KR20110086747A - 아릴 피페라진 및 알파２ｃ 길항제로서의 이들의 용도 - Google Patents

아릴 피페라진 및 알파２ｃ 길항제로서의 이들의 용도 Download PDF

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KR20110086747A
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아르토 톨바넨
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Abstract

화학식 I의 화합물은 알파2C 길항제 활성을 나타내고, 따라서 알파2C 길항제로서 유용하다.
화학식 I
Figure pct00077

상기 화학식 I에서,
X, Z, A, B, D, E, R1 내지 R4 및 m은 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.

Description

아릴 피페라진 및 알파２Ｃ 길항제로서의 이들의 용도{Aryl piperazine and their use as alpha2C antagonists}
본 발명은 약리학적으로 활성인 아릴 피페라진 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 에스테르, 뿐만 아니라, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 알파2C 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 표지된 형태 또는 표지되지 않은 형태로 사용될 수 있다.
일반적으로, 알파 아드레날린성 활성을 나타내는 화합물들은 말초계 및 중추 신경계(CNS)의 광범위한 여러 질환 및 상태의 치료에 사용될 수 있는 것으로 당업계에 공지 및 인식되어 있다.
알파 아드레날린성 수용체들은 약리학적 기준에서 알파1 및 알파2 아드레날린 수용체(adrenoceptor)로 구분될 수 있으며, 이들 둘 다 아형들로 더 세분될 수 있다. 세 가지의 유전적으로 암호화된 아형들, 즉, 알파2A, 알파2B 및 알파2C 아드레날린 수용체가 인체에서 발견되었다. 약리학적으로 정의된 네 번째 아형, 즉, 알파2D 아드레날린 수용체가 몇몇 다른 포유동물 및 설치류에서 알려져 있다. 이는 유전적으로 정의된 알파2A 아드레날린 수용체와 일치한다.
알파2 아드레날린 수용체 아형들은 구별된 조직 분포 및 기능적 역할을 갖고 있다. 예를 들면, 알파2A 아드레날린성 수용체는 각종 조직에서 광범위하게 발현되는 반면, 알파2C 아드레날린성 수용체는 CNS에 집중되어 있고 특정 CNS 매개된 거동 및 생리적 반응의 조절을 담당하는 것으로 나타나고 있다.
앞서 언급된 임의의 알파2 아형들에 비-특이적인 몇몇 화합물들 및 특정 알파2 아형들에 특이적인 몇몇 화합물들이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, EP 제183 492 A1호에 기재되어 있는 아티파메졸(화합물 XV, 13쪽)은 비특이적 알파2 길항제이다. US 제5,902,807호에는 알파2C 아형에 대한 선택적 길항제이고 정신 질환, 예를 들면, 스트레스에 의해 유도된 정신 장애의 치료에 유용한 화합물들이 기술되어 있다. 이들 화합물들의 예는 MK-912 및 BAM-1303이다. WO 제99/28300호에는 알파2B 또는 2B/2C 아드레날린성 수용체에 대한 작용제-유사 활성을 가진 이미다졸 유도체들이 기재되어 있다. WO 제01/64645호 및 WO 제2004/067513호에는 알파2 길항제로서 유용한 퀴놀린 유도체들이 기재되어 있다. WO 제03/082866호에는 알파2 길항제로서 유용한 아릴퀴놀리진 유도체들이 기재되어 있다.
치료 중에 유해 사례(adverse event)의 위험을 감소시킬 수 있기 위해서는 알파2 길항제의 향상된 선택성이 요구될 것이다. 예를 들면, 비-선택적 알파2 길항제의 사용은 혈압, 심박수, 타액 분비, 위장관 분비 및 불안의 증가와 같은 부작용을 일으키는 원인이 된다. 또한, 필요한 용량을 감소시킬 수 있기 위해서는 알파2C 길항제의 향상된 효능이 요구될 것이다.
공지되어 있는 아릴 피페라진에 관하여, US 제3,362,956호에는 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진이 기재되어 있다. 문헌[참조: Indian J. Chem. 2OB (1981) 1063]에는 1-(크로만-2-일메틸)-4-o-톨릴피페라진이 기재되어 있다. 예컨대 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 663]에는 플루오로페닐 피페라진이 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 알파2C 길항제가 유용한 것으로 나타나는 말초 또는 중추 신경계 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있는 추가의 알파2C 길항제를 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 포유동물의 치료에서 알파2C 길항제로서 사용하기 위한 추가의 화합물들을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물도 제공된다.
본 발명의 알파2 길항제는 알파2C 아드레날린성 수용체 아형에 대한 개선된 선택성 및/또는 향상된 효능을 갖는다.
본 발명은 표지되거나 표지되지 않은 형태의 화학식 I의 신규한 알파2C 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 O, S 또는 CH2이고;
Z는 -[CH2]n-이고;
A, B, D 및 E는 독립적으로 C 또는 N이고, 단, A, B, D 및 E 중 적어도 셋은 C이고;
R1은 H, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)-, SH-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S(Op)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S(Op)-(C1-C6)알킬 또는 푸릴이고;
R2는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
R4는 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CN 또는 (R5)2N-이고;
R5는 각각 독립적으로, H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고;
m은 O, 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
단,
a) R1, R2 및 R3은 동시에 H가 아니고;
b) A가 C이고 R1, R2 및 R3 중의 둘이 H인 경우, R1, R2 및 R3 중의 나머지 하나는 할로겐이 아니며;
c) 상기 화합물은 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2- 메톡시페닐)피페라진, 1-(크로만-2-일메틸)-4-o-톨릴피페라진 또는 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진이 아니다.
화학식 I의 화합물의 가능한 하위그룹에서, X는 O이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 하위그룹에서, A, B, D 및 E는 C이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위그룹에서, A는 N이고, B, D 및 E는 C이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 하위그룹에서, n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 하위그룹에서, n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위그룹에서,
X는 O, S 또는 CH2이고;
Z는 -[CH2]n-이고;
A는 C 또는 N이고;
B, D 및 E는 C이고;
R1은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
R2는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
m은 0이고;
n은 1 또는 2이며; 예를 들면,
X는 O이고;
Z는 -[CH2]n-이고;
A는 C 또는 N이고;
B, D 및 E는 C이고;
R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
R2는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
m은 0이고;
n은 1 또는 2이며; 예를 들면,
X는 O이고;
Z는 -[CH2]n-이고;
A, B, D 및 E는 C이고;
R1은 (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R3은 H이고;
R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
m은 0이고;
n은 1 또는 2이거나;
X는 O이고;
Z는 -[CH2]n-이고;
A는 N이고;
B, D 및 E는 C이고;
R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R3은 H이고;
R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
m은 0이고;
n은 1 또는 2이거나;
X는 O이고;
Z는 -[CH2]n-이고;
A는 N이고;
B, D 및 E는 C이고;
R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
R2는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
m은 0이고;
n은 1이거나;
X는 O이고;
Z는 -[CH2]n-이고;
A는 N이고;
B, D 및 E는 C이고;
R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
R2는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
m은 0이고;
n은 2이거나;
X는 O이고;
Z는 -[CH2]n-이고;
A, B, D 및 E는 C이고;
R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
R2는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
m은 0이고;
n은 1이거나;
X는 O이고;
Z는 -[CH2]n-이고;
A, B, D 및 E는 C이고;
R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
R2는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
m은 0이고;
n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위그룹에서, 상기 화합물은 메틸 2- (4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올, 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진, 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄아민, 1-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-N-메틸메탄아민, 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(에톡시메틸)페닐)피페라진, 2-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-올, 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진, (S)-(2-(4-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올, (S)-(2-(4-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올ㆍHCl, (S)-1-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진ㆍHCl, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-((2-플루오로에톡시)메틸)피리딘-2-일)피페라진, 1-(2,3-디클로로페닐)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올, (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진, (R)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진, (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진, (1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진, 1-(크로만-2-일메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로페닐)메탄올, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)메탄올, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로페닐)메탄올, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-프로필페닐)피페라진, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진, (S)-1-(비페닐-3-일)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(푸란-2-일)페닐)피페라진, (S)-에틸-2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-o-톨릴피페라진, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-m-톨릴피페라진, (S)-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메틸페닐)메탄올, (S)-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올, (S)-2-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄올, 메틸-2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄올, 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)니코티노니트릴, 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)니코틴아미드, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)메탄올 또는 (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)메탄올이다.
본원 명세서에서 사용된 용어들은 아래에 나타낸 의미들을 갖는다. 아래의 의미들에서 사용된 용어 "적어도 하나"는 하나 또는 다수, 예를 들면, 하나를 의미한다.
본원 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본원 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 사용된 용어 "(C1-C6)알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. (C1-C6)알킬의 대표적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 및 n-헥실이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 부착되어 있는, 본원 명세서에 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 의미한다. (C1-C6)알콕시의 대표적 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 3-메틸부톡시 및 n-헥속시가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 사용된 용어 "하이드록시(C1-C6)알킬"은, 본원 명세서에 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착되어 있는, 본원 명세서에 정의된 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시(C1-C6)알킬의 대표적 예로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 2,2-디하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시-1-메틸에틸 및 1-하이드록시-1-메틸프로필이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은, 본원 명세서에 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착되어 있는, 본원 명세서에 정의된 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 의미한다. 수개의 (C1-C6)알콕시 그룹들이 존재하는 경우, (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬의 대표적 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 1-메틸-2-프로폭시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸 및 4-메톡시부틸이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 사용된 용어 "하이드록시(C1-C6)알콕시"는, 본원 명세서에 정의된 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착되어 있는, 본원 명세서에 정의된 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시(C1-C6)알콕시의 대표적 예로는 하이드록시메톡시, 디하이드록시메톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-하이드록시프로폭시, 3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시부톡시 및 2-하이드록시-1-메틸에톡시가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시"는, 본원 명세서에 정의된 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착되어 있는, 본원 명세서에 정의된 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 의미한다. (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시의 대표적 예로는 메톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-부톡시에톡시, 2,2-디메톡시에톡시, 1-메틸-2-프로폭시에톡시, 2-메톡시프로폭시 및 4-메톡시부톡시가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원 명세서에서 단독으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 사용된 용어 "할로(C1-C6)알콕시"는, 본원 명세서에 정의된 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착되어 있는, 본원 명세서에 정의된 적어도 하나의 할로겐을 의미한다. 수개의 할로겐이 존재하는 경우, 상기 할로겐들은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로(C1-C6)알콕시의 대표적 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-브로모에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-브로모프로폭시, 2-클로로프로폭시 및 4-클로로부톡시가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원 명세서에서 사용된 표현 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물을 의미한다.
유기산 및 무기산과의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면 산 부가염은 제약 분야에 공지되어 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 대표적 예로는 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 메탄 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 아세테이트 및 옥살레이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
적용될 수 있는 경우의 약제학적으로 허용되는 에스테르는, 제약 분야에서 통상적인 것으로서 유리 형태의 약리학적 특성들을 존속시키는 약제학적으로 허용되는 산을 사용하여 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 이들 에스테르들의 비제한적 예로는 지방족 또는 방향족 알코올의 에스테르가 포함된다. 약제학적으로 허용되는 에스테르의 대표적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 벤질 에스테르가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 모든 가능한 기하 이성질체들, 예를 들면 Z 및 E 이성질체(시스 및 트랜스 이성질체), 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 모든 가능한 광학 이성질체들, 예를 들면, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 이의 범위 내에 개개의 이성질체들과 이들의 임의의 혼합물(예를 들면, 라세미 혼합물)을 둘 다 포함한다. 개개의 이성질체들은 상응하는 이성질체 형태의 출발 물질들을 사용하여 수득될 수 있거나, 최종 화합물의 제조 후에 통상의 분리 방법에 따라 분리될 수 있다. 광학 이성질체들, 예를 들면, 거울상이성질체들을 이들의 혼합물로부터 분리하기 위해서는 통상의 분할 방법, 예를 들면, 분별 결정화를 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들면, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-([11C]-메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진과 같은 탄소-동위원소 표지된 화학식 I의 화합물도 포함한다.
동위원소 또는 방사성 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체 또는 치환되어 있는 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소들, 예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl 또는 이들의 임의의 부분집합(subset)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방사선 표지된 화합물들에 도입되는 방사성 핵종은 상기 방사선 표지된 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 11C, 13N, 15O 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다(참조: Textbook of drug design and discovery. 3rd edition, Chapter 8: Radiotracers: synthesis and use in imaging by C. Halldin and T. Hogberg).
최근까지, PET는 사람에서 생체내 분자 인식(예: 수용체 결합)에 대한 정량적 정보를 제공할 수 있는 유일한 방법이다. 그러나, 알파2C 아드레날린 수용체 점유율을 연구하는 데 사용될 수 있는 추적자(tracer)는 존재하지 않았다. 표지된 화학식 I의 화합물은 사람 및 동물에서 신규한 알파2C-수용체 선택적 PET 추적자로서 사용될 수 있으며, 예를 들면, 탄소-11 표지된 화학식 I의 화합물은 신규한 알파2C-수용체 선택적 PET 추적자로서 사용될 수 있다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물들은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 따라, 동위원소 표지되지 않은 시약 대신 동위원소 표지된 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 탄소 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물들은 수 개의 상이한 11C-표지된 메틸화제를 사용하여 적합한 전구체를 메틸화함으로써 제조될 수 있다. 11C-표지된 메틸화제의 대표적 예로는 11C-요오도메탄, 11C-브로모메탄 및 11C-메틸 트리플레이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 상기 적합한 전구체가 하이드록시, 티올, 카복실 또는 아미노와 같은 적합한 반응성 관능 그룹을 함유해야 한다는 것도 이해하고 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 문헌에 공지되어 있는 방법들에 따라 또는 이들과 유사하게 다양한 합성 경로로 제조될 수 있다. 본원 명세서의 방법에서 사용된 출발 물질들은 시판 중이거나 문헌에 공지되어 있는 합성 경로를 통해서 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 적합한 산 및 아릴 피페라진 단편으로 구성되어 있다. 예를 들면, 벤조디옥산 환 시스템을 함유하는 출발 물질들은 화학식 A 및 B의 화합물들이다.
화학식 A
Figure pct00002
화학식 B
Figure pct00003
하나의 출발 화합물은 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산(화학식 A, R4=H)으로서, 이는 시판 중이며, 또한 문헌[참조: Tetrahedron: Asymmetry 16 (2005) 1639]에 기술된 바와 같이 이의 거울상이성질체들로 용이하게 분할될 수 있다.
이탈 그룹 L(가장 적합하게는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트) 및 (상기 정의된) R4 그룹(들)을 가진 화학식 B의 화합물은 공지된 방법들에 따라 제조될 수 있다. R4가 H인 경우, 화학식 B의 거울상이성질체들은 상응하는 화학식 A의 거울상이성질체로부터 환원 및 원하는 이탈 그룹의 도입을 통해 용이하게 유도된다.
화학식 I에서의 나머지 절반, 즉, 화학식 C의 아릴 피페라진 및 호모피페라진은, 시판되지 않는 경우, 대부분의 경우는 N-보호된, 피페라진을 전자 결핍된 아릴 할라이드로 알킬화함으로써 합성할 수 있다.
화학식 C
Figure pct00004
상기 화학식 C에서,
Z는 상기 정의된 바와 같고,
Ar은
Figure pct00005
(여기서, A, B, D, E 및 R1 내지 R3은 상기 정의된 바와 같다)이다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00006
상기 반응식 1에서, X, Z, Ar, R4 및 m은 상기 정의된 바와 같다. 이 방법은, 화학식 A의 거울상이성질체들이 용이하게 입수될 수 있기 때문에, 화학식 I의 거울상이성질체들을 제조하는 데 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 경로는 반응식 2에 도시된 바와 같이 화학식 C의 아릴 피페라진을 화학식 B의 벤조디옥산으로 직접 알킬화하는 것이다.
반응식 2
Figure pct00007
상기 반응식 2에서, L, R4, m, Z 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다.
또한, 비스(클로로에틸)아민을 아닐린으로 폐환시킴으로써 아릴 피페라진을 제조하는 통상적 방법[참조: Tetrahedron Lett. 46 (2005) 7921 및 이에 인용된 문헌들]이 벤조디옥산 유도체에 적용된다. 화학식 D의 화합물과 화학식 E의 치환된 아닐린이 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성한다(반응식 3).
반응식 3
Figure pct00008
상기 반응식 3에서, R1 내지 R3은 상기 정의된 바와 같다.
몇몇 경우에는, 반응식 2와 비교하여, 약간 변형된 반응 순서를 사용한다. 화학식 F의 시판 (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)(피페라진-1-일)메탄온을 화학식 G의 전자 결핍된 아릴 할라이드로 알킬화하여 화학식 H의 중간체를 수득하고, 이것을 특정한 화학식 I의 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다(반응식 4).
반응식 4
Figure pct00009
상기 반응식 4에서, X는 할로겐이고, EWG는 전자 끌기 그룹(예: COOR, CHO 등)이며, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
호모피페라진의 합성에서는, 주로 반응식 1 및 2에 기술된 경로를 사용한다.
당업자는 상기된 반응들에서 임의의 출발 물질 또는 중간체가 필요에 따라 당업계에 공지된 방식으로 보호될 수 있다는 것을 인식하고 있다. 임의의 보호된 관능 그룹은 당업계에 공지된 방식에 의해 후속적으로 탈보호될 수 있다.
상기된 합성 경로들은 화학식 I의 화합물의 제조를 예시하기 위한 의미를 갖고, 상기 제조는 결코 이들에 제한되지 않으며, 즉, 당업자의 일반적 지식 범위 내에서 또 다른 가능한 합성 방법들도 존재한다.
화학식 I의 화합물은, 필요한 경우, 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 에스테르 형태로 전환될 수 있다.
본 발명을 하기 실시예를 통해 더욱 상세히 설명할 것이다. 이들 실시예들은 예시를 위한 목적을 가질 뿐 특허청구 범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
약어: ACN = 아세토니트릴, DCM = 디클로로메탄, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, DMF = N,N-디메틸포름아미드, EtOAc = 에틸 아세테이트, IPA = 이소프로판올, LAH = 수소화 알루미늄 리튬, LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광계, RT = 실온, THF = 테트라하이드로푸란, TLC = 박층 크로마토그래피.
컬럼 크로마토그래피는 머크(Merck)로부터 구입한 실리카 겔 60 상에서, 또는 Redisep 컬럼과 함께 CombiFlash 기기(둘 다 Teledyne ISCO에 의해 제공됨)를 사용하여 수행하였다. 마이크로웨이브 가열은 Emrys Optimiser 마이크로웨이브 반응기(제조원: Personal Chemistry) 또는 Initiator 2.0 마이크로웨이브 반응기(제조원: Biotage)를 사용하여 수행하였다. 생성물의 구조는 1H NMR에 의해 확인하였다. 스펙트럼은 Bruker Avance 400 기기로 측정하였다. LC-MS 분석은 Waters 2690 Alliance HPLC 및 ESI를 사용하는 Waters Micromass ZQ4000 단일 4중극 질량 분광기를 사용하여 수행하였다.
출발 물질의 제조
메틸 2-(피페라진-1-일)벤조에이트는 WO 제03/009850호에서의 경로에 따라 1-벤질피페라진 및 메틸 2-플루오로벤조에이트로부터 2단계로 제조하였다.
메틸 2-(1,4-디아제판-1-일)니코티네이트는 US 제6,562,827호에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다.
(R)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산은 문헌[참조: Tetrahedron: Asymmetry 16 (2005) 1639]에 기술된 바와 같이 시판되는 라세미체로부터 분할되었다.
(R)-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 메탄설포네이트는 문헌[참조: Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 3779]에 따라 (R)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산으로부터 제조되었다.
(R)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드는 (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카복실산을 톨루엔 중에서 과량의 염화티오닐과 함께 3시간 동안 환류시킴으로써 표준 방식으로 제조되었다. 건조되게 증발시켜 산 염화물이 높은 수율로 수득되었다.
2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-2-카복실산은 문헌[참조: J. Med. Chem. 27 (1984) 1535]에 따라 에틸 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-2-카복실레이트로부터 제조되었다.
중간체의 제조
중간체 A1: 에틸 2-(4-벤질피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 2-클로로니코티네이트(43.5g, 234mmol), 1-벤질피페라진(39.8㎖, 234mmol) 및 K2CO3(35.5g, 257mmol)의 DMF(200㎖) 중 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음물(800㎖)에 부었다. 수 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층들을 물과 염수로 세척하였다. 건조 및 증발시켜서 표제 화합물 75.5g을 수득하였다.
Figure pct00010

중간체 A2: (2-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올
LAH 펠릿(9.3g, 246mmol)을 45℃에서 질소 분위기하에 무수 THF(240㎖)에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 무수 THF(300㎖) 중의 에틸 2-(4-벤질피페라진-1-일)니코티네이트(40g, 123mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 15분간 환류시켰다. 4M KOH(61.5㎖)를 고온의 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 60℃에서 추가로 20분간 계속 교반시켰다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 증발되게 건조시켜서 표제 알코올 33.6g을 수득하였다.
Figure pct00011

중간체 A3: 1-벤질-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진
NaH(오일 중 60%, 14g, 349mmol)의 무수 THF(170㎖) 중 분산액을 질소 분위기하에 60℃로 가열하였다. 무수 THF(170㎖) 중의 (2-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올(33g, 116mmol)을 혼합물에 적가하였다. 60℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 THF(70㎖) 중의 요오드화메틸(9.4㎖, 151mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반시키고, 다시 0℃로 냉각시켰다. 발포가 멈춰질 때까지 물을 첨가한 후, 추가의 물(300㎖)을 첨가하였다. 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층들을 증발시켰다. 잔류물에 물(300㎖)을 첨가하고, 농축 HCl로 pH를 1 내지 2로 조절하였다. 혼합물을 40 내지 50℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, EtOAc를 첨가하고, 상들을 분리시켰다. 유기 상을 1M HCl(30㎖)로 1회 세척하였다. 산성의 수 상들을 합하고, 5M NaOH로 pH를 10으로 조절한 후, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 표제 화합물 26.6g을 수득하였다.
Figure pct00012

중간체 A4: 1-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진
질소 유동하에, 10% Pd/C(5.26g, 20중량%) 및 MeOH(400㎖)를 1ℓ 반응 플라스크에 충전시켰다. MeOH(100㎖) 중의 1-벤질-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진(26.3g, 88mmol) 및 포름산암모늄(16.7g, 265mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 후, 이것을 2시간 15분간 환류시켰다. 이 기간 동안 응축기 내부에 파라포름알데히드가 축적되었다. Pd 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 합한 여액들을 증발시키고, 잔류물에 염수 및 DCM을 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 증발되게 건조시켜서 표제의 피페라진 16.5g을 수득하였다.
Figure pct00013

중간체 A5: 에틸 2-(피페라진-1-일)니코티네이트
상기와 같이, 메탄올(150㎖) 중의 에틸 2-(4-벤질피페라진-1-일)니코티네이트(14.97g, 46.0mmol), 포름산암모늄(6.38g, 101mmol) 및 10% Pd/C(3g, 46.0mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 농축하여 표제 화합물 10.25g을 수득하였다.
Figure pct00014

중간체 A6: 1-벤질-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진
중간체 A3의 제조에서와 같이, (2-(4-벤질피페라진-1-일)페닐)메탄올(30g, 0.106mol)을 60℃에서 4시간 동안 무수 THF(365㎖) 중의 NaH(오일 중 60%, 13g, 0.325mol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, THF(96㎖) 중의 MeI(8.6㎖, 1.3당량)를 첨가하였다. 20 내지 22℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 발포가 멈춰질 때까지 물을 적가하였다. 이후, 추가의 물(600㎖)을 첨가한 후, EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. NaH로부터 발생된 광유를 제거한 후, 표제 화합물 29g이 수득되었다.
Figure pct00015

중간체 A7: 1-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진
중간체 A4의 제조에서와 같이, 1-벤질-4-(2-(메톡시메틸)페닐)-피페라진(14.0g, 47.2mmol), 포름산암모늄(9.38g, 0.149mol) 및 10% Pd/C(2.3g)의 MeOH(260㎖) 중 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 촉매를 여과하고, MeOH를 증발시키고, 잔류물에 물(300㎖)을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하고, 합한 유기 층들을 물과 1M NaHCO3로 세척하였다. 건조 및 증발시킨 후, 표제 화합물 7.1g이 수득되었다.
Figure pct00016

중간체 A8: 3급-부틸 4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카복실레이트
2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(150㎎, 0.65mmol), 3급-부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트(130㎎, 0.65mmol) 및 DIPEA(0.4㎖, 2.32mmol)의 DMF(1.5㎖) 중 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 160℃로 가열한 후, 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 건조되게 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 93.4㎎을 수득하였다.
Figure pct00017

중간체 A9: 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판
3급-부틸 4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(1.68g, 4.82mmol)와 농축 HCl(2㎖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물에 붓고, pH 9로 염기성화하고, DCM(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켜서 표제 화합물 0.96g을 수득하였다.
Figure pct00018

중간체 A1O: (R)-N,N-비스(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드
(R)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(11.1mmol)를 DCM(20㎖) 중에서 트리에틸아민(3.43㎖, 24.4mmol)의 존재하에 비스(2-클로로에틸)아민ㆍHCl(1.89g, 10.6mmol)과 반응시켰다. 1M NaOH 및 1M HCl로의 세척을 포함하는 수성 후처리에 의해 표제 화합물 5.72g을 수득하였다.
Figure pct00019

중간체 A11: (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)에탄아민ㆍHCl
(R)-N,N-비스(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드(3.04g, 9.99mmol)를 THF(50㎖)에 용해시켰다. 1M BH3ㆍTHF-착물(50㎖, 50mmol)을 첨가하고, 혼합물을 불활성 분위기 하에서 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 6M HCl(20㎖)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 20분간 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 이것을 고체 KOH를 첨가하여 알칼리화하였다. 물(50㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하고, 유기 층들을 풀링(pooled)하고, 건조시키고, 건조되게 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.98g을 수득하였다.
Figure pct00020

본 발명의 화합물의 제조
2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신을 사용한 아릴 피페라진의 알킬화를 통한 제조
실시예 1: 메틸 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.53g, 2.406mmol), 메틸 2-(피페라진-1-일)벤조에이트(0.55g, 2.406mmol) 및 K2CO3(0.366g, 2.647mmol)의 DMF(20㎖) 중 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물에 물을 첨가한 후, 이것을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 물과 염수로 잘 세척하고, 건조 및 증발시켜서 조 생성물을 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 0.397g을 수득하였다.
Figure pct00021

실시예 2: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올
메틸 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(0.60g, 1.629mmol)를 THF(50㎖) 중에서 LAH(0.31g, 8.145mmol)로 환원시켰다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 2M NaOH로 후처리하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 0.476g을 수득하였다.
Figure pct00022

실시예 3: 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진
(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올(356㎎, 1.05mmol)을 먼저 60℃의 무수 THF(2㎖) 중에서 2시간 동안 NaH(60%, 126㎎, 3.14mmol)로 처리하였다. 이후, 냉각된(약 10℃) 혼합물에 무수 THF(1㎖) 중의 요오드화메틸(0.08㎖, 1.26mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 건조 및 증발시킨 후 수득된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 155㎎을 수득하였다.
Figure pct00023

상기 수득된 화합물(155㎎, 0.44mmol)을 EtOAc(3㎖)에 용해시키고, 1M HCl/Et2O(0.6㎖)를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 소량의 차가운 EtOAc로 세척하고, 30℃에서 진공 건조시켜서 표제 화합물의 HCl염 153㎎을 수득하였다.
Figure pct00024

실시예 4: 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴
2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(0.624g, 2.72mmol), 1-(2-시아노페닐)피페라진(0.510g, 2.72mmol) 및 K2CO3(0.414g, 3.00mmol)의 DMF(20㎖) 중 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 7분간 200℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물에 물을 첨가하고, 이것을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 물과 염수로 잘 세척하고, 건조 및 증발시켜서 조 생성물을 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 0.42g을 수득하였다.
Figure pct00025

실시예 5: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄아민
2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴(0.55g, 1.640mmol)을 환류하는 THF(20㎖) 중에서 LAH(124㎎, 3.28mmol)로 환원시켰다(2시간). 2N NaOH로 후처리하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 0.285g을 수득하였다.
Figure pct00026

실시예 6: 1-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-N-메틸메탄아민
(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄아민(240㎎, 0.71mmol)을 DCM(5㎖) 및 트리에틸아민(0.15㎖, 1.06mmol) 중에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 무수 DCM(1㎖) 중의 에틸 클로로포르메이트(0.10㎖)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 30분간 계속 교반시켰다. 이후, 물을 첨가하고, DCM 상을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 1회 추출하였다. 건조 과정 후, 카바메이트 중간체 231㎎이 수득되었다. 이것을 환류하는 THF(5㎖) 중에서 LAH(85㎎, 2.24mmol)로 즉시 환원시켰다. 2N NaOH로 후처리하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 91㎎을 수득하였다.
Figure pct00027

실시예 7: 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(에톡시메틸)페닐)피페라진
실시예 3과 유사하게, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올(335㎎, 0.984mmol)을 NaH(3당량)로 처리한 후, 에틸 요오다이드(184㎎, 1.181mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 2회 정제하여 표제 화합물 31㎎을 제공하였다.
Figure pct00028

실시예 8: 2-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-올
메틸 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(370㎎, 1.0mmol)를 무수 THF(7㎖) 중에서 3시간 동안 3M MeMgCl/THF(1.5㎖)와 함께 환류시켰다. 1M HCl을 조심스럽게 첨가하여 과량의 그리냐드 시약을 분해시킨 후, 혼합물을 1M NaOH로 알칼리화하였다. 추가의 물을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물들을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 조 알코올 생성물 380㎎을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00029

실시예 9: 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진
2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(1.6g, 6.98mmol), 1-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진(1.3g, 6.27mmol), K2CO3(0.87g, 6.30mmol) 및 KI(52㎎, 0.31mmol)의 DMF(35㎖) 중 혼합물을 4.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물에 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 1N HCl로 추출하고, 산 상을 알칼리화하고, EtOAc로 추출하였다. 건조 및 증발에 의해 조 생성물 1.99g을 수득하고, 이것을 IPA로부터 재결정화하여 표제 화합물 1.23g을 수득하였다.
Figure pct00030

실시예 10: (S)-(2-(4-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올
단계 A: (S)-에틸 2-(4-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)니코티네이트
(R)-(7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.23g, 3.6mmol), 에틸 2-(피페라진-1-일)니코티네이트(0.85g, 3.6mmol) 및 K2CO3(0.55g, 4.0mmol)의 아세토니트릴(10㎖) 중 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 40분간 150℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물(50㎖)을 첨가하였다. EtOAc(3×30㎖)로 추출하고, 건조 및 증발시킨 후, 조 생성물 혼합물을 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 및 MeOH의 구배)로 정제하여 표제 화합물 1.12g을 수득하였다.
Figure pct00031

단계 B: (S)-(2-(4-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올
(S)-에틸 2-(4-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)니코티네이트(1.12g, 2.80mmol)를 THF(10㎖)에 용해시키고, THF(10㎖) 중의 LAH(0.53g, 14.0mmol)의 냉각(0 내지 5℃)된 용액에 적가하였다. 이후, 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물에 물(10㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 셀라이트를 첨가하고, 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여액들을 건조되게 증발시키고, 톨루엔과 함께 1회 공증발시켰다. 톨루엔(20㎖) 및 1M HCl(40㎖)을 첨가하고, 층들을 분리시키고, 물을 톨루엔(20㎖)으로 추출하였다. 수 상을 NaOH로 알칼리화하고, EtOAc(2×40㎖)로 추출하였다. 유기 상을 건조 및 증발시켜서 표제 화합물 0.85g을 수득하였다.
Figure pct00032

실시예 11: (S)-(2-(4-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올ㆍHCl
(S)-(2-(4-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올(0.76g, 2.1mmol)을 승온시키면서 IPA(4㎖)에 용해시키고, 8% HCl/EtOAc(4㎖)를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 생성물 0.56g을 수득하였다.
Figure pct00033

실시예 12: (S)-1-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진ㆍHCl
(R)-(7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.353g, 4mmol), 1-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진(0.829g, 4mmol), 탄산칼륨(0.608g, 4.40mmol) 및 아세토니트릴(10㎖)을 혼합하고, 마이크로웨이브 반응기에서 60분간 120℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 물(50㎖)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 건조되게 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc의 구배)에 의해 순수한 생성물을 수득하고, 이것을 10% HCl/EtOH에 용해시키고, 건조되게 증발시켰다. 이 과정을 반복하였다. 표제 화합물 1.64g이 수득되었다.
Figure pct00034

실시예 13: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-((2-플루오로에톡시)메틸)피리딘-2-일)피페라진
단계 A: (S)-2-((2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메톡시)에탄올
(S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진(300㎎, 0.88mmol) 및 50% NaOH(75㎖)의 혼합물에 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드(28㎎, 0.088mmol, 10mol%)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반시켰다. 2-(3-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(0.42㎖, 2.64mmol, 300mol%)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 승온시켰다. 2시간 후, 염수(100㎖)를 첨가하고, 혼합물을 톨루엔(2×50㎖ + 75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조되게 농축시켰다. 잔류물을 아세톤(10㎖)에 용해시키고, pH가 약 3이 될 때까지(pH 종이) 1M HCl을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, pH를 1 내지 2로 조절하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 50% NaOH(pH 종이)로 중화하고, 아세톤을 증발시켰다. DCM(20㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물(10㎖), 포화 NaHCO3(5㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헵탄, 3:2-4:1-0:1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 253㎎을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-((2-플루오로에톡시)메틸)피리딘-2-일)피페라진
자기 교반기 및 온도계가 달린 건조된 50㎖ 환저 플라스크에 질소 하에서 (S)-2-((2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메톡시)에탄올(250㎎, 0.65mmol) 및 무수 DCM(8.8㎖)을 충전시켰다. 용액을 약 0℃로 냉각시키고, DAST(127㎕, 0.97mmol, 150mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2시간 후, 추가의 DAST(42㎕, 0.32mmol, 50mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 총 7.5시간 동안 교반시켰다. Na2CO3 포화 용액(3.9㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 물(1.5㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(2×4㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헵탄, 1:1-1:0, v/v)로 정제하여 표제 화합물 155㎎을 수득하였다.
Figure pct00035

아미드 중간체의 환원을 통한 제조
실시예 14: 1-(2,3-디클로로페닐)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진
단계 A: (4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄온
2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(220㎎, 1.11mmol)를 0℃에서 DCM(3㎖) 중에 1-(2,3-디클로로페닐)피페라진(257㎎, 1.11mmol) 및 트리에틸아민(0.23㎖, 1.66mmol)과 반응시켰다. 이후, 교반시킨 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 물을 첨가하고, DCM 층을 분리시키고, 수성 상을 DCM으로 1회 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 조 아미드 330㎎을 수득하고, 이것을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00036

단계 B: 1-(2,3-디클로로페닐)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진
(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄온(328㎎, 0.834mmol)을 환류하는 THF(20㎖) 중에서 LAH(158㎎, 4.17mmol)로 환원시켰다(3시간). 2N NaOH로 후처리하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc/트리에틸아민, 7:3:0.5)로 정제하여 표제 화합물 134㎎을 수득하였다.
Figure pct00037

실시예 15: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올
단계 A: 에틸 2-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐)피페라진-1-일)니코티네이트
2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(1.032mmol)를 THF/물(7:3)(10㎖) 중에서 교반시켰다. 에틸 2-(피페라진-1-일)니코티네이트(220㎎, 0.935mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. THF를 증발에 의해 제거하고, 잔류하는 수성 상을 DCM(20㎖)로 추출하였다. 유기 상을 세척(물, 1M HCl 및 1M Na2CO3)하고, 건조시키고, 건조되게 증발시켜서 표제 화합물 255㎎을 수득하였다.
Figure pct00038

단계 B: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올
에틸 2-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐)피페라진-1-일)니코티네이트(255㎎, 0.642mmol)를 THF(3㎖)에 용해시키고, 얼음욕 상에서 냉각시켰다. LAH(77㎎, 2.03mmol)를 첨가하고, 온도를 실온이 되도록 하면서 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 건조되게 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 43㎎을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 실시예 16 참조.
실시예 16: (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올
단계 A: (R)-에틸 2-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐)피페라진-1-일)니코티네이트
THF(30㎖) 중의 (R)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(10.3g, 52.0mmol)를 THF(100㎖), 물(40㎖), 에틸 2-(피페라진-1-일)니코티네이트(10.2g, 43.4mmol) 및 K2CO3(5.99g, 43.4mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 온도를 실온에 도달되도록 하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반시키고, 진공 농축시켰다. 물(100㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×250㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 풀링하고, 건조시키고, 건조되게 증발시켜서 조 생성물 14.7g을 수득하였다. 이 중 일부(13.7g)를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 10.7g을 수득하였다.
Figure pct00039

단계 B: (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올
LAH(1.232g, 30.8mmol) 및 THF(120㎖)의 빙냉 현탁액에 (R)-에틸 2-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐)피페라진-1-일)니코티네이트(3.065g, 7.71mmol)의 THF(30㎖) 중 용액을 적가하였다. 온도를 실온에 도달되도록 하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 물(20㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 건조되게 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 560㎎을 수득하였다.
Figure pct00040

실시예 17: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2- (메톡시메틸)페닐)피페라진
단계 A: (R)-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)(4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온
실시예 14의 단계 A에서와 같이, (R)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(220㎎, 1.11mmol)를 0℃에서 DCM(3.3㎖) 중에 1-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진(229㎎, 1.11mmol) 및 트리에틸아민(0.23㎖, 1.66mmol)과 반응시켜서 조대한 목적 아미드 300㎎을 수득하였다.
Figure pct00041

단계 B: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진
(R)-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)(4-(2-(메톡시메틸)페닐)-피페라진-1-일)메탄온(366㎎, 0.99mmol)을 무수 THF(22㎖, 2시간 동안 환류) 중에서 LAH(188㎎, 4.97mmol)로 환원시켰다. 2N NaOH로 후처리하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 90㎎을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 실시예 3 참조.
실시예 18: (R)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2- (메톡시메틸)페닐)피페라진
DCM(3.3㎖) 중에서 트리에틸아민(0.23㎖, 1.66mmol)의 존재하에 (S)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(220㎎, 1.11mmol)와 1-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진(229㎎, 1.11mmol)을 먼저 반응시킴으로써, 상응하는 (R)-이성질체를 상기 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 조 아미드(345㎎, 0.94mmol)를 환류하는 THF 중에서 5당량의 LAH(178㎎, 4.68mmol)로 환원시키고, 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 87㎎을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 실시예 3 참조.
실시예 19: (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올
단계 A: (R)-메틸 2-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 17에서와 같이, (R)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(0.50g, 2.54mmol)를 0℃에서 DCM(8㎖) 중에 메틸 2-(피페라진-1-일)벤조에이트(0.56g, 2.54mmol) 및 트리에틸아민(0.54㎖, 3.81mmol)과 반응시켜서 조 아미드 0.87g을 수득하였다.
Figure pct00042

단계 B: (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올
상기 아미드(0.87g, 2.27mmol)를 무수 THF(55㎖, 2시간 동안 환류) 중에서 LAH(0.52g, 13.65mmol)로 환원시켰다. 2.5M NaOH로 후처리하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 188㎎을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 실시예 2 참조.
실시예 20: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진
단계 A: (R)-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)(4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온
1-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진(25g, 121mmol) 및 K2CO3(25g, 181mmol)을 물(200㎖)과 THF(300㎖)의 혼합물에 용해시켰다. (R)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산(28.3g, 157mmol)으로부터 미리 제조해 둔 조대한 (R)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드를 무수 THF(100㎖)에 용해시키고, 효율적으로 교반시키면서 20±5℃에서 10분 내에 상기 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 추가로 30분간 계속 교반시킨 후, 상들을 분리시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 표제 생성물 42.4g을 수득하였다.
Figure pct00043

단계 B: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진
(R)-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)(4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-메탄온(42g, 108mmol)을 THF(420㎖)에 용해시켰다. 온도를 40℃ 이하로 유지시키면서 상기 교반된 용액에 1M BH3ㆍTHF 용액(397㎖, 397mmol)을 서서히 첨가하였다. 40℃에서 2.5시간 동안 계속 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH(120㎖) 및 물(65㎖)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 EtOH(65㎖), 물(65㎖) 및 농축 HCl(63㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시키면서, 50% NaOH 용액으로 혼합물의 pH를 10으로 조절하였다. DCM을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 상들을 분리시키고, 수 상을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 IPA로부터 재결정화하여 순수한 표제 화합물 29g을 수득하였다.
Figure pct00044

실시예 21: (1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진
단계 A: (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-2-일)(4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온
2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-2-카복실산(112㎎, 0.48mmol)을 환류하는 톨루엔 중에서 1시간 동안 염화티오닐(0.21㎖, 2.85mmol)로 처리하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 건조되게 증발시키고, DCM(2㎖)에 재용해시켰다. 이 용액을 1-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진(100㎎, 0.48mmol), 트리에틸아민(0.080㎖, 0.57mmol) 및 DCM(1㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 혼합물을 1M Na2CO3로 세척하고, 건조되게 증발시켜서 조 아미드 119㎎을 수득하였다.
Figure pct00045

단계 B: (1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진
단계 A로부터의 아미드(119㎎, 0.309mmol)를 먼저 실온에서 2시간, 이후 환류 온도에서 30분 동안 무수 THF(4㎖) 중에서 LAH(65㎎, 1.70mmol)로 환원시켰다. 1M NaOH 및 물로 후처리하고, 여과 및 증발시킨 후, 조 생성물을 수득하였다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 30㎎을 수득하였다.
Figure pct00046

실시예 22: 1-(크로만-2-일메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진
단계 A: 크로만-2-일(4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온
상기 실시예에서와 같이, 크로만-2-카복실산(198㎎, 1.11mmol)으로부터 제조된 조대한 크로만-2-카보닐 클로라이드를 DCM(3.3㎖) 중에서 트리에틸아민(0.23㎖, 1.67mmol)의 존재하에 1-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진(229㎎, 1.11mmol)과 반응시켜서 조 아미드 343㎎을 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00047

단계 B: 1-(크로만-2-일메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진
상기 아미드(339㎎, 0.925mmol)를 환류하는 THF(20㎖) 중에서 LAH(176㎎, 4.63mmol)로 환원시켰다(3시간). 2N NaOH로 후처리하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 139㎎을 수득하였다.
Figure pct00048

화합물을 통상의 방식으로 EtOAc 중에서 1M HCl/Et2O로 처리하여 HCl염을 형성하였다.
Figure pct00049

전자-결핍 할로아렌을 사용한 피페라진 유도체의 알킬화를 통한 제조
실시예 23: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로페닐)메탄올
단계 A: 2-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐)피페라진-1-일)-6-플루오로벤즈알데히드
(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)(피페라진-1-일)메탄온(0.20g, 0.81mmol), 2,6-디플루오로벤즈알데히드(0.36g, 2.56mmol) 및 K2CO3(0.59g, 4.26mmol)의 DMF(7㎖) 중 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 20분간 160℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켜서 표제 알데히드 0.35g을 수득하였다.
Figure pct00050

단계 B: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로페닐)메탄올
THF(5㎖) 중의 상기 단계로부터의 조 생성물(0.32g, 0.90mmol)을 LAH(0.17g, 4.46mmol)의 무수 THF(2㎖) 중 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 80℃로 가열한 후, 이것을 얼음물에 붓고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 36㎎을 수득하였다.
Figure pct00051

실시예 24: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)메탄올
단계 A: 2-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐)피페라진-1-일)-3-플루오로벤즈알데히드
DMF(3㎖) 중의 (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)(피페라진-1-일)메탄온(0.20g, 0.81mmol), 2,3-디플루오로벤즈알데히드(0.18g, 1.28mmol) 및 K2CO3(0.29g, 2.13mmol)을 마이크로웨이브 반응기에서 20분간 160℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 건조 및 증발시킨 후, 조 알데히드 0.14g을 수득하였다.
Figure pct00052

단계 B: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)메탄올
무수 THF(4㎖) 중의 상기 방법으로 수득된 생성물(0.32g, 0.90mmol)을 LAH(0.17g, 4.46mmol)의 무수 THF(2㎖) 중 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 10분간 80℃로 가열한 후, 이것을 실시예 23의 단계 B에서와 같이 후처리하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 18.0㎎을 수득하였다.
Figure pct00053

실시예 25: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로페닐)메탄올
단계 A: 2-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로벤즈알데히드
상기 두 실시예에서와 같이, DMF(7㎖) 중의 (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)(피페라진-1-일)메탄온(0.20g, 0.81mmol), 2,5-디플루오로벤즈알데히드(0.38g, 2.70mmol) 및 K2CO3(0.62g, 4.50mmol)을 마이크로웨이브에서 15분간 160℃에서 반응시켰다. 상기와 같이 후처리하여 알데히드 중간체 0.27g을 수득하였다.
Figure pct00054

단계 B: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로페닐)메탄올
단계 A에서 수득된 생성물(0.27g, 0.70mmol)을 상기와 같이 무수 THF(5㎖) 중에서 LAH(0.13g, 3.50mmol)로 환원시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 및 EtOAc의 구배)로 정제하여 표제 화합물 13.1㎎을 수득하였다.
Figure pct00055

폐환을 통한 아릴 피페라진
Figure pct00056
일반적 절차: 적합한 아닐린 유도체(0.2mmol), (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)에탄아민(0.25mmol), 트리에틸아민(0.105㎖, 0.75mmol) 및 ACN(1㎖)을 혼합하고, 밀폐된 바이알 내에서 1 내지 2시간 동안 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 180℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시켰다. 헵탄/EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 26: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-프로필페닐)피페라진
일반적 절차를 사용하여, 2-프로필아닐린을 (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]-디옥신-2-일)메틸)에탄아민과 반응시켜서 표제 화합물 10.4㎎을 수득하였다.

실시예 27: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진
일반적 절차를 사용하여, 2-(트리플루오로메톡시)아닐린을 (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)에탄아민과 반응시켜서 표제 화합물 2.3㎎을 수득하였다.
Figure pct00058

실시예 28: (S)-1-(비페닐-3-일)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진
일반적 절차를 사용하여, 비페닐-3-아민을 (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)에탄아민과 반응시켜서 표제 화합물 12.9㎎을 수득하였다.
Figure pct00059

실시예 29: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(푸란-2-일)페닐)피페라진
일반적 절차를 사용하여, 2-(푸란-2-일)아닐린을 (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)에탄아민과 반응시켜서 표제 화합물 6.4㎎을 수득하였다.
Figure pct00060

실시예 30: (S)-에틸 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
일반적 절차를 사용하여, 에틸 2-아미노벤조에이트를 (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)에탄아민과 반응시켜서 표제 화합물 5.0㎎을 수득하였다.
Figure pct00061

실시예 31: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-o-톨릴피페라진
일반적 절차를 사용하여, o-톨루이딘을 (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)에탄아민과 반응시켜서 표제 화합물 27.6㎎을 수득하였다.
Figure pct00062

실시예 32: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-m-톨릴피페라진
일반적 절차를 사용하여, m-톨루이딘을 (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)에탄아민과 반응시켜서 표제 화합물 17.5㎎을 수득하였다.
Figure pct00063

실시예 33: (S)-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메틸페닐)메탄올
일반적 절차를 사용하여, (3-아미노-4-메틸페닐)메탄올을 (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)에탄아민과 반응시켜서 표제 화합물 5.2㎎을 수득하였다.
Figure pct00064

실시예 34: (S)-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올
일반적 절차를 사용하여, (3-아미노페닐)메탄올을 (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)에탄아민과 반응시켜서 표제 화합물 18.9㎎을 수득하였다.
Figure pct00065

실시예 35: (S)-2-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄올
3-(2-아미노페닐)에탄-1-올(24㎎, 0.172mmol), (S)-2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)에탄아민(50㎎, 0.172mmol), 트리에틸아민(0.060㎖, 0.43mmol) 및 아세토니트릴(0.5㎖)을 혼합하고, 밀폐된 바이알에서 2시간 동안 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 180℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시켰다. 헵탄/EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 15.0㎎을 수득하였다.
Figure pct00066

호모피페라진
실시예 36: 메틸 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트
1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판(0.21g, 0.86mmol), 메틸 2-플루오로벤조에이트(0.20g, 1.28mmol) 및 K2CO3(0.18g, 1.30mmol)의 DMF(8㎖) 중 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분간 220℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 및 MeOH의 구배)로 정제하여 표제 화합물 0.20g을 수득하였다.
Figure pct00067

실시예 37: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄올
LAH(100㎎, 2.63mmol)의 무수 THF(2㎖) 중 현탁액에 무수 THF(5㎖) 중의 메틸 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(200㎎, 0.52mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조 및 증발시켰다. 조 생성물의 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 40:60)로 표제 화합물 41㎎을 수득하였다.
Figure pct00068

실시예 38: 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)니코티노니트릴
2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(150㎎, 0.65mmol), 2-(1,4-디아제판-1-일)니코티노니트릴(131㎎, 0.65mmol) 및 DIPEA(0.4㎖, 2.32mmol)의 DMF(1.5㎖) 중 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 20분간 160℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고, 건조되게 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 및 MeOH의 구배)로 정제하여 표제 화합물 97㎎을 수득하였다.
Figure pct00069

실시예 39: 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)니코틴아미드
2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)니코티노니트릴(1.36g, 3.88mmol) 및 NaOH(70%, 25㎖)의 EtOH(25㎖) 중 혼합물을 10시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 증발시켜서 표제 화합물 0.64g을 수득하였다.
Figure pct00070

실시예 40: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)메탄올
단계 A: 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)니코틴산
상기 실험으로부터의 수성 상을 pH 5로 산성화하고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 건조 및 증발시켜서 표제 생성물 0.27g을 수득하였다.
Figure pct00071

단계 B: (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)메탄올
LAH(0.10g, 2.63mmol)의 무수 THF(3㎖) 중 현탁액에 무수 THF(10㎖) 중의 상기 수득된 니코틴산 유도체(0.19g, 0.51mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 및 MeOH의 구배)로 정제하여 표제 화합물 0.11g을 수득하였다.
Figure pct00072

실시예 41: (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)메탄올
단계 A: (S)-메틸 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)니코티네이트
(R)-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 메탄설포네이트(311㎎, 1.27mmol), 메틸 2-(1,4-디아제판-1-일)니코티네이트(300㎎, 1.27mmol), K2CO3(194㎎, 1.40mmol) 및 KI(12㎎)를 DMF(9㎖) 중에서 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물들을 물로 수회 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물 71㎎을 수득하였다.
Figure pct00073

단계 B: (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)메탄올
상기 단계에서 수득된 에스테르(71㎎, 0.19mmol)를 무수 THF(5㎖, 2시간 동안 환류) 중에서 LAH(28㎎, 0.74mmol)로 환원시키고, 2.5M NaOH로 표준 후처리한 후, 표제 알코올 67㎎을 수득하였다.
Figure pct00074

표지된 PET 추적자의 제조
실시예 42: (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-([11C]-메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진
(S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올(1㎎)을 ACN(0.2㎖) 중에서 1M 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(0.003㎖)의 존재하에 80℃에서 3분간 [11C]메틸 트리플레이트로 메틸화하였다. HPLC로 정제하여, 11C-표지된 PET-추적자로서의 제형 및 용도에 적합한 표제 화합물을 수득하였다.
[11C]메틸 트리플레이트는 [11C]요오도메탄으로부터 출발하여 문헌[참조: Appl. Radiat. Isot. 43 (1992) 1383]에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
[11C]요오도메탄은 사이클로트론 제조된 [11C]메탄으로부터 출발하여 문헌[참조: Appl. Radiat. Isot. 48 (1997) 153]에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
앞서 이미 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 흥미로운 약리학적 특성들을 나타내는데, 즉, 이들은 알파2C 아드레날린 수용체 아형에 대한 개선된 선택성 및/또는 향상된 효능을 나타낸다. 상기 특성들을 아래에 기재된 약리학적 시험으로 입증된다.
실험 1: 시험관내 알파2A 및 알파2C 길항제 활성의 측정
본 실험에서는, 발현 벡터 pCEP-Gα16(Molecular Devices, CA, USA)과 함께 동시 형질감염된, 사람 알파2A 또는 알파2C 수용체로 안정하게 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포(University of Turku, Finland)가 사용되었다. 세포를 37℃에서 5% CO2/95% 공기 분위기하에 유지시켰다. 세포를 10% FCS, 25mM HEPES, 100IU/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신, 500㎍/㎖ 게네티신 및 240㎍/㎖ 하이그로마이신 B로 보강된 HAM F-12 배지 내에서 배양하였다. 세포를 0.25% 트립신 및 1mM EDTA로 주 2회 계대배양하였다. 계대배양 비율은 1:5 내지 1:20이었다. 성장 배지를 2 또는 3일마다 교체하였다. 모든 세포 배양 시약들은 깁코(Gibco)로부터 구입하였다. 실험 전날, 세포를 흑색 벽 및 투명 바닥의 96-웰 플레이트에 밀도 30,000 내지 45,000 세포/웰로 평판배양하였다.
성장 배지를 제거하고, 세포를 시험 화합물 및 FLIPR 칼슘 3 분석 시약(Molecular Devices, CA, USA)과 함께 37℃에서 1시간 동안 암실에서 배양하였다. 시험 화합물(세포 중 농도 100pM 내지 10μM)을 150mM NaCl, 3mM KCl, 1.2mM MgCl2, 1mM CaCl2, 5mM 글루코오스, 20mM HEPES 및 2.5mM 프로베네시드로 이루어진 프로베네시드-링거(Probenecid-Ringer)(1.0M NaOH로 pH 7.4로 조절)에 용해시켰다. Osmostat® OM-6020 삼투압계(DIC Kyoto Daiichi Kagagu Co. Ltd, Japan)를 사용하여 오스몰농도(osmolarity)를 322 밀리오스몰로 조절하였다. 통합된 유체 수송 워크스테이션을 가진 FLEXstation 벤치탑 스캐닝 형광계(Molecular Devices, CA, USA)를 사용하여 세포내 칼슘 변화를 모니터링하고, SOFTmax PRO 버전 3.2 소프트웨어를 사용하여 표시하였다. 모든 실험은 37℃에서 수행되었다. 프로베네시드-링거(Probenecid-Ringer)에 용해된 시험 화합물을 FLEX station에 17초 시점에서 적용하였다. 주어진 시험 화합물에 대한 IC50 값을 0.01nM 내지 10μM 범위의 용량-반응 곡선으로부터 측정하였다. 길항작용을 측정하기 위해, 세포를 100nM 아드레날린 또는 200nM 노르아드레날린 중 하나로 자극시키고, 시험 화합물을 적어도 실험 5분 전에 세포에 첨가하였다. 통상적으로는, 각 농도에서 4회씩의 반복수행 및 7가지의 상이한 용량 수준이 존재하였다. 예를 들면, 결과를 제공하는 플레이트의 수가 3개였을 때, 용량-반응 상관관계를 구성하기 위해 84(4×7×3)개의 웰을 측정하였다. 485㎚에서 시료를 여기시키고, 515㎚ 컷-오프(cut-off) 필터로 525㎚에서 방출을 검측하였다. 판독 시간은 웰당 60초이고, 광전자 증배관의 민감도 값은 15로 설정되었다. 각 웰에 대해 최대 값으로부터 차감된 최소 형광 값을 산출에 사용하였다. 결과를 분석하기 위해 SOFTmax PRO 버전 3.2 소프트웨어를 사용하였다. 자유 힐 식(free Hill equation)으로 길항제 용량-반응 결과의 피팅을 수행하고, IC50 값을 Sigma Plot 8.0에서 미카엘리스-멘텐 식(Michaelis-Menten equation)으로 피팅시켰다.
결과가 표 1에 기재되어 있다.
Figure pct00075
화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 WO 제03/082866호에 기술된 바와 같은 약리학적 시험으로 입증될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 알파2C 길항제 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 알파2C 길항제가 유용한 것으로 나타나는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물도 제공된다. 또한, 알파2C 길항제가 유용한 것으로 나타나는 질환 또는 상태의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법에서는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여한다. 알파2C 길항제가 유용한 것으로 나타나는 질환 또는 상태 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도도 제공된다.
본 발명의 한 양태에서, 알파2C 길항제가 유용한 것으로 나타나는 앞서 언급된 질환 또는 상태는 스트레스성 정신 장애, 파킨슨병, 우울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과다행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 안검 경련 또는 기타 국소성 근긴장 이상, 정신병을 동반한 측두엽 간질, 약물-유도된 정신병, 헌팅턴병, 성호르몬 수준의 변동에 의해 일어나는 장애, 공황 장애, 알츠하이머병 또는 경증 인지 장애; 예를 들면, 스트레스성 정신 장애, 파킨슨병, 우울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과다행동 장애, 강박 반응성 장애 또는 알츠하이머병; 예를 들면, 스트레스성 정신 장애, 우울증 또는 정신분열증이다.
약물-유도된 정신병의 대표적 예로는 도파민성 제제의 만성적 사용에 의해 일어나는 정신병이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
성호르몬 수준의 변동에 의해 일어나는 장애의 대표적 예로는 월경전 증후군 및 일과성 열감이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은, 적어도 하나의 화학식 I의 활성 화합물의 약제학적으로 허용되는 유효량을 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 및/또는 부형제와 함께 포함하고, 예를 들면, 소화관내, 국소 또는 비경구 투여에 유용한 임의의 약제학적 제형으로서 소화관내, 국소 또는 비경구로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제형의 제조는 당업계에 공지되어 있다.
치료를 필요로 하는 대상에게 제공되는 치료 용량은 투여되는 화합물, 치료 대상의 종, 연령 및 성별, 치료하고자 하는 특정 상태, 뿐만 아니라, 투여 경로 및 방법에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 따라서, 경구 투여를 위한 통상적 투여량은 1일 10ng/㎏ 내지 100㎎/㎏이고, 비경구 투여를 위한 통상적 투여량은 성인의 포유동물에 대해 1ng/㎏ 내지 10㎎/㎏이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 기타의 활성 성분들 및/또는 적합한 약제학적 부형제와 병용되어 대상에게 제공되며, 상기 활성 성분들은 개개의 조성물로 각각 제공되거나, 일부 또는 모든 활성 성분들이 단일 조성물로 배합되어 제공된다. 적합한 약제학적 부형제로는 통상적으로 사용되는 부형제 및 제형화 보조제, 예를 들면, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 용매, 겔 형성제, 유화제, 안정제, 착색제 및/또는 보존제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 통상의 공지된 약제학적 제조 방법을 사용하여 투여형으로 제형화된다. 투여형은, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립, 좌약, 유화액, 현탁액 또는 용액일 수 있다. 투여 경로 및 생약(galenic) 형태에 따라, 제형 중의 활성 성분의 양은 통상적으로 0.01중량% 내지 100중량%로 달라질 수 있다.
당업자는 본 출원에 기술된 양태들이 본 발명의 개념으로부터 벗어남 없이 변형될 수 있다는 것을 알 것이다. 당업자는 또한 본 발명이 본원에 기술된 특정 양태들에 제한되지 않고 본 발명의 범위에 속하는 양태들의 변형도 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해한다.

Claims (27)

  1. 표지되거나 표지되지 않은 형태의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
    화학식 I
    Figure pct00076

    상기 화학식 I에서,
    X는 O, S 또는 CH2이고;
    Z는 -[CH2]n-이고;
    A, B, D 및 E는 독립적으로 C 또는 N이고, 단, A, B, D 및 E 중 적어도 셋은 C이고;
    R1은 H, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)-, SH-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S(Op)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S(Op)-(C1-C6)알킬 또는 푸릴이고;
    R2는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
    R4는 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CN 또는 (R5)2N-이고;
    R5는 각각 독립적으로, H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고;
    m은 O, 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 1 또는 2이고;
    단,
    a) R1, R2 및 R3은 동시에 H가 아니고;
    b) A가 C이고 R1, R2 및 R3 중의 둘이 H인 경우, R1, R2 및 R3 중의 나머지 하나는 할로겐이 아니며;
    c) 상기 화합물은 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2- 메톡시페닐)피페라진, 1-(크로만-2-일메틸)-4-o-톨릴피페라진 또는 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A, B, D 및 E가 C인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 N이고, B, D 및 E가 C인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    X가 O, S 또는 CH2이고;
    Z가 -[CH2]n-이고;
    A가 C 또는 N이고;
    B, D 및 E가 C이고;
    R1이 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
    R2가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
    R3이 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
    R5가 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    m이 0이고;
    n이 1 또는 2인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    X가 O이고;
    Z가 -[CH2]n-이고;
    A가 C 또는 N이고;
    B, D 및 E가 C이고;
    R1이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
    R2가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
    R3이 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
    R5가 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    m이 0이고;
    n이 1 또는 2인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    X가 O이고;
    Z가 -[CH2]n-이고;
    A, B, D 및 E가 C이고;
    R1이 (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
    R2가 H 또는 할로겐이고;
    R3이 H이고;
    R5가 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    m이 0이고;
    n이 1 또는 2인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    X가 O이고;
    Z가 -[CH2]n-이고;
    A가 N이고;
    B, D 및 E가 C이고;
    R1이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
    R2가 H 또는 할로겐이고;
    R3이 H이고;
    R5가 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    m이 0이고;
    n이 1 또는 2인, 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    X가 O이고;
    Z가 -[CH2]n-이고;
    A가 N이고;
    B, D 및 E가 C이고;
    R1이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
    R2가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
    R3이 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
    R5가 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    m이 0이고;
    n이 1인, 화합물.
  12. 제8항에 있어서,
    X가 O이고;
    Z가 -[CH2]n-이고;
    A가 N이고;
    B, D 및 E가 C이고;
    R1이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
    R2가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
    R3이 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
    R5가 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    m이 0이고;
    n이 2인, 화합물.
  13. 제8항에 있어서,
    X가 O이고;
    Z가 -[CH2]n-이고;
    A, B, D 및 E가 C이고;
    R1이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
    R2가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
    R3이 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
    R5가 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    m이 0이고;
    n이 1인, 화합물.
  14. 제8항에 있어서,
    X가 O이고;
    Z가 -[CH2]n-이고;
    A, B, D 및 E가 C이고;
    R1이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, (R5)2N-(C1-C6)알킬, (R5)2N-(C=O)- 또는 푸릴이고;
    R2가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
    R3이 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
    R5가 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    m이 0이고;
    n이 2인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 메틸 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올, 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진, 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄아민, 1-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-N-메틸메탄아민, 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(에톡시메틸)페닐)피페라진, 2-(2- (4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-올, 1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진, (S)-(2-(4-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올, (S)-(2-(4-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올ㆍHCl, (S)-1-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진ㆍHCl, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-((2-플루오로에톡시)메틸)피리딘-2-일)피페라진, 1-(2,3-디클로로페닐)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올, (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진, (R)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진, (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진, (1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-2-일)메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진, 1-(크로만-2-일메틸)-4-(2-(메톡시메틸)페닐)피페라진, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로페닐)메탄올, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)메탄올, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로페닐)메탄올, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-프로필페닐)피페라진, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진, (S)-1-(비페닐-3-일)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(2-(푸란-2-일)페닐)피페라진, (S)-에틸 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-o-톨릴피페라진, (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-m-톨릴피페라진, (S)-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메틸페닐)메탄올, (S)-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올, (S)-2-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄올, 메틸 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄올, 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)니코티노니트릴, 2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)니코틴아미드, (2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)메탄올 또는 (S)-(2-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)메탄올인, 화합물.
  16. 탄소-동위원소 표지된 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-([11C]-메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진인, 화합물.
  18. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  19. 알파2C 길항제가 유용한 것으로 나타나는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 스트레스성 정신 장애, 파킨슨병, 우울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과다행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 안검 경련 또는 기타 국소성 근긴장 이상, 정신병을 동반한 측두엽 간질, 약물-유도된 정신병, 헌팅턴병, 성호르몬 수준의 변동에 의해 일어나는 장애, 공황 장애, 알츠하이머병 또는 경증 인지 장애인, 화합물.
  21. 알파2C 길항제가 유용한 것으로 나타나는 질환 또는 상태의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항에 따른 화합물 하나 이상을 유효량으로 투여함을 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 스트레스성 정신 장애, 파킨슨병, 우울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과다행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 안검 경련 또는 기타 국소성 근긴장 이상, 정신병을 동반한 측두엽 간질, 약물-유도된 정신병, 헌팅턴병, 성호르몬 수준의 변동에 의해 일어나는 장애, 공황 장애, 알츠하이머병 또는 경증 인지 장애인, 방법.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 기타 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 동물 및 사람의 PET 연구에서 알파2C-수용체 선택적 PET 추적자 화합물로서 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 표지된 화합물.
  26. 동물 및 사람의 PET 연구에서 알파2C-수용체 선택적 PET 추적자 화합물로서 사용하기 위한 11C 표지된 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 화합물이 (S)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-(3-([11C]-메톡시메틸)피리딘-2-일)피페라진인, 화합물.
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