BR112014004437B1 - Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, formulação farmacêutica, processo para preparação de um composto, e intermediário - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, E INTERMEDIÁRIO. Em um aspecto, a invenção refere-se às novas 2- alquil-1-oxo-N-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamidas substituídas; aos métodos de síntese para preparar os compostos; às composições farmacêuticas que compreendem os compostos; e aos métodos de tratamento e/ou de prevenção de malária. Este resumo é intencionado como uma ferramenta de exploração para propósitos de pesquisa na técnica específica e não é intencionado para ser limitador da presente invenção.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se aos novos agentes antimaláricos. Especificamente, a presente invenção é relacionada aos agentes úteis para o preparo de uma preparação farmacêutica para prevenir ou tratar malária e aos métodos de seu uso e fabricação.

ANTECEDENTES

[0002] A malária é uma doença infecciosa devastadora causada pelo protozoário Plasmodium falciparum. A malária afeta anualmente cerca de 200-500 milhões de pessoas em todo o mundo, matando quase 1% das pessoas infectadas (Madrid et al., “Synthesis of ring-substituted 4- aminoquinolines and evaluation of their antimalarial activities”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1015-8). Quatro espécies de Plasmodium infectam humanos, a mais mortífera destas sendo P. falciparum. A maioria das mortes ocorre devido a uma complicação das infecções com P. falciparum, em que eritrócitos infectados com parasitas no estágio maduro se aderem ao endotélio vascular das vênulas pós-capilares. A oclusão vascular e/ou uma reação imune do hospedeiro inapropriada podem levar à morte. Logo que um coma é estabelecido, o sujeito habitualmente tem apenas uma chance de sobrevivência de 10-50%, mesmo com atenção médica apropriada.

[0003] A resistência ao medicamento malárico é predominantemente responsável pela epidemia atual e desta forma é necessária a descoberta de novos agentes antimaláricos. Terapias baseadas em quinolina são comumente usadas para o tratamento de malária. Entretanto, por causa de seu uso disseminado, muitos parasitas da malária são agora resistentes às terapias tradicionais baseadas em quinolina. A resistência medicamentosa ao medicamento comumente usado para combater a malária, Cloroquina (CQ), por exemplo, está tão disseminada que o medicamento é virtualmente inútil em algumas partes do mundo. Embora numerosas moléculas pequenas que demonstram propriedades antimaláricas superiores estejam sendo regularmente descobertas, a maioria destes compostos falha em alcançar a prática clínica em parte devido aos seus perfis toxicológico e farmacocinético insatisfatórios. Desta forma, é imperativo que sejam desenvolvidas novas estratégias antimaláricas, e particularmente, novas terapias que sejam eficazes contra malária resistente a medicamento. O presente pedido atende a esta necessidade.

SUMÁRIO

[0004] De acordo com o(s) propósito(s) da invenção, conforme aqui representada como modalidades e amplamente descrita, a invenção, em um aspecto, refere-se aos compostos úteis como agentes terapêuticos antimaláricos, aos métodos de preparo dos mesmos, às composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e aos métodos de tratamento e/ou de prevenção de malária.

[0005] São revelados compostos que têm uma estrutura representada por uma fórmula (I) ou (II) conforme aqui descrita ou um seu polimorfo, solvato, hidrato, ou sal farmaceuticamente aceitável, e também tautômeros, isômeros geométricos, ou formas opticamente ativas dos mesmos.

[0006] Também são reveladas composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais dos compostos revelados, ou de polimorfo, solvato, hidrato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e também tautômeros, isômeros geométricos, ou formas opticamente ativas dos mesmos e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0007] São também revelados métodos para preparo dos compostos revelados e dos intermediários de síntese correspondentes.

[0008] São também revelados métodos de uso dos compostos revelados: métodos para o tratamento de malária, métodos para a prevenção de malária, e métodos para inativação da infecção parasítica.

[0009] São também revelados métodos para a fabricação de um medicamento que compreende pelo menos um composto revelado, ou um seu polimorfo, solvato, hidrato, ou sal farmaceuticamente aceitável, e também tautômeros, isômeros geométricos, ou formas opticamente ativas do mesmo ou pelo menos um produto revelado com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[00010] São também revelados kits que compreendem um composto revelado ou um produto de um método revelado e um ou mais de: pelo menos um agente que conhecidamente previne malária; pelo menos um agente que conhecidamente trata malária; ou instruções para tratar malária.

[00011] É também revelado um uso de pelo menos um composto revelado, ou um seu polimorfo, solvato, hidrato, ou sal farmaceuticamente aceitável, e também tautômeros, isômeros geométricos, ou formas opticamente ativas do mesmo para a fabricação de uma preparação farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de malária.

[00012] Embora aspectos da presente invenção possam ser descritos e reivindicados em uma classe legislada específica, tal como a classe legislada de sistema, isto é apenas por conveniência e uma pessoa versada na técnica entenderá que cada aspecto da presente invenção pode ser descrito e reivindicado em qualquer classe legislada. Salvo indicação expressamente em contrário, não é intencionado em nenhuma maneira que qualquer método ou aspecto aqui apresentado seja interpretado como exigindo que suas etapas sejam realizadas em uma ordem específica. Consequentemente, se uma reivindicação de método não especificamente declara nas reivindicações ou nas descrições que as etapas são para serem limitadas a uma ordem específica, em nenhuma maneira é intencionado que uma ordem seja pressuposta, em qualquer aspecto. Isto vigora para qualquer possível fundamento não explícito interpretável, incluindo questões de lógica com respeito à disposição de etapas ou de fluxo operacional, significado claro derivado de pontuação ou organização gramatical, ou o número ou o tipo de aspectos descritos no relatório descritivo.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[00013] Figura 1 mostra a potência in vitro e as propriedades farmacocinéticas in vitro e in vivo de um composto de referência (1247) e de dois compostos da invenção (composto 2 e composto 6) ensaiados como descrito em Métodos 6 e 8.

[00014] Figura 2 mostra as eficácias in vivo de compostos da invenção contra P. berghei e P. falciparum em camundongos conforme descrito em Métodos 6 e 8. 1A: redução % em parasitemia em camundongos infectados com P. berghei após quatro dias de tratamento oral uma vez ao dia com compostos nas doses indicadas, ou um tratamento oral único na dose indicada (SD). mpk: miligrama de composto por quilograma de peso corporal; 1B: redução de parasitemia (log parasitemia) em resposta às doses variadas de compostos da invenção, cada uma dada como 4 doses orais diárias únicas sequenciais em camundongos infectados como P. falciparum e P. berghei.

DESCRIÇÃO

[00015] A presente invenção pode ser entendida mais prontamente com referência à seguinte descrição detalhada da invenção e dos Exemplos aqui incluídos.

[00016] Antes de os presentes compostos, composições, artigos, sistemas, dispositivos, e/ou métodos serem revelados e descritos, é para ser entendido que não são limitados aos métodos de síntese específicos salvo indicação em contrário, ou a reagentes específicos salvo indicação em contrário, porque tais, obviamente, podem variar. Também é para ser entendido que a terminologia aqui usada é para o propósito de descrever apenas aspectos específicos e não é intencionada para ser limitadora. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou no teste da presente invenção, métodos e materiais exemplificadores são agora descritos.

[00017] Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas como referência para revelar e descrever os métodos e/ou materiais em relação com os quais as publicações são citadas. As publicações aqui consideradas são fornecidas apenas devido à sua revelação antes da data de depósito do presente pedido. Nada aqui é para ser interpretado como uma admissão de que a presente invenção não tem o direito de preceder tal publicação em virtude da invenção anterior. Ademais, as datas de publicação aqui fornecidas podem ser diferentes das datas de publicação reais, que podem exigir confirmação independente. A. DEFINIÇÕES

[00018] Como aqui usada, a nomenclatura dos compostos, incluindo compostos orgânicos, pode ser realizada com o uso dos nomes comuns, recomendações de IUPAC, IUBMB, ou CAS para nomenclatura. Quando uma ou mais características estereoquímicas estão presentes, as regras de Cahn- Ingold-Prelog para estereoquímica podem ser utilizadas para designarem a prioridade estereoquímica, a especificação E/Z, e similares. Uma pessoa versada na técnica pode prontamente determinar a estrutura de um composto de um dado nome, quer por redução sistêmica da estrutura do composto usando convenções de nomenclatura, quer por programa de computador disponível para comercialização, tal como CHEMDRAWTM (Cambridgesoft Corporation, EUA).

[00019] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexadas, as formas no singular “um”, “um”, “o” e “a” incluem as referências no plural a não ser que o contexto dite claramente ao contrário. Desta forma, por exemplo, referencia a “um grupo funcional”, “uma alquila”, ou um “resíduo” inclui misturas de dois ou mais grupos funcionais, alquilas, ou resíduos, e similares.

[00020] Faixas podem ser aqui expressas como de “cerca de” um valor específico, e/ou a “cerca de” outro valor específico. Quando tal faixa é expressa, outro aspecto inclui de um valor específico e/ou a outro valor específico. Similarmente, quando valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente “cerca de”, será entendido que o valor específico forma outro aspecto. Será adicionalmente entendido que os extremos de cada uma das faixas são significativos tanto em relação ao outro extremo, quanto independentemente ao outro extremo. Também será entendido que há numerosos valores aqui revelados, e que cada valor é também aqui revelado como “cerca de” aquele valor específico em adição ao próprio valor. Por exemplo, se o valor “10” é revelado, então “cerca de 10” também é revelado. Também é para ser entendido que cada unidade entre duas unidades específicas também é revelada. Por exemplo, se 10 e 15 são revelados, então 11, 12, 13, e 14 também são revelados.

[00021] As referências no relatório descritivo e nas reivindicações finais às partes em peso de um elemento ou componente específico em uma composição denotam a relação em peso entre o elemento ou componente e quaisquer outros elementos ou componentes na composição ou no artigo para o qual uma parte em peso é expressa. Desta forma, em um composto contendo 2 partes em peso de componente X e 5 partes em peso de componente Y, X e Y estão presentes em uma razão em peso de 2:5, e estão presentes em tais razões independente de se componentes adicionais estão contidos no composto.

[00022] Uma percentagem em peso (% em peso) de componente, salvo indicação em contrário, é baseada no peso total da formulação ou da composição na qual o componente está incluído.

[00023] Como aqui usados, os termos “opcional” ou “opcionalmente” significam que o evento ou a circunstância subsequentemente descrito(a) pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui situações nas quais o dito evento ou a dita circunstância ocorre e situações nas quais ela não ocorre.

[00024] Como aqui usado, o termo “sujeito” pode ser um vertebrado, tal como um mamífero, um peixe, uma ave, um réptil, ou um anfíbio. Desta forma, o sujeito dos métodos aqui revelados pode ser um primata humano, não humano, cavalo, porco, coelho, cão, ovelha, cabra, vaca, gato, porquinho- da-índia ou roedor. O termo não denota uma idade específica ou um sexo específico. Desta forma, sujeitos adultos ou recém-nascidos, e também fetos, quer machos quer fêmeas, são intencionados para serem incluídos. Em um aspecto, o sujeito é um mamífero, por exemplo, um primata (por exemplo, humano). Um paciente refere-se a um sujeito afligido com uma doença ou um distúrbio. O termo “paciente” inclui sujeitos humanos e veterinários.

[00025] Como aqui usado, o termo “tratamento” refere-se ao cuidado médico de um paciente com a intenção de curar, atenuar, estabilizar, ou prevenir uma doença, condição patológica, ou distúrbio. Este termo inclui tratamento ativo, isto é, tratamento direcionado para especificamente melhorar a doença, a condição patológica, ou o distúrbio, e também inclui tratamento das causas, isto é, tratamento direcionado para a remoção da causa da doença associada, da condição patológica associada, ou do distúrbio associado. Em adição, este termo inclui tratamento paliativo, isto é, tratamento planejado para o alívio dos sintomas em vez da cura da doença, da condição patológica, ou do distúrbio; tratamento preventivo, isto é, tratamento direcionado para minimizar ou parcialmente ou completamente inibir o desenvolvimento da doença associada, da condição patológica associada, ou do distúrbio associado; e tratamento auxiliar, isto é, tratamento utilizado para suplementar outra terapia específica direcionada para a melhoria da doença associada, da condição patológica associada, ou do distúrbio associado. Em vários aspectos, o termo inclui qualquer tratamento de um sujeito, incluindo um mamífero (por exemplo, um humano), e inclui: (i) prevenir a ocorrência da doença em um sujeito que pode estar predisposto à doença mas ainda não tem sido diagnosticado como a tendo; (ii) inibir a doença, isto é, interromper o seu desenvolvimento; ou (iii) aliviar a doença, isto é, causar a regressão da doença. Em um aspecto, o sujeito é um mamífero tal como um primata, e, em outro aspecto, o sujeito é um humano. O termo “sujeito” também inclui animais domesticados (por exemplo, gatos, cães, etc.), animais de fazenda (por exemplo, gado bovino, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, etc.), e animais de laboratório (por exemplo, camundongo, coelho, rato, porquinho-da-índia, drosófila, etc.).

[00026] Como aqui usado, o termo “previne” ou “prevenir” refere-se a impedir, evitar, interromper, obstruir, parar ou dificultar que algo aconteça, especialmente pela ação de avanço. É entendido que se reduzir, inibir ou prevenir são aqui usados, a não ser que seja especificamente indicado de outra maneira, o uso das duas outras palavras também é expressamente revelado.

[00027] Como aqui usado, o termo “diagnosticado” significa ter sido submetido a um exame médico por uma pessoa versada, por exemplo, um médico, e descoberto que tem a condição que pode ser diagnosticada ou tratada pelos compostos, pelas composições, ou pelos métodos aqui revelados.

[00028] Como aqui usada, a frase “identificada em estar em necessidade de tratamento de um distúrbio”, ou similar, refere-se à seleção de um sujeito com base na necessidade de tratamento do distúrbio. Por exemplo, um sujeito pode ser identificado como tendo uma necessidade de um tratamento de um distúrbio com base em uma diagnose prévia por uma pessoa versada e depois submetido ao tratamento para o distúrbio. É considerado que a identificação pode, em um aspecto, ser realizada por uma pessoa diferente da pessoa que faz a diagnose. Também é considerado, em outro aspecto, que a administração pode ser feita por uma pessoa que subsequentemente realizou a administração.

[00029] Como aqui usados, os termos “administrar” e “administração” referem-se a qualquer método de fornecer uma preparação farmacêutica a um sujeito. Tais métodos são bem conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica e incluem, mas não se limitam a, administração oral, administração transdermal, administração por inalação, administração nasal, administração tópica, administração intravaginal, administração oftálmica, administração intraaural, administração intracerebral, administração retal, administração sublingual, administração bucal, e administração parenteral, incluindo administração injetável tal como administração intravenosa, administração intraarterial, administração intramuscular, e administração subcutânea. Administração pode ser contínua ou intermitente, Em vários aspectos, uma preparação pode ser administrada terapeuticamente; isto é, administrada para tratar uma doença ou condição existente. Em outros aspectos, uma preparação pode ser administrada profilaticamente; isto é, administrada para a prevenção de uma doença ou condição.

[00030] O termo “contatar” como aqui usado refere-se a colocar um composto revelado e uma célula, receptor alvo, ou outra entidade biológica juntos em tal maneira que o composto pode afetar a atividade do alvo (por exemplo, sujeito, célula, etc.), quer diretamente; isto é, por interação com o próprio alvo, quer indiretamente; isto é, por interação com outra molécula, cofator, fator, ou proteína à (ao) qual a atividade do alvo é dependente.

[00031] Como aqui usados, os termos “quantidade efetiva” e “quantidade eficaz” referem-se a uma quantidade que é suficiente para alcançar o resultado desejado ou para ter um efeito sobre uma condição indesejada. Por exemplo, uma “quantidade terapeuticamente efetiva” refere-se a uma quantidade que é suficiente para alcançar o resultado terapêutico desejado ou para ter um efeito sobre os sintomas indesejados, mas é em geral insuficiente para causar efeitos colaterais adversos. O nível de dose terapeuticamente efetiva específica para qualquer paciente específico dependerá de uma variedade e fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a composição específica sendo utilizada; a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente; o tempo de administração; a rota de administração; a taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; os medicamentos usados em combinação ou coincidentemente com o composto específico utilizado e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas. Por exemplo, está bem dentro da capacidade da técnica iniciar com doses de um composto em níveis menores que aqueles necessários para alcançar o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a unidade de dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. Se desejado, a dose diária efetiva pode ser dividida em doses múltiplas para propósitos de administração. Consequentemente, composições de dose única podem conter tais quantidades ou submúltiplos das mesmas para compor a dose diária. A dosagem pode ser ajustada pelo médico individual no caso de quaisquer contraindicações. A dosagem pode variar, e pode ser administrada em uma ou mais administrações diariamente, durante um ou vários dias. Orientação pode ser encontrada na literatura para dosagens apropriadas para determinadas classes de produtos farmacêuticos. Em outros vários aspectos, a preparação pode ser administrada em uma “quantidade profilaticamente efetiva”; isto é, uma quantidade efetiva para prevenção de uma doença ou condição. O termo “quantidade efetiva” inclui “quantidade efetiva para profilaxia” e também “quantidade efetiva para tratamento”.

[00032] O termo “quantidade efetiva para profilaxia" refere-se a uma concentração de composto desta invenção que é efetiva em inibir, decrescer a possibilidade da doença por parasitas maláricos, ou prevenir infecção malárica ou prevenir o início retardado da doença por parasitas maláricos, quando administrada antes da infecção, isto é antes, durante e/ou um pouco após ao período de exposição aos parasitas maláricos.

[00033] O termo “profilaxia” inclui profilaxias causais, isto é atividade antimalárica compreendendo prevenção do desenvolvimento pré-eritrocítico do parasita, profilaxia supressiva, isto é atividade antimalárica compreendendo supressão do desenvolvimento de infecção de estágio sanguíneo e profilaxia terminal, isto é atividade antimalárica compreendendo supressão do desenvolvimento de infecção de estágio intra-hepático. Este termo inclui profilaxia primária (isto é prevenção de infecção inicial) na qual o composto antimalárico é administrado antes do, durante e/ou após o período de exposição aos parasitas maláricos e profilaxia terminal (isto é prevenção de recidivas ou de início retardado de sintomas clínicos de malária) quando o composto antimalárico é administrado no final do e/ou um pouco depois do período de exposição aos parasitas maláricos mas antes dos sintomas clínicos. Tipicamente, contra infecções por P. falciparum, profilaxia supressiva é usada enquanto que contra P. vivax ou uma combinação de P. falciparum e P. vivax, é utilizada profilaxia terminal.

[00034] Igualmente, o termo "quantidade efetiva para tratamento" refere-se a uma concentração de composto que é efetiva em tratar infecção de malária, por exemplo leva a uma redução em números de parasitas no sangue após exame microscópico quando administrada após a ocorrência da infecção.

[00035] Como aqui usada, “EC50”, é intencionado para se referir à concentração de uma substância (por exemplo, um composto ou um medicamento) que é necessária para perturbação de 50% de um processo biológico, ou componente de um processo, incluindo uma proteína, subunidade, organela, ribonucleoproteína, etc. in vitro. Em um aspecto, uma EC50 (ED50 é em geral usada para in vivo e descreve a dose em mg/kg dada para causar um efeito de 50%. ED90 refere-se a um efeito de 90%) pode se referir à concentração de uma substância que é necessária para perturbação de 50% in vivo, como adicionalmente definida aqui alhures. Em outro aspecto, EC50 refere-se à concentração de agonista que provoca uma resposta na metade entre a resposta de valor basal e a resposta máxima. Em ainda outro aspecto, a resposta é in vitro.

[00036] Como aqui usada, “IC50”, é intencionada para se referir à concentração de uma substância (por exemplo, um composto ou um medicamento) que é necessária para inibição de 50% de um processo biológico, ou componente de um processo, incluindo uma proteína, subunidade, organela, ribonucleoproteína, etc. Em um aspecto, uma IC50 pode se referir à concentração de uma substância que é necessária para inibição de 50% in vivo, como adicionalmente definida aqui alhures. Em outro aspecto, IC50 refere-se à concentração inibitória (IC) semimáxima (50%) de uma substância. Em ainda outro aspecto, a inibição é medida in vitro.

[00037] O termo “farmaceuticamente aceitável” descreve um material que não é biologicamente ou diferentemente indesejável, isto é, não causa um nível inaceitável de efeitos biológicos indesejáveis ou interage em uma maneira prejudicial.

[00038] Como aqui usado, o termo “derivado” refere-se a um composto que tem uma estrutura derivada da estrutura de um composto parental (por exemplo, um composto aqui revelado) e cuja estrutura é suficientemente similar àquelas aqui reveladas e baseado naquela similaridade, seria pressuposto por uma pessoa versada na técnica que exibe utilidades e atividades iguais ou similares que as dos compostos reivindicados, ou induz, como um precursor, utilidades ou atividades iguais ou similares àquelas dos compostos reivindicados. Derivados exemplificadores incluem sais, ésteres, amidas, sais de ésteres ou amidas, e N-óxidos de um composto parental.

[00039] Como aqui usado, o termo “veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se às emulsões, suspensões, dispersões ou soluções estéreis aquosas ou não aquosas, e também aos pós-estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso. Exemplos de agentes de transporte, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos incluem água, etanol, polióis (como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares), carboximetilcelulose e suas misturas adequadas, óleos vegetais (como azeite de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis como oleato de etila. Fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pela utilização de tensoativos. Estas composições também podem conter adjuvantes como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificadores e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos como parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável a inclusão de agentes isotônicos como açúcares, cloreto de sódio e similares. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser produzida pela inclusão de agentes, como monoestearato de alumínio e gelatina, que atrasam a absorção. Formas de deposição injetáveis de liberação lenta são preparadas pela formação de matrizes de microcápsula do medicamento em polímeros biodegráveis como polilactídeo-poliglicolídeo, poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Dependendo da razão entre medicamento e polímero e da natureza do polímero específico utilizado, a taxa de liberação de medicamento pode ser controlada. Formulações injetáveis de deposição de liberação prolongada também são preparadas pelo aprisionamento do medicamento em lipossomos ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo. As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias ou pela incorporação de agentes esterilizadores na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outros meios injetáveis estéreis imediatamente antes do uso. Veículos inertes adequados podem incluir açúcares como lactose. Desejavelmente, pelo menos 95% em peso das partículas do ingrediente ativo têm um tamanho de partícula efetivo na faixa de 0,01 micrômetro a 10 micrômetros.

[00040] Um resíduo de uma espécie química, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações finais, refere-se à porção que é o produto resultante da espécie química em um esquema de reação específico ou formulação subsequente ou produto químico, independente de se a porção é realmente obtida da espécie química. Desta forma, um resíduo de etilenoglicol em um poliéster refere-se a uma ou mais unidades -OCH2CH2O- no poliéster, independente de se o etilenoglicol foi usado para preparar o poliéster. Similarmente, um resíduo de ácido sebácico em um poliéster refere-se a uma ou mais porções -CO(CH2)8CO- no poliéster, independente de se o resíduo é obtido pela reação de ácido sebácico ou um seu éster para obter o poliéster.

[00041] Como aqui usado, o termo “substituído” é considerado para incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, e aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos abaixo. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os propósitos desta revelação, os heteroátomos, tal como nitrogênio, podem ter substituintes hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos aqui descritos que satisfazem às valências dos heteroátomos. Esta revelação não é intencionada para ser limitada em nenhuma maneira pelos substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Também, os termos “substituição” ou “substituído com” incluem o implícito desde que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulte em um composto estável, por exemplo, um composto que não experimenta espontaneamente transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Também é considerado que, em certos aspectos, salvo expressamente indicado ao contrário, substituintes individuais podem ser opcionalmente substituídos (isto é, adicionalmente substituídos ou não substituídos).

[00042] Na definição de vários termos, “A1”, “A2”, “A3”, e “A4” são aqui usados como símbolos genéricos para representar vários substituintes específicos. Estes símbolos podem ser qualquer substituinte, não limitados àqueles aqui revelados, e quando são definidos para serem certos substituintes em um exemplo, eles podem, em outro exemplo, serem definidos como outros substituintes.

[00043] O termo “alquila” como aqui usado é um grupo hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, n- pentila, isopentila, s-pentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, dodecila, tetradecila, hexadecila, eicosila, tetracosila, e similares. O grupo alquila pode ser cíclico ou acíclico. O grupo alquila pode ser ramificado ou não ramificado. O grupo alquila também pode estar substituído ou não substituído. Por exemplo, o grupo alquila pode estar substituído com um ou mais grupos incluindo, mas não limitados a, alquila, cicloalquila, alcoxila, amino, éter, haleto, hidroxila, nitro, silila, sulfo-oxo, ou tiol, conforme aqui descrito. Um grupo “alquila inferior” é um grupo alquila que contém de um a seis (por exemplo, de um a quatro) átomos de carbono.

[00044] Em todo o relatório descritivo “alquila” é geralmente usado para se referir tanto aos grupos alquila não substituídos quanto aos grupos alquila substituídos; entretanto, os grupos alquila substituídos também são aqui especificamente referidos pela identificação do(s) substituinte(s) específico(s) no grupo alquila. Por exemplo, o termo “alquila halogenada” ou “haloalquila” especificamente se refere a um grupo alquila que está substituído com um ou mais haletos, por exemplo, flúor, cloro, bromo, ou iodo. O termo “alcoxialquila” especificamente se refere a um grupo alquila grupos alcoxila. O termo “alquilamino” especificamente se refere a um grupo alquila que está substituído com um ou mais grupos amino, como descrito abaixo, e similares. Quando “alquila” é usada em um exemplo e um termo específico tal como “alquilálcool” é utilizado em outro exemplo, isto não significa que implica que o termo “alquila” também não se refere a termos específicos tal como “alquilálcool” e similares.

[00045] Esta prática também é usada para outros grupos aqui descritos. Isto é, embora um termo tal como “cicloalquila” se refira a ambas as porções cicloalquila não substituída e substituída, as porções substituídas podem, em adição, ser especificamente aqui identificadas; por exemplo, uma cicloalquila substituída específica pode ser chamada como, por exemplo, uma “alquilcicloalquila”. Similarmente, uma alcoxila substituída pode ser especificamente chamada de, por exemplo, uma “alcoxila halogenada”, uma alquenila substituída específica pode ser, por exemplo, um “alquenilálcool”, e similares. De novo, a prática de uso de um termo geral, como “cicloalquila”, e de um termo específico, como “alquilcicloalquila”, não significa que implica que o termo geral também não inclui o termo específico.

[00046] O termo “cicloalquila” como aqui usado é um anel não aromático baseado em carbonos composto de pelo menos três átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, norbornila, e similares. O termo “heterocicloalquila” é um tipo de grupo cicloalquila como definido acima, e está incluído dentro do significado do termo “cicloalquila”, no qual pelo menos um dos átomos de carbono do anel está substituído por um heteroátomo tal como, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou fósforo. O grupo cicloalquila e o grupo heterocicloalquila podem estar substituídos ou não substituídos. O grupo cicloalquila e o grupo heterocicloalquila podem estar substituídos com um ou mais grupos incluindo, mas não limitados a, alquila, cicloalquila, alcoxila, amino, éter, haleto, hidroxila, nitro, silila, sulfo-oxo, ou tiol conforme aqui descrito.

[00047] O termo “grupo polialquileno” como aqui usado é um grupo que tem dois ou mais grupos CH2 ligados um no outro. O grupo polialquileno pode ser representado pela fórmula —(CH2)a—, na qual “a” é um número inteiro de 2 a 500.

[00048] Os termos “alcoxi” e “alcoxila” como aqui usados referem-se a um grupo alquila ou cicloalquila ligado por meio de uma ligação éter; isto é, um grupo “alcoxi” pode ser definido como —OA1 no qual A1 é alquila ou cicloalquila como definido acima. “Alcoxi” também inclui polímeros de grupos alcoxi como os pouco antes descritos; isto é, um alcoxi pode ser um poliéter como —OA1—OA2 ou —OA1—(OA2)a—OA3, no qual “a” é um número inteiro de 1 a 200 e A1, A2, e A3 são grupos alquila e/ou cicloalquila.

[00049] O termo “alquenila” como aqui usado é um grupo hidrocarboneto de 2 a 24 átomos de carbono com uma fórmula estrutural contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Estruturas assimétricas como (A1A2)C=C(A3A4) são intencionadas para incluírem ambos os isômeros e Z. Isto pode ser presumido aqui nas fórmulas estruturais nas quais um alqueno assimétrico está presente, ou pode ser explicitamente indicado pelo símbolo de ligação C=C. O grupo alquenila pode estar substituído com um ou mais grupos incluindo, mas não limitados a, alquila, cicloalquila, alcoxila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidroxila, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo, ou tiol, conforme aqui descrito.

[00050] O termo “cicloalquenila” como aqui usado é um anel não aromático baseado em carbonos composto de pelo menos três átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, isto é, C=C. Exemplos de grupo cicloalquenila incluem, mas não se limitam a, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, norbornenila, e similares. O termo “heterocicloalquenila” é um tipo de grupo cicloalquenila como definido acima, e está incluído dentro do significado do termo “cicloalquenila”, onde pelo menos um dos átomos de carbono do anel está substituído por um heteroátomo tal como, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou fósforo. O grupo cicloalquenila e o grupo heterocicloalquenila podem estar substituídos ou não substituídos. O grupo cicloalquenila e o grupo heterocicloalquenila podem estar substituídos com um ou mais grupos incluindo, mas não limitados a, alquila, cicloalquila, alcoxila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidroxila, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo, ou tiol conforme aqui descrito.

[00051] O termo “alquinila” como aqui usado é um grupo hidrocarboneto de 2 a 24 átomos de carbono com uma fórmula estrutural contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. O grupo alquinila pode estar substituído ou não substituído com um ou mais grupos incluindo, mas não limitados a, alquila, cicloalquila, alcoxila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidroxila, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo, ou tiol, conforme aqui descrito.

[00052] O termo “cicloalquinila” como aqui usado é um anel não aromático baseado em carbonos composto de pelo menos sete átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Exemplos de grupos cicloalquinila incluem, mas não se limitam a, ciclo- heptinila, ciclooctinila, ciclononinila, e similares. O termo “heterocicloalquinila” é um tipo de grupo cicloalquinila como definido acima, e está incluído dentro do significado do termo “cicloalquinila”, no qual pelo menos um dos átomos de carbono do anel está substituído por um heteroátomo tal como, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou fósforo. O grupo cicloalquinila e o grupo heterocicloalquinila podem estar substituídos ou não substituídos. O grupo cicloalquinila e o grupo heterocicloalquinila podem estar substituídos com um ou mais grupos incluindo, mas não limitados a, alquila, cicloalquila, alcoxila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidroxila, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo, ou tiol conforme aqui descrito.

[00053] O termo “arila” como aqui usado é um grupo que contém qualquer grupo aromático baseado em carbonos incluindo, mas não limitado a, benzeno, naftaleno, fenila, bifenila, fenoxibenzeno, e similares. O termo “arila” também inclui “heteroarila”, que é definido como um grupo que contém um grupo aromático que tem pelo menos um heteroátomo incorporado dentro do anel do grupo aromático. Exemplos de heteroátomos incluem, mas não se limitam a, nitrogênio, oxigênio, enxofre, e fósforo. Igualmente, o termo “não-heteroarila”, que também está incluído no termo “arila”, define um grupo que contém um grupo aromático que não contém um heteroátomo. O grupo arila pode estar substituído ou não substituído. O grupo arila pode estar substituído com um ou mais grupos incluindo, mas não limitados a, alquila, cicloalquila, alcoxila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidroxila, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo, ou tiol conforme aqui descrito. O termo “biarila” é um tipo específico de grupo arila e está incluído na definição de “arila”. Biarila refere-se a dois grupos arila que são ligados juntos via uma estrutura de anel fusionado, como em naftaleno, ou são ligados via uma ou mais ligações de carbono-carbono, como em bifenila.

[00054] O termo “aldeído” como aqui usado é representado pela fórmula —C(O)H. Em todo este relatório descritivo “C(O)” é uma anotação abreviada do grupo carbonila, isto é, C=O.

[00055] Os termos “amina” ou “amino” como aqui usados são representados pela fórmula —NA1A2, na qual A1 e A2 podem ser, independentemente, hidrogênio ou grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito.

[00056] O termo “alquilamino” como aqui usado é representado pela fórmula —NH(-alquila) onde alquila é como aqui definido. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo (sec-butil)amino, grupo (terc-butil)amino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino, grupo (terc-pentil)amino, grupo hexilamino, grupo e similares.

[00057] O termo “dialquilamino” como aqui usado é representado pela fórmula —N(-alquila)2 na qual alquila é como aqui descrito. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo dibutilamino, grupo diisobutilamino, grupo di(sec-butil)amino, grupo di(terc- butil)amino, grupo dipentilamino, grupo diisopentilamino, grupo di(terc- pentil)amino, grupo di-hexilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N- metil-N-propilamino, grupo N-etil-N-propilamino e similares.

[00058] O termo “ácido carboxílico” como aqui usado é representado pela fórmula —C(O)OH.

[00059] O termo “éster” como aqui usado é representado pela fórmula —OC(O)A1 ou —C(O)OA1, na qual A1 pode ser um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito. O termo “poliéster” como aqui usado é representado pela fórmula —(A1O(O)C-A2-C(O)O)a— ou —(A1O(O)C-A2- OC(O))a—, na qual A1 e A2 podem ser, independentemente, grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito e “a” é um número inteiro de 1 a 500. “Poliéster” é como o termo usado para descrever um grupo que é produzido pela reação entre um composto que tem pelo menos dois grupos ácido carboxílico com um composto que tem pelo menos dois grupos hidroxila.

[00060] O termo “éter” como aqui usado é representado pela fórmula A1OA2, na qual A1 e A2 podem ser, independentemente, um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila como aqui descrito. O termo “poliéter” como aqui usado é representado pela fórmula —(A1O-A2O)a—, na qual A1 e A2 podem ser, independentemente, um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila como aqui descrito e “a” é um número inteiro de 1 a 500. Exemplos de grupos poliéter incluem poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), e poli(óxido de butileno).

[00061] O termo “haleto” como aqui usado refere-se aos halogênios flúor, cloro, bromo, e iodo.

[00062] O termo “heterociclo”, como aqui usado refere-se aos sistemas de anel monocíclico e multicíclicos aromáticos ou não aromáticos nos quais pelo menos um dos membros do anel é diferente de carbono. Heterociclo inclui azetidina, dioxano, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, morfolina, oxazol, oxazol, incluindo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol e 1,3,4-oxadiazol, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetra-hidro-furano, tetra-hidro-pirano, tetrazina, incluindo 1,2,4,5-tetrazina, tetrazol, incluindo 1,2,3,4-tetrazol e 1,2,4,5-tetrazol, tiadiazol, incluindo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, e 1,3,4-tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, incluindo 1,3,5-triazina e 1,2,4-triazina, triazol, incluindo, 1,2,3-triazol, 1,3,4-triazol, e similares.

[00063] O termo “hidroxila” como aqui usado é representado pela fórmula —OH.

[00064] O termo “cetona” como aqui usado é representado pela fórmula A1C(O)A2, na qual A1 e A2 podem ser, independentemente, um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito.

[00065] O termo “azida” como aqui usado é representado pela fórmula —N3.

[00066] O termo “nitro” como aqui usado é representado pela fórmula —NO2.

[00067] O termo “nitrila” como aqui usado é representado pela fórmula —CN.

[00068] O termo “silila” como aqui usado é representado pela fórmula —SiA1A2A3, na qual A1, A2, e A3 podem ser, independentemente, hidrogênio ou um grupo alquila, cicloalquila, alcoxila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito.

[00069] O termo “sulfo-oxo” como aqui usado é representado pelas fórmulas —S(O)A1, —S(O)2A1, —OS(O)2A1, ou —OS(O)2OA1, nas quais A1 podem ser hidrogênio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito. Em todo este relatório descritivo “S(O)” é uma abreviação para S=O. O termo “sulfonila” é aqui usado para se referir ao grupo sulfo-oxo representado pela fórmula —S(O)2A1, na qual A1 pode ser hidrogênio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito. O termo “sulfona” como aqui usado é representado pela fórmula A1S(O)2A2, na qual A1 e A2 podem ser, independentemente, um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito. O termo “sulfóxido” como aqui usado é representado pela fórmula A1S(O)A2, na qual A1 e A2 podem ser, independentemente, um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito.

[00070] O termo “tiol” como aqui usado é representado pela fórmula —SH.

[00071] “R1”, “R2”, “R3”, “Rn”, onde n é um número inteiro, como aqui usado podem, independentemente, possuir um ou mais dos grupos listados acima. Por exemplo, se R1 é um grupo alquila de cadeia linear, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila pode estar opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, um grupo alcoxila, um grupo alquila, um haleto, e similares. Dependendo dos grupos que são selecionados, um primeiro grupo pode estar incorporado no segundo grupo ou, alternativamente, o primeiro grupo pode ser pendente (isto é, ligado) do segundo grupo. Por exemplo, com a frase “um grupo alquila compreendendo um grupo amino”, o grupo amino pode estar incorporado dentro da cadeia principal do grupo alquila. Alternativamente, o grupo amino pode estar ligado na cadeia principal do grupo alquila. A natureza do(s) grupo(s) que é (são) selecionado(s) determinará se o primeiro grupo está incluído dentro do ou ligado no segundo grupo.

[00072] Conforme aqui descrito, os compostos da invenção podem conter porções “opcionalmente substituídas”. Em geral, o termo “substituído”, seja precedido ou não pelo termo “opcionalmente”, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada estão substituídos por um substituinte adequado. Salvo indicação em contrário, um grupo “opcionalmente substituído” pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais que uma posição em qualquer determinada estrutura pode estar substituída com mais que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser quer igual quer diferente em cada posição. Combinações de substituintes previstos por esta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente possíveis. Nisto também é considerado que, em certos aspectos, salvo se expressamente indicado ao contrário, os substituintes individuais podem estar adicionalmente opcionalmente substituídos (isto é, adicionalmente substituídos ou não substituídos).

[00073] O termo “estável”, como aqui usado, refere-se aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições que permitem suas produção, detecção, e, em certos aspectos, suas recuperação, purificação, e seu uso para um ou mais dos propósitos aqui revelados.

[00074] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo “opcionalmente substituído” são independentemente halogênio; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o-4OR°; -O(CH2)o—4Ro, - O-(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)O-4CH(OR°)2; -(CH2)o—4SR°; -(CH2)o-4Ph, que pode estar substituído com R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que pode estar substituído com R°; -CH=CHPh, que pode estar substituído com R°; -(CH2)0- 4O(CH2)0-1-piridila que pode estar substituída com R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; - (CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0- 4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0- 4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; - C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; - (CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; - N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(alquileno C1-4 linear ou ramificado)O-N(R°)2; ou - (alquileno C1-4 linear ou ramificado)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° pode estar substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C16 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel heteroarila de 5-6 membros), ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R°, consideradas juntas com seu(s) átomo(s) interposto(s), formam um anel monocíclico ou bicíclico de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, que pode estar substituído como definido abaixo.

[00075] Substituintes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado considerando-se duas ocorrências independentes de R° juntas com seus átomos interpostos), são independentemente halogênio, –(CH2)0–2R, – (haloR), –(CH2)0–2OH, –(CH2)0–2OR, –(CH2)0–2CH(OR)2; -O(haloR), – CN, –N3, –(CH2)0–2C(O)R, –(CH2)0–2C(O)OH, –(CH2)0–2C(O)OR, –(CH2)0– 2SR, –(CH2)0–2SH, –(CH2)0–2NH2, –(CH2)0–2NHR, –(CH2)0–2NR2, –NO2, – SiR3, –OSiR3, -C(O)SR, –(alquileno C1–4 linear ou ramificado)C(O)OR, ou –SSR em que cada R está não substituído ou se precedido por “halo” está substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1–4 alifático, –CH2Ph, –O(CH2)0–1Ph, ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0–4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes bivalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.

[00076] Substituintes bivalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo “opcionalmente substituído” incluem os seguintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, –O(C(R*2))2–3O–, ou –S(C(R*2))2–3S–, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1–6 alifático que pode estar substituído como definido abaixo, ou um anel de 5-6 membros não substituído, saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0–4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que estão ligados em carbonos adequados vicinais de um grupo “opcionalmente substituído” incluem: –O(CR*2)2–3O–, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1–6 alifático que pode estar substituído como definido abaixo, ou um anel de 5-6 membros não substituído, saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0–4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[00077] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, - C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* está não substituído ou onde precedido por “halo” está substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[00078] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo “opcionalmente substituído” incluem -Rf, -NRf2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)C(O)Rf, -C(O)CH2C(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRf2, -C(S)NRf2, - C'(NH)N1R'2, ou -N(1R')S(O)21R'; em que cada Rf é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que pode estar substituído como definido abaixo, - OPh não substituído, ou um anel de 5-6 membros não substituído, saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rf, consideradas juntas com seu(s) átomo(s) interposto(s) formam um anel monocíclico ou bicíclico de 3-12 membros não substituído, saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 04 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[00079] Substituintes adequados no grupo alifático de R são independentemente halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), - CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* está não substituído ou onde precedido por “halo” está substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)o-iPh, ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[00080] O termo “grupo de saída” refere-se a um átomo (ou um grupo de átomos) com capacidade de retirar elétrons que pode ser removido como uma espécie estável, levando consigo os elétrons de ligação. Exemplos de grupos de saída adequados incluem haletos e ésteres de sulfonato, incluindo, mas não limitados a, triflato, mesilato, tosilato, brosilato, e haletos.

[00081] Os termos “grupo hidrolisável” e “porção hidrolisável” referem-se a um grupo funcional capaz de experimentar hidrólise, por exemplo, sob condições básicas ou ácidas. Exemplos de resíduos hidrolisáveis incluem, sem limitação, haletos de ácido, ácidos carboxílicos ativados, e vários grupos protetores conhecidos na técnica (consultar, por exemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).

[00082] O termo “resíduo orgânico” define um resíduo contendo carbono, isto é, um resíduo que compreende pelo menos um átomo de carbono, e inclui, mas não é limitado aos grupos, resíduos, ou radicais contendo carbono definidos anteriormente. Os resíduos orgânicos podem conter vários heteroátomos, ou podem estar ligados em outra molécula por intermédio de um heteroátomo, incluindo oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, ou similar. Exemplos de resíduos orgânicos incluem, mas não se limitam a alquila ou alquilas substituídas, alcoxila ou alcoxilas substituídas, grupos amida, amina mono- ou dissubstituídos, etc. Os resíduos orgânicos podem compreender preferencialmente 1 a 18 átomos de carbono, 1 a 15, átomos de carbono, 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Em outro aspecto, um resíduo orgânico pode compreender 2 a 18 átomos de carbono, 2 a 15, átomos de carbono, 2 a 12 átomos de carbono, 2 a 8 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de carbono.

[00083] Um sinônimo muito próximo do termo “resíduo” é o termo “radical”, que como usado no relatório descritivo e nas reivindicações finais, refere-se a um fragmento, grupo, ou subestrutura de uma molécula aqui descrita, independente de como a molécula é preparada. Por exemplo, um radical 2,4-tiazolidinadiona em um composto específico tem a estrutura:

independente de se a tiazolidinadiona é usada para preparar o composto. Em algumas modalidades o radical (por exemplo uma alquila) pode estar adicionalmente modificado (isto é, alquila substituída) ao ter ligado no mesmo um ou mais “radicais substituintes”. O número de átomos em uma determinado radical não é crítico para a presente invenção a não ser que seja indicado aqui alhures ao contrário.

[00084] “Radicais orgânicos”, como o termo é aqui definido e usado, contêm um ou mais átomos de carbono. Um radical orgânico pode ter, por exemplo, 1-26 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, ou 1-4 átomos de carbono. Em outro aspecto, um radical orgânico pode ter 2-26 átomos de carbono, 2-18 átomos de carbono, 2-12 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, ou 2-4 átomos de carbono. Os radicais orgânicos têm com frequência hidrogênio ligado em pelo menos um dos átomos de carbono do radical orgânico. Um exemplo, de um radical orgânico que não compreende átomos inorgânicos é um radical 5,6,7,8-tetra-hidro-2- naftila. Em algumas modalidades, um radical orgânico pode conter 1-10 heteroátomos inorgânicos ligados no mesmo ou dentro do mesmo, incluindo halogênios, oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, e similares. Exemplos de radicais orgânicos incluem, mas não são limitados a uma alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, amino monossubstituído, amino dissubstituído, aciloxila, ciano, carboxila, carboalcoxila, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida substituída, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida substituída, alquilsulfonila, alquilsulfinila, tioalquila, tio- haloalquila, alcoxila, alcoxila substituída, haloalquila, haloalcoxila, arila, arila substituída, heteroarila, radicais heterocíclicos, ou heterocíclicos substituídos, em que os termos são definidos aqui alhures. Uns poucos exemplos não limitadores de radicais orgânicos que incluem heteroátomos incluem radicais alcoxila, radicais trifluorometoxila, radicais acetoxila, radicais dimetilamino e similares.

[00085] “Radicais inorgânicos”, como o termo é aqui definido e usado, não contêm átomos de carbono e, portanto compreendem apenas átomos diferentes de carbono. Os radicais inorgânicos compreendem combinações ligadas de átomos selecionados dentre hidrogênio, nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, enxofre, selênico, e halogênios como flúor, cloro, bromo, e iodo, que podem estar presentes individualmente ou ligados juntos em suas combinações quimicamente estáveis. Os radicais inorgânicos têm 10 ou menos, ou preferencialmente um a seis ou um a quatro átomos inorgânicos como listados acima ligados juntos. Exemplos de radicais inorgânicos incluem, mas não se limitam a, amino, hidroxila, halogênios, nitro, tiol, sulfato, fosfato, e radicais inorgânicos similares comumente conhecidos. Os radicais inorgânicos não têm ligados neles os elementos metálicos da tabela periódica (como os metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, metais de transição, metais lantanídeos, ou metais actinídeos), embora tais íons de metal possam algumas vezes servir como cátion farmaceuticamente aceitável para radicais inorgânicos aniônicos como um sulfato, fosfato, ou radical inorgânico aniônico similar. Os radicais inorgânicos não compreendem elementos metalóides como boro, alumínio, gálio, germânio, arsênio, estanho, chumbo, ou telúrio, ou os elementos gases nobres, a não ser que seja especificamente aqui indicado alhures ao contrário.

[00086] Os compostos aqui descritos podem conter uma ou mais ligações duplas e, desta forma, potencialmente produzem isômeros cis/trans (E/Z), e também outros isômeros conformacionais. Salvo indicação em contrário, a invenção inclui todos tais isômeros possíveis, e também misturas de tais isômeros.

[00087] Salvo indicação em contrário, uma fórmula com ligações químicas mostradas apenas como linhas inteiras e não como cunhas ou linhas tracejadas contempla cada isômero possível, por exemplo, cada enanciômero e diastereoisômero, e uma mistura de isômeros, como uma mistura racêmica ou escalêmica. Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais centros assimétricos e, desta forma, potencialmente produzem diastereoisômeros e isômeros ópticos. Salvo indicação em contrário, a presente invenção inclui todos tais possíveis diastereoisômeros e também suas misturas racêmicas, seus enanciômeros resolvidos substancialmente puros, todos os isômeros geométricos possíveis, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Misturas de estereoisômeros, e também estereoisômeros específicos isolados, outrossim estão incluídas (incluídos). Durante o curso dos procedimentos de síntese usados para preparar tais compostos, ou no uso de procedimentos de racemização ou epimerização conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica, os produtos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.

[00088] Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas tendo a capacidade de girar o plano da luz plano-polarizada. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula ao redor de seu(s) centro(s) quiral (quirais). Os prefixos d e l ou (+) e (-) são utilizados para designar o sinal de rotação do plano da luz plano-polarizada (rotação óptica, denotada por [α]D) pelo composto, com (-) ou l significando que o composto é levorrotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma determinada estrutura química, estes compostos, chamados de estereoisômeros, são idênticos exceto que suas imagens especulares são não- superponíveis. Um estereoisômero específico também pode ser chamado de um enanciômero, e uma mistura de tais isômeros é com frequência chamada de uma mistura enanciomérica. Uma mistura 50:50 de enanciômeros é chamada de uma mistura racêmica. Muitos dos compostos aqui descritos têm um ou mais centros quirais e portanto podem existir em formas enancioméricas diferentes. Se desejado, um carbono quiral pode ser designado com um asterisco (*). Quando ligações no carbono quiral são mostradas como linhas retas nas fórmulas reveladas, é entendido que ambas as configurações (R) e (S) do carbono quiral, e consequentemente tanto os enanciômeros quanto suas misturas, estão incluídos dentro da fórmula. Como é usado na técnica, quando é desejado especificar a configuração absoluta ao redor de um carbono quiral, uma das ligações no carbono quiral pode ser mostrada como uma cunha (ligações em átomos acima do plano) e a outra pode ser mostrada como uma série ou cunha de linhas paralelas curtas (ligações em átomos abaixo do plano). Quando especificado, o sistema de Cahn-Ingold-Prelog pode ser utilizado para atribuir a configuração (R) ou (S) a um átomo de carbono quiral, a não ser se especificamente definida, a indicação de átomos acima ou abaixo do plano não necessariamente implica uma definição de configuração absoluta.

[00089] De acordo com um aspecto específico da invenção, os compostos da invenção incluem racematos com estereoquímica trans.

[00090] De acordo com outro aspecto específico da invenção, os compostos da invenção são dextrorrotatórios (d) e têm um sinal-(+) de rotação óptica.

[00091] Os compostos aqui descritos compreendem átomos tanto em sua abundância isotópica natural quanto em sua abundância isotópica não natural. Os compostos revelados podem ser compostos isotopicamente marcados ou isotopicamente substituídos idênticos àqueles descritos, a não ser pelo fato de que um ou mais átomos estão substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa tipicamente encontrada (encontrado) na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo flúor e cloro como 2H 3H 13C 14C 15N 18O 17O 35S 18F e 36Cl , , ,, , , , , ,, , respectivamente. Os compostos adicionalmente compreendem seus pró- medicamentos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de ditos compostos ou de ditos pró-medicamentos que contêm os isótopos supramencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da invenção. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos como 3H e 14C estão incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de medicamento e substrato em tecido. Isótopo tritiado, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são especificamente preferidos por causa de suas fáceis preparação e detetabilidade. Ademais, substituições com isótopos mais pesados como deutério, isto é, 2H, podem conferir certas vantagens resultantes da estabilidade metabólica mais alta, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e, consequentemente, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente marcados da presente invenção e seus pró- medicamentos podem em geral ser preparados por realização de procedimentos abaixo, pela substituição de um reagente não isotopicamente marcado por um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível.

[00092] Os compostos descritos na invenção podem estar presentes como solvatos. Em alguns casos, o solvente usado para preparar o solvato é uma solução aquosa, e o solvato é então com frequência chamado de hidrato. Os compostos podem estar presentes como um hidrato, que pode ser obtido, por exemplo, por cristalização em um solvente ou em uma solução aquosa. Em relação a isto, um, dois, três ou qualquer número arbitrário de moléculas de solvato ou de água podem se combinar com os compostos de acordo com a invenção para formar solvatos e hidratos. Salvo indicação em contrário, a invenção inclui todos tais solvatos possíveis.

[00093] O termo “cocristal” significa uma associação física de duas ou mais moléculas que adquirem a sua estabilidade por intermédio de interação não covalente. Um ou mais componentes deste complexo molecular fornecem um arcabouço estável no retículo cristalino. Em certas situações, as moléculas hóspedes são incorporadas no retículo cristalino como anidratos ou solvatos, consultar, por exemplo, “Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?” Almarasson, O., et al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004. Exemplos de cocristais incluem cocristais de ácido p-toluenossulfônico e ácido benzenossulfônico.

[00094] Também é reconhecido que certos compostos aqui descritos podem se apresentar como um equilíbrio de tautômeros. Por exemplo, cetonas com um a-hidrogênio podem existir em um equilíbrio entre a forma ceto e a forma enol:

[00095] Igualmente, amidas com um N-hidrogênio podem existir em um equilíbrio entre a forma amida e a forma ácido imídico. Salvo indicação em contrário, a invenção inclui todos tais possíveis tautômeros.

[00096] É sabido que as substâncias químicas formam sólidos que se apresentam em estados diferentes de ordem que são chamados de formas polimórficas ou modificações. As modificações diferentes de uma substância polimórfica podem diferir sobremaneira em suas propriedades físicas. Os compostos de acordo com a invenção podem se apresentar em diferentes formas polimórficas, sendo possível que modificações específicas sejam metaestáveis. Salvo indicação em contrário, a invenção inclui todas tais possíveis formas polimórficas.

[00097] Em alguns aspectos, uma estrutura de um composto pode ser representada por uma fórmula:

que, como entendido, é equivalente a uma fórmula:

em que n é tipicamente um número inteiro. Isto é, é entendido que Rn representa cinco substituintes independentes, Rn(a), Rn(b), Rn(c), Rn(d), Rn(e). O termo “substituintes independentes”, significa que cada substituinte R pode ser independentemente selecionado. Por exemplo, se em um exemplo Rn(a) é halogênio, então Rn(b) necessariamente não é halogênio neste exemplo.

[00098] Certos materiais, compostos, composições, e componentes aqui revelados podem ser obtidos comercialmente ou podem ser prontamente sintetizados com o uso de técnicas em geral conhecidas por aquelas pessoas versadas na técnica. Por exemplo, os materiais iniciais e reagentes usados no preparo dos compostos e das composições revelados estão quer disponíveis em fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), ou Sigma (St. Louis, Mo.) quer são preparados por métodos conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica seguindo-se procedimentos apresentados em referências como “Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Sinthesis”, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); “Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds”, Volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); “Organic Reactions”, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); “March’s Advanced Organic Chemistry”, (John Wiley e Sons, 4th Edition); e “Larock’s Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc., 1989).

[00099] A não ser que seja expressamente declarado ao contrário, em nenhuma maneira é intencionado que qualquer método aqui apresentado seja interpretado como exigindo que suas etapas sejam realizadas em uma ordem específica. Consequentemente, se uma reivindicação de método realmente não relata uma ordem a ser seguida por suas etapas ou não é especificamente declarado ao contrário nas reivindicações ou descrições que as etapas são para serem limitadas a uma ordem específica, em nenhuma maneira é intencionado que uma ordem seja pressuposta, em qualquer aspecto. Isto vigora para qualquer possível fundamento não explícito interpretável, incluindo: questões de lógica com respeito à disposição de etapas ou de fluxo operacional; significado claro derivado de pontuação ou organização gramatical, ou o número ou o tipo de modalidades descritas no relatório descritivo.

[000100] São revelados os componentes a serem usados para preparar as composições da invenção e também as próprias composições a serem utilizadas nos métodos aqui revelados. Estes e outros materiais são aqui revelados, e é entendido que, quando são reveladas combinações, subconjuntos, interações, grupos, etc. destes materiais, embora não possa ser explicitamente revelada referência específica de cada um dos vários compostos individuais e das combinações e permutações coletivas destes compostos, cada um(a) é especificamente aqui considerada(o) e descrita(o). Por exemplo, se um composto específico é revelado e discutido e numerosas modificações que podem ser feitas em numerosas moléculas incluindo os compostos são discutidas, todas as combinações e permutações do composto e as modificações que são possíveis são especificamente consideradas a não ser que seja explicitamente indicado ao contrário. Desta forma, se uma classe de moléculas A, B, e C é revelada e também uma classe de moléculas D, E, e F e um exemplo de uma molécula de combinação, A-D é revelado, então mesmo se cada uma não for individualmente citada, cada uma é individual e coletivamente considerada com o significado de combinações, A-E, A-F, B- D, B-E, B-F, C-D, C-E, e C-F são consideradas reveladas. Igualmente, qualquer subconjunto ou combinação destes também é revelado. Desta forma, por exemplo, o subgrupo de A-E, B-F, e C-E seria considerado revelado. Este conceito aplica-se a este pedido incluindo, mas não limitado às, etapas em métodos de preparo e de uso das composições da invenção. Desta forma, se houver uma variedade de etapas adicionais que podem ser realizadas é entendido que cada uma destas etapas adicionais pode ser realizada com qualquer modalidade específica ou combinações de modalidades específicas dos métodos da invenção.

[000101] É entendido que as composições aqui reveladas têm certas funções. São aqui reveladas certas exigências estruturais para realizar as funções reveladas, e é entendido que há estruturas variadas que podem desempenhar a mesma função que as relatadas para as estruturas reveladas, e que estas estruturas tipicamente alcançarão o mesmo resultado. B. COMPOSTOS

[000102] Em um aspecto, a invenção refere-se aos compostos que têm uma estrutura representada por uma fórmula:

em que Ar é heteroarila monocíclica selecionada dentre 2- tiofenoila, 3-tiofenoila, 2-furanila, 3-furanila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, pirimidinila, e piridazinila e, se a valência permitir, está substituída com 0 a 3 grupos selecionados dentre fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, metila, trifluorometila, metoxila, e etoxila; em que R1 é selecionado dentre hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, ciclopropila, n-butila, i-butila, s- butila, t-butila, e ciclobutila e, se a valência permitir, está substituído com 0 a 3 grupos selecionados dentre fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, metoxila, e etoxila; em que R2 e R3 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo, e iodo; em que R4 é hidrogênio, alquila C1-C4, ou um resíduo hidrolisável; em que R5a e R5b são independentemente selecionados dentre hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, poli-halo-alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, e poli-halo-alcoxila C1-C4; em que R6 é selecionado dentre hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, alquila C1C4, haloalquila C1-C4, poli-halo-alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, e poli-halo-alcoxila C1-C4; com a condição de que se Ar é tiofenoila não substituída, então R1 não é isopropila, ou um seu sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, e também seus tautômeros, isômeros geométricos, suas formas opticamente ativas.

[000103] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I), em que R4 é hidrogênio.

[000104] As indicações α e β são incluídas como auxiliares para ajudar a identificar e distinguir as posições de átomo de carbono específicas para ajudar a discussão. A escolha destas indicações é meramente arbitrária e não é intencionada para ser uma limitação.

[000105] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I), que têm uma estrutura representada por uma fórmula (II):

em que Ar1 é heteroarila monocíclica selecionada dentre 2- tiofenoila, 3-tiofenoila, 5-ciano-2-tiofenoila, 2-furanila, 3-furanila, imidazolila, 4-isoxazolila, 4-pirazolila, N-metil-4-pirazolila, 5-tiazolila, 5- isotiazolila, 4-isotiazolila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 5- pirimidinila, e 4-piridazinila; em que R1 é selecionado dentre hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, ciclopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t- butila, e ciclobutila e, se a valência permitir, está substituído com 0 a 3 grupos selecionados dentre fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, metoxila, e etoxila; em que R2 e R3 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo, e iodo; em que os substituintes no anel nos átomos de carbono denotados com as indicações α e β têm uma configuração trans; em que AR2 tem uma estrutura representada por uma fórmula:

em que R4a e R4b são independentemente selecionados dentre hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1C4, poli-halo-alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, e poli-halo- alcoxila C1-C4; em que R5 é selecionado dentre hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, poli-halo-alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, e poli-halo-alcoxila C1-C4; com a condição de que se Ar1 é tiofenoila não substituída, então R1 não é isopropila, e também seus tautômeros, isômeros geométricos, suas formas opticamente ativas.

[000106] Em outro aspecto, o composto tem uma estrutura representada por uma fórmula selecionada dentre:

[000107] Em outro aspecto, o composto tem uma estrutura representada por uma fórmula selecionada dentre:

[000108] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) em que Ar é selecionada de 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) e 4-pirazolila; R1 é selecionado dentre CF3 e (CH3)2CH; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, OCH3 e F; R5a, R5b e R6 são independentemente selecionados dentre H, CN, F, Cl e OCF3.

[000109] Em outro aspecto, os compostos da invenção são dextrorrotatórios (d) e têm um sinal-(+) de rotação óptica.

[000110] Em um aspecto, o composto apresenta atividade contra um ou mais protistas eucarióticos do gênero Plasmodium. 1. ESTRUTURA

[000111] Os compostos revelados podem ter substituintes conforme aqui descritos. A. GRUPOS AR OU AR1

[000112] Em um aspecto, Ar ou Ar1 são selecionados de heteroarila monocíclica selecionada dentre 2-tiofenoila, 3-tiofenoila, 5-ciano-2-tiofenoila, 2-furanila, 3-furanila, imidazolila, 4-isoxazolila, 4-pirazolila, N-metil-4- pirazolila, 5-tiazolila, 5-isotiazolila, 4-isotiazolila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4- piridinila, 5-pirimidinila, e 4-piridazinila. Em outro aspecto, Ar ou Ar1 são selecionados de heteroarila monocíclica selecionada dentre 2-furanila, 3- furanila, imidazolila, 4-isoxazolila, 4-pirazolila, N-metil-4-pirazolila, 5- tiazolila, 5-isotiazolila, 4-isotiazolila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 5- pirimidinila, e 4-piridazinila. Em outro aspecto, Ar1 não é tiofenoila não substituída. Em outro aspecto, AR1 é selecionado dentre 5-ciano-2-tiofenoila, 3-piridinila, 4-isoxazolila, N-metil-4-pirazolila, 4-pirazolila, 4-isotiazolila, 5- tiazolila, 5-pirimidinila, e 4-piridazinila. Em outro aspecto, Ar1 tem uma estrutura selecionada dentre:

[000113] Em outro aspecto, Ar ou Ar1 são selecionados dentre 3- piridinila, 4-(1-metilpirazolila) e 4-pirazolila. B. GRUPOS R1

[000114] Em um aspecto, R1 é selecionado dentre hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, ciclopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, e ciclobutila e, se a valência permitir, está substituído com 0 a 3 grupos (por exemplo, 0-1, 0-2, 0 a 3, 1-2, 1-3, ou 2-3 grupos) selecionados dentre fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, metoxila, e etoxila. Em outro aspecto, R1 não é isopropila. Em outro aspecto adicional, R1 é selecionado dentre metila, n- propila, i-propila, e ciclopropila. Em outro aspecto, R1 é selecionado dentre metila, n-propila, i-propila, e ciclopropila, opcionalmente substituído com 0 a 3 grupos selecionados dentre fluoro e metoxila. Em outro aspecto, R1 está substituído com 0 a 3 grupos selecionados dentre fluoro, e metoxila. Em outro aspecto, R1 é selecionado dentre isopropila, trifluorometila, ciclopropila, e metoximetila. Em outro aspecto, R1 é isopropila ou trifluorometila. Em outro aspecto, R1 tem uma estrutura selecionada dentre:

[000115] Em outro aspecto adicional, R1 é selecionado dentre CF3, propila, isopropila e ciclopropila, em particular de CF3 e (CH3)2CH. C. GRUPOS R2

[000116] Em um aspecto, em que R2 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo, e iodo. Em outra modalidade, R2 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo, e iodo.

[000117] Em outro aspecto, R2 é hidrogênio. Em outro aspecto, R2 é selecionado dentre alquila C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo, e iodo. Em outro aspecto, R2 é selecionado dentre hidrogênio e fluoro.

[000118] Em outra modalidade, R2 é selecionado dentre H, OCH3 e F. D. GRUPOS R3

[000119] Em um aspecto, em que R3 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo, e iodo. Em outra modalidade, R3 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo, e iodo. Em outro aspecto, R3 é hidrogênio. Em outro aspecto, R3 é selecionado dentre alquila C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo, e iodo. Em outro aspecto, R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro, e fluoro. Em outra modalidade, R3 é selecionado dentre H, OCH3 e F. Em outra modalidade, R2 é H e R3 é selecionado dentre H e F. Em outra modalidade, R2 é selecionado dentre F ou OCH3 e R3 é selecionado dentre H e fluoro. Em outro aspecto, R2 e R3 ambos são hidrogênio. Em outro aspecto adicional, R2 e R3 são ambos fluoro. E. GRUPOS AR2

[000120] Em um aspecto, AR2 tem uma estrutura representada por uma fórmula:

[000121] Em outro aspecto, AR2 é selecionado dentre 3- (trifluorometoxi)fenila, 3-(trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-cianofenila, 3- ciano-4-fluorofenila, 3-ciano-5-fluorofenila, 3-fluoro-5- (trifluorometoxi)fenila, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenila, 4-fluoro-3- (trifluorometoxi)fenila, e 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenila.

[000122] Em outro aspecto, AR2 tem uma estrutura selecionada dentre:

F. GRUPOS R4/R5A,B

[000123] Em um aspecto, cada um de R4a e R4b, R5a e R5b é independentemente selecionado dentre hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, poli-halo-alquila C1-C4, alcoxila C1C4, haloalcoxila C1-C4, e poli-halo-alcoxila C1-C4. Em outro aspecto, R4a/R5a são hidrogênio. Em outro aspecto, R4a/R5a são selecionados dentre fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, poli-halo-alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, e poli-halo-alcoxila C1-C4. Em outro aspecto, R4a/R5a são selecionados dentre hidrogênio, fluoro, e cloro. Em outro aspecto, R4b/R5b é hidrogênio. Em outro aspecto, R4b/R5b são selecionados dentre fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, poli-halo-alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, e poli-halo-alcoxila C1-C4. Em outro aspecto, R4b/R5b são selecionados dentre ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila.

[000124] Em outra modalidade, R4a e R4b, R5a e R5b são independentemente selecionados dentre H, CN, F, Cl e OCF3. Em outra modalidade, R4a, R5a são H e R4b e R5b são selecionados dentre ciano e OCF3. Em outra modalidade, R4a, R5a são selecionados dentre CN, F, Cl e OCF3 e R4b e R5b são selecionados dentre H, ciano, e OCF3. G. GRUPOS R5/R6

[000125] Em um aspecto, R5/R6 são selecionados dentre hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, poli-halo- alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, e poli-halo-alcoxila C1-C4. Em outro aspecto, R5 é hidrogênio. Em outro aspecto, R5/R6 são selecionados dentre fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, poli-halo-alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, e poli-halo- alcoxila C1-C4. Em outro aspecto, R5 é selecionado dentre hidrogênio e fluoro. Em outra modalidade, R5/R6 são selecionados dentre H, CN, F, Cl e OCF3.

[000126] Em outro aspecto, R4a, R4b, e R5 (R5a, R5b, e R6) não são simultaneamente hidrogênio. Em outro aspecto, R4a/R5a são selecionados dentre hidrogênio, fluoro, e cloro; em que R4b/R5b são selecionados dentre ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila; e em que R5/R6 são selecionados dentre hidrogênio e fluoro.

[000127] É considerado que cada derivado revelado pode estar opcionalmente adicionalmente substituído. Também é contemplado que qualquer um ou mais derivado(s) pode(m) ser opcionalmente omitido(s) da invenção. É para ser entendido que um composto revelado pode ser obtido pelos métodos revelados. Também é entendido que os compostos revelados podem ser utilizados nos métodos de uso revelados. 2. COMPOSTOS EXEMPLIFICADORES

[000128] Em um aspecto, a composto pode estar presente como um ou mais dentre os compostos mostrados na Tabela 1, ou um seu subgrupo:

[000129] De acordo com um aspecto da invenção, os compostos são selecionados do seguinte grupo: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-2- (ciclopropilmetil)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; 2-butil-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro-2- isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-butil-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-(2-metoxietil)-1-oxo-3-(tiofen-2-il)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-oxo-3-(tiofen-2- il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(pirimidin-5-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro-2- isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; e N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7- difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida.

[000130] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos da invenção selecionados do seguinte grupo: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida;N-(3-ciano-4- fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina- 4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; 2-butil-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(pirimidin-5-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; e N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7- difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida.

[000131] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos da invenção selecionados do seguinte grupo: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; e N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7- difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida

[000132] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos da invenção selecionados do seguinte grupo: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; e N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida.

[000133] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos da invenção selecionados do seguinte grupo: d-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; d-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; e d-N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida.

[000134] 3. EXEMPLOS ESPECÍFICOS

[000135] Em vários aspectos específicos, os compostos podem ser selecionados de tal modo que AR1 é selecionado dentre 5-ciano-2-tiofenoila, 3-piridinila, 4-isoxazolila, N-metil-4-pirazolila, 4-pirazolila, 4-isotiazolila, 5- tiazolila, 5-pirimidinila, e 4-piridazinila. Em vários aspectos específicos, os compostos podem ser selecionados de tal modo que R1 é isopropila ou trifluorometila. Em vários aspectos específicos, os compostos podem ser selecionados de tal modo que R2 é selecionado dentre hidrogênio e fluoro. Em vários aspectos específicos, os compostos podem ser selecionados de tal modo que R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro, e fluoro. Em vários aspectos específicos, os compostos podem ser selecionados de tal modo que AR2 é selecionado dentre 3-(trifluorometoxi)fenila, 3-(trifluorometil)fenila, 3- cloro-5-cianofenila, 3-ciano-4-fluorofenila, 3-ciano-5-fluorofenila, 3-fluoro-5- (trifluorometoxi)fenila, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenila, 4-fluoro-3- (trifluorometoxi)fenila, e 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenila.

[000136] Consequentemente, em um aspecto específico, a invenção refere-se aos compostos que têm uma estrutura representada por uma fórmula:

em que AR1 é selecionado dentre 5-ciano-2-tiofenoila, 3- piridinila, 4-isoxazolila, N-metil-4-pirazolila, 4-pirazolila, 4-isotiazolila, 5- tiazolila, 5-pirimidinila, e 4-piridazinila; em que R1 é isopropila ou trifluorometila; em que R2 é selecionado dentre hidrogênio e fluoro; em que R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro, e fluoro; em que os substituintes no anel nos átomos de carbono denotados com as indicações α e β têm uma configuração trans; e em que AR2 é selecionado dentre 3- (trifluorometoxi)fenila, 3-(trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-cianofenila, 3- ciano-4-fluorofenila, 3-ciano-5-fluorofenila, 3-fluoro-5- (trifluorometoxi)fenila, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenila, 4-fluoro-3- (trifluorometoxi)fenila, e 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenila; ou um seu sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, e também seus tautômeros, isômeros geométricos, suas formas opticamente ativas.

[000137] Em outro aspecto, compostos da invenção são dextrorrotatórios (d) e têm um sinal-(+) de rotação óptica. Em outro aspecto, o composto apresenta atividade contra um ou mais protistas eucarióticos do gênero Plasmodium.

[000138] Nos vários aspectos revelados, tais compostos apresentam: propriedades físico-químicas aprimoradas (por exemplo, solubilidade), potência aprimorada, exposição oral aprimorada, eficácia oral aprimorada no camundongo, estabilidade metabólica aprimorada, e redução potencial em toxicidade potencial. É reconhecido que os compostos dos vários aspectos podem ser obtidos pelos métodos revelados. Também é entendido que os compostos dos vários aspectos podem ser utilizados nos métodos de uso revelados.

[000139] Em outros aspectos, um composto pode ser apresentado como um ou mais dos compostos mostrados na Tabela II, ou um seu subgrupo:

[000140] De acordo com um aspecto da invenção, os compostos são selecionados do seguinte grupo: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida 2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-2- (ciclopropilmetil)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro-2- isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(pirimidin-5-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro-2- isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; e N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7- difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida C. MÉTODOS DE PREPARO DOS COMPOSTOS

[000141] Os compostos desta invenção podem ser preparados pela utilização de reações conforme conhecidas nos seguintes esquemas, em adição às outras manipulações padrão que são conhecidas na literatura, exemplificada nas seções experimentais ou são evidentes para uma pessoa versada na técnica. As reações usadas para gerar os compostos desta invenção são realizadas pela utilização de reações conforme mostradas nos seguintes Esquemas de Reação, em adição às outras manipulações padrão conhecidas na literatura ou por uma pessoa versada na técnica. Os seguintes exemplos são fornecidos de modo que a invenção possa ser mais completamente entendida, são apenas ilustrativos, e não devem ser interpretados como limitadores.

[000142] Em um aspecto, a invenção refere-se aos métodos de preparo de 2-alquil-1-oxo-N-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamidas substituídas via a reação de uma isocromano-1,3-diona opcionalmente substituída com uma (E)-N-heteroarilideno-2-alquilpropan-1- amina para dar um ácido anti-2-alquil-1-oxo-3-heteroaril-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-4-carboxílico, seguida por copulação com uma anilina opcionalmente substituída para obter uma trans-2-alquil-1-oxo-N-fenil-3- heteroaril-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida. Tal sequência de reações é mostrada em geral no Esquema de Reação 1, abaixo: ESQUEMA DE REAÇÃO 1

[000143] Tipicamente, um aldeído opcionalmente substituído é reagido com uma amina primária na presença de uma quantidade catalítica de ácido acético glacial para obter uma aldimina bruta 1a em que Ar1 e R1 são conforme aqui definidos, que após a remoção do solvente pode ser usada sem purificação adicional. A aldimina 1a pode então ser reagida com isocromano- 1,3-diona opcionalmente substituída para obter, após concentração, o trans- ácido 2a em que Ar1 e R1, R2 e R3 são conforme aqui descritos. O ácido 2a pode então ser copulado com uma anilina opcionalmente substituída 3a em que R4a, R4b e R5 são conforme aqui descritos para obter amidas uma mistura racêmica de compostos da invenção (IIg) e (IIj). As amidas brutas podem ser purificadas sobre sílica-gel para dar o composto puro.

[000144] Para preparar os enanciômeros individuais das amidas, os ácidos racêmicos 2a podem ser convertidos nas correspondentes formas de sal diastereoisoméricas pela reação com uma amina enanciomericamente pura adequada. Ditas formas de sal diastereoisoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização fracionada ou seletiva e os ácidos enancioméricos 2a são liberados sob condições ácidas. Os enanciômeros puros de ácidos 2a são então convertidos nos enanciômeros puros de amidas (IIg) e (IIj). Uma maneira alternativa para separar as formas enancioméricas dos compostos revelados envolve a conversão de ácidos 2a em seus ésteres metílicos correspondentes seguida por separação cromatográfica com o uso de uma fase estacionária quiral e hidrólise dos ésteres para dar os enanciômeros individuais de ácidos 2a conforme exemplificado em Exemplo 6 abaixo.

[000145] Em outro aspecto, a aldimina 1a pode ser formada pela reação de um sal de cloridrato de amina e o aldeído selecionado em acetonitrila na presença de trietilamina. 1a pura é obtida por filtração inicial da mistura de reação, concentração, ressuspensão do resíduo em éter dietílico, filtração e finalmente concentração para dar a aldimina 1a pura. A reação de 1a com a isocromano-1,3-diona substituída apropriada em acetonitrila durante 15 h a 85°C seguida por resfriamento e filtração dá o trans-ácido 2a puro em rendimentos de 30-60%. O tratamento de uma mistura de ácidos 2a e a anilina substituída correspondente apropriada com oxicloreto de fósforo em acetonitrila durante três horas a 85°C seguido por inativação básica e extração e concentração dá as amidas (II) da invenção após purificação cromatográfica.

[000146] De acordo com outro aspecto, a invenção fornece um processo para o preparo de compostos de fórmula (II) em que AR1 é selecionado dentre 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) e 4-pirazolila; R1 é selecionado dentre CF3, propila, ciclopropila e (CH3)2CH; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, OCH3 e F; R5a, R5b e R6 são independentemente selecionados dentre H, CN, F, Cl e OCF3, que compreende uma etapa de reagir um ácido carboxílico de fórmula 2a em que AR1 é selecionado dentre 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) e 4-pirazolila; R1 é selecionado dentre CF3, propila, ciclopropila e (CH3)2CH; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, OCH3 e F com uma arilamina de fórmula 3a em que R4a, R4b e R5 são independentemente selecionados dentre H, CN, F, Cl e OCF3:

[000147] De acordo com outro aspecto, a invenção fornece um intermediário de fórmula 2a selecionado do seguinte grupo:

[000148] De acordo com outro aspecto, a invenção fornece um intermediário de fórmula 2a selecionado do seguinte grupo: ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(ciclopropilmetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(1-butil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-ciclopropilmetil-3-(5-cianotiofen-2-il)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(1-butil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-4-carboxílico; e ácido 2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-4-carboxílico. D. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[000149] Em um aspecto, a invenção refere-se às composições farmacêuticas que compreendem os compostos revelados. Isto é, pode ser fornecida uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um composto revelado ou de pelo menos um produto de um método revelado e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[000150] Em certos aspectos, as composições farmacêuticas reveladas compreendem os compostos revelados (incluindo seu(s) sal (sais) farmaceuticamente aceitável (aceitáveis)) como um ingrediente ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente, outros adjuvantes ou ingredientes terapêuticos. As presentes composições incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), embora a rota mais adequada em qualquer caso dado dependerá do hospedeiro específico, e da natureza e da gravidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.

[000151] Como aqui usado, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Quando o composto da presente invenção é ácido, seu sal correspondente pode ser convenientemente preparado a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de tais bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre (cúprico e cuproso), férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganês (mangânico e manganoso), potássio, sódio, zinco e sais similares. São particularmente preferidos os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, e também de aminas cíclicas e aminas substituídas como as aminas substituídas sintetizadas e existentes na natureza. Outras bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis das quais os sais podem ser formados incluem resinas de troca iônica como, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.

[000152] Como aqui usado, o termo “ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis” inclui ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos, e sais preparados a partir dos mesmos, por exemplo, ácidos acético, benzenossulfônico, benzóico, canforossulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicônico, gutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares. Os preferidos são ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, e tartárico.

[000153] Na prática, os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, desta invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêuticas convencionais. O veículo pode apresentar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Desta forma, as composições farmacêuticas da presente invenção podem se apresentar como unidades discretas para administração oral como cápsulas, cápsulas achatadas (cachets) ou tabletes cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. Ademais, as composições podem se apresentar como um pó, como grânulos, como uma solução, como uma suspensão em um líquido aquoso, como um líquido não aquoso, como uma emulsão de óleo-em-água ou como uma emulsão de água-em-óleo. Em adição às formas de dosagem comuns especificadas acima, os compostos da invenção, e/ou seu(s) sal (sais) farmaceuticamente aceitável (aceitáveis), também podem ser administrados por dispositivos de liberação e/ou meios de liberação controlada. As composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia. Em geral, tais métodos incluem uma etapa de por em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas por misturação uniforme e íntima do ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos. O produto pode então ser convencionalmente moldado na apresentação desejada.

[000154] Desta forma, as composições farmacêuticas desta invenção podem incluir um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da invenção. Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser incluídos em composições farmacêuticas em combinação com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos.

[000155] O veículo farmacêutico utilizado pode ser, por exemplo, um sólido, líquido, ou gás. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos são xarope de açúcar, óleo de amendoim, azeite de oliva, e água. Exemplos de veículos gasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio.

[000156] No preparo das composições para forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser utilizado. Por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes colorantes e similares podem ser usados para formar preparações líquidas orais como suspensões, elixires e soluções; enquanto que veículos como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, e similares podem ser usados para formar preparações sólidas orais como pós, cápsulas e tabletes. Por causa de sua facilidade de administração, tabletes e cápsulas são as unidades de dosagem orais preferidas para as quais são utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Opcionalmente, tabletes podem ser revestidos por técnicas não aquosas ou aquosas padrão.

[000157] Um tablete contendo a composição desta invenção pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais adjuvantes ou ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão, em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de fluidez livre como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, tensoativo ou agente dispersante. Tabletes moldados podem ser preparados por moldagem em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó é umedecida com um diluente líquido inerte.

[000158] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto da invenção (ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis) como um ingrediente ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente um ou mais adjuvantes ou agentes terapêuticos adicionais. As presentes composições incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), embora a rota mais adequada em qualquer caso conhecido dependerá do hospedeiro específico, e da natureza e da gravidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.

[000159] As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parenteral podem ser preparadas como soluções ou suspensões dos compostos ativos em água. Um tensoativo adequado pode ser incluído tal como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, e suas misturas em óleos. Ademais, um conservante pode ser incluído para prevenir o crescimento prejudicial de microorganismos.

[000160] As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para uso injetável incluem dispersões ou soluções aquosas estéreis. Ademais, as composições podem estar na forma de pós estéreis para a preparação extemporânea de tais dispersões e soluções injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final precisa ser efetivamente fluida para fácil seringabilidade. As composições farmacêuticas precisam ser estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento; desta forma, preferencialmente devem ser conservadas contra a ação contaminante de microorganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um meio de solvente ou dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido), óleos vegetais, e suas misturas adequadas.

[000161] As Composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em uma forma adequada para uso tópico como, por exemplo, um aerossol, um creme, um unguento, uma loção, um pó de polvilhar, enxaguatórios bucais, líquidos para gargarejo, e similares. Ademais, as composições podem estar em uma forma adequada para uso em dispositivos transdermais. Estas formulações podem ser preparadas, utilizando um composto da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, via métodos de processamento convencionais. Como um exemplo, um creme ou unguento é preparado pela misturação de material hidrofílico e água, juntos com cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso de composto, para produzir um creme ou unguento tendo uma consistência desejada.

[000162] As Composições farmacêuticas desta invenção podem estar em uma forma adequada para administração retal na qual o veículo é um sólido. É preferível que a mistura forme supositórios de dose unitária. Veículos apropriados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente utilizados na técnica. Os supositórios podem ser convenientemente formados primeiro por misturação da composição com veículo(s) amolecido(s) ou fundido(s) seguida por resfriamento e moldagem em moldes.

[000163] Em adição aos ingredientes de veículo supramencionados, as formulações farmacêuticas descritas acima podem incluir, conforme apropriado, um ou mais ingredientes de veículo adicionais tais como diluentes, tampões, agentes flavorizantes, aglutinantes, agentes tensoativos, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e similares. Ademais, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornar a formulação isotônica com o sangue do paciente recipiente intencionado. As composições que contêm um composto da invenção, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser preparadas na forma de concentrado líquido ou de pó.

[000164] Entretanto, é entendido que o nível de dose específico para qualquer paciente específico dependerá de uma variedade de fatores. Tais fatores incluem a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, e a dieta do paciente. Outros fatores incluem o tempo e a rota de administração, a taxa de excreção, a combinação de medicamentos, e o tipo e a gravidade da doença específica submetida à terapia.

[000165] As composições farmacêuticas reveladas podem adicionalmente compreender outros compostos farmaceuticamente ativos, que são habitualmente aplicados no tratamento das condições patológicas acima mencionadas.

[000166] É entendido que as composições reveladas podem ser preparadas a partir dos compostos revelados. Também é entendido que as composições reveladas podem ser utilizadas nos métodos de uso revelados.

[000167] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade efetiva de composto específico, opcionalmente na forma de sal, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, cujo diluente ou veículo pode se apresentar em uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, em particular, para administração oral, retal, percutânea, por injeção parenteral ou por inalação. Por exemplo, no preparado como composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos habituais pode ser utilizado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como, por exemplo, suspensões, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como, por exemplo, amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e tabletes. Devido à facilidade de administração, a administração oral é preferida, e tabletes e cápsulas representam as formas de dosagem unitária orais mais vantajosas em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Para composições parenterais, o veículo habitualmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade, possam ser incluídos. Podem ser preparadas, por exemplo, soluções injetáveis, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão apropriados e similares podem ser utilizados. Também estão incluídas as preparações na forma sólida que são intencionadas para serem convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações na forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente intensificador de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, cujos aditivos não introduzem um efeito prejudicial significativo sobre a pele. Ditos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas em várias maneiras, por exemplo, como emplastro transdermal, como uma unção pontual, como um unguento.

[000168] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas supramencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como aqui usada refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade compreendendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são tabletes (incluindo tabletes revestidos ou sulcados), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.

[000169] Com o propósito de intensificar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos revelados em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso utilizar a-, β- ou Y—ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas hidroxialquil-substituídas, por exemplo, 2- hidroxipropil-β-ciclodextrina ou sulfobutil-β-ciclodextrina. Também cossolventes como álcoois podem aprimorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invenção em composições farmacêuticas.

[000170] Outros materiais e também técnicas de processamento e similares são especificados em “The Science and Practice of Pharmacy” (“Remington: The Science & Practice of Pharmacy”), 22nd Edition, 2012, Lloyd, Ed. Allen, Pharmaceutical Press, que é aqui incorporado como referência.

[000171] A dosagem e a frequência de administração exatas dependem do composto revelado específico usado, da condição específica sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, do peso, do sexo, da extensão do distúrbio e da condição física geral do paciente específico, como é bem conhecido por aquelas pessoas versadas na técnica. Ademais, é evidente que a dita quantidade diariamente efetiva pode ser abaixada ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que receita os compostos da presente invenção.

[000172] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá de 0,05 a 99% em peso, preferencialmente de 0,1 a 70% em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 50% em peso de ingrediente ativo, e, de 1 a 99,95% em peso, preferencialmente de 30 a 99,9% em peso, mais preferencialmente de 50 a 99,9% em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens sendo baseadas no peso total da composição.

[000173] A quantidade de um composto revelado que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem unitária variará dependendo da doença tratada, da espécie do mamífero, e do modo específico de administração. Entretanto, como uma orientação geral, doses unitárias adequadas para os compostos da presente invenção podem, por exemplo, preferencialmente conter entre 0,1 mg e cerca de 1.000 mg de composto ativo. Uma dose unitária preferida está entre 1 mg e cerca de 500 mg. Uma dose unitária preferida está entre 1 mg e cerca de 300 mg. A dose unitária ainda mais preferida está entre 1 mg e cerca de 100 mg. Tais doses unitárias podem ser administradas mais de uma vez ao dia, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes ao dia, mas preferencialmente 1 ou 2 vezes ao dia, de modo que a dosagem total para um adulto de 70 kg esteja na faixa de 0,001 a cerca de 15 mg por kg de peso de sujeito por administração. Uma dosagem preferida é 0,01 a cerca de 1,5 mg por kg de peso de sujeito por administração, e tal terapia pode se estender durante numerosas semanas ou numerosos meses, e em alguns casos, durante anos. Será entendido, contudo, que o nível de dose específico para qualquer paciente específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado; a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do indivíduo sendo tratado; o tempo e a rota de administração; a taxa de excreção; outros medicamentos que têm sido previamente administrados; e a gravidade da doença específica submetida à terapia, como é bem entendido por aquelas pessoas versadas na área.

[000174] Uma dosagem típica pode ser um tablete de 1 mg a cerca de 100 mg ou um tablete de 1 mg a cerca de 300 mg tomado uma vez ao dia, ou, múltiplas vezes ao dia, ou um tablete ou uma cápsula de liberação prolongada tomado(a) uma vez ao dia e contendo um teor proporcionalmente mais alto de ingrediente ativo. O efeito de liberação prolongada pode ser obtido por materiais de cápsula que se dissolvem em valores de pH diferentes, por cápsulas que liberam lentamente por pressão osmótica, ou por qualquer outro meio conhecido de liberação controlada.

[000175] Pode ser necessário usar dosagens fora estas faixas o que será evidente para aquelas pessoas versadas na técnica. Ademais, é observado que o médico clínico ou o médico tratador saberá como e quando iniciar, interromper, ajustar, ou terminar a terapia em relação à resposta do paciente.

[000176] Como já mencionado, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, a invenção refere-se a um processo para preparar tal composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que um veículo farmaceuticamente aceitável é intimamente misturado com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a invenção.

[000177] Como já mencionado, a invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende os compostos de acordo com a invenção e um ou mais outros medicamentos no tratamento, na prevenção, no controle, na melhoria, ou na redução de risco de doenças ou condições para as quais os compostos revelados ou outros medicamentos podem ter utilidade e também ao uso de tal composição para a fabricação de um medicamento.

[000178] De acordo com um aspecto específico, são fornecidas, composições farmacêuticas de acordo com a invenção que adicionalmente compreendem um coagente útil no tratamento de malária, como substâncias úteis no tratamento e/ou na prevenção de malária, por exemplo, um coagente que inclui, mas não é limitado a, artemisinina ou um derivado de artemisinina (tal como arteméter ou di-hidro-artemisinina), cloroquina, mefloquina, quinina, atovaquona/proguanil, doxiciclina, hidroxicloroquina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamina-sulfadoxina, quinacrina, cloroquina, primaquina, doxiciclina, atovaquona, cloridrato de proguanil, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, Espiro[3H-indol-3,1'-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)- ona (Número de Registro no CAS: 1193314-23-6), 5,7'-dicloro-6'-fluoro- 2',3',4',9'-tetra-hidro-3'-metil-,(1'R,3'S)-], Enxofre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5- metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro] (Número de Registro no CAS: 1282041-94-4), Morfolina, e 4-[2-(4-cis-diespiro[ciclo- hexano-1,3'-[1,2,4]trioxolano-5',2''-triciclo[3.3.1.13.7]decano]-4- ilfenoxi)etil]-] (Número de Registro no CAS: 1029939-86-3). E. MÉTODOS DE USO DOS COMPOSTOS E DAS COMPOSIÇÕES

[000179] Os compostos revelados têm várias utilidades, e é considerado que os compostos revelados de fórmulas (I) e (II) podem ser usados para realizar os métodos revelados.

[000180] De acordo com a invenção, os compostos da invenção e as suas formulações farmacêuticas podem ser administrados sozinhos ou com combinação com um coagente útil no tratamento de malária, como como substâncias úteis no tratamento e/ou na prevenção de malária por exemplo por exemplo um coagente que inclui, mas não é limitado a, artemisinina ou um derivado de artemisinina (tal como arteméter ou di-hidro-artemisinina), cloroquina, mefloquina, quinina, atovaquona/proguanil, doxiciclina, hidroxicloroquina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamina-sulfadoxina, quinacrina, cloroquina, primaquina, doxiciclina, atovaquona, cloridrato de proguanil, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, Espiro[3H-indol- 3,1'-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona (Número de Registro no CAS: 1193314-23-6), 5,7'-dicloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetra-hidro-3'-metil-,(1'R,3'S)- ], Enxofre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]amino]fenil]pentafluoro] (Número de Registro no CAS: 1282041-94-4), Morfolina, e 4-[2-(4-cis-diespiro[ciclo-hexano-1,3'-[1,2,4]trioxolano-5',2''- triciclo[3.3.1.13.7]decano]-4-ilfenoxi)etil]-] (Número de Registro no CAS: 1029939-86-3).

[000181] A invenção inclui a administração de compostos de acordo com a invenção ou de uma sua preparação farmacêutica, em que os compostos da invenção ou a sua formulação farmacêutica são administrados a um indivíduo antes de, simultaneamente ou sequencialmente com outros regimes terapêuticos ou coagentes úteis no tratamento de malária (por exemplo regimes de múltiplos medicamentos), em uma quantidade efetiva. Os compostos da invenção ou as suas formulações farmacêuticas que são administrados simultaneamente com os ditos coagentes podem ser administrados em mesma composição (mesmas composições) ou em composição diferente (composições diferentes) e por mesma rota (mesmas rotas) ou rota diferente (rotas diferentes) de administração. 1. MÉTODOS DE TRATAMENTO

[000182] Os compostos aqui revelados são úteis para tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de malária. A. MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE MALÁRIA

[000183] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento de malária que compreende a etapa de administrar a um primata uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um composto que tem uma estrutura representada por uma fórmula:

[000184] em que Ar1 é heteroarila monocíclica selecionada dentre 2- tiofenoila, 3-tiofenoila, 5-ciano-2-tiofenoila, 2-furanila, 3-furanila, imidazolila, 4-isoxazolila, 4-pirazolila, N-metil-4-pirazolila, 5-tiazolila, 5- isotiazolila, 4-isotiazolila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 5- pirimidinila, e 4-piridazinila; em que R1 é selecionado dentre hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, ciclopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t- butila, e ciclobutila e, se a valência permitir, está substituído com 0 a 3 grupos selecionados dentre fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, metoxila, e etoxila; em que R2 e R3 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila C1-C4, ciano, fluoro, cloro, bromo, e iodo; em que os substituintes no anel nos átomos de carbono denotados com as indicações α e β têm uma configuração trans; em que AR2 tem uma estrutura representada por uma fórmula:

[000185] em que R4a e R4b são independentemente selecionados dentre hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1- C4, poli-halo-alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, e poli-halo- alcoxila C1-C4; em que R5 é selecionado dentre hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, poli-halo-alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, e poli-halo-alcoxila C1-C4; com a condição de que se Ar1 é tiofenoila não substituída, então R1 não é isopropila, ou um seu sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, e também seus tautômeros, isômeros geométricos, suas formas opticamente ativas, para deste modo tratar a malária no primata.

[000186] Em outro aspecto, o primata tem sido diagnosticado com malária antes da etapa de administrar. Em outro aspecto, o método adicionalmente compreende a etapa de identificar um primata em necessidade de tratamento de malária. Em outro aspecto, o método adicionalmente compreende a administração de um ou mais dentre quinina, quinacrina, cloroquina, primaquina, mefloquina, doxiciclina, atovaquona, e cloridrato de proguanil. Em outro aspecto, o método adicionalmente compreende a administração de um ou mais dentre artemisinina ou um derivado de artemisinina (tal como arteméter ou di-hidro-artemisinina), cloroquina, mefloquina, quinina, atovaquona/proguanil, doxiciclina, hidroxicloroquina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamina-sulfadoxina, quinacrina, cloroquina, primaquina, doxiciclina, atovaquona, cloridrato de proguanil, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, Espiro[3H-indol-3,1'-[1H]pirido[3,4- b]indol]-2(1H)-ona (Número de Registro no CAS: 1193314-23-6), 5,7'- dicloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetra-hidro-3'-metil-,(1'R,3'S)-], Enxofre, [4-[[2- (1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]amino]fenil]pentafluoro] (Número de Registro no CAS: 1282041-94-4), Morfolina, e 4-[2-(4-cis-diespiro[ciclo-hexano-1,3'-[1,2,4]trioxolano-5',2''- triciclo[3.3.1.13.7]decano]-4-ilfenoxi)etil]-] (Número de Registro no CAS: 1029939-86-3). B. MÉTODOS PARA A PREVENÇÃO DE MALÁRIA

[000187] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para a prevenção de malária que compreende a etapa de administrar a um primata sob risco de contrair malária uma quantidade profilaticamente efetiva de pelo menos um composto da invenção.

[000188] Em outro aspecto, a quantidade profilaticamente efetiva e uma quantidade subterapeuticamente efetiva. Em outro aspecto, o primata é um humano. C. MÉTODOS PARA A INATIVAÇÃO DE INFECÇÃO PARASÍTICA

[000189] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para inativação da infecção parasítica em uma célula, compreendendo a etapa de contatar a célula com uma quantidade efetiva de pelo menos um composto da invenção.

[000190] Em outro aspecto, a inativação é a morte do parasita. Em outro aspecto, a inativação é a prevenção da replicação do parasita. Em outro aspecto, a inativação é a prevenção da transmissão do parasita.

[000191] Em outro aspecto, o parasita é um protista eucariótico do gênero Plasmodium. Em outro aspecto, o parasita é Plasmodium falciparum. Em outro aspecto, o parasita é Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, ou Plasmodium malariae. Em outro aspecto, o parasita é Plasmodium knowlesi.

[000192] Em outro aspecto, a quantidade é uma quantidade terapeuticamente efetiva. Em outro aspecto, a quantidade é uma quantidade profilaticamente efetiva.

[000193] Em outro aspecto, a célula é uma célula de primata. Em outro aspecto, a célula é uma célula vermelha do sangue. Em outro aspecto, a célula é uma célula de um humano. Em outro aspecto, a célula tem sido isolada de um primata antes da etapa de contatar. Em outro aspecto, o contato é via administração a um primata. 2. FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO

[000194] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de malária. 3. USO DOS COMPOSTOS

[000195] Em um aspecto, a invenção refere-se ao uso de um composto revelado ou de um produto de um método revelado. Em outro aspecto, um uso refere-se à fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de malária 4. KITS

[000196] Em um aspecto, a invenção refere-se a um kit que compreende um composto revelado ou um produto de um método revelado e um ou mais dentre: pelo menos um agente que conhecidamente previne malária; pelo menos um agente que conhecidamente trata malária; ou instruções para tratar malária. Em outro aspecto, o pelo menos um composto ou o pelo menos um produto e pelo menos um agente são coformulados. Em outro aspecto, o pelo menos um composto ou o pelo menos um produto e pelo menos um agente são coembalados. Em outro aspecto, o kit adicionalmente compreende um(a) ou mais dentre quinina, quinacrina, cloroquina, primaquina, mefloquina, doxiciclina, atovaquona, e cloridrato de proguanil.

[000197] Os kits também podem compreender compostos e/ou produtos coembalados, coformulados, e/ou coliberados com outros componentes. Por exemplo, um fabricante de medicamentos, um revendedor de medicamentos, um médico, uma farmácia de manipulação, ou um farmacêutico podem fornecer um kit que compreende um composto revelado e/ou um produto revelado e outro componente para liberação a um paciente.

[000198] É considerado que os kits revelados podem ser usados juntamente com os métodos de fabricação revelados, os métodos de uso revelados, e/ou as composições reveladas. 5. USOS NÃO MÉDICOS

[000199] Também são fornecidos os usos dos compostos revelados e produtos revelados como ferramentas farmacológicas para o desenvolvimento e a padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de candidatos a medicamento em animais de laboratório como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa para novos agentes terapêuticos para o tratamento de malária. F. EXEMPLOS

[000200] Os seguintes são divulgados de modo a fornecer àquelas pessoas versadas na técnica uma revelação completa e uma descrição completa de como os compostos, as composições, os artigos, os dispositivos e/ou os métodos aqui reivindicados são feitos e avaliados, e são intencionados para serem puramente exemplificadores da invenção e não são intencionados para limitarem o escopo do que os inventores consideram como a invenção deles. Esforços têm sido feitos para garantir a acurácia com respeito aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser considerados. Salvo indicação em contrário, partes são partes em peso, temperatura está em °C ou está na temperatura ambiente, e pressão está na ou próxima da pressão atmosférica.

[000201] Vários métodos para o preparo dos compostos desta invenção são ilustrados nos Exemplos seguintes. Os materiais iniciais e os intermediários necessários estão em alguns casos comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados de acordo com procedimentos da literatura ou como aqui ilustrado. Como indicado, alguns dos Exemplos foram obtidos como misturas racêmicas de um ou mais enanciômeros ou diastereoisômeros. Os compostos podem ser separados por uma pessoa versada na técnica para isolar enanciômeros individuais. A separação pode ser realizada pela copulação de uma mistura racêmica de compostos em um composto enanciomericamente puro para formar uma mistura diastereoisomérica, seguida pela separação dos diastereoisômeros individuais por métodos padrão, como cristalização fracionada ou cromatografia. Uma mistura racêmica ou diastereoisomérica dos compostos também pode ser separada por métodos cromatográficos com o uso de fases estacionárias quirais. 1. PREPARAÇÃO DE ALDIMINAS 1A:

[000202] Em uma solução de o aldeído (1 equiv.) e amina (1 equiv.) em metanol foi adicionada uma quantidade catalítica de ácido acético glacial (umas poucas gotas) e os conteúdos foram agitados a 25oC como representado em Esquema de Reação 1. Após 4 h, o metanol foi removido sob pressão reduzida e a aldimina bruta 1a foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. 2. PROCEDIMENTO GERAL PARA ÁCIDOS 2A:

[000203] Uma solução de aldimina 1a (1 equiv.) e anidrido homoftálico (0,45 g, 2,80 mmol, 1 equiv.) em ácido acético (10 mL) foi aquecida a 120oC durante 16 h e então concentrada sob pressão reduzidacomo representado em Esquema de Reação 1. O resíduo foi solidificado em EtOAc para dar o ácido 2a. Na maioria dos casos, o ácido foi usado diretamente na etapa seguinte embora alguns ácidos necessitem de purificação adicional. Os rendimentos foram em geral de 55 a 65%. 3. PROCEDIMENTO GERAL PARA AMIDA IIJ:

[000204] Em uma solução de 2a (1 equiv.) e amina (1,2 equiv.) em diclorometano foi adicionada trietilamina (2 equiv.) como representado em Esquema de Reação 1. A mistura de reação foi resfriada para 0oC e anidrido de ácido propilfosfônico (T3P) (2,5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi então aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, salmoura, seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi então removido sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado sobre sílica-gel com o uso de acetato de etila 30%-50% em éter de petróleo como eluente para dar a IIj pura com rendimento de 35 a 40%.

[000205] Dados para os compostos revelados selecionados testados como uma mistura de racemato (salvo se indicado) são resumidos na Tabela III:

4. MÉTODOS DE ENSAIO BASEADOS EM CÉLULA E PARASITA A. ENSAIO DE SUSCETIBILIDADE DE P. FALCIPARUM AO MEDICAMENTO (ST. JUDE, PF3D7A)

[000206] Os parasitas foram crescidos como previamente descrito em Mallari, J. P., Guiguemde, W. A., e Guy, R. K., “Antimalarial activity of thiosemicarbazones and purine derived nitriles”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (13), 3546 (2009). Para as determinações de EC50, 20 μL de RPMI 1640 (L- glutamina e HEPES, Invitrogen) com gentamicina final a 5 μg/mL foram dispensados por cavidade com um dispensador de líquido (Matrix Wellmate, Thermo Scientific) em uma placa de ensaio (placa de microtitulação de poliestireno preta de 384 cavidades, de fundo transparente, tratada com cultura de tecido, Corning). Soluções de estoque de inibidor em DMSO foram transferidas via pino (V&P Scientific) para dentro da placa de ensaio e a fluorescência de fundo foi medida em ambos os canais relevantes (485 nm / 535 nm, 612 nm / 665nm) em um leitor de placa Envision (Perkin Elmer). Então 20 μL de uma suspensão de cultura sincronizada (1% de parasitas no estágio anelar, hematócrito de 10%) foram adicionados por cavidade para preparar desta forma um hematócrito e uma parasitemia finais de 5% e 1% respectivamente. As placas de ensaio foram incubadas durante 72 h e a parasitemia foi determinada com base em um protocolo modificado. (Smilkstein, M. et al., “Simple and inexpensive fluorescence-based technique for high-throughput antimalarial drug screening”. Antimicrob Agents Chemother. 48 (5), 1803 (2004).) Resumidamente, 5 μL de solução mista de corante e DNA em RPMI (5X SYBR Green I, YOYO-3 a 1 μM, Triton X-100 a 1% v/v, saponina a 1 mg/mL) foram adicionados por cavidade, as placas de ensaio foram vascolejadas durante 30 s a 2.000 rpm, incubadas no escuro durante 4 h, então lidas como previamente descrito. B. ENSAIO DE SUSCETIBILIDADE DE P. FALCIPARUM AO MEDICAMENTO (AVERY LAB, PF3D7B)

[000207] Os compostos foram transferidos para dentro de placas de 384 cavidades revestidas com poli-D-lisina (Perkin Elmer) com o uso de um dispensador MiniTrack para 384 cavidades. 25 μL de meio de ensaio foram adicionados por cavidade seguidos por 20 μL de 2% ou 3% de parasita no estágio anelar sincronizado em hematócrito de 0,75% (3D7 ou Dd2). Os parâmetros de ensaio finais foram volume total de 50 μL, hematócrito final de 0,3% e concentração em DMSO de 0,4%. As placas foram incubadas durante 72 h em uma atmosfera umedecida a 37oC, 5% de O2 e 5% de CO2.

[000208] Após a incubação as placas foram trazidas para a temperatura ambiente e 30 μL de PBS foram adicionados em todas as cavidades com o uso de um Biomek FX (Beckman Instruments). 60 μL de sobrenadante foram então aspirados das cavidades e 30 μL de tampão de coloração DAPI (4’,6- diamidino-2-fenilindol, (Invitrogen) em PBS contendo 0,001% de saponina e 0,01% de Triton X-100) foram adicionados. As placas foram então incubadas à temperatura ambiente no escuro durante pelo menos 5 h antes do imageamento no sistema de imageamento confocal OPERA™ HTS (Perkin Elmer).

[000209] As imagens digitais obtidas foram então analisadas com o uso do programa de computador de detecção de mancha Perkin Elmer Acapella onde as manchas que atendem aos critérios estabelecidos para um parasita corado são determinadas e contadas. A inibição % de replicação de parasita foi calculada com a utilização de dados de controle de DMSO e Artemisinina 2 μM. C. ENSAIO DE SUSCETIBILIDADE DE P. FALCIPARUM AO MEDICAMENTO (DERISI LAB, PF3D7C)

[000210] Os compostos foram transferidos usando um dispositivo robótico de manuseio de Biomek FX (Beckman Instruments) e incubados na presença de hematócrito 2% e 0,8% de parasita em um volume de ensaio total de 200 μL durante 72 h em uma atmosfera umedecida a 37oC, 5% de O2 e 5% de CO2, em placas de fundo redondo de 96 cavidades (Fisher). Após a incubação, 170 μL de sobrenadante foram descartados e as células foram lavadas com 150 μL de 1X PBS. 15 μL de células ressuspensas foram transferidos para placas não estéreis de fundo plano de 384 cavidades (Corning) já contendo 15 μL de tampão de lise SYBR Green (2X SYBR Green, base Tris a 20mM de pH 7,5, EDTA a 20 mM, saponina a 0,008% p/v, Triton X-100 a 0,08% p/v). As placas foram incubadas durante 15 min e então lidas em um espectrofotômetro LJL Biosystems Analyst AD 96-384. D. ENSAIO DE SUSCETIBILIDADE DE CÉLULA DE MAMÍFERO AO MEDICAMENTO

[000211] Linhagens de células Raji, HEK293, Hep G2 e BJ foram compradas na American Type Culture Collection e foram cultivadas de acordo com as recomendações. Células crescendo exponencialmente respectivamente 1.200, 4.00, 4.00, 1.000 foram plaqueadas por cavidade (25 μL) em placas de poliestireno brancas de fundo plano estéreis de 384 cavidades tratadas com cultura de tecido (Corning), e incubadas durante a noite a 37°C em uma incubadora umedecida contendo 5% de CO2. Soluções de estoque de inibidor em DMSO foram transferidas via pino (V&P Scientific) no dia seguinte. As placas foram retornadas para a incubadora para incubação de 72 h e foram equilibradas à temperatura ambiente durante 20 min antes da adição de 25 μL de Cell Titer Glo (Promega) em cada cavidade. As placas foram vascolejadas em um vascolejador orbital durante 2 min a 500 rpm. Luminescência foi lida após 15 min em um leitor de placa Envision (Perkin Elmer). E. ENSAIO DE SUSCETIBILIDADE DE TRYPANOSOMA BRUCEI AO MEDICAMENTO

[000212] T. brucei brucei adaptados em cultura foram crescidos a 37°C, 5% de CO2 em meio HMI-9 (HyClone) suplementado com penicilina/estreptomicina (50 μg/mL, Invitrogen), 10% de FBS inativado por calor (Omega Scientific) e 10% de Serum Plus (JHR Biosciences) para uma densidade de 1x106 células/mL, então foram diluídos para 1 x 104 células/mL. 100 μL da cultura diluída foram adicionados em cada cavidade de uma placa de policarbonato branca de fundo plano estéril de 96 cavidades tratada com cultura (Greiner), e 1 μL de inibidor em DMSO foi adicionado por transferência via pino com o uso de pinos acanalados hidrofobicamente revestidos de 200 nL (V&P Scientific). As placas foram incubadas durante 48 h a 37°C, 5% de CO2, então equilibradas à temperatura ambiente durante 30 min antes da adição de 50 μL de Cell Titer Glo (Promega) em cada cavidade. As placas foram vascolejadas em um vascolejador orbital durante 2 min a 500 rpm. Luminescência foi lida após 8 min em um leitor de placa Envision (Perkin Elmer). F. ENSAIO DE SUSCETIBILIDADE DE TOXOPLASMA GONDII AO MEDICAMENTO

[000213] 10.000 células hospedeiras de humano U-2OS /cavidade foram crescidas durante 24 h em placas de 384 cavidades, seguido por incubação de composto de teste e 5.000 parasitas T. gondii de cepa RH recém-colhidos que expressam luciferase em um volume final de 40 μL. (Matrajt, M. et al., “Amino-terminal control of transgenic protein expression levels in Toxoplasma gondii”. Mol. Biochem. Parasitol. 120 (2), 285 (2002).) 44 h após a infecção, “DMNPE-caged luciferin” [éster 1-(4,5-dimetóxi-2- nitrofenil)etílico de D-luciferina] (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) foi adicionada em cada cavidade para uma concentração final de 10 μM, e 4 h mais tarde a luminescência foi lida com o uso de um Analyst HT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). G. ENSAIO DE SUSCETIBILIDADE DE PROMASTIGOTAS DE LEISHMANIA MAJOR AO MEDICAMENTO

[000214] Promastigotas de Leishmania major foram colhidas em fase de crescimento exponencial (~2,0 a 3,0 X 107 parasitas/mL) e foram semeadas (5.000 parasitas/22 μL) para dentro de cada cavidade de uma placa de microtitulação de 384 cavidades com o uso de um dispensador de volume MAPC2 (Titertek, Huntsville, AL). Compostos químicos de controle e de teste (3 μL) foram inicialmente ensaiados em uma concentração única (10 μM) e foram adicionados em cavidades individuais de placa de microtitulação com o uso de um sistema de manuseio de líquido Velocity 11 V-prep (Menlo Park, CA), equipado com uma cabeça dispensadora para 384 cavidades, seguido por centrifugação a 50 g durante 1 min. Controles negativos (veículo) continham 1% de DMSO e controles positivos continham 10% de DMSO (concentração finais em cavidade). As placas de ensaio foram incubadas durante 44 h a 28oC na presença de 5% de CO2. 5 μL de reagente Azul Alamar foram adicionados em cada cavidade de placa de ensaio e incubados durante 4 h a 28oC com 5% de CO2. Os dados foram capturados (absorbância de excitação A560; absorbância de emissão A590) em um Molecular Devices SpectraMax M5 (Sunnyvale, CA). Fatores primos Z de placa de ensaio individual (para atividades de triagem primária) foram calculados a partir dos controles positivo e de veículo e os dados das placas foram usados apenas se o fator primo Z calculado fosse > 0,5. As atividades primárias foram definidas como compostos químicos apresentando inibição >50% de leitura de sinal a 10 μM. Para determinações subsequentes de EC50, promastigotas de L. major foram tratadas em uma faixa de concentrações de 20 pontos de composto desde 0 até 25 μM durante 44 h a 28oC na presença de 5% de CO2. 5 μL de azul Alamar foram adicionados em cada cavidade, as placas foram incubadas durante 4 h a 28oC com 5% de CO2, e os dados foram capturados como descrito acima. 5. ENSAIOS ENZIMÁTICO E DE PROTEÍNA A. ENSAIO DE CRISTALIZAÇÃO DE HEMINA BOVINA

[000215] Os medicamentos foram ensaiados em 100 μL de acetato de sódio de pH 4,8 contendo 50 μM de monooleoil-glicerol (Sigma) e 50 μM de cloreto de hemina bovina (Sigma). Placas foram a seguir vascolejadas durante 5 min em um vascolejador de placa de topo de bancada e incubadas a 37°C durante 4-6 h. As placas foram lidas com leitor de placa de 96 cavidades HTS 7000 Plus (Perkin Elmer) após adições sucessivas de 100 μL de uma solução de dodecilsulfato de sódio (SDS) 2%, bicarbonato de sódio 200 mM e então 20 μL de NaOH 1 M. O valor de OD405 de cada medição foi convertido em nmols de hemina bovina solúvel com o uso da fórmula: nmols de cristal de hemina bovina = OD405 x 20,338 - 1,6369 / 5. Os nmols de cristal de hemina bovina formados na presença de medicamento foram então divididos pelo número médio de nmols de cristal de hemina bovina formados nas 3 cavidades de controle contendo veículo para determinar uma inibição % relativa para cada medicamento. Cada medicamento foi usado três vezes com experimentos repetidos pelo menos duas vezes. B. ENSAIO DE INIBIÇÃO DE PFDHOD

[000216] Os compostos foram inicialmente ensaiados em formato de placa de 384 cavidades com o uso de um dispositivo robótico de manuseio de líquido Biomek FX (Beckman Instruments). O cenário de validação cruzada foi selecionado para a atividade inibidora de di-hidro-orotato-desidrogenase de P. falciparum (PfDHODH) em concentrações de composto de 0,1, 1,0 e 10 μM. Solução de tampão de ensaio (0,048 mL) (HEPES 100 mM de pH 8,0, NaCl 150 mM, Glicerol 10%, Triton X-100 0,05%, CoQ0 20 μM, L-di-hidro- oroato 200 μM, 2,6-dicloroindofenol 120 μM) foi transferida para cada cavidade, seguida pela adição da solução de estoque (0,5 μL de solução de estoque 100X DMSO) para cada composto. O ensaio foi iniciado pela adição de uma solução de estoque 25X (2 μL) de enzima (50 nM final em placa de ensaio). O ensaio foi permitido prosseguir à temperatura ambiente durante 20 min então dodecilsulfato de sódio 10% (5 μL) foi adicionado para interromper a reação. A placa foi centrifugada a 3.000 rpm à temperatura ambiente durante 1 min e a absorbância em cada cavidade foi lida a 595 nm com o uso de um leitor de placa Envision (Perkin Elmer). Os resultados foram ensaiados de novo para determinar a EC50 com o uso do protocolo previamente descrito. (Phillipset al., “Triazolopirimidine-based di-hydroorotate dehidrogenase inhibitors with potent and selective activity against the malaria parasite Plasmodium falciparum”. J. Med. Chem. 51 (12), 3649 (2008)). Este ensaio foi realizado em um espectrofotômetro Beckman DU650 com o uso dos mesmos tampões e reagentes (volume final 0,5 mL) descrito para o ensaio de placa exceto que a concentração de enzima foi 10 nM, a concentração de triton foi aumentada para 0,1%, e um ensaio de taxa foi usado no lugar de ensaio de ponto final. C. ENSAIO DE INIBIÇÃO DE FALCIPAÍNA (PFFP-2)

[000217] EC50s contra falcipaína-2 foram determinadas como descrita antes. (henai, B. R. et al., “Structure-activity relationships for inhibition of cysteine protease activity and development of Plasmodium falciparum by peptidyl vinyl sulfones”. Antimicrob. Agents Chemother. 47 (1), 154 (2003).) Resumidamente, quantidades iguais (1 nM) de PfFP-2 recombinante foram incubadas com concentração diferentes de compostos (em DMSO) em acetato de sódio 100 mM (pH 5,5), ditiotreitol 10 mM durante 30 min à temperatura ambiente antes da adição do substrato benzoxicarbonil-Leu-Arg-7-amino-4- metil-cumarina (concentração final, 25 μM). Fluorescência foi continuamente monitorada durante 30 min à temperatura ambiente em um espectrofluorômetro Labsystems Fluoroskan II. EC50s foram determinadas dos gráficos de atividade contra concentração de enzima com o programa de computador GraphPad Prism. D. ENSAIO DE INIBIÇÃO DE PFDHFR

[000218] Di-hidro-folato-redutase de P. falciparum (PfDHFR) da sequência 3D7 foi preparada de acordo com métodos previamente relatados. (Hekmat-Nejad, M. e Rathod, P. K., “Plasmodium falciparum: kinetic interactions of WR99210 with pyrimethamine-sensitive and pyrimethamine- resistant di-hydrofolate reductase”. Exp. Parasitol. 87 (3), 222 (1997); Sirawaraporn, W. et al., “The di-hydrofolate reductase domain of Plasmodium falciparum thymidylate sinthase-di-hydrofolate reductase. Gene synthesis, expression, and anti-folate-resistant mutants”. J. Biol. Chem. 268 (29), 21637 (1993)). A inibição de DHFR foi quantificada com o uso de um ensaio previamente relatado com modificações. (Mui, E. J. et al., “Novel triazine JPC-2067-B inhibits Toxoplasma gondii in vitro and in vivo”. PLoS Negl. Trop. Dis. 2 (3), e190 (2008).) O ensaio enzimático padrão continha tampão fosfato de potássio de pH 7,0 (20 mM), EDTA (0,1 mM), glicerol (10% v/v), DTT (10 mM), NADPH (0,1 mM), ácido di-hidro-fólico (0,1 mM), e enzima suficiente para produzir uma mudança em OD340 que é linear durante cerca de 10 min (aproximadamente 0,02-0,05/min). Todos os ensaios foram realizados em placas Corning 3635 a 25oC em um BioTek Sinergy 4 com programa de computador Gen5. A OD340 foi lida em intervalo de 35 segundos de 10 min e os pontos entre 1 e 7 min foram usados para determinar a velocidade. As soluções de inibidor foram preparadas a partir de soluções de estoque 1 mM em DMSO. Triagens iniciais foram realizadas a 500 e 5.000 nM com 3 repetições. IC50s foram determinadas com 4 repetições para cada concentração. Prisma 5.03 foi usado para gerar curvas de 11 concentrações diferentes de inibidor com o uso do método de ajuste não linear. E. PREPARAÇÃO DE FRAGMENTOS MITOCONDRIAIS

[000219] Parasitas P. yoelii foram obtidos de fêmeas exogâmicas CF-1 conforme descrito por Srivastava e colaboradores. (Srivastava, I. K., Rottenberg, H., e Vaidya, A. B., “Atovaquona, a broad spectrum antiparasitic drug, collapses mitochondrial membrane potential in a malarial parasite”. J. Biol. Chem., 272 (7), 3961 (1997).)

[000220] Fragmentos mitocondriais foram preparados por um procedimento modificado de Krungkrai et al. (Krungkrai, J., Krungkrai, S. R., Suraveratum, N., e Prapunwattana, P., “Mitochondrial ubiquinol-cytochrome c reductase and cytochrome c oxidase: chemotherapeutic targets in malarial parasites”. Biochem. Mol. Biol. Int. 42 (5), 1007 (1997); Krungkrai, J., “The multiple rols of the mitochondrion of the malarial parasite”. Parasitology 129 (Pt 5), 511 (2004).) Células vermelhas do sangue infectadas foram suspensas em 125 mL de meio RPMI 1640 contendo 0,075% de saponina e incubadas durante 20 min a 37oC. Após incubação os parasitas foram colhidos por centrifugação a 8,000 X g durante 10 min. Parasitas intactos foram lavados quatro vezes em solução salina tamponada com fosfato (PBS) contendo PMSF 1 mM e centrifugados a 8.000 X g durante 10 min. Os parasitas foram rompidos por ressuspensão da pelota em tampão de lise contendo sacarose 75 mM, manitol 225 mM, MgCl2 5 mM, KH2PO4 5 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, HEPES 5 mM, em pH 7,4. As células foram então homogeneizadas em um homogeneizador Dounce de vidro refrigerado. Fragmentos celulares foram removidos por centrifugação a 800 X g durante 5 min. Partículas mitocondriais foram então colhidas a 20.000 X g durante 30 min. A pelota foi ressuspensa em tampão de lise, e misturada para uma concentração final de 30% em glicerol. Alíquotas de partículas mitocondriais foram congeladas a - 80oC até serem necessárias para uso. F. ESTUDOS DE TRANSPORTE DE ELÉTRON MITOCONDRIAL USANDO P. FALCIPARUM D10

[000221] Um método previamente descrito (Painter, H. J., Morrisey, J. M., Mather, M. W., e Vaidya, A. B., “Specific rol of mitochondrial electron transport in blood-stage Plasmodium falciparum”. Nature 446 (7131), 88 (2007).) foi usado para investigar se compostos inibem o transporte de elétron mitocondrial - o mecanismo pelo qual funciona o agente quimioterapêutico antimalárico atovaquona. A função principal do transporte de elétron em estágios eritrocíticos de P. falciparum parece ser a regeneração de ubiquinona, um cofator para a di-hidro-oroato-desidrogenase (DHOD), que é uma enzima importante envolvida em biossíntese de pirimidinas. Atividade antimalárica foi medida em P. falciparum D10 e sua cepa transgênica D10_yDHOD (D10 transfectada com DHOD de levedura). A cepa D10_yDHOD dá um fenótipo pelo qual a rota de biossíntese de pirimidina é independente do transporte de elétron mitocondrial. Provavelmente os compostos com atividade reduzida em D10_yDHOD têm como alvos tanto o transporte de elétron mitocondrial quanto a DHOD de parasita. O inibidor de DHFR, Proguanil, age sinergicamente com inibidores de transporte de elétrons a 1μM pelo colapso do potencial da membrana mitocondrial; portanto, a atividade antimalárica será restaurada em D10_yDHOD para os compostos que têm como alvo o transporte de elétron. Ensaios subsequentes de inibição de enzima foram usados para confirmar os alvos de composto. G. ENSAIOS DE COMPLEXO DE CITOCROMO BC1

[000222] Ensaios enzimáticos foram conduzidos essencialmente conforme descrito em Smilkstein, M. J. et al., “A drug-selected Plasmodium falciparum lacking the need for conventional electron transport”. Mol. Biochem. Parasitol. 159 (1), 64 (2008). Resumidamente, redução de citocromo c foi monitorada a 550-542 nm comum espectrofotômetro Agilent Diode Array 8453. A cubeta inicialmente continha citocromo c oxidado 50 μM (coração de cavalo, Sigma-Aldrich), decilubiquinol 50 μM, KCN 2 mM, KCl 100 mM, Tricina 50 mM (pH = 8,0). A reação foi iniciada pela adição de 40 μg de proteína mitocondrial solubilizada em dodecil-maltosídeo 2 mg/mL, após correção da redução de fundo de citocromo c por decilubiquinol. A taxa inicial de redução de citocromo c na presença de e na ausência de inibidores foi medida após a adição de proteína mitocondrial. H. Ensaio de deslocamento de fusão térmica

[000223] Em resumo, a triagem inicial de interações de composto- proteína (Crowther, G. J. et al., “Buffer optimization of thermal melt assays of Plasmodium proteins for detection of small-molecule ligands”. J. Biomol. Screen 14 (6), 700 (2009)) foi realizada em placas de 96 cavidades em concentrações de composto de 25 μM e concentrações de proteína de 100 μg/mL, usando um tampão padrão (HEPES 100 mM, NaCl 150 mM, pH 7,5) exceto para algumas proteínas que, como verificado, deram melhores curvas de fusão em tampões alternativos. Qualquer composto que pareceu aumentar a temperatura de fusão (Tm) de proteína em > 2°C nesta triagem inicial foi subsequentemente testado para a estabilização dependente de dose da proteína em concentrações de 100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,1, e 1,6 μM. Os compostos químicos que causam aumentos dependentes de dose na Tm de proteína foram então considerados resultados validados. A Tabela IV fornece o nome/a função da proteína e o identificador PlasmoDB.org para os alvos de proteína neste estudo. As constantes de dissociação (Kd's) para as interações de proteína-ligante a 37°C são mostradas na Tabela V e foram calculadas pelo método de M.C. Lo et al. (Krungkrai, J., “The multiple rols of the mitochondrion of the malarial parasite”. Parasitology 129 (Pt 5), 511 (2004)) exceto que a mudança em capacidade calorífica de desdobramento de proteína foi estimada a partir do comprimento de aminoácidos (Robertson, A. D. e Murphy, K. P., “Protein Structure and the Energetics of Protein Stability”. Chem. Rev. 97 (5), 1251 (1997)), conforme sugerido por D. Matulis et al. (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., e Todd, M. J., “Thermodinamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor”. Biochemistry 44 (13), 5258 (2005)).

I. MEDIÇÕES DE SOLUBILIDADE DE COMPOSTO

[000224] O ensaio de solubilidade foi realizado em uma estação de trabalho automatizada Biomek FX lab (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA) com o uso do programa de computador μSOL Evolution (pION Inc., Woburn, MA). O método detalhado é descrito a seguir. 10 μL de solução de estoque composto foram adicionados em 190 μL de 1-propanol para preparar uma placa de solução de estoque de referência. 5 μL desta placa de solução de estoque de referência foram misturados com 70 μL de 1-propanol e 75 μL de solução salina tamponada com citrato e fosfato (isotônica, pHs 3, 5 e 7,4) para preparar a placa de referência, e o espectro em UV (250 nm a 500 nm) da placa de referência foi lido. 6 μL de solução de estoque de composto de teste 10 mM foram adicionados em 600 μL de tampão em uma placa de armazenamento de 96 cavidades e misturados. A placa de armazenamento foi vedada e incubada à temperatura ambiente durante 18 horas. A suspensão foi então filtrada através de uma placa de filtro de 96 cavidades (pION Inc., Woburn, MA). 75 μL de filtrado foram misturados com 75 μL de 1-propanol para preparar a placa de amostra, e o espectro em UV da placa de amostra foi lido. Foi realizado o cálculo pelo programa de computador μSOL Evolution com base na AUC (area under curve, área sob a curva) dos espectros em UV da placa de amostra e da placa de referência. Todos os compostos foram testados três vezes. 6. MÉTODOS IN VIVO A. SEGURANÇA PRELIMINAR DE CAMUNDONGOS IN VIVO

[000225] Os compostos foram administrados como suspensões em metilcelulose 1% a camundongos fêmeas CD-1 de 6 semanas de idade. Os animais receberam doses de bolo único i.p. de compostos na taxa de administração de 10 mL/kg. A dose inicial superior em todos os casos foi de 500 mg/kg. Com base no aparecimento de mortalidade ou nas várias descobertas adversas, as doses foram diminuídas até que fosse definida a dose máxima não letal. B. PERFIL FARMACOCINÉTICO DE CAMUNDONGOS IN VIVO

[000226] Camundongos CD-1 de 6 semanas de idade experimentais (n= 5 camundongos/grupo) receberam uma dose de bolo única de compostos da invenção a 25 mg/kg, i.p., (suspensão em metilcelulose 1%). Amostras de sangue (25 μL) foram coletadas por punção da veia lateral da cauda, misturadas 1:1 com saponina 0,1% em água desionizada, e armazenadas congeladas a -70°C até o uso. Após a precipitação de proteína e a extração líquido/líquido, as amostras foram ensaiadas sob condições de LC/MS ESI pelo monitoramento de íon selecionado em um espectrômetro de massas API 4000 (Applied Biosystems Sciex, Foster City, CA) acoplado em um cromatógrafo HPLC (Agilent HP1100 Series, Agilent Technologies, Espanha). A quantificação foi conduzida por comparação com as curvas de calibração. Dados de concentrações em sangue versus o tempo foram analisados por métodos de análise não compartimental (NCA, noncompartmental analysis) com o uso de WinNonlin® Professional Version 5.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA) e GraphPad Prism® 4.0 (GraphPad Software). C. ENSAIO DE EFICÁCIA TERAPÊUTICA EM CAMUNDONGO IN VIVO

[000227] Grupos espaçadores de camundongos fêmeas CD-1 de 8 semanas de idade (Harlan, Gannat, França) foram infectados i.v. com 6,4 x 106 eritrócitos 17X-parasitados com P. yoelii obtidos de doadores infectados, e aleatoriamente distribuídos em grupos de n = 5 camundongos/grupo (dia 0). O composto da invenção foi administrado como uma suspensão em metilcelulose 1% em água a 5, 25, 50 e 100 mg/kg i.p. a cada 12 h começando-se uma hora após a infecção. Cloroquina administrada em solução salina a 1, 2, e 4 mg/kg p.o. a cada 24 h foi incluída como controle de eficácia. Todos os compostos e controles veículo foram administrados oralmente em um volume de 20 mL/kg. Parasitemia foi medida em sangue periférico (2 μL/camundongo) a cada 24 h após infecção. Os eritrócitos infectados foram detectados (limite de detecção de 0,01%) por citometria de fluxo com o uso do corante de ácido nucleico YOYO-1 (Jiménez-Díaz, M. B. et al., “Improvement of detection specificity of Plasmodium-infected murine erythrocytes by flow cytometry using autofluorescence and YOYO-1”. Cytometry Part A 67 (1), 27 (2005).) A eficácia foi expressa como a percentagem de redução de parasitemia com respeito aos controles tratados com veículo.

[000228] Será evidente para aquelas pessoas versadas na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem se desviarem do escopo ou espírito da invenção. Outras modalidades serão evidentes para aquelas pessoas versadas na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e da prática da invenção aqui revelada. É intencionado que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados apenas como exemplificadores, com os escopo e espírito verdadeiros da invenção sendo indicados pelas seguintes reivindicações. D. ANÁLISE FARMACOCINÉTICA IN VIVO EM CAMUNDONGOS INFECTADOS

[000229] Os teores de compostos são avaliados em sangue inteiro com o propósito de determinar parâmetros farmacocinéticos padrão. Amostras de sangue periférico (25 μL) são coletadas em tempos diferentes (0,25, 0,5, 1, 3, 6, 8, 10 e 23 horas após a primeira administração de composto), misturadas com 25 μL de solução de saponina (0,1% em água) e imediatamente congeladas em gelo seco. As amostras congeladas são armazenadas a -80°C até a análises. Os camundongos tratados com veículo são submetidos ao mesmo regime de amostragem de sangue. As amostras de sangue são processadas sob condições padrão de extração líquido-líquido. Análise por HPLC/MSMS é realizada para quantificação. O limite inferior de quantificação (LLOQ, lower limit of quantification) neste ensaio é 1 ng/mL. A concentração em sangue versus o tempo é analisada por análise não compartimental (NCA) com o uso de WinNonlin ver. 5.2 (da Pharsight), valores relacionados à exposição (Cmáx e AUC0-t) e tmáx, são estimados. E. ESTUDO DE EFICÁCIA IN VIVO (P. FALCIPARUM)

[000230] A eficácia terapêutica de contra P. falciparum 3D7 é estudada em um “teste de 4 dias”. Resumidamente, grupos de três camundongos enxertados com eritrócitos de humano são infectados com 20x106 eritrócitos infectados com P. falciparum por camundongo. As infecções são realizadas por inoculação intravenosa. Os camundongos são aleatoriamente distribuídos para seus grupos experimentais correspondentes. O tratamento inicia no dia 3 e termina no dia 6 após a infecção. O volume de administração (20 mL/Kg) é calculado diariamente para cada camundongo de acordo com seu peso corporal. Parasitemia é medida em amostra de 2 μL de sangue periférico obtidas em dias 3, 4, 5, 6, e 7 após a infecção. Uma análise qualitativa do efeito de tratamento sobre P. falciparum 3D70087/N9 é avaliada por microscopia e citometria de fluxo. Amostras de sangue periférico são coradas com Ficoeritrina-TER-119 (marcador de eritrócitos murinos) e SYTO-16 (corante de ácido nucleico) e então adquiridas por citometria de fluxo (FACSCalibur, BD). A análise microscópica de esfregaços sanguíneos corados com Giemsa das amostras coletadas em dias 5 e 7 (48 e 96 h após o início de tratamento, respectivamente) é realizada com magnificação de 100X. F. ESTUDO DE EFICÁCIA IN VIVO (P. BERGHEI)

[000231] A eficácia terapêutica de compostos da invenção contra P. berghei é estudada com o uso de um ‘teste de 4 dias’. Resumidamente, camundongos CD1 são infectados com 1,5x106 eritrócitos infectados com P. berghei. As infecções são realizadas por inoculação intravenosa. Todos os camundongos são aleatoriamente distribuídos para seus grupos de dose correspondentes. O tratamento inicia no dia 3 e termina no dia 6 após a infecção. Parasitemia é avaliada em amostra de sangue periférico obtidas em dias 3, 4, 5, 6, e 7 após a infecção. Uma análise qualitativa do efeito de tratamento sobre P. berghei é avaliada por microscopia e citometria de fluxo. Amostras fixadas de sangue periférico de camundongos infectados com P. berghei são coradas com YOYO-1 (corante de ácido nucleico). Então, todas as amostras são adquiridas em um citômetro de fluxo (FACSCalibur, BD). A análise microscópica é feita com esfregaços de sangue corados com Giemsa de amostras coletadas em dias 5 e 7 (48 e 96 h após o início de tratamento, respectivamente) e observados em magnificação de 100X. G. SEGURANÇA PRELIMINAR DE CAMUNDONGO IN VIVO

[000232] Os compostos foram administrados como suspensões em metilcelulose 1% a camundongos fêmeas CD-1 de 6 semanas de idade. Os animais receberam doses de bolo único i.p. de compostos na taxa de administração de 10 mL/kg. A dose inicial superior em todos os casos foi de 500 mg/kg. Com base no aparecimento de mortalidade ou nas várias descobertas adversas, as doses foram diminuídas até que fosse definida a dose máxima não letal.. 7. MISTURAS ENANCIOMÉRICAS DE ENANCIÔMEROS DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO E ATIVIDADES RELACIONADAS DOS ENANCIÔMEROS ESPECÍFICOS

[000233] Os compostos (2) e (6) foram preparados como racematos pela rota mostrada em Esquema 1 acima como especificamente descrito abaixo em Esquemas 2 e 3. Os enanciômeros foram preparados e isolados para ensaiar suas atividades antimaláricas. a. Preparação de mistura enanciomérica de composto (2) e separação de enanciômeros Esquema 2

(1H-Pirazol-4-ilmetileno)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (1a1) (intermediário de fórmula 1a quando R1 é CF3 e Ar1 é 4-pirazolila)

[000234] Em uma solução de cloridrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (Sigma-Aldrich) (15,2 g, 113,2 mmol) em acetonitrila (36 mL) foi adicionado cloridrato de 3-pirazolcarboxaldeído (que poderia ser preparado conforme descrito em Traydakov, et al. Synthetic Communications, 2011, 41, 2430-2434) (10 g, 75,75 mmol) seguido por trietilamina (31,5 mL, 226,4 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi permitida aquecer para a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente (RT) durante 15 horas. A mistura de reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetonitrila. O filtrado foi então concentrado em vácuo. O resíduo foi suspenso em éter etílico, filtrado e concentrado para dar 12 g (90%) de composto do título como espuma branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,10 - 4,30 (m, 2H), 7,70 - 8,32 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 13,22 (br, 1H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 60,70 (q, J = 116 Hz, *CH2CF3), 120,0, 126,0 (q, J = 1100 Hz, CH2*CF3), 131,2, 138,9, 160,4. MS(ESI, [M +H]+), 178,4. Ácido 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-4- carboxílico (2a2) (intermediário de fórmula 2a quando R1 é CF3, Ar1 é 4-pirazolila, R2 e R3 são H)

[000235] Uma solução de 1a2 (13,1 g, 74 mmol) em acetonitrila (260 mL) foi resfriada para -20°C e anidrido homoftálico (Alfa Aesar) (10 g, 61,67 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada -20°C durante 40 minutos, no decorrer dos quais foi formado um precipitado amarelo. A mistura de reação foi então permitida aquecer para a temperatura ambiente, agitada durante 20 minutos e então aquecida para refluxar (8283°C) durante 15 horas. Após o resfriamento da reação para a temperatura ambiente, o sólido branco foi filtrado, lavado com n-hexano, e então seco sob vácuo para dar 12,2 g (58,4%) de composto do título (2a2) como sólido branco. P.f. > 217oC, decomp. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 3,84 (m, 1H), 4,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 46,5 (q, J = 136 Hz, CF3*CH2), 51,0, 56,1, 117,0, 119,4, 125,0 (q, J = 1112 Hz, CF3), 127,8, 128,3, 128,4, 129,8, 132,0, 133,0, 135,1, 165,28, 172,24. MS(ESI, [M +H]+), 340,0. N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida (2)

[000236] Uma solução de 2a2 (448 mg, 1,32 mmol) e 5-amino-2- fluorobenzonitrila (Sigma-Aldrich) (269 mg, 1,98 mmol) em 20 mL de acetonitrila foi tratada com oxicloreto de fósforo (0,136 mL, 1,45 mmol) e aquecida para refluxar durante 3 horas. A mistura de reação foi inativada com água gelada e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de carbonato de sódio, seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica, acetato de etila 20-100% em hexano) para dar 420 mg (70%) de composto do título como uma espuma quase branca. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 3,81(m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 7,30 -7,40 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,45 -7,53 (m, 3H), 7,54-7,60 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (m, 1H). 13C NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 45,7 (q, J = 150 Hz, *CH2CF3), 52,5, 56,9, 100,9, 113,3, 116,6, 116,8, 119,5, 124,3, 124,9 (q, J = 1114 Hz, CH2*CF3), 127,2, 128,0, 128,6, 128,8, 133,1, 129,3, 134,6, 135,7, 158,5, 160,5, 165,3, 169,4. MS (ESI, [M +H]+), 458,5. Éster metílico de ácido 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico (Éster metílico de 2a2)

[000237] Em uma solução de 2a2 (2 g, 5,89 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado 0,25 mL de ácido sulfúrico concentrado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então aquecida para refluxar durante 15 horas (64-65°C). A mistura de reação foi inativada com solução saturada de carbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram ecas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para dar 1,75 g (84%) de composto do título como uma espuma quase branca. Recristalização em heptano:álcool isopropílico 2:1 deu um sólido branco, P.f. = 161-162oC 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d6) δ 3,46 (m, 1H), 3,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 5,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,30 (m, 3H), 7,42 - 7,58 (m, 2H), 8,17 (m, 1H). MS (ESI, [M +H] +), 354,6. Separação de (+)-2 e (-)-2

[000238] O éster metílico racêmico de 2a2 foi submetido à separação cromatográfica preparativa em fluido supercrítico (SFC, super fluid cromatographic) em uma coluna Chiarpac AD-H 250 mm X 30 mm eluída com uma mistura de MeOH 30% em CO2 em uma taxa de fluxo de 100 mL/min para dar os enanciômeros de éster metílico de 2a2. Subsequente à hidrólise do éster (LiOH, MeOH, H2O), a conversão de cada enanciômero ácido para suas amidas correspondentes por procedimentos descritos acima deu os enanciômeros de 2. l-(N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol- 4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida, [α]D = -154,3 c = 1,0, MeOH (RT = 18,5 min, coluna OJ-H 250 mm X 4,6 mm eluída com DEA 0,1% em Hexano-EtOH 80-20). d-N-(3-Ciano-4- fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxamida, [α]D = +151,6 c = 1,0, MeOH (RT = 25,5 min). b. Preparação de mistura enanciomérica de composto (6) e separação de enanciômeros Esquema 3

Piridina-3-ilmetileno-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (1a2) (intermediário de fórmula 1a quando R1 é CF3 e Ar1 é 3-piridinila)

[000239] Em uma solução de cloridrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (3,98 g, 29,4 mmol) em acetonitrila (9 mL) foi adicionado 3-piridinacarboxaldeído (Sigma-Aldrich, 2,1 g, 19,6 mmol) seguido por trietilamina (4 mL, 29,43 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetonitrila. O filtrado foi então concentrado em vácuo. O resíduo foi recolhido em éter etílico, filtrado e concentrado para dar 3,12 g (84%) de composto do título como espuma branca. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,40 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,8, 1H). MS (ESI, [M +H] +), 189,5. Ácido 1-oxo-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-4- carboxílico (2a5) (intermediário de fórmula 2a quando R1 é CF3, Ar1 é 3-piridinila, R2 e R3 são H)

[000240] Em uma solução de 1a5 (3,12 g, 16,5 mmol) em acetonitrila (58 mL) resfriada para -20°C, anidrido homoftálico (2,22 g, 13,75 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada a -20°C durante 40 minutos no decorrer dos quais foi formado um precipitado amarelo. A mistura de reação foi então permitida aquecer para a temperatura ambiente, agitada durante 20 minutos e então aquecida para refluxar (82-83°C) durante 15 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o sólido branco foi filtrado, lavado com n-hexano, e seco sob vácuo para dar 1,5 g (31%) de composto do título (2a5). P.f. > 217oC, decomp. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 4,03 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,42-7,54 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 2, 6,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2, 4,8 Hz, 1H). MS (ESI, [M +H] +), 351,6. N-(3-Ciano-4-fluoro)-1-oxo-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida (6)

[000241] Uma solução de composto 2a5 (462 mg, 1,32 mmol) e 5- amino-2-fluorobenzonitrila (269 mg, 1,98 mmol) em 20 mL de acetonitrila foi tratada com oxicloreto de fósforo (0,136 mL, 1,45 mmol) e então refluxada durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada e inativada com água gelada e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de carbonato de sódio, secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica, acetato de etila 20-100% em hexano) para dar 543 mg (88%) de composto do título como espuma quase branca. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 4,11 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,13 (m, 1H). 8,41 (m, 1H), 8,46 (m, 1H). MS(ESI, [M +H]+), 469,6. Éster metílico de ácido 1-oxo-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico Éster metílico de 2a5)

[000242] Ácido sulfúrico concentrado (8,39 g, 0,0856 mol) foi adicionado em gotas em uma solução agitada de 2a5 (10 g, 0,0285 mol) em metanol anidro (100 mL) a 0°C. Após a completitude da adição, a mistura de reação foi mantida nesta temperatura durante 1h e então aquecida para refluxar durante 6h. A reação foi então resfriada para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A pasta fluida resultante foi suspensa em solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio (3x500mL). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar o composto do título como um sólido branco 8 g, 76,93%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,40 (dd, J = 1,36, 4,68 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,56, 7,48 Hz, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,68-4,79 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,93-4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 3H). LC-MS (APCI, [M+H]+), 365,2. Separação de (+)-6 e (-)-6

[000243] O éster metílico racêmico de 2a5 foi submetido à separação cromatográfica preparativa SFC em uma coluna Chiarpac AD-H 250 mm X 30 mm eluída com uma mistura de MeOH 30% em CO2 em uma taxa de fluxo de 100 mL/min para dar os dois enanciômeros de éster metílico de 2a5. Subsequente à hidrólise do éster (LiOH, MeOH, H2O), a conversão de cada enanciômero ácido para suas amidas correspondentes por procedimentos descritos acima deu os enanciômeros de (6). l-N-(3-Ciano-4-fluoro)-1-oxo-3- piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida, [α]D = -152,7 c = 1,0, MeOH (RT = 11,0 min, coluna OJ-H 250 mm X 4,6 eluída com dietilamina 0,1% em Hexano-EtOH 80-20). d-N-(3- Ciano-4-fluoro)-1-oxo-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxamida, [α]D = +145,8 c = 1,0, MeOH (RT = 14,8 min). c. Atividades antimaláricas de enanciômeros racêmicos da invenção

[000244] As atividades antimaláricas dos enanciômeros foram ensaiadas conforme descrito em 4a e são apresentadas na Tabela VI abaixo.

[000245] Estes dados mostram que o d-isômero fornece a maioria da atividade antimalárica dos racematos para os compostos da invenção acima. 8. DADOS IN VIVO

[000246] Os compostos da invenção foram testados in vivo como segue: a. Estudos de metabolismo em camundongos

[000247] O metabolismo de compostos da invenção foi ensaiado conforme descrito em Método 6 acima e os resultados são apresentados na Figura 1. Os parâmetros farmacocinéticos são comparados com aqueles de um composto de referência (1247) descrito em Guiguemde et al., 2010, Nature 465, 311-315, como agente antimalárico que foi relatado em ser potente in vitro, mas apresentou toxicidade e estabilidade insatisfatória em modelos in vitro de metabolismo hepático. Adicionalmente, o composto de referência (1247) tem exposição de pico muito baixa e estabilidade e exposição total in vivo insatisfatórias.

[000248] Estes dados mostram que os compostos da invenção não apenas apresentam potência razoável in vitro, mas têm solubilidade sobremaneira aprimorada (100 vezes), estabilidade em modelos de metabolismo hepático in vitro (estável ao limite de detecção de ensaio) e exposição de pico (100 vezes), exposição total (55 a 77 vezes), e estabilidade (1 a 2 vezes) in vivo significativamente aprimoradas. b. Atividade antimalárica em camundongos

[000249] As atividades antimaláricas de compostos da invenção foram ensaiadas conforme descrito em Método 6 acima e os resultados são apresentados nas Figuras 2A e 2B. Com o propósito de comparação, o composto de referência (1247) foi ensaiado, e foi descoberto que é completamente inativo.

[000250] Os resultados da Figura 2A demonstram claramente que ambos os compostos da invenção são elevadamente potentes e eficazes pela rota oral e que ambos os compostos são significativamente mais potentes contra malária em humano (Pf) do que contra malária em roedor (Pb).

[000251] Estes resultados indicam claramente que aprimoramentos em exposição pela rota oral observados para os compostos da invenção levaram à eficácia em redução de malária pela rota oral. Portanto, em geral, estes dados mostram claramente aprimoramento evidente na exposição dos compostos da invenção em relação ao composto de referência que têm parâmetros farmacocinéticos coincidentes com as exigências de um medicamento antimalárico.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura representada por uma fórmula:

em que Ar1 é selecionado dentre 3-piridinila, 4-isoxazolila, N- metil-4-pirazolila, 4-pirazolila, 4-isotiazolila, 5-tiazolila, 5-pirimidinila, e 4- piridazinila; R1 é selecionado dentre CF3 e (CH3)2CH e ciclopropila; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, OCH3 e F; Ar2 tem uma estrutura representada por uma fórmula:

em que R4a, R4b e R5 são independentemente selecionados dentre H, CN, F, Cl e OCF3, ou um sal tautômero, isômero geométrico, ou sua forma opticamente ativa farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é CF3.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é (CH3)2CH.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila.

5. Composto de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado do seguinte grupo: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; 2-butil-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(pirimidin-5-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; e N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7- difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida.

6. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal, tautômero, isômero geométrico ou sua forma opticamente ativa farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, a formulação compreendendo ainda pelo menos um outro agente antimalárico.

9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o outro agente antimalárico é selecionado a partir de artemisinina ou um derivado de artemisinina selecionado a partir de artemeter e di-hidroartemisinina, cloroquina, mefloquina, quinina, atovaquona/proguanil, doxiciclina, hidroxicloroquina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamina-sulfadoxina, quinacrina, cloroquina, primaquina, doxiciclina, atovaquona, cloridrato de proguanil, piperquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, Spiro[3H-indol-3,1’-[1H] pirido [3,4-b] indol] -2 (1H) -ona, 5,7’-dicloro-6’-fluoro-2’, 3’, 4’,9’-tetra-hidro-3’-metil -, (1'R,3'S) - ], [4- [[2- (1,1-difluoroetil) -5-metil [1,2,4] triazol [1,5-a] pirimidin-7-il] amino] fenil] pentafluoro-enxofre] e 4-[2-(4-cis-dispiro [ciclo-hexano-1,3’- [1,2,4] trioxolano-5’,2”- triciclo [3.-3.1.13,7] decan] -4-ilfenoxi) etil]- morfolina.

10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de malária em primatas.

11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende ainda um ou mais agentes anti- maláricos adicionais.

12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para inativar infecção parasítica em uma célula.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do seguinte grupo N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3- (piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida; 2-butil-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cianofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; 2-isobutil-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-cloro-5-cianofenil)-7-fluoro-2-isobutil-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxamida; N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-isobutil-1-oxo-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxamida; e N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxo-3-(1H-pirazol-4-il-6,7- difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxamida.

14. Processo para preparação de um composto de fórmula (II) em que Ar1 é selecionado dentre 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) e 4- pirazolila; R1 é selecionado dentre CF3, propila, ciclopropila e (CH3)2CH; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, OCH3 e F; R5a, R5b e R6 são independentemente selecionados dentre H, CN, F, Cl e OCF3, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de reagir um ácido carboxílico de fórmula 2a em que Ar1 é selecionado dentre 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) e 4-pirazolila; R1 é selecionado dentre CF3, propila, ciclopropila e (CH3)2CH; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, OCH3 e F com uma arilamina de fórmula 3a em que R4a, R4b e R são independentemente selecionados dentre H, CN, F, Cl e OCF3:

15. Intermediário, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula

selecionada de 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) e 4-pirazolila; R1 é selecionado dentre CF3, propila, ciclopropila e (CH3)2CH; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, OCH3 e F; e R5a, R5b e R6 são independentemente selecionados dentre H, CN, F, Cl e OCF3, selecionado do seguinte grupo: ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(ciclopropilmetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(1-butil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(isotiazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-isobutil-3-(5-cianotiofen-2-il)-6-fluoro-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-ciclopropilmetil-3-(5-cianotiofen-2-il)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-4-carboxílico; ácido 1-oxo-2-(1-butil)-3-(5-cianotiofen-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxílico; e ácido 2-isobutil-7-metoxi-1-oxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-4-carboxílico.

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