CN1090628C - 新的n－芳基哌啶化合物,其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的n－芳基哌啶化合物,其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

新的N-芳基哌啶化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物下式的新N-芳基哌啶化合物：其中：A，m，R，E，n和Ar定义如说明书。这些化合物，其外消旋体混合物或光学异构体，及其生理上可接受的酸加成盐可用作药物。

Description

新的N-芳基哌啶化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的N-芳基哌啶化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明更具体地涉及：
式I的N-芳基哌啶化合物的外消旋混合物或光学异构体及其生理上容许的酸加成盐：
Figure C9810943700061
其中：
.m代表1至5的整数；
.n代表1或2；
.R代表氢原子，直链或支链(C1-C5)烷基或其中烷基部分是含有1至5个碳原子的直链或支链烷基的芳烷基；
.E代表氢原子或甲基；
.Ar代表；
X代表氢原子或卤原子
.且A代表：
其中：
.X1，X2，X3和X4可以相同或不同，而且
各自代表氢原子或卤原子，直链或支链的(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基，三氟甲基，羟基，氰基或硝基，或
Figure C9810943700072
COOR3，OCOR4，
Figure C9810943700073
其中：R1，R2和R3可以相同也可以不同，并各自代表氢原子或直链或支链(C1-C5)烷基，而R4代表直链或支链(C1-C5)烷基，或者X1，X2，X3和X4中的两个相邻的基团与和它们相连的苯环上的碳原子共同形成由选自碳、氧、氮和硫原子组成的5-员或6-员环。
本发明产品可用作治疗被证明与血清素系统被毁有关的疾病的药物，如精神病(抑郁，焦虑，恐慌发作，精神分裂症，攻击行为，冲动，强迫观念与行为疾病)，变性病(帕金森氏病，阿耳茨海默氏病)，疼痛，偏头痛，头痛，脑血管意外，食欲过盛，厌食，药物滥用，并且由于血清素系统除在中枢神经系统出现外也出现在心血管区，因此也可用作治疗心血管疾病(不稳定的咽峡炎)的结构。已有大量的血清素受体被鉴定并且最近已被克隆。根据其一级结构和它们与转导系统的偶合模式可将其分为七大类，5-HT1至5-HT7[参见F.G.Boess，5-HT受体的分子生物学(Molecclar Biology of 5-HT Receptors)，NeuropharmacoL.，1994，33，275]。它们本身又分成亚类。5-HT1A，5-HT1B(以前为5-HT1Dβ)和5-HT1D(以前为5-HT1Dα)是已知的5-HT1受体的亚类(命名的最近的综述和讨论见R.P.Hartig，Trends in Pharnacol.Sciences，1996，17，103)。
因为本发明权利要求的产品是该受体有效的和选择性的配体。本发明更具体地涉及5-TH1B受体，5-HT1B受体位于大脑区的突触后和外周交感神经末梢，脑血管和三叉神经首先传入神经上(G.J.Moldering，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，1990.342.371；E.Hamel.Mol.Pharmacol.，1993，44，242；A.T.Bruinvels，Eur.J.Pharmacol.，1992，227，357)。它们的位置暗示着通过激活5-HT1B受体群的活性、有可能用作用于血管和神经元的激活剂治疗偏头痛和头痛。用作用于外周受体的拮抗剂而有可能治疗心血管系统疾病，如不稳定的咽峡炎。此外，由于5-HT1B受体群也以高浓度存在于髓后角，基底神经节，海马和其它额皮质缘结构中(C.Del Arco，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，1992，347，248；S.Lowther，Eur.J.Pharmaco.，1992，222，137；XLanglois，J.Neurochem.，1995，65.2671)，它可以对情感和行为疾病负部分责任并涉及伤害感受机制。基于其双重定位，一方面在突触后血清素神经元上，而另一方面在细胞体上起到自受体作用，很容易推断出它们与发病机制有关，从而这些受体的选择性配体可以用于治疗抑郁，焦虑，冲动和与血清素传递机能障碍有关的精神病(C.Waeber，Neurochem.Res.，1990.15，567；K.Herrick-Davis，J.Neurochem.，1988，51，1906)。
关于5-HT1B(前-5 HT1Dβ)受体，该受体在人和豚鼠的中枢神经系统中占主导地位。而且，只有5-HT1B受体被确认是自受体，而5-HT1D(前-5-HT1Dα)却不是。5-HT1B/5-HT1D受体配体已经在WO96/00720和WO96/12713申请中有记载：它们是萘基哌嗪化合物。具有二苯基结构的5-HT1B/5-HT1D受体拮抗剂也在WO96/19477申请中有记载。这些结构均未对本发明化合物作任何提示。专利申请WO95/07274描述了具有4-氨基哌啶结构的用于治疗中枢神经系统疾病的化合物。在通式中环外的氮原子可以通过一个烷烃链连接在苯并二噁烷、四氢萘和苯并二氢吡喃核上。这些结构未给本发明化合物结构提供任何提示。
本发明产品的活性已经通过大量的生物学和药理学试验而得到证明。
通过结合试验，特别是与5-HT1A受体的比较试验可以评价对5-HT1B受体的体外选择性。
用对豚鼠的降温试验(M.Stingle et al.，J.of Psychopharmacology.1994，8，14)可以确定本发明产品的激动或拮抗特性。
微量透析试验证明本发明产品在治疗中相神经系统的各种疾病方面有价值。在这些在额皮质上进行的试验中，如果产品可引起血清素释放的增加则可设想它们可用于治疗抑郁症，冲动症和肥胖。如果它们引起血清素释放的减少，则它们可用于治疗焦虑，恐慌发作，睡眠障碍，识别障碍和药物滥用。最后，如果它们能引起多巴胺和/或去甲肾上腺素的增加，则它们可用于治疗精神分裂症，而且如上所述，可治疗抑郁和识别障碍。
本发明也涉及含有式I化合物或其生理上容许的盐为活性成分，并与一个或多个合适的药物赋形剂混合或结合的药物组合物。
如此得到的药物细合物通常的剂量形式是含有0.5至25mg的活性成分。它们可以是例如片剂，糖衣药丸，明胶胶囊，栓剂或注射液或可饮用的溶液，根据所用的形式可以口服，直肠给药或非肠道给药。
剂量可根据患者的年龄和体重，服药途径和相关的治疗而变化，并且剂量范围为每天1至3次0.5至25mg的活性成分。
本发明也涉及制备式I化合物的方法，其特征是：
使式II化合物：
      A-(CH2)m-1-CO2H        (II)，其中A和m定义如上，在二氯甲烷中通过羰基二咪唑与式III的胺缩合：
Figure C9810943700091
其中R，E，n和Ar定义如上，，得到式IV化合物：
Figure C9810943700092
其中A，m，R，E，n和Ar定义如上，将其在四氢呋喃中用硫化二甲基硼还原得到式I化合物。
其中R定义如上但却不为氢的式I化合物，可以通过其中R代表氢原子的式I化合物的转换而制备(即式I’化合物的转换：
Figure C9810943700101
其中A，m，E，n和Ar定义如上)，转换是用式V的卤化物，甲苯磺酸盐或甲磺酸盐通过常规的烷基化或芳烷基化方法进行.
             RZ         (V)其中：R定义如上且Z代表选自氯，溴和碘原子的卤原子，磺酰基或甲磺酰基。
式IIIω，ω’-二卤代-3-氨烷化合物可以通过式VI化合物：
Figure C9810943700102
其中L是氯，溴或碘且R，E和n定义如上，与式VII化合物在溶剂如氯苯中进行反应而制备：
           ArNH2            (VII)其中Ar定义如上。
如果需要，含有一个或多个不对称碳原子的式I化合物的光学异构体可根据文献已知的常规方法来制备。
式I化合物与药用酸形成的盐可根据如以下实施例所示的常规方法制备得到。
起始原料或者是已知产品或者是用已知物质根据已知方法制备得到的产品，如制备实施例1至6所示。
下面所给出的非限制性实施例用于说明本发明。
熔点用Kofler热板(K)或显微热板(MK)来测定。起始原料的合成
起始原料用下列实施例制备：制备1：1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基(benzodioxin-5-yl))-4-氨基哌啶步骤1：4-肟基四氢-4H-吡喃
将40.6g(0.406mol)的四氢-4H-吡喃-4-酮，118.7g(1.71mol)的羟胺盐酸盐和118.1g(1.44mol)醋酸钠810ml乙醇溶液在室温下混合。将混合物加热回流20小时然后将其冷却。滤出固体并用乙醇洗涤，然后将滤液浓缩。将残余物溶解在500ml乙醚中并剧烈搅拌2小时(白色的非常粘滞的不溶性产品)。滤出不溶物并将滤液浓缩得到49.5g含有15％重量的醋酸(校正收率：约90％)的所需产品(理论值：46.7g)，可直接使用。步骤2：4-氨基四氢-4H-吡喃盐酸盐
将49.3g(约0.405mol)步骤1所得化合物与15ml阮内镍在600ml乙醇中混合，然后将混合物在室温和5×105帕的氢气下氢化4小时。滤出阮内镍后，加入200ml的4.1N的氯化氢的醚溶液(约2当量)，然后蒸发溶剂，得到52.6g的所需产品(理论值：55.7g)，直接使用。步骤3：1，5-二溴-3-氨基戊烷氢溴酸盐
将52.3g(380mmol)的上述步骤中得到化合物在室温下溶解在380ml发烟氢溴酸(60％)中，然后将溶液加热回流24小时。冷却，再加入500ml水：几分钟后出现固体。将其全部置于冰中冷却，然后将固体滤出，并用非常少量的水洗涤，再用200ml乙醚将其制成糊状，过滤并用乙醚洗涤，再用氢氧化钾真空干燥。这样得到69.5g所需产品(收率：56％)，为灰色粉末。步骤4：标题产品
室温下将20g(59.0mmol)上述步骤中所得化合物与8.9g(58.9mmol)的5-氨基[1，4]苯并二噁烷在120ml氯苯中混合，将混合物加热回流过夜。冷却：产品存留在三颈烧瓶的瓶壁上。将氯苯相滗出，然后将残余物用50ml水和200ml N盐酸提取，用乙醚(明显的乳化)洗涤，用冷的浓氢氧化钠溶液碱化并每次用200ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，浓缩(15g)然后进行用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，905/5/0.5)得到4.7g糊状所要产品(理论值：13.8g)。制备2：5，6-二氢-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]异醌醇(isoquinol)-2-基乙酸步骤1：5，6-二氢-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]异醌醇-2-基乙酸甲酯
将10.3g(50.0mmol)的1-甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉，8.3g(55.0mmol)的4-氯乙酰乙酸甲酯和12.6g(150mmol)碳酸氢钠的100ml乙醇溶液加热回流5小时。蒸发至干，将残余物用250ml的二氯甲烷溶解并每次用100ml水洗涤两次。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩，将残余物(15.5g)用500g硅胶进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)得到8.5g期望的产品(理论值：15.1g)。步骤2：标题产品
室温下，将17ml(34mmol)的2N氢氧化钠溶液滴加到8.4g(27.9mmol)悬浮在55ml甲醇中的上述步骤所得的化合物中并将其搅拌过夜。蒸发至干后，将残余物用50ml水溶解并用50ml乙醚洗涤。将水相用50mlN盐酸酸化并每次用250ml二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸镁干燥得到7.5g所需产品(理论值：8.0g)。M.p.(K)＝179℃制备3：5，6-二氢吡咯并[2，1-a]异醌醇-2-基乙酸
用与制备2相同的方法，但在步骤1中用1-甲基-3，4-二氢异喹啉。M.p.(K)＝75-85℃。制备4：8-氯-5，6-二氢-9-甲氧基吡咯并[2，1-a]异醌醇-2-基乙酸
用与制备2相同的方法，但在步骤1中用1-甲基-6-氯-7-甲氧基异喹啉。M.p.(K)＝128℃。制备5：5，6-二氢-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]异醌醇-2-基羧酸步骤1：5，6-二氢-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]异醌醇-2-基羧酸乙酯
用与制备2步骤1同样的方法但用溴代丙酮酸乙酯代替4-氯乙酰乙酸甲酯制备。将反应混合物用硅胶以CH2Cl2/CH3COOC2H5＝98/2的混合物为洗脱剂进行色谱纯化得到收率为77％的期望产品。步骤2：标题产品
用与制备2步骤2的产品相同的方法制备但用乙醇代替甲醇作溶剂；M.p.(MK)＝238-242℃。制备6：1-(6-氟苯并二氢吡喃-8-基)-4-氨基哌啶步骤1：6-氟苯并二氢吡喃-8-甲醛
将13.74g(90.28mmol)6-氟苯并二氢吡喃溶解在250ml二氯甲烷中。将其冷却至0℃并滴加20.15ml(0.18mol)的TiCl4。溶液变成棕色，再在室温搅拌10分钟。然后导入8.78ml(99.3mmol)的α，α-二氯甲醚。将其室温搅拌过夜，并倾倒入冰冷的水中后再滗出。将有机相干燥并蒸发，将得到的17.7g残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/环己烷：50/50)。得到6.3g期望的产品。收率：38.7％。步骤2：6-氟苯并二氢吡喃-8-羧酸
将上述步骤中所得的醛溶解在52ml丙酮中。将溶液冷却至0℃。将温度保持10℃以下缓缓加入17.43ml琼斯试剂。将其在室温搅拌4小时，蒸去丙酮并将残余物溶解在60ml水中并用乙醚萃取。将醚相用1N氢氧化钠溶液萃取。将碱相用浓盐酸酸化并用乙醚萃取。得到5.31g期望产品。收率：77.5％。步骤3：N-(6-氟苯并二氢吡喃-8-基)氨基甲酸苄基酯
将有137ml甲苯，5.3g(27.07mmol)上述步骤所得的酸，4.72ml三乙胺和7.29ml(33.83mmol)二苯基磷酰基叠氮化物组成的溶液在90℃加热2小时。保持在该温度下，加入3.52ml苄醇并在该温度下放置20小时，用水洗，0.5N盐酸洗，再用水洗然后用碳酸氢钠溶液洗最后用水洗涤，最后干燥蒸发得到8.2g期望的产品。步骤4：8-氨基-6-氟苯并二氢吡喃
将8.1克步骤3所得化合物溶解在80ml乙醇中。将该溶液在常压和室温下在0.39g钯-炭存在下氢化。过滤并蒸发得到4.6g液体，为期望的产品。步骤5：标题产品
将2g上述步骤所得混合物用制备1.步骤4所述方法处理。得到1.1g需要产品。实施例1：N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]-N-[2-(二氢化茚-1-基)乙基]胺及其半富马酸盐步骤1：酸/胺结合
室温下，将0.73g(4.5mmol)羰基二咪唑一次加入0.75g(4.3mmol)二氢化茚-1-基乙酸的15ml二氯甲烷溶液中，将混合物在室温下搅拌4小时。然后将1.0g(4.3mmol)1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)-4-氨基哌啶(制备1中所述)溶解在5ml二氯甲烷的溶液快速加入其中并在室温下继续搅拌过夜。然后加入100ml二氯甲烷，并将其用100ml的1N氢氧化钠溶液然后用100ml水洗涤。用硫酸镁干燥并浓缩得到1.55g所述产品(理论值：1.7g)。步骤2：酰胺的还原
室温下，将1.12ml(11.8mmol)二甲基硫硼的5ml四氢呋喃溶液滴加到1.55g(3.9mmol)上述步骤所得化合物的15ml四氢呋喃溶液中，将其加热回流过夜然后冷却。在室温下，将7ml甲醇加入并再次加热回流1小时。蒸发至干后，将残余物用1N氢氧化钠溶液溶解然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥后浓缩，将残余物(1.5g)在170g硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2至90/10)，得到0.93g游离碱形式的期望的产品。
通过在乙醇中加入1当量2％富马酸乙醇溶液得到半-富马酸盐。过滤并干燥，然后用乙醇重结晶，得到0.41g期望的产品。M.p.(K)：189-192℃。实施例2：N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]-N-(二氢化茚-1-基-甲基)胺及其富马酸盐
用与实施例1相同的方法制备，但用二氢化茚-1-基甲酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述方法制备标题产品的富马酸盐。M.p.(MK)＝217-220℃。实施例3：N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]-N-[3-(二氢化茚-1-基)丙基]胺及其富马酸盐
用与实施例1相同的方法制备，但用3-(二氢化茚-1-基)丙酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述实施例1步骤2的方法制备标题产品的富马酸盐。M.p.(MK)＝199-202℃。实施例4：N-(苯并环丁烯-1-基甲基)-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐
用与实施例1相同的方法制备，但用苯并环丁烯-1-基甲酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述实施例1步骤2的方法制备富马酸盐。M.p.(MK)＝224-226℃。实施例5：N-[3-(苯并环丁烯-1-基)丙基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐
用与制备实施例1的产品相同的方法制备，但用3-(苯并环丁烯-1-基)丙酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述实施例1步骤2的方法制备富马酸盐。M.p.(MK)＝178-180℃。实施例6：N-[2-(苯并环丁烯-1-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐
用与实施例1相同的方法制备，但用苯并环丁烯-1-基乙酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述实施例1步骤2的方法制备富马酸盐。M.p.(MK)＝186-188℃。实施例7：N-[4-(苯并环丁烯-1-基)丁基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐
用与制备实施例1的产品相同的方法制备，但用4-(苯并环丁烯-1-基)丁酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述实施例1步骤2的方法制备富马酸盐。M.p.(MK)＝201-205℃。实施例8：N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]-N-(4，5-二甲氧基-苯并环丁烯-1-基甲基)胺及其富马酸盐
用与制备实施例1的产品相同的方法制备，但用4，5-二甲氧基苯并环丁烯-1-基羧酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述实施例1步骤2的方法制备富马酸盐。M.p.(MK)＝218-222℃。实施例9：N-[2-(金刚烷-1-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐，
用实施例1所述方法制备，但用金刚烷-1-基乙酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述实施例1步骤2的方法制备富马酸盐。M.p.(MK)＝251-254℃。实施例10：N-[金刚烷-1-基甲基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐
用实施例1所述方法制备，但用金刚烷-1-基甲酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述实施例1步骤2的方法制备富马酸盐。M.p.(MK)＝239-243℃。实施例11：5，6-二氢-8，9-二甲氧基-2-{2-{[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]异醌醇及其富马酸盐
用实施例1所述方法制备，但用5，6-二氢-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]异喹啉-2-基乙酸(制备4)代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述实施例1步骤2的方法制备富马酸盐。M.p.(MK)＝208-213℃。实施例12：5，6-二氢-2-{2-{[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐
用实施例1所述方法制备，但用5，6-二氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-2-基乙酸(制备3)代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述实施例1步骤2的方法制备半富马酸盐。M.p.(MK)＝221-225℃。实施例13：5，6-二氢-9-甲氧基-2-{2-{[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐
用实施例1所述方法制备，但用8-氯-5，6-二氢-9-甲氧基吡咯并[2，1-a]异醌醇-2-基乙酸(制备4)代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
用上述实施例1步骤2的方法制备半富马酸盐。M.p.(MK)＝252-255℃。实施例14：1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)-4-{N-苄基-2-(二氢化茚-1-基)乙基氨基}哌啶及其富马酸盐
室温下，将1.0g(2.6mmol)实施例1步骤2所得产品的游离碱。0.31ml(2.6mmol)苄基溴，1.46g(10.6mmol)碳酸钾和30ml丙酮混合。将混合物加热回流24小时然后蒸发至干，将残余物用100ml乙酸乙酯溶解并每次用50ml水洗涤两次。用硫酸镁干燥并浓缩得到1.23g游离碱形式的期望化合物。
相应的富马酸盐可通过在乙醇中加入1当量2％富马酸乙醇溶液而得到。过滤并干燥得到0.99g期望的产品。M.p.(K)：125-128℃。实施例15：5，6-二氢-8，9-二甲氧基-2-{[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基氨基]甲基}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐
用实施例1所述方法制备游离碱形式的标题化合物，但用5，6-二氢-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]异醌醇-2-基羧酸(如制备5所述)代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
相应的半富马酸盐用实施例1步骤2所述方法得到。M.p.(MK)：244-246℃。实施例16：N-[2-(金刚烷-2-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐
用实施例1所述方法制备游离碱形式的标题化合物，但用金刚烷-2-基乙酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
相应的半富马酸盐用实施例1步骤2所述方法得到。M.p.(MK)：226-230℃。实施例17：N-[2-(金刚烷-2-基)乙基]-N-[1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐
用实施例1所述方法制备游离碱形式的标题化合物，但用1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-氨基哌啶代替1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)-4-氨基-哌啶并用金刚烷-2-基乙酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
相应的半富马酸盐用实施例1步骤2所述方法得到。M.p.(MK)：252-256℃。实施例18：5，6-二氢-8，9-二甲氧基-2-{2-[1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-基氨基]乙基}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐
用实施例1所述方法制备游离碱形式的标题化合物，但用1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-氨基哌啶代替制备1中的化合物并用5，6-二氢-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]异醌醇-2-基乙酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
相应的半富马酸盐用实施例1步骤2所述方法得到。M.p.(MK)：231-235℃。实施例19：5，6-二氢-8，9-二甲氧基-2-{2-[1-(6-氟苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-基氨基]乙基}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐
用实施例1所述方法制备游离碱形式的标题化合物，但用1-(6-氟苯并二氢吡喃-8-基)-4-氨基哌啶(如制备6所述)代替制备1中的化合物并用5，6-二氢-8，9-二甲氧基吡咯并[2，1-a]异醌醇-2-基乙酸代替步骤1中的二氢化茚-1-基乙酸。
相应的半富马酸盐用实施例1步骤2所述方法得到。M.p.(MK)：215-218℃。
实施例20：药理研究◆结合研究
5-HT1B结合
a)膜的制备
将豚鼠的大脑解剖后，取出纹状体并冷冻然后在20倍体积(重量/体积)的含4mMCaCl2和0.1％抗坏血酸的50mM三-HCl(室温pH7.7)中均浆，再于4℃以48,000g离心25分钟。分离上清液并将沉淀再悬浮于相同体积的缓冲液中，然后在37℃温育了15分钟以便提取内源性血清素。最后，将悬浮液在4℃以48,000g离心25分钟，然后将沉淀再悬浮于80倍体积的含10μM的优降宁的缓冲液中。b)结合研究
结合研究([3H]-GR 125743)是在下列三份缓冲液中进行的：含4mMCaCl20.1％抗坏血酸溶液和10μM优降宁的50mMtrs-HCl(室温下pH7.7)溶液。500μl的最终体积是由100μl放射性配体，100μl缓冲液或要试难事的化合物和300μl膜形成的。血清素(10μM)用于测定非-特异性结合。在竞争试验中，[3H]-GR125743的浓度是1nM。加入膜制剂后开始温育并在室温保持60分钟。通过在用0.1％聚乙烯亚胺预处理的Whatman GF/B过滤器上过滤并接着用冷的缓冲液洗涤三次而结束反应。特异性结合大约占在接近的Kd值的放射性配体浓度下总结合的90％。数据分析
用PRISM方程(Graphpad Software Inc.，San Diego，CA)对数据进行非线性回归分析以确定Kd值(放射性配体的离解常数)，饱和试验的Bmax值(最大位点数)和IC50值(50％抑制浓度)及竞争试验的希尔数。根据Cheng-Prussof方程计算抑制常数(Ki)：Ki＝IC50/1+L/Kd其中L代表放射性配体的浓度。将结果表示为pKi＝-logKi。以上试验证明本发明化合物对5-HT1B受体具有非常好的亲和性。例如，实施例9的化合物的pKi值是8.0。5-HT1A结合
5-HT1A受体结合研究是根据已知的和文献中所述方法进行的(参见S.J.Peroutka，J.Neurochem.，1986，47，529-40，M.J.Millan，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，337-52)。结果也用pKi表示。
本发明化合物对5-HT1A受体有非常低的亲和性。例如，实施例4化合物的pKi值为5.5。
以上证明本发明化合物有非常好的选择性。◆豚鼠的低温试验
将豚鼠置于三个桶中，在进行研究前一周使其自由接触食物和饮水。在每个试验前1小时，将豚鼠分别置于可自由接触饮水的笼中。在每个试验之后将它们分别放置回各自的桶中。用数字温度计和直肠探针测定温度。将每个豚鼠称重，测定其基础体温，然后通过腹腔注射或口服评价本发明化合物。
在激动剂情况下，每个豚鼠在2小时内每隔30分钟测一次体温。
在拮抗剂情况下，每个豚鼠在注射15分钟后再腹腔注射5-HT1B激动剂原型：GR46611(5mg/kg/ml)。然后在2小时内每隔30分钟测体温。
用于评价的标准是在给定的时间与基础体温的温差。计算对产品的每个剂量和每个时间(t30，t60，t90，t120)的平均值和平均值的标准偏差。
例如，通过腹腔注射作为拮抗剂的本发明实施例11化合物来说明本发明产品在t90和t120时的效果，将其列于下列表中。
注射1(a) 注射2(b) ΔT℃(90分钟)(b) ΔT℃(120分钟)(b)
赋形剂 赋形剂 0+0.1  0+0.1
赋形剂 GR46611(5mg/kg) -1.05+0.13 -1.40+0.36
实施例11产品0.04mg/kg GR46611(5mg/kg) -1.10+0.36 -1.43+0.24
实施例11产品0.16mg/kg GR46611(5mg/kg) -0.57+0.17 -0.67+0.28
实施例11产品0.63mg/kg GR46611(5mg/kg) -0.37*+0.14 -0.50*+0.18
(a)：腹腔注射方式(b)：平均值+s.e.m.N≥6每个值*：根据Dunnett试验，对赋形剂/GR46611p＜0.05◆大鼠的微量透析试验
将大鼠用戊巴比妥(60mg/kg腹腔注射)麻醉。将它们置于Kofpf趋触仪上并根据下列Paxinos和Watson图表(1982)AP：+2.2，L：±0.6，DV-0.2所述的常规方法将导管植入额皮质凸缘上。将大鼠分别置于笼中直至5天后透析。在透析的当天，将探针缓缓地插入并保持其位置。给以1ml/min147.2mMNaCl，4mMKCl和2.3mMCaCl2溶液(用磷酸缓冲液调pH至7.3)将探针灌注。移植2小时后，在4小时内每20分钟收集一次样品。在服受试化合物给药前收集三个基础样品。在整个试验中将大鼠分别置于各自的笼中。试验结束后将大鼠断头并将取下的大脑在异戊烷中冷冻。切下100μm厚的切片并将其用羟甲苯基紫染色，确定探针的真实位置。
按下法制备等量的多巴胺，去甲肾上腺素和血清素：将20μl的透析样品用20μl流动相(NaH2PO4：75mM，FDTA：20μM，十四烷磺酸钠：1mM，甲醇：17.5％，三乙胺：0.01％，PH：5.70)稀释，将33μl样品恒温控制在45℃，用反相柱(HypersilODS5μm，C18，150×4.6mm，Thermo Separation Products，Les Ulis，France)进行HPLC分析并通过电量测定仪定量。将测定仪上的第一个电极的电势固定在-90m(还原电势)并将第二个固定在+280mV(氧化电势)。用Beckman116泵以2ml/min的流速注入流动相。限制多巴胺，去甲肾上腺素和血清素的灵敏度极限为每个样品0.55fmol。本发明的所有样品均以1.0ml/kg的量皮下注射。将产品溶解在蒸馏水中并在必要时滴加几滴乳酸。神经递质的量表示为三个基础值的平均值的函数。把重复测定的值作为，时间因子的变分析和随后进行的Newman-Keuls试验(P＜0.05)用于产品药效的统计评价。
在激动剂情况下可观察到细胞间血清素浓度的降低。
在拮抗剂情况下，可观察到在受试化合物注射20分钟后通过注射GR46611而产生的细胞间血清素浓度的降低的反弹。

Claims (7)

1.式I的N-芳基哌啶化合物，其外消旋混合物或光学异构体及其生理上容许的酸加成盐：
Figure C9810943700021
其中：
.m代表1至5的整数；
.n代表2；
.R代表氢原子，直链或支链(C1-C5)烷基或其中烷基部分是含有1至5个碳原子的直链或支链烷基的芳烷基；
.E代表氢原子或甲基；
.Ar代表：
Figure C9810943700022
X代表氢或卤原子且A代表：
Figure C9810943700023
其中：
.X1，X2，X3和X4可以相同或不同，并
各自代表氢原子或卤原子，直链或支链的(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基，三氟甲基，羟基，氰基或硝基，或
Figure C9810943700031
COOR3或OCOR4
其中：R1，R2和R3可以相同也可以不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C5)烷基，且R4代表直链或支链(C1-C5)烷基。
2.权利要求1的化合物，选自
N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]-N-[2-(二氢化茚-1-基)乙基]胺及其半富马酸盐，
N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]-N-(二氢化茚-1-基甲基)胺及其富马酸盐，
N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]-N-[3-(二氢化茚-1-基)丙基]胺及其富马酸盐，
N-(苯并环丁烯-1-基甲基)-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐，
N-[3-(苯并环丁烯-1-基)丙基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐，
N-[2-(苯并环丁烯-1-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐，
N-[4-(苯并环丁烯-1-基)丁基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐，
N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]-N-(4，5-二甲氧基苯并环丁烯-1-基甲基)胺及其富马酸盐，
N-[2-(金刚烷-1-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐，
N-[(金刚烷-1-基)甲基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐，
5，6-二氢-8，9-二甲氧基-2-{2-{[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐，
5，6-二氢-2-{2-{[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐，
5，6-二氢-9-甲氧基-2-{2-{[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐，
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)-4-{N-苄基-2-(二氢化茚-1-基)乙基氨基}哌啶及其富马酸盐，
5，6-二氢-8，9-二甲氧基-2-{[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基氨基]甲基}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐，
N-[2-(金刚烷-2-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐，
N-[2-(金刚烷-2-基)乙基]-N-[1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐，
5，6-二氢-8，9-二甲氧基-2-{2-[1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-基氨基]乙基}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐，
5，6-二氢-8，9-二甲氧基-2-{2-[1-(6-氟苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-基氨基]乙基}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐。
3.根据权利要求1和2的化合物是N-(苯并环丁烯-1-基甲基)-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐。
4.根据权利要求1和2的化合物是N-[2-(金刚烷-1-基)乙基]-N-[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基]胺及其富马酸盐。
5.根据权利要求1和2的化合物是5，6-二氢-8，9-二甲氧基-2-{2-{[1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基-5-基)哌啶-4-基氨基]乙基}}吡咯并[2，1-a]异喹啉及其半富马酸盐。
6.权利要求1的化合物的制备方法，其特征是
使式II化合物：
     A-(CH2)m-1-CO2H          (II)
其中A定义如权利要求1，在二氯甲烷中通过羰基二咪唑与式III化合物缩合：其中R，E，n和Ar定义如权利要求1，得到式IV化合物：
其中A，m，R，E，n和Ar定义如上，再使其在四氢呋喃中用硫代二甲基硼还原得到式I化合物，
如果需要，可根据文献已知的常规方法来制备含有一个或多个不对称碳原子的式I化合物的光学异构体，并且，还可以将这样得到的式I化合物用药用酸处理以得到相应的酸加成盐。
6.含有权利要求1至5的任一权利要求的化合物和一个或多个适宜的药用载体的药物组合物，该组合物可用于治疗精神病，变性疾病，疼痛，偏头痛，头痛，脑血管意外，食欲过盛，焦虑，药物滥用和心血管疾病。
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