ES2644082T3 - 2-alquil-1-oxo-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamidas sustituidas para tratamientos antipalúdicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula: **(Ver fórmula)** en la que Ar1 es heteroarilo monocíclico seleccionado entre 3-piridinilo, 4-isoxazolilo, N-metil-4-pirazolilo, 4-pirazolilo, 4-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-pirimidinilo y 4-piridazinilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, ciclopropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo y ciclobutilo y, si la valencia lo permite, está sustituido por 0-3 grupos seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxilo y etoxilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo y yodo; en el que los sustituyentes de anillo en los átomos de carbono denotados con los marcadores α y β tienen una configuración trans; Ar2 tiene una estructura representada por una fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R4a y R4b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo C1- C4, haloalquilo C1-C4, polihaloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y polihaloalcoxilo C1-C4; R5 se selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, polihaloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y polihaloalcoxilo C1-C4; o una de las sales, hidratos, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como sus tautómeros, isómeros geométricos y formas ópticamente activas de los mismos así como sus tautómeros, isómeros geométricos y formas ópticamente activas de los mismos para su uso en la prevención y/o tratamiento del paludismo.

Description

DESCRIPCION
2-alquil-1-oxo-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamidas sustituidas para tratamientos antipaludicos 5
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a nuevos agentes antipaludicos. Especfficamente, la presente invencion esta relacionada con agentes utiles para la preparacion de una formulacion farmaceutica para prevenir o tratar el 10 paludismo y con procedimientos de su uso y fabricacion.
ANTECEDENTES
El paludismo es una enfermedad infecciosa devastadora causada por el protozoo Plasmodium falciparum. El 15 paludismo afecta aproximadamente a 200-500 millones de personas en todo el mundo cada ano, y causa la muerte a casi el 1% de los infectados (Madrid y col., Synthesis of ring-substituted 4-aminoquinolines and evaluation of their antimalarial activities, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1015-8). Existen cuatro especies de Plasmodium que infectan a los seres humanos, siendo la mas mortal de las mismas P. falciparum. La mayorfa de los fallecimientos se producen debido a una complicacion de infecciones con P. falciparum, en las que los eritrocitos infectados con 20 parasitos en fase madura se adhieren al endotelio vascular de venulas poscapilares. La oclusion vascular y/o una reaccion inmunitaria inapropiada del hospedador pueden producir coma. Una vez establecido el coma, el sujeto tiene normalmente una probabilidad de supervivencia de solo el 10-50%, incluso con atencion medica apropiada.
La resistencia a los farmacos antipaludicos es responsable en gran medida de la epidemia actual y asf se necesita el 25 descubrimiento de agente antipaludicos efectivos. Para el tratamiento del paludismo se usan comunmente terapias basadas en quinolina. Sin embargo, dado su uso extendido, muchos parasitos del paludismo se han hecho resistentes a las terapias tradicionales basadas en quinolina. La farmacorresistencia a los farmacos usados comunmente contra el paludismo como, por ejemplo, la cloroquina (CQ), esta tan extendida que el farmaco resulta practicamente inservible en algunas partes del mundo. Aunque de forma regular se descubren numerosas moleculas 30 pequenas que muestran propiedades antipaludicas superiores, la mayorfa de estos compuestos no consiguen alcanzar la fase clfnica en parte debido a sus perfiles farmacocineticos y a sus perfiles de toxicidad. Asf, es imperativo desarrollar nuevas estrategias antipaludicas, y en particular, nuevas terapias que son eficaces contra el paludismo farmacorresistente. La presente solicitud aborda esta necesidad.
35 RESUMEN
De acuerdo con el objetivo u objetivos de la invencion, tal como se comprenden y se describen ampliamente en la presente memoria descriptiva, la invencion, en un aspecto, se refiere a compuestos utiles como terapias antipaludicas, procedimientos para prepararlas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y procedimientos 40 para tratar y/o prevenir el paludismo.
Se describen compuestos que tienen una estructura representada por una formula (I) o (II) tal como se describe en la presente memoria descriptiva o una de las sales, hidratos, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de los mismos, asf como sus tautomeros, isomeros geometricos o formas opticamente activas de los mismos.
45
Se describen tambien composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos descritos, o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los mismos, asf como sus tautomeros, isomeros geometricos o formas opticamente activas de los mismos y un soporte farmaceuticamente aceptable.
50
Se describen tambien procedimientos para preparar los compuestos descritos y productos intermedios de sfntesis correspondientes.
Se describen tambien procedimientos de uso de los compuestos descritos: procedimientos para el tratamiento del 55 paludismo, procedimientos para la prevencion del paludismo y procedimientos para inactivar la infeccion parasitaria.
Se describen tambien procedimientos para fabricar un medicamento que comprende la combinacion de al menos un compuesto descrito, o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los mismos, asf como sus tautomeros, isomeros geometricos o formas opticamente activas de los mismos o al menos un producto descrito 60 con un soporte o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Se describen tambien kits que comprenden un compuesto descrito o un producto de un procedimiento descrito y uno o mas de: al menos un agente que se sabe que previene el paludismo; al menos un agente conocido para tratar el paludismo; o instrucciones para tratar el paludismo.
Tambien se describe el uso de al menos un compuesto descrito, o una sal, hidrato, solvato o polimorfo
farmaceuticamente aceptable del mismo, asf como sus tautomeros, isomeros geometricos o formas opticamente activas de los mismos para la fabricacion de una preparacion farmaceutica para la prevencion o tratamiento del paludismo.
5 Aunque los aspectos de la presente invencion pueden describirse y reivindicarse en una clase reglamentaria particular, tal como la clase reglamentaria del sistema, se hace solo por comodidad y un experto en la materia comprendera que cada aspecto de la presente invencion puede describirse y reivindicarse en cualquier clase reglamentaria. A no ser que se exprese lo contrario, en ningun modo se pretende que se entienda que sea preciso realizar las etapas de ninguno de los procedimientos o aspectos expuestos en la presente memoria descriptiva en un 10 orden especffico. En consecuencia, cuando la reivindicacion de un procedimiento no establece especfficamente en las reivindicaciones o descripciones que las etapas no estan limitadas en un orden especffico, en ningun modo se pretende que, en ninguno de sus aspectos, se infiera dicho orden. Esta afirmacion es valida para cualquier base no expresa de la interpretacion, lo que incluye aspectos de la logica con respecto a la disposicion de las etapas o el flujo operativo, el significado directo obtenido de la organizacion gramatical o la puntuacion o el numero o tipo de 15 aspectos descritos en la memoria especffica.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra la potencia in vitro y las propiedades farmacocineticas in vitro e in vivo de un compuesto de 20 referencia (1247) y dos compuestos de la invencion (compuesto 2 y compuesto 6) sometidos a ensayo tal como se describe en los Procedimientos 6 y 8.
La Figura 2 muestra las eficacias in vivo de los compuestos de la invencion frente a P. berghei y P. falciparum en ratones tal como se describe en los Procedimientos 6 y 8. 1A: % reduccion en la parasitemia en ratones infectados 25 con P. berghei despues de cuatro dfas de un tratamiento oral de una vez al dfa con compuestos en las dosis indicadas, o un unico tratamiento oral en la dosis indicada (SD). mpk: miligramos de compuesto por kilogramos de peso corporal; 1B: reduccion de la parasitemia (log parasitemia) en respuesta a dosis variables de compuestos de la invencion, cada uno suministrado como 4 dosis orales diarias unicas en secuencia en ratones infectados con P. falciparum y P. berghei.
30
DESCRIPCION
La presente invencion puede entenderse mas facilmente con referencia a la siguiente descripcion detallada de la invencion y a los Ejemplos incluidos en la misma.
35
Antes de desvelar y describir los compuestos, composiciones, artfculos, sistemas, dispositivos y/o procedimientos de la presente invencion, debe entenderse que no se limitan a procedimientos de sfntesis especfficos salvo que se indique lo contrario, o a reactivos concretos salvo que se especifique lo contrario, ya que, por supuesto, pueden variar. Tambien debe entenderse que la terminologfa usada en la presente memoria descriptiva tiene como finalidad 40 describir solo aspectos particulares y no pretende ser limitativa. Aunque en la practica o la prueba de la presente invencion pueden usarse procedimientos y materiales cualesquiera similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria descriptiva, a continuacion, se describen procedimientos y materiales de ejemplo. Las publicaciones expuestas en la presente memoria descriptiva se proporcionan unicamente para su descripcion antes de la fecha de presentacion de la presente solicitud. Nada en la presente memoria descriptiva debe entenderse 45 como una admision de que la presente invencion no tiene derecho a antedatar dicha publicacion en virtud de la invencion anterior. Ademas, las fechas de publicacion proporcionadas en la presente memoria descriptiva pueden ser diferentes de las fechas de publicacion reales, que pueden necesitar una confirmacion independiente.
A. DEFINICIONES
50
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, la nomenclatura para los compuestos, incluidos los compuestos organicos, puede proporcionarse usando nombres comunes o recomendaciones de nomenclatura de la IUPAC, la IUBMB o los CAS. Cuando se presentan una o mas caracterfsticas estereoqufmicas, pueden emplearse las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para la estereoqufmica con el fin de designar la prioridad estereoqufmica, la 55 especificacion E/Z y similares. Un experto en la materia puede determinar facilmente la estructura de un compuesto si se proporciona un nombre, ya sea por reduccion sistemica de la estructura del compuesto usando convenciones de denominacion o por un software disponible comercialmente, tal como CHEMDRAW™ (Cambridgesoft Corporation, EE.UU.).
60 Tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un”, "una" y "el/la" incluyen los referentes en plural salvo que el contexto dicte claramente lo contrario. Asf, por ejemplo, la referencia a "un grupo funcional”, "un alquilo” o "un residuo" incluye mezclas de dos o mas de dichos grupos funcionales, alquilos, o residuos, y similares.
65 Los intervalos pueden expresarse en la presente memoria descriptiva como desde "aproximadamente" un valor en particular y/o hasta "aproximadamente" otro valor en particular. Cuando se expresa dicho intervalo, un aspecto
adicional incluye desde el valor en particular y/o hasta el otro valor en particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente”, se entendera que el valor en particular forma un aspecto adicional. Ademas, se entendera que los puntos de extremo de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relacion con el otro punto de extremo como independientemente del otro punto 5 de extremo. Se entendera tambien que existe una serie de valores descritos en la presente memoria descriptiva, y que cada valor tambien se describe en la presente memoria descriptiva como "aproximadamente" ese valor en particular ademas del valor en si. Por ejemplo, si se describe el valor "10", entonces se describe tambien "aproximadamente 10". Se entendera tambien que se describe asimismo cada unidad entre dos unidades en particular. Por ejemplo, si se describen 10 y 15, entonces se describen tambien 11, 12, 13 y 14.
10
Las referencias en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de cierre a partes en peso de un elemento o componente en particular en una composicion denotan la relacion ponderal entre el elemento o componente y cualquier otro elemento o componente en la composicion o artfculo para el cual se expresa una parte en peso. Asf, en un compuesto que contiene 2 partes en peso de componente X y 5 partes en peso de componente Y, X e Y estan
15 presentes en una proporcion ponderal de 2:5, y estan presentes en dicha proporcion con independencia de que en el compuesto se contengan componentes adicionales.
Un porcentaje en peso (% en peso) de un componente, salvo que se indique especfficamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulacion o composicion en la que se incluye el componente.
20
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, los terminos "opcional" u "opcionalmente” significan que el acontecimiento o circunstancia descritos posteriormente pueden ocurrir o no, y que la descripcion incluye casos en los que dicho acontecimiento o circunstancia tiene lugar y otros en los que no.
25 Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "sujeto" puede ser un vertebrado, tal como un mamffero, un pez, un ave, un reptil o un anfibio. Asf, el sujeto de los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva puede ser un ser humano, un primate no humano, un caballo, cerdo, conejo, perro, oveja, cabra, vaca, gato, cobaya o roedor. El termino no denota una edad o un sexo en particular. Asf, pretende cubrirse a sujetos adultos y recien nacidos, asf como a fetos, masculinos o femeninos. En un aspecto, el sujeto es un
30 mamffero, por ejemplo, un primate (por ejemplo, un ser humano). Un paciente se refiere a un sujeto afligido por una enfermedad o trastorno. El termino "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "tratamiento" se refiere al tratamiento medico de un paciente con la intencion de curar, mejorar, estabilizar o prevenir una enfermedad, estado patologico o trastorno.
35 Este termino incluye el tratamiento activo, es decir, el tratamiento dirigido especfficamente hacia la mejorfa de una enfermedad, estado patologico o trastorno, e incluye tambien el tratamiento de las causas, es decir, un tratamiento dirigido hacia la eliminacion de la causa de la enfermedad, estado patologico o trastorno asociados. Ademas, este termino incluye tratamiento paliativo, es decir, un tratamiento disenado para aliviar los sfntomas mas que para curar la enfermedad, estado patologico, o trastorno; tratamiento preventivo, es decir, un tratamiento dirigido a minimizar o
40 inhibir total o parcialmente el desarrollo de la enfermedad, estado patologico o trastorno asociados; y tratamiento de sosten, es decir, un tratamiento empleado como suplemento de otra terapia especffica dirigida a la mejorfa de la enfermedad, estado patologico o trastorno asociados. En diversos aspectos, el termino cubre cualquier tratamiento de un sujeto, incluido un mamffero (por ejemplo, un ser humano), e incluye: (i) la prevencion para que la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero para el cual todavfa no se ha
45 diagnosticado que la padezca; (ii) la inhibicion de la enfermedad, es decir, la interrupcion de su desarrollo; o (iii) el alivio de la enfermedad, es decir, la regresion de la enfermedad. En un aspecto, el sujeto es un mamffero tal como un primate, y, en un aspecto adicional, el sujeto es un ser humano. El termino "sujeto" tambien incluye animales domesticos (por ejemplo, gatos, perros, etc.), ganado (por ejemplo, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.) y animales de laboratorio (por ejemplo, raton, conejo, rata, cobaya, mosca de la fruta, etc.).
50
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "prevenir" o "prevencion" se refiere a excluir, evitar, obviar, anticiparse, detener u obstaculizar que algo suceda, especialmente mediante una accion anticipada. Debe entenderse que cuando en la presente memoria descriptiva se usa reducir, inhibir o prevenir, salvo que se indique especfficamente lo contrario, se describe tambien expresamente el uso de las otras dos palabras.
55
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "diagnosticado” significa que ha sido objeto de una exploracion ffsica por un experto en la materia, por ejemplo, un medico, que ha encontrado que tiene una dolencia que puede ser diagnosticada o tratada por los compuestos, composiciones o procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva.
60
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, la frase "identificado por estar necesitado de tratamiento para un trastorno”, o similares, se refiere a la seleccion de un sujeto basandose en la necesidad de tratamiento del trastorno. Por ejemplo, puede identificarse que un sujeto tiene necesidad de tratamiento de un trastorno basandose en un diagnostico anterior por un experto en la materia y posteriormente se somete a tratamiento para el trastorno.
65 Se contempla que la identificacion puede ser realizada, en un aspecto, por una persona diferente de la persona que hizo el diagnostico. Tambien se contempla, en un aspecto adicional, que la administracion puede ser realizada por
una persona que posteriormente realiza la administracion.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, los terminos "administrar" y "administracion" se refieren a cualquier procedimiento consistente en proporcionar una preparacion farmaceutica a un sujeto. Dichos 5 procedimientos son bien conocidos para los expertos en la materia e incluyen, pero no se limitan a, administracion oral, administracion transdermica, administracion por inhalacion, administracion nasal, administracion topica, administracion intravaginal, administracion oftalmica, administracion intraauricular, administracion intracerebral, administracion rectal, administracion sublingual, administracion bucal y administracion parenteral, incluyendo administracion inyectable tal como administracion intravenosa, administracion intraarterial, administracion 10 intramuscular y administracion subcutanea. La administracion puede ser continua o intermitente. En varios aspectos, una preparacion puede administrarse terapeuticamente; es decir, administrarse para tratar una enfermedad o dolencia existente. En varios aspectos mas, una preparacion puede administrarse de forma profilactica; es decir, administrarse para la prevencion de una enfermedad o dolencia.
15 El termino "puesta en contacto" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a poner juntos un compuesto descrito y una celula, receptor diana u otra entidad biologica de manera que el compuesto puede afectar a la actividad de la diana (por ejemplo, sujeto, celula, etc.), ya sea directamente; es decir, por interaccion con la diana en si, o indirectamente; es decir, por interaccion con otra molecula, cofactor, factor o protefna de la cual es dependiente la actividad de la diana.
20
Tal como se usan en la presente memoria descriptiva, los terminos "cantidad eficaz" y "efectivo en cantidad" se refieren a una cantidad que es suficiente para conseguir el resultado deseado o para tener un efecto en una dolencia no deseada. Por ejemplo, una "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para alcanzar el resultado terapeutico deseado o para tener un efecto en sfntomas no deseados, pero en general es 25 insuficiente para provocar efectos secundarios adversos. El nivel de dosis terapeuticamente eficaz especffico para cualquier paciente en particular dependera de una diversidad de factores que incluyen el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la composicion especffica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administracion; la via de administracion; la velocidad de excrecion del compuesto especffico empleado; la duracion del tratamiento; los farmacos usados en combinacion o 30 concurrentemente con el compuesto especffico empleado y factores semejantes bien conocidos en las tecnicas medicas. Por ejemplo, en la tecnica se conoce bien que conviene iniciar las dosis de un compuesto en niveles inferiores a los requeridos para alcanzar el efecto terapeutico deseado y para aumentar gradualmente la dosis hasta que se alcance el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en multiples dosis con fines de administracion. En consecuencia, las composiciones de dosis individuales pueden contener dicha cantidades o 35 submultiplos de las mismas para preparar la dosis diaria. La dosificacion puede ser ajustada por el medico individual en caso de contraindicaciones. La dosificacion puede variar, y puede administrarse en una o mas administraciones de dosis diarias, durante uno o varios dfas. Puede encontrarse orientacion en la bibliograffa sobre las dosificaciones apropiadas para clases determinadas de productos farmaceuticos. En varios aspectos adicionales, una preparacion puede administrarse en una "cantidad profilacticamente eficaz"; es decir, una cantidad eficaz para la prevencion de 40 una enfermedad o dolencia. El termino "cantidad eficaz" incluye "cantidad eficaz para profilaxis" asf como "cantidad eficaz para tratamiento". El termino "cantidad eficaz para profilaxis" se refiere a una concentracion de compuesto de la presente invencion que es eficaz para inhibir, reducir la probabilidad de la enfermedad por parasitos paludicos o prevenir la infeccion paludica o prevenir el inicio retardado de la enfermedad por parasitos paludicos, cuando se administra antes de la infeccion, es decir, antes, durante y/o ligeramente despues del periodo de exposicion a 45 parasitos paludicos.
El termino "profilaxis" incluye profilaxis causal, es decir, actividad antipaludica que comprende la prevencion del desarrollo preeritrocitario del parasito, profilaxis supresora, es decir, actividad antipaludica que comprende la supresion del desarrollo de la infeccion en la fase sangufnea y profilaxis terminal, es decir, actividad antipaludica que 50 comprende la supresion del desarrollo de la infeccion en la fase intrahepatica. Este termino incluye profilaxis primaria (es decir, prevencion de la infeccion inicial) en la que el compuesto antipaludico se administra antes, durante y/o despues del periodo de exposicion a parasitos paludicos y profilaxis terminal (es decir, para prevenir recidivas o inicio retardado de los sfntomas clfnicos del paludismo) cuando el compuesto antipaludico se administra hacia el final y/o ligeramente despues del periodo de exposicion a parasitos paludicos pero antes de los sfntomas clfnicos. 55 Normalmente, contra las infecciones por P. falciparum se usa profilaxis de supresion mientras que contra P. vivax o una combinacion de P. falciparum y P. vivax, se usa profilaxis terminal. De forma similar, el termino "cantidad eficaz para tratamiento" se refiere a una concentracion de compuesto que es eficaz para tratar la infeccion del paludismo, por ejemplo, que conduce a una reduccion en el numero de parasitos en sangre despues de exploracion microscopica cuando se administra despues de producida la infeccion.
60
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, "CE50” pretende referirse a la concentracion de una sustancia (por ejemplo, un compuesto o un farmaco) que se requiere para el 50% de perturbacion de un procedimiento biologico, o componente de un procedimiento, que incluye una protefna, subunidad, organulo, ribonucleoprotefna, etc., in vitro. En un aspecto, una CE50 (en general se usa DE50 para in vivo y describe la dosis en mg/kg dada para 65 provocar un efecto del 50%; DE90 se refiere a un efecto del 90%) puede referirse a la concentracion de una sustancia que se requiere para el 50% de perturbacion in vivo, tal como se definira en detalle mas adelante en la
presente memoria descriptiva. En un aspecto adicional, CE50 se refiere a la concentracion de agonista que provoca una respuesta a mitad de camino entre la respuesta basal y maxima. En un aspecto adicional mas, la respuesta es in vitro.
5 Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, "CI50”, pretende referirse a la concentracion de una sustancia (por ejemplo, un compuesto o un farmaco) que se requiere para el 50% de inhibicion de un procedimiento biologico, o componente de un procedimiento, que incluye una protefna, subunidad, organulo, ribonucleoprotefna, etc. En un aspecto, una CI50 puede referirse a la concentracion de una sustancia que se requiere para el 50% de inhibicion in vivo, tal como se definira en detalle mas adelante en la presente memoria descriptiva. En un aspecto adicional, la 10 CI50 se refiere la concentracion inhibidora (CI) a mitad de maximo (50%) de una sustancia. En un aspecto adicional mas, la inhibicion se mide in vitro.
El termino "farmaceuticamente aceptable" describe un material que no es deseable biologicamente o de otro modo, es decir, que no provoca un nivel inaceptable de efectos biologicos no deseables ni interaccione de una forma 15 perjudicial.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "derivado" se refiere a un compuesto que tiene una estructura derivada de la estructura de un compuesto progenitor (por ejemplo, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva) y cuya estructura es suficientemente similar a las descritas en la presente memoria descriptiva 20 y basandose en esa semejanza, un experto en la materia esperarfa que mostrar las mismas o similares actividades y utilidades que los compuestos reivindicados, o para inducir, como precursor, las mismas o similares actividades y utilidades que los compuestos reivindicados. Los derivados de ejemplo incluyen sales, esteres, amidas, sales de esteres o amidas y N-oxidos de un compuesto progenitor.
25 Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "soporte farmaceuticamente aceptable" se refiere a soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones esteriles, asf como polvos esteriles para la reconstitucion en soluciones o dispersiones inyectables esteriles justo antes del uso. Los ejemplos de soportes, diluyentes, disolventes o vehfculos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, 30 aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, por el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de tensioactivos. Estas composiciones pueden contener tambien adyuvantes tales como conservantes, agentes de humectacion, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevencion de la accion de los microorganismos puede garantizarse 35 mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos tales como parabeno, clorobutanol, fenol, acido sorbico y similares. Tambien puede ser conveniente incluir agentes isotonicos tales como azucares, cloruro de sodio y similares. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede conseguirse mediante la inclusion de agentes, tales como monoestearato de aluminio y gelatina, que retardan la absorcion. Las formas de depot inyectables se preparan mediante formacion de matrices de microcapsulas del farmaco en polfmeros 40 biodegradables tales como polilactida-poliglucolido, poli(ortoesteres) y poli(anhfdridos). Dependiendo de la proporcion entre farmaco y polfmero y de la naturaleza del polfmero empleado en particular puede controlarse la velocidad de liberacion del farmaco. Las formulaciones inyectables de tipo depot se preparan tambien incluyendo el farmaco liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtrado a traves de un filtro de retencion bacteriana o incorporando agentes 45 esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse o dispersarse en agua esteril u otro medio inyectable esteril justo antes de su uso. Los soportes inertes adecuados pueden incluir azucares tales como lactosa. De forma conveniente, al menos el 95% en peso de las partfculas del ingrediente activo tienen un tamano de partfcula efectivo en el intervalo de 0,01 a 10 micrometres.
50 Un residuo de una especie qufmica, tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de cierre, se refiere a la fraccion que es el producto resultante de la especie qufmica en un esquema de reaccion en particular o la formulacion o producto qufmico posterior, con independencia de si la fraccion se obtiene realmente de la especie qufmica. Asf, un residuo de etilenglicol en un poliester se refiere a una o mas unidades -OCH2CH2O- en el poliester, con independencia de si etilenglicol se uso para preparar el poliester. De forma similar, un residuo de acido sebacico 55 en un poliester se refiere a una o mas fracciones -Co(CH2)sCO- en el poliester, con independencia de si el residuo se obtiene haciendo reaccionar acido sebacico o un ester del mismo para obtener el poliester.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se contempla que el termino "sustituido" incluye todos los sustituyentes permisibles de compuestos organicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen 60 sustituyentes acfclicos y cfclicos, ramificados y no ramificados, carbocfclicos y heterocfclicos y aromaticos y no aromaticos de compuestos organicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos mas adelante. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o mas y los mismos o diferentes para compuestos organicos apropiados. Para los fines de la presente descripcion, los heteroatomos, tales como nitrogeno, pueden tener sustituyentes de hidrogeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos organicos descritos en la 65 presente memoria descriptiva que cumplan con las valencias de los heteroatomos. La presente descripcion no pretende estar limitada de ningun modo por los sustituyentes permisibles de los compuestos organicos. Ademas, los
terminos "sustitucion" o "sustituido por" incluyen el caso implfcito de que dicha sustitucion esta de acuerdo con la Valencia permitida del atomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitucion produce un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no experimenta espontaneamente transformacion tal como por reordenacion, ciclado, eliminacion, etc. Tambien se contempla que, en algunos aspectos, salvo que se indique expresamente lo contrario, 5 los sustituyentes individuales pueden ser tambien opcionalmente sustituidos (es decir, sustituidos o no sustituidos adicionalmente).
En la definicion de diversos terminos en la presente memoria descriptiva se usan varios terminos, "A1”, "A2”, "A3” y "A4" como sfmbolos genericos para representar diversos sustituyentes especfficos. Estos sfmbolos pueden ser 10 cualquier sustituyente, no limitado a los descritos en la presente memoria descriptiva, y cuando se define en un caso que pueden ser ciertos sustituyentes, en otro caso pueden definirse como otros sustituyentes.
El termino "alquilo” tal como se usa en la presente memoria descriptiva es un grupo de hidrocarburos saturados ramificado o no ramificado de 1 a 24 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 15 isobutilo, s-butilo, f-butilo, n-pentilo, isopentilo, s-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo y similares. El grupo alquilo puede ser cfclico o acfclico. El grupo alquilo puede ser ramificado o no ramificado. El grupo alquilo puede estar tambien sustituido o no sustituido. Por ejemplo, el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o mas grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, amino, eter, haluro, hidroxi, nitro, sililo, sulfo-oxo o tiol, tal como se describe en la presente memoria 20 descriptiva. Un grupo "alquilo inferior” es un grupo alquilo que contiene de uno a seis (por ejemplo, de uno a cuatro) atomos de carbono.
A lo largo de la memoria descriptiva "alquilo” se usa generalmente para referirse a grupos alquilo no sustituidos alquilo y a grupos alquilo sustituidos; sin embargo, los grupos alquilo sustituidos se refieren tambien especfficamente 25 en la presente memoria descriptiva mediante la identificacion del sustituyente o sustituyentes especfficos en el grupo alquilo. Por ejemplo, el termino "alquilo halogenado” o "haloalquilo” se refiere especfficamente a un grupo alquilo que esta sustituido por uno o mas haluros, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo. El termino "alcoxialquilo” se refiere especfficamente a un grupo alquilo que esta sustituido por uno o mas grupos alcoxi, tal como se describe mas adelante. El termino "alquilamino" se refiere especfficamente a un grupo alquilo que esta sustituido por uno o mas 30 grupos amino, tal como se describe mas adelante, y similares. Cuando en un caso se usa "alquilo” y en otro caso se usa un termino especffico como "alquilalcohol", no implica que el termino "alquilo” no se refiera tambien a terminos especfficos tales como "alquilalcohol" y similares. Esta practica se usa tambien para otros grupos descritos en la presente memoria descriptiva. Es decir, mientras un termino como "cicloalquilo” se refiere a fracciones de cicloalquilo sustituidas y no sustituidas, en la presente memoria descriptiva pueden identificarse especfficamente ademas las 35 fracciones sustituidas; por ejemplo, un cicloalquilo sustituido en particular puede referirse, por ejemplo, como un "alquilcicloalquilo”. De forma similar, un alcoxi sustituido puede referirse especfficamente, por ejemplo, como un "alcoxi halogenado”, un alquenilo sustituido en particular puede ser, por ejemplo, un "alquenilalcohol”, y similares. De nuevo, la practica de uso de un termino general, tal como "cicloalquilo”, y un termino especffico, tal como "alquilcicloalquilo”, no significa que el termino general no incluya tambien el termino especffico.
40
El termino "cicloalquilo” tal como se usa en la presente memoria descriptiva es un anillo no aromatico basado en carbono compuesto por al menos tres atomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares. El termino "heterocicloalquilo” es un tipo de grupo cicloalquilo tal como se define anteriormente, y se incluye dentro del significado del termino 45 "cicloalquilo”, en el que al menos uno de los atomos de carbono del anillo esta sustituido por un heteroatomo tal como, pero no limitado a, nitrogeno, oxfgeno, azufre o fosforo. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos por uno o mas grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, amino, eter, haluro, hidroxi, nitro, sililo, sulfo-oxo o tiol tal como se describe en la presente memoria descriptiva.
50
El termino "grupo polialquileno" tal como se usa en la presente memoria descriptiva es un grupo que tiene dos o mas CH2 grupos unidos entre sf. El grupo polialquileno puede representarse por la formula -(CH2)a-, en la que "a" es un numero entero de 2 a 500.
55 Los terminos "alcoxi" y "alcoxilo” tal como se usan en la presente memoria descriptiva se refieren a un grupo alquilo o cicloalquilo unido a traves de un enlace de eter; es decir, un "alcoxi" grupo puede definirse como -OA1 en el que A1 es alquilo o cicloalquilo tal como se define anteriormente. "Alcoxi" tambien incluye polfmeros de grupos alcoxi como se acaba de describir; es decir, un alcoxi puede ser un polieter tal como -OA1-OA2 o -OA1-(OA2)a-OA3, en el que "a" es un numero entero de 1 a 200 y A1, A2 y A3 son grupos alquilo y/o cicloalquilo.
60
El termino "alquenilo” tal como se usa en la presente memoria descriptiva es un grupo de hidrocarburos de 2 a 24 atomos de carbono con una formula estructural que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Las estructuras asimetricas como (A1A2)C=C(A3A4) pretenden incluir los isomeros E y Z. Asf puede suponerse en las formulas estructurales de la presente memoria descriptiva en las que esta presente un alqueno asimetrico, o puede 65 indicarse explfcitamente mediante el sfmbolo de enlace C=C. El grupo alquenilo puede estar sustituido por uno o mas grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo,
cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehfdo, amino, acido carboxflico, ester, eter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo o tiol, tal como se describe en la presente memoria descriptiva.
El termino "cicloalquenilo” tal como se usa en la presente memoria descriptiva es un anillo basado en carbono no 5 aromatico compuesto por al menos tres atomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono- carbono, es decir, C=C. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbornenilo y similares. El termino "heterocicloalquenilo” es un tipo de grupo cicloalquenilo tal como se define anteriormente, y se incluye dentro del significado del termino "cicloalquenilo”, en el que al menos uno de los atomos de carbono del anillo esta sustituido 10 por un heteroatomo tal como, pero no limitado a, nitrogeno, oxfgeno, azufre o fosforo. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos por uno o mas grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehfdo, amino, acido carboxflico, ester, eter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo o tiol tal como se describe en la presente 15 memoria descriptiva.
El termino "alquinilo” tal como se usa en la presente memoria descriptiva es un grupo de hidrocarburos de 2 a 24 atomos de carbono con una formula estructural que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido por uno o mas grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, 20 cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehfdo, amino, acido carboxflico, ester, eter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo o tiol, tal como se describe en la presente memoria descriptiva.
El termino "cicloalquinilo” tal como se usa en la presente memoria descriptiva es un anillo basado en carbono no 25 aromatico compuesto por al menos siete atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono- carbono. Los ejemplos de cicloalquinilo grupos incluyen, pero no se limitan a, cicloheptinilo, ciclooctinilo, ciclononinilo, y similares. El termino "heterocicloalquinilo” es un tipo de grupo cicloalquenilo tal como se define anteriormente, y se incluye dentro del significado del termino "cicloalquinilo”, en el que al menos uno de los atomos de carbono del anillo esta sustituido por un heteroatomo tal como, pero no limitado a, nitrogeno, oxfgeno, azufre o 30 fosforo. El grupo cicloalquinilo y el grupo heterocicloalquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquinilo y el grupo heterocicloalquinilo pueden estar sustituidos por uno o mas grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehfdo, amino, acido carboxflico, ester, eter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo o tiol tal como se describe en la presente memoria descriptiva. El termino "arilo” tal como se usa en la presente memoria descriptiva es un grupo 35 que contiene cualquier grupo aromatico basado en carbono que incluye, pero no se limita a, benceno, naftaleno, fenilo, bifenilo, fenoxibenceno, y similares. El termino "arilo” tambien incluye "heteroarilo”, que se define como un grupo que contiene un grupo aromatico que tiene al menos un heteroatomo incorporado en el anillo del grupo aromatico. Los ejemplos de heteroatomos incluyen, pero no se limitan a, nitrogeno, oxfgeno, azufre y fosforo. De forma similar, el termino "no heteroarilo”, que se incluye tambien en el termino "arilo”, define un grupo que contiene 40 un grupo aromatico que no contiene un heteroatomo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. El grupo arilo puede estar sustituido por uno o mas grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehfdo, amino, acido carboxflico, ester, eter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo o tiol tal como se describe en la presente memoria descriptiva. El termino "biarilo” es un tipo especffico de grupo arilo y se incluye en la definicion de "arilo”. Biarilo se refiere a dos 45 grupos arilo que estan unidos entre sf por medio de una estructura de anillo fusionada, como en el naftaleno, o que estan unidos por medio de uno o mas enlaces carbono-carbono, como en el bifenilo.
El termino "aldehfdo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula -C(O)H. A lo largo de la presente memoria descriptiva "C(O)" es una notacion abreviada de un grupo carbonilo, es decir, C=O.
50
Los terminos "amina" o "amino" tal como se usan en la presente memoria descriptiva se representan por la formula - NA1A2, en la que A1 y A2 pueden ser, independientemente, hidrogeno o alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o un grupo heteroarilo tal como se describe en la presente memoria descriptiva.
55 El termino "alquilamino" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula -NH(- alquilo) en la que alquilo es tal como se describe en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo (sec-butil)amino, grupo (terc-butil)amino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino, grupo (terc-pentil)amino, grupo hexilamino, y similares.
60
El termino "dialquilamino" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula -N(- alquilo)2 en la que alquilo es tal como se describe en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo dibutilamino, grupo diisobutilamino, grupo di(sec-butil)amino, grupo di(terc-butil)amino, grupo dipentilamino, 65 grupo diisopentilamino, grupo di(terc-pentil)amino, grupo dihexilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N- propilamino, grupo N-etil-N-propilamino y similares.
El termino "acido carboxflico" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula - C(O)OH.
5 El termino "ester" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula -OC(O)A1 o - C(O)OA1, en la que A1 puede ser un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo tal como se describe en la presente memoria descriptiva. El termino "poliester" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula -(A1O(O)C-A2-C(O)O)a- o -(A1O(O)C-A2-OC(O))a-, en la que A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, 10 cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo descrito en la presente memoria descriptiva y "a" es un numero entero de 1 a 500. "Poliester" es el termino usado para describir un grupo que es producido por la reaccion entre un compuesto que tiene al menos dos grupos de acido carboxflico con un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo.
El termino "eter" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula A1OA2, en la que 15 A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo descrito en la presente memoria descriptiva. El termino "polieter" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula -(A1O-A2O)a-, en la que A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo descrito en la presente memoria descriptiva y "a" es un numero entero de 1 a 500. Los ejemplos de 20 grupos polieter incluyen oxido de polietileno, oxido de polipropileno y oxido de polibutileno.
El termino "haluro" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a los halogenos fluoro, cloro, bromo y yodo. El termino “heterociclo”, tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a sistemas de anillos aromaticos y no aromaticos individuales y multicfclicos en los que al menos uno de los miembros del anillo es 25 distinto del carbono. El heterociclo incluye acetidina, dioxano, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, morfolina, oxazol, oxazol, que incluye, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol y 1,3,4-oxadiazol, piperacina, piperidina, piracina, pirazol, piridacina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetracina, que incluye 1,2,4,5- tetracina, tetrazol, que incluye 1,2,3,4-tetrazol y 1,2,4,5-tetrazol, tiadiazol, que incluye, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, y 1,3,4-tiadiazol, tiazol, tiofeno, triacina, que incluye 1,3,5-triacina y 1,2,4-triacina, triazol, que incluye, 1,2,3-triazol, 30 1,3,4-triazol, y similares.
El termino "hidroxilo” tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula -OH.
El termino "cetona" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula A1C(O)A2, en la 35 que A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo tal como se describe en la presente memoria descriptiva.
El termino " azida" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula -N3.
40 El termino "nitro" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula -NO2.
El termino "nitrilo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula -CN.
SiA1A2A3, en la
El termino "sililo” tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula 45 que A1, A2 y A3 pueden ser, independientemente, hidrogeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo tal como se describe en la presente memoria descriptiva.
El termino "sulfo-oxo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por las formulas -S(O)A1, - S(O)2A1, -OS(O)2A1 o -OS(O)2OA1, en las que A1 puede ser hidrogeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, 50 cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo tal como se describe en la presente memoria descriptiva. A lo largo de la presente memoria descriptiva "S(O)" es una notacion abreviada para S=O. El termino “sulfonilo” se usa en la presente memoria descriptiva para referirse al grupo sulfo-oxo representado por la formula -S(O)2A1, en la que A1 puede ser hidrogeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo tal como se describe en la presente memoria descriptiva. El termino "sulfona" tal como se usa en la 55 presente memoria descriptiva se representa por la formula A1S(O)2A2, en la que A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo tal como se describe en la presente memoria descriptiva. El termino “sulfoxido" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula A1S(O)A2, en la que A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o 60 heteroarilo tal como se describe en la presente memoria descriptiva.
El termino "tiol" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se representa por la formula -SH.
"R1”, "R2”, "R3”, "Rn”, en la que n es un numero entero, tal como se usa en la presente memoria descriptiva pueden 65 poseer, independientemente, uno o mas de los grupos enumerados anteriormente. Por ejemplo, si R1 es un grupo alquilo de cadena lineal, uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente por
un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un haluro, y similares. Dependiendo de los grupos que se seleccionan, puede incorporarse un primer grupo en un segundo grupo o, alternativamente, el primer grupo puede pender (es decir, estar unido) del segundo grupo. Por ejemplo, con la frase "un grupo alquilo que comprende un grupo amino”, el grupo amino puede incorporarse en la estructura principal del grupo alquilo. Alternativamente, el 5 grupo amino puede estar unido a la estructura principal del grupo alquilo. La naturaleza del grupo o los grupos que se seleccionan determinara si el primer grupo esta integrado o unido en el segundo grupo.
Tal como se describe en la presente memoria descriptiva, los compuestos de la invencion pueden contener fracciones "opcionalmente sustituidas". En general, el termino "sustituido”, ya este precedido por el termino 10 "opcionalmente" o no, significa que uno o mas hidrogenos de la fraccion designada estan sustituidos por un sustituyente adecuado. Salvo que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posicion sustituible del grupo, y cuando en una estructura dada puede sustituirse en mas de una posicion con mas de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cualquier posicion. Las combinaciones de sustituyentes contempladas por la presente 15 invencion son preferentemente aquellas que producen la formacion de compuestos estables o viables qufmicamente. Tambien se contempla que, en algunos aspectos, salvo que se indique expresamente lo contrario, los sustituyentes individuales pueden estar opcionalmente sustituidos (es decir, sustituidos o no sustituidos).
El termino "estable”, tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a compuestos que no se alteran 20 sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su produccion, deteccion y, en algunos aspectos, su recuperacion, purificacion y uso para uno o mas de los objetivos descritos en la presente memoria descriptiva.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un atomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halogeno; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o-4OR°; -O(CH2)o-4R°, -O-(CH2)o-4C(O)O°; -(CH2)o- 25 4CH(O°)2; -(CH2)o-4Sr°; -(CH2)o-4Ph, que puede estar sustituido por R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-iPh que puede estar sustituido por R°; -CH=CHPh, que puede estar sustituido por R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-i-piridilo que puede estar sustituido por R°; -NO2;-CN; -N3; -(CH2)o-4N(R°)2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o-4N(R°)C(O)NR°2; - N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)O0;-N(R0)N(R0)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)O°; -(CH2)o- 4C(O)R°;-C(S)R°; -(CH2)o-4C(O)O°; -(CH2)o-4C(O)SR°; -(CH2)o-4C(O)OSiR°3; -(CH2)o-4OC(O)R°;-OC(O)(CH2)o-4SR-, 30 SC(S)SR°; -(CH2)o-4SC(O)R°; -(CH2)o-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2;-C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)o-4OC(O)NR°2; - C(O)N(O°)R°; -C(O)C(O)R°;-C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)o-4SSR°; -(CH2)o-4S(O)2R°; -(CH2)o-4S(O)2OR°;- (CH2)o-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)o-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°;-N(O°)R°; -C(NH)NR02; -P(O)2R°; - P(O)R02; -Op(O)R°2; -Op(O)(O°)2; SiR°3; -(alquileno C1.4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o -( alquileno C1.4 lineal o ramificado)C(O)ON(R°)2, en el que cada R° puede estar sustituido tal como se define mas adelante y es 35 independientemente hidrogeno, alifatico C1.6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo de heteroarilo de 5-6 miembros), o un anillo saturado, parcialmente saturado o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre, o, no obstante la definicion anterior, dos ocurrencias independientes de R°, tomadas junto con su atomo o atomos intermedios, forman un anillo monocfclico o bicfclico saturado o parcialmente saturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente 40 entre nitrogeno, oxfgeno o azufre, que pueden estar sustituidos tal como se define mas adelante.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando dos ocurrencias independientes de R° junto con sus atomos intermedios), son independientemente halogeno, -(CH2)0.2R^, -(haloR^), -(CH2)0.2OH, - (CH2)0-2OR; -(CH2)0-2CH(O^; -O(haloR^), -CN, -N3,-(CH2)0-2C(O)R\ -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)O\ -(CH2)0-2SR 45 -(CH2)0-2SH,-(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR^, -(CH2)0-2NR^2, -NO2, -SiR\ -OSiR\ -C(O)SR\ -(alquileno C1.4 lineal o ramificado)C(O)O\ o -SSR^ en los que cada R^ no esta sustituido o en los que el precedido por "halo" esta sustituido solo con uno o mas halogenos, y se selecciona independientemente entre alifatico C1-4, -C^Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado o parcialmente saturado o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un atomo de 50 carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un atomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)O*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2- 3O-, o -S(C(R*2))2-3S-, en el que cada ocurrencia independiente de R* se selecciona entre hidrogeno, alifatico C1-6 55 que puede ser sustituido tal como se define mas adelante, o un anillo saturado, parcialmente no saturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que estan unidos a carbonos sustituibles adyacentes de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en el que cada ocurrencia independiente de R* se selecciona entre hidrogeno, alifatico C1-6 que puede ser sustituido tal como se define mas adelante, o un anillo saturado, 60 parcialmente no saturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifatico de R* incluyen halogeno, -R\ -(haloR^), -OH,-O\ -O(haloR^), -CN, - C(O)OH, -C(O)O\ -NH2, -NHR\ -NR^ o -NO2, en los que cada R^ es no sustituido o en los que el precedido por 65 "halo" esta sustituido solo por uno o mas halogenos, y es independientemente alifatico C1-4, -C^Ph, -O(CH2)0-1Ph o un anillo saturado, parcialmente saturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados
independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrogeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R1", -NRf2, -C(O)Rt, -C(O)Ot, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rt, -S(O)2NRt2,-C(S)NRt2, -C(NH)NRt2, o -N(Rt)S(O)2Rt; 5 en el que cada Rt es independientemente hidrogeno, alifatico Ci-6 que puede estar sustituido tal como se define mas adelante, -OPh no sustituido o un anillo saturado, parcialmente no saturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre, o, no obstante la definicion anterior, dos ocurrencias independientes de Rt, tomadas junto con su atomo o atomos intermedios forman un anillo saturado, parcialmente no saturado o arilo monocfclico o bicfclico de 3-12 miembros no sustituido que tiene 0-4 10 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifatico de Rt son independientemente halogeno, -R\ -(haloR^),-OH, -O\ - O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)O\ -NH2, -NHR\ -NR^ o -NO2, en los que cada R^ no esta sustituido o en los que el precedido por “halo" esta sustituido solo con uno o mas halogenos, y es independientemente alifatico C1-4, -CH2Ph, - 15 O(CH2)o-iPh, o un anillo saturado, parcialmente saturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre.
El termino "grupo saliente" se refiere a un atomo (o un grupo de atomos) con capacidad de extraer electrones que puede ser desplazado como una especie estable, tomando los electrones de enlace. Los ejemplos de grupos 20 salientes adecuados incluyen haluros y esteres de sulfonato, que incluyen, pero no se limitan a, triflato, mesilato, tosilato, brosilato y haluros.
Los terminos "grupo hidrolizable" y "fraccion hidrolizable " se refieren a un grupo funcional capaz de experimentar hidrolisis, por ejemplo, en condiciones basicas o acidas. Los ejemplos de residuos hidrolizables incluyen, sin 25 limitacion, haluros acidos, acidos carboxflicos activados y diversos grupos protectores conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).
El termino "residuo organico" define un carbono que contiene un residuo, es decir, un residuo que comprende al 30 menos un atomo de carbono, e incluye, pero no se limita a los grupos, residuos o radicales que contienen carbono definidos anteriormente en la presente memoria descriptiva. Los residuos organicos pueden contener diversos heteroatomos, o estar unidos a otra molecula a traves de un heteroatomo, que incluye oxfgeno, nitrogeno, azufre, fosforo o similares. Los ejemplos de residuos organicos incluyen, pero no se limitan a grupos alquilo o alquilos sustituidos, alcoxi o alcoxi sustituido, amino monosustituido o disustituido, grupos amida, etc. Los residuos organicos 35 pueden comprender preferentemente de 1 a 18 atomos de carbono, de 1 a 15, atomos de carbono, de 1 a 12 atomos de carbono, de 1 a 8 atomos de carbono, de 1 a 6 atomos de carbono o de 1 a 4 atomos de carbono. En un aspecto adicional, un residuo organico puede comprender de 2 a 18 atomos de carbono, de 2 a 15 atomos de carbono, de 2 a 12 atomos de carbono, de 2 a 8 atomos de carbono, de 2 a 4 atomos de carbono o de 2 a 4 atomos de carbono.
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Un sinonimo muy cercano del termino "residuo" es el termino "radical”, que tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de cierre, se refiere a un fragmento, grupo o subestructura de una molecula descritos en la presente memoria descriptiva, con independencia de como se prepare la molecula. Por ejemplo, un radical 2,4-tiazolidindiona en un compuesto particular tiene la estructura
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con independencia de si la tiazolidindiona se usa para preparar el compuesto. En algunas realizaciones el radical (por ejemplo, un alquilo) puede ser modificado adicionalmente (es decir, sustituido alquilo) uniendo al mismo uno o 50 mas "radicales sustituyentes”. El numero de atomos en un radical dado no es fundamental para la presente invencion salvo que se indique lo contrario en algun lugar de la presente memoria descriptiva.
"Radicales organicos”, tal como se define y se usa el termino en la presente memoria descriptiva, contienen uno o mas atomos de carbono. Un radical organico puede tener, por ejemplo, 1-26 atomos de carbono, 1-18 atomos de 55 carbono, 1-12 atomos de carbono, 1-8 atomos de carbono, 1-6 atomos de carbono o 1-4 atomos de carbono. En un aspecto adicional, un radical organico puede tener 2-26 atomos de carbono, 2-18 atomos de carbono, 2-12 atomos de carbono, 2-8 atomos de carbono, 2-6 atomos de carbono o 2-4 atomos de carbono. Los radicales organicos tienen a menudo hidrogeno unido al menos a algunos de los atomos de carbono del radical organico. Un ejemplo, de un radical organico que no comprende no atomos inorganicos es un radical 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo. En algunas 60 realizaciones, un radical organico puede contener 1-10 heteroatomos inorganicos unidos al mismo o en el mismo, lo
que incluye halogenos, oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, y similares. Los ejemplos de radicales organicos incluyen pero no se limitan a radicales alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, aciloxi, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, 5 alcoxi sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterocfclico o heterocfclico sustituido, en los que los terminos se definen en otra parte en la presente memoria descriptiva. Algunos ejemplos no limitativos de radicales organicos que incluyen heteroatomos incluyen radicales alcoxi, radicales trifluorometoxi, radicales acetoxi, radicales dimetilamino y similares.
10 "Radicales inorganicos”, tal como se define y se usa el termino en la presente memoria descriptiva, no contienen atomos de carbono y por tanto comprenden solo atomos distintos del carbono. Los radicales inorganicos comprenden combinaciones unidas de atomos seleccionados entre hidrogeno, nitrogeno, oxfgeno, silicio, fosforo, azufre, selenio y halogenos tales como fluoro, cloro, bromo y yodo, que pueden estar presentes individualmente o unidos en sus combinaciones qufmicamente estables. Los radicales inorganicos tienen 10 o menos, o 15 preferentemente de uno a seis o de uno a cuatro atomos inorganicos tal como se enumera anteriormente unidos entre si. Los ejemplos de radicales inorganicos incluyen, pero no se limitan a, radicales inorganicos amino, hidroxi, halogenos, nitro, tiol, sulfato, fosfato, y similares conocidos comunmente. Los radicales inorganicos no tienen unidos a los mismos elementos metalicos de la tabla periodica (tales como metales alcalinos, metales alcalinoterreos, metales de transicion, metales lantanidos o metales actfnidos), aunque dichos iones metalicos pueden servir en 20 ocasiones como un cation farmaceuticamente aceptable para radicales inorganicos anionicos tales como un radical inorganico sulfato, fosfato o anionico similar. Los radicales inorganicos no comprenden elementos metaloides tales como boro, aluminio, galio, germanio, arsenico, estano, plomo o teluro, o los elementos de gases nobles, salvo que se indique especfficamente lo contrario en algun lugar en la presente memoria descriptiva.
25 Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden contener uno o mas dobles enlaces y, asf, dar lugar potencialmente a isomeros cis/trans (E/Z), asf como otros isomeros conformacionales. Salvo que se indique lo contrario, la invencion incluye todos dichos isomeros posibles, asf como las mezclas de dichos isomeros. Salvo que se indique lo contrario, una formula con enlaces qufmicos mostrados solo como lfneas continuas y no como lfneas discontinuas o quebradas contempla todos los isomeros posibles, por ejemplo, cada enantiomero y diastereomero, y 30 una mezcla de isomeros, tal como una mezcla racemica o escalemica. Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden contener uno o mas centros asimetricos y, asf, potencialmente dar lugar a diastereomeros e isomeros opticos. Salvo que se indique lo contrario, la presente invencion incluye todos dichos diastereomeros posibles, asf como sus mezclas racemicas, sus enantiomeros resueltos sustancialmente puros, todos los isomeros geometricos posibles, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Se incluyen 35 tambien las mezclas de estereoisomeros, asf como estereoisomeros especfficos aislados. Durante el curso de los procedimientos de sfntesis usados para preparar dichos compuestos, o en el uso procedimientos de racemizacion o epimerizacion conocidos para los expertos en la materia, los productos de dichos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisomeros.
40 Existen muchos compuestos organicos en formas opticamente activas que tienen la capacidad de girar el plano de luz plano-polarizada. En la descripcion de un compuesto opticamente activo, se usan los prefijos D y L o R y S para denotar la configuracion absoluta de la molecula alrededor de su centro o centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (- ) se emplean para designar el signo de rotacion de la luz plano-polarizada (rotacion optica, denotada por [a]D) por el compuesto, con (-) o l que significa que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con prefijo (+) o d es 45 dextrorrotatorio. Para una estructura qufmica dada, estos compuestos, denominados estereoisomeros, son identicos con la salvedad de que son imagenes especulares no superponibles uno del otro. Un estereoisomero especffico puede referirse tambien como un enantiomero, y una mezcla de dichos isomeros se denomina a menudo mezcla enantiomerica. Una mezcla de enantiomeros 50:50 se refiere como mezcla racemica. Muchos de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden tener uno o mas centros quirales y por tanto pueden existir en 50 diferentes formas enantiomericas. Si se desea, un carbono quiral puede designarse con un asterisco (*). Cuando los enlaces al carbono quiral se representan como lfneas rectas en las formulas descritas, debe entenderse que en la formula estan comprendidas las configuraciones (R) y (S) del carbono quiral, y por tanto los dos enantiomeros y mezclas de los mismos. Tal como se usa en la tecnica, cuando se desea especificar la configuracion absoluta alrededor de un carbono quiral, uno de los enlaces al carbono quiral puede representarse como una lfnea quebrada 55 (enlaces con los atomos por encima del plano) y el otro puede representarse como una serie o sucesion de lfneas paralelas cortas (enlaces con los atomos por debajo del plano). Cuando es especffica, puede usarse el sistema de Cahn-Inglod-Prelog para asignar la configuracion (R) o (S) a un carbono quiral, aunque, salvo que se defina especfficamente, la indicacion de atomos por encima o por debajo del plano no implica necesariamente una definicion de configuracion absoluta. Segun un aspecto particular de la invencion, los compuestos de la invencion 60 comprenden racematos con estereoqufmica trans.
Segun otro aspecto particular de la invencion, los compuestos de la invencion son dextrorrotatorios (d) y tienen un signo (+) de rotacion optica
65 Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva comprenden atomos tanto en su abundancia isotopica natural como en abundancia no natural. Los compuestos descritos pueden ser compuestos marcados
isotopicamente o sustituidos isotopicamente identicos a los descritos, pero para el hecho de que uno o mas atomos estan sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o un numero masico diferente de la masa atomica o el numero masico presentes normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluoro y cloro, 5 tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos comprenden ademas profarmacos de los mismos, y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profarmacos que contienen los isotopos mencionados anteriormente y/u otros isotopos de otros atomos estan dentro del alcance de la presente invencion. Algunos compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos tales como 3H y 14C, son utiles en los ensayos de distribucion 10 tisular de farmacos y/o sustratos. Los isotopos de tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren especialmente por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, puede permitir ciertas ventajas terapeuticas derivadas de su mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reduccion de los requisitos de dosificacion y, con ello, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente 15 invencion y los profarmacos de los mismos en general pueden prepararse realizando los procedimientos indicados mas adelante, sustituyendo el reactivo marcado isotopicamente disponible facilmente por un reactivo marcado no isotopicamente.
Los compuestos descritos en la invencion pueden estar presentes como solvato. En algunos casos, el disolvente 20 usado para preparar el solvato es una solucion acuosa, y el solvato a menudo se refiere como hidrato. Los compuestos pueden estar presentes en forma de hidrato, que puede obtenerse, por ejemplo, por cristalizacion a partir de un disolvente o de una solucion acuosa. En relacion con ello, puede combinarse una, dos, tres o cualquier numero arbitrario de moleculas de solvato o agua con los compuestos segun la invencion para formar solvatos e hidratos. Salvo que se indique lo contrario, la invencion incluye todos los solvatos posibles.
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El termino "cocristal” significa una asociacion ffsica de dos o mas moleculas que consiguen su estabilidad a traves de una interaccion no covalente. Uno o mas componentes de este complejo molecular proporcionan una estructura estable en la red cristalina. En algunos casos, las moleculas huesped se incorporan en la red cristalina en forma de anhidratos o solvatos, vease por ejemplo "Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do 30 Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., y cols., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004. Los ejemplos de cocristales incluyen acido p-toluenosulfonico y acido bencenosulfonico.
Se observara tambien que algunos compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden estar 35 presentes como un equilibrio de tautomeros. Por ejemplo, las cetonas con un a-hidrogeno pueden existir en un equilibrio de la forma ceto y la forma enol.
O OH o
vV - * yV ^ ySA
H H H H '
forma ceto forma enol forma amida forma eicido imidico
40 De forma similar, las amidas con un N-hidrogeno pueden existir en un equilibrio de la forma amida y la forma acido imidico. Salvo que se indique lo contrario, la invencion incluye todos los tautomeros posibles.
Se sabe que las sustancias quimicas forman solidos que estan presentes en diferentes estados de orden que se denominan formas polimorficas o sus modificaciones. Las diferentes modificaciones de una sustancia polimorfica 45 pueden diferir enormemente de sus propiedades fisicas. Los compuestos segun la invencion pueden estar presentes en diferentes formas polimorficas, siendo posible que las modificaciones particulares sean metaestables. Salvo que se indique lo contrario, la invencion incluye todas las formas polimorficas posibles.
En algunos aspectos, una estructura de un compuesto puede representarse por una formula:
50
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que se entiende que equivale a una formula:
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en la que n es normalmente un numero entero. Es decir, se entiende que Rn representa cinco sustituyentes independientes, Rn(a), Rn(b), Rn(c), Rn(d), Rn(e). Por "sustituyentes independientes”, se entiende que cada sustituyente R 5 puede definirse independientemente. Por ejemplo, si en un caso Rn(a) es halogeno, entonces en ese caso Rn(b) no es necesariamente halogeno.
Algunos materiales, compuestos, composiciones y componentes descritos en la presente memoria descriptiva pueden obtenerse comercialmente o sintetizarse facilmente usando tecnicas conocidas en general por los expertos 10 en la materia. Por ejemplo, los materiales de partida y reactivos usados en la preparacion de los compuestos y las composiciones descritos estan disponibles en proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.) o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan mediante procedimientos conocidos para los expertos en la materia segun los procedimientos expuestos en la bibliograffa tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 15 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a edicion); y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
A no ser que se exprese lo contrario, en ningun modo se pretende que para ninguno de los procedimientos 20 expuestos en la presente memoria descriptiva deba interpretarse que es preciso ejecutar estas etapas en un orden especffico. En consecuencia, cuando la reivindicacion de un procedimiento no incluya realmente un orden en que haya que seguir las etapas o en las reivindicaciones o descripciones no se declare especfficamente que las etapas deben limitarse a un orden especffico, en ningun modo se pretende que se infiera un orden, en ningun aspecto. Este principio se cumple para cualquier base no expresa posible de interpretacion, que incluye: cuestiones de logica 25 referidas a la ordenacion de las etapas o al flujo operativo; el significado simple derivado de la organizacion gramatical o la puntuacion; y el numero o tipo de realizaciones descritas en la memoria descriptiva.
Se describen los componentes que se usaran para preparar las composiciones de la invencion, asf como las composiciones en si que se usaran en los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva. Estos y 30 otros materiales se desvelan en la presente memoria descriptiva, y debe entenderse que cuando se desvelan combinaciones, subconjuntos, interacciones, grupos, etc., de estos materiales la referencia especffica de cada una de las diversas combinaciones y permutaciones individuales y colectivas de estos compuestos que pudieran no desvelarse explfcitamente, todas ellas se contemplan y se describen especfficamente en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, si se desvela y expone un compuesto en particular y se expone una serie de 35 modificaciones que pueden realizarse en una serie de moleculas que incluyen los compuestos, se contemplan especfficamente todos ellos y cualquier combinacion y permutacion del compuesto y las modificaciones que son posibles salvo que se indique especfficamente lo contrario. Asf, si se desvela una clase de moleculas A, B y C asf como una clase de moleculas D, E y F y se desvela un ejemplo de una molecula de combinacion, A-D, entonces aun cuando no se indiquen todas individualmente se consideran incluidas de forma individual y colectiva todas las 40 combinaciones significativas, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E y C-F. De forma similar, tambien se desvela cualquier subconjunto o combinacion de estas. Asf, por ejemplo, se considerarfa que se desvela el subgrupo de A-E, B-F y C-E. Este concepto se aplica a todos los aspectos de la presente solicitud que incluyen, pero no se limitan a, las etapas en los procedimientos de preparacion y uso de las composiciones de la invencion. Asf, si existen diversas etapas adicionales que pueden realizarse debe entenderse que cada una de estas etapas adicionales puede 45 realizarse con cualquier realizacion o combinacion de realizaciones especfficas de los procedimientos de la invencion.
Debe entenderse que las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva tienen ciertas funciones. En la presente memoria descriptiva se desvelan algunos requisitos estructurales para realizar las funciones descritas, y 50 debe entenderse que existen diversas estructuras que pueden realizar la misma funcion que estan relacionadas con las estructuras descritas, y que estas estructuras alcanzaran normalmente el mismo resultado.
B. COMPUESTOS
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en la que Ar1 es un heteroarilo monocfclico seleccionado entre 4-isoxazolilo, 4-pirazolilo, N-metil-4-pirazolilo, 5- tiazolilo, 4-isotiazolilo, 3-piridinilo, 5-pirimidinilo y 4-piridazinilo; en la que R1 se selecciona entre hidrogeno, metilo, 5 etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo y ciclobutilo y, si la Valencia lo permite, esta sustituido por 0-3 grupos seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxilo y etoxilo; en la que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo y yodo; en el que los sustituyentes de anillo en los atomos de carbono denotados con los marcadores a y p tienen una configuracion trans; en la que Ar2 tiene una estructura representada por una formula:
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en la que R4a y R4b se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo Ci- C4, haloalquilo C1-C4, polihaloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y polihaloalcoxilo C1-C4; en la que R5 15 se selecciona entre hidrogeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, polihaloalquilo Ci- C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y polihaloalcoxilo C1-C4; siempre que si Ar1 es tiofenilo no sustituido, entonces R1 no es isopropilo, asf como sus tautomeros, isomeros geometricos y formas opticamente activas de los mismos.
En un aspecto adicional, el compuesto tiene una estructura representada por una formula seleccionada entre:
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imagen6
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En una realizacion adicional, la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) en la que Ar se selecciona entre 3- piridinilo, 4-(1-metilpirazolilo) y 4-pirazolilo; R1 se selecciona entre CF3 y (CH3)2CH; R2 y R3 se seleccionan 5 independientemente entre H, OCH3 y F; R5a, R5b y R6 se seleccionan independientemente entre H, CN, F, Cl y OCF3.
En un aspecto adicional, compuestos de la invencion son dextrorrotatorio (d) y tienen un signo (+) de rotacion optica.
En un aspecto, el compuesto muestra actividad contra uno o mas protistas eucariotas del genero Plasmodium.
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1. ESTRUCTURA
Los compuestos descritos pueden tener sustituyentes tal como se describe en la presente memoria descriptiva.
15 a. GRUPOS AR O AR1
En un aspecto, Ar o Ar1 se seleccionan entre heteroarilo monocfclico seleccionado entre 4-isoxazolilo, 4-pirazolilo, N- metil-4-pirazolilo, 5-tiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-pirimidinilo y 4-piridazinilo. En un aspecto adicional, Ar1 es tiofenilo no sustituido. En un aspecto adicional, Ar1 se selecciona entre 3-piridinilo, 4-isoxazolilo, N-metil-4-pirazolilo, 4-pirazolilo, 20 4-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-pirimidinilo y 4-piridazinilo. En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura seleccionada entre:
imagen8
En un aspecto adicional, Ar o Ar1 se seleccionan entre 3-piridinilo, 4-(1-metilpirazolilo) y 4-pirazolilo.
5 b. GRUPOS R1 GRUPOS
En un aspecto, R1 se selecciona entre hidrogeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, n-butilo, i-butilo, s- butilo, t-butilo y ciclobutilo y, si la Valencia lo permite, esta sustituido por 0-3 grupos (por ejemplo, 0-1, 0-2, 0-3, 1-2,
1-3 o 2-3 grupos) seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxilo y etoxilo. En un aspecto adicional, 10 R1 no es isopropilo. En otro aspecto adicional, R1 se selecciona entre metilo, n-propilo, i-propilo y ciclopropilo. En un aspecto adicional, R1 se selecciona entre metilo, n-propilo, i-propilo y ciclopropilo, opcionalmente sustituidos con 0-3 grupos seleccionados entre fluoro y metoxilo. En un aspecto adicional, R1 esta sustituido por 0-3 grupos seleccionados entre fluoro y metoxilo. En un aspecto adicional, R1 se selecciona entre isopropilo, trifluorometilo, ciclopropilo y metoximetilo. En un aspecto adicional, R1 es isopropilo o trifluorometilo. En un aspecto adicional, R1 15 tiene una estructura seleccionada entre:
imagen9
En otro aspecto adicional, R1 se selecciona entre CF3, propilo, isopropilo y ciclopropilo, en particular entre CF3 y 20 (CH3)2CH.
c. GRUPOS R2
En un aspecto, R2 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo y yodo. En 25 una realizacion adicional, R2 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo y yodo.
En un aspecto adicional, R2 es hidrogeno. En un aspecto adicional, R2 se selecciona entre alquilo C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo y yodo. En un aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrogeno y fluoro. En una realizacion adicional, R2 se selecciona entre H, OCH3 y F.
30
d. GRUPOS R3
En un aspecto, en el que R3 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo y yodo. En una realizacion adicional, R3 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo y 35 yodo. En un aspecto adicional, R3 es hidrogeno. En un aspecto adicional, R3 se selecciona entre alquilo C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo y yodo. En un aspecto adicional, R3 se selecciona entre hidrogeno, cloro y fluoro. En una realizacion adicional, R3 se selecciona entre H, OCH3 y F. En una realizacion adicional, R2 es H y R3 se selecciona entre H y F. En una realizacion adicional, R2 se selecciona entre F u OCH3 y R3 se selecciona entre H y fluoro. En un aspecto adicional, R2 y R3 son los dos hidrogeno. En otro aspecto adicional, R2 y R3 son los dos fluoro.
40
e. GRUPOS AR2
imagen10
En un aspecto adicional, Ar2 se selecciona entre 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-cianofenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenilo, 3-fluoro-5-(tritluorometilo)fenilo, 45 fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo y 4-fluoro-3-(tritluorometil)fenilo.
En un aspecto adicional, Ar2 tiene una estructura seleccionada entre:
10
imagen11
f. GRUPOS R4/R5A,b
En un aspecto, cada uno de R4a y R4b, R5a y R5b se selecciona independientemente entre hidrogeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, polihaloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y 15 polihaloalcoxilo C1-C4. En un aspecto adicional, R4a/R5a es hidrogeno. En un aspecto adicional, R4a/R5a se selecciona entre fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, polihaloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y polihaloalcoxilo C1-C4. En un aspecto adicional, R4a/R5a se selecciona entre hidrogeno, fluoro y cloro. En un aspecto adicional, R4b/R5b es hidrogeno. En un aspecto adicional, R4b/R5b se selecciona entre fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, polihaloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y 20 polihaloalcoxilo C1-C4. En un aspecto adicional, R4b/R5b se selecciona entre ciano, trifluorometilo y trifluorometoxilo.
En una realizacion adicional, R4a y R4b, R5a y R5b se seleccionan independientemente entre H, CN, F, Cl y OCF3. En una realizacion adicional, R4a, R5a son H y R4b y R5b se seleccionan entre ciano y OCF3. En una realizacion adicional, R4a, R5a se seleccionan entre CN, F, Cl y OCF3 y R4b y R5b se seleccionan entre H, ciano, y OCF3.
25
g. GRUPOS R5/R6
En un aspecto, R /R se selecciona entre hidrogeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1- C4, polihaloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y polihaloalcoxilo C1-C4. En un aspecto adicional, R5 es 30 hidrogeno. En un aspecto adicional, R5/R6 se selecciona entre fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, polihaloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y polihaloalcoxilo C1-C4. En un aspecto adicional, R5 se selecciona entre hidrogeno y fluoro. En una realizacion adicional, R5/R6 se seleccionan entre H, CN, F, Cl y OCF3.
35 En un aspecto adicional, R4a, R4b y R5 (R5a, R5b y R6) no son simultaneamente hidrogeno. En un aspecto adicional, R4a/R5a se seleccionan entre hidrogeno, fluoro y cloro; en los que R4b/R5b se seleccionan entre ciano, trifluorometilo y trifluorometoxilo; y en los que R5/R° se seleccionan entre hidrogeno y fluoro.
Se contempla que cada derivado descrito puede estar ademas opcionalmente sustituido. Tambien se contempla que uno cualquiera o mas derivados pueden omitirse opcionalmente de la invencion. Debe entenderse que un compuesto descrito puede ser proporcionado por los procedimientos descritos. Se entendera tambien que los compuestos descritos pueden emplearse en los procedimientos de uso descritos.
5
2. COMPUESTOS DE EJEMPLO
En un aspecto, un compuesto puede estar presente como uno o mas de los compuestos mostrados en la Tabla I, o un subgrupo de los mismos:
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TABLAI
CFjO "A oxr A F
^ O^NH a-^XCN CFjO ^ oAh A CEjO O'1?*1 ^ O^NH FXji.cN
cf, o A
CFsO oS? AF F ' CF, O ^£>Ah F-'^OCF, ■Ax® ^ O^NH F
(An F^icN
A A F ® oAih A F O'?*1 A cr
of? ^CN
oX? A,. A O^NH A, ■A ^OCF F 3
XU ^ oInh A
XVi -nYY^-f oAh CFjO -Ad ^ oAh A
F-^^OCF3
^'CN F
CFjO
CFjO
CFjO
CFjO
—nvCO oAh
qAh -nVjO oAh oAh
^CN A. A,
CF,0 ^Xo O^NH ^fCF F 3
CF,0 H^jO O^NH fJ^X0cf3 k 0 v cXnH <5« F
O^NH F
> N=J O^NH CI-^i^CN (Ah 6CN o^nh f-4xLCn
XV -nv1 N CtVh
xv -nxtY^ N~ O^NH ^OCF F 3 XV -nyV^ CtVh F'^'OCF3
XV, -n^S^^f O^NH F^CN
CF30 J?5 O^NH ^-CN F CFoO ^Xo O^NH Cl^i^CN cf3o O^NH 6cn
cf3o O^NH F-^CN
CF,0 ^Xo O^NH ^ocF, cf3o H^XO N=/ O^NH ^ocF, F cf3o Yo hnV^xv^ O^NH ^X F^^OCFs
-“VcrF ^ O^NH ^c» F
XV hnVt^ O^NH F XV hnvS^ N=J O^NH c|XtXCN
XV hnV’V^ ^ <Ah ^CN
XV hnY-V^ ^ O^NH f-^Xcn XV hnY*' N=y O^NH ^OCF3 XV hn^'Y^ O^NH 4^pcf F 3
imagen12
Segun un aspecto de la invencion, los compuestos se seleccionan entre el grupo siguiente:
5 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
1- oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
10 N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
15 N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
20 N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
2- isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
25 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-2-(ciclopropilmetil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 30 carboxamida;
N-(3-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 35 carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
40 2-butil-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro-2-isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
45 N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
2-butil-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
5 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
1- oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; 10 N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 15 carboxamida;
N-(3-cianofenil)-2-(2-metoxietil)-1-oxo-3-(tiofen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
20 N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
2- isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
25 carboxamida;
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-oxo-3-(tiofen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro-2-isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; y 30 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida.
Segun otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de la invencion seleccionados entre el grupo siguiente:
35 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
1- oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
40 N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
45 N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-
4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
50 N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
2- isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
55 N-(3-cianofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
60 N-(3-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
65 N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
2-butil-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
5 N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 10 carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
15 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; 20 N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 25 carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
30 2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
35 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; y N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida.
40 Segun otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de la invencion seleccionados entre el grupo siguiente:
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
45 N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
1- oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1 -oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 50 carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-
4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
55 N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
2- isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
60 N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 65 carboxamida;
N-(3-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
5 N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
10 N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 15 carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
20 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; 25 N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 30 carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
35 2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida; y
40 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida
Segun otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de la invencion seleccionados entre el grupo siguiente:
45 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; y N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida.
Segun otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de la invencion seleccionados entre el grupo siguiente:
50
d-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; d-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; y d-N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida.
55 3. EJEMPLOS ESPECIFICADOS
En diversos aspectos especfficos, los compuestos pueden seleccionarse de manera que Ar1 se selecciona entre 3- piridinilo, 4-isoxazolilo, N-metil-4-pirazolilo, 4-pirazolilo, 4-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-pirimidinilo y 4-piridazinilo. En varios aspectos especfficos, los compuestos pueden seleccionarse de manera que R1 es isopropilo o trifluorometilo. 60 En varios aspectos especfficos, los compuestos pueden seleccionarse de manera que R2 se selecciona entre hidrogeno y fluoro. En varios aspectos especfficos, los compuestos pueden seleccionarse de manera que R3 se selecciona entre hidrogeno, cloro y fluoro. En varios aspectos especfficos, los compuestos pueden seleccionarse de manera que Ar2 se selecciona entre 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-cianofenilo, 3-ciano-4- fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometilo) fenilo, 4-fluoro-3- 65 (trifluorometoxi) fenilo y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo.
En consecuencia, en un aspecto especffico, la invencion se refiere a compuestos que tienen una estructura representada por una formula:
imagen13
5 1
en la que Ar1 se selecciona entre 4-isoxazolilo, N-metil-4-pirazolilo, 4-pirazolilo, 4-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-pirimidinilo y 4-piridazinilo; en la que R1 es isopropilo o trifluorometilo; en la que R2 se selecciona entre hidrogeno y fluoro; en la que R3 se selecciona entre hidrogeno, cloro, y fluoro; en el que los sustituyentes de anillo en los atomos de carbono denotados con los marcadores a y p tienen una configuracion trans; y en la que Ar2 se selecciona entre 310 (trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-cianofenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3- fluoro-5-(trifluorometoxi)fenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo y 4-fluoro-3- (trifluorometil)fenilo; o una de las sales, hidratos, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de los mismos, asf como sus tautomeros, isomeros geometricos y formas opticamente activas de los mismos.
15 En un aspecto adicional, los compuestos de la invencion son dextrorrotatorios (d) y tienen un signo (+) de rotacion optica. En un aspecto adicional, el compuesto muestra actividad contra uno o mas protistas eucariotas del genero Plasmodium.
En los diversos aspectos descritos, dichos compuestos muestran: mejores propiedades fisicoqufmicas (por ejemplo, 20 solubilidad), potencia mejorada, exposicion oral mejorada, eficacia oral mejorada en el raton, estabilidad metabolica mejorada y reduccion potencial en la toxicidad potencial. Se observa que los compuestos de los diversos aspectos pueden ser proporcionados por los procedimientos descritos. Se entendera tambien que los compuestos de los diversos aspectos pueden emplearse en los procedimientos de uso descritos.
25 En aspectos adicionales, un compuesto puede estar presente como uno o mas de los compuestos mostrados en la Tabla II, o un subgrupo de los mismos:
TABLA II
CF,o O^NH <X. F
?F3? L'n'UV^| "Vy^ ^ Or NH C|J^XCN CF3O oS? F^^CN CF3O oi? ^Xcf3
CF30 ^ O^NH <V F
CF3O vVi ^oKh F'^'OCF, CF3O wjor' ^ O^NH A. XV, N*VY^ ^0*NH <V F
XV, oxr Xx Cl^1"—^CN
Xv, F^CN o'4? A, «$? A, F
J&s ^cAiH F^i^OCF,
cf3o O^NH ^CN F CF3O XX O^NH CI'^'^CN
CFjO O^NH F-i^CN
CF3O N=^ O^NH ^ocF, CF3O .-Xo O^NH A, F CF3O -NyfO O^NH F'^^OCFj
-Byj0 N=J O^NH &» F O^NH Cl^i^CN O^NH F^V^cN
imagen14
Segun un aspecto de la invencion, los compuestos se seleccionan entre el grupo siguiente:
5 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 10 carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-
4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
5 N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
10 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-2-(ciclopropilmetil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
15 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4- 20 tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro-2-isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
25 2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
30 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
1- oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
35 carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
40 N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
2- isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
45 carboxamida;
N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro-2-isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; y N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 50 carboxamida
C. PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION DE LOS COMPUESTOS
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse empleando reacciones tal como se muestra en los 55 siguientes esquemas, ademas de otras manipulaciones estandar que son conocidas en la bibliograffa, ilustradas en las secciones experimentales o evidentes para un experto en la materia. Las reacciones usadas para generar los compuestos de la presente invencion se preparan empleando reacciones tal como se muestra en los siguientes Esquemas de reaccion, ademas de otras manipulaciones estandar conocidas en la bibliograffa o para un experto en la materia. Los siguientes ejemplos se proporcionan de manera que la invencion pueda comprenderse mas 60 ampliamente, son solo ilustrativos y no deben entenderse como limitativos.
En un aspecto, la invencion se refiere a procedimientos de preparacion de 2-alquil-1-oxo-N-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-4-carboxamidas sustituidas mediante la reaccion de una isocroman-1,3-diona opcionalmente sustituida con una (E)-N-heteroariliden-2-alquilpropan-1-amina para producir un acido anf/-2-alquil-1-oxo-3-heteroaril- 65 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico, seguido por acoplamiento con una anilina opcionalmente sustituida para proporcionar una frans-2-alquil-1-oxo-N-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida. Dicha
secuencia de reaccion se muestra generalmente en el Esquema de reaccion 1 siguiente:
imagen15
5 Normalmente, un aldehfdo opcionalmente sustituido se hace reaccionar con una amina primaria en presencia de una cantidad catalftica de acido acetico glacial para proporcionar una aldimina en bruto 1a en la que Ar1 y R1 son tal como se define en la presente memoria descriptiva, que despues de la eliminacion del disolvente puede usarse sin purificacion adicional. A continuacion, la aldimina la puede hacerse reaccionar con isocroman-1,3-diona opcionalmente sustituida para proporcionar, despues de concentracion, el acido trans 2a en el que Ar1 y R1, R2 y R3 10 son tal como se describe en la presente memoria descriptiva. A continuacion, puede acoplarse el acido 2a con una anilina opcionalmente sustituida 3a en la que R4a, R4b y R5 son tal como se describe en la presente memoria descriptiva para proporcionar amidas y una mezcla racemica de los compuestos de la invencion (Ilg) y (Ilj). Las amidas en bruto pueden purificarse sobre gel de sflice para producir el compuesto puro. Para preparar los enantiomeros individuales de las amidas, los acidos racemicos 2a pueden convertirse en las formas de sales 15 diastereomericas correspondientes por reaccion con una amina enantiomericamente pura adecuada. Dichas formas de sales diastereomericas se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalizacion selectiva o fraccional y los acidos enantiomericos 2a se liberan de las mismas en condiciones acidas. A continuacion, los enantiomeros puros de los acidos 2a se convierten en enantiomeros puros de las amidas (Ilg) y (Ilj). Una forma alternativa de separar las formas enantiomericas de los compuestos descritos implica la conversion de acidos 2a en sus esteres de metilo 20 correspondientes seguido por separacion cromatografica usando una fase estacionaria quiral e hidrolisis de los esteres para proporcionar enantiomeros individuales de acidos 2a tal como se ilustra en el Ejemplo 6 mostrado mas adelante.
En otro aspecto, la aldimina 1a puede formarse por la reaccion de una sal de clorhidrato de amina y el aldehfdo 25 seleccionado en acetonitrilo en presencia de trietilamina. La sustancia pura 1a se obtiene por filtrado inicial de la mezcla de reaccion, concentracion, resuspension del residuo en eter dietflico, filtrado y finalmente concentracion para proporcionar aldimina 1a pura. La reaccion de 1a con la isocroman-1,3-diona sustituida apropiada en acetonitrilo durante 15 h a 85°C seguida de enfriamiento y filtrado produce acido trans 2a puro en rendimientos del 30-60%. El tratamiento de una mezcla de acidos 2a y anilina sustituida correspondiente apropiada con oxicloruro de 30 fosforo en acetonitrilo durante tres horas a 85°C seguido por inactivacion basica y extraccion y concentracion proporciona las amidas (II) de la invencion despues de purificacion cromatografica.
Segun otro aspecto, la invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (II) en el que Ar1 se selecciona entre 3-piridinilo, 4-(1-metilpirazolilo) y 4-pirazolilo; R1 se selecciona entre CF3, propilo, 35 ciclopropilo y (CH3)2CH; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, OCH3 y F; R5a, R5b y R6 se seleccionan independientemente entre H, CN, F, Cl y OCF3, que comprende una etapa de reaccion de un acido carboxflico de formula 2a en la que Ar1 se selecciona entre 3-piridinilo, 4-(1-metilpirazolilo) y 4-pirazolilo; R1 se selecciona entre CF3, propilo, ciclopropilo y (CH3)2CH; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, OCH3 y F con una arilamina de formula 3a en la que R4a, R4b y R5 se seleccionan independientemente entre H, CN, F, Cl y OCF3:
40
imagen16
5
10
Segun otro aspecto, la invencion proporciona un producto intermedio de formula 2a seleccionado entre el grupo siguiente:
imagen17
(2a4),
imagen18
imagen19
imagen20
Segun otro aspecto, la invencion proporciona un producto intermedio de formula 2a seleccionado entre el grupo siguiente:
acido 1-oxo-2-isobutil-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico;
15 acido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico;
acido 1-oxo-2-(ciclopropilmetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-(1-butil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico;
5 acido 1-oxo-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-isobutil-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-isobutil-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-ciclopropilmetil-3-(5-cianotiofen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico;
10 acido 1-oxo-2-(1-butil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; y acido 2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico.
D. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
15 En un aspecto, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos descritos. Es decir, una composicion farmaceutica puede ser siempre de tal manera que comprenda una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito o al menos un producto de un procedimiento descrito y un soporte farmaceuticamente aceptable.
20 En algunos aspectos, las composiciones farmaceuticas descritas comprenden los compuestos descritos (que incluyen sal o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos) como un ingrediente activo, un soporte farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapeuticos o adyuvantes. Las presentes composiciones incluyen las adecuadas para administracion oral, rectal, topica y parenteral (que incluye subcutanea, intramuscular e intravenosa), aunque la via mas adecuada en un caso dado dependera del hospedador en 25 particular, y de la naturaleza y la gravedad de las condiciones para las que se esta administrando el ingrediente activo. Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica de farmacia.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a 30 sales preparadas a partir de bases o acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invencion es acido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no toxicas farmaceuticamente aceptables, que incluyen bases inorganicas y bases organicas. Las sales derivadas de dichas bases inorganicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre (cuprica y cuprosa), ferrica, ferrosa, litio, magnesio, manganeso (-ica y -osa), potasio, sodio, cinc y sales similares. Se prefieren especialmente las sales de 35 amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no toxicas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, asf como aminas cfclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas de ocurrencia natural y sinteticas. Otras bases o toxicas organicas farmaceuticamente aceptables a partir de las cuales pueden formarse sales incluyen resinas de intercambio ionico tales como, por ejemplo, arginina, betafna, cafefna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 240 dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, procafna, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables" 45 incluye acidos inorganicos, acidos organicos y sales preparadas a partir de los mismos, por ejemplo, acidos acetico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, cftrico, etanosulfonico, fumarico, gluconico, glutamico, bromhfdrico, clorhfdrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, nftrico, pamoico, pantitenico, fosforico, succfnico, sulfurico, tartarico, p-toluenosulfonico y similares. Se prefieren los acidos cftrico, bromhfdrico, clorhfdrico, maleico, fosforico, sulfurico y tartarico.
50
En la practica, los compuestos de la invencion, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de la presente invencion pueden combinarse como ingrediente activo en mezcla fntima con un soporte farmaceutico segun tecnicas convencionales de formacion de compuestos farmaceuticos. El soporte puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para administracion, por ejemplo, oral o parenteral (que 55 incluye intravenosa). Asf, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para administracion oral tales como capsulas, sellos o comprimidos cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Ademas, las composiciones pueden presentarse en forma de polvo, granulos, solucion, suspension en un lfquido acuoso, un lfquido no acuoso, una emulsion de aceite en agua o una emulsion lfquida de agua en aceite. Ademas de las formas de dosificacion 60 comunes expuestas anteriormente, los compuestos de la invencion, y/o la sal o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, tambien pueden administrarse por medios de liberacion controlada y/o dispositivos de suministro. Las composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos de farmacia. En general, dichos procedimientos incluyen una etapa de puesta en asociacion del ingrediente activo con el soporte que constituye uno o mas ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mediante la mezcla 65 uniforme e fntima del ingrediente activo con soportes lfquidos o soportes solidos finamente divididos o ambos. El producto puede modelarse a continuacion convenientemente en la presentacion deseada.
Asf, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden incluir un soporte farmaceuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de los compuestos de la invencion. Los compuestos de la invencion, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, tambien pueden incluirse en las 5 composiciones farmaceuticas en combinacion con uno o mas de otros compuestos terapeuticamente activos.
El soporte farmaceutico empleado puede ser, por ejemplo, un solido, lfquido o gas. Los ejemplos de soportes solidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y acido estearico. Los ejemplos de soportes lfquidos son sirope de azucar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos 10 de soportes gaseosos incluyen dioxido de carbono y nitrogeno.
En la preparacion de las composiciones para forma de dosificacion oral puede emplearse cualquier medio farmaceutico conveniente. Por ejemplo, puede usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares para formar preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, 15 elixires y soluciones; aunque pueden usarse soportes tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegracion y similares para formar preparaciones solidas orales tales como polvos, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y capsulas son las unidades preferidas de dosificacion oral por lo cual se emplean soportes farmaceuticos solidos. Opcionalmente, los comprimidos pueden estar recubiertos por tecnicas acuosas o no acuosas 20 estandar.
Un comprimido que contiene la composicion de la presente invencion puede prepararse por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes o adyuvantes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse mediante compresion en una maquina adecuada, con el ingrediente activo en forma de flujo libre tal como polvo o granulos, 25 mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agentes activos de superficie o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse mediante moldeo en una maquina adecuada, con una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente lfquido inerte.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden un compuesto de la invencion (o sales 30 farmaceuticamente aceptables del mismo) como ingrediente activo, un soporte farmaceuticamente aceptable y opcionalmente uno o mas agentes o adyuvantes terapeuticos adicionales. Las composiciones de la presente invencion incluyen composiciones adecuadas para administracion oral, rectal, topica y parenteral (que incluye subcutanea, intramuscular e intravenosa), aunque la via mas adecuada en cualquier caso dado dependera del hospedador de que se trate, y de la naturaleza y gravedad de las condiciones para las cuales se administra el 35 ingrediente activo. Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en las tecnicas de farmacia.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion adecuadas para administracion parenteral pueden 40 prepararse como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden tambien prepararse en glicerol, polietilenglicoles lfquidos y mezclas de los mismos en aceites. Ademas, puede incluirse un conservante para prevenir la proliferacion perjudicial de microorganismos. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas esteriles. Ademas, las composiciones 45 pueden estar en la forma de polvos esteriles para la preparacion extemporanea de dichas soluciones o dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser esteril y debe ser eficazmente fluida para la facil inyeccion mediante jeringa. Las composiciones farmaceuticas deben ser estables en las condiciones de fabricacion y almacenamiento; asf, preferentemente deben preservarse frente a la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El soporte puede ser un disolvente o un medio de dispersion que 50 contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol lfquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden estar en una forma adecuada para uso topico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, pomada, locion, polvo, colutorios, productos para gargarismos y similares. 55 Ademas, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdermicos. Estas formulaciones pueden prepararse, usando un compuesto de la invencion, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, por medio de procedimientos de procesamiento convencionales. A modo de ejemplo, se prepara una crema o pomada mezclando material hidrofilo y agua, junto con aproximadamente del 5% en peso a aproximadamente el 10% en peso del compuesto, para producir una crema o pomada que tiene una consistencia deseada.
60
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden estar en una forma adecuada para administracion rectal en la que el soporte es un solido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los soportes adecuados incluyen mantequilla de cacao y otros materiales usados comunmente en la tecnica. Los supositorios pueden formarse de manera conveniente primero mediante mezcla de la composicion con 65 el soporte o soportes reblandecidos o fundidos seguido por el enfriamiento y conformado en moldes.
Ademas de los ingredientes de soporte mencionados anteriormente, las formulaciones farmaceuticas descritas anteriormente pueden incluir, segun resulte apropiado, uno o mas ingredientes de soporte adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes activos de superficie, espesantes, lubricantes, conservantes (que incluyen antioxidantes) y similares. Ademas, pueden incluirse otros adyuvantes para hacer la 5 formulacion isotonica con la sangre del receptor pretendido. Las composiciones que contienen un compuesto de la invencion, y/o las sales farmaceuticamente aceptables de las mismas, tambien pueden prepararse en forma de polvo o concentrado lfquido.
Debe entenderse, sin embargo, que el nivel de dosis especffico para cualquier paciente en particular dependera de 10 diversos factores. Dichos factores incluyen la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente. Otros factores incluyen el tiempo y la via de administracion, la tasa de excrecion, la combinacion de farmacos y el tipo y gravedad de la enfermedad en concreto que se somete a terapia.
Las composiciones farmaceuticas descritas pueden comprender ademas otros compuestos terapeuticamente 15 activos, que habitualmente se aplican en el tratamiento de los estados patologicos mencionados anteriormente.
Debe entenderse que las composiciones descritas pueden prepararse a partir de los compuestos descritos. Se entendera tambien que las composiciones descritas pueden emplearse en los procedimientos descritos de uso.
20 Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se combina una cantidad eficaz del compuesto en particular, opcionalmente en forma de sal, como ingrediente activo en mezcla fntima con un soporte o diluyente farmaceuticamente aceptable, de manera que ese soporte o diluyente puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son convenientes en forma de dosificacion unitaria adecuada, en particular, para la administracion 25 oral, rectal, percutanea, por inyeccion parenteral o por inhalacion. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales lfquidas tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o soportes solidos tales como, por ejemplo, almidones, azucares, caolfn, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegracion y similares en 30 el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de administracion, se prefiere la administracion oral, y los comprimidos y capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente soportes farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el soporte comprendera normalmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en 35 las que el soporte comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Tambien pueden prepararse soluciones inyectables en cuyo caso pueden emplearse soportes lfquidos, agentes de suspension y similares adecuados. Tambien se incluyen preparaciones de formas solidas que pretenden convertirse, inmediatamente antes de su uso, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para administracion percutanea, el soporte comprende opcionalmente un agente de potenciacion de la penetracion y/o un 40 agente de humectacion adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, unos aditivos que no introducen un efecto perjudicial importante en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion en la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas formas, por ejemplo, como un parche transdermico, como uncion puntual, como una pomada.
45
Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificacion unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. La forma de dosificacion unitaria tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a unidades ffsicamente discretas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el 50 efecto terapeutico deseado en asociacion con el soporte farmaceutico requerido. Los ejemplos de dicha formas de dosificacion unitarias son comprimidos (lo que incluye comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pfldoras, envases de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y multiplos segregados de las mismas.
55 Con el fin de potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos descritos en las composiciones farmaceuticas, puede ser ventajoso emplear a-, p- o Y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Los codisolventes como los alcoholes tambien pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos segun la invencion en las composiciones farmaceuticas.
60
Se indican materiales adicionales, asf como tecnicas de procesamiento y similares en P The Science and Practice o Pharmacy (Remington: The Science & Practice of Pharmacy), 22a edicion, 2012, Lloyd, Ed. Allen, Pharmaceutical Press.
65 La dosificacion exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto descrito en particular que se use, la afeccion concreta que se trata, la gravedad de la dolencia que se trata, la edad, el peso, el sexo, la extension del
trastorno y el estado ffsico general del paciente en particular, asf como de otras medicaciones que pudiera tomar esta persona, como es bien conocido para los expertos en la materia. Ademas, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse segun la respuesta del sujeto tratado y/o segun la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de la presente invencion.
5
Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera del 0,05 al 99% en peso, preferentemente del 0,1 al 70% en peso, mas preferentemente del 0,1 al 50% en peso del ingrediente activo, y, del 1 al 99,95% en peso, preferentemente del 30 al 99,9% en peso, mas preferentemente del 50 al 99,9% en peso de un soporte farmaceuticamente aceptable, con todos los porcentajes basados en el peso total de la composicion.
10
La cantidad de un compuesto descrito que puede combinarse con un material de soporte para producir una forma de dosificacion individual variara segun la enfermedad tratada, la especie de mamffero y el modo particular de administracion. Sin embargo, como gufa general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invencion pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0,1 mg y aproximadamente 1.000 mg del compuesto 15 activo. Una dosis unitaria preferida esta entre 1 mg y aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria mas preferida esta entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria todavfa mas preferida esta entre 1 mg y aproximadamente 100 mg. Dichas dosis unitarias pueden administrarse mas de una vez al dfa, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dfa, aunque preferentemente 1 o 2 veces al dfa, de manera que la dosificacion total para un adulto de 70 kg esta en el intervalo de 0,001 a aproximadamente 15 mg por kg de peso del sujeto por administracion. Una 20 dosificacion preferida es de 0,01 a aproximadamente 1,5 mg por kg de peso del sujeto por administracion, y dicha terapia puede extenderse durante varias semanas o meses, y en algunos casos, anos. Sin embargo, se entendera que el nivel de dosis especffico para cualquier paciente en particular dependera de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto especffico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta de la persona tratada; el tiempo y la via de administracion; la tasa de excrecion; otros farmacos que se han administrado 25 anteriormente; y la gravedad de la enfermedad concreta sometida a terapia, como comprenderan bien los expertos en la materia.
Una dosificacion tfpica puede ser de 1 mg a aproximadamente 100 mg de comprimido o de 1 mg a aproximadamente 300 mg tomada una vez al dfa, o, varias veces al dfa, o una capsula o comprimido de liberacion 30 inmediata tomada una vez al dfa y que contiene un contenido proporcionalmente superior de ingrediente activo. El efecto de liberacion en el tiempo puede obtenerse mediante materiales de capsulas que se disuelven a distintos valores de pH, mediante capsulas que se liberan lentamente por presion osmotica, o por cualquier otro medio conocido de liberacion controlada.
35 Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos en algunos casos como sera evidente para los expertos en la materia. Ademas, debe observarse que el clfnico o medico responsable sabra como y cuando empezar, interrumpir, ajustar o terminar la terapia en conjuncion con la respuesta individual del paciente.
Como ya se ha mencionado, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad 40 terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion, y un soporte farmaceuticamente aceptable. Ademas, la invencion se refiere a un procedimiento para preparar dicha composicion farmaceutica, caracterizada por que un soporte farmaceuticamente aceptable se mezcla fntimamente con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion.
45 Como ya se ha mencionado, la invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende los compuestos segun la invencion y uno o mas de otros farmacos en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos descritos o los otros farmacos pueden tener utilidad, asf como para el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento.
50 Segun un aspecto particular se proporcionan composiciones farmaceuticas segun la invencion que comprenden ademas un coagente util en el tratamiento del paludismo, tal como sustancias utiles en el tratamiento y/o prevencion del paludismo por ejemplo un coagente que incluye, pero no se limita a, artemisinina o un derivado de artemisinina (tal como artemeter o dihidroartemisinina), cloroquina, mefloquina, quinina, atovacuona/proguanilo, doxiciclina, hidroxicloroquina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamina-sulfadoxina, quinacrina, cloroquina, primaquina, 55 doxiciclina, atovacuona, clorhidrato de proguanilo, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, espiro[3H-indol- 3,1 '-[1 H]pirido[3,4-b]indol]-2(1 H)-ona (Numero de registro CAS: 1193314-23-6), 5,7'-dicloro-6'-fluoro-2',3',4',9'- tetrahidro-3'-metil-,(1'R,3'S)-], azufre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil] pentafluoro-] (Numero de registro CAS: 1282041-94-4), morfolina, y 4-[2-(4-cis-diespiro[ciclohexano-1,3'- [1,2,4]trioxolano-5',2"-triciclo[3.3.1.13,7]decan]-4-ilfenoxi)etil]-] (Numero de registro cAs: 1029939-86-3).
60
E. PROCEDIMIENTOS DE USO DE LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES
Los compuestos descritos tienen diversas utilidades, y se contempla que los compuestos descritos de formulas (I) y (II) pueden usarse para realizar los procedimientos descritos.
Segun la invencion, los compuestos de la invencion y las formulaciones farmaceuticas de los mismos pueden
administrarse en solitario o en combinacion con un coagente util en el tratamiento del paludismo, tal como sustancias utiles en el tratamiento y/o prevencion del paludismo como por ejemplo un coagente que incluye, pero no se limita a, artemisinina o un derivado de artemisinina (tal como artemeter o dihidroartemisinina), cloroquina, mefloquina, quinina, atovacuona/proguanilo, doxiciclina, hidroxicloroquina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamina- 5 sulfadoxina, quinacrina, cloroquina, primaquina, doxiciclina, atovacuona, clorhidrato de proguanilo, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, espiro[3H-indol-3,1'-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona (Numero de registro CAS: 1193314-23-6), 5,7'-dicloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahidro-3'-metil-,(1'R,3'S)-], azufre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-
metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil] pentafluoro-] (Numero de registro CAS: 1282041-94-4), morfolina, y 4-[2-(4-cis-diespiro[ciclohexano-1,3'-[1,2,4]trioxolano-5',2"-triciclo[3.3.1.13,7]decan]-4-ilfenoxi)etil]-] (Numero de 10 registro CAS: 1029939-86-3).
La invencion comprende compuestos segun la invencion o de una formulacion farmaceutica de los mismos, en la que los compuestos de la invencion o la formulacion farmaceutica de los mismos deben administrarse a un sujeto antes, simultaneamente o en secuencia con otros regfmenes terapeuticos o coagentes utiles en el tratamiento del 15 paludismo (por ejemplo, multiples regfmenes farmacologicos), en una cantidad eficaz. Los compuestos de la invencion o las formulaciones farmaceuticas de los mismos que se administran simultaneamente con dichos coagentes pueden administrarse en la misma composicion o en composiciones diferentes y por la misma via o por distintas vfas de administracion.
20 1. PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO
Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva son utiles para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de paludismo.
25 En un aspecto, la invencion se refiere a compuestos para el tratamiento del paludismo en particular en primates.
En un aspecto adicional, al primate se le ha diagnosticado el paludismo antes de la etapa de administracion. En un aspecto adicional, el procedimiento comprende ademas la etapa de identificar un primate necesitado del tratamiento. En un aspecto adicional, los compuestos pueden administrarse adicionalmente con uno o mas entre quinina, 30 quinacrina, cloroquina, primaquina, mefloquina, doxiciclina, atovacuona y clorhidrato de proguanilo. En un aspecto adicional, el procedimiento comprende ademas la administracion de uno o mas entre artemisinina o un derivado de artemisinina (tal como artemeter o dihidroartemisinina), cloroquina, mefloquina, quinina, atovacuona/proguanilo, doxiciclina, hidroxicloroquina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamina-sulfadoxina, quinacrina, cloroquina, primaquina, doxiciclina, atovacuona, clorhidrato de proguanilo, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, 35 espiro[3H-indol-3,1'-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona (Numero de registro CAS: 1193314-23-6), 5,7'-dicloro-6'-fluoro- 2',3',4',9'-tetrahidro-3'-metil-,(1'R,3'S)-], azufre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]amino]fenil] pentafluoro-] (Numero de registro CAS: 1282041-94-4), morfolina y 4-[2-(4-cisdiespiro[ciclohexano-1,3'- [1,2,4]trioxolano-5',2"-triciclo [3.3.1.13,7]decan]-4-ilfenoxi)etil]-] (Numero de registro CAS: 1029939-86-3).
40 b. PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION DEL PALUDISMO
En un aspecto, la invencion se refiere a compuestos para su uso en la prevencion del paludismo en un primate en riesgo de contraer el paludismo en una cantidad profilacticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion.
45 En un aspecto adicional, la cantidad profilacticamente eficaz es una cantidad subterapeuticamente eficaz. En un aspecto adicional, el primate es un ser humano.
c. PROCEDIMIENTOS PARA INACTIVAR LA INFECCION PARASITARIA
50 En un aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para inactivar la infeccion parasitaria en una celula, que comprende la etapa de puesta en contacto de la celula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la invencion.
En un aspecto adicional, la inactivacion consiste en destruir el parasito. En un aspecto adicional, la inactivacion 55 consiste en prevenir la replicacion del parasito. En un aspecto adicional, la inactivacion consiste en prevenir la transmision del parasito.
En un aspecto adicional, el parasito es un protista eucariota del genero Plasmodium. En un aspecto adicional, el parasito es Plasmodium falciparum. En un aspecto adicional, el parasito es Plasmodium vivax, Plasmodium ovale o 60 Plasmodium malariae. En un aspecto adicional, el parasito es Plasmodium knowlesi.
En un aspecto adicional, la cantidad es una cantidad terapeuticamente eficaz. En un aspecto adicional, la cantidad es una cantidad profilacticamente eficaz.
65 En un aspecto adicional, la celula es una celula de primate. En un aspecto adicional, la celula es un eritrocito. En un aspecto adicional, la celula es una celula humana. En un aspecto adicional, la celula se ha aislado a partir de un
primate antes de la etapa de puesta en contacto. En un aspecto adicional, la puesta en contacto se realiza mediante la administracion a un primate.
2. FABRICACION DE UN MEDICAMENTO
5
En un aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion de un medicamento con el fin de tratar y/o prevenir el paludismo.
3. USO DE COMPUESTOS
10
En un aspecto, la invencion se refiere al uso de un compuesto descrito o un producto de un procedimiento descrito. En un aspecto adicional, un uso se refiere a la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion del paludismo
15 4. KITS
En un aspecto, la invencion se refiere a un kit que comprende un compuesto descrito o un producto de un procedimiento descrito y uno o mas de: al menos un agente conocido para prevenir el paludismo; al menos un agente conocido para tratar el paludismo; o instrucciones para tratar el paludismo. En un aspecto adicional, el al 20 menos un compuesto o el al menos un producto y el al menos un agente se formulan conjuntamente. En un aspecto adicional, el al menos un compuesto o el al menos un producto y el al menos un agente se envasan conjuntamente. En un aspecto adicional, el kit comprende ademas uno o mas entre quinina, quinacrina, cloroquina, primaquina, mefloquina, doxiciclina, atovacuona y clorhidrato de proguanilo.
25 Los kits tambien pueden comprender compuestos y/o productos coenvasados, coformulados y/o cosuministrados con otros componentes. Por ejemplo, un fabricante de farmacos, un revendedor de farmacos, un medico, un centro de fabricacion de compuestos o un farmaceutico pueden proporcionar un kit que comprende un compuesto y/o producto descrito y otro componente para su suministro a un paciente.
30 Se contempla que los kits descritos pueden usarse en relacion con los procedimientos descritos de preparacion, los procedimientos descritos de uso y/o las composiciones descritas.
5. USOS NO MEDICOS
35 Tambien se proporcionan los usos de los compuestos y productos descritos como instrumentos farmacologicos en el desarrollo y estandarizacion de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluacion de los efectos de candidatos de farmacos en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la busqueda de nuevos agentes terapeuticos para el tratamiento del paludismo.
40 F. EJEMPLOS
Los ejemplos siguientes se exponen de manera que proporcionen a los expertos en la materia una descripcion y presentacion completa de como se preparan y evaluan los compuestos, composiciones, artfculos, dispositivos y/o procedimientos reivindicados en la presente memoria descriptiva, y pretenden ser puramente ilustrativos de la 45 invencion y no pretenden limitar el alcance de lo que los autores contemplan como su invencion. Se han hecho esfuerzos para garantizar la exactitud en lo que respecta a los numeros (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura esta en °C o es una temperatura ambiente y la presion es atmosferica o proxima a la atmosferica.
50
En los siguientes Ejemplos se ilustran varios procedimientos para preparar los compuestos de la presente invencion. En algunos casos los materiales de partida y los productos intermedios requeridos estan disponibles comercialmente, o bien pueden prepararse segun los procedimientos de la bibliograffa o tal como se ilustra en la presente memoria descriptiva. Como se indica, algunos de los Ejemplos se obtuvieron como mezclas racemicas de 55 uno o mas enantiomeros o diastereomeros. Los compuestos pueden ser separados por un experto en la materia para aislar los enantiomeros individuales. La separacion puede llevarse a cabo mediante el acoplamiento de una mezcla racemica de compuestos en un compuesto enantiomericamente puro para formar una mezcla diastereomerica, seguida por la separacion de los diastereomeros individuales mediante procedimientos estandar, tales como cristalizacion fraccional o cromatograffa. Una mezcla racemica o diastereomerica de los compuestos 60 puede separarse tambien directamente por procedimientos cromatograficos usando fases estacionarias quirales.
1. PREPARACION DE ALDIMINAS 1A:
A una solucion de aldehfdo (1 equiv.) y amina (1 equiv.) en metanol se le anadio una cantidad catalftica de acido 65 acetico glacial (unas gotas) y se agito el contenido a 25°C como se explica en el Esquema de reaccion 1. Despues de 4 h, se extrajo el metanol a presion reducida y la aldimina la en bruto se uso en la etapa siguiente sin purificacion
adicional.
2. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA ACIDOS 2A:
5 Una solucion de aldimina la (1 equiv.) y anhfdrido homoftalico (0,45 g, 2,80 mmol, 1 equiv.) en acido acetico (10 mL) se calento a 120°C durante 16 h y a continuacion se concentro a presion reducida como se explica en el Esquema de reaccion 1. El residuo se solidifico en EtOAc para producir el acido 2a. En la mayorfa de los casos, el acido se uso directamente en la etapa siguiente, aunque algunos acidos requirieron purificacion adicional. Los rendimientos fueron generalmente del 55 al 65%.
10
3. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA AMIDA IIJ:
A una solucion de 2a (1 equiv.) y amina (1,2 equiv.) en diclorometano se le anadio trietilamina (2 equiv.) como se explica en el Esquema de reaccion 1. Se enfrio la mezcla de reaccion a 0°C y se anadio anhfdrido acido 15 propilfosfonico (T3P) (2,5 equiv.). A continuacion, se calento la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. Despues del fin de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo sucesivamente con solucion de bicarbonato de sodio saturada, agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4 anhidro. A continuacion se elimino el disolvente a presion reducida para producir el producto en bruto, que se purifico sobre gel de sflice usando acetato de etilo al 30-60% en eter de petroleo como eluyente para producir el Nj puro en 20 rendimientos del 35 al 40%.
En la Tabla Ill se resumen los datos para compuestos descritos seleccionados sometidos a ensayo como mezcla de racemato (salvo que se indique lo contrario):
25 TABLA III
Ejemplo
Estructura (racemato salvo que se indique lo contrario) Nombre qufmico 3D7_CE50 (nM)
1
HN ^ T N O^NH F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol- 4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 11
2
cf3o N O^NH F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida Racemato: 41 d-isomero: 19
3
TK N O^NH F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 12
4
cf3o N O^NH F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1- oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 4-carboxamida 24
5
N<yCO ^O^NH ^cN F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida Racemato: 25 d-isomero: 15
6
cf3o F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida Racemato: 54 d-isomero: 17
7
YCO hn v N O^NH ci^XCN N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol- 4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 3
8
cf3o N O^NH C|^XCN N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 26
9
YS^, YCQ -n^t r N cYSh d^i^cN N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 8
10
cf3o -nVt^ N O^NH Cl^i^CN N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1- oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 4-carboxamida 6
11
YS^, ,jCo Cr^NH Ci-^C^CN N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 20
12
cf3o O^NH CI^^CN N-(3 -cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 36
13
CC© hn 5 N O^NH N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 7
14
0,0 N O^NH ^CN N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 30
15
CC© -N^TT^ N O^NH 6cn N-(3-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1- oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 36
16
cf3o O^NH £k» N-(3-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 22
17
ndc© O^NH 6» N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 58
18
cf3o NJ?u0 O^NH ^CN N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 24
19
CC© HN ; N O^NH F'^'CN N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol- 4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 4
20
CO Cod HN ; O^NH A F^^CN N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida Racemato: 9 d-isomero: 8
21
Xv, O^NH F^^CN N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida
21
22
cf3o cVnH F^CN N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1- oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 4-carboxamida 9
23
TJU NXCO (VnH F^^CN N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 20
24
cf3o n/ud cX'NH A. N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 38
25
TV XOD HN Y T N cX'NH ^ocf3 2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 11
26
cf3o Xco HN Y T N <VnH 1-oxo-3-(H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 19
27
CO oB-l^ XV 1 2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 8
29
Tv njco ^O^NH ^Xcf3 2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 25
imagen21
43
N-X® ^O^NH F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 351
44
v6o ^O^NH F 2-butil-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 651
45
'Y ft -N^TT^ N O^NH F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 20
46
XVrF N O^NH CI^^CN N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 3
47
T“Vi N O^NH $K» N-(3-cianofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 7
48
XV, N O^NH A. N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 19
49
YJU Xuo <TjXi S O^NH ^cN F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1- oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 52
50
VCo N Ci NH F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(pirimidin-5- il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 486
51
YJU /xN'jCX S O^NH NC \ A N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro- 2-isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 5
53
cY'nh ^CN F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 150
54
IK N jCj / S cAnH NC I ^cN F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-2- (ciclopropilmetil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida 11
59
CF3O cVlMH A F N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7- difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida 7
4. PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO BASADOS EN CELULAS Y PARASITOS
a. ENSAYO DE SUSCEPTIBILIDAD A FARMACOS DE P. FALCIPARUM (ST. JUDE, PF3D7A)
5
Los parasitos se desarrollaron como se describio anteriormente en Mallari, J. P., Guiguemde, W. A., y Guy, R. K., Antimalarial activity of thiosemcarbazones and purine derived nitriles. Bioorg Med Chem Lett 19 (13), 3546 (2009). Para las determinaciones de CE50, se dispensaron 20 pl de RPMI 1640 (L-glutamina y HEPES, Invitrogen) con 5 pg/ml finales de gentamicina por pocillo con un dispensador lfquido (Matrix Wellmate, Thermo Scientific) en una 10 placa de ensayo (microplaca de poliestireno negra de 384 pocillos, base transparente, cultivo tisular tratado, Corning). Se transfirieron soluciones de reserva de inhibidor DMSO (V&P Scientific) en la placa de ensayo y se midio la fluorescencia de fondo en los dos canales relevantes (485 nm/535 nm, 612 nm/665 nm) en un lector de placas Envision (PerkinElmer). A continuacion, se anadieron 20 pl de una suspension en cultivo sincronizada (anillos 1%, hematocrito 10%) por pocillo preparando asf un hematocrito final y una parasitemia del 5% y el 1% respectivamente. 15 Las placas de ensayo se incubaron durante 72 h y la parasitemia se determino basandose en un protocolo modificado. (Smilkstein, M. y col., Simple and inexpensive fluorescence-based technique for high-throughput antimalarial drug screening. Antimicrob Agents Chemother 48 (5), 1803 (2004)). Brevemente, se anadieron 5 pl de solucion de tinte de ADN mixta en RPMI (5X SYBR Green I, 1 pM YOYO-3, 1% v/v Triton X-100, 1 mg/ml de saponina) por pocillo, se agitaron las placas de ensayo durante 30 s a 2.000 rpm, se incubo en oscuridad durante 4 20 h, y a continuacion se procedio a la lectura como se describio anteriormente.
b. ENSAYO DE SUSCEPTIBILIDAD A FARMACOS DE P. FALCIPARUM (AVERY LAB, PF3D7B)
Los compuestos se transfirieron a 384 pocillos recubiertos con poli-D-lisina (PerkinElmer) usando un 5 minidispensador de bandeja de 384 pocillos. Se anadieron 25 pl de medio de ensayo por pocillo seguido por 20 pl de parasito en fase de anillo sincronizado al 2 o el 3% en hematocrito al 0,75% (3D7 o Dd2). Los parametros finales del ensayo fueron 50 pl de volumen total, hematocrito final al 0,3% y concentracion de DMSO del 0,4%. Las placas se incubaron durante 72 h en una atmosfera humidificada a 37°C, O2 al 5% y CO2 al 5%. Despues de la incubacion se llevaron las placas a temperatura ambiente y se anadieron 30 pl de PBS a todos los pocillos usando un Biomek FX 10 (Beckman Instruments). A continuacion, se aspiraron 60 pl de sobrenadante de los pocillos y se anadieron 30 pl de tampon de tincion DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol, (Invitrogen) en PBS que contenfa saponina al 0,001% y Triton X- 100 al 0,01%). A continuacion, se incubaron las placas a t.a. en oscuridad durante al menos 5 h antes de un estudio de imagen en el sistema de imagen confocal HTS OPERA™ (PerkinElmer).
15 A continuacion, se analizaron las imagenes digitales obtenidas usando un software de deteccion de puntos PerkinElmer Acapella en el que se determinan y se cuentan los puntos que cumplen los criterios establecidos para un parasito tenido. El % de inhibicion de replicacion de parasitos se calculo usando DMSO y datos de control de 2 pM de artemisinina.
20 c. ENSAYO DE SUSCEPTIBILIDAD A FARMACOS DE P. FALCIPARUM (DERISI LAB, PF3D7C)
Los compuestos se transfirieron usando un dispositivo de manipulacion de lfquidos robotico Biomek FX (Beckman Instruments) y se incubaron en presencia de hematocrito al 2% y parasito al 0,8% en un volumen total de ensayo de 200 pl durante 72 h en una atmosfera humidificada a 37°C, O2 al 5% y CO2 al 5%, en placas de base redonda de 96 25 pocillos (Fisher). Despues de la incubacion se desecharon 170 pl de sobrenadante y se lavaron las celulas con 150 pl de 1X PBS. Se transfirieron 15 pl de celulas resuspendidas a placas no esteriles de base plana de 384 pocillos (Corning) que ya contenfan 15 pl del tampon de lisis SYBR Green (2X SYBR Green, Tris 20 mM base pH 7,5, EDTA 20 mM, saponina al 0,008% p/v, Triton X-100 al 0,08% p/v). Se incubaron las placas durante 15 min y a continuacion se leyeron en un espectrofotometro LJL Biosystems Analyst AD 96-384.
30
d. ENSAYO DE SUSCEPTIBILIDAD A FARMACOS DE CELULAS DE MAMIFERO
Se adquirieron lfneas celulares Raji, HEK293, Hep G2 y BJ en la American Type Culture Collection y se cultivaron de acuerdo con las recomendaciones. Se sembraron en placa celulas de crecimiento exponencial respectivamente 35 1.200, 400, 400, 1.000 por pocillo (25 pl) en placas tratadas con cultivo celular de 384 pocillos esteriles de base plana de poliestireno blanco (Corning), y se incubaron durante toda la noche a 37°C en una incubadora humidificada de CO2 al 5%. Al dfa siguiente se transfirieron soluciones de reserva del inhibidor DMSO (V&P Scientific). Se volvieron a colocar las placas en la incubadora durante 72 h de incubacion y se equilibraron a temperatura ambiente durante 20 min antes anadir 25 pl de Cell Titer Glo (Promega) a cada pocillo. Se agitaron las placas en un agitador 40 orbital durante 2 min a 500 rpm. Despues de 15 min en un lector de placas Envision (PerkinElmer) se leyo la luminiscencia.
e. ENSAYO DE SUSCEPTIBILIDAD A FARMACOS DE TRYPANOSOMA BRUCEI
45 Se cultivo un cultivo de T. brucei brucei adaptado a 37°C, CO2 al 5% en medio HMI-9 (HyClone) suplementado con penicilina/estreptomicina (50 pg/ml, Invitrogen), FBS inactivado por calor al 10% (Omega Scientific) y Serum Plus al 10% (JHR Biosciences) hasta una densidad de 1 x 106 celulas/mL, a continuacion, se diluyo a 1 x 104 celulas/mL. Se anadieron 100 pL del cultivo diluido a cada pocillo de una placa tratada con cultivo tisular de 96 pocillos de base plana de policarbonato blanco (Greiner), y se anadio 1 pl de inhibidor en DMSO por transferencia con alfileres 50 usando 200 nL de alfileres recubiertos hidrofobos ranurados (V&P Scientific). Se incubaron las placas durante 48 h a 37°C, CO2 al 5%, a continuacion, se equilibraron a temperatura ambiente durante 30 min antes de anadir 50 pl de Cell Titer Glo (Promega) a cada pocillo. Se agitaron las placas en un agitador orbital durante 2 min a 500 rpm. Despues de 8 min en un lector de placas Envision (PerkinElmer) se leyo la luminiscencia.
55 f. ENSAYO DE SUSCEPTIBILIDAD A FARMACOS DE TOXOPLASMA GONDII
Se cultivaron 10.000 celulas de hospedador humano U-2OS/pocillo durante 24 h en placas de 384 pocillos, seguido por introduccion del compuesto de ensayo y 5.000 parasitos T. gondii de cepa RH recogidos recientemente que expresaban luciferasa en un volumen final de 40 pl (Matrajt, M. y col., Amino-terminal control of transgenic protein 60 expression levels in Toxoplasma gondii. Mol Biochem Parasitol 120 (2), 285 (2002). 44 h despues de la infeccion, se anadio luciferina DMNPE (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) a cada pocillo para una concentracion final de 10 pM, y 4 h despues se leyo la luminiscencia usando Analyst HT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
g. ENSAYO DE SUSCEPTIBILIDAD A FARMACOS DE PROMASTIGOTO DE LEISHMANIA MAJOR
Se recogieron promastigotos de Leishmania major en fase de crecimiento exponencial (-2,0-3,0 x 107 parasitos/ml) y se sembraron (5.000 parasitos/22 pl) en cada pocillo de una placa de microvaloracion de 384 pocillos usando un dispensador de volumen MAPC2 (Titertek, Huntsville, AL). Las sustancias qufmicas de ensayo y control (3 pl) se sometieron a ensayo inicialmente a una concentracion unica (10 pM) y se anadieron a los pocillos individuales de la 5 placa de microvaloracion usando un sistema de manipulacion de lfquidos Velocity 11 V-prep (Menlo Park, CA), equipado con un cabezal de dispensacion de 384 pocillos, seguido por centrifugacion a 50 g durante 1 min. Los controles negativos (vehfculo) contenfan DMSO al 1% y los controles positivos contenfan DMSO al 10% (concentraciones finales por pocillo). Las placas de ensayo se incubaron durante 44 h a 28°C en presencia de CO2 al 5%. Se anadieron 5 pl de reactivo azul de Alamar a cada pocillo de la placa de ensayo y se incubo durante 4 h a 10 28°C con CO2 al 5%. Se recogieron los datos (excitacion A560; emision A590) en Molecular Devices SpectraMax M5 (Sunnyvale, CA). Se calcularon los valores de las placas de ensayo individuales Z-primes (para actividades de cribado primario) a partir del vehfculo y los controles positivos y los datos de las placas se usaron solo si el valor Z- prime calculado fue > 0,5. Los productos activos primarios se definieron como sustancias qufmicas que mostraban >50% inhibicion de lectura de senal a 10 pM. Para posteriores determinaciones de CE50, los promastigotos de L. 15 major se trataron con un intervalo de concentracion de compuesto de 20 puntos a partir de 0 a 25 pM durante 44 h a 28°C en presencia de CO2 al 5%. A cada pocillo se anadieron 5 pl de azul de Alamar, se incubaron las placas durante 4 h a 28°C con CO2 al 5%, y se recogieron los datos tal como se describio anteriormente.
5. ENSAYOS ENZIMATICOS Y DE PROTEINAS
20
a. ENSAYO DE CRISTALIZACION DE HEMO
Los farmacos se sometieron a ensayo en 100 pl de acetato de sodio pH 4,8 que contenfa monooleoil-glicerol 50 pM (Sigma) y cloruro de hemina bovino 50 pM (Sigma). A continuacion, se agitaron las placas durante 5 min en un 25 balancfn de placa de sobremesa y se incubaron a 37°C durante 4-6 h. Las placas se leyeron en un lector de placa de 96 pocillos HTS 7000 Plus (PerkinElmer) despues de adiciones sucesivas de 100 pl de un dodecilsulfato de sodio al 2% (SDS), solucion de bicarbonato de sodio 200 mM y a continuacion 20 pl de NaOH 1 M. El valor DO405 de cada medida se convirtio en nmoles de hemo soluble usando la formula: nmoles de cristal de hemo = DO40s x 20,338 - 1,6369 / 5. A continuacion se dividieron los nmoles de cristal hemo formados en presencia de farmaco por el numero 30 de nmoles de cristal hemo formados en los pocillos de control del vehfculo en promedio de 3 para determinar un % relativo de inhibicion para cada farmaco. Cada farmaco se trabajo por triplicado con experimentos repetidos al menos dos veces.
b. ENSAYO DE INHIBICION DE PFDHOD
35
Los compuestos se sometieron a ensayo inicialmente en formato de placas de 384 pocillos usando un dispositivo de manipulacion de lfquidos robotico Biomek FX (Beckman Instruments). Se cribo el conjunto de validacion cruzada para comprobar la presencia de actividad inhibidora de dihidroorotato deshidrogenasa P. falciparum (PfDH-ODH) en concentraciones de compuesto de 0,1, 1,0 y 10 pM. Se transfirio la solucion tampon de ensayo (0,048 ml) (100 mM 40 HEPES pH 8,0, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 0,05%, CoQ0 L-dihidroorotato 20 pM, 200 pM, 2,6- dicloroindofenol 120 pM) a cada pocillo, seguido por la adicion de la solucion de reserva (0,5 pl de reserva 100X DMSO) para cada compuesto. Se inicio el ensayo mediante la adicion de una solucion de reserva 25X (2 pl) de enzimas (50 nM final en placa de ensayo). Se dejo avanzar el ensayo a temperatura ambiente durante 20 min y a continuacion se anadio dodecilsulfato de sodio al 10% (5 pl) para detener la reaccion. Se centrifugo la placa a 3.000 45 rpm a temperatura ambiente durante 1 min y se midio la absorbancia en cada pocillo a 595 nm usando un lector de placas Envision (PerkinElmer). Se volvieron a someter a ensayo los impactos para determinar el valor de CE50 usando un protocolo descrito anteriormente. (Phillips y col., Triazolopirimidine-based dihydroorotate dehydrogenase inhibitors with potent and selective activity against the malaria parasite Plasmodium falciparum. J. Med. Chem. 51 (12), 3649 (2008)). Este ensayo se realizo en un espectrofotometro Beckman DU650 usando los mismos tampones y 50 reactivos (volumen final 0,5 ml) descritos para el ensayo en placa con la excepcion de que la concentracion de enzimas fue de 10 nM, la concentracion de Triton se incremento al 0,1% y se uso un ensayo de velocidad en lugar de un ensayo de punto de extremo.
c. ENSAYO DE INHIBICION DE FALCIPAINA (PFFP-2)
55
Se determinaron los valores de valor CE50 frente a falcipafna-2 tal como se describio anteriormente. (Henai, B. R. y col., Structure-activity relationships for inhibition of cysteine protease activity and development of Plasmodium falciparum by peptidyl vinyl sulfones. Antimicrob Agents Chemother 47 (1), 154 (2003).) Brevemente, se incubaron cantidades iguales (1 nM) de PfFP-2 recombinante con diferentes concentraciones de compuestos (en DMSO) en 60 acetato de sodio 100 mM (pH 5,5), ditiotreitol 10 mM durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adicion del sustrato benzoxicarbonil-Leu-Arg-7-amino-4-metil-cumarina (concentracion final, 25 pM). Se superviso la fluorescencia continuamente durante 30 min a temperatura ambiente en un espectrofluorometro Labsystems Fluoroskan II. Se determinaron los valores de CE50 a partir de graficas de actividad sobre concentracion enzimatica con el software GraphPad Prism.
d. ENSAYO DE INHIBICION DE PFDHFR
Se prepare dihidrofolato reductasa de P. falciparum (PfDHFR) de la secuencia 3D7 de acuerdo con los procedimientos comunicados anteriormente (Hekmat-Nejad, M. y Rathod, P. K., Plasmodium falciparum: kinetic 5 interactions of WR99210 with pyrimethamine-sensitive and pyrimethamine-resistant dihydrofolate reductase. Exp. Parasitol. 87 (3), 222 (1997); Sirawaraporn, W. y col., The dihydrofolate reductase domain of Plasmodium falciparum thymidilate synthase-dihydrofolate reductase. Gene synthesis, expression, and anti-folate-resistant mutants. J. Biol. Chem. 268 (29), 21637 (1993)). Se cuantifico la inhibicion de DHFR usando un ensayo comunicado previamente con modificaciones. (Mui, E. J. y col., Novel triazine JPC-2067-B inhibits Toxoplasma gondii in vitro and in vivo. PLoS 10 Negl Trop Dis 2 (3), e190 (2008).) El ensayo enzimatico estandar contenfa tampon de fosfato de potasio pH 7,0 (20 mM), EDTA (0,1 mM), glicerol (10% v/v), DTT (10 mM), NADPH (0,1 mM), acido dihidrofolico (0,1 mM) y enzimas suficientes para producir un cambio en DO340 que es lineal durante aproximadamente 10 min (aproximadamente 0,02-0,05/min). Todos los ensayos se realizaron en placas Corning 3635 a 25°C en un BioTek Sinergy 4 con software Gen5. La DO340 se registro en intervalos de 35 segundos durante 10 min y se usaron los puntos 1-7 min 15 para determinar la velocidad. Las soluciones de inhibidor se prepararon a partir de soluciones de reserva 1 mM en DMSO. Los cribados iniciales se realizaron a 500 y 5.000 nM con 3 replicados. Se determino el valor de CI50 con 4 replicados para cada concentracion. Se uso Prism 5.03 para generar curvas a partir de 11 concentraciones de inhibidor diferentes usando un procedimiento de ajuste no lineal.
20 e. PREPARACION DE FRAGMENTOS MITOCONDRIALES
Se obtuvieron parasitos de P. yoelii a partir de CF-1 de hembras no consangufneas tal como describen Srivastava y cols. (Srivastava, I. K., Rottenberg, H. y Vaidya, A. B., Atovaquone, a broad spectrum antiparasitic drug, collapses mitochondrial membrane potential in a malarial parasite. J. Biol. Chem., 272 (7), 3961 (1997)).
25
Se prepararon fragmentos mitocondriales mediante un procedimiento modificado a partir de Krungkrai y col. (Krungkrai, J., Krungkrai, S. R., Suraveratum, N., y Prapunwattana, P., Mitochondrial ubiquinol-cytochrome c reductase and cytochrome c oxidase: chemotherapeutic targets in malarial parasites. Biochem Mol Biol Int 42 (5), 1007 (1997); Krungkrai, J., The multiple roles of the mitochondrion of the malarial parasite. Parasitology 129 (Pt 5), 30 511 (2004).) Se suspendieron los globulos rojos infectados en 125 ml de medio RPMl 1640 que contenfa saponina al 0,075% y se incubo durante 20 min a 37°C. Despues de la incubacion se recogieron los parasitos por centrifugacion a 8.000 X g durante 10 min. Se lavaron los parasitos intactos en solucion salina con tampon de fosfato (PBS) que contenfa PMSF 1 mM cuatro veces y se centrifugo a 8.000 X g durante 10 min. Se desorganizaron los parasitos mediante resuspension del sedimento en tampon de lisis que contenfa sacarosa 75 mM, manitol 225 mM, MgCh 5 35 mM, KH2PO4 5 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, HEPES 5 mM, a pH 7,4. A continuacion se homogeneizaron las celulas en un homogeneizador Dounce de vidrio enfriado. Se elimino el residuo celular por centrifugacion a 800 X g durante 5 min. A continuacion, se recogieron las partfculas mitocondriales a 20.000 X g durante 30 min. Se volvio a suspender el sedimento en tampon de lisis, y se mezclo a una concentracion final de glicerol al 30%. Se congelaron partes alfcuotas de partfculas mitocondriales a -80°C hasta que fue necesario.
40
f. ESTUDIOS DE TRANSPORTE ELECTRONICO MITOCONDRIAL USANDO FALCIPARUM D10
Se uso un procedimiento descrito anteriormente (Painter, H. J., Morrisey, J. M., Mather, M. W., y Vaidya, A. B., Specific role of mitochondrial electron transport in blood-stage Plasmodium falciparum. Nature 446 (7131), 88 (2007)) 45 para investigar si los compuestos inhiben el mecanismo de transporte electronico mitocondrial en virtud del cual actua la conocida atovacuona quimioterapeutica antipaludica. La funcion principal del transporte electronico en las fases eritrocfticas de P. falciparum parece ser la regeneracion de ubiquinona, un cofactor para la dihidroorotato deshidrogenasa (DHOD), que es una enzima importante que interviene en la biosfntesis de la pirimidina. La actividad antipaludica se midio en P. falciparum D10 y su cepa transgenica D10_yDHOD (D10 transfectada con levadura 50 DHOD). La cepa D10_yDHOD produce un fenotipo en el que la via de biosfntesis de la pirimidina es independiente del transporte electronico mitocondrial. Los compuestos con actividad reducida en D1_yDHOD son probablemente objetivo del transporte electronico mitocondrial o del parasito DHOD. El inhibidor DHFR Proguanilo establece una sinergia con los inhibidores del transporte electronico a 1 pM mediante el colapso del potencial de membrana mitocondrial; por tanto, la actividad antipaludica se restaurara en D10_yDHOD para compuestos que dirigen el 55 transporte electronico. Se usaron ensayos de inhibicion enzimatica posteriores para confirmar las dianas del compuesto.
g. ENSAYOS DEL COMPLEJO CITOCROMO BC1
60 Los ensayos enzimaticos se realizaron esencialmente como se describe en Smilkstein, M. J. y col., A drug-selected Plasmodium falciparum lacking the need for conventional electron transport. Mol Biochem Parasitol 159 (1), 64 (2008). Brevemente, la reduccion de citocromo c se monitorizo a 550-542 nm con un espectrofotometro Agilent Diode Array 8453. La cubeta contenfa inicialmente citocromo c oxidado 50 pM (horse heart, Sigma-Aldrich), decilubiquinol 50 pM, KCN 2 mM, KCl 100 mM, Tricina 50 mM (pH = 8,0). La reaccion se inicio mediante la adicion 65 de 40 pg de protefna mitocondrial solubilizada en 2 mg/ml de dodecilmaltosido, despues de correccion para la reduccion de fondo de citocromo c mediante decilubiquinol. La velocidad inicial de reduccion de citocromo c en
presencia y ausencia de inhibidores se midio despues de la adicion de protefna mitocondrial.
h. ENSAYO DE DESPLAZAMIENTO DE FUSION TERMICA
5 En resumen, el cribado inicial de las interacciones compuesto-protefna (Crowther, G. J. y col., Buffer optimization of thermal melt assays of Plasmodium proteins for detection of small-molecule ligands. J. Biomol. Screen 14 (6), 700 (2009)) se realizo en placas de 96 pocillos a concentraciones del compuesto de 25 pM y concentraciones de protefnas de 100 pg/ml, usando un tampon estandar (HEPES 100 mM, NaCl 150 mM, pH 7,5) excepto para algunas protefnas que, segun se determino, producfan mejores curvas de fusion en tampones alternativos. Todos los 10 compuestos que parecfan elevar la temperatura de fusion (Tf) de la protefna > 2°C en este cribado inicial se sometio a ensayo posteriormente para determinar la estabilizacion dependiente de la dosis de la protefna a concentraciones de 100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,1 y 1,6 pM. A continuacion, se considero que las sustancias qufmicas que provocaban incrementos dependientes de la dosis en la Tf de la protefna eran impactos validados. La Tabla IV proporciona el nombre/funcion de la protefna y el identificador PlasmoDB.org para las protefnas diana de este estudio. Las 15 constantes de disociacion (Kd) para las interacciones protefna-ligando a 37°C se muestran en la Tabla V y se calcularon por medio del procedimiento de M. C. Lo y col. (Krungkrai, J., The multiple roles of the mitochondrion of the malarial parasite. Parasitology 129 (Pt 5), 511 (2004)) con la salvedad de que el cambio en la capacidad termica de despliegue de las protefnas se estimo a partir de la longitud de los aminoacidos (Robertson, A. D. y Murphy, K. P., Protein Structure and the Energetics of Protein Stability. Chem Rev 97 (5), 1251 (1997)), tal como sugieren D. 20 Matulis y col. (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., y Todd, M. J., Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44 (13), 5258 (2005)).
25
TABLA IV
Identidad de protefnas de Plasmodium sometidas a ensayo en experimentos de desplazamiento de fusion
termica
Nombre/funcion de la protefna
Identificador PlasmoDB.org
2C-metil-D-eritritol 2,4-ciclodifosfato sintasa (IspF)
PVX 003920
6-fosfogluconolactonasa
PF140511
6-piruvoiltetrahidropterina sintasa
PFF1360w
6-piruvoiltetrahidropterina sintasa
PVX 114505
Adenosina desaminasa
PF10 0289
Adenosina desaminasa
PVX 111245
Adenilosuccinato liasa
PVX 003765
Adenilosuccinato sintetasa
PF13 0287
Aspartato carbamoiltransferasa
PVX 083135
Proteincinasa relacionada con CDK 6 (PK6)
MAL13P1.185
Colina cinasa
PF14 0020
Ciclofilina
PFE1430c
D-ribulosa-5-fosfato 3-epimerasa
PFL0960w
dUTPasa
PF11 0282
Dinefna de cadena ligera 1
PFL0660w
Factor de inicio de traduccion eucariotica 5A (eIF5a)
PFL0210c
Farnesil-pirofosfato sintasa
PVX 092040
Glutamato deshidrogenasa (especffico de NADP)
PF14 0164
Gliceraldehfdo-3-fosfato deshidrogenasa
PF14 0598
Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa
PFL0780w
Glucogeno sintasa cinasa 3
PFC0525c
Glioxalasa I
PF11 0145
Guanilato cinasa
PVX 099895
Protefna hipotetica, conservada
MAL13P1.257
Protefna hipotetica, conservada
PFF0880c
Metionina adenosiltransferasa (tambien SAM sintetasa)
PFI1090w
Metionina aminopeptidasa 1
PF10 0150
N-miristoiltransferasa
PF14 0127
Nucleosido difosfato cinasa B
PF13 0349
Protefna de conjunto de nucleosoma 1
PKH 130240
Ornitina aminotransferasa
PY00104
Orotidina 5' monofosfato descarboxilasa
PF10 0225
Peptidasa, posible
PF14 0517
Protefna de union a fosfatidiletanolamina
PVX 123630
Fosfoetanolamina N-metiltransferasa
MAL13P1.214
Fosfoglicerato cinasa
PFI1105w
Fosfoglicerato mutasa
PF11 0208
Fosfometilpirimidina cinasa
PFE1030c
Protefna-L-isoaspartato O-metiltransferasa
PF14 0309
Rab11a GTPasa
PF13 0119
Rab18 GTPasa
PF08 0110
Ribonucleotido reductasa, subunidad pequena
PVX 086155
Ribosa 5-fosfato isomerasa
PFE0730c
ARN metiltransferasa ribosomica
PF13 0052
S-adenosilhomocistefna hidrolasa
PFE1050w
Espermidina sintasa
PF11 0301
Superoxido dismutasa
PB000490.02.0
Superoxido dismutasa
PKH 142350
Tiorredoxina
PF14 0545
Tiorredoxina peroxidasa
PFL0725w
Tiorredoxina reductasa
PFI1170c
Triptofano ARNt ligasa
PF13 0205
Ubiquitina carboxil-terminal hidrolasa
PF14 0576
Enzima de conjugacion de ubiquitina
PF10 0330
Enzima de conjugacion de ubiquitina
PFE1350c
Enzima de conjugacion de ubiquitina
PF13 0301
Enzima de conjugacion de ubiquitina
PF08 0085
Enzima de conjugacion de ubiquitina
PFC0255c
Enzima de conjugacion de ubiquitina
PFL0190w
Uridina fosforilasa (purina nucleosido fosforilasa)
PFE0660c
Protefna de ordenacion de protefna vacuolar (VPS2)
PF08 0064
TABLA V
Kd calculada a partir de experimentos de desplazamiento de fusion termica y actividad antipaludica
Diana combinada con un compuesto de la invencion
Kd (pM) CE50 3D7 (pM)
PF14 0511 (6PGL)
0,63 1,04
PF14 0511 (6PGL)
0,66 0,40
PVX 114505(6PTPS)
0,22 0,99
PVX 114505(6PTPS)
8,55 0,50
PVX 114505(6PTPS)
0,87 0,09
PVX 114505(6PTPS)
1,27 0,44
PVX 114505(6PTPS)
4,20 1
PVX 114505(6PTPS)
2,99 1,30
PF14 0020 (CK)
2,62 1,94
PF14 0020 (CK)
0,60 0,80
PF14 0020 (CK)
0,52 0,50
PF14 0020 (CK)
0,09 1,14
PFL0960w (DR5P3E
18,98 1,26
PFL0960w (DR5P3E)
< 0,1 0,60
PF11 0282 (dUTPasa)
1,73 0,22
PF11 0282 (dUTPasa)
0,59 0,40
PFC0525c (GSK)
6,33 0,22
PF14 0545(TR)
< 0,1 0,40
5 i. MEDIDAS DE SOLUBILIDAD DE LOS COMPUESTOS
El ensayo de solubilidad se llevo a cabo en la estacion de trabajo de automatizacion de laboratorio Biomek FX (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA) usando el software mSOL Evolution (pION Inc., Woburn, MA). El procedimiento detallado se describe del modo siguiente. Se anadieron 10 pl de reserva de compuesto a 190 pl de 110 propanol para preparar una placa de reserva de referencia. A partir de esta placa de reserva de referencia se mezclaron 5 pl con 70 pl de 1-propanol y 75 pl de solucion salina con tampon de citrato fosfato (isotonica, pH 3, 5 y 7,4) para preparar la placa de referencia, y se leyo el espectro UV (250 nm-500 nm) de la placa de referencia. Se anadieron 6 pl de reserva del compuesto de ensayo 10 mM a 600 pL de tampon en una placa de almacenamiento de 96 pocillos y se mezclo. Se sello la placa de almacenamiento y se incubo a temperatura ambiente durante 18 horas. 15 A continuacion, se filtro la suspension a traves de una placa de filtro de 96 pocillos (pION Inc., Woburn, MA). Se mezclaron 75 pl del filtrado con 75 pl de 1-propanol para preparar la placa de muestra, y se leyo el espectro UV de la placa de muestra. El calculo se realizo mediante el software mSOL Evolution basandose en el AUC (area bajo la curva) del espectro UV de la placa de muestra y la placa de referencia. Todos los compuestos se sometieron a ensayo por triplicado.
6. PROCEDIMIENTOS IN VIVO
a. SEGURIDAD PRELIMINAR CON RATONES IN VIVO
5
Los compuestos se administraron como suspensiones en metilcelulosa al 1% en ratones hembra CD-1 de 6 semanas de vida. Los animales recibieron un unico bolo i.p. de dosis de compuestos a una velocidad de administracion de 10 ml/kg. En todos los casos las dosis iniciales superiores fueron de 500 mg/kg. Basandose en la aparicion de mortalidad o de resultados adversos graves, se redujeron las dosis hasta que se definio la dosis 10 maxima no letal.
b. PERFIL FARMACOCINETICO CON RATONES IN VIVO
Los ratones de experimento CD-1 de 6 semanas de vida (n = 5 ratones/grupo) recibieron un unico bolo de dosis de 15 compuestos de la invencion 25 mg/kg, i.p., suspension en metilcelulosa al 1%). Se recogieron muestras de sangre (25 pl) mediante puncion de la vena caudal lateral, se mezclo en proporcion 1:1 con saponina al 0,1% en agua desionizada y se almacenaron congeladas a -70°C hasta su uso. Despues del precipitado de las protefnas y la extraccion lfquido/lfquido, las muestras se sometieron a ensayo en condiciones LC/MS ESI por seguimiento de iones seleccionados en un espectrometro de masas API 4000 (Applied Biosystems Sciex, Foster City, CA) junto con un 20 cromatografo de HPLC (Agilent HP1100 Series, Agilent Technologies, Espana). La cuantificacion se llevo a cabo comparando las curvas de calibrado. Se analizaron los datos de concentraciones sangufneas con respecto al tiempo mediante procedimientos de analisis no compartimental (NCA) usando WinNonlin® Professional version 5.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA) y GraphPad Prism® 4.0 (GraphPad Software).
25 c. ENSAYO DE EFICACIA TERAPEUTICA CON RATONES IN VIVO
Se infectaron cohortes de ratones CD1 hembra de 8 semanas de vida (Harlan, Gannat, Francia) por via i.v. con 6,4 x 106 de eritrocitos parasitados por de P. yoelii 17X obtenidos de donantes infectados, y se distribuyeron aleatoriamente en grupos de n = 5 ratones/grupo (dfa 0). El compuesto de la invencion se administro como una 30 suspension de metilcelulosa al 1% en agua a 5, 25, 50 y 100 mg/kg i.p. cada 12 h empezando una hora despues de la infeccion. Se incluyo cloroquina administrada en solucion salina a 1, 2 y 4 mg/kg p.o. cada 24 h como control de eficacia. Todos los compuestos y los vehfculos de control se administraron oralmente en un volumen de 20 ml/kg. Se midio la parasitemia en sangre periferica (2 pl/raton) cada 24 h despues de la infeccion. Los eritrocitos infectados se detectaron (lfmite de deteccion del 0,01%) por citometrfa de flujo usando el tinte de acidos nucleicos YOYO-1 35 (Jimenez-Dfaz, M. B. y col., Improvement of detection specificity of Plasmodium-infected murine erythrocytes by flow cytometry using autofluorescence and YOYO-1. Cytometry Parte A 67 (1), 27 (2005)). La eficacia se expreso como el porcentaje de reduccion de parasitemia con respecto a los controles tratados con vehfculos.
d. ANALISIS FARMACOCINETICO IN VIVO EN RATONES INFECTADOS
40
Los niveles de compuestos se evaluan en sangre entera con el fin de determinar los parametros farmacocineticos estandar. Se toman muestras de sangre periferica (25 pl) en diferentes momentos (0,25, 0,5, 1, 3, 6, 8, 10 y 23 horas despues de la primera administracion de compuesto), mezcladas con 25 pl de solucion de saponina (0,1% en agua) y se congelan inmediatamente en hielo seco. Las muestras congeladas se almacenan a -80°C hasta el analisis. Los 45 ratones tratados con vehfculo sufren el mismo regimen de muestreo de sangre. Las muestras de sangre son procesadas en condiciones estandar de extraccion lfquido-lfquido. Se realiza un analisis por HPLC/MSMS para cuantificacion. El lfmite inferior de cuantificacion (LLOQ) en este ensayo es 1 ng/ml. La concentracion de sangre con respecto al tiempo se analiza mediante analisis no compartimental (NCA) usando WinNonlin version 5.2 (de Pharsight), y se estiman los valores relacionados con la exposicion (Cmax y AUC0-t) y tmax.
50
e. ESTUDIO DE EFICACIA IN VIVO (P. FALCIPARUM)
Se estudia la eficacia terapeutica de los compuestos con respecto a P. falciparum 3D7 en un "ensayo de 4 dfas". Brevemente, se infectan grupos de tres ratones con injerto de eritrocitos humanos con 20 x 106 eritrocitos infectados 55 de P. falciparum por raton. Las infecciones se realizan por inoculacion intravenosa. Se asignan los ratones aleatoriamente a sus grupos experimentales correspondientes. El tratamiento se inicia en el dfa 3 y termina en el dfa 6 despues de la infeccion. El volumen de administracion (20 ml/kg) se calcula diariamente para cada raton segun su peso corporal. La parasitemia se mide en muestras de 2 pl de sangre periferica obtenida en los dfas 3, 4, 5, 6 y 7 despues de la infeccion. Se evalua un analisis cualitativo del efecto del tratamiento en P. falciparum 3D70087/N9 por 60 microscopia y citometrfa de flujo. Se tinen las muestras de sangre periferica con TER-119-ficoeritrina (marcador de eritrocitos murinos) y SYTO-16 (tinte de acidos nucleicos) y a continuacion se adquieren mediante un citometro de flujo (FACSCalibur, BD). El analisis microscopico de frotis sangufneos con tincion Giemsa a partir de muestras tomadas en los dfas 5 y 7 (48 y 96 h despues del inicio del tratamiento, respectivamente) se realiza con un aumento de 100X.
f. ESTUDIO DE EFICACIA IN VIVO (P. BERGHEI)
Se estudia la eficacia terapeutica de los compuestos de la invencion con respecto a P. berghei usando un 'ensayo de 4 dfas’. Brevemente, los ratones CD1 se infectan con 1,5 x 106 eritrocitos infectados con P. berghei.
5
Las infecciones se realizan por inoculacion intravenosa. Todos los ratones se asignan aleatoriamente a su grupo de dosis correspondiente. El tratamiento comienza en el dfa 3 y termina en el dfa 6 despues de la infeccion. La parasitemia se valora en muestras de sangre periferica obtenidas en los dfas 3, 4, 5, 6 y 7 despues de la infeccion. Se evalua un analisis cualitativo del efecto del tratamiento en P. berghei mediante microscopia y citometna de flujo. 10 Se tinen muestras fijas de sangre periferica de ratones infectados con P. berghei con YOYO-1 (tinte de acidos nucleicos). A continuacion, se adquieren todas las muestras en un citometro de flujo (FACSCalibur, BD). El analisis de microscopia se realiza con frotis sangumeos con tincion Giemsa a partir de muestras tomadas en los dfas 5 y 7 (48 y 96 h despues de comenzar el tratamiento, respectivamente) y se observa con un aumento de 100X.
15 g. SEGURIDAD PRELIMINAR CON RATONES IN VIVO
Se administraron los compuestos en forma de suspensiones en metilcelulosa al 1% a ratones hembra CD-1 de 6 semanas de vida. Los animales recibieron dosis de un unico bolo i.p. de compuestos a 10 ml/kg de velocidad de administracion. La dosis inicial superior fue en todos los casos de 500 mg/kg. Basandose en la aparicion de 20 mortalidad o resultados adversos graves, se redujeron las dosis hasta que se definio la dosis maxima no letal.
7. MEZCLAS ENANTIOMERICAS DE ENANTIOMEROS DE COMPUESTOS DE LA INVENCION Y ACTIVIDADES RELACIONADAS DE LOS ENANTIOMEROS ESPECIFICOS
25 Los compuestos (2) y (6) se prepararon como racematos mediante la via mostrada en el Esquema 1 anterior tal como se describe espedficamente a continuacion en los Esquemas 2 y 3. Los enantiomeros se prepararon y aislaron para someter a ensayo sus actividades antipaludicas.
a. Preparation de una mezcla enantiomerica del compuesto (2) y separation de enantiomeros
30
imagen22
(1H-pirazol-4-ilmetileno)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (1a1) (producto intermedio de Formula 1a cuando R1 es CF3 y Ar1 es 4-pirazolilo)
35
A una solucion de clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (Sigma-Aldrich) (15,2 g, 113,2 mmol) en acetonitrilo (36 mL) se le anadio clorhidrato de 3-pirazol carboxaldelddo (que podna prepararse tal como se describe en Traydakov, y cols. Synthetic Communications, 2011, 41, 2430-2434,) (10 g, 75,75 mmol) seguido por trietilamina (31,5 ml, 226,4 mmol) a 0°C. Se dejo calentar la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente y se agito a temperatura 40 ambiente (TA) durante 15 horas. Se filtro la mezcla de reaccion y se lavaron los solidos con acetonitrilo. A continuacion, se concentro el filtrado al vado. Se suspendio el residuo en eter etnico, se filtro y se concentro para producir 12 g (90%) del compuesto del tttulo como una espuma blanca. RMN 1H (400 MHz, DMSo-cfe) 5 4,10 - 4,30 (m, 2H), 7,70 - 8,32 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 13,22 (br, 1H). RMN 13C (400 MHz, DMSO-cfe) 5 60,70 (q, J = 116 Hz, *CH2CFa), 120,0, 126,0 (q, J = 1100 Hz, CH2*CFa), 131,2, 138,9, 160,4. MS(ESI, [M + H]+), 178,4.
45
Acido 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-4-carboxllico (2a2) (producto intermedio de Formula 2a cuando R1 es CF3, Ar1 es 4-pirazolilo, R2 y R3 son H)
Se enfrio una solucion de 1a2 (13,1 g, 74 mmol) en acetonitrilo (260 mL) a -20°C y se anadio anddrido homoftalico 50 (Alfa Aesar) (10 g, 61,67 mmol) lentamente. Se agito la mezcla de reaccion a -20°C durante 40 min tiempo durante el cual se formo un precipitado amarillo. A continuacion, se dejo calentar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se agito durante 20 minutos y a continuacion se calento a reflujo (82~83°C) durante 15 horas. Despues de
que la reaccion se hubiera enfriado a temperature ambiente, se filtro el solido blanco, se lavo con n-hexano, y a continuacion se seco al vacfo para producir 12,2 g (58,4%) del compuesto del tftulo (2a2) como un solido blanco. pf > 217°C, descomp. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 6 3,84 (m, 1H), 4,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,5 5 Hz, 1H). RMN 13C (400 MHz, DMSO-cfe) 6 46,5 (q, J = 136 Hz, CF3*CH2), 51,0, 56,1, 117,0, 119,4, 125,0 (q, J = 1112 Hz, CF3), 127,8, 128,3, 128,4, 129,8, 132,0, 133,0, 135,1, 165,28, 172,24. MS(ESI, [M + H]+), 340,0.
N-(3-ciano,4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-4- carboxamida (2)
10
Se trato una solucion de 2a2 (448 mg, 1,32 mmol) y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (Sigma-Aldrich) (269 mg, 1,98 mmol) en 20 mL de acetonitrilo con oxicloruro de fosforo (0,136 mL, 1,45 mmol) y se llevo a reflujo durante 3 horas. Se inactivo la mezcla de reaccion con agua con hielo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion de carbonato de sodio acuoso saturado, se seco sobre sulfato de sodio y 15 se concentro al vacfo. Se purifico el producto en bruto por cromatograffa de columna (sflice, acetato de etilo al 20100% en hexano) para producir 420 mg (70%) del compuesto del tftulo como una espuma blanquecina. RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4) 6 3,81(m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 7,30 -7,40 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,45 -7,53 (m, 3H), 7,54-7,60 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (m, 1H). RMN 13C (500 MHz, Metanol-d4) 6 45,7 (q, J = 150 Hz, *CH2CFa), 52,5, 56,9, 100,9, 113,3, 116,6, 116,8, 119,5, 124,3, 124,9 (q, J = 1114 Hz, CH2*CF3), 127,2, 128,0, 20 128,6, 128,8, 133,1, 129,3, 134,6, 135,7, 158,5, 160,5, 165,3, 169,4. MS (ESI, [M + H]+), 458,5.
Ester de metilo del acido 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-4- carboxflico (Ester de metilo de 2a2)
25 A una solucion de 2a2 (2 g, 5,89 mmol) en metanol (30 mL) se le anadio 0,25 mL de acido sulfurico concentrado a temperatura ambiente. A continuacion, se calento la mezcla de reaccion a reflujo durante 15 horas (64~65°C). Se inactivo la mezcla de reaccion con carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (33 x 100 mL). Se secaron las capas organicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vacfo para producir 1,75 g (84%) del compuesto del tftulo como una espuma blanquecina. La recristalizacion a partir de heptano:alcohol 30 isopropflico 2:1 produjo un solido blanco, p.f. = 161-162°C. RMN 1H (300 MHz, CDCl3-d6) 6 3,46 (m, 1H), 3,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 5,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,30 (m, 3H), 7,42 - 7,58 (m, 2H), 8,17 (m, 1H). MS (ESI, [M + H] +), 354,6.
Separacion de (+)2 y (-)-2
35
Se sometio el ester de metilo racemico de 2a2 a separacion cromatografica de superfluido preparatoria (SFC) en una columna AD-H Chiarpac 250 x 30 mm eluida con una mezcla de MeOH al 30% en CO2 a una velocidad de flujo de 100 mL/min para producir los enantiomeros del ester de metilo de 2a2. Despues de hidrolisis esterica (LiOH, MeOH, H2O), la conversion de cada enantiomero acido en sus amidas correspondientes por los procedimientos descritos 40 anteriormente produjo los enantiomeros de 2. l-(N-(3-ciano, 4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro- etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida, [a]o = -154,3 c = 1,0, MeOH (RT = 18,5 min, columna OJ-H 250 x 4,6 mm eluida con DEA al 0,1% en Hexano-EtOH 80-20). d-N(3-ciano,4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida, [a]o = +151,6 c = 1,0, MeOH (RT = 25,5 min).
45 b. Reparacion de mezcla enantiomerica del compuesto (6) y separacion de enantiomeros
imagen23
Piridina-3-ilmetilen-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (1a2) (producto intermedio de Formula 1a cuando R1 es CF3 y 50 Ar1 es 3-piridinilo)
A una solucion de clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (3,98 g, 29,4 mmol) en acetonitrilo (9 mL) se le anadio 3-
piridincarboxaldehfdo (Sigma-Aldrich) (2,1 g, 19,6 mmol) seguido por trietilamina (4 ml, 29,43 mmol) a 0°C. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 horas. Se filtro la mezcla de reaccion y se lavaron los solidos con acetonitrilo. A continuacion, se concentro el filtrado al vacfo. Se retiro el residuo en eter etflico, se filtro y se concentro para producir 3,12 g (84%) del compuesto del tftulo como una espuma blanca. RMN 1H (300 MHz, 5 DMSO-cfe) 6 4,40 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,8, 1H). MS (ESI, [M + H]+), 189,5.
Acido 1-oxo-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-4-carboxflico (2a5) (producto intermedio de Formula 2a cuando R1 es CF3, Ar1 es 3-piridinilo, R2 y R3 son H)
10
A una solucion de 1a5 (3,12 g, 16,5 mmol) en acetonitrilo (58 mL) enfriada a -20°C, se le anadio anhfdrido homoftalico (2,22 g, 13,75 mmol) lentamente. Se agito la mezcla de reaccion a -20°C durante 40 min tiempo en el cual se formo un precipitado amarillo. A continuacion, se dejo calentar la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se agito durante 20 minutos y a continuacion se calento a reflujo (82~83°C) durante 15 horas. Despues de 15 enfriar a temperatura ambiente, se filtro el solido blanco, se lavo con n-hexano y se seco al vacfo para producir 1,5 g (31%) del compuesto del tftulo (2a5). pf > 217°C, descomp. RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 4,03 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,42-7,54 (m, 2H), 7,98 (dd , J = 2, 6,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2, 4,8 Hz, 1H). MS (ESI, [M + H]+), 351,6.
20 N-(3-ciano-4-fluoro)-1-oxo-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-4-carboxamida (6)
Se trato una solucion de compuesto 2a5 (462 mg, 1,32 mmol) y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (269 mg, 1,98 mmol) en 20 mL de acetonitrilo con oxicloruro de fosforo (0,136 mL, 1,45 mmol) y a continuacion se sometio a reflujo durante 3 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion y se inactivo con agua con hielo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. 25 Se lavaron las capas organicas combinadas con carbonato de sodio acuoso saturado, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vacfo. Se purifico el producto en bruto por cromatograffa de columna (sflice, acetato de etilo en hexano al 20-100%) para producir 543 mg (88%) del compuesto del tftulo como una espuma blanquecina. RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4) 6 4,11 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 5 ,5 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,13 (m, 1H). 8,41 (m, 1H), 8,46 (m, 1H). MS(ESI, [M + H]+), 469,6.
30
Ester de metilo del acido 1-oxo-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-4-carboxflico (Ester de metilo de 2a5)
Se anadio acido sulfurico concentrado (8,39 g, 0,0856 mol) gota a gota a una solucion agitada de 2a5 (10 g, 0,0285 35 mol) en metanol seco (100 ml) a 0°C. Despues de completar la adicion, se mantuvo la mezcla de reaccion a esta temperatura durante 1 h y a continuacion se calento a reflujo durante 6 h. A continuacion, se enfrio la reaccion a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. Se suspendio la suspension espesa resultante en solucion de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con cloroformo (3 x 500 mL). Se seco la fase organica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro al vacfo. Se purifico el producto en bruto por cromatograffa de 40 columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco 8 g, 76,93%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 8,40 (dd, J = 1,36, 4,68 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,56, 7,48 Hz, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,68-4,79 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,93-4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 3H). LC-MS (APCI, [M+H]+), 365,2.
45 Separacion de (+)6 y (-)-6
Se sometio el ester de metilo racemico de 2a5 a separacion cromatografica SFC preparatoria en una columna Chiarpac AD-H de 250 x 30 mm eluida con una mezcla de MeOH al 30% en CO2 a una velocidad de flujo de 100 mL/min para producir los dos enantiomeros del ester de metilo de 2a5. Despues de la hidrolisis esterica (LiOH, 50 MeOH, H2O), la conversion de cada enantiomero acido a sus amidas correspondientes por los procedimientos descritos anteriormente produjo los enantiomeros de (6). 1-N-(3-ciano-4-fluoro )-1-oxo-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro- etil)-1,2,3,4-tetrahidro isoquinolina-4-carboxamida, [a]D = -152,7 c = 1,0, MeOH (RT = 11,0 min, columna OJ-H de 250 x 4,6 mm eluida con dietilamina al 0,1% en Hexano-EtOH 80-20). d-N-(3-ciano-4 fluoro)-1-oxo-3-piridin-3-il-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-4-carboxamida, [a]D = +145,8 c = 1,0, MeOH (RT = 14,8 min).
55
c. Actividades antipaludicas de enantiomeros especfficos de la invencion
En la Tabla VI mostrada a continuacion se presentan las actividades antipaludicas de los enantiomeros que se sometieron a ensayo tal como se describe en 4a.
60
TABLA VI
Compuesto
Isomero Rotacion optica [a]D Potencia (nM, cepa 3D7)
Compuesto 6
1 -62 477
Compuesto 6
d +52 15
Compuesto 2
1 -154 303
Compuesto 2
d + 154 35
Compuesto 20
1 -186 233
Compuesto 20
d + 185 11
Estos datos muestran que el d-isomero proporciona la mayorfa de la actividad antipaludica de los racematos para los compuestos de la invencion anteriores.
5 8. DATOS IN VIVO
Los compuestos de la invencion se sometieron a ensayo in vivo del modo siguiente:
a. Estudios de metabolismo en ratones
10
Se sometio a ensayo el metabolismo de los compuestos de la invencion tal como se describe en el Procedimiento 6 anterior y los resultados se presentan en la Figura 1. Se comparan los parametros farmacocineticos con los de un compuesto de referencia (1247) descrito en Guiguemde y col., 2010, Nature 465, 311-315 como agente antipaludico que se describio como potente in vitro, pero mostro baja solubilidad y baja estabilidad en modelos in vitro de 15 metabolismo hepatico. Ademas, el compuesto de referencia 1247) tiene una exposicion pico muy baja y baja estabilidad y exposicion total in vivo.
Estos datos muestran que los compuestos de la invencion no solo presentan una potencia razonable in vitro sino que tienen una solubilidad enormemente mejorada (100 veces), estabilidad en modelos de metabolismo hepatico in 20 vitro (estables hasta el lfmite de deteccion del ensayo) y una exposicion pico (100 veces), exposicion total (de 55 a 77 veces) y estabilidad (1-2 veces) in vivo mejoradas significativamente.
b. Actividad antipaludica en ratones
25 Las actividades antipaludicas de compuestos de la invencion se sometieron a ensayo tal como se describe en el Procedimiento 6 anterior y los resultados se presentan en las Figuras 2A y 2B. Con fines de comparacion se sometio a ensayo el compuesto de referencia (1247) y se encontro completamente inactivo.
Los resultados de la Figura 2A muestran claramente que los dos compuestos de la invencion son altamente potentes 30 y eficaces por la via oral y que los dos compuestos son significativamente mas potentes frente al paludismo humano (Pf) que frente al paludismo en roedores (Pb).
Estos resultados indican claramente que las mejoras en la exposicion por la via oral observadas para los compuestos de la invencion conducen a una eficacia en la reduccion del paludismo por la via oral. Por tanto, en 35 conjunto, estos datos muestran una clara mejora en la exposicion de los compuestos de la invencion con respecto al compuesto de referencia que tienen parametros farmacocineticos que se corresponden con los requisitos de un farmaco antipaludico.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    5
    Un compuesto que tiene una estructura representada por una formula:
    imagen1
    en la que Ar1 es heteroarilo monodclico seleccionado entre 3-piridinilo, 4-isoxazolilo, N-metil-4-pirazolilo, 4-pirazolilo, 4-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-pirimidinilo y 4-piridazinilo; R1 se selecciona entre hidrogeno, metilo, etilo, n-propilo, i- propilo, ciclopropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo y ciclobutilo y, si la Valencia lo permite, esta sustituido por 0-3 10 grupos seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxilo y etoxilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo y yodo; en el que los sustituyentes de anillo en los atomos de carbono denotados con los marcadores a y p tienen una configuracion trans; Ar2 tiene una estructura representada por una formula:
    15
    imagen2
    en la que R4a y R4b se seleccionan independientemente entre hidrogeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo C1- C4, haloalquilo C1-C4, polihaloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y polihaloalcoxilo C1-C4; R5 se
    selecciona entre hidrogeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, polihaloalquilo C1-C4, 20 alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y polihaloalcoxilo C1-C4; o una de las sales, hidratos, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de los mismos, asf como sus tautomeros, isomeros geometricos y formas opticamente activas de los mismos asf como sus tautomeros, isomeros geometricos y formas opticamente activas de los mismos para su uso en la prevencion y/o tratamiento del paludismo.
    25 2. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que R1 se selecciona entre metilo, n-
    propilo, i-propilo y ciclopropilo, opcionalmente sustituidos con 0-3 grupos seleccionados entre fluoro y metoxilo.
  2. 3. Un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 se selecciona entre CF3 y (CH3)2Ch.
    30 2 3
  3. 4. Un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo y yodo.
  4. 5. Un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 y R3 se 35 seleccionan independientemente entre H, OCH3 y F.
  5. 6. Un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4a, R4b y R5 se seleccionan independientemente entre H, CN, F, Cl y OCF3.
    40 7. Un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto
    de Formula (I) se selecciona entre el grupo siguiente:
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    45 N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
    carboxamida;
    50 N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
    carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-
    4-carboxamida;
    5 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    10 2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 15 carboxamida;
    N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
    carboxamida;
    N-(3-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 20 carboxamida;
    3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
    carboxamida;
    N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-
    tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    25 N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    30 N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
    N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 35 carboxamida;
    N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
    carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    40 N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    1- oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
    45 N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
    carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    50 N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    2- isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    55 N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; y 60 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida
  6. 8. Un compuesto que tiene una estructura representada por una formula:
    imagen3
    en la que Ar1 se selecciona entre 3-piridinilo, 4-isoxazolilo, N-metil-4-pirazolilo, 4-pirazolilo, 4-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-pirimidinilo, y 4-piridazinilo; R1 se selecciona entre CF3 y (CH3)2CH; R2 y R3 se seleccionan independientemente 5 entre H, OCH3 y F; Ar2 tiene una estructura representada por una formula:
    imagen4
    en la que R4a, R4b y R5 se seleccionan independientemente entre H, CN, F, Cl y OCF3, o una de las sales, hidratos, 10 solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de los mismos, asf como sus tautomeros, isomeros geometricos y formas opticamente activas de los mismos, asf como sus tautomeros, isomeros geometricos y formas opticamente activas de los mismos.
  7. 9. Un compuesto segun la reivindicacion 8, seleccionado entre el grupo siguiente:
    15
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    20 1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
    N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
    carboxamida;
    25 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-
    4-carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    30 N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    2- isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    35 N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
    N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 40 carboxamida;
    N-(3-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
    carboxamida;
    3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 45 carboxamida;
    N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-
    tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-
    tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    50 2-butil-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    5 2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
    N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
    carboxamida;
    10 N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    15 N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    1- oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
    N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 20 carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-
    carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    25 N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    2- isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida;
    30 N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- carboxamida;
    N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida; y N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4- 35 carboxamida.
  8. 10. Un compuesto segun la reivindicacion 8 o 9 para su uso como un medicamento.
  9. 11. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun la reivindicacion 8 o 9 y 40 un soporte, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 12. Una formulacion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun las reivindicaciones 8 o 9 que comprende ademas al menos un agente antipaludico adicional.
    45 13. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 12 en la que dicho agente antipaludico
    adicional se selecciona entre artemisinina o un derivado de artemisinina, cloroquina, mefloquina, quinina, atovacuona/proguanilo, doxiciclina, hidroxicloroquina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamina-sulfadoxina, quinacrina, cloroquina, primaquina, doxiciclina, atovacuona y clorhidrato de proguanilo, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, espiro[3H-indol-3,1'-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona (Numero de registro CAS: 1193314-2350 6), 5,7'-dicloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahidro-3'-metil-,(1'R,3'S)-], azufre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-
    metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro-] (Numero de registro CAS: 1282041-94-4), morfolina o
    4-[2-(4-cis-diespiro[ciclohexano-1,3'-[1,2,4]trioxolano-5',2"-triciclo[3.3.1.13,7]decan]-4-ilfenoxi)etil]-] (Numero de registro CAS: 1029939-86-3).
    55 14. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de Formula (II) en la que Ar1 se selecciona
    entre 3-piridinilo, 4-(1-metilpirazolilo) y 4-pirazolilo; R1 se selecciona entre CF3, propilo, ciclopropilo y (CH3)2CH; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, OCH3 y F; R5a, R5b y R6 se seleccionan independientemente entre H, CN, F, Cl y OCF3, que comprende una etapa de reaccion de un acido carboxflico de formula 2a en la que Ar1 se selecciona entre 3-piridinilo, 4-(1-metilpirazolilo) y 4-pirazolilo; R1 se selecciona entre CF3, propilo, ciclopropilo y 60 (CH3)2CH; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, OCH3 y F con una arilamina de formula 3a en la que R4a, R4b y R se seleccionan independientemente entre H, CN, F, Cl y OCF3:
  11. 15.
    5
    imagen5
    Un producto intermedio de Formula 2a
    imagen6
    seleccionado entre 3-piridinilo, 4-(1-metilpirazolilo) y 4-pirazolilo; R1 se selecciona entre CF3, propilo, ciclopropilo y (CH3)2CH; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, OCH3 y F; y R5a, R5b y R6 se seleccionan independientemente entre H, CN, F, Cl y OCF3 seleccionado entre el grupo siguiente:
    10
    acido 1-oxo-2-isobutil-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico;
    acido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico;
    acido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico;
    acido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico;
    15 acido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-(ciclopropilmetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-(1-butil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico;
    20 acido 1-oxo-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; acido 1-oxo-2-isobutil-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico;
    acido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico; y acido 2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxflico.
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