CN107709316A - 作为α2C拮抗剂的2‑(1‑杂芳基哌嗪‑4‑基)甲基‑1,4‑苯并二噁烷衍生物 - Google Patents

作为α2C拮抗剂的2‑(1‑杂芳基哌嗪‑4‑基)甲基‑1,4‑苯并二噁烷衍生物 Download PDF

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Abstract

式I化合物呈现出α2C拮抗活性，因此可用作α2C拮抗剂，其中A如权利要求中所定义。

Description

作为α2C拮抗剂的2-(1-杂芳基哌嗪-4-基)甲基-1,4-苯并二 噁烷衍生物
技术领域
本公开内容涉及具有药理学活性的芳基哌嗪或其可药用盐和酯以及包含它们的药物组合物和它们作为α2C拮抗剂的用途。
发明背景
在本领域通常已知和接受的是，呈现出α肾上腺素能活性的化合物可用于治疗外周系统和中枢神经系统(CNS)的多种疾病和病症。
α肾上腺素能受体可以按照药理学基础分为α1和α2肾上腺素受体，这两种受体均可进一步分为亚型。在人类中已经发现了三种遗传编码的亚型，即α2A、α2B、α2C肾上腺素受体。在一些其它哺乳动物中和在啮齿动物中已知第四种药理学上定义的亚型，即α2D肾上腺素受体。其相当于遗传学上定义的α2A肾上腺素受体。
α2肾上腺素受体亚型具有不同的组织分布和功能角色。例如，α2A肾上腺素受体广泛表达于多种组织中，而α2C肾上腺素受体集中于CNS中并显示在调节特定CNS介导的行为和生理学应答中起作用。
本领域已知一些对上述任一种α2亚型非特异的化合物和一些对某些α2亚型特异的化合物。例如，EP 183 492中公开的阿替美唑是非特异性α2拮抗剂。例如在WO 2009/013390和WO 2010/058060中记载了是α2C亚型的选择性拮抗剂、因此可用于治疗中枢神经系统疾病的化合物。
为了能够降低治疗期间不良事件的风险，选择性增强的α2拮抗剂将是期望的。例如，非选择性α2拮抗剂的使用伴有副作用，例如升高的血压、心率、唾液分泌、胃肠分泌和焦虑。而且，为了能够降低所需剂量，α2C拮抗剂的升高效力也将是期望的。
DE 2241991 B2公开了具有降血压、血管扩张和抗心绞痛性质的某些哌嗪基sydnonimide衍生物。
发明概述
本公开内容的目的是提供新的α2C拮抗剂，其可用于治疗其中α2C拮抗剂被指示有用的外周或中枢神经系统疾病和病症。因此，本公开内容的目的是提供在哺乳动物的治疗中用作α2C拮抗剂的进一步的化合物。而且，还提供了包含目前公开的化合物的药物组合物。
本公开内容的α2拮抗剂具有对α2C肾上腺素受体亚型的改善的选择性、增强的效力、改善的代谢稳定性和/或改善的溶解性，而且具有更期望的药物动力学和药效学。
发明详述
本公开内容涉及新的具有通式I的化合物，
其中
A是含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的环杂原子的五元不饱和杂环，其中所述杂环是未取代的，或者所述杂环被1个取代基R1取代，或者所述杂环被2个取代基R1和R2取代，或者所述杂环被3个取代基R1、R2和R3取代，或者所述杂环被4个取代基R1、R2、R3和R4取代；
R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-、杂环基、杂环基-N-或苯基-N-，其中所述杂环基或苯基任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R4是(C1-C6)烷基；
R5是H或(C1-C6)烷基；且
R6是H或(C1-C6)烷基；
或者R1和R2与它们所连接的环原子一起形成含有1或2个为N的杂原子的稠合6元不饱和杂环；
或其可药用盐或酯；
条件是，A不是1,2,3-噁二唑-3-鎓-3-基。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中所述化合物是式Ia化合物，
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中环A是下述基团中的任一个：
其中
Z是N、O或S；且
标有*的原子与母体分子部分键合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-、苯基-N-或下述基团中的任一个：
其中
标有*的原子与母体分子部分键合；且
基团(1’)至(11’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中环A是下述基团中的任一个：(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)，其中基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)是未取代的，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)被1个取代基R1取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)被2个取代基R1和R2取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)被3个取代基R1、R2和R3取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)被4个取代基R1、R2、R3和R4取代；
R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-、苯基-N-或基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、(10’)或(11’)中的任一个，其中所述苯基或基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、(10’)或(11’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R4是(C1-C6)烷基；
R5是H或(C1-C6)烷基；且
R6是H或(C1-C6)烷基；
或者R1和R2与它们所连接的环原子一起形成含有1或2个为N的杂原子的稠合6元不饱和杂环。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中环A是下述基团中的任一个：(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)，其中基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)是未取代的，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)被1个取代基R1取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)被2个取代基R1和R2取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)被3个取代基R1、R2和R3取代；
R1是羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-或基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)中的任一个，其中基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R5是H或(C1-C6)烷基；且
R6是H或(C1-C6)烷基；
或者R1和R2与它们所连接的环原子一起形成含有1个为N的杂原子的稠合6元不饱和杂环。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中环A是下述基团中的任一个：(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)，其中基团(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)被1个取代基R1取代，或者基团(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)被2个取代基R1和R2取代，或者基团(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)被3个取代基R1、R2和R3取代；
R1是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、R5R6N-(C＝O)-或基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)中的任一个，其中基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基或氧代基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R5是(C1-C6)烷基；且
R6是(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中环A是下述基团中的任一个：
R1是羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-或基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)中的任一个，其中基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R5是H或(C1-C6)烷基；且
R6是H或(C1-C6)烷基；
或者R1和R2与它们所连接的环原子一起形成含有1为N的杂原子的稠合6元不饱和杂环。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中环A是下述基团中的任一个：
R1是R5R6N-(C＝O)-或基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)中的任一个，其中基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)任选被1、2或3个各自独立地是(C1-C3)烷基或氧代基的取代基取代；
R2是(C1-C3)烷基；
R3是(C1-C3)烷基；
R5是(C1-C3)烷基；且
R6是(C1-C3)烷基。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中所述化合物是(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮、(S)-2-(3-(4-((2,3-二氢苯并-[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮、(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基噁唑-4-甲腈、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮、(S)-3-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)噁唑烷-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑烷-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑烷-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮、(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪、(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪、(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并-[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯、(S)-2-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-2-醇、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮、(S)-N-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酰胺、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮、1-(4-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、(S)-2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑、(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]-二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑烷-2-酮、(S)-3-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)噁唑烷-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑烷-2-酮、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-异噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-哌嗪-1-基)-2-甲基噻唑-5-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺二盐酸盐、(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并-[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐、(S)-N-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]-二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺盐酸盐、(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪、(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪或(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
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或其可药用盐。
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或其可药用盐。
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或其可药用盐。
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或其可药用盐。
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或其可药用盐。
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或其可药用盐。
本文所用的术语可以具有如下含义。
以下含义中所用的术语“至少一个/种”指一个/种或多个/种，例如一个/种。
如本文所用的作为本身或作为其它基团一部分的术语“羟基”指-OH基团。
如本文所用的作为本身或作为其它基团一部分的术语“氧代(基)”指作为取代基连接的＝O基团。
如本文所用的作为本身或作为其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷基”指具有直链或支链部分的含有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和烃基团。(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。
如本文所用的作为本身或作为其它基团一部分的术语“(C1-C3)烷基”指具有直链或支链部分的含有1、2或3个碳原子的饱和烃基团。(C1-C3)烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基。
如本文所用的作为本身或作为其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷氧基”指与氧原子键合的如本文所定义的(C1-C6)烷基基团。(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、3-甲基丁氧基和正己氧基。
如本文所用的作为本身或作为其它基团一部分的术语“羟基(C1-C6)烷基”指如本文定义的至少一个羟基基团与如本文定义的(C1-C6)烷基基团键合。羟基(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2,2-二羟基乙基、1-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基-1-甲基丙基。
如本文所用的作为本身或作为其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”指如本文定义的至少一个(C1-C6)烷氧基基团与如本文定义的(C1-C6)烷基基团键合。当存在多个(C1-C6)烷氧基基团时，(C1-C6)烷氧基基团可以相同或不同。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2,2-二甲氧基乙基、1-甲基-2-丙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基和4-甲氧基丁基。
如本文所用的作为本身或作为其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷基-(C＝O)”指如本文定义的(C1-C6)烷基基团与羰基基团键合。(C1-C6)烷基-(C＝O)的代表性实例包括但不限于乙酰基、乙基羰基、丙基羰基和异丙基羰基。
如本文所用的作为本身或作为其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷氧基-(C＝O)”指如本文定义的(C1-C6)烷氧基基团与羰基基团键合。(C1-C6)烷氧基-(C＝O)的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基。
如本文所用的作为本身或作为其它基团一部分的术语“苯基(C1-C6)烷氧基”指苯基基团与如本文定义的(C1-C6)烷氧基基团键合。苯基(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于苯基甲氧基、2-苯基乙氧基和3-苯基丙氧基。
如本文所用的作为本身或作为其它基团一部分的术语“杂环基”指含有1或2个各自独立地选自N和O的环杂原子的4、5或6元饱和或不饱和单环基团或者含有1或2个各自独立地选自N和O的环杂原子的9或10元饱和或不饱和双环基团。杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、异吲哚啉-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基和嘧啶-4-基。
如本文所用的表述“本公开内容的化合物”指式I化合物。
本公开内容的“可药用盐”包括具有治疗活性的、无毒的碱和酸盐形式，所述盐形式可以由式I化合物与有机和无机碱和酸形成。可药用碱加成盐形式如金属盐或胺盐的代表性实例包括但不限于铵盐、锂、钠、钾、钙、镁、铝和锌盐，与有机碱的盐如N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸的盐，等等。可药用酸加成盐的代表性实例包括但不限于氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐和草酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐。
当可以应用时，可药用酯可以通过已知方法、采用药学领域常规的并且保留游离形式的药理学活性的可药用酸来制备。这些酯的非限制性实例包括脂肪族或芳香族醇的酯。可药用酯的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基酯。
本公开内容包括式I化合物的所有可能的几何异构体如反式和顺式异构体以及式I化合物的所有可能的旋光异构体如非对映异构体和对映异构体。而且，本公开内容还包括所有的单独异构体及其任意混合物如外消旋混合物。单独异构体可以采用原料的相应异构形式获得，或者它们可以在制备最终化合物后按照常规分离方法进行分离。对于从其混合物中分离旋光异构体如对映异构体，可以使用常规拆分方法，例如分步结晶或制备型手性色谱法。
本发明的化合物可以通过多种合成途径类似于或按照文献中已知的方法、采用适宜的原料进行制备。本文方法中所用的原料可以自商业途径获得，或者可以经由文献中已知的合成途径进行制备。
通常，式I化合物可以类似于或按照如下流程1来制备：
流程1
例如，适宜的含有苯并二噁烷部分的原料是式X化合物：
其中L是离去基，例如卤素。式X化合物可以按照已知方法制得。
式I中的另一半，即式Y的含哌嗪环化合物，可以例如采用流程2、3、4和5中说明的方法进行制备。
流程2
在流程2中，R1是例如基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)或(10’)之一。
流程3
在流程3中，R1是一些非环状部分，例如烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)-烷基或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-。
流程4
在流程4中，原料W可以例如如WO 2004/083235中所述进行制备。在路径1中，R1是基团(2’)、(3’)或(4’)之一。在路径2中，R1是R6(C＝O)-R5N-或基团(2’)。在路径3中，R1是(C1-C6)烷基-(C＝O)-或R5R6N-(C＝O)-。在路径4中，R1是基团(6’)、(7’)、(8’)或(9’)之一。
流程5
在流程5中，R1是基团(6’)。在流程2-5中，基团(2’)、(3’)、(4’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、(10’)、R5和R6如上文所定义。
本领域技术人员知晓，上述反应中的任意原料或中间体如果需要的话可以以本领域已知的方式进行保护。任意被保护的官能团可以随后以本领域已知的方式进行脱保护。
上述合成路径意欲解释说明式I化合物的制备，并且所述制备绝不限于此，即，还存在其它可能的合成方法，它们落入本领域技术人员的公知常识范围内。
如果希望的话，式I化合物可以采用本领域已知的方法转化为它们的可药用盐或酯形式。
本公开内容将通过如下实施例进行更详细的解释。实施例意欲仅用于解释说明的目的，而不限制权利要求中定义的发明的范围。
采用CombiFlash仪器连同一次用弃的Redisep柱(Teledyne ISCO)进行了正相和反相快速色谱法。采用装配有XBridge Prep C18(5μm,30x 150mm)柱的Waters制备型HPLC/MS自动纯化系统进行制备型HPLC纯化。通常，采用含0.1％甲酸的水/乙腈的梯度作为洗脱剂。采用来自Biotage的微波反应器进行微波加热。产物的结构通过1H NMR证实。光谱采用Bruker Avance 400仪器测定。LC-MS分析采用带有TQ检测器的Waters Acquity UPLC/MS/MS进行。对于手性HPLC分析，使用了装配有二极管阵列检测器的Agilent 1100-系列HPLC仪器。
使用以下通用缩略语：EtOAc＝乙酸乙酯，TFA＝三氟乙酸，ACN＝乙腈，EtOH＝乙醇，AcOH＝乙酸，IPA＝异丙醇，DMSO-d6＝氚化二甲亚砜，CDCl3＝氚化氯仿，DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺，DCM＝二氯甲烷，DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，MeOH＝甲醇，THF＝四氢呋喃，TBAF＝四丁基氟化铵，TBDMS-Cl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，HCl＝盐酸，PCC＝氯铬酸吡啶鎓，MTBE＝甲基叔丁基醚，Pd/C＝披钯碳，Pd2(dba)3＝四-(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)，RuPhos＝2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯，LiHMDS＝六甲基二硅基胺基锂，DMAP＝4-二甲基-氨基吡啶，(Boc)2O＝焦炭酸二叔丁基酯，NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮，TEA＝三乙胺，EDCHCl＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，LAH＝氢化锂铝，RT＝室温，MW＝微波，LC-MS＝液相色谱法-质谱法联用，HPLC＝高效液相色谱法。
本公开内容的化合物的制备
通用方法A1
将哌嗪-1-基衍生物(1eq.)溶于ACN中。加入DIPEA(1eqv)，然后添加K2CO3(1.5eqv)和(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(1-1.4eqv)。将小瓶充入氮气并密封。反应混合物在微波中于120℃加热4小时。在减压下除去溶剂。操作可以仅用DIPEA或K2CO3作为碱进行。
通用方法A2
在氮气下将哌嗪-1-基衍生物(1eq.)溶于DMF中。加入(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯或(1-1.4eq.)和Na2CO3或K2CO3(1.5-2.5eq.)，反应混合物于100-120℃加热3-4小时。使反应混合物冷却至RT，加入1M HCl-溶液。混合物用MTBE萃取。用Na2CO3调节水相pH至10，然后用EtOAc萃取。EtOAc相用盐水洗涤，在减压下浓缩。
实施例1：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮
步骤1：1,5-二甲基-3,4-二硝基-1H-吡唑
于0℃向100％H2SO4(30ml)溶液中加入发烟HNO3(30ml)，然后于0℃搅拌15分钟。于0℃在30分钟期间加入1,5-二甲基-1H-吡唑(10.0g,104.02mmol)。所得反应混合物温至RT，加热至100℃达6小时。将反应混合物冷却下来，倒入冰中，所得混合物搅拌过夜。沉淀物(7.0g)过滤，用水洗涤，真空干燥。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：4-(1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT向1,5-二甲基-3,4-二硝基-1H-吡唑(7.0g,37.6mmol)在异丙醇(150ml)中的溶液中加入1-Boc哌嗪(21.0g,112.88mmol)，所得反应混合物加热至140℃达48小时。反应混合物在减压下浓缩。产物经快速柱采用2％MeOH/DCM作为洗脱剂纯化，得到3.3g浅黄色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:326.2
步骤3：4-(4-氨基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT向4-(1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.0g,9.23mmol)在THF:MeOH(1:1)(25ml)中的溶液中加入H2O(5ml)、Fe(3.1g,55.38mmol)和NH4Cl(2.96g,55.38mmol)，所得反应混合物于70℃搅拌4小时。反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。产物经快速柱采用3％MeOH/DCM作为洗脱剂纯化，得到2.0g，为浅棕色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:296.2
步骤4：4-(4-(3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT向4-(4-氨基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.0g,3.38mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中加入Et3N(0.71ml,5.01mmol)和3,3-二甲基二氢呋喃-2,5-二酮(0.52g,4.06mmol)。所得反应混合物于100℃加热4小时。反应混合物浓缩，加入水。然后将其用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物。产物经Combi flash采用3％MeOH/DCM作为洗脱剂纯化，得到0.7g浅黄色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:406.3
步骤5：1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐
于0℃向4-(4-(3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.7g,1.73mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入1,4-二噁烷-HCl(4M,30ml)，于RT搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩。产物用正戊烷和二乙醚研制进行纯化，得到0.43g黄色固体。
LC-MS(ES+)[M+1]:306.0
步骤6：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮
按照通用方法A1，采用1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮,HCl(100mg,0.293mmol)、DIPEA(0.051ml,0.293mmol)、K2CO3(60.6mg,0.439mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(67.0mg,0.293mmol)和ACN(1.4ml)，制得(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮。产物经快速色谱法采用2％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂纯化，得到51mg油。LC-MS(ES+)[M+1]:454.2，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.36-1.49(m,6H)1.92-2.04(m,3H)2.51-2.68(m,6H)2.69-2.73(m,2H)2.97-3.16(m,4H)3.62-3.73(m,3H)3.90-4.06(m,1H)4.21-4.37(m,2H)6.75-6.96(m,4H)。
实施例2：(S)-2-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：4-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
如中间体实施例1步骤4中，采用4-(4-氨基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.5g,5.08mmol)、酞酸酐(0.9g,6.09mmol)、Et3N(1.06ml,7.62mmol)和甲苯(40ml)，制得4-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。产物经Combi flash采用MeOH在DCM中的3％溶液作为洗脱剂纯化，得到800mg浅黄色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:426.2
步骤2：2-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐
如中间体实施例1步骤5中，采用4-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.8g,1.88mmol)、1,4-二噁烷-HCl(4M,30ml)和1,4-二噁烷(5ml)，制得2-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐。产物用正戊烷和二乙醚研制进行纯化，得到0.45g浅黄色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:326.0
步骤3：(S)-2-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮
按照通用方法A1，采用2-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮,HCl(100mg,0.276mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(63.3mg,0.276mmol)、DIPEA(0.048ml,0.276mmol)、K2CO3(57,3mg,0.415mmol)和ACN(1.4ml)，制得(S)-2-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮。产物经快速色谱法采用MeOH在DCM中的2％溶液作为洗脱剂纯化，得到64mg微黄色油。LC-MS(ES+)[M+1]:474.2，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.96-2.09(m,3H)2.43-2.72(m,6H)3.11(t,4H)3.70(s,3H)3.86-4.01(m,1H)4.17-4.35(m,2H)6.73-6.92(m,4H)7.74-7.88(m,2H)7.89-8.02(m,2H)。
实施例3：(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基噁唑-4-甲腈
步骤1：2-氨基-3,3-二氯丙烯腈
向2,2-二氯乙腈(5.0g,45.47mmol)和丙酮羟腈(4.56ml,50.03mol)在Et2O和ACN的混合物(25ml,1:4)中的冰冷搅拌溶液中加入KCN(60mg,0.909mmol)，于0℃搅拌10小时。溶剂在减压下蒸发。加入Et2O(15ml)和活性炭(300mg)，混合物搅拌10分钟，经硅藻土垫过滤，用Et2O(5ml)洗涤。滤液在减压下浓缩，得到4.1g棕色固体。
步骤2：N-(2,2-二氯-1-氰基乙烯基)乙酰胺
将2-氨基-3,3-二氯丙烯腈(4.0g,29.20mmol)在乙酸酐(5.51ml,58.41mmol)和乙酸(0.08ml,1.46mmol)的混合物中的溶液于RT搅拌16小时。反应混合物用DCM(200ml)稀释，用水洗涤(2x 100ml)。有机层经无水Na2SO4在减压下干燥。产物用冷Et2O研制进行纯化，得到3.6g浅棕色固体。
步骤3：4-(4-氰基-2-甲基噁唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向N-(2,2-二氯-1-氰基乙烯基)乙酰胺(4.5g,25.14mmol)在ACN(100ml)中的冰冷搅拌溶液中加入Et3N(7.0ml,50.28mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.6g,30.17mmol)，于RT搅拌16小时。溶剂在减压下蒸发。残余物用EtOAc(400ml)稀释，用10％NaHCO3水溶液(2x100ml)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。产物经100-200目硅胶柱色谱法纯化，用40％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2.1g灰白色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:293.2
步骤4：2-甲基-5-(哌嗪-1-基)噁唑-4-甲腈盐酸盐
向4-(4-氰基-2-甲基噁唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.549g,1.88mmol)在EtOAc(10ml)中的溶液中加入1,4-二噁烷-HCl(4M,2.3ml)，反应混合物搅拌过夜。溶剂在减压下蒸发，产物用MTBE研制进行纯化，得到340mg白色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:193.1
步骤5：(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基噁唑-4-甲腈
按照通用方法A1，采用2-甲基-5-(哌嗪-1-基)噁唑-4-甲腈,HCl(150mg,0.655mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(150mg,0.655mmol)、DIPEA(0.114ml,0.655mmol)、K2CO3(136mg,0.982mmol)和ACN(1.4ml)，制得(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基噁唑-4-甲腈。产物经快速色谱法采用EtOAc在庚烷中的10-70％梯度纯化，得到82mg无色油。LC-MS(ES+)[M+1]:342.2，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.34(s,3H)2.58-2.84(m,6H)3.50-3.63(m,4H)3.97-4.09(m,1H)4.25-4.39(m,2H)6.77-6.96(m,4H)。
实施例4：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮
步骤1：3-氧代丙酸乙基酯
于0℃向3,3-二乙氧基丙酸乙基酯(2.0g,10.51mmol)在THF(5.0ml)中的搅拌溶液中加入4.0M HCl(20.0ml)。加入后，将反应混合物温至RT，搅拌8小时。反应混合物用二乙醚稀释，有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到0.3g无色油。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：4-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
如中间体实施例3步骤3中，采用4-(4-氨基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.0g,10.17mmol)、3-氧代丙酸乙基酯(1.18g,10.17mmol)、NaCNBH3(0.96g,15.25mmol)和1,2-二氯乙烷(100ml)，制得4-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。产物经采用100-200目硅胶的柱色谱法纯化，在2％MeOH/DCM上洗脱，得到1.2g棕色液体。LC-MS(ES+)[M+1]:396.3
步骤3：4-(1,5-二甲基-4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于0℃向4-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.5g,3.79mmol)在无水THF(25.0ml)中的溶液中加入MeMgBr(3.0M,在二乙醚中(1.9ml)。反应混合物于RT搅拌8小时。反应混合物用NH4Cl淬灭，然后用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。产物经采用100-200目硅胶的柱色谱法纯化，在2％MeOH/DCM上洗脱，得到0.13g棕色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:350.3步骤4：1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮TFA
于0℃向4-(1,5-二甲基-4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.37g,1.06mmol)在DCM(5.0ml)中的溶液中加入TFA(0.35ml)，于RT搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。产物用正戊烷研制进行纯化，得到0.360g浅棕色液体。LC-MS(ES+)[M+1]:250.1
步骤5：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮
按照通用方法A1，采用1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮TFA(200mg,0.700mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(160mg,0.700mmol)、DIPEA(0.122ml,0.700mmol)、K2CO3(145mg,1.050mmol)和ACN(4ml)，制得(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮。产物经快速色谱法采用MeOH在DCM中的2-4％梯度作为洗脱剂进行纯化，得到71mg油。LC-MS(ES+)[M+1]:396.2，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.15(s,3H)2.54-2.77(m,6H)3.01-3.24(m,6H)3.44-3.54(m,2H)3.59(s,3H)3.95-4.13(m,1H)4.23-4.42(m,2H)6.76-6.97(m,4H)。
实施例5：(S)-3-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)噁唑烷-2-酮
步骤1：(烯丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向丙-2-烯-1-醇(10g,172.41mmol)在DMF(100ml)中的冰冷搅拌溶液中加入咪唑(23.4g,344.82mmol)和TBDMS-Cl(31.1g,206.89mmol)。反应混合物于RT搅拌16小时。反应混合物用水(600ml)淬灭，用二乙醚(2x 300ml)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到15.0g油。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛
于室温向(烯丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.0g,172.31mmol)在二乙醚和t-BuOH中的溶液中加入在水中的NaIO4，然后于0℃加入OsO4(0.02M,在水中)。所得反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物于0℃用Na2SO3淬灭，用二乙醚(2x 20ml)萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到1.0g粗产物，为液体。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：4-(4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向4-(4-氨基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(100mg,0.338mmol)在1,2-二氯乙烷(5.0ml)中的冰冷搅拌溶液中加入2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(58mg,3.389mmol)，搅拌10分钟。向反应混合物中分批加入NaBH(OAc)3(143mg,0.677mmol)，反应物于室温搅拌16小时，反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。产物经快速柱采用乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂纯化，得到50mg预期产物。LC-MS(ES+)[M+1]:454.4
步骤4：4-(4-((2-羟基乙基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向4-(4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.87g,1.92mmol)在THF(10ml)中的冰冷搅拌溶液中加入TBAF(2.88ml,2.88mmol)，于0℃→RT搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。产物经快速柱采用乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂纯化，得到520mg预期产物。LC-MS(ES+)[M+1]:340.3
步骤5：4-(1,5-二甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT在密闭试管中向4-(4-((2-羟基乙基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.0g,2.949mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入DIPEA(2.11ml,11.799mmol)和CDI(1.43g,8.849mmol)。反应混合物加热至100℃达16小时。反应混合物用水(80ml)淬灭，用EtOAc(2x 60ml)萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。产物经combi-flash采用在水和MeOH中的乙酸铵作为洗脱剂纯化，得到440mg固体。LC-MS(ES+)[M+1]:366.2
步骤6：3-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐
如中间体实施例1步骤5中，采用4-(1,5-二甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(400mg,1.095mmol)和1,4-二噁烷-HCl(4M,20ml)，制得3-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐。产物用正戊烷研制进行纯化，得到330mg黄色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:266.3
步骤7：(S)-3-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)噁唑烷-2-酮
按照通用方法A2，采用3-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)噁唑烷-2-酮,HCl(132mg,0.437mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(100mg,0.437mmol)、Na2CO3(69.4mg,0.655mmol)和DMF(2ml)，制得(S)-3-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)噁唑烷-2-酮。产物经反相快速色谱法采用0.1％HCOOH/ACN作为洗脱剂纯化，得到53.4mg白色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:414.2，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.13(s,3H)2.50-2.85(m,6H)3.06-3.30(m,4H)3.63(s,3H)3.78-3.91(m,2H)4.02(dd,1H)4.25-4.42(m,2H)4.43-4.54(m,2H)6.78-6.94(m,4H)。
实施例6：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑烷-2-酮
步骤1：(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酸苄基酯
于0℃向2-氨基-2-甲基丙烷-1-ol(3.0g,33.65mmol)在DCM(200ml)中的搅拌溶液中加入水性NaHCO3(8.4g,100.95mmol,在100ml水中)，历经15分钟滴加50％wt-CbzCl的甲苯溶液(11.4g,33.65mmol)。加入后，反应混合物温至RT，搅拌16小时。反应混合物用DCM稀释，有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。产物经快速柱采用20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂纯化，得到4.2g无色油。LC-MS(ES+)[M+1]:224.2
步骤2：(2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酸苄基酯
于0℃向(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酸苄基酯(4.0g,17.91mmol)在DCM(40.0ml)中的搅拌溶液中加入PCC(7.72g,35.83mmol)和硅胶(10.0g)，然后于RT搅拌16小时。反应混合物用DCM稀释，经硅藻土垫过滤；滤液在减压下浓缩。产物经快速柱采用20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂纯化，得到2.1g浅黄色液体。LC-MS(ES+)[M+1]:222.2
步骤3：4-(4-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
如中间体实施例3步骤3中，采用4-(4-氨基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.5g,5.08mmol)、(2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酸苄基酯(1.12g,5.08mmol)NaBH(OAC)3(2.15g,10.17mmol)和1,2-二氯乙烷(50ml)，制得4-(4-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。产物经柱色谱法采用100-200目硅胶纯化，在40％EtOAc的石油醚溶液上洗脱，得到2.2g棕色液体。LC-MS(ES+)[M+1]:501.4
步骤4：4-(4-((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT向4-(4-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.0g,4.00mmol)在EtOAc(60ml)中的溶液中加入10％Pd-C(1.0g)，反应混合物用H2气体在气囊压力下搅拌18小时进行氢化。反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。产物用正戊烷和二乙醚研制进行纯化，得到0.7g棕色固体。
步骤5：4-(4-(3,3-二甲基-5-氧代吡唑烷-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于0℃向4-(4-((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.6g,1.63mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入Et3N(0.46ml,3.27mmol)，然后加入三光气(0.16g,0.54mmol)，于RT搅拌2小时。反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭，用DCM稀释，合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。产物用乙醚/戊烷洗涤进行纯化，得到0.2g灰白色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:393.3
步骤6：1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑烷-2-酮盐酸盐
如中间体实施例1步骤5中，采用4-(4-(3,3-二甲基-5-氧代吡唑烷-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.5g,1.27mmol)、1,4-二噁烷-HCl(4M,30ml)和二噁烷(5ml)，制得1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑烷-2-酮盐酸盐。产物用正戊烷和二乙醚研制进行纯化，得到390mg灰白色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:293.1
步骤7：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑烷-2-酮
按照通用方法A2，采用1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基-咪唑烷-2-酮,HCl(137mg,0.417mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(100mg,0.437mmol)、Na2CO3(69.4mg,0.655mmol)和DMF(2ml)，制得(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑烷-2-酮。产物经反相快速色谱法采用0.1％HCOOH/ACN作为洗脱剂进行纯化，得到36.6mg白色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:441.3，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.38(s,6H)2.12(s,3H)2.49-2.82(m,6H)3.07-3.29(m,4H)3.44(s,2H)3.61(s,3H)4.00(dd,1H)4.25-4.39(m,2H)4.48(s,1H)6.72-7.00(m,4H)。
实施例7：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑烷-2-酮
步骤1：4-(1,5-二甲基-4-(3,4,4-三甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于0℃向4-(4-(4,4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.7g,1.78mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入60％NaH(0.43g,17.85mmol)，在相同温度下搅拌15分钟，加入MeI(0.11ml,1.78mmol)。反应混合物逐渐温至RT，搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩。蒸发残余物，用EtOAc稀释，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。产物经快速柱采用2％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂纯化，得到0.3g粘稠液体。LC-MS(ES+)[M+1]:407.3
步骤2：1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基-咪唑烷-2-酮盐酸盐
如中间体实施例1步骤5中，采用4-(1,5-二甲基-4-(3,4,4-三甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.3g,0.74mmol)、1,4-二噁烷-HCl(4M,30ml)和二噁烷(5ml)，制得1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑烷-2-酮盐酸盐。产物用正戊烷和二乙醚研制进行纯化，得到180mg灰白色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:307.3步骤3：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑烷-2-酮
按照通用方法A2，采用1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑烷-2-酮,HCl(150mg,0.437mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(100mg,0.437mmol)、Na2CO3(69.4mg,0.655mmol)和DMF(2ml)，制得(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑烷-2-酮。产物经反相快速色谱法采用0.1％HCOOH/ACN作为洗脱剂纯化，得到36.6mg白色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:455.3，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.31(s,6H)2.05-2.11(m,3H)2.53-2.75(m,6H)2.77(s,3H)3.15(t,4H)3.34(s,2H)3.61(s,3H)4.00(dd,1H)4.27-4.37(m,2H)6.78-6.92(m,4H)。
实施例8：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑
步骤1：2,4-二溴噻唑-5-甲醛
将噻唑烷-2,4-二酮(15.0g,128mmol)、POBr3(183.6g,640mmol)和DMF(10.8ml,140.9mmol)的混合物加热至75℃达1小时，然后于100℃加热5小时。反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，过滤，浓缩。用石油醚研制蒸发残余物，得到8.0g2,4-二溴噻唑-5-甲醛8.0g，为黑色固体。
步骤2：(2,4-二溴噻唑-5-基)甲醇
于0℃向2,4-二溴噻唑-5-甲醛(8.0g,29.5mmol)在甲醇中的溶液中加入NaBH4(1.16g,29.5mmol)，反应物于室温搅拌16小时。反应混合物浓缩，用饱和NH4Cl溶液淬灭，用0.1N NaOH溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。通过柱色谱法纯化蒸发残余物(30％EtOAc的石油醚溶液)，得到6.0g(2,4-二溴噻唑-5-基)甲醇，为黄色固体。
步骤3：(4-溴噻唑-5-基)甲醇
于RT向(2,4-二溴噻唑-5-基)甲醇(15.0g,54.9mmol)在甲醇(400ml)中的溶液中加入10％Pd/C(1.12g)、然后加入Na2CO3(13.0g)。反应混合物于室温在60psi下氢化2天。反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩。通过柱色谱法纯化蒸发残余物(30％EtOAc的石油醚溶液)，得到9.3g(4-溴噻唑-5-基)甲醇，为黄色液体。
步骤4：4-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑
将氢化钠(1.67g,69.97mmol,60％)用干燥正戊烷洗涤，在真空下干燥。加入干燥THF(300ml)，混合物在冰/水浴中冷却。滴加(4-溴噻唑-5-基)甲醇(9.0g,46.7mmol)在THF(100ml)中的溶液，反应混合物搅拌30分钟。于0℃加入甲基碘(7.9g,56.0mmol)，反应混合物于室温搅拌4小时。加入冰冷的水，混合物用EtOAc萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。含有4-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑的蒸发残余物未经进一步纯化直接用于下一步骤。棕色液体.8.0g
步骤5：5-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)噻唑
将4-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑(3.5g,16.8mmol)和哌嗪(1.74g,20.2mmol)在甲苯中的混合物用氩气脱气20分钟。于室温向混合物中加入t-BuONa(3.23g,33.6mmol)、继之以Pd2(dba)3(0.77g,0.84mmol)、RuPhos(0.78g,1.68mmol)，反应混合物加热至回流达12小时，反应混合物过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化蒸发残余物(20％MeOH/CH2Cl2)，得到0.4g 5-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)噻唑，为棕色固体。m/z[M+1]:214.1。
步骤6：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]-二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑
按照通用方法A1，采用5-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)噻唑(0.10g,0.47mmol)、K2CO3(0.097g,0.70mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.107g,0.47mmol)和乙腈(1.25ml)，制得(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑。通用方法后处理后，将蒸发残余物加入EtOAc和水的混合物中。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。蒸发残余物经快速色谱法采用20-80％EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂纯化，得到0.080g(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]-二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑，为半固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.62-2.70(3H,m),2.71-2.79(3H,m),3.22-3.29(4H,m),3.39(3H,s),4.03(1H,dd),4.31-4.38(2H,m),4.55(2H,s),6.81-6.91(4H,m),8.55(1H,s)。
实施例9：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮
步骤1：4-(1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向1,5-二甲基-3,4-二硝基-1H-吡唑(0.30g,1.6mmol)在异丙醇(12ml)中的混悬液中加入1-哌嗪甲酸叔丁基酯(0.85g,4.8mmol)，混合物在微波反应器中于140℃加热16小时。蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(20-50％EtOAc的庚烷溶液)，得到0.29g 4-(1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色油。LC-MS(ES+)[M+1]:326.4。
步骤2：4-(4-氨基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向4-(1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.26g,3.87mmol)在THF(14ml)、MeOH(16ml)和水(8ml)的混合物中的溶液中加入NH4Cl(2.07g,38.7mmol)，将混合物用冰浴冷却。加入锌粉(2.53g,38.7mmol)，混合物于室温搅拌。15分钟后，反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，过滤。沉淀物用EtOAc洗涤，滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将蒸发残余物加入二氯甲烷中，过滤，浓缩溶液。重新溶于二氯甲烷–庚烷中，然后蒸发溶剂，得到1.04g 4-(4-氨基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为灰色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:296.6。
步骤3：4-(1,5-二甲基-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向4-(4-氨基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.21g,0.71mmol)在THF(7ml)中的溶液中加入异氰酸2-氯乙基酯(0.073ml,0.85mol)。3小时后，加入叔丁醇钾(0.16g,1.42mmol)，所得混合物于室温搅拌3.5小时。向反应混合物中加入NH4Cl饱和溶液(5ml)，蒸发THF。残余物在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之间分配，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到0.25g 4-(1,5-二甲基-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为油。LC-MS(ES+)[M+1]:365.3。
步骤4：1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮
将4-(1,5-二甲基-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.24g,0.67mmol)与三氟乙酸(3.5ml)混合，所得溶液于室温搅拌3小时。蒸发三氟乙酸，得到0.44g 1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮的双三氟乙酸盐，为油。LC-MS(ES+)[M+1]:265.5。
步骤5：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮
按照通用方法A1，采用1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮的双三氟乙酸盐(0.10g,0.20mmol)、二异丙基乙胺(0.035ml,0.20mmol)、K2CO3(0.056g,0.41mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.047g,0.20mmol)和乙腈(1ml)，制得(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮。产物经快速色谱法(0-10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.060g(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮，为微黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(3H,s),2.53-2.64(5H,m),3.96-3.06(4H,m),3.34-3.39(2H,m),3.48-3.56(2H,m),3.54(3H,obs.s),3.96(1H,dd),4.27-4.32(1H,m),4.36(1H,br s),6.44(1H,s),6.78-6.89(4H,m)。
实施例10：(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
步骤1：1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3,3-二乙氧基丙烷-1-酮
向3,3-二乙氧基丙酸钠(6.41g,34.8mmol,如EP1426366A1中所述制得)在二甲基甲酰胺(70ml)中的混悬液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.0g,41.8mmol)、1-羟基苯并三唑(6.35g,47.0mmol)和1-苄基哌嗪(4.0ml,34.8mmol)。3天后，真空蒸发DMF，向残余物中加入水(50ml)。混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过快速色谱法纯化橙色油性蒸发残余物(10-100％EtOAc-庚烷)，得到4.71g 1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3,3-二乙氧基丙烷-1-酮，为黄色油。LC-MS(ES+)[M+1]:321.6。
步骤2：1-苄基-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
于0℃向1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3,3-二乙氧基丙烷-1-酮(4.7g,14.7mmol)在氯仿(40ml)中的溶液中加入三氟乙酸(14ml)和水(14ml)的混合物，将混合物剧烈搅拌。24小时后，加入氯仿(40ml)，通过添加5M NaOH调节溶液的pH为6-7。分离各相，水相用二氯甲烷(50ml)萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩至干。将所得黄色油性蒸发残余物溶于EtOH(70ml)中，向溶液中加入甲磺酸(0.095ml,1.47mmol)和2-肼基吡啶(1.60g,14.7mmol)。17小时后，加入吡啶(1.4ml)，混合物蒸发至干。将蒸发残余物加入吡啶(70ml)中，加入磷酰氯(2.70ml,29.0mmol)。19小时后，将反应混合物浓缩至干。向所得棕色胶状物中加入EtOAc(60ml)和水(25ml)，搅拌一会后，分离各相。通过添加5M NaOH使得水层清楚地为碱性，溶液用EtOAc萃取。有机相合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(MeOH-二氯甲烷)，得到0.23g 1-苄基-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为棕色油。LC-MS(ES+)[M+1]:320.2。
步骤3：1-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
将1-苄基-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪(0.23g,0.72mmol)在乙酸(14ml)中的溶液在流式反应器(ThalesNano H-Cube,Pd/C-柱,流速1ml/min,80℃,80巴H2-压力)中氢化，用新鲜Pd/C-柱重复运行两次。蒸发溶剂，所得黄色油加入NaHCO3和二氯甲烷的混合物中。分离各相，水相首先用二氯甲烷萃取，然后用20％异丙醇-EtOAc-混合物萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)和浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(1-15％MeOH的二氯甲烷溶液+2％三乙胺)，得到0.049g 1-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为棕色油。LC-MS(ES+)[M+1]:230.1。
步骤4：(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
按照通用方法A1，采用1-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪(0.047g,0.21mmol)、二异丙基乙胺(0.036ml,0.21mmol)、K2CO3(0.028g,0.21mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.047g,0.21mmol)和乙腈(0.9ml)，制得(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪。产物经快速色谱法纯化(0-10％MeOH的二氯甲烷溶液+2％三乙胺)，得到0.006g(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为黄色油
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.60-2.67(3H,m),2.67-2.77(3H,m),2.95-2.96-3.06(4H,m),4.00(1H,dd),4.27-4.34(2H,m),5.88(1H,d),6.80-6.90(4H,m),7.20-7.24(1H,m),7.57(1H,d),7.77-7.87(2H,m),8.55(1H,ddd)。
实施例11：(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪
步骤1：4-苄基哌嗪-1-硫代羰基盐酸盐
于0℃历经35分钟向硫光气(4.4ml,57mmol)在THF(40ml)中的溶液中加入1-苄基哌嗪(9.7ml,57mmol)在THF(35ml)中的溶液，在添加期间保持反应温度低于5℃。反应混合物于0℃搅拌。1.5小时后，反应混合物过滤，沉淀物用冷二乙醚(2x 10ml)洗涤。干燥沉淀物，得到17g粗的4-苄基哌嗪-1-硫代羰基盐酸盐，为微黄色固体。
步骤2：5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
向粗4-苄基哌嗪-1-硫代羰基盐酸盐(2.0g,6.9mmol)在乙醇(8ml)中的溶液中加入三乙胺(0.96ml,6.9mmol)，溶液冷却至0℃。以保持反应温度低于4℃的方式加入一水合肼(0.67ml,13.7mmol)。使反应混合物在冰浴上自发温热起来。24小时后，向反应混合物中加入HCl-乙醇溶液(通过于0℃将亚硫酰氯(2.5ml,34.3mmol)加入乙醇(10ml)中制得)，同时将反应容器用冰浴冷却。10分钟后，加入2-氯乙酰乙酸乙基酯(1.9ml,13.7mmol)，反应混合物于室温搅拌3天，蒸发溶剂，加入1M HCl(20ml)以及一些水以溶解除元素硫以外的物质。硫磺沉淀物用水洗涤，合并的水层用EtOAc(70ml)洗涤。采用饱和NaHCO3和5M NaOH溶液调节水相的pH至10。碱性水溶液用EtOAc(3x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，蒸发溶剂。油性蒸发残余物溶于二氯甲烷-庚烷混合物中。蒸发溶剂，得到1.75g粗的5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯，为棕色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:330.3。
步骤3：3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
于0℃向5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(1.3g,4.0mmol)在DMF(13ml)中的溶液中加入氢化钠(0.22g,5.54mmol,60m-％在矿物油中的分散液)。20分钟后，加入碘甲烷(0.30ml,4.8mmol)，移去冷却浴。4小时后，加入水(40ml)，混合物用EtOAc(3x 30ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至干。通过快速色谱法(MeOH-二氯甲烷)纯化油性蒸发残余物，得到0.4g 3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯，为微黄色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:343.8。
步骤4：(3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇
于0℃向3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(0.4g,1.17mmol)在THF(4ml)中的溶液中加入氢化铝锂(0.044g,1.17mmol)，反应混合物于0℃搅拌。2小时后，混合物升至室温，另外5小时后加入氢化铝锂(0.022g,0.59mmol)。混合物于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水(70μl)、15％NaOH(70μl)和水(0.2ml)。1小时后，过滤沉淀物，用EtOAc洗涤。滤液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到0.26g(3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇，为灰白色固体，其未经进一步纯化进行使用。LC-MS(ES+)[M+1]:301.3。
步骤5：1-苄基-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪
于0℃向(3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.26g,0.87mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入氢化钠(0.045g,1.13mmol,60m-％在矿物油中的分散液)。20分钟后，加入碘甲烷(0.054ml,0.87mmol)。1.5小时后移去冷却浴。6小时后，加入氢化钠(0.030g,0.75mmol)和碘甲烷(0.010ml,0.16mmol)，反应混合物于室温搅拌过夜。加入NH4Cl饱和溶液，混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到0.22g油，其含有原料和甲基化产物的混合物。
于0℃向在DMF(2.4ml)中的粗产物中加入氢化钠(0.029g,0.73mmol)。10分钟后，加入碘甲烷(0.046ml,0.73mmol)，混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌2小时。加入水，沉淀物过滤，洗涤(水)，真空烘箱干燥(30℃)。得到0.088g 1-苄基-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪，为白色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:315.2。
步骤6：1-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪
向1-苄基-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪(0.087g,0.28mmol)和甲酸(0.021ml,0.55mmol)在甲醇(1.4ml)中的溶液中加入甲酸铵(0.174g,2.77mmol)和10％Pd/C(0.059g,0.055mmol)。混合物于回流加热。2.5小时后，反应混合物冷却，经硅藻土垫过滤。将滤饼用MeOH和甲酸的混合物洗涤。滤液浓缩至干，将蒸发残余物加入二氯甲烷和饱和NaHCO3的混合物中。分离各相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到0.018g 1-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪，为浑浊油，将其原样用于下一步骤。LC-MS(ES+)[M+1]:224.9。
步骤7：(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪
按照通用方法A1，采用1-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪(0.017g,0.076mmol)、二异丙基乙胺(0.016ml,0.091mmol)、K2CO3(0.016g,0.114mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.017g,0.076mmol)和乙腈(0.4ml)，制得(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪。产物经反相快速色谱法(0.1％NH4OH-乙腈)纯化，得到0.0047g(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪，为棕色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.19(3H,s),2.60-2.68(3H,m),2.68-2.79(3H,m),3.14-3.25(4H,m),3.32(3H,s),3.64(3H,s),4.01(1H,dd),4.19(2H,s),4.29-4.38(2H,m),6.79-6.92(4H,m)。
实施例12：(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
步骤1：1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
向3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(0.40g,1.17mmol)(如实施例11步骤1-2中所述获得)和甲酸(0.088ml,2.33mmol)在MeOH(6ml)中的溶液中加入甲酸铵(0.74g,11.7mmol)和10％Pd/C(0.250g,0.23mmol)。反应混合物于45℃搅拌。2.5小时后，将反应混合物冷却，经硅藻土垫过滤。滤饼用MeOH和甲酸的混合物洗涤。滤液浓缩至干，将蒸发残余物加入二氯甲烷和饱和NaHCO3的混合物中。分离各相，水相用二氯甲烷和EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到0.22g 1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯，为棕色固化油，将其原样用于下一步骤。LC-MS(ES+)[M+1]:253.1。
步骤2：(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
按照通用方法A1，采用1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(0.22g,0.87mmol)、二异丙基乙胺(0.18ml,1.05mmol)、K2CO3(0.180g,1.31mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.20g,0.87mmol)和乙腈(2.9ml)，制得(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯。产物经反相快速色谱法(0.1％HCOOH-乙腈)纯化，得到0.11g(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯，为微黄色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.35(3H,t),2.46(3H,s),2.59-2.81(6H,m),3.20-3.30(4H,m),3.67(3H,s),4.01(1H,dd),4.28(2H,q)，4.31-4.37(2H,m),6.79-6.91(4H,m)。
实施例13：(S)-2-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-2-醇
向(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(0.1g,0.25mmol)(如实施例12中所述获得)在THF(1ml)中的溶液中加入含有在THF(1.5ml)中的甲基溴化镁(0.83ml,2.50mmol,在二乙醚中的3M溶液)的溶液。3.5小时后，加入甲基溴化镁(0.83ml,2.50mmol,在二乙醚中的3M溶液)。反应混合物于室温搅拌过夜。加入饱和NH4Cl(10ml)和冰的混合物，分离各相。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。通过反相柱色谱法纯化蒸发残余物(0.1％NH4OH-乙腈)，得到0.093g(S)-2-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-2-醇，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.48(6H,s),2.23(3H,s),2.59-2.68(3H,m),2.68-2.77(3H,m),3.03-3.15(4H,m),3.69(3H,s),4.02(1H,dd),4.26-4.36(2H,m),6.80-6.89(4H,m),7.78(1H,br s)
实施例14：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮
步骤1：4-(1,5-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于0℃向4-(4-氨基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.2g,0.68mmol)(如实施例9步骤1-2中所述获得)和三乙胺(0.11ml,0.81mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中滴加4-氯丁酰氯(0.083ml,0.75mmol)。混合物于室温搅拌。30分钟后，加入二氯甲烷(15ml)，混合物用饱和NaHCO3洗涤。水相用二氯甲烷反萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。将残余的红色泡沫溶于THF(7ml)中，加入氢化钠(0.035g,0.88mmol,60m-％在矿物油中的分散液)。混合物于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和NH4Cl(10ml)，分离各相。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到0.25g 4-(1,5-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为油，将其原样用于下一步骤。LC-MS(ES+)[M+1]:364.4。
步骤2：1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮
将4-(1,5-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.25g,0.68mmol)与三氟乙酸(4ml)混合，所得溶液于室温搅拌1小时。蒸发三氟乙酸。通过添加氨溶液使蒸发残余物呈碱性。水相用二氯甲烷和另外地用10-20％异丙醇-EtOAc-混合物萃取。合并所有有机相，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到0.15g 1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮，为红色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:264.6。
步骤3：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮
按照通用方法A1，采用1-(1,5-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮(0.14g,0.54mmol)、二异丙基乙胺(0.095ml,0.55mmol)、K2CO3(0.15g,1.09mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.125g,0.55mmol)和乙腈(1.4ml)，制得(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮。蒸发溶剂后，通过溶于二氯甲烷中和用饱和NaHCO3洗涤除去无机物质。将蒸发残余物经反相快速色谱法(0.1％NH4OH-乙腈)纯化，得到0.15g(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.07(3H,s),2.10-2.21(2H,m),2.51(2H,t),2.57-2.66(3H,m),2.66-2.76(3H,m),3.04-3.18(4H,m),3.60-3.68(5H,m),4.00(1H,dd),4.28-4.38(2H,m),6.80-6.90(4H,m)。
实施例15：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮
于0℃向(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮(0.1g,0.24mmol)(如实施例9步骤1-5中所报道那样获得)在DMF(1ml)中的溶液中加入氢化钠(0.015g,0.36mmol,60m-％在矿物油中的分散液)。1小时后，加入碘甲烷(0.030ml,0.49mmol)。1.5小时后，加入饱和NH4Cl(4ml)和水(1ml)，所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。通过反相柱色谱法纯化蒸发残余物(NH4OH-乙腈)，得到0.032g(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮，为白色粉末。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.09(3H,s),2.55-2.65(3H,m),2.65-2.75(3H,m),2.86(3H,s),3.09-3.20(4H,m),3.38-3.46(2H,m),3.55-3.64(5H,m),4.00(1H,dd),4.27-4.37(2H,m),6.79-6.91(4H,m)
实施例16：(S)-N-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酰胺
步骤1：4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于室温向哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.8g,25.8mmol)和二异丙基胺(4.5ml,25.8mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入3,4-二氯-1,2,5-噻二唑(2.0g,12.9mmol)。所得反应混合物加热至100℃达16小时。反应混合物用水(100ml)淬灭，用EtOAc萃取(3X 20ml)。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(EtOAc和石油醚)，得到2.7g 4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体。
步骤2：4-(4-氨基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于0℃向4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.0g,13.15mmol)在干燥THF(24ml)中的搅拌溶液中加入LiHMDS(1M,在THF中)(13.8ml,13.807mmol)。反应混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用NH4Cl溶液(20ml)淬灭，用EtOAc萃取(3X 30ml)。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。将蒸发残余物溶于MeOH和NEt3中，加热至回流16小时。反应混合物在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(EtOAc/石油醚)，得到1.5g 4-(4-氨基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色固体。
步骤3：4-(4-乙酰氨基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于室温向4-(4-氨基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.2g,4.22mmol)在吡啶中的搅拌溶液中加入DMAP(103mg,0.85mmol)和Ac2O(0.62ml,6.33mmol)。反应混合物加热至80℃达16小时。反应混合物在减压下浓缩，将蒸发残余物溶于EtOAc中。溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(EtOAc/石油醚)，得到0.58g 4-(4-乙酰氨基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色固体。
步骤4：N-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酰胺的三氟乙酸盐
向4-(4-乙酰氨基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(420mg,1.284mmol)在CH2Cl2中的冰冷溶液中加入TFA(0.4ml,5.136mmol)，混合物于室温搅拌6小时。反应混合物在减压下浓缩。将蒸发残余物用正戊烷研制，得到0.51g N-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酰胺的三氟乙酸盐，为浅黄色固体。m/z 228.1[(M-TFA)+H]+
步骤5：(S)-N-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酰胺
按照通用方法A2，采用N-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酰胺的三氟乙酸盐(0.10g,0.29mmol)、Na2CO3(0.078g,0.73mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.074g,0.32mmol)和DMF(1.5ml)，制得(S)-N-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酰胺。将蒸发残余物经反相柱色谱法纯化(0.1％NH4OH-乙腈)，得到0.037g(S)-N-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酰胺，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.43(3H,br s),2.64-2.83(6H,m),3.20-3.30(4H,m),4.00-4.07(1H,m),4.28-4.38(2H,m),6.80-6.93(4H,m),7.51(1H,br s)
实施例17：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮
步骤1：2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
于0℃向吡咯烷酮(20.0g,235.0mmol)在CH3CN(200ml)中的溶液中加入(Boc)2O(54.4ml,244.4mmol)和DMAP(2.86g,23.5mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(EtOAc/石油醚)，得到25g 2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为黄色油。
步骤2：3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
于-78℃向2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.0g,10.8mmol)在干燥THF(24.0ml)中的搅拌溶液中加入LiHMDS(1M,在THF中)(13.8ml,32.4mmol)。反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后于-78℃加入在干燥THF中的MeI(4.0ml,64.8mmol)。反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后于室温搅拌16小时。反应混合物用NH4Cl溶液(20.0ml)淬灭，用EtOAc萃取(3X30ml)。合并的有机层用水(2X 20ml)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(EtOAc/石油醚)，得到1.0g 3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色粘性固体。
步骤3：3,3-二甲基吡咯烷-2-酮
向3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.0g,9.378mmol)在二噁烷(25.0ml)中的冰冷搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的溶液(25.0ml)，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩。将蒸发残余物用正戊烷研制，得到2.0g 3,3-二甲基吡咯烷-2-酮，为棕色胶状固体。未经进一步纯化原样进行使用。
步骤4：4-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(1.96g,17.3mmol)在二噁烷中的溶液中加入K3PO4(8.37g,39.5mmol)，搅拌30分钟。然后于室温向反应混合物中加入4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.0g,13.2mmol)(如实施例16步骤1中制备)CuI(2.5g,13.2mmol)和N1,N2-二甲基亚乙基-1,2-二胺(0.4ml,3.9mmol)。反应混合物在密闭试管中于100℃加热16小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc(40.0ml)洗涤，滤液在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(EtOAc在石油醚中的溶液)，得到0.15g4-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色固体。
步骤5：3,3-二甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
将4-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(150mg,0.393mmol)在HCl-二噁烷(25.0ml)中的溶液于0℃→RT搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩。将蒸发残余物用正戊烷研制，得到0.12g 3,3-二甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐，为灰白色固体。m/z[M+1]:282.2
步骤6：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮
按照通用方法A2，采用3,3-二甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮(0.074g,0.26mmol)、Na2CO3(0.042g,0.39mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.066g,0.29mmol)和DMF(1ml)，制得(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮。将蒸发残余物经反相柱色谱法纯化(0.1％NH4OH-乙腈)，得到0.039g(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.26(6H,s),2.07(2H,t),2.59-2.69(3H,m),2.69-2.77(3H,m),3.31-3.41(4H,m),3.78(2H,t),4.02(1H,dd),4.29-4.36(2H,m),6.81-6.91(4H,m)
实施例18：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺
步骤1：4-(4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于室温向4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.0g,13.1mmol))(如实施例16步骤1中制备)在甲苯中的溶液中加入2-氨基嘧啶(1.5g,15.7mmol)和NaOtBu(1.89g,19.7mmol)。溶液用氩气脱气30分钟。向反应混合物中加入Pd2(dba)3(0.602g,0.65mmol)和Ruphos(0.61g,1.3mmol)。将反应混合物在密闭试管中于100℃加热16小时。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，然后用EtOAc洗涤。滤液在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(EtOAc的石油醚溶液)，得到0.6g 4-(4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色固体。m/z[M+1]:364.2
步骤2：4-(哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺的盐酸盐
将4-(4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.4g,1.1mmol)在HCl-二噁烷(20.0ml)中的冰冷搅拌溶液温热至室温达3小时。反应混合物在减压下浓缩，将蒸发残余物用正戊烷研制，得到0.40g 4-(哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺的盐酸盐，为灰白色固体。m/z[M+1]:264.1
步骤3：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺
按照通用方法A2，采用4-(哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺的盐酸盐(0.130g,0.43mmol)、Na2CO3(0.115g,1.08mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.109g,0.48mmol)和DMF(1.5ml)，制得(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺。通过将反应混合物冷却和过滤分离了产物。用水洗涤沉淀物，随后在真空烘箱中干燥(30℃)，得到0.090g(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺，为微黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.64-2.86(6H,m),3.26-3.33(4H,m),4.00-4.08(1H,m),4.30-4.38(2H,m),6.82-6.91(4H,m),6.94(1H,t),7.63(1H,br s),8.61(2H,d)
实施例19：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺
步骤1：4-(4-(嘧啶-4-基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于室温向4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.0g,9.868mmol)(如实施例16步骤1中制备)在甲苯中的溶液中加入嘧啶-4-胺(0.935g,9.868mmol)和NaOtBu(1.47g,14.802mmol)。溶液用氩气脱气30分钟。于室温加入Pd2(dba)3(451mg,0.493mmol)、继之以RuPhos(460mg,0.986mmol)，反应混合物于100℃在密闭试管中加热16小时。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，然后用EtOAc洗涤。滤液在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(EtOAc的石油醚溶液)，得到0.70g4-(4-(嘧啶-4-基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色固体。
步骤2：4-(哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺的盐酸盐
将4-(4-(嘧啶-4-基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.7g,1.92mmol)在HCl-二噁烷(20.0ml)中的冰冷搅拌溶液温热至室温达3小时。反应混合物在减压下浓缩。将蒸发残余物用正戊烷研制，得到0.50g 4-(哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺的盐酸盐，为浅黄色固体。m/z[M+1]:264.1
步骤3：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺
按照通用方法A2，采用4-(哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺的盐酸盐(0.20g,0.67mmol)、Na2CO3(0.177g,1.67mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.168g,0.73mmol)和DMF(2ml)，制得(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺。将蒸发残余物经反相柱色谱法纯化(0.1％NH4OH-乙腈)，得到0.023g(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.66-2.88(6H,m),3.24-3.32(4H,m),4.00-4.09(1H,m),4.29-4.41(2H,m),6.82-6.92(4H,m),7.62(1H,m),8.19(1H,dd),8.60(1H,d),8.83(1H,d)。
实施例20：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮
步骤1：1-(噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮
于RT向4-溴噻唑(10.0g,60.97mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中加入吡咯烷酮(4.63mL,60.97mmol)，N1,N2-二甲基乙二胺(1.98ml,18.29mmol)、CuI(11.61g,60.97mmol)和K3PO4(25.88g,121.95mmol)，混合物加热至100℃达16小时。反应混合物过滤和浓缩。通过柱色谱法纯化蒸发残余物(15％EtOAc的石油醚溶液)，得到4.5g 1-(噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮，为棕色固体。m/z[M+1]:169.1
步骤2：1-(5-溴噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮
于0℃向1-(噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮(6.5g,168.0mmol)在1,2-二氯乙烷(150ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(8.16g,46.4mmol)，所得反应混合物搅拌1小时。反应混合物用水淬灭，混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(20％EtOAc的石油醚溶液)，得到6.0g 1-(5-溴噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮，为棕色固体。m/z[M+1]:247.0
步骤3：4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在N2下将Pd(OAc)2(0.054g,0.02mmol)、RuPhos(0.340g,0.06mmol)和Cs2CO3(5.14g,15.78mmol)加入脱气t-BuOH(60ml)中。向所得混合物中加入1-(5-溴噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮(3.0g,12.14mmol)和1-Boc哌嗪(2.71g,14.57mmol)。混合物在N2下回流16小时。反应混合物冷却至室温，用MTBE稀释。混合物通过硅藻土垫过滤，滤液蒸发至干。通过柱色谱法纯化蒸发残余物(MeOH在CH2Cl2中的2％溶液)，得到2.0g 4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色固体。m/z[M+1]:353.2。
步骤4：1-(5-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
于0℃向4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.60g,1.70mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(20ml)，混合物于室温搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩。将蒸发残余物用正戊烷和二乙醚研制，得到0.45g1-(5-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐，为灰白色固体。m/z[M+1]:253.1。
步骤5：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮
按照通用方法A2，采用1-(5-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.150g,0.52mmol)、Na2CO3(0.138g,1.30mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.131g,0.57mmol)和DMF(1.7ml)，制得(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮。将蒸发残余物经反相柱色谱法纯化(0.1％NH4OH-乙腈)，得到0.125g(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.16-2.25(2H,m),2.51-2.57(2H,m),2.61-2.77(6H,m),2.96-3.05(4H,m),3.81(2H,t),3.98-4.05(1H,m),4.27-4.35(2H,m),6.81-6.91(4H,m),8.39(1H,s)。
实施例21：1-(4-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮
步骤1：4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向4-(4-氨基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(10.0g,35.08mmol)(如实施例16步骤1-2中制备)在干燥THF(100ml)中的冰冷搅拌溶液中加入NaH(60％)(3.50g,87.7mmol)，搅拌15分钟。向反应混合物中滴加4-溴丁酰氯(4.90ml,42.1mmol)，混合物于RT搅拌16小时。反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc萃取(3X 150ml)，用水洗涤(2X 100ml)。有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(50％EtOAc的石油醚溶液)，得到8.0g 4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色固体。m/z[M+1]:354.2。
步骤2：4-(4-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于-78℃向4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(500mg,1.42mmol)在干燥THF(10ml)中的搅拌溶液中加入二异丙基氨基锂(2M,在THF中)(0.9ml,1.70mmol)。反应混合物于-78℃搅拌1小时。加入MeI(0.14ml,2.12mmol)，于-78℃继续搅拌3小时。反应混合物用NH4Cl溶液(40ml)淬灭，用EtOAc萃取(3X 30ml)。合并的有机层用水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化蒸发残余物(EtOAc/石油醚)，得到0.15g 4-(4-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为粘性半固体。m/z[M+1]:368.2
步骤3：3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
将4-(4-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(150mg,0.41mmol)在HCl-二噁烷(10.0ml)中的搅拌溶液于0℃→RT搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩。将蒸发残余物用正戊烷研制，得到0.115g 3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐，为灰白色固体。m/z[M+1]:268.1
步骤4：(1-(4-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮
按照通用方法A2，采用3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.10g,0.33mmol)、Na2CO3(0.080g,0.76mmol)、(2R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯(0.090g,0.40mmol)和环丁砜(1ml)，制得(1-(4-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮。将蒸发残余物经反相柱色谱法纯化(NH4OH-乙腈)，得到0.027g(1-(4-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮，为油性固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.30(3H,s),1.70-1.9(1H,m),2.39-2.49(1H,m),2.59-2.77(7H,m),3.31-3.42(4H,m),3.74-3.83(2H,m),4.00-4.05(1H,m),4.29-4.36(2H,m),6.81-6.91(4H,m)。
实施例22：(S)-2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑
步骤1：(S)-4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
采用通用方法A1，由哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.23g,6.59mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(1.51g,6.59mmol)和K2CO3(1.37g,9.89mmol)在ACN(14ml)中制得。粗产物经快速色谱法纯化，产生1.32g(S)-4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝335.4(M+1)+。
步骤2：(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐
于RT将在MeOH(10ml)中的(S)-4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.32g,3.95mmol)用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(5.92ml,23.7mmol)处理3小时。蒸除溶剂，用Et2O研制残余物，得到1.16g(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐。m/z＝235.3(M+1)+。
步骤3：(S)-2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑
将(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐(0.20g,0.65mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(0.16g,0.98mmol)和DIPEA(0.45ml,0.34g,2.60mmol)在NMP(4ml)中的混合物经MW反应器于150℃加热3小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥和蒸发至干。残余物经快速色谱法纯化，得到53mg(S)-2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.62-2.82(6H,m),3.52-3.67(4H,m),4.00-4.08(1H,m),4.27-4.39(2H,m),6.79-6.93(4H,m),8.46(1H,s)。
实施例23：(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑
步骤1：4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-(5-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.20g,4.22mmol,按照WO 2004/006846制得)在THF(10ml)中的溶液冷却至0℃，用60％NaH分散液(0.25g,6.33mmol)处理。30分钟后，加入MeI(0.39ml,0.90g,6.33mmol)，于0℃继续搅拌15分钟。所得混合物于RT搅拌过夜，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥和蒸发至干，得到粗的1.17g 4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.48(9H,s),3.40-3.48(4H,m),3.49-3.55(4H,m),3.50(3H,s),4.55(2H,s)。
步骤2：5-(甲氧基甲基)-3-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐
将在EtOAc(10ml)中的粗4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.17g,3.92mmol)用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(4.90ml,19.6mmol)处理。所得混合物于RT搅拌过夜，蒸发至干。残余物用Et2O研制，得到0.86g 5-(甲氧基甲基)-3-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐。m/z＝199.2(M+1)+。
步骤3：(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑
采用通用方法A1，由5-(甲氧基甲基)-3-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(0.20g,0.85mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(0.20g,0.85mmol)、K2CO3(0.18g,1.28mmol)和DIPEA(0.22ml,0.17g,1.28mmol)在ACN(4ml)中制备，得到0.10g(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.56-2.78(6H,m),3.46-3.54(7H,m),3.99-4.06(1H,m),4.29-4.36(2H,m),4.54(2H,s),6.81-6.91(4H,m)。
实施例24：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮
步骤1：4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将在DMF(4ml)中的2-吡咯烷酮(0.14ml,0.15g,1.80mmol)用60％NaH分散液(72mg,1,80mmol)处理。30分钟后，加入4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.50g,1.64mmol,按照WO 2004/083235制得)。于RT搅拌过夜后，混合物加热至60℃达4小时。所得混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥和蒸发。残余物经快速色谱法纯化，得到81mg 4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝354.4(M+1)+。
步骤2：1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
于RT将在EtOAc(1ml)中的4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(81mg,0.23mmol)用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.43ml,1.72mmol)处理5天。所得混合物蒸发至干，得到75mg粗的1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。m/z＝254.2(M+1)+。
步骤3：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮
采用通用方法A1，由粗的1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(75mg,0.26mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(59mg,0.26mmol)和DIPEA(0.14ml,0.10g,0.78mmol)在ACN(1ml)中制备，得到10mg(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.18-2.30(2H,m),2.57(2H,t),2.60-2.78(6H,m),3.32-3.43(4H,m),3.87(2H,t),3.98-4.07(1H,m),4.28-4.37(2H,m),6.81-6.91(4H,m)。
实施例25：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑烷-2-酮
步骤1：1-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑烷-2-酮
将在THF(10ml)中的2-氨基-5-溴-[1,3,4]噻二唑(0.30g,1.67mmol)用异氰酸2-氯乙基酯(0.14ml,0.18g,1.67mmol)处理。1小时后，加入LHMDS(0.47g,2.83mmol)，继续搅拌3天。加入MeOH，蒸除溶剂。残余物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，干燥和蒸发。残余物用DCM研制，得到0.25g1-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑烷-2-酮。m/z＝251.2(M+1)+。
步骤2：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑烷-2-酮
将1-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑烷-2-酮(0.16g,0.64mmol)、(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐(0.20g,0.64mmol)和DIPEA(0.56ml,0.42g,3.21mmol)在2-丙醇(5ml)中的混合物于150℃微波加热21小时。蒸除溶剂，残余物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，干燥和蒸发。残余物经快速色谱法纯化，得到31mg(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑烷-2-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.61-2.79(6H,m),3.45-3.55(4H,m),3.69(2H,t),3.98-4.07(1H,m),4.15-4.22(2H,m),4.28-4.36(2H,m),5.11(1H,br s),6.80-6.92(4H,m)。
实施例26：(S)-3-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)噁唑烷-2-酮
步骤1：4-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在密闭试管中，于RT向4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.00g,13.2mmol)和噁唑烷-2-酮(1.14g,13.2mmol)在二噁烷(40ml)中的溶液中加入CuI(25mg,0.14mmol)、N1,N2-二甲基亚乙基-1,2-二胺(0.14ml,0.12g,1.32mmol)和K3PO4(5.58g,212.3mmol)。反应混合物加热至100℃达16小时。混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发至干。残余物经快速色谱法纯化，得到0.70g 4-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝356.2(M+1)+。
步骤2：3-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐
于RT向4-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.70g,1.97mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(10m,40mmol)中的冰冷搅拌溶液中搅拌2小时。蒸除溶剂，残余物用戊烷研制，得到0.55g 3-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐。m/z＝256.0(M+1)+。
步骤3：(S)-3-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)噁唑烷-2-酮
采用通用方法A1，由3-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.11g,0.39mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(0.10g,0.43mmol)和K2CO3(0.11g,0.78mmol)在ACN(2ml)中制备，得到74mg(S)-3-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)噁唑烷-2-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.60-2.79(6H,m),3.37-3.48(4H,m),3.98-4.06(1H,m),4.13(2H,t),4.27-4.38(2H,m),4.56(2H,t),6.81-6.92(4H,m)。
实施例27：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺
步骤1：4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸甲基酯
将在MeOH(150ml)中的4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(10.0g,32.8mmol)用TEA(7.20ml,5.23g,49.3mmol)处理，用氩气脱气15分钟。向反应混合物中加入(BINAP)PdCl2，在压力容器中在CO(100psi)下于100℃搅拌16小时。反应混合物冷却至RT，经硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤。滤液在减压下浓缩，得到粗的化合物，将其经快速色谱法纯化，得到1.30g 4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸甲基酯。m/z＝329.2(M+1)+。
步骤2：4-(4-氨甲酰基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在密闭试管中，将NH3气体于-30℃充入MeOH(25ml)中达20分钟，加入4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸甲基酯(0.70g,2.13mmol)。反应混合物于90℃加热16小时，冷却，蒸发。残余物经快速色谱法纯化，得到0.50g 4-(4-氨甲酰基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝314.2(M+1)+。
步骤3：4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐
使4-(4-氨甲酰基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.55g,1.76mmol)在4M HCl的1,4-二噁烷溶液(10ml,40mmol)中的冰冷搅拌溶液温热至RT，搅拌16小时，蒸发至干。残余物用戊烷研制，得到0.55g 4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐。m/z＝214.1(M+1)+。
步骤4：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺
采用通用方法A1，由4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐(0.15g,0.60mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(0.17g,0.72mmol)和K2CO3(0.21g,1.50mmol)在ACN(2ml)中制备，得到88mg(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.54-2.70(6H,m),3.37-3.47(4H,m),3.94-4.02(1H,m),4.28-4.42(2H,m),6.78-6.90(4H,m),7.84(1H,br s),8.18(1H,br s)。
实施例28：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮
步骤1：4-(4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向4-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.20g,0.56mmol)在THF(10m0)中的冰冷搅拌溶液中加入60％NaH分散液，所得混合物于0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入MeI(40μl,0.68mmol)，使其于RT搅拌6小时。反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。合并有机层用水和盐水洗涤。有机层干燥和浓缩，得到粗的化合物，将其经快速色谱法纯化，得到0.14g 4-(4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝369.2(M+1)+。
步骤2：1-甲基-3-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑烷-2-酮盐酸盐
将4-(4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.2g,0.54mmol)加入冰冷的4M HCl的1,4-二噁烷溶液(10ml,40mmol)中，使其温热至RT，搅拌2小时。蒸除溶剂，残余物用戊烷研制，得到0.11g 1-甲基-3-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑烷-2-酮盐酸盐。m/z＝269.1(M+1)+。
步骤3：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮
采用通用方法A1，由1-甲基-3-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑烷-2-酮盐酸盐(60mg,0.20mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(54mg,0.24mmol)和K2CO3(68mg,0.49mmol)在ACN(2ml)中制备，得到34mg(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.60-2.78(6H,m),2.91(3H,s),3.41-3.49(4H,m),3.50-3.57(2H,m),3.83-3.90(2H,m),3.99-4.06(1H,m),4.29-4.37(2H,m),6.81-6.91(4H,m)。
实施例29：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(4-(甲基氨甲酰基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将甲基胺气体于-30℃充入THF(25ml)达20分钟，然后加入4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸甲基酯(700mg,2.13mmol)，反应混合物于90℃在密闭试管中加热16小时。反应混合物浓缩，残余物经快速色谱法纯化，得到0.60g 4-(4-(甲基氨甲酰基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝328.2(M+1)+。
步骤2：N-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐
将4-(4-(甲基氨甲酰基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.65g,1.99mmol)加入冰冷的4M HCl的1,4-二噁烷溶液(15ml,60mmol)中，所得混合物于RT搅拌16小时。蒸除溶剂，残余物用戊烷研制，得到0.54g N-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐。m/z＝228.2(M+1)+。
步骤3：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐
采用通用方法A1，由N-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐(0.15g,0.57mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(0.16g,0.68mmol)和K2CO3(0.20g,1.42mmol)在ACN(2ml)中制备。用1M HCl的Et2O溶液将游离碱转化为HCl盐，得到31mg N-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.79(3H,d),3.22-3.66(7H,m),3.72-3.87(1H,m),3.99-4.13(3H,m),4.30-4.40(1H,m),4.91-5.02(1H,m),6.82-7.02(4H,m),8.70-8.83(1H,m),11.50(1H,br s)。
实施例30：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑烷-2-酮
步骤1：4-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT向4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.18g,10.4mmol)和咪唑烷-2-酮(1.50g,17.4mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的溶液中加入CuI(3.32g,17.4mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.54ml,0.44g,5.22mmol)和K3PO4(5.55g,26.2mmol)，加热反应混合物至100℃达16小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，滤液浓缩，粗产物采用快速色谱法纯化，得到0.30g 4-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝355.2(M+1)+。
步骤2：1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑烷-2-酮盐酸盐
将4-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.6g,1.97mmol)加入冰冷的4M HCl的1,4-二噁烷溶液(10ml,40mmol)中，使其温热至RT，搅拌2小时。蒸除溶剂，残余物用戊烷研制，得到0.54g1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑烷-2-酮盐酸盐。m/z＝255.1(M+1)+。
步骤3：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑烷-2-酮
采用通用方法A1，由1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑烷-2-酮盐酸盐(0.10g,0.34mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(95mg,0.41mmol)和K2CO3(0.12g,0.86mmol)在ACN(2ml)中制备，得到13mg(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑烷-2-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.59-2.79(6H,m),3.41-3.51(4H,m),3.63(2H,t),3.96-4.07(3H,m),4.28-4.38(2H,m),5.16(1H,br s),6.80-6.91(4H,m)。
实施例31：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基异噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮
步骤1：(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-4-硝基异噻唑
将(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐(0.14g,0.45mmol)、5-溴-3-甲基-4-硝基-1,2-噻唑(0.10g,0.45mmol)和DIPEA(0.25ml,0.19g,1.44mmol)在DMF(3ml)中的混合物于RT搅拌45分钟。混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥和蒸发，得到0.17g(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-4-硝基异噻唑。m/z＝377.2(M+1)+。
步骤2：(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基异噻唑-4-胺
如实施例32,步骤3中所述，由(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-4-硝基异噻唑(0.16g,0.43mmol)、NH4Cl(0.23g,4.25mmol)和Zn粉(0.28g,4.25mmol)在THF(3ml)、MeOH(3ml)和水(1ml)中制备，得到0.15g(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基异噻唑-4-胺。m/z＝347.6(M+1)+。
步骤3：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基异噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮
将(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基异噻唑-4-胺(0.15g,0.43mmol)在DCM(4ml)中的溶液用4-氯丁酰氯(53μl,67mg,0.48mmol)和TEA(72μl,53mg,0.52mmol)处理。所得混合物于RT搅拌直至反应完全。混合物用DCM稀释，用1M HCl、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，干燥和蒸发。残余物溶于THF(4ml)中，加入60％NaH分散液(52mg,1.30mmol)。所得混合物搅拌直至中间体被消耗。加入水，混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥和蒸发。残余物经快速色谱法纯化，得到0.10g(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基异噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.10-2.31(2H,m),2.20(3H,s),2.41-2.78(8H,m),3.10-3.31(4H,m),3.40-3.53(1H,m),3.67-3.80(1H,m),3.97-4.05(1H,m),4.25-4.36(2H,m),6.80-6.91(4H,m)。
实施例32：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基噻唑-5-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐
步骤1：4-溴-2-甲基-5-硝基噻唑
于0℃向4-溴-2-甲基噻唑(40.0g,168.8mmol)在浓H2SO4(400ml)中的搅拌溶液中缓慢加入浓HNO3(100ml)，然后于RT搅拌3小时。反应混合物倒入冰冷的水中，用EtOAc萃取。有机层干燥和蒸发，残余物通过快速色谱法纯化，得到28g 4-溴-2-甲基-5-硝基噻唑。m/z＝223.0(M+1)+。
步骤2：4-(2-甲基-5-硝基噻唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT向4-溴-2-甲基-5-硝基噻唑(30.0g,135.1mmol)在2-丙醇(300ml)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(27.7g,148.6mmol)，然后于50℃搅拌8小时。溶剂蒸发，残余物通过快速色谱法纯化，得到21.2g 4-(2-甲基-5-硝基噻唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝229.1(M-Boc+1)+。
步骤3：4-(5-氨基-2-甲基噻唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于0℃将4-(2-甲基-5-硝基噻唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.00g,3.04mmol)和NH4Cl(1.63g,30.4mmol)在THF(15ml)、MeOH(7ml)和水(7ml)中的混合物用Zn粉(1.99g,30.4mmol)处理，于0℃搅拌5分钟，继之以于RT搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤，用盐水洗涤，干燥和蒸发，得到0.60g 4-(5-氨基-2-甲基噻唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝299.2(M+1)+。
步骤4：4-(5-(3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基噻唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT向4-(5-氨基-2-甲基噻唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.8g,9.39mmol)在甲苯(60ml)中的溶液中加入Et3N(1.96ml,1.42g,14.1mmol)和3,3-二甲基二氢呋喃-2,5-二酮(1.44g,11.3mmol)，于110℃加热至回流达18小时。反应混合物浓缩。残余物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机层干燥蒸发，残余物通过快速色谱法纯化，得到0.20g 4-(5-(3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基噻唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝409.2(M+1)+。
步骤5：3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基)吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐
将4-(5-(3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基噻唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(150mg,0.37mmol)在4M HCl的1,4-二噁烷溶液(10ml,40mmol)中的0℃溶液于RT搅拌2小时，蒸发至干，残余物用1:5戊烷:Et2O研制，得到125mg 3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基)吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐。m/z＝309.2(M+1)+。
步骤6：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基噻唑-5-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐
采用通用方法A1，由3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基)吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐(60mg,0.17mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(48mg,0.21mmol)和K2CO3(60mg,0.44mmol)在ACN(2ml)中制备，将游离碱转化为HCl盐后，得到29mg(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基噻唑-5-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.42(6H,d),2.61(3H,s),2.75(2H,s),3.02-3.23(3H,m),3.26-3.39(2H,m),3.40-3.54(2H,t),3.74-3.92(3H,m),4.11-4.20(1H,m),4.23-4.31(1H,m),5.28-5.36(1H,m),6.84-6.95(4H,m),13.38(1H,br s)。
实施例33：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮
步骤1：4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸
于0℃向4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸甲基酯(1.20g,3.65mmol,实施例27,步骤1)在THF(25ml)和水(5ml)中的溶液中分批加入LiOH·H2O(0.31g,7.32mmol)。使反应混合物于RT搅拌3小时。混合物用水稀释，用柠檬酸酸化，用EtOAc萃取。有机层干燥和蒸发至干，得到1.00g 4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸。m/z＝313.2(M-1)-。
步骤2：4-(4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于0℃向4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(1.10g,3.50mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.51g,5.25mmol)、DMAP(0.86g,7.00mmol)和EDC·HCl(1.00g,5.23mmol)，使反应混合物于RT搅拌16小时。混合物用DCM稀释，用水洗涤，干燥和蒸发至干。残余物经快速色谱法纯化，得到0.80g 4-(4-(甲氧基(甲基)-氨甲酰基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝358.2(M+1)+。
步骤3：4-(4-乙酰基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于0℃向4-(4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.30g,0.84mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入在THF中的1.0M CH3MgBr(1.2ml,1.2mmol)，使反应混合物于RT搅拌1小时。反应混合物用NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取。有机层干燥和蒸发至干。残余物经快速色谱法纯化，得到0.15g 4-(4-乙酰基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝313.2(M+1)+。
步骤4：1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮盐酸盐
将4-(4-乙酰基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.15g,0.48mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20ml,80mmol)中的冰冷搅拌溶液温热至RT，搅拌3小时。蒸除溶剂，残余物用戊烷研制，得到0.15g 1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮盐酸盐。m/z＝213.1(M+1)+。
步骤5：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮盐酸盐
采用通用方法A1，由1-(4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮盐酸盐(80mg,0.32mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(88mg,0.39mmol)和K2CO3(0.11g,0.80mmol)在ACN(2ml)中制备，在将游离碱转化为HCl盐后，得到23mg(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.74(3H,s),3.20(3H,m),3.34-3.66(2H,m),3.74-4.40(7H,m),5.37(1H,br s),6.83-7.00(4H,m),13.65(1H,br s)。
实施例34：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺
步骤1：4-(4-(二甲基氨甲酰基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸甲基酯(0.70g,2.13mmol)在33％二甲胺的EtOH溶液(20ml)中的溶液在密闭试管中于90℃加热16小时。反应混合物浓缩，残余物经快速色谱法纯化，得到0.35g4-(4-(二甲基氨甲酰基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝342.2(M+1)+。
步骤2：N,N-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐
如实施例8,步骤2中所述，由4-(4-(二甲基氨甲酰基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.35g,1.03mmol)和4M HCl的1,4-二噁烷溶液(20ml,80mmol)制备，得到0.28g N,N-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐。m/z＝242.2(M+1)+。
步骤3：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺
采用通用方法A1，由N,N-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐(0.12g,0.43mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(0.12g,0.52mmol)和K2CO3(0.15g,1.08mmol)在ACN(2ml)中制备，得到粗产物。反相制备型HPLC后，获得10mg(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.59-2.78(6H,m),2.97(3H,s),3.15(3H,s),3.41-3.54(4H,m),3.97-4.07(1H,m),4.27-4.38(2H,m),6.80-6.93(4H,m)。
实施例35：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺二盐酸盐
步骤1：4-(4-(吡啶-2-基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT向4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.00g,13.1mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入2-氨基吡啶(1.01g,15.7mmol)和NaOtBu(1.89g,19.7mmol)。混合物用氩气脱气30分钟，加入Pd2(dba)3和RuPhos。反应混合物在密闭试管中于100℃加热16小时。冷却至RT后，混合物通过硅藻土垫用EtOAc过滤，蒸发。粗产物经快速色谱法纯化，得到0.70g 4-(4-(吡啶-2-基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝363.2(M+1)+。
步骤2：4-(哌嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺盐酸盐
由4-(4-(吡啶-2-基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.40g,1.10mmol)和4M HCl的1,4-二噁烷溶液(20ml,80mmol)制备3小时，得到0.40g 4-(哌嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺盐酸盐。m/z＝263.2(M+1)+。
步骤3：(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺
采用通用方法A1，由4-(哌嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺盐酸盐(0.12g,0.40mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(0.11g,0.48mmol)和K2CO3(0.14g,1.00mmol)在ACN(2ml)中制备，得到42mg(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.64-2.90(6H,m),3.22-3.34(4H,m),4.00-4.08(1H,m),4.29-4.40(2H,m),6.80-6.93(4H,m),6.94-6.99(1H,m),7.51(1H,br s),7.69-7.76(1H,m),8.22-8.30(2H,m)。
实施例36：(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐
步骤1：3-溴异噻唑并[4,5-b]吡啶
于0℃向3-巯基吡啶甲腈(1.20g,8.81mmol)在EtOAc(30ml)中的搅拌溶液中滴加溴(1.20ml,3.73g,20.7mmol)。然后历经1小时使反应混合物温热至RT，然后回流6小时。蒸除溶剂，残余物经快速色谱法纯化，得到0.30g 3-溴异噻唑并[4,5-b]吡啶。m/z＝215.0(M+1)+。
步骤2：4-(异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向3-溴异噻唑并[4,5-b]吡啶(0.20g,0.93mmol)在IPA(2ml)中的搅拌溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.17g,0.93mmol)，所得混合物加热至100℃达16小时。蒸除溶剂,残余物溶于NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取。合并的有机层干燥和蒸发至干。残余物经快速色谱法纯化，得到0.15g 4-(异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝321.1(M+1)+。
步骤3：3-(哌嗪-1-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐
向4-(异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.53g,1.65mmol)在二噁烷(4ml)中的冰冷搅拌溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(8ml,32mmol)，混合物于RT搅拌6小时。蒸除溶剂，残余物用1:1Et2O/戊烷研制，得到0.42g 3-(哌嗪-1-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐。m/z＝221.1(M+1)+。
步骤4：(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐
采用通用方法A1，由3-(哌嗪-1-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐(0.10g,0.39mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(0.13g,0.55mmol)和K2CO3(0.14g,1.00mmol)在ACN(2ml)中制备，在游离碱转化为HCl盐后，得到45mg(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.99-3.27(3H,m),3.32-3.44(1H,m),3.47-3.63(1H,m),3.88-4.14(3H,m),4.14-4.23(1H,m),4.25-4.34(1H,m),5.04-5.32(2H,m),5.37(1H,brs),6.84-6.93(4H,m),7.37-7.42(1H,m),8.15-8.20(1H,m),8.63-8.68(1H,m),13.62(1H,br s)。
实施例37：(S)-N-(2-(苄基氧基)吡啶-3-基)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]-二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺盐酸盐
步骤1：4-(4-((2-(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT向在微波小瓶中的4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.00g,3.28mmol)在甲苯(20ml)中的搅拌溶液中加入2-(苄氧基)-吡啶-3-胺(0.72g,3.61mmol)、继之以NaOtBu(0.63g,6.56mmol)，然后将混合物用Ar脱气30分钟。然后于RT加入Pd2(dba)3(0.15g,0.16mmol)和RuPhos(0.15g,0.32mmol)，反应混合物于80℃在微波照射下加热2小时。混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发至干。残余物经快速色谱法纯化，得到0.32g4-(4-((2-(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。m/z＝469.2(M+1)+。
步骤2：N-(2-(苄基氧基)吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺三氟乙酸酯
于0℃向4-(4-((2-(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.70g,1.49mmol)在DCM(10ml)中的溶液中滴加TFA(2ml)，使所得混合物于RT搅拌18小时。混合物蒸发至干，残余物用戊烷研制，得到0.60g N-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺三氟乙酸盐。m/z＝369.2(M+1)+。
步骤3：(S)-N-(2-(苄基氧基)吡啶-3-基)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺盐酸盐
采用通用方法A1，由N-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺三氟乙酸盐(0.10g,0.21mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(75mg,0.33mmol)和K2CO3(83mg,0.60mmol)在ACN(2ml)中制备，在游离碱转化为HCl盐后，得到61mg(S)-N-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.05-4.09(10H,m),4.10-4.23(1H,m),4.25-4.36(1H,m),5.22(2H,s),5.25-5.44(1H,br s),6.32(1H,t),6.86-6.94(4H,m),6.95-7.00(1H,m),7.27-7.40(5H,m),8.17(1H,s),8.26-8.33(1H,m),13.75(1H,br s)。
实施例38：(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
步骤1：3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
向烧瓶中装入2-肼基吡啶(2.0g,18.33mmol)和EtOH(16ml)。混合物冷却至0℃，加入3-氨基巴豆腈(1.505g,18.33mmol)和AcOH(2.1ml,36.7mmol)。反应物加热至回流3小时。混合物冷却至RT，加入水(20ml)。混合物采用5M NaOH进行碱化。过滤固体，用水洗涤。产物在30℃真空烘箱中干燥，得到2.92g 3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺，为微黄色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:175.4。
步骤2：1-苄基-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
在氮气下向烧瓶中装入3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(0.5g,2.87mmol)、N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺(1.0g,4.31mmol)和干燥DMF(10ml)。将混合物用冷水浴冷却，加入在矿物油中的60％NaH(0.459g,11.48mmol)，然后使其温热至RT。反应物加热至50℃达2小时，然后加热至60℃达2小时。混合物冷却至RT，然后加入水(50ml)和EtOAc(50ml)。分离各相，水相用EtOAc萃取(50ml)。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，蒸发至干。粗产物经硅胶柱色谱法采用0-3％MeOH/EtOAc纯化，得到0.407g 1-苄基-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为黄色油。LC-MS(ES+)[M+1]:334.6。
步骤3：1-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
在氮气下向烧瓶中装入1-苄基-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪(0.472g,1.42mmol)和EtOH(10ml)。将混合物用冷水浴冷却，加入浓HCl(0.349ml,4.25mmol)。用氮气流除去空气气氛，加入10％Pd/C(0.151g,0.142mmol)，然后加入甲酸(0.534ml,14.16mmol)。混合物在氮气气氛下加热至50℃达1小时，然后加热至70℃达2小时。加入另一批10％Pd/C(0.151g,0.142mmol)，继之以甲酸铵(0.893g,14.16mmol)。然后混合物在氮气下于70℃加热3小时。反应混合物冷却至RT，经硅藻土过滤，然后用EtOH洗涤。滤液通过添加50％NaOH至pH是10-11进行碱化，然后加入水(10ml)溶解形成的固体。混合物搅拌1小时，蒸发大部分溶剂。将残余水相用20％IPA/EtOAc(3x 20ml)萃取。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，蒸发至干，得到0.266g 1-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为固体。产物原样用于下一步骤。LC-MS(ES+)[M+1]:244.5。
步骤4：(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
向烧瓶中装入1-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪(0.250g,1.03mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(0.259g,1.13mmol)、Na2CO3(0.163g,1.54mmol)和DMF(5ml)。混合物加热至110-120℃达2小时。反应冷却至RT，然后加入EtOAc(20ml)和水(20ml)。水相用EtOAc(20ml)萃取。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干。粗产物经反相色谱法(C18)、采用10-100％MeCN/0.5％HCO2H溶液纯化，然后用10-100％MeCN/0.1％NH4OH溶液进行另外纯化(C18)，得到0.194g(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为白色粉末。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.29(3H,s),2.56-2.66(3H,m),2.66-2.79(3H,m),2.91-3.05(4H,m),4.00(1H，dd),4.23-4.36(2H,m),5.70(1H,s),6.77-6.93(4H,m),7.17(1H,ddd),7.76(1H,ddd),7.85(1H,dt)、8.54(1H,ddd)。
实施例39：(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪
步骤1：1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺
向烧瓶中装入2-肼基-6-甲氧基吡啶(1.1g,7.90mmol,按照Biorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2316-2319制得)、3-氨基巴豆腈(0.649g,7.90mmol)和MeOH(14ml)。向其中加入AcOH(2ml)，反应物加热至回流3小时。混合物冷却至RT，蒸发至近干。残余物在饱和NaHCO3溶液(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配。水相用EtOAc萃取(10ml)。合并的有机相用盐水洗涤(20ml)，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干，得到1.525g 1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺，为固体。产物原样用于下一步骤。LC-MS(ES+)[M+1]:205.5。
步骤2：1-苄基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪
在氮气下向烧瓶中装入1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.486g,2.38mmol)、N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺(0.884g,3.81mmol)和干燥DMF(10ml)。将混合物用冷水浴冷却，加入在矿物油中的60％NaH(0.381g,9.52mmol)，然后使其温热至RT。反应物加热至60℃达2小时，然后加热至80℃达1.5小时。混合物冷却至RT,然后加入水(30ml)和EtOAc(30ml)。水相用EtOAc萃取(50ml)。合并的有机相用盐水洗涤(50ml)，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干。粗产物经硅胶色谱法采用10-100％EtOAc/庚烷纯化，得到0.380g 1-苄基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为黄色油。LC-MS(ES+)[M+1]:364.1。
步骤3：1-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪
在氮气下向烧瓶中装入1-苄基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(0.370g,1.02mmol)、甲酸铵(0.642g,10.18mmol)、甲酸(0.384ml,10.18mmol)和EtOH(8ml)。向其中加入10％Pd/C(0.108g,0.102mmol)，反应物在氮气气氛下加热至70℃达1小时。混合物冷却至RT，用氮气冲洗，经硅藻土过滤，然后用EtOH(10ml)洗涤。滤液蒸发至干。残余物用饱和Na2CO3水溶液(10ml)稀释，用EtOAc(2x 20ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，蒸发至干，得到0.270g 1-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为黄色油。产物原样用于下一步骤。LC-MS(ES+)[M+1]:274.4。
步骤4：(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪
向烧瓶中装入1-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(0.244g,0.89mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(0.259g,1.13mmol)、Na2CO3(0.142g,1.34mmol)和DMF(5ml)。反应物加热至110-120℃达3小时。混合物冷却至RT，加入1M HCl(15ml)。将该混合物用MTBE(2x 10ml)洗涤。MTBE相用1M HCl(5ml)反萃取，弃去有机相。水相用Na2CO3碱化，用EtOAc萃取(2x 20ml)。合并的有机相用盐水洗涤(20ml)，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干。粗产物经反相色谱法采用10-100％MeCN/0.1％NH4OH溶液纯化(C18)，得到0.234g(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.28(3H,s),2.51-2.77(6H,m),2.93-3.07(4H,m),3.94-4.06(4H,m),4.23-4.36(2H,m),5.67(1H,s),6.65(1H,d),6.77-6.93(4H,m),7.28(1H,d),7.64(1H,t)。
实施例40：(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(6甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
步骤1：2-肼基-6-甲基吡啶,盐酸盐
向微波容器中加入6-氯-2-甲基吡啶(1.71ml,15.68mmol)和水合肼(9.76ml,157mmol)。混合物加热至160℃达3小时。使反应物冷却至RT，然后用冰浴冷却。过滤白色结晶，在高真空中干燥，得到1.05g 2-肼基-6-甲基吡啶盐酸盐，为白色结晶。LC-MS(ES+)[M+1]:124.2。
步骤2：3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
向烧瓶中装入2-肼基-6-甲基吡啶HCl(0.85g,5.33mmol)、3-氨基巴豆腈(0.437g,5.33mmol)和EtOH(6ml)。向其中加入AcOH(0.61ml)，反应物加热至回流5.5小时。混合物冷却至RT，蒸发一些溶剂，然后残余物用水稀释(40ml)。混合物通过添加5M NaOH进行碱化，混合一会。过滤固体，用水洗涤。产物在30℃真空烘箱中干燥，得到0.90g 3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺，为呈褐色固体。LC-MS(ES+)[M+1]:189.3。
步骤3：1-苄基-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
在氮气下向烧瓶中装入3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(0.875g,4.65mmol)、N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺(1.619g,6.97mmol)和干燥DMF(15ml)。将混合物用冷水浴冷却，加入在矿物油中的60％NaH(0.744g,18.59mmol),然后使其温热至RT。反应物加热至60℃达3小时。混合物冷却至RT，然后加入水(60ml)和EtOAc(60ml)。水相用EtOAc萃取(60ml)。合并的有机相用盐水洗涤(60ml)，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干。粗产物经硅胶色谱法采用30-100％EtOAc/庚烷纯化，得到0.795g 1-苄基-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为黄色油。LC-MS(ES+)[M+1]:348.6。
步骤4：1-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
在氮气下向烧瓶中装入1-苄基-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪(0.685g,1.971mmol)、甲酸铵(1.243g,19.71mmol)、甲酸(0.74ml,19.71mmol)和EtOH(10ml)。向其中加入10％Pd/C(0.210g,0.197mmol)，反应物在氮气气氛下加热至70℃达1小时。混合物冷却至RT，用氮气冲洗，经硅藻土过滤，然后用EtOH(2x 10ml)洗涤。滤液蒸发至干。残余物用饱和Na2CO3水溶液(10ml)稀释，用EtOAc(2x 20ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，蒸发至干，得到0.524g 1-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为黄色油。产物原样用于下一步骤。LC-MS(ES+)[M+1]:258.5。
步骤5：(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪
向烧瓶中装入1-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪(0.514g,1.997mmol)、(R)-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(0.503g,2.00mmol)、Na2CO3(0.318g,3.00mmol)和DMF(10ml)。反应物加热至110-120℃达4小时。混合物冷却至RT，加入1M HCl(30ml)。混合物用MTBE(2x 15ml)洗涤。MTBE相用1M HCl(10ml)反萃取，弃去有机相。水相用Na2CO3碱化，用EtOAc萃取(2x 30ml)。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干。粗产物经反相色谱法(C18)采用10-100％MeCN/0.1％NH4OH溶液纯化，得到0.234g(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪，为半固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.28(3H,s),2.60(3H,s),2.57-2.77(6H,m),2.93-3.03(4H,m),4.00(1H,dd),4.25-4.34(2H,m),5.29(1H,s),5.68(1H,s),6.78-6.91(4H,m),7.00-7.06(1H,m),7.58-7.69(2H,m)。
如上文已经提及的那样，式I化合物显示出令人感兴趣的药理性质，即，它们呈现出改善的对α2C肾上腺素受体亚型的选择性和/或增强的效力。采用下文给出的药理学测试证明了所述性质。
实验1：体外α2A和α2C拮抗活性的测定
将用人α2A或α2C受体(University of Turku,芬兰)稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用表达载体pCEP-Gα16(Molecular Devices,CA,USA)共转染用于本实验。将细胞于37℃在5％CO2/95％空气气氛中维持。细胞在HAM F-12介质中进行培养，所述介质补充有10％FCS、25mM HEPES、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素、500μg/ml遗传霉素和240μg/ml潮霉素B。将细胞用0.25％胰蛋白酶和1mM EDTA每周两次传代培养。传代培养比例为1:5-1:20。每2或3天改变生长介质。所有细胞培养物试剂来自Gibco。在实验前一天，将细胞以10,000个细胞/孔的密度放置在黑壁透明底的384-孔板上。
除去生长介质，将细胞和受试化合物和FLIPR Calcium 6Assay试剂(MolecularDevices,CA,USA)一起于37℃在暗处培养2小时。将受试化合物(在细胞中浓度100pM-10μM)溶于由150mM NaCl、3mM KCl、1.2mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM葡萄糖、20mM HEPES和2.5mM丙磺舒组成的丙磺舒-Ringer中(用1.0M NaOH调节pH7.4)。用 OM-6020渗透计(DIC Kyoto Daiichi Kagagu Co.Ltd,日本)调节同渗浓度为322毫渗透压摩尔。细胞内钙的变化采用FLIPR Tetra高流通量筛选系统(Molecular Devices,CA,USA)进行监测和采用ScreenWorks 4.0版软件进行显示。所有实验于37℃进行。对于激动作用测定，以15秒时间点通过FLIPR Tetra应用溶于丙磺舒-Ringer的受试化合物。为了测定激动作用，将细胞用100nM肾上腺素或去甲肾上腺素进行刺激，在实验前2小时将受试化合物和FLIPR Calcium6Assay试剂一起加入细胞中。由剂量响应曲线(0.01nM至10μM)测定了给定受试化合物的IC50值。通常，每个浓度重复四次，有6个不同剂量水平。例如，如果获得结果的板的数目是3，则测定72(4*6*3)孔以构建剂量响应关系。样品于485nm激发，于525nm处检测发生，采用515nm截止滤光片。在计算中使用从每孔的最大值中减去最小荧光值。使用ScreenWorks4.0版用于分析结果。采用免费的Hill方程进行拮抗剂剂量-响应结果的拟合，采用模型200：y＝(A+(B/(1+((x/C)^D))))用IDBS XE软件拟合IC50值，其中A是曲线最大值，B是曲线最小值，且C等于EC50值。D是坡度因子(Hill)。采用Cheng-Prusoff方程Kb＝A/((B/C)+1)计算Kb，其中A是拮抗剂的IC50，B是激动剂的浓度，且C是激动剂的EC50。结果显示在表1中。
表1.体外α2A和α2C拮抗活性
式I化合物的体内作用可以采用如WO 03/082866中所述的药理学测试来证明。
式I化合物呈现出α2C拮抗活性。因此，本公开内容提供了用作药剂的化合物。还提供了用于治疗其中α2C拮抗剂被指示有用的障碍、病症或疾病的化合物。而且，还提供了治疗其中α2C拮抗剂被指示有用的障碍、病症或疾病的方法。在所述方法中，有效量的至少一种式I化合物被施用于需要该治疗的哺乳动物如人中。还提供了式I化合物在制备用于治疗其中α2C拮抗剂被指示有用的障碍、病症或疾病的药剂中的用途。
在本发明的一个实施方案中，上述其中α2C拮抗剂被指示有用的障碍、病症或疾病是通过应激传播的精神障碍、帕金森病、抑郁症、精神分裂症、注意缺陷多动症、创伤后应激障碍、强迫性障碍、Tourette’s综合征、眼睑痉挛或或其它局限性肌张力障碍、颞叶癫痫伴精神病、药物诱导性精神病、亨廷顿病、性激素水平波动引起的障碍、惊恐障碍、阿尔茨海默病或轻度认知缺损；例如通过应激传播的精神障碍、帕金森病、抑郁症、精神分裂症、注意缺陷多动症、强迫性障碍或阿尔茨海默病；例如通过应激传播的精神障碍、抑郁症或精神分裂症。
药物诱导性精神病的代表性实例包括但不限于多巴胺能药物长期使用引起的精神病。
性激素水平波动引起的障碍的代表性实例包括但不限于月经前综合征和热潮红。
本公开内容的化合物可以例如任意药物制剂经肠内、局部或胃肠道外进行施用，所述药物制剂可用于所述施用并且包含药学上可接受的和有效的量的至少一种活性式I化合物以及本领域已知的可药用稀释剂、载体和/或赋形剂。这类药物制剂的生产是本领域已知的。
将给予需求该治疗的受治疗者的治疗剂量将根据所施用的化合物、所治疗的受治疗者的种属、年龄和性别、所治疗的具体病症以及施用途径和方法而不同，其是本领域技术人员容易确定的。因此，对于成年哺乳动物而言，口服施用的典型剂量为每天10ng/kg至100mg/kg，对于胃肠道外施用为1ng/kg至10mg/kg。
本公开内容的化合物可以照此或者与一种或多种其它活性成分和/或适宜的药用赋形剂组合给予受治疗者，所述活性成分各自在自身的组合物中或者所有或一些活性成分组合在单个组合物中。适宜的药用赋形剂包括常用的赋形剂和配制助剂如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、凝胶形成剂、乳化剂、稳定剂、着色剂和/或防腐剂。
采用公知的药物生产方法将本公开内容的化合物配制成剂量形式。剂量形式可以是例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液剂。根据施用途径和盖伦形式，制剂中的活性成分的量通常可以在0.01％和100％重量之间不等。
本领域技术人员将理解，本文所述的实施方案可以进行变通而不背离本发明的概念。本领域技术人员还理解，本公开内容不限于所公开的具体实施方案，而是意欲涵盖在本公开内容范围内的对实施方案的变通。

Claims (27)

1.式I化合物，
其中
A是含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的环杂原子的五元不饱和杂环，其中所述杂环是未取代的，或者所述杂环被1个取代基R1取代，或者所述杂环被2个取代基R1和R2取代，或者所述杂环被3个取代基R1、R2和R3取代，或者所述杂环被4个取代基R1、R2、R3和R4取代；
R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-、杂环基、杂环基-N-或苯基-N-，其中所述杂环基或苯基任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R4是(C1-C6)烷基；
R5是H或(C1-C6)烷基；且
R6是H或(C1-C6)烷基；
或者R1和R2与它们所连接的环原子一起形成含有1或2个为N的杂原子的稠合6元不饱和杂环；
或其可药用盐或酯；
条件是，A不是1,2,3-噁二唑-3-鎓-3-基。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式Ia化合物：
3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中环A是下述基团中的任一个：
其中
Z是N、O或S；且
标有*的原子与母体分子部分键合。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-、苯基-N-或下述基团中的任一个：
其中
标有*的原子与母体分子部分键合；
基团(1’)至(11’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中环A是下述基团中的任一个：(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)，其中基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)是未取代的，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)被1个取代基R1取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)被2个取代基R1和R2取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)被3个取代基R1、R2和R3取代；
R1是羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-或基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)中的任一个，其中基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R5是H或(C1-C6)烷基；且
R6是H或(C1-C6)烷基；
或者R1和R2与它们所连接的环原子一起形成含有1个为N的杂原子的稠合6元不饱和杂环。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中环A是下述基团中的任一个：(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)，其中基团(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)被1个取代基R1取代，或者基团(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)被2个取代基R1和R2取代，或者基团(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)被3个取代基R1、R2和R3取代；
R1是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、R5R6N-(C＝O)-或基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)中的任一个，其中基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基或氧代基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R5是(C1-C6)烷基；且
R6是(C1-C6)烷基。
7.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中环A是下述基团中的任一个：
R1是羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-或基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)中的任一个，其中基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R5是H或(C1-C6)烷基；且
R6是H或(C1-C6)烷基；
或者R1和R2与它们所连接的环原子一起形成含有1为N的杂原子的稠合6元不饱和杂环。
8.根据权利要求7的化合物，其中环A是下述基团中的任一个：
R1是R5R6N-(C＝O)-或基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)中的任一个，其中基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)任选被1、2或3个各自独立地是(C1-C3)烷基或氧代基的取代基取代；
R2是(C1-C3)烷基；
R3是(C1-C3)烷基；
R5是(C1-C3)烷基；且
R6是(C1-C3)烷基。
9.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮、(S)-2-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮、(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基噁唑-4-甲腈、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮、(S)-3-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)噁唑烷-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑烷-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑烷-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮、(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪、(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪、(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯、(S)-2-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-2-醇、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮、(S)-N-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酰胺、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮、1-(4-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、(S)-2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑、(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯烷-2-酮、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑烷-2-酮、(S)-3-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)噁唑烷-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺盐酸盐、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑烷-2-酮、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基异噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基噻唑-5-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺二盐酸盐、(S)-3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐、(S)-N-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]-二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺盐酸盐、(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪、(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪或(S)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
11.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
12.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
13.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
14.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
15.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
16.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
17.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
18.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
19.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐。
20.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
或其可药用盐
21.用作药剂的根据权利要求1-20任一项的化合物。
22.用于治疗其中α2C拮抗剂被指示有用的障碍、病症或疾病的根据权利要求1-21任一项的化合物。
23.根据权利要求22的化合物，其中所述障碍、病症或疾病是通过应激传播的精神障碍、帕金森病、抑郁症、精神分裂症、注意缺陷多动症、创伤后应激障碍、强迫性障碍、Tourette’s综合征、眼睑痉挛或或其它局限性肌张力障碍、颞叶癫痫伴精神病、药物诱导性精神病、亨廷顿病、性激素水平波动引起的障碍、惊恐障碍、阿尔茨海默病或轻度认知缺损。
24.治疗其中α2C拮抗剂被指示有用的障碍、病症或疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
25.根据权利要求24的方法，其中所述障碍、病症或疾病是通过应激传播的精神障碍、帕金森病、抑郁症、精神分裂症、注意缺陷多动症、创伤后应激障碍、强迫性障碍、Tourette’s综合征、眼睑痉挛或或其它局限性肌张力障碍、颞叶癫痫伴精神病、药物诱导性精神病、亨廷顿病、性激素水平波动引起的障碍、惊恐障碍、阿尔茨海默病或轻度认知缺损。
26.药物组合物，包含至少一种权利要求1-20任一项的化合物和可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
27.根据权利要求26的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种其它活性成分。
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