CN101842369B - 用于治疗周围和中枢神经系统疾病的作为α2C拮抗剂的2，3-二氢苯并[1，4]二*英-2-基甲基衍生物 - Google Patents

用于治疗周围和中枢神经系统疾病的作为α2C拮抗剂的2，3-二氢苯并[1，4]二*英-2-基甲基衍生物 Download PDF

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Abstract

式I化合物，其中X、Z、R1-R4和m如权利要求中所定义，该化合物表现出α2C拮抗活性，因此可用于治疗周围系统和中枢神经系统(CNS)的疾病和状况。

Description

用于治疗周围和中枢神经系统疾病的作为α2C拮抗剂的2,3-二氢苯并[1,4]二*英-2-基甲基衍生物
发明领域
本发明涉及药用活性的3-取代的1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氮杂环或其可药用盐和酯以及包含它们的药物组合物及其作为α2C拮抗剂的应用。
发明背景
在本领域已知并公认的是表现出α肾上腺素能活性的化合物可用于治疗周围系统和中枢神经系统(CNS)的各种疾病和状况。
α肾上腺素能受体在药理学基础上可分成α1和α2肾上腺素受体，它们均可进一步分成亚型。在人中已经发现了三种遗传学上编码的亚型，即α2A、α2B和α2C肾上腺素受体。第四种药理学上定义的亚型、即α2D肾上腺素受体在某些其它哺乳动物和啮齿动物中是已知的。它相当于遗传学上定义的α2A肾上腺素受体。
α2肾上腺素受体亚型具有不同的组织分布和功能作用。例如，尽管α2A肾上腺素受体广泛表达在各种组织中，但α2C肾上腺素受体集中在CNS中，并且似乎在特定CNS介导的行为和生理反应的调节中起作用。
一些对于上述α2亚型的任何一种是非特异性的化合物以及一些对于某些α2亚型是特异性的化合物在本领域是已知的。例如，EP183492A中公开的阿替美唑(atipamezole)(第13页的化合物XV)是一种非特异性α2拮抗剂。属于α2C亚型的选择性拮抗剂并且可用于治疗精神病、例如压力诱导的精神紊乱的化合物记载于US5,902,807。该化合物是例如MK-912和BAM-1303。对于α2B或2B/2C肾上腺素受体具有激动剂样活性的咪唑衍生物公开于WO99/28300。用作α2拮抗剂的喹啉衍生物公开于WO 01/64645和WO2004/067513。用作α2拮抗剂的芳基喹嗪衍生物公开于WO03/082866。
为了能够降低治疗过程中不利事件的危险，需要提高α2拮抗剂的选择性。例如，使用非选择性α2拮抗剂会导致副作用，诸如血压升高、心率、唾液分泌、胃肠分泌的增加和焦虑。此外，为了能够减少需要的剂量，还需要提高α2C拮抗剂的效能。
已知的是，3-取代的1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氮杂环、1-(6-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，5-二甲基-哌啶、1-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，5-二甲基-哌啶、1-[1-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)-乙基]-3，5-二甲基-哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，5-二甲基-哌啶、1-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，3-二甲基-哌啶、1-(6-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，3-二甲基-哌啶、1-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶、1-(6-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶和1-[1-(6-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)-乙基]-3，5-二甲基-哌啶已经公开于WO 90/02122。1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-甲酸甲酯、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲酯、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯和1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-羟基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯已经公开于US4,957,928。2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉和2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉已经公开于DD250930A1。2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉已经公开于J.Org.Chem.，26(1961)339。1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷已经公开于US 3,644,414。
发明概述
本发明的目的是进一步提供可用于治疗其中α2C拮抗剂被认为是有用的周围或中枢神经系统的疾病或状况的α2C拮抗剂。因此，本发明的目的是进一步提供在哺乳动物的治疗中可用作α2C拮抗剂的化合物。此外，还提供了包含该化合物的药物组合物。
本发明的α2拮抗剂对于α2C肾上腺素受体亚型具有提高的选择性和/或提高的效能。
发明详述
本发明涉及具有通式I的新的α2C拮抗剂或其可药用盐或酯：
其中
X是C(R5)(R6)或C(R7)(R8)；
Z是-[C(R4)2]n-或单键；
R1在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；
R2在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基；
R3在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基；
R4在每次出现时独立地是H、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
或连接到同一碳环原子上的两个R4与它们所连接的碳环原子一起形成-(C＝O)-基；
R5是H或羟基；
或连接到相邻碳环原子上的R4和R5在它们所连接的碳环原子之间形成键；R6是未取代的或被1或2个取代基R9取代的苯基；
R7是H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；
或连接到相邻碳环原子上的R4和R7在它们所连接的碳环原子之间形成键；
R8是羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-O-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-N(R10)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CN、NO2、(R10)2N-、(R10)2N-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羧基、R11-(O＝S＝O)-、R11-(O＝S＝O)-O-或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基；
或连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的苯基环，其中所述的苯基环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；
或连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的5或6元饱和或不饱和碳环或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环，其中所述的碳环或杂环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-或氧代；
或R7和R8与它们所连接的碳环原子一起形成5或6元饱和碳环或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环，其中所述的碳环或杂环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、(C1-C6)烷基或氧代；
R9在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6) 烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-O-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-N(R10)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CN、NO2、(R10)2N-、(R10)2N-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羧基、R11-(O＝S＝O)-或R11-(O＝S＝O)-O-；
或连接到相邻碳环原子上的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的苯基环、稠合的5或6元不饱和碳环或含有1或2个选自O和S的杂原子的稠合的5或6元不饱和杂环，其中所述的苯基、碳环或杂环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；
R10在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-或R11-(O＝S＝O)-；
R11在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
m是0、1或2；并且
n是1或2；
条件是该化合物不是1-(6-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，5-二甲基-哌啶、1-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，5-二甲基-哌啶、1-[1-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)-乙基]-3，5-二甲基-哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，5-二甲基-哌啶、1-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，3-二甲基-哌啶、1-(6-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，3-二甲基-哌啶、1-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶、1-(6-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶、1-[1-(6-叔丁基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)-乙基]-3，5-二甲基-哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-甲酸甲酯、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲酯、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-羟基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯、2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉、2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉、2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉或1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷。
在式I化合物的一个可能的子集中，Z是-[C(R4)2]n-。
在式I化合物的进一步可能的子集中，n是1。
在式I化合物的另一个可能的子集中，n是2。
在式I化合物的进一步可能的子集中，Z是单键。
在式I化合物的进一步可能的子集中，R2是H。
在式I化合物的进一步可能的子集中，R3是H。
在式I化合物的进一步可能的子集中，R4在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；例如H。
在式I化合物的另一个可能的子集中，R4在每次出现时独立地是H、羟基或(C1-C6)烷基；例如H。
在式I化合物的进一步可能的子集中，m是0。
在式I化合物的另一个可能的子集中，m是1。
在式I化合物的进一步可能的子集中，R1在每次出现时独立地是羟基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基。
在式I化合物的进一步可能的子集中，R1在每次出现时独立地是羟基、卤素、苯基(C1-C6)烷氧基或NO2。
在式I化合物的另一个可能的子集中，R1在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素；例如羟基或卤素。
在式I化合物的进一步可能的子集中，X是C(R5)(R6)。
在式I化合物的进一步可能的子集中，R5是H。
在式I化合物的另一个可能的子集中，R5是羟基。
在式I化合物的另一个可能的子集中，连接到相邻碳环原子上的R4和R5在它们所连接的碳环原子之间形成键。
在式I化合物的进一步可能的子集中，R6是未取代的苯基。
在式I化合物的另一个可能的子集中，R6是被1或2个取代基R9取代的苯基；
R9在每次出现时独立地是羟基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-O-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-N(R10)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CN、NO2、(R10)2N-、(R10)2N-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羧基、R11-(O＝S＝O)-或R11-(O＝S＝O)-O-；
或连接到相邻碳环原子上的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的苯基环、稠合的5或6元不饱和碳环或含有1或2个选自O和S的杂原子的稠合的5或6元不饱和杂环，其中所述的苯基、碳环或杂环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-。
在式I化合物的另一个可能的子集中，
R6是被1或2个取代基R9取代的苯基；
R9在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基、CN、(R10)2N-、(R10)2N-(C＝O)-、R11-(O＝S＝O)-或R11-(O＝S＝O)-O-；
或连接到相邻碳环原子上的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成含有2个选自O的杂原子的稠合的5元不饱和杂环，其中所述的杂环是未取代的；例如R6是被1个取代基R9取代的苯基并且R9是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷氧基或(R10)2N-。
在式I化合物的另一个可能的子集中，X是C(R7)(R8)。
在式I化合物的进一步可能的子集中，R7是H、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；例如H。
在式I化合物的进一步可能的子集中，R7是(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；例如(C1-C6)烷基。
在式I化合物的另一个可能的子集中，连接到相邻碳环原子上的R4和R7在它们所连接的碳环原子之间形成键。
在式I化合物的进一步可能的子集中，R8是(C2-C6)链烯基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-O-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-N(R10)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CN、NO2、(R10)2N-、(R10)2N-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6) 烷氧基(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、R11-(O＝S＝O)-或R11-(O＝S＝O)-O-；例如，(C2-C6)链烯基、卤素、羟基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-O-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-N(R10)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CN、NO2、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-(C1-C6)烷基或R11-(O＝S＝O)-O-。
在式I化合物的另一个可能的子集中，R8是羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CN、(R10)2N-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-或羧基；例如羟基、(C2-C6)链烯基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CN、(R10)2N-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-或羧基；例如羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基。
在式I化合物的另一个可能的子集中，连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的苯基环，其中所述的苯基环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；例如，连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的苯基环，其中所述的苯基环被1个取代基羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-所取代。
在式I化合物的另一个可能的子集中，连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的5或6元饱和或不饱和碳环或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环，其中所述的碳环或杂环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-或氧代。
在式I化合物的另一个可能的子集中，连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的6元饱和碳环，其中所述的碳环是未取代的。
在式I化合物的另一个可能的子集中，连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成含有1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环，其中所述的杂环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-或氧代。
在式I化合物的另一个可能的子集中，R7和R8与它们所连接的碳环原子一起形成5或6元饱和碳环或含有1或2个选自N、O和S的杂原子5或6元饱和杂环，其中所述的碳环或杂环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、(C1-C6)烷基或氧代；例如，R7和R8与它们所连接的碳环原子一起形成含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环，其中所述的杂环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、(C1-C6)烷基或氧代。
在式I化合物的进一步可能的子集中，X是C(R5)(R6)或C(R7)(R8)；Z是-[C(R4)2]n-或单键；
R1在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、苯基(C1-C6)烷氧基或NO2；
R2在每次出现时独立地是H；
R3在每次出现时独立地是H；
R4在每次出现时独立地是H、羟基或(C1-C6)烷基；
或连接到同一碳环原子上的两个R4与它们所连接的碳环原子一起形成-(C＝O)-基；
R5是H；
或连接到相邻碳环原子上的R4和R5在它们所连接的碳环原子之间形成键；
R6是未取代的或被1或2个取代基R9取代的苯基；
R7是H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；
或连接到相邻碳环原子上的R4和R7在它们所连接的碳环原子之间形成键；R8是羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CN、(R10)2N-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C＝O)-、羧基或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基；
或连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的苯基环，其中所述的苯基环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；或连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的6元饱和碳环，其中所述的碳环是未取代的；
R9在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基、CN、(R10)2N-、(R10)2N-(C＝O)-、R11-(O＝S＝O)-或R11-(O＝S＝O)-O-；
或连接到相邻碳环原子上的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成含有1或2个选自O的杂原子的稠合的5或6元不饱和杂环，其中所述的苯基、碳环或杂环是未取代的；
R10在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，
R11在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
m是0、1或2；并且
n是1或2。
在式I化合物的另一个可能的子集中，X是C(R5)(R6)或C(R7)(R8)；
Z是-[C(R4)2]n-；
R1在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基或卤素；
R2在每次出现时独立地是H；
R3在每次出现时独立地是H；
R4在每次出现时独立地是H；
R5是H；
R6是未取代的或被1或2个取代基R9取代的苯基；
R7是(C1-C6)烷基；
R8是羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、
R9在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷氧基或(R10)2N-；
R10在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，
m是0或1；
n是1。
在式I化合物的另一个可能的子集中，
X是C(R5)(R6)或C(R7)(R8)；
Z是单键；
R1在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基或卤素；
R2在每次出现时独立地是H；
R3在每次出现时独立地是H；
R4在每次出现时独立地是H；
R5是H；
R6是未取代的或被1或2个取代基R9取代的苯基；
R7是H或(C1-C6)烷基；
R8是羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
R9在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷氧基或(R10)2N-；
R10在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，
m是0或1；
n是1。
在式I化合物的进一步可能的子集中，该化合物是1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-5-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-苯基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)哌啶、3-(4-氯苯基)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-对-甲苯基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-邻-甲苯基哌啶、4-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(3-氟苯基)哌啶、3-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚、2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚、(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(2-氟苯基)哌啶、(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(2-氟苯基)哌啶、(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基)哌啶、(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基)哌啶·HCl、(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基)哌啶、(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)哌啶、(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)哌啶、(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶、(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶、(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)哌啶、(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)哌啶、(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-甲氧基苯基)哌啶、(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-甲氧基苯基)哌啶·HCl、(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-甲氧基苯基)哌啶、(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚、(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚·HCl、(3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯基)甲醇、乙酸3-{(S)-1-[(R＊)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酯·HCl、2-(3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯氧基)乙醇、3-(3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯氧基)丙-1-醇、三氟甲磺酸3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-哌啶-3-基}苯酯、(3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯氧基)乙酸、3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-哌啶-3-基}-苄腈、3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-哌啶、3-[(R＊)-1-((S)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚、(S)-2-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-醇、3-[(R＊)-1-((S)-7-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚、(S)-3-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-醇、3-[(R＊)-1-((S)-8-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚、(S)-3-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-醇、(R＊)-3-[1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-5-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，5-二甲基-1，2，3，6-四氢吡啶、[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]甲醇、2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉、2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)十氢异喹啉、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-甲酸乙酯、[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]甲醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯、1-(2，3-二氢苯并[1，4] 二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-甲酸乙酯、[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]甲醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙氧基甲基-3-甲基哌啶、3-氯甲基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶、2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]丙-2-醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-3-甲基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-羟基甲基-3-甲基哌啶-4-醇、乙酸1-(2，3二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基甲酯、甲磺酸1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基甲酯、[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]甲醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基-3-甲氧基甲基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲氧基甲基-3-甲基哌啶、1-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]乙酮、1-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]乙醇、3-烯丙氧基甲基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶、2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基-甲氧基]乙醇、3-烯丙氧基甲基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶、3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-甲酸乙酯、[3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]甲醇、3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基哌啶、3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙氧基甲基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)-哌啶、2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基甲氧基]乙醇、[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]乙酸乙酯、2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]乙醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-甲酸酰胺、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-甲腈、C-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]甲基胺、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-醇、2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-甲酸甲酯、[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]甲醇、(S)-1-((R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸锂、{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基}甲醇、2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲氧基}-乙醇、2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲氧基}-乙醇D-酒石酸盐、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基哌啶、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)哌啶、甲磺酸(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-基甲酯、硫代乙酸S-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲基}酯、2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲基-硫基}乙醇、{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲氧基}乙酸叔丁酯、{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基-甲氧基}乙酸钠、2-[(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基-甲氧基]乙醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-氟-哌啶-3-甲酸乙酯、[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-氟-哌啶-3-基]甲醇、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙酯、[(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶-3-基]-甲醇、(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基-哌啶、(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基-哌啶·HCl、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英-2-基)甲基]-3-甲氧基甲基-3-甲基-哌啶、3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-哌啶-3-基}-苯基胺、(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚草酸盐、(S)-2-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-醇、1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(2-氟-乙氧基甲基)-3-甲基-哌啶·HCl、(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-氟甲氧基-苯基)-哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯、[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-甲醇、2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯、[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇、2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基-吡咯烷或3-[(R)-1-((S)-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在式I化合物中，当连接到相邻碳环原子上的取代基R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的5或6元不饱和碳环或稠合的5或6元不饱和杂环时，所述的碳环或杂环除了与所述取代基连接的碳环原子之间的不饱和键之外还可具有另外的不饱和键。
本文所用的术语具有以下所示的含义。用于以下含义的术语“至少一个”是指一个或几个、例如一个。例如术语“至少一个卤素”是指一个或几个卤素，例如一个卤素。
本文所用的术语“羟基”本身或作为另一个基团的一部分是指-OH基团。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和烃基。(C1-C6)烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过氧原子连接到母体分子部分上的本文所定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、3-甲基丁氧基和正己氧基。
本文所用的术语“卤素”本身或作为另一个基团的一部分是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷基”是指通过本文所定义的(C1-C6)烷基连接到母体分子部分上的至少一个本文所定义的卤素。当存在几个卤素时，卤素可以相同或不同。卤代(C1-C6)烷基的代表性例子包括但不限于氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、3-溴丙基和2-氯丙基。
本文所用的术语“苯基(C1-C6)烷氧基”是指通过本文所定义的(C1-C6)烷氧基连接到母体分子部分上的至少一个苯基。苯基(C1-C6)烷氧基的代表性例子包括但不限于苯基甲氧基、2-苯基乙氧基和3-苯基丙氧基。
本文所用的术语“氨基”作为另一个基团的一部分是指-NH2基。
本文所用的术语“单(C1-C6)烷基氨基”是指通过本文所定义的氨基连接到母体分子部分上的本文所定义的一个(C1-C6)烷基。单(C1-C6)烷基氨基的代表性例子包括但不限于N-甲基氨基、N-乙基氨基和N-丁基氨基。
本文所用的术语“二(C1-C6)烷基氨基”是指通过本文所定义的氨基连接到母体分子部分上的本文所定义的两个(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基可相同或不同。二(C1-C6)烷基氨基的代表性例子包括但不限于N，N-二甲基氨基和N，N-二乙基氨基。
本文所用的术语“羧基”是指-COOH基团。
本文所用的术语“(C2-C6)链烯基”本身或作为另一个基团的一部分是指具有2、3、4、5或6个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。(C2-C6)链烯基的代表性例子包括但不限于乙烯基和丙-2-烯基。
本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的(C1-C6)烷基连接到母体分子部分上的本文所定义的至少一个羟基。羟基(C1-C6)烷基的代表性例子包括但不限于羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2，2-二羟基乙基、1-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基-1-甲基乙基和1-羟基-1-甲基丙基。
本文所用的术语“羟基(C2-C6)链烯基”是指通过本文所定义的(C2-C6)链烯基连接到母体分子部分上的本文所定义的至少一个羟基。羟基(C2-C6) 链烯基的代表性例子包括但不限于1-羟基乙烯基、2-羟基乙烯基和1-羟基丙-2-烯基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的(C1-C6)烷基连接到母体分子部分上的本文所定义的至少一个(C1-C6)烷氧基。当存在几个(C1-C6)烷氧基时，(C1-C6)烷氧基可相同或不同。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的代表性例子包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2，2-二甲氧基乙基、1-甲基-2-丙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基和4-甲氧基丁基。
本文所用的术语“(C2-C6)链烯基氧基”作为另一个基团的一部分是指通过氧原子连接到母体分子部分上的本文所定义的(C2-C6)链烯基。(C2-C6)链烯基氧基的代表性例子包括但不限于乙烯基氧基、丙-2-烯基氧基、丁-2-烯基氧基和己-2-烯基氧基。
本文所用的术语“(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基”是指通过本文所定义的(C1-C6)烷基连接到母体分子部分上的本文所定义的至少一个(C2-C6)链烯基氧基。当存在几个(C2-C6)链烯基氧基时，(C2-C6)链烯基氧基可相同或不同。(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基的代表性例子包括但不限于丙-2-烯基氧基甲基和乙烯基氧基乙基。
本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷氧基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的(C1-C6)烷氧基连接到母体分子部分上的本文所定义的至少一个羟基。羟基(C1-C6)烷氧基的代表性例子包括但不限于羟基甲氧基、二羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丁氧基和2-羟基-1-甲基乙氧基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的(C1-C6)烷氧基连接到母体分子部分上的本文所定义的至少一个(C1-C6)烷氧基。(C1-C6)烷氧基可相同或不同。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-丁氧基乙氧基、2，2-二甲氧基乙氧基、1-甲基-2-丙氧基乙氧基、2-甲氧基丙氧基和4-甲氧基丁氧基。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷氧基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的(C1-C6)烷氧基连接到母体分子部分上的本文所定义的至少一个卤素。当存在几个卤素时，卤素可相同或不同。卤代(C1-C6)烷氧基的代表性例子包括但不限于氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-溴乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-溴丙氧基、2-氯丙氧基和4-氯丁氧基。
本文所用的术语“氧代”是指＝O基。
本文所用的表述“本发明化合物”是指式I化合物。
可药用盐，例如金属盐和与有机和无机酸所形成的酸加成盐在制药领域是已知的。可药用金属盐的代表性例子包括但不限于锂、钠、钾、钙、镁、铝和锌盐。可药用酸加成盐的代表性例子包括但不限于氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、醋酸盐和草酸盐。
可药用酯(如果适用的话)可通过已知的方法利用可药用酸制得，所述的可药用酸是制药领域常规的并且能保持游离形式的药理学性能。这些酯的非限制性例子包括脂肪醇或芳香醇的酯。可药用酯的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基酯。
本发明在其范围内包括该化合物的所有可能的几何异构体、例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)以及该化合物的所有可能的旋光异构体、例如非对映体和对映体。此外，本发明在其范围内还包括单独的异构体及其任何混合物、例如外消旋混合物。单独的异构体可利用原料的相应的异构形式得到或在制得目标化合物之后按照常规分离方法将它们分离。对于旋光异构体、例如对映体从其混合物中的分离，可使用常规拆分方法、例如分步结晶。
式I化合物可按照文献中已知的方法或通过与这些方法类似的各种合成路线利用适当的原料制得。下面的式A、B、C和D所述的原料是可购买的或可通过文献中已知的合成路线制得。
含有苯并二噁烷部分的适当原料是式A和B的化合物：
Figure G2008800254458D00241
其中R1和m如以上所定义并且L是离去基团，例如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-甲酸(式A)是可购买的并且可以很容易地按照Tetrahedron：Asymmetry，16(2005)1639所述的方法拆分成其对映体。式B化合物可按照已知的方法制得。
含有氮杂环部分的适当原料是适当取代的哌啶或高哌啶，在某些情况下还可以是吡啶。该化合物是式C、D和E的化合物：
Figure G2008800254458D00242
其中X和Z如以上所定义，R代表以上所定义的R6或R8并且R’和R”代表烷基。尽管没有表示在它们的结构式中，但式C、D和E化合物中的杂环可进一步含有适当的取代基。具有两个连接到相同碳原子上的取代基的式E化合物可以例如通过适当哌啶羧酸酯的α-烷基化按照Org.Lett.，7(2005)55所述的方法制得或通过哌啶环的构造从适当的开链前体，例如适当烷基化的2-氰基乙酸酯的还原来制得。式E化合物中的酯基还可进一步转化成各种其它官能团。
式I化合物通常可按照流程1所述的方法或按照与其类似的方法制得，其中X和Z如以上所定义：
流程1 
Figure G2008800254458D00251
制备流程1的酰胺中间体(其中Z是单键)的另一种路线通过适当的胺与适当的衣康酸酯类似物的反应按照J.Org.Chem.，26(1961)1519-1524所述的方法来进行。
另一种制备式I化合物的路线如流程2所示，其中X、Z、R1和m如以上所定义：
流程2 
Figure G2008800254458D00252
其中的R5或R7是H的式I化合物可通过适当取代的吡啶的N-烷基化、然后按照流程3所述的方法还原来制得，其中R1、m、L和R如以上所定义：
流程3 
Figure G2008800254458D00261
如果需要的话，外消旋的式I化合物的拆分可以例如通过与光学活性的酸反应将外消旋化合物转化成其非对映体盐混合物，然后通过结晶分离非对映体来进行。所述的光学活性酸的代表性例子包括但不限于D-酒石酸和二苯甲酰基-D-酒石酸。
本领域的技术人员可以认识到，如果需要的话，上述反应中的任何原料或中间体可按照本领域已知的方式进行保护。任何保护的官能团随后可按照本领域已知的方式脱保护。
以上所述的合成路线是用于解释式I化合物的制备的，并且该制备决不限于此，即，还存在其它可能的在本领域技术人员的一般知识范围内的合成方法。
如果需要的话，可利用本领域已知的方法将式I化合物转化成其可药用盐或酯的形式。
通过下面的实施例更详细地解释本发明。实施例仅仅是用于解释的目的并且不限制权利要求所定义的本发明的范围。
缩写词：DCM＝二氯甲烷、DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、EtOAc＝乙酸乙酯、IPA＝异丙醇、LC-MS＝液相色谱-质谱、RT＝室温、THF＝四氢呋喃、TLC＝薄层色谱。
柱色谱在从Merck得到的硅胶60上进行，或利用均由Teledyne ISCO提供的CombiFlash仪器和Redisep柱进行。微波加热利用PersonalChemistry的Emrys Optimiser微波反应器或Biotage的Initiator 2.0微波反应器进行。产物的结构通过1H NMR确认。波谱利用Bruker Avance 400仪器测定。LC-MS分析利用Waters 2690 Alliance HPLC和WatersMicromass ZQ4000单一四极质谱仪利用ESI进行。
原料的制备
3-(哌啶-3-基)苯酚·HBr可从3-(3-甲氧基苯基)哌啶按照J.Med.Chem.，24(1981)1475所述的方法制得。
2-(哌啶-3-基)苯酚·HBr通过将3-(2-甲氧基苯基)哌啶·HCl(46mg，0.20mmol)与48％HBr一起在微波反应器中在120℃下加热1小时来制得。蒸发后得到61mg标题化合物。
4-(哌啶-3-基)苯酚·HBr通过将3-(4-甲氧基苯基)哌啶·HCl(46mg，0.20mmol)与48％HBr一起在微波反应器中在120℃下加热1小时来制得。蒸发后得到53mg标题化合物。
(R＊)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶通过用D-(-)-酒石酸结晶拆分按照Tetrahedron Lett.，35(1994)9063中关于类似反应物所述的方法制得。
(R＊)-3-(哌啶-3-基)苯酚·HBr或·HCl从(R＊)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶通过以上关于外消旋体所述的方法制得。可用浓HCl代替48％HBr。
(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-甲酸从可购买到的外消旋体按照Tetrahedron：Asymmetry，16(2005)1639所述的方法得到。
(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯可通过将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-甲酸在70℃下在过量亚硫酰氯的存在下加热1-8小时来制得。可加入催化量的DMF。蒸发至干以高收率得到标题化合物。
甲磺酸(R)-(7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲酯分四个步骤从5’-氟-2’-羟基苯乙酮按照文献中所述的类似方法制得(J.Med.Chem.，30(1987)814和US 5,935,973)。
中间体的制备
中间体A1：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(2-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮
中间体A2：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(2-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯(46mg，0.23mmol)的DCM(1ml)溶液加入到3-(2-氟苯基)哌啶·HCl(50mg，0.23mmol)和DCM(1ml)的冰冷溶液中。加入三乙胺(56mg，0.55mmol)。将混合物搅拌50min。加入水(1ml)并将水相用DCM萃取(3x1ml)。将合并的有机液吸附到二氧化硅上。将混合物通过快速色谱纯化，利用庚烷/EtOAc作为洗脱剂。将首先洗脱的非对映体收集得到24mg A1(旋转异构混合物)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.63-1.73(m，1H)，1.79-1.96(m，2H)，2.03-2.14(m，1H)，2.63-2.75(m，0.5H)，2.80(t，0.5H)，2.98-3.16(m，1.5H)，3.20(t，0.5H)，4.14-4.26(m，1H)，4.29-4.38(m，1H)，4.48-4.55(m，1H)，4.67-4.75(m，1H)，4.84-4.93(m，1H)6.78-7.06(m，7H)，7.26-7.33(m，1H)。
收集第二洗脱的非对映体得到25mg A2(旋转异构混合物)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.60-1.76(m，1H)，1.78-1.95(m，2H)，2.02-2.13(m，1H)，2.62-2.71(m，0.7H)，2.80(t，0.3H)，2.98-3.35(m，2H)，4.14-4.25(m，1H)，4.29-4.39(m，1H)，4.45-4.57(m，1H)，4.65-4.74(m，1H)，4.76-4.82(m，0.7H)，4.86-4.93(m，0.3H)，6.81-7.30(m，8H)。
中间体A3：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮
中间体A4：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(3-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯(46mg，0.23mmol)的DCM(1ml)溶液加入到3-(3-氟苯基)哌啶·HCl(50mg，0.23mmol)和DCM(1ml)的冰冷溶液中。加入三乙胺(56mg，0.55mmol)并将混合物搅拌50min。按照关于中间体A1所述的方法进行水性后处理后，将粗混合物通过快速色谱纯化，利用庚烷/EtOAc作为洗脱剂。将首先洗脱的非对映体收集得到29mg A3。
1H NMR(CDCl3)：δ1.61-2.00(m，2H)，2.06-2.17(m，1H)，2.58-2.82(m，2H)，3.04-3.12(m，0.7H)，3.18-3.28(t，0.3H)，4.10-4.25(m，2H)，4.27-4.39(m，1H)，4.46-4.54(m，1H)，4.65-4.76(m，1H)，4.84-4.90(m，1H)6.80-7.06(m，7H)，7.26-7.33(m，1H)。
收集第二洗脱的非对映体得到19mg A4。
1H NMR(CDCl3)：δ1.59-1.81(m，2H)，1.86-1.96(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，2.61-3.30(m，3H)，4.14-4.25(m，1H)，4.30-4.41(m，1H)，4.48-4.57(m，1H)，4.65-4.72(m，1H)，4.77-4.83(m，0.7H)，4.86-4.90(m，0.3H)，6.80-7.09(m，7H)，7.26-7.34(m，1H)。
中间体A5：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮
中间体A6：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯(46mg，0.23mmol)的DCM(1ml)溶液加入到3-(4-氟苯基)哌啶·HCl(50mg，0.23mmol)和DCM(1ml)的冰冷溶液中。加入三乙胺(56mg，0.55mmol)并将混合物搅拌50min。按照关于中间体A1所述的方法进行水性后处理后，将粗混合物通过快速色谱纯化，利用庚烷/EtOAc作为洗脱剂。再次将首先洗脱的非对映体收集得到37mg A5。
1H NMR(CDCl3)：δ1.60-2.00(m，3H)，2.04-2.16(m，1H)，2.56-2.81(m，2H)，3.05-3.15(m，0.6H)，3.20(t，0.4H)，4.13-4.24(m，1H)，4.28-4.40(m，1H)，4.47-4.55(m，1H)，4.65-4.74(m，1H)，4.84-4.89(m，1H)6.70-.6.95(m，4H)，6.98-7.05(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)。
收集第二洗脱的非对映体得到20mg A6。
1H NMR(CDCl3)：δ1.60-1.76(m，1H)，1.78-1.95(m，2H)，2.02-2.13(m，1H)，2.62-2.71(m，0.7H)，2.80(t，0.3H)，2.98-3.35(m，2H)，4.14-4.25(m，1H)，4.29-4.39(m，1H)，4.45-4.57(m，1H)，4.65-4.74(m，1H)，4.76-4.82(m，0.7H)，4.86-4.93(m，0.3H)，6.81-7.30(m，8H)。
中间体A7：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-羟基苯基)哌啶-1-基]甲酮
中间体A8：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(3-羟基苯基)哌啶-1-基]甲酮
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-甲酸(5.06g，28.1mmol)、甲苯(25ml)和亚硫酰氯(6.68ml，56.2mmol)的混合物加热回流。1.5小时后将反应混合物冷却并蒸发至干。将甲苯加入到蒸发残余物中并蒸发至干。将蒸发残余物的THF(10ml)溶液缓慢加入到(R＊)-3-(哌啶-3-基)苯酚盐酸盐(5.0g，23.4mmol)、碳酸钾(4.85g，35.1mmol)、水(16.5ml)和THF(33.5ml)的混合物中。加入后将反应混合物在室温下搅拌10分钟，分层并将有机相用NaCl水溶液洗涤。将有机相蒸发至干并将蒸发残余物用乙酸乙酯结晶得到6.79g A7。
1H NMR(CDCl3)：δ1.60-1.97(m，3H)，2.05-2.15(m，1H)，2.62-2.76(m，2H)，3.05-3.27(m，1H)，4.15-4.18(m，1H)，4.31-4.37(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.66-4.68(m，1H)，4.86-4.89(m，1H)，5.25&5.40(2x s，1H)，6.71-6.94(m，7H)，7.16-7.20(m，1H)。
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯(475mg，2.4mmol)的DCM(4ml)溶液加入到3-(哌啶-3-基)苯酚·HBr(259mg，1.06mmol)、三乙胺(307mg，3.01mmol)和DCM(4ml)的混合物中。将混合物搅拌2小时，然后加入1M HCl(5ml)。将各相分离并将有机相吸附到二氧化硅上。将混合物通过快速色谱纯化，利用庚烷/EtOAc作为洗脱剂。收集含有第二洗脱的非对映体的级分。分离的产物(199mg)是在胺和苯酚上均酰化了的化合物。通过将该化合物用2当量KOH的MeOH(5ml)溶液处理1小时来水解酯键。将混合物蒸发至干，向粗产物中加入EtOAc(10ml)，用1M K2CO3洗涤，干燥并蒸发至干得到77mg A8。
1H NMR(CDCl3)：δ1.59-1.95(m，3H)，2.06-2.15(m，1H)，2.61-3.30(m，3H)，4.13-4.23(m，1H)，4.31-4.39(m，1H)，4.46-4.55(m，1H)，4.65-4.71(m，1H)，4.80-4.92(m，2H)，6.65-6.98(m，7H)，7.15-7.28(m，1H)。
中间体A9：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]-甲酮
中间体A10：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]甲酮
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯(44mg，0.22mmol)的DCM(1ml)溶液加入到3-(3-三氟甲基苯基)哌啶·HCl(50mg，0.19mmol)和DCM(1ml)的混合物中。加入三乙胺(54mg，0.53mmol)并将混合物搅拌1小时。加入1M HCl(2ml)并将各相分离。将有机相吸附到二氧化硅上并将粗混合物通过快速色谱纯化，利用庚烷/EtOAc作为洗脱剂。收集含有第一洗脱的非对映体的级分得到30mg A9。
1H NMR(CDCl3)：δ1.72-2.00(m，3H)，2.06-2.20(m，1H)，2.60-2.87(m，2H)，3.06-3.16(m，0.7H)，3.26(t，0.3H)，4.16-4.26(m，1H)，4.27-4.40(m，1H)，4.46-4.55(m，1H)，4.67-4.80(m，1H)，4.84-4.91(m，1H)6.79-.6.95(m，4H)，7.40-7.56(m，4H)。
收集第二洗脱的非对映体得到19mg A10。
1H NMR(CDCl3)：δ1.59-1.99(m，3H)，2.08-2.19(m，1H)，2.61-3.34(m，3H)，4.14-4.25(m，1H)，4.30-4.41(m，1H)，4.48-4.57(m，1H)，4.65-4.72(m，1H)，4.77-4.83(m，0.7H)，4.86-4.90(m，0.3H)，6.80-7.09(m，7H)，7.26-7.34(m，1H)。
中间体A11：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]-甲酮
中间体A12：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(4-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]甲酮
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯(44mg，0.22mmol)溶于DCM(4ml)。加入3-(4-三氟甲基苯基)哌啶·HCl(51mg，0.19mmol)和三乙胺。将混合物搅拌1小时，加入1M HCl(2ml)并将各相分离。将有机相吸附到二氧化硅上并将混合物通过快速色谱纯化，利用庚烷/EtOAc作为洗脱剂。收集含有第一洗脱的非对映体的级分得到21mg A11。
1H NMR(CDCl3)：δ1.64-2.01(m，3H)，2.07-2.18(m，1H)，2.62-2.75(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，3.07-3.18(m，0.6H)，3.26(t，0.4H)，4.16-4.27(m，1H)，4.26-4.40(m，1H)，4.47-4.58(m，1H)，4.67-4.77(m，1H)，4.84-4.91(m，1H)6.77-.6.99(m，4H)，7.32-7.42(m，2H)，7.55-7.65(m，2H)。
收集第二洗脱的非对映体得到21mg A12。
1H NMR(CDCl3)：δ1.59-1.97(m，3H)，2.06-2.19(m，1H)，2.59-3.36(m，3H)，4.16-4.26(m，1H)，4.33-4.40(m，1H)，4.46-4.55(m，1H)，4.65-4.75(m，1H)，4.78-4.83(m，0.7H)，4.86-4.93(m，0.3H)，6.82-6.94(m，4H)，7.27-7.46(m，2H)，7.54-7.64(m，2H)。
中间体A13：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲酮
中间体A14：(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲酮
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯(3.04g，15.3mmol)溶于DCM(50ml)。加入(R＊)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶(2.92g，15.3mmol)和三乙胺(1.87g，18.36mmol)。搅拌40分钟后，将混合物用水(50ml)、1M Na2CO3(50ml)和1M HCl(50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发得到5.12g A13。
1H NMR(CDCl3)：δ1.58-1.99(m，3H)，2.06-2.17(m，1H)，2.58-2.82(m，2H)，3.05-3.17(m，0.6H)，3.20-3.29(m，0.4H)，3.80(s，3H)，4.15-4.23(m，1H)，4.27-4.39(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.65-4.77(m，1H)，4.84-4.90(m，1H)6.71-.6.96(m，7H)，7.23-7.30(m，1H)。
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯(54mg，0.27mmol)溶于DCM(4ml)。加入3-(3-甲氧基苯基)哌啶·HCl(72mg，0.26mmol)和三乙胺(59mg，0.58mmol)。搅拌1小时后，按照以上所述的方法进行酸性后处理得到粗产物，将其通过快速色谱纯化，利用庚烷/EtOAc作为洗脱剂。收集第二洗脱的非对映体得到19mg A14。
1H NMR(CDCl3)：δ1.57-1.99(m，3H)，2.08-2.21(m，1H)，2.60-3.31(m，3H)，3.81(s，3H)，4.17-4.25(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.66-4.75(m，1H)，4.77-4.85(m，0.7H)，4.86-4.90(m，0.3H)，6.78-7.01(m，7H)，7.23-7.33(m，1H)。
中间体的还原：一般方法
将中间体(A1-A14)溶于干燥的THF(c＝0.1-0.5M)。加入BH3·THF(1M的THF溶液，5-7当量)并将混合物在60-90℃下利用微波加热或油浴加热搅拌(反应时间20分钟至16小时)。通过TLC或LC-MS监测胺-硼烷-复合物的形成。向冰浴冷却的混合物中加入大大过量的1M HCl并将混合物在40-60℃下搅拌20min至12小时。硼烷-复合物的水解进程通过TLC或LC-MS监测。将混合物放置在冰浴上，然后加入固体KOH或Na2CO3至混合物呈碱性。在加入碱之前或之后通过蒸发除去THF。将剩余的水相用EtOAc或DCM萃取。将有机液合并，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。将粗产物通过柱色谱纯化，利用EtOAc/庚烷梯度洗脱(加入或不加入1％三乙胺)，或通过用适当的溶剂结晶。
本发明化合物的制备
实施例1：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-5-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(500mg，2.18mmol)和3-苯基-吡啶(339mg，2.18mmol)的二甲苯(2ml)中的混合物回流4小时。冷却后，倾析溶剂得到油状的吡啶鎓盐粗品，将其溶于MeOH(5ml)。将NaBH4(330mg，4eq)分小批加入到冷却的混合物中。在室温下搅拌2小时后，蒸发MeOH，加入水并将混合物用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)并蒸发得到粗产物，将其通过快速色谱纯化(庚烷/EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.36(m，1H)，2.66-2.92(m，4H)，3.40-3.55(m，2H)，4.04(m，1H)，4.30-4.45(m，2H)，6.13(m，1H)，6.80-6.95(m，4H)，7.20-7.35(m，5H)。
实施例2：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-苯基哌啶
重复以上的方法，所不同的是，利用PtO2作为催化剂将吡啶鎓盐粗品在MeOH中在常压下氢化(6.5h，RT)。进行碱性后处理后，将粗产物通过快速色谱纯化(庚烷/EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.51(m，1H)，1.60-1.85(m，2H)，2.11(br d，1H)，2.05-2.28(m，2H)，2.58(ddd，1H)，2.66-2.75(m，1H)，2.78-3.10(m，3H)，3.92-4.05(m，1H)，4.25-4.37(m，2H)，6.77-6.90(m，4H)，7.15-7.32(m，5H)。
实施例3：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)哌啶
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(34mg，0.15mmol)、3-(2-甲氧基苯基)哌啶·HCl(38mg，0.165mmol)和三乙胺(41mg，0.39mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在微波反应器中于110-150℃下加热90min。蒸发至干后，将粗产物通过快速色谱纯化，利用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到12mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.53(m，1H)，1.71-1.81(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.54-2.65(m，1H)，2.67-2.75(m，1H)，2.90-3.02(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.21-3.33(m，1H)，3.80(s，3H)，3.96-4.04(m，1H)，4.26-4.38(m，2H)，6.80-6.95(m，6H)，7.16-7.23(m，2H)。
实施例4：3-(4-氯苯基)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(34mg，0.15mmol)、3-(4-氯-苯基)哌啶(38mg，0.165mmol)和三乙胺(38mg，0.38mmol)在乙腈(2ml)中的混合物在微波反应器中于110-150℃下加热290min。蒸发至干后，将粗产物通过快速色谱纯化，利用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到36mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35-1.48(m，1H)，1.63-1.83(m，2H)，1.86-1.94(m，1H)，2.06-2.24(m，2H)，2.53-2.65(m，1H)，2.66-2.75(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.90-2.97(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，3.95-4.03(m，1H)，4.26-4.37(m，2H)，6.78-6.91(m，4H)，7.13-7.20(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)。
实施例5：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(36mg，0.16mmol)、3-(3-甲氧基苯基)哌啶·HCl(36mg，0.16mmol)和三乙胺(40mg，0.39mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在微波反应器中于140-150℃下加热300min。蒸发至干后，将粗产物通过快速色谱纯化，利用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到17mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.39-1.51(m，1H)，1.67-1.83(m，2H)，1.89-1.96(m，1H)，2.07-2.25(m，2H)，2.53-2.64(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，3.80(s，3H)，3.95-4.04(m，1H)，4.28-4.38(m，2H)，6.74-6.90(m，7H)，7.22(t，1H)。
实施例6：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-对-甲苯基哌啶
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(36mg，0.16mmol)、3-(4-甲基苯基)哌啶·HCl(35mg，0.16mmol)和三乙胺(38mg，0.38mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在微波反应器中于140-150℃下加热9小时。将混合物吸附到二氧化硅上并通过快速色谱纯化，利用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到20mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.38-1.50(m，1H)，1.65-1.83(m，2H)，1.86-1.96(m，1H)，2.06-2.23，(m，2H)，2.32(s，3H)，2.53-2.63(m，1H)，2.67-2.75(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.91-3.00(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)，3.95-4.03(m，1H)，4.27-4.37(m，2H)，6.79-6.90(m，4H)，7.09-7.15(m，4H)。
实施例7：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(35mg，0.15mmol)、3-(4-甲氧基苯基)哌啶·HCl(38mg，0.17mmol)和三乙胺(41mg，0.39mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在微波反应器中于160℃下加热3小时。将混合物吸附到二氧化硅上并通过快速色谱纯化，利用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到18mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.33-1.45(m，1H)，1.62-1.82(m，2H)，1.83-1.94(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，2.51-2.65(m，1H)，2.66-2.82(m，2H)，2.90-2.99(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，3.78(s，3H)，3.93-4.03(m，1H)，4.26-4.38(m，2H)，6.80-6.93(m，6H)，7.10-7.20(m，2H)。
实施例8：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-邻-甲苯基哌啶
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(35mg，0.15mmol)、3-(2-甲基苯基)哌啶·HCl(35mg，0.16mmol)和三乙胺(38mg，0.38mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在微波反应器中于140-150℃下加热12.5小时。将混合物吸附到二氧化硅上并通过快速色谱纯化，利用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到29mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.53(m，1H)，1.72-1.90(m，3H)，2.10-2.27(m，2H)，2.36(s，3H)，2.53-2.65(m，1H)，2.69-2.76(m，1H)，2.90-3.11(m，3H)，3.95-4.03(m，1H)，4.28-4.37(m，2H)，6.80-6.91(m，4H)，7.08-7.24(m，4H)。
实施例9：4-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(47mg，0.20mmol)、4-(哌啶-3-基)苯酚·HBr(53mg，0.20mmol)和KHCO3(84mg，0.84mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在微波反应器中于160℃下加热6.5小时。将混合物吸附到二氧化硅上并通过快速色谱纯化，利用DCM和MeOH作为洗脱剂梯度洗脱得到6mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ1.38-1.45(m，1H)，1.67-1.90(m，3H)，2.07-2.21(m，2H)，2.56-2.79(m，3H)，2.93-3.14(m，2H)，3.89-3.96(m，1H)，4.24-4.29(m，1H)，4.39-4.39(m，1H)，6.68-6.73(m，2H)，6.76-6.84(m，4H)，7.01-7.08(m，2H)。
实施例10：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(3-氟苯基)哌啶
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(340mg，0.48mmol)、3-(3-氟苯基)哌啶(323mg，2.50mmol)和三乙胺(455mg，4.50mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在微波反应器中于140℃下加热60min。将混合物吸附到二氧化硅上并通过快速色谱纯化，利用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到213mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35-1.50(m，1H)，1.64-1.83(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，2.08-2.25(m，2H)，2.53-2.65(m，1H)，2.67-2.75(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.89-2.99(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，3.95-4.04(m，1H)，4.28-4.38(m，2H)，6.80-6.98(m，6H)，6.97-7.01(m，7H)，7.21-7.29(m，1H)。
实施例11：3-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(54mg，0.24mmol)、3-(哌啶-3-基)苯酚·HBr(60mg，0.23mmol)和KHCO3(84mg，0.84mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在微波反应器中于160℃下加热5.5小时。将混合物吸附到二氧化硅上并通过快速色谱纯化，利用DCM和MeOH(1％三乙基胺)作为洗脱剂梯度洗脱得到74mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.38-1.53(m，1H)，1.68-1.84(m，2H)，1.87-1.97(m，1H)，2.06-2.24(m，2H)，2.53-2.65(m，1H)，2.66-2.75(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.90-2.97(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，3.95-4.03(m，1H)，4.26-4.37(m，2H)，6.78-6.91(m，4H)，7.13-7.20(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)。
实施例12：2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(54mg，0.24mmol)、2-(哌啶-3-基)苯酚·HBr(61mg，0.24mmol)和KHCO3(84mg，0.84mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在微波反应器中于160℃下加热5.5小时。将混合物吸附到二氧化硅上并通过快速色谱纯化，利用DCM和MeOH(1％三乙基胺)作为洗脱剂梯度洗脱得到11mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.51-1.63(m，1H)，1.69-1.87(m，3H)，2.20-2.41(m，2H)，2.57-2.75(m，2H)，2.86-3.14(m，2H)，2.66-2.75(m，1H)，3.22-3.31(m，1H)，3.88-3.95(m，1H)，4.24-4.30(m，1H)，4.31-4.39(m，1H)6.78-6.91(m，4H)，7.13-7.20(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)。
实施例13：(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(2-氟苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(2-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(10mg，0.0035mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到2.7mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45-1.57(m，1H)，1.73-1.81(m，2H)，1.87-1.94(m，1H)，2.18-2.29(m，2H)，2.59-2.68(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.00-3.09(m，1H)，3.97-4.06(m，1H)，4.28-4.37(m，2H)，6.79-6.80(m，4H)，6.97-7.05(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.23-7.33(m，1H)。
实施例14：(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(2-氟苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(2-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(25mg，0.073mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到18mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.44-1.57(m，1H)，1.61-1.82(m，2H)，1.84-1.94(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.22-2.32(m，1H)，2.55-2.61(m，1H)，2.68-2.76(m，1H)，2.92-2.98(m，1H)，3.01-3.08(m，1H)，3.14-3.24(m.1H)，3.96-4.06(m，1H)，4.28-4.38(m，2H)，6.79-6.92(m，4H)，6.98-7.30(m，4H)。
实施例15：(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.21g，3.51mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。得到1.28g粗产物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45-1.57(m，1H)，1.73-1.81(m，2H)，1.87-1.94(m，1H)，2.18-2.29(m，2H)，2.59-2.68(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.00-3.09(m，1H)，3.97-4.06(m，1H)，4.28-4.37(m，2H)，6.79-6.80(m，4H)，6.97-7.05(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.23-7.33(m，1H)。
实施例16：(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基)哌啶·HCl 
将(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基)哌啶(1.28g，3.91mmol)用大大过量的8％HCl/EtOAC处理并蒸发至干。将粗品盐溶于沸腾的EtOAC/IPA。在冷却时形成沉淀物。过滤得到657mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45-1.57(m，1H)，1.73-1.81(m，2H)，1.87-1.94(m，1H)，2.18-2.29(m，2H)，2.59-2.68(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.00-3.09(m，1H)，3.97-4.06(m，1H)，4.28-4.37(m，2H)，6.79-6.80(m，4H)，6.97-7.05(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.23-7.33(m，1H)。
实施例17：(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(3-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(19mg，0.056mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到11mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.38-1.49(m，1H)，1.65-1.82(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，2.07-2.25(m，2H)，2.53-2.63(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.92-3.10(m，2H)，3.94-4.04(m，1H)，4.27-4.40(m，2H)，6.76-7.04(m，7H)，7.20-7.30(m，1H)。
实施例18：(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(20mg，0.058mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到16mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35-1.48(m，1H)，1.64-1.82(m，2H)，1.86-1.94(m，1H)，2.07-2.24(m，2H)，2.57-2.65(m，1H)，2.66-2.75(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.00-3.09(m，1H)，3.95-4.08(m，1H)，4.28-4.38(m，2H)，6.80-6.89(m，4H)，6.94-7.03(m，2H)，7.16-7.23(m，2H)。
实施例19：(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(20mg，0.058mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35-1.43(m，1H)，1.65-2.23(m，3H)，2.05-2.22(m，2H)，2.53-2.62(m，1H)，2.67-2.75(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，2.92-3.00(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，4.28-4.40(m，2H)，6.81-6.92(m，4H)，6.95-7.03(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)。
实施例20：(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]甲酮(30mg，0.077mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到16mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-1.85(m，2H)，1.89-1.99(m，1H)，2.15-2.28(m，2H)，2.59-2.64(m，1H)，2.70-2.77(m，1H)，2.84-2.99(m，2H)，3.03-3.12(m，1H)，3.98-4.04(m，1H)，4.29-4.38(m，2H)，6.78-6.90(m，4H)，7.38-7.54(m，4H)。
实施例21：(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]甲酮(29mg，0.074mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到15mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.55(m，1H)，1.61-1.87(m，2H)，1.87-1.99(m，1H)，2.09-2.30(m，2H)，2.52-2.64(m，1H)，2.66-2.77(m，1H)，2.84-3.12(m，3H)，3.94-4.07(m，1H)，4.24-4.41(m，2H)，6.78-6.96(m，4H)，7.36-7.53(m，4H)。
实施例22：(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]甲酮(18mg，0.046mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到7.6mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.52(m，1H)，1.68-1.84(m，2H)，1.80-1.98(m，1H)，2.15-2.27(m，2H)，2.59-2.65(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.86-3.00(m，2H)，3.01-2.15(m，1H)，3.95-4.01(m，1H)，4.29-4.37(m，2H)，6.78-6.93(m，4H)，7.31-7.39(m，2H)，7.51-7.59(m，2H)。
实施例23：(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]甲酮(13mg，0.033mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到6mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.39-1.53(m，1H)，1.65-1.86(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，2.09-2.29(m，2H)，2.55-2.64(m，1H)，2.68-2.77(m，1H)，2.84-3.11(m，3H)，3.95-4.05(m，1H)，4.27-4.38(m，2H)，6.78-6.95(m，4H)，7.31-7.38(m，2H)，7.51-7.61(m，2H)。
实施例24：(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-甲氧基苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-甲酮(21mg，0.059mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到7.0mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.51(m，1H)，1.69-1.82(m，2H)，1.89-1.96(m，1H)，2.15-2.23(m，2H)，2.56-2.64(m，1H)，2.67-2.75(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，3.02-3.10(m，1H)，3.80(s，3H)，3.95-4.01(m，1H)，4.28-4.35(m，2H)，6.73-6.92(m，7H)，7.19-7.25(m，1H)。
实施例25：(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-甲氧基苯基)哌啶·HCl 
将粗品(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-甲氧基苯基)哌啶(2.5g)用8％HCl/EtOAc处理3次并蒸发至干。用热EtOAc/IPA(10ml/2.5ml)结晶后得到1.24g近白色结晶状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ1.72-1.88(m，1H)，1.93-2.22(m，3H)，3.04-3.27(m，4H)，3.39-3.56(m，2H)，3.64-3.79(m，2H)，3.99-4.08(m，1H)，4.29-4.35(m，1H)，4.29-4.40(m，1H)，4.75-4.90(m，1H)，6.84-6.94(m，4H)，7.00-7.17(m，3H)，7.34-7.43(m，1H)。
实施例26：(S＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-甲氧基苯基)哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(S＊)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-甲酮(21mg，0.059mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到7.0mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.38-1.52(m，1H)，1.67-1.83(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，2.06-2.16，(m，1H)，2.16-2.25(m，1H)，2.53-2.61(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，2.94-3.01(m，2H)，3.80(s，3H)，3.93-4.02(m，1H)，4.27-4.37(m，2H)，6.71-6.90(m，7H)，7.18-7.27(m，1H)。
实施例27：(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-羟基苯基)哌啶-1-基]-甲酮(17.8g，54.7mmol)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。用热EtOH结晶得到8.5g近白色结晶状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ1.40-1.54(m，1H)，1.71-1.82(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，2.12-2.23(m，2H)，2.59-2.74(m，2H)，2.74-2.83(m，1H)，2.99-3.14(m，1H)，3.92-3.98(m，1H)，4.24-4.31(m，1H)，4.33-4.39(m，1H)，6.59-6.63(m，1H)，6.66-6.68(m，1H)，6.69-6.74(m，1H)，6.76-6.83(m，4H)，7.06-7.12(m，1H)。
实施例28：(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚·HCl 
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-羟基苯基)哌啶-1-基]-甲酮(200mg，0.615mmol)溶于EtOAc(4ml)。加入过量的1M HCl/二乙醚。将沉淀物过滤得到172mg所需的盐。
1H NMR(CDCl3)：δ1.52-1.62(m，1H)，1.89-2.11(m，2H)，2.35-2.53(m，1H)，2.69-2.96，(m，2H)，3.10-3.21(m，1H)，3.35-3.62(m，3H)，3.89-4.00(m，1H)，4.07-4.15(m，1H)，4.20-4.32(m，1H)，6.64-6.72(m，1H)，6.80-7.01(m，7H)，7.12-7.19(m，1H)，12.45(br，1H)。
实施例29：(3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯基)甲醇
(R＊)-3-[1-((R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基)哌啶-3-基]苯甲酸甲酯
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯(240mg，1.21mmol)的DCM(5ml)溶液加入到冰冷的3-(哌啶-3-基)苯甲酸甲酯(267mg，1.21mmol)、三乙胺(59mg，0.58mmol)和DCM(10ml)的混合物中。在室温下搅拌2小时后，将混合物用1M HCl(10ml)和1M Na2CO3洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干，将残余物通过快速色谱纯化，利用庚烷/EtOAc作为洗脱剂。将首先洗脱的非对映体收集得到98mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.72-2.02(m，3H)，2.09-2.19(m，1H)，2.65-2.89(m，2H)，3.07-3.19(m，0.6H)，3.24-3.33(m，0.4H)，3.92(s，3H)，4.16-4.27(m，1H)，4.30-4.39(m，1H)，4.48-4.54(m，1H)，4.68-4.76(m，1H)，4.76-4.89(m，1H)6.79-.6.99(m，4H)，7.38-7.46(m，2H)，7.90-7.73(m，2H)。
(3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯基)甲醇
将((R＊)-3-[1-((R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基)哌啶-3-基]苯甲酸甲酯(54mg，0.147mmol)溶于干燥的THF(4ml)并冷却至0℃。加入LiAlH4(26mg，0.680mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。缓慢加入水(1ml)、1M NaOH(1ml)和水(1ml)。将混合物通过硅藻土过滤并蒸发。进行快速色谱，利用庚烷/EtOAc梯度洗脱得到3.5mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.47-1.60(m，1H)，1.72-1.85(m，2H)，1.89-1.96(m，1H)，2.17-2.26(m，2H)，2.60-2.74(m，2H)，2.59-2.75(m，2H)，2.82-2.91(m，1H)，4.06-4.14(m，1H)，4.25-4.31(m，1H)，4.32-4.30(m，1H)，4.58(s，2H)，6.75-6.85(m，4H)，7.13-7.22(m，2H)，7.23-7.35(m，2H)。
实施例30：乙酸3-{(S)-1-[(R＊)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酯·HCl 
将乙酰氯(58mg，0.74mmol)加入到(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并-[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚(198mg，0.608mmol)和三乙胺(75mg，0.74mmol)的DCM(5ml)溶液中。将混合物搅拌40分钟，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗产物用过量的EtOAc/HCl处理并蒸发至干。用热EtOAc/IPA重结晶得到60mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ1.69-1.85(m，1H)，1.91-2.18(m，3H)，2.28(s，3H)，3.05-3.36(m，4H)，3.45-3.60(m，1H)，3.64-3.86(m，1H)，4.00-4.08(m，1H)，4.25-4.42(m，1H)，4.71-4.80(m，2H)，6.84-6.94(m，4H)，7.01-7.10(m，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)。
实施例31：2-(3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯氧基)乙醇
将(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚(51mg)、K2CO3(28mg，0.20mmol)、2-氯乙醇和MeCN(2ml)在微波下在80-105℃下加热6小时。除去溶剂并向残余物中加入DCM。将该溶液用水和1M NaOH洗涤并蒸发至干。进行快速色谱(庚烷/EtOAc)得到3mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ1.44-1.56(m，1H)，1.69-1.84(m，2H)，1.85-1.94(m，1H)，2.14-2.26(m，2H)，2.58-2.74(m，2H)，2.76-2.87(m，1H)，2.98-3.16(m，2H)，3.83-3.89(m，2H)，3.89-3.97(m，2H)，3.99-4.06(m，2H)，4.24-4.31(m，1H)，4.33-4.39(m，1H)，6.76-6.88(m，7H)，7.16-7.23(m，1H)。
实施例32：3-(3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯氧基)丙-1-醇
将(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚(208mg，0.64mmol)、K2CO3(103mg，0.74mmol)、3-溴-1-丙醇(86mg，0.62mmol)和MeCN(5ml)在微波下于105℃下加热6小时。补加K2CO3(103mg)和3-溴-1-丙醇(86mg)并继续加热2小时。除去溶剂并向残余物中加入DCM。将该溶液用水和1M NaOH洗涤并蒸发至干。进行快速色谱(庚烷/EtOAc)得到76mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ1.44-1.56(m，1H)，1.64-1.84(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.93-2.00(m，2H)，2.15-2.26(m，2H)，2.59-2.74(m，2H)，2.76-2.86(m，1H)，2.98-3.16(m，2H)，3.70-3.76(m，2H)，3.90-3.97(m，1H)，4.02-4.09(m，2H)，4.25-4.30(m，1H)，4.32-4.38(m，1H)，6.72-6.84(m，7H)，7.14-7.22(m，1H)。
实施例33：三氟甲磺酸3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-哌啶-3-基}苯酯
将(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚(1.77g，5.44mmol)在惰性气氛下溶于DCM(10ml)。加入三乙胺(0.58g，5.71mmol)并将混合物冷却至-30℃。滴加三氟甲磺酸酐(1.61g，5.71mmol)。除去冷却浴并将混合物搅拌1小时。将混合物用水洗涤(2x10ml)并蒸发至干。进行柱色谱，用DCM∶MeOH作为洗脱剂梯度洗脱得到1.1g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.38-1.51(m，1H)，1.65-1.84(m，2H)，1.89-1.99(m，1H)，2.11-2.28(m，2H)，2.57-2.64(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，2.83-3.09(m，3H)，3.96-4.03(m，1H)，4.26-4.38(m，2H)，6.80-6.92(m，4H)，7.08-7.18(m，2H)，7.25-7.34(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)。
实施例34：(3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯氧基)乙酸
向(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚(201mg，0.62mmol)的干燥DMF(2ml)溶液中在氮气氛下加入NaH(60％的油溶液，30mg，0.75mmol)并将混合物在0℃下搅拌5min，然后升温至室温并继续搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至0℃，加入溴乙酸乙酯(106mg，0.62mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入叔丁醇钾(69mg，0.61mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时并过滤。将沉淀物溶于干燥的MeOH，将溶液过滤并蒸发至干得到170mg标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.33-1.46(m，1H)，1.52-1.73(m，2H)，1.74-1.83(m，1H)，2.04-2.17(m，2H)，2.56-2.73(m，3H)，2.88-2.98(m，2H)，3.93-3.99(m，1H)，4.06(s，2H)，4.27-4.39(m，2H)，6.59-6.64(m，1H)，6.69-6.88(m，6H)，7.11(t，1H，J＝6.8Hz)。
实施例35：3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-哌啶-3-基}-苄腈
将三氟甲磺酸3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-哌啶-3-基}苯酯(51mg，0.11mmol)、氰化三丁基锡(142mg，0.45mmol)和四(三苯基膦)钯(189mg，0.164mmol)在1，2-二氯乙烷(15ml)中的混合物在微波反应器中于80℃加热下加热80小时。滤出固体沉淀物并将混合物蒸发至干。将残余物重新溶于DCM，过滤并用1M HCl洗涤2次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱纯化，首先用DCM和MeOH梯度洗脱，然后用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到2.8mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.48-1.59(m，1H)，1.70-1.84(m，2H)，1.89-1.94(m，1H)，2.19-2.32(m，2H)，2.61-2.75(m，2H)，2.89-3.10(m，3H)，3.93-3.98(m，1H)，4.26-4.35(m，1H)，4.35-4.40(m，1H)，6.76-6.84(m，3H)，7.43-7.60(m，5H)。
实施例36：3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-哌啶
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基吡啶
将3，4-(亚甲基二氧基)苯基硼酸(500mg，3.0mmol)、3-溴吡啶(290μl，476mg，3.0mmol)、2M Na2CO3(3.05ml，6.0mmol)、四(三苯基膦)钯(35mg，0.03mmol)、EtOH(0.75ml)和甲苯(3ml)的混合物在微波反应器中于120℃下加热40min。加入另一批3，4-(亚甲基二氧基)苯基硼酸(250mg，1.5mmol)并将混合物在微波下在120℃下加热10min。将反应混合物过滤并分层。将有机相用1M HCl萃取两次。将所有水相合并，用5M NaOH碱化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到585mg标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.08(s，2H)，7.03-7.06(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.99-8.03(m，1H)，8.52(dd，1H，J＝1.77，4.80Hz)，8.84(dd，1H，J＝2.65，0.88Hz)。
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基哌啶·HCl 
将3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基吡啶(578mg，2.9mmol)、水合PtO2(58mg)、甲醇(20ml)和浓HCl(2ml)加入到Parr反应瓶中并氢化4 小时(55psi)。将反应混合物过滤并蒸发至干。将粗产物用EtOAc/IPA结晶得到226mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ1.71-1.91(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.96-3.06(m，2H)，3.32-3.46(m，2H)，5.92(s，2H)，6.73-6.83(m，3H)。
(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基哌啶-1-基-(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酮
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-甲酸(167mg，0.93mmol)、亚硫酰氯(338μl，551mg，4.63mmol)和干燥甲苯的混合物在95℃下加热1.5小时，然后蒸发至干。加入甲苯并反复蒸发。将蒸发残余物溶于DCM(2ml)并缓慢加入到冷却(0℃)的3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-哌啶·HCl(224mg，0.93mmol)和DIPEA(0.324ml，240mg，1.85mmol)的DCM(5ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时45分钟。加入水，分层并将有机相用1M HCl和饱和NaHCO3洗涤两次。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到290mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.56-1.77(m，2H)，1.82-1.97(m，1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.52-2.73(m，2H)，2.85-3.25(m，1H)，4.10-4.22(m，1H)，4.29-4.38(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.63-4.73(m，1H)，4.78-4.91(m，1H)，5.94(s，2H)，6.64-6.97(m，7H)。
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-哌啶
将(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基哌啶-1-基-(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酮(285mg，0.77mmol)溶于干燥DMF(2.5ml)并在氮气氛下缓慢加入1M BH3·THF(3.10ml，3.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时，然后冷却至0℃。缓慢加入水，将混合物用2.5M NaOH碱化并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将粗产物溶于甲醇(25ml)并缓慢加入5M HCl(1.5ml)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，重新溶于EtOAc并用1M Na2CO3和水洗涤两次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干得到228mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.33-1.46(m，1H)，1.63-1.82(m，2H)，1.85-1.94(m，1H)，2.05-2.21.(m，2H)，2.53-2.63(m，1H)，2.66-2.81(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，2.98-3.07(m，1H)，3.94-4.03(m，1H)，4.27-4.36(m，2H)，5.92(s，2H)，6.66-6.71(m，1H)，6.72-6.76(m，2H)，6.79-6.90(m，4H)。
实施例37：3-[(R＊)-1-((S)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚
1-[4-苄氧基-2-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯基]乙酮
向搅拌着的1-(4-(苄氧基)-2-羟基苯基)乙酮(3.36g，13.9mmol)的无水DMF(15ml)溶液中加入NaH(0.62g，15.5mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟并在室温下滴加(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(3.17g，13.9mmol)的DMF溶液。将混合物缓慢加热至60℃并搅拌3小时。通过加入水(80ml)终止反应并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用1M NaOH水溶液萃取两次并用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗产物通过柱色谱纯化，用EtOAc/庚烷(1∶1)作为洗脱剂得到白色固体状标题化合物(2.64g)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.63(s，3H)，2.76(m，1H)，2.94(t，1H)，3.39(m，1H)，3.96(dd，1H)，4.32(dd，1H)，5.10(s，2H)，6.52(d，1H)，6.62(dd，1H)，7.34-7.44(m，5H)，7.84(d，1H)。
乙酸4-苄氧基-2-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯酯
向搅拌着的1-[4-苄氧基-2-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯基]乙酮(1.62g，5.43mmol)的DCM(60ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(2.15g)和固体NaHCO3(3.24g)。在40℃下继续搅拌1小时。将混合物过滤并将滤液用10％NaHSO4溶液洗涤一次，然后用NaHCO3溶液洗涤两次。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂。得到的粗产物(1.34g)的纯度足以用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)：δ2.30(s，3H)，2.71(m，1H)，2.87(t，1H)，3.30(m，1H)，3.94(dd，1H)，4.21(dd，1H)，5.02(s，2H)，6.54(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.94(d，1H)，7.33-7.42(m，5H)。
((S)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲醇
向搅拌着的乙酸4-苄氧基-2-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯酯(1.34g，4.26mmol)的THF(30ml)溶液中加入2M NaOH水溶液(2.45ml)。将混合物在室温下搅拌过夜，减压除去THF并加入水(50ml)。然后将水溶液用EtOAc萃取三次并将合并的萃取液用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空蒸发。粗产物(1.07g)不经纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3)：δ1.96(br s，1H)，3.80-3.91(m，2H)，4.08(m，1H)，4.11(m，1H)，4.27(dd，1H)，4.99(s，2H)，6.50-6.54(m，2H)，6.80(d，1H)，7.30-7.42(m，5H)。
甲磺酸(R)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯
向搅拌着的粗品((S)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲醇(1.65g，6.06mmol)的干燥DCM(10ml)溶液中加入三乙胺(0.88ml)。将混合物冷却至0℃并将甲磺酰氯(0.49ml)缓慢滴加到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入10ml 1M HCl水溶液。将混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂并将粗产物(2.22g)用IPA(15ml)结晶得到白色固体(1.50g)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.08(s，3H)，4.11(m，1H)，4.28(d，1H)，4.42(s，3H)，4.98(s，2H)，6.51-6.55(m，2H)，6.79(d，1H)，7.31-7.42(m，5H)。
3-[(R＊)-1-((S)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚
向甲磺酸(R)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯(129mg，0.368mmol)和(R＊)-3-(哌啶-3-基)苯酚·HBr(100mg，0.387mmol)的乙腈溶液中加入固体KI(40mg)和NaHCO3(98mg 1.162mmol)。将混合物在微波照射下在150℃下加热1小时。将固体物质过滤并减压蒸发溶剂。将残余物溶于DCM并用水和盐水洗涤两次。将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷)得到所需产物(66.2mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.42-1.49(m，1H)，1.74-1.77(m，2H)，1.91(d，1H)，2.14-2.20(m，2H)，2.59(dd，1H)，2.68-2.73(dd，1H)，2.79-2.85(m，1H)，2.97(d，1H)，3.13(d，1H)，3.96(dd，1H)，4.24-4.29(m，2H)，4.96(s，2H)，6.46(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.66-6.80(m，4H)，6.75(1H，m)，7.17(t，1H)，7.30-7.42(m，5H)。
实施例38：(S)-2-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-醇
向10％Pd/C(33mg)的EtOAc(10ml)溶液中加入3-[(R＊)-1-((S)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚(66mg，0.125mmol)。将混合物在氢气下在常压下搅拌3小时。然后将混合物过滤并蒸发得到油状物。用二乙醚研制后得到白色固体状标题化合物(40mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.40(m，1H)，1.53-1.69(m，2H)，1.78(d，1H)，2.04-2.11(m，2H)，2.56(m，2H)，2.61-2.67(m，1H)，2.90(dd，2H)，3.89(dd，1H)，4.21-4.26(m，2H)，6.20-6.25(m，2H)，6.57-6.68(m，4H)，7.06(t，1H)，8.90(s，1H)，9.21(s，1H)。
实施例39：3-[(R＊)-1-((S)-7-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚
1-[5-苄氧基-2-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯基]乙酮
向搅拌着的1-(5-苄氧基-2-羟基苯基)乙酮(3.0g，12.4mmol)的无水DMF(15ml)溶液中加入NaH(0.55g，13.6mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至60℃。在60℃下于1小时内滴加(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(2.83g，12.4mmol)的DMF溶液。然后在60℃下继续搅拌3小时。将冷却的反应液通过加入水(80ml)终止反应并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用1M NaOH水溶液萃取两次并用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗产物通过柱色谱纯化，用EtOAc/甲苯作为洗脱剂洗脱得到白色固体状标题化合物(2.35g)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.67(s，3H)，2.75(m，1H)，2.93(t，1H)，3.37-3.40(m，1H)，3.96(dd，1H)，4.32(dd，1H)，5.04(s，2H)，6.89(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.32-7.43(m，6H)。
乙酸5-苄氧基-2-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯酯
向搅拌着的1-[5-苄氧基-2-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯基]乙酮(1.0g，3.36mmol)的DCM(20ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(1.24g)和固体NaHCO3(3.24g)。将混合物在室温下搅拌3天。将混合物过滤并将滤液用10％NaHSO4溶液洗涤一次，然后用NaHCO3溶液洗涤两次。将有机层用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂。将残余物用乙醚研制得到白色固体状标题化合物(0.55g)，其不经纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3)：δ2.32(s，3H)，2.70(m，1H)，2.86(dd，1H)，3.29-3.30(m，1H)，3.92(dd，1H)，4.19(dd，1H)，5.00(s，2H)，6.73(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.33-7.42(5H，m)。
((S)-7-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲醇
向搅拌着的乙酸5-苄氧基-2-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯酯(0.5g，1.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入2M NaOH水溶液(1.04ml)。在室温下搅拌过夜后，减压除去THF并加入水(20ml)。然后将水溶液用EtOAc 萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。粗产物(0.45g)不经纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3)：δ1.89(t，1H)，3.83-3.91(m，2H)，4.06(dd，1H)，4.23-4.28(m，2H)，4.99(s，2H)，6.50(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.79(d，1H)，7.26-7.41(m，5H)。
甲磺酸(R)-7-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯
按照以上关于甲磺酸(R)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯所述的方法制得。
1H NMR(CDCl3)：δ3.07(s，3H)，4.07(dd，1H)，4.27(d，1H)，4.44-4.49(m，3H)，4.99(s，2H)，6.51-6.54(m，2H)，6.81(d，1H)，7.32-7.37(m，5H)。
3-[(R＊)-1-((S)-7-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚
按照以上关于3-[(R＊)-1-((S)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚所述的方法制得。
1H NMR(CDCl3)：δ1.38-1.48(m，1H)，1.75(m 2H)，1.89(d，1H)，2.10-2.16(m，2H)，2，55(dd，1H)，2.70(dd，1H)，2.83(t，1H)，3.01(d，1H)，3.11(d，1H)，3.90(dd，1H)，4.18(dd，1H)，4.33-4.38(m，1H)，4.99(s，2H)，6.43-6.78(m，6H)，7.14(t，1H)，7.28-7.41(m，5H)。
实施例40：(S)-3-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-醇
按照以上关于(S)-2-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-醇所述的方法制得。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.33-1.37(m，2H)，1.57-1.79(m，2H)，2.02-2.12(m，1H)，2.55-2.67(m，2H)，2.91(dd，2H)，3.86(dd，1H)，4.19(dd，1H)，4.29 (m，1H)，6.20-6.22(m，2H)，6.57-6.68(m，4H)，7.06(t，1H)，8.90(s，1H)，9.21(s，1H)。
实施例41：3-[(R＊)-1-((S)-8-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚
甲磺酸(R)-8-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯
按照以上关于甲磺酸(R)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯所述的方法制得。
1H NMR(CDCl3)：
Figure G2008800254458D00551
2.96(s，3H)，4.08(dd，1H)，4.29(d，1H)，4.41-4.54(m，3H)，5.06(s，2H)，6.58(dd，2H)，6.79(t，1H)，7.32-7.41(m，5H)。
3-[(R＊)-1-((S)-8-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚
按照以上关于3-[(R＊)-1-((S)-6-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚所述的方法制得。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35-1.45(m，1H)，1.71-1.75(m，2H)，1.87(d，1H)，2.20-2.28(m，2H)，2.65(dd，1H)，2.75-2.80(m，2H)，2.94(d，1H)，3.10(d1H)，3.99(dd，1H)，4.27(dd，1H)，4.37-4.40(m，1H)，5.08(s，2H)，6.49-6.59(m，2H)，6.63-6.78(m，4H)，7.11(t，1H)，7.25-7.47(m，5H)。
实施例42：(S)-3-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-醇
按照以上关于(S)-2-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-醇所述的方法制得。
1H NMR(CDCl3)：δ1.52-1.56(m，1H)，1.70-2.17(m，4H)，2.14(t，1H)，2.41(dd，1H)，2.93(dd，1H)，3.06(t，1h)，3.32-3.35(m，2H)，3.89(dd，1H)，4.25(dd，1H)，4.48(t，1H)，6.42(dd，1H)，6.54(dd，1H)，6.69-6.77(m，2H)，6.85-6.87(m，2H)，7.23(t，1H)，8.2-8-9(br，s，2H)。
实施例43：(R＊)-3-[1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚
将甲磺酸(R)-(7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲酯(51mg，0.19mmol)、(R＊)-3-(哌啶-3-基)苯酚·HBr(50mg，0.19mmol)和NaHCO3(33mg，0.39mmol)在DMF(3.5ml)中的混合物在120℃下加热1.5小时。将水(10ml)加入到冷却的混合物中，然后用EtOAc萃取(3x10ml)。将合并的有机层用水洗涤数次，最后用盐水洗涤两次。干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂得到粗产物，将其用EtOH重结晶得到24mg白色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35-1.82(m，4H)，1.92(br d，1H)，2.10-2.22(m，2H)，2.58(dd，J＝13.2和6Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.2和6Hz，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.95(br d，1H)，3.06(br d，1H)，3.92-3.99(m，1H)，4.25-4.37(m，2H)，6.50-6.82(m，6H)，7.17(dd，J＝7.5Hz，1H)。
实施例44：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-5-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(500mg，2.18mmol)和3-甲基吡啶(203mg，2.18mmol)在二甲苯(2ml)中回流4小时。冷却后，倾析溶剂得到油状甲基吡啶鎓盐粗品，将其溶于MeOH(5ml)。将NaBH4(330mg，4eq)分小批加入到用冰冷却的混合物中。在室温下搅拌2小时后，蒸发MeOH，加入水并将混合物用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到粗产物，将其通过快速色谱纯化(庚烷/EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.65(s，3H)，2.10-2.18(m，2H)，2.50-2.80(m，4H)，2.86-3.04(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，4.28-4.40(m，2H)，5.45(m，1H)，6.77-6.90(m，4H)。
实施例45：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3，5-二甲基-1，2，3，6-四氢吡啶
按照以上方法，将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(856mg，3.73mmol)和3，5-二甲基吡啶(400mg，3.73mmol)在二甲苯(2ml)中回流4.5小时。将粗品二甲基吡啶鎓盐用NaBH4在MeOH中还原得到粗品标题产物，将其通过快速色谱纯化(庚烷/EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.95(d，J＝7Hz，3H)，1.64(s，3H)，2.08(m，1H)，2.35(m，1H)，2.60-3.08(m，5H)，3.95-4.03(m，1H)，4.28-4.37(m，2H)，5.31(s，1H)，6.78-6.90(m，4H)。
实施例46：[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]甲醇
按照以上方法，将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(500mg，2.18mmol)和吡啶-3-基甲醇(238mg，2.18mmol)在二甲苯(2ml)中回流4小时。将粗品吡啶鎓盐用NaBH4在MeOH中还原得到粗品标题产物，将其通过快速色谱纯化(庚烷/EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.15-2.25(m，2H)，2.55-2.82(m，4H)，3.03-3.18(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，4.03(s，2H)，4.27-4.40(m，2H)，5.75(m，1H)，6.77-6.90(m，4H)。
实施例47：2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉
按照以上方法，将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(500mg，2.18mmol)和5，6，7，8-四氢异喹啉(290mg，2.18mmol)在二甲苯(2ml)中回流4小时。将粗品四氢异喹啉鎓盐用NaBH4在MeOH中还原得到粗品标题产物，将其通过快速色谱纯化(庚烷/EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.50-1.65(m，4H)，1.77-1.92(m，4H)，2.03(m，2H)，2.55-2.78(m，4H)，2.80-2.98(m，2H)，3.95-4.02(m，1H)，4.30-4.38(m，2H)，6.78-6.90(m，4H)。
实施例48：2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)十氢异喹啉
将以上所述的2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(195mg，0.68mmol)在MeOH(20ml)中在常压下氢化(12h，50℃)得到粗品标题化合物，将其通过快速色谱纯化(庚烷/EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.15-1.95(m，12H)，2.10-2.42(m，2H)，2.45-2.80(m，4H)，3.92-4.02(m，1H)，4.18-4.36(m，2H)，6.75-6.90(m，4H)。
实施例49：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-甲酸乙酯
向2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(3.0g，13.09mmol)和哌啶甲酸乙酯(2.65ml，17.02mmol)在DMF(15ml)中的混合物中加入DIPEA(7.5ml)。将反应混合物在微波反应器中在110℃下照射3分钟。然后加入水(20ml)。将反应混合物用DCM萃取(3x20ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗品标题化合物，将其通过柱色谱纯化(DCM/MeOH，95∶5)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.14(t，3H)，1.14-1.46(m，5H)，2.10-2.80(m，6H)，3.94(m，1H)，4.05(m，2H)，4.28(m，2H)，6.82(m，4H)。
实施例50：[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]甲醇
向LiAlH4(0.11g，2.78mmol)的干燥THF(1ml)悬浮液中加入1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-甲酸乙酯(0.17g，0.55mmol)的干燥THF(10ml)溶液。将反应混合物回流2小时。在冷却下缓慢加入水并将反应混合物用EtOAc萃取(3x20ml)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90(m，1H)，1.48(m，1H)，1.64(m，3H)，1.70-2.20(m，3H)，2.80(m，2H)，3.20(m，3H)，3.95(dd，1H)，4.30(m，2H)，4.36(m，1H)，6.82(m，4H)。
实施例51：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯
向1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-甲酸乙酯(10.05g，32.90mmol)的干燥THF(100ml)溶液中于-78℃下缓慢加入LDA(20.1ml，1.8M)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时。然后加入甲基碘(2.25ml，36.21mmol)，除去冷却浴并继续搅拌10小时。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物，将其通过柱色谱纯化(EtOAc/庚烷，70∶30)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，3H)，1.15(t，3H)，1.58(m，2H)，1.94(m，1H)，2.10(m，2H)，2.40-2.70(m，4H)，3.01(dd，1H)3.94-4.05(m，3H)，4.28(m，2H)，6.85(m，4H)。
实施例52：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-甲酸乙酯
按照以上关于1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯所述的方法制得，所不同的是用乙基碘代替甲基碘。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.74(t，3H)，1.04(m，1H)，1.10-1.20(m，3H)，1.38(m，1H)，1.48-1.62(m，3H)，1.90-2.02(m，3H)，2.40-2.82(m，3H)，3.05(m 1H)，3.80-4.12(m，3H)，4.20-4.32(m，2H)，6.82(m，4H)。
实施例53：[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]甲醇
向LiAlH4(0.59g，15.54mmol)的干燥THF(45ml)悬浮液中加入1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(1.0g，3.13mmol)的干燥THF(5ml)溶液。将反应混合物回流1小时。缓慢加入水并将反应混合物用EtOAc萃取(3x20ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到所需产物，将其通过柱色谱纯化(EtOAc/庚烷，50∶50)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85(s，3H)，1.06(m，1H)，1.31(m，1H)，1.50(m，2H)，1.85-2.45(m，6H)，3.22(m，2H)，3.95(m，1H)，4.30(m，2H)，4.40(m，1H)，6.86(m，4H)。
实施例54：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基哌啶
将[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]甲醇(0.1g，0.36mmol)的THF(5ml)溶液加入到事先用庚烷洗涤过的NaH(60％的油溶液，79.0mg，1.79mmol)中。将反应混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，随后滴加甲基碘(0.034ml，0.54mmol)的THF(1ml)溶液。继续搅拌1小时。缓慢加入水并将反应混合物用DCM萃取(3x20ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物，将其通过柱色谱纯化(DCM/MeOH，90∶10)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.88(s，3H)，1.08(m，1H)，1.35(m，1H)，1.49(m，2H)，1.85-2.45(m，6H)，3.15(m，2H)，3.31(s，3H)，3.95(m，1H)，4.27(m，2H)，6.86(m，4H)。
实施例55：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙氧基甲基-3-甲基哌啶
按照关于1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基哌啶所述的方法制得，所不同的是用乙基碘代替甲基碘。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.88(s，3H)，1.08(m，3H)，1.35(m，1H)，1.52(m，2H)，1.85-2.45(m，4H)，3.15(m，2H)，3.31(s，3H)，3.40(m，2H)，3.95(m，1H)，4.28(m，2H)，6.86(m，4H)。
实施例56：3-氯甲基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶
将三氯氧磷(1.93ml，0.02mmol)和[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]甲醇(0.2g，0.72mmol)的混合物回流3小时。蒸发过量的三氯氧磷。缓慢加入水，将反应混合物用NaOH水溶液碱化并用DCM萃取(3x5ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物，将其通过柱色谱纯化(DCM/MeOH，90∶10)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.93(s，3H)，1.19(m，1H)，1.50(m，3H)，1.85-2.45(m，6H)，3.66(m，2H)，3.95(m，1H)，4.31(m，2H)，6.83(m，4H)。
实施例57：2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]丙-2-醇
在氮气下，向1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(1.13g，3.53mmol)的干燥THF(50ml)溶液中在0℃下滴加甲基氯化镁的THF溶液(3.53ml，3.0M)。将形成的溶液回流2.5小时。然后在冷却下缓慢加入水，将产物用DCM萃取并通过柱色谱纯化(DCM/MeOH，95∶5)得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.94(s，3H)，1.04(d，6H)，1.24(m，1H)，1.50(m，2H)，1.70-2.48(m，7H)，2.52(br d，1H)，3.97(m，1H)，4.31(m，2H)，6.82(m，4H)。
实施例58：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-3-甲基哌啶
按照关于1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基哌啶所述的方法制得，所不同的是用2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]丙-2-醇代替[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]甲醇。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90-1.05(m，9H)，1.08-2.50(m，9H)，2.56(brd，1H)，3.09(s，3H)，3.97(m，1H)，4.28(m，2H)，6.83(m，4H)。
实施例59：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-羟基甲基-3-甲基哌啶-4-醇
向2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯(2.0g，10.0mmol)和4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(2.14g，11.0mmol)在DMF(5ml)中的混合物中加入三乙胺(1.54ml)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，用NaOH水溶液碱化并用DCM萃取得到1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基)-4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯。将该产物(0.2g，0.62mmol)、K2CO3(0.17g，1.23mmol)和甲基碘(0.08ml，1.25mmol)在丙酮(20ml)中的混合物在微波反应器中在56℃下照射90min。加入水并将反应混合物用EtOAc萃取(3x5ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基)-3-甲基-4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯，最后用LiAlH4的THF溶液还原得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.88(s，3H)，1.06(m，1H)，1.15-3.80(m，11H)，3.95(m，1H)，4.32(m，2H)，4.42(m，1H)，6.84(m，4H)。
实施例60：乙酸1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基甲酯
向[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]甲醇(0.5g，1.80mmol)、吡啶(0.29ml)和DCM(40ml)的溶液中在0℃下加入乙酸酐(0.34ml)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。缓慢加入水并将反应混合物用DCM萃取(3x20ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85(s，3H)，1.08(m，1H)，1.33(m，1H)，1.50(m，2H)，1.85-2.45(m，7H)，2.49(s，3H)，3.95(m，1H)，4.25-4.39(m，3H)，6.83(m，4H)。
实施例61：甲磺酸1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基甲酯
向[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]甲醇(0.92g，3.31mmol)的DCM(40ml)溶液中在0℃下加入甲磺酰氯(0.51ml)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用2M NaOH碱化，然后用DCM萃取(3x20ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.86(s，3H)，0.88-1.40(m，5H)，1.50(m，2H)，2.02-2.32(m，5H)，3.16(m，3H)，3.96(m，1H)，4.29(m，2H)，6.81(m，4H)。
实施例62：[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]甲醇
按照关于[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]甲醇所述的方法制得，所不同的是用1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基-哌啶-3-甲酸乙酯代替1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.74(t，3H)，1.10(m，1H)，1.23-1.50(m，6H)，2.01-2.32(m，5H)，3.27(m，2H)，3.95(m，1H)，4.28(m，3H)，6.83(m，4H)。
实施例63：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基-3-甲氧基甲基哌啶
从[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]甲醇按照关于1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基哌啶所述的方法制得。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.73(t，3H)，1.10(m，2H)，1.32(m，3H)，1.49(m，2H)，2.01-2.40(m，5H)，3.22-3.30(m，5H)，3.95(m，1H)，4.26(m，2H)，6.81(m，4H)。
实施例64：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲氧基甲基-3-甲基哌啶
向[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶-3-基]甲醇(0.20g，0.72mmol)的干燥DCM(10ml)溶液中在0℃下加入DIPEA(0.42ml)和氯甲基甲基醚(0.11ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入水并将产物用DCM萃取(3x20ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(s，3H)，1.09(m，1H)，1.26(m，1H)，1.39(m，1H)，1.51(m，2H)，2.07-2.39(m，4H)，3.23-3.32(m，6H)，3.95(m，1H)，4.28(m，2H)，4.54(m，2H)，6.81(m，4H)。
实施例65：1-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]乙酮
重复关于2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]丙-2-醇所述的方法，所不同的是将1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-甲酸乙酯用作原料并且仅使用一当量而不是3当量的甲基溴化镁。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.65(t，3H)，0.96(m，1H)，1.10-1.80(m，5H)，2.05(m，3H)，2.11(s，3H)，2.53(m，1H)，2.66(m，1H)，3.15(dd，1H)，3.93(m，1H)，4.34(m，1H)，4.34(m，1H)，6.82(m，4H)。
实施例66：1-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]乙醇
向LiAlH4(0.10g，2.58mmol)的干燥THF(4ml)悬浮液中加入1-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]乙酮(0.08g，0.26mmol)的干燥THF(3ml)溶液。将反应混合物回流1.5小时。缓慢加入水并将反应混合物用EtOAc萃取(3x10ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到所需产物，将其通过柱色谱纯化(EtOAc/庚烷，50∶50)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.80(t，3H)，1.16(m，4H)，1.18-1.90(m，5H)，1.97-2.27(m，3H)，2.25(m，2H)，2.94(m，2H)，3.97(m，2H)，4.31(m，2H)，6.83(m，4H)。
实施例67：3-烯丙氧基甲基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶
重复关于1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基-3-甲氧基甲基哌啶所述的方法，所不同的是用烯丙基溴代替甲基碘。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.76(t，3H)，1.12(m，1H)，1.13-1.55(m，6H)，2.50-2.01(m，5H)3.28(m，2H)，3.90(m，3H)，4.27(m，2H)，5.11(t，1H)，5.23(dd，1H)，5.87(m，1H)，6.84(m，4H)。
实施例68：2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基-甲氧基]乙醇
向[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]甲醇(0.40g，1.37mmol)的DCM(1.5ml)溶液中加入50％NaOH(6ml)、四丁基硫酸氢铵(0.46g，1.37mmol)和溴乙酸叔丁酯(5.35g，27.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入水，将反应混合物用EtOAc萃取(3x10ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到3-(2-叔-丁氧基-乙氧基甲基)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶。然后将该粗品中间体(0.20g，0.50mmol)的干燥THF(2ml)溶液加入到LiAlH4(0.19g，5.00mmol)的干燥THF(4ml)悬浮液中。将反应混合物回流1.5小时。缓慢加入水并将反应混合物用EtOAc萃取(3x10ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(EtOAc/庚烷，50∶50)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.76(t，3H)，1.10(m，1H)，1.23(br.s，2H)，1.34(m，3H)，1.48(m，2H)，1.80-2.40(m，4H)，3.28(m，2H)，3.38(m，2H)，3.47(m，2H)，3.95(m，1H)，4.27(m，2H)，4.46(m，1H)，6.81(m，4H)。
实施例69：3-烯丙氧基甲基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶
重复以上关于1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基哌啶所述的方法，所不同的是用烯丙基溴代替甲基碘。
1H NMR(CDCl3)：δ0.95(s，3H)，1.12(m，1H)，1.42(m，1H)，1.55(m，3H)，2.05-2.62(m，7H)，3.21-3.32(m，2H)，4.00(m，1H)，4.31(m，1H)，4.35(m，1H)，5.14(d，1H)，5.25(d，1H)，5.90(m，1H)，6.83(m，4H)。
实施例70：3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-甲酸乙酯
重复以上关于1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-甲酸乙酯所述的方法，所不同的是用烯丙基溴代替甲基碘。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.13(t，3H)，1.40-2.58(m，11H)，3.03(dd，1H)，3.96(m，2H)，4.04(m，1H)，4.26(m，2H)，5.03(m，2H)，5.62(m，1H)，6.78(m，4H)。
实施例71：[3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]甲醇
从3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-甲酸乙酯利用关于[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]甲醇所述的方法制得。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.30(m，2H)，1.51(m，2H)，2.01-2.45(m，7H)，3.26(m，3H)，3.95(m，1H)，4.29(m，2H)，4.41(m，1H)，4.99(s，1H)，5.02(d，1H)，5.81(m，1H)，6.81(m，4H)。
实施例72：3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基哌啶
从[3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]甲醇利用关于1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基哌啶所述的方法制得。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.52(m，5H)，1.98-2.50(m，6H)，3.10(m，2H)，3.26(m，3H)，3.30(m，1H)，3.95(m，1H)，4.27(m，2H)，5.00(br d，1H)，5.02(m，1H)，5.79(m，1H)，6.81(m，4H)。
实施例73：3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙氧基甲基哌啶
重复关于1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基哌啶所述的方法，所不同的是用乙基碘代替甲基碘。
1H NMR(CDCl3)：δ1.16(t，3H)，1.18-1.77(m，3H)，1.90-2.88(m，8H)，3.24(m，1H)，3.42(q，2H)，3.63(m，2H)，3.98(m，1H)，4.28(m，2H)，5.03(m，2H)，5.78(m，1H)，6.84(m，4H)。
实施例74：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)-哌啶
将甲磺酸1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基甲酯(0.35g，0.98mmol)、K2CO3(0.68g)和三氟乙醇(4ml)的混合物在微波反应器中在150℃下照射10min。加入水并将反应混合物用DCM萃取(2x20ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物，将其通过柱色谱纯化(DCM/MeOH，90∶10)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.89(m，3H)，1.10(m，1H)，1.25-1.60(m，4H)，2.01-2.50(m，4H)，3.39(m，1H)，3.48(m，2H)，3.80-4.10(m，3H)，4.28(m，2H)，6.81(m，4H)。
实施例75：2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基甲氧基]乙醇
从[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]甲醇利用以上关于2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基-甲氧基]乙醇所述的方法制得。
1H NMR(CDCl3)：δ0.96(s，3H)，1.16(m，1H)，1.40(m，1H)，1.59(m，2H)，2.16(d，1H)，2.30(br.s，1H)，2.46(d，1H)，2.47-2.50(m，3H)，3.26(d，1H)，3.39(dd，1H)，3.45(d，1H)，3.52(m，2H)，3.70(m，2H)，4.29(m，2H)，6.83(m，4H)。
实施例76：[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]乙酸乙酯
向2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(1.34g，5.84mmol)、哌啶-3-基-乙酸乙酯(1.0g，5.84mmol)在乙腈(25ml)中的混合物中加入K2CO3(0.81g，5.84mmol)和KI(0.97g，5.84mmol)。将反应混合物在微波下在82℃下照射8小时。然后加入水(100ml)。将反应混合物用DCM萃取(3x50ml)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物，将其通过柱色谱纯化(DCM/MeOH，95∶5)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(m，1H)，1.16(t，3H)，1.18-1.59(m，3H)，1.80-2.40(m，5H)，2.52(m，2H)，2.79(m，2H)，3.93(dd，1H)，4.04(q，2H)，4.29(m，2H)，6.81(m，4H)。
实施例77：2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]乙醇
向LiAlH4(0.12g，3.16mmol)的干燥THF(4ml)悬浮液中加入[1-(2，3-二氢苯并-[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]乙酸乙酯2.0g(0.62mmol)的干燥THF(2ml)溶液。将反应混合物回流1.5小时。缓慢加入水并将反应混合物用EtOAc萃取(3x20ml)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液蒸发得到所需产物，将其通过柱色谱纯化(EtOAc/庚烷，50∶50)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.84(m，1H)，1.14-2.03(m，8H)，2.52(m，2H)，2.74-2.87(m，2H)，3.42(m，2H)，3.94(dd，1H)，4.29(m，3H)，6.81(m，4H)。
实施例78：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)哌啶
向2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]乙醇(0.1g，0.36mmol)的THF(5ml)溶液中加入事先用庚烷洗涤过的NaH(79.0mg，1.79mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌1小时，然后滴加碘甲烷(0.034ml，0.54mmol)的THF(1ml)溶液。继续搅拌1小时。缓慢加入水并将反应混合物用DCM萃取(3x20ml)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物，将其通过柱色谱纯化(DCM/MeOH，90∶10)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.84(m，1H)，1.32-2.13(m，9H)，2.74-2.83(m，2H)，3.19(s，3H)，3.32(m，3H)，3.94(dd，1H)，4.29(m，2H)，6.83(m，4H)。
实施例79：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-甲酸酰胺
向2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(0.2g，0.87mmol)和哌啶-3-甲酸酰胺(0.13g，1.05mmol)在乙腈(20ml)中的混合物中加入K2CO3(0.60g，4.36mmol)和KI(0.72g，4.36mmol)。将反应混合物回流2小时。然后加入水(100ml)。将反应混合物用EtOAc萃取(3x5ml)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物，将其通过柱色谱纯化(EtOAc/庚烷，50∶50)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.80(m，4H)，1.80-2.40(m，3H)，2.50-2.80(m，4H)，3.94(m，1H)，4.30(m，2H)，6.83(m，4H)，7.31(s，2H)。
实施例80：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-甲腈
在冷却下将亚硫酰氯(20ml)加入到1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-甲酸酰胺(2.34g，8.46mmol)中。将反应混合物回流3小时。蒸发过量的亚硫酰氯。将水缓慢加入到残余物中，将混合物用NaOH水溶液碱化并用DCM萃取(3x5ml)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物，将其通过柱色谱纯化(DCM/MeOH，90∶10)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(m，1H)，1.40-1.70(m，5H)，2.50-2.62(m，5H)，3.98(m，1H)，4.32(m，2H)，6.82(m，4H)。
实施例81：C-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-基]甲基胺
向LiAlH4(0.62g，16.30mmol)的干燥THF(15ml)悬浮液中加入1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-甲酸酰胺(0.45g，01.63mmol)的干燥THF(5ml)溶液。将反应混合物在微波下在66℃下加热1小时。缓慢加入水并将混合物用EtOAc萃取(3x20ml)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液蒸发得到所需产物，将其通过柱色谱纯化(DCM/MeOH，98∶2)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.84(m，1H)，1.40-1.80(m，7H)，2.01(m，1H)，2.33(m，2H)，2.70-2.90(m，3H)，3.30(br.s，1H)，3.94(m，1H)，4.28(m，2H)，6.83(m，4H)。
实施例82：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-醇
将2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(2.26g，9.88mmol)、哌啶-3-醇(1.0g，9.88mmol)和K2CO3(6.8g，49.43mmol)在DMF(30ml)中的混合物在微波下在153℃下加热120min，经过常规后处理后得到粗品标题化合物。将产物通过柱色谱纯化(DCM/MeOH，98∶2)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.04(m，1H)，1.38(m，1H)，1.41(m，1H)，1.59(m，1H)，1.60-2.10(m，3H)，2.40-2.90(m，3H)，3.45(br.s，1H)，3.93(m，1H)，4.29(m，2H)，4.61(m，1H)，6.82(m，4H)。
实施例83：2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-甲酸甲酯
向2-溴甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(0.2g，0.88mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯(0.14g，0.88mmol)在DMF(10ml)中的混合物中加入K2CO3(0.61g，4.41mmol)。将反应混合物在微波下在140℃下加热10min。然后加入水并将混合物用DCM萃取(3x5ml)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物，将其通过柱色谱纯化(DCM/MeOH，95∶5)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.70-2.90(m，6H)，3.62(s，2H)，3.89(s，3H)，3.92(m，1H)，4.28(m，2H)，6.85(m，4H)，7.01(d，1H)，7.11(t，1H)，7.18(d，1H)。
实施例84：[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]甲醇
向LiAlH4(0.20g，5.44mmol)的干燥THF(10ml)悬浮液中加入2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯(0.18g，0.54mmol)。将反应混合物在微波下在80℃下加热10min。在冷却下缓慢加入水(10ml)，随后用EtOAc萃取(3x5ml)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液蒸发得到标题化合物，将其通过柱色谱纯化(EtOAc/庚烷，50∶50)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.70-2.90(m，6H)，3.66(m，2H)，4.00(dd，1H)，4.38(dd，1H)，4.42(d，2H)，4.44(q，1H)，5.01(t，1H)，6.84(m，4H)，7.01(d，1H)，7.10(t，1H)，7.16(d，1H)。
实施例85：(S)-1-((R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯
3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯
将乙基-5-氯-2-氰基-2-甲基戊酸酯(DE 31 39 301A1)(10.43g，51.2mmol)、水合PtO2(1.16g)和浓HCl(12.5ml)的无水EtOH(125ml)溶液搅拌并在40℃下在氢气下常压加热2小时。将冷却的溶液过滤。蒸发溶剂后，将残余物溶于无水EtOH(125ml)。将溶液用冰-水浴冷却并加入三乙胺(9.8g，96.8mmol)。加入后将混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。蒸发溶剂和三乙胺，将残余物溶于DCM(100ml)并用1M HCl萃取(3x100ml)。分层后，将冰(150g)和5M NaOH(100ml)加入到水层中，然后用DCM萃取(3x60ml)。将合并的萃取液干燥，过滤并蒸发至干，随后真空蒸馏(bp.62-65℃/2mbar)得到6.0g无色液体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.09(s，3H)，1.27(t，3H)，1.33-1.57(m，4H)，2.17(m，1H)，2.41(d，1H)，2.58(m，1H)，2.92(m，1H)，3.32(dd，1H)，4.17(m，2H)。
(S)-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙酯
标题化合物从以上外消旋体按照Org.Lett.，7(2005)55所述的方法拆分得到。
(S)-1-((R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基氯(6.05g，30.5mmol)的DCM(20ml)溶液加入到事先冷却至5℃的搅拌着的(S)-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙酯(5.0g，29.2mmol)、DIPEA(5.5ml，31.7mmol)和DCM(30ml)的混合物中。除去冷却浴并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物用1M HCl洗涤两次，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用水洗涤两次并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到9.66g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05-1.75(m，9H)，1.85-2.15(m，1H)，2.75-3.18(m，1H)，3.35-3.78(m，2H)，3.95-4.25(m，4H)，4.25-4.37(m，1H)，5.15-5.50(m，1H)，6.75-6.95(m，4H)。
实施例86：(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸锂
将(S)-1-((R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(512mg，1.60mmol)、1M氢氧化锂(4.81ml，4.81mmol)和THF∶H2O溶液(9∶1)(5ml)在微波下在100℃下加热26小时。将混合物过滤并蒸发至干。将残余物溶于水并用EtOAc洗涤两次，将水相蒸发至干得到353mg标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.98(s，3H)，1.06-1.16(m，1H)，1.40-1.49(m，1H)，1.50-1.61(m，1H)，1.69-1.79(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，2.37-2.50(m，3H)，2.60-2.69(m，1H)，3.96-4.03(m，1H)，4.18-4.26(m，1H)，4.30-4.37(dd，1H，J＝2.4，11.2Hz)，6.76-6.86(m，4H)。
实施例87：{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基}甲醇
将(S)-1-((R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(27.7g，83.1mmol)和THF(150ml)的混合加入到冷却(0℃)的干燥THF(150ml)和LiAlH4(10g，264mmol)的混合物中。将反应混合物回流2小时，然后将其冷却至室温并加入水。将混合物用EtOAc萃取两次并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到21.93g标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ0.93(s，3H)，δ1.14-1.21(m，1H)，1.42-1，48(m，1H)，1.61-1.69(m，2H)，2.22-2.27(m，1H)，2.32-2.42(m，2H)，2.49-2.60(m，3H)，3.40-3.47(m，2H)，3.92-3.97(m，1H)，4.23-4.31(m，2H)，6.76-6.82(m，4H)。
实施例88：2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲氧基}-乙醇
将{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基}-甲醇(5.12g，18.5mmol)、50％NaOH(125ml)和四丁基溴化铵(0.585g，1.8mmol)的混合物在室温下搅拌15分钟，然后加热至60℃。将2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(11.3g，54.0mmol)在60℃下在2小时内加入到反应混合物中。加入后将反应混合物在60℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并加入盐水和水。将反应混合物用甲苯萃取三次。将甲苯相合并，用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)并蒸发得到(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基甲基]哌啶。为除去THP基团，将该化合物在水(100ml)和浓HCl(10ml)中在室温下搅拌3小时。将反应混合物用甲苯洗涤两次，将水相的pH用NaOH调节至11-12。将碱性相用甲苯萃取两次。将合并的萃取液用水洗涤两次，用盐水洗涤一次并干燥(Na2SO4)。蒸发甲苯并将EtOAc加入到残余物中。蒸发EtOAc得到4.74g粗品标题化合物。将粗品标题化合物(4.6g，14.3mmol)、EtOAc(50ml)和(-)-二-对-甲苯甲酰基-L-酒石酸(5.53g，14.3mmol)的混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并搅拌数小时。将沉淀物过滤，用EtOAc洗涤并在80℃下真空干燥。将粗产物(8.9g，12.6mmol)用IPA(90ml)重结晶得到7.5g 2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-基甲氧基}乙醇的二-对-甲苯甲酰基-L-酒石酸盐。将该盐在EtOAc(50ml)和水(50ml)中搅拌。将混合物的pH调节至9(1M NaOH)并在室温下继续搅拌30分钟。将各相分离，将水相用EtOAc萃取两次。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并蒸发得到3.4g纯标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.96(s，3H)，1.11-1.18(m，1H)，1.39-1.45(m，1H)，1.56-1.62(m，2H)，2.09-2.62(m，7H)，3.27-3.29(d，1H)，3.44-3.46(d，1H)，3.51-3.55(m，2H)，3.69-3.72(m，2H)，3.97-4.02(m，1H)，4.24-4.33(m，2H)，6.80-6.88(m，4H)。
实施例89：2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲氧基}-乙醇D-酒石酸盐
将2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲氧基}-乙醇(3.1g，9.6mmol)和丙酮(30ml)的混合物加热至50℃并在50℃下分小批加入D-酒石酸(1.45g，9.7mmol)。将反应混合物回流1小时，然后将其冷却至室温并蒸发溶剂。将残余物在40℃下真空干燥得到4.17g标题盐。
1H NMR(CDCl3)：δ0.99(s，3H)，1.20-1.32(m，1H)，1.52-1.62(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.82-1.94(m，1H)，2.35-2.60(m，2H)，2.78-2.83(m，1H)，2.90-3.31(m，4H)，3.56-3.59(m，3H)，3.70-3.74(m，2H)，4.02-4.06(m，1H)，4.27-4.30(m，2H)，4.56-4.57(m，1H)，6.84-6.88(m，4H)。
实施例90：(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基哌啶
从{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基}-甲醇利用关于制备1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基哌啶的方法来制得，所不同的是用1-溴-2-甲氧基乙烷代替甲基碘。
1H NMR(CDCl3)：δ0.96(s，3H)，0.98-1.75(m，7H)，2.10-2.60(m，5H)，3.32-3.34(m，1H)，3.36(s，3H)，3.56(m，3H)，3.98(dd，1H)，4.24(m，1H)，4.35(m，1H)，6.83(m，4H)。
实施例91：(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)哌啶
从{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基}甲醇按照关于1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)哌啶所述的方法制得。
1H NMR(CDCl3)：δ0.96(s，3H)，1.14(m，1H)，1.42(m，1H)，1.56(m，3H)，2.10(dd，1H)，2.40(d，1H)，2.52(m，3H)，3.45(dd，1H)，3.53(t，1H)，3.81(q，2H)，3.98(m，1H)，4.30(m，2H)，6.83(m，4H)。
实施例92：甲磺酸(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-基甲酯
将3-{(R)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚(1.05g，3.79mmol)和三乙胺(212μl，0.585g，5.78mmol)在DCM中的混合物冷却至0℃并加入甲磺酰氯(448μl，0.66g，5.78mmol)的DCM(1ml)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水终止反应并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发至干得到1.048g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.02(s，3H)，1.15-1.32(m，1H)，1.45-1.74(m，3H)，2.03-2.40(m，2H)，2.41-2.83(m，4H)，3.00(s，3H)，3.93-4.39(m，5H)，6.80-6.90(m，4H)。
实施例93：硫代乙酸S-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲基}酯
将甲磺酸(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲酯(927mg，2.61mmol)、硫代乙酸(373μl，399mg，5.24mmol)和K2CO3(721mg，5.22mmol)在DMF(35ml)中的混合物在95℃下加热10小时。将混合物蒸发至干，溶于DCM并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发至干得到794mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(s，3H)，1.18-1.28(m，1H)，1.35-1.45(m，1H)，1.50-1.67(m，2H)，2.01-2.64(m，9H)，2.93-3.10(m，2H)，3.93-4.02(m，1H)，4.18-4.38(m，2H)，6.78-6.90(m，4H)。
实施例94：2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲基-硫基}乙醇
将干燥MeOH(1ml)加入到NaOH(35mg，0.88mmol)中并将悬浮液在氮气氛下加入到烘箱干燥的硫代乙酸S-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲基}酯(141mg，0.42mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时。加入2-氯乙醇(59μl，71mg，0.88mmol)的干燥DMF(2ml)溶液并将反应混合物在室温下搅拌30min。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱纯化，利用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到17mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.96(s，3H)，1.19-1.29(m，2H)，1.41-1.51(m，1H)，1.53-1.65(m，2H)，2.02-2.11(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.48-2.82(m，8H)，3.67-3.80(m，2H)，3.95-4.02(m，1H)，4.27-4.34(m，2H)，6.79-6.89(m，4H)。
实施例95：{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲氧基}乙酸叔丁酯
向搅拌着的{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基}甲醇(0.516g，1.8mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入四丁基溴化铵(0.12g)和50％NaOH(4ml)。将混合物在室温下搅拌15分钟并加入溴乙酸叔丁酯(0.53g)。在室温下剧烈搅拌过夜后，通过加入盐水(15ml)终止反应并将水相用甲苯萃取两次。将合并的有机相用1M HCl溶液萃取并将酸性水相通过加入NaOH碱化。用甲苯萃取并蒸发得到油状标题化合物(0.48g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(s，3H)，1.05-1.11(m，1H)，1.42(s，9H)，1.45-1.52(d，2H)，2.14(d，1H)，2.30(d，2H)，2.45-2.54(m，4H)，3.31(dd，2H)，3.90-3.99(m，3H)，4.25-4.31(m，2H)，6.79-6.86(m，4H)。
实施例96：{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基-甲氧基}乙酸钠
向{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲氧基}乙酸叔丁酯(0.92g，2.11mmol)的DCM(10ml)溶液中加入三氟乙酸(10ml)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干。将水加入到残余物中并将溶液通过加入NaOH水溶液碱化。将碱性水相用DCM萃取数次，将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将粗品残余物用IPA研制得到白色固体状标题化合物(0.49g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(s，3H)，1.04-1.09(m，1H)，1.36-1.41(m，1H)，1.52(m，2H)，2.20(s，2H)，2.36(s，2H)，2.48(m，3H)，3.18(d，1H)，3.31(d，1H)，3.54(dd，2H)，3.95(dd，1H)，4.25-4.31(m，2H)，6.82-6.84(m，4H)。
实施例97：2-[(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基-甲氧基]乙醇
(S)-1-苄基-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯
将(S)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(1.16g，6.8mmol)、苄基氯(0.82ml，7.1mmol)、K2CO3(1.22g，8.8mmol)和KI(0.056g)在DMF(50ml)中搅拌并加热2.5小时。将冷却的溶液倒入水中并用EtOAc萃取(3x50ml)。将合并的萃取液用水洗涤数次，最后用盐水洗涤。干燥，过滤并蒸发溶剂得到1.64g浅黄色油状目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.12(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7Hz)，1.15-2.15(m，6H)，2.60(m，1H)，2.98(m，1H)，3.40(d，JAB＝13.5Hz，1H)，3.53(d，JAB＝13.5Hz，1H)，4.15(def q，J＝7Hz，2H)，7.20-7.40(m，5H)。
(S)-(1-苄基-3-甲基哌啶-3-基)甲醇
将(S)-1-苄基-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(1.64g，6.3mmol)的干燥THF(20ml)溶液在氮气氛下缓慢加入到搅拌着的LiAlH4(0.71g，18.8mmol)的干燥THF(20ml)悬浮液中。加入后将混合物回流1.5小时。将溶液用冰浴冷却，剧烈搅拌并小心地逐滴加入2.5M NaOH直至不发生反应而且形成白色沉淀。倾析溶剂，将固体用EtOAc洗涤(2x20ml)。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发至干得到1.29g白色粉末状醇产物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.74(s，3H)，1.20-2.15(m，6H)，2.78(m，2H)，3.45(s，2H)，3.56(d，JAB＝10.4Hz，1H)，3.61(d，JAB＝10.4Hz，1H)，5.05(br s，1H)，7.23-7.40(m，5H)。
(S)-1-苄基-3-甲基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基甲基]哌啶
将(S)-(1-苄基-3-甲基哌啶-3-基)甲醇(1.29g，5.9mmol)和四丁基溴化铵(0.19g，0.59mmol)在50％NaOH(40ml)中搅拌15分钟。然后将混合物加热至60℃并用滴液漏斗缓慢加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(2.7ml，17.7mmol)(2h)。然后在60℃下继续搅拌4小时。将水(40ml)和盐水(20ml)加入到冷却的混合物中，将其用甲苯萃取(3x50ml)。将合并的萃取液用水和盐水洗涤两次，干燥，过滤并蒸发得到3.0g粗产物混合物，将其进行快速硅胶色谱。用庚烷/EtOAc(80∶20)洗脱得到1.14g无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.95(s，3H)，1.16(m，1H)，1.45-2.40(m，13H)，3.25-3.62(m，8H)，3.78-3.92(m，2H)，4.66(m，1H)，7.20-7.36(m，5H)。13CNMR波谱显示有多个双重的信号(THP非对映体的混合物)。
(S)-3-甲基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基甲基]哌啶
将(S)-1-苄基-3-甲基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基甲基]哌啶(1.14g，3.3mmol)的MeOH(11ml)溶液加入到Pd/C(0.23g)的MeOH(11ml)悬浮液中，然后加入甲酸铵(1.03g，16.4mmol)。将混合物回流2小时，然后冷却并通过硅藻土过滤。将催化剂用DCM洗涤并将合并的有机相蒸发至干。向残余物中加入盐水(15ml)并将溶液用EtOAc萃取(3x30ml)。将萃取液合并，干燥，过滤并蒸发得到0.71g脱苄基化产物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.93(s，3H)，1.22-1.90(m，11H)，2.51(d，JAB＝10.4Hz，1H)，2.74(d，JAB＝10.4Hz，1H)，2.75(m，2H)，3.26(d，JAB＝9.2Hz，1H)，3.33(d，JAB＝9.2Hz，1H)，3.51(dt，1H)，3.62(m，3H)，3.80-3.95(m，2H)，4.67(m，1H)。13C NMR波谱显示有多个双重的信号(THP非对映体的混合物)。
1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-3-[(S)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基甲基]哌啶
将(S)-3-甲基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基甲基]哌啶(100mg，0.39mmol)、甲磺酸(R)-(7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲酯(102mg，0.39mmol)、K2CO3(59mg，0.43mmol)和KI(3mg)在干燥DMF(3ml)中回流5小时。将水加入到冷却的混合物中，然后用EtOAc萃取(3x15ml)。将萃取液用水洗涤数次，最后用盐水洗涤。干燥并过滤后，蒸发溶剂得到143mg粗产物。进行硅胶色谱(庚烷/EtOAc，70∶30)得到39mg无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.96(s，3H)，1.10-1.90(m，10H)，2.15-2.60(m，6H)，3.28(d，JAB＝8.8Hz，1H)，3.34(d，JAB＝8.8Hz，1H)，3.49(m，1H)，3.60(m，3H)，3.75-3.95(m，3H)，4.23(m，1H)，4.30(m，1H)，4.65(t，J＝3.6Hz，1H)，6.52(ddd，J＝8.4，8.4和3.2Hz，1H)，6.58(dd，J＝9.2和3.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.4和5.2Hz，1H)。
2-[(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基-甲氧基]乙醇
将以上得到的化合物(39mg，0.09mmol)在1M HCl(0.5ml)中在室温下搅拌2小时。加入水(5ml)并将混合物用甲苯洗涤(5x5ml)。然后将水层用Na2CO3水溶液碱化(pH 10)并用EtOAc萃取(4x5ml)。干燥，过滤并蒸发溶剂得到18mg无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.96(s，3H)，1.10-1.65(m，4H)，2.05-2.70(m，7H)，3.27(d，JAB＝8.8Hz，1H)，3.46(d，JAB＝8.8Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.71(m，2H)，3.97(m，1H)，4.28(m，2H)，6.53(ddd，J＝8.4，8.4和2.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝9.2和3.2Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.8和5.2Hz，1H)。
实施例98：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-氟-哌啶-3-甲酸乙酯
向冷却(-78℃)的1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)哌啶-3-甲酸乙酯(300mg，0.98mmol)溶液中加入2M LDA(0.59ml，1.08mmol)。将混合物搅拌15分钟。加入N-氟苯磺酰胺(341mg，1.08mmol)并将混合物搅拌20分钟。用饱和NH4Cl溶液终止反应。蒸发溶剂并将剩余的含水混合物用EtOAc萃取两次。将有机层合并，干燥，浓缩并吸附到二氧化硅上。进行快速色谱(庚烷/EtOAc)得到160g标题化合物，为非对映体混合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.29-1.33(m，3H)，1.62-1.71(m，1H)，1.84-2.02(m，3H)，2.36-2.49(m，1H)，2.64-3.08(m，5H)，3.94-4.04(m，1H)，4.19-4.36(m，4H)，6.78-6.93(m，4H)。
实施例99：[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-氟-哌啶-3-基]甲醇
将1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-氟-哌啶-3-甲酸甲酯(145mg，0.45mmol)溶于干燥的THF(4ml)，冷却至-20℃并用LiAlH4(34mg，0.90mmol)处理3小时。加入水(1ml)、1M NaOH(1ml)并再次加入水(1ml)。将混合物过滤，浓缩并用DCM萃取三次。将有机层合并，然后通过快速色谱纯化(DCM/MeOH的梯度)得到103mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.56-1.89(m，5H)，2.05(s，br，1H)，2.45-2.83(m，6H)，3.65-3.80(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，4.27-4.36(m，2H)，6.81-6.96(m，4H)。
实施例100：(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙酯
1-[5-氟-2-((R)-1-(环氧乙烷基甲氧基)-苯基)-乙酮
将5’-氟-2’-羟基苯乙酮(2.04g，13.25mmol)、(2R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯(2.75g，12.05mmol)、碳酸钾(2.16g，15.66mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物加热至60℃。6小时后将反应混合物冷却，加入水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)并分层。回收有机相，将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机相和乙酸乙酯萃取液合并，用水洗涤两次并蒸发至干。将粗产物用2-丙醇结晶得到1.91g(76％)纯标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.65(s，3H)，2.75-2.77(m，1H)，2.93-2.95(t，1H)，3.37-3.41(m，1H)，3.95-4.00(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，6.91-6.94(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.44-7.47(m，1H)。
甲苯-4-磺酸(R)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲酯
将3-氯过苯甲酸(4.19g，17.00mmol)分小批加入到1-[5-氟-2-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)-苯基]-乙酮(2.55g，12.13mmol)的二氯甲烷(13ml)溶液中并将反应混合物回流24小时。将冷却的反应混合物用10％NaHCO3溶液洗涤两次，用NaOH水溶液洗涤一次并蒸发至干。将2M NaOH(10.9ml，21.84mmol)加入到蒸发残余物中并将混合物加热回流1小时。将冷却的反应混合物用二氯甲烷萃取并将二氯甲烷层蒸发至干。将对甲苯磺酰氯(2.78g，14.56mmol)分小批加入到蒸发残余物的吡啶(7.5ml)溶液中并将反应混合物在室温下搅拌。4小时后加入1M HCl(7.5ml)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次并将合并的乙酸乙酯层蒸发至干。将粗产物用2-丙醇结晶得到2.58g(63％)纯标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.46(s，3H)，3.99-4.04(m，1H)，4.17-4.26(m，3H)，4.37-4.42(m，1H)，6.49-6.56(m，2H)，6.75-6.78(m，1H)，7.34-7.36(d，2H)，7.78-7.80(d，2H)。
(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙酯
将(S)-乙基-3-甲基哌啶-3-甲酸酯(7.23g，42.2mmol)、甲苯-4-磺酸(R)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲酯(15.0g，44.3mmol)、碳酸钾(6.42g，46.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物加热至120℃。4小时后将反应混合物冷却，加入水(35ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层蒸发至干。将甲苯(35ml)加入到蒸发残余物中并将混合物用1M HCl萃取两次。将合并的酸性水层用NaOH水溶液碱化。将酸性水层用乙酸乙酯萃取两次并将合并的乙酸乙酯层蒸发至干得到10.8g(76％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.13(s，4H)，1.22-1.25(t，3H)，1.55-1.73(m，2H)，2.04-2.20(m，3H)，2.49-2.54(m，1H)，2.61-2.72(m，2H)，3.03-3.06(d，1H)，3.93-3.98(m，1H)，4.07-4.25(m，4H)，6.50-6.60(m，2H)，6.76-6.80(m，1H)。
实施例101：[(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶-3-基]-甲醇
将(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙酯(5.0g，14.8mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液小心地加入氢化铝锂(1.125g，29.6mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中并在室温下搅拌1小时。将2M NaOH加入到反应混合物中直至反应混合物呈碱性并除去所有过量的LAH。将混合物过滤并将滤液蒸发至干。将甲苯(30ml)加入到蒸发残余物中并将混合物用1M HCl萃取一次。将酸性水层用甲苯洗涤一次并用NaOH水溶液碱化。将碱性水层用乙酸乙酯萃取两次并将合并的乙酸乙酯层蒸发至干，在50℃下真空干燥得到3.02g(69％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.82(s，3H)，1.20-1.28(m，1H)，1.58-1.64(m，2H)，1.94-2.04(m，1H)，2.14-2.22(m，2H)，2.48-2.53(m，1H)，2.60-2.81(m，3H)，3.59(s，2H)，3.92-3.97(m，1H)，4.23-4.34(m，2H)，6.51-6.56(m，1H)，6.60-6.63(m，1H)，6.77-6.80(m，1H)。
实施例102：(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基-哌啶
将[(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶-3-基]-甲醇(2.5g，8.5mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液缓慢加入到氢化钠(60％油溶液，1.354g，33.9mmol)和四氢呋喃(15ml)的混合物中。将反应混合物在60℃下加热2小时，然后将混合物冷却并加入碘甲烷(0.685ml，11.0mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，小心地加入水(25ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层蒸发至干。将乙酸乙酯(20ml)加入到蒸发残余物中并用HCl水溶液酸化。分层，将水层用NaOH水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层蒸发至干得到2.34g(89％)标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ0.89(s，3H)，1.07-1.11(m，1H)，1.32-1.39(m，1H)，1.49-1.52(m，2H)，2.11-2.14(m，1H)，2.25-2.32(m，2H)，2.43-2.52(m，3H)，3.14-3.19(d，2H)，3.23(s，3H)，3.92-3.97(m，1H)，4.27-4.31(m，2H)，6.62-6.67(m，1H)，6.71-6.75(m，1H)，6.85-6.88(m，1H)。
实施例103：(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基-哌啶·HCl 
盐酸盐用约10％的2-丙醇/HCl溶液(80ml)制得，将其缓慢加入到(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基-哌啶(11.2g，36.2mmol)的2-丙醇(30ml)溶液中。将标题产物用2-丙醇结晶得到7.7g(62％)纯标题化合物。将滤液回收并重结晶得到2.7g(22％)纯标题化合物(总收率84％)。
1H NMR(DMSO)：δ0.91&1.19(s，3H)，1.26-1.35(m，2H)，1.45-1.75(m，2H)，1.90-1.96(m，1H)，2.77-3.02(m，2H)，3.09-3.15(m，1H)，3.22-3.51(m，7H)，3.59-3.72(m，1H)，4.03-4.07(m，1H)，4.30-4.34(m，1H)，5.00-5.04&5.14-5.18(m，1H)，6.72-6.77(m，1H)，6.81-6.85(m，1H)，6.92-6.96(m，1H)，10.29&10.80(bs，1H)。
实施例104：(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英-2-基)甲基]-3-甲氧基甲基-3-甲基-哌啶
将{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-基}甲醇(134mg，0.48mmol)、四丁基溴化铵(0.031mg，0.10mmol)和50％NaOH溶液(2ml)在甲苯(2ml)中的混合物在室温下搅拌15分钟。滴加甲基碘(0.24ml，3.86mmol)并将混合物搅拌6小时45分钟。加入饱和NaCl、水和EtOAc，将各相分离。将水相用EtOAc萃取两次，将合并的有机相用水和饱和NaCl洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到27mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.95(s，3H)，1.10-1.30(m，2H)，1.35-1.45.(m，1H)，1.56-1.64(m，1H)，2.15-2.41(m，3H)，2.44-2.54(m，2H)，2.56-2.64(m，1H)，3.15-3.26(m，2H)，3.33(s，3H)，3.94-4.02(m，1H)，4.21-4.29(m，1H)，4.32-4.38(m，1H)，6.79-6.90(m，4H)。
实施例105：3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-哌啶-3-基}-苯基胺
将三氟-甲磺酸3-{(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-哌啶-3-基}-苯酯(1.039g，2.27mmol)、碳酸铯(1.036g，3.18mmol)、乙酸钯(0.015，0.068mmol)、(R)-(+)-2，2-二(二苯基膦)-1，1-联萘(0.064g，0.102mmol)和二苯甲酮亚胺(0.457ml，2.73mmol)在干燥四氢呋喃(6ml)中的混合物在微波反应器中于80℃下加热10小时。将混合物过滤并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱纯化，利用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱。将蒸发残余物溶于干燥的甲醇，加入乙酸钠(0.54g，6.55mmol)和羟胺盐酸盐(0.36g，5.24mmol)并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物蒸发至干，溶于EtOAc并用1M Na2CO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到151mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.37-1.50(m，1H)1.64-1.81(m，2H)，1.79-1.92(m，1H)，2.09-2.22(m，2H)，2.56-2.64(m，1H)，2.66-2.77(m，2H)，2.89-2.97(m，1H)，3.10-3.07(m，1H)，3.61(s(宽峰)，2H)，3.96-4.03(m，1H)，4.27-4.35(m，2H)，6.51-6.58(m，2H)，6.61-6.65(m，1H)，6.76-6.90(m，4H)，7.09(t，1H)。
实施例106：(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚草酸盐
向热发(70℃)(R＊)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]哌啶-3-基}苯酚(10g，30.7mmol)的干燥异丙醇(75ml)溶液中加入热的(70℃)草酸(2.77g，30.7mmol)的干燥异丙醇(25ml)溶液。产生沉淀，将混合物加热至80℃。搅拌1小时后，将其冷却至室温并搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，搅拌2小时并将沉淀物过滤得到11.76g所需的盐。
1H NMR(MeOD)：δ1.73-1.82(m，1H)，1.93-2.10(m，3H)，3.05-3.24(m，3H)，3.30-3.48(m，2H)，3.66-3.73(m，2H)，3.99-4.05(m，1H)，4.26-4.32(m，1H)，4.78-4.83_(m，1H)，6.67-6.77(m，3H)，6.82-6.91(m，4H)，7.16(t，1H)。
实施例107：(S)-2-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-醇
(S)-4-((2，6-二甲氧基苯氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
将2，6-二甲氧基苯酚(2.00g，12.97mmol)、(R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基对-甲苯磺酸酯(3.72g，12.97mmol)和NaH(60％的矿物油分散液，0.86g，21.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(55ml)中的混合物在+25℃下搅拌30分钟，然后在+150℃下搅拌4.5小时。将反应混合物冷却，加入水(50ml)和二乙醚(40ml)并分层。回收有机相并将水层用二乙醚萃取两次。将有机相和二乙醚萃取液合并并用水和饱和氯化钠溶液洗涤五次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干得到2.91g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.38(s，3H)，1.43(s，3H)，3.82-3.90(m，1H)，3.85(s，6H)，4.02-4.05(m，1H)，4.12-4.18(m，2H)，4.42-4.48(m，1H)，6.56-6.58(d，2H)，6.97-7.02(tr，1H)。
(R)-3-(2，6-二甲氧基苯氧基)丙烷-1，2-二醇
将(S)-4-((2，6-二甲氧基苯氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(2.91g，10.85mmol)和(1.60g)在甲醇(30ml)中的混合物搅拌5天。将混合物过滤并蒸发至干得到2.26g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.70-3.75(m，2H)，3.87(s，6H)，3.94-3.96(m，2H)，4.23-4.25(m，1H)，6.58-6.60(d，2H)，7.00-7.04(tr，1H)。
甲磺酸(S)-3-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-2-甲磺酰基氧基-丙酯
将(R)-3-(2，6-二甲氧基苯氧基)丙烷-1，2-二醇(2.26g，9.90mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却至0℃并在氮气氛下搅拌。在15分钟内加入三乙胺(2.94g，29.00mmol)。加入甲磺酰氯(2.61g，21.80mmol)并将混合物在+25℃下搅拌3小时。加入二氯甲烷(20ml)和1M NaHSO4溶液(10ml)并分层。将有机层用1M NaHSO4溶液(10ml)、水(10ml)和饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干得到3.08g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.10(s，3H)，3.18(s，3H)，4.20-4.22(m，2H)，3.85(s，6H)，4.56-4.60(m，1H)，4.66-4.69(m，1H)，5.14-5.16(m，1H)，6.56-6.59(d，2H)，7.01-7.05(tr，1H)。
甲磺酸(S)-3-(2，6-二羟基-苯氧基)-2-甲磺酰基氧基-丙酯
将甲磺酸(S)-3-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-2-甲磺酰基氧基-丙酯(3.08g，8.00mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液冷却至0℃并在氮气氛下搅拌。在15分钟内加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，18ml，18mmol)。将混合物在+25℃下搅拌4小时，倒在冰(10g)和水(15ml)的混合物上并分层。回收有机相并将水层用二氯甲烷(15ml)萃取两次。将有机相和二氯甲烷萃取液合并，用水(15ml)和饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干得到2.53g标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ3.24(s，3H)，3.28(s，3H)，4.12-4.14(m，2H)，4.58-4.60(m，2H)，5.14-5.19(m，1H)，6.31-6.33(d，2H)，6.67-6.71(tr，1H)，9.20(s，3H)。
甲磺酸(R)-5-羟基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯
将甲磺酸(S)-3-(2，6-二羟基-苯氧基)-2-甲磺酰基氧基-丙酯(253g，7.10mmol)和碳酸钾(1.14g，8.30mmol)在丙酮(30ml)中的混合物在氮气氛下回流3.5小时。将反应混合物冷却，过滤并蒸发至干。将粗产物用快速色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到0.75g标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ3.24(s，3H)，3.99-4.03(m，1H)，4.37-4.42(m，2H)，4.47-4.49(m，2H)，6.35-6.41(m，2H)，6.61-6.65(tr，1H)，9.22(s，1H)。
甲磺酸(R)-5-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯
将甲磺酸(R)-5-羟基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯(0.6g，1.69mmol)、苄基溴(0.4g，2.30mmol)和碳酸钾(1.14g，8.30mmol)在丙酮(30ml)中的混合物在氮气氛下回流5小时。将粗产物用2-丙醇结晶得到8.8mg纯标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.06(s，3H)，4.11-4.18(m，1H)，4.35-4.38(dd，1H)，4.43-4.46(m，2H)，4.47-4.49(m，1H)，5.12(s，1H)，6.54-6.56(d，2H)，6.73-6.77(tr，1H)，7.30-7.44(m，5H)。
3-[(R＊)-1-((S)-5-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚
将(R＊)-3-(哌啶-3-基)-苯酚的盐酸盐(240mg，1.12mmol)和碳酸氢钠在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在+120℃下在氮气氛下搅拌。向该混合物中加入甲磺酸(R)-5-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯(390mg，1.11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物并在+130℃下搅拌3.5小时。将反应混合物冷却，加入水(20ml)和乙酸乙酯(15ml)并分层。回收有机相并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机相和乙酸乙酯萃取液合并，然后用水和饱和氯化钠溶液洗涤5次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将粗产物用快速色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到160mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.42-1.46(m，1H)，1.72-1.74(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，2.14-2.19(q，2H)，2.63-2.82(m，3H)，2.91-2.94(d，1H)，3.03-3.06(d，1H)，4.02-4.06(m，1H)，4.31-4.34(q，1H)，4.38-4.41(m，1H)，5.29(s，1H)，6.45-6.53(m，2H)，6.66-6.72(m，3H)，6.79-6.81(d，1H)，7.14-7.18(tr，3H)，7.26-7.44(m，5H)。
(S)-2-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-醇
将3-[(R＊)-1-((S)-5-苄氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚(84mg，0.19mmol)和钯碳(60mg)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物搅拌并氢化6小时。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯(10ml)洗涤，然后蒸发至干。将粗产物用快速色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到65mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.49(m，1H)，1.76-1.77(m，1H)，1.90-1.93(m，1H)，2.13-2.23(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，2.97-3.00(d，1H)，3.11-3.13(d，1H)，3.97-4.02(m，1H)，4.32-4.39(m，2H)，6.34-6.41(d，1H)，6.50-6.52(d，1H)，6.67-6.72(m，5H)，6.77-6.79(d，1H)，7.15-7.19(tr，1H)。
实施例108：1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷
(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)-甲醇
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-甲酸(27.9mmol，5.02g)溶于干燥的THF(30ml)。加入LiAlH4(56.9mmol，2.16g)。将混合物回流70分钟。冷却后，用水和1M NaOH终止反应。将混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干。得到4.3g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.81-3.95(m，2H)，4.09-4.16(m，1H)，4.24-4.32(m，2H)，6.83-6.93(m，4H) 
甲苯-4-磺酸(R)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲酯
将(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)-甲醇(24.1mmol，4.0g)、三乙胺(24.3mmol，3.42ml)和DCM(50ml)在冰浴上相混合并搅拌。滴加对-甲苯磺酰氯(24.3mmol，4.63g)的DCM(10ml)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜并用水洗涤。将有机相蒸发至干。将粗产物溶于THF(10ml)并用1MNaOH(2ml)处理10分钟。加入水(100ml)。将水溶液用EtOAc萃取，将有机相干燥并蒸发至干。进行快速色谱，用庚烷/EtOAc作为洗脱剂洗脱得到7.66g所需产物。
1H NMR(DMSO)：δ2.42(s，3H)，3.91-3.99(m，1H)，4.17-4.29(m，2H)，4.31-4.38(m，1H)，4.40-4.46(m，1H)，6.75-6.86(m，4H)，7.48(d，2H)，7.80(d，2H) 
1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷
将甲苯-4-磺酸(R)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲酯(0.156mmol)、3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷·HCl(1.55mmol，32mg)、K2CO3(0.342mmol，47mg)和乙腈(1ml)在微波反应器中在120℃下相混合并加热2.5小时。将反应混合物过滤并将溶液吸附到二氧化硅上。进行快速色谱，利用庚烷/EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱得到20mg标题化合物。
1H NMR(MeOD)：δ1.86-1.97(m，1H)，2.55-2.56(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，2.74-2.89(m，3H)，2.93-3.06(m，1H)，3.11-3.23(m，1H)，3.67-3.77 (m，1H)，3.93-4.00(m，1H)，4.27-4.37(m，2H)，6.77-6.94(m，5H)，7.14-7.20(m，1H)，7.24-7.29(m，1H) 
实施例109：(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(2-氟-乙氧基甲基)-3-甲基-哌啶·HCl 
将2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-基甲氧基}-乙醇(15.56mmol，5.0g)在氮气保护下溶于DCM(30ml)。加入4埃分子筛。将混合物冷却至5℃并搅拌5分钟。加入二乙基氨基三氟化硫(23.33mmol，3.06ml)。将混合物在室温下搅拌4小时。加入1M Na2CO3(50ml)。将各相分离，将有机相蒸发至干。进行快速色谱得到1.04g所需产物。将该粗产物用HCl/EtOH处理并蒸发至干。将标题化合物用二乙醚结晶(1.02g)。
1H NMR(DMSO)：δ0.94(s，1.5H)，1.19(s，1.5H)，1.27-1.39(m，1H)，1.40-1.54(m，0.5H)，1.61-2.00(m，2.5H)，2.78-3.06(m，2H)，3.20-3.29(m，3H)，3.40-3.88(m，5H)，3.98-4.12(m，1H)，4.27-4.38(m，1H)，4.46-4.69(m，2H)，4.89-5.03(m，1H)，6.80-6.96(m，4H)，9.78(s，br，0.5H)，10.34(s，br，0.5H) 
实施例110：(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-氟甲氧基-苯基)-哌啶
(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
将溴氟甲烷-吡啶鎓加合物(过量)在小瓶中浓缩。加入(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(1.84mmol，0.623g)和K2CO3(3.67mmol，0.507mmol)并将试管密封。加入乙腈(5ml)。将反应液在120℃下搅拌60分钟。冷却后，将混合物蒸发至干，向其中加入DCM并用水洗涤。将有机相蒸发至干。得到0.680g标题化合物。
1H NMR(MeOD)：δ1.75-1.98(m，3H)，2.63-2.93(m，2H)，3.14-3.28(m，2H)，4.11-4.31(m，2H)，4.37-4.46(m，1H)，4.51-4.60(m，1H)，5.07-5.13(m，1H)，5.73(d，2H)，6.78-7.09(m，7H)，7.29(t，1H) 
(R＊)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲基]-3-(3-氟甲氧基-苯基)-哌啶
将(R)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基-[(R＊)-3-(3-氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(0.13mmol，50mg)用BH3·THF按照上述的一般方法进行处理。进行快速色谱得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.37-1.49(m，1H)，1.59-1.83(m，2H)，1.84-1.96(m，1H)，2.11-2.24(m，2H)，2.56-2.63(m，1H)，2.67-2.73(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.90-2.98(m，1H)，3.01-3.07(m，1H)，3.94-4.04(m，1H)，4.28-4.36(m，2H)，5.71(d，2H)，6.78-7.04(m，7H)，7.22-7.31(m，1H) 
实施例111：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
标题化合物利用200mg(1.21mmol)2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基胺和0.17mL(1.21mmol)衣康酸二甲酯按照J.Org.Chem.26(1961)1519-1524中关于取代的吡咯烷所述的方法制得。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，1∶2)得到纯产物。
1H NMR(MeOD，c6055)：2.62-2.73(m，2H)，3.33-3.39(m，1H)，3.52-3.64(m，2H)，3.66(s，1.5H)，3.74(s，1.5H)，3.76-3.96(m，3H)，4.26(dm，1H)，4.34-4.38(m，1H)，6.78-6.86(m，4H)。
1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯
将含有300mg(1.03mmol)1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯的干燥四氢呋喃(4mL)溶液在氮气下冷却至0℃。加入4mL 1M BH3-四氢呋喃溶液(4.12mmol)后，将反应混合物升温至室温并搅拌5小时。通过加入3mL甲醇和3mL 6M HCl溶液进行硼化合物的分解，然后将混合物在40℃下搅拌1/2小时。真空蒸出四氢呋喃。将残余物溶于50mL水并将溶液的pH用1M Na2CO3溶液调节至10。将水相用乙酸乙酯萃取(3x25mL)，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，7∶3)。
1H NMR(MeOD，c6363)：2.02-2.13(m，2H)，2.61-3.12(m，7H)，3.68(s，1.5H)，3.68(s，1.5H)，3.91(dd，1H)，4.25-4.31(m，2H)，6.76-6.85(m，4H)。
实施例112：[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-甲醇
向含有130mg(0.45mmol)1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯的干燥四氢呋喃(4mL)溶液中加入68mg(1.79mmol)LiAlH4。将反应混合物在室温下搅拌21/2小时，随后回流2小时。将反应混合物冷却至室温后，用水和1M NaOH终止反应。将溶液通过硅藻土过滤并将滤液蒸发至干。通过柱色谱纯化(硅胶，三乙胺/乙酸乙酯，1∶99)得到标题化合物。
1H NMR(MeOD，c6802)：1.48-1.56(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.31-2.49(m，2H)，2.57-2.90(m，5H)，3.44-3.53(m，2H)，3.94(dd，1H)，4.26-4.39(m，2H)，6.77-6.85(m，4H)。
实施例113：2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙醇
向含有50mg(0.19mmol)[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-甲醇的二氯甲烷(1.5mL)溶液中在0℃下加入1.5mL冷的NaOH-水溶液(50％，w/w)和6mg(0.02mmol)叔丁基溴化铵。将反应混合物在0℃下搅拌1/2小时。加入28μL(0.19mmol)溴乙酸叔丁酯后，在10℃下继续搅拌3小时。随后加入水(10mL)和二氯甲烷(40mL)，接着将混合物在室温下继续搅拌10分钟。将各相分离，将有机相用5％NaHCO3洗涤(1x20mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物在高真空下干燥，重新溶于干燥的四氢呋喃(4mL)并用15mg(0.40mmol)LiAlH4采用与以上相同的方法还原。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，甲醇/三乙胺/乙酸乙酯，1∶1∶99)。
1H NMR(MeOD，c6936)：1.49-1.58(m，1H)，1.93-2.00(m，1H)，2.42-2.90(m，7H)，3.38-3.46(m，2H)，3.51(t，2H)，3.65(t，2H)，3.91-3.96(m，1H)，4.26-4.32(m，2H)，6.77-6.85(m，4H)。
实施例114：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯
向含有80mg(0.29mmol)1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯的干燥四氢呋喃(4.5mL)溶液中在-78℃下在氮气下加入0.3mL(0.58mmol)二异丙基氨化锂(2.0M的庚烷/四氢呋喃/乙基苯溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，随后加入0.04mL(0.58mmol)碘甲烷。将反应混合物升温至室温并继续搅拌3小时。用15mL饱和NH4Cl水溶液终止反应并真空蒸出四氢呋喃。加入水(50mL)并将pH用1MNa2CO3调节至10。将水相用乙酸乙酯萃取(3x25mL)并将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，将残余物在高真空下干燥。
1H NMR(MeOD，c6744)：1.34(s，3H)，1.64-1.71(m，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.51(dd，1H)，2.68-2.83(m，4H)，3.17(dd，1H)，3.68(s，1.5H)，3.69(s，1.5H)，3.94(ddd，1H)，4.24-4.29(m，2H)，6.76-6.85(m，4H)。
实施例115：[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇
将84mg(0.28mmol)1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯用20mg(0.53mmol)LiAlH4采用以上所述的方法进行还原。通过柱色谱纯化(硅胶，甲醇/三乙胺/二氯甲烷，1∶1∶99)得到所需的纯净醇。
1H NMR(MeOD，c6807)：1.10(s，3H)，1.47-1.53(m，1H)，1.69-1.77(m，1H)，2.31(dd，1H)，2.60-2.80(m，5H)，3.36(AB d，1H)，3.38(AB d，1H)，3.92(dd，1H)，4.24-4.29(m，2H)，6.73-6.84(m，4H)。
实施例116：2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙醇
将38mg(0.14mmol)[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇用21μL(0.14mmol)溴乙酸叔丁酯利用以上关于实施例112所述的方法处理。通过柱色谱纯化(硅胶，三乙胺/乙酸乙酯/庚烷，1∶10∶90)得到所需中间体。将30mg(0.08mmol)中间体用6mg(0.16mmol)LiAlH4采用以上关于实施例112所述的方法进行还原。通过柱色谱纯化(硅胶，三乙胺/乙酸乙酯，1∶99)得到所需的纯净醇。
1H NMR(MeOD)：1.13(s，3H)，1.47-1.54(m，1H)，1.75-1.82(m，1H)，2.34(dd，1H)，2.64-2.79(m，5H)，3.27(AB d，1H)，3.32(AB d，1H)，3.52(t，1H)，3.52(t，1H)，3.66(t，2H)，3.67(t，1H)，3.93(dd，1H)，4.25-4.30(m，2H)，6.76-6.85(m，4H)。
实施例117：1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基-吡咯烷
将56mg(0.21mmol)[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇的1.5ml四氢呋喃溶液加入到含58mg(2.40mmol)氢化钠(事先用庚烷在氩气下洗涤过)的烧瓶中。将反应混合物在60℃下搅拌2小时，冷却至0℃，然后滴加含16μl(0.25mmol)碘甲烷的四氢呋喃(0.5ml)溶液。将反应混合物升温至室温并继续搅拌11/2小时。缓慢加入水并蒸出四氢呋喃，将水相用二氯甲烷萃取(3x25ml)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。通过柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/庚烷，7∶13)得到所需的纯净甲基醚。
1H NMR(MeOD，c9843)：1.11(s，3H)，1.46-1.53(m，1H)，1.69-1.76(m，1H)，2.34(dd，1H)，2.55-2.74(m，5H)，3.16-3.23(m，2H)，3.33(s，1.5H)，3.34(s，1.5H)，3.93(dd，1H)，4.21-4.30(m，2H)，6.78-6.84(m，4H)。
实施例118：3-[(R)-1-((S)-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚
(S)-2-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-醇
将4-硝基苯-1，2-二醇(12，9mmol，2.0g)溶于干燥的DMF(15ml)。加入无水碳酸钾(15，5mmol，2.1g)并将反应混合物升温至50℃。将(2R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯(13，5mmol，3.2g)溶于DMF(2ml)并在50℃下滴加。将反应混合物在120℃下加热2小时。冷却后，将混合物用水终止反应并过滤。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水和饱和氯化钠溶液洗涤两次。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。得到2.1g标题化合物，为异构体的混合物(20/80)。通过结晶(CHCl3和氯苯)进行纯化得到0.6g标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ3.62-3.71(m，2H)，4.14-4.19(m，1H)，4.25-4.47(m，1H)，4.47-4.50(m，1H)，5.13(t，1H)，7.10(d，1H)，7.12-7.78(m，2H)。
甲磺酸(R)-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯
将(S)-2-[(R＊)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-醇(2.84mmol，0.60g)溶于干燥的二氯甲烷。加入三乙胺(0.43ml)并将混合物冷却至0℃。在0℃下滴加甲磺酰氯(2.94mmol，0.34g)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。加入1M氯化氢溶液(10ml)。将水相用DCM萃取两次并将有机相合并。将有机相用水和盐水萃取并蒸发至干。将粗产物通过结晶(EtOH)纯化得到0.48g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.11(s，3H)，4.19-4.24(m，1H)，4.43-4.54(m，4H)，6.69(d，1H)，7.81-7.84(m，2H)。
3-[(R)-1-((S)-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚
将甲磺酸(R)-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯(0.98mmol，0.28g)溶于DMF(2.8ml)和乙腈(2.8ml)的混合物。加入NaHCO3(2.92mmol，0.25g)和(R＊)-3-(哌啶-3-基)苯酚盐酸盐。将混合物回流4小时，然后加入冷水(15ml)。将水相用乙酸乙酯萃取两次并用水和盐水洗涤。蒸发至干得到0.36g粗产物。进行快速色谱，用庚烷/EtOAc作为洗脱剂洗脱进行洗脱然后结晶(CHCl3)得到83mg所需产物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25-1.28(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，1.92-1.94(m，1H)，2.16-2.25(m，2H)，2.61-2.83(m，3H)，2.95-3.07(m，2H)，4.09(dd，1H)，4.33-4.34(m，1H)，4.42(dd，1H)，4.94(s，1H)，6.66-6.73(m，2H)，6.80(d，1H)，6.91-6.95(m，1H)，7.17(t，1H)，7.75-7.78(m，2H)。
如以上所述，式I化合物表现出令人感兴趣的药理学性能，即，它们对于α2C肾上腺素受体亚型表现出提高的选择性和/或提高的性能。所述的性能用以下所述的药理学试验进行证明。
实验1：α2A和α2C体外拮抗活性的确定
将用人的α2A和α2C或啮齿动物的α2D受体(University of Turku，Finland)稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞与表达载体pCEP-Gα16(Molecular Devices，CA，USA)一起共同转染，然后在该实验中使用用人的肾上腺素能α2B受体和靶向于线粒体的水母蛋白(Euroscreen，Belgium)稳定转染的CHO细胞。将细胞在37℃下在5％CO2/95％空气气氛中保存。将细胞在补充有10％FCS、25mM HEPES、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素、500μg/ml霉素和240μg/ml潮霉素B的HAM F-12培养基中培养。将细胞每周用0.25％胰蛋白酶和1mM EDTA继代培养两次。继代培养的比率是1∶5-1∶20。生长培养基每2或3天更换。所有的细胞培养试剂均来自Gibco。实验的前一天将细胞以30,000-45,000细胞/孔的密度置于黑壁、透明底部的96孔板中。
除去生长培养基并将细胞与待测化合物和FLIPR Calcium 3分析试剂(Molecular Devices，CA，USA)一起在37℃下在黑暗中保温1小时。将待测化合物(细胞内浓度100pM-10μM)溶于由150mM NaCl、3mM KCl、1.2mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM葡萄糖、20mM HEPES和2.5mM丙磺舒组成的Probenecid-Ringer(用1.0M NaOH调节pH 7.4)。将克分渗透压浓度用
Figure G2008800254458D00971
OM-6020渗透压计(DIC Kyoto Daiichi Kagagu Co.Ltd，Japan)调节至322毫渗摩尔。细胞内钙的变化用带有整合的流体转移工作站的FLEX站Benchtop扫描荧光计(Molecular Devices，CA，USA)监测并且利用SOFTmax PRO 3.2版软件显示。所有实验均在37℃下进行。将溶于Probenecid-Ringer的待测化合物通过FLEX站以17s的时间点应用。给定待测化合物的IC50值从剂量-响应曲线确定，其范围在0.01nM至10μM之间。为了确定拮抗作用，将细胞用100nM肾上腺素或200nM去甲肾上腺素进行刺激，然后将待测化合物在实验前至少5分钟加入到细胞中。通常在每个浓度和七个不同的剂量水平一式四份地进行。例如，如果由其获得结果的板的数量是3，则测定84(4＊7＊3)个孔以构造剂量-响应关系。样品在485nm处激发并且在525nm处用515nm截止滤光片检测发射。读数时间是60s/孔并且将光电倍增管灵敏度值设置在15。将从每个孔的最大值减去的最小荧光值用于计算。用SOFTmax PRO 3.2版软件分析结果。拮抗剂的剂量-响应结果的拟合利用自由Hill方程式进行并且将IC50值用Michaelis-Menten方程式在Sigma Plot 8.0中拟合。
结果如表1所示。
表1.α2A和α2C体外拮抗活性。
式I化合物的体内效果可用WO 03/082866所述的药理学试验进行证明。
式I化合物表现出α2C拮抗活性。因此，本发明提供了用作药物的化合物。还提供了用于治疗其中α2C拮抗剂显示有用的疾病或状况的化合物。此外，还提供了用于治疗其中α2C拮抗剂显示有用的疾病或状况的方法。在所述的方法中，将有效量的至少一种式I化合物给药于需要所述治疗的哺乳动物、例如人。还提供了式I化合物在生产用于治疗其中α2C拮抗剂显示有用的疾病或状况的药物中的应用。
在本发明的一个实施方案中，上述其中α2C拮抗剂显示有用的疾病或状况是压力引起的精神障碍、帕金森氏病、抑郁、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍、创伤后应激障碍、强迫症、图雷特氏综合征、脸痉挛或其它局限性肌张力障碍、伴有精神病的颞叶癫痫、药物诱导的精神病、亨廷顿病、性激素水平波动引起的障碍、恐慌症、阿尔茨海默氏病或轻度认知障碍；例如，压力引起的精神障碍、帕金森氏病、抑郁、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍、强迫症或阿尔茨海默氏病；诸如压力引起的精神障碍、抑郁或精神分裂症。
药物诱导的精神病的代表性例子包括但不限于长期使用多巴胺能药物引起的精神病。
性激素水平波动引起的障碍的代表性例子包括但不限于经前期综合症和潮热。
本发明化合物可以例如通过用于所述给药并且包含可药用并且是有效量的至少一种式I的活性化合物和本领域已知的可药用稀释剂、载体和/或赋形剂的任何药物制剂进行肠内、局部或非肠道给药。药物制剂的生产在本领域是已知的。
给予需要所述治疗的个体的治疗剂量将随着待给药的化合物、待治疗的个体的种类、年龄和性别、待治疗的具体状况以及给药的途径和方法而变化，并且是本领域技术人员易于确定的。因此，对于成年哺乳动物来说，用于口服的常用剂量是10ng/kg至100mg/kg/天，用于非肠道给药的常用剂量是1ng/kg至10mg/kg。
本发明化合物可单独给药于个体，或者与一种或多种其它活性成分(以其各自的组合物形式，或者部分或全部活性成分在单一组合物中)和/或适当的药物赋形剂组合给药。适当的药物赋形剂包括常规使用的赋形剂和制剂助剂，诸如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、凝胶形成剂、乳化剂、稳定剂、着色剂和/或防腐剂。
利用通常已知的制药生产方法将本发明化合物配制成剂型。剂型可以是例如片剂、胶囊、粒剂、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液。根据给药途径和剂型，制剂中活性成分的量通常是0.01重量％至100重量％。
本领域技术人员将会意识到，在本申请中所述的实施方案可以进行改变而不偏离本发明的概念。本领域技术人员还可理解，本发明不限于公开的特定实施方案，其也覆盖在本发明范围内的实施方案的改变形式。

Claims (19)

1.式I化合物或其可药用盐
Figure FSB0000113201300000011
其中
X是C(R5)(R6)或C(R7)(R8)；
Z是-[C(R4)2]n-；
R1是羟基、卤素或NO2；
R2是H；
R3是H；
R4在每次出现时独立地是H、羟基或(C1-C6)烷基；
R5是H；
或连接到相邻碳环原子上的R4和R5在它们所连接的碳环原子之间形成键；
R6是未取代的或被1个取代基R9取代的苯基；
R7是(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；
R8是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羧基；
或连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的6元饱和碳环，其中所述的碳环是未取代的；
R9是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基、CN、(R10)2N-或
R11-(O＝S＝O)-O-；
R10是H；
R11在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
m是0或1；并且
n是1。
2.权利要求1所述的化合物，其中R4是H。
3.权利要求1或2之一所述的化合物，其中m是0。
4.权利要求1或2之一所述的化合物，其中m是1。
5.权利要求1或2之一所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地是羟基或卤素。
6.权利要求1所述的化合物，其中X是C(R5)(R6)。
7.权利要求1或6所述的化合物，其中连接到相邻碳环原子上的R4和R5在它们所连接的碳环原子之间形成键。
8.权利要求1或6所述的化合物，其中
R6是被1个取代基R9取代的苯基；
R9是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、羟基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基、CN、(R10)2N-或R11-(O＝S＝O)-O-。
9.权利要求8所述的化合物，其中
R6是被1个取代基R9取代的苯基；并且
R9是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷氧基或(R10)2N-。
10.权利要求1所述的化合物，其中X是C(R7)(R8)。
11.权利要求10所述的化合物，其中R7是(C1-C6)烷基。
12.权利要求1或10至11中的任何一项所述的化合物，其中R8是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羧基。
13.权利要求12所述的化合物，其中R8是羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基。
14.权利要求1或10至11中的任何一项所述的化合物，其中连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的6元饱和碳环，其中所述的碳环是未取代的。
15.权利要求1所述的化合物，其中
X是C(R5)(R6)或C(R7)(R8)；
Z是-[C(R4)2]n-；
R1是羟基或卤素；
R2是H；
R3是H；
R4是H；
R5是H；
R6是未取代的或被1个取代基R9取代的苯基；
R7是(C1-C6)烷基；
R8是羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R9是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷氧基或(R10)2N-；
R10是H，
m是0；并且
n是1。
16.权利要求1所述的化合物，其中的化合物是1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000041
英-2-基甲基-5-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000042
英2-基甲基)-3-苯基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000043
英-2-基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)哌啶、3-(4-氯苯基)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000044
英-2-基甲基)哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000045
英-2-基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000046
英-2-基甲基)-3-对-甲苯基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000047
英-2-基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000048
英-2-基甲基)-3-邻-甲苯基哌啶、4-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000049
英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000410
英-2-基甲基)-3-(3-氟苯基)哌啶、3-[1-(2，3--二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000411
英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚、2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000412
英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚、(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000413
英-2-基)甲基]-3-(2-氟苯基)哌啶、(S*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000414
英-2-基)甲基]-3-(2-氟苯基)哌啶、(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000415
英-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基)哌啶、(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000416
英-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基)哌啶·HCl、(S*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基)哌啶、(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)哌啶、(S*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000419
英-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)哌啶、(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000420
英-2-基)甲基]-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶、(S*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000421
英-2-基)甲基]-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶、(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000422
英-2-基)甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)哌啶、(S*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基)甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)哌啶、(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000424
英-2-基)甲基]-3-(3-甲氧基苯基)哌啶、(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000425
英-2-基)甲基]-3-(3-甲氧基苯基)哌啶·HCl、(S*)-1-[(S)-1-(2，3--二二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000426
英-2-基)甲基]-3-(3-甲氧基苯基)哌啶、(R*)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基)甲基]哌啶-3-基)苯酚、(R*)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000428
英-2-基)甲基]哌啶-3-基)苯酚·HCl、(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000051
英-2-基)甲基]哌啶-3-基)苯基)甲醇、乙酸3-{(S)-1-[(R*)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000052
英-2-基)甲基]哌啶-3-基)苯酯·HCl、2-(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000053
英-2-基)甲基]哌啶-3-基)苯氧基)乙醇、3-(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000054
英-2-基)甲基]哌啶-3-基)苯氧基)丙-1-醇、三氟甲磺酸3-{(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000055
英-2-基)甲基]-哌啶-3-基)苯酯、(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000056
英-2-基)甲基]哌啶-3-基)苯氧基)乙酸、3-{(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000057
英-2-基)甲基]-哌啶-3-基)-苄腈、(S)-2-[(R*)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000058
英-6-醇、(S)-3-[(R*)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000059
英-6-醇、(S)-3-[(R*)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000510
英-5-醇、(R*)-3-[1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000511
英-2-基甲基)哌啶-3-基]苯酚、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000512
英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000513
英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-甲酸乙酯、[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000514
英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]甲醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000515
英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000516
英-2-基甲基)-3-乙氧基甲基-3-甲基哌啶、3-氯甲基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000517
英-2-基甲基)-3-甲基哌啶、2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000518
英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基]丙-2-醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000519
英-2-基甲基)-3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-3-甲基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000520
英-2-基甲基)-3-羟基甲基-3-甲基哌啶-4-醇、乙酸1-(2，3二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000521
英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基甲酯、甲磺酸1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000522
英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基甲酯、[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000523
英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]甲醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000524
英-2-基甲基)-3-乙基-3-甲氧基甲基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基甲基)-3-甲氧基甲氧基甲基-3-甲基哌啶、1-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000526
英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]乙酮、1-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000527
英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基]乙醇、3-烯丙氧基甲基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000528
英-2-基甲基)-3-乙基哌啶、2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基甲基)-3-乙基哌啶-3-基-甲氧基]乙醇、3-烯丙氧基甲基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000061
英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶、3-烯丙基-1-(2，3-二-氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000062
英-2-基甲基)-哌啶-3-甲酸乙酯、[3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000063
英-2-基甲基)哌啶-3-基]甲醇、3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000064
英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基哌啶、3-烯丙基-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基甲基)-3-乙氧基甲基哌啶、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000066
英-2-基甲基)-3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)-哌啶、2-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000067
英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基甲氧基]乙醇、(S)-1-((R)-2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000068
英-2-羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000069
英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸锂、{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000610
英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基)甲醇、2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000611
英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲氧基)-乙醇、2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000612
英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲氧基)-乙醇D-酒石酸盐、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基)甲基]-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基哌啶、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000614
英-2-基)甲基]-3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)哌啶、甲磺酸(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-基甲酯、硫代乙酸S-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二-氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000616
英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲基)酯、2-{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲基-硫基)乙醇、{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000618
英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基甲氧基)乙酸叔丁酯、{(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基)甲基]-3-甲基哌啶-3-基-甲氧基)乙酸钠、2-[(S)-1-((S)-7-氟-2，3--二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000620
英-2-基甲基)-3-甲基哌啶-3-基-甲氧基]乙醇、1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000621
英-2-基甲基)-3-氟-哌啶-3-甲酸乙酯、[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基甲基)-3-氟-哌啶-3-基]甲醇、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000623
英-2-基)甲基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙酯、[(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶-3-基]-甲醇、(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000625
英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基-哌啶、(S)-1-((S)-7-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00001132013000000626
英-2-基甲基)-3-甲氧基甲基-3-甲基-哌啶·HCl、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]-二
Figure FSB00001132013000000627
英-2-基)甲基]-3-甲氧基甲基-3-甲基-哌啶、3-{(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-2-基)甲基]-哌啶-3-基)-苯基胺、(R*)-3-{1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000072
英-2-基)甲基]哌啶-3-基)苯酚草酸盐、(S)-2-[(R*)-3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并[1，4]二英-5-醇、(S)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000074
英-2-基)甲基]-3-(2-氟-乙氧基甲基)-3-甲基-哌啶·HCl、(R*)-1-[(S)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000075
英-2-基)甲基]-3-(3-氟甲氧基-苯基)-哌啶或3-[(R)-1-((S)-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB0000113201300000076
英2-基甲基)-哌啶-3-基]-苯酚。
17.权利要求1至16中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗其中α2C拮抗剂显示有用的疾病或状况的药物中的用途。
18.权利要求17所述的用途，其中的疾病或状况是压力引起的精神障碍、帕金森氏病、抑郁、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍、创伤后应激障碍、强迫症、图雷特氏综合征、脸痉挛或其它局限性肌张力障碍、伴有精神病的颞叶癫痫、药物诱导的精神病、亨廷顿病、性激素水平波动引起的障碍、恐慌症、阿尔茨海默氏病或轻度认知障碍。
19.包含权利要求1至16中的任何一项所述的至少一种化合物和可药用载体和/或赋形剂的药物组合物。
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