JP2021504434A - プロテインキナーゼに対する阻害活性を有するチエノ[3,2−d]ピリミジン化合物 - Google Patents
プロテインキナーゼに対する阻害活性を有するチエノ[3,2−d]ピリミジン化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
プロテインキナーゼに対する阻害活性を有する本発明の化合物4−アミノ−N−(1−((3−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)−6−メチルイソキノリン−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミドは、RAFを含めて、様々なプロテインキナーゼを効果的に阻害することができ、したがってRASタンパク質の突然変異もしくは過剰発現またはその関連プロテインキナーゼの過剰活性化によって引き起こされる異常細胞成長に関連した疾患の予防および処置のために単独でまたは組合せで使用することができる。
化合物式(I)を、工程1〜4に従って以下の通り調製することができる。
15.1gの鉄粉末(0.27mol、3.0当量)および0.3mLの濃HCl(0.005mol、0.05当量)を、300mLのエチルアルコール/精製水の1:1混合溶液(15容量/重量)に添加した。反応混合物を90℃まで加熱し、次に1時間撹拌した。20.0gの1−クロロ−6−メチル−5−ニトロイソキノリン(0.09mol、1.0当量)を反応混合物に添加し、還流させながら5時間撹拌した。反応混合物を減圧下でセライト(登録商標)(珪藻土)パッドに通して濾過し、100mLのクロロホルム/イソプロピルアルコールの4:1混合溶液(5容量/重量)で洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物を200mLのクロロホルム/イソプロピルアルコールの4:1混合溶液(10容量/重量)に溶解させた。有機層を100mLの重炭酸ナトリウム水溶液(5容量/重量)、および100mLのブライン(5容量/重量)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。濃縮した固体をオーブンで45℃にて12時間乾燥させて、所望の化合物を褐色固体(14.3g、83%)として得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (m, 2H), 7.48 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
4−アミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸28.5g(0.15mol、1.0当量)を300mLのN,N−ジメチルホルムアミド(10容量/重量)に溶解させ、続いて25.7gの4−クロロ−2,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(0.15mol、1.0当量)および16.1mLの4−メチルモルホリン(0.15mol、1.0当量)を20〜30℃で添加し、次に20分間撹拌した。次いで、28.1gの1−クロロ−6−メチルイソキノリン−5−アミン(0.15mol、1.0当量)を反応混合物に20〜30℃で添加し、次に12時間撹拌した。反応混合物に、300mLの精製水(10容量/重量)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、90mLの精製水(3容量/重量)で洗浄した。得られた固体をオーブンで45℃にて12時間乾燥させて、所望の化合物を褐色固体(33.2g、61%)として得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.88 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
20gの4−アミノ−N−(1−クロロ−6−メチルイソキノリン−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド(54.1mmol、1.0当量)および17.4gの4−アミノ−2−クロロ−3−フルオロフェノール(108.2mmol、2.0当量)をシールド管に添加し、200mLのイソプロピルアルコール(10容量/重量)および13.5mLの濃HCl(162.2mmol、3.0当量)を反応混合物に20〜25℃で添加した。反応混合物を130℃まで加熱し、次に12時間撹拌した。反応溶液を20〜30℃に冷却した。固体を減圧下で濾過し、次に50mLのイソプロピルアルコール100mL(5容量/重量)で洗浄して、所望の化合物を暗褐色固体(23.5g、77%)として得た。
23.5gの4−アミノ−N−(1−((3−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)−6−メチルイソキノリン−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミドジヒドロクロリド(41.4mmol、1.0当量)を、1Lの丸底フラスコに添加し、470mLのメチルアルコール(20容量/重量)を添加した。12.7mLのトリエチルアミン(91.0mmol、2.2当量)を、反応混合物に20〜25℃で添加し、次に2時間撹拌した。固体を減圧下で濾過し、次に100mLのメチルアルコール(5容量/重量)で洗浄した。濾過した固体をオーブンで45℃にて12時間乾燥させて、所望の化合物を褐色固体(11.7g、57%)として得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 10.48 (br, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 2.41 (s, 3H).
工程1:4−アミノ−N−(1−((3−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)−6−メチルイソキノリン−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミドジヒドロクロリドの調製
11.7gの4−アミノ−N−(1−((3−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)−6−メチルイソキノリン−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド(23.6mmol、1.0当量)を、500mLの丸底フラスコに添加し、240mLの80%エチルアルコール(20容量/重量)を添加し、次に5.9mLの濃HCl(70.9mmol、3.0当量)を反応混合物に20〜25℃で添加した。反応混合物を90℃まで加熱し、次に2時間撹拌した。反応溶液を20〜30℃に冷却した。固体を減圧下で濾過し、次に58.5mLのエチルアルコール(5容量/重量)で洗浄した。濾過した固体をオーブンで45℃にて12時間乾燥させて、所望の化合物を褐色固体(10.9g、81%)として得た。
10.9gの4−アミノ−N−(1−((3−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)−6−メチルイソキノリン−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミドジヒドロクロリドを、3Lの丸底フラスコに添加し、2Lのメチルアルコール(200容量/重量)を20〜25℃で添加した。反応混合物を50℃まで加熱し、次に30分間撹拌した。反応混合物を20〜30℃に冷却した。1.1gの活性炭を添加し、次に3時間撹拌した。反応混合物を減圧下でセライトパッドに通して濾過し、次に100mLのメチルアルコール(10容量/重量)で洗浄した。濾液を減圧下で(膜フィルター紙を使用して)濾過し、次に100mLのメチルアルコール(10容量/重量)で洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートした。残留物にメチルアルコール(200mL)を添加し、次に2時間撹拌した。固体を減圧下で濾過し、次に50mLのメチルアルコール(5容量/重量)で洗浄した。濾過した固体をオーブンで45℃にて12時間乾燥させて、所望の化合物を薄褐色固体(7.7g、71%)として得た。
7.7gの4−アミノ−N−(1−((3−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)−6−メチルイソキノリン−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミドジヒドロクロリド(13.6mmol、1.0当量)を、250mLの丸底フラスコに添加し、150mLの80%エチルアルコール(20容量/重量)および2.3mLの濃HCl(27.1mmol、2.0当量)を反応混合物に20〜25℃で添加した。反応混合物を90℃まで加熱し、次に1時間撹拌した。反応溶液を20〜30℃に冷却した。固体を減圧下で濾過し、次に38.5mLのエチルアルコール(5容量/重量)で洗浄した。得られた固体に、385mLのメチルアルコール(50容量/重量)を添加した。反応混合物を40℃まで加熱し、次に3時間撹拌した。固体を減圧下で濾過し、次に38.5mLのメチルアルコール(5容量/重量)で洗浄した。濾過した固体を45℃で12時間乾燥させた。次いで、固体化合物を25℃、90%RHで12時間乾燥させた。次いで、吸湿性固体を室温で6時間乾燥させて、所望の化合物を灰白色粉末(4.8g、62%)として得た。
純度:HPLCにより、97.0%
アッセイ:HPLCにより、96.8%
水分:4.7%
1H-NMRスペクトル (300MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 2.50 (s, 3H).
キナーゼプロファイリングサービス(Thermo Fisher Scientific、以前はInvitrogen、U.S.A)を製造業者の指示書に従って使用して、実施例2で調製した式(I)ビス−塩酸塩(以降、「化合物・2HCl」と呼ぶ)を、RAFの3つのサブタイプ、すなわちRAF1(C−RAF)Y340D/Y341D、B−RAF野生型およびB−RAFV600Eに対する阻害活性について試験した。化合物の酵素阻害レベルを様々な濃度においてパーセント阻害として算出した。GraphPad Prismソフトウェアを使用して、パーセント阻害に基づいて、用量反応曲線をプロットした。化合物・2HClのC−RAFYY340D/Y341D、B−RAFWTおよびB−RAFV600Eに対するIC50値を表1に示す。コントロールとしては、ZELBORAF(登録商標)(ベムラフェニブ、PLX−4032、Roche)を使用した。
本発明の化合物を、異常な細胞の増殖に対する阻害活性について以下の通り試験した。
方程式1
[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100(Ti=Tzの場合)
方程式2
[(Ti−Tz)/Tz]×100(Ti<Tzの場合)
Claims (24)
- 少なくとも95.0%、少なくとも96.0%、少なくとも97.0%、少なくとも98.0%、または少なくとも99.0%の純度を有する、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- 固体である、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と少なくとも1種の薬学的に許容される添加物とを含む薬学的組成物。
- 1種または複数のプロテインキナーゼの異常な活性化によって引き起こされる疾患を予防または処置するのに使用される、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または複数のプロテインキナーゼの少なくとも1種が、ALK、AMPK、オーロラA、オーロラB、オーロラC、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/サイクリンE、CDK5/p25、CHK1、CK2、A−RAF、B−RAF、C−RAF、DDR1、DDR2、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt−1、Flt−3、Flt−4、FMS(CSF−1)、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR−1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP−K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、Pim−1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK−I、Rsk1、SAPK 2a、SGK、Src、Syk、Tie−2、Tec、TrkおよびZAP−70から選択される、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または複数のプロテインキナーゼの少なくとも1種が、A−RAF、B−RAF、C−RAF、DDR1、DDR2およびFMSから選択される、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患が、血管新生によって引き起こされる胃がん、肺がん、肝がん、結腸直腸がん、小腸がん、膵がん、脳がん、骨がん、メラノーマ、乳がん、硬化性腺症、子宮がん、子宮頸がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、腎がん、肉腫、前立腺がん、尿道がん、膀胱がん、血液がん、リンパ腫、線維腺腫、炎症、糖尿病、肥満症、乾癬、関節リウマチ、血管腫、急性および慢性腎疾患、冠状動脈再狭窄、自己免疫疾患、喘息、神経変性疾患、急性感染症ならびに眼疾患からなる群から選択される、請求項5から7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 細胞シグナル伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体反応修飾物質、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン物質、細胞分化/増殖/生存阻害剤、アポトーシス阻害剤、炎症阻害剤およびP−糖タンパク質阻害剤からなる群から選択される薬物をさらに含む、請求項4から8のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 薬物が、細胞シグナル伝達阻害剤である、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 細胞シグナル伝達阻害剤が、MEK阻害剤である、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 経口組成物である、請求項4から11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤またはマイクロエマルジョン剤の形態である、請求項4から12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 1種または複数のプロテインキナーゼの異常な活性化によって媒介される疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、あるいは請求項4に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記1種または複数のプロテインキナーゼの少なくとも1種が、ALK、AMPK、オーロラA、オーロラB、オーロラC、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/サイクリンE、CDK5/p25、CHK1、CK2、A−RAF、B−RAF、C−RAF、DDR1、DDR2、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt−1、Flt−3、Flt−4、FMS(CSF−1)、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR−1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP−K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、Pim−1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK−I、Rsk1、SAPK 2a、SGK、Src、Syk、Tie−2、Tec、TrkおよびZAP−70から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記1種または複数のプロテインキナーゼの少なくとも1種が、A−RAF、B−RAF、C−RAF、DDR1、DDR2およびFMSから選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患が、血管新生によって引き起こされる胃がん、肺がん、肝がん、結腸直腸がん、小腸がん、膵がん、脳がん、骨がん、メラノーマ、乳がん、硬化性腺症、子宮がん、子宮頸がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、腎がん、肉腫、前立腺がん、尿道がん、膀胱がん、血液がん、リンパ腫、線維腺腫、炎症、糖尿病、肥満症、乾癬、関節リウマチ、血管腫、急性および慢性腎疾患、冠状動脈再狭窄、自己免疫疾患、喘息、神経変性疾患、急性感染症ならびに眼疾患からなる群から選択される、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞シグナル伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体反応修飾物質、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン物質、細胞分化/増殖/生存阻害剤、アポトーシス阻害剤、炎症阻害剤およびP−糖タンパク質阻害剤からなる群から選択される共薬物と組み合わせて使用され、またはそれらとの組合せ製剤に展開される、請求項14から17のいずれか一項に記載の方法。
- 薬物が、MEK阻害剤であるシグナル伝達阻害剤である、請求項18に記載の方法。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、あるいは請求項4に記載の薬学的組成物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、あるいは請求項4に記載の薬学的組成物の、1種または複数のプロテインキナーゼの異常な活性化によって媒介される疾患を予防または処置するための使用。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、あるいは請求項4に記載の薬学的組成物の、1種または複数のプロテインキナーゼの異常な活性化によって媒介される疾患を予防または処置するための医薬を調製するための使用。
- 1種または複数のプロテインキナーゼの異常な活性化によって媒介される疾患を予防または処置するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、あるいは請求項4に記載の薬学的組成物。
- 以上に記載された本発明。
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