CN111741957A

CN111741957A - 作为激酶抑制剂的杂环酰胺

Info

Publication number: CN111741957A
Application number: CN201880089803.5A
Authority: CN
Inventors: R.M.福克斯; P.A.哈里斯; J.霍伦兹; M.A.塞费尔德; 周鼎
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date: 2017-12-29
Filing date: 2018-12-27
Publication date: 2020-10-02
Also published as: EP3732176A1; WO2019130230A1; US20230192676A1; BR112020013247A2; JP2021509113A

Abstract

本申请公开了具有式(I)的化合物：其中R¹、R²和R³如本文所定义，及其制备和使用方法。

Description

作为激酶抑制剂的杂环酰胺

发明领域

本发明涉及抑制RIP1激酶的杂环酰胺及其制备和使用方法。

发明背景

受体-相互作用蛋白-1(RIP1)激酶最初被称为RIP，其是参与先天免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1激酶是包含RHIM结构域的蛋白质，具有N-末端激酶结构域和C-末端死亡结构域(Trends Biochem.Sci.,30,151-159(2005))。RIP1的死亡结构域介导与其他包含死亡结构域的蛋白质[包括Fas和TNFR-1(Cell,81 513–523(1995)),TRAIL-R1和TRAIL-R2(Immunity,7,821–830(1997))和TRADD(Immunity,4,387–396(1996))]的相互作用，而RHIM结构域对于结合其他含RHIM结构域的蛋白质[诸如TRIF(Nat.Immunol.,5，503–507(2004))，DAI(EMBO Rep.10，916–922(2009))和RIP3(J.Biol.Chem.,274，16871–16875(1999))；Curr.Biol.,9，539–542(1999))]来说至关重要，并且通过这些相互作用发挥其许多作用。RIP1是细胞信号传导的调节中心，并且参与介导促存活和程序性细胞死亡途径，其将在下文中讨论。

已在多种条件下评价RIP1在细胞信号传导中的作用[包括TLR3(Nat Immunol.,5,503–507(2004)),TLR4(J.Biol.Chem.,280,36560–6566(2005)),TRAIL(Cell Signal.,27(2),306–314(2015)),FAS(J.Biol.Chem.,279,7925–7933(2004))]，但在死亡受体TNFR1下游的介导信号的背景中得到最佳理解(Cell,114,181–190(2003))。TNF参与TNFR会导致其寡聚化，并且募集多种蛋白质{包括线性K63-连接的聚泛素化的RIP1(Mol.Cell,22,245–257(2006)),TRAF2/5(J.Mol.Biol.,396,528–539(2010)),TRADD(Nat.Immunol.,9,1037–1046(2008))和cIAPs(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,105,11778–11783(2008))}到受体的胞质尾区。该复合物依赖于作为支架蛋白的RIP1(即，非激酶依赖性的)，名为复合物I，其提供了平台以通过激活NFκB和MAP激酶途径来进行促存活信号传导(Sci.Signal.,115,re4(2010))。或者可选地，TNF与其受体在促进RIP去泛素化(通过诸如A20和CYLD的蛋白或cIAPs的抑制)的条件下的结合导致受体内化并且形成复合物II或DISC(死亡-诱导的信号传导复合物)(Cell Death Dis.,2，e230(2011))。包含RIP1、TRADD、FADD和半胱天冬酶8的DISC的形成导致半胱天冬酶8的激活并且还以非RIP1激酶依赖性方式导致程序性凋亡细胞死亡的发生(FEBS J,278,877–887(2012))。凋亡在很大程度上是细胞死亡的静止形式，并且参与常规过程，如发育和细胞稳态。

在表达DISC形式和RIP3但抑制凋亡的情况下(如FADD/半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，存在第三种RIP1激酶依赖性的可能性。RIP3现在可以进入此复合物，被RIP1磷酸化并通过激活MLKL和PGAM5引发非半胱天冬酶依赖性的程序性坏死性细胞死亡(Cell,148,213–227(2012))；(Cell,148,228–243(2012))；(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,109,5322–5327(2012))。与理论相反，程序性坏死(不要与非程序性的被动坏死混淆)导致从细胞释放危险相关的分子模式(DAMP)。这些DAMP能够向周围的细胞和组织提供“危险信号”，引发炎症反应，包括炎症小体激活、细胞因子生成和细胞募集(Nat.Rev.Immunol.,8,279–289(2008))。

RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的失调与多种炎症性疾病有关，如使用RIP3敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种RIP1抑制活性的工具抑制剂，口服生物利用度差)所证明的那样。已证实RIP3敲除小鼠被保护免于炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)(Nature，477，330–334(2011))，银屑病(Immunity，35，572–582(2011))，视网膜脱落引发的光感受器坏死(PNAS，107，21695–21700，(2010))，色素性视网膜炎(Proc.Natl.Acad.Sci.,109：36，14598–14603(2012))，蛙皮素引发的急性胰腺炎(Cell，137，1100–1111(2009))和败血症/全身性炎性反应综合征(SIRS)(Immunity，35，908–918(2011))。已证实Necrostatin-1可有效减轻缺血性脑损伤(Nat.Chem.Biol.,1，112–119(2005))，视网膜缺血/再灌注损伤(J.Neurosci.Res.,88，1569–1576(2010))，亨廷顿病(Cell Death Dis.,2e115(2011))，肾缺血再灌注损伤(肾脏Int.,81，751–761(2012))，顺铂引发的肾损伤(Ren.Fail.,34，373–377(2012))和创伤性脑损伤(Neurochem.Res.,37，1849–1858(2012))。至少部分通过RIP1-相关性凋亡、坏死或细胞因子产生调节的其他疾病或病症包括血液和实体器官恶性肿瘤(Genes Dev.,27，1640–1649(2013))，细菌感染和病毒感染(Cell Host&Microbe，15，23–35(2014))(包括，但不限于，肺结核和流感(Cell，153，1–14(2013))和溶酶体贮积症(特别是，戈谢病，Nature MedicineAdvance Online Publication，19January2014，doi：10.1038/nm.3449)。

一种有效的、选择性的、小分子RIP1激酶活性抑制剂将阻断RIP1相关性细胞坏死，从而在与DAMP、细胞死亡和/或炎症相关的疾病或事件中提供治疗益处。

发明内容

本发明涉及根据式(I)的化合物或其可药用盐：

其中：

R¹是-CO(C₁-C₄)烷基，-CO₂(C₁-C₄)烷基或5-6元杂芳基基团，

其中所述5-6元杂芳基基团被独立选自以下的1或2个取代基取代：氰基、(C₁-C₄)烷基、-CONH₂、-CONH((C₁-C₄)烷基)、-CON((C₁-C₄)烷基)((C₁-C₄)烷基)、-SO(C₁-C₄)烷基和-SO₂(C₁-C₄)烷基；

R²是氢或卤素；和

R³是苯基或5-6元杂芳基基团，

其中所述苯基或5-6元杂芳基基团任选被1、2或3个卤素取代。

本发明还涉及根据式(II)的化合物或其可药用盐：

其中：

R¹是-CO(C₁-C₄)烷基，-CO₂(C₁-C₄)烷基或5-6元杂芳基基团，

其中所述5-6元杂芳基基团任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、(C₁-C₄)烷基、-CONH₂、-CONH((C₁-C₄)烷基)、-CON((C₁-C₄)烷基)((C₁-C₄)烷基)、-SO(C₁-C₄)烷基和-SO₂(C₁-C₄)烷基；

R²是氢或卤素；和

R³是苯基或5-6元杂芳基基团，

其中所述苯基或5-6元杂芳基基团任选被1、2或3个卤素取代。

根据式(I)和(II)的化合物或其可药用盐抑制RIP1激酶的活性和/或功能。因此，这些化合物特别适合用于治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症。此类RIP1激酶-介导的疾病或病症是通过RIP1激酶的激活介导的疾病或病症，因此是其中RIP1激酶的抑制会提供益处的疾病或病症。

具体实施方式

本发明涉及如上所定义的式(I)和(II)的化合物或其可药用盐。

在一个实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R¹是-CO(C₁-C₄)烷基或5-6元杂芳基基团，其中所述5-6元杂芳基基团任选被选自以下的一个取代基取代：氰基、(C₁-C₄)烷基、-CONH₂、-CONH((C₁-C₄)烷基)、-CON((C₁-C₄)烷基)((C₁-C₄)烷基)、-SO(C₁-C₄)烷基和-SO₂(C₁-C₄)烷基。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R¹是-CO(C₁-C₄)烷基。在一个具体实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R¹是-COCH₃。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R¹是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧代噁二唑基、吡啶基、氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或三嗪基，其中所述取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧代噁二唑基、吡啶基、氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基任选被选自以下的一个取代基取代：氰基、(C₁-C₄)烷基、-CONH₂、-CONH((C₁-C₄)烷基)、-CON((C₁-C₄)烷基)((C₁-C₄)烷基)、-SO(C₁-C₄)烷基和-SO₂(C₁-C₄)烷基。在又一个实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R¹是噻二唑基、噁二唑基或嘧啶基，其中噻二唑基、噁二唑基或嘧啶基任选被1个选自以下的取代基取代：氰基，(C₁-C₄)烷基，-CONH₂，-CONH((C₁-C₄)烷基)和-CON((C₁-C₄)烷基)((C₁-C₄)烷基)。在仍然另一个实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R¹是噻二唑基、噁二唑基或嘧啶基，其中噻二唑基、噁二唑基或嘧啶基任选被1个选自以下的取代基取代：氰基、甲基、-CONH₂、-CONHCH₃和-CON(CH₃)₂。在一个具体实施方式中，本发明涉及式(I)和(II)的化合物，其中R¹是-CONH₂取代的嘧啶基。在另一个具体实施方式中，本发明涉及式(I)和(II)的化合物，其中R¹是-CONHCH₃取代的嘧啶基。在另一个具体实施方式中，本发明涉及式(I)和(II)的化合物，其中R¹是-CON(CH₃)₂取代的嘧啶基。

在一个实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R²是氢或氟。在一个具体实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R²是氟。在另一个具体实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R²是氢。

在一个实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R³是苯基或5-6元杂芳基基团，其中所述苯基或5-6元杂芳基基团任选被1、2或3个氟取代。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R³是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧代噁二唑基、吡啶基、氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧代噁二唑基、吡啶基、氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或三嗪基任选被1、2或3个氟取代。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R³是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选被1、2或3个氟取代。在一个具体实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R³是被2个氟取代的苯基。在仍然另一个具体实施方式中，本发明涉及式(I)和式(II)的化合物，其中R³是被1个氟取代的吡啶基。

本发明的具体化合物包括：

1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；

(R)-1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；

(S)-1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；

6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；

(R)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；

(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；

(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

(R)-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

(S)-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；

(R)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；

(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；

6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；

(R)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；

(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；

6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺；

(R)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺；

(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺；

1-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮；

1-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮；

1-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮；

1-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮；

((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3R,4S)-3-氟-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3S,4R)-3-氟-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3S,4R)-3-氟-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3R,4S)-3-氟-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3S,4R)-3-氟-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3R,4S)-3-氟-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3R,4S)-3-氟-1-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3S,4R)-3-氟-1-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3S,4R)-3-氟-1-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3R,4S)-3-氟-1-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

6-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；

6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；

6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；

6-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；

6-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；

6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；

6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；

6-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；

6-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺；

6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺；

6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺；

6-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺；

((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3R,4S)-3-氟-1-(5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3S,4R)-3-氟-1-(5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3S,4R)-3-氟-1-(5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3R,4S)-3-氟-1-(5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；

((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3R,4S)-3-氟-1-(6-((S)-甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；

((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3S,4R)-3-氟-1-(6-((S)-甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；

((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3R,4S)-3-氟-1-(6-((R)-甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；

((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3S,4R)-3-氟-1-(6-((R)-甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；

((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3S,4R)-3-氟-1-(6-((S)-甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；

((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3R,4S)-3-氟-1-(6-((S)-甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；

((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3S,4R)-3-氟-1-(6-((R)-甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；

((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)((3R,4S)-3-氟-1-(6-((R)-甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；

顺-3-氟-4-(3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

反-3-氟-4-(3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

顺-3-氟-4-(3-(5-氟吡啶-3-基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；和

反-3-氟-4-(3-(5-氟吡啶-3-基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

或其可药用盐。

应理解本文涉及式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐。因此，在一个实施方式中，本发明涉及式(I)或式(II)的化合物。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)或式(II)的化合物的可药用盐。在又一个实施方式中，本发明涉及式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐。

由于其在药物中的可能用途，应意识到式(I)或式(II)的化合物的盐优选是可药用的。合适的可药用盐可包括酸或碱加成盐。

如本文所用，术语“可药用”表示适合用于药物用途的化合物。适合用于药物中的式(I)和(II)的化合物的盐和溶剂合物(例如水合物和盐的水合物)是其中抗衡离子或缔合溶剂可药用的那些。

可药用盐包括Berge,J.Pharm.Sci.,66,1-19,(1977)所述的那些或P.H.Stahl anC.G.Wermuth编,Hand book of Drug Salts；Properties,Selection And Use,SecondEdition Stahl/Wermuth：Wiley-VCH/VHCA(2011)(参见http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html)中所列出的那些等。

合适的可药用盐可包括酸或碱加成盐。

此类碱加成盐可通过如下方式形成：式(I)或式(II)的化合物(其例如包含羧酸或其他酸性官能团)与适当的碱任选地在合适的溶剂(如有机溶剂)中反应以得到能通过包括结晶和过滤在内的多种方法分离的盐。

此类酸加成盐可通过以下方式形成：式(I)或式(II)的化合物(其例如包含碱性胺或其他碱性官能团)与适当的酸任选地在合适的溶剂(如有机溶剂)中反应以得到能通过包括结晶和过滤在内的多种方法分离的盐。

盐可在式(I)或式(II)的化合物的最终分离和纯化期间原位制备。如果式(I)或式(II)的碱性化合物作为盐分离，该化合物的相应的游离碱形式可通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机或有机碱处理该盐，合适地，用pK_a高于该化合物的游离碱形式的无机或有机碱。类似地，如果包含羧酸或其他酸性官能团的式(I)或式(II)的化合物作为盐分离，则该化合物的相应的游离酸形式可通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机或有机酸处理该盐。本发明还提供了本发明化合物的一种盐(例如，盐酸盐)到本发明化合物的另一种盐(例如，硫酸盐)的转化。

应理解如果式(I)或式(II)的化合物包含两个或更多个碱性部分，则盐形成的化学计量可包括1、2或更多当量的酸。此类盐将包含1、2或更多个酸性抗衡离子，例如，二盐酸盐。

式(I)或式(II)的化合物的可药用盐的化学计量和非化学计量形式包含在本发明的范围内，包括亚化学计量的盐，例如当抗衡离子包含多于一个酸性质子时。

代表性可药用酸加成盐包括，但不限于，4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、癸酸盐(caprate)、己酸盐(caproat)、辛酸盐(caprylate)、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、二葡糖酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、二琥珀酸盐、十二烷基硫酸盐(依托酸盐)、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、依托酸盐(月桂基硫酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、马尿酸盐、海巴明(hydrabamine)(N,N'-二(脱氢枞基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、苯基乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoelate)(8-氯茶碱)、硫代氰酸盐、三乙碘化物(triethiodide)、十一烷酸盐、十一碳烯酸盐和戊酸盐。

代表性可药用碱加成盐包括，但不限于，铝、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS)、精氨酸、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、苄星(N,N’-二苄基乙二胺)、双-(2-羟基乙基)胺、铋、钙、氯普鲁卡因、胆碱、克立咪唑(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基苯并咪唑)、环己基胺、二苄基乙二胺、二乙基胺、二乙基三胺、二甲基胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-组氨酸、铁、异喹啉、勒皮啶(lepidine)、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、哌嗪、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、喹啉、钠、锶、叔丁基胺、氨丁三醇(三(羟甲基)氨基甲烷)和锌。

应理解如果式(I)或式(II)的化合物包含两个或更多个碱性部分，则盐形成的化学计量可包括1、2或更多当量的酸。此类盐将包含1、2或更多个酸抗衡离子，例如，二乙酸盐或二盐酸盐。

因为式(I)和(II)的化合物或其可药用盐旨在用于药物组合物中，将容易理解它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更合适地至少75％纯，优选至少85％，尤其是至少98％纯(％是基于重量:重量基础)。不纯的化合物制剂可用于制备在药物组合物中使用的更纯形式。

本发明的化合物特别可用于用于治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症。此类RIP1激酶-介导的疾病或病症是由RIP1激酶的激活所介导的疾病或病症，因此是其中RIP1的抑制将提供益处的疾病或病症。

在本发明中，激酶-介导的疾病或病症是由RIP1激酶的激活所介导的疾病或病症，因此是其中RIP1的抑制将提供益处的疾病或病症。此类RIP1激酶-介导的疾病或病症是容易至少部分通过程序性坏死、凋亡或炎性细胞因子的产生来调节的疾病/病症，特别是炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)，银屑病，视网膜脱落，视网膜变性，色素性视网膜炎，黄斑变性，年龄相关的黄斑变性，胰腺炎，特应性皮炎，关节炎(包括类风湿性关节炎，脊柱关节炎，痛风，幼年特发性关节炎(全身发作型幼年特发性关节炎(SoJIA))，银屑病关节炎)，狼疮，全身性红斑狼疮(SLE)，干燥综合征，全身性硬皮病，抗磷脂综合征(APS)，血管炎，骨关节炎，肝损伤/肝病(非酒精性脂肪性肝炎(NASH),酒精性脂肪性肝炎(ASH),自身免疫性肝炎，自身免疫性肝胆疾病，原发性硬化性胆管炎(PSC)，乙酰氨基酚中毒，肝中毒)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH),酒精性脂肪性肝炎(ASH),自身免疫性肝炎，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，肾损害/肾损伤(肾炎，肾移植，手术，给予肾毒性药物例如顺铂，急性肾损伤(AKI))，乳糜泻，自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)，移植排异(对移植器官，组织和细胞的排异)，实体器官的再灌注损伤，败血症，全身性炎性反应综合征(SIRS)，脑血管意外(CVA，卒中)，心肌梗死(MI)，动脉粥样硬化，亨廷顿病，阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，进行性核上性麻痹(PSP)，新生儿脑损伤，新生儿缺氧性脑损伤，缺血性脑损伤，创伤性脑损伤，变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)，外周神经损伤，烧伤，多发性硬化症，I型糖尿病，II型糖尿病，肥胖症，韦格纳肉芽肿，肺结节病，白塞氏病，白介素-1转化酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征，慢性阻塞性肺病(COPD)，香烟烟雾引发的损害，囊性纤维化，肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)，赘生性肿瘤，牙周炎，NEMO-突变(NF-κ-B基本调节器基因(也称为IKKγ或IKKG)的突变)，特别是NEMO-缺乏综合征，HOIL-1缺乏(也称为RBCK1)，亚铁血红素氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)，直链泛素链装配复合物(LUBAC)缺乏综合征，血液和实体器官恶性肿瘤，细菌感染和病毒感染(诸如流感，葡萄球菌和分枝杆菌(肺结核))和溶酶体贮积症(特别是，戈谢病)，并且包括GM2神经节苷脂贮积症，α-甘露糖苷贮积症，天冬氨酰基葡糖胺尿，胆固醇酯贮积症，慢性氨基己糖苷酶A缺乏症，胱氨酸病，达农病，法布里病，法伯病，岩藻糖苷贮积症，半乳糖唾液酸贮积症，GM1神经节苷脂贮积症，粘脂糖症，婴儿游离唾液酸贮积症，幼年氨基己糖苷酶A缺乏症，克拉伯病，溶酶体酸脂酶缺乏症，异染性脑白质营养不良，粘多糖贮积症，多种硫酸酯酶缺乏症，尼曼-匹克病，神经元蜡样脂褐质沉积症，蓬佩病，致密性成骨不全症，山德霍夫氏病，Schindler病，唾液酸贮积症，家族性黑蒙性白痴和沃尔曼病)，史蒂芬-强森综合征，中毒性表皮坏死松懈症，青光眼，脊髓损伤，纤维化，补体-介导的细胞毒性，胰腺导管腺癌，肝细胞癌，间皮瘤，黑素瘤，转移，乳腺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，放射引发的坏死，缺血性肾损害，眼缺血，脑出血，蛛网膜下出血，急性肝衰竭和放射防护/缓解，听觉病症如噪音引发的听力丧失和与耳毒性相关的药物如顺铂或用于在体外处理细胞以保存活力和功能。

本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物或其可药用盐，特别适合用于治疗以下RIP1激酶-介导的疾病或病症：炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)，银屑病，视网膜脱落，视网膜变性，色素性视网膜炎，黄斑变性，年龄相关的黄斑变性，胰腺炎，特应性皮炎，关节炎(包括类风湿性关节炎，脊柱关节炎，痛风，全身发作型幼年特发性关节炎(SoJIA)，银屑病关节炎)，狼疮，全身性红斑狼疮(SLE)，干燥综合征，全身性硬皮病，抗磷脂综合征(APS)，血管炎，骨关节炎，肝损伤/肝病(非酒精性脂肪性肝炎(NASH),酒精性脂肪性肝炎(ASH),自身免疫性肝炎，自身免疫性肝胆疾病，原发性硬化性胆管炎(PSC)，乙酰氨基酚中毒，肝中毒)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH),酒精性脂肪性肝炎(ASH),自身免疫性肝炎，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，肾损害/肾损伤(肾炎，肾移植，手术，给予肾毒性药物例如顺铂，急性肾损伤(AKI))乳糜泻，自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)，移植排异(对移植器官、组织和细胞的排异)，实体器官的再灌注损伤，败血症，全身性炎性反应综合征(SIRS)，脑血管意外(CVA，卒中)，心肌梗死(MI)，动脉粥样硬化，亨廷顿病，阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，进行性核上性麻痹(PSP)，新生儿脑损伤，新生儿缺氧性脑损伤，创伤性脑损伤，变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)，外周神经损伤，烧伤，多发性硬化症，I型糖尿病，II型糖尿病，肥胖症，韦格纳肉芽肿，肺结节病，白塞氏病，白介素-1转化酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征，慢性阻塞性肺病(COPD)，香烟烟雾引发的损害，囊性纤维化，肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)，赘生性肿瘤，黑素瘤，转移，乳腺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，放射引发的坏死，缺血性肾损害，眼缺血，脑出血，蛛网膜下出血，牙周炎，NEMO-突变(NF-κ-B基本调节器基因(也称为IKKγ或IKKG)的突变)，特别是，NEMO-缺乏综合征，HOIL-1缺乏((也称为RBCK1)，亚铁血红素氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)，直链泛素链装配复合物(LUBAC)缺乏综合征，血液和实体器官恶性肿瘤，细菌感染和病毒感染(诸如流感，葡萄球菌和分枝杆菌(肺结核))和溶酶体贮积症(特别是，戈谢病，且包括GM2神经节苷脂贮积症，α-甘露糖苷贮积症，天冬氨酰基葡糖胺尿，胆固醇酯贮积症，慢性氨基己糖苷酶A缺乏症，胱氨酸病，达农病，法布里病，法伯病，岩藻糖苷贮积症，半乳糖唾液酸贮积症，GM1神经节苷脂贮积症，粘脂糖症，婴儿游离唾液酸贮积症，幼年氨基己糖苷酶A缺乏症，克拉伯病，溶酶体酸脂酶缺乏症，异染性脑白质营养不良，粘多糖贮积症，多种硫酸酯酶缺乏症，尼曼-匹克病，神经元蜡样脂褐质沉积症，蓬佩病，致密性成骨不全症，山德霍夫氏病，Schindler疾病，唾液酸贮积症，家族性黑蒙性白痴和沃尔曼病)，脊髓损伤，史蒂芬-强森综合征，纤维化，补体-介导的细胞毒性，中毒性表皮坏死松懈症和/或用于在体外处理细胞以保存活力和功能。

本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物或其可药用盐，特别适合用于治疗以下RIP1激酶-介导的疾病或病症，即，可至少部分通过RIP1激酶活性调节的疾病/病症，特别是炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、香烟烟雾引发的损害、囊性纤维化、银屑病、视网膜脱落、视网膜变性、色素性视网膜炎、黄斑变性、特应性皮炎、烧伤、牙周炎、细菌或病毒感染(包括但不限于以下的病原体的感染：流感、葡萄球菌、和/或分枝杆菌(肺结核)、全身性硬皮病(特别是，硬化和/或绷紧的皮肤区域的局部治疗)和/或实体器官的再灌注损伤/移植排异(特别是，供体器官(特别是肾脏、肝脏和心脏和/或肺移植物的局部治疗，器官受体的灌注)和肠的局部治疗。

本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物，或其可药用盐，可用于治疗青光眼。

本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，特别可用于治疗胰腺导管腺癌，肝细胞癌，间皮瘤或黑素瘤。

本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，特别适合用于治疗以下RIP1激酶-介导的疾病或病症：类风湿性关节炎，炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)和银屑病。

更具体地，上述疾病/病症的治疗可涉及因所述疾病/病症的结果而持续的器官损伤或损害的改善。例如，本发明的化合物特别可用于改善缺血性脑损伤或创伤性脑损伤之后的脑组织损伤或损害，或用于改善心肌梗死之后的心脏组织损伤或损害，或用于改善与亨廷顿病、阿尔茨海默病或帕金森病相关的脑组织损伤或损害，或用于改善与非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病或原发性硬化性胆管炎或乙酰氨基酚过量相关的肝脏组织损伤或损害。

本发明的化合物特别可用于改善因放射疗法的结果而持续的器官损伤或损害，或改善脊髓损伤之后的脊髓组织损伤或损害，或改善与急性肝衰竭相关的肝脏组织损伤或损害。本发明的化合物特别可用于改善听觉病症，诸如噪音引发的听力丧失或在给予耳毒性药物或物质如顺铂之后的听觉病症。

本发明的化合物特别可用于改善移植或给予肾毒性药物或物质如顺铂之后的实体器官组织(特别是肾脏、肝脏、和心脏和/或肺)损伤或损害。应理解当可以时，改善此类组织损害可通过用式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐预先治疗来实现；例如，通过在给予顺铂之前预先治疗患者，或在移植手术之前预先治疗器官或器官接受者。改善此类组织损害可通过在移植手术期间用式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐治疗来实现。改善此类组织损害还可通过在移植手术之后用式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐对患者做短期治疗来实现。

在一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗视网膜脱落，黄斑变性和色素性视网膜炎。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗多发性硬化症。

在一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗创伤性脑损伤。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗亨廷顿病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化和尼曼-匹克病。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物，或其可药用盐，可用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)、进行性核上性麻痹(PSP)和阿尔茨海默病。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗年龄相关的黄斑变性。

更具体地，治疗视网膜脱落、黄斑变性、色素性视网膜炎、多发性硬化症、创伤性脑损伤、亨廷顿病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化和尼曼-匹克病可涉及改善因这些疾病/病症的结果而持续的器官损伤或损害。例如，本发明的化合物特别可用于改善创伤性脑损伤之后的脑组织损伤或损害，或用于改善与亨廷顿病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化和尼曼-匹克病相关的脑组织损伤或损害。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗视网膜脱落、黄斑变性和色素性视网膜炎和改善因多发性硬化症、创伤性脑损伤、亨廷顿病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化和尼曼-匹克病所致的脑组织损伤或损害。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、全身发作型幼年特发性关节炎(SoJIA)和骨关节炎。

在仍然另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗银屑病，类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗狼疮、炎性肠病(IBD)、克罗恩病和溃疡性结肠炎。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗脑血管意外(CVA，卒中)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、创伤性脑损伤、多发性硬化症、戈谢病、尼曼-匹克病和脊髓损伤。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物，或其可药用盐，可用于治疗胰腺导管腺癌(PDAC)、转移、黑素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和放射引发的坏死。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物，或其可药用盐，可用于治疗胰腺导管腺癌(PDAC)、转移、黑素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物，或其可药用盐，可用于治疗胰腺导管腺癌(PDAC)。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物，或其可药用盐，可用于治疗脑出血和蛛网膜下出血。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物，或其可药用盐，可用于治疗II型糖尿病和肥胖症。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物，或其可药用盐，可用于治疗动脉粥样硬化。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物，或其可药用盐，可用于治疗血管炎。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物，或其可药用盐，可用于治疗烧伤。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物，或其可药用盐，可用于治疗缺血性肾损害，眼缺血，脑出血和蛛网膜下出血。

在另一个实施方式中，本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物或其可药用盐，可用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、自身免疫性肝炎和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。

本发明的化合物，特别是式(I)和(II)的化合物或其可药用盐，特别适合用于治疗以下RIP1激酶-介导的疾病或病症。在一个方面，该人患有实体肿瘤。在一个方面，肿瘤选自头颈部癌、胃癌、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、食道癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌和胰腺导管腺癌。在一个方面，该人患有以下中的一种或多种：结直肠癌(CRC)、食道癌、宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈部癌、卵巢癌、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、EC鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、前列腺癌和胰腺导管腺癌。在另一方面，该人患有液体肿瘤，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤、急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病。

本公开还涉及一种治疗癌症或减轻其严重程度的方法，该癌症选自：脑(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、三阴性乳腺癌、炎性肿瘤、威尔姆斯氏肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头癌(包括头颈部鳞状细胞癌)、肾癌、肺癌(包括肺鳞状细胞癌、肺腺癌、肺小细胞癌和非小细胞肺癌)、肝癌(包括肝细胞癌)、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌(包括鳞状胰腺癌)、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴细胞性T细胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红细胞白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫癌、肾癌(包括肾脏透明细胞癌、肾乳头状癌、肾细胞癌)、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌(buccal cancer)、口癌(cancer of the mouth)、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。

基于造血系统肿瘤的临床病症的具体示例包括白血病，如慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病；浆细胞恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、MGUS和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；淋巴瘤，如非霍奇金氏病淋巴瘤；等等。

癌症可以是其中存在异常数量的母细胞或不期望的细胞增殖或被诊断为造血系统癌症(包括淋巴性和骨髓性恶性肿瘤)的任何癌症。骨髓性恶性肿瘤包括但不限于：急性骨髓性(或髓细胞性或骨髓性或成髓细胞性)白血病(未分化或分化的)、急性早幼粒细胞(或早幼粒细胞性或前髓细胞性或前髓母细胞性)白血病、急性骨髓单核细胞性(或骨髓单核母细胞性)白血病、急性单核细胞性(或单核母细胞性)白血病、红细胞白血病和巨核细胞性(或巨核母细胞性)白血病。这些白血病可以一起称为急性骨髓性(或髓细胞性或骨髓性的)白血病(AML)。骨髓恶性肿瘤还包括骨髓增生性疾病(MPD)，其包括但不限于：慢性骨髓性(或髓细胞性)白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、原发性血小板增多症(或血小板增多症)和真性红细胞增多症(PCV)。骨髓恶性肿瘤还包括：骨髓发育不良(或骨髓增生异常综合征或MDS)，其可被称为难治性贫血(RA)、具有过量母细胞的难治性贫血(RAEB)以及具有过量转化中的母细胞的难治性贫血(RAEBT)；以及伴有或不伴有原因不明性髓样化生的骨髓纤维化(MFS)。

基于造血系统肿瘤的临床病症的具体示例包括白血病如慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴性白血病和急性淋巴性白血病；浆细胞恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、MGUS和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；淋巴瘤，诸如非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；等等。

造血系统癌症还包括淋巴恶性病，其会影响淋巴结、脾脏、骨髓、外周血和/或结外位点。淋巴癌包括B细胞恶性病，包括但不限于B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。B-NHL可以是无痛的(或低度)、中度(或侵袭性)或高度(高侵袭性)。无痛B细胞淋巴瘤包括：滤泡性淋巴瘤(FL)；小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)；边缘区淋巴瘤(MZL)，包括结节MZL、结外MZL、脾MZL和具有绒毛状淋巴细胞的脾MZL；淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)；以及粘膜相关淋巴样组织(MALT或结外边缘区)淋巴瘤。中度B-NHL包括：涉及或不涉及白血病的套细胞性淋巴瘤(MCL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性大细胞(或3级或3B级)淋巴瘤和原发性纵隔淋巴瘤(PML)。高度B-NHL包括伯基特淋巴瘤(BL)、伯基特样淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤(SNCCL)和成淋巴细胞性淋巴瘤。其它B-NHL包括免疫母细胞性淋巴瘤(或免疫细胞瘤)、原发性渗出性淋巴瘤、HIV相关(或AIDS相关)的淋巴瘤和移植后淋巴增生性病症(PTLD)或淋巴瘤。B细胞恶性病还包括但不限于：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、毛细胞白血病(HCL)、大颗粒淋巴细胞性(LGL)白血病、急性淋巴性(或淋巴细胞性或成淋巴细胞性)白血病和卡斯尔曼氏病。NHL还可包括：T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)，其包括但不限于未列名(NOS)的T细胞非霍奇金淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母细胞性淋巴样病(AILD)、鼻腔型自然杀伤(NK)细胞/T细胞淋巴瘤、/淋巴瘤、皮肤型T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和塞扎里综合征(Sezary syndrome)。

造血系统癌症还包括霍奇金淋巴瘤(或疾病)，其包括典型霍奇金淋巴瘤,结节硬化型霍奇金淋巴瘤,混合细胞型霍奇金淋巴瘤,淋巴细胞主导型(LP)霍奇金淋巴瘤,结节LP霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞缺乏型霍奇金淋巴瘤。造血系统癌症还包括浆细胞疾病或癌症，如多发性骨髓瘤(MM)，其包括郁积型MM,意义未确定(或未知或未明)的单克隆丙种球蛋白病(MGUS),浆细胞瘤(骨,髓外),淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL),瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症,浆细胞白血病和原发性淀粉样变性病(AL)。造血系统癌症还可包括其它造血细胞的其它癌症，包括多形核白细胞(或中性粒细胞),嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,树突状细胞,血小板,红细胞和自然杀伤细胞。包括造血细胞的组织在本发明中被称为“造血细胞组织”，其包括骨髓；外周血；胸腺；和外周淋巴组织，诸如脾脏、淋巴结、与粘膜相关的淋巴组织(例如与肠相关淋巴组织)、扁桃体、派伊尔淋巴集结和阑尾，以及与其他粘膜相关的淋巴组织，例如支气管内衬。

治疗RIP1-介导的疾病病症可使用本发明的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，作为单一疗法或者双重或多重组合疗法来实现，特别是用于治疗难治病例时，如与其他抗炎性和/或抗TNF药剂组合，其可以本领域已知的治疗有效量施用。

本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物或其可药用盐，可单独或与一种或多种其他治疗剂(例如，药学活性化合物或生物产品(例如，单克隆抗体))组合使用。因此根据本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐和至少一种其他治疗活性剂。根据本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐和至少一种其他治疗活性剂，具体地，一种或两种其他治疗活性剂，更具体地，一种其他治疗活性剂。

例如，改善组织损害可通过在移植手术过程中用式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐和至少一种其他治疗活性剂治疗来实现。改善组织损害还可通过在移植手术之后用式(I)或(II)的化合物或其可药用盐和至少一种其他治疗活性剂对患者做短期治疗来实现。在体外改善组织损害，即组织、器官和细胞的体外保存，也可通过在移植手术之前或期间用式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐和至少一种其他治疗活性剂对器官、组织和细胞做短期治疗来实现。

本发明的化合物，特别是式(I)和式(II)的化合物或其可药用盐和其他治疗剂可在单一药物组合物中共同施用或分开施用，当分开施用时，这可同时发生或以任何顺序依次发生。本发明的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐和其他治疗剂的量以及施用的相对时机将选择为使得实现理想的组合疗效。因此，在另一个方面，提供了一种组合，该组合包含本发明的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，连同一种或多种其他治疗剂，具体地，一种或两种其他治疗活性剂，更具体地，一种其他治疗活性剂。

因此，在本发明的一个方面，本发明的化合物、特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐或包含本发明的化合物、特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐的药物组合物，可以与一种或多种其他治疗剂组合使用或包括一种或多种其他治疗剂，该一种或多种其他治疗剂例如抗炎剂和/或抗TNF剂。

本发明的药物组合物通常包含一种本发明的化合物。然而，在某些实施方式中，本发明的药物组合物包含多于一种本发明的化合物。在其他实施方式中，本发明的药物组合物可包括一种或多种其他治疗剂，具体地，一种或两种其他治疗活性剂，更具体地，一种其他治疗活性剂。

抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可以与其他抗炎剂组合施用以用于上述任何适应症，包括口服或局部皮质类固醇，抗TNF药剂，5-氨基水杨酸和美沙拉嗪制剂，羟氯喹，巯嘌呤，甲氨蝶呤，环磷酰胺，环孢霉素，钙调磷酸酶抑制剂，霉酚酸，mTOR抑制剂，JAK抑制剂，Syk抑制剂，抗炎性生物剂，包括抗IL6生物制剂、抗IL1剂、抗IL17生物制剂、抗CD22、抗整合素剂、抗IFNa、抗CD20或CD4生物制剂和针对T-细胞或B-细胞受体或白介素的其他细胞因子抑制剂或生物制剂。

在CVA治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：抗血小板药(例如，阿司匹林，氯吡格雷

双嘧达莫

噻氯匹定

阿司匹林和奥美拉唑

)，抗凝剂(例如，华法林

dabigitran

阿哌沙班

)，抗高血压药–利尿剂(例如，

)，其他抗高血压药–β阻断剂，ACE抑制剂，血管紧张素II受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，α阻滞剂，α2受体激动剂，组合性α和β-阻滞剂，中枢激动剂，外周肾上腺素能抑制剂，血管扩张剂或组织纤溶酶原活化剂

在SIRS治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：广谱抗菌剂(诸如万古霉素)或其他抗MRSA疗法(头孢吡肟

哌拉西林/他唑巴坦

碳青霉烯(亚胺培南，美罗培南，多利培南)，喹诺酮(环丙沙星，左氧氟沙星，氧氟沙星，莫西沙星等)或小剂量类固醇，如氢化可的松。

在炎性肠病(特别是，克罗恩病和/或溃疡性结肠炎)的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：维多珠单抗

alicaforsen，remestemcel-L

etrolizumab，eldelumab或柏替木单抗。

在银屑病治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：ixekizumab，tildrakizumab(MK-3222)，苏金单抗(AIN457)，阿法赛特

钙泊三醇和倍他米松二丙酸盐

泼尼松

他扎罗汀局部凝胶，甲氨蝶呤(

Folex

甲氨蝶呤LPF

)，

富马酸，

UVA，UVB，补骨脂素，煤焦油，TNF抑制剂(依那西普

英夫利昔单抗

阿达木单抗

赛妥珠单抗

)，PDE-4抑制剂(阿普斯特

)，JAK抑制剂(托法替尼(

CP-690550)，IL 12/23(优特克单抗

)，IL17(苏金单抗

ixekizumab

brodalumab合并AMG-827)，IL23(tildrakizumab合并MK-3222，guselkumab CNTO-1959，BI 655066，itolizumab

生物仿制药英夫利昔单抗(Remsima

Sandoz GP 11111)，生物仿制药利妥昔单抗(CT-P10

PF-05280586

)，生物仿制药依那西普(CHS-2014)，生物仿制药阿达木单抗(GP-2017)，M-518101局部维生素D；Maruho GK-664或CT-327(局部原肌球蛋白-受体激酶A)，CF-101或富马酸盐二甲酯LAS-41008。

在牙周炎(periodonitis)治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：抗微生物剂，(诸如氯己定(

等))或抗菌剂(诸如强力霉素(

等)或二甲胺四环素(

等)。

在哮喘治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：吸入皮质类固醇(ICS)，如丙酸氟替卡松

糠酸氟替卡松

丙酸倍氯美松

布地奈德(普米克)，曲安奈德

氟尼缩松

糠酸莫美他松

或环索奈德

长效β激动剂(LABA)，如富马酸福莫特罗

昔萘酸沙美特罗

茚达特罗

ICS和LABA的组合(诸如糠酸氟替卡松和维兰特罗(Breo

/Relvar

)，福莫特罗/布地奈德吸入剂

糠酸莫米松/富马酸福莫特罗二水合物

丙酸倍氯美松/福莫特罗

丙酸氟替卡松/富马酸福莫特罗无水物

和丙酸氟替卡松/沙美特罗

短效β激动剂((SABA)，如沙丁胺醇干粉吸入剂，硫酸沙丁胺醇(

Proventil

Ventolin

吸入溶液)，酒石酸左美特罗(

HFA)，抗毒蕈碱剂，如异丙托溴铵(

HFA)；抗毒蕈碱与β-激动剂的组合，诸如异丙托溴铵/沙丁胺醇

长效毒蕈碱拮抗剂((LAMA)，如芜地溴铵

或噻托溴铵(

Hand iHaler)；LAMA和LABA的组合，诸如芜地溴铵和维兰特罗

白三烯调节剂(诸如孟鲁司特钠

扎鲁司特

或齐留通

和抗IgE(诸如奥马珠单抗

)，甲基黄嘌呤支气管扩张药(诸如茶碱

肥大细胞抑制剂(诸如色甘酸钠

和奈多罗米钠

)。

可适合用于治疗哮喘的组合疗法中的其他药剂包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂(马赛替尼)，CRTH2/D-前列腺素受体拮抗剂(AMG 853)，肾上腺素吸入气雾剂(E004)，瑞利珠单抗，Vectura的VR506，lebrikizumab(RG3637)，磷酸二酯酶(PDE)-3和(PDE)-4抑制剂(RPL554)的组合。

在COPD的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)或式(II)化合物或其可药用盐)可以与以下组合给药：LABA(例如昔萘酸沙美特罗(Serevent)、酒石酸福莫特罗

富马酸福莫特罗吸入粉剂

马来酸茚达特罗

长效吸入抗胆碱能药(或者毒蕈碱拮抗剂，例如芜地溴铵(Incruse

)、噻托溴铵

和阿地溴铵

磷酸二酯酶(PDE-r)抑制剂(例如罗氟司特,

)、组合ICS/LABA(例如糠酸氟替卡松和维兰特罗(Breo

/Relvar

)、丙酸氟替卡松/沙美特罗

布地奈德/福莫特罗

莫米松/福莫特罗

或者丙酸氟替卡松/富马酸福莫特罗无水物

抗毒蕈碱药如异丙托溴铵

)；与β-激动剂如异丙托溴铵/沙丁胺醇组合的抗毒蕈碱药

长效抗毒蕈碱药如芜地溴铵

或者噻托溴铵

芜地溴铵/维兰特罗(Anoro

)；LAMA和LABA的组合如芜地溴铵和维兰特罗

在COPD的治疗中适合用于组合治疗的其它药物包括SCH527123(CXCR2拮抗剂)、格隆溴铵((NVA237)

)、格隆溴铵和马来酸茚达特罗((QVA149)

)、格隆溴铵和富马酸福莫特罗(PT003)、马来酸茚达特罗(QVA149)、奥达特罗

噻托溴铵

/奥达特罗

和阿地铵/福莫特罗吸入剂。

在分枝杆菌感染(肺结核)的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)或式(II)化合物或其可药用盐)可以与以下组合给药：抗分支杆菌药(例如异烟肼(INH)、ehambutol

利福平

和吡嗪酰胺(PZA))、杀菌性抗生素(例如利福布汀

或利福平

)、氨基糖苷

氟喹诺酮(左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星)、硫代酰胺(乙硫异烟胺)、环孢菌素

对氨基水杨酸

环丝氨酸

卡那霉素

链霉素、紫霉素、卷曲霉素

)、富马酸贝达喹啉

噁唑烷酮

或地依麦迪(OPC-67683)。

在全身性硬皮病的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)或式(II)化合物或其可药用盐)可以与以下组合给药：口服皮质类固醇(例如泼尼松龙(

Orapred、Millipred、Omnipred、Econopred、Flo-Pred)、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤

环孢菌素

抗胸腺细胞球蛋白

霉酚酸酯

环磷酰胺

FK506(他克莫司)、沙利度胺

苯丁酸氮芥

硫唑嘌呤

)、钙通道阻滞剂(例如硝苯地平

或尼卡地平

局部润肤剂(硝酸甘油软膏剂)、ACE抑制剂(例如赖诺普利

地尔硫卓(

Cardizem

Cardizem

))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如氟西汀

)、内皮素-1受体抑制剂(例如波生坦

或依前列醇

)、抗纤维化剂(例如秋水仙碱

对氨基苯甲酸(PABA)、二甲基亚砜(KMSO)和D-青霉胺

干扰素α和干扰素γ(INF-g))、质子泵抑制剂(例如奥美拉唑

甲氧氯普胺

兰索拉唑

艾美拉唑

泮托拉唑

雷贝拉唑

)或伊马替尼

ARG201(arGentis Pharmaceutical)、贝利木单抗

托珠单抗

在囊性纤维化病的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)或式(II)化合物或其可药用盐)可以与以下组合给药：囊性纤维化跨膜通道调节因子(CFTR)增强剂(依伐卡托

)、粘液溶解剂(例如脱氧核糖核酸酶α

)、胰腺酶(例如胰脂肪酶

)、支气管扩张剂(例如沙丁胺醇(

Proventil

VoSpire

Ventolin

))、抗生素(包括吸入、口服或肠胃外，例如妥布霉素溶液吸入剂(

TOBI

)、氨曲南吸入剂

多粘菌素E甲磺酸钠

头孢菌素类(头孢羟氨苄一水合物

头孢唑林

头孢氨苄

头孢唑林(

等.)、氟喹诺酮(莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星等)、阿奇霉素

庆大霉素

哌拉西林/他唑巴坦

头孢氨苄(Keflex)、头孢他啶(Fortaz、Tazicef)、环丙沙星(Cipro XR、Proquin XR)、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑(Bactrim DS、Septra DS)、氯霉素))或依伐卡托

/lumacaftor(VX-809)、ataluren

或将噻托溴铵

追加至标准疗法。

在色素性视网膜炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)或式(II)化合物或其可药用盐)可以与以下组合给药：睫状神经营养生长因子(NT-501-CNTF)或基因转移因子

在黄斑变性的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)或式(II)化合物或其可药用盐)可以与以下组合给药：眼科玻璃体内注射液(阿柏西普

)或抗血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(例如雷尼珠单抗

或哌加他尼钠

)、睫状神经营养生长因子(NT501)、

或贝伐单抗

在流感的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)或式(II)化合物或其可药用盐)可以与以下组合给药：三价(IIV3)灭活的流感疫苗(例如

)、四价(IIV4)灭活的流感疫苗(例如

四价疫苗、

四价疫苗、

四价疫苗)、三价重组流感疫苗(例如

)、四价活的减毒流感疫苗(例如

四价疫苗)、抗病毒剂(例如奥司他韦

扎那米韦

金刚乙胺

或金刚烷胺

)或

Fludase、

Preflucel或

在葡萄球菌感染的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)或式(II)化合物或其可药用盐)可以与以下组合给药：抗生素(例如β-内酰胺头孢菌素(

等)、萘夫西林

磺胺(磺胺甲基异噁唑和甲氧苄啶

柳氮磺吡啶

乙酰磺胺异噁唑

等)或万古霉素

)。

在移植排斥的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)或式(II)化合物或其可药用盐)可以与以下组合给药：高剂量皮质类固醇(例如泼尼松

甲泼尼龙

等)、钙神经素抑制剂(例如环孢菌素

他克莫司(

Astragraf

))、mTor抑制剂(例如西罗莫司

或依维莫司

)、抗增殖剂(例如硫唑嘌呤

霉酚酸酯

或霉酚酸钠

)、单克隆抗体(例如莫罗单抗-CD3(Orthoclone

))、白介素-2受体拮抗剂(

达克珠单抗

或利妥昔单抗

)、多克隆抗T细胞抗体(例如抗-胸腺细胞γ球蛋白-马

或抗胸腺细胞球蛋白-兔

)、抗CD40拮抗剂(ASKP-1240)、JAK抑制剂(ASP015K)或抗TCR鼠mAb(TOL101)。

在特应性皮炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)或式(II)化合物或其可药用盐)可以与以下组合给药：局部免疫调节剂或钙神经素抑制剂(例如吡美莫司

或他克莫司软膏剂

)、局部皮质类固醇(例如氢化可的松

倍他米松

丙酮缩氟氢羟龙

氟替卡松

曲安西龙

醋酸氟轻松

和氯倍他索

)、口服皮质类固醇(例如氢化可的松

甲泼尼龙

或泼尼松龙

免疫抑制剂(例如环孢菌素

或干扰素γ(Alferon

Intron A、

))、抗组胺药(对于瘙痒，例如

)、抗生素(例如青霉素衍生物氟氯西林

或双氯西林

红霉素(

等))、非-甾体免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤

甲氨蝶呤

环孢菌素

或霉酚酸酯

)。

在脊柱关节炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，尤其是抑制式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐可以与以下组合施用：NSAID，DMARD(如

和皮质类固醇)；泼尼松龙缓释片

TNF抑制剂(

和

)或IL-17A

在治疗全身发作型青少年特发性关节炎(sJIA)中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：NSAIDs，如

双氯芬酸

布洛芬

萘普生(Aleve，

)，皮质类固醇(泼尼松，糖皮质激素)，

或生物制剂(ankinra

托珠单抗

康纳单抗

)。

在骨关节炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，尤其是式(I)或式(II)化合物或其可药用盐可以与以下组合施用：止痛药和NSAID(对乙酰氨基酚，阿片类药物(例如，

)；布洛芬和法莫替丁

萘普生钠

双氯芬酸钠局部用溶液

透明质酸钠

美洛昔康

对乙酰氨基酚，布洛芬，阿司匹林，塞来昔布，COX-2

伐地考昔

)，皮质类固醇注射剂，透明质酸注射剂

hylan GF 20(Synvisc，

)或盐酸度洛西汀

在亨廷顿病的治疗或药物控制中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐可以与以下组合施用：丁苯那嗪

抗精神病药(氟哌啶醇

氯丙嗪盐酸盐

利培酮

和喹硫平

)，抑制舞蹈症的药物(金刚烷胺，devetiracetam

氯硝西泮

)，抗抑郁药(西酞普兰

氟西汀

舍曲林

)，抗精神病药(喹硫平

利培酮

奥氮平

)或稳定情绪的药物(vaproate

卡马西平

拉莫三嗪

)。

在阿尔茨海默病的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：盐酸多奈哌齐

酒石酸卡巴拉汀

Caprylidene

硝酸布康唑2％

氢溴酸加兰他敏

美金刚盐酸盐

美金刚盐酸盐缓释制剂+盐酸多奈哌齐

索拉珠单抗，β-分泌酶合并Merck(MK-8931)，β-分泌酶合并Cerespir(CSP-1103)或靶向tau蛋白的药物(AADvac1)。

在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：谷氨酸阻滞剂(利鲁唑

)。

在具有ALS的症状的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：奎尼丁

抗胆碱能药(

东莨菪碱贴片(Transderm

))，拟交感神经药(伪麻黄碱)，粘液溶解剂(愈创甘油醚)或止痛药(曲马多

酮铬酸

吗啉；芬太尼贴片

)。

在多发性硬化症的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：皮质类固醇(泼尼松，甲基泼尼松龙)，干扰素β1–A

)，聚乙二醇干扰素β-1A

醋酸格拉替雷

醋酸格拉替雷(

-等效于Copaxone的仿制药)；富马酸二甲酯

芬戈莫德

特立氟胺

达氟吡啶

达克珠单抗(Zinbryta)；阿仑单抗

那他珠单抗

或盐酸米托蒽醌

在戈谢病治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其是式(I)或式(II)的化合物)或其可药用盐可以与以下组合施用：酶替代疗法(伊米苷酶

维拉苷酶α(velaglucerase alfa)

taligluceraseα

或底物减少疗法(substrate reduction therapy)(美格鲁特

eliglustat

)。

在尼曼-匹克病的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐可以与以下组合施用：骨髓移植，酶替代疗法，基因疗法，美格鲁特(Alulustat)，Arimoclomol(BRX-345)，NCT02612129，羟丙基-β-环糊精(HPbCD)，NCT01747135或羟丙基-β-环糊精(VTS-2702)(NCT02534844)。

在类风湿性关节炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可以与以下组合施用：托珠单抗

Arava，柳氮磺胺吡啶缓释片(Azulfidine

Bextra，赛妥珠单抗

布洛芬和法莫替丁

萘普生钠

阿达木单抗

Kineret；依托度酸

萘普生钠(Naprelan)，阿巴西普(Orencia)，泼尼松

英夫利昔单抗

golimuma

罗非考昔

托法替尼

甲氨蝶呤(

Folex

甲氨蝶呤LPF

)，选择性JAK1&JAK2抑制剂(baracitinib)，反义寡核苷酸(alicafosen)，英夫利昔单抗生物仿制药(Remsima

)，GS-071英夫利昔单抗(Aprogen)，SB2英夫利昔单抗，PF-06438179英夫利昔单抗，GP 11111，利妥昔单抗生物仿制药(CT-P10利妥昔单抗Celltrion)，BI-695500，GP-2013，PF-05280586，依那西普生物仿制药(依那西普SB4(Brenzys^TM)，

CHS-0214依那西普，GP-2015，阿达木单抗生物仿制药(ABP-501阿达木单抗，BI-695501，Samsung SB5，GP-2017。PF-06410293，Momenta M923)或阿巴西普生物仿制药(M834)。

在溃疡性结肠炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物，或其可药用盐可以与以下组合施用：alicafosen，美沙拉嗪

巴柳氮二钠

维多珠单抗

戈利木单抗

布地奈德

阿达木单抗

RG-7413(α4β7整联蛋白)，CNTO-1275(优特克单抗)，英夫利昔单抗生物仿制药(Remsima

)，BMS eldelumab(CXCL 10)或Immune Pharma柏替木单抗(CCR3)。

在克罗恩病的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物，或其可药用盐可以与以下组合施用：Remestemcel-L

维多珠单抗

优特克单抗

赛妥珠单抗

那他珠单抗

布地奈德

抗炎药(美沙拉嗪

柳氮磺吡啶

)，类固醇(氢化可的松，强的松)，免疫抑制剂(甲氨蝶呤

英夫利昔单抗

硫唑嘌呤

阿达木单抗

巯嘌呤

环孢菌素(

S和

)；他克莫司

)或抗生素(甲硝唑(甲硝唑，

)；环丙沙星

)。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自血栓溶解剂、组织型纤溶酶原激活物、抗凝剂和血小板聚集抑制剂。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自肝素、香豆素、氯吡格雷、双嘧达莫、盐酸噻氯匹定、依替巴肽，和阿司匹林。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是脑血管意外。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自广谱抗生素、抗-MRSA治疗和低剂量类固醇。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自万古霉素、头孢吡肟、哌拉西林和他唑巴坦的组合、亚胺培南、美罗培南、多利培南、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星和氢化可的松。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是全身性炎症反应综合征。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是alicaforse或remestemcel-L。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是ixekizumab或tildrakizumab。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是银屑病。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是抗微生物剂或抗生素。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自氯己定、多西环素和米诺环素。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是牙周炎。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自吸入性皮质类固醇、长效β激动剂、吸入性皮质类固醇和长效β激动剂的组合、短效β激动剂、白三烯调节剂、抗-IgE、甲基黄嘌呤支气管扩张药、肥大细胞抑制剂，和长效毒蕈碱拮抗剂。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、布地奈德、曲安奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松或环索奈德、富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗、糠酸氟替卡松和维兰特罗的组合、福莫特罗和布地奈德吸入剂的组合、丙酸倍氯米松和福莫特罗的组合、丙酸氟替卡松和沙美特罗的组合、硫酸沙丁胺醇、酒石酸左沙丁胺醇、异丙托溴铵和沙丁胺醇的组合、异丙托溴铵、孟鲁司特钠、扎鲁司特、齐留通、奥马珠单抗、茶碱、色甘酸钠、奈多罗米钠、以及糠酸莫米松和富马酸福莫特罗二水合物的组合。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自蛋白酪氨酸激酶抑制剂、CRTH2/D-类前列腺素受体拮抗剂、肾上腺素吸入气雾剂、以及磷酸二酯酶-3抑制剂和磷酸二酯酶-4抑制剂的组合。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自马赛替尼、AMG 853、茚达特罗、E004、糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松的组合、维兰特罗糠酸氟替卡松的组合、丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗无水物的组合、瑞利珠单抗、沙丁胺醇、噻托溴铵、福莫特罗和布地奈德的组合、糠酸氟替卡松、VR506、lebrikizumab和RPL554。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是哮喘。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自长效β激动剂、长效吸入性抗胆碱能药或毒蕈碱拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、吸入性皮质类固醇和长效β激动剂的组合、短效β激动剂和吸入性皮质类固醇。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自昔萘酸沙美特罗、芜地溴铵和维兰特罗的组合、芜地溴铵、酒石酸福莫特罗、富马酸福莫特罗、马来酸茚达特罗、丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗无水物的组合、噻托溴铵、阿地溴铵、罗氟司特、糠酸氟替卡松和维兰特罗的组合、丙酸氟替卡松和沙美特罗的组合、布地奈德和福莫特罗的组合、莫米松和福莫特罗的组合、异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的组合、沙丁胺醇和异丙托铵的组合、异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇、布地奈德、丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自SCH527123、格隆溴铵、格隆溴铵和马来酸茚达特罗的组合、格隆溴铵和富马酸福莫特罗的组合、马来酸茚达特罗、奥达特罗、噻托溴铵、奥达特罗、以及阿地铵和福莫特罗的组合。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是COPD。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是抗分支杆菌药或杀菌性抗生素。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自异烟肼、ehambutol、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷汀、卷曲霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、乙硫异烟胺、环丝氨酸、卡那霉素、链霉素、紫霉素、富马酸贝达喹啉、PNU-100480和地依麦迪。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是分枝杆菌感染。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自口服皮质类固醇、抗胸腺细胞球蛋白、沙利度胺、苯丁酸氮芥、钙通道阻滞剂、局部润肤剂、ACE抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、内皮素-1受体抑制剂、抗纤维化剂、质子泵抑制剂或伊马替尼、ARG201和托珠单抗。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自泼尼松龙、抗胸腺细胞球蛋白、FK506(他克莫司)、沙利度胺、苯丁酸氮芥、硝苯地平、尼卡地平、硝酸甘油软膏剂、赖诺普利、地尔硫卓、氟西汀、波生坦、依前列醇、秋水仙碱、对氨基苯甲酸、二甲基亚砜、D-青霉胺、干扰素α、干扰素γ(INF-g))、奥美拉唑、甲氧氯普胺、兰索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、伊马替尼、ARG201和托珠单抗。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是全身性硬皮病。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自囊性纤维化跨膜传导调节增强剂、粘液溶解剂、胰腺酶、支气管扩张剂、抗生素或依伐卡托/lumacaftor、ataluren和噻托溴铵。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自依伐卡托、脱氧核糖核酸酶α、胰脂肪酶、沙丁胺醇、妥布霉素、氨曲南、多粘菌素E甲磺酸钠、头孢羟氨苄一水合物、头孢唑林、头孢氨苄、头孢唑林、莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、阿奇霉素、庆大霉素、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、环丙沙星、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、氯霉素或依伐卡托/lumacaftor、ataluren和噻托溴铵。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是囊性纤维化病。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是睫状神经营养生长因子或基因转移因子。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是NT-501-CNTF或编码肌球蛋白VIIA的基因转移因子(MY07A)。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是色素性视网膜炎。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自眼科玻璃体内注射液、抗血管内皮生长因子抑制剂和睫状神经营养生长因子。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自阿柏西普、雷尼珠单抗、哌加他尼钠、NT501、人源化sphingomab和贝伐单抗。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是黄斑变性。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自三价(IIV3)灭活的流感疫苗、四价(IIV4)灭活的流感疫苗、三价重组流感疫苗、四价活的减毒流感疫苗、抗病毒剂或灭活的流感疫苗。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自奥司他韦、扎那米韦、金刚乙胺或金刚烷胺。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是流感。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自β-内酰胺、萘夫西林、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、柳氮磺吡啶、乙酰磺胺异噁唑和万古霉素。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是葡萄球菌感染。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自单克隆抗体、多克隆抗T细胞抗体、抗胸腺细胞γ球蛋白马抗体、抗胸腺细胞球蛋白兔抗体、抗CD40拮抗剂、JAK抑制剂和抗TCR鼠mAb。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自莫罗单抗-CD3、ASKP-1240、ASP015K和TOL101。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是移植排斥。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自局部免疫调节剂或钙神经素抑制剂、局部皮质类固醇、口服皮质类固醇、干扰素γ、抗组胺药或抗生素。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自吡美莫司、他克莫司、氢化可的松、倍他米松、丙酮缩氟氢羟龙、氟替卡松、曲安西龙、醋酸氟轻松、氯倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、干扰素α蛋白质、重组合成I型干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、羟嗪、苯海拉明、氟氯西林、双氯西林和红霉素。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是特应性皮炎。

在另一个实施方式中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可与用于本文所述的任何疾病和/或病症的被认为是护理标准(美国卫生和公共服务部，美国卫生保健研究与质量管理处，国家指引资料交换中心,https://www.guideline.gov/和世界卫生组织，http://www.who.int/management/quality/standards/en/)的至少一种其他疗法和/或至少一种其他活性治疗剂组合施用给有需要的患者。

抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐可与至少一种其他活性治疗剂组合施用给有需要的患者，其中至少一种其他活性治疗剂为：皮质类固醇[口服、局部、通过注射或作为栓剂施用；泼尼松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、布地奈德、倍他米松、地塞米松、氢化可的松、曲安奈德、氟替卡松(糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松)、氟氢缩松(flurandrenolide,flurandrenolone)、氟轻松、氯倍他索(丙酸氯倍他索)]、抗TNF生物剂(依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗)、其他生物剂(维多珠单抗、etrolizumab、eldelumab或柏替木单抗)、任何上述生物剂的生物仿制药、PDE-4抑制剂(阿普斯特)、5-氨基水杨酸(美沙拉秦/氨水杨酸；柳氮磺吡啶、巴柳氮)、DMARD(疾病改善性抗风湿药：甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶、来氟米特)、硫嘌呤(咪唑硫嘌呤、巯嘌呤)、JAK抑制剂(托法替尼、Baracitinib)、NSAID(阿司匹林、乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生(萘普生钠)、依托度酸、塞来昔布、双氯芬酸、美洛昔康)、抗IL6生物剂(托珠单抗)、抗IL1生物剂(阿那白滞素、康纳单抗、利那西普)、抗IL12或IL23生物剂(优特克单抗、risankizumab、guselkumab、tildrakizumab)、抗CD6生物剂(itolizumab)、抗整合素剂(那他珠单抗

etrolizumab)、抗IL17生物剂(苏金单抗、ixekizumab、brodalumab)、抗CD22生物剂(依帕珠单抗)、抗CD20生物剂(利妥昔单抗、奥法木单抗)、抗CD20或CD4生物剂和其他细胞因子抑制剂或针对T-细胞或B-细胞受体或白介素的生物剂、T细胞抑制剂(阿巴西普)、钙调磷酸酶抑制剂(环孢霉素、吡美莫司、他克莫司)、阿维A酸、富马酸、富马酸二甲酯、环磷酰胺、环孢霉素(或环孢素)、甲氨蝶呤、霉酚酸(或吗替麦考酚酯)、局部维生素D(卡泊三醇或钙泊三醇)、mTOR抑制剂(西罗莫司、依维莫司)、Syk抑制剂(fostamatinib)、抗IFNa生物剂(西法木单抗)、类维生素A(他扎罗汀)、煤焦油制剂、芳基烃受体激动剂或调节剂(tapinarof)、羟脲、6-硫鸟嘌呤或者伴有或不伴补骨脂素的光疗法。

可与本发明的化合物组合使用用于治疗溃疡性结肠炎和/或克罗恩病的其他活性治疗剂的示例包括维多珠单抗、etrolizumab、或柏替木单抗。

其他合适的生物剂的示例包括阿巴西普，贝利单抗和alicafosen。可与本发明的组合物组合使用的其他活性治疗剂的示例包括baracitinib和Remestemcel-L。

抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可与至少一种其他疗法组合施用给有需要的儿科或成年患者，例如，如所述那样与UVA和/或UVB光疗组合用于治疗银屑病。

在儿科和/或成年银屑病的治疗中，可在患有中度至重度银屑病的青少年和/或成年患者中施用抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，以减少包括体表面积、瘙痒、指甲疾病、和头皮受累的症状和体征和改善生活质量。

在儿科和/或成年银屑病的治疗中，可在患有中度至重度银屑病的青少年和/或成年患者中将抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐作为初始治疗施用或在用另一种药剂之后施用。

在儿科和/或成年银屑病的治疗中，可在患有中度至重度银屑病的青少年和/或成年患者中，在用另一种药剂治疗之后，施用抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，以维持症状和体征的减少和生活质量的改善。

抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可被施用用于治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎。

在类风湿性关节炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可被施用以在患者中减少症状和体征，诱导主要临床反应，抑制结构性损害的进展或改善身体机能，特别是在中度至重度活动性类风湿性关节炎的成年患者中。

在类风湿性关节炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可被单独施用或与甲氨蝶呤或其他非生物疾病改善型抗风湿药物(DMARDs)组合施用。在一个具体实施方式中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可被单独施用或与甲氨蝶呤或皮质类固醇组合施用以用于类风湿性关节炎的治疗。

在幼年特发性关节炎(JIA)的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可在2岁及以上的患者中施用以减少中度至重度活动性多关节性幼年特发性关节炎的症状和体征。

在幼年特发性关节炎的治疗中，特别是多关节性幼年特发性关节炎，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可被单独施用或与甲氨蝶呤组合施用。

在银屑病关节炎治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可在患有银屑病关节炎的成年患者中施用以减少活动关节炎的症状和体征和抑制结构性损害的进展，和/或改善身体机能。

在银屑病关节炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可被单独施用或与甲氨蝶呤、皮质类固醇或其他非生物疾病改善性抗关节炎药物(DMARDs)组合施用。

在一个具体实施方式中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可被单独施用或与甲氨蝶呤组合施用用于治疗银屑病关节炎。

在银屑病关节炎的治疗中，可将抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，施用给患者，特别是患有中度至重度慢性斑块型银屑病的成年患者，其是全身性治疗或光疗的候选者。

在治疗中轴型脊柱关节炎和强直性脊柱炎时，可在有需要的成年或儿科患者中施用抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，以减轻活动强直性脊柱炎的症状和体征。

在轴突性脊柱关节炎和强直性脊柱炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可单独施用或与甲氨蝶呤、皮质类固醇或其他非生物疾病改善性抗风湿药(DMARDs)组合施用。

在克罗恩病的治疗中，可施用抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，以减少克罗恩病的症状和体征。可在患者，特别是患有中度至重度克罗恩病的成年患者中施用抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，以诱导或维持临床反应(临床缓解)。

在克罗恩病的治疗中，可施用抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，以减少克罗恩病的症状和体征。可在患者，特别是患有中度至重度克罗恩病的6岁或以上的儿科患者中施用抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，以诱导或维持临床反应(临床缓解)。

在克罗恩病的治疗中，可在对皮质类固醇或免疫调节剂如咪唑巯嘌呤、6-巯嘌呤或甲氨蝶呤的反应不足的患者中施用抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物，或其可药用盐，以减轻克罗恩病，特别是中度至重度活动性克罗恩病的症状和体征。

抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可被施用以治疗患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的患者，特别是成年患者或6岁及以上的儿科患者。

在溃疡性结肠炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可被施用以诱导和/或维持患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的患者，特别是成年患者或6岁及以上的儿科患者的临床缓解。

抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可被施用诱导和/或维持对免疫抑制剂(如氨基水杨酸盐、皮质类固醇、咪唑巯嘌呤或6-巯嘌呤(6-MP))的反应不足的患者的临床反应(临床缓解)，特别是患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的患者。

抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可被施用用于治疗中度至重度化脓性汗腺炎。

抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，可在有需要的患者，特别是成年患者中施用用于治疗葡萄膜炎，特别是非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。

因此，本发明的一个实施方式涉及一种抑制RIP1激酶的方法，该方法包括将细胞与本发明的化合物接触。本发明的另一个实施方式是一种抑制RIP1激酶的方法，该方法包括将细胞与式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐接触。本发明的一个特定实施方式是抑制RIP1激酶的方法，该方法包括将细胞与式(II)或式(II)的化合物或其可药用盐接触。

在另一个实施方式中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症(例如，本文所述的疾病或病症)的方法，该方法包括对有需要的人施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐。在一个特定实施方式中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症(例如，本文所述的疾病或病症)的方法，该方法包括对有需要的人施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其可药用盐。

本发明还提供了用于治疗的式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐。本发明提供了式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐，其用于治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症(例如，本文所述的疾病或病症)。具体地，本发明提供了本文所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗。

在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物，其用于治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症，具体地，本文所述的疾病或病症。本发明提供了本文所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症，具体地，本文所述的疾病或病症。

本发明具体提供了式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐作为活性治疗物质的用途。更具体地，本发明提供了本文所述的化合物用于治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症，具体地，本文所述的疾病或病症的用途。因此，本发明提供了式(I)或式(II)的化合物作为活性治疗物质在治疗患有RIP1激酶-介导的疾病或病症，具体地，本文所述的疾病或病症的有需要的人中的用途。

本发明还提供了式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐制备治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症，例如本文所述的疾病和病症的药物中的用途。具体地，本发明还提供了本文所述的化合物或其可药用盐制备治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症，例如本文所述的疾病和病症的药物中的用途。

如本文所定义，治疗“有效量”旨在表示，当给予有此需要的患者所述治疗时，足够达到治疗效果的化合物的量。因此，例如，式(I)或式(II)化合物或其可药用盐的治疗有效量是指：当给予有此需要的人时，足以调节或抑制RIP1激酶活性，使所述活性介导的疾病症状降低、减缓或阻止的本发明药物的量。对应于所述量的给定化合物的量依据多种因素而改变，例如具体化合物(例如，具体化合物的效力(pIC₅₀)、有效性(EC₅₀)和生物半衰期)、疾病病症及其严重程度、所需治疗患者的个体差异(例如，年龄、体型和体重)，但是本领域技术人员仍可以按常规决定。同样地，所述化合物的治疗持续时间和给药的时间期限(给药间的时间期限和给药时机，例如，饭前/随餐/饭后)根据需治疗的哺乳动物的个体差异(例如，体重)、具体化合物及其性质(例如，药物动力学特性)、疾病或障碍及其严重程度和具体的药物组合物及其使用方法而变化，但是本领域技术人员仍可以决定。

“治疗”或“疗法”是指患者的疾病或障碍至少有所减轻。减轻疾病或障碍的治疗方法包括本发明化合物在任一常规可接受方法中的使用，例如用于阻止、阻滞、预防、治疗或治愈本发明描述的RIP1激酶介导的的疾病或障碍。

本发明化合物可以以任一合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药表示除肠内、透皮或吸入以外的给药途径，通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉、肌内和皮下注射或输注。吸入表示给药至患者肺部，无论是通过嘴或是鼻道吸入。局部给药包括施用至皮肤。

在一定时间内，本发明化合物可给药一次或根据给药方案给药，其中在给定时间段以不同的时间间隔给药一定次数。例如，剂量可以每天给药一次、二次、三次或四次。剂量可以给药直到实现所需治疗效果，或无限期给药以维持所需治疗效果。本发明化合物的合适给药方案取决于化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，本发明化合物的合适的给药方案(包括该给药方案的持续时间)取决于待治疗的疾病或障碍、待治疗的疾病或障碍的严重程度、待治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗的患者的病史、并行治疗的性质、所需治疗效果和本领域技术人员知识和专业内的类似因素。该技术人员还将理解，合适的给药方案可根据个体患者对于给药方案的反应或由于个体患者需要随时间变化来进行调整。总的日剂量为1mg至2000mg。

对于在治疗中的用途，本发明化合物将通常，但不是必须，在给药于患者之前配制成药物组合物。因此，本发明还涉及药物组合物，其包含本发明化合物和一种或者多种可药用赋形剂。本发明涉及药物组合物，其包含式(I)或式(II)化合物，或其可药用盐，和一种或者多种可药用赋形剂。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用赋形剂和至少一种其他治疗活性剂，特别是一种或两种其他治疗活性剂，更具体地，一种其他治疗活性剂。

本发明的药物组合物可以以散装形式制备和包装，其中有效量的本发明化合物可以被取出然后给予患者，例如粉剂、糖浆和注射溶液。替代地，本发明的药物组合物可以以单位剂型制备和包装。药物组合物的剂量含有至少治疗有效量的本发明化合物(即，式(I)或式(II)化合物，或其可药用盐)。当以单位剂型制备时，所述药物组合物可含有1mg至1000mg本发明化合物。

如本文所提供，包含1mg至1000mg本发明化合物或其可药用盐的单位剂型(药物组合物)可以每天给药一次、两次、三次或四次，优选每天一次、两次或三次，更优选地，每天一次或两次，来实现治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍。

本文所用“可药用赋形剂”表示在给定形式中涉及的或与组合物相容的物质、组合物或载体。当混合时，各赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容，从而避免对患者给药时将实质性地降低本发明化合物的疗效的相互作用和将导致药物组合物成为药学上不可接受的相互作用。此外，各赋形剂的纯度当然必须足够高，使其成为药学上可接受。

本发明化合物和一种或多种可药用赋形剂通常被配制成通过所需给药途径适于给药至患者的剂型。适于与本发明化合物一起使用的常规的剂型包括(1)适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊袋剂和扁囊剂；(2)适于肠胃外给药的剂型，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构(reconstitution)的粉末；(3)适于透皮给药的剂型，例如透皮贴剂；(4)适于直肠给药的剂型，例如栓剂；(5)适于吸入的那些，例如气雾剂和溶液；和(6)适于局部给药的剂型，例如乳剂、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。

合适的可药用赋形剂将根据具体的所选剂型而变化。此外，可根据在组合物中发挥的具体功能来选择合适的可药用赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些可药用赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些可药用赋形剂。可根据在给药至患者后促进本发明化合物从一个器官或身体部分运载或运输至另一器官或身体部分的能力来选择某些可药用赋形剂。可根据提高患者顺应性的能力来选择某些可药用赋形剂。

合适的可药用赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些可药用赋形剂可以发挥多于一种功能以及可发挥替代性功能，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其他成分。

具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的可药用赋形剂。此外，有若干本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了可药用赋形剂且其可用于选择合适的可药用赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(GowerPublishing Limited)，以及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(theAmerican Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。

本发明的药物组合物是使用本技术领域人员已知的技术和方法制备的。通常用于本领域的一些方法描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。因此，本发明的另一实施方案是制备药物组合物的方法，其包括以下步骤：将式(I)或式(II)化合物，或其可药用盐与一种或者多种可药用赋形剂混合。

在一个方面，本发明涉及包含有效量的本发明化合物和一种或者多种药学上可接受的赋形剂的局部剂型如乳膏剂、软膏剂、洗剂、糊剂，或者凝胶剂。亲脂制剂如无水乳膏剂和软膏剂通常将具有衍生自脂肪醇和聚乙二醇的基质。另外的添加剂包括醇类、无毒表面活性剂，和抗氧化剂。对于软膏剂，所述基质通常将为油，或者油和蜡如矿脂的混合物。此外，通常会包含少量的抗氧化剂。由于组合物局部应用，并且可以通过施用的总组合物来控制有效剂量，所以组合物中活性成分的百分比可以广泛地变化。常规浓度范围为0.5％至20％。

局部施加的凝胶剂还可以是可发泡的悬浮凝胶，其包含作为活性剂的本发明化合物、一种或多种增稠剂和任选的分散剂/润湿剂，pH调节剂、表面活性剂、推进剂、抗氧化剂、另外的发泡剂、络合剂/螯合剂、溶剂、香料、着色剂、防腐剂，其中所述凝胶剂是含水的并形成均质泡沫。

在一个方面，本发明涉及可以通过吸入，即通过鼻内和口腔吸入施用来施用的局部剂型。可以通过常规技术制备用于这种给药的合适剂型，例如气雾剂或定量吸入器。鼻内喷雾剂可以与水性或非水性载体一起配制，加入诸如增稠剂、缓冲盐或酸或碱以调节pH的试剂、等渗性调节剂或抗氧化剂。用雾化吸入的溶液可以用加入诸如酸或碱之类的试剂的水性载体、缓冲盐、等渗性调节剂或抗微生物剂来配制。

通过吸入给药的制剂或可发泡凝胶剂通常需要使用合适的推进剂。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如明胶)可以使用合适的粉末基质如乳糖或淀粉来配制。

另一方面，本发明涉及包含有效量的本发明化合物和稀释剂或填充剂的固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和二碱式磷酸钙。口服固体剂型可以进一步包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。所述口服固体剂型还可包括崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。所述口服固体剂型还可包括润滑剂。适合的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙，和滑石。

定义

如本文所用，术语"烷基"表示具有指定碳原子数的饱和的、直链或支链的烃基团。术语"(C₁-C₄)烷基"是指包含1至4个碳原子的烷基部分。示例性的烷基包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

如本文所用，"5-6-元杂芳基"表示包含5或6个环原子的芳香性单环基团，包括至少一个碳原子和1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子。经选择的5-元杂芳基基团包含一个氮、氧或硫环杂原子和任选地包含1、2或3个其他氮环原子。经选择的6-元杂芳基基团包含1、2或3氮环杂原子。5-元杂芳基基团的示例包括呋喃基(furanyl)、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和氧代噁二唑基。经选择的6-元杂芳基基团包括吡啶基、氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。

术语"卤素"表示氯、氟、溴或碘取代基。

如本文所用，术语“氰基”是指基团-CN。

术语"独立"表示当多于一个取代基选自多个可能的取代基时，那些取代基可相同或不同。

如本文所用，术语"任选"表示随后所述的时间可能或可能不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件二者。

术语“可药用”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物组织接触而没有过度毒性、刺激或其他问题或并发症，与合理的受益/风险比相称的那些化合物(包括盐)、材料、组合物和剂型。

本发明的化合物包含一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，例如手性碳或手性-SO-部分。存在于本发明化合物中的手性碳中心的立体化学通常以本文所示的化合物名称和/或化学结构表示。含有一个或多个手性中心的本发明化合物可以外消旋混合物、非对映异构混合物、对映体富集的混合物、非对映体富集的混合物或者对映体或非对映体纯的单独的立体异构体形式存在。

在本发明化合物中存在的手性碳中心的立体化学未在化合物名称或随附的化学结构中表示的情况下，应理解该化合物以对映异构体或非对映异构体的混合物形式存在。应当理解，本领域技术人员可以使用本文所述的拆分技术或使用其他常规拆分技术获得本文所述的任何立体异构化合物混合物的(R)或(S)异构体。

可以使用本领域技术人员已知的方法拆分本文所述化合物的各个立体异构体(或可以富集立体异构体的混合物)。例如，这样的拆分可以通过以下方式进行：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其他衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂进行选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；(3)通过在手性环境中，例如在手性载体(如具有结合的手性配体的二氧化硅)上或在手性溶剂的存在下，进行气-液或液相色谱。技术人员将理解，在通过上述分离方法之一将所需的立体异构体转化为另一种化学实体的情况下，需要进一步的步骤以释放所需的形式。或者，可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体，来合成特定的立体异构体。

在说明书通篇中提供的式(I)和/或(II)的各种基团和取代基的可替代的定义旨在具体地分别描述本文公开的每种化合物种类以及一种或多种化合物种类的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任何组合。如本领域技术人员将理解的，本发明的化合物仅仅是那些被认为是“化学稳定的”化合物。

如本文所用，术语“本发明化合物”或“本发明的化合物”是指本文所定义的式(I)和/或(II)的化合物，其为任何形式，即，任何盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱形式，或其盐，特别是其可药用盐)及其任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体)形式)和固体形式(例如，无定形或结晶形式，特定的多晶型形式，溶剂化物形式，包括水合物形式(例如，一，二和半水合物))以及各种形式的混合物。

因此，包括在本文中的是本文定义的式(I)和(II)的化合物，其为任何盐或非盐形式以及其任何物理形式，以及各种形式的混合物。尽管其包括在本发明中，但是应该理解，本文定义的式(I)和(II)的化合物，以任何盐或非盐形式，以及其任何物理形式，可以具有不同的活性水平、不同的生物利用度和不同的处理特性(用于制剂目的)。

“治疗(treating或treat)”意图表示至少减轻患者的疾病或病症。减轻疾病或病症的治疗方法包括以任何常规可接受的方式将本发明化合物用于本发明中，例如，如上所述，用于防止、阻滞、预防、治疗或治愈RIP1激酶介导的疾病或病症。。

如本文所用，术语“癌症”是指已经经历了恶性转化使其对宿主有机体产生病理性的细胞。通过众所周知的技术，尤其是组织学检查，可以很容易地将原发性癌细胞与非癌细胞区别开来。如本文所用，癌细胞的定义不仅包括原发癌细胞，而且包括源自癌细胞祖先的任何细胞。这包括转移的癌细胞，以及源自癌细胞的体外培养物和细胞系。当提到通常表现为实体瘤的癌症类型时，“临床可检测”的肿瘤是例如通过如计算机断层扫描(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、X射线、超声或物理检查触诊而基于肿瘤块而可检测的肿瘤，和/或由于在可得自患者的样品中表达一种或多种癌症特异性抗原而可检测的肿瘤。肿瘤可以是造血系统(或血液学、血液的或血液相关的)癌症，例如源自血细胞或免疫细胞的癌症，可以称为“液体肿瘤”。

治疗“有效量”是指当给予需要这种治疗的患者时足以实现本文所定义的治疗的化合物的量。因此，例如，治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其可药用盐是如下量的本发明药剂：当将其施用于有需要的人时，足以调节和/或抑制RIP1激酶的活性，从而减轻、缓解或预防了由该活性介导的疾病。对应于此量的指定化合物的量将取决于多种因素，如特定化合物(例如，特定化合物的效力(pIC₅₀)、功效(EC₅₀)和生物学半衰期)，疾病疾病及其严重程度，需要治疗的患者的特性(例如年龄、体型和体重)，但仍可由本领域技术人员常规确定。同样，化合物的治疗持续时间和施用时间段(剂量之间的时间段和施用时间，例如餐前/随餐/餐后)将根据需要治疗的哺乳动物的特性(例如，重量)，特定化合物及其性质(例如药代动力学性质)，疾病或病症及其严重程度以及所使用的特定组合物和方法而有所不同，但是仍然可以由本领域技术人员确定。

如本文所用，“可药用赋形剂”是指参与赋予组合物形式或稠度的材料、组合物或媒介物。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其他成分相容，由此避免在给予患者时会显著降低本发明化合物的功效的相互作用和将导致不可药用的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使其可药用。

化合物制备

一般合成方案

本发明的化合物可以通过多种方法制备，包括众所周知的标准合成方法。下面列出了说明性的一般合成方法，然后在工作实施例中制备了本发明的特定化合物。本领域技术人员将理解，如果本文所述的取代基与本文所述的合成方法不相容，则可以用对反应条件稳定的合适的保护基保护该取代基。可以在反应顺序的合适位置移除保护基，以提供所需的中间体或目标化合物。在以下描述的所有方案中，根据合成化学的一般原理，在必要时采用敏感或反应性基团的保护基。根据有机合成的标准方法(关于保护基团，参见T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons(1991)，其通过引用并入)来处理保护基团。使用本领域技术人员显而易见的方法在化合物合成的方便阶段除去这些基团。方法的选择以及反应条件和执行顺序应与本发明化合物的制备相一致。起始原料是可商购的，或者是使用本领域技术人员已知的方法由可起始原料制备的。

如熟练的化学家将理解的，提到以类似方式实施或通过其他制备的通用方法进行的制备可涵盖常规参数的变化，如时间、工作条件、试剂量的微小变化等。本文实施例中提供的中间体的合成适用于使用适当的前体生产具有各种R基团的本发明的中间体，如果需要，可以对该前体进行保护，以实现与所述反应的相容性。

式I的化合物可根据方案1制备。式A的醛可与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮和N-羟基氨基甲酸叔丁酯在1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应，得到式B的异噁唑烷酮。将式B的化合物用硼氢化锂处理得到式C的醇。式C的化合物可在Mitsunobu条件下环化，所得异噁唑烷(D)的Boc基团可随后通过用酸处理移除，得到式E的化合物。式E的异噁唑烷可与适当取代的甲酸或酰氯偶联，得到式I的化合物。

方案1

或者可选地，式I的化合物可根据方案2制备。根据方案1制备的式E的异噁唑烷可与Boc受保护的哌啶-4-甲酸偶联以得到式F的化合物。式F的化合物的Boc基团可通过用酸处理移除，所得胺盐(G)可与杂芳基卤在碱存在下反应，得到式I的化合物。

方案2

式I的化合物I可根据方案3制备，其中式I的化合物经历手性分离方法，得到式I的化合物I。

方案3

或者可选地，式I的化合物I可根据方案4制备。

式A的醛可与乙醛缩合，得到式H的α,β-不饱和醛。式H的化合物可与Boc-保护的羟胺反应，随后还原以得到式J的化合物。式J的化合物可在Mitsunobu条件下环化，所得异噁唑烷的Boc基团可随后用酸处理移除，得到式M的化合物。式M的化合物进一步根据方案1或方案2中列出的方法转化，得到式II的化合物。

方案4

实验

下列实施例说明了本发明。这些实施例无意限制本发明的范围，而是为技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。尽管描述了本发明的特定实施例，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。

本文所述的反应适用于制备具有多种本文定义的不同取代基基团(例如R¹，R²等)的式(I)和(II)的化合物。技术人员将理解，如果特定的取代基与本文所述的合成方法不相容，则可以用对反应条件稳定的合适的保护基保护取代基。可以在反应顺序的合适位置移除保护基，以提供所需的中间体或目标化合物。合适的保护基团和使用这种合适的保护基团保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员众所周知的。其实例可见于T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，John Wiley&Sons，NY，1999年。

本文所述的中间体和最终化合物的名称是使用ChemDraw中的命名程序生成的，Struct＝Name Pro 12.0，是ChemBioDraw Ultra的一部分，可从CambridgeSoft.100CambridgePark Drive,Cambridge,MA 02140USA(www.cambridgesoft.com)获得。

本领域技术人员将理解，在某些情况下，这些程序可将结构上描绘的化合物命名为该化合物的互变异构体。应当理解，对命名化合物或在结构上描述的化合物的任何引用意在涵盖此类化合物的所有互变异构体及其互变异构体的任何混合物。

¹H NMR谱在装配Bruker 400BBO探针的Bruker Advance III 400MHz，BrukerFourier 300MHz，Bruker Mercury Plus 300NMR(400MHz或400NMR光谱仪)用CDCl₃、CD₃OD-d₄或DMSO-d₆记录。所用的内标为7.26ppm(CDCl₃)、3.31ppm(CD₃OD-d₄)或2.50ppm(DMSO-d₆)处的四甲基硅烷或残留的质子化溶剂。化学位移以百万分之一(ppm)表示。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br s＝宽峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，tt＝三倍三重峰，ddd＝双倍双二重峰，sextuplet of d＝六双重峰。J表示以Hz测量的¹H NMR耦合常数。

使用交替扫描正和负模式电喷雾电离在Waters ZQ质谱仪上记录质谱。锥电压：30V。

表1.LC/MS分析方法

表2.UPLC-MS分析方法

表3.手性HPLC分析方法

表4.手性SFC分析方法

在以下实验描述中，可使用以下缩写：

中间体

中间体1

3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷

步骤1：

向3,5-二氟苯甲醛(1.42g，10mmol)在EA(20mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(1.44g，10mmol)，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(112mg，1mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(1.33g，10mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时，用水稀释(50mL)，用EA提取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-(3,5-二氟苯基)-5-氧代异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g粗品)，其是黄色油状物。LCMS(m/z)无质量信号，保留时间：1.083min，LC/MS方法6。

步骤2：

LiBH₄(284mg，12.9mmol)分多份添加到3-(3,5-二氟苯基)-5-氧代异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g，4.3mmol)在THF(30mL)中的搅拌混合物中。反应混合物于室温搅拌1小时，加水淬灭(50mL)，用EA提取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(1-(3,5-二氟苯基)-3-羟丙基)(羟基)氨基甲酸叔丁基酯(1.3g粗品)，其是浅黄色固体。LCMS(m/z)204(M+H-100)⁺，保留时间：1.390min，LC/MS方法5。

步骤3：

在氮气氛下在5℃，DIAD(1.3g，6.5mmol)逐滴添加到(1-(3,5-二氟苯基)-3-羟丙基)(羟基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，4.3mmol)和PPh₃(1.7g，6.5mmol)在THF(30mL)中的搅拌混合物中。所得混合物于5℃搅拌1小时，加水淬灭(50mL)，用EA提取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁基酯(2.2g粗品)，其是黄色油状物。LCMS(m/z)186(M+H-100)⁺，保留时间：1.540min，LC/MS方法5。

步骤4：

3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(2.2g，7.7mmol)添加到HCl在二氧六环中的溶液(4N，30mL)中。所得混合物于室温搅拌3小时，并真空浓缩。残余物用水稀释(20mL)。所得混合物用NaHCO₃水溶液(10％，100mL)调节到pH＝8-9，用DCM萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至40％)，得到3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷(1.1g粗品)，其是黄色固体。LCMS(m/z)186(M+H)⁺，保留时间：1.306min，LC/MS方法5。

中间体2

(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐

步骤1：

3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷(700mg，3.78mmol)添加到1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(866mg，3.78mmol)，HATU(1.44g，3.78mmol)和DIEA(1.46g，11.3mmol)在DMF(20mL)中的搅拌混合物中。所得混合物于室温搅拌2小时，加水淬灭(50mL)，用DCM萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至50％)，得到4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，80％产率)，其是黄色固体。LCMS(m/z)341(M+H-56)⁺，保留时间：1.216min，LC/MS方法4。

步骤2：

4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.0mmol)添加到HCl在二氧六环中的溶液中(4N，20mL)。所得混合物于室温搅拌4小时，并真空浓缩，得到(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(900mg粗品)，其是黄色固体。LCMS(m/z)297(M+H-36)⁺，保留时间：0.699min，LC/MS方法4。

中间体3

顺-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(3-氟哌啶-4-基)甲酮盐酸盐

和

反-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(3-氟哌啶-4-基)甲酮盐酸盐

步骤1：

3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷(7.5g，40.5mmol)添加到顺-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-甲酸(10g，40.5mmol)，HATU(15.4g，121.5mmol)和DIEA(15.7g，121.5mmol)在DMF(60mL)中的搅拌混合物中。所得混合物于室温搅拌1小时，加水淬灭(100mL)，用DCM萃取(3x100mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至80％)，得到顺-4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.8，33％产率)，其是白色固体，LCMS(m/z)359(M+H-56)⁺，保留时间：1.202min，LC/MS方法22，和反-4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.7，32％产率)，其是白色固体。LCMS(m/z)359(M+H-56)⁺，保留时间：1.137min，LC/MS方法20。

步骤2：

顺-4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.8g，6.76mmol)添加到HCl在二氧六环中的溶液中(4N，60mL)。所得混合物于室温搅拌2小时，并真空浓缩，得到顺-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(3-氟哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(2.68g粗品)，其是黄色固体。LCMS(m/z)315(M+H-37)⁺，保留时间：0.655min，LC/MS方法20。

步骤3：

反-4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.7g，6.52mmol)添加到HCl在二氧六环中的溶液中(4N，60mL)。所得混合物于室温搅拌2小时，并真空浓缩，得到反-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(3-氟哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(2.2g粗品)，其是白色固体。LCMS(m/z)315(M+H-37)⁺，保留时间：0.905min，LC/MS方法13。

中间体4

2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑

在0℃在氮气氛下，叔丁腈(4.7g，40.4mmol)添加到5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-胺(2g，20.2mmol)和CuBr₂(6.7g，30.3mmol)在MeCN中的搅拌混合物中。所得混合物加热至65℃并搅拌3小时。在冷却至室温后，反应混合物用水稀释(100mL)，用EA提取(3x 100mL)。合并的有机层用盐水洗涤(200mL)，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至50％)，得到2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(1g，31％产率)，其是黄色固体。LCMS(m/z)163(M+H⁺)，保留时间：0.390min。LC/MS方法13。

中间体5

6-氯-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺

步骤1：

向6-羟基嘧啶-4-甲酸(4.5g，32.1mmol)在POCl₃(80mL)中的溶液中添加PCl₅(6.6g，32.1mmol)。所得混合物加热至100℃并搅拌18小时。在冷却至室温后，反应混合物真空浓缩，得到6-氯嘧啶-4-羰基氯(15.0g粗品)，其是黑色油状物。LCMS(m/z)169(M+H⁺)，保留时间：0.532min。LC/MS方法14。

步骤2：

在0℃在氮气氛下，甲胺在THF中的溶液(2M在THF中，6.7mL，13.4mmol)添加到6-氯嘧啶-4-羰基氯(2.3g，13.1mmol)在DCM(40mL)中的溶液中，随后添加DIEA(6.3g，49.1mmol)。所得混合物于0℃搅拌1小时，随后于室温再搅拌1小时。所得混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至30％)，得到标题化合物(2.0g，89％产率)，其是黄色固体。LCMS(m/z)172(M+H)⁺，保留时间：0.487min。LC/MS方法14。

中间体6

6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺

在0℃在氮气氛下，二甲胺在THF中的溶液(2M在THF中，6.4mL，12.8mmol)添加到6-氯嘧啶-4-羰基氯(2.2g，12.5mmol)在DCM(40mL)中的溶液中，随后添加DIEA(6.0g，46.8mmol)。所得混合物于0℃搅拌1小时，并于室温再搅拌1小时。混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至30％)，得到6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺(2.0g，86％产率)，其是黄色固体。LCMS(m/z)186(M+H)⁺，保留时间：0.457min，LC/MS方法14。

中间体7

2-氯-5-(甲基磺酰基)嘧啶

步骤1：

于-78℃，正BuLi在己烷中的溶液(2.5M，4mL，10mmol)逐滴添加到5-溴-2-氯嘧啶(1.93g，10mmol)和1,2-二甲基二硫烷(1.13g，12mmol)在THF(50mL)中的搅拌混合物中。所得混合物于-78℃搅拌2小时，通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭(50mL)，用EA提取(3x50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至7％)，得到2-氯-5-(甲硫基)嘧啶(380mg，24％产率)，其是白色固体。LCMS(m/z)161(M+H)⁺，保留时间：0.79min，LC/MS方法9。

步骤2：

m-CPBA(545mg，3.15mmol)添加到2-氯-5-(甲硫基)嘧啶(340mg，2.1mmol)在DCM(20mL)中的搅拌混合物中。所得混合物于室温搅拌10分钟，通过添加碳酸氢钠水溶液淬灭(10％，40mL)，用DCM萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至30％)，得到2-氯-5-(甲基磺酰基)嘧啶(120mg，30％产率)，其是白色固体。LCMS(m/z)193(M+H)⁺，保留时间：0.56min，LC/MS方法9。

中间体8

4-氯-6-(甲基亚磺酰基)嘧啶

步骤1：

NaSCH₃(4.6g，66mmol)添加到4-氯-6-(甲硫基)嘧啶(9.8g，66mmol)在THF(60mL)中的混合物中。所得混合物于60℃搅拌4小时，加水淬灭(50mL)，用EA提取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到4-氯-6-(甲硫基)嘧啶(8.2g粗品)，其是黄色油状物。LCMS(m/z)161(M+H)⁺，保留时间：0.857min，LC/MS方法20。

步骤2：

mCPBA(5.6g，32.6mmol)添加到4-氯-6-(甲硫基)嘧啶(3.5g，21.7mmol)在DCM(100mL)中的搅拌混合物中。所得混合物于室温搅拌1小时，通过添加碳酸氢钠水溶液淬灭(10％，100mL)，用DCM萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至20％)，得到4-氯-6-(甲基亚磺酰基)嘧啶(2.8g，73％产率)，其是黄色固体。LCMS(m/z)177(M+H)⁺，保留时间：0.345min，LC/MS方法20。

实施例

实施例1和实施例2

(R)-1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮

和

(S)-1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮

步骤1：

1-乙酰基哌啶-4-羰基氯(338mg，1.78mmol)添加到3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷(300mg，1.62mmol)和DIEA(627mg，4.86mmol)在DCM(20mL)中的搅拌混合物。所得混合物于室温搅拌1小时，加水淬灭(60mL)，用DCM萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(40mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至100％)，得到1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮(280mg，52％产率)，其是黄色油状物。LCMS(m/z)339(M+H)⁺，保留时间：2.040min，LC/MS方法10。

步骤2：

1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮的外消旋物(280mg，0.83mmol)通过制备-手性-SFC分离，使用以下条件：柱：CHIRALPAK IF，2x 25cm，5um；移动相A：CO₂：65％，移动相B：MeOH：35％；流速：40mL/min；UV 220nm；Rt1：3.95min；Rt2：5.55min，得到两种标题化合物：

实施例1：(R)-1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮获得为黄色油状物(87.3mg，62％产率)。LCMS(m/z)339(M+H)⁺，保留时间：1.077min，LC/MS方法7。分析SFC方法1，保留时间：1.618min，％ee＝100.0％.¹H NMR(400MHz，CD₃OD-d₄)ppm6.98-6.80(m,3H),5.36(t，J＝7.6Hz，1H),4.50-4.40(m,1H),4.35-4.25(m,1H),4.02-3.86(m,2H),3.29-3.00(m,2H),2.99-2.87(m,1H),2.82-2.69(m,1H),2.33-2.20(m,1H),2.09(s,3H),2.02-1.88(m,1H),1.90-1.72(m,1H),1.70-1.48(m,2H)。

实施例2：(S)-1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮获得为黄色油状物(95.7mg，68％产率)。LCMS(m/z)339(M+H)⁺，保留时间：1.077min，LC/MS方法7。分析SFC方法1，保留时间：2.246min，％ee＝99.4％.¹H NMR(400MHz，CD₃OD-d₄)ppm6.96-6.80(m,3H),5.34(t，J＝7.6Hz，1H),4.52-4.40(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.00-3.88(m,2H),3.28-3.00(m,2H),3.00-2.86(m,1H),2.84-2.68(m,1H),2.34-2.20(m,1H),2.09(s,3H),2.02-1.88(m,1H),1.90-1.70(m,1H),1.70-1.48(m,2H)。

实施例3和实施例4

(R)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺和

(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺

步骤1：

DIEA(522mg，4.05mmol)添加到(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(450mg，1.35mmol)和6-氯嘧啶-4-甲酰胺(213mg，1.35mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。所得混合物于室温搅拌2小时，加水淬灭(60mL)，用DCM萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(40mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至100％)，得到6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(370mg，66％产率)，其是黄色固体。LCMS(m/z)418(M+H)⁺，保留时间：0.929min，LC/MS方法2。

步骤2：

6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺的外消旋物(370mg，0.89mmol)通过制备-手性-HPLC分离，使用以下条件：柱：CHIRALPAK IC，2x25cm，5um；移动相A：己烷，移动相B：EtOH；流速：15mL/min；梯度：50B至50B，在18min内；UV254&220nm；Rt1：11.88min；Rt2：14.48min，得到两种标题化合物：

实施例3：(R)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺获得为白色固体(125.2mg，68％产率)。LCMS(m/z)418(M+H)⁺，保留时间：1.346min，LC/MS方法1。手性-HPLC方法2，保留时间：2.246min，％ee＝100.0％.¹H NMR(300MHz，CD₃OD-d₄)ppm 8.51(s,1H),7.37(s,1H),6.98-6.80(m,3H),5.42-5.30(m,1H),4.65-4.45(m,2H),4.40-4.28(m,1H),4.06-3.92(m,1H),3.28-3.02(m,3H),2.99-2.88(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.98-1.60(m,3H)。

实施例4：(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺获得为白色固体(113mg，61％产率)。LCMS(m/z)418(M+H)⁺，保留时间：1.346min，LC/MS方法1。手性-HPLC方法2，保留时间：2.653min，％ee＝95.0％。¹H NMR(300MHz，CD₃OD-d₄)ppm8.51(s,1H),7.38(s,1H),6.98-6.80(m,3H),5.40-5.30(m,1H),4.62-4.40(m,2H),4.38-4.28(m,1H),4.06-3.92(m,1H),3.28-3.02(m,3H),2.99-2.88(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.98-1.58(m,3H)。

以下化合物以类似方式合成。实施例5和实施例6使用相同条件合成。对于实施例7和8，使用NaHCO₃作为碱和DMF作为溶剂同时于80℃加热3小时来进行置换。

**

或者可选地，前述类型的化合物可作为单个对映体制备而不利用手性色谱。例如，实施例5可根据下面阐述的条件制备。

实施例5的替代性合成

(S)-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮

步骤1

于0℃向3,5-二氟苯甲醛(286g，2.01mol)在水(2.5L)中的悬浮液中添加乙醛(35％/水，380g，3.01mol)。随后在30分钟内逐滴添加氢氧化钠水溶液(1.0M，2.1L，2.11mol)。混合物于室温搅拌48小时。所得混合物用水稀释(1.0L)，水层用EtOAc萃取(2L x3)。合并的有机相用盐水洗涤(2L)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物通过正相柱色谱纯化(10％EtOAc/石油醚)，得到3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(230.0g，1367.9mmol，68％产率)，其是淡黄色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.74(d，J＝7.5Hz，1H),7.40(d，J＝15.9Hz，1H),7.13-7.06(m,2H),6.94-6.88(m,1H),6.73(dd，J＝7.2Hz，16.2Hz，1H)。

步骤2

向(S)-2-(二苯基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(11.7g，35.8mmol)在CHCl₃(600mL)中的悬浮液中添加3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(20.0g，119.1mmol)和羟基氨基甲酸叔丁酯(31.7g，238.2mmol)。反应混合物于0℃搅拌3小时。随后MeOH(60mL)于0℃添加到混合物，随后是NaBH₄(9.1g，238.2mmol)，混合物于室温搅拌16小时。减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用PE/EA＝7/1至2/1，得到粗产物，其是黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.47-7.36(m,1H),6.98-6.91(m,2H),6.75-6.69(m,1H),5.17(dd，J＝5.1，10.5Hz，1H),3.86-3.73(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.44(s,9H)；MS(m/z)204.2(M+H-Boc)⁺，保留时间：1.50min，UPLC/MS方法1，使用5％ACN。手性HPLC保留时间：7.446min；手性HPLC分析方法14，洗脱剂：90％(v)己烷+10％EtOH+0.2％(v)DEA。

步骤3

于0℃在N₂下，向(S)-(1-(3,5-二氟苯基)-3-羟丙基)(羟基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，12.21mmol)和三苯基膦(6.4g，24.42mmol)在DCM(850mL)的溶液中逐滴添加DIAD(4.94g，24.42mmol)在DCM(50mL)中的溶液。混合物于室温搅拌16小时。浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-20％EtOAc/石油醚，得到(S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g，7.0mmol，产率：57％)，其是浅黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.92-6.85(m,2H),6.72-6.64(m,1H),5.17(dd，J＝7.2，11.6Hz，1H),4.19-4.12(m,2H),3.90-3.82(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.30-2.18(m,1H),1.47(s,9H)；MS(m/z)229.9(M+H-56)⁺，保留时间：2.27min，LC/MS方法23，使用20％ACN。

步骤4

于0℃将TFA(5mL)缓慢添加到(S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(2g，7.02mmol)在DCM(20mL)的溶液中。混合物于室温搅拌2小时。混合物浓缩，得到作为TFA盐的粗(S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷(3g，纯度：70％)，其用于下一步骤而无需其他进一步纯化。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.97-6.83(m,3H),4.96-4.91(m,1H),4.54-4.46(m,1H),4.38-4.29(m,1H),3.00-2.873(m,1H),2.67-2.56(m,1H)；MS(m/z)186.3(M+H)⁺，保留时间：1.35min，UPLC/MS方法1，使用5％ACN。

步骤5

粗(S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷TFA盐(3.0g，7.02mmol，纯度：70％)、1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸(1.78g，8.42mmol)、HATU(4.0g，10.53mmol)和DIEA(4.56g，35.1mmol)在DCM(50mL)中的混合物于室温搅拌16小时。完成后，添加50mL水。有机相用饱和硫酸铵水溶液洗涤(60mL x3)，经无水硫酸钠干燥。滤液浓缩，残余物通过C18纯化(％5-95％CAN/H₂O)，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱进一步纯化，使用0-8％MeOH/DCM，得到(S)-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮(1.8g，4.76mmol，产率：67％)，其是白色固体。LCMS(m/z)379.2(M+H)⁺，保留时间：3.275min(LCMS方法25，20％-70％ACN)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.82-6.80(m,2H),6.72-6.67(m,1H),5.36(dd，J＝6.0Hz，8.8Hz，1H),4.30-4.25(m,1H),4.03-3.87(m,3H),3.15-3.03(m,2H),2.99-2.93(m,1H),2.89-2.81(m,1H),2.38-2.28(m,4H),2.06-1.90(m,1H),1.89-1.80(m,3H)。

实施例2、4和8还可替代地以类似方式合成。

实施例9

(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺

步骤1

步骤2

向(S)-2-(二苯基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(11.7g，35.8mmol)在CHCl₃(600mL)中的悬浮液中添加3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(20.0g，119.1mmol)和羟基氨基甲酸叔丁酯(31.7g，238.2mmol)。反应混合物于0℃搅拌3小时。随后于0℃将MeOH(60mL)添加到混合物，随后加入NaBH₄(9.1g，238.2mmol)，混合物于室温搅拌16小时。减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用PE/EA＝7/1至2/1，得到粗产物，其是黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.47-7.36(m,1H),6.98-6.91(m,2H),6.75-6.69(m,1H),5.17(dd，J＝5.1，10.5Hz，1H),3.86-3.73(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.44(s,9H)；MS(m/z)204.2(M+H-Boc)⁺，保留时间：1.50min，UPLC/MS方法1，使用5％ACN。手性HPLC保留时间：7.446min；手性HPLC分析方法14，洗脱剂：90％(v)己烷+10％EtOH+0.2％(v)DEA。

步骤3

于0℃在N₂下向(S)-(1-(3,5-二氟苯基)-3-羟丙基)(羟基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，12.21mmol)和三苯基膦(6.4g，24.42mmol)在DCM(850mL)的溶液中逐滴添加DIAD(4.94g，24.42mmol)在DCM(50mL)中的溶液。混合物于室温搅拌16小时。浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-20％EtOAc/石油醚，得到(S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g，7.0mmol，产率：57％)，其是浅黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.92-6.85(m,2H),6.72-6.64(m,1H),5.17(dd，J＝7.2，11.6Hz，1H),4.19-4.12(m,2H),3.90-3.82(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.30-2.18(m,1H),1.47(s,9H)；MS(m/z)229.9(M+H-56)⁺，保留时间：2.27min，LC/MS方法23，使用20％ACN。

步骤4

步骤5

粗(S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷TFA盐(1.25g，4.2mmol，纯度：58％)、1-(6-(甲氧基羰基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(1.34g，5.04mmol)、HATU(2.40g，6.3mmol)和DIEA(2.71g，21.0mmol)在DCM(21mL)中的混合物于室温搅拌16小时。完成后，添加50mL水。有机相用饱和硫酸铵水溶液洗涤(60mL x 3)，经无水硫酸钠干燥。滤液浓缩，残余物通过C18纯化(5％-95％ACN/H₂O)，得到粗产物(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲基酯(1.5g，粗品)，其是黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s,1H),7.30-7.26(m,1H),6.82-6.80(m,2H),6.73-6.67(m,1H),5.37(dd，J＝6.0Hz，8.7Hz，1H),4.48-4.46(m,2H),4.31-4.25(m,1H),3.98(s,3H),3.96-3.88(m,1H),3.22-3.09(m,3H),2.87-2.85(m,1H),2.3.7-2.30(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.86-1.76(m,3H)；MS(m/z)433.2(M+H)⁺，保留时间：1.54min，LC/MS方法24，使用5％ACN。

步骤6

(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(700mg，1.62mmol)和甲胺在EtOH(2N在EtOH中，15mL)中的溶液于室温搅拌16小时。减压移除溶剂。滤液浓缩，残余物通过C18纯化(5％-95％ACN/H₂O)，得到产物(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺(600mg，1.39mmol，86％产率)，其是白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s,1H),8.02-7.94(m,1H),7.37(s,1H),6.84-6.78(m,2H),6.73-6.67(m,1H),5.37(dd，J＝6.4Hz，8.8Hz，1H),4.59-4.43(m,2H),4.31-4.26(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.19-3.07(m,3H),3.00(d，J＝5.2Hz，3H),2.90-2.82(m,1H),2.3.7-2.29(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.86-1.62(m,3H)；MS(m/z)432.2(M+H)⁺，保留时间：3.58min，UPLC/MS方法3，使用5％ACN。

实施例10

(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺

步骤1

步骤2

向(S)-2-(二苯基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(11.7g，35.8mmol)在CHCl₃(600mL)中的悬浮液中添加3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(20.0g，119.1mmol)和羟基氨基甲酸叔丁酯(31.7g，238.2mmol)。反应混合物于0℃搅拌3小时。随后于0℃将MeOH(60mL)添加到混合物，随后添加NaBH₄(9.1g，238.2mmol)，混合物于室温搅拌16小时。减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用PE/EA＝7/1至2/1，得到粗产物，其是黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.47-7.36(m,1H),6.98-6.91(m,2H),6.75-6.69(m,1H),5.17(dd，J＝5.1，10.5Hz，1H),3.86-3.73(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.44(s,9H)；MS(m/z)204.2(M+H-Boc)⁺，保留时间：1.50min，UPLC/MS方法1，使用5％ACN。手性HPLC保留时间：7.446min；手性HPLC分析方法14，洗脱剂：90％(v)己烷+10％EtOH+0.2％(v)DEA。

步骤3

于0℃在N₂下，向(S)-(1-(3,5-二氟苯基)-3-羟丙基)(羟基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，12.21mmol)和三苯基膦(6.4g，24.42mmol)在DCM(850mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(4.94g，24.42mmol)在DCM(50mL)中的溶液。混合物于室温搅拌16小时。浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-20％EtOAc/石油醚，得到(S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g，7.0mmol，产率：57％)，其是浅黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.92-6.85(m,2H),6.72-6.64(m,1H),5.17(dd，J＝7.2，11.6Hz，1H),4.19-4.12(m,2H),3.90-3.82(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.30-2.18(m,1H),1.47(s,9H)；MS(m/z)229.9(M+H-56)⁺，保留时间：2.27min，LC/MS方法23，使用20％ACN。

步骤4

步骤5

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.67(s,1H),7.30-7.26(m,1H),6.82-6.80(m,2H),6.73-6.67(m,1H),5.37(dd，J＝6.0Hz，8.7Hz，1H),4.48-4.46(m,2H),4.31-4.25(m,1H),3.98(s,3H),3.96-3.88(m,1H),3.22-3.09(m,3H),2.87-2.85(m,1H),2.3.7-2.30(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.86-1.76(m,3H)；MS(m/z)433.2(M+H)⁺，保留时间：1.54min，LC/MS方法24，使用5％ACN。

步骤6

(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲基酯(700mg，1.62mmol)和二甲胺在EtOH(2N在EtOH中，15mL)的溶液于室温搅拌16小时。减压移除溶剂。滤液浓缩，残余物通过C18纯化(5％-95％ACN/H₂O)，得到产物(S)-6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺(533mg，1.20mmol，65％产率)，其是白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s,1H),6.84-6.79(m,3H),6.73-6.67(m,1H),5.36(dd，J＝6.4Hz，9.2Hz，1H),4.52-4.34(m,2H),4.31-4.26(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.17-3.04(m,9H),2.90-2.82(m,1H),2.37-2.29(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.86-1.74(m,3H)；MS(m/z)446.0(M+H)⁺，保留时间：3.14min，UPLC/MS方法3，使用5％ACN。

实施例11和实施例12

1-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮

和

1-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮

步骤1：

于0℃将Ac₂O(80mg，0.78mmol)添加到顺-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(3-氟哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(250mg，0.71mmol)和Et₃N(215mg，2.13mmol)在DCM(7mL)中的搅拌混合物中。所得混合物于室温搅拌1小时，通过添加水淬灭(30mL)，用EA提取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过制备HPLC纯化，使用以下条件：柱：XBridge Prep OBD C18柱30x 150mm，5um；移动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，移动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：15％B至55％，在7min内；254nm；Rt：5.83min，得到顺1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(200mg，78％产率)，其是灰白色固体。LCMS(m/z)357(M+H)⁺，保留时间：0.721min，LC/MS方法14。

步骤2：

顺-1-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮的外消旋物(200mg，0.56mmol)通过制备-手性-HPLC分离，使用以下条件：柱：CHIRAL ART纤维素-SB S-5um 50x 250mm，50mm x 250mm，5um；移动相A：己烷：DCM＝5：1，移动相B：IPA；流速：20mL/min；梯度：30B至30B，在15min内；UV254&220nm；Rt1：8.943min；Rt2：12.188min，得到两种标题化合物：

实施例11：1-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮获得为灰白色固体(43.4mg，43％产率)。LCMS(m/z)357(M+H)⁺，保留时间：2.170min，LC/MS方法17。手性HPLC方法4，保留时间：3.154min，％ee＝100％.¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm7.10-6.87(m,3H),5.38(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H),5.03(d，J＝48Hz，1H),4.65-3.72(m,4H),3.53-3.10(m,2H),2.97-2.60(m,2H),2.35-2.22(m,1H),2.05-1.79(m,4H),1.75-1.59(m,1H)。

实施例12：1-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮获得为灰白色固体(43.3mg，43％产率)。LCMS(m/z)357(M+H)⁺，保留时间：1.249min，LC/MS方法18。手性HPLC方法4，保留时间：4.722min，％ee＝100％.¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm7.10-6.95(m,3H),5.48-5.28(m,1H),5.02(d，J＝48Hz，1H),4.62-3.73(m,4H),3.73-3.07(m,2H),2.98-2.60(m,2H),2.35-2.13(m,1H),2.09-1.80(m,4H),1.80-1.60(m,1H)。

实施例13和实施例14

1-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮

和

1-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮

步骤1：

于0℃将Ac₂O(64mg，0.62mmol)添加到反-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(3-氟哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(200mg，0.57mmol)和Et₃N(173mg，1.71mmol)在DCM(5mL)中的搅拌混合物中。所得混合物于室温搅拌1小时，通过添加水淬灭(30mL)，用EA提取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过制备HPLC纯化，使用如下的柱：柱：XBridge Prep OBD C18柱30x150mm，5um；移动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，移动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：15％B至58％B，在7min内；254nm；Rt：5.88min，得到反1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(150mg，73％产率)，其是灰白色固体。LCMS(m/z)357(M+H)⁺，保留时间：0.726min，LC/MS方法14。

步骤2：

反-1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(150mg，0.42mmol)的外消旋物通过制备-手性-HPLC分离，使用以下条件：柱：CHIRALPAKIF，2x 25cm，5um；移动相A：己烷：DCM＝5：1，移动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：30B至30B，在15min内；254/220nm；Rt1：8.995min；Rt2：10.763min，得到两种标题化合物：

实施例13：1-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮：(43.6mg，57％产率)，其是灰白色固体。LCMS(m/z)357(M+H)⁺，保留时间：1.255min，LC/MS方法18。手性HPLC方法4，保留时间：1.723min，％ee＝100％.¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm7.10-6.85(m,3H),5.38(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H),5.20(d，J＝48Hz，1H),4.81-3.63(m,4H),3.63-3.08(m,2H),2.95-2.55(m,2H),2.32-2.12(m,1H),2.09-1.70(m,1H),1.70-1.46(m,1H)。

实施例14：1-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮：(49.1mg，65％产率)，其是灰白色固体。LCMS(m/z)357(M+H)⁺，保留时间：1.253min，LC/MS方法18。手性HPLC方法4，保留时间：2.153min，％ee＝100％.¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm7.11-6.82(m,3H),5.49-5.35(m,1H),5.2(d，J＝48Hz，1H),4.91-3.68(m,4H),3.68-3.08(m,2H),2.95-2.60(m,2H),2.35-2.12(m,1H),2.05-1.70(m,1H),1.70-1.47(m,1H)。

以下化合物(实施例15–48)以类似与实施例3-8的合成的方式从顺-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(3-氟哌啶-4-基)甲酮盐酸盐和反-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-基)(3-氟哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(中间体3)制备。对于所有实施例，首先进行置换，随后进行手性分离。

实施例49和实施例50

顺-3-氟-4-(3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

和

反-3-氟-4-(3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1：

向2,3,5-三氟苯甲醛(9g，56mmol)在EA(100mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(8.06g，56mmol)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(627mg，5.6mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(7.45g，56mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时，用水稀释(150mL)，用EA提取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(150mL)，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到5-氧代3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(17g粗品)，其是黄色油状物。LCMS(m/z)无质量信号，保留时间：1.208min，LC/MS方法13。

步骤2：

将LiBH₄(3.5g，161mmol)分多份添加到5-氧代3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(17g，53.6mmol)在THF(80mL)中的搅拌混合物中。反应混合物于室温搅拌1小时，加水淬灭(150mL)，用EA提取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(150mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到羟基(3-羟基-1-(2,3,5-三氟苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(17g粗品)，其是浅黄色固体。LCMS(m/z)222(M+H-100)⁺，保留时间：1.000min，LC/MS方法13。

步骤3：

在氮气氛下在5℃将DIAD(16g，80mmol)逐滴添加到羟基(3-羟基-1-(2,3,5-三氟苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(17g，53mmol)和PPh₃(21g，80mmol)在THF(80mL)中的搅拌混合物中。所得混合物于5℃搅拌1小时，加水淬灭(150mL)，用EA提取(3x 80mL)。合并的有机层用盐水洗涤(150mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(15g，88％产率，3步)，其是黄色油状物。LCMS(m/z)248(M+H-56)⁺，保留时间：1.207min，LC/MS方法13。

步骤4：

3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(15g，50mmol)添加到HCl在二氧六环中的溶液中(4N，100mL)。所得混合物于室温搅拌3小时，并真空浓缩，得到3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷盐酸盐(8.4g粗品)，其是白色固体。LCMS(m/z)204(M+H-37)⁺，保留时间：0.933min，LC/MS方法13。

步骤5：

3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷盐酸盐(8g，33.3mmol)添加到顺-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-甲酸(8.2g，33.3mmol)、Pybrop(15.5g，33.3mmol)和DIEA(8.6g，66.6mmol)在DMF(60mL)中的搅拌混合物中。所得混合物于室温搅拌2小时，加水淬灭(300mL)，用DCM萃取(3x 150mL)。合并的有机层用盐水洗涤(300mL)，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从0％至50％)，得到两种标题化合物：

实施例49：顺-3-氟-4-(3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3039g，32％产率)，其是白色固体，LCMS(m/z)377(M+H-56)⁺，保留时间：3.097min，LC/MS方法17.¹H NMR(300MHz，CDCl₃-d)ppm6.90-6.74(m,2H),5.70-5.60(m,1H),5.12-4.82(m,1H),4.44-3.92(m,4H),3.30-2.90(m,4H),2.40-2.10(m,2H),1.84-1.66(m,1H),1.46(s,9H)。

实施例50：反-3-氟-4-(3-(2,3,5-三氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.7681g，52％产率)，其是白色固体。LCMS(m/z)377(M+H-56)⁺，保留时间：1.773min，LC/MS方法18.¹H NMR(300MHz，CDCl₃-d)ppm6.88-6.74(m,2H),5.70-5.60(m,1H),5.40-5.00(m,1H),4.60-4.10(m,3H),3.98-3.88(m,1H),3.20-2.70(m,4H),2.38-2.10(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.45(s,9H)。

实施例51和实施例52

顺-3-氟-4-(3-(5-氟吡啶-3-基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

和

反-3-氟-4-(3-(5-氟吡啶-3-基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1：

向5-氟吡啶-3-甲醛(10g，80mmol)在EA(200mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(11.52g，80mmol)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.896g，8mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(10.64g，80mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时，用水稀释(200mL)，用EA提取(3x 100mL)。合并的有机层用盐水洗涤(150mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(18g粗品)，其是黄色油状物。LCMS(m/z)283(M+H)⁺，保留时间：0.941min，LC/MS方法15。

步骤2：

LiBH₄(4.21g，191.5mmol)分多份添加到3-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(18g，63.8mmol)在THF(300mL)中的搅拌混合物中。反应混合物于室温搅拌1小时，加水淬灭(200mL)，用EA提取(3x 300mL)。合并的有机层用盐水洗涤(500L)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到1-(5-氟吡啶-3-基)-3-羟丙基(羟基)氨基甲酸叔丁酯(18g粗品)，其是黄色油状物。LCMS(m/z)287(M+H)⁺，保留时间：0.867min，LC/MS方法20。

步骤3：

DIAD(19g，94.4mmol)在氮气氛下在5℃逐滴添加到1-(5-氟吡啶-3-基)-3-羟丙基(羟基)氨基甲酸叔丁酯(18g，62.9mmol)和PPh₃(24.7g，94.4mmol)在THF(80mL)的搅拌混合物中。所得混合物于5℃搅拌1小时，加水淬灭(150mL)，用EA提取(3x 80mL)。合并的有机层用盐水洗涤(200mL)，经无水硫酸钠干燥，并真空干燥。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从30％至50％)，得到3-(5-氟吡啶-3-基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(5g，30％产率)，其是棕色油状物。LCMS(m/z)269(M+H)⁺，保留时间：2.340min，LC/MS方法21.¹H NMR(300MHz，CDCl₃-d)ppm 8.45-8.41(m,2H),7.52(d，J＝9Hz，1H),5.34-5.29(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.96-3.88(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.32-2.29(m,1H),1.52(s,9H)。

步骤4：

3-(5-氟吡啶-3-基)异噁唑烷-2-甲酸叔丁酯(1g，3.73mmol)添加到HCl在二氧六环中的溶液(4N，10mL)中。所得混合物于室温搅拌3小时，并真空浓缩，得到3-(5-氟吡啶-3-基)盐酸盐(800g粗品)，其是白色固体。LCMS(m/z)169(M+H)⁺，保留时间：0.524min，LC/MS方法13。

步骤5：

DIEA(1.01g，7.84mmol)添加到顺-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-甲酸(968mg，3.92mmol)和Pybrop(1.83g，3.92mmol)在DMF(10mL)中的搅拌混合物中。所得混合物于室温搅拌10分钟，随后添加3-(5-氟吡啶-3-基)异噁唑烷盐酸盐(800mg，3.92mmol)。所得混合物于室温搅拌16小时，加水淬灭(50mL)，用EA提取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(20mL)，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EA，在PE中，从30％至70％)，得到两种标题化合物：

实施例51：粗顺-3-氟-4-(3-(5-氟吡啶-3-基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通过制备HPLC纯化，使用以下条件：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19x 150mm；移动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，移动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：25％B至50％B，在12min内；UV 254nm；Rt：11.70min，得到顺-3-氟-4-(3-(5-氟吡啶-3-基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(236.2mg，15％产率)，其是白色固体，LCMS(m/z)398(M+H)⁺，保留时间：1.175min，LC/MS方法11.¹H NMR(300MHz，CDCl₃-d)ppm8.43-8.41(m,2H),7.36(d，J＝9Hz，1H),5.53-5.50(m,1H),4.96(d，J＝47.4Hz，1H),4.35-4.25(m,2H),4.20-4.00(m,2H),3.25-3.10(m,2H),3.01-2.91(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.84-1.66(m,1H),1.49(s,9H)。

实施例52：反-3-氟-4-(3-(5-氟吡啶-3-基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(371.4mg，24％产率)，其是白色固体。LCMS(m/z)398(M+H)⁺，保留时间：1.405min，LC/MS方法8。¹H NMR(300MHz，CDCl₃-d)ppm8.41-8.37(m,2H),7.38-7.34(m,1H),5.55-5.50(m,1H),5.20(d，J＝47.4Hz，1H),4.39-4.10(m,2H),3.99-3.91(m,1H),3.20-2.90(m,3H),2.87-2.70(m,2H),2.45-2.33(m,1H),2.28-2.13(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.47(s,9H)。

药物组合物

实施例A-通过将20％(w/w)的实施例1-52的任何化合物和80％(w/w)的矿脂组合制备软膏。使混合物通过辊压机直到获得均匀的稠度。

实施例B-气雾剂喷雾：从以下成分制备溶液：[成分(量(w/w))]：实施例1-52的化合物(1.00)；丙二醇(5.00)；聚山梨酸酯80(1.00)；乙醇(78.00)；和纯净水(15.00)。将溶液置于常规的气雾剂容器中，附接阀动装置，并且用氮将容器填充到100psig。

实施例C-，使用常规方法制备片剂，并且如下配制：[成分(量/片)]：实施例1-52的化合物(5mg)；微晶纤维素(100mg)；乳糖(100mg)；羟乙酸淀粉钠(30mg)；和硬脂酸镁(2mg)。

实施例D-，使用常规方法制备胶囊，并且如下配制：[成分(量/片)]：实施例1-52的化合物(15mg)；干淀粉(178mg)；和硬脂酸镁(2mg)。

生物实验

体外生物细胞测定

RIP1抑制剂的功效可在体外使用人单核细胞性白血病U937的小鼠中在坏死性凋亡测试中测定。当使用在S.He等人，Cell,137(6):1100-1111(2009)和国际专利申请第PCT/IB2014/059004号(现为国际专利申请公开第WO2014/125444号)中描述的方法来测定时，实施例1-52的化合物表现出约5.0至9.0的pIC₅₀。

例如，实施例2、4、5、8、9、10、12、14、16、18、22、23、26、30、32、34、35、38、40、44和46的化合物在上述方法中在U937细胞中抑制坏死，并且pIC₅₀为约6.0至9.0。

例如，在上述方法中，实施例2、4、5、8、9、10、16、18、22、26、30、32、34、35、44和46的化合物在上述方法中在U937细胞中抑制坏死，并且pIC₅₀为约7.0至9.0。

通过使用Cell Titer-Glo试剂盒定量ATP的细胞水平来测量活力。所有数据均为平均值±平均值的标准偏差。

Claims

1.根据式(I)的化合物或其可药用盐：

其中：

R¹是-CO(C₁-C₄)烷基，-CO₂(C₁-C₄)烷基或5-6元杂芳基基团，

其中所述5-6元杂芳基基团任选被1个或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、(C₁-C₄)烷基、-CONH₂、-CONH((C₁-C₄)烷基)、-CON((C₁-C₄)烷基)((C₁-C₄)烷基)、-SO(C₁-C₄)烷基、和-SO₂(C₁-C₄)烷基；

R²是氢或卤素；和

R³是苯基或5-6元杂芳基基团，

其中所述苯基或5-6元杂芳基基团任选被1、2或3个卤素取代。

2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中：

R¹是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧代噁二唑基、吡啶基、氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或三嗪基，

其中所述取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧代噁二唑基、吡啶基、氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基任选被选自以下的一个取代基取代：氰基、(C₁-C₄)烷基、-CONH₂、-CONH((C₁-C₄)烷基)、-CON((C₁-C₄)烷基)((C₁-C₄)烷基)、-SO(C₁-C₄)烷基、和-SO₂(C₁-C₄)烷基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中：

R¹是噻二唑基、噁二唑基或嘧啶基，

其中噻二唑基、噁二唑基或嘧啶基任选被1个选自以下的取代基取代：氰基、(C₁-C₄)烷基、-CONH₂、-CONH((C₁-C₄)烷基)、和-CON((C₁-C₄)烷基)((C₁-C₄)烷基)。

4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中

R¹是噻二唑基、噁二唑基或嘧啶基，

其中噻二唑基、噁二唑基或嘧啶基任选被选自以下的一个取代基取代：氰基、甲基、-CONH₂、-CONHCH₃、和-CON(CH₃)₂。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R²是氢或氟。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R³是苯基或5-6元杂芳基基团，其中所述苯基或5-6元杂芳基基团任选被1、2或3个氟取代。

7.根据权利要求6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R³是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选被1、2或3个氟取代。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐，具有式(II)：

9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其为：

1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；

(R)-1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；

(S)-1-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；

6-(4-(3-(3,5-二氟苯基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；

反-3-氟-4-(3-(5-氟吡啶-3-基)异噁唑烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

10.一种药物组合物，包括根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其还包括至少一种其他治疗活性剂。

12.一种在有需要的人中治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症的方法，包括对所述的人施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐或根据权利要求10或11所述的药物组合物。

13.根据权利要求12所述的在有需要的人中治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症的方法，其中所述RIP1激酶-介导的疾病或病症是溃疡性结肠炎、银屑病、类风湿性关节炎或肌萎缩性侧索硬化。

14.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗。

15.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症。

16.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗溃疡性结肠炎。

17.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗银屑病。

18.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗类风湿性关节炎。

19.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗肌萎缩性侧索硬化。

20.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗RIP1激酶-介导的疾病或病症的药物中的用途。

21.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病症是溃疡性结肠炎。

22.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病症是银屑病。

23.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病症是类风湿性关节炎。

24.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病症是肌萎缩性侧索硬化。