KR20180011316A - 알파2ｃ 길항제로서의 2-(1-헤테로아릴피페라진-4-일)메틸-1,4-벤조디옥산 유도체 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물은 알파2C 길항 활성을 나타내고, 이에 따라 말초 또는 중추 신경계의 질환 또는 병태의 치료용으로 유용하다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S 환 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S 환 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
Description
본 발명은 약리학적 활성 아릴 피페라진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르 뿐만 아니라 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 알파2C 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
당해 기술분야에서는 알파 아드레날린 활성(alpha adrenergic activity)을 나타내는 화합물이 말초신경계 및 중추신경계(CNS)의 다양한 질환 및 병태(condition)를 치료하는 데 사용될 수 있는 것으로 일반적으로 알려져 있고 받아들여지고 있다.
알파 아드레날린 수용체는 약리학에 근거하여 알파1 아드레날린수용체 및 알파2 아드레날린수용체로 분류될 수 있고, 둘 모두 아형(subtype)으로 추가로 분류될 수 있다. 3가지의 유전적으로 암호화된 아형, 즉 알파2A, 알파2B 및 알파2C 아드레날린수용체가 사람에서 발견되었다. 약리학적으로 정의된 제4 아형, 즉 알파2D 아드레날린수용체가 일부 다른 포유동물 및 설치류에서 알려져 있다. 이는 유전적으로 정의된 알파2A 아드레날린수용체에 상응한다.
알파2 아드레날린수용체 아형은 별개의 조직 분포 및 기능적 역할을 갖는다. 예를 들면, 알파2A 아드레날린수용체는 다양한 조직에서 광범위하게 발현되는 한편, 알파2C 아드레날린수용체는 CNS에서 집중되고 특정 CNS 매개된 거동 및 생리학적 반응의 조절 역할을 하는 것으로 보인다.
위에서 언급된 알파2 아형들 중 어느 하나에 대해 비특이적인 일부 화합물 및 특정 알파2 아형에 대해 특이적인 일부 화합물이 당해 기술분야에 알려져 있다. 예를 들면, EP 183 492에 개시된 아티파메졸(atipamezole)은 비특이적인 알파2 길항제이다. 알파2C 아형에 대해 선택적인 길항제이고 이에 따라 중추신경계 질환의 치료에 유용한 화합물이, 예를 들면, WO 2009/013390 및 WO 2010/058060에 기재되어 있다.
치료 동안 악영향(adverse event)의 위험을 줄일 수 있기 위해서, 알파2 길항제의 향상된 선택도가 바람직할 것이다. 예를 들면, 비선택적 알파2 길항제의 사용은 혈압, 심박수, 침 분비, 위액 분비(gastrointestinal secretion) 및 불안의 증가와 같은 부작용의 원인이 된다. 또한, 필요한 투여량을 감소시킬 수 있기 위해서는 2C 길항제의 향상된 효능이 바람직할 것이다.
DE 2241991 B2는 혈압 저하, 혈관 확장 및 협심증방지(antianginous) 특성을 갖는 특정 피페라지닐 시드논이미드(sydnonimide) 유도체를 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 알파2C 길항제가 유용한 것으로 나타난 말초신경계 또는 중추신경계 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있는 신규한 알파2C 길항제를 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 포유동물의 치료시 알파2C 길항제로서 사용될 수 있는 추가의 화합물을 제공하는 것이다. 추가로, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 알파2 길항제는 알파2C 아드레날린수용체 아형에 대한 개선된 선택도, 향상된 효능, 개선된 대사 안정성 및/또는 개선된 용해도를 갖고, 게다가 보다 바람직한 약동학 및 약력학도 갖는다.
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
A는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하는 5원 불포화 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클릭 환은 1개의 치환체 R1으로 치환되거나, 상기 헤테로사이클릭 환은 2개의 치환체 R1 및 R2로 치환되거나, 상기 헤테로사이클릭 환은 3개의 치환체 R1, R2 및 R3로 치환되거나, 또는 상기 헤테로사이클릭 환은 4개의 치환체 R1, R2, R3 및 R4로 치환되고;
R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (C1-C6)알킬-(C=O)-, R5R6N-, R5R6N-(C=O)-, R6(C=O)-R5N-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-N-, 또는 페닐-N-이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 페닐은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 옥소, 또는 페닐(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고;
R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고;
R4는 (C1-C6)알킬이고;
R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이거나;
R1과 R2는 이들이 부착된 환 원자와 함께 N인 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
단, A는 1,2,3-옥사디아졸-3-이움-3-일이 아니다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 화학식 Ia의 화합물인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 환 A가 다음 그룹들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
상기 화학식들에서,
Z는 N, O 또는 S이고;
*로 표시된 원자는 모 분자 잔기(parent molecular moiety)에 결합된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R1이 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (C1-C6)알킬-(C=O)-, R5R6N-, R5R6N-(C=O)-, R6(C=O)-R5N-, 페닐-N-, 또는 다음 그룹들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
상기 화학식들에서,
*로 표시된 원자는 모 분자 잔기에 결합되고;
그룹 (1') 내지 (11')은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 옥소, 또는 페닐(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은
환 A가 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21) 또는 (22) 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21) 또는 (22)는 치환되지 않거나, 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21) 또는 (22)는 하나의 치환체 R1로 치환되거나, 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21) 또는 (22)는 2개의 치환체 R1 및 R2로 치환되거나, 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21) 또는 (22)는 3개의 치환체 R1, R2 및 R3로 치환되거나, 또는 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21) 또는 (22)는 4개의 치환체 R1, R2, R3 및 R4로 치환되고;
R1이 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (C1-C6)알킬-(C=O)-, R5R6N-, R5R6N-(C=O)-, R6(C=O)-R5N-, 페닐-N-이거나, 또는 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8'), (9'), (10') 또는 (11') 중의 어느 하나이고, 여기서, 상기 페닐 또는 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8'), (9'), (10') 또는 (11')이 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 옥소, 또는 페닐(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2가 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고;
R3이 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고;
R4가 (C1-C6)알킬이고;
R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6이 H 또는 (C1-C6)알킬이거나;
R1과 R2가 이들이 부착된 환 원자와 함께 N인 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은
환 A가 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (10) 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (10)은 치환되지 않거나, 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (10)은 1개의 치환체 R1로 치환되거나, 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (10)은 2개의 치환체 R1 및 R2로 치환되거나, 또는 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (10)은 3개의 치환체 R1, R2 및 R3로 치환되고;
R1이 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (C1-C6)알킬-(C=O)-, R5R6N-(C=O)-, R6(C=O)-R5N-이거나, 또는 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8'), (9') 또는 (10') 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8'), (9') 또는 (10')는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 옥소, 또는 페닐(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2가 (C1-C6)알킬이고;
R3이 (C1-C6)알킬이고;
R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6이 H 또는 (C1-C6)알킬이거나;
R1과 R2가 이들이 부착된 환 원자와 함께 N인 1개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은
환 A가 그룹 (1), (2), (4), (7), (8), (9) 또는 (10) 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (1), (2), (4), (7), (8), (9) 또는 (10)은 1개의 치환체 R1로 치환되거나, 그룹 (1), (2), (4), (7), (8), (9) 또는 (10)은 2개의 치환체 R1 및 R2로 치환되거나, 또는 그룹 (1), (2), (4), (7), (8), (9) 또는 (10)은 3개의 치환체 R1, R2 및 R3로 치환되고;
R1이 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, R5R6N-(C=O)-이거나, 또는 그룹 (2'), (4'), (5') 또는 (9') 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (2'), (4'), (5') 또는 (9')는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 옥소인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2가 (C1-C6)알킬이고;
R3이 (C1-C6)알킬이고;
R5가 (C1-C6)알킬이고;
R6이 (C1-C6)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은
환 A가 다음 그룹들 중 어느 하나이고:
R1이 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (C1-C6)알킬-(C=O)-, R5R6N-(C=O)-, R6(C=O)-R5N-이거나, 또는 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8'), (9') 또는 (10') 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8'), (9') 또는 (10')이 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 옥소, 또는 페닐(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2가 (C1-C6)알킬이고;
R3이 (C1-C6)알킬이고;
R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6이 H 또는 (C1-C6)알킬이거나;
R1과 R2가 이들이 결합된 환 원자와 함께 N인 1개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은
환 A가 다음 그룹들 중 어느 하나이고:
R1이 R5R6N-(C=O)-이거나, 또는 그룹 (2'), (4'), (5') 또는 (9') 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (2'), (4'), (5') 또는 (9')가 각각 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2가 (C1-C3)알킬이고;
R3이 (C1-C3)알킬이고;
R5가 (C1-C3)알킬이고;
R6이 (C1-C3)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온, (S)-2-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조-[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1,3-디온, (S)-5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸옥사졸-4-카보니트릴, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아제티딘-2-온, (S)-3-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)옥사졸리딘-2-온, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4,4-트리메틸이미다졸리딘-2-온, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(메톡시메틸)티아졸, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진, (S)-에틸 3-(4-((2,3-디하이드로벤조-[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트, (S)-2-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-올, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-온, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, (S)-N-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)아세트아미드, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민, (S)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)피롤리딘-2-온, 1-(4-(4-(((S)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온, (S)-2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸, (S)-3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온, (S)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]-디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온, (S)-3-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥사졸리딘-2-온, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)이미다졸리딘-2-온, (S)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸-이소티아졸-4-일)피롤리딘-2-온, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)-2-메틸티아졸-5-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)에탄온, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 디하이드로클로라이드, (S)-3-(4-((2,3-디하이드로벤조-[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드, (S)-N-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]-디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 하이드로클로라이드, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진, 또는 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 아래 나타낸 의미를 갖는다.
아래 의미에서 사용된 용어 "적어도 하나"는 하나와 같은 하나 또는 수 개를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "옥소"는 치환체로서 부착된 =O 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "(C1-C6)알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 함유하는, 직쇄 또는 측쇄 잔기(straight or branched moiety)를 갖는 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. (C1-C6)알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 및 n-헥실이 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "(C1-C3)알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 함유하는, 직쇄 또는 측쇄 잔기를 갖는 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. (C1-C3)알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소원자에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 나타낸다. (C1-C6)알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 3-메틸부톡시 및 n-헥속시가 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "하이드록시(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 나타낸다. 하이드록시(C1-C6)알킬의 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 2,2-디하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시-1-메틸에틸 및 1-하이드록시-1-메틸프로필이 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다. 수 개의 (C1-C6)알콕시 그룹이 존재하는 경우, 상기 (C1-C6)알콕시 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬의 대표적인 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 1-메틸-2-프로폭시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸 및 4-메톡시부틸이 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "(C1-C6)알킬-(C=O)"는 카보닐 그룹에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 나타낸다. (C1-C6)알킬-(C=O)의 대표적인 예로는 아세틸, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 및 이소프로필카보닐이 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시-(C=O)"는 카보닐 그룹에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다. (C1-C6)알콕시-(C=O)의 대표적인 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 및 이소프로폭시카보닐이 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "페닐(C1-C6)알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 그룹에 결합된 페닐 그룹을 나타낸다. 페닐(C1-C6)알콕시의 대표적인 예로는 페닐메톡시, 2-페닐에톡시 및 3-페닐프로폭시가 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 그룹, 또는 N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 포화 또는 불포화 바이사이클릭 그룹을 나타낸다. 헤테로사이클릴의 대표적인 예로는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피라졸-1-일, 이소인돌린-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일 및 피리미딘-4-일이 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명에 따르는 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화학식 I의 화합물이 유기 및 무기 염기 및 산 둘 모두와 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 비독성 염기 및 산 염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염 형태, 예를 들면, 금속 또는 아민 염의 대표적인 예로는 암모늄염, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연 염, 유기 염기, 예를 들면, N-메틸-D-글루카민과의 염, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등과의 염을 들 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 대표적인 예로는 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 메탄 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 아세테이트 및 옥살레이트, 푸마레이트, 및 석시네이트가 있지만 이들로 제한되지 않는다.
적용가능한 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르가 약제 분야에서 통상적이고 유리 형태의 약리학적 특성을 보유하는 약제학적으로 허용되는 산을 사용하여 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 에스테르의 비제한적인 예로는 지방족 또는 방향족 알콜의 에스테르가 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 벤질 에스테르가 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 기하 이성체, 예를 들면, 시스 및 트랜스 이성체 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 광학 이성체, 예를 들면, 부분입체이성체 및 거울상이성체를 포함한다. 또한, 본 발명은 모든 개별 이성체 및 이들의 임의의 혼합물, 예를 들면, 라세믹 혼합물(racemic mixture)을 포함한다. 개별 이성체는 출발 물질의 상응하는 이성체 형태를 사용하여 수득될 수 있거나, 통상적인 분리 방법에 따라 최종 화합물의 제조 후 분리될 수 있다. 거울상 이성체와 같은 광학 이성체의 이의 혼합물로부터의 분리를 위해서 통상적인 분할 방법, 예를 들면, 분별 결정화 또는 분취용 키랄 크로마토그래피가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 문헌에 공지된 방법에 따라서 또는 이와 유사하게 다양한 합성 경로로 제조될 수 있다. 본원의 방법에 사용되는 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 다음 반응식 1에 따라서 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
[반응식 1]
예를 들면, 벤조디옥산 잔기를 함유하는 적합한 출발 물질은 화학식 X의 화합물이다.
[화학식 X]
상기 화학식 X에서, L은 이탈기, 예를 들면, 할로겐이다. 화학식 X의 화합물은 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
화학식 I에서 나머지 반, 즉 화학식 Y를 함유하는 피페라진 환은, 예를 들면, 반응식 2, 3, 4 및 5에 예시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2에서, R1은, 예를 들면, 그룹 (1'), (2'), (3'), (4') 또는 (10') 중의 하나이다.
[반응식 3]
반응식 3에서, R1은 알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-와 같은 일부 비환식 잔기이다.
[반응식 4]
반응식 4에서, 출발 물질 W는, 예를 들면, WO 2004/083235에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 경로 1에서, R1 은 그룹 (2'), (3') 또는 (4') 중의 하나이다. 경로 2에서, R1은 R6(C=O)-R5N- 또는 그룹 (2')이다. 경로 3에서, R1은 (C1-C6)알킬-(C=O)- 또는 R5R6N-(C=O)-이다. 경로 4에서, R1은 그룹 (6'), (7'), (8') 또는 (9') 중의 하나이다.
[반응식 5]
반응식 5에서, R1은 그룹 (6')이다. 반응식 2 내지 5에서, 그룹 (2'), (3'), (4'), (6'), (7'), (8'), (9'), (10'), R5 및 R6은 위에서 정의된 바와 같다.
당해 기술분야의 숙련가는 상기 반응에서 임의의 출발 물질 또는 중간체가 필요한 경우에 당업계에 알려진 방식으로 보호될 수 있음을 이해한다. 임의의 보호된 작용기는 후속적으로 당업계에 공지된 방식으로 탈보호될 수 있다.
상기 합성 경로는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시하는 것으로 이해되고, 상기 제조는 이에 제한되지 않는다. 즉, 당해 기술분야의 숙련가의 일반지식 내에 있는 다른 가능한 합성 방법도 있다.
화학식 I의 화합물은, 바람직한 경우, 당해 기술분야에 알려진 방법을 사용하여 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다. 실시예는 예시 목적으로 이해되어야 하고 청구범위에 정의된 발명의 범위를 한정하지 않는다.
순상(normal phase) 및 역상(reverse phase) 플래시 크로마토그래피가 일회용 레디셉(Redisep) 칼럼(Teledyne ISCO)과 함께 콤비플래시 기기(CombiFlash instrument)를 사용하여 수행되었다. 분취용 HPLC 정제가 XBridge Prep C18 (5㎛, 30 x 150 mm) 칼럼이 장착된 워터스 분취용 HPLC/MS 자동정제 시스템(Waters preparative HPLC/MS autopurification system)을 사용하여 수행되었다. 통상적으로, 물/아세토니트릴과 0.1% 포름산의 경사가 용출제로서 사용되었다. 마이크로파 반응기(제조원: Biotage)를 사용하여 마이크로파 가열을 수행하였다. 생성물의 구조를 1H NMR에 의해 확인했다. 브루커 아반스 400 기기(Bruker Avance 400 instrument)를 사용하여 스펙트럼을 측정했다. TQ 디텍터와 함께 워터스 액퀴티 UPLC/MS/MS(Waters Acquity UPLC/MS/MS)를 사용하여 LC-MS 분석을 수행했다. 키랄 HPLC 분석을 위해, 다이오드 어레이 디텍터(diode array detector)가 장착된 아질런트 1100-시리즈 HPLC 기기(Agilent 1100-series HPLC instrument)를 사용하였다.
다음과 같은 일반적인 약어가 사용된다: EtOAc = 에틸 아세테이트, TFA = 트리플루오로아세트산, ACN = 아세토니트릴, EtOH = 에탄올, AcOH = 아세트산, IPA = 이소프로필 알콜, DMSO-d 6 = 중수소화 디메틸 설폭사이드, CDCl3 = 중수소화 클로로포름, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, DCM = 디클로로메탄, DMF = N,N-디메틸포름아미드, MeOH = 메탄올, THF = 테트라하이드로푸란, TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드, TBDMS-Cl = 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드, HCl = 염산, PCC = 피리디늄 클로로-크로메이트, MTBE = 메틸 3급-부틸 에테르, Pd/C = 탄소 상 팔라듐, Pd2(dba)3 = 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), RuPhos = 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, LiHMDS = 리튬 헥사메틸디실라지드, DMAP = 4-디메틸-아미노피리딘, (Boc)2O = 디-3급-부틸 디카보네이트, NMP = N-메틸-2-피롤리돈, TEA = 트리에틸아민, EDC HCl = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, RT = 실온, MW = 마이크로파, LC-MS = 액체 크로마토그래피 - 질량 분석, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피.
본 발명의 화합물의 제조
일반적인 과정 A1
피페라진-1-일 유도체(1당량)를 ACN에 용해시켰다. DIPEA(1당량)을 첨가한 후, K2CO3(1.5당량) 및 (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(1-1.4당량)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 120℃의 마이크로파에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 과정은 염기로서 단지 DIPEA 또는 K2CO3을 사용하여 수행될 수 있었다.
일반적인 과정 A2
피페라진-1-일 유도체(1당량)를 질소하에 DMF에 용해시켰다. (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(1-1.4당량) 및 Na2CO3 또는 K2CO3(1.5-2.5당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 내지 120℃에서 3 내지 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고, 1M HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 MTBE로 추출하였다. 수상(water phase)의 pH를 Na2CO3를 사용하여 10으로 조정한 후, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상을 염수로 세척하고, 감압하에 농축시켰다.
실시예 1: (
S
)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온
단계 1: 1,5-디메틸-3,4-디니트로-1H-피라졸
100% H2SO4(30 ml) 용액에 발연 HNO3(30 ml)를 0℃에서 첨가한 후, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 1,5-디메틸-1H-피라졸(10.0 g, 104.02 mmol)을 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT로 가온하고 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 부어 넣은 후, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물(7.0 g)을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공에서 건조하였다. 미정제 생성물(crude product)을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
3급
-부틸 4-(1,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
이소프로판올(150 ml) 중의 1,5-디메틸-3,4-디니트로-1H-피라졸(7.0 g, 37.6 mmol) 용액에 RT에서 1-Boc 피페라진(21.0 g, 112.88 mmoL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 140℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 2% MeOH/DCM을 용출제로서 사용하여 생성물을 플래시 칼럼으로 정제함으로써 담황색 고체 3.3 g을 수득하였다. LC-MS (ES+)[M+1]: 326.2
단계 3:
3급
-부틸 4-(4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
THF:MeOH (1:1)(25 ml) 중의 3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(3.0 g, 9.23 mmol) 용액에 H2O(5 ml), Fe(3.1 g, 55.38 mmol) 및 NH4Cl(2.96 g, 55.38 mmol)을 RT에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 3% MeOH/DCM을 용출제로서 사용하여 생성물을 플래시 칼럼으로 정제함으로써 담갈색 고체 2.0 g을 수득하였다. LC-MS (ES+)[M+1]: 296.2
단계 4: 3급-부틸 4-(4-(3,3-디메틸-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
톨루엔(30 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.0 g, 3.38 mmol) 용액에 Et3N(0.71 ml, 5.01 mmol) 및 3,3-디메틸디하이드로푸란-2,5-디온(0.52 g, 4.06 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하였다. 이어서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 3% MeOH/DCM을 용출제로서 사용하여 생성물을 콤비 플래시(Combi flash)로 정제함으로써 담황색 고체 0.7 g을 수득하였다. LC-MS (ES+)[M+1]: 406.3
단계 5: 1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드
1,4-디옥산(5 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-(3,3-디메틸-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.7 g, 1.73 mmol) 용액에 1,4-디옥산-HCl(4 M, 30 ml)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. n-펜탄 및 디에틸 에테르로 연마함으로써 생성물을 정제하여 황색 고체 0.43 g을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 306.0
단계 6: (
S
)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온
1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온, HCl(100 mg, 0.293 mmol), DIPEA(0.051 ml, 0.293 mmol), K2CO3(60.6 mg, 0.439 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(67.0 mg, 0.293 mmol) 및 ACN(1.4 ml)를 사용하여 일반적인 과정 A1에 따라서 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온을 제조하였다. DCM 중의 2% MeOH를 용출제로서 사용하여 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 오일 51 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 454.2,
실시예 2: (
S
)-2-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1:
3급
-부틸 4-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.5 g, 5.08 mmol), 팔릭 무수물(Phallic anhydride)(0.9 g, 6.09 mmol), Et3N(1.06 ml, 7.62 mmol) 및 톨루엔 (40 ml)를 사용하여 중간체 실시예 1 단계 4에서와 같이 3급-부틸 4-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 제조하였다. DCM 중의 3% MeOH를 용출제로서 사용하여 생성물을 콤비 플래시로 정제함으로써 담황색 고체 800 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+)[M+1]: 426.2
단계 2: 2-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.8 g, 1.88 mmol), 1,4-디옥산-HCl(4 M, 30 ml) 및 1,4-디옥산(5 ml)을 사용하여 중간체 실시예 1 단계 5에서와 같이 2-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드를 제조하였다. n-펜탄 및 디에틸 에테르를 사용한 연마로 생성물을 정제하여 담황색 고체 0.45 g을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 326.0
단계 3: (
S
)-2-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1,3-디온, HCl(100 mg, 0.276 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(63.3 mg, 0.276 mmol), DIPEA(0.048 ml, 0.276 mmol), K2CO3(57,3mg, 0.415 mmol) 및 ACN(1.4 ml)을 사용하여 일반적인 과정 A1에 따라서 (S)-2-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1,3-디온을 제조하였다. DCM 중의 2% MeOH를 용출제로서 사용하여 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 노르스름한 오일 64 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 474.2,
실시예 3:
(S)-
5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸옥사졸-4-카보니트릴
단계 1: 2-아미노-3,3-디클로로아크릴로니트릴
Et2O와 ACN의 혼합물(25 ml, 1:4) 중의 2,2-디클로로아세토니트릴(5.0 g, 45.47 mmol) 및 아세톤 시아노히드린(4.56 ml, 50.03 mol)의 빙냉 교반 용액에 KCN(60 mg, 0.909 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. Et2O(15 ml) 및 활성탄(300 mg)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, Et2O(5 ml)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 갈색 고체 4.1 g을 수득하였다.
단계 2: N-(2,2-디클로로-1-시아노비닐)아세트아미드
아세트산 무수물(5.51 ml, 58.41 mmol) 및 아세트산(0.08 ml, 1.46 mmol)의 혼합물 중의 2-아미노-3,3-디클로로아크릴로니트릴(4.0 g, 29.20 mmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 ml)로 희석시키고, 물(2 x 100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 감압하에 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 차가운 Et2O로 연마함으로써 생성물을 정제하여 연갈색 고체 3.6 g을 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 4-(4-시아노-2-메틸옥사졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
ACN(100 ml) 중의 N-(2,2-디클로로-1-시아노비닐)아세트아미드(4.5 g, 25.14 mmol)의 빙냉 교반 용액에 Et3N(7.0 ml, 50.28 mmol) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(5.6 g, 30.17 mmol)를 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(400 ml)로 희석시키고, 10% NaHCO3 수용액(2 x 100 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 100-200 메쉬 상에서 페테르(pet ether) 중의 40% EtOAc로 용출되는 칼럼 크로마토그래피로 생성물을 정제시켜 회백색 고체 2.1 g을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 293.2
단계 4: 2-메틸-5-(피페라진-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 하이드로클로라이드
EtOAc(10 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-시아노-2-메틸옥사졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(0.549 g, 1.88 mmol)의 용액에 1,4-디옥산-HCl(4 M, 2.3 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성물을 MTBE로 연마하여 정제시킴으로써 백색 고체 340 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 193.1
단계 5:
(S)-
5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸옥사졸-4-카보니트릴
2-메틸-5-(피페라진-1-일)옥사졸-4-카보니트릴, HCl(150 mg, 0.655 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(150 mg, 0.655 mmol), DIPEA(0.114 ml, 0.655 mmol), K2CO3(136 mg, 0.982 mmol) 및 ACN(1.4 ml)을 사용하여 일반적인 과정 A1에 따라서 (S)-5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸옥사졸-4-카보니트릴을 제조하였다. 헵탄 중의 EtOAc의 10-70 % 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 생성물을 정제함으로써 무색 오일 82 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 342.2,
실시예 4:
(S)-
1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아제티딘-2-온
단계 1: 에틸 3-옥소프로파노에이트
THF(5.0 ml) 중의 에틸 3,3-디에톡시프로파노에이트(2.0 g, 10.51 mmol)의 교반 용액에 4.0M HCl(20.0 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 무색 오일 0.3g을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3급-부틸 4-(4-((3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(3.0 g, 10.17 mmol), 에틸 3-옥소프로파노에이트(1.18 g, 10.17 mmol), NaCNBH3(0.96 g, 15.25 mmol) 및 1,2-디클로로 에탄(100 ml)을 사용하여 중간체 실시예 3 단계 3에서와 같이 3급-부틸 4-(4-((3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 제조하였다. 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하고 2% MeOH/DCM으로 용출되는 칼럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 갈색 액체 1.2 g을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 396.3
단계 3: 3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-(2-옥소아제티딘-1-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
무수 THF(25.0 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-((3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.5 g, 3.79 mmol)의 용액에 MeMgBr(디에틸에테르 중 3.0 M)(1.9 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하고 2% MeOH/DCM으로 용출되는 칼럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 갈색 고체 0.13 g을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 350.3
단계 4: 1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)아제티딘-2-온 TFA
DCM(5.0 ml) 중의 3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-(2-옥소아제티딘-1-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.37 g, 1.06 mmol)의 용액에 TFA(0.35 ml)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. n-펜탄으로 연마하여 생성물을 정제함으로써 담갈색 액체 0.360g을 수득하였다. LC-MS (ES+)[M+1]: 250.1
단계 5:
(S)-
1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아제티딘-2-온
1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)아제티딘-2-온, TFA(200 mg, 0.700 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(160 mg, 0.700 mmol), DIPEA(0.122 ml, 0.700 mmol), K2CO3(145 mg, 1.050 mmol) 및 ACN(4 ml)을 사용하여 일반적인 과정 A1에 따라서 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아제티딘-2-온을 제조하였다. 용출제로서 DCM 중의 MeOH의 2-4 % 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 생성물을 정제함으로써 오일 71 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+)[M+1]: 396.2,
실시예 5:
(S)-
3-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)옥사졸리딘-2-온
단계 1: (알릴옥시)(3급-부틸)디메틸실란
DMF(100 ml) 중의 프로프-2-엔-1-올(10 g, 172.41 mmol)의 빙냉 교반 용액에 이미다졸(23.4 g, 344.82 mmol) 및 TBDMS-Cl(31.1 g, 206.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(600 ml)로 켄칭하고, 디에틸 에테르(2 x 300 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 오일 15.0 g을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드
디에틸 에테르 및 t-BuOH 중의 (알릴옥시)(3급-부틸)디메틸실란(1.0 g, 172.31 mmol)의 용액에 물 중의 NaIO4를 실온에서 첨가한 후, OsO4(물 중의 0.02 M)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO3로 0℃에서 켄칭시키고, 디에틸 에테르(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 액체로서 미정제 생성물 1.0 g을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 3급-부틸 4-(4-((2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
1,2-디클로로에탄(5.0 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.338 mmol)의 빙냉 교반 용액에 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드(58 mg, 3.389 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(143 mg, 0.677 mmol)을 반응 혼합물에 일부분씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 페테르 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 생성물을 플래시 칼럼으로 정제하여 목적하는 생성물 50 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 454.4
단계 4: 3급-부틸 4-(4-((2-하이드록시에틸)아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
THF(10 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-((2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.87 g, 1.92 mmol)의 빙냉 교반 용액에 TBAF(2.88 ml, 2.88 mmol)를 첨가하고, 0℃→RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 페테르 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 칼럼으로 생성물을 정제하여 목적하는 생성물 520 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 340.3
단계 5: 3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
무수 DMF (10 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-((2-하이드록시에틸)아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.0 g, 2.949 mmol)의 용액에 DIPEA(2.11 ml, 11.799 mmol) 및 CDI(1.43 g, 8.849 mmol)를 RT에서 밀봉 튜브 내에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(80 ml)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 60 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 물 및 MeOH 중의 암모늄 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시로 생성물을 정제함으로써 고체 440 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 366.2
단계 6: 3-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(400 mg, 1.095 mmol) 및 1,4-디옥산-HCl(4 M, 20 ml)을 사용하여 중간체 실시예 1 단계 5에서와 같이 3-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드를 제조하였다. n-펜탄으로 연마하여 생성물을 정제함으로써 황색 고체 330 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 266.3
단계 7:
(S)-
3-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)옥사졸리딘-2-온
3-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)옥사졸리딘-2-온, HCl(132 mg, 0.437 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(100 mg, 0.437 mmol), Na2CO3(69.4 mg, 0.655 mmol) 및 DMF(2 ml)를 사용하여 일반적인 과정 A2에 따라서 (S)-3-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. 용출제로서 0.1% HCOOH/ACN을 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 정제함으로써 백색 고체 53.4 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 414.2,
실시예 6: (
S
)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 벤질 (1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)카바메이트
DCM(200 ml) 중의 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(3.0 g, 33.65 mmol)의 교반 용액에 수성 NaHCO3(8.4 g, 100 ml 물 중의 100.95 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 톨루엔 중의 50중량% CbzCl(11.4 g, 33.65 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 페테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 칼럼에 의해 생성물을 정제함으로써 무색 오일 4.2 g을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 224.2
단계 2: 벤질 (2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
DCM(40.0 ml) 중의 벤질 (1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)카바메이트(4.0 g, 17.91 mmol)의 교반 용액에 PCC(7.72 g, 35.83 mmol) 및 실리카 겔(10.0 g)을 0℃에서 첨가한 후, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고; 여액을 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 페테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 칼럼에 의해 생성물을 정제함으로써 담황색 액체 2.1 g을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 222.2
단계 3: 3급-부틸 4-(4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-메틸프로필)아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.5 g, 5.08 mmol), 벤질 (2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.12 g, 5.08 mmol), NaBH(OAC)3(2.15 g, 10.17 mmol) 및 1,2-디클로로 에탄(50 ml)을 사용하여 중간체 실시예 3 단계 3에서와 같이 3급-부틸 4-(4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-메틸프로필)아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 제조하였다. 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하고 페테르 중의 40% EtOAc로 용출되는 칼럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 갈색 액체 2.2 g을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 501.4
단계 4: 3급-부틸 4-(4-((2-아미노-2-메틸프로필)아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
EtOAc(60 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-메틸프로필)아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(2.0 g, 4.00 mmol)의 용액에 10% Pd-C(1.0 g)를 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 벌룬 압력 교반(balloon pressure stirring)하에 18시간 동안 H2 가스로 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. n-펜탄 및 디에틸 에테르로 연마하여 생성물을 정제함으로써 갈색 고체 0.7 g을 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 4-(4-(3,3-디메틸-5-옥소피라졸리딘-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
DCM(30 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-((2-아미노-2-메틸프로필)아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.6 g, 1.63 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(0.46 ml, 3.27 mmol)를 첨가한 후, 트리포스겐(0.16 g, 0.54 mmol)을 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 희석시키고, 합한 유기 층을 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 에테르/펜탄으로 세척함으로써 생성물을 정제하여 회백색 고체 0.2 g을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 393.3
단계 6: 1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(4-(3,3-디메틸-5-옥소피라졸리딘-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.5 g, 1.27 mmol), 1,4-디옥산-HCl(4 M, 30 ml) 및 디옥산(5 ml)을 사용하여 중간체 실시예 1 단계 5에서와 같이 1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드를 제조하였다. n-펜탄 및 디에틸 에테르로 연마함으로써 생성물을 정제하여 회백색 고체 390 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 293.1
단계 7: (
S
)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온
1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)-4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온, HCl(137 mg, 0.417 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(100 mg, 0.437 mmol), Na2CO3(69.4 mg, 0.655 mmol) 및 DMF(2 ml)를 사용하여 일반적인 과정 A2에 따라서 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온을 제조하였다. 용출제로서 0.1% HCOOH/ACN을 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 정제함으로써 백색 고체 36.6 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 441.3,
실시예 7: (
S
)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4,4-트리메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-(3,4,4-트리메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
DMF(20 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-(4,4-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.7 g, 1.78 mmol)의 용액에 60% NaH(0.43 g, 17.85 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 15분 동안 교반한 후, MeI(0.11 ml, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 DCM 중의 2% MeOH를 사용하여 플래시 칼럼에 의해 생성물을 정제함으로써 점성 액체 0.3 g을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 407.3
단계 2: 1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,4-트리메틸-이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-(3,4,4-트리메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.3 g, 0.74 mmol), 1,4-디옥산-HCl(4 M, 30 ml) 및 디옥산(5 ml)을 사용하여 중간체 실시예 1 단계 5에서와 같이 1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,4-트리메틸이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드를 제조하였다. n-펜탄 및 디에틸 에테르로 연마하여 생성물을 정제함으로써 회백색 고체 180 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 307.3
단계 3: (
S
)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4,4-트리메틸이미다졸리딘-2-온
1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,4-트리메틸이미다졸리딘-2-온, HCl(150 mg, 0.437 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(100 mg, 0.437 mmol), Na2CO3(69.4 mg, 0.655 mmol) 및 DMF(2 ml)를 사용하여 일반적인 과정 A2에 따라서 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4,4-트리메틸이미다졸리딘-2-온을 제조하였다. 용출제로서 0.1% HCOOH/ACN을 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 정제함으로써 백색 고체 36.6 mg을 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 455.3,
실시예 8: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(메톡시메틸)티아졸
단계 1: 2,4-디브로모티아졸-5-카브알데히드
티아졸리딘-2,4-디온(15.0 g, 128 mmol), POBr3(183.6 g, 640 mmol) 및 DMF(10.8 ml, 140.9 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 75℃로 가열한 후, 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시킨 후, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 석유 에테르로 증발 잔류물을 연마함으로써 2,4-디브로모티아졸-5-카브알데히드 8.0 g을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (2,4-디브로모티아졸-5-일)메탄올
메탄올 중의 2,4-디브로모티아졸-5-카브알데히드(8.0 g, 29.5 mmol)의 용액에 NaBH4(1.16 g, 29.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 0.1N NaOH 용액으로 염기성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 30% EtOAc)로 증발 잔류물을 정제하여 (2,4-디브로모티아졸-5-일)메탄올 6.0 g을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (4-브로모티아졸-5-일)메탄올
메탄올 (400 mL) 중의 (2,4-디브로모티아졸-5-일)메탄올(15.0 g, 54.9 mmol)의 용액에 RT에서 10% Pd/C(1.12 g)를 첨가한 후, Na2CO3(13.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 60 psi로 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 30% EtOAc)로 증발 잔류물을 정제하여 (4-브로모티아졸-5-일)메탄올 9.3 g을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 4: 4-브로모-5-(메톡시메틸)티아졸
수소화나트륨(1.67 g, 69.97 mmol, 60%)을 무수 n-펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 무수 THF(300 mL)를 첨가하고, 혼합물을 얼음/물 욕에서 냉각시켰다. THF(100 mL) 중의 (4-브로모티아졸-5-일)메탄올(9.0 g, 46.7 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(7.9 g, 56.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 빙냉수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 4-브로모-5-(메톡시메틸)티아졸을 함유하는 증발 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 갈색 액체. 8.0 g
단계 5: 5-(메톡시메틸)-4-(피페라진-1-일)티아졸
톨루엔 중의 4-브로모-5-(메톡시메틸)티아졸(3.5 g, 16.8 mmol)과 피페라진(1.74 g, 20.2 mmol)의 혼합물을 20분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 상기 혼합물에 실온에서 t-BuONa(3.23 g, 33.6 mmol)을 첨가한 후, Pd2(dba)3(0.77 g, 0.84 mmol), RuPhos(0.78 g, 1.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(20% MeOH/CH2Cl2)로 증발 잔류물을 정제하여 5-(메톡시메틸)-4-(피페라진-1-일)티아졸 0.4 g을 갈색 고체로서 수득하였다. m/z [M+1]: 214.1.
단계 6: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]-디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(메톡시메틸)티아졸
5-(메톡시메틸)-4-(피페라진-1-일)티아졸(0.10 g, 0.47 mmol), K2CO3(0.097 g, 0.70 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.107 g, 0.47 mmol) 및 아세토니트릴(1.25 ml)을 사용하여 일반적인 과정 A1에 따라서 (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(메톡시메틸)티아졸을 제조하였다. 일반적인 과정의 후처리 후, 증발 잔류물을 EtOAc와 물의 혼합물에 넣었다. 유기 층을 분리하고, 물 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 용출제로서 헵탄 중의 20-80% EtOAc를 사용하여 증발 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]-디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(메톡시메틸)티아졸 0.080 g을 반고체로서 수득하였다.
실시예 9: (
S
)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온
단계 1:
3급-부틸
4-(1,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
이소프로판올(12 ml) 중의 1,5-디메틸-3,4-디니트로-1H-피라졸(0.30 g, 1.6 mmol)의 현탁액에 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(0.85 g, 4.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃의 마이크로파 반응기(microwave reactor)에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 증발 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중의 20-50 % EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.29 g을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 326.4.
단계 2: 3급-부틸 4-(4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
THF(14 ml), MeOH(16 ml) 및 물(8 ml)의 혼합물 중의 3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.26 g, 3.87 mmol)의 용액에 NH4Cl(2.07 g, 38.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 아연 분말(2.53 g, 38.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50 ml)로 희석시키고, 여과하였다. 침전물을 EtOAc로 세척하고, 여액을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 증발 잔류물을 디클로로메탄에 넣고, 여과한 후, 용액을 농축시켰다. 디클로로메탄 - 헵탄에 재용해시키고, 용매의 연속 증발에 의해 3급-부틸 4-(4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 1.04 g을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 296.6.
단계 3:
3급-부틸
4-(1,5-디메틸-4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
THF(7 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.21 g, 0.71 mmol)의 용액에 2-클로로에틸 이소시아네이트(0.073 ml, 0.85 mol)를 첨가하였다. 3시간 후, 칼륨 3급-부톡사이드(0.16 g, 1.42 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. NH4Cl(5 ml)의 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, THF를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ml)과 물(10 ml)로 분리시키고, 물 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.25 g을 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 365.3.
단계 4: 1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온
3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.24 g, 0.67 mmol)를 트리플루오로아세트산(3.5 ml)과 혼합하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 증발시켜 1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온의 비스-트리플루오로아세트산 염 0.44 g을 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 265.5.
단계 5: (
S
)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온
1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온의 비스-트리플루오로아세트산 염(0.10 g, 0.20 mmol), 디-이소프로필에틸아민(0.035 ml, 0.20 mmol), K2CO3(0.056 g, 0.41 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.047 g, 0.20 mmol) 및 아세토니트릴(1 ml)을 사용하여 일반적인 과정 A1에 따라서 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10% MeOH)로 생성물을 정제하여 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온 0.060 g을 노르스름한 고체로서 수득하였다.
실시예 10: (
S
)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
단계 1: 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3,3-디에톡시프로판-1-온
디메틸포름아미드(70 ml) 중의 나트륨 3,3-디에톡시프로파노에이트(6.41 g, 34.8 mmol, EP1426366 A1에 기재된 바와 같이 제조)의 현탁액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(8.0 g, 41.8 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(6.35 g, 47.0 mmol) 및 1-벤질피페라진(4.0 ml, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 3일 후, DMF를 진공중에서 증발시키고, 물(50 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 오렌지색 오일성 증발 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10-100% EtOAc-헵탄)로 정제하여 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3,3-디에톡시프로판-1-온 4.71 g을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 321.6.
단계 2: 1-벤질-4-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
0℃에서 클로로포름(40 ml) 중의 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3,3-디에톡시프로판-1-온(4.7 g, 14.7 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(14 ml)과 물(14 ml)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 24시간 후, 클로로포름(40 ml)을 첨가하고, 5M NaOH를 첨가하여 용액의 pH를 6 내지 7로 조정하였다. 상을 분리시키고, 물 상을 디클로로메탄(50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 생성된 황색 오일성 증발 잔류물을 EtOH(70 ml)에 용해시키고, 당해 용액에 메탄설폰산(0.095 ml, 1.47 mmol) 및 2-히드라지노피리딘(1.60 g, 14.7 mmol)을 첨가하였다. 17시간 후, 피리딘(1.4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 증발 잔류물을 피리딘(70 ml)에 넣고, 옥시염화인(2.70 ml, 29.0 mmol)을 첨가하였다. 19시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성된 갈색 글루(glue)에 EtOAc(60 ml) 및 물(25 ml)을 첨가하고, 교반한 후, 잠시 상을 분리시켰다. 5M NaOH를 첨가하여 물 층을 명확히 염기성으로 되도록 하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(MeOH-디클로로메탄)로 증발 잔류물을 정제하여 1-벤질-4-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.23 g을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 320.2.
단계 3: 1-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
아세트산(14 ml) 중의 1-벤질-4-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진(0.23 g, 0.72 mmol)의 용액을 새로운 Pd/C-칼럼으로 2회 작업을 반복하는 유동 반응기(ThalesNano H-Cube, Pd/C-칼럼, 유량 1 ml/min, 80℃, 80 bar H2-압력)에서 수소화하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 황색 오일을 NaHCO3과 디클로로메탄의 혼합물에 넣었다. 상을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 먼저 추출한 후, 20% 이소프로판올-EtOAc-혼합물로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 1-15% MeOH + 2% 트리에틸아민)로 증발 잔류물을 정제하여 1-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.049 g을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 230.1.
단계 4: (
S
)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
1-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진(0.047 g, 0.21 mmol), 디-이소프로필에틸아민(0.036 ml, 0.21 mmol), K2CO3(0.028 g, 0.21 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.047 g, 0.21 mmol) 및 아세토니트릴(0.9 ml)을 사용하여 일반적인 과정 A1에 따라서 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10% MeOH + 2% 트리에틸아민)로 생성물을 정제하여 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.006 g을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 11: (
S
)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진
단계 1: 4-벤질피페라진-1-카보티오일 하이드로클로라이드
0℃에서 THF(40 ml) 중의 티오포스겐(4.4 ml, 57 mmol)의 용액에 THF (35 ml) 중의 1-벤질피페라진(9.7 ml, 57 mmol)의 용액을 35분에 걸쳐 첨가하고, 첨가 동안 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 차가운 디에틸 에테르(2 x 10 ml)로 세척하였다. 침전물을 건조시켜 미정제 4-벤질피페라진-1-카보티오일 하이드로클로라이드 17 g을 노르스름한 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-(4-벤질피페라진-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
에탄올(8 ml) 중의 미정제 4-벤질피페라진-1-카보티오일 하이드로클로라이드(2.0 g, 6.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.96 ml, 6.9 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 히드라진 모노하이드레이트(0.67 ml, 13.7 mmol)를 반응 온도를 4℃ 미만으로 유지시키는 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 자연적으로 가온되도록 하였다. 24시간 후, 0℃에서 티오닐 클로라이드(2.5 ml, 34.3 mmol)를 에탄올(10 ml)에 첨가하여 제조된 HCl-에탄올 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이때 반응 용기를 빙욕으로 냉각하였다. 10분 후, 에틸-2-클로로아세토아세테이트(1.9 ml, 13.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 1M HCl(20 ml)을 일부 물과 함께 첨가하여 원소 황이 아닌 물질을 용해시켰다. 황 침전물을 물로 세척하고, 합한 물 층을 EtOAc(70 ml)로 세척하였다. 물 상의 pH를 포화 NaHCO3 및 5M NaOH 용액을 사용하여 10으로 조정하였다. 염기성 수용액을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 오일성 증발 잔류물을 디클로로메탄-헵탄 혼합물에 용해시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 에틸 5-(4-벤질피페라진-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 1.75 g을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 330.3.
단계 3: 에틸 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
0℃에서 DMF(13 ml) 중의 에틸 5-(4-벤질피페라진-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.3 g, 4.0 mmol)의 용액에 수소화나트륨(0.22 g, 5.54 mmol, 미네랄 오일 중의 60 m-% 분산액)을 첨가하였다. 20분 후, 요오도메탄(0.30 ml, 4.8 mmol)을 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 4시간 후, 물(40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(MeOH-디클로로메탄)로 오일성 증발 잔류물을 정제하여 에틸 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 0.4 g을 노르스름한 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 343.8.
단계 4: (3-(4-벤질피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올
0℃에서 THF(4 ml) 중의 에틸 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(0.4 g, 1.17 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬(0.044 g, 1.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온이 되도록 하고, 추가로 5시간 후, 수소화알루미늄리튬(0.022 g, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물(70 ㎕), 15% NaOH(70 ㎕) 및 물(0.2 ml)을 첨가하였다. 1시간 후, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 (3-(4-벤질피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올 0.26 g을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 301.3.
단계 5: 1-벤질-4-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진
0℃에서 DMF(3 ml) 중의 (3-(4-벤질피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올(0.26 g, 0.87 mmol)의 용액에 수소화나트륨(0.045 g, 1.13 mmol, 미네랄 오일 중의 60 m-% 분산액)을 첨가하였다. 20분 후, 요오도메탄(0.054 ml, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 냉각 욕을 1.5시간 후에 제거하였다. 6시간 후, 수소화나트륨(0.030 g, 0.75 mmol) 및 요오도메탄(0.010 ml, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 출발 물질 및 메틸화된 생성물의 혼합물을 함유하는 오일 0.22 g을 수득하였다.
0℃에서 DMF(2.4 ml) 중의 미정제 생성물에 수소화나트륨(0.029 g, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 요오도메탄(0.046 ml, 0.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과한 후, 세척하고(물), 진공 오븐(30℃)에서 건조시켜, 1-벤질-4-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진 0.088 g을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 315.2.
단계 6: 1-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진
메탄올(1.4 ml) 중의 1-벤질-4-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진(0.087 g, 0.28 mmol) 및 포름산(0.021 ml, 0.55 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(0.174 g, 2.77 mmol) 및 10% Pd/C(0.059 g, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시켰다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH와 포름산의 혼합물로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 증발 잔류물을 디클로로메탄과 포화 NaHCO3의 혼합물에 넣었다. 상을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 1-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진 0.018 g을 뿌연 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 224.9.
단계 7: (
S
)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진
1-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진(0.017 g, 0.076 mmol), 디-이소프로필에틸아민(0.016 ml, 0.091 mmol), K2CO3(0.016 g, 0.114 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.017 g, 0.076 mmol) 및 아세토니트릴(0.4 ml)을 사용하여 일반적인 과정 A1에 따라서 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진을 제조하였다. 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% NH4OH-아세토니트릴)로 생성물을 정제하여 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진 0.0047 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 12: (
S
)-에틸 3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
단계 1: 에틸 1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
MeOH (6 ml) 중의 에틸 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(0.40 g, 1.17 mmol)(실시예 11 단계 1-2에서 기재된 바와 같이 수득함) 및 포름산(0.088 ml, 2.33 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(0.74 g, 11.7 mmol) 및 10% Pd/C(0.250 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 교반하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH와 포름산의 혼합물로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 증발 잔류물을 디클로로메탄과 포화 NaHCO3의 혼합물에 넣었다. 상을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 에틸 1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 0.22 g을 갈색 고화 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 253.1.
단계 2: (
S
)-에틸 3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
에틸 1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(0.22 g, 0.87 mmol), 디-이소프로필에틸아민(0.18 ml, 1.05 mmol), K2CO3(0.180 g, 1.31 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.20 g, 0.87 mmol) 및 아세토니트릴(2.9 ml)을 사용하여 일반적인 과정 A1에 따라서 (S)-에틸 3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 제조하였다. 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% HCOOH-아세토니트릴)로 생성물을 정제하여 (S)-에틸 3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 0.11 g을 노르스름한 오일로서 수득하였다.
실시예 13: (
S
)-2-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-올
THF(1 ml) 중의 (S)-에틸 3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(0.1 g, 0.25 mmol)(실시예 12에서와 같이 수득함)의 용액에 THF(1.5 ml) 중의 메틸마그네슘 브로마이드(0.83 ml, 2.50 mmol, 디에틸 에테르 중의 3M 용액)를 함유하는 용액을 첨가하였다. 3.5시간 후, 메틸마그네슘 브로마이드(0.83 ml, 2.50 mmol, 디에틸 에테르 중의 3M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl(10 ml) 및 얼음의 혼합물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH - 아세토니트릴)로 증발 잔류물을 정제하여 (S)-2-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-올 0.093 g을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14: (
S
)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-온
단계 1: 3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
0℃에서 디클로로메탄(2.5 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.2 g, 0.68 mmol)(실시예 9 단계 1-2에서와 같이 수득함) 및 트리에틸아민(0.11 ml, 0.81 mmol)의 용액에 4-클로로부티릴 클로라이드(0.083 ml, 0.75 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 디클로로메탄(15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 역추출(back extract)하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 불그스름한 잔류 포움(foam)을 THF(7 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(0.035 g, 0.88 mmol, 미네랄 오일 중의 60 m-% 분산액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl(10 ml)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.25 g을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 364.4.
단계 2: 1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-온
3급-부틸 4-(1,5-디메틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.25 g, 0.68 mmol)를 트리플루오로아세트산(4 ml)과 혼합하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 증발시켰다. 암모니아 용액을 첨가하여 증발 잔류물을 염기성으로 만들었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 별도로 10-20% 이소프로판올-EtOAc-혼합물로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-온 0.15 g을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 264.6.
단계 3: (
S
)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-온
1-(1,5-디메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-온(0.14 g, 0.54 mmol), 디-이소프로필에틸아민(0.095 ml, 0.55 mmol), K2CO3(0.15 g, 1.09 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.125 g, 0.55 mmol) 및 아세토니트릴(1.4 ml)을 사용하여 일반적인 과정 A1에 따라서 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-온을 제조하였다. 용매를 증발시킨 후, 디클로로메탄에 용해시키고 포화 NaHCO3로 세척하여 무기 물질을 제거하였다. 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% NH4OH-아세토니트릴)로 증발 잔류물을 정제하여 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-온 0.15 g을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 15: (
S
)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
0℃에서 DMF(1ml) 중의 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온(0.1 g, 0.24 mmol)(실시예 9 단계 1-5에 보고된 바와 같이 수득됨)의 용액에 수소화나트륨(0.015 g, 0.36 mmol, 미네랄 오일 중의 60 m-% 분산액)을 첨가하였다. 1시간 후, 요오도메탄(0.030 ml, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 포화 NH4Cl(4 ml) 및 물(1 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 역상 칼럼 크로마토그래피(NH4OH - 아세토니트릴)로 증발 잔류물을 정제하여 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 0.032 g을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 16: (
S
)-
N
-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)아세트아미드
단계 1: 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
DMF(20 mL) 중의 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(4.8 g, 25.8 mmol) 및 디-이소프로필아민(4.5 ml, 25.8 mmol)의 용액에 3,4-디클로로-1,2,5-티아디아졸(2.0 g, 12.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc 및 석유 에테르)로 증발 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 2.7 g을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
3급-부틸
4-(4-아미노-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
무수 THF(24 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(4.0 g, 13.15 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중의 1 M)(13.8 ml, 13.807 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(20 ml)으로 켄칭시키고, EtOAc(3 X 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 MeOH 및 NEt3에 용해시키고, 16시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)로 증발 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(4-아미노-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 1.5 g을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 4-(4-아세트아미도-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
피리딘 중의 3급-부틸 4-(4-아미노-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.2 g, 4.22 mmol)의 교반 용액에 DMAP(103 mg, 0.85 mmol) 및 Ac2O(0.62 ml, 6.33 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 증발 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)로 증발 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(4-아세트아미도-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.58 g을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
N
-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)아세트아미드의 트리플루오로아세트산 염
CH2Cl2 중의 3급-부틸 4-(4-아세트아미도-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(420 mg, 1.284 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(0.4 ml, 5.136 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 n-펜탄으로 연마하여 N-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)아세트아미드의 트리플루오로아세트산 염 0.51 g을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z 228.1 [(M-TFA)+H]+
단계 5: (
S
)-
N
-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)아세트아미드
N-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)아세트아미드의 트리플루오로아세트산 염(0.10 g, 0.29 mmol), Na2CO3(0.078 g, 0.73 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.074 g, 0.32 mmol) 및 DMF(1.5 ml)를 사용하여 일반적인 과정 A2에 따라서 (S)-N-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)아세트아미드를 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH-아세토니트릴)로 증발 잔류물을 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)아세트아미드 0.037 g을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 17: (
S
)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온
단계 1:
3급-부틸
2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트
CH3CN(200 mL) 중의 피롤리돈(20.0 g, 235.0 mmol)의 용액에 (Boc)2O(54.4 mL, 244.4 mmol) 및 DMAP(2.86 g, 23.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)로 증발 잔류물을 정제하여 3급-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 25 g을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2:
3급-부틸
3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트
무수 THF(24.0 mL) 중의 3급-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 10.8 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중의 1 M)(13.8 mL, 32.4 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 THF 중의 MeI(4.0 mL, 64.8 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(20.0 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 X 20 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)로 증발 잔류물을 정제하여 3급-부틸 3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 1.0 g을 회백색 점성 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3,3-디메틸피롤리딘-2-온
디옥산(25.0 mL) 중의 3급-부틸 3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 9.378 mmol)의 빙냉 교반 용액에 디옥산 중의 HCl의 용액(25.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 n-펜탄으로 연마하여 3,3-디메틸피롤리딘-2-온 2.0 g을 갈색 고무질 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제없이 그대로 사용하였다.
단계 4: 3급-부틸 4-(4-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산 중의 3,3-디메틸피롤리딘-2-온(1.96 g, 17.3 mmol)의 용액에 K3PO4(8.37 g, 39.5 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(4.0 g, 13.2 mmol)(실시예 16 단계 1에서와 같이 제조됨), CuI (2.5 g, 13.2 mmol) 및 N 1,N 2-디메틸에틸렌-1,2-디아민(0.4 mL, 3.9 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(40.0 mL)로 세척한 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 EtOAc)로 증발 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(4-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.15 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3,3-디메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
HCl-디옥산(25.0 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(150 mg, 0.393 mmol)의 용액을 0℃→RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. n-펜탄으로 증발 잔류물을 연마하여 3,3-디메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 0.12 g을 회백색 고체로서 수득하였다. m/z [M+1]: 282.2
단계 6: ( S )-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온
3,3-디메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온(0.074 g, 0.26 mmol), Na2CO3(0.042 g, 0.39 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.066 g, 0.29 mmol) 및 DMF(1 ml)를 사용하여 일반적인 과정 A2에 따라서 (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온을 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH-아세토니트릴)로 증발 잔류물을 정제하여 (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온 0.039 g을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 18:
(
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-
N
-(피리미딘-2-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
톨루엔 중의 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(4.0 g, 13.1 mmol)(실시예 16의 단계 1에서와 같이 제조)의 용액에 2-아미노 피리미딘(1.5 g, 15.7 mmol) 및 NaOtBu(1.89 g, 19.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. Pd2(dba)3(0.602 g, 0.65 mmol) 및 Ruphos(0.61 g, 1.3 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 밀봉된 튜브 속에서 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중의 EtOAc)로 증발 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.6 g을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z [M+1]: 364.2
단계 2: 4-(피페라진-1-일)-
N
-(피리미딘-2-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민의 하이드로클로라이드 염
HCl-디옥산 (20.0 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.4 g, 1.1 mmol)의 빙냉 교반 용액을 3시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 n-펜탄으로 연마하여 4-(피페라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민의 하이드로클로라이드 염 0.40 g을 회백색 고체로서 수득하였다. m/z [M+1]: 264.1
단계 3: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-
N
-(피리미딘-2-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민
4-(피페라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민의 하이드로클로라이드 염(0.130 g, 0.43 mmol), Na2CO3(0.115 g, 1.08 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.109 g, 0.48 mmol) 및 DMF(1.5 ml)를 사용하여 일반적인 과정 A2에 따라서 (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민을 제조하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하여 생성물을 분리하였다. 침전물을 물로 세척한 후, 진공 오븐(30℃)에서 건조시켜 (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 0.090 g을 노르스름한 고체로서 수득하였다.
실시예 19: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-
N
-(피리미딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(피리미딘-4-일아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
톨루엔 중의 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(3.0 g, 9.868 mmol)(실시예 16의 단계 1에서와 같이 제조)의 용액에 피리미딘-4-아민(0.935 g, 9.868 mmol) 및 NaOtBu(1.47 g, 14.802 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 실온에서 Pd2(dba)3(451 mg, 0.493 mmol)를 가한 후 RuPhos(460 mg, 0.986 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 밀봉된 튜브 속에서 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중의 EtOAc)로 증발 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(4-(피리미딘-4-일아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.70 g을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-(피페라진-1-일)-
N
-(피리미딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민의 하이드로클로라이드 염
HCl-디옥산(20.0 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-(피리미딘-4-일아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.7 g, 1.92 mmol)의 빙냉 교반 용액을 3시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 n-펜탄으로 연마하여 4-(피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민의 하이드로클로라이드 염 0.50 g을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z [M+1]: 264.1
단계 3: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-
N
-(피리미딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민
4-(피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민의 하이드로클로라이드 염(0.20 g, 0.67 mmol), Na2CO3(0.177 g, 1.67 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.168 g, 0.73 mmol) 및 DMF(2 ml)를 사용하여 일반적인 과정 A2에 따라서 (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민을 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH-아세토니트릴)로 증발 잔류물을 정제하여 (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 0.023 g을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 20: (
S
)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)피롤리딘-2-온
단계 1: 1-(티아졸-4-일)피롤리딘-2-온
1,4-디옥산 중의 4-브로모티아졸 (10.0 g, 60.97 mmol)의 용액에 피롤리돈(4.63 mL, 60.97 mmol), N 1,N 2-디메틸 에틸렌 디아민(1.98 mL, 18.29 mmol), CuI(11.61 g, 60.97 mmol) 및 K3PO4(25.88 g, 121.95 mmol)를 RT에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 15% EtOAc)로 증발 잔류물을 정제하여 1-(티아졸-4-일)피롤리딘-2-온 4.5 g을 갈색 고체로서 수득하였다. m/z [M+1]:169.1
단계 2: 1-(5-브로모티아졸-4-일)피롤리딘-2-온
1,2-디클로로에탄(150 mL) 중의 1-(티아졸-4-일)피롤리딘-2-온 (6.5 g, 168.0 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(8.16 g, 46.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중의 20% EtOAc)로 증발 잔류물을 정제하여 1-(5-브로모티아졸-4-일)피롤리딘-2-온 6.0 g을 갈색 고체로서 수득하였다. m/z [M+1]:247.0
단계 3:
3급-부틸
4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
Pd(OAc)2(0.054 g, 0.02mmol), RuPhos(0.340g, 0.06mmol) 및 Cs2CO3(5.14 g, 15.78mmol)을 N2 하에 탈기된 t-BuOH(60 ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 1-(5-브로모티아졸-4-일)피롤리딘-2-온(3.0g, 12.14 mmol) 및 1-Boc 피페라진(2.71 g, 14.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2% MeOH)로 증발 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 2.0 g을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z [M+1]:353.2.
단계 4: 1-(5-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
1,4-디옥산(5 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(0.60 g, 1.70 mmol)의 용액에 0℃에서 1,4-디옥산(20 ml) 중의 HCl의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. n-펜탄 및 디에틸 에테르로 증발 잔류물을 연마하여 1-(5-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 0.45 g을 회백색 고체로서 수득하였다. m/z [M+1]: 253.1.
단계 5: (
S
)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)피롤리딘-2-온
1-(5-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.52 mmol), Na2CO3(0.138 g, 1.30 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.131 g, 0.57 mmol) 및 DMF(1.7 ml)를 사용하여 일반적인 과정 A2에 따라서 (S)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)피롤리딘-2-온을 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH-아세토니트릴)로 증발 잔류물을 정제하여 (S)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)피롤리딘-2-온 0.125 g을 수득하였다.
실시예 21: 1-(4-(4-(((
S
)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
무수 THF(100 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-아미노-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(10.0 g, 35.08 mmol)(실시예 16 단계 1-2에서와 같이 제조)의 빙냉 교반 용액에 NaH(60%)(3.50 g, 87.7 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-브로모 부티릴 클로라이드(4.90 ml, 42.1 mmol)를 적가하고, 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc(3 X 150 ml)로 추출한 후, 물(2 X 100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중의 50% EtOAc)로 증발 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 8.0 g을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z [M+1]:354.2.
단계 2:
3급-부틸
4-(4-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
무수 THF(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 1.42 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 리튬 디-이소프로필아미드(THF 중의 2 M)(0.9 mL, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeI(0.14 mL, 2.12 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 3시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(40 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)로 증발 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(4-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.15 g을 점성 반고체로서 수득하였다. m/z [M+1]:368.2
단계 3: 3-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(4-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(150 mg, 0.41 mmol) HCl-디옥산(10.0 mL)의 교반 용액을 0℃ → RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. n-펜탄으로 증류 잔류물을 연마하여 3-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 0.115 g을 회백색 고체로서 수득하였다. m/z [M+1]:268.1
단계 4: (1-(4-(4-(((
S
)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온
3-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(0.10 g, 0.33 mmol), Na2CO3(0.080 g, 0.76 mmol), (2R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신(0.090 g, 0.40 mmol) 및 설폴란(1 ml)을 사용하여 일반적인 과정 A2에 따라서 (1-(4-(4-(((S)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온을 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피(NH4OH-아세토니트릴)로 증발 잔류물을 정제하여 (1-(4-(4-(((S)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온 0.027 g을 오일성 고체로서 수득하였다.
실시예 22: (
S
)-2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸
단계 1: (
S
)-3급-부틸 4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
ACN(14 ml) 중의 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.23 g, 6.59 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(1.51 g, 6.59 mmol), 및 K2CO3(1.37 g, 9.89 mmol)로부터 일반적인 과정 A1을 사용하여 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3급-부틸 4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 1.32 g을 수득하였다. m/z = 335.4 (M+1)+.
단계 2: (
S
)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
MeOH(10 ml) 중의 (S)-3급-부틸 4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트(1.32 g, 3.95 mmol)를 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(5.92 ml, 23.7 mmol)로 RT에서 3시간 동안 처리하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 Et2O로 연마하여 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진 디하이드로클로라이드 1.16 g을 수득하였다. m/z = 235.3 (M+1)+.
단계 3: (
S
)-2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸
NMP(4 ml) 중의 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진 디하이드로클로라이드(0.20 g, 0.65 mmol), 2-브로모-1,3,4-티아디아졸(0.16 g, 0.98 mmol), 및 DIPEA(0.45 ml, 0.34 g, 2.60 mmol)의 혼합물을 MW 반응기에서 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸 53 mg을 수득하였다.
실시예 23: (
S
)-3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸
단계 1: 3급-부틸 4-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
THF(10 ml) 중의 3급-부틸 4-(5-(하이드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.20 g, 4.22 mmol, WO 2004/006846에 따라서 제조)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 60% NaH 분산액(0.25 g, 6.33 mmol)으로 처리하였다. 30분 후, MeI(0.39 ml, 0.90 g, 6.33 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 계속해서 교반하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 물로 희석시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켜 미정제 3급-부틸 4-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 1.17 g을 수득하였다.
단계 2: 5-(메톡시메틸)-3-(피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸 하이드로클로라이드
EtOAc(10 ml) 중의 미정제 3급-부틸 4-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.17 g, 3.92 mmol)를 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(4.90 ml, 19.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 Et2O로 연마하여 5-(메톡시메틸)-3-(피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸 하이드로클로라이드 0.86 g을 수득하였다. m/z = 199.2 (M+1)+.
단계 3: (
S
)-3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸
ACN(4 ml) 중의 5-(메톡시메틸)-3-(피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸 하이드로클로라이드(0.20 g, 0.85 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.20 g, 0.85 mmol), K2CO3(0.18 g, 1.28 mmol), 및 DIPEA(0.22 ml, 0.17 g, 1.28 mmol)로부터 일반적인 과정 A1을 사용하여 (S)-3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸 0.10 g을 수득하였다.
실시예 24: (
S
)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
DMF(4 ml) 중의 2-피롤리딘온(0.14 ml, 0.15 g, 1.80 mmol)을 60% NaH 분산액(72 mg, 1,80 mmol)으로 처리하였다. 30분 후, 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.50 g, 1.64 mmol, WO 2004/083235에 따라서 제조)를 첨가하였다. RT에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 81 mg을 수득하였다. m/z = 354.4 (M+1)+.
단계 2: 1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
EtOAc(1 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(81 mg, 0.23 mmol)를 RT에서 5시간 동안 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(0.43 ml, 1.72 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시켜 미정제 1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 75 mg을 수득하였다. m/z = 254.2 (M+1)+.
단계 3: (
S
)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온
ACN(1 ml) 중의 미정제 1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(75 mg, 0.26 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(59 mg, 0.26 mmol), 및 DIPEA(0.14 ml, 0.10 g, 0.78 mmol)로부터 일반적인 과정 A1을 사용하여 (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온 10 mg을 수득하였다.
실시예 25: (
S
)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온
단계 1: 1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온
THF(10 ml) 중의 2-아미노-5-브로모-[1,3,4]티아디아졸(0.30 g, 1.67 mmol)을 2-클로로에틸 이소시아네이트(0.14 ml, 0.18 g, 1.67 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, LHMDS(0.47 g, 2.83 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 계속해서 교반하였다. MeOH를 첨가하고, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 연마하여 1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온 0.25 g을 수득하였다. m/z = 251.2 (M+1)+.
단계 2: (
S
)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온
2-프로판올(5 ml) 중의 1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온(0.16 g, 0.64 mmol), (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진 디하이드로클로라이드(0.20 g, 0.64 mmol), 및 DIPEA(0.56 ml, 0.42 g, 3.21 mmol)의 혼합물을 150℃에서 21시간 동안 마이크로파 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온 31 mg을 수득하였다.
실시예 26: (
S
)-3-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
밀봉된 튜브에서, 디옥산(40 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(4.00 g, 13.2 mmol) 및 옥사졸리딘-2-온(1.14 g, 13.2 mmol)의 용액에 CuI(25 mg, 0.14 mmol), N1,N2-디메틸에틸렌-1,2-디아민(0.14 ml, 0.12 g, 1.32 mmol) 및 K3PO4(5.58 g, 212.3 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.70 g을 수득하였다. m/z = 356.2 (M+1)+.
단계 2: 3-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드
디옥산 중의 4 M HCl(10 m, 40 mmol) 중의 3급-부틸 4-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.70 g, 1.97 mmol)의 빙냉 교반 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 펜탄으로 연마하여 3-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 0.55 g을 수득하였다. m/z = 256.0 (M+1)+.
단계 3: (
S
)-3-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
ACN(2 ml) 중의 3-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드(0.11 g, 0.39 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.10 g, 0.43 mmol), 및 K2CO3(0.11 g, 0.78 mmol)로부터 일반적인 과정 A1을 사용하여 (S)-3-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥사졸리딘-2-온 74 mg을 수득하였다.
실시예 27: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드
단계 1: 메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복실레이트
MeOH(150 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(10.0 g, 32.8 mmol)를 TEA(7.20 ml, 5.23 g, 49.3 mmol)로 처리하고, 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. (BINAP)PdCl2를 반응 혼합물에 첨가하고, CO(100 psi) 하에 100℃에서 16시간 동안 압력 용기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복실레이트 1.30 g을 수득하였다. m/z = 329.2 (M+1)+.
단계 2: 3급-부틸 4-(4-카바모일-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
밀봉된 튜브 속에서, NH3 가스를 -30℃에서 20분 동안 MeOH(25 ml) 속으로 버블링시키고, 메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복실레이트(0.70 g, 2.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-카바모일-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.50 g을 수득하였다. m/z = 314.2 (M+1)+.
단계 3: 4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
1,4-디옥산 중의 4 M HCl(10 ml, 40 mmol) 중의 3급-부틸 4-(4-카바모일-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.55 g, 1.76 mmol)의 빙냉 교반 용액을 RT로 가온시키고, 16시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 펜탄으로 연마하여 4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 0.55 g을 수득하였다. m/z = 214.1 (M+1)+.
단계 4: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드
ACN(2 ml) 중의 4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.15 g, 0.60 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.17 g, 0.72 mmol), 및 K2CO3(0.21 g, 1.50 mmol)로부터 일반적인 과정 A1을 사용하여 (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 88 mg을 수득하였다.
실시예 28: (
S
)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
THF(10 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.20 g, 0.56 mmol)의 빙냉 교반 용액에 60% NaH 분산액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. MeI(40 ㎕, 0.68 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.14 g을 수득하였다. m/z = 369.2 (M+1)+.
단계 2: 1-메틸-3-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.2 g, 0.54 mmol)를 빙냉 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(10 ml, 40 mmol)에 첨가하고, RT로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 펜탄으로 연마하여 1-메틸-3-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 0.11 g을 수득하였다. m/z = 269.1 (M+1)+.
단계 3: (
S
)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
ACN(2 ml) 중의 1-메틸-3-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드(60 mg, 0.20 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(54 mg, 0.24 mmol), 및 K2CO3(68 mg, 0.49 mmol)로부터 일반적인 과정 A1을 사용하여 (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 34 mg을 수득하였다.
실시예 29: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(메틸카바모일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
메틸아민 가스를 -30℃에서 20분 동안 THF(25 ml)로 버블링시킨 후, 메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복실레이트(700 mg, 2.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브 속에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(메틸카바모일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.60 g을 수득하였다. m/z = 328.2 (M+1)+.
단계 2:
N
-메틸-4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(4-(메틸카바모일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.65 g, 1.99 mmol)를 빙냉 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(15 ml, 60 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 펜탄으로 연마하여 N-메틸-4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 0.54 g을 수득하였다. m/z = 228.2 (M+1)+.
단계 3: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-
N
-메틸-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
ACN(2 ml) 중의 N-메틸-4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.15 g, 0.57 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.16 g, 0.68 mmol), 및 K2CO3(0.20 g, 1.42 mmol)으로부터 일반적인 과정 A1을 사용하여 제조하였다. Et2O 중의 1 M HCl를 사용하여 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 N-메틸-4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 31 mg을 수득하였다.
실시예 30: (
S
)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
1,4-디옥산(30 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(3.18 g, 10.4 mmol) 및 이미다졸리딘-2-온(1.50 g, 17.4 mmol)의 용액에 CuI(3.32 g, 17.4 mmol), N 1 ,N 2 -디메틸에탄-1,2-디아민(0.54 ml, 0.44 g, 5.22 mmol) 및 K3PO4(5.55 g, 26.2 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 농축시키고, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.30 g을 수득하였다. m/z = 355.2 (M+1)+.
단계 2: 1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.6 g, 1.97 mmol)를 빙냉 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(10 ml, 40 mmol)에 첨가하고, RT로 가온시킨 후, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 펜탄으로 연마하여 1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 0.54 g을 수득하였다. m/z = 255.1 (M+1)+.
단계 3: (
S
)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)이미다졸리딘-2-온
ACN(2 ml) 중의 1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드(0.10 g, 0.34 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(95 mg, 0.41 mmol), 및 K2CO3 (0.12 g, 0.86 mmol)로부터 일반적인 과정 A1을 사용하여 (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)이미다졸리딘-2-온 13 mg을 수득하였다.
실시예 31: (
S
)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸이소티아졸-4-일)피롤리딘-2-온
단계 1: (
S
)-5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸-4-니트로이소티아졸
DMF(3 ml) 중의 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진 디하이드로클로라이드(0.14 g, 0.45 mmol), 5-브로모-3-메틸-4-니트로-1,2-티아졸(0.10 g, 0.45 mmol), 및 DIPEA(0.25 ml, 0.19 g, 1.44 mmol)의 혼합물을 RT에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 (S)-5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸-4-니트로이소티아졸 0.17 g을 수득하였다. m/z = 377.2 (M+1)+.
단계 2: (
S
)-5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸이소티아졸-4-아민
THF(3 ml), MeOH(3 ml), 및 물(1 ml) 중의 (S)-5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸-4-니트로이소티아졸(0.16 g, 0.43 mmol), NH4Cl(0.23 g, 4.25 mmol), 및 Zn 분말(dust)(0.28 g, 4.25 mmol)로부터 실시예 32의 단계 3에서 기재된 바와 같이 수행하여 (S)-5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸이소티아졸-4-아민 0.15 g을 수득하였다. m/z = 347.6 (M+1)+.
단계 3: (
S
)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸이소티아졸-4-일)피롤리딘-2-온
DCM(4 ml) 중의 (S)-5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸이소티아졸-4-아민(0.15 g, 0.43 mmol)의 용액을 4-클로로부티릴 클로라이드(53 ㎕, 67 mg, 0.48 mmol) 및 TEA(72 ㎕, 53 mg, 0.52 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 RT에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1M HCl, NaHCO3 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 THF(4 ml)에 용해시키고, 60% NaH 분산액(52 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 중간체가 소모될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸이소티아졸-4-일)피롤리딘-2-온 0.10 g을 수득하였다.
실시예 32: (
S
)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸티아졸-5-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드
단계 1: 4-브로모-2-메틸-5-니트로티아졸
진한 H2SO4(400 ml) 중의 4-브로모-2-메틸티아졸(40.0 g, 168.8 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 진한 HNO3(100 ml)를 서서히 첨가한 후, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-2-메틸-5-니트로티아졸 28 g을 수득하였다. m/z = 223.0 (M+1)+.
단계 2: 3급-부틸 4-(2-메틸-5-니트로티아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트
2-프로판올(300 ml) 중의 4-브로모-2-메틸-5-니트로티아졸(30.0 g, 135.1 mmol)의 용액에 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(27.7 g, 148.6 mmol)를 첨가한 후, 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(2-메틸-5-니트로티아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 21.2g을 수득하였다. m/z = 229.1 (M-Boc+1)+.
단계 3: 3급-부틸 4-(5-아미노-2-메틸티아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트
THF(15 ml), MeOH(7 ml), 및 물(7 ml) 중의 3급-부틸 4-(2-메틸-5-니트로티아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트(1.00 g, 3.04 mmol) 및 NH4Cl(1.63 g, 30.4 mmol)의 혼합물을 0℃에서 Zn 분말(1.99 g, 30.4 mmol)로 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반한 후, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 3급-부틸 4-(5-아미노-2-메틸티아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 0.60 g을 수득하였다. m/z = 299.2 (M+1)+.
단계 4: 3급-부틸 4-(5-(3,3-디메틸-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-메틸티아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트
톨루엔(60 ml) 중의 3급-부틸 4-(5-아미노-2-메틸티아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트(2.8 g, 9.39 mmol)의 용액에 Et3N(1.96 ml, 1.42 g, 14.1 mmol) 및 3,3-디메틸디하이드로푸란-2,5-디온(1.44 g, 11.3 mmol)을 RT에서 첨가하고, 110℃에서 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(5-(3,3-디메틸-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-메틸티아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 0.20 g을 수득하였다. m/z = 409.2 (M+1)+.
단계 5: 3,3-디메틸-1-(2-메틸-4-(피페라진-1-일)티아졸-5-일)피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드
0℃의 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(10 ml, 40 mmol) 중의 3급-부틸 4-(5-(3,3-디메틸-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-메틸티아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트(150 mg, 0.37 mmol)를 RT에서 2시간 동안 교반하고, 증발 건조시킨 후, 잔류물을 1:5 펜탄:Et2O으로 연마하여 3,3-디메틸-1-(2-메틸-4-(피페라진-1-일)티아졸-5-일)피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드 125 mg을 수득하였다. m/z = 309.2 (M+1)+.
단계 6: (
S
)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸티아졸-5-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드
일반적인 과정 A1을 사용하여 ACN(2 ml) 중의 3,3-디메틸-1-(2-메틸-4-(피페라진-1-일)티아졸-5-일)피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드(60 mg, 0.17 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(48 mg, 0.21 mmol), 및 K2CO3(60 mg, 0.44 mmol)로부터 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킨 후 (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸티아졸-5-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드 29 mg을 수득하였다.
실시예 33: (
S
)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)에탄온
단계 1: 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복실산
THF(25 ml) 및 물(5 ml) 중의 메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복실레이트(1.20 g, 3.65 mmol, 실시예 27, 단계 1)의 용액에 LiOH·H2O(0.31 g, 7.32 mmol)를 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 시트르산으로 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발 건조시켜 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복실산 1.00 g을 수득하였다. m/z = 313.2 (M-1)-.
단계 2: 3급-부틸 4-(4-(메톡시(메틸)카바모일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
DCM(50 ml) 중의 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복실산(1.10 g, 3.50 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.51 g, 5.25 mmol), DMAP(0.86 g, 7.00 mmol) 및 EDC·HCl(1.00 g, 5.23 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(메톡시(메틸)-카바모일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.80 g을 수득하였다. m/z = 358.2 (M+1)+.
단계 3: 3급-부틸 4-(4-아세틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
THF(15 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-(메톡시(메틸)카바모일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.30 g, 0.84 mmol)의 용액에 THF 중의 1.0 M CH3MgBr(1.2 ml, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-아세틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.15 g을 수득하였다. m/z = 313.2 (M+1)+.
단계 4: 1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)에탄온 하이드로클로라이드
디옥산 중의 4 M HCl(20 ml, 80 mmol) 중의 3급-부틸 4-(4-아세틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.15 g, 0.48 mmol)의 빙냉 교반 용액을 RT로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 펜탄으로 연마하여 1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)에탄온 하이드로클로라이드 0.15 g을 수득하였다. m/z = 213.1 (M+1)+.
단계 5: (
S
)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)에탄온 하이드로클로라이드
일반적인 과정 A1을 사용하여 ACN(2 ml) 중의 1-(4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)에탄온 하이드로클로라이드(80 mg, 0.32 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(88 mg, 0.39 mmol), 및 K2CO3(0.11 g, 0.80 mmol)로부터 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킨 후 (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)에탄온 하이드로클로라이드 23 mg을 수득하였다.
실시예 34: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-
N
,
N
-디메틸-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(디메틸카바모일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
EtOH 중의 33% 디메틸아민(20 ml) 중의 메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복실레이트(0.70 g, 2.13 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 속에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(디메틸카바모일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.35 g을 수득하였다. m/z = 342.2 (M+1)+.
단계 2:
N
,
N
-디메틸-4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(4-(디메틸카바모일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.35 g, 1.03 mmol) 및 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(20 ml, 80 mmol)로부터 실시예 8의 단계 2에 기재된 바와 같이 수행하여 N,N-디메틸-4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 0.28 g을 수득하였다. m/z = 242.2 (M+1)+.
단계 3: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-
N
,
N
-디메틸-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드
ACN(2 ml) 중의 N,N-디메틸-4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.12 g, 0.43 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.12 g, 0.52 mmol), 및 K2CO3(0.15 g, 1.08 mmol)로부터 일반적인 과정 A1을 사용하여 미정제 생성물을 수득하였다. 역상 분취용 HPLC 후, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 10 mg을 수득하였다.
실시예 35: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-
N
-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 디하이드로클로라이드
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(피리딘-2-일아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
톨루엔(100 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(4.00 g, 13.1 mmol)의 용액에 2-아미노피리딘(1.01 g, 15.7 mmol) 및 NaOtBu(1.89 g, 19.7 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 탈기시키고, Pd2(dba)3 및 RuPhos를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 속에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 함께 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(피리딘-2-일아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.70 g을 수득하였다. m/z = 363.2 (M+1)+.
단계 2: 4-(피페라진-1-일)-
N
-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(4-(피리딘-2-일아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.40 g, 1.10 mmol) 및 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(20 ml, 80 mmol)로부터 3시간 동안 제조하여 4-(피페라진-1-일)-N-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 하이드로클로라이드 0.40 g을 수득하였다. m/z = 263.2 (M+1)+.
단계 3: (
S
)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-
N
-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민
ACN(2 ml) 중의 4-(피페라진-1-일)-N-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 하이드로클로라이드(0.12 g, 0.40 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.11 g, 0.48 mmol), 및 K2CO3(0.14 g, 1.00 mmol)로부터 일반적인 과정 A1을 사용하여 (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 42 mg을 수득하였다.
실시예 36: (
S
)-3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드
단계 1: 3-브로모이소티아졸로[4,5-b]피리딘
EtOAc(30 ml) 중의 3-머캅토피콜리노니트릴(1.20 g, 8.81 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 브롬(1.20 ml, 3.73 g, 20.7 mmol)을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 RT로 가온시키고, 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모이소티아졸로[4,5-b]피리딘 0.30 g을 수득하였다. m/z = 215.0 (M+1)+.
단계 2: 3급-부틸 4-(이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
IPA(2 ml) 중의 3-브로모이소티아졸로[4,5-b]피리딘(0.20 g, 0.93 mmol)의 교반 용액에 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.17 g, 0.93 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 용액에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 3급-부틸 4-(이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.15 g을 수득하였다. m/z = 321.1 (M+1)+.
단계 3: 3-(피페라진-1-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드
디옥산(4 ml) 중의 3급-부틸 4-(이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.53 g, 1.65 mmol)의 빙냉 교반 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(8 ml, 32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 1:1 Et2O/펜탄으로 연마하여 3-(피페라진-1-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드 0.42 g을 수득하였다. m/z = 221.1 (M+1)+.
단계 4: (
S
)-3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드
일반적인 과정 A1을 사용하여 ACN(2 ml) 중의 3-(피페라진-1-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(0.10 g, 0.39 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.13 g, 0.55 mmol), 및 K2CO3(0.14 g, 1.00 mmol)로부터 유리 염기를 HCl 염으로 전환한 후 (S)-3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드 45 mg을 수득하였다.
실시예 37: (
S
)-
N
-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]-디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: 3급-부틸 4-(4-((2-(벤질옥시)피리딘-3-일)아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
마이크로파 바이알 속의 톨루엔(20 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.00 g, 3.28 mmol)의 교반 용액에 RT에서 2-(벤질옥시)-피리딘-3-아민(0.72 g, 3.61 mmol)을 첨가한 후, NaOtBu(0.63 g, 6.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 Ar로 탈기시켰다. 이어서, Pd2(dba)3 (0.15 g, 0.16 mmol) 및 RuPhos(0.15 g, 0.32 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-((2-(벤질옥시)피리딘-3-일)아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 0.32 g을 수득하였다. m/z = 469.2 (M+1)+.
단계 2:
N
-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 트리플루오로아세테이트
DCM(10 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-((2-(벤질옥시)피리딘-3-일)아미노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.70 g, 1.49 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(2 ml)를 적가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 펜탄으로 연마하여 N-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 트리플루오로아세테이트 0.60 g을 수득하였다. m/z = 369.2 (M+1)+.
단계 3: (
S
)-
N
-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 하이드로클로라이드
일반적인 과정 A1을 사용하여 ACN(2 ml) 중의 N-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-(피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 트리플루오로아세테이트(0.10 g, 0.21 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(75 mg, 0.33 mmol), 및 K2CO3(83 mg, 0.60 mmol)로부터 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킨 후 (S)-N-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 하이드로클로라이드 61 mg을 수득하였다.
실시예 38: (
S
)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
단계 1: 3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민
플라스크에 2-하이드라지노피리딘(2.0 g, 18.33 mmol) 및 EtOH(16 mL)를 충전하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-아미노크로토노니트릴(1.505 g, 18.33 mmol) 및 AcOH(2.1 mL, 36.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 5 M NaOH를 사용하여 혼합물을 염기성화하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 30℃ 진공 오븐 속에서 건조시켜 3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 2.92 g을 노르스름한 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 175.4.
단계 2: 1-벤질-4-(3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
플라스크에 3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(0.5 g, 2.87 mmol), N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민(1.0 g, 4.31 mmol) 및 무수 DMF(10 mL)를 질소 하에 충전시켰다. 혼합물을 냉수욕으로 냉각시키고, 미네랄 오일 중 60% NaH(0.459 g, 11.48 mmol)를 첨가한 후, RT로 가온시켰다. 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열한 후, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, 물(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 0-3% MeOH/EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4-(3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.407 g을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 334.6.
단계 3: 1-(3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
플라스크에 1-벤질-4-(3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진(0.472 g, 1.42 mmol) 및 EtOH(10 mL)를 질소 하에 충전시켰다. 혼합물을 냉수욕으로 냉각시키고, 진한 HCl(0.349 ml, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 질소 유동으로 공기를 제거하고, 10% Pd/C(0.151 g, 0.142 mmol)를 첨가한 후, 포름산(0.534 ml, 14.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 질소 분위기 하에 50℃로 가열한 후, 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 10% Pd/C(0.151 g, 0.142 mmol)의 또 다른 배치를 첨가한 후, 암모늄 포르메이트(0.893 g, 14.16 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 질소 하에 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후, EtOH로 세척하였다. 여액을 50% NaOH의 첨가로 pH가 10 내지 11로 될 때까지 염기성화하고, 물(10 mL)을 첨가하여 형성된 고체를 재용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 대부분의 용매를 증발시켰다. 잔류하는 수성 상을 20% IPA/EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켜 1-(3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.266 g을 고체로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 244.5.
단계 4: (
S
)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
플라스크에 1-(3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진(0.250 g, 1.03 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.259 g, 1.13 mmol), Na2CO3(0.163 g, 1.54 mmol) 및 DMF(5 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 2시간 동안 110 내지 120℃로 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시킨 후, EtOAc(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 10-100% MeCN/0.5% HCO2H 용액을 사용하는 역상 크로마토그래피(C18)로 정제한 후, 10-100% MeCN/0.1% NH4OH 용액을 사용하여 추가로 정제(C18)하여 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.194 g을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 39: (
S
)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진
단계 1: 1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민
플라스크에 2-히드라지닐-6-메톡시피리딘(1.1 g, 7.90 mmol, Biorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2316-2319 에 따라서 제조), 3-아미노크로토노니트릴(0.649 g, 7.90 mmol) 및 MeOH(14 mL)를 충전시켰다. 여기에 AcOH(2 mL)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 거의 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 NaHCO3 포화 용액(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켜 1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민 1.525 g을 고체로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 205.5.
단계 2: 1-벤질-4-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진
플라스크에 1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민(0.486 g, 2.38 mmol), N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민(0.884 g, 3.81 mmol) 및 무수 DMF(10 mL)를 질소 하에 충전시켰다. 혼합물을 냉수욕으로 냉각시키고, 미네랄 오일 중의 60% NaH(0.381 g, 9.52 mmol)를 첨가한 후, RT로 가온시켰다. 반응물을 2시간 동안 60℃로 가열한 후, 1.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(30 mL) 및 EtOAc(30 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 10-100% EtOAc/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 1-벤질-4-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.380 g을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 364.1.
단계 3: 1-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진
플라스크에 1-벤질-4-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진(0.370 g, 1.02 mmol), 암모늄 포르메이트(0.642 g, 10.18 mmol), 포름산(0.384 ml, 10.18 mmol) 및 EtOH(8 mL)를 질소 하에 충전시켰다. 10% Pd/C(0.108 g, 0.102 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 질소로 플러싱한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH(10 mL)로 세척하였다. 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 Na2CO3 포화 수용액(10 mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켜 1-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.270 g을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 274.4.
단계 4: (
S
)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진
플라스크에 1-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진(0.244 g, 0.89 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.259 g, 1.13 mmol), Na2CO3(0.142 g, 1.34 mmol) 및 DMF(5 mL)를 충전시켰다. 반응물을 3시간 동안 110 내지 120℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 1 M HCl(15 mL)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 MTBE(2 x 10 mL)로 세척하였다. MTBE 상을 1 M HCl(5 mL)로 역추출하고, 유기 상을 버렸다. 수성 상을 Na2CO3로 염기성화하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 10-100% MeCN/0.1% NH4OH 용액을 사용하는 역상 크로마토그래피(C18)로 정제하여 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.234 g을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 40: (
S
)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
단계 1: 2-히드라지닐-6-메틸피리딘, 하이드로클로라이드
마이크로파 용기에 6-클로로-2-피콜린(1.71 mL, 15.68 mmol) 및 히드라진 수화물(9.76 mL, 157 mmol)을 충전시켰다. 혼합물을 3시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시킨 후, 빙욕으로 냉각시켰다. 백색 결정을 여과하고, 고진공에서 건조시켜 2-히드라지닐-6-메틸피리딘, 하이드로클로라이드 1.05 g을 백색 결정으로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 124.2.
단계 2: 3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민
플라스크에 2-히드라지닐-6-메틸피리딘, HCl(0.85 g, 5.33 mmol), 3-아미노크로토노니트릴(0.437 g, 5.33 mmol) 및 EtOH(6 mL)를 충전시켰다. 여기에 AcOH(0.61 mL)를 첨가하고, 반응물을 5.5시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 용매의 일부를 증발시킨 후, 잔류물을 물(40 mL)로 희석시켰다. 5 M NaOH를 첨가하여 혼합물을 염기성화하고, 잠시 혼합하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 30℃ 진공 오븐에서 건조시켜 3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 0.90 g을 갈색빛이 도는 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 189.3.
단계 3: 1-벤질-4-(3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
플라스크에 3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(0.875 g, 4.65 mmol), N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민(1.619 g, 6.97 mmol) 및 무수 DMF(15 mL)를 질소 하에 충전시켰다. 반응물을 냉수욕으로 냉각시키고, 미네랄 오일 중의 60% NaH(0.744 g, 18.59 mmol)를 첨가한 후, RT로 가온시켰다. 반응물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, 물(60 mL) 및 EtOAc(60 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 30-100% EtOAc/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4-(3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.795 g을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 348.6.
단계 4: 1-(3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
플라스크에 1-벤질-4-(3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진(0.685 g, 1.971 mmol), 암모늄 포르메이트(1.243 g, 19.71 mmol), 포름산(0.74 ml, 19.71 mmol) 및 EtOH(10 mL)를 질소 하에 충전시켰다. 여기에 10% Pd/C(0.210 g, 0.197 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 질소로 플러싱한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH(2 x 10 mL)로 세척하였다. 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 Na2CO3 포화 수용액(10 mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켜 1-(3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.524 g을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES+) [M+1]: 258.5.
단계 5: (
S
)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진
플라스크에 1-(3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진(0.514 g, 1.997 mmol), (R)-2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.503 g, 2.00 mmol), Na2CO3(0.318 g, 3.00 mmol) 및 DMF(10 mL)를 충전시켰다. 반응물을 4시간 동안 110 내지 120℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 1 M HCl(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 MTBE(2 x 15 mL)로 세척하였다. MTBE 상을 1 M HCl(10 mL)로 역추출하고, 유기 상을 버렸다. 수성 상을 Na2CO3로 염기성화하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 10-100% MeCN/0.1% NH4OH 용액을 사용하여 역상 크로마토그래피(C18)로 미정제 생성물을 정제하여 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진 0.234 g을 반고체로서 수득하였다.
위에서 이미 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 흥미로운 약리학적 특성을 나타낸다. 즉, 이들은 알파2C 아드레날린수용체 아형에 대한 개선된 선택도 및/또는 향상된 효능을 나타낸다. 상기 특성은 아래 제시된 약리학적 시험으로 입증된다.
실험 1: 시험관내에서 알파2A 및 알파2C 길항 활성 측정
사람 알파2A 또는 알파2C 수용체로 안정하게 형질전환된 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포(University of Turku, Finland)에 발현 벡터 pCEP-Gα6(Molecular Devices, CA, USA)를 형질주입하고, 당해 실험에 사용하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2/95% 공기 분위기 중에서 유지하였다. 세포를 10 % FCS, 25 mM HEPES, 100 IU/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 500 ㎍/ml 제네티신(geneticin) 및 240 ㎍/ml 하이그로마이신(hygromycin) B가 보충된 HAM F-12 배지에서 배양하였다. 세포를 0.25 % 트립신 및 1 mM EDTA로 매주 2회 2차 배양(subculture)하였다. 2차 배양 비는 1:5 내지 1:20이었다. 성장 배지를 2일마다 또는 3일마다 교체하였다. 모든 세포 배양 시약은 깁코(Gibco)로부터 입수되었다. 실험 하루 전에 상기 세포를 검은 벽 투명 바닥 384-웰 플레이트에 10,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다.
성장 배지를 제거하고, 세포를 시험 화합물과 FLIPR 칼슘 6 검정 시약(Molecular Devices, CA, USA)과 함께 37℃ 암실에서 2시간 동안 배양하였다. 시험 화합물(세포 중 농도 100 pM - 10 μM)을 150 mM NaCl, 3 mM KCl, 1.2 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로베네시드(probenecid)로 이루어진 프로베네시드-링거(Probenecid-Ringer)(1.0 M NaOH를 사용해서 pH 7.4로 조정)에 용해시켰다. 오스모스타트(Osmostat®) OM-6020 삼투압측정기(DIC Kyoto Daiichi Kagagu Co. Ltd, Japan)를 이용해서 오스몰농도(osmolarity)를 322milliosmole로 조정하였다. 세포내 칼슘 변화를 FLIPR 테트라 고속 고용량 세포 스크리닝 시스템(FLIPR Tetra high throughput cellular screening system)(Molecular Devices, CA, USA)을 사용하여 모니터링하고, 스크린웍스 버전 4.0 소프트웨어(ScreenWorks version 4.0 software)를 사용하여 표시했다. 모든 실험은 37℃에서 수행되었다. 활성화 측정을 위해서, 프로베네시드-링거에 용해된 시험 화합물이 FLIPR 테트라에 의해 15초 시점에 적용되었다. 길항작용을 측정하기 위해서, 세포를 100 nM 아드레날린 또는 노르아드레날린으로 자극하고, 시험 화합물을 실험 2시간 전에 FLIPR 칼슘 6 검정 시약과 함께 세포에 가하였다. 제공된 시험 화합물에 대한 IC50 값을 0.01 nM 내지 10 μM 범위의 용량-반응 곡선(dose-response curve)으로부터 결정하였다. 통상적으로, 각각의 농도에서 4회 반복 및 6개의 상이한 용량 수준이 있었다. 예를 들면, 결과가 수득된 플레이트의 수가 3개인 경우, 72(4 * 6 * 3) 웰이 용량-반응 관계를 구성하기 위해 측정되었다. 샘플은 485 nm에서 여기되었고, 515 nm 컷-오프(cut-off) 필터에 의해 525 nm에서 방출이 검출되었다. 각각의 웰에 대해 최대값으로부터 뺀 최소 형광값을 계산에 사용하였다. 스크린웍스 버전 4.0 소프트웨어를 결과 분석용으로 사용하였다. 길항제 용량-반응 결과의 핏팅을 자유 힐 수식(free Hill equation)을 사용하여 수행하였고, IC50 값을 모델 200: y = (A+(B/(1+((x/C)^D))))[여기서, A는 곡선 최대값이고, B는 곡선 최소값이며, C는 EC50 값과 동일하고, D는 기울기 인자(Hill)이다]를 사용하는 IDBS XE 소프트웨어를 사용하여 핏팅했다. Kb를 쳉-루소프(Cheng-Prusoff) 수식 Kb = A/((B/C)+1)[여기서, A는 길항제의 IC50이고, B는 작용제의 농도이고, C는 작용제의 EC50이다]를 사용하여 계산하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 WO 03/082866에 기재된 바와 같은 약리학적 시험으로 입증할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 알파2C 길항 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 화합물을 제공한다. 알파2C 길항제가 유용함을 나타내는 장애, 병태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물을 또한 제공한다. 또한, 알파2C 길항제가 유용함을 나타내는 장애, 병태 또는 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량이 상기 치료를 필요로 하는 사람과 같은 포유동물에게 투여된다. 알파2C 길항제가 유용함을 나타내는 장애, 병태 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 알파2C 길항제가 유용함을 나타내는 상기 장애, 병태 또는 질환은 스트레스, 파킨슨병(Parkinson's disease), 우울증, 정신 분열증, 주의력 결핍 과잉행동장애(attention deficit hyperactivity disorder), 외상 후 스트레스 장애, 강박장애(obsessive compulsive disorder), 투렛증후군(Tourette's syndrome), 안검 경련 또는 기타 국소 긴장 이상(blepharospasm or other focal dystonias), 정신병을 동반한 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy with psychosis), 약물 유발성 정신병(drug-induced psychosis), 헌팅턴병(Huntington's disease), 성 호르몬의 수준 변동에 의해 유발된 장애(disorder caused by fluctuation of the levels of sex hormones), 공황 장애(panic disorder), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 경증인지 장애(mild cognitive impairment)에 의해 만연된 정신 장애; 예를 들어, 스트레스, 파킨슨병, 우울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동장애, 강박장애 또는 알츠하이머병에 의해 만연된 정신 장애; 예를 들면, 스트레스, 우울증 또는 정신분열증에 의해 만연된 정신 장애이다.
약물 유발성 정신병의 대표적인 예로는 도파민작용제의 장기간 사용에 의해 유발된 정신병이 있지만, 이로써 한정되지 않는다.
성 호르몬 수준의 변동에 의해 유발된 장애의 대표적인 예로는 월경전 증후군 및 일과성 열감(hot flashes)이 있지만, 이로써 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 장용제로, 국소적으로 또는 비경구로 당해 기술분야에 공지된 약학적으로 허용되는 희석제, 담체 및/또는 부형제와 함께 약제학적으로 허용되는 유효량으로 적어도 하나의 화학식 I의 활성 화합물을 포함하는 상기 투여용으로 유용한 임의의 약제학적 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제형의 제조는 당해 기술분야에 공지되어 있다.
치료가 필요한 대상에게 제공되는 치료 용량은 투여되는 화합물, 치료되는 대상의 종, 연령 및 성별, 치료되는 특정 병태 뿐만 아니라 투여 경로 및 방법에 따라 달라질 것이고, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정된다. 따라서, 경구 투여용 통상적인 투여량은 1일당 10 ng/kg 내지 100 mg/kg이고, 비경구 투여의 경우, 성인 포유동물에 대해서 1 ng/kg 내지 10 mg/kg이다.
본 발명의 화합물은 그 자체의 조성물 또는 단일 조성물로 조합된 활성성분들의 일부 또는 모두, 및/또는 적합한 약제학적 부형제로서 대상에게 그대로 또는 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 제공된다. 적합한 약제학적 부형제로는 통상적으로 사용되는 부형제 및 제형 조제, 예를 들면, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 용매, 겔 형성제, 유화제, 안정제, 착색제 및/또는 보존제가 있다.
본원의 화합물은 통상적으로 알려진 약제 제조 방법을 사용하여 투여 형태로 제형화된다. 투여 형태는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 좌제, 유액, 현탁액 또는 용액일 수 있다. 투여 경로 및 생약 형태(galenic form)에 따라서, 제형 중의 활성 성분의 양은 통상적으로 0.01중량% 내지 100중량%에서 달라질 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가는 본원에 기재된 양태들이 본 발명의 개념으로부터 벗어남이 없이 변경될 수 있음을 알 것이다. 또한, 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명이 기재된 특정 양태들로 제한되는 것이 아니라 본원의 범위 내에 있는 양태들의 변형을 포함함을 이해할 것이다.
Claims (27)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하는 5원 불포화 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클릭 환은 1개의 치환체 R1으로 치환되거나, 상기 헤테로사이클릭 환은 2개의 치환체 R1 및 R2로 치환되거나, 상기 헤테로사이클릭 환은 3개의 치환체 R1, R2 및 R3로 치환되거나, 또는 상기 헤테로사이클릭 환은 4개의 치환체 R1, R2, R3 및 R4로 치환되고;
R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (C1-C6)알킬-(C=O)-, R5R6N-, R5R6N-(C=O)-, R6(C=O)-R5N-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-N-, 또는 페닐-N-이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 페닐은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 옥소, 또는 페닐(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고;
R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고;
R4는 (C1-C6)알킬이고;
R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이거나;
R1과 R2는 이들이 부착된 환 원자와 함께 N인 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
단, A는 1,2,3-옥사디아졸-3-이움-3-일이 아니다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia의 화합물인, 화합물.
화학식 Ia
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환 A가 다음 그룹들 중 어느 하나인, 화합물.
상기 화학식들에서,
Z는 N, O 또는 S이고;
*로 표시된 원자는 모 분자 잔기(parent molecular moiety)에 결합된다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (C1-C6)알킬-(C=O)-, R5R6N-, R5R6N-(C=O)-, R6(C=O)-R5N-, 페닐-N-, 또는 다음 그룹들 중 어느 하나인, 화합물.
상기 화학식들에서,
*로 표시된 원자는 모 분자 잔기에 결합되고;
그룹 (1') 내지 (11')은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 옥소, 또는 페닐(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
환 A가 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (10) 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (10)은 치환되지 않거나, 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (10)은 1개의 치환체 R1로 치환되거나, 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (10)은 2개의 치환체 R1 및 R2로 치환되거나, 또는 그룹 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (10)은 3개의 치환체 R1, R2 및 R3로 치환되고;
R1이 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (C1-C6)알킬-(C=O)-, R5R6N-(C=O)-, R6(C=O)-R5N-이거나, 또는 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8'), (9') 또는 (10') 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8'), (9') 또는 (10')는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 옥소, 또는 페닐(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2가 (C1-C6)알킬이고;
R3이 (C1-C6)알킬이고;
R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6이 H 또는 (C1-C6)알킬이거나;
R1과 R2가 이들이 부착된 환 원자와 함께 N인 1개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
환 A가 그룹 (1), (2), (4), (7), (8), (9) 또는 (10) 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (1), (2), (4), (7), (8), (9) 또는 (10)은 1개의 치환체 R1로 치환되거나, 그룹 (1), (2), (4), (7), (8), (9) 또는 (10)은 2개의 치환체 R1 및 R2로 치환되거나, 또는 그룹 (1), (2), (4), (7), (8), (9) 또는 (10)은 3개의 치환체 R1, R2 및 R3로 치환되고;
R1이 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, R5R6N-(C=O)-이거나, 또는 그룹 (2'), (4'), (5') 또는 (9') 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (2'), (4'), (5') 또는 (9')는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 옥소인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2가 (C1-C6)알킬이고;
R3이 (C1-C6)알킬이고;
R5가 (C1-C6)알킬이고;
R6이 (C1-C6)알킬인, 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
환 A가 다음 그룹들 중 어느 하나이고:
R1이 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (C1-C6)알킬-(C=O)-, R5R6N-(C=O)-, R6(C=O)-R5N-이거나, 또는 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8'), (9') 또는 (10') 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8'), (9') 또는 (10')이 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 옥소, 또는 페닐(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2가 (C1-C6)알킬이고;
R3이 (C1-C6)알킬이고;
R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6이 H 또는 (C1-C6)알킬이거나;
R1과 R2가 이들이 결합된 환 원자와 함께 N인 1개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물. - 제7항에 있어서,
환 A가 다음 그룹들 중 어느 하나이고:
R1이 R5R6N-(C=O)-이거나, 또는 그룹 (2'), (4'), (5') 또는 (9') 중의 어느 하나이고, 여기서, 그룹 (2'), (4'), (5') 또는 (9')는 각각 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2가 (C1-C3)알킬이고;
R3이 (C1-C3)알킬이고;
R5가 (C1-C3)알킬이고;
R6이 (C1-C3)알킬인, 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온, (S)-2-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조-[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1,3-디온, (S)-5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸옥사졸-4-카보니트릴, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아제티딘-2-온, (S)-3-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)옥사졸리딘-2-온, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4,4-트리메틸이미다졸리딘-2-온, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(메톡시메틸)티아졸, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(4-(메톡시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진, (S)-에틸 3-(4-((2,3-디하이드로벤조-[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트, (S)-2-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-올, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-온, (S)-1-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, (S)-N-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)아세트아미드, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민, (S)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)피롤리딘-2-온, 1-(4-(4-(((S)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온, (S)-2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸, (S)-3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피롤리딘-2-온, (S)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]-디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온, (S)-3-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥사졸리딘-2-온, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)이미다졸리딘-2-온, (S)-1-(5-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸이소티아졸-4-일)피롤리딘-2-온, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)-2-메틸티아졸-5-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드, (S)-1-(4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-일)에탄온, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸-1,2,5-티아디아졸-3-카복스아미드, (S)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 디하이드로클로라이드, (S)-3-(4-((2,3-디하이드로벤조-[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드, (S)-N-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]-디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1,2,5-티아디아졸-3-아민 하이드로클로라이드, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진, 또는 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페라진인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
- 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따르는 화합물.
- 알파2C 길항제가 유용함을 나타내는 장애, 병태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따르는 화합물.
- 제22항에 있어서, 상기 장애, 병태 또는 질환이 스트레스, 파킨슨병(Parkinson's disease), 우울증, 정신 분열증, 주의력 결핍 과잉행동장애(attention deficit hyperactivity disorder), 외상 후 스트레스 장애, 강박장애(obsessive compulsive disorder), 투렛증후군(Tourette's syndrome), 안검 경련 또는 기타 국소 긴장 이상(blepharospasm or other focal dystonias), 정신병을 동반한 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy with psychosis), 약물 유발성 정신병(drug-induced psychosis), 헌팅턴병(Huntington's disease), 성 호르몬의 수준 변동에 의해 유발된 장애(disorder caused by fluctuation of the levels of sex hormones), 공황 장애(panic disorder), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 경증인지 장애(mild cognitive impairment)에 의해 만연된 정신 장애인, 화합물.
- 알파2C 길항제가 유용함을 나타내는 장애, 병태 또는 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법이 상기 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항에 따르는 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 장애, 병태 또는 질환이 스트레스, 파킨슨병, 우울증, 정신 분열증, 주의력 결핍 과잉행동장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박장애, 투렛증후군, 안검 경련 또는 기타 국소 긴장 이상, 정신병을 동반한 측두엽 간질, 약물 유발성 정신병, 헌팅턴병, 성 호르몬의 수준 변동에 의해 유발된 장애, 공황 장애, 알츠하이머병 또는 경증인지 장애에 의해 만연된 정신 장애인, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 기타 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
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