr-His-Lys,
Glu-Arg-D-Lys-Tyr-D-Val-Phe-D-His-Trp-Arg-D-Gly-Tyr-Arg-D-Met-NH2,
Arg-D-Leu-D-Tyr-Phe-Lys-Glu-D-Lys-Arg-D-Trp-Lys-D-Phe-Tyr-D-Arg-Gly,
D-Glu-Asp-Lys-D-Arg-D-His-Phe-Phe-D-Val-Tyr-Arg-Tyr-D-Tyr-Arg-His-Phe-NH2,
Asp-Arg-D-Phe-Cys-Phe-D-Arg-D-Lys-Tyr-Arg-D-Tyr-Trp-D-His-Tyr-D-Phe-Lys-Phe,
His-Tyr-D-Arg-Trp-Lys-Phe-D-Asp-Ala-Arg-Cys-D-Tyr-His-Phe-D-Lys-Tyr-His-Ser-NH2,
Gly-Ala-Lys-Phe-D-Lys-Glu-Arg-Tyr-His-D-Arg-D-Arg-Asp-Tyr-Trp-D-His-Trp-His-D-Lys-Asp、および、
Thr-Tyr-Arg-D-Lys-Trp-Tyr-Glu-Asp-D-Lys-D-Arg-His-Phe-D-Tyr-Gly-Val-Ile-D-His-Arg-Tyr-Lys-NH2。
ある例において、μ-オピオイドレセプター活性を有する芳香族カチオン性ペプチドが好ましい。例えば、急性疾患および状態におけるような短期治療の際にはμ-オピオイドレセプターを活性化する芳香族カチオン性ペプチドを使用することが有益であろう。例えば、前記急性疾患および状態は中程度の又は重篤な痛みを伴い得る。これらの例においては、前記芳香族カチオン性ペプチドの鎮痛効果は患者または他の哺乳動物の治療計画において有益であろうが、μ-オピオイドレセプターを活性化しない芳香族カチオン性ペプチドも臨床的必要性に応じて鎮痛剤と併用してまたは併用せずに使用することができる。
前記潜在的に有害な作用には、鎮静状態、便秘、神経系抑鬱および呼吸抑制が含まれる。このような場合、μ-オピオイドレセプターを活性化しない芳香族カチオン性ペプチドが適切な治療薬であろう。
慢性疾患または状態には肝動脈疾患および以下に記載したようななんらかの神経変性性疾患が含まれる。
μ-オピオイドレセプター活性を有する本発明の方法において有用なペプチドは典型的にはN-末端(すなわち1番目のアミノ酸位置)にチロシンまたはチロシン誘導体を含むペプチドである。好ましいチロシン誘導体には、2'-メチルチロシン(Mmt);2',6'-ジメチルチロシン(2'6'Dmt);3',5'-ジメチルチロシン(3'5'Dmt);N, 2',6'-トリメチルチロシン(Tmt);および2'-ヒドロキシ-6'-メチルチロシン(Hmt)が含まれる。
具体的な好ましい態様において、μ-オピオイドレセプター活性を有するペプチドは式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2を有する(簡便のため、頭文字をとってDALDAと表され、本明細書ではSS-01と称される)。DALDAはチロシン、アルギニンおよびリジンの寄与による3個の正味の正電荷を有し、フェニルアラニンおよびチロシンの寄与による2つの芳香族基を有する。DLADAのチロシンは2',6'-ジメチルチロシンのようなチロシンの改変誘導体であってもよく、それによって式2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2を有する化合物(すなわち、Dmt1、本明細書ではSS-02と称される)を形成してもよい。
一態様においてN-末端のアミノ酸はフェニルアラニンまたはその誘導体である。好ましいフェニルアラニンの誘導体には、2'-メチルフェニルアラニン(Mmp)、2',6'-ジメチルフェニルアラニン(Dmp)、N,2',6'-トリメチルフェニルアラニン(Tmp)、および2'-ヒドロキシ-6'-メチルフェニルアラニン(Hmp)が含まれる。他の好ましい態様において、N-末端のアミノ酸残基はアルギニンである。そのようなペプチドの例は、D-Arg-2'6'Dmt-Lyt-Phe-NH2(本明細書ではSS-31と称される)である。
他のμ-オピオイドレセプター活性を有しないペプチドは式Phe-D-Arg-Dmt-Lys-NH2を有する。あるいは、N-末端フェニルアラニンは2',6'-ジメチルフェニルアラニン(2'6'Dmp)のようなフェニルアラニンの誘導体でもよい。アミノ酸位置1番に2',6'-ジメチルフェニルアラニンを含むDALDAは式2',6'-Dmp-D-Arg-Dmt-Lys-NH2を有する。
DALDA、SS-31およびそれらの誘導体はさらに機能的アナログを含むこともできる。ペプチドがDALAまたはSS-31と同じ機能を有するならば、そのペプチドはDALAまたはSS-31の機能的アナログと考えられる。前記アナログはまた、例えば、一以上のアミノ酸が他のアミノ酸に置換されたDALDAまたはSS-31の置換変種であってもよい。
DALDAまたはSS-31の適切な置換変種には保存的アミノ酸置換体が含まれる。アミノ酸はその物理化学的性質によって以下のようにグループ分けすることができる:
(a)非極性アミノ酸:Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G);
(b)酸性アミノ酸:Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gln(Q);
(c)塩基性アミノ酸:His(H)Arg(R)Lys(K);
(d)疎水性アミノ酸:Met(M)Leu(L)Ile(I)Val(V);および
(e)芳香族アミノ酸:Phe(F)Tyr(Y)Trp(W)His(H)。
本発明の実施において有用なμ-オピオイドレセプターを活性化するアナログには表1に示す芳香族カチオン性ペプチドが含まれるがこれらに限定されない。
Dab = ジアミノ酪酸
Dap = ジアミノプロピオン酸
Dmt = ジメチルチロシン
Mmt = 2'-メチルチロシン
Tmt = N,2',6'-トリメチルチロシン
Hmt = 2'-ヒドロキシ,6'-メチルチロシン
dnsDap = β-ダンシル-L-α,β-ジアミノプロピオン酸
atnDap = β-アントラニロイル-L-α,β-ジアミノプロピオン酸
Bio = ビオチン
上述した方法は、酸化的損傷の低減を必要とする哺乳動物における酸化的損傷を低減するのに有用である。酸化的損傷の低減を必要とする哺乳動物は酸化的損傷と関連した疾患、状態にあるまたは治療を受けた哺乳動物である。典型的には前記酸化的損傷は反応性酸素種(ROS)および/または反応性窒素種(RNS)のようなフリーラジカルによって引き起こされる。ROSおよびRNSの例にはヒドロキシラジカル(HO・)、スーパーオキシドアニオンラジカル(O2・-)、一酸化窒素(NO・)、過酸化水素(H2O2)、次亜塩素酸(HOCl)および過酸化亜硝酸(ONOO-)が含まれる。
一態様において、前記哺乳動物は酸化的損傷を伴う治療を受けている哺乳動物である。例えば、前記哺乳動物は再灌流を受けている哺乳動物である。再灌流とは血流が減少または遮断されたいずれかの器官若しくは組織への血流の回復を言う。再灌流の際の血流の回復は呼吸バーストを生じさせフリーラジカル形成を生じさせる。
種々の器官及び組織が虚血または低酸素症にかかる。そのような器官には脳、心臓、腎臓、腸、および前立腺が含まれる。影響を受ける組織は典型的には、心筋、骨格筋または平滑筋のような筋肉である。例えば、心筋虚血または低酸素症は一般に動脈硬化または血栓性閉塞によって起こり、心動脈および毛細管血流供給による心臓組織への酸素デリバリーの低下又は損失を生じさせる。そのような心臓虚血または低酸素症は痛みと影響を受けた心筋の壊死を生じさせ、究極的には心不全を引き起こす。
血流の回復(再灌流)は当技術で知られたどの方法によっても生じ得る。例えば、虚血心臓組織の再灌流は血管形成、冠動脈バイパス移植、または血栓溶解剤の使用によって起こりえる。虚血/低酸素症および再灌流と関連した酸化的損傷が例えば心筋梗塞、卒中および出血性ショックと関連しているので、虚血/低酸素症および再灌流と関連した酸化的損傷の低減は重要である。
脂質過酸化とは脂質の酸化的改変を言う。脂質は細胞の膜中に存在し得る。この膜脂質の改変は典型的には細胞の膜機能に変化および/または損傷を生じさせる。加えて、脂質過酸化は細胞にとって外来性である脂質又はリポタンパク質にも生じ得る。例えば、低密度リポタンパク質は脂質過酸化を受けやすい。脂質過酸化と関連した状態の例はアテローム性動脈硬化である。アテローム性動脈硬化は、例えば心臓発作および冠動脈疾患と関連しているので、アテローム性動脈硬化と関連した酸化的損傷を低減することは重要である。
ウイルスは炎症性過程を活性化し酸化的損傷と関連した一切のウイルスであり得る。ウイルスの例にはA、B、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、ウシ下痢ウイルスが含まれる。例えば、肝炎ウイルスは炎症性過程およびフリーラジカル形成を顕在化させ、それによって肝臓を損傷する。
前記バクテリアはいずれのバクテリアでもあり得る。それらにはグラム陰性またはグラム陽性バクテリアが含まれる。グラム陰性バクテリアはバクテリア壁中にリポ多糖を含む、グラム陰性バクテリアの例には、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニアエ(Klebsiella pneumoniae)、プロテウス種(Proteus species)、シュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)、セラチア(Serratia)およびバクテロイド(Bacteroides)が含まれる。グラム陽性バクテリアの例にはニューモコッカス類およびストレプトコッカス類が含まれる。
バクテリアによって起こる酸化的ストレス炎症性過程の例は敗血症である。典型的には、敗血症はグラム陰性バクテリアが血流に入ったときに起こる。
毒物によって起こる肝臓損傷は炎症性過程および酸化的ストレスと関連した別の病的状態である。例えば、毒物は肝細胞のアポトーシスおよび/または壊死を生じさせ得る。そのような毒物の例にはアルコール、および疾患または状態の治療のために摂取された処方薬および非処方薬のような医薬が含まれる。
神経変性状態は卒中または外傷性性脳損傷又は脊髄損傷のような急性の状態であり得る。他の態様において、神経変性疾患または状態は慢性の神経変性状態であり得る。慢性の神経変性状態においては、フリーラジカルは例えばタンパク質に損傷を与える。そのようなタンパク質の例はアミロイドβ-タンパク質である。フリーラジカルによる損傷と関連した慢性神経変性疾患にはパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症(ルーゲーリッグ病としても知られている)が含まれる。
本発明の方法によって治療することのできる他の病的状態には子癇前症、糖尿病、および、黄斑変性症、しわのような加齢の何らかの徴候および加齢と関連したいずれかの徴候が含まれる。
前記摘出した器官は移植に適したいずれの器官でもあり得る。そのような器官には、心臓、肝臓、腎臓、肺、および膵島が含まれる。取り出された器官はこの技術で一般に使用される標準緩衝溶液のような適切な培地中に置かれる。
例えば、取り出された心臓は上述のペプチドを含む心筋保護溶液中に入れることができる。標準緩衝溶液中のペプチドの濃度は当業者であれば容易に決定することができる。そのような濃度は、例えば、約0.01nM〜約10μMの間、好ましくは約0.1nM〜約10μM、より好ましくは約1μM〜約5μM、更に好ましくは約1nM〜約100nである。
上記細胞は組織培養細胞であってもよい。あるいは、これらの細胞は哺乳動物から得たものでもよい。ある事例において、細胞は傷害の結果としての酸化的損傷によって損傷され得る。そのような傷害の例には、例えば疾病若しくは病的状態(例えば糖尿病等)または紫外線照射(例えば、太陽等)が含まれる。例えば、糖尿病の結果としての酸化的損傷によって損傷された膵島細胞は哺乳動物から得ることができる。
酸化的損傷の低下のために、処置された細胞は再生することができるであろう。そのような再生された細胞は疾患または病的状態の治療処置として哺乳動物に戻すべく投与することができる。上述したように、そのような病的状態の一つは糖尿病である。
酸化的損傷は、哺乳動物、取り出した器官または細胞における酸化的損傷の量が、上述した芳香族カチオン性ペプチドの効果的量を投与した後に減少した場合、「低減」されたと考える。典型的には酸化的損傷が少なくとも約10%、好ましくは少なくとも約25%、より好ましくは少なくとも約50%、更に好ましくは少なくとも約75%、最も好ましくは少なくとも約90%減少した場合に、その酸化的損傷は低減されたと考える。
当技術でよく知られたいずれの方法によっても本発明の方法において有用なペプチドを化学的に合成することができる。タンパク質を合成するための適切な方法には、例えば、StuartとYougによる“Solid Phase Peptide Synthesis”第二版、Pierc Chemical Company (1984)、および“Solid Phase Peptide Synthesis”、Methods Enzymol. 289, Academic Press, Inc, New York(1997)に記載された方法が含まれる。
本発明の方法において有用なペプチドは、酸化的損傷を低減させるための有効量で哺乳動物に投与される。前記有効量は前臨床試験および臨床試験の際に医者および臨床家によく知られた方法によって決定することができる。
本発明の方法において有用なペプチドの有効量、好ましくは医薬組成物中の有効量は医薬組成物投与のためによく知られた種々の方法のいずれによっても必要とする哺乳動物に投与することができる。
本ペプチドは全身的にも局所的にも投与することができる。ある実施態様において、本ペプチドは静脈内投与される。例えば、本発明の方法において有用な芳香族カチオン性ペプチドは静脈内急速ボーラス投与によって投与することができる。しかしながら、好ましくは、本ペプチドは定速度静脈内インフュージョンとして投与される。
本ペプチドは、例えば、血管形成または冠動脈バイパス手術の際に直接冠動脈に注入する、または冠動脈ステント上に塗布することができる。
他の投与経路には、脳室内、またはくも膜下腔内投与が含まれる。脳室内投与とは脳室系への投与をいう。くも膜下腔内投与とは脊髄のくも膜下の空間内への投与をいう。従って、脳室内またはくも膜下腔内投与は中枢神経系の器官又は組織に影響を与える疾患又は状態のために好ましいであろう。好ましい態様において、くも膜下腔内投与は外傷性脊髄損傷のために利用される。
本発明の方法において有用なペプチドは、当技術において知られたように徐放によって哺乳動物に投与することもできる。徐放投与は特定の時間にわたって薬剤のある濃度を達成するための薬剤デリバリー方法である。この濃度は典型的には血清または血漿濃度によって測定される。制御放出によって化合物をデリバリーするための方法の記載はPCT出願、WO 03/083106に見ることができる。前記PCT出願は引用によりその全体が本明細書に取り込まれるものとする。
全身的、脳室内、クモ膜下腔内、局所、経鼻、皮下または経皮投与のためには、本発明の芳香族カチオン性ペプチドの製剤は、ペプチドをデリバリーするために使用することのできる当技術で知られた、慣用される希釈剤、担体または賦形剤等を使用することができる。例えば、この製剤は以下の1以上を含むことができる:安定化剤、界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤、および場合によっては塩および/または緩衝剤。本ペプチドは水性溶液形態としてまたは凍結乾燥形態としてデリバリーすることができる。
界面活性剤は好ましくはポリソルベートのような非イオン性界面活性剤である。適切な界面活性剤の幾つかの例にはTween20、Tween80、Pluronic F-68のようなポリエチレングリコールまたはポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、約0.001%(w/v)〜約10%(w/v)である。
塩または緩衝剤は、例えば、それぞれ食塩、またはリン酸ナトリウム/カリウムのようないずれの塩または緩衝剤であってよい。好ましくは、前記緩衝剤は約5.5〜約7.5の範囲に医薬組成物のpHを維持する。前記塩および/または緩衝剤はまたヒトまたは動物への投与に適したレベルに浸透圧を維持するのにも有用である。前記塩または緩衝剤はだいたい約150mM〜約300mMという等張濃度で存在するのが好ましい。
本発明によって処置される哺乳動物はいずれの哺乳動物であってもよく、それらには、例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマのような家畜、イヌや猫のようなペット動物、ラット、マウス、ウサギのような実験動物が含まれる。好ましい態様において、この哺乳動物はヒトである。
実施例1:[Dmt1]DALDAは細胞膜を通過する
ヒト腸上皮細胞株(Caco-2)を用いて[3H][Dmt1]DALDAの細胞取込を調べ、SH-SY5Y(ヒト神経芽腫細胞)、HEK293(ヒト胚性腎細胞)およびCRFK細胞(腎上皮細胞)で確認した。コラーゲン被覆した12ウェルプレートで(5x105細胞/ウェル)単層細胞を3日間増殖させた。第4日に、細胞を予め加温したHBSSで2回洗浄し、250nM [3H][Dmt1]DALDAを含む0.2mlのHBSSと37℃および4℃にて1時間までの種々の時間インキュベーションした。
[3H][Dmt1]DALDAは5分という早い時間に細胞溶解物中に観察され、30分までに定常レベルに達した。1時間のインキュベーション後の細胞溶解物中に回収された[3H][Dmt1]DALDAの総量は全薬剤の約1%であった。[3H][Dmt1]DALDAの取込は37℃に比較して4℃では低かったが45分までに76.5%、1時間までに86.3%に達した。[3H][Dmt1]DALDAのインターナリゼーションはCaco-2細胞に限られず、SH-SY5Y、HEK239およびCRFK細胞でも観察された。[3H][Dmt1]DALDAの細胞内濃度は細胞外濃度よりもおよそ50倍高いと見積もられた。
Caco-2細胞への[3H][Dmt1]DALDAの取込は共焦点レーザー顕微鏡(CLSM)によって[Dmt1]DALDAの蛍光アナログ(Dmt-D-Arg-Phe-dnsDap-NH2;式中、dnsDap=β-ダンシル-1-α,β-ジアミノプロピオン酸)を用いて確認した。細胞を上述のように増殖させ、ガラス底の培養皿(35mm)(MatTek Corp., Ashland, MA)上にプレーティングし2日間置いた。次に、培地を除去し、細胞を0.1μM〜1.0μMの前記蛍光ペプチドアナログを含む1mlのHBSSと共に37℃にて1時間インキュベーションした。次に、細胞を氷冷却HBSSで三回洗浄し、200μlのPBSで覆い、C-Apochromat 63x/1.2W補正対物レンズを備えたニコン共焦点レーザー走査顕微鏡を用いて室温にて10分以内に顕微鏡観察を行った。励起はUVレーザーにより340nmで行い、放射光は520nmで測定した。z-方向の光学切片は、2.0μmのフレームを5〜10個作製した。
CLSMにより、0.1μM[Dmt1,DnsDap4]DALDAとの37℃における1時間のインキュベーション後にCaco-2細胞へのDmt-D-Arg-Phe-dnsDap-NH2の取込が確認された。前記蛍光ペプチドの取込は37℃および4℃にて同様であった。蛍光は細胞質全体に拡散しているようであったが核からは完全に排除されていた。
[Dmt1]DALDAの細胞内分布を調べるために、蛍光アナログ[Dmt1,AtnDap4]DALDA(Dmt-D-Arg-Phe-atnDap-NH2;式中atn=β-アントラニロイル-1-α,β-ジアミノ-プロピオン酸)を調製した。このアナログはβ-アントラニロイル-1-α,β-ジアミノプロピロン酸を位置4のリジン残基の代わりに含んでいる。細胞を上記実施例1のように増殖させ、ガラス底の培養皿(35mm)(MatTek Corp., Ashland, MA)上にプレーティングし、2日間置いた。次に培地を除去し、37℃にて15分間〜1時間、0.1μMの[Dmt1,AtnDap4]DALDAを含む1mlのHBSSと細胞をインキュベーションした。
細胞はまたテトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM、25nM)、ミトコンドリア染色用色素とも37℃にて15分間インキュベーションした。次に細胞を氷冷却HBSSで三回洗浄し、200μlのPBSで覆い、C-Apochromat 63x/1.2W補正対物レンズを備えたニコン共焦点レーザー走査顕微鏡を用いて室温にて10分以内に顕微鏡観察を行った。
[Dmt1,AtnDap4]DALDAについては励起はUVレーザーにより350nmで行い、放射光は520nmで測定した。TMRMについては励起は536nmで行い、放射光は560nmで測定した。
CLSMにより、37℃にて15分間という短い時間でCaco-2への蛍光[Dmt1,AtnDap4]DALDAの取込が示された。色素の取込は核からは完全に排除されていたが、青色色素は細胞質内に筋状の分布を示した。ミトコンドリアはTMRMで赤く標識された。[Dmt1,AtnDap4]DALDAのミトコンドリアへの分布は[Dmt1,AtnDap4]DALDA分布とTMRM分布の重なりによって明らかになった。
ルミノール-誘導化学発光で測定した、H2O2に対するSS-02およびSS-05(Dmt-D-Arg-Phe Orn-NH2)の効果。25μMルミノールおよび0.7IUホースラディッシュペルオキシダーゼをH2O2とペプチドの溶液に添加し、化学発光をChronologモデル560凝集検出器(Havertown, PA)で37℃にて20分間モニターした。
その結果、SS-02およびSS-05は用量依存的にルミノール応答を阻害し、これらのペプチドがH2O2を除去し得ることが示唆された。
リノール酸過酸化を水溶性イニシエーターABAP(2,2'-アゾビス(2-アミジノプロパン))で誘導し、脂質過酸化を共役ジエンの形成によって検出(236nmで分光光学的にモニター)した(B.Longoni, W.A. Pryor, P.Marchiafava, Biochem. Biophys. Res. Commun. 233, 778-780 (1997))。
5mMの0.5M ABAPと種々の濃度のSS-02を2.4mlリノール酸懸濁物中で自己酸化速度が定常的になるまでインキュベーションした。その結果、SS-02はリノール酸の過酸化を用量依存的に抑制することが示された。
種々のペプチドを100μMの濃度で添加した。データはジエン形成の勾配として表した。SS-20(Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2)、SS-21(シクロヘキシル-D-Arg-Phe-Lys-NH2)およびSS-22(Ala-D-Arg-Phe-Lys-NH2)を除いて他の全てのSSペプチドはリノール酸過酸化の速度を低下させた。SS-20、SS-21およびSS-22はチロシン残基もジメチルチロシン残基も含まないことに注意されたし。SS-01はDmtではなくTyrを含むがリノール酸過酸化の防止にはあまり効果的ではない。SS-29はDmt-D-Cit-Phe Lys-NH2であり、SS-30はPhe-D-Arg-Dmt-Lys-NH2であり、SS-32はDmt-D-Arg-Phe-Ahp(2-アミノヘプタン酸)-NH2である。
ヒトLDL(低密度リポタンパク質)を保存血漿からあらたに調製した。LDL酸化は10mM CuSO4の添加により触媒的に誘導し、共役ジエンの形成を37℃にて5時間234nmで監視した(B.MoosmannとC.Behl, Mol Pharmacol 61, 260-268 (2002))。
(A)結果、SS-02は用量依存的にLDL酸化の速度を抑制した。
(B)種々のペプチドを100μMの濃度で添加した。SS-20(Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2)、SS-21(シクロヘキシル-D-Arg-Phe-Lys-NH2)およびSS-22(Ala-D-Arg-Phe-Lys-NH2)を除いて他の全てのSSペプチドはリノール酸の過酸化の速度を低下させた(共役ジエンの形成速度を低下させた)。SS-20、SS-21およびSS-22はチロシン残基もジメチルチロシン残基も含まないことに注意されたし。SS-29はDmt-D-Cit-Phe Lys-NH2であり、SS-30はPhe-D-Arg-Dmt-Lys-NH2であり、SS-32はDmt-D-Arg-Phe-Ahp(2-アミノヘプタン酸)-NH2である。
ミトコンドリアはROS生成の主要供給源なので、基底状態およびアンチマイシン(複合体IIIの阻害因子)処理後の単離ミトコンドリアにおけるH2O2形成に対するSS-02の効果を調べた。肝臓をマウスから集め氷冷却バッファー中でホモゲナイズし、13800 x gで10分間遠心した。ペレットを一度洗浄し、0.3mlの洗浄バッファーに再懸濁し、使用時まで氷中に置いた。H2O2は従前に記載されたように(Y.Li, H.Zhu, M.A. Trush, Biochim. Biophys. Acta. 1428, 1-12 (1999))ルミノール化学発光を利用して測定した。0.1mgのミトコンドリアタンパク質をSSペプチドと共に(100μM)または非存在下で0.5mlのリン酸カリウムバッファー(100mM、pH8.0)に添加した。25mM ルミノールおよび0.7 IUホースラディッシュペルオキシダーゼを添加し、化学発光をChronologモデル560凝集検出器(Havertown, PA)で37℃にて20分間監視した。生成したH2O2の量を20分間のカーブ下の面積(AUC)として定量し、全てのデータはミトコンドリアのみで生成されたAUCに対して正規化した。
(B)生成するH2O2の量はペプチドSS-02、SS-29、SS-30、SS-31によって有意に低下した。SS-21およびSS-22はH2O2生成に全く影響がなかった。SS-21およびSS-22はチロシンまたはジメチルチロシン残基を含まないことに注意されたし。アミノ酸Dmt(ジメチルチロシン)だけでもH2O2生成を阻害した。
H2O2は従前に記載されたように(Y.Li, H.Zhu, M.A. Trush, Biochim. Biophys. Acta. 1428, 1-12 (1999))ルミノール化学発光を利用して測定した。0.1mgのミトコンドリアタンパク質をSS-31と共にまたは非存在下で0.5mlのリン酸カリウムバッファー(100mM、pH8.0)に添加した。25mM ルミノールおよび0.7 IUホースラディッシュペルオキシダーゼを添加し、化学発光をChronologモデル560凝集検出器(Havertown, PA)で37℃にて20分間監視した。生成したH2O2の量を20分間のカーブ下の面積(AUC)として定量し、全てのデータはミトコンドリアのみで生成されたAUCに対して正規化した。
(A)SS-31は単離ミトコンドリアによる自発的H2O2生成を用量依存的に低下させた。
(B)SS-31は単離ミトコンドリアにおけるアンチマイシンによって誘導されるH2O2生成を低下させた。
請求項記載のペプチドが細胞全体に適用された場合に有効であることを示すため、N2A細胞を96ウェルプレートに1x 104/ウェルの密度でプレーティングし、2日間増殖させ、その後tBHP(0.5又は1mM)で40分間処理した。細胞を2回洗浄し、培地のみまたは種々の濃度のSS-02若しくはSS-31を含む培地中に4時間置いた。細胞内ROSはカルボキシ-H2DCFDA(Molecular Probes, Portland, OR)によって測定した。細胞死は細胞増殖アッセイ(MTTアッセイ、Promega, Madison,WI)によって評価した。
tBHPとインキュベーションすると細胞内ROSの用量依存的増加がもたらされ(A)、細胞生存性が低下した(BおよびC)。これらの細胞をSS-31またはSS-02とインキュベーションすると用量依存的に細胞内ROSが低下し(A)、細胞生存性が増加し(BおよびC)、EC50はnM範囲であった。
神経系細胞N2AおよびSH-SY5Yを1x104/ウェルの密度で96ウェルプレート中にプレーティングし、2日間増殖させ、その後SS-31と共に(10-12M〜10-9M)若しくはSS-31無しででt-ブチルヒドロペルオキシド(tBHP)(0.05〜0.1mM)で24時間処理した。細胞死は細胞増殖アッセイ(MTTアッセイ、Promega, Madison,WI)によって評価した。
低用量のt-BHP(0.05〜0.1mM)によるN2A細胞およびSH-SY5Y細胞の24時間の処理は細胞生存率の低下を生じさせた。(A)0.05mM t-BHPはN2A細胞において50%の細胞生存率の低下を生じさせ、SH-SY5Y細胞においては30%の細胞生存率の低下を生じさせた。(B)0.1mM t-BHPはSH-SY5Y細胞においてより大きな細胞生存率の低下を生じさせた。細胞のSS-31による同時処理はt-BHP-誘導毒性の用量依存性低減をもたらした。1nMのSS-31によってt-BHPに対する完全な保護が達成された。
N2A細胞を96ウェルプレートで増殖させ、SS-31の存在下(10-11M〜10-8M)またはSS-31無しで37℃にて12〜24時間t-BHP(0.05mM)で処理した。全ての処理は四つ組で行った。N2A細胞をSS-31と共にまたはSS-31無しでt-BHP(50mM)と37℃にて12時間インキュベーションした。細胞剥離液(Accutase, Innovative Cell Technologies, Inc., San Diego, CA)により細胞を静かにプレートから浮き上がらせ、PBSで2回洗浄した。カスパーゼ活性はFLICAキット(Immunochemistry Technologies LLC, Bloomington, MN)を用いてアッセイした。業者の推奨に従って、細胞をPBS中に再懸濁し(約5x106細胞/ml)、汎-カスパーゼ阻害剤FAM-VAD-FMKで37℃にて5%CO2下で1時間標識し、光から保護した。次に細胞をリンスして結合していない試薬を除去し、固定した。緑色に対する標準放射光フィルター(FL1)を用いてレーザー走査サイトメーター(Beckman-Coulter XL, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA)で細胞中の蛍光強度を測定した。各実験につき10,000の個別の事象を集め、オフライン解析用にリストモードファイルに保存した。
カスパーゼ活性化はアポトーシスカスケードの開始誘因事象であり、我々の結果により50mM t-BHPと12時間インキュベーションしたSH-SY5Y細胞におけるカスパーゼ活性の有意な増加が示され、その増加はSS-31の濃度増加によって用量依存的に阻止されることが示された。
細胞内ROSは蛍光プローブDCFH-DA(5-(および -6)-カルボキシ-2',7'-ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート)を用いて評価した。DCFH-DAは受動的に細胞内に入り、脱アシルして非蛍光DCFHになる。DCFHはROSと反応してDCF(蛍光産物)となる。96ウェルプレート中のN2A細胞をHBSSで洗浄し10μMのDCFDAを37℃にて30分間装荷した。細胞をHBSSで3回洗浄し、0.1mMのt-BHPに単独で、またはSS-31と共に曝露した。DCFHのDCFへの酸化をリアルタイムで蛍光マイクロプレート読み取り器(Molecular Devices)を用いて励起用に485nmおよび放射用に530nmで監視した。
0.1mMのt-BHPで処理したN2A細胞におけるROS蓄積速度はSS-31の添加によって用量依存的に阻止された。
SS-31はt-BHPで処理したN2A細胞における脂質過酸化を抑制した。脂質過酸化はHNEミカエル付加物を測定することによって評価した。4-HNEは膜非飽和ポリ脂肪酸過酸化物の主要アルデヒド産物の一つである。N2A細胞をガラス底培養皿上に播き、1日後にSS-31(10-8〜10-10M)の存在下または非存在下でt-BHP処理(1mM、3h、37℃、5%CO2)した。次に細胞をPBSで2回洗浄し、PBS中の4%パラホルムアルデヒドで30分間室温にて固定し、PBSで3回洗浄した。細胞を次に透過処理し、ウサギ抗-HNE抗体で処理し続いて二次抗体(ヤギ抗-ウサギIgGビオチン結合体)で処理した。細胞をベクタシールド(Vectashield)に取り付けZeiss蛍光顕微鏡を用い、励起波長460±20nm、放射光用にロングパスフィルター505nmを用いて画像化した。
(A)未処理細胞;(B)1mM t-BHPで3時間処理した細胞;(C)1mM t-BHPと10nM SS-31で3時間処理した細胞。
Caco-2細胞をtBHP(1mM)でSS-01(0.1μM)の存在下または非存在下で4時間処理し、次にTMRMとインキュベーションし、LSCM下で調べた。対照細胞においては、ミトコンドリアは細胞質全体にわたる細い縞として明瞭に視覚化される。tBHPで処理した細胞においてはTMRM蛍光はずっと低下し、全体的な脱分極が示唆された。対照的にSS-02と同時処理するとtBHPによって引き起こされるミトコンドリア脱分極に対して保護された。
ガラス底培養皿中のN2A細胞を0.1mM t-BHP単独で、または1nMのSS-31と共に6時間処理した。次に細胞に10μmのジクロロフルオレセイン(ex/em=485/530)を37℃、5%CO2にて30分間装荷した。次に、細胞をHBSSによる3回の洗浄にかけ、20nMのMitotracker TMRM(ex/em=550/575nm)で37℃にて15分間染色し、共焦点レーザー操作顕微鏡で調べた。
t-BHPによるN2A細胞の処理によりTMRM蛍光の減損が生じたが、これはミドコンドリアの脱分極を示す。同時にDCF蛍光の増加も見られたが、これは細胞内ROSの増加を示す。1nM SS-31との同時処理はミトコンドリアの脱分極を防止し、ROS蓄積を低下させた。
SH-SY5Y細胞を96ウェルプレートで増殖させ、SS-31(10-12M〜10-9M)の存在下または非存在下でt-BHP(0.025mM)により37℃にて4時間処理した。全ての処理は4つ組で行った。次に細胞を2mg/mlヘキスト33342で20分間染色し、4%パラホルムアルデヒドで固定し、Zeiss Acroplan X20対物レンズを備えたZeiss蛍光顕微鏡(Axiovert 200M)で画像化した。核形態は励起波長350±10nmおよび放射光用に400nmのロングパスフィルターを用いて評価した。全ての画像はMetaMorphソフトウエア(Universal Imaging Corp., West Chester, PA)を用いて処理および解析した。均一に染色された核は健全な生きたニューロンとして記録し、凝集または断片化した核はアポトーシス核として記録した。
SS-31は低用量のt-BHPによって誘導されるアポトーシスを防止する。アポトーシスは蛍光プローブヘキスト33342を用いて共焦点顕微鏡によって評価した。(A1)t-BHPで処理しない細胞の代表的な像。(A2)アポトーシス核の指標である、凝集、断片化したクロマチンを有する幾つかの細胞を示す代表的な像。(A3)0.025mM t-BHPで24時間処理した細胞の代表的な像。(A4)アポトーシス核を有する細胞の数の増加を示す蛍光画像。(A5)0.025mM t-BHPと1nM SS-31とで24時間処理した細胞の代表的な像。(A6)アポトーシス核を有する細胞の数の減少を示す蛍光画像。
(B)SS-31は低用量のt-BHP(0.05mM)の24時間処理によって引き起こされるアポトーシス細胞の割合を用量依存的に低下させる。
単離したモルモットの心臓をランゲンドルフ装置中で逆行性に灌流し、種々の間隔の虚血-再灌流を行った。次に心臓を直ちに固定し、パラフィン中に包埋した。パラフィン切片中の4-ヒドロキシ-2-ノネノール(HNE)-修飾タンパク質の免疫組織化学的解析を抗-HNE抗体を用いて行った。
(A)(a)バッファー、(b)100nM SS-02、(c)100nM SS-20および(d)1nM SS-31で30分間有酸素的に灌流し、次に30分間虚血させ、前記ペプチドで90分間再灌流したモルモット心臓のパラフィン切片における4-ヒドロキシ-2-ノネノール(HNE)-修飾タンパク質の免疫組織化学的解析。組織切片を抗-HNE抗体とインキュベーションした。(e)バックグラウンド対照:一次抗体無しで染色した。
(B)バッファーで30分間有酸素的に灌流し、次に30分間虚血させ、(a)バッファー、(b)100nM SS-02、(c)100nM SS-20および(d)1nM SS-31で90分間再灌流したモルモット心臓のパラフィン切片における4-ヒドロキシ-2-ノネノール(HNE)-修飾タンパク質の免疫組織化学的解析。組織切片を抗-HNE抗体とインキュベーションした。(e)バックグラウンド対照:一次抗体無しで染色した。
単離したモルモットの心臓をランゲンドルフ装置中でSS-31(1nM)を含むまたは含まない心筋保護溶液(St.Thomas液)で逆行性灌流を3分間行い、クランプし、4℃に18時間に保存した。続いて、この心臓をランゲンドルフ装置に再び取り付け、クレブス-ヘンゼライト(Krebs-Henselit)溶液で34℃にて90分間再灌流した。次に心臓を迅速に固定し、パラフィン包埋した。
(A)SS-31は18時間の低温虚血保存後の心臓における冠血流を有意に改善した。影を付けた部分は18時間の低温虚血である。
(B)SS-31(1nM)と共に(a)または無しで(b)保存したモルモット心臓のパラフィン切片におけるHNE-修飾タンパク質の免疫組織化学解析。(c)一次抗体無しで染色したバックグラウンド。
(C)SS-31は長期(18h)低温虚血後に温再灌流した単離モルモット心臓において内皮細胞および心筋細胞のアポトーシスを阻止する。アポトーシスはTUNEL染色(緑色)で評価し、核はDAPI(青色)で視覚化した。
(A)SS-31はマウス膵臓から単離した膵島細胞においてミトコンドリア膜電位を改善する。膵臓をマウスから集め膵島細胞を標準的方法に従って調製した。ある実験ではSS-31(1nM)を単離操作に使用した単離バッファーの全てに添加した。ミトコンドリア膜電位はTMRM(赤色)を用いて測定し、共焦点顕微鏡によって視覚化した。
(B)SS-31はマウス膵臓から単離した膵島細胞においてアポトーシスを減少させ、生存性を増大させる。膵臓をマウスから集め膵島細胞を標準的方法に従って調製した。る実験ではSS-31(1nM)を単離操作に使用した単離バッファーの全てに添加した。アポトーシスをフローサイトメトリーによりアネクシンVを用いて確認し、ネクローシスはヨウ化プロピジウムによって確認した。
何も処理しない(a)、またはSS-31なしで25μM tBHPで処理(b)、または、1nMのSS-31と共に25μM tBHPで処理した(c)。ミトコンドリア膜電位はTMRM(赤色)で測定し、反応性酸素種は共焦点顕微観察を用いてDCF(緑色)によって測定した。
MPTPは選択的に線条体ドーパミンニューロンを選択的に破壊する神経毒であり、パーキンソン病の動物モデルとして使用できる。MPP+はMPTPの代謝物であり、ミトコンドリアを標的とし、電子輸送鎖の複合体Iを阻害し、ROS産生を増大させる。培養細胞はMPTPを活性代謝物に代謝することができないので培養細胞研究にはMPP+が使用される。MPTPは動物実験に使用される。
(A)SS-31はMPP+毒性からドーパミン細胞を保護する。SN-4741細胞バッファー、50μ MMPP+または50μM MPP+と1nM SS-31で48時間処理し、アポトーシス事象をヘキスト33342を用いて蛍光顕微観察により決定した。凝集、断片化した核の数はMPP+処理によって有意に増加した。SS-31による同時処理はアポトーシス細胞の数を低下させた。
(B)SS-31はMPTPで処置したマウスにおけるドーパミンニューロンの損失を用量依存的に妨げた。3用量のMPTP(10mg/kg)を2時間間隔でマウス(n=12)に与えた。SS-31を各MPTP注射の30分前、および最後のMPTP注射の1時間および12時間後に投与した。1週間後に動物を犠牲にし、脳の線条体領域をチロシンヒドロキシラーゼ活性について免疫染色した。
(C)SS-31はMPTP処置したマウスにおいて線条体ドーパミン、DOPAC(3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸)およびHVA(ホモバニリン酸)レベルを用量依存的に増加させた。2時間間隔で3用量のMPTP(10mg/kg)をマウス(n=12)に投与した。SS-31を各MPTP注射の30分前、および最後のMPTP注射の1時間および12時間後に投与した。1週間後に動物を犠牲にし、ドーパミン、DOPACおよびHVAレベルを高圧液体クロマトグラフィーによって定量した。
Claims (42)
- 以下の式を有する芳香族カチオン性ペプチドの有効量を含む、哺乳動物における酸化的損傷軽減用医薬組成物:
2', 6'-Dmt-D-Arg-Phe-Orn-NH 2 (SS-05)、
2', 6'-Dmt-D-Cit-Phe-Lys-NH 2 (SS-29)、
Phe-D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-NH 2 (SS-30)、
D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH 2 (SS-31)または、
2',6'-D-Arg-Phe-(2-アミノヘプタン酸)-NH 2 (SS-32)。 - 経口投与用の、請求項1記載の医薬組成物。
- 局所投与用の、請求項1記載の医薬組成物。
- 経鼻的投与用の、請求項1記載の医薬組成物。
- 全身的投与用の、請求項1記載の医薬組成物。
- 静脈内投与用の、請求項3記載の医薬組成物。
- 皮下投与用の、請求項1記載の医薬組成物。
- 筋肉内投与用の、請求項1記載の医薬組成物。
- 脳室内投与用の、請求項1記載の医薬組成物。
- くも膜下腔内投与用の、請求項1記載の医薬組成物。
- 経皮投与用の、請求項1記載の医薬組成物。
- 経皮投与がイオン導入による、請求項11記載の医薬組成物。
- 哺乳動物が再灌流を受けている、請求項1記載の医薬組成物。
- 虚血が灌流によって治療可能である、請求項13記載の医薬組成物。
- 虚血が脳卒中のためである、請求項13記載の医薬組成物。
- 酸化的損傷が敗血症と関連する、請求項1記載の医薬組成物。
- 酸化的損傷が炎症性疾患と関連する、請求項1記載の医薬組成物。
- 酸化的損傷が関節炎と関連する、請求項17記載の医薬組成物。
- 酸化的損傷が糖尿病と関連する、請求項1記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患が多発性硬化症と関連する、請求項17記載の医薬組成物。
- 酸化的損傷が肝臓損傷と関連する、請求項1記載の医薬組成物。
- 肝臓障害がウイルス感染によって引き起こされている、請求項21記載の医薬組成物。
- 肝臓損傷が毒物によって引き起こされている、請求項21記載の医薬組成物。
- 酸化的損傷が神経変性疾患または神経変性状態と関連する、請求項1記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患または状態がパーキンソン病である、請求項24記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患または状態がアルツハイマー病である、請求項24記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患または状態がハンチントン病である、請求項24記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患または状態が筋萎縮性側索硬化(ALS)である、請求項24記載の医薬組成物。
- 芳香族カチオン性ペプチドがD-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH 2 (SS-31)である、請求項1記載の医薬組成物。
- 経口投与用、局所投与用、経鼻的投与用、全身的投与用、静脈内投与用、皮下投与用、筋肉内投与用、脳室内投与用、くも膜下腔内投与用またはこれらの組合せ用である、請求項29記載の医薬組成物。
- イオン導入による経皮投与用である、請求項30記載の医薬組成物。
- 酸化的損傷が、虚血、敗血症、卒中、炎症性疾患、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、肝臓損傷および神経変性疾患からなる群より選ばれる疾患又は状態である、請求項29記載の医薬組成物。
- 疾患又は状態が虚血である、請求項32記載の医薬組成物。
- 疾患又は状態が虚血であり、虚血が灌流によって治療可能である、請求項32記載の医薬組成物。
- 酸化的損傷が虚血心臓組織にある、請求項34記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化(ALS)からなる群より選ばれる、請求項32記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項36記載の医薬組成物。
- 酸化的損傷が膵臓組織にある、請求項29記載の医薬組成物。
- 以下の式を有する芳香族カチオン性ペプチドの、取り出した哺乳動物の器官における酸化的損傷を軽減するための医薬の製造における使用:
2', 6'-Dmt-D-Arg-Phe-Orn-NH 2 (SS-05)、
2', 6'-Dmt-D-Cit-Phe-Lys-NH 2 (SS-29)、
Phe-D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-NH 2 (SS-30)、
D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH 2 (SS-31)または、
2',6'-D-Arg-Phe-(2-アミノヘプタン酸)-NH 2 (SS-32)。 - 芳香族カチオン性ペプチドがD-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH 2 (SS-31)である、請求項39記載の使用。
- 以下の式を有する芳香族カチオン性ペプチドの、哺乳動物における酸化的損傷軽減用医薬組成物の製造における使用:
2', 6'-Dmt-D-Arg-Phe-Orn-NH 2 (SS-05)、
2', 6'-Dmt-D-Cit-Phe-Lys-NH 2 (SS-29)、
Phe-D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-NH 2 (SS-30)、
D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH 2 (SS-31)または、
2',6'-D-Arg-Phe-(2-アミノヘプタン酸)-NH 2 (SS-32)。 - 芳香族カチオン性ペプチドがD-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH 2 (SS-31)である、請求項41記載の使用。
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