JP2017507115A - イソプロピルトリアゾロピリジン化合物 - Google Patents

イソプロピルトリアゾロピリジン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、下式Ｉの化合物【化１】（式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＦからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｒ５、ＣＨ２ＣＮ、およびＣＮからなる群から選択され、Ｒ３は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＣＨ２ＣＮからなる群から選択され、Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される少なくとも１つはＨである）または薬学的に許容可能なその塩、化合物を用いて糖尿病を治療する方法および化合物を調製するためのプロセスを提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、トリアゾロ−ピリジン化合物または薬学的に許容可能なその塩、および療法における化合物の使用に関する。本発明のトリアゾロ−ピリジン化合物は、ＧＰＲ−４０の活性化因子である。
ＧＰＲ−４０は、遊離脂肪酸受容体１（ＦＦＡ１またはＦＦＡＲ１）の別名でも知られ、齧歯類膵臓ベータ細胞、インスリノーマ細胞株、およびヒト島において高レベルで優勢的に発現されたと報告されている。インスリン分泌物のグルコース調節は、ＧＰＲ−４０の活性化の重要な特徴である。ＧＰＲ−４０活性化をもたらす化合物は、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有する患者におけるインスリン分泌の刺激と関係する。ＧＰＲ−４０活性化因子である化合物は、ＧＰＲ−４０介在状態の治療における使用のために望ましい。
国際公開第２００４／０４１２６６号は、芳香環およびカチオンを放出する能力のある基を有する化合物を含むＧＰＲ−４０受容体機能調節剤を開示している。
本発明は、下式Ｉの化合物
Figure 2017507115
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＦからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｒ５、ＣＨ２ＣＮ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＣＨ２ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される少なくとも１つはＨである）
または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
本発明の化合物は、上記構造においてアスタリスク（＊）で特定されるキラル炭素を有する。好ましい化合物は、慣例によりＳ配置として知られる、上に示される配置を有する。疑義を避けるために、本発明は、式Ｉａによって例示されるように、全てのキラル炭素配置を包含する。
Figure 2017507115
一実施形態においてＲ１は、Ｈ、ＣＨ３およびＦからなる群から選択される。一実施形態においてＲ１は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される。
別の実施形態においてＲ２は、Ｈ、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｒ５からなる群から選択される。一実施形態においてＲ２は、ＨおよびＯＣＨ３からなる群から選択される。一実施形態においてＲ５は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される。
別の実施形態は、Ｒ３がＨ、Ｒ１がＣＨ３、Ｒ４がＣＨ３である化合物である。別の実施形態においてＲ３はＨ、Ｒ１はＣＨ３、Ｒ４はＣＨ３およびＲ２は−ＯＣＨ３である。
一実施形態においてＲ３は、ＨおよびＯＣＨ３からなる群から選択される。一実施形態においてＲ３は、Ｈである。
一実施形態においてＲ４は、ＣＨ３である。Ｒ１がＣＨ３、Ｒ２がＨまたは−ＯＣＨ３、Ｒ３がＨ、Ｒ４がＣＨ３である化合物は、一実施形態である。一実施形態においてＲ１はＣＨ３、Ｒ４はＣＨ３である。
本発明の１つの好ましい化合物は、（Ｓ）−３−｛４−［２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸、または薬学的に許容可能なその塩である。
本発明の１つの好ましい化合物は、（Ｓ）−３−｛４−［８−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸、または薬学的に許容可能なその塩である。
本発明は、上で述べたような式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
本発明は、上で述べたような式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と、任意に１種以上の治療剤とを含む医薬組成物も提供する。追加の治療剤には、例えば、メトホルミンおよび／またはジャヌビアが含まれる。
本発明は、哺乳動物における糖尿病を治療するための方法も提供する。方法は、治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉについて上で述べたような化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。より好ましくは本発明は、有効量の式Ｉについて上で述べたような化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む治療を必要とする哺乳動物における２型糖尿病を治療する方法を提供する。
本発明は、療法における使用のための上で述べたような式Ｉによる化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
さらに別の形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物における糖尿病の治療において使用するための式Ｉによる上で述べたような化合物、薬学的に許容可能なその塩、または医薬組成物を提供する。好ましくは使用は２型糖尿病の治療のためであり、哺乳動物はヒトである。
本発明は、糖尿病の治療のための薬物の製造における、式Ｉによる化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用を提供する。好ましくは薬物は、２型糖尿病の治療用である。
さらに別の形態において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供するための式ＩＩの中間化合物
Figure 2017507115
を提供する：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＦからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｒ５、ＣＨ２ＣＮ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＣＨ２ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される少なくとも１つはＨであり、
Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１〜５アルキルフェニルからなる群から選択される）。好ましいＲ基には、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、フェニル、およびＣ１〜２アルキルフェニルが含まれる。特に好ましいＲ基には、メチル、エチル、フェニル、およびベンジル、または薬学的に許容可能なその塩が含まれる。
本発明は、式Ｉについて上で述べた化合物を調製するためのプロセスまたは方法も提供する。方法は、式ＩＩによる中間化合物を脱保護または脱エステル化して式１の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を調製することを含む。
当業者は、容易に理解し、過度の実験を行うことなく脱保護反応を実行できるであろう。カルボン酸および保護されたカルボン酸に加えて、カルボン酸に容易に変換され得る他の官能基をカルボン酸または保護された酸の代わりに用いてよいことは、当業者によって認められるであろう。こうした官能基、調製、およびこれらの基のカルボン酸への変換は、Ｌａｒｏｃｋ．Ｒ．Ｃ、Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨによる、１９９９年「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」ならびにＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．、およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第６編、２００７年の「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」において見られる。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩として提供してよい。「薬学的に許容可能な塩」は、臨床および／または獣医用途のために許容可能であると考えられる本発明の化合物の塩を指す。薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６６、Ｎｏ．１、１９７７年１月を参照されたい。
個々の異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体は、キラルクロマトグラフィーなどの方法によって式Ｉの化合物の合成における任意の都合のよい点で分離され得る。加えて、以下のスキームおよび調製に記載されている中間体は、いくつかの窒素、ヒドロキシ、およびエステルなどの酸保護基を含有する。可変の保護基は、特定の反応条件および実行される特定の変換に依存してそれぞれの存在において同一または異なり得る。保護および脱保護条件は、当業者に良く知られており、文献に記載されている。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ編、第２編、１９９１年）を参照されたい。
本明細書で用いられる略語は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．１、１９８４年に従って定義される。他の略語は、以下のように定義される：「ＡＤＤＰ」は、１−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを指し、「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを指し、「ｎ−ＢｕＬｉ」は、ｎ−ブチルリチウムを指し、「ＤＩＢＡＬ」は、水素化ジイソブチルアルミニウムを指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し、「ＤＭＥＭ」は、ダルベッコ変法イーグル培地を指し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＥＡＤ」は、アゾジカルボン酸ジエチルを指し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＥＣ５０」は、最大反応の半分の有効濃度を指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エチルアルコールまたはエタノールを指し、「Ｆ１２」は、ハムＦ１２培地を指し、「ＦＡ」は、脂肪酸を指し、「ＦＢＳ」は、ウシ胎児血清を指し、「ＨＥＫ」は、ヒト胎児由来腎臓を指し、「ＩＣ５０」は、その薬剤について可能な最大阻害反応の５０％を生じる薬剤の濃度を指し、「ＭｅＯＨ」は、メチルアルコールまたはメタノールを指し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを指し、「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指し、「Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２」は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を指し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物を指し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２」は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物を指し、「ＰＰＡＲ」は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体を指し、「ＰＰＲＥ」は、ペルオキシソーム増殖剤応答配列を指し、「ＲＦＵ」は、相対蛍光単位を指し、「ＲＰＭＩ」は、ロズウェルパーク記念研究所を指し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、「ＴＫ」は、チミジンキナーゼを指し、「ＴＡＫ８７５」は、ファシグリファムとして知られるＴａｋｅｄａの化合物を指す。
本明細書で使用する場合アルキルという語は、エチルまたはｎ−プロピルなどの直鎖アルキル、あるいはイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどの分岐鎖アルキルである。Ｃ１〜４ハロアルキルという語は、アルキル鎖の炭素に付いた１、２、３またはそれ以上のハロ基を有するアルキル基を指す。２つ以上のハロゲンがある場合はハロゲンが同一炭素についている必要はない。この語には、アルキル基の全ての水素原子がハロゲンで置換されているペルハロアルキルも含まれる。
下記のスキームにおいて、別段の指示がない限り全ての置換基は、前に定義した通りである。試薬および出発原料は、一般には当業者にとって容易に入手可能である。他は、既知の構造的に類似した化合物の合成ならびに任意の新規の手順を含め後述の調製および実施例に記載されている手順に類似する有機化学および複素環化学の標準技術によって作成され得る。
Figure 2017507115
式Ｉの化合物は、スキーム１に描かれるような反応に従って調製され得る。ＰＧは、エステルなどの酸のために開発された保護基であり、上記を参照されたい。スキーム１（ステップ１）は、フェニルスルホン酸置換されたジアミノピリジン第四級塩の形成を描く。モノメチルまたはアミノスルホン酸トリメチルフェニル（１）は、置換された２−アミノピリジン（２）と反応してジアミノピリジン第四級塩（３）を与え得る。第４級塩（３）は、次いでＭｅＯＨなどの極性プロトン溶媒を用いてトリエチルアミンなどの有機塩基中で２−メチルプロパナールと反応して（４、ステップ２ａ）置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６）を形成し得る。あるいは塩化２−メチルプロパノイル（５、ステップ２ｂ）は、ピリジンなどの塩基性有機溶媒中で第４級塩（３）と反応して置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６）を形成し得る。化合物（６）のエステルは、ＤＣＭなどの極性非プロトン溶媒中で−７８℃などの温度で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などの還元剤を用いて標準条件下でメチルヒドロキシに還元されてヒドロキシ化合物を与え得る（７、ステップ３）。当技術分野においてよく知られている他の還元試薬は、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムである。化合物（７）は、光延条件下でエーテルにアルキル化され得る（１０、ステップ５ｂ）。光延条件は、当技術分野において良く知られており、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、またはトリエチルホスフィンなどのホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などのアゾジカルボン酸塩あるいはＡＤＤＰなどのアゾジカルボニルを用いてアルコール（７）をフェノール（９）などの求核試薬と反応させることを含む。あるいはアルコール（７）は、塩化チオニルを用いて塩化物を形成するかまたはＤＣＭ中の三臭化リンを用いて臭化物を形成し臭化物または塩化物などのハロゲンに変換され得る（８、ステップ４）。ハロゲン化された化合物（８）は、次いでアセトニトリルなどの極性非プロトン溶媒中で炭酸セシウムまたは酢酸カリウムなどの無機塩基を用いて塩基性条件下でフェノール（９）でアルキル化されて化合物を与え得る（１０、ステップ５ａ）。８−ハロゲン置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０）は、ボロン酸試薬を用いて鈴木−宮浦クロスカップリング条件下でカップリングされ得る。当業者は、こうしたクロスカップリング反応を促進するために有用な種々の条件があることを認めるであろう。したがって、適したパラジウム試薬には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）と共にトリシクロヘキシルホスフィン、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）塩化物、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、または酢酸パラジウム（ＩＩ）が含まれる。８−置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（ＩＩ、ステップ６）を与えるために適した塩基には、１，４−ジオキサンなどの適した非極性溶媒中の炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム三塩基酸一水和物が含まれる。ＩＩの保護された酸は、当技術分野において良く知られている標準の塩基性条件下で脱保護されて式Ｉ、ステップ７の化合物を与え得る。エステルの脱保護のための条件は、当技術分野において良く知られておりエタノールまたはＭｅＯＨあるいは水／ＴＨＦ溶媒混合物などの極性プロトン溶媒中で水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基を用いる。他の代わりの脱保護条件には、ジクロロエタンまたはＴＨＦ中で塩基として水酸化トリメチルスズまたはカリウムトリメチルシラノラートを用いて式Ｉの化合物を与えることが含まれる。
Figure 2017507115
別の変形形態において、スキーム２に示された、８−ブロモ置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７、ステップ１）は、ボロン酸試薬を用いて鈴木−宮浦クロスカップリング条件下でカップリングされてスキーム１、ステップ６に記載のような化合物（１２）を与え得る。このアルコール（１２）は、次いでスキーム１、ステップ５ｂにおいて上で述べたような光延条件下でフェノール（９）と反応して、ステップ２ａにおいて化合物ＩＩを与え得る。あるいは、化合物１２のアルコールは、ハロゲン化されてスキーム１、ステップ４に記載のような化合物１３を与え得る。ハロゲン化された化合物、（１３）は、次いでスキーム１、ステップ５ｂに記載のように塩基性条件下でアルキル化されて化合物ＩＩ、ステップ２ｂを与え得る。式ＩＩの化合物は、次いでスキーム１、ステップ７について述べたように脱保護されて式Ｉの化合物を与え得る。
調製および実施例
以下の調製および実施例は、本発明をさらに例示し、式（Ｉ）の化合物の典型的な合成を表す。それとは反対の注記がない限り、本明細書に例示される化合物は、Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．０、ＩＵＰＡＣＮＡＭＥ ＡＣＤＬＡＢＳまたはＭＤＬ ＩＳＩＳ、バージョン２．５ ＳＰ２を用いて命名および番号付けされる。
調製１
６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2017507115
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の６−アミノ−ニコチン酸（２５ｇ、１８１．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、濃縮したＨ２ＳＯ４（７ｍＬ）を０℃で加え反応混合物を８０℃で一晩加熱する。反応混合物を室温に冷却して飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で中和する。沈殿した固体を、ろ過して真空下で乾燥し標記化合物を黄色固体として与える（２２ｇ、８１．５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２
６−アミノニコチン酸エチル
Figure 2017507115
エタノール（３０Ｌ）中の６−アミノニコチン酸（３Ｋｇ、２１．６１ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、濃縮したＨ２ＳＯ４（３Ｌ）を加え反応混合物を７８℃で１６時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却して減圧下で蒸発させる。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ約７．５に中和してＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（２×５Ｌ）、塩水（５Ｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて標記化合物を灰白色固体として与える（３．４Ｋｇ、９３．８７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、本質的に調製２の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製４
６−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2017507115
０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の６−アミノニコチン酸メチル（２２ｇ、１４３．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮＢＳ（２７．９ｇ、１５８．１ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌する。塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を反応混合物に加えて混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中３５％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を薄褐色固体として与える（２８ｇ、８４．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２３１／２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、本質的に調製４の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製６
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）オキシアセトイミド酸（Ｅ）−エチル
Figure 2017507115
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトイミド酸（Ｅ）−エチル（４７．２ｇ、４５８．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１２８ｍＬ、９１７．４ｍｍｏｌ）を室温で加えて混合物を２０分間撹拌する。塩化ｐ−トルエンスルホニル（１００ｇ、４５８．７ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて標記化合物を白色固体として与える（９４ｇ、８０．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製７
Ｎ−（メシチルスルホニル）オキシアセトイミド酸（Ｅ）−エチル
Figure 2017507115
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−アセトイミド酸エチルエステル（４２ｇ，１８３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（４９．２ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を、室温で１０分間撹拌して再び０℃に冷却する。塩化２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル（４０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、一部ずつ加える。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（２×５００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて標記化合物をさらなる精製無しで用いられる薄黄色固体として与える（４０ｇ、粗製）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８
（メシチルスルホニル）オキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017507115
ＭＴＢＥ（５５Ｌ）中の塩化２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニル（５．５Ｋｇ、２５．１４ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヒドロキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｋｇ、３０．１７ｍｏｌ）を加えて０℃に冷却する。トリエチルアミン（３．０５Ｋｇ、３０．１７ｍｏｌ）を、１時間かけて反応混合物に加え反応混合物を０℃で２時間撹拌する。反応混合物を、ろ過してＭＴＢＥ（２×５Ｌ）で洗う。ろ液を、１２Ｌの体積まで濃縮してｎ−ヘキサン（６Ｌ）を加え混合物を１２Ｌの体積まで再蒸留する。粗製化合物に、ｎ−ヘキサン（６０Ｌ）中のＭＴＢＥの５％溶液を加えて混合物を２時間撹拌する。反応混合物をろ過して第１の収穫物を灰白色固体化合物として与える（６．１３Ｋｇ）。ろ液を濃縮乾固してｎ−ヘキサン（１０Ｌ）中のＭＴＢＥの５％溶液を加える。反応混合物を、３０分間撹拌しろ過して標記化合物の第２の収穫物を与え（０．８６Ｋｇ）これを第１の収穫物と組み合わせて標記化合物を与える（６．９９ｇ、８８％）。
調製９
ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドロキシルアミン
Figure 2017507115
１，４ジオキサン（４０ｍＬ）中のＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）オキシアセトイミド酸（Ｅ）−エチル（１０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＣｌＯ４（３．０ｍＬ）を０℃で加えて反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈してＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。溶液を、濃縮せずに直接用いる（９ｇ、１００％粗製）。
調製１０
ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン
Figure 2017507115
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のＮ−（メシチルスルホニル）オキシアセトイミド酸（Ｅ）−エチル（１６ｇ、６２．１６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、過塩素酸（８ｍＬ）を０℃で加えて反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈してＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してろ液を濃縮せずに用いる。
代替調製１０
トリフルオロ酢酸（１９．７４Ｌ）を含有する１００Ｌの反応器に、（メシチルスルホニル）オキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９９Ｋｇ、２２．１８ｍｏｌ）を０℃で４５分かけて加えて反応混合物を０℃で２時間撹拌する。反応混合物を、砕氷（８Ｌ）その後氷水（１６Ｌ）でクエンチして１５分間撹拌する。さらなる氷水（２４Ｌ）を加えて混合物を１５分間撹拌する。固体沈殿物をろ過し、水で洗って乾燥しさらなる精製無しで用いられる白色固体を与える（４．７７Ｋｇ、１００％）。
調製１１
４−メチルベンゼンスルホン酸１，２−ジアミノ−３−ブロモ−５−メトキシカルボニル−ピリジニウム
Figure 2017507115
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドロキシルアミン（９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、６−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステル（１１．１ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を室温で加えて混合物を１６時間撹拌する。反応混合物を、０℃に冷却してジエチルエーテルを加える。沈殿した固体をろ過して真空下で乾燥し標記化合物を灰白色固体として与える（９ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０９（ｂｓ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，４Ｈ）。
以下の化合物を、本質的に調製１１の方法によって調製する。
Figure 2017507115
代替調製１２
Figure 2017507115
湿潤ケークとしてのｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（推定４．７７Ｋｇ、２２．１７ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５Ｌ）に溶解して水層を分離し、有機層を水（２×１０Ｌ）および塩水（１０Ｌ）で洗う。有機層を、１００Ｌの反応器に移して追加のＤＣＭ（４５Ｌ）で希釈する。反応混合物を、１０℃〜１５℃に冷却し６−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル（４．２４Ｋｇ、１７．２９ｍｏｌ）を一部ずつ１５分間かけて加える。反応混合物を、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を、ろ過して固体ケークを、ＤＣＭ（３×１０Ｌ）で洗い乾燥して第１の収穫物を白色固体として与える（２．７Ｋｇ）。ろ液を濃縮して濃密な塊を与えこれをＤＣＭ（２０Ｌ）中で２時間摩砕する。固体をろ過し湿潤ケークをＤＣＭ（２×５Ｌ）で洗い乾燥して第２の収穫物を灰白色固体（１．１Ｋｇ）として与えこれを第１の収穫物と組み合わせて標記化合物を与える（３．８Ｋｇ、３７．２５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２６０／２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１３
３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
Figure 2017507115
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−アミノ−ベンゾニトリル（０．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）およびビスピナコラト二ホウ素（ｂｉｓｐｉｎａｃｏｌａｔｏｄｉｂｏｒｏｎ）（１．２９ｇ、５．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を、８０℃で２時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却して減圧下で濃縮する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製し４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標記化合物を得る（０．３５ｇ、９９．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、本質的に調製１３の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製１５
３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
Figure 2017507115
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（０．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびビスピナコラト二ホウ素（０．９ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＫ（１．０５１ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、アルゴンで３０分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０９７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えて混合物を１００℃で一晩加熱する。反応混合物を、室温に冷却して珪藻土を通してろ過する。ろ液を、水（３０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製し６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標記化合物を褐色液体として得る（０．４ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１６
２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 2017507115
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．４０８ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で加える。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し次いでヨウ化メチル（０．６９ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）上で精製しヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃで溶離して灰白色固体を与える（０．９ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
以下の化合物を、本質的に調製１６の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製１８
４−クロロ−２，２−ジメチルブタンニトリル
Figure 2017507115
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．４３ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．４ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴下して加え、０℃まで徐々に温まらせて２０分間撹拌する。反応混合物を、−７８℃に冷却し無水アセトニトリル（１．４２ｍＬ、１４．４７ｍｍｏｌ）を加えて反応を同温度で４５分間撹拌する。１−ブロモ−４−クロロブタン（１．３ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温まで温まらせて３時間撹拌する。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（０．５ｇ、２５．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，６Ｈ）。
調製１９
４−ブロモ−２−メチル−ブタン−２−オール
Figure 2017507115
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−酪酸メチルエステル（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、臭化メチルマグネシウム（１６．４ｍＬ、４９．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチしてジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）で精製し２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標記化合物を与える（１．３ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。
調製２０
８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017507115
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸１，２−ジアミノ−３−ブロモ−５−メトキシカルボニル−ピリジニウム（９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２−メチルプロパナール（０．９８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）を室温で加えて混合物を４８時間撹拌する。反応混合物を、蒸発乾固し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中１５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を薄黄色固体として与える（１．５ｇ、１２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２９８／３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
代替調製２０
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホナート１，２−ジアミノ−３−ブロモ−５−メトキシカルボニル−ピリジニウム（１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２−メチルプロパナール（０．８ｇ、１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えて反応混合物を室温で４８時間撹拌する。反応混合物を、蒸発させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（２×５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を灰白色固体として与える（２．７ｇ、４３．５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２９８／３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２１
８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
Figure 2017507115
ピリジン（６．６Ｌ）中の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１，２−ジアミノ−３−ブロモ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−１−イウム（２．２Ｋｇ、４．７８ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化２−メチルプロパノイル（２．５５Ｋｇ、２３．９０ｍｏｌ）を室温で加えて反応混合物を１００℃で５時間加熱する。反応混合物を、蒸発乾固し、残留物を水（２０Ｌ）で希釈して、１時間撹拌する。沈殿した固体を、ろ過し、水（３×５Ｌ）で洗い乾燥する。粗製生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８．０：２．０）で溶離して標記化合物を灰白色固体として与える（８００ｇ、５３．７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３１２／３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２２
（８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−メタノール
Figure 2017507115
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（９．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を−７８℃で加える。反応混合物を、０℃に温めて３時間撹拌する。反応混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチして珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗い、減圧下で蒸発させて標記生成物を与える（１．８ｇ、１００％粗製）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、適切なカルボン酸エステルを用いて本質的に調製２２の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製２９
８−ブロモ−６−クロロメチル−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2017507115
混合物（８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−メタノール（１．８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０ｍＬ）を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチしＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させて標記化合物を与える（１．１ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、本質的に調製２９の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製３２
１−ブロモ−３−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン
Figure 2017507115
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−メタノール（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（１．７６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え反応混合物を室温に温まらせて１時間撹拌する。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して標記化合物を与える（２ｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、本質的に調製３２の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製３６
（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル
Figure 2017507115
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のブロモ−３−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン（０．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（０．５５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を、１００℃で１２時間加熱して過マンガン酸カリウム溶液でクエンチし、ろ過し、ろ液を水で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）上で精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ１０〜２５％で溶離して標記化合物を与える（０．８ｇ、２８．２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３７
２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017507115
トルエン（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ２，６−ジメチルフェニルボロン酸（０．５２２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２ＭのＫ２ＣＯ３溶液（３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、アルゴンで３０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１８２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を１００℃で１６時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、珪藻土を通してろ過し、ろ液を水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中１５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を黄色液体として与える（０．２６ｇ、２７．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
代替調製３７
トルエン（１６ｍＬ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および４−メトキシ２，６−ジメチルフェニルボロン酸（１．４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、第三リン酸カリウム（５．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えて反応混合物を窒素で２０分間パージし次いでＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．５７ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、７０℃で一晩加熱する。反応混合物を、珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗いろ液を蒸発させる。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を褐色固体として与える（１．５ｇ、６５．５４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替調製３７
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．０５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および４−メトキシ２，６−ジメチルフェニルボロン酸（０．６３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２ＭのＫ２ＣＯ３溶液（１．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、アルゴンで３０分間パージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を１００℃に１６時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、珪藻土を通してろ過し、ろ液を水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中１４％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（０．１３ｇ、１６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３８
２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
Figure 2017507115
トルエン（８Ｌ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４００ｇ、１．２８ｍｏｌ）および４−メトキシ２，６−ジメチルフェニルボロン酸（４−ｍｅｔｈｏｘｙ ２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｅｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（２７６．８ｇ、１．５４ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水（３．８４Ｌ）中のＫ３ＰＯ４（８１６ｇ、３．８４ｍｏｌ）の溶液を加えて反応混合物を窒素で１時間パージし、次いでＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（４５．３６ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を加えて反応混合物を窒素で２０分間パージする。反応混合物を、７５℃で１６時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で洗う。ろ液を、水（５Ｌ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（２．５Ｌ）、塩水（２．５Ｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。粗製生成物（６００ｇ）を、別の粗製ロット（４００ｇ）と組み合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製しヘキサン中１５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を淡黄色固体として与える（９０１ｇ、９５．６８％）。
調製３９
８−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
Figure 2017507115
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ４−メトキシフェニルボロン酸（２−ｆｌｏｕｒｏ ４−ｍｅｔｈｏｘｙ ｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（０．５１２ｇ、３．０１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２ＭのＫ２ＣＯ３（０．６２４ｇ、４．５２７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、アルゴンで３０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えて混合物をマイクロ波内で１００℃で１時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却して珪藻土を通してろ過する。ろ液を、水（２０ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中１５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（０．１７ｇ、３３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４０
６−クロロメチル−２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2017507115
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−メタノール（０．２１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１２ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。次いで混合物を、１時間かけて室温に温まらせる。反応混合物を、０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチしＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して標記化合物を褐色固体として与える（０．０６ｇ、２９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ； ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４１
２−［２−（６−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 2017507115
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル（０．６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加え反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を白色固体として与える（０．４ｍｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４２
８−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2017507115
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−メタノール（０．２５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、イミダゾール（０．２０９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え反応混合物を室温で５分間撹拌し、０℃に冷却してｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．２０９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、室温で１２時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、蒸発乾固する。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（０．３２ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４３
｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−フェニル｝−アセトニトリル
Figure 2017507115
ジオキサン（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトニトリル（０．８２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え反応混合物を窒素で２０分間パージする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え反応混合物を密閉管内で１００℃で１２時間加熱する。反応混合物を、冷却して珪藻土を通してろ過し、ろ液を蒸発乾固する。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（０．６ｇ、４２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４４
２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 2017507115
０℃のＴＨＦ中のＮａＨ（０．２２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、パラフィン油中の６０％）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し次いでヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）中で抽出する。有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。別のロットの粗製物（１ｇ）を、このロットと組み合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）上で精製し、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（１．２ｇ、７５．９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、本質的に調製４４の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製４７
２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017507115
トルエン（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ２，６−ジメチルフェニルボロン酸（０．５２２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２ＭのＫ２ＣＯ３溶液（３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、アルゴンで３０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１８２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を１００℃で１６時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、珪藻土を通してろ過し、ろ液を水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中１５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を黄色液体として与える（０．２６ｇ、２７．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
代替調製４７
トルエン（１６ｍＬ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および４−メトキシ２，６−ジメチルフェニルボロン酸（１．４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、第三リン酸カリウム（５．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えて反応混合物を窒素で２０分間パージし次いでＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．５７ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、７０℃で一晩加熱する。反応混合物を、珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗いろ液を蒸発させる。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を褐色固体として与える（１．５ｇ、６５．５４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替調製４７
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．０５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および４−メトキシ２，６−ジメチルフェニルボロン酸（０．６３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２ＭのＫ２ＣＯ３溶液（１．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、アルゴンで３０分間パージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を１００℃で１６時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、珪藻土を通してろ過し、ろ液を水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中１４％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（０．１３ｇ、１６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４８
２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
Figure 2017507115
トルエン（８Ｌ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４００ｇ、１．２８１ｍｏｌ）および４−メトキシ２，６−ジメチルフェニルボロン酸（４−ｍｅｔｈｏｘｙ ２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｅｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（２７６．８ｇ、１．５３８ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水（３．８４Ｌ）中のＫ３ＰＯ４（８１６ｇ、３．８４４ｍｏｌ）の溶液を加えて反応混合物を窒素で１時間パージし、次いでＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（４５．３６ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を加えて反応混合物を窒素で２０分間パージする。反応混合物を、７５℃で１６時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で洗う。ろ液を、水（５Ｌ）で希釈しＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（２．５Ｌ）、塩水（２．５Ｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。粗製生成物（６００ｇ）を、別の粗製ロット（４００ｇ）と組み合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製しヘキサン中１５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を淡黄色固体として与える（９０１ｇ、９５．６８％）。
調製４９
８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017507115
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸１，２−ジアミノ−３−ブロモ−５−メトキシカルボニル−ピリジニウム（９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、イソブチルアルデヒド（０．９８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）を室温で加えて混合物を４８時間撹拌する。反応混合物を、蒸発乾固し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中１５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を薄黄色固体として与える（１．５ｇ、１２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２９８／３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
代替調製４９
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホナート１，２−ジアミノ−３−ブロモ−５−メトキシカルボニル−ピリジニウム（１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２−メチル−プロピオンアルデヒド（０．８ｇ、１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えて反応混合物を室温で４８時間撹拌する。反応混合物を、蒸発させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（２×５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を灰白色固体として与える（２．７ｇ、４３．５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２９８／３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５０
８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
Figure 2017507115
ピリジン（６．６Ｌ）中の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１，２−ジアミノ−３−ブロモ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−１−イウムの撹拌した溶液（２．２Ｋｇ、４．７７９ｍｏｌ）に、塩化イソブチリル（２．５４６Ｋｇ、２３．８９５ｍｏｌ）を室温で加えて反応混合物を１００℃で５時間加熱する。反応混合物を、蒸発乾固し、残留物を水（２０Ｌ）で希釈し、１時間撹拌する。沈殿した固体を、ろ過し、水（３×５Ｌ）で洗い乾燥する。粗製生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８．０：２．０）で溶離して標記化合物を灰白色固体として与える（８００ｇ、５３．７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３１２／３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５１
（８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−メタノール
Figure 2017507115
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（９．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１Ｍ）を−７８℃で加える。反応混合物を、０℃に温めて３時間撹拌する。反応混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗い、減圧下で蒸発させて標記生成物を与える（１．８ｇ、１００％粗製）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、本質的に調製５１の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製５８
８−ブロモ−６−クロロメチル−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2017507115
混合物（８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−メタノール（１．８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０ｍＬ）を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチしＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させて標記化合物を与える（１．１ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、本質的に調製５８の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製６１
（Ｓ）−３−［４−（８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル
Figure 2017507115
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（１．１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）および８−ブロモ−６−クロロメチル−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの撹拌した溶液に、炭酸セシウム（２．４８ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。反応混合物を、珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗い蒸発乾固する。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中３５〜４０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（１．０ｇ、５３．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４８４／４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、本質的に調製６１の方法によって調製する。
Figure 2017507115
Figure 2017507115
調製６７
（Ｓ）−３−｛４−［８−（４−シアノ−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル
Figure 2017507115
１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［４−（８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルボロン酸（４−ｃｙｎｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（０．６０２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２Ｍの炭酸カリウム（０．５４２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を、窒素雰囲気下で２０分間パージしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１７ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、マイクロ波内で１００℃で４時間撹拌する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中３０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を無色液体として与える（０．５００ｇ、４７．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ−Ｈ）＋。
以下の化合物を、本質的に調製６７の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製７２
（Ｓ）−３−（４−｛８−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル
Figure 2017507115
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（０．１８４ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−［４−（８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２Ｍの炭酸カリウム（０．６１９ｍＬ、１．２３８ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を、窒素雰囲気下で２０分間パージしてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２１ｇ、０．０３０９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、１００℃で１６時間加熱する。反応混合物を、珪藻土を通してろ過しＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗う。ろ液を、冷水（２×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）上で精製し、ヘキサン中３０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を無色液体として与える（０．１３ｇ、３８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、本質的に調製７２の方法によって調製する。
Figure 2017507115
調製７４
（Ｓ）−３−｛４−［８−（２−シアノ−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル
Figure 2017507115
１，４ジオキサン（９ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［４−［８−（８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（０．２００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．１１０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、固体炭酸カリウム（０．１７２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、窒素雰囲気下で２０分間パージしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２４ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、１００℃で一晩加熱し、珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗い、減圧下で蒸発乾固する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中２９〜３２％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える。（０．１４０ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製７５
（Ｓ）−３−（４−｛８−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル
Figure 2017507115
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［４−（８−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（０．４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（０．２３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、窒素で１０分間パージする。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０６６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えて混合物を１００℃で１２時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し珪藻土を通してろ過する。ろ液を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）上で精製し、ヘキサン中１５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（０．１ｇ、２２．２２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製７６
８−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017507115
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．２５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．５１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を−４０℃で加える。反応混合物を、室温で１時間撹拌する。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチしＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて標記化合物を与える（０．９ｇ、７６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製７７
８−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017507115
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の８−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、イミダゾール（０．５４０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製し、ヘキサン中８％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（１．１ｇ、９２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製７８
（（Ｓ）−３−（４−｛８−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル
Figure 2017507115
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の｛８−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−メタノール（０．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（０．６５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（０．４３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．５６６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、室温で９０分間撹拌する。反応混合物を、蒸発させて粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製し、ヘキサン中１８％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（１ｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製７９
（Ｓ）−３−｛４−［８−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル
Figure 2017507115
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−｛８−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（０．１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を、室温で１時間撹拌する。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を白色固体として与える（０．４ｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８０
２−イソプロピル−８−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017507115
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の８−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．４０ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．８２ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（０．７３４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。混合物を、珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗い、濃縮して残留物を与える。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）で精製し、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を白色半固体として与える（０．３５０ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製８１
８−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
Figure 2017507115
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の８−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１．１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）プロピル−４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１．０９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を、８０℃で１６時間加熱する。混合物を、次いで水でクエンチしてＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製しｎ−ヘキサン中４５％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を与える（０．８ｇ、５４．２７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製８２
（（Ｓ）−３−（４−｛８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル
Figure 2017507115
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（（Ｓ）−３−（４−｛８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４−ブロモ−２−メチル−ブタン−２−オール（０．１１４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１６８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、１００℃で４時間撹拌する。反応混合物を、水（１０ｍＬ）に溶解しＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を褐色固体として与える（０．０５ｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８３
（Ｓ）−３−（４−｛８−［４−（３−シアノ−３，３−ジメチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル
Figure 2017507115
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［８−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（０．１６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２，２−ジメチルブタンニトリル（０．０４７ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（０．２９ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で４時間撹拌する。反応混合物を、珪藻土を通してろ過し、ろ液を水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、塩水（２×３０ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製し３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標記化合物を与える（０．１７ｇ、９４％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８４
（Ｓ）−３−｛４−［８−（４−シアノメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル
Figure 2017507115
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−｛８−［４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ブロモアセトニトリル（０．２６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、１００℃で４時間撹拌する。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）によって精製し、ヘキサン中３５％のＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を褐色固体として与える（０．０８ｇ、８２．４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１
（Ｓ）−３−｛４−［２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸
Figure 2017507115
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（０．１２ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で２時間撹拌する。混合物を、蒸発乾固し、残留物を、ｎ−ペンタンで洗い、乾燥して水（５ｍＬ）に再溶解する。溶液を、飽和クエン酸溶液で約ｐＨ５まで酸性化する。固体沈殿物を、ろ過し、水で洗い、乾燥して標記化合物を白色固体として与える（０．０６８ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
以下の化合物を、本質的に実施例１の方法によって調製する。
Figure 2017507115
代替調製、実施例１
ＥｔＯＨ（８．３８Ｌ）およびＴＨＦ（１Ｌ）中の（Ｓ）−３−｛４−［２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（４１９ｇ、０．７７６ｍｏｌ）の溶液に、水（３１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（６２．１ｇ、１．５５ｍｏｌ）の溶液を１０〜１５℃で加える。反応混合物を、２５℃に温めて２時間撹拌する。水（１５５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３１．０５ｇ、０．７８ｍｏｌ）の追加の溶液を加えて反応をさらに１．５時間撹拌する。反応混合物を、蒸発乾固して粘性材料を与えこれを水（４．５Ｌ）で希釈してジエチルエーテル（３×２．５Ｌ）で洗う。水層を、０℃に冷却して飽和クエン酸溶液でｐＨ４．２まで酸性化し３０分間撹拌する。得られる白色エマルションを、ＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、水（３×４Ｌ）および塩水（４Ｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して粘性油を与える。この油を、ＤＣＭ（５Ｌ）に溶解しろ過して存在し得るいかなる粒子も除去する。得られるろ液を、粘性油まで濃縮する。ジエチルエーテル（２．５Ｌ）を加え続いてｎ−ヘキサンｓ（５Ｌ）を加えて混合物を４時間撹拌する。得られるゴム状の材料から、溶媒を４０℃で１２時間除去して淡黄色固体を標記化合物として与える（３４１．９ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
トリス塩調製
（Ｓ）−３−｛４−［８−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸のトリス塩を、（Ｓ）−３−｛４−［８−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸（４９２ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に８０℃（プレート温度）で１０００ｒｐｍで撹拌しながら溶解することにより調製する。トロメタミン（トリス）（４９２ｍｇ）を加える（１ｍＬの水に溶解したもの）。試料を、８０℃／１０００ｒｐｍで１５分間スラリー化する。加熱および撹拌を止めてプレートを室温に達しさせる。撹拌を、室温で短時間再開する。試料を、室温に達した後に５℃の冷却装置内に３０分間置く。白色固体トリス塩形態を、真空濾過によって単離してろ紙上の所定の位置で真空および気流下で１５分間乾燥する。得られるキラキラした白色固体（プレート状モフォロジーに起因する）を、７０℃の真空オーブンを用いて乾燥する。得られる（Ｓ）−３−｛４−［８−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸のトリス塩を回収する（４５８ｍｇ、収率７４％）。
実施例６
（Ｓ）−３−（４−（（８−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メトキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸
Figure 2017507115
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（４−（（８−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メトキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸（Ｓ）−エチル（０．２００ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム（０．１８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し残留物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗い、水（２５ｍＬ）に溶解し、１．０ＮのＨＣｌで酸性化する（ｐＨ４〜５）。化合物を、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮乾固する。粗製材料を、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣによってさらに精製する。Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９×２５０）ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）：０．１％ ＴＦＡ、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：グラジエント、１５ｍｌ／分で標記化合物を白色固体として与える（０．０７０ｇ、３６．６４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１８．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
（Ｓ）−３−（４−｛８−［４−（３−シアノ−３，３−ジメチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸
Figure 2017507115
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−｛８−［４−（３−シアノ−３，３−ジメチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（０．１６ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、５Ｎの水酸化リチウム（０．１５ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加えて混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し残留物をエーテル／ｎ−ペンタン（１：１）で摩砕する。この材料を、水に溶解してクエン酸溶液で約５のｐＨまで酸性化する。固体沈殿物を、ろ過し凍結乾燥させて標記化合物を白色固体として与える（０．１４５ｇ、７９．７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、本質的に実施例７の方法によって調製する。
Figure 2017507115
実施例９
（Ｓ）−３−（４−｛８−［２−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸
Figure 2017507115
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−｛８−［２−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（０．０６ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＬｉＯＨ（０．１０９ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で１２時間撹拌する。ＴＨＦを、減圧下で蒸発させる。粗製材料を、飽和クエン酸溶液で酸性化する（約ｐＨ５）。固体沈殿物を、次いでろ過して真空で乾燥し標記化合物を灰白色固体として与える（０．０４３ｇ、７５．７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、本質的に実施例９の方法によって調製する。
Figure 2017507115
実施例１２
（（Ｓ）−３−｛４−［８−（３−シアノメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−ルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸。
Figure 2017507115
ＴＨＦ（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−｛８−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、室温で４８時間撹拌する。反応混合物を、蒸発乾固し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（約ｐＨ５）で酸性化してＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）上で精製し、１５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標記化合物を与える（０．０２５ｇ、２９．４１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、本質的に実施例１２の方法によって調製する。
Figure 2017507115
ａ 分取ＨＰＬＣによってカラム（Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ））を用いて移動相（Ａ）水中０．０１％のＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリルで０．３ｍＬ／分の流速で精製。
実施例１６
（Ｓ）−３−｛４−［８−（４−シアノメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸
Figure 2017507115
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［８−（４−シアノメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］チアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化トリメチルすず（０．２２４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えて混合物を８０℃で９６時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却して１．５ＮのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗いＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（コンビフラッシュ）上で精製し４９％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標記化合物を黄色固体として与える（０．０２３ｇ、３４．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、本質的に実施例１６の方法によって調製する。
Figure 2017507115
ＧＰＲ４０：情報
Ｎａｇａｓｕｍｉによって最近報告されたインスリンＩＩプロモーターの制御下でヒトＧＰＲ４０遺伝子を過剰発現している遺伝子導入マウスを用いる研究の結果は、ｉｎ−ｖｉｖｏ、特にインスリン抵抗性の齧歯類モデルにおける、ＧＤＩＳおよび血漿グルコース濃度の調節においてＧＰＲ４０が重要な役割を果たすことをさらに裏付ける。Ｎａｇａｓｕｍｉ Ｋら、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＧＰＲ４０ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β−ｃｅｌｌｓ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５８：１０６７〜１０７６、２００９年。Ｂｒｉｓｃｏｅ ＣＰ ら、Ｔｈｅ ｏｒｐｈａｎ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＧＰＲ４０ ｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｍｅｄｉｕｍ ａｎｄ ｌｏｎｇ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８：１１３０３〜１１３１１、２００３年も参照されたい。これらの発見は、新しいＧＰＲ４０モジュレーター化合物の開発が、Ｔ２Ｄの治療において使用するために特に望ましくあり得ることをさらに裏付ける。
アッセイ
カルシウム流動一次アッセイ
本明細書において例示された化合物は、本質的に下記で述べた通りに試験して５００ｎＭ未満のカルシウム流動一次アッセイのＥＣ５０値を示し、＞５０％の有効性を示した。
これらのアッセイを、ＧＰＲ４０にリガンドが結合して活性化する場合にもたらされ、したがってＧＰＲ４０アゴニストの薬効および有効性を実証する細胞内カルシウム濃度の増加を測定することによって化合物をスクリーニングするために用いる。３７℃および５％ＣＯ２で１０％のＦＢＳおよび８００μｇ／ｍｌのジェネティシンを補った３：１比のダルベッコ変法イーグル培地とＦ１２培地中に維持したヒトＧＰＲ４０ ｃＤＮＡを過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞を、本研究のために用いる。アゴニストアッセイを、アッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）中で０．１％の脂肪酸不含有ＢＳＡの存在下または非存在下でＣａｌｃｉｕｍ ４ Ｄｙｅアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて実行する。受容体活性化を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いて細胞内カルシウムの増加として測定する。ベースラインを超える蛍光における最大変化を用いてアゴニスト反応を判定する。化合物のＥＣ５０値を、Ｅｘｃｅｌ Ｆｉｔソフトウェア（バージョン４、ＩＤＢＳ）を用いて濃度対相対蛍光単位（ＲＦＵ）をプロットすることによって計算する。有効性パーセントを、天然のリガンド、リノール酸と比較して化合物によって示された最大反応に基づいて計算する。実施例１の試験化合物は、本アッセイにおいて検査した場合２４７ｎＭ（±２３．９、ｎ＝１２）のＥＣ５０および７８．７％（±１２．５、ｎ＝１２）の有効性を有する。これらの結果は、ＧＰＲ４０アゴニストとしての本化合物の望ましい薬効および有効性をさらに実証する。（平均±ＳＥＭ、ＳＥＭ＝平均の標準誤差。）
選択性アッセイ
ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）α、δ、およびγ機能アッセイ
ＧＰＲ４０はＰＰＡＲγに対するリガンドによって活性化されることが知られているので、例示された化合物を、Ｇａｌ４ ＰＰＡＲα、Ｇａｌ４ ＰＰＡＲδ、およびＰＰＡＲγレポーターアッセイにおいて検査して例示された化合物の選択性を判定する。アフリカミドリザルの腎組織に由来する、ＣＶ１細胞に、Ｆｕｇｅｎｅを用いて種々の受容体およびレポータープラスミドをトランスフェクトする。Ｇａｌ４ ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδアッセイのために、アデノウイルスの主要な後期プロモーターによって駆動されたホタルルシフェラーゼの遺伝子上流にクローン化された、酵母転写タンパク質Ｇａｌ４応答配列の５つのタンデムコピーを含有するレポータープラスミドを、Ｇａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、およびＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδリガンド結合ドメインのいずれかを含有するハイブリッドタンパク質を構成的に発現するシミアンウイルス４０（ＳＶ４０）駆動プラスミドと共にトランスフェクトする。ＰＰＡＲγアッセイのために、共にサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターによって駆動された、ＰＰＡＲγおよびＲＸＲαをコードするプラスミドを、ＴＫプロモーターおよび受容体応答配列（２×ＰＰＲＥ）よって駆動されたルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡを含有するプラスミドと共にトランスフェクトする。細胞を、Ｔ２２５ｃｍ２の細胞培養フラスコ内で５％のチャコール処理ＦＢＳ（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ ＦＢＳ）および個々のアッセイのための特異的なプラスミドを含むＤＭＥＭ培地においてトランスフェクトする。一晩のインキュベーション後、トランスフェクトした細胞を、トリプシン処理し、５％のチャコール処理ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中で不透明９６ウェル皿内に平板培養し（１５，０００細胞／ウェル）、４時間インキュベートし、半対数希釈の０．１７ηＭから１０μＭの試験化合物または参照化合物に暴露する。化合物との２４時間のインキュベーション後、細胞を溶解してルシフェラーゼ活性を発光によって受容体活性化の尺度として判定する。データを、４パラメータ適合ロジスティックモデルに適合させてＥＣ５０値を判定する。最大刺激パーセントを、１０μＭの適切なＰＰＡＲアゴニスト参照化合物、２−メチル−２−（４−｛２−メチル−３−［２−（フェニルカルボニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロポキシ｝フェノキシ）プロパン酸で得られる最大刺激に対して判定する。有効性＜２０％は、ネガティブと見なされる。ＰＰＡＲ機能アッセイにおける実施例１の化合物のＥＣ５０は、次の通りである：ＰＰＡＲα＞１０μＭ、ＰＰＡＲδ＝４μＭ、ＰＰＡＲγ＝２．２６μＭ。これらのデータは、実施例１の例示された化合物が弱いＰＰＡＲ活性を有することを示す。したがって、これらのアッセイは、記述したアッセイにおいて例示された化合物が、所望通りに、弱いまたはネガティブなＰＰＡＲ有効性を有することを裏付ける。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＧＰＲ４０への結合親和力
カスタム調製した放射標識（５ｎＭ［３Ｈ］−ＴＡＫ−８７５）およびヒトＧＰＲ４０（ｈＧＰＲ４０）構築を過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞から調製されたメンブレンとの急速洗浄ろ過（ｒａｐｉｄ−ｗａｓｈ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を用いる放射性リガンド競合結合アッセイを、試験化合物の平衡解離定数（Ｋｉ）を決定するために実行する。競合曲線を、特異的阻害対化合物の濃度のパーセントとしてプロットし種々の勾配で４パラメータ非線形回帰適合を用いて分析する。Ｋｉ値を、ＩＣ５０が結合の５０％阻害をもたらす化合物の濃度であり、Ｄがアッセイにおいて用いられる放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄが飽和結合分析実験から決定される、受容体と放射性リガンドの平衡解離定数である（［３Ｈ］ＴＡＫ−８７５のＫｄ＝６．２）、チェン−プルソフの式（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ ｅｑｕａｔｉｏｎ）Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｄ／Ｋｄ））を用いて計算する。実施例１については、Ｋｉ＝１５．８ｎＭ＋３．８６、ｎ＝５／６である。Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．およびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．（１９７３年）「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒ ｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２２（２３）：３０９９〜１０８を参照されたい。（平均±ＳＥＭ、ＳＥＭ＝平均の標準誤差。）これらのデータは、実施例１の化合物が、ヒトＧＰＲ４０の高親和性リガンドであることを実証する。
競合結合キネティクス−受容体滞留時間の判定
非標識化合物の会合および解離速度を、Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，Ｈ．Ｊ．およびＬ．Ｃ．Ｍａｈａｎ（１９８４年）、「Ｔｈｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｌａｗ ｏｆ ｍａｓｓ ａｃｔｉｏｎ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ ２５（１）：１〜９によって記載された方法を用いて定量化する。ヒトＧＰＲ４０メンブレンを、１ｘＫｉ、３ｘＫｉ、または１０ｘＫｉ非標識化合物の存在下または非存在下で６〜８ｎＭ［３Ｈ］ＴＡＫ８７５と共に種々の時点でインキュベートする。結合型および遊離型放射性リガンドの分離を、ガラス繊維フィルタ上への急速洗浄ろ過を用いて行い液体シンチレーションカウンタにおいて計数する。速度を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６、ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０３ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡ、ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ．においてデータを競合結合モデルのキネティクスに適合することによって計算する。実施例１の化合物は、１６９分（±５２．１、ｎ＝４）であるＧＰＲ４０滞留時間、τを示し、これは、このＧＰＲ４０リガンドがｉｎ−ｖｉｖｏ応答を生じるのに十分な受容体上の滞留時間を有することを示唆する（平均±ＳＥＭ、ＳＥＭ＝平均の標準誤差）。
ベータ−アレスチン漸増を判定するための１％ＦＢＳでのヒトおよびマウスベータ−アレスチンアゴニストアッセイ
ヒト胎児由来腎臓（ｈＥＫ２９３）−ｈＦＦＡＲ１細胞を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘから購入する。ｍＦＦＡＲ１を発現しているヒト骨肉腫（Ｕ２ＯＳ）細胞を、ＤｉｓｃｏｖｅＲＸによって構築する。これらの細胞は、Ｐｒｏｌｉｎｋ（ＰＫ）でタグ付けされたＧＰＲ４０およびＥｎｚｙｍｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ（ＥＡ）でタグ付けされたベータ−アレスチン融合タンパク質を共発現する。ＧＰＲ４０の活性化がベータ−アレスチン漸増を刺激する場合、ベータガラクトシダーゼ（Ｂ−ｇａｌ）酵素フラグメントの相補性を強制し、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出キットを用いて化学発光シグナルを発生するＢ−ｇａｌ酵素を形成するであろう。細胞を、３８４ウェルプレートにおいて１％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）を含有する培養培地中で５，０００細胞／ウェルで一晩インキュベートする。ＤＭＳＯ（２ｘ希釈液で２０種の濃度を生成）に段階希釈した化合物を、１％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清を含有する培養培地に逓減希釈し１００μＭの最終最高濃度開始で細胞に加える。化合物の追加後、５％のＣＯ２インキュベーターにおいて細胞を３７℃で９０分間インキュベートし、ＤｉｓｃｏｖｅＲＸキット検出試薬を加える。化学発光シグナルの測定を、室温で１時間のインキュベーション後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーで確認する。データを、４パラメータ適合ロジスティクスに適合させてＥＣ５０値を決定し、活性％を、１μＭで、内部標準ＧＰＲ４０アゴニスト標準、ＴＡＫ８７５への最大反応に対して測定する。実施例１は、１７０（±５．９５、ｎ＝２）の刺激最大％（ＦＡ）で３０．６ｎＭ（±１２．３、ｎ＝２）のｈＧＰＲ４０ ｂ−アレスチン ＥＣ５０および１４９（±１１．８、ｎ＝３）の刺激最大％（ＦＡ）で４．８７ｎＭ（±１．４８、ｎ＝３）のｍＧＰＲ４０ ｂ−アレスチンを有する。（平均±ＳＥＭ、ＳＥＭ＝平均の標準誤差。）これらのデータは、実施例１が、ベータアレスチンを通してシグナルを送り得るＧＰＲ４０アゴニストであることを示す。
本発明の例示される化合物は、錠剤、固体またはゲルで満たされたカプセル、粉末、懸濁液、あるいは溶液などＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．１９９０において見つかるものなどの当技術分野において知られている慣例に従って医薬組成物内に容易に処方され得る。組成物には、１種以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および希釈剤も含まれていてよい。
好ましい医薬組成物には、経口投与のための錠剤またはカプセルとして処方された物が含まれる。錠剤またはカプセルには、糖尿病特に２型糖尿病を治療するための有効量の本発明の化合物が含まれていてよい。当業者は、式Ｉの化合物が、１種以上の追加の治療剤と共に投与され得ることを理解するであろう。医薬組成物は、式Ｉの化合物および１種以上の追加の治療剤を含むように処方されることが好ましくあり得る。
医薬組成物は、糖尿病、より詳細には、２型糖尿病を治療するのに有効な量で患者に投与される。適切な量または患者を治療するために有効な投与量は、医療提供者によって決定され得る。
医薬組成物は、糖尿病、より詳細には、２型糖尿病を治療するのに有効な量で患者に投与される。適切な量または患者を治療するために有効な投与量は、医療提供者によって決定され得る。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 以下の式の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
Figure 2017507115
（式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、ＣＨ ２ ＣＮ、Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、およびＦからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）Ｒ ５ 、ＣＨ ２ ＣＮ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＯＣＨ ３ 、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、およびＣＨ ２ ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ ４ は、ＨおよびＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ５ は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、ＯＣＨ ３ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、およびＣ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択され、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される少なくとも１つはＨである）。
［２］ Ｒ ３ がＨである、［１］に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
［３］ Ｒ １ がＨおよびＣＨ ３ からなる群から選択される、［１］から［２］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
［４］ Ｒ ２ がＨおよびＯ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）Ｒ ５ からなる群から選択される、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
［５］ Ｒ ２ がＨおよびＯＣＨ ３ からなる群から選択される、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
［６］ Ｒ ４ がＣＨ ３ である、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
［７］ Ｒ １ がＣＨ ３ である、［１］から［６］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
［８］ （Ｓ）−３−｛４−［２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸である［１］に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
［９］ （Ｓ）−３−｛４−［８−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸である［１］に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
［１０］ ［１］から［９］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
［１１］ 有効量の［１］から［９］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における糖尿病を治療する方法。
［１２］ 有効量の［１］から［９］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における２型糖尿病を治療する方法。
［１３］ 療法において使用するための、［１］から［９］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
［１４］ ２型糖尿病の治療において使用するための、［１］から［９］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
［１５］ 式ＩＩの化合物または薬学的に許容可能なその塩：
Figure 2017507115
（式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、ＣＨ ２ ＣＮ、Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、およびＦからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）Ｒ ５ 、ＣＨ ２ ＣＮ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＯＣＨ ３ 、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、およびＣＨ ２ ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ ４ は、ＨおよびＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ５ は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、ＯＣＨ ３ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、およびＣ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択され、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される少なくとも１つはＨであり、
Ｒは、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ １〜４ アルキル−Ｃ ３〜６ シクロアルキル、フェニル、およびＣ １〜５ アルキルフェニルからなる群から選択される）。
［１６］ Ｒ １ およびＲ ４ がそれぞれＣＨ ３ である、［１５］に記載の化合物。
［１７］ Ｒ １ およびＲ ４ がそれぞれＨである、［１５］に記載の化合物。
［１８］ Ｒ ２ がＨおよびＯＣＨ ３ からなる群から選択される、［１５］から［１７］のいずれかに記載の化合物。
［１９］ 下記式Ｉの化合物
Figure 2017507115
または薬学的に許容可能なその塩を調製するための方法であって、式ＩＩの化合物を脱エステル化して、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供することを含む方法：
Figure 2017507115
（式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、ＣＨ ２ ＣＮ、Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、およびＦからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）Ｒ ５ 、ＣＨ ２ ＣＮ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＯＣＨ ３ 、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、およびＣＨ ２ ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ ４ は、ＨおよびＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ５ は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、ＯＣＨ ３ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、およびＣ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択され、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される少なくとも１つはＨであり、
Ｒは、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ １〜４ アルキル−Ｃ ３〜６ シクロアルキル、フェニル、およびＣ １〜５ アルキルフェニルからなる群から選択される）。

Claims (19)

  1. 以下の式の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
    Figure 2017507115
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＦからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｒ５、ＣＨ２ＣＮ、およびＣＮからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＣＨ２ＣＮからなる群から選択され、
    Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され、
    ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される少なくとも１つはＨである）。
  2. Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  3. Ｒ１がＨおよびＣＨ３からなる群から選択される、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  4. Ｒ２がＨおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｒ５からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  5. Ｒ２がＨおよびＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  6. Ｒ４がＣＨ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  7. Ｒ１がＣＨ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  8. （Ｓ）−３−｛４−［２−イソプロピル−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸である請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
  9. （Ｓ）−３−｛４−［８−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸である請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
  10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
  11. 有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における糖尿病を治療する方法。
  12. 有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における２型糖尿病を治療する方法。
  13. 療法において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  14. ２型糖尿病の治療において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  15. 式ＩＩの化合物または薬学的に許容可能なその塩：
    Figure 2017507115
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＦからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｒ５、ＣＨ２ＣＮ、およびＣＮからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＣＨ２ＣＮからなる群から選択され、
    Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され、
    ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される少なくとも１つはＨであり、
    Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１〜５アルキルフェニルからなる群から選択される）。
  16. Ｒ１およびＲ４がそれぞれＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ１およびＲ４がそれぞれＨである、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ２がＨおよびＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 下記式Ｉの化合物
    Figure 2017507115
    または薬学的に許容可能なその塩を調製するための方法であって、式ＩＩの化合物を脱エステル化して、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供することを含む方法：
    Figure 2017507115
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＦからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｒ５、ＣＨ２ＣＮ、およびＣＮからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＣＨ２ＣＮからなる群から選択され、
    Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され、
    ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される少なくとも１つはＨであり、
    Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１〜５アルキルフェニルからなる群から選択される）。
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