BR112017024941B1 - Compostos amidas heterocíclicas, composição farmacêutica que os compreende, bem como uso dos compostos no tratamento de doenças mediadas por proteína quinase rip1 - Google Patents

Abstract

AMIDAS HETEROCÍCLICAS COMO INIBIDORES DE CINASE. Compostos que apresentam a fórmula (I) são divulgados: em que R1 , R2 e R3 são definidos neste relatório, e métodos para fabricação e uso dos mesmos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001]A presente invenção se refere às amidas heterocíclicas que inibem RIP1 quinase e aos métodos para a preparação e uso das mesmas.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002]A proteína-1 (RIP1) quinase de interação com o receptor, originalmente referida como RIP, é uma serina/treonina proteína quinase da família TKL envolvida na sinalização imune inata. RIP1 quinase é uma proteína contendo domínio RHIM, com um domínio de quinase N-terminal e um domínio de morte C-terminal ((2005) Trends Biochem. Sci. 30, 151 a 159). O domínio de morte de RIP1 medeia a interação com outras proteínas contendo domínio de morte, incluindo Fas e TNFR-1 ((1995) Cell 81 513 a 523), TRAIL-R1 e TRAIL-R2 ((1997) Immunity 7, 821 a 830) e TRADD ((1996) Immunity 4, 387 a 396), enquanto o domínio RHIM é crucial para a ligação a outras proteínas contendo domínio RHIM, tais como TRIF ((2004) Nat Immunol. 5, 503 a 507), DAI ((2009) EMBO Rep. 10, 916 a 922) e RIP3 ((1999) J. Biol. Chem. 274, 16871 a 16875); (1999) Curr. Biol. 9, 539 a 542) e exerce muitos de seus efeitos através destas interações. RIP1 é um regulador central da sinalização celular e está envolvida na mediação de vias de morte celular pró-sobrevivência e programada que serão debatidas abaixo.

[003]O papel para RIP1 na sinalização celular foi avaliado sob várias condições [incluindo TLR3 ((2004) Nat Immunol. 5, 503 a 507), TLR4 ((2005) J. Biol. Chem. 280, 36560 a 36566), TRAIL (Cell Signal. 2015 Feb;27(2):306 a 14), FAS ((2004) J. Biol. Chem. 279, 7925 a 7933)], mas é melhor entendido no contexto de mediar sinais a jusante do receptor de morte TNFR1 ((2003) Cell 114, 181 a 190). O envolvimento do TNFR por TNF leva a sua oligomerização e ao recrutamento de múltiplas proteínas, incluindo RIP1 poliubiquitinada ligada a K63 linear ((2006) Mol. Cell 22, 245 a 257), TRAF2/5 ((2010) J. Mol. Biol. 396, 528 a 539), TRADD ((2008) Nat. Immunol. 9, 1037 a 1046) e cIAPs ((2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11778 a 11783), à cauda citoplasmática do receptor. Este complexo que é dependente de RIP1 como uma proteína de andaime (isto é, independente de quinase), denominado complexo I, fornece uma plataforma para a sinalização pró- sobrevivência através da ativação das vias de NFKB e MAP quinases ((2010) Sci. Signal. 115, re4). Alternativamente, a ligação de TNF a seu receptor sob condições que promovem a deubiquitinação de RIP1 (por proteínas, tais como A20 e CYLD ou inibição das cIAPs) resulta na internalização do receptor e na formação de complexo II ou DISC (complexo de sinalização de indução de morte) ((2011) Cell Death Dis. 2, e230). A formação do DISC, que contém RIP1, TRADD, FADD e caspase 8, resulta na ativação de caspase 8 e no início de morte celular apoptótica programada, também em uma forma independente de RIP1 quinase ((2012) FEBS J 278, 877 a 887). A apoptose é amplamente uma forma quiescente de morte celular e está envolvida em processos de rotina, tais como desenvolvimento e homeostase celular.

[004]Sob condições onde o DISC se forma e RIP3 é expressado, mas apoptose é inibida (tal como deleção de FADD/caspase 8, inibição de caspase ou infecção viral), uma terceira possibilidade dependente de RIP1 quinase existe. RIP3 pode agora entrar neste complexo, se tornar fosforilada por RIP1 e iniciar uma morte celular necrótica programada independente de caspase através da ativação de MLKL e PGAM5 ((2012) Cell 148, 213 a 227); ((2012) Cell 148, 228 a 243); ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 5322 a 5327). Conforme oposta à apoptose, a necrose programada (não deve ser confundida com necrose passiva que não é programada) resulta na liberação de padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs) a partir da célula. Estes DAMPs são capazes de fornecer um “sinal de perigo” às células e tecidos adjacentes, induzindo respostas pró-inflamatórias, incluindo ativação de inflamassoma, produção de citocina e recrutamento celular ((2008 Nat. Rev. Immunol 8, 279 a 289).

[005]A desregulação da morte celular programada mediada por RIP1 quinase foi ligada a várias doenças inflamatórias, conforme demonstrado pelo uso do camundongo RIP3 nocaute (onde a necrose programada mediada por RIP1 é completamente bloqueada) e por Necrostatina-1 (um inibidor de ferramenta da atividade de RIP1 quinase com biodisponibilidade oral deficiente). Foi mostrado que o camundongo RIP3 nocaute é protetor na doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn) ((2011) Nature 477, 330 a 334), Psoríase ((2011) Immunity 35, 572 a 582), necrose fotorreceptora induzida por deslocamento da retina ((2010) PNAS 107, 21695 - 21700), retinite pigmentosa ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598 a 14603), pancreatite aguda induzida por ceruleína ((2009) Cell 137, 1100 a 1111) e Sepsia/síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) ((2011) Immunity 35, 908 a 918). Foi mostrado que a necrostatina-1 é eficaz no alívio da lesão cerebral isquêmica ((2005) Nat. Chem. Biol. 1, 112 a 119), isquemia da retina/lesão por reperfusão ((2010) J. Neurosci. Res. 88, 1569 a 1576), doença de Huntington ((2011) Cell Death Dis. 2 e115), lesão por reperfusão isquêmica renal ((2012) Kidney Int. 81, 751 a 761), lesão renal induzida por cisplatina ((2012) Ren. Fail. 34, 373 a 377) e lesão cerebral traumática ((2012) Neurochem. Res. 37, 1849 a 1858). Outras doenças ou transtornos regulados pelo menos em parte por apoptose dependente de RIP1, necrose ou produção de citocina incluem malignidades hematológicas e de órgão sólido ((2013) Genes Dev. 27: 1640 a 1649), infecções bacterianas e infecções virais ((2014) Cell Host & Microbe 15, 2335) (incluindo, mas não limitadas à tuberculose e influenza ((2013) Cell 153, 1 a 14)) e doenças de armazenamento lisossômico (particularmente, Doença de Gaucher, Nature Medicine Advance Online Publication, 19 de Janeiro de 2014, doi:10.1038/nm.3449).

[006]Um inibidor de molécula pequena potente e seletivo da atividade de RIP1 quinase bloquearia a necrose celular dependente de RIP1 e, desse modo, forneceria um benefício terapêutico em doenças ou eventos associados com DAMPs, morte celular e/ou inflamação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007]A invenção é dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (I): em que: R1 é alcóxi (C1-C4)-CH2-, fenilalcóxi (C1-C4)-CH2-, ou um grupo alquila (C2C6), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)- substituído ou não substituído, ou um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído ainda opcionalmente substituído por halogênio ou alquila (C1-C4), em que o dito grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C3-C6), cicloalquila (C3- C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, ciano, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-alquila (C1-C4)- CO-, alcóxi (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, (alquila (C1-C4))(alquila (C1-C4))NCO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1- C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído e heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído ou heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros; ou o dito grupo alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6) ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por um grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído, em que o dito grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-; R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), haloalcóxi (C1-C4) e ciano; e R3é H ou halogênio; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, contanto que o composto não seja ciclo-hexil(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona.

[008] Os compostos, de acordo com a Fórmula (I), ou sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, inibem a atividade e/ou função de RIP1 quinase. Consequentemente, estes compostos podem ser particularmente úteis para o tratamento de doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase. Tais doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase são doenças ou transtornos que são mediados pela ativação de RIP1 quinase, e, como tal, são doenças ou transtornos onde a inibição de RIP1 quinase forneceria benefício.

[009] Em particular, os compostos da Fórmula (I) que inibem a atividade e/ou função de RIP1 quinase apresentam a estereoquímica designada na Fórmula (II): em que R1, R2 e R3 são definidos, de acordo com a Fórmula (I). Em geral, com base nas definições de R2 e R3 fornecidos neste relatório, a estereoquímica no centro carbono quiral * é (S).

[010]Os compostos da Fórmula (I) que apresentam a estereoquímica (R) no centro carbono quiral * (em geral, como com base nas definições de R2 e R3 fornecidos neste relatório) podem ser compostos de ferramenta úteis como controles negativos para ajudar a confirmar os efeitos específicos do enantiômero (S) ativo.

[011]A invenção é ainda dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (III): em que: R1 é alcóxi (C1-C4)-CH2-, fenilalcóxi (C1-C4)-CH2-, um grupo indoila não substituído, um alquila (C2-C6) substituído ou não substituído, alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), cicloalquila (C3-C6)-alquil-, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros ou um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído ainda opcionalmente substituído por halogênio ou alquila (C1-C4), em que o dito grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C3-C6), cicloalquila (C3-C6)- alquil-, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, ciano, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-alquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, (alquila (C1-C4))(alquila (C1-C4))NCO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído e heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído ou heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros; ou o dito grupo alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila de 5 a 6 membros, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído é substituído por um grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído, em que o dito grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-; R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), haloalcóxi (C1-C4) e ciano; e R3é H, halogênio ou metila; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em terapia.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[012]A Figura 1A mostra a perda de temperatura com o passar do tempo em camundongos depois da pré-dosagem oral com o composto do Exemplo 13 ou veículo, seguido por administração i.v. simultânea de camundongo TNF e zVAD.

[013]A Figura 1B mostra a perda de temperatura em camundongos 2,5 horas depois da pré-dosagem oral com o composto do Exemplo 13 ou veículo, seguido por administração i.v. simultânea de camundongo TNF e zVAD.

[014]A Figura 2A mostra a perda de temperatura com o passar do tempo em camundongos depois da pré-dosagem oral com o composto do Exemplo 193 ou veículo, seguido por administração i.v. simultânea de camundongo TNF e zVAD.

[015]A Figura 2B mostra a perda de temperatura em camundongos 3 horas depois da pré-dosagem oral com o composto do Exemplo 193 ou veículo, seguido por administração i.v. simultânea de camundongo TNF e zVAD.

[016]A Figura 3A mostra a perda de temperatura com o passar do tempo em camundongos depois da pré-dosagem oral com o composto do Exemplo 203 ou veículo, seguido por administração i.v. simultânea de camundongo TNF e zVAD.

[017]A Figura 3B mostra a perda de temperatura em camundongos 2,5 horas depois da pré-dosagem oral com o composto do Exemplo 203 ou veículo, seguido por administração i.v. simultânea de camundongo TNF e zVAD.

[018]A Figura 4A mostra a perda de temperatura com o passar do tempo em camundongos depois da pré-dosagem oral com o composto do Exemplo 203 ou veículo, seguido por administração i.v. de camundongo TNF.

[019]A Figura 4B mostra a perda de temperatura em camundongos 7,5 horas depois de pré-dosagem oral com o composto do Exemplo 203 ou veículo, seguido por administração i.v. de camundongo TNF.

[020]A Figura 5 é um padrão de difração de pós de raios X (PXRD) de uma forma cristalina de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[021]Em uma forma de realização, a invenção também é dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (I), em que: R1 é um grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4-C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4- C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO- e um heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-, ou o dito grupo cicloalquila (C4-C6) ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por um fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-; R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano; e R3é H; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, contanto que o composto não seja ciclo-hexil(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)metanona.

[022]Em uma outra forma de realização, R1 é um grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4-C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4- C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, e um heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-, ou o dito grupo cicloalquila (C4-C6) ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por um fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-; R2 é um fenila, heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, em que o dito heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano; e R3 é H; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[023]A invenção é ainda dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (III), em que: R1 é um grupo indoila não substituído ou um alquila (C2-C6), cicloalquila (C4C6), cicloalquila (C4-C6)-alquil-, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4-C6)- alquil-, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO- e um heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-, ou o dito grupo cicloalquila (C4-C6), heterocicloalquila de 5 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído é substituído por um fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-; R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano; e R3é H ou metila; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[024]A invenção é ainda dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (III), em que: R1 é um grupo indoila não substituído ou um alquila (C2-C6), cicloalquila (C4C6), cicloalquila (C4-C6)-alquil-, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4-C6)- alquil-, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO- e um heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-, ou o dito grupo cicloalquila (C4-C6), heterocicloalquila de 5 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído é substituído por um fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-; R2 é um fenila, heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, em que o dito heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano; e R3 é H ou metila; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[025]A invenção é ainda dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (III), em que: R1 é um grupo indoila não substituído ou um alquila (C2-C6), cicloalquila (C4C6), cicloalquila (C4-C6)-alquil-, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4-C6)- alquil-, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, e um heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-, ou o dito grupo cicloalquila (C4-C6), heterocicloalquila de 5 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído é substituído por um fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-; R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano; e R3 é H ou metila; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[026]Em uma forma de realização, um composto da Fórmula (III) exclui ciclo- hexil(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona ou um sal da mesma.

[027]Em uma outra forma de realização, um composto da Fórmula (III) exclui os seguintes compostos: (4,5-di-hidro-5-fenil-1H-pirazol-1-il)-3-piridinil-metanona, [4,5-di-hidro-5-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, (4,5-di-hidro-5-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-furanil-metanona, [5-(2-furanil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, (4,5-di-hidro-5-fenil-1H-pirazol-1-il)-fenil-metanona, (4,5-di-hidro-5-fenil-1H-pirazol-1-il)-4-piridinil-metanona, (4,5-di-hidro-5-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil-metanona, [4,5-di-hidro-5-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, [4,5-di-hidro-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, (4,5-di-hidro-5-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-pirazinil-metanona, [5-(2-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, [4,5-di-hidro-5-(2-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, [5-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, [4,5-di-hidro-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, [4,5-di-hidro-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, [5-(2-clorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, [4,5-di-hidro-5-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, (4,5-di-hidro-5-fenil-1H-pirazol-1-il)[4-(trifluorometil)fenil]-metanona e (4,5-di-hidro-5-fenil-1H-pirazol-1-il)-2-tienil-metanona, ou um sal do mesmo.

[028]Em uma outra forma de realização, um composto da Fórmula (III) exclui os seguintes compostos: [5-(2-clorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, [5-(2-clorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il](2-fluorofenil)-metanona, [5-(2-clorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il][4-(trifluorometil)fenil]- metanona, 1-[5-(2-clorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il]-1-hexanona, 1-[5-(2-clorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il]-1-butanona, 1-[5-(2-clorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il]-1-propanona, [5-(2,4-diclorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona, [5-(2,4-diclorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il](2-fluorofenil)- metanona, [5-(2,4-diclorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il][4-(trifluorometil)fenil]- metanona, -[5-(2,4-diclorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il]-1-pentanona, 1-[5-(2,4-diclorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il]-1-butanona, 1-[5-(2,4-diclorofenil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il]-1-propanona, [4,5-di-hidro-3-metil-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]fenil-metanona, (4,5-di-hidro-3-metil-5-fenil-1Hpirazol-1-il)-4-piridinil-metanona e [5-(2-furanil)-4,5-di-hidro-3-metil-1H-pirazol-1-il]fenil-metanona ou um sal do mesmo. Em uma outra forma de realização, um composto da Fórmula (III) exclui os seguintes compostos: (4,5-di-hidro-3-metil-5-fenil-1Hpirazol-1-il)fenil-metanona, 1-[(5S)-4,5-di-hidro-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]-3-fenil-1-propanona, [4,5-di-hidro-5-(2-hidróxi-3-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]fenil-metanona, (2-clorofenil)[4,5-di-hidro-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]-metanona, [4,5-di-hidro-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il](2-metilfenil)-metanona, [4,5-di-hidro-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il](4-metilfenil)-metanona, [4,5-di-hidro-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]fenil-metanona, [2,5-di-hidro-5-(1H-indol-3-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il]-4-piridinil-metanona e [2,5-di-hidro-5-(1H-indol-3-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil-metanona ou um sal do mesmo.

[029]Conforme usado neste relatório, o termo “alquila” representa um grupo hidrocarboneto saturado, reto ou ramificado que apresenta o número especificado de átomos de carbono. O termo “alquila (C2-C6)” se refere a uma porção alquila contendo de 2 a 6 átomos de carbono. Alquilas exemplares incluem, mas não são limitados a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila e t-butila.

[030]Quando um termo substituinte, tal como “alquila”, é usado em combinação com um outro termo substituinte, por exemplo, como em “cicloalquila (C4-C6)-alquil-”, a ligação do termo substituinte (por exemplo, alquila) é intencionado a abranger uma porção multivalente, em que o ponto de ligação ocorre através de tal ligação do substituinte. Em geral, a ligação do substituinte é divalente. Um exemplo de um grupo “cicloalquila (C3-C7)-alquil-” inclui, mas não é limitado a ciclopentil-metil- .

[031]O termo “haloalquila (C1-C4)” representa um grupo que apresenta um ou mais átomos de halogênio, que podem ser os mesmos ou diferentes, em um ou mais átomos de carbono de uma porção alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos “haloalquila (C1-C4)” incluem, mas não são limitados a -CF3 (trifluorometil), -CCl3 (triclorometil), 1,1-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila e hexafluoroisopropila.

[032]“Alquenila” se refere ao grupo hidrocarboneto reto ou ramificado que apresenta pelo menos 1 e até 3 ligações duplas carbono-carbono. Exemplos incluem etenila e propenila.

[033]“Alcóxi” se refere a um grupo “alquil-óxi-”, contendo uma porção alquila ligada através de um átomo de ligação ao oxigênio. Por exemplo, o termo “alcóxi (C1-C4)” representa uma porção hidrocarboneto saturada, reta ou ramificada que apresenta pelo menos 1 e até 4 átomos de carbono ligados através de um átomo de ligação ao oxigênio. Grupos “alcóxi (C1-C4)” exemplares incluem, mas não são limitados a metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, s-butóxi e t-butóxi.

[034]O termo “haloalcóxi (C1-C4)” se refere a um grupo “haloalquil-óxi-”, contendo uma porção “haloalquila (C1-C4)” ligada através de um átomo de ligação ao oxigênio, que haloalquila (C1-C4)” se refere a uma porção que apresenta um ou mais átomos de halogênio, que podem ser os mesmos ou diferentes, em um ou mais átomos de carbono de uma porção alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos “haloalcóxi (C1-C4)” exemplares incluem, mas não são limitados a -OCHF2 (difluorometóxi), -OCF3 (trifluorometóxi), -OCH2CF3 (trifluoroetóxi) e -OCH(CF3)2 (hexafluoroisopropóxi).

[035]Um grupo carbocíclico é um grupo cíclico em que todos os membros do anel são átomos de carbono, que podem ser saturados, parcialmente insaturados (não aromáticos) ou completamente insaturados (aromáticos). O termo “carbocíclico” inclui grupos cicloalquila e arila.

[036]“Cicloalquila” se refere a um grupo hidrocarboneto não aromático, saturado, cíclico contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, o termo “cicloalquila (C3-C6)” se refere a um anel hidrocarboneto não aromático cíclico que apresenta de três a seis átomos de carbono no anel. Grupos “cicloalquila (C3-C6)” exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo- hexila.

[037]Os termos “cicloalquilóxi” ou “cicloalcóxi” se referem a um grupo contendo uma porção cicloalquila definida neste relatório acima ligado através de um átomo de ligação ao oxigênio. Grupos “cicloalquilóxi (C3-C6)” exemplares incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi e ciclo-hexilóxi.

[038]“Arila” se refere a um grupo ou porção compreendendo um radical hidrocarboneto aromático, monocíclico ou bicíclico contendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel e que apresenta pelo menos um anel aromático. Exemplos de grupos “arila” são fenila, naftila, indenila e di-hidroindenila (indanila). Em geral, arila é fenila.

[039]O termo “arila carbocíclico de 9 a 10 membros” se refere a um grupo ou porção bicíclico compreendendo especificamente uma porção fenila fundida a uma porção de 5 a 6 membros saturada ou parcialmente saturada carbocíclica. Exemplos de grupos “arila carbocíclico de 9 a 10 membros” incluem di-hidroindenila (indanila) e tetra-hidronaftila.

[040]Um grupo heterocíclico é um grupo cíclico que apresenta, como membros do anel, átomos de pelo menos dois elementos diferentes, em que o grupo cíclico pode ser saturado, parcialmente insaturado (não aromático) ou completamente insaturado (aromático).

[041]“Heterocicloalquila” se refere a um grupo não aromático, monocíclico ou bicíclico contendo 3 a 10 átomos no anel, sendo saturado e contendo um ou mais (em geral, um ou dois) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos de grupos “heterocicloalquila” incluem, mas não são limitados a aziridinila, tiiranila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1,4-dioxanila, 1,4-oxatiolanila, 1,4-oxatianila, 1,4-ditianila, morfolinila e tiomorfolinila.

[042]Exemplos de grupos “heterocicloalquila de 4 membros” incluem oxetanila, tietanila e azetidinila.

[043]O termo “heterocicloalquila de 5 a 6 membros” representa um grupo não aromático, monocíclico, que é completamente saturado, contendo 5 ou 6 átomos no anel, que inclui um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila de 5 a 6 membros incluem, mas não são limitados a pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila e tiomorfolinila.

[044]“Heteroarila” representa um grupo ou porção compreendendo um radical monocíclico ou bicíclico aromático, contendo 5 a 10 átomos no anel, incluindo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Este termo também abrange grupos arila heterocíclicos bicíclicos contendo uma porção arila no anel fundida a uma porção heterocicloalquila no anel ou uma porção heteroarila no anel fundida a uma porção cicloalquila no anel.

[045]Exemplos ilustrativos de heteroarilas incluem, mas não são limitados a furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, piridinila (piridila), oxo-piridila (piridil- N-óxido), piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazinila, benzofuranila, isobenzofurila, 2,3-di-hidrobenzofurila, 1,3-benzodioxolila, di-hidrobenzodioxinila, benzotienila, indolizinila, indolila, isoindolila, di-hidroindolila, benzimidazolila, di- hidrobenzimidazolila, benzoxazolila, di-hidrobenzoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, di-hidrobenzoisotiazolila, indazolila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, benzotriazolila, triazolopiridinila, purinila, quinolinila, tetra- hidroquinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, quinoxalinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, 1,5-naftiridinila, 1,6-naftiridinila, 1,7-naftiridinila, 1,8- naftiridinila e pteridinila.

[046]O termo “arila heterocíclico de 9 a 10 membros” se refere a um grupo ou porção bicíclica compreendendo especificamente uma porção fenila fundida a uma porção heterocíclica de 5 a 6 membros saturada ou parcialmente saturada. Exemplos de grupos “arila heterocíclico de 9 a 10 membros “incluem 2,3-di- hidrobenzofurila (di-hidrobenzofuranila), 2,3-di-hidrobenzotienila, 1,3-benzodioxolila, di-hidrobenzodioxinila (di-hidro-1,4-benzodioxinila), di-hidroindolila, tetra- hidroquinolinila e tetra-hidroisoquinolinila.

[047]Conforme usado neste relatório, “heteroarila de 5 a 6 membros” representa um grupo monocíclico aromático contendo 5 ou 6 átomos no anel, incluindo pelo menos um átomo de carbono e 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Grupos heteroarila de 5 membros selecionados contêm um heteroátomo nitrogênio, oxigênio, ou enxofre no anel e, opcionalmente, contêm 1, 2, ou 3 átomos de nitrogênio no anel adicionais. Grupos heteroarila de 6 membros selecionados contêm 1, 2, ou 3 heteroátomos de nitrogênio no anel. Exemplos de grupos heteroarila de 5 membros incluem furila (furanila), tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila e oxo-oxadiazolila. Grupos heteroarila de 6 membros selecionados incluem piridinila, oxo-piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazinila.

[048]Grupos heteroarila bicíclicos incluem grupos heteroarila 6,5-fundido (heteroarila de 9 membros) e heteroarila 6,6-fundido (heteroarila de 10 membros). Exemplos de grupos heteroarila 6,5-fundido (heteroarila de 9 membros) incluem benzotienila, benzofuranila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, indazolila, indolizinila, isobenzofurila, 2,3-di-hidrobenzofurila, benzo-1,3-dioxila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila e imidazopiridinila.

[049]A menos que de outro modo especificado, todos os sistemas de anel bicíclicos podem ser ligados em qualquer posição adequada no anel.

[050]Os termos “halogênio” e “halo” representam substituintes cloro, flúor, bromo ou iodo. “Oxo” representa uma porção oxigênio ligada dupla; por exemplo, se diretamente ligada a um átomo de carbono forma uma porção carbonila (C = O). “Hidróxi” ou “hidroxila” é intencionado a significar o radical -OH. Conforme usado neste relatório, o termo “ciano” se refere ao grupo -CN.

[051]Conforme usado neste relatório, o termo “opcionalmente substituído” indica que um grupo (tal como um grupo alquila, cicloalquila, alcóxi, heterocicloalquila, arila ou heteroarila) ou anel ou porção (tal como um anel ou porção carbocíclico ou heterocíclico) pode ser não substituído, ou o grupo, anel ou porção pode ser substituído com um ou mais substituintes, conforme definido. No caso onde os grupos podem ser selecionados a partir de um número de grupos alternativos, os grupos selecionados podem ser os mesmos ou diferentes.

[052]O termo “independentemente” significa que onde mais do que um substituinte é selecionado a partir de um número de substituintes possíveis, t substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

[053]O termo “farmaceuticamente aceitável” se refere a tais compostos, materiais, composições e formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, ou outro problema ou complicação excessivo, proporcional com uma razão benefício/risco razoável.

[054]Os compostos desta invenção contêm um ou mais centros assimétricos (também referidos como um centro quiral), tais como um carbono quiral, ou uma porção -SO- quiral. A estereoquímica do centro carbono quiral presente nos compostos desta invenção é, em geral, representada nos nomes de composto e/ou nas estruturas químicas ilustradas neste relatório. Os compostos desta invenção contendo um ou mais centros quirais podem estar presentes como misturas racêmicas, misturas diastereoméricas, misturas enantiomericamente enriquecidas, misturas diastereomericamente enriquecidas ou como estereoisômeros enantiomericamente ou diastereomericamente puros individuais.

[055]Em tais exemplos onde a estereoquímica do centro carbono quiral presente nos compostos desta invenção não é representada no nome do composto ou na estrutura química acompanhante, será entendido que o composto está presente como uma mistura de enantiômeros ou diastereômeros. Deve ser entendido que uma pessoa habilitada na técnica pode obter o isômero (R) ou (S) de qualquer mistura de composto estereoisomérica descrita neste relatório usando as técnicas de resolução descritas neste relatório ou usando outras técnicas de resolução convencionais.

[056]Estereoisômeros individuais de um composto descrito neste relatório podem ser resolvidos (ou misturas de estereoisômeros podem ser enriquecidas) usando métodos conhecidos àqueles habilitados na técnica. Por exemplo, tal resolução pode ser realizada (1) pela formação de sais diastereoisoméricos, complexos ou outros derivados; (2) por reação seletiva com um reagente específico do estereoisômero, por exemplo, por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia gasosa-líquida ou líquida em um meio quiral, por exemplo, em um suporte quiral, tal como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. O técnico habilitado avaliará que, onde o estereoisômero desejado é convertido em uma outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma outra etapa é exigida para liberar a forma desejada. Alternativamente, estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes opticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes, ou por meio da conversão de um enantiômero no outro por transformação assimétrica.

[057]As definições alternativas para os vários grupos e grupos substituintes das Fórmulas (I), (II) e/ou (III) fornecidas em todo o relatório descritivo são intencionadas a descrever particularmente cada espécie de composto divulgada neste relatório, individualmente, assim como grupos de uma ou mais espécies de composto. O escopo desta invenção inclui qualquer combinação destas definições de grupo e grupo substituinte. Os compostos da invenção são apenas aqueles que são considerados “quimicamente estáveis”, conforme será avaliado por aqueles habilitados na técnica.

[058]Conforme usado neste relatório, os termos “composto(s) da invenção” ou “composto(s) desta invenção” significam um composto das Fórmula(s) (I), (II) e/ou (III), conforme definido neste relatório, em qualquer forma, isto é, qualquer sal ou forma que não sal (por exemplo, como uma forma de ácido ou base livre, ou como um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e qualquer forma física do mesmo (por exemplo, incluindo formas não sólidas (por exemplo, formas líquidas ou semissólidas) e formas sólidas (por exemplo, formas amorfas ou cristalinas, formas polimórficas específicas, formas solvatadas, incluindo formas hidratadas (por exemplo, mono-, di- e hemi- hidratadas)) e misturas de várias formas.

[059]Consequentemente, incluídos na presente invenção estão os compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), conforme definido neste relatório, em qualquer sal ou forma que não sal e qualquer forma física dos mesmos, e misturas de várias formas. Embora tais compostos estejam incluídos na presente invenção, será entendido que os compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), conforme definido neste relatório, em qualquer sal ou forma que não sal, e em qualquer forma física dos mesmos, podem apresentar níveis variados de atividade, biodisponibilidades diferentes e propriedades de manejo diferentes para propósitos de formulação.

[060]Em formas de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é alcóxi (C1-C4)-CH2-, fenilalcóxi (C1-C4)-CH2-, ou um grupo alquila (C2-C6), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)- substituído ou não substituído, ou um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído ainda opcionalmente substituído por halogênio ou alquila (C1-C4), em que o dito grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C3-C6), cicloalquila (C3- C6)-alquil-, ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, ciano, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-alquila (C1-C4)- CO-, alcóxi (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, (alquila (C1-C4))(alquila (C1-C4))NCO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1- C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído e heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído ou heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros; ou o dito grupo alquinila (C2-C4), cicloalquila (C4-C6) ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por um grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído, em que o dito grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-.

[061]Em formas de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é alcóxi (C1-C4)-CH2-, fenilalcóxi (C1-C4)-CH2- ou um grupo alquila (C2-C6), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)- substituído ou não substituído, ou um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído ainda opcionalmente substituído por halogênio ou alquila (C1-C4), em que o dito grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C3-C6), ou cicloalquila (C3- C6)-alquil- substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, ciano, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4); ou em que o dito grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, ciano, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1- C4)-alquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, (alquila (C1- C4))(alquila (C1-C4))NCO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído e heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído ou heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros, e em que o dito grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é ainda opcionalmente substituído por halogênio ou alquila (C1-C4); ou o dito grupo alquinila (C2-C4) ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por um grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído, em que o dito grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1- C4)-CO-, e em que o dito grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é ainda opcionalmente substituído por halogênio ou alquila (C1-C4).

[062]Em uma outra forma de realização, R1 é um grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4-C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo alquila (C2-C6), cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4- C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO- e um heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO- ou o dito grupo cicloalquila (C4-C6) ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por um fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-.

[063]Em uma forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é alcóxi (C1-C4)-CH2-, fenilalcóxi (C1-C4)-CH2-. Em formas de realização específicas, R1 é metoximetil- ou benziloximetil-.

[064]Em uma forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo alquila (C3-C6) não substituído. Em formas de realização específicas, R1 é isopropila, terc-butila, 2-metil-butan-1-ila ou 2,3-dimetil-butan-1-ila. Em formas de realização selecionadas, R1 é terc-butila.

[065]Em outras formas de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo alquila (C2-C6) substituído, substituído por um grupo ciano, hidroxila, alcóxi (C1-C4) ou (benzilóxi)carbonil)amino. Em outras formas de realização, R1 é um grupo alquila (C2-C5), substituído por um grupo ciano, hidroxila, alcóxi (C1-C4), ou (benzilóxi)carbonil)amino. Em formas de realização específicas, R1 é 1-ciano-1-metiletila, 1-metóxi-1-metiletila, ((benzilóxi)carbonil)amino-etil- ou 3- hidróxi-2-metil-propan-2-ila.

[066]Em outras formas de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo alquila (C2-C6) substituído, substituído por um grupo hidroxila ou (benzilóxi)carbonil)amino. Em outras formas de realização, R1 é um grupo alquila (C2-C5), substituído por um grupo hidroxila ou um (benzilóxi)carbonil)amino. Em formas de realização específicas, R1 é ((benzilóxi)carbonil)amino-etil- ou 3-hidróxi-2- metil-propan-2-ila.

[067]Em uma forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um alquinila (C2-C4) substituído, substituído por fenila. Em uma forma de realização específica, R1 é feniletinil-.

[068]Em outras formas de realização, R1 é um grupo cicloalquila (C4-C6) ou cicloalquila (C4-C6)-alquil- substituído ou não substituído. Em formas de realização específicas, R1 é um grupo cicloalquila (C4-C6) ou cicloalquila (C4-C6)-alquil- não substituído. Em formas de realização específicas adicionais, R1 é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclopentilmetil-.

[069]Em outras formas de realização, R1 é um grupo cicloalquila (C3-C6) substituído ou cicloalquila (C3-C6)-alquil- substituído por alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) ou ciano. Em formas de realização específicas, R1 é 1-(metil)cicloprop-1-ila, 1-(trifluorometil)cicloprop-1-ila, 1-(ciano)cicloprop-1-ila ou 1-(ciano)ciclopent-1-ila.

[070]Ainda em outras formas de realização, R1 é um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído. Ainda em outras formas de realização, R1 é um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído ainda opcionalmente substituído por halogênio ou alquila (C1-C4).

[071]Em uma forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, em que o grupo heterocicloalquila contém um átomo de oxigênio. Em uma forma de realização específica, R1 é tetra-hidropiranila ou tetra-hidrofuranila não substituído. Mais especificamente, R1 é tetra-hidropiran-3-il (tetra-hidro-2H-piran-3-il) ou tetra- hidropiran-4-il (tetra-hidro-2H-piran-4-il).

[072]Em uma outra forma de realização, R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído, em que o grupo heterocicloalquila contém um átomo de nitrogênio. Nesta forma de realização, R1 é um grupo piperidinila substituído. Em uma outra forma de realização, R1 é um grupo piperidinila substituído ainda opcionalmente substituído por halogênio ou alquila (C1-C4).

[073]Em uma outra forma de realização, quando R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído), o grupo heterocicloalquila é substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-alquila (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1- C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído e heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído ou heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros.

[074]Em uma outra forma de realização, quando R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído) ainda substituído por halogênio ou alquila (C1-C4), em que o grupo heterocicloalquila é substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1- C4)-alquila (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído e heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros- CO- opcionalmente substituído ou heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros.

[075]Em uma outra forma de realização, quando R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído), o grupo heterocicloalquila é substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO- e um heteroaril-CO- de 5 membros substituído, em que o heteroaril-CO- de 5 membros substituído é substituído por alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO- ou halo(C1-C2)alquil-CO-.

[076]Em uma outra forma de realização, R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído), em que o grupo heterocicloalquila é substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1- C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-alquila (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, cicloalquila (C3- C6)-CO-, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO-, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2-, fenilalquila (C1-C4)-CO-, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído e heteroarila de 9 membros-CO-, em que o dito fenil-CO- opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros.

[077]Em uma outra forma de realização, R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído) ainda substituído por halogênio ou alquila (C1-C4), em que o grupo heterocicloalquila é substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-alquila (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, cicloalquila (C3-C6)-CO-, cicloalquila (C3- C6)-alquila (C1-C4)-CO-, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2-, fenilalquila (C1-C4)-CO-, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído e heteroarila de 9 membros-CO-, em que o dito fenil-CO- opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros.

[078]Em uma outra forma de realização, R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído), em que o grupo heterocicloalquila é substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO- e um heteroaril-CO- de 5 membros substituído e em que o heteroaril-CO- de 5 membros substituído é substituído por alquila (C1-C4).

[079]Em formas de realização específicas, R1 é um grupo piperidin-4-ila substituído. Nesta forma de realização, R1 é um piperidin-4-ila substituído, substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-alquila (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, cicloalquila (C3-C6)-CO-, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)- CO-, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2-, fenilalquila (C1-C4)-CO-, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído e heteroarila de 9 membros-CO-, em que o dito fenil-CO- opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1- C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros.

[080]Em formas de realização específicas, R1 é um grupo piperidin-4-ila substituído ainda substituído por halogênio ou alquila (C1-C4). Nesta forma de realização, R1 é um piperidin-4-ila substituído, substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1- C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-alquila (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, cicloalquila (C3- C6)-CO-, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO-, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2-, fenilalquila (C1-C4)-CO-, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído e heteroarila de 9 membros-CO-, em que o dito fenil-CO- opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que o grupo piperidin-4-ila substituído é ainda substituído por halogênio ou alquila (C1-C4).

[081]Em formas de realização específicas, R1 é um grupo piperidin-4-ila substituído. Nesta forma de realização, R1 é um piperidin-4-ila substituído, substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO- e um heteroaril-CO- de 5 membros substituído, em que o dito heteroaril-CO- de 5 membros substituído é substituído por alquila (C1-C4).

[082]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo piperidin-4-ila substituído, substituído por CH3CO-, CH3CH2CO- , CH3CH2CH2CO-, (CH3)2CHCO-,-COCH2CN, CH3OCH2CO-, CF3CO-, CH3CH2NHCO-, ciclopropil-CO-, ciclobutil-CO-, ciclopentil-CO-, ciclo-hexil-CO-, ciclo- hexil-CH2CO-, piridin-2-il-CO-, piridin-3-il-CO-, piridin-4-il-CO-, 5-cloro-piridin-2-il-CO- ,5-fluoro-piridin-2-il-CO-, 6-cloro-piridin-2-il-CO-, 6-cloro-piridin-3-il-CO-, 4-metil- piridin-2-il-CO-, 6-metil-piridin-2-il-CO-, pirimidin-2-ila, fenil-CO-, fenil-SO2-, 4- clorofenil-CO-, 4-fluorofenil-CO-, 4-metoxifenil-CO-, 4-cianofenil-CO-, 2,4- difluorofenil-CO-, 3,5-difluorofenil-CO-, benzil-CO-, tiazol-2-il-CO-, tiazol-4-il-CO-, tiazol-5-il-CO-, isotiazol-3-il-CO-, isotiazol-4-il-CO-, isotiazol-5-il-CO-, oxazol-2-il-CO-, oxazol-4-il-CO-, oxazol-5-il-CO-, isoxazol-5-il-CO-, 1-metil-1H-imidazol-2-il-CO-, 1- metil-1H-pirrol-2-il-CO-, 1-metil-1H-pirazol-3-il-CO-, 1-metil-1H-pirazol-4-il-CO-, 1- metil-1H-pirazol-5-il-CO-, 3-metil-1H-pirazol-5-il-CO-, 2-metiloxazol-4-il-CO-, 2- metiloxazol-5-il-CO-, 5-metilisoxazol-3-il-CO-, 5-metilisoxazol-4-il-CO-, 5-metiltien-2- il-CO-(5-metil-tiofen-2-il-CO-), 1-metil-1H-imidazol-4-il-CO-, 2-metiltiazol-4-il-CO-, 2- metiltiazol-5-il-CO-, 4-metiltiazol-2-il-CO-, 5-metiltiazol-2-il-CO-, 2,4-dimetiltiazol-5-il- CO-, 1H-pirazol-4-il-CO-, 1H-pirazol-3-il-CO-, 1H-1,2,3-triazol-4-il-CO-, 1H-1,2,5- tiadiazol-3-il-CO-, 1H-1,2,3-tiadiazol-5-il-CO-, benzo[d]tiazol-2-il-CO-, benzo[d]isoxazol-3-il-CO-, benzo[d][1,2,3]triazol-6-il-CO-, 1H-indol-2-il-CO-, 1H-indol- 3-il-CO-, 1H-indazol-6-il-CO-1H-indazol-6-il-CO-, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il-CO-, 5- ciclopropilisoxazol-3-ila ou 4-morfolinofenila.

[083]Especificamente, R1 é piperidin-4-ila, substituído em N pelos substituintes observados acima.

[084]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo piperidin-4-ila substituído, substituído por CH3CO-, CF3CO- ou 1-metil-1H-pirrol-2-il-CO-. Especificamente, R1 é piperidin-4-ila, substituído em N por CH3CO-, CF3CO- ou 1-metil-1H-pirrol-2-il-CO-. Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo piperidin-4-ila substituído por CH3CO-. Consequentemente, em formas de realização específicas, R1 é 1- (acetil)piperidin-4-il-, 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il- ou 1-(1-metil-1H-pirrolil-2- carbonil)piperidin-4-il-. Em outras formas de realização específicas, R1 é 1- (acetil)piperidin-4-il-. Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo piperidin-4-ila substituído por metila ou flúor e ainda substituído por CH3CO- ou fenil-CO-.

[085]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), quando R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído), o heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um substituinte halogênio ou alquila (C1-C4) e é ainda substituído por um fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído, em que o grupo fenila, heteroarila de 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C3) e haloalquila (C1-C3)-CO-.

[086]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), quando R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído), o heterocicloalquila (o grupo piperidinila substituído) é substituído por um fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído, em que o grupo fenila, heteroarila de 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C3) e haloalquila (C1-C3)-CO-.

[087]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído), em que o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um substituinte halogênio ou alquila (C1-C4) e é ainda substituído por um grupo fenila, heteroarila de 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído, em que o grupo fenila, heteroarila de 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4).

[088]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído), em que o grupo heterocicloalquila é substituído por um grupo fenila, heteroarila de 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído, em que o grupo fenila, heteroarila de 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4).

[089]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído), em que o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um substituinte halogênio ou alquila (C1-C4) e é ainda substituído por um fenila não substituído, um heteroarila de 6 membros substituído ou não substituído contendo um ou dois átomos de nitrogênio ou um heteroarila de 9 membros não substituído, em que o grupo heteroarila de 6 membros substituído é substituído por halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1C4).

[090]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo heterocicloalquila de 6 membros substituído contendo um átomo de nitrogênio (um grupo piperidinila substituído), em que o grupo heterocicloalquila é substituído por um fenila não substituído, um heteroarila de 6 membros substituído ou não substituído contendo um ou dois átomos de nitrogênio ou um heteroarila de 9 membros não substituído, em que o grupo heteroarila de 6 membros substituído é substituído por halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4).

[091]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um piperidin-4-ila substituído, substituído por um halogênio ou alquila (C1-C4) e ainda substituído por um fenila não substituído, um heteroarila de 6 membros substituído ou não substituído contendo um ou dois átomos de nitrogênio ou um heteroarila de 9 membros não substituído, em que o grupo heteroarila de 6 membros substituído é substituído por halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4).

[092]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um piperidin-4-ila substituído, substituído por um fenila não substituído, um heteroarila de 6 membros substituído ou não substituído contendo um ou dois átomos de nitrogênio ou um heteroarila de 9 membros não substituído, em que o grupo heteroarila de 6 membros substituído é substituído por halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4).

[093]Em uma outra forma de realização, R1 é um piperidin-4-ila substituído, substituído por um fenila ou heteroarila de 9 membros não substituído.

[094]Em uma outra forma de realização, R1 é um piperidin-4-ila substituído, substituído por um halogênio ou alquila (C1-C4) e ainda substituído por um heteroarila de 6 membros substituído ou não substituído contendo um ou dois átomos de nitrogênio, em que o dito heteroarila de 6 membros substituído é substituído por halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4).

[095]Em uma outra forma de realização, R1 é um piperidin-4-ila substituído, substituído por um heteroarila de 6 membros substituído ou não substituído contendo um ou dois átomos de nitrogênio, em que o dito heteroarila de 6 membros substituído é substituído por halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4).

[096]Em uma forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo piperidin-4-ila substituído, substituído por um halogênio ou alquila (C1- C4) e ainda substituído por um fenila ou benzoxazolila não substituído ou um piridila ou pirimidinila opcionalmente substituído, opcionalmente substituído por halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4), particularmente flúor, metila ou trifluorometila.

[097]Em uma forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R1 é um grupo piperidin-4-ila substituído, substituído por um fenila ou benzoxazolila não substituído ou um piridila ou pirimidinila opcionalmente substituído, opcionalmente substituído por halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4), particularmente, flúor, metila ou trifluorometila.

[098]Em formas de realização específicas adicionais, R1 é 1-(5- metilpirimidin-2-il)piperidin-4-ila, 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-ila, 1-(5-metilpiridin- 2-il)piperidin-4-ila, 1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-ila, 4-fluoro-1-(5-fluoropirimidin- 2-il)piperidin-4-ila, 4-metil-1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-ila (ou 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-ila), 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-ila, 4-metil- 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-ila, 1-(fenil)piperidin-4-ila, 1-(piridin-2-il)piperidin-4-ila, 1- (tiazol-2-il)piperidin-4-ila, 1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-ila ou 5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-ila.

[099]Em outras formas de realização específicas adicionais, R1 é 1-(5- metilpirimidin-2-il)piperidin-4-ila, 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-ila, 1-(5-metilpiridin- 2-il)piperidin-4-ila, 1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-ila, 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4- ila, 1-(fenil)piperidin-4-ila, 1-(piridin-2-il)piperidin-4-ila, 1-(benzo[d]oxazol-2- il)piperidin-4-ila ou 5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-ila.

[0100]Em uma forma de realização dos compostos da Fórmula (III), R1 é um indoila não substituído; particularmente, R1 é indoil-2-ila.

[0101]Em uma outra forma de realização dos compostos da Fórmula (III), R1 é um fenila não substituído. Em outras formas de realização dos compostos da Fórmula (III), R1 é um fenila substituído, em que em o fenila é substituído por um grupo alquila (C1-C4); particularmente, R1 é 3-metil-fenila (m-tolila) ou um 4-metil- fenila (p-tolila).

[0102]Em outras formas de realização dos compostos da Fórmula (III), R1 é um heteroarila de 5 membros substituído, substituído por um grupo alquila (C1-C4). Em uma outra forma de realização dos compostos da Fórmula (III), R1 é um heteroarila de 5 membros não substituído, particularmente, R1 é tien-2-ila.

[0103]Em uma forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila substituído ou não substituído contendo oxigênio de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros, em que o dito grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), haloalcóxi (C1-C4) e ciano.

[0104]Em uma outra forma de realização, R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano.

[0105]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano.

[0106]Em uma outra forma de realização, R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C5-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros não substituído, ou um fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído, onde o dito fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), haloalcóxi (C1-C4) e ciano.

[0107]Em uma outra forma de realização, R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C5-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros não substituído; ou um fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído, onde o dito fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano.

[0108]Em uma outra forma de realização, R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C5-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 a 6 membros, heteroarila de 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros não substituído, ou um fenila ou heteroarila de 6 membros substituído, em que o fenila ou heteroarila de 6 membros substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), haloalcóxi (C1-C4) e ciano.

[0109]Em uma outra forma de realização, R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C5-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 membros, heteroarila de 6 membros ou heteroarila de 9 membros não substituído, ou um fenila ou heteroarila de 6 membros substituído, em que o fenila ou heteroarila de 6 membros substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano.

[0110]Em formas de realização específicas, quando R2 é um heteroarila de 6 membros substituído ou não substituído, o heteroarila de 6 membros contém um ou dois átomos de nitrogênio.

[0111] Em uma forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R2é fenila não substituído.

[0112]Em uma outra forma de realização, R2 é fenila substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), haloalcóxi (C1-C4) e ciano. Em formas de realização selecionadas, R2 é fenila substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de cloro, flúor, metila, trifluorometila, metóxi, difluorometóxi e ciano.

[0113]Em uma outra forma de realização, R2 é fenila substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano. Em formas de realização selecionadas, R2 é fenila substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de cloro, flúor, metila, trifluorometila, metóxi e ciano. Em outras formas de realização selecionadas, R2 é um fenila substituído, em que o fenila substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes halo, especificamente, 1 ou 2 grupos flúor. Em formas de realização específicas, R2 é fenila, substituintes 2 fluoro substituído.

[0114] Em formas de realização específicas, R2 é 3-clorofenila, 4- clorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-difluorofenila, 2-metilfenila, 4-metilfenila, 4-trifluorometilfenila, 4-metoxifenila, 4-difluorometoxifenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2-fluoro-5-metilfenila, 2-fluoro-4-metilfenila, 3-fluoro-5-metilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila ou 4-cloro-3- fluorofenila.

[0115]Em formas de realização específicas, R2 é 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3-fluorofenila, 3,4-diclorofenila, 2-metilfenila, 4-metilfenila, 4-trifluorometilfenila, 4-metoxifenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2-fluoro-5-metilfenila, 2-fluoro-4-metilfenila, 3-fluoro-5-metilfenila ou 3-fluoro-4-metilfenila. Em outras formas de realização específicas, R2 é 3,5-difluorofenila.

[0116] Em uma forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R2 é cicloalquila (C5-C6) não substituído, particularmente, ciclopentila ou ciclo- hexila.

[0117] Em uma forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R2 é heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 a 6 membros não substituído, particularmente, R2 é heterocicloalquila contendo oxigênio de 6 -membros não substituído, particularmente, tetra-hidropiran-2-ila (tetra-hidro-2H-piran-2-ila).

[0118] Em uma outra forma de realização, R2 é um heteroarila de 5 membros não substituído. Em uma forma de realização específica, R2 é oxazolila não substituído, particularmente, oxazol-4-ila.

[0119]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R2 é um heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos de nitrogênio, em que o heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4).

[0120]Em uma outra forma de realização, R2 é um piridinila ou pirazinila opcionalmente substituído, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4). Em uma outra forma de realização, R2 é um piridinila opcionalmente substituído, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4).

[0121]Em uma outra forma de realização, R2 é um piridinila ou pirazinila opcionalmente substituído, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de cloro, flúor, metila e metóxi. Em uma outra forma de realização, R2 é um piridinila opcionalmente substituído, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de cloro, flúor, metila e metóxi.

[0122]Em formas de realização específicas, R2 é piridin-2-ila, piridin-3-ila, 5-metilpiridin-2-ila, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-ila, 5-fluoropiridin-3-ila, 5-cloropiridin-3-ila, 5-metilpiridin-3-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 6-metoxipiridin-3-ila ou 5-metilpirazin-2-ila.

[0123]Em formas de realização selecionadas, R2 é um fenila substituído ou não substituído ou um piridila substituído ou não substituído, em que o fenila substituído ou piridila substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4), especificamente, cloro, flúor, metila e metóxi.

[0124]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R2 é um grupo heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído, particularmente, um indolila (1H-indolil) não substituído. Em formas de realização específicas, R2 é indol-4-ila, indol-5-ila ou indol-6-ila.

[0125]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R2 é um grupo arila carbocíclico de 9 a 10 membros opcionalmente substituído, particularmente, um indanila não substituído (2,3-di-hidroindenila). Em formas de realização específicas, R2 é 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ila.

[0126]Em uma outra forma de realização dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), R2 é um grupo arila heterocíclico de 9 a 10 membros opcionalmente substituído, particularmente, um di-hidrobenzofuranila, benzo-1,3-dioxolila ou di- hidrobenzo[1,4]dioxinila não substituído. Em formas de realização específicas, R2 é 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ila, benzo[d][1,3]dioxol-5-ila ou 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ila.

[0127]Em formas de realização selecionadas dos compostos da Fórmula (III), R3 é H. Em outras formas de realização dos compostos da Fórmula (III), R3 é metila. Em outras formas de realização dos compostos da Fórmula (III), R3 é halogênio, especificamente, bromo.

[0128]Em uma outra forma de realização, a invenção é dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (I), (II) ou (III), em que R1 é um grupo alquila (C3-C6) não substituído; R2 é um fenila substituído ou não substituído ou um piridila substituído ou não substituído, em que o fenila substituído ou um piridila substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4); R3 é H; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma de realização específica, a invenção é dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (I), (II) ou (III), em que R1 é terc-butila; R2 é um fenila substituído ou não substituído ou um piridila substituído ou não substituído, em que o fenila substituído ou um piridila substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4); R3 é H; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0129]Em uma outra forma de realização, a invenção é dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (I), (II) ou (III), em que R1 é um grupo alquila (C2-C5) substituído, em que o dito alquila (C2-C5) substituído é substituído por um grupo hidroxila ou um (benzilóxi)carbonil)amino; R2 é um fenila substituído ou não substituído ou um piridila substituído ou não substituído, em que o fenila substituído ou um piridila substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4); R3 é H; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0130]Em uma outra forma de realização, a invenção é dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (I), (II) ou (III), em que R1 é tetra-hidropiranila ou tetra-hidrofuranila não substituído; R2 é um fenila substituído ou não substituído ou um piridila substituído ou não substituído, em que o fenila substituído ou um piridila substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4); R3 é H; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0131]Em uma outra forma de realização, a invenção é dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (I), (II) ou (III), em que R1 é um piperidin-4-ila substituído, substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)- CO-, haloalquila (C1-C4)-CO- e um heteroaril-CO- de 5 membros substituído, em que o dito heteroaril-CO- de 5 membros substituído é substituído por alquila (C1-C4); R2 é um fenila substituído ou não substituído ou um piridila substituído ou não substituído, em que o fenila substituído ou um piridila substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4); R3 é H; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma de realização específica, a invenção é dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (I), (II) ou (III), em que R1 é um piperidin-4-ila substituído, substituído por alquila (C1-C4)-CO-; R2 é um fenila substituído ou não substituído, em que o fenila substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4); R3 é H; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0132]Em uma outra forma de realização, a invenção é dirigida a um composto, de acordo com a Fórmula (I), (II) ou (III), em que R1 é um grupo piperidin- 4-ila substituído, substituído por um fenila ou benzoxazolila não substituído, ou um piridila ou pirimidinila opcionalmente substituído, opcionalmente substituído por halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4); R2 é um fenila substituído ou não substituído ou um piridila substituído ou não substituído, em que o fenila substituído ou um piridila substituído é substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4); R3 é H; ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0133]Será avaliado que a presente invenção abrange os compostos das Fórmulas (I), (II) ou (III), como a base livre e como sais dos mesmos, por exemplo, como um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma forma de realização, a invenção se refere aos compostos das Fórmulas (I), (II) ou (III), na forma de uma base livre. Em uma outra forma de realização, a invenção se refere aos compostos das Fórmulas (I), (II) ou (III), na forma de um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável. Ainda será avaliado que, em uma forma de realização, a invenção se refere aos compostos dos Exemplos na forma de uma base livre. Em uma outra forma de realização, a invenção se refere aos compostos dos Exemplos na forma de um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável.

[0134]Os compostos desta invenção incluem os seguintes compostos descritos neste relatório: (5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-metilpirimidin-2- il)piperidin-4-il)metanona, (1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2- il)piperidin-4-il)metanona, (5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4- il)metanona, (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, 1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, (S)-1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1- ona, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-fenilpiperidin-4-il)metanona, (1-fenilpiperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona, ciclo-hexil(5-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona, ciclopentil(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanona, 2-ciclopentil-1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)etanona, 1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ona, ciclo-hexil(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona, 1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,3-dimetilbutan-1-ona, (5-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4- il)metanona, (S)-(5-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4- il)metanona, 2-metil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, ciclobutil(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(tetra-hidro-2H-piran-3-il)metanona, 2-metil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-ona, 2-ciclopentil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)etanona, 2,3-dimetil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-ona, 1-(5-(3,4-diclorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, (S)-1-(5-(3,4-diclorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1- ona, 2,2-dimetil-1-(5-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, (S)-2,2-dimetil-1-(5-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, 1-(5-(3-clorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, (S)-1-(5-(3-clorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, 1-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1- ona, 2,2-dimetil-1-(5-(5-metilpiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, 2,2-dimetil-1-(5-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, (S)-2,2-dimetil-1-(5-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, 2,2-dimetil-1-(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, (S)-2,2-dimetil-1-(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1- ona, 1-(5-(2-fluoro-4-metilfenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1- ona, 1-(5-(3-fluoro-4-metilfenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1- ona, 1-(5-ciclo-hexil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, (S)-1-(5-ciclo-hexil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, 1-(5-ciclopentil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, 2,2-dimetil-1-(5-(p-tolil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, 2,2-dimetil-1-(5-(oxazol-4-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, 2,2-dimetil-1-(5-(o-tolil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, 2,2-dimetil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1- ona, (S)-2,2-dimetil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan- 1-ona, 1-(5-(4-metoxifenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, 1-(5-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, (S)-1-(5-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, 1-(5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, (S)-1-(5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, (1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, 2,2-dimetil-1-(5-(5-metilpiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, 2,2-dimetil-1-(5-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan- 1-ona, 2,2-dimetil-1-(5-(5-metilpirazin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, 1-(5-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2- dimetilpropan-1-ona, 1-(5-(5-cloropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, 1-(5-(3-fluoro-5-metilfenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1- ona, 1-(5-(2-fluoro-5-metilfenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1- ona, 4-(1-pivaloil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)benzonitrila, 3-(1-pivaloil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)benzonitrila, 1-(5-(1H-indol-6-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, 1-(5-(1H-indol-5-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, (S)-1-(5-(1H-indol-5-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, 1-(5-(1H-indol-4-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, (S)-1-(5-(1H-indol-4-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, (1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, ((2R)-1-oxo-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)carbamato de benzila, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona, (S)-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4- il)metanona, 3-hidróxi-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, (1-metil-1H-pirrol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanona, 2,2,2-trifluoro-1-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4- il)metanona, (1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, 1-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, como a base livre, ou como um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0135]Compostos representativos desta invenção ainda incluem os seguintes compostos: (S)-(1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona, (S)-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2- il)piperidin-4-il)metanona, 1-(4-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin- 1-il)etanona, (S)-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-fenilpiperidin-4-il)metanona, (S)-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanona, (5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4- il)metanona, (5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4- il)metanona, (S)-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (S)-4-(1-pivaloil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)benzonitrila, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)metanona, 2,2-dimetil-3-oxo-3-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propanonitrila, 2-metóxi-2-metil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona, 1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)ciclopentanocarbonitrila, (3-metil-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4- il)metanona, (1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(3-metil-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)metanona, (5-(5-metilpirazin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4- il)metanona, (4-metil-1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-(5-metilpirazin-2-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona, (1-(ciclo-hexanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, 1-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)propan-1-ona, 2-metil-1-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)propan-1- ona, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-picolinoilpiperidin-4-il)metanona, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidino-2-carbonil)piperidin-4- il)metanona, (1-(4-morfolinobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(5-cloropicolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-isonicotinoilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona, (1-(6-metilpicolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(6-cloropicolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(6-cloronicotinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-nicotinoilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona, (1-(5-fluoropicolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(4-clorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona, 2-fenil-1-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, (1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-2-carbonil)piperidin-4- il)metanona, (5-ciclopropilisoxazol-3-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)metanona, oxazol-4-il(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (1-metil-1H-imidazol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)metanona, (1-metil-1H-pirazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin- 1-il)metanona, (1-metil-1H-pirazol-3-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin- 1-il)metanona, (2-metiloxazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (1-metil-1H-imidazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)metanona, (2-metiltiazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (1-(4-metilpicolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (5-metiltiofen-2-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (1-(1H-pirazol-4-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (2-metiltiazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, isotiazol-5-il(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (2-metiloxazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (1-metil-1H-pirazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin- 1-il)metanona, (5-metilisoxazol-3-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, 2-(benzilóxi)-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)etanona, (1-(4-fluorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, 4-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidino-1- carbonil)benzonitrila, (1-(1H-pirazol-3-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, 3-oxo-3-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)propanonitrila, (2,4-dimetiltiazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (1-(3,5-difluorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(1,2,3-tiadiazol-5-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, benzo[d]tiazol-2-il(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (1-(1H-indazol-3-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-fenil-1H-imidazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)metanona, (1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona, (1-(1H-indazol-6-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)metanona, 3-fenil-1-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)prop-2-in- 1-ona, benzo[d]isoxazol-3-il(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, oxazol-5-il(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, oxazol-2-il(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (3-metil-1H-pirazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin- 1-il)metanona, (5-metiltiazol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, isoxazol-5-il(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-5-carbonil)piperidin-4- il)metanona, isoxazol-3-il(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-4-carbonil)piperidin-4- il)metanona, (1-(1,2,5-tiadiazol-3-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, isotiazol-4-il(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (4-metiltiazol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (5-metiloxazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)metanona, (1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il)metanona, 2-metóxi-1-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona, (1-(ciclopentanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, 1-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)butan-1-ona, (1-benzoilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona, 2-ciclo-hexil-1-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona, (1-benzoil-4-metilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona, 1-(4-metil-4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, (1-(1H-indol-2-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, (1-(1H-indol-3-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona, 1-(4-(5-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona, 1-(4-(5-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona, (5-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5- fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona, (5-(4-(difluorometóxi)fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2- il)piperidin-4-il)metanona, (5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(oxazol-5- carbonil)piperidin-4-il)metanona, (1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona, 4-(1-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidino-4-carbonil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5- il)benzonitrila, (4-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)metanona, (1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)metanona, N-etil-4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidino-1-carboxamida, 1-(3-bromo-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, 1-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, 1-(4-(5-(4-(difluorometóxi)fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona, 1-(4-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona, (S)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona, 1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona, (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona, 1-(4-(5-(2-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, (S)-1-(4-(5-(2-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona, 1-(4-(5-(4-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, (S)-1-(4-(5-(4-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona, ((1-metilciclopropil)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona, 1-(4-(5-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, (1-(4-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona, 1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)ciclopropanocarbonitrila, (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona, como a base livre, ou como um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0136]Em uma forma de realização, esta invenção é dirigida a (S)-1-(4-(5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma outra forma de realização, esta invenção é dirigida a (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona. Ainda em uma outra forma de realização, o composto da invenção é uma forma cristalina de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona caracterizada pelo padrão PXRD da Figura 5.

[0137] A invenção também inclui várias formas deuteradas dos compostos das Fórmulas (I), (II) e/ou (III). Cada átomo de hidrogênio disponível ligado a um átomo de carbono pode ser independentemente substituído por um átomo de deutério. Uma pessoa de habilidade comum na técnica saberá como sintetizar formas deuteradas dos compostos das Fórmulas (I), (II) e/ou (III). Por exemplo, materiais de partida deuterados comercialmente disponíveis podem ser utilizados na preparação de análogos deuterados dos compostos das Fórmulas (I), (II) e/ou (III) ou podem ser sintetizados usando técnicas convencionais utilizando reagentes deuterados (por exemplo, por meio de redução usando deuterídeo de lítio e alumínio ou borodeuterídeo de sódio ou por troca de metal-halogênio, seguido por extinção com D2O ou metanol-d3).

[0138]O técnico habilitado avaliará que solvatos (particularmente, hidratos) de um composto das Fórmulas (I), (II) ou (III), incluindo solvatos de sais de um composto das Fórmulas (I), (II) ou (III), podem ser formados quando as moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina durante a cristalização. A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, todas as formas de sal estequiométricas e não estequiométricas e/ou hidratadas possíveis.

[0139]Quando um composto divulgado ou seu sal é nomeado ou representado pela estrutura, deve ser entendido que o composto ou sal, incluindo solvatos (particularmente, hidratos) do mesmo, pode existir nas formas cristalinas, formas não cristalinas ou uma mistura das mesmas. O composto ou sal, ou solvatos (particularmente, hidratos) do mesmo, também podem exibir polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em formas cristalinas diferentes). Estas formas cristalinas diferentes são tipicamente conhecidas como “polimorfos.” Deve ser entendido que quando nomeado ou representado pela estrutura, o composto divulgado, ou solvatos (particularmente, hidratos) do mesmo, também incluem todos os polimorfos do mesmo. Os polimorfos apresentam a mesma composição química, mas diferem no embalagem, arranjo geométrico e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem apresentar propriedades físicas diferentes, tais como propriedades de forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e dissolução. Os polimorfos, tipicamente, exibem pontos de fusão diferentes, espectros de IR e padrões de difração de pó de raios X, que podem ser usados para identificação. Uma pessoa de habilidade comum na técnica avaliará que polimorfos diferentes podem ser produzidos, por exemplo, por modificação ou ajuste das condições usadas na cristalização/recristalização do composto.

[0140]É bem conhecido e entendido àqueles habilitados na técnica que o aparelho utilizado, umidade, temperatura, orientação dos cristais em pó, e outros parâmetros envolvidos na obtenção de um padrão de difração de pós de raio X (PXRD) pode causar alguma variabilidade na aparência, intensidades e posições das linhas no padrão de difração. Uma pessoa habilitada na técnica é capaz de determinar se uma amostra de um composto cristalino apresenta a mesma forma ou uma forma diferente de uma forma conhecida por comparação de seus padrões de PXRD. Por exemplo, uma pessoa habilitada na técnica pode sobrepor um padrão de PXRD de uma amostra de teste de uma forma cristalina com o padrão de PXRD de uma forma conhecida e usando habilidade e conhecimento na técnica, facilmente determinar se o padrão de PXRD da amostra está, substancialmente, de acordo com o padrão de PXRD da forma conhecida. Se o padrão de PXRD está, substancialmente, de acordo com a forma conhecida, a forma da amostra pode ser fácil e exatamente identificada como aquela que apresenta a mesma forma da forma cristalina conhecida. Similarmente, uma pessoa habilitada na técnica é capaz de determinar se um dado ângulo de difração (expressado em °2θ) obtido a partir de um padrão de PXRD está em cerca da mesma posição de um valor citado.

[0141]Por exemplo, o padrão de PXRD pode ser idêntico àquele da Figura 5 ou, mais provavelmente, pode ser, de certa forma, diferente. Tal padrão de PXRD pode não necessariamente mostrar cada uma das linhas dos padrões de difração apresentados neste relatório e/ou pode mostrar uma mudança leve na aparência, intensidade, ou uma substituição na posição das ditas linhas resultantes das diferenças nas condições envolvidas na obtenção dos dados. Uma pessoa habilitada na técnica pode sobrepor um Padrão de PXRD de uma amostra de uma forma cristalina de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin- 1-il)etanona com o Padrão de PXRD da Fig. 5, e usando habilidade e conhecimento na técnica, determinar facilmente se o Padrão de PXRD da amostra está, substancialmente, de acordo com o Padrão de PXRD da Figura 5. Se o Padrão de PXRD está, substancialmente, de acordo com a Fig. 5, a forma da amostra pode ser fácil e exatamente identificada como aquela que apresenta a mesma forma da forma cristalina de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin- 1-il)etanona descrita neste relatório. Similarmente, uma pessoa habilitada na técnica é capaz de determinar se um dado ângulo de difração (expressado em °2θ) obtido a partir de um Padrão de PXRD está em cerca da mesma posição de um valor citado.

[0142]Uma forma de realização desta invenção é dirigida a uma forma cristalina de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin- 1-il)etanona que fornece um Padrão de PXRD substancialmente de acordo com a Figura 5.

[0143]Por causa de seu uso potencial na medicina, os sais dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III) são, preferivelmente, farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de adição de ácido ou base.

[0144]Conforme usado neste relatório, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa um composto que é adequado para uso farmacêutico. Sais e solvatos (por exemplo, hidratos e hidratos de sais) dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III) que são adequados para o uso na medicina são aqueles em que o contraíon ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável.

[0145]Sais e solvatos que não apresentam contraíons farmaceuticamente aceitáveis ou solventes associados estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para o uso como intermediários na preparação de outros compostos das Fórmulas (I), (II) e (III) e seus sais e solvatos.

[0146]Sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais de um composto das Fórmulas (I), (II) e (III). Se um composto básico das Fórmulas (I), (II) ou (III) é isolado como um sal, a forma de base livre correspondente de tal composto pode ser preparada por qualquer método conhecido adequado à técnica, incluindo o tratamento do sal com uma base inorgânica ou orgânica, adequadamente, uma base inorgânica ou orgânica que apresenta uma pKa maior do que a forma de base livre do composto. Similarmente, se um composto divulgado contendo um ácido carboxílico ou outro grupo funcional ácido é isolado como um sal, a forma de ácido livre correspondente de tal composto pode ser preparada por qualquer método conhecido adequado à técnica, incluindo o tratamento do sal com um ácido inorgânico ou orgânico, adequadamente, um ácido inorgânico ou orgânico que apresenta uma pKa menor do que a forma de ácido livre do composto. Esta invenção também fornece a conversão de um sal de um composto desta invenção, por exemplo, um sal de cloridreto, em um outro sal de um composto desta invenção, por exemplo, um sal de sulfato.

[0147]Sais dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III) contendo uma amina básica ou outro grupo funcional básico podem ser preparados por qualquer método conhecido adequado à técnica, tal como tratamento da base livre com um ácido. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis formados incluem acetato, adipato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, canforato, canfor-sulfonato (cansilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), carbonato, bicarbonato, cinamato, citrato, ciclamato, dodecilsulfato (estolato), etano- 1,2-dissulfonato (edisilato), etanossulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-di-hidroxibenzoato), glico-heptonato (gluceptato), gliconato, glicuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hipurato, bromidreto, cloridreto, iodidreto, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, malato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesilato), naftaleno-1,5-dissulfonato (napadisilato), naftaleno-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, proprionato, piroglutamato, salicilato, sebacato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato (tosilato), undecilenato, 1-hidróxi-2-naftoato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), 2- oxoglutarato, 4-acetamidobenzoato e 4-aminossalicilato.

[0148]Sais dos compostos divulgados contendo um ácido carboxílico ou outro grupo funcional ácido podem ser preparados por meio da reação com uma base adequada. Tal sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado com uma base que fornece um cátion farmaceuticamente aceitável, que inclui sais de metal alcalino (especialmente, sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso (especialmente, cálcio e magnésio), sais de alumínio e sais de amônio, assim como sais preparados a partir de bases orgânicas fisiologicamente aceitáveis, tais como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclo-hexilamina, N,N’-dibenziletilenodiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2- hidroxietil)amina, procaína, dibenzilpiperidina, de-hidroabietilamina, N,N’-bisde- hidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, colina, quinina, quinolina e aminoácidos básicos, tais como lisina e arginina.

[0149]Será entendido que, se um composto da Fórmula (I), (II) ou (III) contém duas ou mais porções básicas, a estequiometria da formação de sal pode incluir 1, 2 ou mais equivalentes de ácido. Tais sais conteriam 1, 2 ou mais contraíons de ácido, por exemplo, um diacetato ou um sal de di-cloridreto.

[0150]Pelo fato de que os compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são intencionados para o uso em composições farmacêuticas, será facilmente entendido que eles são, preferivelmente, fornecidos na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60 % pura, mais adequadamente, pelo menos 75 % pura, e, preferivelmente, pelo menos 85 %, especialmente, pelo menos 98 % pura (as % estão em um peso para base em peso). Preparações impuras dos compostos podem ser usadas para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas.

[0151]Os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para o tratamento de doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase. Tais doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase são doenças ou transtornos que são mediados pela ativação de RIP1 quinase e, como tal, são doenças ou transtornos onde a inibição de RIP1 quinase forneceria benefício.

[0152]Nesta invenção, doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase são doenças ou transtornos que são mediados pela ativação de RIP1 quinase e, como tal, são doenças ou transtornos onde a inibição de RIP1 quinase forneceria benefício. Tais doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase são doenças/transtornos que, provavelmente, são regulados, pelo menos em parte, por necrose programada, apoptose ou pela produção de citocinas inflamatórias, particularmente, doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, deslocamento da retina (e degeneração), retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (incluindo artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SoJIA)), artrite psoriática), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome antifosfolipídica (APS), vasculite, osteoartrite, dano/doenças hepáticas (esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite esclerosante primária (PSC), toxicidade por acetaminofeno, hepatotoxicidade), dano/lesão renal (nefrite, transplante renal, cirurgia, administração de fármacos nefrotóxicos, por exemplo, cisplatina, lesão renal aguda (AKI)), doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune (ITP autoimune), rejeição ao transplante (rejeição de órgãos, tecidos e células transplantados), lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, sepsia, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), acidente cerebrovascular (CVA, acidente vascular cerebral), infarto do miocárdio (MI), aterosclerose, doença de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), lesão cerebral hipóxica neonatal, lesão cerebral isquêmica, lesão cerebral traumática, doenças alérgicas (incluindo asma e dermatite atópica), queimaduras, esclerose múltipla, diabetes tipo I, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, síndrome da febre associado com enzima conversora de interleucina-1 (ICE, também conhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), dano induzido pelo fumo de cigarro, fibrose cística, síndrome periódica associada com o receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), um tumor neoplásico, periodontite, mutações no NEMO (mutações do gene modulador essencial de NF-capa-B (também conhecido como IKK gama ou IKKG)), particularmente, síndrome de deficiência no NEMO, deficiência de HOIL-1 ((também conhecida como RBCK1) deficiência de IRP2 ubiquitina ligase-1 heme-oxidada), síndrome da deficiência do complexo da montagem da cadeia de ubiquitina linear (LUBAC), malignidades hematológicas e de órgão sólido, infecções bacterianas e infecções virais (tais como influenza, estafilococo e micobactéria (tuberculose)), e doenças de armazenamento lisossômico (particularmente, doença de Gaucher, e incluindo gangliosidose GM2, alfa-manosidose, aspartilglicosaminúria, doença de armazenagem de éster colesterílico, deficiência de hexosaminidase A crônica, cistinose, doença de Danon, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, gangliosidose GM1, mucolipidose, doença de armazenagem de ácido siálico livre infantil, deficiência de hexosaminidase A juvenil, doença de Krabbe, deficiência de lipase de ácido lisossômica, leucodistrofia metacromática, transtornos de mucopolisacaridose, deficiência de sulfatase múltipla, doença de Niemann-Pick, lipofuscinose ceroide neuronal, doença de Pompe, picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença de armazenagem de ácido siálico, doença de Tay-Sachs e Wolman), síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, glaucoma, lesão da medula espinhal, adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma hepatocelular, mesotelioma, melanoma, insuficiência hepática aguda e proteção/mitigação da radiação, transtornos auditivos, tais como perda auditiva induzida por ruído e fármacos associados com ototoxicidade, tais como cisplatina, ou para o tratamento de células ex vivo para preservar vitalidade e função.

[0153]Os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser particularmente úteis para o tratamento das seguintes doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase: doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, deslocamento da retina (e degeneração), retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (incluindo artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SoJIA), artrite psoriática), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome antifosfolipídica (APS), vasculite, osteoartrite, dano/doenças hepáticas (esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite esclerosante primária (PSC), toxicidade por acetaminofeno, hepatotoxicidade), dano/lesão renal (nefrite, transplante renal, cirurgia, administração de fármacos nefrotóxicos por exemplo, cisplatina, lesão renal aguda (AKI)), doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune (ITP autoimune), rejeição ao transplante (rejeição de órgãos, tecidos e células transplantados), lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, sepsia, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), acidente cerebrovascular (CVA, acidente vascular cerebral), infarto do miocárdio (MI), aterosclerose, doença de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), lesão cerebral hipóxica neonatal, doenças alérgicas (incluindo asma e dermatite atópica), queimaduras, esclerose múltipla, diabetes tipo I, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, síndrome da febre associada à enzima conversora de interleucina-1 (ICE, também conhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), dano induzido pelo fumo de cigarro, fibrose cística, síndrome periódica associada com o receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), um tumor neoplásico, peridontite, mutações no NEMO (mutações do gene modulador essencial de NF- capa-B (também conhecido como IKK gama ou IKKG)), particularmente, síndrome de deficiência no NEMO, deficiência de HOIL-1 ((também conhecida como RBCK1) deficiência de IRP2 ubiquitina ligase-1 heme-oxidada), síndrome da deficiência do complexo da montagem da cadeia de ubiquitina linear (LUBAC), malignidades hematológicas e de órgão sólido, infecções bacterianas e infecções virais (tais como influenza, estafilococo e micobactéria (tuberculose)) e doenças de armazenamento lisossômico (particularmente, doença de Gaucher, e incluindo gangliosidose GM2, alfa-manosidose, aspartilglicosaminúria, doença de armazenagem de éster colesterílico, deficiência de hexosaminidase A crônica, cistinose, doença de Danon, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, gangliosidose GM1, mucolipidose, doença de armazenagem de ácido siálico livre infantil, deficiência de hexosaminidase A juvenil, doença de Krabbe, deficiência de lipase de ácido lisossômica, leucodistrofia metacromática, transtornos de mucopolissacaridose, deficiência de sulfatase múltipla, doença de Niemann-Pick, lipofuscinose ceroide neuronal, doença de Pompe, picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença de armazenagem de ácido siálico, doença de Tay-Sachs e Wolman), síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e/ou para o tratamento de células ex vivo para preservar a vitalidade e função.

[0154]Os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser particularmente úteis para o tratamento das seguintes doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase, isto é, doenças/transtornos que, provavelmente, são regulados, pelo menos em parte, pela atividade de RIP1 quinase, particularmente, doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, dano induzido pelo fumo de cigarro, fibrose cística, psoríase, deslocamento da retina e degeneração, retinite pigmentosa, degeneração macular, dermatite atópica, lesão por queimadura, periodontite, uma infecção bacteriana ou viral (uma infecção com um patógeno, incluindo, mas não limitada à influenza, estafilococo e/ou micobactéria (tuberculose), esclerodermia sistêmica (particularmente, tratamento tópico de áreas da pele endurecidas e/ou contraídas) e/ou lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos/rejeição ao transplante (particularmente, tratamento tópico do órgão doador (particularmente, transplantes de rim, fígado e coração e/ou pulmão), infusão de receptor de órgão) e tratamento tópico de intestinos.

[0155]Os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser úteis para o tratamento de glaucoma.

[0156]Os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser particularmente úteis para o tratamento de adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma hepatocelular, mesotelioma ou melanoma.

[0157]Os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser particularmente úteis para o tratamento da seguinte doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase: artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) e psoríase.

[0158]O tratamento das doenças/transtornos observados acima podem envolver, mais especificamente, a melhora de lesão ou dano do órgão sustentada como um resultado das doenças/transtornos observados. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para a melhora de lesão ou dano do tecido cerebral após lesão cerebral isquêmica ou lesão cerebral traumática, ou para a melhora de lesão ou dano do tecido do coração após infarto do miocárdio, ou para a melhora de lesão ou dano do tecido cerebral associado com doença de Huntington, doença de Alzheimer ou doença de Parkinson, ou para a melhora de lesão ou dano do tecido do fígado associado com esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, ou colangite esclerosante primária ou overdose de acetaminofeno.

[0159]Os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para a melhora de lesão ou dano do órgão sustentada como um resultado de terapia de radiação, ou melhora de lesão ou dano do tecido espinhal após lesão da medula espinhal ou melhora de insuficiência hepática aguda associada com lesão ou dano do tecido do fígado. Os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para a melhora de transtornos auditivos, tais como perda auditiva induzida por ruído ou transtornos auditivos após a administração de fármacos ou substâncias ototóxicos, por exemplo, cisplatina.

[0160]Os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para a melhora de lesão ou dano de tecido de órgão sólido (particularmente, rim, fígado e coração e/ou pulmão) após transplante ou a administração de fármacos ou substâncias nefrotóxicos, por exemplo, cisplatina. Será entendido que a melhora de tal dano ao tecido pode ser obtida onde possível, por meio de pré-tratamento com um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; por exemplo, por meio do pré-tratamento de um paciente antes da administração de cisplatina ou pré-tratamento de um órgão ou do receptor de órgão antes da cirurgia de transplante. A melhora de tal dano ao tecido pode ser obtida por meio do tratamento com um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, durante a cirurgia de transplante. A melhora de tal dano ao tecido também pode ser obtida por tratamento a curto prazo de um paciente com um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, depois da cirurgia de transplante.

[0161]Em uma forma de realização, os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser úteis para o tratamento de deslocamento da retina, degeneração macular e retinite pigmentosa.

[0162]Em uma outra forma de realização, os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser úteis para o tratamento de esclerose múltipla.

[0163]Em uma forma de realização, os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser úteis para o tratamento de lesão cerebral traumática.

[0164]Em uma outra forma de realização, os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser úteis para o tratamento de Doença de Huntington, Doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica e doença de Niemann-Pick.

[0165]O tratamento de deslocamento da retina, degeneração macular, retinite pigmentosa, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, Doença de Huntington, Doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica e doença de Niemann-Pick pode envolver, mais especificamente, a melhora de lesão ou dano do órgão sustentada como um resultado destas doenças/transtornos. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para a melhora de lesão ou dano do tecido cerebral após lesão cerebral traumática ou para a melhora de lesão ou dano do tecido cerebral associada com Doença de Huntington, Doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica e doença de Niemann-Pick.

[0166]Em uma outra forma de realização, os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser úteis para o tratamento de deslocamento da retina, degeneração macular e retinite pigmentosa e a melhora de lesão ou dano do tecido cerebral como um resultado de esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, Doença de Huntington, Doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica e doença de Niemann-Pick.

[0167]O tratamento de condições de doença mediadas por RIP1 pode ser obtido usando um composto da invenção, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como uma monoterapia, ou na terapia de combinação dupla ou múltipla, particularmente, para o tratamento de casos refratários, tais como em combinação com outros agentes anti- inflamatórios e/ou anti-TNF, que podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes, conforme é conhecido na técnica.

[0168]Os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, compostos farmaceuticamente ativos ou produtos biológicos (por exemplo, anticorpos monoclonais). Terapias de combinação, de acordo com a presente invenção, assim, compreendem a administração de pelo menos um composto da invenção, particularmente, um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo. Preferivelmente, terapias de combinação, de acordo com a presente invenção, compreendem a administração de pelo menos um composto da invenção, particularmente, um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo, especificamente, um ou dois outros agentes terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo.

[0169]Por exemplo, a melhora do dano ao tecido pode ser obtida por meio de tratamento com um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo durante a cirurgia de transplante. A melhora do dano ao tecido também pode ser obtida por meio do tratamento a curto prazo de um paciente com um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo depois da cirurgia de transplante. A melhora do dano ao tecido ex vivo, que é a preservação ex vivo dos tecidos, órgãos e células também pode ser obtida pelo tratamento a curto prazo de tecidos, órgãos e células com um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo, antes ou durante a cirurgia de transplante.

[0170]Os compostos da invenção, particularmente, os compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e os outros agentes terapêuticos, podem ser administrados em conjunto em uma composição farmacêutica única ou separadamente e, quando separadamente administrados, isto pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem. As quantidades dos compostos da invenção, particularmente, um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e os outros agentes terapêuticos e os tempos relativos de administração serão selecionados, de modo a obter o efeito terapêutico combinado desejado. Assim, em um outro aspecto, é fornecida uma combinação compreendendo um composto da invenção, particularmente, um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais agentes terapêuticos, especificamente, um ou dois outros agentes terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo. Em um aspecto, é fornecida uma combinação compreendendo (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, junto com um ou mais outros agentes terapêuticos, especificamente, um ou dois outros agentes terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo.

[0171]Assim, em um aspecto desta invenção, um composto da invenção, particularmente, um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, particularmente, um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado em combinação com, ou incluir um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, um agente anti-inflamatório e/ou um agente anti-TNF.

[0172]As composições farmacêuticas da invenção, tipicamente, contêm um composto da invenção. Entretanto, em certas formas de realização, as composições farmacêuticas da invenção contêm mais do que um composto da invenção. Em outras formas de realização, as composições farmacêuticas da invenção podem compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais, especificamente, um ou dois outros agentes terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo.

[0173]Um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com outro agente anti-inflamatórios para qualquer uma das indicações acima, incluindo corticosteroides orais ou tópicos, agentes anti-TNF, ácido 5-aminossalicíclico e preparações de mesalamina, hidroxicloroquina, tiopurinas, metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, inibidores de calcineurina, ácido micofenólico, inibidores de mTOR, inibidores de JAK, inibidores de Syk, agentes biológicos anti-inflamatórios, incluindo produtos biológicos anti-IL6, agentes anti-IL1, produtos biológicos anti-IL17, anti-CD22, agentes anti-integrina, anti-IFNa, produtos biológicos anti-CD20 ou CD4 e outros inibidores de citocina ou produtos biológicos para receptores de células T ou células B ou interleucinas.

[0174]No tratamento de CVA, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um agente trombolítico (tal como ativador tecidual do plasminogênio (TPA®), Activase®, Lanoteplase®, Reteplase®, Staphyloquinase®, Streptoquinase®, Tenecteplase®, Uroquinase®), um anticoagulante (tal como heparina, cumadina, clopidrogel (Plavix®)), e um inibidor de agregação plaquetária (tal como dipiridamol (Persantine®), HCL de ticlopidina (Ticlid®), eptifibatida (Integrillin®) e/ou aspirina).

[0175]No tratamento de SIRS, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um antibiótico de amplo espectro (tal como vacomicina) ou outra terapia anti-MRSA (cefeprima (Maxipime®), piperacilina/tazobactam (Zosyn®), carbapenem (imipenem, meropenem, doripenem), quinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino, etc.), e esteroides de baixa dose, tais como hidrocortisonas.

[0176]No tratamento de doença inflamatória intestinal (particularmente, doença de Crohn e/ou colite ulcerativa), um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com vedolizumabe (Entyvio®), alicaforsen, ou remestemcel-L (Prochymal®).

[0177]No tratamento de psoríase, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com ixekizumabe, tildrakizumabe (MK-3222) ou secukinumabe (AIN457).

[0178]No tratamento de periodontite, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um agente antimicrobiano, (tal como clorexidina (Peridex®, PerioChip®, PerioGard®, etc.)) ou um antibiótico (tal como doxiciclina (Vibrox®, Periostat®, Monodox®, Oracea®, Doryx®, etc.) ou minociclina (Dynacin®, Minocin®, Arestin®, Dynacin®, etc.).

[0179]No tratamento de asma, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um corticosteroide inalado (ICS), tal como proprionato de fluticasona (Flovent®), furoato de fluticasona (Veramyst®/Avamys®), dipropionato de beclometasona (QVAR®), budesonida (Pulmicort), triancinolona acetonida (Azmacort®), flunisolida (Aerobid®), fuorato de mometasona (Asmanex® Twisthaler®) ou Ciclesonida (Alvesco®), um beta agonista de longa ação (LABA), tal como fumarato de formoterol (Foradil®), xinafoato de salmeterol (Serevent®), indacaterol (Arcapta®Neohaler®); uma combinação de um ICS e LABA (tal como furoato de fluticasona e vilanterol (Breo Ellipta®/Relvar Ellipta®), inalação de formoterol/budesonida (Symbicort®), furoato de mometasona/fumarato de formoterol di-hidratado (Dulera®), dipropionato de beclometasona/formoterol (Inuvair®), propionato de fluticasona/fumarato de eformoterol desidratado (Flutiform®) e propionato de fluticasona/salmeterol (Advair®), um beta agonista de curta ação ((SABA), tal como inalação de pó seco de salbutamol, sulfato de albuterol (Solução de Inalação de ProAir®, Proventil HFA®, Ventolin HFA®, AccuNeb®), tartrato de levalbuterol (Xopenex® HFA), um agente antimuscarínico, tal como brometo de ipratrópio (Atrovent® HFA); um antimuscarínico em combinação com um beta-agonista, tal como brometo de ipratrópio/albuterol (Combivent® Respimat®); um antagonista muscarínico de longa ação ((LAMA), tal como brometo de umeclidínio (Incruse®) ou brometo de tiotrópio (Spiriva®HandiHaler; uma combinação de um LAMA e um LABA, tal como brometo de umeclidínio e vilanterol (Anoro®) um modificador de leucotrieno (tal como montelucaste de sódio (Singulair®), zafirlucaste (Accolate®) ou zileutona (Zyflo®) e anti-IgE (tal como omalizumabe (Xolair®)), um broncodilatador de metilxantina (tal como teofilina (Accurbron®, Aerolate®, Aquaphyllin®, Asbron®, Bronkodyl®, Duraphyl®, Elixicon®, Elixomin®, Elixophyllin®, Labid®, Lanophyllin®, Quibron-T®, Slo-Bid®, Slo-Phyllin®, Somophyllin®, Sustaire®, Synophylate®, T-Phyll®, Theo- 24®, Theo-Dur®, Theobid®, Theochron®, Theoclear®, Theolair®, Theolixir®, Theophyl®, Theovent®, Uni-dur®, Uniphyl®), um inibidor de mastócitos (tal como cromulina sódica (Nasalcrom®) e nedocromil de sódio (Tilade®)).

[0180]Outros agentes que podem ser adequados para o uso na terapia de combinação no tratamento de asma incluem um inibidor de proteína tirosina quinase (masitinibe), antangonista do receptor prostanoide CRTH2/D (AMG 853), um aerossol de inalação de epinefrina (E004), reslizumabe, VR506 da Vectura, lebrikizumabe (RG3637), um inibidor (RPL554) de fosfodiesterase de combinação (PDE)-3 e (PDE)-4.

[0181]No tratamento de COPD, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um LABA (tal como xinafoato de salmeterol (Serevent), tartrato de aformoterol (Brovana®), pó de inalação de fumarato de formoterol (Foradil®), maleato de indacterol (Arcapta® Neohaler®), um anticolinérgico inalado de longa ação (ou antagonista muscarínico, tal como umeclidínio (Incruse Ellipta®), brometo de tiotrópio (Spiriva®) e brometo de aclidínio (Tudorza® Pressair®), um inibidor de fosfodiesterase (PDE-r) (tal como roflumilaste, Daliresp®), uma combinação de ICS/LABA (tal como furoato de fluticasona e vilanterol (Breo Ellipta®/Relvar Ellipta®), propionato de fluticasona/salmeterol (Advair®), budesonida/formoterol (Symbicort®), mometasona/formoterol (Dulera®) ou propionato de fluticasona/fumarato de eformoterol desidratado (Flutiform®); um antimuscarínico, tal como brometo de ipratrópio (Atrovent®);); um antimuscarínico em combinação com um beta-agonista, tal como brometo de ipratrópio/albuterol (Combivent® Respimat®); um antimuscarínico de longa ação, tal como brometo de umeclidínio (Incruse®) ou brometo de tiotrópio (Spiriva®); umeclidínio/vilanterol (Anoro Ellipta®); uma combinação de um LAMA e um LABA, tal como brometo de umeclidínio e vilanterol (Anoro®).

[0182]Outros agentes que podem ser adequados para o uso na terapia de combinação no tratamento de COPD incluem SCH527123 (um antagonista de CXCR2), brometo de glicopirrônio ((NVA237) Seebri® Breezhaler®), brometo de glicopirrônio e maleato de indacaterol ((QVA149) Ultibro® Breezhaler®), glicopirrolato e fumarato de formoterol (PT003), maleato de indacaterol (QVA149), olodaterol (Striverdi® Respimat®), tiotrópio (Spiriva®)/olodaterol (Striverdi® Respimat®) e inalação de aclidínio/formoterol.

[0183]No tratamento de uma infecção por micobactéria (tuberculose), um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um agente antimicobacteriano (tal como isoniazida (INH), etambutol (Myambutol®), rifampina (Rifadin®) e pirazinamida (PZA)) um antibiótico bactericida (tal como rifabutina (Mycobutin®) ou rifapentina (Priftin®)), um aminoglicosídeo (Capreomycin®), uma fluorquinolona (levofloxacino, moxifloxicina, ofloxacino), tioamida (etionamida), ciclosporina (Sandimmune®), ácido para- aminossalicíclico (Paser®), ciclosserina (Seromycin®), canamicina (Kantrex®), estreptomicina, viomicina, capreomicina (Capastat®)), fumarato de bedaquilina (Sirturo®), oxazolidinona (Sutezolid®) ou delamanida (OPC-67683).

[0184]No tratamento de esclerodermia sistêmica, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um corticosteroide oral (tal como prednisolona (Delatsone®, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), um agente imunossupressor (tal como metotrexato (Rhuematrex®, Trexall®), ciclosporina (Sandimmune®), antitimócito globulina (Atgam®), micofenolato de mofetila (CellCept®), ciclofosfamida (Cytoxan®), FK506 (tacrolimo), talidomida (Thalomid®), clorambucil (Leukeran®), azatioprina (Imuran®, Azasan®)), um bloqueador do canal de cálcio (tal como nifedipina (Procardia®, Adalat®) ou nicardipina (Cardene®), um emoliente tópico (unguento de nitroglicerina), um inibidor de ACE (tal como lisinopril (Zestril®, Prinivil®), diltaizem (Cardizem®, Cardizem SR®, Cardizem CD®, Cardia®, Dilacor®, Tiazac®)), um inibidor de reabsorção de serotonina (tal como fluoxetina (Prozac®)), um inibidor do receptor de endotelina-1 (tal como bosentana (Tracleer®) ou epoprostenol (Flolan®, Veletri®, Prostacyclin®)), um agente antifibrótico (tal como colchicinas (Colcrys®), ácido para-aminobenzoico (PABA), sulfóxido de dimetila (KMSO) e D-penicilamina (Cuprimine®, Depen®), interferon alfa e interferon gama (INF-g)), um Inibidor da bomba de próton (tal como omeprazol (Prilosec®), metoclopramida (Reglan®), lansoprazol (Prevacid®), esomeprazol (Nexium®), pantoprazol (Protonix®), rabeprazol (Aciphex®)) ou imatinibe (Gleevec®) ARG201 (arGentis Pharmaceutical), belimumabe (Benlysta®), tocilizumabe (Actema®).

[0185]No tratamento de fibrose cística, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um potenciador do regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística (CFTR) (ivacftor (Kalydeco®)), um agente mucolítico (tal como dornase alfa (Pulmozyme®)), enzimas pancreáticas (tais como Pancrelipase (Creon®, Pancreaze®, Ultresa®, Zenpep®)), um broncodilatador (tal como albuterol (AccuNeb®, ProAir®, Proventil HFA®, VoSpire ER®, Ventolin HFA®)), um antibiótico (incluindo inalado, oral ou parenteral, tal como solução de tobramicina para inalação (TOBI®, Bethkis®, TOBI Podhaler®), inalação de aztreonam (Azactam®, Cayston®), colistimetato de sódio (Coly-Mycin®), cefalosporinas (cefadroxil mono-hidratado (Duricef®), cefazolina (Kefzol®), cefalexina (Keflex®), cefazolina (Ancef®, etc.), fluoroquinolonas (moxifloxacino, levofloxacino, gemifloxacino, etc), azitromicina (Zithromax®), gentamicina (Garamycin®), piperacilina/tazobacam (Zosyn®), cefalexina (Keflex), ceftazidima (Fortaz, Tazicef), ciprofloxina (Cipro XR, Proquin XR), trimetoprim/sulfametoxazol (Bactrim DS, Septra DS), cloranfenicol)) ou ivacftor (Kalydeco®)/lumacaftor (VX809), ataluren (Translarna®) ou com brometo de tioprópio (Spiriva® Handihaler®) como adição à terapia padrão.

[0186]No tratamento de retinite pigmentosa, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um fator de crescimento neutrotrófico ciliar (NT-501-CNTF) ou agente de transferência de gene, UshStat®.

[0187]No tratamento de degeneração macular, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com injeções intravítreas oftálmicas (afibercept (Eylea®)) ou com um inibidor do fator de crescimento endotelial antivascular (VEGF) (tal como ranibizumabe (Lucentis®) ou pegaptanibe de sódio (Macugen®)), um agente do fator de crescimento neurotrófico ciliar (NT501), iSONEP® ou bevacizumabe (Avastin®).

[0188]No tratamento de influenza, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com uma vacina contra influenza inativada trivalente (IIV3) (tal como Afluria®, Fluarix®, Flucelvax®, FluLaval®, Fluvirin®, Fluzone®), uma vacina contra influenza inativada quadrivalente (IIV4) (tal como Fluarix® Quadrivalent, Flulaval® Quadrivalent, Fluzone® Quadrivalent), uma vacina contra influenza recombinante trivalente (tal como FluBlok®), uma vacina contra influenza atenuada viva quadrivalente (tal como FluMist® Quadrivalent), um agente antiviral (tal como oseltamivir (Tamiflu®), zanamivir (Relenza®), rimantadina (Flumadine®) ou amantadina (Symmetrel®)) ou Fluad®, Fludase, FluNhance®, Preflucel ou VaxiGrip®.

[0189]No tratamento de uma infecção por estafilococo, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um antibiótico (tal como um β-Lactama cefalosporina (Duricef®, Kefzol®, Ancef®, Biocef®, etc), nafcilina (Unipen®), uma sulfonamida (sulfametoxazol e trimetoprim (Bacrim®, Septra®), sulfasalazina (Azulfidine®), acetil sulfisoxazol (Gantrisin®), etc) ou vancomicina (Vancocin®)).

[0190]No tratamento de rejeição ao transplante, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um corticosteroide de alta dose (tal como prednisona (Deltasone®), metilprednisolona (SoluMedrol®) etc.), um inibidor de calcineurina (tal como ciclosporina (Sandimmune®, Neoral®, Gengraf®), tacrolimo (Prograf®, Astragraf XL®)), um inibidor de mTor (tal como sirolimo (Rapamune®) ou everolimo (Afinitor®)), um agente antiproliferativo (tal como azatioprina (Imuran®, Azasan®), micofenolato de mofetila (CellCept®) ou micofenolato de sódio (Myfortic®)), um anticorpo monoclonal (tal como muromonabe-CD3 (Orthoclone OKT3®)), um antagonista do receptor de interleucina-2 ((Basiliximab®, Simulect®), daclizumabe (Zenapax®) ou rituximabe (Rituxan®)), um anticorpo anti-células T policlonal (tal como antitimócito gama globulina-equino (Atgam®), ou antitimócito globulina-coelho (Thymoglobulin®)), um antagonista anti-CD40 (ASKP-1240), um inibidor de JAK (ASP015K) ou um mAb de murino anti-TCR (TOL101).

[0191]No tratamento de dermatite atópica, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um imunomodulador tópico ou inibidor de calcineurina (tal como pimecrolimo (Elidel®) ou unguento de tacrolimo (Protopic®)), um corticosteroide tópico (tal como hidrocortisona (Synacort®, Westcort®), betametasona (Diprolene®), flurandrenolida (Cordan®), fluticasona (Cutivate®), triancinolona (Kenalog®), fluocinonida (Lidex®) e clobetasol (Temovate®)), um corticosteroide oral (tal como hidrocortisona (Cortef®), metilprednisolona (Medrol®) ou prednisolona (Pediapred®, Prelone®), um imunossupressor (tal como ciclosporina (Neoral®) ou interferon gama (Alferon N®, Infergen®, Intron A, Roferon-A®)), um anti-histamínico (para coceira, tal como Atarax®, Vistaril®, Benadryl®), um antibiótico (tal como derivados de penicilina, flucloxacilina (Floxapen®) ou dicloxacilina (Dynapen®), eritromicina (Eryc®, T-Stat®, Erythra-Derm®, etc.)), um agente imunossupressor não esteroidal (tal como azatioprina (Imuran®, Azasan®), metotrexato (Rhuematrex®, Trexall®), ciclosporina (Sandimmune®) ou micofenolato de mofetila (CellCept®)).

[0192]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um agente trombolítico, um ativador tecidual do plasminogênio, um anticoagulante e um inibidor de agregação plaquetária. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de heparina, cumadina, clopidrogel, dipiridamol, HCL de ticlopidina, eptifibatida e aspirina. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é um acidente cerebrovascular.

[0193]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de antibiótico de amplo espectro, terapia anti-MRSA e um esteroide de baixa dose. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de vacomicina, cefeprima, uma combinação de piperacilina e tazobactam, imipenem, meropenem, doripenem, ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino e hidrocortisona. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é síndrome da resposta inflamatória sistêmica.

[0194]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é alicaforse ou remestemcel-L. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é doença de Crohn ou colite ulcerativa.

[0195]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é ixekizumabe ou tildrakizumabe. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é psoríase.

[0196]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é um agente antimicrobiano ou um antibiótico. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de clorexidina, doxiciclina e minociclina. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é periodontite.

[0197]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um corticosteroide inalado, um beta agonista de longa ação, uma combinação de um corticosteroide inalado e um beta agonista de longa ação, um beta agonista de curta ação, um modificador de leucotrieno, um anti-IgE, um broncodilatador de metilxantina, um inibidor de mastócitos e um antagonista muscarínico de longa ação. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de proprionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, triancinolona acetonida, flunisolida, fuorato de mometasona ou ciclesonida, fumarato de formoterol, xinafoato de salmeterol, uma combinação de furoato de fluticasona e vilanterol, uma combinação de inalação de formoterol e budesonida, uma combinação de dipropionato de beclometasona e formoterol, uma combinação de propionato de fluticasona e salmeterol, sulfato de albuterol, tartrato de levalbuterol, uma combinação de brometo de ipratrópio e albuterol, brometo de ipratrópio, montelucaste de sódio, zafirlucaste, zileutona, omalizumabe teofilina, cromulina sódica, nedocromil de sódio e uma combinação de furoato de mometasona e fumarato de formoterol di-hidratado. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de inibidor de proteína tirosina quinase, um CRTH2/antangonista do receptor D-prostanoide, um aerossol de inalação de epinefrina e uma combinação de um inibidor de fosfodiesterase-3 e um inibidor de fosfodiesterase-4. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de masitinibe, AMG 853, indacaterol, E004, uma combinação de furoato de fluticasona e proprionato de fluticasona, uma combinação de furoato de vinanterol fluticasona, uma combinação de propionato de fluticasona e fumarato de eformoterol desidratado, reslizumabe, salbutamol, brometo de tiotrópio, uma combinação de formoterol e budesonida, furoato de fluticasona, VR506, lebrikizumabe e RPL554. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é asma.

[0198]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um beta agonista de longa ação, um anticolinérgico inalado de longa ação ou antagonista muscarínico, um inibidor de fosfodiesterase, uma combinação de um corticosteroide inalado e beta agonista de longa ação, um beta agonista de curta ação e um corticosteroide inalado. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de xinafoato de salmeterol, uma combinação de umeclidínio e vilanterol, umeclidínio, tartrato de aformoterol, fumarato de formoterol, maleato de indacterol, uma combinação de propionato de fluticasona e fumarato de eformoterol desidratado, brometo de tiotrópio, brometo de aclidínio, roflumilaste, uma combinação de furoato de fluticasona e vilanterol, uma combinação de propionato de fluticasona e salmeterol, uma combinação de budesonida e formoterol, uma combinação de mometasona e formoterol, uma combinação de brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol, uma combinação de albuterol e ipratrópio, brometo de ipratrópio, sulfato de albuterol, budesonida, propionato de fluticasona e dipropionato de beclometasona. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de SCH527123, brometo de glicopirrônio, uma combinação de brometo de glicopirrônio e maleato de indacaterol, uma combinação de glicopirrolato e fumarato de formoterol, maleato de indacaterol, olodaterol, tiotrópio, olodaterol e uma combinação de aclidínio e formoterol. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é COPD.

[0199]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é um agente antimicobacteriano ou um antibiótico bactericida. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de isoniazida, etambutol, rifampina, pirazinamida, rifabutina, rifapentina, capreomicina, levofloxacino, moxifloxicina, ofloxacino, etionamida, ciclosserina, canamicina, estreptomicina, viomicina, fumarato de bedaquilina, PNU-100480 e delamanida. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é uma infecção por micobactéria.

[0200]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um corticosteroide oral, antitimócito globulina, talidomida, clorambucil, um bloqueador do canal de cálcio, um emoliente tópico, um inibidor de ACE, um inibidor de reabsorção de serotonina, um inibidor do receptor de endotelina-1, um agente antifibrótico, um Inibidor da bomba de próton ou imatinibe, ARG201 e tocilizumabe. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de prednisolona, antitimócito globulina, FK506 (tacrolimo), talidomida, clorambucil, nifedipina, nicardipina, unguento de nitroglicerina, lisinoprila, diltaizem, fluoxetina, bosentana, epoprostenol, colchicinas, ácido para-aminobenzoico, sulfóxido de dimetila, D-penicilamina, interferon alfa, interferon gama (INF-g)), omeprazol, metoclopramida, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, imatinibe, ARG201 e tocilizumabe. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é esclerodermia sistêmica.

[0201]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um potenciador do regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística, um agente mucolítico, enzimas pancreáticas, um broncodilatador, um antibiótico ou ivacftor/lumacaftor, ataluren e brometo de tioprópio. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de ivacftor, dornase alfa, pancrelipase, albuterol, tobramicina, aztreonam, colistimetato de sódio, cefadroxil mono-hidratado, cefazolina, cefalexina, cefazolina, moxifloxacino, levofloxacino, gemifloxacino, azitromicina, gentamicina, piperacilina/tazobacam, ceftazidima, ciprofloxina, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol ou ivacftor/lumacaftor, ataluren e brometo de tioprópio. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é fibrose cística.

[0202]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é um fator de crescimento neutrotrófico ciliar ou um agente de transferência de gene. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é NT-501-CNTF ou um agente de transferência de gene que codifica miosina VIIA (MY07A). Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é retinite pigmentosa.

[0203]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de injeções intravítreas oftálmicas, um inibidor do fator de crescimento endotelial antivascular e um agente do fator de crescimento neurotrófico ciliar. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de afibercept, ranibizumabe, pegaptanibe de sódio, NT501, esfingomabe humanizado e bevacizumabe. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é degeneração macular.

[0204]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de uma vacina contra influenza inativada trivalente (IIV3), uma vacina contra influenza inativada quadrivalente (IIV4), uma vacina contra influenza recombinante trivalente, uma vacina contra influenza atenuada viva quadrivalente, um agente antiviral ou vacina contra influenza inativada. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de oseltamivir, zanamivir, rimantadina, ou amantadina. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é influenza.

[0205]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de uma β-Lactama, nafcilina, sulfametoxazolem, trimetoprim, sulfasalazina, acetil sulfisoxazol e vancomicina. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é uma infecção por estafilococo.

[0206]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um anticorpo monoclonal, um anticorpo anti-células T policlonal, um anticorpo antitimócito gama globulina- equino, um anticorpo antitimócito globulina-coelho, um antagonista anti-CD40, um inibidor de JAK e um mAb de murino anti-TCR. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de muromonab-CD3, ASKP-1240, ASP015K e TOL101. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é rejeição ao transplante.

[0207]Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um imunomodulador tópico ou inibidor de calcineurina, um corticosteroide tópico, um corticosteroide oral, um interferon gama, um anti-histamínico ou um antibiótico. Em uma outra forma de realização, pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de pimecrolimo, tacrolimo, hidrocortisona, betametasona, flurandrenolida, fluticasona, triancinolona, fluocinonida, clobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, uma proteína de interferon alfa, um interferon tipo I sintético recombinante, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, hidroxizina, difenidramina, flucloxacilina, dicloxacilina e eritromicina. Em uma forma de realização, a doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase tratado com estes agentes é dermatite atópica.

[0208]Consequentemente, uma forma de realização desta invenção é dirigida a um método para inibir RIP1 quinase compreendendo contatar uma célula com um composto da invenção. Uma outra forma de realização desta invenção é um método para inibir RIP1 quinase compreendendo contatar uma célula com um composto da Fórmula (II) ou Fórmula (III) ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma forma de realização particular desta invenção é um método para inibir RIP1 quinase compreendendo contatar uma célula com um composto da Fórmula (II) ou (III), ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0209]Em uma outra forma de realização, a invenção é dirigida a um método para tratar uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (por exemplo, uma doença ou transtorno citado neste relatório) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um ser humano em necessidade do mesmo. Em uma forma de realização particular, a invenção é dirigida a um método para tratar uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (por exemplo, uma doença ou transtorno citado neste relatório) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado neste relatório, ou um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um ser humano em necessidade do mesmo. Em uma forma de realização específica, a invenção é dirigida a um método para tratar uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (especificamente, uma doença ou transtorno citado neste relatório) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um ser humano em necessidade do mesmo. Em uma outra forma de realização específica, a invenção é dirigida a um método para tratar uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (especificamente, uma doença ou transtorno citado neste relatório) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona a um ser humano em necessidade do mesmo.

[0210]Esta invenção também fornece um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em terapia. Esta invenção fornece um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (por exemplo, uma doença ou transtorno citado neste relatório). Especificamente, esta invenção fornece um composto descrito neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em terapia. Mais especificamente, esta invenção fornece (S)-1-(4-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, ou um farmaceuticamente sal do mesmo, para o uso em terapia. Mais especificamente, esta invenção fornece (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona para o uso em terapia.

[0211]Em uma outra forma de realização, esta invenção fornece um composto da invenção para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno citado neste relatório. Esta invenção fornece um composto descrito neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno citado neste relatório. Em uma outra forma de realização específica, esta invenção fornece (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno citado neste relatório. Em uma outra forma de realização específica, esta invenção fornece (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno citado neste relatório.

[0212]Esta invenção, especificamente, fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como uma substância terapêutica ativa. Mais especificamente, esta invenção fornece o uso dos compostos descritos neste relatório para o tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno citado neste relatório. Consequentemente, a invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), como uma substância terapêutica ativa no tratamento de um ser humano em necessidade do mesmo com uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno citado neste relatório. Em uma forma de realização, esta invenção fornece o uso de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como uma substância terapêutica ativa para o tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno citado neste relatório. Em uma forma de realização mais específica, esta invenção fornece o uso de (S)-1-(4-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona como uma substância terapêutica ativa para o tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno citado neste relatório.

[0213]A invenção ainda fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos citados neste relatório. Especificamente, a invenção também fornece o uso de um composto descrito neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos citados neste relatório. Em uma forma de realização, a invenção fornece o uso de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos citados neste relatório. Em uma outra forma de realização, a invenção fornece o uso de (S)-1-(4-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos citados neste relatório.

[0214]Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é intencionada a significar que a quantidade de um composto que, quando administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento, é suficiente para efetuar o tratamento, conforme definido neste relatório. Assim, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é uma quantidade de um agente inventivo que, quando administrado a um ser humano em necessidade do mesmo, é suficiente para modular e/ou inibir a atividade de RIP1 quinase, tal que uma condição de doença que é mediada por tal atividade é reduzida, aliviada ou prevenida. A quantidade de um dado composto que corresponderá a tal quantidade variará dependendo de fatores, tais como o composto particular (por exemplo, a potência (pIC50), eficácia (EC50) e a meia-vida biológica do composto particular), condição de doença e sua severidade, a identidade (por exemplo, idade, tamanho e peso) do paciente em necessidade de tratamento, mas, não obstante, pode ser rotineiramente determinada por uma pessoa habilitada na técnica. Do mesmo modo, a duração de tratamento e o período de tempo de administração (período de tempo entre as dosagens e o tempo das dosagens, por exemplo, antes/com/depois da refeições) do composto variará, de acordo com a identidade do mamífero em necessidade de tratamento (por exemplo, peso), o composto particular e suas propriedades (por exemplo, propriedades farmacocinéticas), doença ou transtorno e sua severidade e a composição específica e método que será usado, mas, não obstante, pode ser determinada por uma pessoa habilitada na técnica.

[0215]“Tratar” ou “tratamento” é intencionado a significar pelo menos a mitigação de uma doença ou transtorno em um paciente. Os métodos de tratamento para mitigação de uma doença ou transtorno incluem o uso dos compostos nesta invenção em qualquer maneira convencionalmente aceitável, por exemplo, para prevenção, retardamento, profilaxia, terapia ou cura de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, conforme descrito neste relatório acima.

[0216]Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via de administração adequada, incluindo administração sistêmica e administração tópica. Administração sistêmica inclui administração oral, administração parenteral, administração transdérmica, administração retal e administração por inalação. A administração parenteral se refere às vias de administração, exceto enteral, transdérmica ou por inalação, e ocorre, tipicamente, por injeção ou infusão. A administração parenteral inclui injeção intravenosa, intramuscular e subcutânea ou infusão. A inalação se refere à administração nos pulmões do paciente se inalada através da boca ou através das passagens nasais. A administração tópica inclui aplicação à pele.

[0217]Os compostos da invenção podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem em que um número de doses é administrado em intervalos de tempo variados durante um dado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes ao dia. As doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja obtido ou, indefinidamente, para manter o efeito terapêutico desejado. Regimes de dosagem adequados para um composto da invenção dependem das propriedades farmacocinéticas de tal composto, tal como absorção, distribuição e meia-vida, que podem ser determinadas pelo técnico habilitado. Além disso, regimes de dosagem adequados, incluindo a duração de tais regimes, são administrados, para um composto da invenção dependem da doença ou transtorno que será tratado, da severidade da doença ou transtorno que será tratado, da idade e condição física do paciente que será tratado, do histórico médico do paciente que será tratado, da natureza da terapia concorrente, do efeito terapêutico desejado, e tais fatores dentro do conhecimento e habilidade do técnico habilitado. Ainda será entendido por tais técnicos habilitados que os regimes de dosagem adequados podem exigir ajuste, dada uma resposta do paciente individual ao regime de dosagem ou com o passar do tempo, conforme o paciente individual precisa de mudança. Dosagens diárias totais variam de 1 mg a 2000 mg.

[0218]Para o uso em terapia, os compostos da invenção serão, normalmente, mas não necessariamente, formulados em uma composição farmacêutica antes da administração a um paciente. Consequentemente, a invenção também é dirigida às composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma forma de realização, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma outra forma de realização, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma outra forma de realização, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona cristalina que apresenta o Padrão de PXRD da Figura 5 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0219]A invenção é ainda dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo, especificamente, um ou dois outros agentes terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo. Em uma forma de realização, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-1-(4-(5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, ou um farmaceuticamente sal do mesmo, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo, especificamente, um ou dois outros agentes terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo. Em uma outra forma de realização, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo, especificamente, um ou dois outros agentes terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo. Em uma outra forma de realização, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-1-(4-(5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona cristalina que apresenta o Padrão de PXRD da Figura 5, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo, especificamente, um ou dois outros agentes terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo.

[0220]As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas na forma em massa em que uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser extraída e depois fornecida ao paciente, tal como com pós, xaropes e soluções para injeção. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas na forma de dosagem unitária. Uma dose da composição farmacêutica contém pelo menos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção (isto é, um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Quando preparadas na forma de dosagem unitária, as composições farmacêuticas podem conter de 1 mg a 1000 mg de um composto desta invenção.

[0221]Conforme fornecido neste relatório, formas de dosagem unitária (composições farmacêuticas) contendo de 1 mg a 1000 mg de um composto da invenção podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes ao dia, preferivelmente, uma, duas ou três vezes ao dia, e, mais preferivelmente, uma ou duas vezes ao dia, para efetuar o tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase.

[0222]Conforme usado neste relatório, “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um material, composição ou veículo envolvido em fornecer forma ou consistência à composição. Cada excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados, tal que as interações que reduziriam substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administrado a um paciente e as interações que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis são evitadas. Além disso, cada excipiente, certamente, deve ser de pureza suficientemente alta para tornar o mesmo farmaceuticamente aceitável.

[0223]Os compostos da invenção e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tipicamente, serão formulados em uma forma de dosagem adaptada para a administração ao paciente pela via de administração desejada. Formas de dosagem convencionais adequadas para o uso com os compostos desta invenção incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral, tal como tabletes, cápsulas, capselas, pílulas, pastilhas, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês e hóstias; (2) administração parenteral, tal como soluções estéreis, suspensões e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica, tal como emplastros transdérmicos; (4) administração retal, tal como supositórios; (5) inalação, tal como aerossóis e soluções; e (6) administração tópica, tal como cremes, unguentos, loções, soluções, pastas, pulverizações, espumas e géis.

[0224]Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que pode servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capacidade de facilitar a condução ou transporte do composto ou compostos da invenção, uma vez que administrados ao paciente a partir de um órgão, ou parte do corpo, a um outro órgão, ou parte do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto a sua capacidade de acentuar a complacência do paciente.

[0225]Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, enchedores, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes granuladores, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de mascaragem de flavor, agentes corantes, agentes antiaglutinantes, umectantes, agentes quelantes, plasticizadores, agentes acentuadores de viscosidade, antioxidantes, preservantes, estabilizantes, tensoativos e agentes tamponantes. O técnico habilitado avaliará que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir para mais do que uma função e podem servir para funções alternativas dependendo de quanto excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação.

[0226]Técnicos habilitados possuem o conhecimento e habilidade na técnica para selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para o uso na invenção. Além disso, existe um número de fontes que estão disponíveis ao técnico habilitado que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

[0227]As composições farmacêuticas da invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidos àqueles habilitados no ramo. Alguns dos métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). Consequentemente, uma outra forma de realização desta invenção é um método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo a etapa de misturar um composto da Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Uma outra forma de realização desta invenção é um método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo a etapa de misturar (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona cristalina que apresenta o Padrão de PXRD da Figura 5 com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0228]Em um aspecto, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem tópica, tal como um creme, unguento, loção, pasta ou gel compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Formulações lipofílicas, tais como cremes e unguentos anidros, em geral, apresentarão uma base derivada de álcoois graxos e polietilenoglicóis. Aditivos adicionais incluem álcoois, tensoativos não iônicos e antioxidantes. Para unguentos, a base, normalmente, será um óleo ou mistura de óleo e cera, por exemplo, petrolato. Além disso, um antioxidante, normalmente, será incluído em quantidades menores. Pelo fato de que as composições são topicamente aplicadas e a dosagem eficaz pode ser controlada pela composição total aplicada, a porcentagem de ingrediente ativo na composição pode variar amplamente. Concentrações convenientes variam de 0,5 % a 20 %.

[0229]Géis topicamente aplicados também podem ser um gel de suspensão espumável compreendendo um composto da invenção, como um agente ativo, um ou mais agentes espessantes e, opcionalmente, um agente dispersante/umectante, um agente de ajuste de pH, um tensoativo, um propelente, um antioxidante, um agente de formação de espuma adicional, um agente quelante/sequestrante, um solvente, uma fragrância, um agente corante, um preservante, em que o gel é aquoso e forma uma espuma homogênea.

[0230]Em um aspecto, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem tópica que pode ser administrada por inalação, isto é, por administração intranasal e inalação oral. Formas de dosagem apropriadas para tal administração, tal como uma formulação de aerossol ou um inalador de dose medida, podem ser preparadas por técnicas convencionais. Pulverizações intranasais podem ser formuladas com veículos aquosos ou não aquosos com a adição de agentes, tais como agentes espessantes, sais de tampão ou ácido ou alcalino para ajustar o pH, agentes de ajuste de isotonicidade ou antioxidantes. Soluções para inalação por nebulização podem ser formuladas com um veículo aquoso com a adição de agentes, tais como ácido ou alcalino, sais de tampão, agentes de ajuste de isotonicidade ou antimicrobianos.

[0231]Formulações para administração por inalação ou gel espumável, frequentemente, exigem o uso de um gás propelente adequado. Cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina para o uso em um inalador ou insuflador, podem ser formulados usando uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido.

[0232]Em um outro aspecto, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem oral sólida, tal como um tablete ou cápsula, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um diluente ou enchedor. Diluentes e enchedores adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode ainda compreender um aglutinante. Aglutinantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode ainda compreender um desintegrante. Desintegrantes adequados incluem crospovidona, amido glicolato de sódio, croscarmelose, ácido algínico e carboximetil celulose sódica. A forma de dosagem sólida oral pode ainda compreender um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.

EXEMPLOS

[0233]Os exemplos seguintes ilustram a invenção. Estes exemplos não são intencionados a limitar o escopo da presente invenção, mas, fornecer orientação ao técnico habilitado para preparar e usar os compostos, composições e métodos da presente invenção. Embora as formas de realização particulares da presente invenção sejam descritas, o técnico habilitado avaliará que várias mudanças e modificações podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção.

[0234]As reações descritas neste relatório são aplicáveis para produzir compostos das Fórmulas (I), (II) e (III) que apresentam uma variedade de grupos substituintes diferentes (por exemplo, R1, R2, etc.), conforme definido neste relatório. O técnico habilitado avaliará que, se um substituinte particular não é compatível com os métodos sintéticos descritos neste relatório, o substituinte pode ser protegido com um grupo de proteção adequado que é estável às condições de reação. O grupo de proteção pode ser removido em um ponto adequado na sequência de reação para fornecer um intermediário ou composto alvo desejado. Grupos de proteção adequados e os métodos para proteger e desproteger substituintes diferentes usando tais grupos de proteção adequados são bem conhecidos àqueles habilitados na técnica; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999).

[0235]Nomes para o intermediário e compostos finais descritos neste relatório foram gerados usando o programa de nomeação de software ACD/Name Pro V6.02 disponível a partir da Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontário, Canadá, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/) ou o programa de nomeação em ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0, como parte de ChemBioDraw Ultra, disponível a partir da CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com).

[0236]Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que, em certos exemplos, estes programas podem nomear um composto estruturalmente representado como um tautômero de tal composto. Deve ser entendido que qualquer referência a um composto nomeado ou um composto estruturalmente representado é intencionada a abranger todos os tautômeros de tais compostos e quaisquer misturas de tautômeros do mesmo.

[0237]Os espectros de RMN de 1H foram registrados em CDCl3 ou DMSO-d6 em um Bruker DPX 400, Bruker Avance DRX, espectrômetro Varian Unity 400 ou JEOL Delta, todos operando em 400 MHz. O padrão interno usado foi tetrametilsilano ou o solvente protonado residual em 7,25 ppm para CDCl3 ou 2,50 ppm para DMSO-d6.

[0238]O espectro de massas foi registrado em um espectrômetro de massas Waters ZQ usando ionização por eletrospray modo positivo e negativo com varredura alternativa. Voltagem do cone: 20 ou 5V.

[0239]Método LC/MS 1: A HPLC foi conduzida em uma coluna X-Select CSH C18 XP (2,5 μm 30 x 4,6 mm id) eluindo com ácido fórmico em água 0,1 % (solvente A) e ácido fórmico em acetonitrila 0,1 % (solvente B), usando o seguinte gradiente de eluição 0 a 3 min.: 5 % a 100 % B, 3 a 4 min. 100 % B, em uma taxa de fluxo de 1,8 ml/min a 40 °C.

[0240]Método LC/MS 2: A análise de UPLC foi conduzida em uma coluna Acquity UPLC CSH C18 (50 mm x 2,1 mm, i.d. diâmetro da embalagem 1,7 μm) a 40 °C eluindo com ácido fórmico em água 0,1 % (solvente A) e ácido fórmico em acetonitrila 0,1 % (solvente B), usando o seguinte gradiente de eluição: 0 min: 97 %/3 % (A/B), 1,5 min. 5 %/95 % (A/B), 1,9 min. 5 %/95 % (A/B), 2 min. 97 %/3 % (UM/B), com uma taxa de fluxo de 1 mL/min com detecção UV, um sinal somado a partir do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm.

[0241]Método LC/MS 3: A UPLC foi conduzida em uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm ID, 1,7 mm) eluindo com ácido fórmico em água 0,1 % (solvente A) e ácido fórmico em acetonitrila 0,1 % (solvente B), usando o seguinte gradiente de eluição 0 a 3,8 minutos: 3 % a 98 % B, 3,8 a 4,5 minutos 97 % B com uma taxa de fluxo entre 0,6 a 1 mL/min em uma temperatura de 35 ou 40 oC com faixa de detecção UV: 210 a 350 nm.

[0242]Método LC/MS 4: A HPLC foi conduzida em uma coluna X-Bridge C- 18(150 x 4,6 mm, 3,5 μm) eluindo com Fase Móvel: A: Acetato de Amônio 100 mM e B: acetonitrila 100 %, usando o seguinte gradiente de eluição- tempo/ %B: 0/5, 1,5/5, 3/15, 7/55, 10/95, 15/95, 17/5, 20/5, em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/minuto a 40 °C. Diluente 70:30 (acetonitrila:H2O).

[0243]Método LC/MS 5: A HPLC Analítica foi conduzida em uma coluna X- Select CSH C18 XP (2,5 μm 30 x 4,6 mm id) eluindo com ácido fórmico em água 0,1 % (solvente A) e ácido fórmico em acetonitrila 0,1 % (solvente B), usando o seguinte gradiente de eluição 0 a 4 minutos: 0 % a 50 % B em uma taxa de fluxo de 1,8 ml/minuto a 40 °C.

[0244]A SFC quiral analítica foi conduzida em uma coluna Chiralpak IC (4,6 X 250 mm) 5μ CO2 eluindo com modificador 40 % de DEA em metanol 0,5 %, em uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto a 30 °C e pressão de 100 bar.

[0245]Método HPLC quiral analítica 1: em AD-H foi usando coluna 4,6 x 150 mm, EtOH:Heptano 50:50 com isopropilamina 0,1 % em 254 nm, em uma taxa de fluxo de 1 mL/min. Método HPLC quiral analítica 2: CHIRALPAK IE 250 x 4,6 5 μm, C7/EtOH 70/30 + TFA 0,1 % + TEA 0,3 %, 1,5 mL/min, 40 °C.

[0246]Nas seguintes descrições experimentais, as seguintes abreviações podem ser usadas: Preparação 1 5-Metilnicotinaldeído

[0247]Etapa 1: NaBH4 (3,31 g, 87,5 mmols) foi adicionado na temperatura ambiente a uma solução de 5-metilnicotinato de metila (2,37 g, 15,7 mmols) em MeOH (50 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 6 h, depois aquecida durante a noite ao refluxo. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, depois esta foi interrompida através de adição cautelosa de Na2SO4^10H2O. A suspensão foi agitada durante 2 h na temperatura ambiente, depois os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em CH2Cl2, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1,85 g (97 %) de (5-metilpiridin-3-il)metanol bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (m/z) 124 (M + H+).

[0248]Etapa 2: MnO2 (46,2 g, 531 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de (5-metilpiridin-3-il)metanol em DCM seco (75 mL). A suspensão foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 1,91 g (60 %) de 5-metilpiridin-3- carbaldeído. O produto bruto foi usado sem purificação adicional. MS (m/z) 122 (M + H+). Preparação 2 Tetra-hidro-2H-piran-2-carbaldeído

[0249]DMSO (690 μL, 9,71 mmols) foi adicionado a uma solução fria (-78 °C) de cloreto de oxalila (410 μL, 4,85 mmols) em CH2Cl2 seco (22 mL), sob atmosfera inerte. Depois de 5 min de agitação, tetra-hidropiran-2-metanol (500 μL, 4,42 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada durante 30 minutos a -78 °C. Et3N (3,1 mL, 22,3 mmols) foi adicionado, às gotas, e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois do consumo completo do álcool como observado através de TLC, a reação foi interrompida com NH4Cl saturado (aq.), agitada durante 5 minutos e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 e filtrados. A solução de oxan-2-carbaldeído bruto não foi concentrada sob pressão reduzida, de modo a evitar perdas, devido à volatilidade suspeita do produto e foi usada como uma solução na etapa seguinte. Preparação 3 (E)-3-(5-Metilpirazin-2-il)prop-2-en-1-ol

[0250]Etapa 1: A 2-bromo-5-metilpirazina (2 g, 11,6 mmols) em MeCN/H2O 4/1 (40 mL), terc-butildimetil{[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1- il]oxi}silano (3,98 mL, 12,1 mmols), Cs2CO3 (7,53 g, 23,1 mmols), PPh3 (0,76 g, 2,9 mmols) e Pd(OAc)2 (0,13 g, 0,58 mmol) foram adicionados e a reação aquecida ao refluxo (temperatura externa ~100 °C) durante 1,5 h. O solvente orgânico foi removido a vácuo e a mistura orgânica particionada entre água e EtOAc. A fase aquosa foi re-extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e o solvente removido a vácuo. O óleo marrom bruto obtido foi purificado por cromatografia instantânea (Sílica, cartucho 340 Snap, a partir de Cy 100 % a Cy/EtOAc 60/40) fornecendo o composto do título (2,57 g, 84 %). MS (m/z) 265 (M + H+).

[0251]Etapa 2: TBAF 1,0 M em THF (12 mL, 12 mmols) foi adicionado a 0 °C a uma solução de 2-[(1E)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]prop-1-en-1-il]-5-metilpirazina (2,57 g, 9,72 mmols) em THF seco (24 mL). Depois de 1 h de agitação a 0 °C, a reação foi interrompida pela adição de 2,63 g de NaHCO3 sólido e a suspensão foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h. A suspensão foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 7,99 g do produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (Biotage SP, cartucho 100 g, EtOAc/MeOH 100:0 a 90:10) para fornecer 1,40 g (96 %) de (2E)-3-(5- metilpirazin-2-il)prop-2-en-1-ol. MS (m/z) 151 (M + H+).

[0252]Etapa 3: MnO2 (20,5 g, 236 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de (2E)-3-(5-metilpirazin-2-il)prop-2-en-1-ol em DCM seco (35 mL). A suspensão foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 740 mg (54 %) de (2E)-3- (5-metilpirazin-2-il)prop-2-enal. O produto bruto foi usado sem purificação adicional. MS (m/z) 149 (M + H+).

[0253]O seguinte intermediário usado para a preparação dos compostos do exemplo do título foi sintetizado usando métodos análogos àqueles descritos acima. Preparação 4 5-Cloronicotinaldeído

[0254]A uma solução de (5-cloropiridin-3-il)metanol (292 mg, 2,03 mmols) em DCM seco (10 mL), MnO2 (3,54 g, 40,6 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi filtrado (lavado com DCM) e a solução foi evaporada à secura para fornecer o composto do título (128 mg, 0,9 mmol, pureza: 85 % através de RMN, recuperação: 44 %). MS (m/z) 142, 144 (M + H+). Preparação 5 (E)-3-(Piridin-3-il)acrilaldeído

[0255]A uma solução agitada de 3-iodopiridina (5 g, 24,39 mmols) em DMF (25 mL) e DMSO (25 mL) foi adicionado álcool alílico (1,91 mL, 29,3 mmols), PdOAc2 (1,095 g, 4,88 mmols), tetrabutilcloreto de amônio (7,22 g, 24,39 mmols) e NaHCO3 (5,12 g, 61,0 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 16 h sob atmosfera de oxigênio. TLC indicou a conclusão da reação, e esta mistura foi esfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de enxágue com Celite com EtOAc (100 mL). O filtrado foi diluído com água (150 mL) e EtOAc (100 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (1 g, 73 % de pureza, 22 % de rendimento). MS (m/z) 134 (M + H+). Preparação 6 (E)-3-(5-Fluoropiridin-3-il)acrilaldeído

[0256]A uma solução de 3-bromo-5-fluoropiridina (5,0 g, 28,4 mmols), catalisador de Herrmann (0,533 g, 0,568 mmol) e acetato de sódio (2,56 g, 31,3 mmols) em NMP (60 mL) agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente em tubo vedado, depois da desgaseificação com nitrogênio durante 10 min, foi adicionado acrilaldeído (1,752 g, 31,3 mmols). A mistura de reação foi agitada a 140 °C durante 2 h. TLC indicou que SM foi concluída, depois este foi esfriado até a temperatura ambiente, água foi adicionada (200 mL), extraído com DCM (100 mL) e a camada orgânica foi concentrada para fornecer o bruto. O composto bruto foi purificado através de coluna em gel de sílica usando EtOAc em hexano 10 a 30 % para fornecer (E)-3-(5-fluoropiridin-3-il)acrilaldeído (2,0 g, 12,67 mmols, 44,6 % de rendimento) como sólido amarelo claro que foi confirmado por análise espectral. MS (m/z) 152 (M + H+). Preparação 7

[0257]1-(5-Fluoropiridin-2-il)piperidino-4-carboxilato de metila

[0258]A uma solução de piperidino-4-carboxilato de metila (4,6 mL, 34,22 mmols) e 2-cloro-5-fluoropiridina (1,5 g, 11,4 mmols) em tolueno seco (25 mL), terc- butóxido de sódio (1,37 g, 14,25 mmols), BINAP (212 mg, 0,34 mmol), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (104 mg, 0,114 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida até 120 °C e agitada nesta temperatura durante 2 h, depois esfriada até a temperatura ambiente. Água (30 mL) e EtOAc (20 mL) foram adicionados. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída (2x) com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Sílica, Cy/EtOAc a partir de 1/0 a 8/2) para fornecer o composto do título (1,8 g, 7,6 mmols, pureza: 97 % por UV a/a, recuperação: 66 %). MS (m/z) 239 (M + H+).

[0259]Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos do exemplo do título foram sintetizados usando métodos análogos àqueles descritos acima. Preparação 8

[0260]A uma solução de piperidino-4-carboxilato de etila (15,3 g, 97 mmols) em 2-MeTHF (300 mL) na temperatura ambiente, ácido oxazol-5-carboxílico (11,00 g, 97 mmols), HATU (38,9 g, 102 mmols) e Et3N (14,92 mL, 107 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 horas. Água (500 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, separadas por filtração e evaporadas à secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia [sílica, CyH/(EtOAc-EtOH 3:1) 100/0 a 75/25] para fornecer o composto do título (23,6 g, pureza: >95 % através de LCMS, recuperação: 96 %) como um óleo amarelo. LCMS (m/z) 253 (M + H)+, tempo de retenção: 1,68 min, método 1 20V. Preparação 9 Ácido 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidino-4-carboxílico

[0261]NaOH 2 M em água (9,5 mL, 19 mmols) foi adicionado a uma solução de 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidino-4-carboxilato de metila (1,8 g, 7,6 mmols) em THF (19 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h, depois interrompida através de adição de solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (4,75 mL, 19 mmols). O solvente foi evaporado e o material bruto obtido foi dissolvido em DCM/MeOH (9/1, 15 mL) e depois sob agitação durante 1 h. O sólido foi filtrado e o filtrado evaporado à secura para fornecer o composto do título (1,1 g, 4,78 mmols, pureza: 100 % através de UV a/a, recuperação: 64 %) como um pó amarelo claro. MS (m/z) 225 (M + H+).

[0262]Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos do exemplo do título foram sintetizados usando métodos análogos àqueles descritos acima. Preparação 10 1-(Pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de metila

[0263]A uma solução de piperidino-4-carboxilato de metila (0,8 g, 5,59 mmols) em MeOH seco (20 mL), 2-cloropirimidina (0,7 g, 6,14 mmols) e DIPEA (2 mL, 11,18 mmols) foram adicionados. A mistura foi aquecida ao refluxo e agitada nesta temperatura durante a noite. Os solventes foram evaporados e a mistura bruta purificada por cromatografia instantânea (Sílica, Cy/EtOAC a partir de 1/0 a 0/1) para fornecer o composto do título (0,25 g, 1,13 mmol, pureza > 97 % através de UV a/a, recuperação: 20 %). MS (m/z) 222 (M + H+). Preparação 11 Cloreto de 1-fenilpiperidino-4-carbonila

[0264]A uma solução de ácido 1-fenilpiperidino-4-carboxílico (500 mg, 2,436 mmols) em DCM (10 mL) agitada sob nitrogênio a 0 °C, foi adicionado SOCl2 (0,889 mL, 12,18 mmols), às gotas, durante 5 min. A mistura de reação foi agitada entre 0 a 25 °C durante 16 h. TLC indicou que o material de partida foi consumido, e a mistura foi concentrada sob vácuo (sob atmosfera de nitrogênio) para fornecer cloreto de 1- fenilpiperidino-4-carbonila (520 mg, 2,325 mmols, 95 % de rendimento), que foi confirmado através de TLC e usado na etapa seguinte.

[0265]O seguinte intermediário usado para a preparação dos compostos do exemplo do título foi sintetizado usando métodos análogos àqueles descritos acima. Cloreto de tionila pode ser substituído no lugar do cloreto de oxalila ou pelo reagente de Ghosez. Preparação 12 (E)-3-(6-Metoxipiridin-3-il)acrilaldeído

[0266]Etapa 1: A uma solução de 6-metoxipiridin-3-carbaldeído (2 g, 14,6 mmols) em CH3CN seco (20 mL), (carbetoximetilen)trifenilfosforano (5,59 g, 16,06 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 40 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o bruto obtido foi purificado por cromatografia instantânea (Sílica Cy/EtOAc a partir de 9/1 a 0/1) para fornecer o composto desejado (3,01 g, 14,5 mmols, pureza: 100 % por UV a/a, recuperação: 99 %). MS (m/z) 208 (M + H+).

[0267]Etapa 2: A uma solução de 3-(6-metoxipiridin-3-il)acrilato de (E)-etila (3,01 g, 14,5 mmols) em tolueno seco (30 mL) a -78 °C, solução de DIBAL 1 M em tolueno (31,9 mL) foi adicionada, às gotas, e a reação foi agitada nesta temperatura durante 3 horas. Na2SO4 x 10H2O foi adicionado, às porções a -78 °C, e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos, depois foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. O sólido foi filtrado (lavado com DCM) e a solução foi concentrada. O bruto obtido foi purificado por cromatografia instantânea (Sílica, Cy/EtOAc a partir de 8/2 a 4/6) para fornecer (E)-3-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ol (2,09 g, 12,65 mmols, pureza > 99 % através de UV a/a, recuperação: 87 %). MS (m/z) 166 (M + H+).

[0268]Etapa 3: A uma solução de (E)-3-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ol (2,09 g, 12,7 mmols) em DCM seco (25 mL), MnO2 (16,55 g, 190,5 mmols) foi adicionado, e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. O sólido foi removido por filtração (lavado com DCM), e o filtrado foi evaporado à secura para fornecer (E)-3-(6-metoxipiridin-3-il)acrilaldeído (1,9 g, 11,64 mmols, pureza: >99 % através de UV a/a, recuperação: 92 %). MS (m/z) 164 (M + H+).

[0269]Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos do exemplo do título foram sintetizados usando métodos análogos àqueles descritos acima. Preparação 13 (E)-4-(3-Oxoprop-1-en-1-il)benzonitrila

[0270]Etapa 1: A 4-formilbenzonitrila (1 g, 7,63 mmols) em CH3CN seco (8 mL) (carbetoximetilen)trifenilfosforano (2,9 g, 8,39 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 40 °C durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução de NaHCO3 5 %, o solvente orgânico foi removido sob vácuo para fornecer 3,9 g de material bruto. O bruto foi purificado através de Biotage System Flash (SNAP100, a partir de Cy 100 % a Cy/EtOAc 7/3), as frações foram coletadas para fornecer 1,64 g (107 %) do composto desejado. MS (m/z) 202 (M + H+).

[0271]Etapa 2: (2E)-3-(4-Cianofenil)prop-2-enoato de etila (1,6 g, 7,95 mmols) foi dissolvido em 15 mL de tolueno seco, e a solução foi esfriada até -78 °C. Solução de DIBAL (1 M em tolueno, 22,3 mL, 22,26 mmols) foi adicionada, às gotas, durante 40 minutos e a reação foi agitada nesta temperatura durante 1,5 h. A reação foi aquecida até -30/20 °C e interrompida com EtOAc (5 mL) e tartrato de sódio e potássio aquoso saturado (sal de Rochelle) (30 mL), seguido por agitação vigorosa durante 30 minutos. O aquoso foi extraído com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas sob vácuo para fornecer 612 mg como uma mistura de álcool e o aldeído correspondente. A mistura foi purificada por cromatografia instantânea (Sílica, Cy/EtOAc a partir de 9/1 a 0/1) para fornecer o produto como uma mistura (419 mg, 2,63 mmols, 33 %). MS (m/z) 163 (aldeído) e 160 (nitrila) (M + H+).

[0272]Etapa 3: A uma solução da mistura acima (419 mg, 2,6 mmols) em NMP (6 mL), cloridreto de hidroxilamina (269 mg, 3,9 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100 °C durante 1 h, depois a 110 °C durante 5 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Sílica, Cy/EtOAc a partir de 8/2 a 2/8) para fornecer o álcool desejado (238 mg, 1,5 mmol, pureza: 73 % através de UV a/a, recuperação: 57 %). MS (m/z) 160 (M + H+).

[0273]Etapa 4: A uma solução de álcool (238 mg, 1,5 mmol) em DCM seco (10 mL), MnO2 (1,95 g, 22,5 mmols) foi adicionado, e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. O sólido foi removido por filtração (lavado com DCM), e o filtrado foi evaporado à secura para fornecer o composto do título (193 mg, pureza: 92 % através de UV a/a, recuperação 82 %).

[0274]O seguinte intermediário usado para a preparação dos compostos do exemplo do título foi sintetizado usando métodos análogos àqueles descritos acima. Preparação 14 (E)-3-(4-Clorofenil)acrilaldeído

[0275]Trifenilfosfornilideno acetaldeído (1,08 g, 3,55 mmols) foram dissolvidos em 2,5 mL de DMF seca e 4-clorobenzaldeído (0,5 g, 3,55 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A UPLC mostrou reação incompleta e a mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante 8 h e depois deixada na temperatura ambiente durante a noite. Embora ainda incompleta por UPLC, a reação foi diluída com EtOAc e lavada em uma solução fria de NaHCO3 5 % (25 mL x 4). A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto (1,2 g) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação adicional. MS (m/z) 167 (M + H+).

[0276]Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos do exemplo do título foram sintetizados usando métodos análogos àqueles descritos acima. THF, 2-MeTHF e tolueno podem ser usados ao invés de DMF. A temperatura pode ser aumentada até 80 °C. Preparação 15

[0277]Etapa 1: A uma solução de 1H-indol-5-carbaldeído (1,5 g, 8,96 mmols) em CH3CN seco (15 mL), (carbetoximetilen)trifenilfosforano (3,43 g, 9,85 mmols) foi adicionado, e a reação foi agitada a 40 °C durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução de NaHCO3 (5 %). As fases foram separadas, a camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Sílica, Cy/EtOAc a partir de 95/5 a 7/3) para fornecer o éster desejado (2,16 g, 10,03 mmols, pureza: 95 % mistura de isômeros, recuperação: 97 %) como um sólido branco. MS (m/z) 216 (M + H+).

[0278]Etapa 2: A uma suspensão de NaH (481 mg, 12,04 mmols) em THF (30 mL), éster (2,16 g, 10,03 mmols) foi adicionado a 0 °C. Depois de ser agitado a 0 °C durante 30 min, cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (2,87 g, 15,05 mmols) foi adicionado, às porções, à mistura e esta foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. UPLC mostrou a presença do produto e do material de partida. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C e NaH adicional (80 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 30 min, depois cloreto de 4-metilbenzeno-1- sulfonila (382 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, a verificação de UPLC ainda mostrou a presença de material de partida. A reação foi esfriada até 0 °C e NaH (80 mg) foi adicionado, depois este foi agitado na temperatura ambiente durante 2 h. Solução de NH4Cl sat. e salmoura foram adicionadas à mistura e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O bruto obtido foi purificado por cromatografia instantânea (Sílica, Cy/EtOAc a partir de 1/0 a 8/2) para fornecer o composto do título (3,279 g, 8,88 mmols, pureza 97 % através de UV a/a, recuperação: 88 %) como uma espuma rosa. MS (m/z) 370 (M + H+).

[0279]Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos do exemplo do título foram sintetizados usando métodos análogos àqueles descritos acima. Preparação 16 3-(1-Tosil-1H-indol-6-il)acrilato de (E)-etila

[0280]Etapa 1: A uma suspensão de NaH (620 mg, 15,5 mmols) em THF (25 mL) foi adicionado 1H-indol-6-carbaldeído (1,5 g, 10,33 mmols) na temperatura ambiente. Depois de ser agitado na temperatura ambiente durante 20 min, cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (2,95 g, 15,5 mmols) foi adicionado à mistura e deixado agitar na temperatura ambiente durante a noite. A UPLC mostrou a presença do produto e do material de partida. Solução de NH4Cl sat. foi adicionada à mistura e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo para fornecer 5,47 g do produto bruto que foi purificado por Biotage Sp1 System (SNAP340, a partir de Cy 100 % a Cy/EtOAc 8/2), para fornecer 1,48 g (48 %) de aldeído tosilado. MS (m/z) 300 (M + H+).

[0281]Etapa 2: Ao 1-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-1H-indol-6-carbaldeído (1,46 g, 4,91 mmols) em CH3CN seco (16 mL), (carbetoximetilen)trifenilfosforano (1,88 g, 5,4 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 40 °C durante 2 horas. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução de NaHCO3 (5 %), o solvente orgânico foi removido sob vácuo para fornecer 2,8 g de material bruto que foi purificado por Biotage Sp4 System (SNAP100, a partir de Cy 100 % a Cy/EtOAc 8/2), para fornecer 1,26 (69 %) do composto do título. MS (m/z) 370 (M + H+). Preparação 17 (E)-3-(3-Fluorofenil)acrilaldeído

[0282]Etapa 1: A uma solução de ácido (E)-3-(3-fluorofenil)acrílico (2,88 g, 17,33 mmols) em DCM (1 mL), foi adicionado EDC (3,49 g, 18,20 mmols) e DMAP (0,212 g, 1,733 mmol). A reação foi agitada durante 15 minutos e depois etanol (10,12 mL, 173 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. A reação depois foi concentrada e absorvida em DCM e lavada com HCl 1 N, água, bicarbonato de sódio saturado e depois salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e depois concentrada para fornecer 3,06 g de material bruto. A amostra foi usada para a reação seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 7,60 - 7,71 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 8,0, 6,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,31 (m, 1H), 6,71 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[0283]Etapa 2: Uma solução de 3-(3-fluorofenil)acrilato de (E)-etila (3,06 g, 15,76 mmols) em DCM (DCM 2 mL/éster mmol) foi lentamente tratada, às gotas, pela adição de DIBAL-H (33,1 mL, 33,1 mmols) em DCM a -78 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a -78 °C e depois interrompida com NaOH 10 % e aquecida até a temperatura ambiente com o passar do tempo. A reação foi agitada durante a noite para permitir que o NaOH quebre o DIBAL residual. A camada orgânica foi lavada com água, HCl 1 N, e salmoura. A camada orgânica depois foi seca em MgSO4, filtrada, e depois concentrada para fornecer 1,81 g de material bruto. O resíduo foi usado diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,36 (td, J = 7,8, 6,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,00 - 7,07 (m, 1H), 6,53 - 6,61 (m, 1H), 6,42 - 6,51 (m, 1H), 4,94 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,10 - 4,17 (m, 2H).

[0284]Etapa 3: A uma solução de (E)-3-(3-fluorofenil)prop-2-en-1-ol (1,81 g, 11,89 mmols) em DCM (24 mL) foi adicionado 8 gramas de Celite seguido por PCC (3,85 g, 17,84 mmols). A reação foi monitorada através de LC/Ms. Depois que a reação foi concluída, a mistura foi filtrada e concentrada. O óleo marrom foi purificado através de purificação em Fase Normal EtOAc 10 % e Hexanos a 60 %. As frações puras foram coletadas e concentradas para fornecer 1,12 g do composto do título (63 %). RMN é consistente com a estrutura. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9,69 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 15,92 Hz, 1 H) 7,67 (dt, J = 10,23, 1,96 Hz, 1 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 7,51 (td, J = 7,89, 5,94 Hz, 1 H) 7,23 - 7,40 (m, 1 H) 6,94 (dd, J = 16,04, 7,71 Hz, 1 H). Preparação 18 5-Fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol

[0285]Hidrazina (6,84 mL, 190 mmols) foi aquecida ao refluxo. Uma solução de cinamaldeído (10 g, 76 mmols) em terc-butanol (20 mL) foi adicionada, às gotas, e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto depois foi diluído com DCM e lavado com água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (9,4 g, 64,3 mmols, 85 % de rendimento) de um óleo amarelo. O produto foi carregado com a reação seguinte sem purificação adicional. MS (m/z) 147 (M + H+). Preparação 19 5-Fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol

[0286]Hidrazina (6,84 mL, 190 mmols) foi aquecida ao refluxo. Uma solução de cinamaldeído (10 g, 76 mmols) em terc-butanol (20 mL) foi adicionada, às gotas, e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto depois foi diluído com DCM e lavado com água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (9,4 g, 64,3 mmols, 85 % de rendimento) de um óleo amarelo. O produto foi carregado com a reação seguinte sem purificação adicional. MS (m/z) 147 (M + H+).

[0287]Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos do exemplo do título foram sintetizados usando métodos análogos àqueles descritos acima. Preparação 20 3-(4,5-Di-hidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluoropiridina

[0288]Mono-hidrato de hidrazina (65 % p/p em água, 2,46 mL, 33,1 mmols) foi adicionado a uma solução de 3-(5-fluoropiridin-3-il)prop-2-enal (1 g, 6,62 mmols) em terc-butanol (25 mL). A solução de reação foi aquecida a 80° durante a noite, depois o solvente foi removido sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Gel de sílica; AcOEt 100 % a AcOEt/MeOH 97/3) como eluente) para fornecer 3-(4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluoropiridina como um óleo laranja (0,800 g, 73,2 % recuperação) como um óleo laranja. MS (m/z) 156 (M + H+).

[0289]Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos do exemplo do título foram sintetizados usando métodos análogos àqueles descritos acima com temperaturas de reação entre 80 a 95 °C. Em alguns casos, etanol foi substituído no lugar de terc-butanol. Em alguns casos, a mistura de reação bruta foi particionada entre um solvente orgânico, tal como DCM, e água; a fase orgânica seca e concentrada e o produto bruto isolado usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Preparação 21 3-Metil-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol

[0290]Hidrato de hidrazina (2,6 mL, 82,2 mmols) foi dissolvido em Et2O (15 mL) e a solução esfriada até 0 °C em um banho de gelo. (E)-4-Fenilbut-3-en-2-ona (1 g, 6,85 mmols) dissolvido em Et2O (10 mL) foi lentamente adicionado e a mistura de reação agitada durante 18 h, tempo no qual a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação depois foi concentrada a vácuo e particionada entre DCM (100 mL) e água (100 mL), a fase aq. foi separada e lavada com DCM adicional (100 mL), as frações orgânicas combinadas depois foram concentradas a vácuo para fornecer um óleo amarelo, 1,153 g. MS (m/z) 147 (M + H+) 161,1.

[0291]Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos do exemplo do título foram sintetizados usando métodos análogos àqueles descritos acima. Exemplo 1 (5-(5-Fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-metilpirimidin-2- il)piperidin-4-il)metanona

[0292]A uma solução de cloreto de oxalila em DCE seco (1 mL), uma gota de DMF foi adicionada a 0 °C. A mistura foi agitada durante 10 minutos, e uma solução de ácido 1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico (135 mg, 0,52 mmol) em DCE seco (2 mL) foi adicionada a 0 °C. A mistura foi agitada durante 45 minutos, depois uma solução de 3-(4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluoropiridina (86 mg, 0,52 mmol) e DIPEA (0,27 ml, 1,56 mmol) em DCE seco (2 mL) foram adicionados, às gotas, a 0 °C. A mistura atingiu a temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 30 minutos. A solução foi concentrada e submetida à purificação em fase reversa (2x) para fornecer o composto do título (21 mg, 0,057 mmol, pureza: 99 % através de UV a/a, recuperação: 11 %). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,46 (dt, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 13,1, 2,8 Hz, 2H), 3,52 (ddd, J = 19,0, 12,1, 1,5 Hz, 1H), 3,29 - 3,39 (m, 1H), 2,88 - 2,98 (m, 2H), 2,84 (ddd, J = 18,9, 5,3, 1,8 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,69 - 1,88 (m, 2H), 1,31 - 1,52 (m, 2H). MS (m/z) 369 (M + H+).

[0293]O seguinte intermediário foi sintetizado em uma maneira análoga:

[0294]Os seguintes os compostos foram sintetizados em uma maneira análoga. Os compostos foram isolados como racematos. Separação por HPLC quiral para isolar o enantiômero ativo único foi realizada nos exemplos selecionados, conforme indicado pela estrutura. A configuração absoluta do enantiômero ativo foi determinada como (S) em cada caso, com base na designação de (S)-2,2-dimetil-1- (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona como o enantiômero ativo, conforme descrito no Exemplo 13. Método de Prep: coluna Chiralcel OD-H 30 mm x 25 cm; EtOH/Heptano 30 %, fluxo = 30 mL/min, comprimento de onda 215 nm. Exemplo 13 (S)-2,2-Dimetil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona

[0295]Etapa 1: Hidrazina (6,84 mL, 190 mmols) foi aquecida ao refluxo. Uma solução de cinamaldeído (10 g, 76 mmols) em t-BuOH (20 mL) foi adicionada, às gotas, e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto depois foi diluído com DCM e lavado com água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (9,4 g, 64,3 mmols, 85 % de rendimento) de um óleo amarelo. O produto foi carregado com a reação seguinte sem purificação adicional. MS (m/z) 147 (M + H+).

[0296]Etapa 2: A uma solução de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (150 mg, 1,026 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado DIPEA (0,376 mL, 2,155 mmols) seguido por cloreto de pivaloila (0,153 mL, 1,129 mmol). A reação foi muito exotérmica. Depois de 15 minutos, LC/MS foi realizada e mostrou que foi concluída. A reação foi concentrada e depois absorvida em DMSO e purificada através de HPLC prep para fornecer racemato puro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (s, 9 H), 2,55 (ddd, J = 18,7, 4,6, 1,8 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J = 18,8, 11,9, 1,6 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 11,9, 4,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,12 (m, 2H), 7,18 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 2H). MS (m/z) 231 (M + H+).

[0297]Os enantiômeros foram separados por intermédio de cromatografia quiral em HPLC em fase reversa (coluna IC, EtOH:Heptano 10:90) para fornecer 75 mg (30 %) de (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona. As configurações absolutas dos enantiômeros (R) e (S) foram determinadas por análise VCD ab initio. MS (m/z) 231 (M + H+). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 7,28 - 7,36 (m, 1H), 7,16 - 7,27 (m, 1H), 7,04 - 7,12 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 11,9, 4,5 Hz, 1H), 3,38 (ddd, J = 18,9, 11,9, 1,5 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J = 18,8, 4,5, 1,8 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).

[0298]Os seguintes compostos foram sintetizados em uma maneira análoga usando t-BuOH ou EtOH como solventes na etapa 1 e DCM ou DMSO como solventes na etapa 2, junto com DIPEA ou TEA como a base de amina. Os compostos foram isolados como racematos. A separação por HPLC quiral, como no Exemplo acima, para isolar o enantiômero ativo único foi realizada nos exemplos selecionados, conforme indicado pela estrutura. A configuração absoluta do enantiômero ativo foi determinada como (S) em cada caso, com base na designação de (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona como o enantiômero ativo, conforme descrito. DIPEA ligada ao polímero foi usada no Exemplo 68 (veja a Tabela). Exemplo 90 1-(5-(1H-Indol-6-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona

[0299]Etapa 1: (2E)-3-{1-[(4-Metilbenzeno)sulfonil]-1H-indol-6-il}prop-2- enoato de etila (3,08 g, 8,34 mmols) foi dissolvido em 20 mL de tolueno seco e esfriado até -78 °C. À solução, foi adicionada solução de DIBAL 1 M em tolueno (23,4 mL, 23,35 mmols), às gotas, durante 40 minutos e a reação foi agitada nesta temperatura durante 1 h. A reação foi aquecida até -30/20 °C e interrompida com EtOAc (6 mL) e tartrato de sódio e potássio aquoso saturado (sais de Rochelle) (50mL), seguido por agitação vigorosa durante 30 minutos. O aquoso foi extraído com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas sob vácuo para fornecer 2,6 g (95 %) do álcool desejado. MS (m/z) 310 (M-OH)+.

[0300]Etapa 2: A uma solução de (2E)-3-{1-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-1H- indol-6-il}prop-2-en-1-ol (2,6 g, 7,94 mmols) em 25 mL de DCM seco, MnO2 (13,8 g, 158,83 mmols) foi adicionado e a reação deixada agitar na temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido sob vácuo para fornecer 2,36 g (91 %) do aldeído desejado. MS (m/z) 326 (M + H+).

[0301]Etapa 3: A uma solução agitada de (2E)-3-{1-[(4- metilbenzeno)sulfonil]-1H-indol-6-il}prop-2-enal (2,36 g, 7,25 mmols) em t-BuOH (20 mL), hidrazina (65 % em água, 2,7 mL, 36,26 mmols) foi adicionada. A reação foi agitada a 80 °C durante 4 horas. O solvente foi removido a vácuo e o bruto foi diluído com DCM e lavado com NaHCO3 (solução 5 %). As camadas orgânicas foram evaporadas e purificadas através de Biotage Sp1 System (SNAP340, a partir de Cy/EtOAc 8/2 a 1/1) para fornecer 1,89 g (77 %) do produto desejado. MS (m/z) 340 (M + H+).

[0302]Etapa 4: Ao 6-(4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)-1-[(4-metilbenzeno)sulfonil]- 1H-indol (0,67 g, 1,86 mmol) em DCM seco (5 mL) a 0 oC, DIPEA (0,454 mL, 2,6 mmols) foi adicionado seguido por, às gotas, adição de cloreto de 2,2- dimetilpropanoila (0,251 mL, 2,04 mmols). A reação foi agitada durante 4 horas na temperatura ambiente e depois lavada com HCl 1 N, solução de NaHCO3 aq. saturada, salmoura e concentrada. O material bruto foi purificado através de Biotage Sp1 System (SNAP50, a partir de Cy 100 % a Cy/EtOAc 70/30) para fornecer 540 mg (69 %) do composto desejado. MS (m/z) 424 (M + H+).

[0303]Etapa 5: Ao 2,2-dimetil-1-(5-{1-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-1H-indol-6-il}- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona (0,303 g, 0,72 mmol), em EtOH seco (4 mL) e água (2 mL), KOH (0,803 mL, 14,31 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada a 60 °C durante a noite. Depois do esfriamento, água gelada e HCl 1 N foram adicionados à mistura de reação, e depois foram extraídos com DCM. A camada orgânica foi concentrada para fornecer 309 mg de 1-(5-(1H-indol-6-il)-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, que foi submetida à LC/MS preparativa para fornecer o composto do título 58,4 mg (30 %) do composto do título. MS (m/z) 270 (M + H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,02 (br. s., 1 H) 7,46 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,25 - 7,35 (m, 1H) 7,20 (t, J = 1,52 Hz, 1H) 7,09 (s, 1H) 6,75 (dd, J = 8,08, 1,52 Hz, 1H) 6,31 - 6,41 (m, 1H) 5,39 (dd, J = 11,87, 4,29 Hz, 1H) 3,40 (ddd, J = 18,82, 11,87, 1,64 Hz, 1H) 2,60 (ddd, J = 18,76, 4,36, 1,89 Hz, 1H) 1,15 - 1,35 (m, 9H).

[0304]Os seguintes compostos foram sintetizados em uma maneira análoga. LiOH foi substituído no lugar de KOH no Exemplo 92. Exemplo 94 (1-(Benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona

[0305]Etapa 1: Hidrazina foi aquecida ao refluxo em um rbf sob uma atmosfera de nitrogênio. À solução refluxada foi adicionado, às gotas, (E)-3-(piridin- 3-il)acrilaldeído (2 g, 15,02 mmols) em terc-butanol (20 mL). A mistura foi aquecida durante a noite. No dia seguinte, a reação foi concentrada e purificada por HPLC em fase normal. As condições usadas MeOH 10 % em DCM/DCM com um gradiente a partir de 20 % a 80 % durante 10 minutos. As frações puras foram concentradas para fornecer 1,08 g (49 %) do produto desejado. MS (m/z) 148 (M + H+).

[0306]Etapa 2: A uma solução de 3-(4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)piridina (0,3 g, 2,038 mmols) em DMSO (20 mL) foi adicionado DIPEA (0,712 mL, 4,08 mmols) seguido por ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidino-4-carboxílico (0,467 g, 2,04 mmols). A mistura foi agitada e depois HATU (1,163 g, 3,06 mmols) foi adicionado. A reação tornou-se amarela e depois foi agitada durante a noite a 25 °C. A LCMS no dia seguinte mostrou o produto. Esta mistura de reação foi imediatamente injetada em um sistema de HPLC prep e purificada sob condições ácidas. As frações puras foram concentradas sob calor leve e uma corrente de nitrogênio. O grupo Boc foi clivado sob estas condições e carregado para a reação seguinte. MS (m/z) 259 (M + H+).

[0307]Etapa 3: A uma solução de piperidin-4-il(5-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona (500 mg, 1,936 mmol) em DMSO (1 mL), foi adicionado 2- clorobenzo[d]oxazol (297 mg, 1,94 mmol). A reação foi aquecida a 100 °C durante 20 minutos. LCMS indicou o produto. O material bruto foi purificado sob condições ácidas onde as frações puras foram coletadas e concentradas para fornecer 75 mg (8 %) do composto do título. MS (m/z) 376 (M + H+). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 1,52 - 1,69 (m, 2H), 1,79 - 1,98 (m, 2H), 2,83 - 2,94 (m, 1H), 3,18 - 3,41 (m, 3H), 3,55 (ddd, J = 19,1, 12,1, 1,6 Hz, 1H), 4,09 - 4,19 (m, 2H), 5,42 - 5,54 (m, 1H), 6,97 - 7,19 (m, 3H), 7,24 - 7,44 (m, 4H), 7,65 - 7,80 (m, 1H), 7,91 - 8,05 (m, 1H). Exemplo 95 (1-(Ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona

[0308]Etapa 1: A uma solução de Boc-Inp-OH (5,18 g, 22,57 mmols) em 2- MeTHF (50 mL), foi adicionado DIPEA (7,17 mL, 41,0 mmols), HATU (10,92 g, 28,7 mmols) depois 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (3 g, 20,52 mmols). A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi tomada em EtOAc e lavada com H2O e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto foi purificado através de cromatografia [sílica, CyH/(EtOAc-EtOH 3/1) 100/0 a 30/70]. O resíduo foi triturado em éter dietílico para fornecer 4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (4,5 g, 12,59 mmols, pureza: >95 % através de LCMS recuperação: 61 %) como um pó branco. LCMS (m/z) 302 (M + H+), tempo de retenção: 2,68 min, método 1 20V.

[0309]Etapa 2: A uma solução de 4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (16,7 g, 46,7 mmols) em diclorometano (200 mL) foi adicionado HCl 3 M em CPME (62,3 mL, 187 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 72 h na temperatura ambiente. O precipitado foi separado por filtração e lavado com éter di-isopropílico. O sólido foi seco sob alto vácuo a 45 °C para fornecer (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4- il)metanona, Cloridreto (13 g, 44,2 mmols, pureza: >95 % através de LCMS, recuperação: 95 %) como um pó creme. LCMS (m/z) 258 (M + H+) correspondente à amina livre, tempo de retenção: 1,00 min, método 1 20V.

[0310]Etapa 3: A uma solução de ácido ciclobutanocarboxílico (0,096 mL, 1,021 mmol) em 2-MeTHF (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,357 mL, 2,042 mmols), HATU (388 mg, 1,021 mmol) depois (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4- il)metanona, Cloridreto (200 mg, 0,681 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi tomada em EtOAc e lavada com H2O, HCl 0,5 M e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia [sílica, CyH/(EtOAc-EtOH 3/1) 100/0 a 50/50 para fornecer o produto esperado puro como uma goma. A trituração em éter di-isopropílico forneceu (1- (ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (95 mg, 0,280 mmol, pureza: >95 % através de LCMS, recuperação: 41 % de rendimento) como um pó branco. LCMS (m/z) 340 (M + H+), tempo de retenção: 2,26 min, método 1 20V. RMN de 1H (400 MHz, CHCl3) δ ppm 7,34 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,99 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 11,9, 4,8 Hz, 1H), 4,2 (br s, 1H), 3,44 (ddd, J = 18,8, 12,0, 1,5 Hz, 1H), 3,33 (tt, J =11,2, 3,8 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,91 (br s, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,91 (m, 5H), 1,65 (m, 2H).

[0311]O seguinte intermediário foi sintetizado em uma maneira análoga:

[0312]A segunda etapa foi aplicada para a síntese deste intermediário:

[0313]Os seguintes compostos foram sintetizados em uma maneira análoga. 2-MeTHF pode ser substituído no lugar de DCM, THF e DMF. HATU pode ser substituído no lugar de T3P. Exemplo 159 (1-(Ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona

[0314]A uma solução de (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4- il)metanona, cloridreto (200 mg, 0,681 mmol) em 2-MeTHF (8 mL) agitado sob nitrogênio na temperatura ambiente, foi adicionado DIPEA puro (0,357 mL, 2,042 mmols) seguido por cloreto de ciclopropanocarbonila puro (0,093 mL, 1,021 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. EtOAc (25 mL) foi adicionado e lavado com HCl 0,5 M (25 mL), NaHCO3 (25 mL) e salmoura (25 mL), seco em sulfato de sódio e evaporado a vácuo para fornecer um óleo incolor. Este resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/CyH 0/100 a 100/0) para fornecer produto esperado puro como um óleo. Este foi precipitado em éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (142 mg, 0,436 mmol, 64,1, pureza: >95 % através de LCMS, recuperação: 64 %) como um sólido branco. LCMS (m/z) 326 (M + H+), tempo de retenção: 2,09 min, Método 1 5V.

[0315]Os seguintes compostos foram sintetizados em uma maneira análoga. Cloreto de acila foi substituído no lugar de cloreto de sulfonila para (5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il)metanona e para anidrido acetil por 1-(4-metil-4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona. Exemplo 170 ((2R)-1-Oxo-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)carbamato de benzila

[0316]A uma solução de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (500 mg, 3,42 mmols) em DMF (10 mL) na temperatura ambiente, foi adicionado ácido (R)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)propanoico (763 mg, 3,42 mmols), EDC (983 mg, 5,13 mmols), e HOBt (786 mg, 5,13 mmols) seguido por adição de TEA (1,073 mL, 7,70 mmols). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Em conclusão da reação através de TLC (usando 5 % de MeOH em DCM), a mistura de reação foi diluída com água gelada (20mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (10 mL), seguido por salmoura e secos em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. O produto bruto foi purificado via coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas) e foi eluído com Hex/EtOAc. As frações coletadas: a partir de 15 a 20 % foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado ((2R)-1- oxo-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)carbamato de benzila (43 mg, 0,119 mmol, 3,48 % de rendimento) como uma goma amarela. MS (m/z) 352 (M + H+). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 7,45 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,17 - 7,40 (m, 9 H), 7,11 (d, J = 7,07 Hz, 2 H) 5,31 (dd, J = 11,87, 4,80 Hz, 1 H) 5,00 (s, 2 H) 4,81 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,50 (ddd, J = 18,95, 12,00, 1,39 Hz, 1 H) 2,69 (ddd, J = 18,95, 4,80, 1,52 Hz, 1 H) 1,29 (d, J = 7,33 Hz, 3 H). Exemplo 171 (5-Fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona

[0317]Em um frasco com uma solução de ácido 1-(pirimidin-2-il)piperidino-4- carboxílico (312 mg, 1,51 mmol) em DMSO (1 mL), foi adicionado DIPEA (0,478 mL, 2,74 mmols) seguido por 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (200 mg, 1,37 mmol) e depois HATU (780 mg, 2,052 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica depois foi seca em MgSO4, filtrada, e concentrada. A mistura concentrada foi dissolvida em DMSO e purificada através de HPLC prep. As frações puras foram isoladas e concentradas para fornecer o composto do título como o sal de TFA (65 mg, 9,6 %). A chave para esta reação é adicionar o HATU no final. MS (m/z) 336 (M + H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 - 1,60 (m, 2 H), 1,72 - 1,96 (m, 2 H), 2,68 (ddd, J = 19,0, 4,7, 1,6 Hz, 1 H), 2,99 - 3,14 (m, 2 H), 3,35 - 3,56 (m, 2 H), 4,56 - 4,68 (m, 2 H), 5,31 (dd, J = 11,9, 4,6 Hz, 1 H), 6,67 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,08 - 7,16 (m, 2 H), 7,22 - 7,36 (m, 4 H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 2 H).

[0318]Os seguintes compostos foram sintetizados em uma maneira análoga. LiOH pode ser substituído no lugar de KOH em alguns casos. Alguns compostos sofreram uma separação quiral por HPLC em fase reversa para isolar um enantiômero único. HATU foi substituído por PyBROP para o exemplo (5-(4- (difluorometóxi)fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4- il)metanona. DMSO pode ser substituído através de DCM, 2-MeTHF ou DMF. Exemplo 189 (4-Fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)metanona

[0319]A uma suspensão de (4-fluoropiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona, cloridreto (250 mg, 0,802 mmol), 2-cloro-5-fluoropirimidina (0,198 mL, 1,604 mmol) em acetonitrila (8 mL) agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente, foi adicionado Et3N puro (0,447 mL, 3,21 mmols). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante a noite. HCl 0,5 M (20 mL) e EtOAc (25 mL) foram adicionados. Depois da separação, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio e evaporadas a vácuo para fornecer um óleo incolor. Este resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica EtOAc/CyH 0/100 a 50/50) ao composto do título (198 mg, 0,533 mmol, pureza: >95 % através de LCMS, recuperação: 66 %) como um sólido branco. LCMS (m/z) 372 (M + H+), tempo de retenção: 2,67 min, Método 1 5V.

[0320]Os seguintes compostos foram sintetizados em uma maneira análoga. TEA foi substituído no ugar de DIPEA. Exemplo 191 N-Etil-4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidino-1-carboxamida

[0321]A uma suspensão de (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4- il)metanona, cloridreto (200 mg, 0,681 mmol) e DIPEA (0,178 mL, 1,021 mmol) em 2- MeTHF (8 mL) agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente, foi adicionado isocianato de etila puro (0,108 mL, 1,362 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. HCl 0,5 M (25 mL) e EtOAc (30 mL) foram adicionados. Depois da separação, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio e evaporadas a vácuo para fornecer um óleo incolor. Este resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna [sílica, (EtOH/EtOAc 1:4)/CyH 0/100 a100/0] para fornecer o composto do título como uma espuma que foi precipitada em éter dietílico/éter di-isopropílico para fornecer como sólido branco (185 mg, 0,563 mmol, pureza: >95 % através de LCMS, recuperação: 83 %) como um sólido branco. LCMS (m/z) 329 (M + H+), tempo de retenção: 1,92 min, Método 1 5V. Exemplo 192 1-(3-Bromo-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1- ona

[0322]5-Fenilpirazolidin-3-ona (434 mg, 2,68 mmols) foi dissolvia em DMF (5 mL) e a mistura de reação esfriada até 0 °C em um banho de gelo. A esta foi adicionado DIPEA (0,935 mL, 5,35 mmols) seguido pela adição de, às gotas, cloreto de pivaloila (0,329 mL, 2,68 mmols). A mistura de reação depois foi agitada durante 18 h, tempo no qual a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação depois foi concentrada a vácuo, particionada entre DCM (100 mL) e água (100 mL), a fase aq. foi separada e lavada com DCM adicional (100 mL). As frações orgânicas combinadas depois foram concentradas a vácuo para fornecer um óleo laranja/marrom. Este foi purificado através de cromatografia em sílica, eluindo com EtOAc:ciclo-hexano (EtOAc 0 a 60 %), as frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para fornecer 5-fenil-1-pivaloilpirazolidin-3-ona (84 mg, 13 %), MS (m/z) 247 (M + H+). Além disso, N’-pivaloilcinamohidrazida (32 mg, 5 %) foi isolada como um subproduto.

[0323]Oxibrometo de fósforo (54 mg, 0,188 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-fenil-1-pivaloilpirazolidin-3-ona (72 mg, 0,292 mmol) em acetonitrila (2 mL) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo (85 °C) sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1 h 50 min. A LCMS indicou um pico principal para o produto e nenhum material de partida. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc (10 mL) e solução de bicarbonato de sódio sat. (10 mL). O extrato orgânico foi seco (frita hidrofóbica) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo depois foi submetido à purificação por HPLC preparativa automática dirigida por massas (coluna Sunfire C18) para fornecer o composto do título (12 mg, 0,039 mmol, 13 % de rendimento) como um sólido branco. MS (m/z) 310/312 (M + H+). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,32 - 7,41 (m, 2H) 7,23 - 7,32 (m, 1H) 7,13 - 7,23 (m, 2H) 5,52 (dd, J = 12,0, 5,1 Hz, 1H) 3,61 (dd, J = 18,2, 11,9 Hz, 1H) 2,93 (dd, J = 18,2, 5,0 Hz, 1H) 1,34 (s, 9H). Exemplo 193 1-(4-(5-Fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona

[0324]Mono-hidrato de hidrazina puro (17,07 mL, 352 mmols) foi aquecida ao refluxo. Uma solução de cinamaldeído (19,05 mL, 141 mmols) em terc-butanol (40 mL) foi adicionada, às gotas, e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi evaporada a vácuo para fornecer um óleo amarelo. Este resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (AcOEt/CyH 0 a 50 %) para fornecer 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (11,645 g, 80 mmols, 56,6 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (m/z) 147 (M + H+).

[0325]A suspensão de ácido piperidino-4-carboxílico (5 g, 38,7 mmols) em anidrido acético (36,5 mL, 387 mmols) foi aquecida a 130 °C durante 3 h (a mistura de reação tornou-se homogêneo). Depois de 3 h, a mistura de reação foi evaporada a vácuo para fornecer um óleo marrom que cristalizou durante a noite. O sólido foi triturado em iPr2O e filtrado para fornecer ácido 1-acetilpiperidino-4-carboxílico (6,42 g, 30,8 mmols, 79 % de rendimento) como um sólido creme. MS (m/z) 172 (M + H+).

[0326]A uma solução de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (1 g, 6,84 mmols), ácido 1-acetilpiperidino-4-carboxílico (1,757 g, 10,26 mmols) e DIPEA (2,389 mL, 13,68 mmols) em DCM (30 mL) agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente, foi adicionado HATU sólido (3,90 g, 10,26 mmols). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação, HCl 0,5 M (100 mL) e EtOAc (100 mL) foram adicionados. Depois da separação, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio e evaporadas a vácuo para fornecer um óleo laranja escuro. Cromatografia em coluna [(EtOAc/EtOH 4:1)/CyH 0 a 100 %) falharia em fornecer o produto puro esperado. Uma segunda tentativa de cromatografia em coluna (EtOH/DCM 0 a 5 %) forneceu 1-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona pura (926 mg, 3,09 mmols, 45 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (m/z) 300 (M + H+).

[0327]Os enantiômeros foram separados por intermédio de cromatografia quiral em HPLC em fase reversa (Chiralpak AD-H, 5 μm, 1 mL/min; C7/EtOH 50/50) para fornecer 125 mg (25 %) de (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)propan-1-ona (temperatura ambiente = 10,1 min) e 125 mg (25 %) de (R)-2,2- dimetil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona (temperatura ambiente = 16,3 min) como sólido branco. A configuração absoluta do enantiômero ativo foi determinada como (S), com base na designação de (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona como o enantiômero ativo, conforme descrito anteriormente. MS (m/z) 300 (M + H+).

[0328]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 - 1,58 (m, 2H), 1,65 - 1,75 (m, 1H), 1,78 - 1,87 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,56 - 2,71 (m, 2H), 3,04 - 3,16 (m, 1H), 3,25 - 3,32 (m, 1H), 3,42 - 3,54 (m, 1H), 3,82 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,30 - 4,39 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 11,9, 4,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H).

[0329]Os seguintes compostos foram sintetizados em uma maneira análoga usando hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio(V) (HATU) ou hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio (PyBroP) como o agente de ligação e usando DCM ou DMF como solvente. Exemplo 196 (S)-1-(4-(5-(3-Fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona

[0330]A uma solução agitada de 1-metilimidazol (3,88 mL, 48,7 mmols) em DCM (15 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,95 mL,12,2 mmols) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 15 min e depois ácido 1- acetilpiperidino-4-carboxílico (2,1 g, 12,2 mmols) foi adicionado a 0 °C, a mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. Depois, uma solução de 5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol (2 g, 12,18 mmols) em DCM (15,00 mL) foi adicionada, depois os conteúdos foram agitados na temperatura ambiente durante 16 h. Depois, solução de bicarbonato de sódio (30 mL) foi adicionada e extraída com DCM (2 x 30 mL), os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 an., filtrados e concentrados para fornecer o produto bruto (2,5 g).

[0331]O produto bruto foi purificado através de coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando MeOH 0,5 a 1 % em DCM para fornecer 1,1 g do composto desejado que foi ainda purificado através de HPLC prep para fornecer 1-(4-(5-(3- fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona (800 mg, 2,5 mmols, 20 % de rendimento) como sólido branco. MS (m/z) 318 (M + H+). O racemato (714 mg) foi separado em dois enantiômeros por intermédio de cromatografia quiral em HPLC em fase reversa (coluna Chiralpak AD-H, 4,6 x 150 mm, 60:40 EtOH:Heptano com isopropilamina 0,1 % em 254 nm, 1 mL/min) para fornecer 316 mg (44 %) de (S)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona e 309 mg (43 %) de (R)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona como sólido branco. A configuração absoluta do enantiômero ativo foi determinada como (S), com base na designação de (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona como o enantiômero ativo, conforme descrito anteriormente. MS (m/z) 318 (M + H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 - 1,56 (m, 2H), 1,62 - 1,77 (m, 1H), 1,77 - 1,90 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,54 - 2,84 (m, 2H), 3,00 - 3,20 (m, 1H), 3,20 - 3,38 (m, 1H), 3,40 - 3,56 (m, 1H), 3,82 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,48 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 11,9, 4,8 Hz, 1H), 6,82 - 7,02 (m, 2H), 7,02 - 7,16 (m, 1H), 7,24 (s, 1 H), 7,37 (td, J = 8,0, 6,1 Hz, 1H).

[0332]Os seguintes os compostos foram sintetizados em uma maneira análoga. Exemplo 203 (S)-1-(4-(5-(3,5-Difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona

[0333]Etapa 1: A uma suspensão de 3,5-difluorobenzaldeído (200 g, 1,407 mol) em H2O (1,6L) agitada a 10 °C com um agitador mecânico, foi adicionado acetaldeído puro (87 mL, 1,548 mol). Uma solução de NaOH 1 M (1548 mL, 1,548 mol) foi adicionada, às gotas, durante 50 min. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação foi extraída com DCM (3 x 450 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer um óleo laranja que solidificou. Uma trituração em iPr2O forneceu 3- (3,5-difluorofenil)acrilaldeído (58 g, 345 mmols, pureza: 95 %, recuperação: 24,5 %) como um pó amarelo claro. LCMS (m/z) 169 (M + H+), tempo de retenção: 2,31 min, Método 1 20 V. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,36 (tt, J = 9,3 e 2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 15,9 e 7,6 Hz, 1H).

[0334]Etapa 2: A uma solução de mono-hidrato de hidrazina (118 mL, 2427 mmols em EtOH (2,2 L) agitada a 0 °C foi adicionado ácido acético puro (150 mL, 2,629 mols). Depois do fim da adição, 3-(3,5-difluorofenil)acrilaldeído sólido (340 g, 2,022 mols) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 21 h. A mistura de reação foi evaporada a vácuo para fornecer 5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol (365 g, 2,004 mols, pureza: 51 %, recuperação: 99 %) como um óleo laranja. Este óleo foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (m/z) 183 (M + H+), tempo de retenção: 1,93 min, Método 1 20 V.

[0335]Etapa 3A: Síntese de 4-(1H-imidazol-1carbonil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila:

[0336]Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidino-4-carboxílico (512 g, 2233 mmols) foi dissolvido em DCM (2 L) a 0 °C. 1,1’-Carbonildi-imidazol (380 g, 2345 mmols) foi adicionado às porções e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. H2O (1,5 L) e DCM foi adicionado. Depois da separação, a fase orgânica foi lavada com água (2 x 800 mL) e depois seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado em iPr2O; o sólido foi filtrado e lavado com iPr2O (2 x 800 mL) para fornecer 4-(1H-imidazol-1-carbonil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (621 g, 2223 mmols, pureza: > 95 %, recuperação: 100 %) como um pó branco. LCMS (m/z) 228 (M-H-) correspondente ao ácido proveniente da hidrólise da imidazolil amida na coluna LC, tempo de retenção: 2,07 min, Método 1 20 V. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,53 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,98 (d, J = 11,9 e 2,0 Hz, 2H), 3,46 (tt, J = 11,2 e 3,4 Hz, 1H), 2,90 (br s, 2H), 1,87 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

[0337]Etapa 3B: A uma solução de 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol (365 g, 2,004 mols) em THF (1,5 L) agitada na temperatura ambiente, foi adicionado 4-(1H-imidazol-1carbonil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila sólido (560 g, 2,004 mols), às porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h e calor a 80 °C durante 4 h. A mistura de reação foi evaporada a vácuo. DCM (1,5 L) foi adicionado e lavado com H2O (2 x 1 L). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e evaporada a vácuo para fornecer 4-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (858 g, 2,181 mols, pureza: 82 %, recuperação: 109 %) como um óleo laranja. Este óleo foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (m/z) 394 (M + H+), tempo de retenção: 2,75 min, Método 1 20 V.

[0338]Etapa 4: A uma solução de 4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (858 g, 2,181 mols) em DCM (1,5 L) agitada na temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de HCl 3 M em CPME (1,454 L, 4,362 mols), às porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 h. O sólido foi filtrado, lavado com iPr2O (2 x 1 L), seguido por Et2O (2 x 1 L) para fornecer (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)(piperidin-4-il)metanona, Cloridreto, como um pó amarelo (460 g, 1,395 mol, pureza: 68 %, recuperação: 64,0 %). Este pó foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (m/z) 294 (M + H+), tempo de retenção: 1,19 min, Método 1 20 V. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,27 (s, 1H), 7,14 (tt, J = 9,3 e 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,34 (dd, J = 12,0 e 4,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 19,1 e 12,0, 1H), 3,29 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,75 (ddd, J = 19,1 e 5,0 e 1,4 Hz, 1H), 1,85 (m, 5H).

[0339]Etapa 5: A uma solução de (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, cloridreto (460 g, 1,395 mol) em H2O (1 L), foi adicionada uma solução de NaOH 1 M (2,092 L, 2,092 mols). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi extraída com DCM (3 x 850 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo para fornecer a base livre como um óleo marrom claro (400 g). A base livre foi dissolvida em EtOH (800 mL) na temperatura ambiente e esta solução foi separada em dois lotes iguais. (1R)-(-)-10-Canforsulfônico sólido (39,5 g, 170 mmols para cada batelada) foi adicionado e as suspensões foram aquecidas a 80 °C durante 30 min. As soluções resultantes depois foram evaporadas a vácuo para fornecer sólidos oleosos marrons escuros. Um mínimo de EtOH foi adicionado em ambos os lotes para suspender os sólidos, depois aquecido ao refluxo e EtOH (3,55 L para cada batelada no total) foi adicionado até a solubilização completa dos sólidos. As misturas resultantes foram combinadas (total 7,9 L) e esfriadas até a temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado e lavado com etanol frio (300 mL) e iPr2O (2 x 400 mL) para fornecer (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, sal do ácido 1R-(-)-canfor-10-sulfônico (182 g, 346 mmols, pureza: >95 %, recuperação: 24,8 %) como um pó branco. LCMS (m/z) 294,2 (M + H+), tempo de retenção: 1,21 min, Método 1 20 V. Método HPLC Quiral 1: 2,60 e 3,32 min, ee = 98,5 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,62 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,13 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,34 (dd, J = 11,8 e 5,0 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 18,9 e 12,1 Hz, 1H), 3,32 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,90 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 19,0, 4,7 e 1,1 Hz, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,40 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,24 (dt, J = 18,0 e 3,7 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 1,78 (m, 5H), 1,29 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).

[0340]Etapa 6: A uma suspensão de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, sal do ácido 1R-(-)-canfor-10-sulfônico (182 g, 346 mmols) em DCM (1,3 L) a 0 °C foi adicionado TEA (121 mL, 866 mmols), às gotas. Ac2O puro (32,7 mL, 346 mmols) foi adicionado, às gotas, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 25 min. H2O foi adicionado e o pH ajustado até 8 com NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com solução de HCl 0,5 M (2 x 1,2 L), seca em Na2SO4 e filtrada. Esta solução foi tratada com carvão vegetal (25 g). A solução foi aquecida ao refluxo durante 25 min, filtrada em celite e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado em Et2O quente (1,2 L) durante 1 h; a mistura resultante foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada para fornecer (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona (111 g, 331 mmols, pureza: 100 %, recuperação: 96 %) como um pó branco. Este produto foi seco sob alto vácuo durante 6 h. LCMS (m/z) 336,1 (M + H+), tempo de retenção: 2,00 min, Método 1 20 V. Método HPLC Quiral 1: 6,04 e 3,32 min, ee = 99,9 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,24 (s, 1H), 7,12 (tt, J = 9,3 e 1,9 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,34 (dd, J = 12,0 e 4,9 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,48 (ddd, J = 19,0, 12,1 e 1,0 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,74 (ddd, J = 19.1, 5,0 e 1,5 Hz, 1H), 2,62 (qd, J = 12,8 e 2,5 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,71 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,33 (m, 1H).

[0341]O padrão de PXRD da Figura 5 foi obtido a partir de uma amostra de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona preparada através da trituração em éter dietílico quente, seguido por esfriamento até a temperatura ambiente e filtração, usando um Difratômetro de raios X Rigaku Miniflex II Desktop, como segue. O material foi carregado em um fixador de amostra de lâmina de fundo zero e escaneado, de acordo com os parâmetros: Ângulo de partida = 2 Ângulo de parada = 40 Largura da etapa = 0,02 Tempo de contagem = 1,0 kV = 30 mA = 15 Eixo de varredura = 2 teta/teta. Exemplo 204 1-(4-(5-(4-Clorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1- il)etanona

[0342]A uma solução de cloreto de 1-acetilpiperidino-4-carbonila (1,05 g, 5,54 mmols) em DCM (20 mL) agitada sob nitrogênio a 0 °C, foi adicionado DIPEA (2,4 mL, 13,8 mmols), seguido por 5-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol (0,5 g, 2,77 mmols), às porções, durante 1 min. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante cerca de 16 horas. A reação foi monitorada através de TLC. TLC Fase Móvel: EtOAc em Hexano 40 %, Valor Rf: 0,2. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas separadas e lavadas com solução de bicarbonato sat. (25 mL) e solução de salmoura (25 mL) e secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto. O composto bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica em coluna (100 a 200 malhas) eluindo com EtOAc 10 a 30 % em Hexano. As frações coletadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (292 mg, 0,83 mmol, 30 % de rendimento). Método LC 4 tempo de retenção 8,81 min. MS (m/z) 334/336 (M + H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,29 - 7,43 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 2H), 5,30 (dd, J = 11,8, 4,8 Hz, 1H), 4,33 (br.s, 1H), 3,72 - 3,88 (m, 1H), 3,40 - 3,56 (m, 1H), 3,22 - 3,29 (m, 1H), 3,01 - 3,16 (m, 1H), 2,52 - 2,74 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,80 (br. d., J = 11,6 Hz, 1H), 1,69 (br. t., J = 11,2 Hz, 1H), 1,21 - 1,55 (m, 2H).

[0343]Os seguintes compostos foram sintetizados em uma maneira análoga usando DIPEA ou TEA como a base. Exemplo 207 (5-Fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-2-il)piperidin-4- il)metanona

[0344]A uma solução de 4-(clorocarbonil)piperidino-1-carboxilato de terc- butila (10,2 g, 41 mmols) em DCM (100 mL) foi adicionado 5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol (15 g, 103 mmols) e DIPEA (54 mL, 308 mmols) a 0 °C e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. Água (100 mL) foi adicionada e extraída com DCM (2 x 100 mL), a camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4 an., filtrada e concentrada para fornecer 4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila bruto (2,7 g, 7,5 mmols, 7 % de rendimento) como um semissólido amarelo. MS (m/z) 380 (M+Na+).

[0345]A uma solução de 4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,7 g, 7,55 mmols) em DCM (40 mL), foi adicionado TFA (2,9 mL, 37,8 mmols) a 0 °C e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O produto bruto obtido foi dissolvido em MeOH (50 mL) e adicionada resina de troca iônica amberlyst A-21 até o PH~8, a resina filtrada e o filtrado foram concentrados e secos sob alto vácuo para fornecer (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona (1,5 g, 5,78 mmols, 76 % de rendimento) como um sólido branco. MS (m/z) 258 (M + H+).

[0346]A uma solução de (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4- il)metanona (1 g, 3,89 mmols) e 2-bromotiazol (0,765 g, 4,66 mmols) em DMF seca (10 mL), foi adicionado Cs2CO3 (1,9 g, 5,83 mmols). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 16 h e depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (50 mL), a camada orgânica separada e a camada aquosa foram ainda extraídas com EtOAc (30 mL), os orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), a camada orgânica separada foi seca em Na2SO4 an., filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 mL) e foi pré-adsorvido em gel de sílica e purificado através de cromatografia em fase normal usando coluna de gel de sílica (100 a 200 malhas) e foi eluído com Hexano/EtOAc (60/40). As frações coletadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (130 mg, 0,363 mmol, 9 % de rendimento) como uma goma de cor laranja. MS (m/z) 341 (M + H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 7,27 - 7,38 (m, 2H), 7,18 - 7,26 (m, 2H), 7,03 - 7,18 (m, 3H), 6,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 11,8, 4,6 Hz, 1H), 3,83 - 3,95 (m, 2H), 3,49 (ddd, J = 19,0, 12,0, 1,5 Hz, 1H), 3,30 - 3,38 (m, 1H), 3,02 - 3,16 (m, 2H), 2,59 - 2,74 (m, 1H), 1,90 (br. d., J = 11,4 Hz, 1H), 1,78 (br. d., J = 11. 4 Hz, 1H), 1,50 - 1,70 (m, 2H).

[0347]Também preparado pelo método do Exemplo 90:

[0348]Também preparado pelo método do Exemplo 171: COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS EXEMPLO A - Um unguento é preparado por meio da combinação de 20 % (p/p) do composto do Exemplo 8 e 80 % (p/p) de petrolato. A mistura é passada através de um laminador até que uma consistência uniforme seja obtida. EXEMPLO B - Pulverização por Aerossol: Uma solução é preparada a partir dos seguintes componentes: [Ingrediente (Quantidade (p/p))]: Composto 8 (1,00), propilenoglicol (5,00), golissorbato 80 (1,00), etanol (78,00), água purificada (15,00). A solução é colocada em um recipiente de aerossol convencional, um mecanismo de válvula é fixado e o recipiente é carregado com nitrogênio a 100 psig. EXEMPLO C - Os tabletes são preparados usando métodos convencionais e são formulados, como segue: [Ingrediente (Quantidade por tablete)]: Composto (5 mg), celulose microcristalina (100 mg), lactose (100 mg), amido glicolato de sódio (30 mg), estearato de magnésio (2 mg). EXEMPLO D - As cápsulas são preparadas usando métodos convencionais e são formuladas, como segue: [Ingrediente (Quantidade por tablete)]: Composto (15 mg), amido seco (178 mg), estearato de magnésio (2 mg).

Ensaios Biológicos: Ensaio biológico in vitro

[0349]Um ensaio de ligação com base em polarização fluorescente foi usado para avaliar a atividade dos compostos desta invenção, os detalhes do qual são divulgados no Pedido de Patente Internacional No PCT/IB2014/059004, agora, Publicação de Pedido de Patente Internacional No WO 2014/125444.

[0350]Os pIC50s são medidos para determinar um valor médio, para um mínimo de 2 experimentos.

[0351]Conforme determinado usando o método acima, os compostos dos Exemplos 1 a 209 exibiram um pIC50 entre aproximadamente 5,0 e 9,0.

[0352]Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 2, 4 a 6, 9, 11, 13, 14, 15, 18, 20 a 22, 25, 27 a 50, 53 a 63, 65 a 69, 71 a 77, 80, 81, 90 a 94, 170 a 173, 175, 176, 178 a 181 e 208 exibiram um pIC50 entre aproximadamente 6,0 e 9,0.

[0353]Os compostos dos Exemplos 2, 3, 5 a 7, 9, 10, 13 a 16, 18, 19, 21, 22, 26, 29, 32, 33, 36 a 38, 40, 43, 44, 53, 54, 56, 58, 62, 65 a 68, 70, 75, 76, 79, 80, 83, 85, 87, 93, 95, 102, 105, 109, 112 a 114, 116, 122 a 125, 130, 131, 133, 136 a 140, 143, 145 a 149, 151 a 159, 164, 168, 169, 171, 172, 175 a 180, 183 a 185, 187 a 190, 193, 196 a 199, 203, 205 e 207 exibiram um pIC50 entre aproximadamente 7,0 e 9,0. Além disso, os compostos dos Exemplos 3, 7, 68 e 189 exibiram um pIC50 entre aproximadamente 8,0 e 9,0.

[0354]Por exemplo, os compostos dos Exemplos 2, 13, 15, 32, 40, 42, 44, 48, 50, 56, 62, 66, 68, 91, 93 e 172 inibiram RIP1 quinase no método acima com um pIC50 médio de aproximadamente 7,4, 7,7, 7,1, 7,5, 7,3, 6,7, 7,8, 6,4, 6,2, 7,2, 7,1, 7,5, 8,1, 6,6, 7,0 e 7,8, respectivamente. Além disso, os compostos dos Exemplos 11, 12, 17, 55, 70, 81, 203 e 209 inibiram RIP1 quinase no método acima com um pIC50 médio de aproximadamente 7,5, 6,3, 6,9, 6,6, 6,4, 6,5, 7,5 e 5,6, respectivamente.

Ensaio biológico in vivo

[0355]A eficácia de inibidores de RIP1 pode ser testada em camundongos in vivo usando um modelo da síndrome da resposta inflamatória sistêmica acionada por TNF (Duprez, L., et al. 2011. Immunity 35(6):908 a 918) usando TNF mais o inibidor de caspase zVAD. O modelo é terminado em ~3 h (sob as diretrizes IACUC para perda de temperatura). Manifestações induzidas por TNF (ou TNF/zVAD) incluem perda de temperatura, a produção de diversas citocinas (incluindo IL-6, IL- 1b, MIP1β e MIP2) na periferia, inflamação do hepática e intestinal e um aumento de marcadores de dano celular (LDH e CK) e hepático (AST e ALT) no soro. A inibição destas manifestações induzidas por TNF/zVAD podem ser mostradas por pré- dosagem IP com compostos selecionados. Por exemplo, camundongos (8 camundongos por grupo) foram pré-dosados IP com veículo ou composto 15 minutos antes da administração i.v. de TNF (30 μg/camundongo) e zVAD de camundongo (0,4 mg/camundongo), simultaneamente. A perda de temperatura nos camundongos foi medida pela sonda retal. O estudo foi terminado quando o grupo controle perdeu 7 graus, pelo protocolo IACUC. Todos os dados são mostrados como médias ± erro padrão da média. Dados representativos para os compostos dos Exemplos 13, 193 e 2013 expressados com o passar do tempo e nos pontos no tempo 2,5, 3 e 2,5 horas, respectivamente, são fornecidos nas Figuras 1A a 3B. Os dados para os compostos dos Exemplos 13, 48, 66, 155, 158, 193 e 203 testados neste modelo são fornecidos na Tabela 1. Tabela 1

[0356]O modelo pode ser conduzido em uma longa modalidade (usando TNF sozinho i.v.), o que resulta na terminação do estudo em ~8 h (sob diretrizes IACUC para perda de temperatura). Para a versão de TNF (sozinho) do modelo, camundongos (8 camundongos por grupo) foram oralmente pré-dosados com veículo ou composto de teste em 100 mg/kg 15 minutos antes da administração i.v. de TNF de camundongo (30 μg/camundongo). Todos os dados são mostrados como médias ± erro padrão da média. Os dados para os compostos testados neste modelo são fornecidos na Tabela 2. Os dados representativos, por exemplo, 203, expressados com o passar do tempo e no ponto no tempo 7,5 horas, respectivamente, são fornecidos nas Figuras 4A e 4B. Tabela 2

Ensaio celular biológico in vitro

[0357]A eficácia de inibidores de RIP1 pode ser testada em camundongos in vitro usando células U937 de leucemia monocítica humana ou células L929 de fibrossarcoma de camundongo em um ensaio de necroptose. Conforme determinado usando o método descrito em He, S. et al. 2009. Cell 137(6):1100 a 1111 e Pedido de Patente Internacional No PCT/IB2014/059004, agora, Publicação de Pedido de Patente Internacional No WO 2014/125444, os compostos dos Exemplos 1 a 209 exibiram um pIC50 entre aproximadamente 5,0 e 9,0.

[0358]Por exemplo, os compostos dos Exemplos 2, 3, 6, 7, 9, 10, 13 a 16, 18, 19, 22, 40, 43, 44, 53, 54, 56, 58, 62, 65 a 68, 76, 79, 80, 87, 105, 108, 112, 114, 122, 124, 125, 130, 131, 139, 140, 146 a 148, 151, 153 a 155, 158, 164, 171, 172, 175 a 177, 179, 180, 184, 185, 187 a 190 inibiram necrose em células U937 no método acima com um pIC50 médio entre aproximadamente 7,0 e 9,0.

[0359]Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3, 7, 13, 15, 40, 44, 50, 53, 56, 60, 65, 66, 68, 76, 79, 93 e 190 inibiram necrose em células U937 no método acima com um pIC50 médio entre aproximadamente 7,0 e 9,0.

[0360]Por exemplo, os compostos dos Exemplos 2, 13, 15, 32, 40, 42, 44, 48, 50, 56, 62, 66, 68, 91, 93 e 172 inibiram necrose em células U937 no método acima com um pIC50 médio de aproximadamente 7,8, 8,3, 7,2, 6,8, 7,5, 6,6, 7,8, 6,4, 6,8, 7,5, 7,2, 8,0, 8,6, 7,0, 7,0 e 8,0, respectivamente.

[0361]Além disso, os compostos dos Exemplos 16, 17, 23, 64, 81, 174 e 209 inibiram necrose em células U937 no método acima com um pIC50 médio de aproximadamente 7,9, 6,2, 6,3, 6,5, 6,2, 6,3 e 5,7, respectivamente.

[0362]Por exemplo, os compostos dos Exemplos 2, 13, 15, 40, 44, 48, 50, 56, 66, 68, 91, 93 e 172 inibiram necrose em células L929 no método acima com um pIC50 médio de aproximadamente 6,7, 8,3, 7,7, 7,8, 7,4, 6,7, 7,7, 7,3, 11,8, 8,3, 6,6, 7,1 e 6,2, respectivamente. A viabilidade foi medida por meio da quantificação dos níveis celulares de ATP usando o kit Cell Titer-Glo. Todos os dados são médias ± desvio padrão da média.

[0363]Referências: WO 2010075561A; EP 295695 (US4.839.376; US4.990.529); EP 322691 (US4.895.947); WO 2009086303 (US 20090163545); Postovskii, I. Y.; Vereshchagina, N. N., Doklady Akademii Nauk SSSR, 110, 802 a 804 (1956); Liu, X.-H., Hecheng Huaxue, 15 (2), 212 a 215 (2007); Santos, J. M.; Lopez, Y.; Aparicio, D.; Palacios, F., J. Org. Chem.,73(2), 550 a 557 (2008); Liu, X.- H.; Zhu, J.; Pan, C. -X.; Song, B.-A., Yingyong Huaxue, 24 (10), 1162 a 1166 (2007).

Claims (28)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): em que: R1 é alcóxi (C1-C4)-CH2-, fenilalcóxi(C1-C4)-CH2-, ou um grupo alquinila (C2C4), cicloalquila (C3-C6), cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)- substituído ou não substituído, ou um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, ainda opcionalmente substituído por halogênio ou alquila (C1-C4), em que o dito grupo cicloalquila (C3-C6), cicloalquila (C3-C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, ciano, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-alquila (C1-C4)- CO-, alcóxi (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, (alquila (C1-C4))(alquila (C1-C4))NCO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1- C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído e heteroarila-CO- de 9 a 10 membros opcionalmente substituído, em que o dito cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído ou heteroarila-CO- de 9 a 10 membros opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros; ou a dita alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6) ou grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por um grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído, em que o dito grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-; R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), haloalcóxi (C1-C4) e ciano; R3 é H ou halogênio; ou um sal do mesmo, contanto que o composto não seja ciclo-hexil(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il) metanona.

2. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é um grupo cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4-C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4-C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, e um heteroarila-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, em que o dito heteroarila-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO- ou o dito grupo cicloalquila (C4-C6) ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por uma fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-; R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila de 5 membros, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano; e R3é H.

3. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é um grupo cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4-C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo cicloalquila (C4-C6), cicloalquila (C4-C6)-alquil- ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, (benzilóxi)carbonil)amino, halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO- e um heteroarila-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, em que o dito heteroarila-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-, ou o dito grupo cicloalquila (C4-C6) ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por uma fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1- C4)-CO-, haloalquila (C1-C4) e haloalquila (C1-C4)-CO-; R2 é uma fenila, heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, em que o dito heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e ciano; e R3 é H.

4. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (II):

5. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído.

6. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituído ou não substituído, ainda opcionalmente substituído por halogênio ou alquila (C1-C4).

7. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo piperidinila substituído, em que o grupo piperidinila substituído é substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1- C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-alquila (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, cicloalquila (C3- C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído e heteroarila-CO- de 9 a 10 membros opcionalmente substituído, em que o dito cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído ou heteroarila-CO- de 9 a 10 membros opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros.

8. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo piperidinila substituído, ainda opcionalmente substituído por halogênio ou alquila (C1-C4), em que o grupo piperidinila substituído é substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4)-CO-, cianoalquila (C1-C4)-CO-, alcóxi (C1-C4)-alquila (C1-C4)-CO-, alquila (C1-C4)NHCO-, cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído e heteroarila de 9 a 10 membros-CO- opcionalmente substituído, em que o dito cicloalquila (C3-C6)-CO- opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6)-alquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, fenil-CO- opcionalmente substituído, fenil-SO2- opcionalmente substituído, fenilalquila (C1-C4)-CO- opcionalmente substituído, heteroarila-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído ou heteroarila-CO- de 9 a 10 membros opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4)-CO-, cicloalquila (C3-C6) e heterocicloalquila de 5 a 6 membros.

9. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo piperidin-4- ila substituído, substituído por CH3CO-, CF3CO- ou 1-metil-1H-pirrol-2-il-CO-.

10. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo piperidinila substituído, em que o grupo piperidinila substituído é opcionalmente substituído por um substituinte halogênio ou alquila (C1-C4) e é ainda substituído por uma fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído, em que o grupo fenila, heteroarila de 6 membros ou heteroarila de 9 membros opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), alquila (C1-C4)-CO-, haloalquila (C1-C3) e haloalquila (C1-C3)-CO-.

11. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila contendo oxigênio de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros substituído ou não substituído, em que o dito grupo fenila, cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 9 membros, arila carbocíclico de 9 a 10 membros ou arila heterocíclico de 9 a 10 membros substituído é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), haloalcóxi (C1-C4) e ciano.

12. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é fenila não substituída.

13. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é fenila substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), haloalcóxi (C1-C4) e ciano.

14. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é uma heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de nitrogênio opcionalmente substituída, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4).

15. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H.

16. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é um sal farmaceuticamente aceitável.

17. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é (S)-1-(4-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é (S)-1-(4-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona.

19. Composto, de acordo com reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que fornece um Padrão de PXRD, substancialmente, de acordo com a Figura 5.

20. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso em terapia.

21. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase.

22. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso no tratamento de esclerose lateral amiotrófica.

23. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

24. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo.

25. Uso do composto, ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, em que a doença ou transtorno é esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson ou esclerose múltipla.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou o transtorno é esclerose lateral amiotrófica.

27. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou o transtorno é doença de Parkinson.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou o transtorno é esclerose múltipla.