JP2010534197A

JP2010534197A - 末梢および中枢神経系疾患の治療における使用のためのアルファ２ｃアンタゴニストとしての２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル誘導体

Info

Publication number: JP2010534197A
Application number: JP2010516529A
Authority: JP
Inventors: ベル、ダビドディ; ホルム、パトリク; カルヤライネン、アルト; トルバネン、アルト; ヴォールファールト、ゲルト; ルッマッコ、ペッテリ
Original assignee: オリオンコーポレーション
Priority date: 2007-07-20
Filing date: 2008-07-18
Publication date: 2010-11-04
Anticipated expiration: 2028-07-18
Also published as: US8492549B2; PE20090890A1; US20130281486A1; TN2010000029A1; KR20100044220A; ZA201000314B; AU2008278924B2; US20120035210A9; CN101842369B; EP2176252A1; BRPI0814529B8; UA100695C2; WO2009013390A1; DK2176252T3; TW200908961A; JP5460590B2; CN101842369A; US8697723B2; PT2176252E; ES2502215T3

Abstract

式Ｉ：

（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ₁〜Ｒ₄およびｍは、特許請求の範囲の定義のとおりである）の化合物は、アルファ２Ｃアンタゴニスト活性を示し、したがって、末梢および中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および症状の治療に有用である。

Description

本発明は、薬理活性のある３−置換１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アザシクロ類、または薬学的に許容され得るこれらの塩類およびエステル類、ならびにこれらを含む医薬組成物およびアルファ２Ｃアンタゴニストとしてのこれらの使用に関する。

当該分野では、アルファアドレナリン活性を示す化合物は、多種多様な末梢系および中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および症状の治療に用いられ得ることが一般的に知られ、受け入れられている。

アルファアドレナリン受容体は、薬理学的根拠に基づきアルファ１およびアルファ２アドレナリン受容体に分類され、両者はさらにサブタイプに分類される。遺伝的にコードされた３つのサブタイプ、アルファ２Ａ、アルファ２Ｂおよびアルファ２Ｃがヒトにおいて発見されている。薬理学的に定義された４番目のサブタイプ、アルファ２Ｄアドレナリン受容体は、そのほかの哺乳類およびげっ歯類で知られている。これは、遺伝的に定義されたアルファ２Ａアドレナリン受容体に相当する。

アルファ２アドレナリン受容体のサブタイプには、明確な組織分布および機能的役割がある。例えば、アルファ２Ａアドレナリン受容体は様々な組織で広く発現しているのに対し、アルファ２Ｃアドレナリン受容体はＣＮＳに集中し、特定のＣＮＳを介した行動的および生理学的応答の調節に関与するようである。

当該分野において、上述のアルファ２サブタイプいずれにも非特異的な化合物、およびある特定のアルファ２サブタイプに特異的な化合物が知られている。例えば、欧州特許出願公開第１８３４９２号明細書に開示されたアチパメゾール（第１３頁の化合物ＸＶ）は、非特異的なアルファ２アンタゴニストである。アルファ２Ｃサブタイプに選択的なアンタゴニストである化合物は、精神病、例えば、ストレスにより引き起こされる精神障害の治療に有用であり、米国特許第５，９０２，８０７号明細書に記載されている。この様な化合物には、例えば、ＭＫ−９１２およびＢＡＭ−１３０３がある。アルファ２Ｂまたは２Ｂ／２Ｃアドレナリン受容体に対するアゴニスト様活性を有するイミダゾール誘導体は、国際公開第９９／２８３００号パンフレットに開示されている。アルファ２アンタゴニストとして有用なキノリン誘導体は、国際公開第０１／６４６４５号パンフレットおよび国際公開第０４／０６７５１３号パンフレットに開示されている。アルファ２アンタゴニストとして有用なアリールキノリジン誘導体は、国際公開第０３／０８２８６６号パンフレットに開示されている。

治療中の有害事象リスクを軽減するためには、アルファ２アンタゴニストの選択性を高めることが望ましい。例えば、非選択的なアルファ２アンタゴニストの使用は、血圧や心拍の上昇、唾液分泌、消化管分泌物および不安の増大などの副作用の原因となる。また、必要な用量を減らすには、アルファ２Ｃアンタゴニストの効力を高めることが望ましい。

公知のように３−置換１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アザシクロ類、１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペリジン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペリジン、１−［１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル］−３，５−ジメチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペリジン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン、１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン、１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン、および１−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル］−３，５−ジメチルピペリジンは、国際公開第９０／０２１２２号パンフレットに開示されている。１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、および１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルは、米国特許第４，９５７，９２８号明細書に開示されている。２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、旧東ドイツ特許出願公開第２５０９３０号明細書に記載されている。２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、J. Org. Chem., 26(1961) 339に開示されている。１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジンは、米国特許第３，６４４，４１４号明細書に開示されている。

本発明の目的は、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている末梢系または中枢神経系の疾患または症状の治療に用いることができるさらなるアルファ２Ｃアンタゴニストを提供することである。したがって、本発明は、哺乳類の治療においてアルファ２Ｃアンタゴニストとして用いられるさらなる化合物を提供することを目的とする。さらに、本化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明のアルファ２アンタゴニストは、アルファ２Ｃアドレナリン受容体サブタイプに対する向上した選択性および／または増強された効力を有する。

本発明は、一般式Ｉ：

式中、
ＸはＣ（Ｒ₅）（Ｒ₆）またはＣ（Ｒ₇）（Ｒ₈）であり；
Ｚは−［Ｃ（Ｒ₄）₂］_n−または単結合であり；
Ｒ₁は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、モノ−またはジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノまたはカルボキシであり；
Ｒ₂は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₄は、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
またはＲ₄およびＲ₄は、両方同じ炭素環原子に結合し、該炭素環原子と一緒に−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ₅はＨまたはヒドロキシであり；
またはＲ₄およびＲ₅は、隣接した炭素環原子に結合し、該炭素環原子間に結合を形成し；
Ｒ₆は、置換されていないフェニル、または１つまたは２つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；
Ｒ₇は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
またはＲ₄およびＲ₇は隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子間に結合を形成し；
Ｒ₈は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₁₀）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボキシ、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであり；
またはＲ₄およびＲ₈は隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子と一緒にフェニル縮環を形成し、該フェニル縮環は、置換されていないか、または各々独立にヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−である１つまたは２つの置換基で置換されている；
またはＲ₄およびＲ₈は隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子と一緒に、飽和もしくは不飽和炭素５員もしくは６員縮環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和複素５員もしくは６員縮環を形成し、該炭素縮環または複素縮環は置換されていないか、または各々独立にヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−もしくはオキソである１つもしくは２つの置換基で置換されている；
またはＲ₇およびＲ₈は、それらが結合している炭素環原子と一緒に、飽和炭素５員もしくは６員環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む飽和複素５員もしくは６員環を形成し、該炭素環もしくは複素環は置換されていないか、または各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくはオキソである１つもしくは２つの置換基で置換されている；
Ｒ₉は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₁₀）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボキシ、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−またはＲ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−であり；
またはＲ₉およびＲ₉は隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子と一緒にフェニル縮環、不飽和炭素５員もしくは６員縮環、またはＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む不飽和複素５員もしくは６員縮環を形成し、該フェニル縮環、炭素縮環もしくは複素縮環は置換されていないか、または各々独立にヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−である１つもしくは２つの置換基で置換されている；
Ｒ₁₀は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−であり；
Ｒ₁₁は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノであり；
ｍは０、１または２であり；かつ
ｎは１または２である
を有するアルファ２Ｃアンタゴニスト；
または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステルであって；
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペリジン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペリジン、１−［１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル］−３，５−ジメチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペリジン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン、１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン、１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン、１−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル］−３，５−ジメチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジンではない、アルファ２Ｃアンタゴニストに関する。

式Ｉの化合物の可能なサブグループにおいて、Ｚは−［Ｃ（Ｒ₄）₂］_n−である。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、ｎは１である。

式Ｉの化合物の可能なサブグループにおいて、ｎは２である。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、Ｚは単結合である。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、Ｒ₂はＨである。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、Ｒ₃はＨである。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、Ｒ₄は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって；例えば、Ｈである。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、Ｒ₄は、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって；例えば、Ｈである。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、ｍは０である。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、ｍは１である。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、Ｒ₁は、各々独立に、ヒドロキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、モノ−またはジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノまたはカルボキシである。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、Ｒ₁は、各々独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたはＮＯ₂である。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、Ｒ₁は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたはハロゲンであって；例えば、ヒドロキシまたはハロゲンである。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、ＸはＣ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、Ｒ₅はＨである。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、Ｒ₅はヒドロキシである。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、Ｒ₄およびＲ₅は、隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子間に結合を形成する。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、Ｒ₆は置換されていないフェニルである。

式Ｉの化合物のそのほかに可能なサブグループにおいて、
Ｒ₆は、１つまたは２つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；
Ｒ₉は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₁₀）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボキシ、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−またはＲ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−であり；
またはＲ₉およびＲ₉は隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子と一緒にフェニル縮環、不飽和炭素５員もしくは６員縮環、またはＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む不飽和複素５員もしくは６員縮環を形成し、該フェニル縮環、炭素縮環もしくは複素縮環は置換されていないか、または各々独立にヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−である１つもしくは２つの置換基で置換されている。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、
Ｒ₆は、１つまたは２つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；
Ｒ₉は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＣＮ、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−またはＲ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−であり；
または隣接した炭素環原子に結合したＲ₉およびＲ₉は、該炭素環原子と一緒に、Ｏから選択される２つのヘテロ原子を含む、置換されていない不飽和複素５員縮環を形成し；
例えば、Ｒ₆は１つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり、かつＲ₉はヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｒ₁₀）₂Ｎ−である。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、ＸはＣ（Ｒ₇）（Ｒ₈）である。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、Ｒ₇は、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；例えば、Ｈである。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、Ｒ₇は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；例えば、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、Ｒ₄およびＲ₇は、隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子間に結合を形成する。

式Ｉの化合物の可能なサブグループにおいて、Ｒ₈は、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₁₀）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−またはＲ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−であり；例えば、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₁₀）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはＲ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−である。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、Ｒ₈は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはカルボキシであり；例えば、ヒドロキシ、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはカルボキシであり；例えば、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₈は、該炭素環原子と一緒にフェニル縮環を形成し、該フェニル縮環は、置換されていないか、または各々独立にヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−である１つまたは２つの置換基で置換されており、例えば、隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₈が、該炭素環原子と一緒にフェニル縮環を形成し、該フェニル縮環がヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−である１つの置換基で置換されている。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₈は、該炭素環原子と一緒に、飽和もしくは不飽和炭素５員もしくは６員縮環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和複素５員もしくは６員縮環を形成し、該炭素縮環または複素縮環は置換されていないか、または各々独立にヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−もしくはオキソである１つもしくは２つの置換基で置換されている。

また、式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₈は、該炭素環原子と一緒に、置換されていない飽和炭素６員縮環を形成する。

また、式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₈は、該炭素環原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和複素５員もしくは６員縮環を形成し、該複素縮環は置換されていないか、または各々独立にヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−もしくはオキソである１つもしくは２つの置換基で置換されている。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、Ｒ₇およびＲ₈は、それらが結合している炭素環原子と一緒に、飽和炭素５員もしくは６員環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む飽和複素５員もしくは６員環を形成し、該炭素環もしくは複素環は置換されていないか、または各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくはオキソである１つもしくは２つの置換基で置換されており；例えば、Ｒ₇およびＲ₈は、それらが結合している炭素環原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む飽和複素５員もしくは６員環を形成し、該複素環は置換されていないか、または各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくはオキソである１つもしくは２つの置換基で置換されている。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、ＸはＣ（Ｒ₅）（Ｒ₆）またはＣ（Ｒ₇）（Ｒ₈）であり；
Ｚは−［Ｃ（Ｒ₄）₂］_n−または単結合であり；
Ｒ₁は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたはＮＯ₂であり；
Ｒ₂は、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₃は、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₄は、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
またはＲ₄およびＲ₄は両方同じ炭素環原子に結合し、該炭素環原子と一緒に−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ₅はＨであり；
またはＲ₄およびＲ₅は、隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子間に結合を形成し；
Ｒ₆は置換されていないフェニル、または１つもしくは２つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；
Ｒ₇はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
または隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₇は、該炭素環原子間に結合を形成し；
Ｒ₈はヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、カルボキシ、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであり；
または隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₈は、該炭素環原子と一緒に、フェニル縮環を形成し、該フェニル環が置換されていないか、または各々独立にヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−である１つまたは２つの置換基で置換されている；
または隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₈は、該炭素環原子と一緒に、置換されていない飽和炭素６員縮環を形成し；
Ｒ₉は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＣＮ、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−またはＲ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−であり；
または隣接した炭素環原子と結合したＲ₉およびＲ₉は、該炭素環原子と一緒に、Ｏから選択される１つまたは２のヘテロ原子を含む、不飽和複素５または６員縮環を形成し、該フェニル環、炭素環または複素環が置換されていない；
Ｒ₁₀は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ₁₁は、各々独立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である。

式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、ＸはＣ（Ｒ₅）（Ｒ₆）またはＣ（Ｒ₇）（Ｒ₈）であり；
Ｚは−［Ｃ（Ｒ₄）₂］_n−であり；
Ｒ₁は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ₂は、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₃は、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₄は、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₅はＨであり；
Ｒ₆は置換されていないフェニル、または１つもしくは２つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；
Ｒ₇は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₈はヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ₉は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｒ₁₀）₂Ｎ−であり；
Ｒ₁₀は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり
ｍは０または１であり；
ｎは１である。

また、式Ｉの化合物のそのほかの可能なサブグループにおいて、
ＸはＣ（Ｒ₅）（Ｒ₆）またはＣ（Ｒ₇）（Ｒ₈）であり；
Ｚは単結合であり；
Ｒ₁は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ₂は、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₃は、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₄は、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₅はＨであり；
Ｒ₆は置換されていないフェニル、または１つもしくは２つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；
Ｒ₇はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₈はヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ₉は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｒ₁₀）₂Ｎ−であり；
Ｒ₁₀は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
ｍは０または１であり；
ｎは１である。

式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループにおいて、化合物は、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−フェニルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、３−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−ｐ−トリルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−ｏ−トリルピペリジン、４−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン、３−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール，（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール、（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール・ＨＣｌ、（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニル）メタノール、酢酸３−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ^*）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニルエステル・ＨＣｌ、２−（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノキシ）エタノール、３−（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール、トリフルオロメタンスルホン酸３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニルエステル、（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノキシ）酢酸、３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝ベンゾニトリル、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン、３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、（Ｓ）−２−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール、３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、（Ｓ）−３−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール、３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、（Ｓ）−３−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール、（Ｒ^*）−３−［１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］メタノール、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）デカヒドロイソキノリン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］メタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エトキシメチル−３−メチルピペリジン、３−クロロメチル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］プロパン−２−オール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−メチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−３−メチルピペリジン−４−オール、酢酸１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメチルエステル、メタンスルホン酸１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］メタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチル−３−メトキシメチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメトキシメチル−３−メチルピペリジン、１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］エタノン、１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］エタノール、３−アリルオキシメチル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル−メトキシ］エタノール、３−アリルオキシメチル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン、３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、［３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］メタノール、３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチルピペリジン、３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エトキシメチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）ピペリジン、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ］エタノール、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］酢酸エチルエステル、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］エタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（２−メトキシエチル）ピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸アミド、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）
ピペリジン−３−カルボニトリル、Ｃ−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］メチルアミン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−オール、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル、［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］メタノール、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、リチウム（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸塩、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝メタノール、２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝エタノール、２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝エタノールＤ−酒石酸塩、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−メトキシエトキシメチル）−３−メチルピペリジン、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）ピペリジン、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメチルエステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメチル｝エステル、２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメチルスルファニル｝エタノール、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ナトリウム｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝アセテート、２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル−メトキシ］エタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−フルオロピペリジン−３−イル］メタノール、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン・ＨＣｌ、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン、３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニルアミン、（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノールシュウ酸塩、（Ｓ）−２−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール、１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−フルオロエトキシメチル）−３−メチルピペリジン・ＨＣｌ、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロメトキシフェニル）ピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］メタノール、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イルメトキシ］エタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イル］メタノール、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イルメトキシ］エタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピロリジンまたは３−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノールである。

式Ｉの化合物において、隣接した炭素環原子に結合した置換基Ｒ₉およびＲ₉が、該炭素環原子と一緒に、不飽和炭素５員もしくは６員縮環または不飽和複素５員もしくは６員縮環を形成する場合、該置換基が結合している炭素環原子間の不飽和結合に加えて、該炭素環または複素環がさらに不飽和結合を有し得ることは、当業者にとって明らかである。

本明細書において用いられる用語は、以下に示す意味を有する。以下の意味に用いられる「少なくとも１つの」との用語は、１つなど、１つまたはいくつかを示す。例えば、「少なくとも１つのハロゲン」との用語は、１つのハロゲンなど、１つまたはいくつかのハロゲンを示す。

本明細書中で、それ自体または別の基の一部として用いられる「ヒドロキシ」との用語は、−ＯＨ基を示す。

本明細書中で、それ自体または別の基の一部として用いられる「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」との用語は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基を示す。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書中で、それ自体または別の基の一部として用いられる「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ」との用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を示す。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、３−メチルブトキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書中で、それ自体または別の基の一部として用いられる「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。

本明細書において用いられる「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」との用語は、本明細書で定義する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する少なくとも１つのハロゲン基を示す。ハロゲンがいくつかある場合は、同一であってもまたは異なっていてもよい。ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの代表例には、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、３−ブロモプロピルおよび２−クロロプロピルが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書において用いられる「フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ」との用語は、本明細書で定義する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を介して親分子部分に付加される、少なくとも１つのフェニル基を示す。フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシの代表例には、フェニルメトキシ、２−フェニルエトキシおよび３−フェニルプロポキシが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書中で別の基の一部として用いられる「アミノ」との用語は、−ＮＨ₂基を示す。

本明細書において用いられる「モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ」との用語は、本明細書で定義するアミノ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する１つの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を示す。モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノの代表例には、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノおよびＮ−ブチルアミノが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書において用いられる「ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ」との用語は、本明細書で定義するアミノ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する２つの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を示す。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、同一であってもまたは異なっていてもよい。ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノの代表例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書において用いられる「カルボキシ」との用語は、−ＣＯＯＨ基を示す。

本明細書中で、それ自体または別の基の一部として用いられる「（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル」との用語は、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの炭素原子を有しかつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を示す。（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルの代表例には、エテニルおよびプロプ−２−エニルが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書中で、それ自体または別の基の一部として用いられる「ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」との用語は、明細書で定義する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する少なくとも１つのヒドロキシ基を示す。ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルプロピルが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書において用いられる「ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル」との用語は、本明細書で定義する（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する少なくとも１つのヒドロキシ基を示す。ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルの代表例には、１−ヒドロキシエテニル、２−ヒドロキシエテニルおよび１−ヒドロキシプロプ−２−エニルが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書中で、それ自体または別の基の一部として用いられる「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」との用語は、本明細書で定義する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する少なくとも１つの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を示す。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基がいくつかある場合は、同一であってもまたは異なっていてもよい。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの代表例には、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル、１−メチル−２−プロポキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルおよび４−メトキシブチルが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書中で別の基の一部として用いられる「（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ」との用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基を示す。（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシの代表例には、エテニルオキシ、プロプ−２−エニルオキシ、ブテ−２−ニルオキシおよびヘクス−３−エニルオキシが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書において用いられる「（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」との用語は、本明細書で定義する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する少なくとも１つの（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ基を示す。（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ基がいくつかある場合は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい。（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの代表例には、プロプ−２−エニルオキシメチルおよびエテニルオキシエチルが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書中で、それ自体または別の基の一部として用いられる「ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ」との用語は、本明細書で定義する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する少なくとも１つのヒドロキシ基を示す。ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシの代表例には、ヒドロキシメトキシ、ジヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシブトキシおよび２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書中で、それ自体または別の基の一部として用いられる「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ」との用語は、本明細書で定義する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する少なくとも１つの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を示す。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基は同一であってもよくまたは異なっていてもよい。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシの代表例には、メトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−ブトキシエトキシ、２，２−ジメトキシエトキシ、１−メチル−２−プロポキシエトキシ、２−メトキシプロポキシおよび４−メトキシブトキシが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書中で、それ自体または別の基の一部として用いられる「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ」との用語は、本明細書で定義する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する少なくとも１つのハロゲンを示す。ハロゲンがいくつかある場合は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい。ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシの代表例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ブロモエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−ブロモプロポキシ、２−クロロプロポキシおよび４−クロロブトキシが含まれるが、限定されるものではない。

本明細書において用いられる「オキソ」との用語は、＝Ｏ基を示す。

本明細書において用いられる「本発明の化合物」との語句は、式Ｉの化合物を示す。

医薬品分野において、薬学的に許容され得る塩、例えば金属塩および酸付加塩（有機酸および無機酸の両方との）が知られている。薬学的に許容され得る金属塩の代表例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび鉛の塩類が含まれるが、限定されるものではない。薬学的に許容され得る酸付加塩には、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩およびシュウ酸塩が含まれるが、限定されるものではない。

薬学的に許容され得るエステルは、可能であれば、医薬品分野において慣用されていて、かつ遊離型の薬理学的特性を保持する、薬学的に許容され得る酸を用いて、公知の方法により調製してもよい。これらのエステルの例には、脂肪族または芳香族アルコールのエステルが含まれるが、限定されるものではない。薬学的に許容され得るエステルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびベンジルエステルが含まれるが、限定されるものではない。

本発明の範囲には、化合物の可能であるすべての幾何異性体、例えばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）、ならびに化合物の可能であるすべての光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーが含まれる。さらに、本発明の範囲には、個々の異性体およびこれらいずれかの混合物、例えば、ラセミ混合物の両方が含まれる。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体を用いて得てもよく、または慣用の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、例えばエナンチオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、例えば分別結晶を用いてもよい。

式Ｉの化合物は、適切な出発物質を用いて、文献公知の方法または類似の方法により、様々な合成経路で製造することができる。以下に記載の式Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの出発物質は、市販されており、また文献公知の合成経路により製造することができる。

ベンゾジオキサン部分を含む適切な出発物質は、式ＡおよびＢの化合物であり：

式中、Ｒ₁およびｍは前記と同義であり、Ｌは脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシラートである。

２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（式Ａ）は市販されており、Tetrahedron: Asymmetry, 16(2005) 1639に記載のように、容易にそのエナンチオマーへと分割可能である。式Ｂの化合物は公知の方法により製造することができる。

アザシクロ部分を含む適切な出発物質は、適切に置換されたピペリジンまたはホモピペリジンであり、場合によっては、ピリジンでもある。このような化合物は、式Ｃ、ＤおよびＥの化合物であり：

式中、ＸおよびＺは前記と同義であり、Ｒは上記のＲ₆またはＲ₈を表し、かつＲ’およびＲ”はアルキル基を表す。これらの式には示していないが、式Ｃ、ＤおよびＥの化合物中の複素環は、さらに適当な置換基を含むことができる。同じ炭素原子に結合した２つの置換基を有する式Ｅの化合物は、例えば、Org. Lett., 7(2005) 55に記載のように、適切なカルボン酸ピペリジンのα−アルキル化により、または適切な開鎖前駆体からのピペリジン環の構築、例えば適切にアルキル化した２−シアノアセテートの還元により製造することができる。式Ｅの化合物のエステル基は、さらにそのほかの多種多様な官能基に変換可能である。

一般的に、式Ｉの化合物は、スキーム１に従いまたは類似して製造することができ、式中、ＸおよびＺは前記と同義である。

Ｚが単結合であるスキーム１のアミド中間体を製造するそのほかの経路の１つは、J. Org. Chem., 26(1961) 1519-1524に記載されている適切なアミンと適切なイタコン酸塩類似体との反応を介して進行する。

式Ｉの化合物のさらなる製造経路は、スキーム２に示しており、式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ₁およびｍは前記と同義である。

Ｒ₅またはＲ₇がＨである式Ｉの化合物は、Ｒ₁、ｍ、ＬおよびＲが前記と同義であるスキーム３に記載されるように、適切に置換されたピリジンをＮ−アルキル化し、ついで還元することにより製造することができる：

ラセミ体である式Ｉ化合物の分割は、必要に応じて、例えば、光学活性酸と反応させてラセミ化合物をそのジアステレオマー塩混合物に変換し、その後結晶化によりジアステレオマーを分離することにより行うことができる。光学活性酸の代表例には、Ｄ−酒石酸およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸が含まれるが、限定されるものではない。

当業者であれば、上記反応における出発物質または中間体はいずれも、必要であれば、当該分野において公知の方法で保護することができることを完全に理解する。保護された官能基はいずれも、引き続き当該分野において公知の方法により脱保護することができる。

上記合成経路は、式Ｉの化合物の製造を説明することを意図するものであり、製造法は決してこれらに限定されるものではなく、例えば、当業者の通常の知識の範囲内で、他に可能な合成方法もある。

式Ｉの化合物は、必要であれば、当該分野において公知の方法を用いてその薬学的に許容され得る塩またはエステル形態に変換してもよい。

以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。実施例は、説明目的のみのためのものであり、特許請求の範囲において定義された本発明の範囲を限定するものではない。

略語：ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＩＰＡ＝イソプロパノール、ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析、ＲＴ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。

カラムクロマトグラフィーは、メルク社（Merck）から入手したシリカゲル６０により、または、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置をＲｅｄｉｓｅｐカラムと一緒に（いずれもテレダイン社（Teledyne）ＩＳＣＯが提供）用いて行われた。マイクロ波加熱は、パーソナルケミストリー社（Personal Chemistry）のＥｍｒｙｓＯｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波反応器またはバイオタージ社（Biotage）のＩｎｉｔｉａｔｏｒ２．０マイクロ波反応器により行った。生成物の構造は、¹ＨＮＭＲにより確認した。スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００装置により測定した。ＬＣ−ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ２６９０ＡｌｌｉａｎｃｅＨＰＬＣおよびＥＳＩを用いたＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ４０００単一四極子質量分析計により行った。

出発物質の製造
３−（ピペリジン−３−イル）フェノール・ＨＢｒは、J. Med. Chem., 24 (1981) 1475に記載のように、３−（３−メトキシフェニル）ピペリジンから製造することができる。

４８％ＨＢｒと３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器により１２０℃で１時間加熱して、２−（ピペリジン−３−イル）フェノール・ＨＢｒを製造した。蒸発させたのちに、表題の化合物を６１ｍｇ得た。

４８％ＨＢｒと３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器により１２０℃で１時間加熱して、４−（ピペリジン−３−イル）フェノール・ＨＢｒを製造した。蒸発させたのちに、表題の化合物を５３ｍｇ得た。

Tetrahedron Lett.,35(1994)9063において類似基質について記載されているように、Ｄ−（−）酒石酸を用いた結晶学的分割により、（Ｒ^*）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジンを製造した。

ラセミ体ついて記載の前記方法により、（Ｒ^*）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジンから、（Ｒ^*）−３−（ピペリジン−３−イル）フェノール・ＨＢｒまたは・ＨＣｌを製造した。４８％ＨＢｒの代わりに濃ＨＣｌを用いることができる。

Tetrahedron: AsymMetry, 16(2005) 1639に記載されているように、市販のラセミ体から（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸を得た。

（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル塩化物は、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン２−カルボン酸を７０℃で、過剰の塩化チオニル存在下で１〜８時間加熱して製造することができる。触媒量のＤＭＦを加えることができる。蒸発乾固させると、表題の化合物が高収率得られる。

メタンスルホン酸（Ｒ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチルエステルは、文献と類似の方法により、５’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンから４ステップで製造した（J. Med. Chem., 30(1987) 814および米国特許第５，９３５，９７３号明細書）。

中間体の製造
中間体Ａ１：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
中間体Ａ２：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン２−カルボニル塩化物（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１ｍｌ）との冷溶液に添加した。トリエチルアミン（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０分間撹拌した。水（１ｍｌ）を添加して、ＤＣＭ（３×１ｍｌ）により水層を抽出した。有機層をまとめシリカ上に吸収させた。溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、混合物を精製した。第一溶出ジアステレオマーを回収して、Ａ１（回転異性体混合物）を２４ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.63-1.73 (m, 1H), 1.79-1.96 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 0.5H), 2.80 (t, 0.5H), 2.98-3.16 (m, 1.5H), 3.20 (t, 0.5H), 4.14-4.26 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 4.84-4.93 (m, 1H) 6.78-7.06 (m, 7H), 7.26-7.33 (m, 1H).

第二溶出ジアステレオマーを回収して、Ａ２（回転異性体混合物）を２５ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.60-1.76 (m, 1H), 1.78-1.95 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 0.7H), 2.80 (t, 0.3H), 2.98-3.35 (m, 2H), 4.14-4.25 (m, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.45-4.57 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 0.7H), 4.86-4.93 (m, 0.3H), 6.81-7.30 (m, 8H).

中間体Ａ３：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
中間体Ａ４：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル塩化物（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１ｍｌ）との冷溶液に添加した。トリエチルアミン（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０分間撹拌した。中間体Ａ１について記載のように水層を後処理したのち、粗混合物をヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。第一溶出ジアステレオマーを回収して、Ａ３を２９ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.61-2.00 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.58-2.82 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 0.7H), 3.18-3.28 (t, 0.3H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.27-4.39 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.65-4.76 (m, 1H), 4.84-4.90 (m, 1H) 6.80-7.06 (m, 7H), 7.26-7.33 (m, 1H).

第二溶出ジアステレオマーを回収して、Ａ４を１９ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.59-1.81 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.61-3.30 (m, 3H), 4.14-4.25 (m, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 4.77-4.83 (m, 0.7H), 4.86-4.90 (m, 0.3H), 6.80-7.09 (m, 7H), 7.26-7.34 (m, 1H).

中間体Ａ５：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
中間体Ａ６：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン２−カルボニル塩化物（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１ｍｌ）との冷溶液に添加した。トリエチルアミン（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５０分間撹拌した。中間体Ａ１と同様に水層を後処理したのち、粗混合物をヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この場合もやはり、第一溶出ジアステレオマーを回収して、Ａ５を３７ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.60-2.00 (m, 3H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.56-2.81 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 0.6H), 3.20 (t, 0.4H), 4.13-4.24 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.84-4.89 (m, 1H) 6.70-.6.95 (m, 4H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H).

第二溶出ジアステレオマーを回収して、Ａ６を２０ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.60-1.76 (m, 1H), 1.78-1.95 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 0.7H), 2.80 (t, 0.3H), 2.98-3.35 (m, 2H), 4.14-4.25 (m, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.45-4.57 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 0.7H), 4.86-4.93 (m, 0.3H), 6.81-7.30 (m, 8H).

中間体Ａ７：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
中間体Ａ８：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（５．０６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）と、トルエン（２５ｍｌ）と、塩化チオニル（６．６８ｍｌ、５６．２ｍｍｏｌ）との混合物を加熱還流した。１．５時間のちに反応混合物を冷却して、蒸発乾固した。トルエンを蒸発残渣に添加して、蒸発乾固した。（Ｒ^*）−３−（ピペリジン−３−イル）フェノール塩酸塩（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）と、水（１６．５ｍｌ）と、ＴＨＦ（３３．５ｍｌ）との混合物に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の蒸発残渣をゆっくりと添加した。添加したのち、反応混合物をＲＴで１０分間撹拌し、層を分離して有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、酢酸エチルから蒸発残渣を晶出して、Ａ７を６．７９ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.60-1.97 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 2H), 3.05-3.27 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.66-4.68 (m, 1H), 4.86-4.89 (m, 1H), 5.25 & 5.40 (2x s, 1H), 6.71-6.94 (m, 7H), 7.16-7.20 (m, 1H).

ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル塩化物（４７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、３−（ピペリジン−３−イル）フェノール・ＨＢｒ（２５９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３０７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（４ｍｌ）との混合物に添加した。この混合物を２時間撹拌したのち、１ＭＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。層を分離して、有機層をシリカ上に吸収させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、混合物を精製した。第二溶出ジアステレオマーを含む分画を回収した。単離生成物（１９９ｍｇ）は、アミンおよびフェノールの両方でアシル化された化合物であった。そのエステル結合を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２当量ＫＯＨで１時間化合物を処理して加水分解した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）にとり、１ＭＫ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固して、Ａ８を７７ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.59-1.95 (m, 3H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.61-3.30 (m, 3H), 4.13-4.23 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.65-4.71 (m, 1H), 4.80-4.92 (m, 2H), 6.65-6.98 (m, 7H), 7.15-7.28 (m, 1H).

中間体Ａ９：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
中間体Ａ１０：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル塩化物（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１ｍｌ）との混合物に添加した。トリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１時間撹拌した。１ＭＨＣｌ（２ｍｌ）を添加して、層を分離した。有機層をシリカ上に吸収させて、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、粗混合物を精製した。第一溶出ジアステレオマーを含む分画を回収し、Ａ９を３０ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.72-2.00 (m, 3H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.60-2.87 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 0.7H), 3.26 (t, 0.3H), 4.16-4.26 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.67-4.80 (m, 1H), 4.84-4.91 (m, 1H) 6.79-.6.95 (m, 4H), 7.40-7.56 (m, 4H).

第二溶出ジアステレオマー回収して、Ａ１０を１９ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.59-1.99 (m, 3H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.61-3.34 (m, 3H), 4.14-4.25 (m, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 4.77-4.83 (m, 0.7H), 4.86-4.90 (m, 0.3H), 6.80-7.09 (m, 7H), 7.26-7.34 (m, 1H).

中間体Ａ１１：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
中間体Ａ１２：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル塩化物（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解した。３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミンとを添加した。混合物を１時間撹拌し、１ＭＨＣｌ（２ｍｌ）を添加して、層を分離した。有機層をシリカ上に吸収させ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、混合物を精製した。第一溶出ジアステレオマーを含む分画を回収して、Ａ１１を２１ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.64-2.01 (m, 3H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 0.6H), 3.26 (t, 0.4H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.26-4.40 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.67-4.77 (m, 1H), 4.84-4.91 (m, 1H) 6.77-.6.99 (m, 4H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H).

第二溶出ジアステレオマーを回収して、Ａ１２を２１ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.59-1.97 (m, 3H), 2.06-2.19 (m, 1H), 2.59-3.36 (m, 3H), 4.16-4.26 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 0.7H), 4.86-4.93 (m, 0.3H), 6.82-6.94 (m, 4H), 7.27-7.46 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 2H).

中間体Ａ１３：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
中間体Ａ１４：（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル塩化物（３．０４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。（Ｒ^*）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（２．９２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８７ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）とを添加した。４０分間撹拌したのち、混合物を、水（５０ｍｌ）、１ＭＮａ₂ＣＯ₃（５０ｍｌ）および１ＭＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発して、Ａ１３を５．１２ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.58-1.99 (m, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.58-2.82 (m, 2H), 3.05-3.17 (m, 0.6H), 3.20-3.29 (m, 0.4H), 3.80 (s, 3H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.65-4.77 (m, 1H), 4.84-4.90 (m, 1H) 6.71-.6.96 (m, 7H), 7.23-7.30 (m, 1H).

（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル塩化物（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解した。３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とを添加した。１時間撹拌したのち、上述の酸処理をして粗生成物を得たのちに、これをヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。第二溶出ジアステレオマーを回収して、Ａ１４を１９ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.57-1.99 (m, 3H), 2.08-2.21 (m, 1H), 2.60-3.31 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.77-4.85 (m, 0.7H), 4.86-4.90 (m, 0.3H), 6.78-7.01 (m, 7H), 7.23-7.33 (m, 1H).

中間体の還元：一般的な方法
中間体（Ａ１−Ａ１４）を乾燥ＴＨＦ（ｃ＝０．１〜０．５Ｍ）に溶解した。ＢＨ₃ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５〜７当量）を添加し、マイクロ波加熱または油浴を用いて、６０〜９０℃で混合物を撹拌した（反応時間２０分〜１６時間まで）。ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳによりアミン−ボラン−複合体の形成をモニターした。氷浴で冷却した混合物に１ＭＨＣｌを大過剰添加し、この混合物を４０〜６０℃で２０分〜１２時間間撹拌した。ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳにより、ボラン−複合体の加水分解の進行をモニターした。この混合物を氷浴におき、混合物がアルカリ性になるまで、固体のＫＯＨまたはＮａ₂ＣＯ₃を添加した。ＴＨＦは、塩基添加の前またはあとに蒸発により留去した。ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭにより残りの水層を抽出した。有機物をため、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、蒸発乾固した。１％トリエチルアミンを添加したもしくは添加していないＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより、または適切な溶媒からの晶出により、粗生成物を精製した。

本発明の化合物の製造
［実施例１：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン］
キシレン（２ｍｌ）中の２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と３−フェニルピリジン（３３９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）との混合物を、４時間還流した。冷却したのち、溶媒をデカントして油状の粗ピリジニウム塩を得、これをＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。冷却混合物にＮａＢＨ₄（３３０ｍｇ、４当量）を少量ずつ添加した。ＲＴで２時間撹拌したのち、ＭｅＯＨを蒸発させ、水を添加して、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ2.36 (m, 1H), 2.66-2.92 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 6.80-6.95 (m, 4H), 7.20-7.35 (m, 5H).

［実施例２：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−フェニルピペリジン］
ＰｔＯ₂を触媒として用いて、常圧下ＭｅＯＨ中で、粗ピリジウム塩を水素化（６．５時間、ＲＴ）した以外は、上記方法を繰り返した。アルカリ処理ののち、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.40-1.51 (m, 1H), 1.60-1.85 (m, 2H), 2.11 (br d, 1H), 2.05-2.28 (m, 2H), 2.58 (ddd, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.78-3.10 (m, 3H), 3.92-4.05 (m, 1H), 4.25-4.37 (m, 2H), 6.77-6.90 (m, 4H), 7.15-7.32 (m, 5H).

［実施例３：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン］
アセトニトリル（２ｍＬ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１１０〜１５０℃で９０分間加熱した。蒸発乾固したのち、溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題の化合物を１２ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.40-1.53 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.90-3.02 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H), 6.80-6.95 (m, 6H), 7.16-7.23 (m, 2H).

［実施例４：３−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン］
アセトニトリル（２ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（３８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１１０〜１５０℃で２９０分間加熱した。蒸発乾固したのち、溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題の化合物を３６ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.35-1.48 (m, 1H), 1.63-1.83 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.06-2.24 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.26-4.37 (m, 2H), 6.78-6.91 (m, 4H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H).

［実施例５：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン］
アセトニトリル（２ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１４０〜１５０℃で３００分間加熱した。蒸発乾固したのち、溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題の化合物を１７ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.39-1.51 (m, 1H), 1.67-1.83 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 6.74-6.90 (m, 7H), 7.22 (t, 1H).

［実施例６：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−ｐ−トリルピペリジン］
アセトニトリル（２ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、３−（４−メチルフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１４０〜１５０℃で９時間加熱した。この混合物をシリカ上に吸収させ、溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２０ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.38-1.50 (m, 1H), 1.65-1.83 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.06-2.23, (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.79-6.90 (m, 4H), 7.09-7.15 (m, 4H).

［実施例７：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン］
アセトニトリル（２ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１６０℃で３時間加熱した。この混合物をシリカ上に吸収させ、溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を１８ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.33-1.45 (m, 1H), 1.62-1.82 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.51-2.65 (m, 1H), 2.66-2.82 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H), 6.80-6.93 (m, 6H), 7.10-7.20 (m, 2H).

［実施例８：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−ｏ−トリルピペリジン］
アセトニトリル（２ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、３−（２−メチルフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１４０〜１５０℃で１２．５時間加熱した。この混合物をシリカ上に吸収させ、溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を２９ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.40-1.53 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 3H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.90-3.11 (m, 3H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 2H), 6.80-6.91 (m, 4H), 7.08-7.24 (m, 4H).

［実施例９：４−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール］
アセトニトリル（２ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、４−（ピペリジン−３−イル）フェノール・ＨＢｒ（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、ＫＨＣＯ₃（８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１６０℃で６．５時間した。この混合物をシリカ上に吸収させ、溶離液としてＤＣＭとＭｅＯＨとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を６ｍｇ得た。
¹H NMR (CD₃OD): δ1.38-1.45 (m, 1H), 1.67-1.90 (m, 3H), 2.07-2.21 (m, 2H), 2.56-2.79 (m, 3H), 2.93-3.14 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.39-4.39 (m, 1H), 6.68-6.73 (m, 2H), 6.76-6.84 (m, 4H), 7.01-7.08 (m, 2H).

［実施例１０：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン］
アセトニトリル（３ｍＬ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（３４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４５５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１４０℃で６０分間加熱した。この混合物をシリカ上に吸収させ、溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を２１３ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.35-1.50 (m, 1H), 1.64-1.83 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 6.80-6.98 (m, 6H), 6.97-7.01 (m, 7H), 7.21-7.29 (m, 1H).

［実施例１１：３−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール］
アセトニトリル（２ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、３−（ピペリジン−３−イル）フェノール・ＨＢｒ（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、ＫＨＣＯ₃（８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１６０℃で５．５時間加熱した。この混合物をシリカ上に吸収させ、溶離液としてＤＣＭとＭｅＯＨとの勾配（１％トリエチルアミン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を７４ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.38-1.53 (m, 1H), 1.68-1.84 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.06-2.24 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.26-4.37 (m, 2H), 6.78-6.91 (m, 4H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H).

［実施例１２：２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール］
アセトニトリル（２ｍＬ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、２−（ピペリジン−３−イル）フェノール・ＨＢｒ（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、ＫＨＣＯ₃（８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１６０℃で５．５時間加熱した。この混合物をシリカ上に吸収させ、溶離液としてＤＣＭとＭｅＯＨとの勾配（１％トリエチルアミン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を１１ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.51-1.63 (m, 1H), 1.69-1.87 (m, 3H), 2.20-2.41 (m, 2H), 2.57-2.75 (m, 2H), 2.86-3.14 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H) 6.78-6.91 (m, 4H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H).

［実施例１３：（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（１０ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を２．７ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.45-1.57 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 2H), 6.79-6.80 (m, 4H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H).

［実施例１４：（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を１８ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.44-1.57 (m, 1H), 1.61-1.82 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.11-2.17 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.14-3.24 (m. 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 6.79-6.92 (m, 4H), 6.98-7.30 (m, 4H).

［実施例１５：（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（１．２１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。粗生成物を１．２８ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.45-1.57 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 2H), 6.79-6.80 (m, 4H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H).

［実施例１６：（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ］
（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（１．２８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を大過剰の８％ＨＣｌ／ＥｔＯＡＣで処理して、蒸発乾固した。この粗塩を沸騰ＥｔＯＡＣ／ＩＰＡに溶解した。冷却して沈殿物を形成した。濾過して、表題の化合物を６５７ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.45-1.57 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 2H), 6.79-6.80 (m, 4H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H).

［実施例１７：（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（１９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物を１１ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.38-1.49 (m, 1H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.92-3.10 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 2H), 6.76-7.04 (m, 7H), 7.20-7.30 (m, 1H).

［実施例１８：（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を１６ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.35-1.48 (m, 1H), 1.64-1.82 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 4H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).

［実施例１９：（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.35-1.43 (m, 1H), 1.65-2.23 (m, 3H), 2.05-2.22 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 2H), 6.81-6.92 (m, 4H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H).

［実施例２０：（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物１６ｍｇを得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.40-1.55 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.84-2.99 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 2H), 6.78-6.90 (m, 4H), 7.38-7.54 (m, 4H).

［実施例２１：（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（２９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を１５ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.40-1.55 (m, 1H), 1.61-1.87 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 1H), 2.09-2.30 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.84-3.12 (m, 3H), 3.94-4.07 (m, 1H), 4.24-4.41 (m, 2H), 6.78-6.96 (m, 4H), 7.36-7.53 (m, 4H).

［実施例２２：（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を７．６ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.40-1.52 (m, 1H), 1.68-1.84 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.01-2.15 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 2H), 6.78-6.93 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H).

［実施例２３：（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を６ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.39-1.53 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.84-3.11 (m, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 2H), 6.78-6.95 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 2H).

［実施例２４：（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を７．０ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.40-1.51 (m, 1H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 6.73-6.92 (m, 7H), 7.19-7.25 (m, 1H).

［実施例２５：（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ］
粗（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（２．５ｇ）を８％ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで三回処理し、蒸発乾固した。熱ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ（１０ｍｌ／２．５ｍｌ）から晶出したのち、ほぼ白色の結晶として、表題の化合物を１．２４ｇ得た。
¹H NMR (CD₃OD): δ1.72-1.88 (m, 1H), 1.93-2.22 (m, 3H), 3.04-3.27 (m, 4H), 3.39-3.56 (m, 2H), 3.64-3.79 (m, 2H), 3.99-4.08 (m, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.75-4.90 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 4H), 7.00-7.17 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 1H).

［実施例２６：（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｓ^*）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を７．０ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.38-1.52 (m, 1H), 1.67-1.83 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.06-2.16, (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.71-6.90 (m, 7H), 7.18-7.27 (m, 1H).

［実施例２７：（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール］
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（１７．８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）をＢＨ₃ＴＨＦで処理した。熱ＥｔＯＨから晶出して、ほぼ白色の結晶として、表題の化合物を８．５ｇ得た。
¹H NMR (CD₃OD): δ1.40-1.54 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.59-2.74 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.99-3.14 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 4H), 7.06-7.12 (m, 1H).

［実施例２８：（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール・ＨＣｌ］
（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）に溶解した。１ＭＨＣｌ／ジエチルエーテルを過剰に加えた。沈殿物を濾過して、所望の塩を１７２ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.52-1.62 (m, 1H), 1.89-2.11 (m, 2H), 2.35-2.53 (m, 1H), 2.69-2.96, (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.35-3.62 (m, 3H), 3.89-4.00 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 6.64-6.72 (m, 1H), 6.80-7.01 (m, 7H), 7.12-7.19 (m, 1H), 12.45 (br, 1H).

［実施例２９：（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニル）メタノール］
（Ｒ^*）−３−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル］安息香酸メチルエステル
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル塩化物（２４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、３−（ピペリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル（２６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（５９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）との氷冷混合物に添加した。ＲＴで２時間撹拌したのち、１ＭＨＣｌ（１０ｍｌ）および１ＭＮａ₂ＣＯ₃により混合物を洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固して、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。第一溶出ジアステレオマーを回収して、表題の化合物を９８ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.72-2.02 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.65-2.89 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 0.6H), 3.24-3.33 (m, 0.4H), 3.92 (s, 3H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H), 4.76-4.89 (m, 1H) 6.79-.6.99 (m, 4H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.90-7.73 (m, 2H).

（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニル）メタノール
（（Ｒ^*）−３−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル］安息香酸メチルエステル（５４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ₄（２６ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をＲＴで２時間撹拌した。水（１ｍｌ）、１ＭＮａＯＨ（１ｍｌ）、さらに水（１ｍｌ）をゆっくりと添加した。この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を３．５ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.47-1.60 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 2H), 2.59-2.75 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, 4H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 2H).

［実施例３０：酢酸３−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ^*）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニルエステル・ＨＣｌ］
塩化アセチル（５８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール（１９８ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を４０分間撹拌し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を過剰のＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理して、蒸発乾固した。熱ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡから再晶出して、表題の化合物を６０ｍｇ得た。
¹H NMR (CD₃OD): δ1.69-1.85 (m, 1H), 1.91-2.18 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.05-3.36 (m, 4H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.64-3.86 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.25-4.42 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 2H), 6.84-6.94 (m, 4H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H).

［実施例３１：２−（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノキシ）エタノール］
（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール（５１ｍｇ）と、Ｋ₂ＣＯ₃（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、２−クロロエタノールと、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）とを、マイクロ波により８０〜１０５℃で６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ中にとった。この溶液を水および１ＭＮａＯＨで洗浄し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により、表題の化合物を３ｍｇ得た。
¹H NMR (CD₃OD): δ1.44-1.56 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 2H), 2.58-2.74 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 1H), 2.98-3.16 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.99-4.06 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H), 6.76-6.88 (m, 7H), 7.16-7.23 (m, 1H).

［実施例３２：３−（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール］
（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール（２０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、Ｋ₂ＣＯ₃（１０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−１−プロパノール（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）とを、マイクロ波により１０５℃で６時間加熱した。さらにＫ₂ＣＯ₃（１０３ｍｇ）と３−ブロモ−１−プロパノール（８６ｍｇ）とを添加して、２時間過熱を続けた。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ中にとった。この溶液を水および１ＭＮａＯＨで洗浄し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により、表題の化合物を７６ｍｇ得た。
¹H NMR (CD₃OD): δ1.44-1.56 (m, 1H), 1.64-1.84 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.59-2.74 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.98-3.16 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.02 -4.09 (m, 2H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 7H), 7.14-7.22 (m, 1H).

［実施例３３：トリフルオロメタンスルホン酸３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニルエステル］
不活性雰囲気下で、（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール（１．７７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．５８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−３０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却槽を外し、混合物を１時間撹拌した。この混合物を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固した。溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより、表題の化合物を１．１ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.38-1.51 (m, 1H), 1.65-1.84 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.11-2.28 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.83-3.09 (m, 3H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 4H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H).

［実施例３４：（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノキシ）酢酸］
窒素雰囲気下で、（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール（２０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％、３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５分間撹拌し、つぎにＲＴに温め、さらに２．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル（１０６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（６９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌して濾過した。沈殿物を乾燥ＭｅＯＨに溶解し、溶液を濾過して蒸発乾固し、表題の化合物を１７０ｍｇ得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.33-1.46 (m, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 2H), 2.56-2.73 (m, 3H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.27-4.39 (m, 2H), 6.59-6.64 (m, 1H), 6.69-6.88 (m, 6H), 7.11 (t, 1H, J = 6.8 Hz).

［実施例３５：３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝ベンゾニトリル］
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の、トリフルオロメタンスルホン酸３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニルエステル（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、シアン化トリブチルスズ（１４２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により８０℃で８０時間加熱した。固体沈殿物を濾過して、混合物を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに溶解し、濾過して１ＭＨＣｌで二回洗浄した。有機層をまとめ食塩水（brine）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して蒸発乾固した。粗生成物を、溶離液として最初にＤＣＭとＭｅＯＨとの勾配を用い、つぎに、ヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を２．８ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.48-1.59 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 1H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.89-3.10 (m, 3H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 6.76-6.84 (m, 3H), 7.43-7.60 (m, 5H).

［実施例３６：３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン］
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５イルピリジン
３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、３−ブロモピリジン（２９０μｌ、４７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、２ＭＮａ₂ＣＯ₃（３．０５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）と、トルエン（３ｍｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１２０℃で４０分間加熱した。別の３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波により１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過して層を分離した。有機層を１ＭＨＣｌで二回抽出した。水層をすべて混合し、５ＭＮａＯＨで塩基性として、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて表題の化合物を５８５ｍｇ得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ6.08 (s, 2H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.99-8.03 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H, J = 1.77, 4.80 Hz), 8.84 (dd, 1H, J = 2.65, 0.88 Hz).

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルピペリジン・ＨＣｌ
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルピリジン（５７８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）と、ＰｔＯ₂水和物（５８ｍｇ）と、メタノール（２０ｍｌ）と、濃ＨＣｌ（２ｍｌ）とを、パール（Ｐａｒｒ）反応フラスコに投入して、４時間水素化した（５５ｐｓｉ）。反応混合物を濾過して蒸発乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＩＰＡから晶出して、表題の化合物を２２６ｍｇ得た。
¹H NMR (CD₃OD): δ1.71-1.91 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 2H), 3.32-3.46 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.73-6.83 (m, 3H).

（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルピペリジン−１−イル−（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメタノン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（１６７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、塩化チオニル（３３８μｌ、５５１ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）と、乾燥トルエンとの混合物を、９５℃で１．５時間加熱して蒸発乾固した。トルエンを添加して、蒸発を繰り返した。蒸発残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピペリジン・ＨＣｌ（２２４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３２４ｍｌ、２４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）との冷ＤＣＭ（５ｍｌ）溶液（０℃）にゆっくりと添加した。反応混合物をＲＴで１時間４５分間撹拌した。水を添加し、層を分離して有機層を１ＭＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ₃で二回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて表題の化合物を２９０ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.56-1.77 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.52-2.73 (m, 2H), 2.85-3.25 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.63-4.73 (m, 1H), 4.78-4.91 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.64-6.97 (m, 7H).

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン
（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルピペリジン−１−イル−（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメタノン（２８５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、１ＭＢＨ₃ＴＨＦ（３．１０ｍｌ、３．１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気でゆっくりと添加した。反応混合物をＲＴで４．５時間撹拌し、つぎに０℃に冷却した。水をゆっくりと添加し、混合物を２．５ＭＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで三回抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して蒸発乾固した。粗生成物をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、５ＭＨＣｌ（１．５ｍｌ）をゆっくりと添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、つぎに６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに再溶解して、１ＭＮａ₂ＣＯ₃および水で二回洗浄した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾固して、表題の化合物を２２８ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.33-1.46 (m, 1H), 1.63-1.82 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.05-2.21. (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.66-2.81 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.66-6.71 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.79-6.90 (m, 4H).

［実施例３７：３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール］
１−［４−ベンジルオキシ−２−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）フェニル］エタノン
無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−（４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３．３６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．６２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル−４−メチルベンゼンスルホナート（３．１７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液をＲＴで滴下した。混合物を６０℃にゆっくりと加熱し、３時間撹拌した。水（８０ｍｌ）を添加して反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで三回抽出した。有機層をまとめ、１ＭＮａＯＨ水溶液で二回抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗生成物を精製し、白色の固体として表題の化合物（２．６４ｇ）を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ2.63 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.94 (t, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.84 (d, 1H).

酢酸４−ベンジルオキシ−２−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）フェニルエステル
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の１−［４−ベンジルオキシ−２−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）フェニル］エタノン（１．６２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２．１５ｇ）と固体ＮａＨＣＯ₃（３．２４ｇ）とを添加した。４０℃で１時間撹拌を続けた。この混合物を濾過し、濾液を１０％ＮａＨＳＯ₄溶液で一回、つぎにＮａＨＣＯ₃溶液で二回洗浄した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物は、つぎの工程に対して充分純粋であった。
¹H NMR (CDCl₃): δ2.30 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.87 (t, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H).

（（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の酢酸４−ベンジルオキシ−２−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）フェニルエステル（１．３４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭＮａＯＨ水溶液（２．４５ｍｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌し、ＴＨＦを減圧下で除去して、水（５０ｍｌ）を添加した。つぎに水溶液をＥｔＯＡｃで三回抽出し、抽出物をまとめ、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発した。粗生成物（１．０７ｇ）は精製しないで使用した。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.96 (br s, 1H), 3.80-3.91 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.50-6.54 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H).

メタンスルホン酸（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の粗（（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（１．６５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．８８ｍｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却して、塩化メタンスルホニル（０．４９ｍｌ）を反応混合物にゆっくりと滴下した。混合物をＲＴで１時間を撹拌し、つぎに１０ｍｌの１ＭＨＣｌ水溶液を添加した。混合物をＤＣＭで二回抽出した。有機層をまとめ、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（２．２２ｇ）をＩＰＡ（１５ｍｌ）から晶出して、白色の固体（１．５０ｇ）を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ3.08 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.51-6.55 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 5H).

３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール
メタンスルホン酸（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１２９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）と（Ｒ^*）−３−（ピペリジン−３−イル）フェノール・ＨＢｒ（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル溶液に、固体ＫＩ（４０ｍｇ）とＮａＨＣＯ₃（９８ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱した。固体物質を濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、水および食塩水で二回洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物（６６．２ｍｇ）を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.42-1.49 (m, 1H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.68-2.73 (dd, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.66-6.80 (m, 4H), 6.75 (1H, m), 7.17 (t, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H).

［実施例３８：（Ｓ）−２−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール］
１０％Ｐｄ／Ｃ（３３ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）溶液に、３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール（６６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。常圧水素下で混合物を３時間撹拌した。つぎに混合物を濾過し、蒸発させて油状物を得た。ジエチルエーテルと研和した（triturated）のち、白色の固体として表題の化合物を得た（４０ｍｇ）。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.30-1.40 (m, 1H), 1.53-1.69 (m, 2H), 1.78 (d, 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.56 (m,2H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.90 (dd, 2H), 3.89 (dd, 1H), 4.21-4.26 (m, 2H), 6.20-6.25 (m, 2H), 6.57-6.68 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).

［実施例３９：３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール］
１−［５−ベンジルオキシ−２−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）フェニル］エタノン
無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．５５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、つぎに６０℃に加熱した。（Ｒ）オキシラン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート（２．８３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を６０℃で１時間かけて滴下した。６０℃で３時間撹拌を続けた。冷却された反応を、水（８０ｍｌ）を添加して停止させ、ＥｔＯＡｃで三回抽出した。有機層をまとめ、１ＭＮａＯＨ水溶液で二回抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／トルエンを用いたカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗生成物を精製し、白色の固体として表題の化合物を得た（２．３５ｇ）。
¹H NMR (CDCl₃): δ2.67 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.32-7.43 (m, 6H).

酢酸５−ベンジルオキシ−２−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）フェニルエステル
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の１−［５−ベンジルオキシ−２−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）フェニル］エタノン（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．２４ｇ）と固体ＮａＨＣＯ₃（３．２４ｇ）とを添加した。ＲＴで３日間この混合物を撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１０％ＮａＨＳＯ₄溶液で一回洗浄して、つぎにＮａＨＣＯ₃溶液で二回洗浄した。有機層を水および食塩水で洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。残渣をエーテルと粉砕し（triturated）、白色の固体として表題の化合物（０．５５ｇ）を得、これを精製しないで使用した。
¹H NMR (CDCl₃): δ2.32 (s, 3 H), 2.70 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.29-3.30 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.33-7.42 (5H, m).

（（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の酢酸５−ベンジルオキシ−２−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）フェニルエステル（０．５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭＮａＯＨ水溶液（１．０４ｍｌ）を添加した。ＲＴで一晩撹拌したのち、減圧下でＴＨＦを除去して水（２０ｍｌ）を添加した。つぎに、水溶液をＥｔＯＡｃで二回抽出した。有機層をまとめ、水および食塩水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発した。この粗生成物（０．４５ｇ）は精製しないで使用した。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.89 (t, 1H), 3.83-3.91 (m, 2H), 4.06 (dd,1H), 4.23-4.28 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.50 (dd,1H), 6.56 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.26-7.41 (m, 5H).

メタンスルホン酸（Ｒ）−７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
上述のメタンスルホン酸（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルの方法にしたがい製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ3.07 (s, 3H), 4.07 (dd, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.44-4.49 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.51-6.54 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 5H).

３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール
上述の３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノールの方法にしたがい製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.38-1.48 (m, 1H), 1.75 (m 2H), 1.89 (d, 1H), 2.10-2.16 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.83 (t, 1H), 3.01(d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.43-6.78 (m, 6H), 7.14 (t, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H).

［実施例４０：（Ｓ）−３−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール］
上述の（Ｓ）−２−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オールの方法にしたがい製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.33-1.37 (m, 2H), 1.57-1.79 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.91 (dd, 2H), 3.86 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.29 (m, 1H), 6.20-6.22 (m, 2H), 6.57-6.68 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).

［実施例４１：３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール］
メタンスルホン酸（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
上述のメタンスルホン酸（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルの方法にしたがい製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ2.96 (s, 3H), 4.08 (dd, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.41-4.54 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.58 (dd, 2H), 6.79 (t, 1H), 7.32-7.41 (m, 5H).

３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール
上述の３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノールの方法にしたがい製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.35-1.45 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.87 (d, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H), 2.75- 2.80 (m, 2H), 2.94 (d, 1H), 3.10 (d 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.49-6.59 (m, 2H), 6.63-6.78 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 7.25-7.47 (m, 5H).

［実施例４２：（Ｓ）−３−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール］
上述の（Ｓ）−２−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オールの方法にしたがい製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.52-1.56 (m, 1H), 1.70-2.17 (m, 4H), 2.14 (t, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.06 (t, 1h), 3.32-3.35 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.48 (t, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 8.2-8-9 (br, s, 2H).

［実施例４３：（Ｒ^*）−３−［１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール］
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の、メタンスルホン酸（Ｒ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチルエステル（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、（Ｒ^*）−３−（ピペリジン−３−イル）フェノール・ＨＢｒ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ₃（３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との混合物を、１２０℃で１．５時間加熱した。冷却混合物に水（１０ｍｌ）を添加し、これをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめ、水で数回洗浄し、最後に食塩水で二回洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＥｔＯＨから再結晶化し、白色の固体として表題の化合物を２４ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.35-1.82 (m, 4H), 1.92 (br d, 1H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 13.2 and 6 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13.2 and 6 Hz, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.95 (br d, 1H), 3.06 (br d, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.25-4.37 (m, 2H), 6.50-6.82 (m, 6H), 7.17 (dd, J = 7.5 Hz, 1H).

［実施例４４：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン］
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と３−ピコリン（２０３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とをキシレン（２ｍｌ）中で４時間還流した。冷却したのち、溶媒をデカントして油状の粗ピコリニウム塩を得、これをＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。氷冷混合物にＮａＢＨ₄（３３０ｍｇ、４当量）を少量ずつ添加した。ＲＴで２時間撹拌したのち、ＭｅＯＨを蒸発させ、水を添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過および蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.65 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.50-2.80 (m, 4H), 2.86-3.04 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 6.77-6.90 (m, 4H).

［実施例４５：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン］
上記方法にしたがい、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（８５６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）と３，５−ルチジン（４００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）とを、キシレン（２ｍｌ）中で４．５時間還流した。ＭｅＯＨ中でＮａＢＨ₄により粗ルチジニウム塩を還元して表題の粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.95 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.60-3.08 (m, 5H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 6.78-6.90 (m, 4H).

［実施例４６：［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］メタノール］
上述のように、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とピリジン−３−イルメタノール（２３８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とを、キシレン（２ｍｌ）中で４時間還流した。ＭｅＯＨ中でＮａＢＨ₄により粗ピリジニウム塩を還元して、表題の粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ2.15-2.25 (m, 2H), 2.55-2.82 (m, 4H), 3.03-3.18 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.27-4.40 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 6.77-6.90 (m, 4H).

［実施例４７：２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン］
上述のように、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と５，６，７，８−テトラ−ヒドロイソキノリン（２９０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とをキシレン（２ｍｌ）中で４時間還流した。ＭｅＯＨ中でＮａＢＨ₄により粗テトラヒドロイソキノリニウム塩を還元して表題の粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.50-1.65 (m, 4H), 1.77-1.92 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.55-2.78 (m, 4H), 2.80-2.98 (m, 2H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 2H), 6.78-6.90 (m, 4H).

［実施例４８：２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）デカヒドロイソキノリン］
上記２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン（１９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、常圧下ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中で水素化し（１２時間、５０℃）、表題の粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.15-1.95 (m, 12H), 2.10-2.42 (m, 2H), 2.45-2.80 (m, 4H), 3.92-4.02 (m, 1H), 4.18-4.36 (m, 2H), 6.75-6.90 (m, 4H).

［実施例４９：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル］
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（３．０ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）とニペコチン酸エチル（２．６５ｍｌ、１７．０２ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７．５ｍｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器により１１０℃で３分間照射した。ついで水（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて表題の粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.14 (t, 3H), 1.14-1.46 (m, 5H), 2.10-2.80 (m, 6H), 3.94 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.82 (m, 4H).

［実施例５０：［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］メタノール］
ＬｉＡｌＨ₄（０．１１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流した。冷却しながら水をゆっくりと添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濾液を蒸発して表題の化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.90 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.70-2.20 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 3.95 (dd, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 6.82 (m, 4H).

［実施例５１：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル］
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．０５ｇ、３２．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２０．１ｍｌ、１．８Ｍ）をゆっくりと添加した。反応混合物をこの温度で１時間を撹拌した。ついでヨウ化メチル（２．２５ｍｌ、３６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、冷却槽をはずし、１０時間撹拌を続けた。水を添加したのち、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、７０：３０）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.06 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.40-2.70 (m, 4H), 3.01 (dd, 1H) 3.94- 4.05 (m, 3H), 4.28 (m, 2H), 6.85 (m, 4H).

［実施例５２：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル］
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いた以外は、上述の１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルついて記載した方法にしたがい製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.74 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 3H), 1.90-2.02 (m, 3H), 2.40-2.82 (m, 3H), 3.05 (m 1H), 3.80-4.12 (m, 3H), 4.20-4.32 (m, 2H), 6.82 (m, 4H).

［実施例５３：［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール］
ＬｉＡｌＨ₄（０．５９ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間還流した。水をゆっくりと添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて所望の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０：５０）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.85 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.85-2.45 (m, 6H), 3.22 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.86 (m, 4H).

［実施例５４：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン］
［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、前もってヘプタンで洗浄したＮａＨ（油中６０％、７９．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、つぎにＲＴに冷却したあとに、ヨウ化メチル（０．０３４ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴下した。１時間撹拌を続けた。水をゆっくりと添加し、反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.88 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.85-2.45 (m, 6H), 3.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 6.86 (m, 4H).

［実施例５５：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エトキシメチル−３−メチルピペリジン］
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いた以外は、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジンについて記載した方法にしたがい製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.88 (s, 3H), 1.08 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.85-2.45 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 6.86 (m, 4H).

［実施例５６：３−クロロメチル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン］
オキシ塩化リン（１．９３ｍｌ、０．０２ｍｍｏｌ）と［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）との混合物を、３時間還流した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させた。水をゆっくりと添加し、反応混合物をＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.93 (s, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.50 (m, 3H), 1.85-2.45 (m, 6H), 3.66 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 6.83 (m, 4H).

［実施例５７：２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］プロパン−２−オール］
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、窒素下０℃で塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ（３．５３ｍｌ、３．０Ｍ）溶液を滴下した。得られた溶液を２．５時間還流した。つぎに、冷却下で水をゆっくりと添加し、生成物をＤＣＭで抽出してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、表題の化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.94 (s, 3H), 1.04 (d, 6H), 1.24 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.70-2.48 (m, 7H), 2.52 (br d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 6.82 (m, 4H).

［実施例５８：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−メチルピペリジン］
［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノールの代わりに２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］プロパン−２−オールを用いた以外は、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジンについて記載した方法にしたがい製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.90-1.05 (m, 9H), 1.08-2.50 (m, 9H), 2.56 (br d, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 6.83 (m, 4H).

［実施例５９：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−３−メチルピペリジン−４−オール］
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル塩化物（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．１４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）との混合物に、トリエチルアミン（１．５４ｍｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を水にとり、ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出して、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。アセトン（２０ｍｌ）中の、この生成物（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（０．０８ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により５６℃で９０分間照射した。水を添加して、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）−３−メチル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルを得、これを最終的にＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ₄により還元して表題の化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.88 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.15-3.80 (m, 11H), 3.95 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.84 (m, 4H).

［実施例６０：酢酸１−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメチルエステル］
［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール（０．５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．２９ｍｌ）とＤＣＭ（４０ｍｌ）との溶液に、無水酢酸（０．３４ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。水をゆっくりと添加し、反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.85 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.85-2.45 (m, 7H), 2.49 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.25-4.39 (m, 3H), 6.83 (m, 4H).

［実施例６１：メタンスルホン酸１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメチルエステル］
［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール（０．９２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．５１ｍｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物を２ＭＮａＯＨで塩基性にして、つぎにＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.86 (s, 3H), 0.88-1.40 (m, 5H), 1.50 (m, 2H), 2.02-2.32 (m, 5H), 3.16 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 6.81 (m, 4H).

［実施例６２：［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］メタノール］
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを用いた以外は、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノールついて記載した方法にしたがい製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.74 (t, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.23-1.50 (m, 6H), 2.01-2.32 (m, 5H), 3.27 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.28 (m, 3H), 6.83 (m, 4H).

［実施例６３：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチル−３−メトキシメチルピペリジン］
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジンついて記載した方法にしたがい、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］メタノールから製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.73 (t, 3H), 1.10 (m, 2H), 1.32 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.01-2.40 (m, 5H), 3.22-3.30 (m, 5H), 3.95 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 6.81 (m, 4H).

［実施例６４：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメトキシメチル−３−メチルピペリジン］
［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍｌ）とクロロメチルメチルエーテル（０．１１ｍｌ）とを０℃で添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.91 (s, 3H), 1.09 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 2.07-2.39 (m, 4H), 3.23-3.32 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 6.81 (m, 4H).

［実施例６５：１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］エタノン］
出発物質として１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを用い、臭化メチルマグネシウムを三当量のかわりに一当量のみを用いた以外は、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］プロパン−２−オールについて記載した方法を繰り返した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.65 (t, 3H), 0.96 (m, 1H), 1.10-1.80 (m, 5H), 2.05 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 6.82 (m, 4H).

［実施例６６：１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］エタノール］
ＬｉＡｌＨ₄（０．１０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］エタノン（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流した。水をゆっくりと添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて所望の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０：５０）により精製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.80 (t, 3H), 1.16 (m, 4H), 1.18-1.90 (m, 5H), 1.97-2.27 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 6.83 (m, 4H).

［実施例６７：３−アリルオキシメチル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン］
ヨウ化メチルの代わりに臭化物アリルを用いた以外は、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチル−３−メトキシメチルピペリジンについて記載した方法を繰り返した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.76 (t, 3H), 1.12 (m, 1H), 1.13-1.55 (m, 6H), 2.50-2.01 (m, 5H) 3.28 (m, 2H), 3.90 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 5.11 (t, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.84 (m, 4H).

［実施例６８：２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イルメトキシ］エタノール］
［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］メタノール（０．４０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）溶液に、５０％ＮａＯＨ（６ｍｌ）と、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．４６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（５．３５ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物をＲＴで２４時間攪拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシメチル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジンを得た。つぎに、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の粗中間体（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ₄（０．１９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）懸濁液に添加した。反応混合物を１．５時間還流した。水をゆっくりと添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０：５０）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.76 (t, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.23 (br. s, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.80-2.40 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.81 (m, 4H).

［実施例６９：３−アリルオキシメチル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン］
ヨウ化メチルの代わりに臭化物アリルを用いた以外は、上記１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジンについて記載した方法を繰り返した。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.95 (s, 3H), 1.12 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 2.05-2.62 (m, 7H), 3.21-3.32 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 6.83 (m, 4H).

［実施例７０：３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル］
ヨウ化メチルの代わりに臭化物アリルを用いた以外は、上記１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルについて記載した方法を繰り返した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.13 (t, 3H), 1.40-2.58 (m, 11H), 3.03 (dd, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 6.78 (m, 4H).

［実施例７１：［３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］メタノール］
［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノールについて記載した方法を用いて、３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルから製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.12-1.30 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 2.01-2.45 (m, 7H), 3.26 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.02 (d, 1H), 5.81 (m, 1H), 6.81 (m, 4H).

［実施例７２：３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチルピペリジン］
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジンについて記載した方法を用いて、［３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］メタノールから製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.15-1.52 (m, 5H), 1.98-2.50 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.26 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 5.00 (br d, 1H), 5.02 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 6.81 (m, 4H).

［実施例７３：３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エトキシメチルピペリジン］
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いた以外は、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジンについて記載した方法を繰り返した。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.16 (t, 3H), 1.18-1.77 (m, 3H), 1.90-2.88 (m, 8H), 3.24 (m, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 6.84 (m, 4H).

［実施例７４：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）ピペリジン］
メタンスルホン酸１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメチルエステル（０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と、Ｋ₂ＣＯ₃（０．６８ｇ）とトリフルオロエタノール（４ｍｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により１５０℃で１０分間照射した。水を添加して、反応混合物をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得た、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.89 (m, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.25-1.60 (m, 4H), 2.01-2.50 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.80-4.10 (m, 3H), 4.28 (m, 2H), 6.81 (m, 4H).

［実施例７５：２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ］エタノール］
２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イルメトキシ］エタノールについて上記に記載した方法を用いて、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノールから製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.96 (s, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 2.16 (d, 1H), 2.30 (br. s, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.47-2.50 (m, 3H), 3.26 (d, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 6.83 (m, 4H).

［実施例７６：［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］酢酸エチルエステル］
アセトニトリル（２５ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（１．３４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）とピペリジン−３−イル−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．８１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）とＫＩ（０．９７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物をマイクロ波で８２℃、８時間照射した。つぎに、水（１００ｍｌ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.83 (m, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.18-1.59 (m, 3H), 1.80-2.40 (m, 5H), 2.52 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.93 (dd, 1H), 4.04 (q, 2H), 4.29 (m, 2H), 6.81 (m, 4H).

［実施例７７：２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］エタノール］
ＬｉＡｌＨ₄（０．１２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の［１−（２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］酢酸エチルエステル２．０ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流した。水をゆっくりと添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濾液を蒸発させて所望の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０：５０）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.84 (m, 1H), 1.14-2.03 (m, 8H), 2.52 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 4.29 (m, 3H), 6.81 (m, 4H).

［実施例７８：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（２−メトキシエチル）ピペリジン］
２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］エタノール（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、前もってヘプタンで洗浄したＮａＨ（７９．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、ついで、ヨードメタン（０．０３４ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴下した。１時間撹拌を続けた。水をゆっくりと添加し、反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.84 (m, 1H), 1.32-2.13 (m, 9H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.32 (m, 3H), 3.94 (dd, 1H), 4.29 (m, 2H), 6.83 (m, 4H).

［実施例７９：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸アミド］
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とピペリジン−３−カルボン酸アミド（０．１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．６０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）とＫＩ（０．７２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を２時間還流した。つぎに水（１００ｍｌ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０：５０）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.40-1.80 (m, 4H), 1.80-2.40 (m, 3H), 2.50-2.80 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.83 (m, 4H), 7.31 (s, 2H).

［実施例８０：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボニトリル］
冷却下で、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸アミド（２．３４ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流した。過剰の塩化チオニルを蒸発させた。水を残渣にゆっくりと添加し、混合物をＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０：１０）。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.20 (m, 1 H), 1.40-1.70 (m, 5H), 2.50-2.62 (m, 5H), 3.98 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 6.82 (m, 4H).

［実施例８１：Ｃ−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］メチルアミン］
ＬｉＡｌＨ₄（０．６２ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸アミド（０．４５ｇ、０１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波により６６℃で１時間加熱した。水をゆっくりと添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濾液を蒸発させて所望の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.84 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 7H), 2.01 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 3H), 3.30 (br. s, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 6.83 (m, 4H).

［実施例８２：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−オール］
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（２．２６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）と、ピペリジン−３−オール（１．０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）とＫ₂ＣＯ₃（６．８ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波により１５３℃で１２０分間加熱し、通常の後処理の後、表題の粗化合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２）により、生成物を精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.04 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.60-2.10 (m, 3H), 2.40-2.90 (m, 3H), 3.45 (br. s, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.82 (m, 4H).

［実施例８３：２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル］
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．６１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波により１４０℃で１０分間加熱した。ついで水を添加し、混合物をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ2.70-2.90 (m, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 6.85 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.18 (d, 1H).

［実施例８４：［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］メタノール］
ＬｉＡｌＨ₄（０．２０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波により８０℃で１０分間加熱した。冷却下で水（１０ｍｌ）をゆっくりと添加し、ついでＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０：５０）により精製した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ2.70-2.90 (m, 6H), 3.66 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.42 (d, 2H), 4.44 (q, 1H), 5.01 (t, 1H), 6.84 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.16 (d, 1H).

［実施例８５：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル］
３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
無水ＥｔＯＨ（１２５ｍｌ）中の、エチル−５−クロロ−２−シアノ−２−メチルペンタノエート（独国特許出願公開第３１３９３０１号明細書）（１０．４３ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）と、ＰｔＯ₂水和物（１．１６ｇ）と濃ＨＣｌ（１２．５ｍｌ）とを、常圧水素下４０℃で２時間、撹拌および加熱した。冷却した溶液を濾過した。溶媒を蒸発させたのち、残渣を無水ＥｔＯＨ（１２５ｍｌ）に溶解した。溶液を氷−水浴で冷却し、トリエチルアミン（９．８ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を窒素雰囲気下ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒およびトリエチルアミンを蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、１ＭＨＣｌ（３×１００ｍｌ）で抽出した。層を分離したのち、氷（１５０ｇ）と５ＭＮａＯＨ（１００ｍｌ）とを水層に添加し、これをＤＣＭ（３×６０ｍｌ）で抽出した。抽出物をまとめ、乾燥させ、濾過して蒸発乾固し、ついで真空蒸留して（ｂｐ．６２〜６５℃／２ｍｂａｒ）、無色の液体として表題の化合物を６．０ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.09 (s, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.33-1.57 (m, 4H), 2.17 (m, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H).

（Ｓ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Org. Lett., 7(2005) 55に記載された方法にしたがい、上述のラセミ体から表題の化合物を分割した。

（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル塩化物（６．０５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（５．５ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）との事前に５℃まで冷却した撹拌混合物に添加した。冷却槽を外し、ＲＴで１時間撹拌を続けた。反応混合物を１ＭＨＣｌで二回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で二回および水で二回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題の化合物を９．６６ｇ得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ1.05-1.75 (m, 9H), 1.85-2.15 (m, 1H), 2.75-3.18 (m, 1H), 3.35-3.78 (m, 2H), 3.95-4.25 (m, 4H), 4.25-4.37 (m, 1H), 5.15-5.50 (m, 1H), 6.75-6.95 (m, 4H).

［実施例８６：リチウム（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸塩］
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５１２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と、１Ｍ水酸化リチウム（４．８１ｍｌ、４．８１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ溶液（９：１）（５ｍｌ）とを、マイクロ波により１００℃で２６時間加熱した。混合物を濾過して蒸発乾固した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで二回洗浄し、水層を蒸発乾固して、表題の化合物を３５３ｍｇ得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.98 (s, 3H), 1.06-1.16 (m, 1H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 3H), 2.60-2.69 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.30-4.37 (dd, 1H, J = 2.4, 11.2 Hz), 6.76-6.86 (m, 4H).

［実施例８７：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝メタノール］
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２７．７ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍｌ）との混合物を、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）とＬｉＡｌＨ₄（１０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）との冷却（０℃）した混合物に添加した。反応混合物を２時間還流したのちに、これをＲＴに冷却して水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで二回抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題の化合物を２１．９３ｇ得た。
¹H NMR (CD₃OD): δ0.93 (s, 3H), δ1.14-1.21 (m, 1H), 1.42-1,48 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.49-2.60 (m, 3H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.92-3.97 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 2H), 6.76-6.82 (m, 4H).

［実施例８８：２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝エタノール］
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝メタノール（５．１２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）と、５０％ＮａＯＨ（１２５ｍｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．５８５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）との混合物をＲＴで１５分間撹拌し、ついで６０℃に加熱した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（１１．３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を、６０℃で２時間かけて反応混合物に添加した。添加後、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却して、食塩水および水を添加した。反応混合物をトルエンで三回抽出した。トルエン層をまとめて、水で二回、食塩水で一回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチル−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシメチル］ピペリジンを得た。ＴＨＰ基を除去するために、この化合物を水（１００ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）中ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をトルエンで二回洗浄し、ＮａＯＨで水層のｐＨを１１〜１２に調整した。アルカリ層をトルエンで二回抽出した。抽出物をまとめ、水で二回、食塩水で一回洗浄して、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。トルエンを蒸発させて、残渣にＥｔＯＡｃを添加した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、表題の粗化合物を４．７４ｇ得た。表題の粗化合物（４．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（５．５３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、数時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、真空下８０℃で乾燥させた。粗生成物（８．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（９０ｍｌ）から再結晶化して、２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝エタノールのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を７．５ｇ得た。この塩をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中で撹拌した。混合物のｐＨを９に調整し（１ＭＮａＯＨ）、ＲＴで３０分間撹拌を続けた。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで二回抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて純粋な表題の化合物を３．４ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.96 (s, 3H), 1.11-1.18 (m, 1H), 1.39-1.45 (m, 1H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.09-2.62 (m, 7H), 3.27-3.29 (d, 1H), 3.44-3.46 (d, 1H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.24-4.33 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 4H).

［実施例８９：２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝エタノールＤ−酒石酸塩］
２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝エタノール（３．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）とアセトン（３０ｍｌ）との混合物を５０℃に加熱し、Ｄ−酒石酸（１．４５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を５０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を１時間還流したのち、これをＲＴまで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を真空下４０℃で乾燥させて、表題の塩を４．１７ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.99 (s, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.35-2.60 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.90-3.31 (m, 4H), 3.56-3.59 (m, 3H), 3.70-3.74 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.56-4.57 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 4H).

［実施例９０：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−メトキシエトキシメチル）−３−メチルピペリジン］
ヨウ化メチルの代わり１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いた以外は、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジンの製造方法を用いて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝メタノールから製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.96 (s, 3H), 0.98-1.75 (m, 7H), 2.10-2.60 (m, 5H), 3.32-3.34 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.98 (dd, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.83 (m, 4H).

［実施例９１：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）ピペリジン］
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）ピペリジンについて記載したように、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝メタノールから製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.96 (s, 3H), 1.14 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.56 (m, 3H), 2.10 (dd, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.52 (m, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.81 (q, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.83 (m, 4H).

［実施例９２：メタンスルホン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメチルエステル］
ＤＣＭ中の、３−｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール（１．０５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１２μｌ、０．５８５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）との混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（４４８μｌ、０．６６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水で停止させ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で二回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発乾固して、表題の化合物を１．０４８ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.02 (s, 3H), 1.15-1.32 (m, 1H), 1.45-1.74 (m, 3H), 2.03-2.40 (m, 2H), 2.41-2.83 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.93-4.39 (m, 5H), 6.80-6.90 (m, 4H).

［実施例９３：チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメチル｝エステル］
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメチルエステル（９２７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、チオ酢酸（３７３μｌ、３９９ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）とＫ₂ＣＯ₃（７２１ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）との混合物を、９５℃で１０時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で二回洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発乾固して、表題の化合物を７９４ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.91 (s, 3H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.50-1.67 (m, 2H), 2.01-2.64 (m, 9H), 2.93-3.10 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.18-4.38 (m, 2H), 6.78-6.90 (m, 4H).

［実施例９４：２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメチルスルファニル｝エタノール］
乾燥ＭｅＯＨ（１ｍｌ）をＮａＯＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に添加し、その懸濁液を、窒素雰囲気下で、オーブン乾燥させたチオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメチル｝エステル（１４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで１時間を撹拌した。乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−クロロエタノール（５９μｌ、７１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で二回洗浄した。有機層をまとめ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発乾固した。溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題の化合物を１７ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.96 (s, 3H), 1.19-1.29 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.48-2.82 (m, 8H), 3.67-3.80 (m, 2H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.27-4.34 (m, 2H), 6.79-6.89 (m, 4H).

［実施例９５：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝メタノール（０．５１６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌トルエン（４ｍｌ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１２ｇ）と５０％ＮａＯＨ（４ｍｌ）とを添加した。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ）を添加した。ＲＴで一晩激しく撹拌したのち、食塩水（１５ｍｌ）を添加して反応を停止させ、水層をトルエンで二回抽出した。まとめた有機層を１ＭＨＣｌ溶液で抽出し、その酸性の水層をＮａＯＨの添加により塩基性とした。トルエンで抽出し、蒸発させて油状物として表題の化合物（０．４８ｇ）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.91 (s, 3H), 1.05-1.11 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.45-1.52 (d, 2H), 2.14 (d, 1H), 2.30 (d, 2H), 2.45-2.54 (m, 4H), 3.31 (dd, 2H), 3.90-3.99 (m, 3H), 4.25-4.31 (m, 2H), 6.79-6.86 (m, 4H).

［実施例９６：ナトリウム｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝アセテート］
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌したのち、これを蒸発乾固した。水を残渣に添加し、溶液をＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にした。アルカリ性の水層をＤＣＭで数回抽出し、まとめた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて、蒸発させた。粗残渣をＩＰＡと粉砕して、白色の固体として表題の化合物（０．４９ｇ）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ0.91 (s, 3H), 1.04-1.09 (m, 1H), 1.36-1.41 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.48 (m, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.54 (dd, 2H), 3.95 (dd, 1H), 4.25-4.31 (m, 2H), 6.82-6.84 (m, 4H).

［実施例９７：２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ］エタノール］
（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（Ｓ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）と、塩化ベンジル（０．８２ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）と、Ｋ₂ＣＯ₃（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とＫＩ（０．０５６ｇ）とを撹拌し、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中で２．５時間加熱した。冷却した溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。まとめた抽出物を水で数回洗浄し、最後に食塩水で洗浄した。乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄色がかった油状の標的化合物を１．６４ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.12 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.15-2.15 (m, 6 H), 2.60 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.40 (d, J_AB = 13.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J_AB = 13.5 Hz, 1H), 4.15 (def q, J = 7 Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H).

（Ｓ）−（１−ベンジル−３−メチルピペリジン−３−イル）メタノール
窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ₄（０．７１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液にゆっくりと添加した。添加後、混合物を１．５時間還流した。溶液を氷浴で冷却し、激しく撹拌し、反応が起こらなくなり白色沈殿物が形成するまで２．５ＭＮａＯＨを一滴ずつ注意深く添加した。溶媒をデカントして、固形物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。まとめた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、白色の粉末としてアルコール生成物を１．２９ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.74 (s, 3H), 1.20-2.15 (m, 6H), 2.78 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.56 (d, J_AB = 10.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J_AB = 10.4 Hz, 1H), 5.05 (br s, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H).

（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチル−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシメチル］ピペリジン
（Ｓ）−（１−ベンジル−３−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（１．２９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とを、５０％ＮａＯＨ（４０ｍｌ）中で１５分間撹拌した。ついで混合物を６０℃に加熱し、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（２．７ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）を滴下漏斗からゆっくりと添加した（２時間）。つぎに、６０℃で４時間攪拌を続けた。水（４０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）を冷却混合物に添加し、これをトルエン（３×５０ｍｌ）で抽出した。まとめた抽出物を水および食塩水で二回洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３．０ｇの粗生成物混合物を得、これをシリカのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出して、無色油状の表題の化合物を１．１４ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.95 (s, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.45-2.40 (m, 13H), 3.25-3.62 (m, 8H), 3.78-3.92 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.20-7.36 (m, 5H). ¹³ＣＮＭＲスペクトルにより、重複したシグナルがいくつか見られた（ＴＨＰジアステレオマーの混合物）。

（Ｓ）−３−メチル−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシメチル］ピペリジン
ＭｅＯＨ（１１ｍｌ）中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチル−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシメチル］ピペリジン（１．１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（０．２３ｇ）のＭｅＯＨ（１１ｍｌ）懸濁液に添加し、ついでギ酸アンモニウム（１．０３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流したのち、これを冷却してセライトで濾過した。触媒をＤＣＭで洗浄して、まとめた有機層を蒸発乾固した。残渣に食塩水（１５ｍｌ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。抽出物をまとめ、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ベンジル化生成物を０．７１ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.93 (s, 3H), 1.22-1.90 (m, 11H), 2.51 (d, J_AB = 10.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J_AB = 10.4 Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.26 (d, J_AB = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J_AB = 9.2 Hz, 1H), 3.51 (dt, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.67 (m, 1H). ¹³ＣＮＭＲスペクトルにより、重複したシグナルがいくつか見られた（ＴＨＰジアステレオマーの混合物）。

１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチル−３−［（Ｓ）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシメチル］ピペリジン
（Ｓ）−３−メチル−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシメチル］ピペリジン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、メタンスルホン酸（Ｒ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチルエステル（１０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、Ｋ₂ＣＯ₃（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＫＩ（３ｍｇ）とを、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中で５時間還流した。水を冷却混合物に添加し、ついでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で数回洗浄して、最後に食塩水で洗浄した。乾燥および濾過したのち、溶媒を蒸発させて粗生成物を１４３ｍｇ得た。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０）、無色油状の表題の化合物を３９ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.96 (s, 3H), 1.10-1.90 (m, 10H), 2.15-2.60 (m, 6H), 3.28 (d, J_AB = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J_AB = 8.8 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.65 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J = 8.4, 8.4 and 3.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.2 and 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4 and 5.2 Hz, 1H).

２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ］エタノール
上記で得られた化合物（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１ＭＨＣｌ（０．５ｍｌ）中で、ＲＴで２時間撹拌した。水（５ｍｌ）を添加して、混合物をトルエン（５×５ｍｌ）で洗浄した。ついで、水層をＮａ₂ＣＯ₃水溶液で塩基性（ｐＨ１０）にし、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍｌ）で抽出した。乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、無色油状の表題の化合物を１８ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.96 (s, 3H), 1.10-1.65 (m, 4H), 2.05-2.70 (m, 7H), 3.27 (d, J_AB = 8.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J_AB = 8.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 6.53 (ddd, J = 8.4, 8.4 and 2.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 9.2 and 3.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8 and 5.2 Hz, 1H).

［実施例９８：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル］
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の冷溶液（−７８℃）に、２ＭＬＤＡ（０．５９ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３４１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で停止させた。溶媒を蒸発させて、残りの水溶性混合物をＥｔＯＡｃで二回抽出した。有機層をため、乾燥させ、濃縮してシリカ上に吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により、ジアステレオマーの混合物として表題の化合物を１６０得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.29-1.33 (m, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.84-2.02 (m, 3H), 2.36-2.49 (m, 1H), 2.64-3.08 (m, 5H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.19-4.36 (m, 4H), 6.78-6.93 (m, 4H).

［実施例９９：［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−フルオロピペリジン−３−イル］メタノール］
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却して、ＬｉＡｌＨ₄（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）で３時間処理した。水（１ｍｌ）と、１ＭＮａＯＨ（１ｍｌ）と、さらに水（１ｍｌ）とを添加した。混合物を濾過し、濃縮してＤＣＭで三回抽出した。有機層をため、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、表題の化合物を１０３ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.56-1.89 (m, 5H), 2.05 (s, br, 1 H), 2.45-2.83 (m, 6H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 2H), 6.81-6.96 (m, 4H).

［実施例１００：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル］
１−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（オキシラニルメトキシ）フェニル］エタノン
５’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（２．０４ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）と、（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（２．７５ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）との混合物を６０℃に加熱した。６時間後、反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とを添加して層を分離した。有機層を回収し、水層を酢酸エチルで二回抽出した。有機層と酢酸エチル抽出物とをまとめ、水で二回洗浄して蒸発乾固した。粗生成物を２−プロパノールから晶出して、純粋な表題の化合物を１．９１ｇ（７６％）得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ2.65 (s, 3H), 2.75-2.77 (m, 1H), 2.93-2.95 (t, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H).

トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチルエステル
３−クロロ過安息香酸（４．１９ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ジクロロメタン（１３ｍｌ）中の１−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）フェニル］エタノン（２．５５ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）に添加して、反応混合物を２４時間還流した。冷却した反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃溶液で二回、ＮａＯＨ水溶液で一回洗浄して蒸発乾固した。２ＭＮａＯＨ（１０．９ｍｌ、２１．８４ｍｍｏｌ）を蒸発残渣に添加して、混合物を１時間加熱還流した。冷却反応混合物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を蒸発乾固した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．７８ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ピリジン（７．５ｍｌ）中の蒸発残渣に添加し、反応混合物をＲＴで撹拌した。４時間後、１ＭＨＣｌ（７．５ｍｌ）を添加して、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで二回抽出し、まとめた酢酸エチル層を蒸発乾固した。粗生成物を２−プロパノールから晶出して、純粋な表題の化合物を２．５８ｇ（６３％）得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ2.46 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 3H), 4.37-4.42 (m, 1H), 6.49-6.56 (m, 2H), 6.75-6.78 (m, 1H), 7.34-7.36 (d, 2H), 7.78-7.80 (d, 2H).

（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（Ｓ）−エチル−３−メチルピペリジン−３−カルボキシラート（７．２３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）と、トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチルエステル（１５．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（６．４２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）との混合物を、１２０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を冷却し、水（３５ｍｌ）を添加して、混合物を酢酸エチルで二回抽出した。まとめた酢酸エチル層を蒸発乾固した。トルエン（３５ｍｌ）を蒸発残渣に添加し、混合物を１ＭＨＣｌで二回抽出した。まとめた酸性の水層を、ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にした。塩基性水層を酢酸エチルで二回抽出し、まとめた酢酸エチル層を蒸発乾固して、表題の化合物を１０．８ｇ（７６％）得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.13 (s, 4H), 1.22-1.25 (t, 3H), 1.55-1.73 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 3H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 3.03-3.06 (d, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.07-4.25 (m, 4H), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 1H).

［実施例１０１：［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール］
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．１２５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）に注意深く添加し、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物が塩基性になり、過剰ＬＡＨがすべて破壊されるまで、反応混合物に２ＭＮａＯＨを添加した。混合物を濾過して、濾液を蒸発乾固した。トルエン（３０ｍｌ）を蒸発残渣に添加して、混合物を１ＭＨＣｌで一回抽出した。酸性の水層をトルエンで一回洗浄し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。塩基性の水層を酢酸エチルで二回抽出して、まとめた酢酸エチル層を蒸発乾固して、５０℃の真空で乾燥させて、表題の化合物を３．０２ｇ（６９％）得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.82 (s, 3H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.60-2.81 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.92-3.97 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 2H), 6.51-6.56 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H).

［実施例１０２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン］
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、６０％油中の水素化ナトリウム（１．３５４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）との混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却したのちにテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のヨードメタン（０．６８５ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、水（２５ｍｌ）を注意深く添加して、混合物を酢酸エチルで二回抽出した。まとめた酢酸エチル層を蒸発乾固した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を蒸発残渣に添加し、ＨＣｌ水溶液で酸性にした。層を分離し、水層をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで二回抽出した。まとめた酢酸エチル層を蒸発乾固し、表題の化合物を２．３４ｇ（８９％）得た。
¹H NMR (DMSO): δ0.89 (s, 3H), 1.07-1.11 (m, 1H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.49-1.52 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.43-2.52 (m, 3H), 3.14-3.19 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.92-3.97 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 2H), 6.62-6.67 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H).

［実施例１０３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン・ＨＣｌ］
塩酸塩を〜１０％２−プロパノール／ＨＣｌ溶液（８０ｍｌ）を用いて調製し、これを２−プロパノール（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン（１１．２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。表題の生成物を２−プロパノールから晶出して、純粋な表題の化合物を７．７ｇ（６２％）得た。濾液を回収し、再結晶化して、純粋な表題の化合物を２．７ｇ（２２％）得た（全収率８４％）。
¹H NMR (DMSO): δ0.91 & 1.19 (s, 3H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.45-1.75 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.77-3.02 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 1H), 3.22-3.51 (m, 7H), 3.59-3.72 (m, 1H), 4.03-4.07 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 5.00-5.04 & 5.14-5.18 (m, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 10.29 & 10.80 (bs, 1H).

［実施例１０４：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン］
トルエン（２ｍｌ）中の、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝メタノール（１３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と５０％ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）との混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２４ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を６時間４５分間撹拌した。飽和ＮａＣｌと、水とＥｔＯＡｃとを添加して、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで二回抽出して、まとめた有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過して、蒸発乾固した。溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、表題の化合物を２７ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ0.95 (s, 3H), 1.10-1.30 (m, 2H), 1.35-1.45. (m, 1H), 1.56-1.64 (m, 1H), 2.15-2.41 (m, 3H), 2.44-2.54 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 4H).

［実施例１０５：３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニルアミン］
乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニルエステル（１．０３９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．０３６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．０１５、０．０６８ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−（＋）−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（０．０６４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）とベンゾフェノンイミン（０．４５７ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器により８０℃で１０時間加熱した。混合物を濾過して蒸発乾固した。溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。蒸発残渣を乾燥メタノールに溶解し、酢酸ナトリウム（０．５４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（０．３６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）とを添加して、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭＮａ₂ＣＯ₃で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過して蒸発乾固した。溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、表題の化合物を１５１ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.37-1.50 (m, 1H)1.64-1.81 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 1H), 2.09-2.22 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 3.61 (s (broad), 2H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 6.51-6.58 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 1H), 6.76-6.90 (m, 4H), 7.09 (t, 1H).

［実施例１０６：（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノールシュウ酸塩］
（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール（１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の乾燥イソプロピルアルコール（７５ｍｌ）熱溶液（７０℃）に、加熱したシュウ酸（２．７７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の乾燥イソプロピルアルコール（２５ｍｌ）溶液（７０℃）を添加した。沈殿が起こり、混合物を８０℃まで加熱した。１時間撹拌したのちに、これを室温にゆっくりと冷却し、一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２時間撹拌し、沈殿物を濾過して、所望の塩を１１．７６ｇ得た。
¹H NMR (MeOD): δ1.73-1.82 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 3H), 3.05-3.24 (m, 3H), 3.30-3.48 (m , 2H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 6.67-6.77 (m, 3H), 6.82-6.91 (m, 4H), 7.16 (t, 1H).

［実施例１０７：（Ｓ）−２−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール］
（Ｓ）−４−（（２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍｌ）中の、２，６−ジメトキシフェノール（２．００ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イルメチルｐ−トルエンスルホン酸塩（３．７２ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）とＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．８６ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）との混合物を、＋２５℃で３０分間撹拌して、＋１５０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（４０ｍｌ）を添加して層を分離した。有機層を回収して、水層をジエチルエーテルで二回抽出した。有機層およびジエチルエーテル抽出物をまとめて、水および飽和塩化ナトリウム溶液で５回洗浄した。まとめた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾固して、表題の化合物を２．９１ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.38 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 4.02-4.05 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.42-4.48 (m, 1H), 6.56-6.58 (d, 2 H), 6.97-7.02 (tr, 1H).

（Ｒ）−３−（２，６−ジメトキシフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール
メタノール（３０ｍｌ）中の、（Ｓ）−４−（（２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２．９１ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）とＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（登録商標）（１．６０ｇ）との混合物を５日間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固して、表題の化合物を２．２６ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ3.70-3.75 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.94-3.96 (m, 2H), 4.23-4.25 (m, 1H), 6.58-6.60 (d, 2 H), 7.00-7.04 (tr, 1H).

メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル
窒素雰囲気下でジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（２，６−ジメトキシフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（２．２６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、撹拌した。トリエチルアミン（２．９４ｇ、２９．００ｍｍｏｌ）を１５分間で添加した。塩化メタンスルホン酸（２．６１ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を＋２５℃で３時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）および１ＭＮａＨＳＯ₄溶液（１０ｍｌ）を添加して、層を分離した。有機層を１ＭＮａＨＳＯ₄溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾固して表題の化合物を３．０８ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ3.10 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.20-4.22 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 5.14-5.16 (m, 1H), 6.56-6.59 (d, 2 H), 7.01-7.05 (tr, 1H).

メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（２，６−ジヒドロキシフェノキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のメタンスルホン酸（Ｓ）−３−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル（３．０８ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、撹拌した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、１８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を１５分間で添加した。混合物を＋２５℃で４時間撹拌し、氷（１０ｇ）と水（１５ｍｌ）との混合物に注ぎ、層を分離した。有機層を回収して、水層をジクロロメタン（１５ｍｌ）で二回抽出した。有機層とジクロロメタン抽出物とをまとめて、水（１５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。まとめた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾固して、表題の化合物を２．５３ｇ得た。
¹H NMR (DMSO): δ3.24 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.12-4.14 (m, 2H), 4.58-4.60 (m, 2H), 5.14-5.19 (m, 1H), 6.31-6.33 (d, 2H), 6.67-6.71 (tr, 1H), 9.20 (s, 3H).

メタンスルホン酸（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
アセトン（３０ｍｌ）中の、メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（２，６−ジヒドロキシフェノキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル（２５３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下で３．５時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過して蒸発乾固した。ジクロロメタンおよび酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、表題の化合物を０．７５ｇ得た。
¹H NMR (DMSO): δ3.24 (s, 3H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.37-4.42 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 2H), 6.35-6.41 (m, 2H), 6.61-6.65 (tr, 1H), 9.22 (s, 1H).

メタンスルホン酸（Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
アセトン（３０ｍｌ）中の、メタンスルホン酸（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、臭化ベンジル（０．４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下で５時間還流した。粗生成物を２−プロパノールから晶出して、純粋な表題の化合物を８．８ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ3.06 (s, 3H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.35-4.38 (dd, 1H), 4.43-4.46 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.54-6.56 (d, 2 H), 6.73-6.77 (tr, 1H), 7.30-7.44 (m, 5H).

３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の、（Ｒ^*）−３−（ピペリジン−３−イル）フェノールの塩酸塩（２４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウムとの混合物を、窒素雰囲気下＋１２０℃で撹拌した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（３９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を添加して、＋１３０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を添加して層を分離した。有機層を回収し、水層を酢酸エチルで二回抽出した。有機層および酢酸エチル抽出物をまとめて、水および飽和塩化ナトリウム溶液で５回洗浄した。まとめた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して、蒸発乾固した。ヘプタンおよび酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、表題の化合物を１６０ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.42-1.46 (m, 1H), 1.72-1.74 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.14-2.19 (q, 2H), 2.63-2.82 (m, 3 H), 2.91-2.94 (d, 1H), 3.03-3.06 (d, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.31-4.34 (q, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.45-6.53 (m, 2 H), 6.66-6.72 (m, 3H), 6.79-6.81 (d, 1H), 7.14-7.18 (tr, 3H), 7.26-7.44 (m, 5H).

（Ｓ）−２−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の、３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（６０ｍｇ）との混合物を撹拌し、６時間水素化した。反応混合物を濾過して酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄して、蒸発乾固した。ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、表題の化合物を６５ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.40-1.49 (m, 1H), 1.76-1.77 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.97-3.00 (d, 1H), 3.11-3.13 (d, 1H), 3.97 - 4.02 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 6.34-6.41 (d, 1 H), 6.50-6.52 (d, 1H), 6.67-6.72 (m, 5H), 6.77-6.79 (d, 1H), 7.15-7.19 (tr, 1H).

［実施例１０８：１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン］
（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（２７．９ｍｍｏｌ、５．０２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。ＬｉＡｌＨ₄（５６．９ｍｍｏｌ、２．１６ｇ）を添加した。混合物を７０分間還流した。冷却後、反応を水および１ＭＮａＯＨで停止させた。混合物をセライトで濾過して蒸発乾固した。これにより、表題の化合物を４．３ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ3.81-3.95 (m, 2H), 4.09-4.16 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 2H), 6.83-6.93 (m, 4H)

トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチルエステル
（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（２４．１ｍｍｏｌ、４．０ｇ）と、トリエチルアミン（２４．３ｍｍｏｌ、３．４２ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）とを混合し、氷浴上で撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２４．３ｍｍｏｌ、４．６３ｇ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌して、水で洗浄した。有機層を蒸発乾固した。粗生成物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、１ＭＮａＯＨ（２ｍｌ）で１０分間処理した。水（１００ｍｌ）を添加した。水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させて蒸発乾固した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を７．６６ｇ得た。
¹H NMR (DMSO): δ2.42 (s, 3H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.17-4.29 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 6.75-6.86 (m, 4H), 7.48 (d, 2H), 7.80 (d, 2H)

１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチルエステル（０．１５６ｍｍｏｌ）と３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン・ＨＣｌ（１．５５ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）と、Ｋ₂ＣＯ₃（０．３４２ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）とアセトニトリル（１ｍｌ）とを混合して、マイクロ波反応器により１２０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を濾過して溶液をシリカ上に吸収させた。溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を２０ｍｇ得た。
¹H NMR (MeOD): δ1.86-1.97 (m, 1H), 2.55-2.56 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.74-2.89 (m, 3H), 2.93-3.06 (m, 1 H), 3.11-3.23 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.77-6.94 (m, 5H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H)

［実施例１０９：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−フルオロエトキシメチル）−３−メチルピペリジン・ＨＣｌ］
２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝エタノール（１５．５６ｍｍｏｌ、５．０ｇ、）を、窒素保護下でＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解した。４Ａモレキュラーシーブを添加した。混合物を５℃に冷却し、５分間撹拌した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２３．３３ｍｍｏｌ、３．０６ｍｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。１ＭＮａ₂ＣＯ₃（５０ｍｌ）を添加した。層を分離して、有機層を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を１．０４ｇ得た。この粗生成物をＨＣｌ／ＥｔＯＨで処理して、蒸発乾固した。ジエチルエーテルから表題の化合物を晶出した（１．０２ｇ）。
¹H NMR (DMSO): δ0.94 (s, 1.5H), 1.19 (s, 1.5H), 1.27-1.39 (m, 1H), 1.40-1.54 (m, 0.5H), 1.61-2.00 (m, 2.5 H), 2.78-3.06 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 3H), 3.40-3.88 (m, 5H), 3.98-4.12 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 4.46-4.69 (m, 2H), 4.89-5.03 (m, 1H), 6.80-6.96 (m, 4H), 9.78 (s, br, 0.5H), 10.34 (s, br, 0.5H)

［実施例１１０：（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロメトキシフェニル）ピペリジン］
（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−フルオロメトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
ブロモフルオロメタン−ピリジウム付加物（過剰）をバイアル中で縮合した。（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（１．８４ｍｍｏｌ、０．６２３ｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（３．６７ｍｍｏｌ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加して、チューブを密閉した。アセトニトリル（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で６０分間撹拌した。冷却後、混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭにとり、水で洗浄した。有機層を蒸発乾固した。表題の化合物を０．６８０ｇ得た。
¹H NMR (MeOD): δ1.75-1.98 (m, 3H), 2.63-2.93 (m, 2H), 3.14-3.28 (m, 2H), 4.11-4.31 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 5.73 (d, 2H), 6.78-7.09 (m, 7H), 7.29 (t, 1H)

（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロメトキシフェニル）ピペリジン
上述の一般的な方法にしたがい、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−［（Ｒ^*）−３−（３−フルオロメトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン（０．１３ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を、ＢＨ₃ＴＨＦで処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.37-1.49 (m, 1H), 1.59-1.83 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 2H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 2H), 5.71 (d, 2H), 6.78-7.04 (m, 7H), 7.22-7.31 (m, 1H)

［実施例１１１：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル］
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
J. Org. Chem. 26（1961）1519−1524に記載された置換ピロリジンについての方法にしたがい、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルアミン２００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）とイタコン酸ジメチル０．１７ｍＬ（１．２１ｍｍｏｌ）とを用いて、表題の化合物を製造した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、１：２）により精製して、純粋な生成物を得た。
¹H NMR (MeOD, c6055): 2.62-2.73 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.66 (s, 1.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.76-3.96 (m, 3H), 4.26 (dm, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H), 6.78-6.86 (m, 4H).

１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル３００ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を、窒素下で０℃に冷却した。１ＭＢＨ₃−テトラヒドロフラン溶液（４．１２ｍｍｏｌ）を４ｍＬ添加したのち、反応混合物を室温に温め、これを５時間撹拌した。メタノール３ｍＬと６ＭＨＣｌ溶液３ｍＬとを添加し、ついで混合物を４０℃で１／２時間撹拌して、ホウ素複合体を分解させた。真空下でテトラヒドロフランを蒸発させた。残渣を水５０ｍＬに溶解して、１ＭＮａ₂ＣＯ₃溶液を用いて溶液のｐＨを１０に調節した。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、７：３）により、粗生成物を精製した。
¹H NMR (MeOD, c6363): 2.02-2.13 (m, 2H), 2.61-3.12 (m, 7H), 3.68 (s, 1.5H), 3.68 (s, 1.5H), 3.91 (dd, 1H), 4.25-4.31 (m, 2H), 6.76-6.85 (m, 4H).

［実施例１１２：［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］メタノール］
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１３０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ₄６８ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間半撹拌し、ひきつづき２時間還流した。反応混合物を室温に冷却したのちに、水および１ＭＮａＯＨで反応を停止させた。セライトで溶液を濾過して、濾液を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トリエチルアミン／酢酸エチル、１：９９）で精製して、表題の化合物を得た。
¹H NMR (MeOD, c6802): 1.48-1.56 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.31-2.49 (m, 2H), 2.57-2.90 (m, 5H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 4.26-4.39 (m, 2H), 6.77-6.85 (m, 4H).

［実施例１１３：２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イルメトキシ］エタノール］
［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］メタノール５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ冷水溶液（５０％、ｗ／ｗ）１．５ｍＬと、臭化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）とを０℃で添加した。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２８μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）を添加したのちに、１０℃で３時間撹拌を続けた。つぎに、水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加したのち、混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。層を分離し、５％ＮａＨＣＯ₃（１×２０ｍＬ）で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固した。上記と同様の方法を用いて、高真空下で粗生成物を乾燥させ、乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に再溶解して、ＬｉＡｌＨ₄１５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）で還元した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル、１：１：９９）により、粗生成物を精製した。
¹H NMR (MeOD, c6936): 1.49-1.58 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.42-2.90 (m, 7H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 2H), 6.77-6.85 (m, 4H).

［実施例１１４：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル］
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル８０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）溶液に、窒素下−７８℃でリチウムジイソプロピルアミン（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液）０．３ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、つぎにヨードメタン０．０４ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温めて、３時間撹拌を続けた。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で停止させ、真空下でテトラヒドロフランを蒸発させた。水（５０ｍＬ）を添加して、１ＭＮａ₂ＣＯ_3.を用いてｐＨを１０に調節した。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、残渣を高真空化で乾燥させた
¹H NMR (MeOD, c6744): 1.34 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.68-2.83 (m, 4H), 3.17 (dd, 1H), 3.68 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 3.94 (ddd, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H), 6.76-6.85 (m, 4H).

［実施例１１５：［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イル］メタノール］
上記方法を用いて、ＬｉＡｌＨ₄２０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）により、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル８４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を還元した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／トリエチルアミン／ジクロロメタン、１：１：９９）で精製して、所望の純粋なアルコールを得た。
¹H NMR (MeOD, c6807): 1.10 (s, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.60-2.80 (m, 5H), 3.36 (AB d, 1H), 3.38 (AB d, 1 H), 3.92 (dd, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H), 6.73-6.84 (m, 4H).

［実施例１１６：２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イルメトキシ］エタノール］
［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イル］メタノール３８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、実施例１１２と同じ方法を用いてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２１μＬ（０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トリエチルアミン／酢酸エチル／ヘプタン、１：１０：９０）で精製して、所望の中間体を得た。実施例１１２と同じ方法を用いて、中間体３０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ₄６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）で還元した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トリエチルアミン／酢酸エチル、１：９９）により精製し、所望の純粋なアルコールを得た。
¹H NMR (MeOD): 1.13 (s, 3H), 1.47-1.54 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.64-2.79 (m, 5H), 3.27 (AB d, 1H), 3.32 (AB d, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 6.76-6.85 (m, 4H).

［実施例１１７：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピロリジン］
［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イル］メタノール５６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を、前もってアルゴン下でヘプタンにより洗浄した水素化ナトリウム５８ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。反応混合物を６０^oＣで２時間撹拌し、０^oＣに冷却したのちに、ヨードメタン１６μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、１時間半撹拌を続けた。水をゆっくりと添加し、テトラヒドロフランを留去し、水層をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン、７：１３）で精製して、所望の純粋なメチルエーテルを得た。
¹H NMR (MeOD, c9843): 1.11 (s, 3H), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.55-2.74 (m, 5H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.33 (s, 1.5H), 3.34 (s, 1.5H), 3.93 (dd, 1H), 4.21-4.30 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 4H).

［実施例１１８：３−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール］
（Ｓ）−２−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール
４−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（１２．９ｍｍｏｌ、２．０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。無水炭酸カリウム（１５．５ｍｍｏｌ、２．１ｇ）を添加して、反応混合物を５０℃に温めた。（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（１３．５ｍｍｏｌ、３．２ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解して、５０℃で滴下した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水で停止させ、濾過した。水層を酢酸エチルで二回抽出した。有機層をまとめ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で二回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して蒸発乾固した。これにより、異性体の混合物（２０／８０）として、表題の化合物を２．１ｇ得た。結晶化（ＣＨＣｌ₃およびクロロベンゼン）により精製して、表題の化合物を０．６ｇ得た。
¹H NMR (DMSO): δ3.62-3.71 (m, 2H), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.25-4.47 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 5.13 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.12-7.78 (m, 2H).

メタンスルホン酸（Ｒ）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
（Ｓ）−２−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール（２．８４ｍｍｏｌ、０．６０ｇ）を、乾燥ジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（０．４３ｍｌ）を添加して、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２．９４ｍｍｏｌ、０．３４ｇ）を０℃で滴下した。混合物をＲＴに温めて、一晩撹拌した。１Ｍ塩化水素溶液（１０ｍｌ）を添加した。水層をＤＣＭで二回抽出して、有機層をまとめた。有機層を水および食塩水で抽出し、蒸発乾固した。粗生成物を結晶化（ＥｔＯＨ）により精製し、表題の化合物を０．４８ｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ3.11 (s, 3H), 4.19-4.24 (m, 1H), 4.43-4.54 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H).

３−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール
メタンスルホン酸（Ｒ）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．９８ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）を、ＤＭＦ（２．８ｍｌ）とアセトニトリル（２．８ｍｌ）との混合物に溶解した。ＮａＨＣＯ₃（２．９２ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）および（Ｒ^*）−３−（ピペリジン−３−イル）フェノール塩酸塩を添加した。混合物を４時間還流して、冷却したのちに水（１５ｍｌ）を添加した。水層を酢酸エチルで二回抽出して、水および食塩水で洗浄した。乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を０．３６ｇ得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーおよび晶出（ＣＨＣｌ₃）により、所望の生成物を８３ｍｇ得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ1.25-1.28 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.92-1.94 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.61-2.83 (m, 3H), 2.95-3.07 (m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 4.33-4.34 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.94 (s, 1H), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H).

本明細書において既に述べたように、式Ｉの化合物は、興味深い薬理学的特性、つまり、アルファ２Ｃアドレナリン受容体サブタイプに対する向上した選択性および／または増強された効力を示す。以下の薬理試験により、この特性を示す。

［実験１：インビトロでのアルファ２Ａおよびアルファ２Ｃアンタゴニスト活性の測定］
ヒトアルファ２Ａおよびアルファ２Ｃまたはげっ歯類アルファ２Ｄ受容体（トゥルク（Turku）大学、フィンランド）を安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、発現ベクターｐＣＥＰ−Ｇα１６（モレキュラーデバイス社（Molecular Devices）、カリフォルニア州、米国）で共トランスフェクトし、ヒトアドレナリンアルファ２Ｂ受容体を安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞、およびミトコンドリア標的化エクオリン（ユーロスクリーン社（Euroscreen）、ベルギー）を用いた。３７℃、５％ＣＯ₂／９５％空気雰囲気で細胞を維持した。１０％ＦＣＳ、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、５００μｇ／ｍｌジェネティシンおよび２４０μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢを補充したＨＡＭＦ−１２培地中で細胞を培養した。細胞は、週に２回、０．２５％トリプシンおよび１ｍＭＥＤＴＡを用いて継代培養した。継代比率は、１：５〜１：２０であった。２日または３日おきに増殖培地を換えた。細胞培養試薬は、全てギブコ社（Gibco）のものである。実験の日前に、細胞を黒壁で、透明底の９６ウェルに、密度３０，０００〜４５，０００細胞／ウェルで細胞を置いた。

増殖培地を除去し、細胞を、試験化合物およびＦＬＩＰＲＣａｌｃｉｕｍ３Ａｓｓａｙ試薬（モレキュラーデバイス社、カリフォルニア州、米国）と一緒に、暗３７℃で１時間インキュベートした。試験化合物（細胞中の濃度１００ｐＭ〜１０μＭ）を、Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ−Ｒｉｎｇｅｒ（１５０ｍＭＮａＣｌ、３ｍＭＫＣｌ、１．２ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＣａＣｌ₂、５ｍＭグルコース、２０ｍＭＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭプロベネシド（１．０ＭＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）から成る）に溶解した。Ｏｓｍｏｓｔａｔ（登録商標）ＯＭ−６０２０オスモメーター（ＤＩＣ京都第一化学株式会社、日本）を用いて、浸透圧モル濃度を３２２ミリオスモルに調節した。統合流体移送ワークステーションを備えたＦＬＥＸステーション卓上走査蛍光光度計（モレキュラーデバイス社、カリフォルニア州、米国）により細胞内カルシウムの変化をモニターし、ＳＯＦＴｍａｘＰＲＯバージョン３．２ソフトウェアで表示した。実験は、すべて３７℃で行った。Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ−Ｒｉｎｇｅｒに溶解した試験化合物を、１７秒時点でＦＬＥＸステーションに適用した。所定の試験化合物のＩＣ₅₀値は、用量反応曲線から決定し、これは０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲であった。アンタゴニズムを決定するために、１００ｎＭアドレナリンまたは２００ｎＭノルアドレナリンのいずれかで細胞を刺激し、少なくとも実験の５分前には、試験化合物を細胞に添加した。典型的には、各濃度で４回反復し、異なる投薬量が７段階であった。したがって、例えば、結果が得られたプレートの数が３の場合は、８４（４×７×３）ウェルが測定され、用量反応関係が構築された。４８５ｎｍでサンプルを励起し、５１５ｎｍ遮断フィルターを用いて５２５ｎｍで発光を検出した。読取り時間は各ウェル６０秒、光電子増倍管感受性値を１５に設定した。各ウェルの最高値から最小値を引いた蛍光値を計算に用いた。ＳＯＦＴｍａｘＰＲＯバージョン３．２ソフトウェアを用いて結果を解析した。アンタゴニスト用量反応結果は、ヒルの自由方程式により当てはめ、ＩＣ₅₀値は、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ８．０でミカエリス・メンテン式に当てはめた。

表１に結果を示す。

式Ｉの化合物のビトロでの効果は、国際公開第０３／０８２８６６号パンフレットに開示されている薬理試験により示すことができる。

式Ｉの化合物は、アルファ２Ｃアンタゴニスト活性を示す。したがって、本発明は、医薬品として用いるための化合物を提供する。また、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている疾患または症状の治療に用いられる化合物を提供する。さらに、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている疾患または症状を治療する方法を提供する。該方法において、式Ｉの化合物の少なくとも１つの有効量が、この様な治療を必要としている哺乳類、例えばヒトに投与される。また、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている疾患または症状の治療のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物の使用が、提供される。

本発明の一の実施態様において、前述のアルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている疾患または症状は、ストレスにより引き起こされる精神障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼瞼痙攣またはそのほかの限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物性精神病、ハンチントン病、性ホルモンレベルの変動により引き起こされる疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度の認知障害；例えば、ストレスにより引き起こされる精神障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、強迫性障害またはアルツハイマー病；例えば、ストレスにより引き起こされる精神障害、うつ病または統合失調症である。

薬物性精神病の代表例には、ドーパミン作用薬の慢性的使用により引き起こされる精神病が含まれるが、限定されるものではない。

性ホルモンレベルの変動により引き起こされる疾患の代表例には、月経前症候群およびのぼせが含まれるが、限定されるものではない。

本発明の化合物は、例えば、経腸的、局所的または非経口的に投与することができ、当該投与に有用であり、当該分野で公知の薬学的に許容され得る希釈剤、担体および／または賦形剤と一緒に、少なくとも１つの式Ｉの活性化合物を薬学的に許容され得かつ有効な量で含有するあらゆる医薬製剤を用いて投与できる。この様な医薬製剤の製造は、当該分野で公知である。

治療を必要としている対象に与えるべき治療用量は、投与する化合物、治療する対象の種、年齢および性別、特定の治療する病状、ならびに投与の経路および方法により異なり、当業者により容易に決定される。したがって、成体哺乳類に対する典型的な経口投与の用量は、一日あたり１０ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の用量は、１ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。

本発明の化合物は、そのまま、または１つもしくはそれ以上のほかの有効成分と併用して、および／または薬学的に適切な賦形剤を併用して、対象に投与され、各有効成分がそれ自身の組成物に、またはいくつかもしくはすべての有効成分が単一組成物に混合される。薬学的に適切な賦形剤には、慣用されている賦形剤および製剤助剤、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定剤、着色料および／または防腐剤が含まれる。

本発明の化合物は、一般的に知られている医薬品製造方法を用いて剤形に製剤化される。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、乳剤、懸濁液または溶液であってよい。投与経路および生薬の形態により、製剤中の有効成分量は、典型的には０．０１％〜１００重量％の範囲である。

当業者は、本発明の概念から逸脱することなく、この出願に記載されている実施態様を修正することができると理解するであろう。また、当業者は、本発明が、開示した特定の実施態様に限定されるものではなく、本発明の範囲内である実施態様の修正をも包含することを理解するであろう。

Claims

式Ｉ：

式中、
ＸはＣ（Ｒ₅）（Ｒ₆）またはＣ（Ｒ₇）（Ｒ₈）であり；
Ｚは−［Ｃ（Ｒ₄）₂］_n−または単結合であり；
Ｒ₁は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、モノ−またはジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノまたはカルボキシであり；
Ｒ₂は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₄は、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
またはＲ₄およびＲ₄は、両方同じ炭素環原子に結合し、該炭素環原子と一緒に−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ₅はＨまたはヒドロキシであり；
またはＲ₄およびＲ₅は、隣接した炭素環原子に結合し、該炭素環原子間に結合を形成し；
Ｒ₆は、置換されていないフェニル、または１つまたは２つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；
Ｒ₇は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
またはＲ₄およびＲ₇は隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子間に結合を形成し；
Ｒ₈は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₁₀）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボキシ、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであり；
またはＲ₄およびＲ₈は隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子と一緒にフェニル縮環を形成し、該フェニル縮環は、置換されていないか、または各々独立にヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−である１つまたは２つの置換基で置換されている；
またはＲ₄およびＲ₈は隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子と一緒に、飽和もしくは不飽和炭素５員もしくは６員縮環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和複素５員もしくは６員縮環を形成し、該炭素縮環または複素縮環は置換されていないか、または各々独立にヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−もしくはオキソである１つもしくは２つの置換基で置換されている；
またはＲ₇およびＲ₈は、それらが結合している炭素環原子と一緒に、飽和炭素５員もしくは６員環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む飽和複素５員もしくは６員環を形成し、該炭素環もしくは複素環は置換されていないか、または各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくはオキソである１つもしくは２つの置換基で置換されている；
Ｒ₉は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₁₀）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボキシ、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−またはＲ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−であり；
またはＲ₉およびＲ₉は隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子と一緒にフェニル縮環、不飽和炭素５員もしくは６員縮環、またはＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む不飽和複素５員もしくは６員縮環を形成し、該フェニル縮環、炭素縮環もしくは複素縮環は置換されていないか、または各々独立にヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−である１つもしくは２つの置換基で置換されている；
Ｒ₁₀は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−であり；
Ｒ₁₁は、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノであり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である
で示される化合物；
または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステルであって；
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペリジン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペリジン、１−［１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル］−３，５−ジメチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペリジン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン、１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン、１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン、１−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル］−３，５−ジメチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンまたは１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピロリジンではない化合物。
Ｚが−［Ｃ（Ｒ₄）₂］_n−である請求項１記載の化合物。
ｎが１である請求項１または２記載の化合物。
ｎが２である請求項１または２記載の化合物。
Ｚが単結合である請求項１記載の化合物。
Ｒ₂がＨである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₃がＨである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₄が、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₄がＨである請求項８記載の化合物。
ｍが０である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
ｍが１である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₁が、各々独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたはＮＯ₂である請求項１〜９および１１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₁が、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたはハロゲンである請求項１〜９および１１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₁が、各々独立に、ヒドロキシまたはハロゲンである請求項１２または１３記載の化合物。
ＸがＣ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₅がＨである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
隣接した炭素環原子に結合したＲ₄およびＲ₅が、該炭素環原子間に結合を形成する請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₆が、１つまたは２つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；
Ｒ₉が、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＣＮ、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−またはＲ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−である；
または隣接した炭素環原子に結合したＲ₉およびＲ₉が、該炭素環原子と一緒に、Ｏから選択される２つのヘテロ原子を含む、置換されていない不飽和複素５員縮環を形成する、
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₆が１つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；かつ
Ｒ₉がヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｒ₁₀）₂Ｎ−である、
請求項１８記載の化合物。
ＸがＣ（Ｒ₇）（Ｒ₈）である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₇がＨである請求項２０記載の化合物。
Ｒ₇が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−である請求項２０記載の化合物。
Ｒ₇が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである請求項２２記載の化合物。
隣接した炭素環原子に結合したＲ₄およびＲ₇が、該炭素環原子間に結合を形成している請求項１〜１４および２０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₈がヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはカルボキシである請求項１〜１４および２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₈がヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである請求項２５記載の化合物。
隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₈が、該炭素環原子と一緒にフェニル縮環を形成し、該フェニル環がヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−である１つの置換基で置換されている、請求項１〜１４および２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₈が、該炭素環原子と一緒に、置換されていない飽和炭素６員縮環を形成する、請求項１〜１４および２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
ＸがＣ（Ｒ₅）（Ｒ₆）またはＣ（Ｒ₇）（Ｒ₈）であり；
Ｚが−［Ｃ（Ｒ₄）₂］_n−または単結合であり；
Ｒ₁が、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたはＮＯ₂であり；
Ｒ₂が、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₃が、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₄が、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
またはＲ₄およびＲ₄が両方同じ炭素環原子に結合し、該炭素環原子と一緒に−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ₅がＨであり；
またはＲ₄およびＲ₅が、隣接した炭素環原子と結合し、該炭素環原子間に結合を形成し；
Ｒ₆が置換されていないフェニル、または１つもしくは２つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；
Ｒ₇がＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
または隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₇が、該炭素環原子間に結合を形成し；
Ｒ₈がヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、カルボキシ、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであり；
または隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₈が、該炭素環原子と一緒に、フェニル縮環を形成し、該フェニル環が置換されていないかまたは各々独立にヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−である１つまたは２つの置換基で置換されている；
または隣接した炭素環原子と結合したＲ₄およびＲ₈が、該炭素環原子と一緒に、置換されていない飽和炭素６員縮環を形成し；
Ｒ₉が、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＣＮ、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−、（Ｒ₁₀）₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−またはＲ₁₁−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−であり；
または隣接した炭素環原子と結合したＲ₉およびＲ₉が、該炭素環原子と一緒に、Ｏから選択される１つまたは２のヘテロ原子を含む、不飽和複素５員または６員縮環を形成し、該フェニル、炭素環または複素環が置換されていない；
Ｒ₁₀が、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ₁₁が、各々独立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ｍが０、１または２であり；かつ
ｎが１つまたは２である
請求項１記載の化合物。
ＸがＣ（Ｒ₅）（Ｒ₆）またはＣ（Ｒ₇）（Ｒ₈）であり；
Ｚが−［Ｃ（Ｒ₄）₂］_n−であり；
Ｒ₁が、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ₂が、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₃が、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₄が、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₅がＨであり；
Ｒ₆が置換されていないフェニル、または１つもしくは２つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；
Ｒ₇が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₈がヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ₉が、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｒ₁₀）₂Ｎ−であり；
Ｒ₁₀が、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
ｍが０または１であり；
ｎが１である
請求項２９記載の化合物。
ＸがＣ（Ｒ₅）（Ｒ₆）またはＣ（Ｒ₇）（Ｒ₈）であり；
Ｚが単結合であり；
Ｒ₁が、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ₂が、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₃が、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₄が、各々独立に、Ｈであり；
Ｒ₅がＨであり；
Ｒ₆が置換されていないフェニルまたは１つもしくは２つの置換基Ｒ₉で置換されているフェニルであり；
Ｒ₇がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₈がヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、であり
Ｒ₉が、各々独立に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｒ₁₀）₂Ｎ−であり；
Ｒ₁₀が、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、であり
ｍが０または１であり；
ｎが１である
請求項２９記載の化合物。
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−フェニルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、３−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−ｐ−トリルピペリジントリルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−ｏ−トリルピペリジントリルピペリジン、４−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン、３−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール，（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ、（Ｓ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン、（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール、（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノール・ＨＣｌ、（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニル）メタノール、酢酸３−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ^*）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニルエステル・ＨＣｌ、２−（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノキシ）エタノール、３−（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール、トリフルオロメタンスルホン酸３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニルエステル、（３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノキシ）酢酸、３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン、３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、（Ｓ）−２−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール、３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、（Ｓ）−３−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール、３−［（Ｒ^*）−１−（（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、（Ｓ）−３−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール、（Ｒ^*）−３−［１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］メタノール、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）デカヒドロイソキノリン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］メタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エトキシメチル−３−メチルピペリジン、３−クロロメチル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］プロパン−２−オール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−メチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−３−メチルピペリジン−４−オール、酢酸１−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメチルエステル、メタンスルホン酸１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］メタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチル−３−メトキシメチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメトキシメチル−３−メチルピペリジン、１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］エタノン、１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イル］エタノール、３−アリルオキシメチル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エチルピペリジン−３−イルメトキシ］エタノール、３−アリルオキシメチル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン、３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、［３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］メタノール、３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチルピペリジン、３−アリル−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−エトキシメチルピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）ピペリジン、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ］エタノール、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］酢酸エチルエステル、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］エタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（２−メトキシエチル）ピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸アミド、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−カルボニト
リル、Ｃ−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］メチルアミン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−オール、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル、［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］メタノール、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、リチウム（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸塩、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝メタノール、２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝エタノール、２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝エタノールＤ−酒石酸塩、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−メトキシエトキシメチル）−３−メチルピペリジン、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）ピペリジン、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメチルエステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメチル｝エステル、２−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメチルスルファニル｝エタノール、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ナトリウム｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ｝アセテート、２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イルメトキシ］エタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−フルオロピペリジン−３−イル］メタノール、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メタノール、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン・ＨＣｌ、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル）メチル］−３−メトキシメチル−３−メチルピペリジン、３−｛（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェニルアミン、（Ｒ^*）−３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝フェノールシュウ酸塩、（Ｓ）−２−［（Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール、１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（２−フルオロエトキシメチル）−３−メチルピペリジン・ＨＣｌ、（Ｒ^*）−１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロメトキシフェニル）ピペリジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］メタノール、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イルメトキシ］エタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル、［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イル］メタノール、２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イルメトキシ］エタノール、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−３−メチルピロリジンまたは３−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］フェノールである請求項１記載の化合物。
医薬品として用いるための請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている疾患または症状の治療に用いるための請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
疾患または症状が、ストレスにより引き起こされる精神障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼瞼痙攣またはそのほかの限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物性精神病、ハンチントン病、性ホルモンレベルの変動により引き起こされる疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度の認知障害である請求項３４記載の化合物。
アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると示されている疾患または症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に請求項１〜３２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を有効量投与することを含む方法。
疾患または症状が、ストレスにより引き起こされる精神障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼瞼痙攣またはそのほかの限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物性精神病、ハンチントン病、性ホルモンレベルの変動により引き起こされる疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度の認知障害である請求項３６記載の方法。
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物ならびに薬学的に許容され得る担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物。
さらに少なくとも１つの他の有効成分を含む請求項３８記載の医薬組成物。