HRP20171567T1 - Supstituirani 2-alkil-1-okso-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamidi za antimalarijske terapije - Google Patents

Supstituirani 2-alkil-1-okso-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamidi za antimalarijske terapije Download PDF

Info

Publication number
HRP20171567T1
HRP20171567T1 HRP20171567TT HRP20171567T HRP20171567T1 HR P20171567 T1 HRP20171567 T1 HR P20171567T1 HR P20171567T T HRP20171567T T HR P20171567TT HR P20171567 T HRP20171567 T HR P20171567T HR P20171567 T1 HRP20171567 T1 HR P20171567T1
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
oxo
tetrahydroisoquinoline
carboxamide
pyrazol
isobutyl
Prior art date
Application number
HRP20171567TT
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Kiplin Guy
Fangyi Zhu
Wendyam Armand GUIGUEMDE
David Floyd
Spencer KNAPP
Philip Stein
Steve CASTRO
Original Assignee
St. Jude Children's Research Hospital
Mmv Medicines For Malaria Venture
Rutgers, The State University Of New Jersey
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by St. Jude Children's Research Hospital, Mmv Medicines For Malaria Venture, Rutgers, The State University Of New Jersey filed Critical St. Jude Children's Research Hospital
Publication of HRP20171567T1 publication Critical patent/HRP20171567T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (15)

1. Liječenju koji ima strukturu predstavljenu formulom: [image] naznačen time da je Ar1 monociklički heteroaril izabran od 3-piridinila, 4-izoksazolila, N-metil-4-pirazolila, 4-pirazolila, 4-izotiazolila, 5-tiazolila, 5-pirimidinila, i 4-piridazinila; R1 je izabran od vodika, metila, etila, n-propila, i-propila, ciklopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, i ciklobutila i, dopuštajuće valencije, je supstituiran sa 0-3 grupe izabrane od fluora, klora, broma, joda, cijano, metoksila, i etoksila; R2 i R3 su nezavisno izabrane od vodika, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksila, cijano, fluora, klora, broma, i joda; pri čemu supstituenti prstena na atomima ugljika označeni sa oznakama α i β imaju trans konfiguraciju; Ar2 ima strukturu predstavljenu formulom: [image] pri čemu su R4a i R4b nezavisno izabrane od vodika, fluora, klora, broma, joda, cijano, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 polihaloalkila, C1-C4 alkoksila, C1-C4 haloalkoksila, i C1-C4 polihaloalkoksila; R5 je izabrana od vodika, fluora, klora, broma, joda, cijano, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 polihaloalkila, C1-C4 alkoksila, C1-C4 haloalkoksila, i C1-C4 polihaloalkoksila; ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili polimorfa od njih, kao i tautomera, geometrijskih izomera, optički aktivnih oblika od njih kao i tautomera, geometrijskih izomera, optički aktivnih formi od njih, za upotrebu u prevenciji i/ili liječenju malarije.
2. Spoj za upotrebu prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da je R1 izabran od metila, n-propila, i-propila i ciklopropila, opcijski supstituiranih sa 0-3 grupe izabrane od fluora i metoksila.
3. Spoj za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1 do 2, naznačen time da je R1 izabran od CF3 i (CH3)2CH.
4. Spoj za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 3, naznačen time da su R2 i R3 nezavisno izabrane od vodika, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksila, cijano, fluora, klora, broma, i joda.
5. Spoj za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1 do 4, naznačen time da su R2 i R3 nezavisno izabrane od H, OCH3 i F.
6. Spoj za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 5, naznačen time da su R4a, R4b i R5 nezavisno izabrane od H, CN, F, Cl i OCF3.
7. Spoj za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 6, naznačen time da je Spoj Formule (I) izabran iz sljedeće grupe: N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-kloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-7-metoksi-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; 2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; 1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(izotiazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; i N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid
8. Spoj koji ima strukturu predstavljenu formulom: [image] naznačen time da je Ar1 izabran od 3-piridinila, 4-izoksazolila, N-metil-4-pirazolila, 4-pirazolila, 4-izotiazolila, 5-tiazolila, 5-pirimidinila, i 4-piridazinila; R1 je izabran od CF3 i (CH3)2CH; R2 i R3 su nezavisno izabrani od H, OCH3 i F; Ar2 ima strukturu predstavljenu formulom: [image] pri čemu su R4a, R4b i R5 nezavisno izabrane od H, CN, F, Cl i OCF3, ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili polimorfa od njih, kao i tautomera, geometrijskih izomera, optički aktivnih oblika od njih, kao i od tautomera, geometrijskih izomera, optički aktivnih oblika od njih.
9. Spoj prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time da je izabran iz sljedeće grupe: N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-kloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-7-metoksi-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 2-butil-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohiinolin-4- karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohiinolin-4- karboksamid; 2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; 1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(izotiazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; IN-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid.
10. Spoj prema patentnim zahtjevima 8 ili 9, naznačen time da je za upotrebu kao lijek.
11. Farmaceutski pripravak naznačen time da sadrži najmanje jedan spoj prema patentnom zahtjevu 8 ili 9 i farmaceutski prihvatljiv nosač, otapalo ili ekscipijens od njih.
12. Farmaceutski pripravak naznačen time da sadrži najmanje jedan spoj prema patentnom zahtjevu 8 ili 9, dalje sadržavajući najmanje još jedan dodatni antimalarijski agens.
13. Farmaceutski pripravak prema patentnom zahtjevu 12 naznačen time da je dalje navedeni antimalarijski agens izbran od artemisinina ili derivata artemisinina, klorokvina, meflokvina, kinina, atovaksona/proguanila, doksiciklina, hidroksiklorokvina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamin-sulfadoksina, kvinakrina, klorokvina, primakvina, doksiciklina, atovaksona i proguanil hidroklorida, piperakvina, ferokvina, tafenokvina, arterolana, spiro[3H-indol-3,1’-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-on (CAS Registarski broj:1193314-23-6), 5,7’-dihloro-6’-fluoro-2’,3’,4’,9’-tetrahidro-3’-metil-,(1’R,3’S)-], Sumpor [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro-] (CAS Registarski broj: 1282041-94-4), Morfolin, ili 4-[2-(4-cis-dispiro[cikloheksan-1,3’-[1,2,4]trioksolan-5’,2"-triciklo [3.3.1.13,7]dekan]-4-ilfenoksi)etil]-] (CAS Registarski broj:1029939-86-3).
14. Proces za dobivanje spoja Formule (II) naznačen time da je Ar1 izabran od 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) i 4-pirazolila; R1 je izabrana od CF3, propila, ciklopropila i (CH3)2CH; R2 i R3 su nezavisno izabrane od H, OCH3 i F; R5a, R5b i R6 su nezavisno izabrane od H, CN, F, Cl i OCF3, sadržavajući korak reagiranja karboksilne kiseline formule 2a pri čemu je Ar1 izabran od 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) i 4-pirazolila ; R1 je izabrana od CF3, propila, ciklopropila i (CH3)2CH; R2 i R3 su nezavisno izabrani od H, OCH3 i F sa aril aminom formule 3a pri čemu su R4a, R4b i R nezavisno izabrane od H, CN, F, Cl i OCF3: [image]
15. Intermedijar formule 2a [image] naznačen time da je izabran od 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) i 4-pirazolila; R1 je izabran od CF3, propila, ciklopropila i (CH3)2CH; R2 i R3 su nezavisno izabrane od H, OCH3 i F; i R5a, R5b i R6 su nezavisno izabrane od H, CN, F, Cl i OCF3 izabran od sljedeće grupe: 1-okso-2-izobutil-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline; 1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-(ciklopropilmetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-(1-butil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-izobutil-3-(izotiazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-izobutil-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline; I 2-izobutil-7-metoksi-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline.
HRP20171567TT 2011-08-25 2017-10-16 Supstituirani 2-alkil-1-okso-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamidi za antimalarijske terapije HRP20171567T1 (hr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161527594P 2011-08-25 2011-08-25
PCT/IB2012/054305 WO2013027196A1 (en) 2011-08-25 2012-08-24 Substituted 2-alkyl-1-oxo-n-phenyl-3-heteroaryl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-4-carboxamides for antimalarial therapies
EP12772470.6A EP2748147B1 (en) 2011-08-25 2012-08-24 Substituted 2-alkyl-1-oxo-n-phenyl-3-heteroaryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamides for antimalarial therapies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20171567T1 true HRP20171567T1 (hr) 2017-11-17

Family

ID=47018313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20171567TT HRP20171567T1 (hr) 2011-08-25 2017-10-16 Supstituirani 2-alkil-1-okso-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamidi za antimalarijske terapije

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9416124B2 (hr)
EP (1) EP2748147B1 (hr)
JP (1) JP6035334B2 (hr)
CN (1) CN103930404B (hr)
BR (1) BR112014004437B1 (hr)
CA (1) CA2846507C (hr)
CY (1) CY1119748T1 (hr)
DK (1) DK2748147T3 (hr)
ES (1) ES2644082T3 (hr)
HK (1) HK1199443A1 (hr)
HR (1) HRP20171567T1 (hr)
HU (1) HUE034721T2 (hr)
LT (1) LT2748147T (hr)
ME (1) ME02908B (hr)
PL (1) PL2748147T3 (hr)
PT (1) PT2748147T (hr)
RS (1) RS56544B1 (hr)
SI (1) SI2748147T1 (hr)
WO (1) WO2013027196A1 (hr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200134203A (ko) * 2017-08-21 2020-12-01 나비젠, 인코포레이티드 Ａｒｆ6 억제제 및 관련 방법
EP3892332A1 (en) 2020-04-09 2021-10-13 University Of Kentucky Research Foundation New anti-malarial agents
JP2024515336A (ja) 2021-04-15 2024-04-08 アールディーピー ファーマ アーゲー 抗ウイルス剤及び抗腫瘍剤として使用するためのイソキノリン誘導体
EP4074314A1 (en) * 2021-04-15 2022-10-19 Valdospan GmbH Isoquinoline derivatives for use as antiviral and antitumour agents
WO2024083802A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Valdospan Gmbh Isoquinoline derivatives as protein degraders, e7 degraders, antivirals, tumor therapeutics and immune suppressives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639761A (en) * 1994-02-14 1997-06-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Antimalarial naphthylisoquinoline alkaloids and pharmaceutical compositions and medical uses thereof
US5409938A (en) * 1994-02-14 1995-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antimalarial korupensamines and pharmaceutical compositions and medical uses thereof
US6921762B2 (en) * 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
WO2004004727A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3,4-dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
DE10312963A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
PE20100737A1 (es) * 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2007-07-10 Иващенко Андрей Александрович 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
US20110281869A1 (en) * 2008-05-19 2011-11-17 Hamed Aissaoui Tetrahydroisoquinolines as antimalarial agents
GB0820856D0 (en) 2008-11-14 2008-12-24 Univ Leuven Kath Novel inhibitors of flavivirus replication

Also Published As

Publication number Publication date
EP2748147A1 (en) 2014-07-02
RS56544B1 (sr) 2018-02-28
US9416124B2 (en) 2016-08-16
PT2748147T (pt) 2017-11-14
CN103930404B (zh) 2016-08-24
WO2013027196A1 (en) 2013-02-28
US20140235593A1 (en) 2014-08-21
BR112014004437A8 (pt) 2018-01-23
LT2748147T (lt) 2017-10-25
JP2014524464A (ja) 2014-09-22
EP2748147B1 (en) 2017-08-02
CA2846507A1 (en) 2013-02-28
BR112014004437A2 (pt) 2017-03-28
PL2748147T3 (pl) 2018-01-31
HK1199443A1 (en) 2015-07-03
CA2846507C (en) 2020-03-10
CY1119748T1 (el) 2018-06-27
ES2644082T3 (es) 2017-11-27
ME02908B (me) 2018-10-20
CN103930404A (zh) 2014-07-16
BR112014004437B1 (pt) 2021-12-14
HUE034721T2 (hu) 2018-02-28
JP6035334B2 (ja) 2016-11-30
WO2013027196A9 (en) 2013-04-18
SI2748147T1 (sl) 2017-11-30
DK2748147T3 (da) 2017-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20171567T1 (hr) Supstituirani 2-alkil-1-okso-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamidi za antimalarijske terapije
CA2647116C (en) Imidazo [1, 2-b] pyridazines, their processes of preparation and their use as gaba receptor ligands
JP6236068B2 (ja) ＲＯＲγ活性を阻害し疾患を治療するためのテトラヒドロナフチリジンおよび関連二環式化合物
AU2012382875B2 (en) Compound as WNT signaling inhibitor, composition, and use thereof
RU2240322C2 (ru) Производные нафтиридина и содержащая их фармацевтическая композиция
CA2989722C (en) Pyrazolo[1,5-a]triazin-4-amine derivatives useful in therapy
HRP20160396T1 (hr) Novi kiralni n-acil-5,6,7(8-susupstituirani)-tetrahidro-/1,2,4/triazolo/4,3-a/pirazini kao selektivni nk-3 receptor antagonisti, farmaceutski pripravak, i metode za upor
RU2015149528A (ru) 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидины в качестве визуализирующих средств
JP2014037426A5 (hr)
JP2014514360A5 (hr)
HRP20170695T1 (hr) Fenil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il-metanoni i njihova uporaba u obliku lijeka
CA2395717C (en) Fused imidazolium derivatives
RU2010117156A (ru) Гетероциклические соединения в качестве антагонистов crth2 рецептора
JP6893516B2 (ja) ３−（（ヘテロ−）アリール）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
KR100820006B1 (ko) 헤테로사이클릭 ｇａｂａ-ａ 아형 선택적 수용체 조절제
JP2014524464A5 (hr)
ES2650921T3 (es) Compuestos tricíclicos de imidazol como inhibidores de hidroxilasa de triptófano
HRP20170773T1 (hr) Novi anti-malarijski agensi
US7943611B2 (en) Imidazo[1,2-A]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes, for their preparation and pharmaceutical uses thereof
TW202039446A (zh) 雜環化合物
RU2014127984A (ru) Хинолиновые производные как ингибиторы фермента pde10a
JPWO2021001453A5 (hr)
JP2023551186A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）感染症の処置及び予防のための２－フェニルベンゾトリアゾール－５－アミン誘導体
JPWO2021204952A5 (hr)