ES2705039T3 - Compuestos de isopropil triazolo piridina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que es:**Fórmula** en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, CN, CH2CN, C(CH3)2CN y F; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, O(alquilo C1-C3)R5, CH2CN, y CN; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, OCH3, CN, C(CH3)2CN, y CH2CN; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3; y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, C(CH3)2CN, OCH3, S(O)2CH3, y C(CH3)2OH; con la condición de que al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4 es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de isopropil triazolo piridina
La presente invención se refiere a compuestos de triazolo-piridina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos para su uso en terapia. Los compuestos de triazolo-piridina de la presente invención son activadores de GPR-40.
El GPR-40, también se conoce como Receptor de Ácido Graso Libre 1 (FFA1 o FFAR1), se presenta como expresado predominantemente en células beta pancreáticas de roedor, estirpes celulares de insulinoma y células de islote humanas. La modulación de glucosa de la secreción de insulina es una característica importante de la activación de GPR-40. Los compuestos que llevan a cabo la activación de GPR-40 se asocian a la estimulación de la secreción de insulina en un paciente con diabetes de tipo II (T2D). Los compuestos que son activadores de GPR-40 resultan deseables para su uso en el tratamiento de afecciones con mediación de GPR-40.
El documento WO 2004/041266 divulga reguladores de la función de receptor de GPR-40 que comprenden un compuesto que tiene un anillo aromático y un grupo capaz de liberar un catión.
El documento WO 2005/086661 se refiere a compuestos capaces de modular GPR-40, El documento WO 2009/153496 se refiere a compuestos agonistas de PPAR, y el documento WO 2013/119040 va destinado a compuestos que tienen actividad como inhibidores de DGAT1.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I siguiente:
Figure imgf000002_0001
En la que
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 , CN, CH2CN, C(CH3)2CN y F;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, O(alquilo C1-C3)R5 , CH2CN, y CN;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, OCH3 , CN, C(CH3)2 CN, y CH2CN;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ; y
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, C(CH3)2CN, OCH3 , S(O)2CH3 , y C(CH3)2OH; con la condición de que al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4 es H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Los compuestos de la presente invención tienen un carbono quiral identificado en la estructura anterior con un asterisco (*). Los compuestos preferidos tienen la configuración mostrada anteriormente, que por convención se conoce como configuración S. Para evitar dudas, la presente invención engloba todas las configuraciones de carbono quiral, como se ilustra por medio de la Fórmula la:
Figure imgf000002_0002
En una realización, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 and F. En una realización, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3.
En otra realización R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, and -O(alquilo C1 -C3)R5 En una realización, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H y OCH3. En una realización, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -S(O)2 CH3 y -C(CH3)2OH.
Otra realización es un compuesto donde R es H, R es CH3 y R es CH3. En otra realización R es H, R es CH3 , R es CH3 , y R2 es -OCH3.
En una realización, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H y OCH3. En una realización, R3 es H.
En una realización, R4 es CH3. Un compuesto donde R1 es CH3 , R2 es H o -OCH3 , R3 es H y R4 es CH3 en una realización. En una realización, R1 es CH3 y R4 es CH3.
Un compuesto preferido de la presente invención es ácido (S)-3-{4-[2-isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido de la presente invención es ácido (S)-3-{4-[8-(2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se ha descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se ha descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos. Agentes terapéuticos adicionales incluyen por ejemplo, metformina y/o Januvia.
La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha descrito anteriormente para uso en terapia.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto como se ha descrito anteriormente de acuerdo con la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de diabetes en un mamífero que lo precisa. Preferentemente el uso es para el tratamiento de diabetes tipo dos y el mamífero es un ser humano.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes. Preferentemente el medicamento es para el tratamiento de diabetes de tipo dos.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto intermedio de Fórmula II
Figure imgf000003_0001
en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en H, CH3 , CN, CH2 CN, C(CH3)2 CN y F;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, O(alquilo C1 -C3)R5, CH2 CN, y CN;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, OCH3, CN, C(CH3)2CN, y CH2CN;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, C(CH3)2 CN, OCH3 , S(O)2 CH3, y C(CH3)2OH; con la condición de que al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4 es H; y
R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1 -4 , haloalquilo C1-4 , cicloalquilo C3-6, alquil C1-4 cicloalquilo-C3-6, fenilo, y alquil C1 -5 fenilo para proporcionar un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los grupos R preferidos incluyen alquilo C1-2 , haloalquilo C1 -2 , fenilo y alquil C1 -2 fenilo. Los grupos R particularmente preferidos incluyen metilo, etilo, fenilo y bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula II donde R1 y R4 son cada uno CH3 ; R1 y R4 son cada uno H; o R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H y OCH3.
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto descrito anteriormente por la Fórmula I. El procedimiento comprende desproteger o des-esterificar el compuesto intermedio de acuerdo con la Fórmula II para preparar el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El experto en la técnica comprenderá fácilmente y será capaz de implementar reacciones de desprotección sin la experimentación no deseada. Se reconocerá por parte de los expertos en la técnica que, además del ácido carboxílico y el ácido carboxílico protegido, se pueden usar otros grupos funcionales que se pueden convertir en un ácido carboxílico en lugar del ácido carboxílico o el ácido protegido. Dichos grupos funcionales, preparaciones y transformaciones de estos grupos en ácidos carboxílicos se pueden encontrar en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" de Larock. R.C, Wiley VCH, 1999 y en "March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms y Structure" Smith, M.B., y March, J., Wiley-Interscience, 6a Ed. 2007.
Se puede proporcionar un compuesto de la presente invención en forma de sal farmacéuticamente aceptable. "Sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a sales del compuesto de la invención consideradas aceptables para uso clínico y/o veterinario. Las sales farmacéuticamente aceptables y la metodología común para la preparación de las mismas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, y col., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, enero de 1977.
Se pueden separar isómeros individuales, enantiómeros o diastereoméros en cualquier momento apropiado en la síntesis del compuesto de Fórmula I por medio de procedimientos tales como cromatografía quiral. Además, los intermedios descritos en los siguientes esquemas y preparaciones contienen un número de grupos protectores de nitrógeno, hidroxi y ácido tales como ésteres. El grupo de protección variable puede ser el mismo o distinto en cada aparición dependiendo de las condiciones de reacción particulares y las transformaciones particulares a realizar. Las condiciones de protección y desprotección se conocen bien por parte del artesano experto y se describen en la bibliografía. Véase por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (T. Greene y P. Wuts, eds., 2a ed. 1991).
Las abreviaturas usadas en la presente memoria se definen de acuerdo con Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984. Otras abreviaturas se definen como se muestra a continuación: "ADDP" se refiere a 1-(azodicarbonil)dipiperidina; "BSA" se refiere a albúmina de suero bovino; "n-BuLi" se refiere a n-butillitio; "DIBAL" se refiere a hidruro de diisobutilaluminio;; "DCM" se refiere a diclorometano; "DMEM" se refiere a Medio de Eagle Modificado de Dulbecco; "DMF" se refiere a dimetilformamida; "DEAD" se refiere a azodicarboxilato de dietilo; "DMF" se refiere a dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "EC50" se refiere a la concentración eficaz a mitad de la respuesta máxima; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a alcohol etílico o etanol; "F12" se refiere a medio F12 de Ham; "FA" se refiere a ácido graso; "FBS" se refiere a suero bovino fetal; "HEK" se refiere a un riñón embrionario humano; "IC50" se refiere a la concentración de un agente que produce un 50 % de la respuesta inhibidora máxima posible para ese agente; "MeOH" se refiere a alcohol metílico o metanol; "MTBE" se refiere a éter t-butil metílico; "NBS" se refiere a N-bromosuccinimida; "Pd(amfos)Cl2" se refiere a bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II); "Pd(dppf)Cl2" se refiere a dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II); "Pd(PPh3 )2Cl2" se refiere a bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II); "PPAR" se refiere a receptor activado con proliferador de peroxisomas; "PPRE" se refiere a elemento de respuesta a proliferador de peroxisoma; "RFU" se refiere a unidad de fluorescencia relativa; "RPMI" se refiere a Roswell Park Memorial Institute; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "TK" se refiere a timidina quinasa; y "TAK875" se refiere a el compuesto Takeda conocido como fasiglifam.
El término alquilo tal y como se usa en la presente memoria es un alquilo de cadena lineal tal como etilo o n-propilo, o una alquilo de cadena ramificada tal como ispropilo o terc-butilo. El término haloalquilo C1 -4 haloalquilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 , 2 , 3, o más grupos halo unidos a los carbonos de la cadena alquílica. Si existen dos o más halógenos, es preciso que los halógenos no estén unidos al mismo carbono. Este término también incluye perhalo alquilos en los que todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo están sustituidos por halógeno.
En los esquemas siguientes, todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido anteriormente. Los reactivos y los materiales de partida se encuentran generalmente disponibles de forma fácil para el experto común en la técnica. Otros se pueden llevar a cabo por medio de técnicas convencionales de química orgánica y heterocíclica que son análogos a las síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares y procedimientos descritos en las Preparaciones y Ejemplos que siguen, incluyendo cualesquiera procedimientos novedosos.
Figure imgf000005_0001
Se puede preparar un compuesto de Fórmula I de acuerdo con las reacciones que se muestran en el Esquema 1. PG es un grupo protector desarrollado para un ácido tal como ésteres, véase anteriormente. El Esquema 1 (Etapa 1) muestra la formación de la sal cuaternaria de diamino piridina con sustitución de ácido fenil sulfónico. Se puede hacer reaccionar aminosulfonato de mono metilo o trimetil fenilo (1) con una 2-amino piridina sustituida (2) para proporcionar una sal cuaternaria de diamino piridina (3). Se puede hacer reaccionar la sal cuaternaria (3) con 2-metilpropanal (4, Etapa 2a) en una base orgánica tal como trietilamina usando un disolvente polar prótico tal como MeOH para formar [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina sustituida (6). Como alternativa se puede hacer reaccionar cloruro de 2-metilpropanoílo (5, Etapa 2b) con la sal cuaternaria (3) en un disolvente orgánico básico tal como piridina para formar [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina sustituida (6). Se puede reducir el éster del compuesto (6) hasta metil hidroxi en condiciones convencionales usando un agente reductor tal como hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL) a una temperatura tal como -78 °C en un disolvente polar aprótico tal como DCM para proporcionar el compuesto hidroxi (7, Etapa 3). Otros reactivos reductores bien conocidos en la técnica son hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio. Se puede alquilar el compuesto (7) en condiciones de Mitsunobu hasta obtener el éter (10, Etapa 5b). Las condiciones de Mitsunobu se conocen bien en la técnica e implican hacer reaccionar un alcohol (7) con un nucleófilo tal como fenol (9) usando una fosfina tal como trifenil fosfina, tributil fosfina o trietilfosfina y un azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o un azodicarbonilo tal como ADDP. Como alternativa el alcohol (7) se puede convertir en un halógeno (8, Etapa 4) tal como bromuro o cloruro usando cloruro de tionilo para formar el cloruro o tribromuro de fósforo en DCM para formar el bromuro. El compuesto halogenado (8) se puede alquilar posteriormente con el fenol (9) en condiciones básica usando una base apropiada tal como carbonato de cesio o acetato de potasio en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo para proporcionar el compuesto (10, Etapa 5a). Se puede acoplar [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina con sustitución de 8-halógeno (10) en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura usando un reactivo de ácido borónico. El artesano experto reconocerá que existe una diversidad de condiciones útiles para facilitar dichas reacciones de acoplamiento cruzado. Por consiguiente, un reactivo de paladio apropiado incluye dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II), Pd(amfos)Cl2 , tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) con triciclohexilfosfina, cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II), paladio tetraquistrifenilfosfina, o acetato de paladio (II). Una base apropiada incluye carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, o fosfato potásico tribásico monohidratado en un disolvente no polar apropiado tal como 1,4-dioxano para proporcionar [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina con sustitución-8 (II, Etapa 6). El ácido protegido de II se puede desproteger en condiciones básicas convencionales bien conocidas en la técnica para proporcionar los compuestos de Fórmula I, Etapa 7. Las condiciones de desprotección de ésteres se conocen bien en la técnica usando una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio en un disolvente polar prótico tal como etanol o MeOH o una mezcla de disolventes de agua/THF. Otras condiciones de desprotección alternativas incluyen el uso de hidróxido de trimetilestaño o trimetilsilanolato de potasio como base en dicloroetano o THF para proporcionar compuestos de Fórmula I.
En otra variación, mostrada en el Esquema 2, se puede acoplar la [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina sustituida con 8-bromo (7, Etapa 1) en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura usando un reactivo de ácido borónico para proporcionar el compuesto (12) como se describe en el Esquema 1, Etapa 6. Este alcohol (12) se puede hacer reaccionar con un fenol (9) en condiciones de Mitsunobu como se ha descrito anteriormente en el Esquema 1, Etapa 5b, para dar el compuesto II en la Etapa 2a. Como alternativa, el alcohol del compuesto 12 se puede halogenar para proporcionar el compuesto 13 como se describe en el Esquema 1 , Etapa 4. El compuesto halogenado, (13) se puede alquilar en condiciones básicas como se describe en el Esquema 1 , Etapa 5b para dar el compuesto II, Etapa 2b. El compuesto de Fórmula II se puede desproteger como se describe en el Esquema 1, Etapa 7 para dar compuestos de Fórmula I.
Preparaciones y Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran de forma adicional la invención y representan síntesis típicas de los compuestos de Fórmula (I). A menos que se especifique lo contrario, los compuestos ilustrados en la presente memoria se nombran y numeran usando Accelrys Draw 4.0, IUPACNAME ACDLABS o MDL ISIS, versión 2.5 SP2. Preparación 1
Éster metílico de ácido 6-amino-nicotínico
Figure imgf000007_0001
A una solución agitada de ácido 6-amino-nicotínico (25 g, 181,1 mmol) en MeOH (200 ml) se añade H2SO4 concentrado (7 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza con solución saturada de NaHCO3 (100 ml). El sólido precipitado se filtra y se seca a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (22 g, 81,5 %). LCMS m/z 153 (M+H)+.
Preparación 2
6-Aminonicotinato de etilo
Figure imgf000007_0002
A una solución agitada de ácido 6-aminonicotínico (3 Kg, 21,61 mol) en etanol (30 l) se añade H2SO4 concentrado (3 l) y la mezcla de reacción se calienta a 78 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se evapora a presión reducida. El residuo se neutraliza a pH ~7,5 usando una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc (3x5 l). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (2x5 l) y solución de salmuera (5 l), se seca sobre sulfato sódico, y se evapora para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (3,4 Kg, 93,87 %). LCMS m/z 167 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 2.
Tabla 1
Figure imgf000007_0003
Preparación 4
Éster metílico de ácido 6-amino-5-bromo-nicotínico
Figure imgf000008_0001
A una solución agitada de 6-amino nicotinato metilo (22 g, 143,7 mmol) en THF (500 ml) a 0 °C se añade NBS (27,9 g, 158,1 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añade cloruro de amonio (100 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrae con EtOAc (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de salmuera (100 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora a presión reducida. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) y se eluye con EtOAc al 35 % en hexanos para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido (28 g, 84,8 %). LCMS m/z (79Br/81Br) 231/233 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 4.
Tabla 2
Figure imgf000008_0004
Preparación 6
N-(p-toluen sulfonil) oxiacetimidato de (E)-etilo
Figure imgf000008_0002
A una solución agitada de N-hidroxiacetimidato de (E)-etilo (47,2 g, 458,7 mmol) en DMF (300 ml) se añade trietilamina (128 ml, 917,4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 20 minutos. Se añade cloruro de p-toluenosulfonilo (100 g, 458,7 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua (200 ml) y se extrae con EtOAc (3x150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (94 g, 80,3 %). LCMS m/z 258 (M+H)+.
Preparación 7
N-(mesitylsulfonil)oxiacetimidato de (E)-etilo
Figure imgf000008_0003
A una solución agitada de éster etílico de ácido N-hidroxi-acetimídico (42 g, 183 mmol) en DMF (100 ml) se añade trietilamina (49,2 ml, 366 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y se enfría de nuevo a 0 °C. Se añade por partes cloruro de 2,4,6-trimetil-bencenosulfonilo (40 g, 183 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (100 ml), se lava con agua enfriada con hielo (2x500 ml) y solución de salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (40 g, en bruto) que se usa sin purificación adicional. LC-MS m/z 286,1 [M+H]+.
Preparación 8
(Mesitylsulfonil)oxicarbamato de terc-butilo
Figure imgf000009_0001
A una solución agitada de cloruro de 2,4,6-trimetilbencen-1-sulfonilo (5,5 Kg, 25,14 mol) en MTBE (55 l) se añade hidroxicarbamato de terc-butilo (4 Kg, 30,17 mol) y se enfría to 0 °C. Se añade trietilamina (3,05 Kg, 30,17 mol) a la mezcla de reacción durante un periodo de 1 hora y la mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra y se lava con MTBE (2x5 l). El filtrado se concentra hasta un volumen de 12 l y se añade nhexano (6 l) y se redestila hasta un volumen de 12 l. Al compuesto bruto, se añade una solución al 5 % de MTBE en n-hexano (60 l) y se agita la mezcla durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra para dar primer cultivo en forma de un compuesto sólido de color blanquecino (6,13 Kg). El filtrado se concentra a sequedad y se añade una solución al 5 % de MTBE en n-hexano (10 l). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos y se filtra para dar un segundo cultivo del compuesto del título (0,86 Kg) que se combina con el primer cultivo para dar el compuesto del título (6,99 g, 88 %).
Preparación 9
O-(p-Toluen sulfonil) hidroxilamina
Figure imgf000009_0002
A una solución agitada de N-(p-toluen sulfonil) oxiacetimidato de (E)-etilo (10 g, 38,9 mmol) en 1,4 dioxano (40 ml), se añade HCO4 (3,0 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM (2x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico y se filtra. La solución se usa directamente sin concentración (9 g, 100 % bruto).
Preparación 10
O-(Mesitylsulfonil) hidroxilamina
Figure imgf000009_0003
A una solución agitada de N-(mesitylsulfonil) oxiacetimidato de (E)-etilo (16 g, 62,167 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se añade ácido perclórico (8 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua (30 ml) y se extrae con DCM (2x20 ml). La fase orgánica combinada se lava con solución de salmuera (20 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el filtrado se usa sin concentración.
Preparación Alternativa 10
A un reactor de 100 l que contenía ácido trifluoroacético (19,74 l) se añade (metilsulfonil)oxicarbonato de terc-butilo (6,99 kg, 22,18 mol) a 0 °C durante un período de 45 minutos y se agita la mezcla de reacción a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactiva con hielo picado (8 l) seguido de agua enfriada con hielo (16 l) y se agita durante 15 minutos. Se añade agua adicional enfriada con hielo (24 l) y se agita la mezcla durante 15 minutos. El precipitado sólido se filtra, se lava con agua y se seca para proporcionar un sólido blanco que se usa sin purificación adicional (4,77 kg, 100 %).
Preparación 11
1,2-Diamino-3-bromo-5-metoxicarbonil-piridinium 4-metilbencenosulfonato
Figure imgf000010_0001
A una solución agitada de o-(p-tolueno sulfonil) hidroxilamina (9 g, 48,1 mmol) en DCM (50 ml) se añade éster metílico de ácido 6-amino-5-bromo-nicotínico (11,1 g, 48,1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0 °C y se añade éter dietílico. El sólido precipitado se filtra y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (9 g, 45 %). RMN1H (400 MHz, da-DMSO) 89,09 (s a, 2H), 8,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 3H), 6,71 (s, 2H), 4,31 (c, J = 11,6 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,25-1,32 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 11.
Tabla 3
Figure imgf000010_0003
a. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 89,09 (s a, 2H), 8,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 3H), 6,71 (s, 2H), 4,31 (c, J = 11,6 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,25-1,32 (m, 4H).
Preparación Alternativa 12
Figure imgf000010_0002
Se disuelve o-(mesitylsulfonil) hidroxilamina (se asume 4,77 Kg, 22,17 mol) en forma de torta húmeda en DCM (25 l) y se separa la fase acuosa, se lava la fase orgánica con agua (2x10 l) y solución de salmuera (10 l). La fase orgánica se transfiere a un reactor de 100 l y se diluye con DCM adicional (45 l). La mezcla de reacción se enfría a 10 °C -15 °C y se añade éster metílico de ácido 6-amino-5-bromo-nicotínico (4,24 Kg, 17,29 mol) por partes durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra y se lava la torta sólida con DCM (3x10 l) y se seca para dar el primer cultivo en forma de sólido de color blanco (2,7 Kg). El filtrado se concentra para dar una masa espesa que se tritura con DCM (20 l) durante 2 horas. Se filtró el sólido y se lava la torta filtrante con DCM (2x5 l) y se seca para dar un segundo cultivo en forma de un sólido de color blanquecino (1,1 Kg) que se combina con el primer cultivo para dar el compuesto del título (3,8 Kg, 37,25 %). LCMS m/z (7W 1Br) 260/262 (M+H)+.
Preparación 13
3-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo
Figure imgf000011_0001
A una solución agitada de 3-amino-benzonitrilo (0,5 g, 4,23 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añade te/?-butilnitrito (0,7 ml, 6,34 mmol) y bispinacolatodiboro (1,29 g, 5,076 mmol) a 0 °C. La mezcla se calienta a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo en EtOAc/hexanos al 4 % para obtener el compuesto del título (0,35 g, 99,8 %). LCMS m/z 294 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 13.
Tabla 4
Figure imgf000011_0004
Preparación 15
3,5-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo
Figure imgf000011_0002
A una solución agitada de 4-bromo-3,5-dimetil-benzonitrilo (0,5 g, 2,38 mmol) y bispinacolatodiboro (0,9 g, 3,57 mmol) en DMF (20 ml) se añade CH3COOK (1,051 g, 10,71 mmol). La mezcla se purga con argón durante 30 minutos, a continuación se añade Pd(dppf)2Ch .DCM (0,097 g, 0,119 mmol) y la mezcla se calienta a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se diluye con agua (30 ml) y se extrae con EtOAc (2x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de salmuera (20 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc/hexanos al 6 % para obtener el compuesto del título en forma de líquido marrón (0,4 g, 65 %). LCMS m/z 288 (M+H)+ .
Preparación 16
2-(4-Bromo-fenil)-2-metil-propionitrilo
Figure imgf000011_0003
A una solución de (4-bromo-fenil)-acetonitrilo (1 g, 5,10 mmol) en DMF (10 ml) se añade hidruro sódico (0,408 g, 10,20 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 15 minutos y posteriormente se añade yoduro de metilo (0,69 ml, 11,22 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactiva con solución acuosa de cloruro de amonio (5 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se evapora. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 5-10 % para dar un sólido blanquecino (0,9 g, 78 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,77 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 16.
Tabla 5
Figure imgf000012_0004
Preparación 18
4-Cloro-2,2-dimetilbutanonitrilo
Figure imgf000012_0001
A una solución agitada de diisopropilamina (2,43 ml, 17,36 mmol) en THF seco (20 ml) se añade n-BuLi (14,4 ml, 17,36 mmol) gota a gota a -60 °C, y se permite el calentamiento gradual hasta 0 °C y se agita durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfría a -78 °C y se añade acetonitrilo anhidro (1,42 ml, 14,47 mmol) y se agita la reacción se agita durante 45 minutos a la misma temperatura. Se añade 1-bromo-4-cloro butano (1,3 ml, 15,91 mmol) a -78 °C, se permite el calentamiento hasta temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactiva con solución saturada de NH4Cl (25 ml), se extrae con EtOAc (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, y se evapora a sequedad. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 5 % para dar el compuesto del título (0,5 g, 25,2 %). RMN 1H (400 MHz, CDC13); 3,67­ 3,63 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1,45-1,36 (m, 6H).
Preparación 19
4-Bromo-2-metil-butan-2-ol
Figure imgf000012_0002
A una solución agitada de éster metílico de ácido 4-bromo-butírico (2g, 12,27 mmol) en éter dietílico (20 ml) se añade bromuro de metil magnesio (16,4 ml, 49,08 mmol) a 0 °C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactiva con HCl 1 N y se extrae con éter dietílico (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de salmuera (20 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El material en bruto se purifica con cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo en EtOAc/hexanos al 20 % para dar el compuesto del título (1,3 g, 65 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 53,48 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,89 (s, 6H), 1,76 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).
Preparación 20
Éster metílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000012_0003
A una solución agitada de 4-metil bencenosulfonato de 1,2-diamino-3-bromo-5-metoxicarbonil-piridinio (9g, 21,4 mmol) en MeOH (35 ml) se añade 2-metilpropanal (0,98 ml, 10,7 mmol) y trietilamina (8,6 ml, 64,2 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 48 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, el residuo se diluye con agua (50 ml) y se extrae con EtOAc (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora a sequedad. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexano al 15­ 20 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,5 g, 12 %). LCMS m/z (79Br/81Br) 298/300 (M+H)+.
Preparación Alternativa 20
A una solución agitada de 2,4,6-trimetil-bencenosulfonato1,2-diamino-3-bromo-5-metoxi carbonil-piridinio (10 g, 22,3 mmol) en MeOH (100 ml) se añade 2-metilpropanal (0,8 g, 1 ml, 11,1 mmol) y trietilamina (9 ml, 66,9 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se evapora, se diluye con agua, y se extrae con EtOAc (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (2x50 ml), solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 20-40 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (2,7 g, 43,5 %). LC-MS m/z (79Br/81Br) 298/300 [M+H]+.
Preparación 21
Éster etílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000013_0001
A una solución agitada de 2,4,6-trimetil bencenosulfonato de 1,2-diamino-3-bromo-5-(etoxicarbonil)piridin-1-io (2,2 Kg, 4,78 mol) en piridina (6,6 l) se añade cloruro de 2-metilpropanoílo (2,55 Kg, 23,90 mol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, el residuo se diluye con agua (20 l) y se agita durante 1 hora. El sólido precipitado se filtra, se lava con agua (3x5 l) y se seca. El producto en bruto se purifica por medio de cromatografía ultrarrápida de gel, eluyendo con hexanos: EtOAc (8,0:2,0) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (800 g, 53,7 %). LC-MS m/z (79Br/81Br) 312/314 [M+H]+.
Preparación 22
(8-Bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-metanol
Figure imgf000013_0002
A una solución de éster metílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (1,4 g, 4,70 mmol) en DCM (30 ml) se añade hidruro de diisobutil aluminio (9,5 ml, 9 mmol, 1 M en hexano) a -78 °C. La mezcla de reacción se calienta a 0 °C y se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactiva con MeOH (20 ml) y se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con EtOAc (30 ml), y se evapora a presión reducida para dar el producto del título (1,8 g, 100 % bruto). LCMS m/z (79Br/81Br) 270/272 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 22 usando el éster de ácido carboxílico apropiado.
Tabla 6
Figure imgf000014_0001
continuación
Figure imgf000015_0003
Preparación 29
8-Bromo-6-clorometil-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
Figure imgf000015_0001
Se agita una mezcla de (8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-metanol (1,8 g, 0,57 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactiva con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se extrae con EtOAc (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtra, y se evapora a vacío para dar el compuesto del título (1,1 g, 67 %). LCMS m/z (79Br/81Br) 288/290 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 29.
Tabla 7
Figure imgf000015_0002
Preparación 32
1-Bromo-3-bromometil-2-metil-benceno
Figure imgf000016_0001
A una solución de (3-bromo-2-metil-fenil)-metanol (2 g, 9,9 mmol) en DCM (25 ml) se añade tribromuro de fósforo (1,76 ml, 14,9 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con DCM (20 ml), se inactiva con solución acuosa de NaHCO3 y se extrae con DCM (3x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se evapora a sequedad para dar el compuesto del título (2 g, 77 %). LC-MS m/z 264 [M+H]+. Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 32.
Tabla 8
Figure imgf000016_0002
Preparación 36
(3-Bromo-2-metil-fenil)-acetonitrilo
Figure imgf000017_0001
A una solución de bromo-3-bromometil-2-metil-benceno (0,2 g, 7,6 mmol) en DMF (15 ml) se añade cianuro de sodio (0,55 g, 11,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 12 horas y se inactiva con solución de permanganato potásico, se filtra, y el filtrado se diluye con agua y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtra, y se evapora. El material bruto se purifica sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc 10-25 % en hexanos para dar el compuesto del título (0,8 g, 28,2 %). LC-MS m/z 211 [M+H]+.
Preparación 37
Éster metílico de ácido 2-Isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000017_0002
A una solución agitada de éster metílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (0,8 g, 2,6 mmol) y ácido 4-metoxi 2,6-dimetil fenilo borónico (0,522 g, 2,9 mmol) en tolueno (12 ml) y EtOH (3 ml) se añade una solución de K2CO32 M (3,9 ml, 7,8 mmol). La mezcla se purga con argón durante 30 minutos, Se añade Pd(PPha )2Cl2 (0,182 g, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, el filtrado se diluye con agua (20 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 15-20 % para dar el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (0,26 g, 27,4 %). LCMS m/z 354 (M+H)+ .
Preparación Alternativa 37
A una solución agitada de éster metílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (2,5 g, 8,8 mmol) y ácido 4-metoxi 2,6-dimetil fenilo borónico (1,4 g, 8,83 mmol) en tolueno (16 ml) se añade fosfato de potasio tribásico (5,3 g, 12,4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purga con nitrógeno durante 20 minutos y posteriormente se añade Pd(amfos)Cl2 (0,57 g, 0,802 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con EtOAc (2x20 ml) y el filtrado se evapora. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 30 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,5 g, 65,54 %). LC-MS m/z 354 [M+H]+ .
Preparación Alternativa 37
A una solución agitada de éster metílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (1,05 g, 3,52 mmol) y ácido 4-metoxi 2,6-dimetil fenilo borónico (0,63 g, 3,52 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añade una solución de K2CO32 M (1,4 ml, 2,9 mmol). La mezcla se purga con argón durante 30 minutos, a continuación se añade Pd(PPh3 )2Cl2 (0,041 g, 0,059 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, el filtrado se diluye con agua (20 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 14 % para dar el compuesto del título (0,13 g, 16 %). LCMS m/z 354 (M+H)+ .
Preparación 38
Éster etílico de ácido 2-Isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000018_0001
A una solución agitada de éster etílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (400 g, 1,28 mol) y ácido 4-metoxi 2,6-dimetilfenil borónico (276,8 g, 1,54 mol) en tolueno (8 l) se añade una solución de K3PO4 (816 g, 3,84 mol) en agua (3,84 l) y la mezcla de reacción se purga con nitrógeno durante 1 hora, a continuación se añade Pd(amfos)Cl2 (45,36 g, 0,064 mol) y la mezcla de reacción se purga con nitrógeno durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 75 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, y se lava con EtOAc (3x1 l). El filtrado se diluye con agua (5 l) y se extrae con EtOAc (2x1,5 l). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (2,5 l) y salmuera (2,5 l), se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra a sequedad. El producto en bruto (600 g) se combina con otro lote bruto (400 g) y se purifica sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos al 15­ 20 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (901 g, 95,68 %).
Preparación 39
Éster etílico de ácido 8-(2-Fluoro-5-metoxi-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000018_0002
A una solución agitada de éster etílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (0,45 g, 1,509 mmol) y ácido 2-flouro 4-metoxi fenilo borónico (0,512 g, 3,018 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se añade K2CO32 M (0,624 g, 4,527 mmol). La mezcla se purga con argón durante 30 minutos, se añade Pd(PPh3)4 (0,087 g, 0,075 mmol) y la mezcla se calienta a 100 °C durante 1 hora en un microondas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se diluye con agua (20 ml) y se extrae con EtOAc (2x10 ml). La fase orgánica combinada se lava con salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 15-20 % para dar el compuesto del título (0,17 g, 33 %). LCMS m/z 344 (M+H)+.
Preparación 40
6-Clorometil-2-isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
Figure imgf000018_0003
A una solución de [2-isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-metanol (0,21 g, 0,64 mmol) en DCM (10 ml) se añade SOCh (0,12 ml, 1,61 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a 0 °C, se inactiva con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se extrae con DCM (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se evapora a sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,06 g, 29 %). LCMS m/z; 344 (M+H)+.
Preparación 41
2-[2-(6-Hidroximetil-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo
Figure imgf000019_0001
A una solución agitada de 2-{2-[6-(fe/f-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo (0,6 g, 1,33 mmol) en THF (10 ml) se añade fluoruro de tetra-n-butil amonio (0,52 g, 2 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua (10 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y se evapora a sequedad. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc en hexanos al 40 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 mg, 50 %). LC-MS m/z 335 [M+H]+.
Preparación 42
8-Bromo-6-(fe/f-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
Figure imgf000019_0002
A una solución agitada de 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-metanol (0,25 g, 0,92 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C se añade imidazol (0,209 g, 1,38 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, se enfría to 0 °C y se añade fe/f-butilclorodimetilsilano (0,209 g, 1,38 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluye agua y se extrae con EtOAc (2x25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (20 ml), se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se evapora a sequedad. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 10-30 % para dar el compuesto del título (0,32 g, 90 %). LCMS m/z 384/386 [M+H]+.
Preparación 43
{2-[6-(fe/f-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il]-fenil}-acetonitrilo
Figure imgf000019_0003
A una solución agitada de 8-bromo-6-(terf-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1,3 g, 3,38 mmol) y [2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetonitrilo (0,82 g, 3,38 mmol) en dioxano (1o ml) se añade acetato potásico (0,93 g, 6,76 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purga con nitrógeno durante 20 minutos. Se añade Pd(PPh3)4 (0,195 g, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 12 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfría and se filtra a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evapora a sequedad. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 10-30 % para dar el compuesto del título (0,6 g, 42 %). LCMS m/z 421 [M+H]+.
Preparación 44
2-(3-Bromo-2-metil-fenil)-2-metil-propionitrilo
Figure imgf000020_0001
A una solución de NaH (0,22 g, 5,6 mmol, 60 % en aceite de parafina) en THF a 0 °C se añade una solución de (3-bromo-2-metil-fenil)-acetonitrilo (0,6 g, 2,8 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se añade yoduro de metilo (0,43 ml, 7 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, se inactiva con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae con EtOAc (2x25 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (10 ml), se seca sobre Na3SO4, se filtra, y se evapora. Se combina la parte bruta de otro lote (1 g) con este lote y se purifica sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc en hexanos al 10-30 % para dar el compuesto del título (1,2 g, 75,9 %). LC-MS m/z 239 [M+H]+.
Se preparan los siguientes compuestos esencialmente por medio del procedimiento de Preparación 44.
Tabla 9
Figure imgf000020_0002
Preparación 47
Éster metílico de ácido 2-Isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000021_0001
A una solución agitada de éster metílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (0,8 g, 2,6 mmol) y ácido 4-metoxi 2,6-dimetil fenilo borónico (0,522 g, 2,9 mmol) en tolueno (12 ml) y EtOH (3 ml) se añade una solución de K2CO32 M (3,9 ml, 7,8 mmol). La mezcla se purga con argón durante 30 minutos, Se añade Pd(PPha)2Cl2 (0,182 g, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, el filtrado se diluye con agua (20 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 15-20 % para dar el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (0,26 g, 27,4 %). LCMS m/z 354 (M+H)+ .
Preparación Alternativa 47
A una solución agitada de éster metílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (2,5 g, 8,8 mmol) y ácido 4-metoxi 2,6-dimetil fenil borónico (1,4 g, 8,83 mmol) en tolueno (16 ml) se añade fosfato de potasio tribásico (5,3 g, 12,4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purga con nitrógeno durante 20 minutos y a continuación se añade Pd(amfos)Cl2 (0,57 g, 0,802 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con EtOAc (2x20 ml) y el filtrado se evapora. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 30 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,5 g, 65,54 %). LC-MS m/z 354 [M+H]+ .
Preparación Alternativa 47
A una solución agitada de éster metílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (1,05 g, 3,52 mmol) y ácido 4-metoxi 2,6-dimetil fenilo borónico (0,63 g, 3,52 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añade una solución de K2CO32 M (1,4 ml, 2,9 mmol). La mezcla se purga con argón durante 30 minutos, posteriormente se añade Pd(PPh3)2Cl2 (0,041 g, 0,059 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, el filtrado se diluye con agua (20 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 14 % para dar el compuesto del título (0,13 g, 16 %). LCMS m/z 354 (M+H)+ .
Preparación 48
Éster etílico de ácido 2-Isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000021_0002
A una solución agitada de éster etílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (400 g, 1,281 mol) y ácido 4-metoxi 2 ,6-dimetilfenil borónico (276,8 g, 1,538 mol) en tolueno (8 l) se añade una solución de K3PO4 (816 g, 3,844 mol) en agua (3,84 l) y la mezcla de reacción se purga con nitrógeno durante 1 hora, a continuación se añade Pd(amfos)Cl2 (45,36 g, 0,064 mol) y la mezcla de reacción se purga con nitrógeno durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 75 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, y se lava con EtOAc (3x1 l). El filtrado se diluye con agua (5 l) y se extrae con EtOAc (2x1,5 l). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (2,5 l) y salmuera (2,5 l), se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra a sequedad. El producto en bruto (600 g) se combina con otro lote bruto (400 g) y se purifica sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos al 15­ 20 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (901 g, 95,68 %).
Preparación 49
Éster metílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000022_0001
A una solución agitada de 4-metil bencenosulfonato de 1,2-diamino-3-bromo-5-metoxicarbonil-piridinio (9 g, 21,4 mmol) en MeOH (35 ml) se añade isobutiraldehído (0,98 ml, 10,7 mmol) y trietilamina (8,6 ml, 64,2 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 48 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, el residuo se diluye con agua (50 ml) y se extrae con EtOAc (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora a sequedad. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 15-20 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,5 g, 12 %). LCMS m/z (79Br/81Br) 298/300 (M+H)+.
Preparación Alternativa 49
A una solución agitada de 2,4,6-trimetil-bencenosulfonato1,2-diamino-3-bromo-5-metoxi carbonil-piridinio (10 g, 22,3 mmol) en MeOH (100 ml) se añade 2-metilpropionaldehído (0,8 g, 1 ml, 11,1 mmol) y trietilamina (9 ml, 66,9 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se evapora, se diluye con agua, y se extrae con EtOAc (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (2x50 ml), solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 20-40 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (2,7 g, 43,5 %). LC-MS m/z (79Br/®1Br) 298/300 [M+H]+.
Preparación 50
Éster etílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000022_0002
A una solución agitada de 2,4,6-trimetil bencenosulfonato de 1,2-diamino-3-bromo-5-(etoxicarbonil)piridin-1-io (2,2 Kg, 4,779 mol) en piridina (6,6 l) se añade cloruro de isobutirilo (2,546 Kg, 23,895 mol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, el residuo se diluye con agua (20 l) y se agita durante 1 hora. El sólido precipitado se filtra, se lava con agua (3x5 l) y se seca. El producto en bruto se purifica por medio de cromatografía ultrarrápida de gel, eluyendo con hexano: EtOAc (8,0:2,0) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (800 g, 53,7 %). LC-MS m/z (79Br/81Br) 312/314 [M+H]+.
Preparación 51
(8-Bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-metanol
Figure imgf000023_0001
A una solución de éster metílico de ácido 8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (1,4 g, 4,70 mmol) en DCM (30 ml) se añade hidruro de diisobutil aluminio (9,5 ml, 9 mmol, 1 M en hexano) a -78 °C. La mezcla de reacción se calienta a 0 °C y se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactiva con MeOH (20 ml) y se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con EtOAc (30 ml), y se evapora a presión reducida para dar el producto del título (1,8 g, 100 % bruto). LCMS m/z (79Br/81Br) 270/272 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 51.
Tabla 10
Figure imgf000023_0002
continuación
Figure imgf000024_0002
Preparación 58
8-Bromo-6-clorometil-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
Figure imgf000024_0001
Se agita una mezcla de (8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-metanol (1,8 g, 0,57 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactiva con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se extrae con EtOAc (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtra, y se evapora a vacío para dar el compuesto del título (1,1 g, 67 %). LCMS m/z (79Br/81Br) 288/290 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 58.
Tabla 11
Figure imgf000025_0002
Preparación 61
Éster etílico de ácido (S)-3-[4-(8-Bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico
Figure imgf000025_0001
A una solución agitada de éster etílico de ácido (S)-3-(4-hidroxi-fenil)-hex-4-inoico (1,1 g, 3,8 mmol) y 8-bromo-6-clorometil-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina en acetonitrilo (20 ml) se añade carbonato de cesio (2,48 g, 7,62 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con EtOAc (20 ml) y se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en EtOAc (30 ml), se lava con agua (2x30 ml) y solución de salmuera (20 ml), se seca sobre sulfato sódico, y se evapora a presión reducida. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc en hexanos al 35-40 % para dar el compuesto del título (1,0 g, 53,4 %). LCMS m/z (79Br/81Br) 484/486 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 61.
Tabla 12
Figure imgf000026_0001
Preparación 67
Éster etílico de ácido (S)-3-{4-[8-(4-Ciano-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico
Figure imgf000027_0001
A una solución agitada de éster etílico de ácido (S)-3-[4-(8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,0 g, 2,07 mmol) y ácido 4-cianofenilborónico (0,602 g, 9,6 mmol) en 1,4 dioxano (10 ml) se añade una solución de carbonato potásico 2 M (0,542 g, 6,18 mmol). La mezcla se purga en una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos y se añade Pd(PPha)4 (0,117 g, 0,103 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100 °C en un microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (30 ml), se lava con agua (2x30 ml) y solución de salmuera (30 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en hexanos al 30-40 % para dar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (0,500 g, 47,8 %). LCMS m/z 507 (M-H)+.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 67.
Tabla 13
Figure imgf000027_0002
continuación
Figure imgf000028_0002
Preparación 72
Éster etílico de ácido (S)-3-(4-{8-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico
Figure imgf000028_0001
A una solución agitada de 2-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propionitrilo (0,184 g, 0,680 mmol) y éster etílico de ácido (S)-3-[4-(8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (0,3 g, 0,619 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añade carbonato potásico 2 M (0,619 ml, 1,238 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purga en una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos y se añade Pd(PPh3)2Ch (0,021 g, 0,0309 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y se lava con EtOAc (2x20 ml). El filtrado se lava con agua fría (2x10 ml) y solución de salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y se evapora a sequedad. El material en bruto se purifica sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc en hexanos al 30-50 % para dar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (0,13 g, 38 %).
LC-MS m/z 547 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por medio del procedimiento de preparación 72.
Tabla 14
Figure imgf000029_0003
Preparación 74
Éster etílico de ácido (S)-3-{4-[8-(2-Ciano-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico
Figure imgf000029_0001
A una solución agitada de éster etílico de ácido (S)-3-[4-[8-(8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico (0,200 g, 1,64 mmol) y 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (0,110 g, 1,96 mmol) en 1,4 dioxano (9 ml) se añade carbonato potásico sólido (0,172 g, 4,92 mmol). La mezcla se purga en una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos y se añade Pd(PPh3)4 (0,024 g, 0,800 mmol) se añade. La mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante la noche, se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con EtOAc, y se evapora a presión reducida a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con 29-32 % EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título. (0,140 g, 66 %). LCMS m/z 507 (M+H)+.
Preparación 75
Éster etílico de ácido (S)-3-(4-{8-[3-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico.
Figure imgf000029_0002
A una solución agitada de éster etílico de ácido (S)-3-[4-(8-bromo-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (0,4 g, 0,82 mmol) y 2-metil-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propionitrilo (0,23 g, 0,9 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se añade K2Co 3 (0.33 g, 2,4 mmol). La mezcla se purga con nitrógeno durante 10 minutos. A continuación se añade Pd(dppf)2Cl2.DCM (0,066 g, 0,08 mmol) y la mezcla se calienta a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lava con EtOAc (2x30 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y se concentra. El material en bruto se purifica sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc en hexanos al 15-20 % para dar el compuesto del título (0,1 g, 22,22 %). LCMS m/z 549,5 (M+H)+.
Preparación 76
Éster metílico de ácido 8-(4-Hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000030_0001
A una solución de éster metílico de ácido 2-isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenilH1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (1,25 g, 3,5 mmol) en DCM (30 ml) se añade borontribromuro (0,51 ml, 5,3 mmol) a -40 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactiva con solución acuosa de bicarbonato sódico (5 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (10 ml) y solución de salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y se evapora para dar el compuesto del título (0,9 g, 76 %). LC-mS m/z 340 [M+H]+.
Preparación 77
Éster metílico de ácido 8-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,6-dimetil-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000030_0002
A una solución agitada de éster metílico de ácido 8-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (0,9 g, 2,65 mmol) en DMF (30 ml) se añade imidazol (0,540 g, 7,96 mmol) y terc-butildimetilclorosilano (1,2 g, 7,96 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua (30 ml) y se extrae con EtOAc (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (30 ml) y solución de salmuera (30 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y se evapora. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc en hexanosa al 8 % para dar el compuesto del título (1,1 g, 92 %). LC-MS m/z 454 [M+H]+.
Preparación 78
Éster etílico de ácido ((S)-3-(4-{8-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,6-dimetil-fenil]-2-isopropil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico
Figure imgf000030_0003
A una solución agitada de {8-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,6-dimetil-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-metanol (0,8 g, 1,8mmol) en DCM (20 ml) se añade éster etílico de ácido (S)-3-(4-hidroxi-fenil)-hex-4-inoico (0,655 g, 2,8 mmol), DEAD (0,43 ml, 2,8 mmol) y trifenilfosfina (0,566 g, 2,16 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se evapora y el material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc en hexanosa al 18% para dar el compuesto del título (1 g, 91 %). LC-MS m/z 640 [M+H]+.
Preparación 79
Éster etílico de ácido (S)-3-{4-[8-(4-Hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico
Figure imgf000031_0001
A una solución agitada de éster metílico de ácido (S)-3-(4-{8-[4-(fe/f-butil-dimetil-silaniloxi)-2,6-dimetil-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico (0,1 g, 1,56 mmol) en THF (20 ml) se añade fluoruro de tetra-n-butil amonio (0,8 g, 3,12 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluye con agua (10 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y se evapora a sequedad. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc en hexanos al 40 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g, 50 %). LC-MS m/z 526 [M+H]+.
Preparación 80
Éster metílico de ácido 2-isopropil-8-[4-(2-metoxi-etoxi)-2,6-dimetil-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Figure imgf000031_0002
A una solución agitada de éster metílico de ácido 8-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (0,40 g, 1,185 mmol) y 1-bromo-2-metoxi-etano (0,82 ml, 9,06 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se añade carbonato de cesio (0,734 g, 2,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con EtOAc (20 ml) y se concentra para dar un residuo. El residuo se disuelve en EtOAc (30 ml), se lava con agua (2x30 ml) y solución de salmuera (30 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se evapora a presión reducida. El compuesto en bruto se purifica con cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc en hexanos al 30 % para dar el compuesto del título como semisólido blanco (0,350 g, 87 %). LCMs m/z 397 (M+H)+.
Preparación 81
8-(2,6-Dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de etilo
Figure imgf000032_0001
A una solución agitada de 8-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de etilo (1,1 g, 3,11 mmol) y 3-(metilsulfonil)propil-4-metilbencenosulfonato (1,09 g, 3,73 mmol) en DMF (15 ml) se añade carbonato potásico (1,29 g, 9,34 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 16 horas. La mezcla posteriormente se inactiva con agua y se extrae con EtOAc (2x70 ml). Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato sódico, y se evapora a presión reducida. El compuesto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc en n-hexano al 45 % para dar el compuesto del título (0,8 g, 54,27 %). LCMS m/z 474,41 (M+H)+.
Preparación 82
Éster etílico de ácido ((S)-3-(4-{8-[4-(3-Hidroxi-3-metil-butoxi)-2,6-dimetil-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico
Figure imgf000032_0002
A una solución agitada de éster etílico de ácido ((S)-3-(4-{8-[4-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2,6-dimetil-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico (0,09 g, 0,17 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añade 4-bromo-2-metil-butan-2-ol (0,114 g, 0,68 mmol) y carbonato de cesio (0,168 g, 0,51 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se disuelve en agua (10 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y se evapora. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos al 40 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,05 g, 50 %). LC-MS m/z 612 [M+H]+.
Preparación 83
Éster etílico de ácido (S)-3-(4-{8-[4-(3-ciano-3,3-dimetil-propoxi)-2,6-dimetil-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico
Figure imgf000032_0003
A una solución agitada de éster etílico de ácido (S)-3-{4-[8-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico (0,16 g, 0,304 mmol) y 4-doro-2,2-dimetilbutanonitrilo (0,047 g, 0,364 mmol) en DMF (10 ml) se añade carbonato de cesio (0,29 g, 0,912 mmol) y se agita durante 4 horas a 90 °C. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas, el filtrado se diluye con agua (30 ml), y se extrae con EtOAc (2x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de salmuera (2x30 ml), se seca sobre Na2SO4 anhidro y se evapora a sequedad. El compuesto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc/hexanos al 30 % para dar el compuesto del título (0,17 g, 94 %). ES/MS/z 621,4 [M+H]+.
Preparación 84
Éster etílico de ácido (S)-3-{4-[8-(4-Cianometoxi-2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico
Figure imgf000033_0001
A una solución agitada de éster metílico de ácido (S)-3-(4-{8-[4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico (0,09 g, 0,17 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añade bromoacetonitrilo (0,26 g, 0,22 mmol) y carbonato potásico (0,046 g,0,34 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua (10 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y se evapora a sequedad. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc en hexanos al 35 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,08 g, 82,4 %). LC-MS m/z 565 [M+H]+.
Ejemplo 1
Ácido (S)-3-{4-[2-Isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico
Figure imgf000033_0002
A una solución de éster etílico de ácido (S)-3-{4-[2-isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico (0,11 g, 0,2 mmol) en EtOH (15 ml) se añade NaOH 5 N (0,12 ml, 0,61 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evapora a sequedad, el residuo se lava con n-pentano, se seca y se re-disuelve en agua (5 ml). La solución se acidifica con solución saturada de ácido cítrico a aproximadamente pH 5. El sólido precipitado se filtra, se lava con agua, y se seca para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,068 g, 65 %). LCMS m/z 512 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 812,17 (s a, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,08 (t J = 8,0 Hz, 2H), 2,65 (s, 2H), 1,89 (s, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Se preparan los siguientes compuestos esencialmente por medio del procedimiento del Ejemplo 1.
Tabla 15
Figure imgf000034_0001
Preparación alternativa, Ejemplo 1
A una solución de éster etílico de ácido (S)-3-{4-[2-isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenNH1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico (419 g, 0,776 mol) en EtOH (8,38 l) and THF (1 l) se añade una solución de NaOH (62,1 g, 1,55 mol) en agua (310 ml) a 10-15 °C. La mezcla de reacción se calienta a 25 °C y se agita durante 2 horas. Se añade una solución adicional de NaOH (31,05 g, 0,78 mol) en agua (155 ml) se añade y se agita la reacción durante otras 1,5 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad para dar material viscosos que se diluye con agua (4,5 l) y se lava con éter dietílico (3x2,5 l). La fase acuosa se enfría a 0 °C y se acidifica con solución saturada de ácido cítrico a pH 4.2 y se agita durante 30 minutos. Se extrae la emulsión blanca resultante con DCM (3x5 l). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (3x4 l) y salmuera (4 l), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y se evapora a sequedad para dar un aceite viscoso. Este aceite se disuelve en DCM (5 l) y se filtra para retirar cualesquiera partículas que puedan estar presentes. El filtrado resultante se concentra hasta obtener un aceite viscoso. Se añade éter dietílico (2,5 l) se añade seguido de n-hexanos (5 l) y la mezcla se agita durante 4 horas. A partir del material gomoso resultante, el disolvente se retira at 40 °C durante 12 horas para dar un sólido de color amarillo claro como el compuesto del título (341,9 g, 86 %). LCMS m/z 512 (M+H)+.
Preparación de Tris Sal
Se prepara la sal tris de ácido (S)-3-{4-[8-(2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico disolviendo ácido (S)-3-{4-[8-(2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico (492 mg) en acetonitrilo (10 ml) al tiempo que se agita a 80 °C (temperatura de placa) a 1000 rpm. Se añade trometamina (tris) (492 mg) (disuelta en 1 ml de agua). La muestra se suspende a 80 °C/1000 rpm durante 15 minutos. Se apaga el calentamiento y la agitación y se permite que la placa alcance temperatura ambiente. Se acorta la agitación durante un período reducido a temperatura ambiente. Se coloca la muestra en el frigorífico a 5 °C durante 30 minutos tras alcanzar temperatura ambiente. La forma de sal tris sólida de color blanco se aísla por filtración a vacío y se seca sobre papel de filtro a vacío y en corriente de aire durante 15 minutos. Se seca el sólido espumoso blanco (debido a la morfología de tipo placa) usando el horno de vacío a 70 °C. Se recupera la sal tris resultante de ácido (S)-3-{4-[8-(2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico (458 mg, rendimiento de 74 %).
Ejemplo 6
Ácido (S)-3-(4-((8-(2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000035_0001
A una solución agitada de 3-(4-((8-(2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-etilo (0,200 g, 0,309 mmol) en EtOH (15 ml), se añade 5 N hidróxido sódico (0,18 ml, 0,93 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se lava con éter dietílico (2x10 ml), se disuelve en (25 ml) y se acidifica con HCl 1,0 N (pH 4­ 5). El compuesto se extrae con DCM (2x25 ml) y los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a sequedad. El material en bruto se purifica de forma adicional por medio de HPLC prep. Condiciones de HPLC Prep: Columna: X BRIDGE C18 (19 x 250) mm, 5 ^; Fase móvil (A): TFA al 0,1 %; Fase móvil (B): acetonitrilo; Caudal: gradiente, 15 ml/min. para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,070 g, 36,64 %). LCMS m/z 318,50 (M+H)+.
Ejemplo 7
Ácido (S)-3-(4-{8-[4-(3-ciano-3,3-dimetil-propoxi)-2,6-dimetil-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico
Figure imgf000035_0002
A una solución agitada de éster etílico de ácido (S)-3-(4-{8-[4-(3-ciano-3,3-dimetil-propoxi)-2,6-dimetil-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico (0,16 g, 0,258 mmol) en EtOH (10 ml) se añade 5 N hidróxido de litio (0,15 ml, 0,774 mmol) y la mezcla se agita a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se tritura con éter/n-pentano (1:1). Este material se disuelve en agua y se acidifica con solución de ácido cítrico a aproximadamente pH 5. El precipitado sólido se filtra y se congela para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,145 g, 79,7 %). LCMS m/z 593,4[+H]+.
Se preparan los siguientes compuestos esencialmente por medio del procedimiento del Ejemplo 7.
Tabla 16
Figure imgf000036_0002
Ejemplo 9
Ácido (S)-3-(4-{8-[2-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico
Figure imgf000036_0001
A una solución de éster metílico de ácido (S)-3-(4-{8-[2-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico (0,06 g, 0,109 mmol) en THF/agua (6 ml/2 ml) se añade 2 M LiOH (0,109 ml, 0,218 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. THF se evapora a presión reducida. El material en bruto se acidifica con solución saturada de ácido cítrico (pH~5). El precipitado sólido se filtra posteriormente y se seca a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,043 g, 75,7 %). LC-MS m/z 521 [M+H]+.
Se preparan los siguientes compuestos esencialmente por medio del procedimiento del Ejemplo 9.
Tabla 17
Figure imgf000036_0003
continuación
Figure imgf000037_0003
Ejemplo 12
Ácido ((S)-3-{4-[8-(3-cianometil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico.
Figure imgf000037_0001
A una solución de éster etílico de ácido (S)-3-(4-{8-[3-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inoico (0,07 g, 0,13 mmol) en THF (7 ml) y agua (3 ml) se añade UOH.H2O (0,028 g, 0,67 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, a continuación se diluye con agua (10 ml), se acidifica con ácido cítrico (pH ~5) y se extrae con DCM (2x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico anhidro y se concentra. El material en bruto se purifica sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash), eluyendo con EtOAc/hexanos al 15-50 % para dar el compuesto del título (0,025 g, 29,41 %). LCMS m/z 493,3 (M+H)+.
Se preparan los siguientes compuestos esencialmente por medio del procedimiento del Ejemplo 12.
Tabla 18
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0002
aSe purifica por medio de HPLC preparativa usando la columna: Kinetex C18 (50 mm x 2,1 mm x 1,7 |jm) con fase móvil (A) 0,01 % de TFA en agua y (B) acetonitrilo con caudal of 0,3 ml/min.
Ejemplo 16
Ácido (S)-3-{4-[8-(4-cianometoxi-2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico
Figure imgf000038_0001
A una solución agitada de éster etílico de ácido (S)-3-{4-[8-(4-cianometoxi-2,6-dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]tiazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico (0,07 g, 0,12 mmol) en dicloroetano (10 ml) se añade hidróxido de trimetilestaño (0,224 g, 1,23 mmol) y la mezcla se calienta a 80 °C durante 96 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se lava con solución de HCl 1,5 N (20 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de salmuera (10 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El material en bruto se purifica sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con EtOAc/hexanos al 49 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,023 g, 34,8 %). LCMS m/z 536 (M+H)+.
Se prepara el siguiente compuesto por medio del procedimiento del Ejemplo 16.
Tabla 19
Figure imgf000039_0001
GPR40: Información
Los resultados de los estudios que usan ratones transgénicos que sobre-expresan el gen GPR40 humano bajo el control del promotor de insulina II presentados recientemente por Nagasumi apoyan de forma adicional que GPR40 juega un papel importante en la regulación de los niveles de GDIS y plasma in vivo, especialmente en modelos de roedores de resistencia a insulina. Nagasumi K, y col., Overexpression of GPR40 en pancreatic ¡5-cells augments glucosa-stimulated insulin secretion and improves glucosa tolerance en normal y diabetic mice, Diabetes 58:1067-1076, 2009. Véase también, Briscoe CP y col., The orphan G protein-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids, Journal Biological Chemistry 278: 11303 - 11311, 2003. Estos descubrimientos apoyan de forma adicional que el desarrollo de nuevos compuestos de modulador GPR40 puede resultar deseable de forma particular para su uso en el tratamiento de T2D.
Ensayos
Ensayos Primarios de Flujo de Calcio
Los compuestos ejemplificados en la presente memoria se someten a ensayo esencialmente como se describe a continuación y exhiben un valor de EC50 para el Ensayo Primario de Flujo de Calcio menor de 500 nM y una eficacia >50 %.
Se usan estos ensayos para detectar compuestos mediante medición del aumento de los niveles de calcio intracelular que tienen como resultado cuando se une un ligando y activa GPR40, demostrando de este modo la potencia y eficacia de los agonistas GPR40. Se emplean células HEK293 que sobre expresan el ADNc GPR40 mantenido en medio de Eagle modificado de Dulbecco con medio F12 a una relación de 3:1 complementado con FBS al 10 % y 800 |jg/ ml de geneticina a 37 °C y 5 % de CO2 para el estudio. Se llevaron a cabo ensayos de agonista usando un estuche de ensayo Calcium 4 Dye (Molecular Devices) en presencia o ausencia de BSA libre de ácido graso al 0,1 % en tampón de ensayo (1 x HBSS (Solución Salina Equilibrada de Hank) & 20 mM HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico). Se mide la activación de receptor como aumento del calcio intracelular usando un Lector de Placas de Formación de Imágenes Fluorométrico (FLIPR). Se usa el cambio máximo en fluorescencia con respecto a la línea base para determinar la respuesta de agonista. Se calcula el valor de EC50 del compuesto usando un soporte lógico de ajuste de Excel (versión 4; IDBS) por medio de representación de la concentración vs unidades relativas de fluorescencia (RFUs). La eficacia en porcentaje se calcula en base a la respuesta máxima exhibida por el compuesto en comparación con el ligando natural, ácido linoleico. El compuesto de ensayo del Ejemplo 1 tiene un valor de EC50 de 247 nM (±23,9, n=12) y una eficacia de 78,7 % (± 12,5, n=12) cuando se examina en el presente ensayo. Estos resultados demuestran además la potencia deseada y la eficacia de este compuesto como agonista de GPR40. (Media ± SEM; SEM= error estándar de la media)
Ensayos de Selectividad
Ensayos Funcionales a, 5 y y de Receptor Activado por Proliferador de Peroxisomas (PPAR)
Debido a que se sabe que GPR40 se activa hasta PPARy, se examinan los compuestos ejemplificados en los ensayos de indicador Gal4 PPARa, Gal4 PPAR8 y PPARy para determinar la selectividad de los compuestos ejemplificados. Se someten a transfección células CV1 , procedentes de tejido renal de mono verde africano, con diversos plásmidos de receptor e indicador usando Fugeno. Para los ensayos de Gal4 PPARa y PPARS, un plásmido indicador que contiene cinco copias en tándem de elemento de respuesta Gal4 de proteína de transcripción de levadura, clonados aguas arriba de un gen de luciferasa de luciérnaga llevado a cabo por el promotor tardío principal de adenovirus, se somete a transfección con plásmido accionado por Virus 40 de Simio (SV40) que expresa de forma constitutiva una proteína híbrida que contiene el dominio de enlace Gal4 DNA (DBD), y cualquier dominio de unión a ligando PPARa o PPARS. Para el ensayo de PPARy, se someten a transfección plásmidos que codifican PPARy y RXRa, ambos accionados por promotor de citomegalovirus (CMV) junto con un plásmido que contiene ADNc indicador de luciferasa accionado por el promotor TK y un elemento de respuesta de receptor (2 x PPRE). Las células se someten a transfección en matraces de cultivo celular de T225 cm2 en medio de DMEM con 5% de FBS separado con carbón vegetal y los plásmidos específicos para el ensayo individual. Después de incubación durante la noche, se someten a tratamiento con tripsina las células sometidas a transfección, se colocó en placas de 96 pocillos opacas (15,000 células/pocillo) en medio de DMEM que contenía FBS separado sobre carbón vegetal al 5 %, se incubó durante 4 horas y se expuso a 0,17 r|M a 10 pM de compuestos de ensayo o compuesto de referencia en diluciones semi logarítmicas. Después de 24 horas de incubación con compuestos, se someten las células a lisis y se determina la actividad de luciferasa como medida de la activación de receptor por medio de luminiscencia. Se ajustan los datos a un modelo logístico de ajuste de cuatro parámetros para determinar los valores de EC50. Se determina la estimulación máxima en porcentaje frente a la estimulación máxima obtenida con 10 pM de un compuesto de referencia agonista de PPAR apropiado. Ácido 2-metil-2-(4-{2-metil-3-[2-(fenilcarbonil)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]propoxi}fenoxi)propanoico. Se considera que una eficacia < 20 % es negativa. Los valores de EC50 para el compuesto del Ejemplo 1 en los ensayos funcionales de PPAR son los siguientes: PPARa > 10 pM; PPARS = 4 pM; PPARy = 2,26 pM. Estos datos indican que el compuesto ejemplificado del Ejemplo 1 tiene una actividad de PPAR débil. Por lo tanto, estos ensayos corroboran que los compuestos ejemplificados tienen una eficacia PPAR débil o negativa en el ensayo descrito, según se desee.
Afinidad de unión in vitro frente a GPR40
Se llevan a cabo ensayos de unión de competición de radioligando que usan filtración de lavado rápido con un radiomarcaje preparado habitualmente el (5 nM [3H]- TAK-875) y membranas preparadas a partir de células EK293 que sobreexpresan la estructura GPR40 (hGPR40) humana para determinar las constantes de disociación de equilibrio (Ki) para los compuestos de ensayo. Se representan curvas de competición como inhibición especifica en porcentaje frente a concentración de compuesto y se analiza usando un ajuste de regresión no lineal de cuatro parámetros con pendiente variable. Se calculan los valores de Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff Ki = IC5o/(1+(D/Kd)), en la que IC50 es la concentración del compuesto que tiene como resultado una inhibición del 50 %, D es la concentración de radioligy usado en el ensayo y Kd es la constante de disociación de equilibrio para el receptor y el radioligando, determinado a partir de experimentos de análisis de unión por saturación (Kd para [3H] TAK-875 = 6,2). Para el Ejemplo 1, Ki = 15,8 nM ± 3,86, n=5/6. Véase Cheng, Y. y Prusoff, W.H. (1973) "Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction", Biochem Pharmacol 22(23):3099-108. (Media ± SEM; SEM= error estándar de la media) Estos datos demuestran que el compuesto del Ejemplo 1 es un ligando de afinidad elevada para GPR40 humano.
Cinética de Enlace por Competición - Determinación del Tiempo de Residencia del Receptor
Se cuantifican las velocidades de asociación y disociación de compuestos no marcados usando el procedimiento descrito por Motulsky, H. J. y L. C. Mahan (1984), "The kinetics of competitive radioligand binding predicted by the law of mass action" Mol Pharm 25(1): 1-9. Se incuban membranas de GPR40 humano en varios momentos con [3H] TAK875 6-8 nM en ausencia o presencia de 1x Ki, 3x Ki o 10x Ki compuesto no marcado. Se lleva a cabo la separación de radioligando unido y libre usando filtración y lavado-rápido sobre filtros de fibra de vidrio y se cuenta en un contador de centelleo de líquidos. Se calculan las velocidades por medio de ajuste de los datos de la cinética de modelo de unión competitiva en GraphPad Prism 6, versión 6.03 para Windows, GraphPad Software, La Jolla California USA, www.graphpad.com. El compuesto del Ejemplo 1 mostró un tiempo de residencia GPR40, t, es 169 min (± 52,1, n=4), que sugiere que este ligando GPR40 tiene tiempo de residencia suficiente sobre el receptor para producir una respuesta in vivo (Media ± SEM; SEM= error estándar de la media)
Ensayo de agonista de beta-arrestina de ratón y humana con FBS al 1 % para determinar la recuperación de beta-arrestina:
Se adquieren células (hEK293)-hFFAR1 de riñón embrionario humano en DiscoveRx. Se desarrollan células de osteosarcoma humano (U20S) que expresan mFFAR1 por parte de DiscoveRX. Estas células co-expresan el GPR40 con cola-(PK) Prolink y las proteínas de fusión de arrestina-con cola (EA) de Aceptor Enzimático. Si la activación de GPR40 estimula la recuperación de beta-arrestina, se forzaría la complementación de fragmentos enzimáticos de beta galactosidasa (B-gal), que forman una enzima B-gal que genera una señal quimioluminiscente usando el estuche de detección DiscoveRx PathHunter. Se incuban las células durante la noche a 5.000 células/pocillo en placas de 384 pocillos en medio de cultivo que contiene FBS al 1 % (suero bovino fetal). Se diluyen los compuestos diluidos en serie en DMSO (diluciones de dos veces para generar 20 concentraciones) en medio de cultivo que contiene FBS al 1 % (suero bovino fetal) y se añaden a células con una concentración final que parte de 100 pM. Después de la adición de los compuestos, se incuban las células durante 90 min a 37 °C en incubador de CO2 al 5 %, y se añaden reactivos de detección de estuche DiscoveRX. Se adivina la medición de la señal quimioluminiscente con lector Envision, tras incubación de 1-hora a temperatura ambiente. Se ajustan los datos a por medio de ajuste logístico de 4 parámetros para determinar los valores de EC50, se mide el % de actividad frente a la respuesta máxima para un patrón interno GPR40 frente a TAK875 convencional, a 1 pM. Ejemplo 1, tiene un valor de EC50 de hGPR40 b-arrestina de 30,6 nM (± 12,3, n=2) con un máximo de estimulación en % (FA) de 170 (± 5,95, n=2) y de mGPR40 b-arrestina de 4,87 n<M (± 1,48, n=3) con un máximo de estimulación en % (FA) de 149 (± 11 ,8, n=3). (Media ± SEM; SEM= error estándar de la media) Estos datos indican que el Ejemplo 1 es un agonista de GPR40 que puede ser señal a través de beta arrestina.
Los compuestos ejemplificados de la presente invención se pueden formular fácilmente para dar lugar a composiciones farmacéuticas de acuerdo con las prácticas aceptadas conocidas en la técnica como se encuentra en "Pharmaceutical Sciences" de Remington, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pa. 1990 tal como comprimidos, cápsulas sólidas o rellenas de gel, polvos, suspensiones o soluciones. La composición también puede incluir uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, excipientes, y diluyentes.
Las composiciones farmacéuticas preferidas incluyen las formuladas como comprimido o cápsula para administración oral. El comprimido o cápsula pueden incluir un compuesto de la presente invención en una cantidad eficaz para tratar diabetes, en particular diabetes de tipo dos. El artesano experto apreciará que se puede administrar un compuesto de Fórmula I con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Puede resultar preferido que las composiciones farmacéuticas se formulen para incluir un compuesto de Fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
La composición farmacéutica se administra a un paciente en cantidades eficaces para tratar diabetes, de manera más particular, diabetes de tipo dos. Se puede determinar una cantidad apropiada o dosis eficaz para tratar un paciente por parte del profesional sanitario.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es:
Figure imgf000042_0001
en la que
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, CN, CH2CN, C(CH3)2CN y F;
R se selecciona entre el grupo que consiste en H, O(alquilo C1-C3)R , CH2CN, y CN;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, OCH3, CN, C(CH3)2CN, y CH2CN;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3; y
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, C(CH3)2CN, OCH3, S(O)2CH3, y C(CH3)2OH; con la condición de que al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4 es H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
2. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en la reivindicación 1, en el que R3 es H.
3. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en las reivindicaciones 1 a 2 en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3.
4. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en las reivindicaciones 1 a 3 en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H y O(alquilo C1-C3)R5
5. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en las reivindicaciones 1 a 4 en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H y OCH3.
6. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en las reivindicaciones 1 a 5 en el que R4 es CH3.
7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en las reivindicaciones 1 a 6 en el que R1 es CH3.
8. Un compuesto como en la reivindicación 1 que es ácido (S)-3-{4-[2-Isopropil-8-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto como en la reivindicación 1 que es ácido (S)-3-{4-[8-(2,6-Dimetil-fenil)-2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de un vehículo farmacéuticamente aceptable, un diluyente o un excipiente aceptable.
11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en terapia.
12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de diabetes de tipo dos.
13. Un compuesto de acuerdo con formula II
Figure imgf000043_0001
en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en H, CH3, CN, CH2CN, C(CH3)2CN y F;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, O(alquilo Ci -C3)R5, CH2CN, y CN;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, OCH3, CN, C(CH3)2CN, y CH2CN;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, C(CH3)2CN, OCH3, S(O)2CH3, y C(CH)2OH; con la condición de que al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4 es H; y
R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Cr4 , haloalquilo Cr4 , cicloalquilo C3-6, alquil Ci-4 cicloalquilo-C3-6, fenilo, y alquil Ci_5 fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de la reivindicación 13 en el que R1 y R4 son cada uno CH3.
15. Un compuesto de la reivindicación 13 en el que R1 y R4 son cada uno H.
16. Un compuesto como en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H y OCH3.
17. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho procedimiento la des-esterificación de un compuesto de fórmula II;
Figure imgf000043_0002
en la que
R1;
R2;
R3;
R4; y
R son como se define en la reivindicación 1; y
R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquil C1-4 cicloalquilo-C3-6, fenilo, y alquil C1-5 fenilo para proporcionar un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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