JP5513515B2 - アリールピペラジンおよびアルファ２ｃアンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

アリールピペラジンおよびアルファ２ｃアンタゴニストとしてのそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は薬理学的に活性なアリールピペラジン、またはその薬学的に許容され得る塩およびエステル、ならびにそれらを含む医薬組成物に関し、またアルファ２Ｃアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、それらの標識化形態、または非標識化形態で使用することができる。
通常、アルファアドレナリン作動活性を示す化合物は、末梢神経系および中枢神経系（ＣＮＳ）の多岐にわたる疾患および症状の治療のために使用され得る。
アルファアドレナリン受容体は、薬理学的基礎にもとづき、アルファ１およびアルファ２アドレナリン受容体に分けることができ、これらはさらにサブタイプに分けることができる。３つの遺伝的にコードされるサブタイプ、すなわちアルファ２Ａ、アルファ２Ｂ、およびアルファ２Ｃアドレナリン受容体がヒトにおいて発見されている。第４の薬理学的に定義されるサブタイプ、すなわちアルファ２Ｄアドレナリン受容体は、いくつかのほかの哺乳類およびげっ歯類において知られている。それは、遺伝的に定義されるアルファ２Ａアドレナリン受容体に対応する。
アルファ２アドレナリン受容体のサブタイプは、はっきりとした組織分布および機能的役割を有する。たとえば、アルファ２Ａアドレナリン受容体は、種々の組織において広く発現される一方、アルファ２Ｃアドレナリン受容体は、ＣＮＳに集中しており、特定のＣＮＳ介在行動および生理応答のモジュレーションにおいて役割を果たしていると思われる。
前記アルファ２サブタイプのいずれにも非特異的であるいくつかの化合物、および特定のアルファ２サブタイプに特異的ないくつかの化合物が本技術分野において知られている。たとえば、ＥＰ １８３４９２ Ａ１に記載されたアチパメゾール（１３頁の化合物XV）は、非特異的アルファ２アンタゴニストである。アルファ２Ｃサブタイプに対する選択的アンタゴニストであり、精神疾患、たとえばストレス性精神障害の治療に有用である化合物がＵＳ ５，９０２，８０７に記載されている。そのような化合物は、たとえば、ＭＫ−９１２およびＢＡＭ−１３０３である。アルファ２Ｂまたは２Ｂ／２Ｃアドレナリン受容体に対してアゴニスト様活性を有するイミダゾール誘導体が国際公開第９９／２８３００号に開示されている。アルファ２アンタゴニストとして有用なキノリン誘導体が国際公開第０１／６４６４５号および国際公開第２００４／０６７５１３号に開示されている。アルファ２アンタゴニストとして有用なアリールキノリジン誘導体が国際公開第０３／０８２８６６号に開示されている。
治療中の有害な作用のリスクを減らすために、アルファ２アンタゴニストの選択性の向上が望まれている。たとえば、非選択的アルファ２アンタゴニストの使用は、血圧、心拍、唾液分泌、消化管分泌および不安の増大などの副作用の原因となる。また、アルファ２Ｃアンタゴニストの効力の増大もまた、必要とされる用量を減少させるために望まれている。
既知のアリールピペラジンとして、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンが、ＵＳ３，３６２，９５６に開示されている。１−（クロマン−２−イルメチル）−４−ｏ−トリルピペラジンは、Indian J. Chem. 20B(1981) 1063に開示されている。フルオロフェニルピペラジンは、たとえば、Eur. J. Med. Chem. 35(2000) 663に開示されている。
本発明の目的は、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であることが指摘される末梢または中枢神経系の疾患または症状の治療に使用できるさらなるアルファ２Ｃアンタゴニストを提供することである。したがって、本発明の目的は、哺乳類の治療においてアルファ２Ｃアンタゴニストとして使用されるさらなる化合物を提供することである。また、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明のアルファ２アンタゴニストは、アルファ２Ｃアドレナリン受容体サブタイプに対する改善された選択性および／または増大された効力を有する。
本発明は、標識化形態または非標識化形態での、一般式Ｉ：
Figure 0005513515
 （式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2であり；
Ｚは、−［ＣＨ2］n−であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立してＣまたはＮであり、ただしＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも３つはＣである；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＳＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏｐ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏｐ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフリルであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ4は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＣＮまたは（Ｒ5）2Ｎ−であり；
Ｒ5は、各々の場合に独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、１または２であり；かつ
ｐは１または２である）
を有する新規なアルファ２Ｃアンタゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルに関するが、ただし、
ａ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同時にＨではなく；
ｂ）ＡがＣであり、かつＲ1、Ｒ2およびＲ3のうち２つがＨである場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つ目はハロゲンではなく；
ｃ）化合物は、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（クロマン−２−イルメチル）−４−ｏ−トリルピペラジンまたは１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンではない。
式Ｉの化合物の可能なサブグループにおいて、ＸはＯである。
式Ｉの化合物のさらなる可能なサブグループにおいて、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはＣである。
式Ｉの別の可能なサブグループにおいて、ＡはＮであり；かつＢ、ＤおよびＥはＣである。
式Ｉの化合物のさらなる可能なサブグループにおいて、ｎは１である。
式Ｉの化合物のさらなる可能なサブグループにおいて、ｎは２である。
式Ｉの化合物の別のサブグループにおいて、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2であり；
Ｚは−［ＣＨ2］n−であり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｂ、ＤおよびＥはＣであり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ5は、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは０であり；かつ
ｎは、１または２である；たとえば、
ＸはＯであり；
Ｚは−［ＣＨ2］n−であり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｂ、ＤおよびＥはＣであり；
Ｒ1は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ5は、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは０であり；かつ
ｎは、１または２である；たとえば、
ＸはＯであり；
Ｚは−［ＣＨ2］n−であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはＣであり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ5は、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは０であり；かつ
ｎは、１または２である；または
ＸはＯであり；
Ｚは−［ＣＨ2］n−であり；
ＡはＮであり；
Ｂ、ＤおよびＥはＣであり；
Ｒ1は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ5は、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは０であり；および
ｎは、１または２である；または、
ＸはＯであり；
Ｚは−［ＣＨ2］n−であり；
ＡはＮであり；
Ｂ、ＤおよびＥはＣであり；
Ｒ1は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ5は、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは０であり；かつ
ｎは１である；または、
ＸはＯであり；
Ｚは−［ＣＨ2］n−であり；
ＡはＮであり；
Ｂ、ＤおよびＥはＣであり；
Ｒ1は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ5は、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは０であり；かつ
ｎは２である；または、
ＸはＯであり；
Ｚは−［ＣＨ2］n−であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはＣであり；
Ｒ1は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ5は、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは０であり；かつ
ｎは１である；または、
ＸはＯであり；
Ｚは−［ＣＨ2］n−であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはＣであり；
Ｒ1は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ5は、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは０であり；かつ
ｎは２である。
一般式Ｉの化合物のまた別の可能なサブグループにおいて、化合物は、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（エトキシメチル）フェニル）ピペラジン、２−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ、（Ｓ）−１−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン・ＨＣｌ、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（Ｒ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、１−（クロマン−２−イルメチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェニル）メタノール、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）メタノール、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−プロピルフェニル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（フラン−２−イル）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−ｏ−トリルピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル−４−ｍ−トリルピペラジン、（Ｓ）−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルフェニル）メタノール、（Ｓ）−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、（Ｓ）−２−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）エタノール、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）安息香酸メチル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）メタノール、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチノニトリル、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミド、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノールまたは（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノールである。
本明細書中に使用される用語は、以下に示す定義を有する。以下の定義に用いられる「少なくとも１つ」という用語は、１つなどの１つまたは数個を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１、２、３、４、５または６炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、親分子部分に酸素原子を通して結合される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、３−メチルブトキシおよびｎ−ヘキソオキシが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルプロピルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。数個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基がある場合、それらの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は同じであっても異なっていても良い。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル、１−メチル−２−プロポキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルおよび４−メトキシブチルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、ヒドロキシメトキシ、ジヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシブトキシおよび２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。それらの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は同じであっても異なっていても良い。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、メトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−ブトキシエトキシ、２，２−ジメトキシエトキシ、１−メチル−２−プロポキシエトキシ、２−メトキシプロポキシおよび４−メトキシブトキシが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。数個のハロゲンがある場合、それらのハロゲンは同じであっても異なっていても良い。ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ブロモエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−ブロモプロポキシ、２−クロロプロポキシおよび４−クロロブトキシが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において使用される「本発明の化合物」という表現は、式Ｉの化合物を意味する。
薬学的に許容され得る塩、たとえば、両有機および無機酸との酸付加塩が医薬の技術分野において知られている。薬学的に許容され得る酸付加塩の代表的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩およびシュウ酸塩などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
薬学的に許容され得るエステルは、適用可能な場合、医薬の分野において従来なされており、遊離型の薬理学的性質を保持する、薬学的に許容され得る酸を用いる既知の方法により製造することができる。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステルが挙げられる。薬学的に許容し得るエステルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルエステルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本発明は、たとえば化合物のＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などのすべての可能な幾何異性体、ならびに、たとえば化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマーなどのすべての可能な光学異性体をその範囲に含む。さらに、本発明は、独立した異性体およびそれらの任意の混合物、たとえばラセミ混合物の両方をその範囲に含む。独立した異性体は、出発材料の対応する異性体型を用いて得ることができる。または、それらは、従来の分離法にしたがい、最終化合物の製造後に分離することもできる。たとえばエナンチオマーなどの光学異性体のその混合物からの分離については、従来の分割法、たとえば分別結晶化法を使用することができる。
本発明はさらに、式Ｉの同位体標識化化合物を含み；たとえば式Ｉの炭素−同位体標識化化合物；たとえば、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（［11Ｃ］−メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンなどである。
同位体または放射性標識化化合物は、１つ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する元素によって置き換え、置換されている式Ｉの化合物である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、たとえば2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉおよび36Ｃｌなど、またはそれらの任意の部分集合が挙げられるが、それらに限定されるものではない。本発明の放射性標識化合物に組み込むことのできる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。11Ｃ、13Ｎ、15Ｏおよび18Ｆなどの陽電子放出同位体は、ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である（Textbook of drug design and discovery. 3rd edition, Chapter 8: Radiotracers: synthesis and use in imaging by C. Halldin and T. Hoegberg.）。
ＰＥＴは、今までのところ、ヒトにおけるインビボでの分子認識（たとえば、受容体結合など）に関する定量的情報を提供できる唯一の方法である。しかしながら、これまでアルファ２Ｃアドレナリン受容体占有率を調べるために利用できるトレーサーがなかった。式Ｉの標識化化合物は、ヒトおよび動物における新規なアルファ２Ｃ−受容体選択的ＰＥＴトレーサーとして使用でき、たとえば式Ｉの炭素−１１標識化化合物が新規なアルファ２Ｃ−受容体選択的ＰＥＴトレーサーとして使用される。
本発明の同位体標識化化合物は、以下、本明細書におけるスキームおよび／または実施例に開示した方法に類似した以下の手法により、非同位体標識化試薬の代わりに同位体標識化試薬を用いて一般的に製造することができる。たとえば、式Ｉの炭素−同位体標識化化合物は、いくつかの異なる11Ｃ−標識化メチル化試薬を用い、適切な前駆体をメチル化することにより製造することができる。11Ｃ−標識メチル化試薬の代表的な例としては、11Ｃ−ヨードメタン、11Ｃ−ブロモメタンおよび11Ｃ−メチルトリフラートなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。当業者は、当該適切な前駆体が、ヒドロキシ、チオール、カルボキシルまたはアミノなどの適切な反応性官能基を含まなければならないことも理解するものである。
本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて、文献既知の方法と類似したまたは文献既知の方法にしたがった多種多様な合成経路により製造することができる。本明細書における方法に使用される出発物質は、商業的に入手できるか、または文献既知の合成経路を経て製造することができる。
式Ｉの化合物は、通常、適切な酸とアリールピペラジン断片とから作り上げられる。たとえば、ベンゾジオキサン環系含有出発物質は式ＡおよびＢの化合物などである。
Figure 0005513515
出発物質の１つは、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（式Ａ、Ｒ4＝Ｈ）であり、商業的に入手可能で、かつTetrahereon: Asymmetry 16(2005) 1639に記載されているように容易にそのエナンチオマーに分割される。
脱離基Ｌ（最も好適には、ハロゲン、メシレートまたはトシレート）と基Ｒ4（前記に定義されたもの）を有する式Ｂの化合物は、既知の方法にしたがって製造することができる。Ｒ4＝Ｈの場合、式Ｂのエナンチオマーは、還元および所望の脱離基の挿入を経て、対応する式Ａのエナンチオマーから容易に誘導することができる。
式Ｉにおけるもう半分、すなわち式Ｃのアリールピペラジンおよびホモピペラジンは、商業的に入手できない場合は、ほとんどのケースではＮ−保護されたピペラジンの電子欠乏性ハロゲン化アリールでのアルキル化により合成することができる。
Figure 0005513515
式Ｃにおいて、Ｚは前記に定義されており、Ａｒは、
Figure 0005513515
 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ1〜Ｒ3は前記に定義されている）
である。
一般に、式Ｉの化合物は、以下のスキーム１と同様にまたはスキーム１にしたがって製造することができる。
Figure 0005513515
 式中、Ｘ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ4およびｍは、前記に定義されている。この方法は、式Ａのエナンチオマーが容易に入手できる場合に、式Ｉのエナンチオマーを製造するために特に適している。
式Ｉの化合物を製造するための別の経路は、スキーム２に示されるアリールピペラジンＣとベンゾジオキサンＢとの直接的アルキル化である。
Figure 0005513515
 式中、Ｌ、Ｒ4、ｍ、ＺおよびＡｒは、前記に定義されている。
さらに、ビス（クロロエチル）アミンとアニリンとの閉環反応を経てアリールピペラジンを構築する一般的な方法（たとえば、Tetrahedron Lett. 46(2005) 7921およびそこに引用される文献）が、ベンゾジオキサン誘導体に適用される。化合物Ｄと置換アニリンＥとの反応により式Ｉの化合物が生じる（スキーム３）。
Figure 0005513515
 式中、Ｒ1〜Ｒ3は前記に定義されている。
ある場合には、スキーム２と比較して若干修正された事象が用いられる。市販の（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノンＦが、電子欠乏性ハロゲン化アリールＧでアルキル化され、中間体Ｈを提供し、さらに特定の式Ｉの化合物に転換可能である（スキーム４）。
Figure 0005513515
 式中、Ｘはハロゲンであり、ＥＷＧは電子求引基（たとえば、ＣＯＯＲ、ＣＨＯなど）であり、そしてＲ2およびＲ3は前記に定義されている。
ホモピペラジンの合成においては、主にスキーム１および２に記載された経路が用いられる。
当業者は、前述の反応における任意の出発物質または中間体は、必要に応じ、本技術分野で既知の方法により保護することができることを完全に理解している。任意の保護された機能性は、本技術分野で既知の方法により、後に脱保護することができる。
上述の合成経路は、式Ｉの化合物の製造を説明するためのものであり、その製造法はそれらに限定されることを意味するものではなく、すなわち、当業者の常識の範囲内にある他の可能な合成方法も存在する。
式Ｉの化合物は、所望により、当該技術分野において既知の方法を用いて薬学的に許容され得る塩またはエステルの形態に変換されてもよい。
本発明は、以下の実施例によりより詳細に説明される。実施例は、説明目的のためのみのものであり、特許請求の範囲に定義される本発明の範囲を限定するものではない。
略語：ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＩＰＡ＝イソプロパノール、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法、ＲＴ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィーは、メルク社から入手したシリカゲル６０上でおこなったか、またはＲｅｄｉｓｅｐカラムと共にＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ機器（両方テレダインイスコ社（Teledyne ISCO）より提供された）を用いておこなった。マイクロ波加熱は、パーソナルケミストリー社（Personal Chemistry）のＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波反応器またはバイオタージ社（Biotage）のＩｎｉｔｉａｔｏｒ２．０マイクロ波反応器を用いておこなった。生成物の構造は、Ｈ1 ＮＭＲにより確認した。スペクトルをＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ４００機器で測定した。ＬＣ−ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ、およびＥＳＩを用いるＷａｔｅｒｓ ＭｉｃｏｒｍａｓｓＺＱ４０００シングル四重極型質量分析器を用いておこなった。
出発材料の製造
２−（ピペラジン−１−イル）安息香酸メチルは、国際公開第０３／００９８５０号に記載された方法を受けて１−ベンジルピペラジンおよび２−フルオロ安息香酸メチルから二段階で製造した。
２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチン酸メチルは、米国特許第６，５６２，８２７号に記載された方法を用いて製造した。
（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸は、市販のラセミ体からTetrahedron: Asymmetry 16 (2005) 1639に記載されたように分割した。
（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル メタンスルホン酸塩は、Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 3779にしたがい（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸から製造した。
（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニルクロライドは、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸を過剰のチオニルクロライドとトルエン中で３時間還流させることによる標準的な方法で製造した。蒸発乾固により高収率で酸クロライドを得た。
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−２−カルボン酸は、J. Med. Chem. 27(1984) 1535にしたがい２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−２−カルボン酸エチルから製造した。
中間体の製造
中間体Ａ１：２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２−クロロニコチン酸エチル（４３．５ｇ、２３４ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペラジン（３９．８ｍｌ、２３４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３５．５ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。ＲＴに冷却後、混合物を氷水（８００ｍｌ）中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、まとめた有機層を水および塩水で洗浄した。乾燥および蒸発により表題の化合物７５．５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 2.54-2.57 (m, 4H), 3.43-3.46 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 6.69-6.72 (dd, 1H), 7.34-7.36 (m, 5H), 7.92-7.96 (dd, 1H), 8.24-8.27 (dd, 1H).
中間体Ａ２：（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
ＬＡＨペレット（９．３ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を無水（dry）ＴＨＦ（２４０ｍｌ）中に４５℃で窒素雰囲気下溶解した。ＲＴに冷却後、無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル（４０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間１５分間還流した。４Ｍ ＫＯＨ（６１．５ｍｌ）をゆっくりと熱反応混合物に添加し、攪拌を６０℃でさらに２０分間続けた。沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を蒸発乾固して表題のアルコール３３．６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.62-2.65 (m, 4H), 3.16-3.19 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 4.20-4.35 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.97-7.00 (dd, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H), 7.53-7.55 (dd, 1H), 8.26-8.28 (dd, 1H).
中間体Ａ３：１−ベンジル−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
無水ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、１４ｇ、３４９ｍｍｏｌ）の分散液を、窒素雰囲気下で６０℃まで加熱した。無水ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（３３ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。６０℃で３時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のヨウ化メチル（９．４ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらにＲＴで１時間攪拌し、再び０℃に冷却した。水を、泡が出なくなるまで添加し、その後さらに水（３００ｍｌ）を加えた。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、まとめた有機層を蒸発させた。水（３００ｍｌ）を残渣に加え、ｐＨを濃ＨＣｌで１〜２に調整した。混合物を４０〜５０℃で１時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）で１回洗浄した。酸性の水層をまとめ、ｐＨを５Ｍ ＮａＯＨで１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、乾燥および蒸発により表題の化合物２６．６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.59-2.62 (m, 4H), 3.19-3.22 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.90-6.93 (dd, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.65-7.68 (dd, 1H), 8.22-8.24 (dd, 1H).
中間体Ａ４：１−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
窒素流下で１リットルの反応フラスコに１０％Ｐｄ／Ｃ（５．２６ｇ、２０重量％）およびＭｅＯＨ（４００ｍｌ）を入れた。ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（２６．３ｇ、８８ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（１６．７ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、その後２時間１５分間還流した。この期間のあいだ、パラホルムアルデヒドが容器内側に蓄積した。Ｐｄ触媒をセライトパッドを通してろ別し、パッドはＤＣＭで洗浄した。まとめたろ液を蒸発させ、塩水およびＤＣＭを残渣に加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄、乾燥し、蒸発乾固させて表題のピペラジン１６．５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.03-3.05 (m, 4H), 3.14-3.17 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.92-6.95 (dd, 1H), 7.68-7.70 (dd, 1H), 8.23-8.25 (dd, 1H).
中間体Ａ５：２−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
上述したように、メタノール（１５０ｍｌ）中の２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル（１４．９７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６．３８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。冷却後、混合物をセライトによりろ過した。ろ液を真空で濃縮し、表題の化合物１０．２５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.39 (t, 3H), 2.95-2.99 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 4H), 4.36 (q, 2H), 6.72-6.74 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H).
中間体Ａ６：１−ベンジル−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン
中間体Ａ３の製造におけるように、（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール（３０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３６５ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、１３ｇ、０．３２５ｍｏｌ）で６０℃で４時間処理した。次に混合物を１０℃まで冷却し、ＴＨＦ（９６ｍｌ）中のＭｅＩ（８．６ｍｌ、１．３当量）を添加した。２０〜２２℃で１時間攪拌した後、混合物を１０℃まで冷却し、水を泡立ちが止まるまで滴下した。その後さらに水（６００ｍｌ）を加え、その後ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。ＮａＨ由来の鉱物油を除去した後、表題の化合物２９ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.61 (br s, 4H), 2.96 (t, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 6H), 7.42 (dd, 1H).
中間体Ａ７：１−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン
中間体Ａ４の製造におけるように、ＭｅＯＨ（２６０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン（１４．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（９．３８ｇ、０．１４９ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）の混合物を１時間還流した。触媒をろ過し、ＭｅＯＨを蒸発させ、水（３００ｍｌ）を残渣に加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、まとめた有機層を水および１Ｍ ＮａＣＯ3で洗浄した。乾燥および蒸発後、表題の化合物７．１ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.57 (br s, 1H), 2.85-2.93 (m, 4H), 2.99-3.06 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.27 (ddd, 1H), 7.44 (dd, 1H).
中間体Ａ８：４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル−１、４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１０分間加熱し、その後水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物９３．４ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (s, 9H), 1.71 (m, 2H), 2.72 (m, 6H), 3.35 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 6.82 (m, 4H).
中間体Ａ９：１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン
４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．６８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、ｐＨ９に塩基性とし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥、蒸発させ表題の化合物０．９６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.80 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.60-3.10 (m, 10H), 3.98 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 6.82 (m, 4H).
中間体Ａ１０：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシアミド
（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニルクロライド（１１．１ｍｍｏｌ）をビス（２−クロロエチル）アミン・ＨＣｌ（１．８９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）中のトリエチルアミン（３．４３ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）の存在下で反応させた。１Ｍ ＮａＯＨおよび１Ｍ ＨＣｌでの洗浄を含む水性の後処理により表題の化合物５．７２ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.64-3.82 (m, 6H), 3.99-4.01 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 6.83-6.95 (m, 4H).
中間体Ａ１１：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミン・ＨＣｌ
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシアミド（３．０４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＢＨ3・ＴＨＦ−複合体（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を不活性雰囲気下で２時間還流した。冷却後、６Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加し、混合物を６５℃で２０分間攪拌した。混合物を冷却し、固体ＫＯＨを添加してアルカリ性にした。水（５０ｍｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層をあつめ、乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物１．９８ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.81-2.88 (m, 1H), 2.91-3.10 (m, 4H), 3.50-3.59 (m, 5H), 4.00-4.25 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 6.81-6.91 (m, 4H).
本発明の化合物の製造
２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンでのアリールピペラジンのアルキル化経由
実施例１：２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．５３ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）、２−（ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル（０．５５ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３６６ｇ、２．６４７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において１５０℃で２時間加熱した。水を冷却した混合物に添加し、ついでＥｔＯＡｃで３回抽出した。まとめた抽出物を水および塩水でよく洗浄し、乾燥および蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物０．３９７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.62-2.82 (m, 6H), 3.05-3.13 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 4.29-4.40 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 4H), 7.02 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H).
実施例２：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール
２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル（０．６０ｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（０．３１ｇ、８．１４５ｍｍｏｌ）で還元した。ＲＴで１時間後、混合物を２Ｍ ＮａＯＨで後処理し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物０．４７６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.62-2.90 (m, 6H), 3.00-3.06 (m, 4H), 4.04 (dd, 1H), 4.30-4.38 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.26 (br s, 1H), 6.81-6.93 (m, 4H), 7.08-7.32 (m, 4H).
実施例３：１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン
（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール（３５６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、まず無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、１２６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）で６０℃で２時間処理した。次に、無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．０８ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を、冷却した（およそ（ca.）１０℃）混合物に添加し、攪拌をＲＴで１時間続けた。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥および蒸発後に得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物１５５ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.62-2.82 (m, 6H), 2.82-3.02 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 4.03 (dd, 1H), 4.31-4.39 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.81-6.93 (m, 4H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H).
上記で得られた化合物（１５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（０．６ｍｌ）を添加した。沈殿をろ取し、少量の冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空３０℃で乾燥して表題の化合物のＨＣｌ塩１５３ｍｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.17-3.28 (m, 4H), 3.29-3.64 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 3.77 (br d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 6.86-7.00 (m, 4H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 11.27 (br s, 1H).
実施例４：２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．６２４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン（０．５１０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．４１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において２００℃で７分間加熱した。水を冷却した混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。まとめた抽出物を水および塩水でよく洗浄し、乾燥および蒸発により粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物０．４２ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.67 (dd, 1H), 2.71-2.88 (m, 5H), 3.20-3.30 (m, 4H), 4.03 (dd, 1H), 4.29-4.39 (m, 2H), 6.81-6.93 (m, 4H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H).
実施例５：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン
２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．５５ｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）を、還流ＴＨＦ（２０ｍｌ）中でＬＡＨ（１２４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）により還元した（２時間）。２Ｎ ＮａＯＨで後処理し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物０．２８５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.62 (br s, 2H), 2.61-2.85 (m, 6H), 2.91-3.02 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.03 (dd, 1H), 4.30-4.39 (m, 2H), 6.79-6.93 (m, 4H), 7.09 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H).
実施例６：１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン（２４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１５、１．０６ｍｍｏｌ）中で攪拌した。混合物を０℃に冷却し、次に無水ＤＣＭ（１ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（０．１０ｍｌ）を添加した。冷却浴を取り除き、攪拌を３０分間続けた。ついで水を添加し、ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで１回抽出した。乾燥工程後、カルバメート中間体２３１ｍｇを得た。これを直接、還流ＴＨＦ（５ｍｌ）中でＬＡＨ（８５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）により還元した。２Ｎ ＮａＯＨで後処理し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物９１ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 6H), 2.91-3.04 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 4.03 (dd, 1H), 4.30-4.39 (m, 2H), 6.80-6.93 (m, 4H), 7.07 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H).
実施例７：１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（エトキシメチル）フェニル）ピペラジン
実施例３と同様に、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール（３３５ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）をＮａＨ（３当量）で処理し、つぎにヨウ化エチル（１８４ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により２回精製し、表題の化合物３１ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 2.61-2.83 (m, 6H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.58 (q, 2H), 4.03 (dd, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.80-6.93 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H).
実施例８：２−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール
２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中で３Ｍ ＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）と３時間還流した。過剰なグリニャール試薬を注意深く１Ｍ ＨＣｌを添加することにより壊し、その後、混合物を１Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性とした。さらに水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた抽出物を水で洗浄し、乾燥および蒸発により粗アルコール生成物３８０ｍｇを得た。純粋な表題の化合物は、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）による精製により得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.58 (s, 6H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.66 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.94-3.16 (m, 6H), 4.04 (dd, 1H), 4.30-4.38 (m, 2H), 6.81-6.92 (m, 4H), 7.19 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 9.12 (br s, 1H).
実施例９：１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（１．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、１−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（１．３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．８７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４．５時間加熱した。水を冷却した混合物に添加し、つぎにＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を１Ｎ ＨＣｌで抽出し、酸性層をアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥および蒸発により、粗生成物１．９９ｇを得た。粗生成物をＩＰＡより再結晶させ、表題の化合物１．２３ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.63-2.82 (m, 6 H), 3.21 (br t, 4H), 3.42 (s, 3H), 4.03 (dd, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.80-6.92 (m, 4H), 6.93 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H).
実施例１０：（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
Ａ工程：（Ｓ）−２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホン酸（１．２３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル（０．８５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において１５０℃で４０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）での抽出により、乾燥および蒸発後に粗生成物混合物を得た。粗生成物混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびＭｅＯＨの勾配）により精製し、表題の化合物１．１２ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (t, 3H), 2.52-2.62 (m, 6H), 3.32-3.34 (m, 4H), 3.97 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H).
Ｂ工程：（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
（Ｓ）−２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル（１．１２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、冷却した（０〜５℃）ＬＡＨ（０．５３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に滴下した。その後、混合物を周囲の温度まで温め、２時間攪拌後に水（１０ｍｌ）を混合物に慎重に加えた。セライトを添加し、固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。まとめたろ液を蒸発乾固し、トルエンで１回共蒸発させた。トルエン（２０ｍｌ）および１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加し、層を分離し、水をトルエン（２０ｍｌ）で抽出した。水層をＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、表題の化合物０．８５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.64-2.79 (m, 6H), 3.18-3.20 (m, 4H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 6.52-6.57 (m, 1H), 6.61-6.64 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H).
実施例１１：（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ
（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．７６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、温めながらＩＰＡ（４ｍｌ）に溶解し、８％ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）を添加した。沈殿をろ取し、表題の生成物０．５６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.38-3.46 (m, 4H), 3.57-3.67 (m, 3H), 4.07-4.15 (m, 5H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.52-6.57 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H).
実施例１２：（Ｓ）−１−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン・ＨＣｌ
（Ｒ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホン酸（１．３５３ｇ、４ｍｍｏｌ）、１−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（０．８２９ｇ、４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６０８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を混合し、マイクロ波反応器において１２０℃で６０分間加熱した。混合物を蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配）により純粋な生成物を得た。これを１０％ＨＣｌ／ＥｔＯＨ中に溶解し、蒸発乾固させた。この操作を繰り返し、表題の化合物１．６４ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.49-2.51 (m, 6H), 3.08-3.28 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.40-4.47 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.67-7-69 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H).
実施例１３：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
Ａ工程：（Ｓ）−２−（（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）エタノール
（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ（７５ｍｌ）の混合物にテトラ−ｎ−ブチル臭化アンモニウム（２８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。２−（３−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４２ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）をゆっくりと添加し、反応混合物を６０℃まで温めた。２時間後、塩水（１００ｍｌ）を加え、混合物をトルエン（２×５０ｍｌ＋７５ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、および濃縮乾固した。残渣をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌをｐＨが〜３（ｐＨ紙）になるまで加えた。一晩攪拌した後、ｐＨを１〜２に調整し、混合物を一晩攪拌した。混合物を５０％ＮａＯＨで中和し（ｐＨ紙）、アセトンを蒸発させた。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、混合物を水（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、および真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、３：２−４：１−０：１、ｖ／ｖ）による精製により表題の化合物２５３ｍｇを得た。
Ｂ工程：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
（Ｓ）−２−（（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）エタノール（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（８．８ｍｌ）を、窒素下、マグネティックスターラーと温度計が取り付けられた乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。溶液を〜０℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（１２７μｌ、０．９７ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間後、さらにＤＡＳＴ（４２μｌ、０．３２ｍｍｏｌ、５０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を全体で７．５時間攪拌した。飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（３．９ｍｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、水（１．５ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×４ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、および真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１−１：０、ｖ／ｖ）による精製により表題の化合物１５５ｍｇを得た。
1H NMR (MeOH-d4): δ 2.70-2.81 (m, 6H), 3.19-3.22 (m, 4H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.85-98 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 4.28-4.46 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 6.76-7.84 (m, 4H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H)
アミド中間体の還元経由
実施例１４：１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン
Ａ工程：（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノン
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニルクロライド（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中、０℃で１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン（２５７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）と反応させた。その後、攪拌した混合物をＲＴに達するようにした。水を加え、ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで１回抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、乾燥および蒸発させて３３０ｍｇの粗アミドを得た。粗アミドは次工程において精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.98-3.18 (m, 4H), 3.67-3.83 (m, 2H), 3.91-4.04 (m, 2H), 4.36 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.88 (dd, 1H), 6.80-7.25 (m, 7H).
Ｂ工程：１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン
（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノン（３２８ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を還流ＴＨＦ（２０ｍｌ）中でＬＡＨ（１５８ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）により還元した（３時間）。２Ｎ ＮａＯＨによる後処理により粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン、７：３：０．５）により精製し、表題の化合物１３４ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.63-2.85 (m, 6H), 3.05-3.15 (m, 4H), 4.03 (dd, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 6.80-7.02 (m, 5H), 7.12-7.18 (m, 2H).
実施例１５：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
Ａ工程：２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニルクロライド（１．０３２ｍｍｏｌ）を、７：３のＴＨＦ／水（１０ｍｌ）中で攪拌した。２−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル（２２０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、混合物をＲＴで４時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発により除去し、残った水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を洗浄し（水、１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3）、乾燥および蒸発乾固し、表題の化合物２５５ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.39 (t, 3H), 3.44-3.78 (m, 4H), 3.86-3.40 (m, 4H), 4.31-4.39 (m, 3H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.84.4.90 (m, 1H), 6.79-6.97 (m, 5H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.29-8.33 (m, 1H).
Ｂ工程：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル（２５５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、氷浴上で冷却した。ＬＡＨ（７７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間、温度が室温に達するまで攪拌した。水で反応を止めた。混合物をセライトによりろ過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物４３ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：実施例１６参照。
実施例１６：（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
Ａ工程：（Ｒ）−２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニルクロライド（１０．３ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、２−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル（１０．２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５．９９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に滴下した。温度をＲＴに達するようにした。混合物を１７時間攪拌し、真空で濃縮した。水（１００ｍｌ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層をあつめ、乾燥、および蒸発乾固して粗生成物１４．７ｇを得た。この１部（１３．７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物１０．７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.39 (t, 3H), 3.44-3.78 (m, 4H), 3.86-3.40 (m, 4H), 4.31-4.39 (m, 3H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.84.4.90 (m, 1H), 6.79-6.97 (m, 5H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.29-8.33 (m, 1H).
Ｂ工程：（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
ＬＡＨ（１．２３２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２０ｍｌ）の氷冷懸濁液に、（Ｒ）−２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル（３．０６５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を滴下した。温度をＲＴに達するようにし、混合物を３時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加えた。混合物をセライトによりろ過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物５６０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.6-2.9 (m, 6H), 3.19 (br t, 4H), 4.03 (dd, 1H), 4.14 (br s, 1H), 4.30-4.39 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.80-6.92 (m, 4H), 7.00 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H).
実施例１７：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−メトキシメチル）フェニル）ピペラジン
Ａ工程：（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
実施例１４、工程Ａにおけるように、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニルクロライド（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．３ｍｌ）中、０℃で１−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン（２２９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）と反応させ、所望の粗アミド３００ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.88-3.12 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.66-3.81 (m, 2H), 3.83-3.98 (m, 2H), 4.36 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.88 (dd, 1H), 6.82-6.95 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H).
Ｂ工程：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン
（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）メタノン（３６６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２２ｍｌ、還流２時間）中でＬＡＨ（１８８ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）で還元した。２Ｎ ＮａＯＨによる後処理により粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物９０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：実施例３参照。
実施例１８：（Ｒ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン
対応する（Ｒ）−異性体を、上記実施例１７と同じように製造した。初めに、（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニルクロライド（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．３ｍｌ）中でトリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）の存在下で１−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン（２２９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗アミド（３４５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の還流ＴＨＦにおける５当量のＬＡＨ（１７８ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）での還元により、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）による精製後、表題の化合物８７ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：実施例３参照。
実施例１９：（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール
Ａ工程：（Ｒ）−２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
実施例１７におけるように、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニルクロライド（０．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍｌ）中０℃で２−（ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル（０．５６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗アミド０．８７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.00-3.23 (m, 4H), 3.68-3.83 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.35 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 6.82-6.95 (m, 4H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H).
Ｂ工程：（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール
上記アミド（０．８７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５５ｍｌ、還流２時間）中でＬＡＨ（０．５２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）により還元した。２．５Ｍ ＮａＯＨでの後処理により粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物１８８ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：実施例２参照。
実施例２０：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
Ａ工程：（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）（４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
１−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（２５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を、水（２００ｍｌ）およびＴＨＦ（３００ｍｌ）の混合物に溶解した。先に（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸から製造した粗（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニルクロライド（２８．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、１０分間で有効に攪拌しながら２０±５℃で混合物に添加した。攪拌をＲＴでさらに３０分間続け、その後、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥および蒸発により表題の生成物４２．４ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.17-3.37 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 3H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.51-4.54 (m, 1H), 4.87-4.89 (dd, 1H), 6.85-7.02 (m, 5H), 7.71-7.73 (dd, 1H), 8.26-8.27 (dd, 1H).
Ｂ工程：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）（４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−メタノン（４２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２０ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＢＨ3・ＴＨＦ溶液（３９７ｍｌ、３９７ｍｍｏｌ）を、温度を４０℃以下に保ちながらゆっくりと攪拌している溶液に添加した。攪拌を４０℃で２．５時間続けた。ＲＴへの冷却後、ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）および水（６５ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣にＥｔＯＨ（６５ｍｌ）、水（６５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（６３ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で１．５時間加熱した。冷却下で、混合物のｐＨを５０％ＮａＯＨ溶液で１０に調整した。ＤＣＭを添加し、形成された沈殿をろ別した。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。まとめた有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＩＰＡから再結晶させ、純粋な表題の化合物２９ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.65-2.79 (m, 6H), 3.20-3.22 (m, 4H), 3.42 (s, 3 H), 4.01-4.06 (dd, 1H), 4.33-4.37 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.83-6.96 (m, 5H), 7.68-7.70 (dd, 1H), 8.23-8.25 (dd, 1H).
実施例２１：（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン
Ａ工程：（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−２−イル）（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−２−カルボン酸（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、還流トルエン中で１時間塩化チオニル（０．２１ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）で処理した。冷却後、混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（２ｍｌ）に再溶解した。この溶液を、１−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）の攪拌された混合物に添加した。ＲＴで３０分後、混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、蒸発乾固して粗アミド１１９ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.89-3.11 (m, 4H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 4H), 3.64-3.99 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.89-4.92 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H).
Ｂ工程：（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン
Ａ工程のアミド（１１９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中でＬＡＨ（６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）により、まず２時間ＲＴで、次に３０分間還流温度にて還元した。１Ｍ ＮａＯＨでの後処理により、ろ過および蒸発後に粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物３０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.63-2.88 (m, 6H), 2.94-3.00 (m, 4H), 3.02-3.10 (m. 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H).
実施例２２：１−（クロマン−２−イルメチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン
Ａ工程：クロマン−２−イル（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
上記実施例におけるように、クロマン−２−カルボン酸から製造した粗クロマン−２−カルボニルクロライド（１９８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．３ｍｌ）中でトリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）の存在下、１−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン（２２９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗アミド３４３ｍｇを得た。粗アミドは、次工程においてそのまま使用した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.20-2.29 (m, 2H), 2.82-3.08 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.68-3.95 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.82 (dd, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.29 (ddd, 1H), 7.45 (dd, 1H).
Ｂ工程：１−（クロマン−２−イルメチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン
上記アミド（３３９ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を還流ＴＨＦ（２０ｍｌ）においてＬＡＨ（１７６ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）により還元した（３時間）。２Ｎ ＮａＯＨでの後処理により粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物１３９ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.75-1.88 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.61-2.93 (m, 8H), 2.98 (br t, 4H), 3.42 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 4H), 7.26 (ddd, 1 H), 7.43 (dd, 1H).
化合物を、ＥｔＯＡｃ中で１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ2ＯＨにより処理し、常法によりＨＣｌ塩を形成した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.68-1.82 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.72-2.93 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 4H), 3.30-3.65 (m, 8H), 3.72-3.81 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.32 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 10.75 (br s, 1H).
電子欠乏性ハロアレンによるピペラジン誘導体のアルキル化経由
実施例２３：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェニル）メタノール
Ａ工程：２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロベンズアルデヒド
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．３６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．５９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において１６０℃で２０分間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて表題のアルデヒド０．３５ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.11 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 10.21 (s, 1H).
Ｂ工程：（２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェニル）メタノール
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記工程の粗生成物（０．３２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＬＡＨ（０．１７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において８０℃で１０分間加熱し、その後、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物３６ｍｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.61 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.86 (m, 6H), 7.31 (m, 1H).
実施例２４：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）メタノール
Ａ工程：２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．２９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において１６０℃で２０分間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。乾燥、蒸発後、粗アルデヒド０．１４ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.19 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 4.12 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 6.83 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 10.21 (s, 1H).
Ｂ工程：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）メタノール
無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の上記方法で得られた生成物（０．３２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＬＡＨ（０．１７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において８０℃で１０分間加熱し、その後、実施例２３のＢ工程におけるように後処理した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物１８．０ｍｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.61 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.85 (m, 6H), 7.30 (m, 1H).
実施例２５：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）メタノール
Ａ工程：２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロベンズアルデヒド
前出の２つの実施例におけるように、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．３８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．６２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波の下、１６０℃で１５分間反応させた。上述のように後処理し、アルデヒド中間体０．２７ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.10 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 10.18 (s, 1H).
Ｂ工程：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）メタノール
Ａ工程において得られた生成物（０．２７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、上述のように無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＬＡＨ（０．１３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）により還元した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題の化合物１３．１ｍｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.61 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.51 (d, 2H), 5.45 (t, 1H), 6.86 (m, 6H), 7.21 (m, 1H).
閉環によるアリールピペラジン類
Figure 0005513515
 一般的な手法：適切なアニリン誘導体（０．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミン（０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１ｍｌ）を混合し、密封したバイアル内で１８０℃で１〜２時間マイクロ波反応器を用いて加熱した。冷却後、混合物をシリカゲルの栓（plug）上に吸収させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の化合物を得た。
実施例２６：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−プロピルフェニル）ピペラジン
前記一般的な手法を用いて、２−プロピルアニリンを（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミンと反応させ、表題の化合物１０．４ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 0.97 (t, 3H), 1.59-1.71 (m, 2H), 2.58-2.83 (m, 12H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 4H), 7.00-7.23 (m, 4H).
実施例２７：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン
前記一般的な手法を用いて、２−（トリフルオロメトキシ）アニリンを（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミンと反応させ、表題の化合物２．３ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.60-2.84 (m, 4H), 3.05-3.16 (m, 4H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 4H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H).
実施例２８：（Ｓ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン
前記一般的な手法を用いて、ビフェニル−３−アミンを（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミンと反応させ、表題の化合物１２．９ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.62-2.88 (m, 6H), 3.23-3.35 (m, 4H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 2H), 6.78-6.99 (m, 5H), 7.04-7.18 (m, 2H), 7.31-7.50 (m, 4H), 7.56-7.21 (m, 2H).
実施例２９：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（フラン−２−イル）フェニル）ピペラジン
前記一般的な手法を用いて、２−（フラン−２−イル）アニリンを（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミンと反応させ、表題の化合物６．４ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.59-2.89 (m, 6H), 2.90-3.08 (m, 4H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 2H), 6.47-6.52 (m, 1H), 6.80-6.93 (m, 4H), 7.08-7.30 (m, 4H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H).
実施例３０：（Ｓ）−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル
前記一般的な手法を用いて、２−アミノ安息香酸エチルを（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミンと反応させ、表題の化合物５．０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.39 (t, 3H), 2.61-2.83 (m, 6H), 3.01-3.17 (m, 4H), 3.91-4.06 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 4H), 6.81-6.92 (m, 4H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H).
実施例３１：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル−４−ｏ−トリルピペラジン
前記一般的な手法を用いて、ｏ−トルイジンを（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミンと反応させ、表題の化合物２７．６ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 2.59-2.85 (m, 6H), 2.85-3.01 (m, 4H), 3.96-4.10 (m, 1H), 4.28-4.42 (m, 2H), 6.79-6.95 (m, 4H), 6.95-7.09 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H).
実施例３２：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−ｍ−トリルピペラジン
前記一般的な手法を用いて、ｍ−トルイジンを（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミンと反応させ、表題の化合物１７．５ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.31 (s, 3H), 2.66-2.85 (m, 6H), 3.15-3.28 (m, 4H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.26-4.42 (m, 2H), 6.65-6.80 (m, 3H), 6.80-6.94 (m, 4H), 7.09-7.23 (m, 1H).
実施例３３：（Ｓ）−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルフェニル）メタノール
前記一般的な手法を用いて、（３−アミノ−４−メチルフェニル）メタノールを（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミンと反応させ、表題の化合物５．２ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 2.62-2.85 (m, 6H), 2.92-2.98 (m, 4H), 4.00-4.07 (m, 1H), 4.30-4.39 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.80-6.94 (m, 4H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H).
実施例３４：（Ｓ）−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール
前記一般的な手法を用いて、（３−アミノフェニル）メタノールを（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミンと反応させ、表題の化合物１８．９ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.57-2.87 (m, 6H), 3.20-3.26 (m, 4H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.24-4.40 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.80-6.97 (m, 5H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H).
実施例３５：（Ｓ）−２−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）エタノール
３−（２−アミノフェニル）エタン−１−オール（２４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）エタンアミン（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．５ｍｌ）を混合し、密封したバイアル内で１８０℃で２時間マイクロ波反応器を用いて加熱した。冷却後、混合物をシリカゲルの栓（plug）上に吸収させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物１５．０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.50-3.19 (m, 14H), 3.74-3.19 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H), 4.89 (br s, 1H), 6.75-6.96 (m, 4H), 7.07-7.28 (m, 4H).
ホモピペラジン類
実施例３６：２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）安息香酸メチル
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン（０．２１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ安息香酸メチル（０．２０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において２２０℃で３０分間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびＭｅＯＨの勾配）により精製し、表題の化合物０．２０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.91 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.97 (dd, 1H), 4.33 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.81 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H).
実施例３７：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）メタノール
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＬＡＨ（１００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器において８０℃で１０分間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥、蒸発させた。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４０：６０）により、表題の化合物４１ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.92 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.95 (m, 6H), 3.19 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.89 (m, 4H), 7.07 (t, 1H), 7.18 (m, 3H).
実施例３８：２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチノニトリル
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチノニトリル（１３１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において１６０℃で２０分間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびＭｅＯＨの勾配）により精製し、表題の化合物９７ｍｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.91 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 3.08-3.92 (m, 5H), 4.23 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.81 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H).
実施例３９：２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミド
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチノニトリル（１．３６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（７０％、２５ｍｌ）の混合物を１４０℃で１０時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥および蒸発させ、表題の化合物０．６４ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.84 (m, 2H), 2.63 (m, 5H), 2.87 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.92 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.10 (d, 1H).
実施例４０：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
Ａ工程：２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチン酸
上述の実施例の水層をｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。まとめた抽出物を乾燥および蒸発し、表題の生成物０．２７ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.91 (m, 2H), 2.62 (m, 5H), 2.80 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.92 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.84 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 8.10 (d, 1H).
Ｂ工程：（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＬＡＨ（０．１０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の上記で得られたニコチン酸誘導体（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器において８０℃で１０分間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびＭｅＯＨの勾配）により精製し、表題の化合物０．１１ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.96 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.93 (m, 6H), 3.45 (m, 5H), 4.04 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 6.83 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
実施例４１：（Ｓ）−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
Ａ工程：（Ｓ）−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチン酸メチル
（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル メタンスルホン酸（３１１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチン酸メチル（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１２ｍｇ）を、ＤＭＦ（９ｍｌ）中、１２０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた抽出物を水で数回洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）による精製によって、表題の化合物７１ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.92-2.02 (m, 2H), 2.60-2.82 (m, 4H), 2.85-3.01 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (dd, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.78-6.88 (m, 4H), 7.86 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H).
Ｂ工程：（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
上記工程において得られたエステル（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ、還流２時間）中でＬＡＨ（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）により還元し、２．５Ｍ ＮａＯＨによる標準的な後処理後に表題のアルコール６７ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.87-2.02 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.82-3.01 (m, 5H), 3.43 (dd, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.67 (s, 2H), 6.80-6.90 (m, 5H), 7.55 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H).
標識化ＰＥＴトレーサーの製造
実施例４２：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（［11Ｃ］−メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（１ｍｇ）を、ＡＣＮ（０．２ｍｌ）中の［11Ｃ］メチルトリフラートにより、１Ｍ テトラブチル水酸化アンモニウム（０．００３ｍｌ）の存在下、８０℃で３分間メチル化した。ＨＰＬＣでの精製により、11Ｃ−標識化ＰＥＴ−トレーサーとしての処方や使用に好適な表題の化合物を得た。
［11Ｃ］メチルトリフラートは、Appl. Radiat. Isot. 43 (1992) 1383に記載された方法にしたがって［11Ｃ］ヨードメタンから開始して製造した。
［11Ｃ］ヨードメタンは、Appl. Radiat. Isot. 48 (1997) 153に記載された方法にしたがって［11Ｃ］メタンから開始して製造した。
すでに本明細書において記載されたように、式Ｉの化合物は、興味深い薬理学的性質を示す。すなわちそれらは、アルファ２Ｃアドレナリン受容体サブタイプに対する改善された選択性および／または増大された効力を発揮する。この性質は、以下に示す薬理試験により証明される。
試験例１：インビトロでのアルファ２Ａおよびアルファ２Ｃ拮抗活性の測定
ヒトアルファ２Ａまたはアルファ２Ｃ受容体で安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（トゥルク（Turku）大学、フィンランド）を、発現ベクターｐＣＥＰ−Ｇα１６（モレキュラーデバイス社（Molecular Devices）、カリフォルニア州、米国）で同時トランスフェクトし、この試験において用いた。３７℃、５％ＣＯ2／９５％空気雰囲気下で細胞を維持した。１０％ＦＣＳ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、５００μｇ／ｍｌジェネティシン（geneticin）および２４０μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢを補充したＨＡＭ Ｆ−１２培地で細胞を培養した。細胞は、週に２回、０．２５％トリプシンおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを用いて継代培養した。継代比率は、１：５〜１：２０であった。２日または３日おきに増殖培地を交換した。細胞培養試薬は全て、ギブコ社（Gibco）のものである。試験の前日に、黒壁で透明底の９６ウェルプレートに、密度３０，０００〜４５，０００細胞／ウェルで細胞を、置いた。
増殖培地を除去し、細胞を、試験化合物およびＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ３ Ａｓｓａｙ試薬（モレキュラーデバイス社、カリフォルニア州、米国）と一緒に、暗３７℃で１時間インキュベートした。試験化合物（細胞中の濃度１００ｐＭ〜１０μＭ）を、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ グルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭ プロベネシドから構成されるＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ−Ｒｉｎｇｅｒ（１．０Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）に溶解した。Ｏｓｍｏｓｔａｔ（登録商標）ＯＭ−６０２０オスモメーター（ＤＩＣ京都第一化学株式会社、日本）を用いて、浸透圧モル濃度を３２２ミリオスモルに調整した。統合流体移送ワークステーションを備えたＦＬＥＸステーション卓上走査蛍光光度計（モレキュラーデバイス社、カリフォルニア州、米国）により細胞内カルシウムの変化をモニターし、ＳＯＦＴｍａｘ ＰＲＯバージョン３．２ソフトウェアで表示した。試験はすべて３７℃で行った。Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ−Ｒｉｎｇｅｒに溶解した試験化合物を、１７秒時点でＦＬＥＸステーションに適用した。所定の試験化合物のＩＣ50値は、用量反応曲線から決定し、これは０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲であった。拮抗作用を測定するために、細胞を、１００ｎＭアドレナリンまたは２００ｎＭノルアドレナリンのいずれかで刺激し、少なくとも実験の５分前には、試験化合物を細胞に添加した。典型的には、各濃度で４回繰り返し、７つの異なる用量で行った。したがって、例えば、結果が得られたプレートの数が３の場合は、８４（４×７×３）ウェルが測定され、用量反応関係が構築された。４８５ｎｍでサンプルを励起し、５１５ｎｍ遮断フィルターを用いて５２５ｎｍで発光を検出した。読取り時間は各ウェル６０秒、光電子増倍管感受性値を１５に設定した。各ウェルの最高値から最小値を引いた蛍光値を計算に用いた。ＳＯＦＴｍａｘ ＰＲＯバージョン３．２ソフトウェアを用いて結果を解析した。アンタゴニスト用量反応結果のフィッティングは、ヒルの自由方程式により行い、ＩＣ50値は、Ｓｉｇｍａ Ｐｌｏｔ８．０でミカエリス・メンテン式に当てはめた。
結果を表１に示す。
Figure 0005513515
式Ｉの化合物のインビボにおける効果は、国際公開第０３／０８２８６６号に開示されている薬理試験により示すことができる。
式Ｉの化合物は、アルファ２Ｃアンタゴニスト活性を示す。したがって、本発明は、医薬品として用いるための化合物を提供する。また、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用である指摘されている疾患または症状の治療に用いられる化合物をも提供する。さらに、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている疾患または症状を治療する方法を提供する。該方法において、少なくとも１つの式Ｉの化合物の有効量が、この様な治療を必要としている哺乳類、例えばヒトに投与される。また、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている疾患または症状の治療のための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明の１つの実施態様において、前述のアルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている疾患または症状は、ストレスにより引き起こされる精神障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼瞼痙攣またはそのほかの限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物性精神病、ハンチントン病、性ホルモンレベルの変動により引き起こされる疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度の認知障害；例えば、ストレスにより引き起こされる精神障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、強迫性障害またはアルツハイマー病；例えば、ストレスにより引き起こされる精神障害、うつ病または統合失調症である。
薬物性精神病の代表例には、ドーパミン作用薬の慢性的使用により引き起こされる精神病が含まれるが、これに限定されるものではない。
性ホルモンレベルの変動により引き起こされる疾患の代表例には、月経前症候群およびのぼせが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、例えば、経腸的、局所的または非経口的に投与することができ、当該投与に有用であり、当該分野で公知の薬学的に許容され得る希釈剤、担体および／または賦形剤と一緒に、少なくとも１つの式Ｉの活性化合物を薬学的に許容され得かつ有効な量で含有するあらゆる医薬製剤を用いて投与できる。この様な医薬製剤の製造は、当該分野で公知である。
治療を必要としている対象に与えるべき治療用量は、投与する化合物、治療する対象の種、年齢および性別、特定の治療する病状、ならびに投与の経路および方法により異なり、当業者により容易に決定される。したがって、成体哺乳類に対する典型的な経口投与の用量は、一日あたり１０ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の用量は、１ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
本発明の化合物は、そのまま、または１つもしくはそれ以上のほかの有効成分と併用して、および／または薬学的に適切な賦形剤を併用して、対象に投与され、各有効成分がそれ自身の組成物に、またはいくつかもしくはすべての有効成分が単一組成物に混合される。薬学的に適切な賦形剤には、慣用されている賦形剤および製剤助剤、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定剤、着色料および／または防腐剤が含まれる。
本発明の化合物は、一般的に知られている医薬品製造方法を用いて剤形に製剤化される。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、乳剤、懸濁液または溶液であってよい。投与経路および生薬の形態（galenic form）により、製剤中の有効成分量は、典型的には０．０１％〜１００重量％の範囲である。
当業者は、本発明の概念から逸脱することなく、この出願に記載されている実施態様を改変することができることを理解するであろう。また、当業者は、本発明が、開示した特定の実施態様に限定されるものではなく、本発明の範囲内である実施態様の改変をも包含することを理解するであろう。

Claims (25)

  1. 標識化形態または非標識化形態の式Ｉ：
    Figure 0005513515
     （式中、
    Ｘは、Ｏであり；
    Ｚは、−［ＣＨ2］n−であり；
    Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立してＣまたはＮであり、ただしＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも３つはＣである；
    Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＳＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏｐ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏｐ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフリルであり；
    Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ4は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＣＮまたは（Ｒ5）2Ｎ−であり；
    Ｒ5は、各々の場合に独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｍは０、１または２であり；
    ｎは、１または２であり；かつ
    ｐは１または２である）
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ただし、
    ａ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同時にＨではなく；
    ｂ）ＡがＣであり、かつＲ1、Ｒ2およびＲ3のうち２つがＨである場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つ目はハロゲンではなく；
    ｃ）化合物は、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンまたは１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンではない。
  2. Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＣである請求項１記載の化合物。
  3. ＡがＮであり、Ｂ、ＤおよびＥがＣである請求項１記載の化合物。
  4. ｎが１である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ｎが２である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ＸがＯであり；
    Ｚが−［ＣＨ2］n−であり；
    ＡがＣまたはＮであり；
    Ｂ、ＤおよびＥがＣであり；
    Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
    Ｒ2が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ5が、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｍが０であり；かつ
    ｎが１または２である
    請求項１記載の化合物。
  7. ＸがＯであり；
    Ｚが−［ＣＨ2］n−であり；
    Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＣであり；
    Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
    Ｒ2が、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ3がＨであり；
    Ｒ5が、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｍが０であり；かつ
    ｎが１または２である
    請求項６記載の化合物。
  8. ＸがＯであり；
    Ｚが−［ＣＨ2］n−であり；
    ＡがＮであり；
    Ｂ、ＤおよびＥがＣであり；
    Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
    Ｒ2が、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ3がＨであり；
    Ｒ5が、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｍが０であり；かつ
    ｎが１または２である
    請求項６記載の化合物。
  9. ＸがＯであり；
    Ｚが−［ＣＨ2］n−であり；
    ＡがＮであり；
    Ｂ、ＤおよびＥがＣであり；
    Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
    Ｒ2が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ5が、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｍが０であり；かつ
    ｎが１である
    請求項６記載の化合物。
  10. ＸがＯであり；
    Ｚが−［ＣＨ2］n−であり；
    ＡがＮであり；
    Ｂ、ＤおよびＥがＣであり；
    Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
    Ｒ2が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ5が、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｍが０であり；かつ
    ｎが２である
    請求項６記載の化合物。
  11. ＸがＯであり；
    Ｚが−［ＣＨ2］n−であり；
    Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＣであり；
    Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
    Ｒ2が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ5が、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｍが０であり；かつ
    ｎが１である
    請求項６記載の化合物。
  12. ＸがＯであり；
    Ｚが−［ＣＨ2］n−であり；
    Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＣであり；
    Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ5）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
    Ｒ2が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ5が、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｍが０であり；かつ
    ｎが２である
    請求項６記載の化合物。
  13. 化合物が、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（エトキシメチル）フェニル）ピペラジン、２−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ、（Ｓ）−１−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン・ＨＣｌ、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（Ｒ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェニル）メタノール、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）メタノール、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−プロピルフェニル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（フラン−２−イル）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−ｏ−トリルピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−ｍ−トリルピペラジン、（Ｓ）−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルフェニル）メタノール、（Ｓ）−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、（Ｓ）−２−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）エタノール、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）安息香酸メチル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）メタノール、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチノニトリル、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミド、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノールまたは（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノールである請求項１記載の化合物。
  14. 請求項１記載の式Ｉの炭素同位体標識化化合物。
  15. （Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（［11Ｃ］−メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンである請求項１４記載の化合物。
  16. 医薬として使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている疾患または症状の治療において使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 前記疾患または症状が、ストレスにより引き起こされる精神障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼瞼痙攣またはそのほかの限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物性精神病、ハンチントン病、性ホルモンレベルの変動により引き起こされる疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度の認知障害である請求項１７記載の化合物。
  19. 有効量の請求項１記載の少なくとも１つの化合物を含むアルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている疾患または症状の治療のための医薬。
  20. 前記疾患または症状が、ストレスにより引き起こされる精神障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼瞼痙攣またはそのほかの限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物性精神病、ハンチントン病、性ホルモンレベルの変動により引き起こされる疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度の認知障害である請求項１９記載の医薬。
  21. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物および薬学的に許容され得る担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物。
  22. さらに、少なくとも１つのほかの活性成分を含む請求項２１記載の医薬組成物。
  23. 動物およびヒトＰＥＴ研究において、アルファ２Ｃ受容体選択的ＰＥＴトレーサー化合物として使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の標識化化合物。
  24. 動物およびヒトＰＥＴ研究において、アルファ２Ｃ受容体選択的ＰＥＴトレーサー化合物として使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の11Ｃ標識化化合物。
  25. （Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（［11Ｃ］−メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンである請求項２４記載の化合物。
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