DD250930A1 - Verfahren zur herstellung neuer tetrahydroisochinolinderivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydroisochinolinderivate, die aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften als pharmazeutische Wirkstoffe zur Hemmung der insbesondere durch Adrenalin ausgeloesten Aggregation der Blutplaettchen eingesetzt werden koennen.
Description
Hierzu 1 Seite Formeln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydroisochinolinderivate. Diese Verbindungen können aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften als pharmazeutische Wirkstoffe zur Hemmung der insbesondere durch Adrenalin ausgelösten Aggregation der Blutplättchen eingesetzt werden.
Dieses Ziel wird durch ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel I erreicht, indem erfindungsgemäß Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel Il mit 2-Chlormethyl-1,4-benzdioxan der Formel Ml im Verhältnis 2:1 bei höheren Temperaturen unter Inertbedingungen umgesetzt werden, wobei die störenden Reaktionsnebenprodukte durch Extraktion im pH-Bereich von 1 bis 7 mit aromatischen Kohlenwasserstoffen und/oder Ether erfolgt und die Hydrochloride von I mit Salzsäure, gelöst in aliphatischen Alkoholen, dargestellt und anschließend aus Alkohol umkristallisiert werden.
Dies erfolgt derart, daß die Reaktionspartner auf 180 bis 2000C erhitzt werden über mehrere Stunden und das entstehende Reaktionsprodukt durch eine pH-wertabhängige Extraktion von den Reaktionsnebenprodukten isoliert wird. Als Extraktionsmittel werden bevorzugt Benzen und/oder Diethylether verwendet. Die Reaktionsprodukte werden in Alkoholen, vorzugsweise Isopropanol, gelöst und aus der Lösung werden durch Zugabe von Isopropanol/Salzsäure die entsprechenden Hydrochloride ausgefällt.
Durch Umkristallisation aus Isopropanol bei pH-Wert 1 wird eine Reinigung der Umsetzungsprodukte erreicht.
Die neuen Tetrahydroisochinoline besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere hemmen sie die durch Adrenalin ausgelöste Aggregation der Blutplättchen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß zu den Plättchenfunktionshemmstoffen neben den nichtsteroidalen Antiphlogistika vasoaktive Pharmaka gehören, die den CAMP-Gehalt in den Blutplättchen über eine Aktivierung der Adenylatzyklase oder Hemmung der Phosphordiesterase erhöhen (Packham, M. A. Thromb. Haemoestas. 50, 610-619 [1983]). Hemmstoffe der Phosphodiesterase, wie Papaverin, hemmen die Adhäsion, die durch verschiedene Stimuli ausgelöst Aggregation und Freisetzungsreaktion sowie die Retraktion (Markwardt, F. et al.: Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 257, 420-431 [1967]).
Des weiteren ist bekannt, daß Antagonisten mit hoher Affinität zu den a2-Rezeptoren an den Plättchen besonders wirksame Hemmstoffe der adrenalinbedingten Aggregation sind, da die a^-adrenergen-Rezeptoren der Blutplättchen diesem Typ zuzuordnen sind (Glusa, E. und Markwardt, F.: Haemostasis 13,96-101 [1983]). Neuere pharmakologische Befunde zeigen, daß Benzdioxanderivate je nach Art der Substitution eine hohe Affinität zu a-,- oder a2-adrenergen Rezeptoren besitzen (Dabire, H., P.Mouille, M.Andrejak, B.Fournierand H.Schmitt Pre-and postsynaptica-adrenoceptor blockade by (imidazolinyl-2)-2-benzodioxane 1-4(170 150): Antagonistic action on the central effects of clonidine Arch. Int. Pharmacodyn. 254,252-270(1981), Doxey, J. C, A. C. Lane, A. G. Roach an N. K. Virdee Comparison of the a-adrenoceptor antagonist profiles of idazoxan (RX'781094), yohimbine, rauwolscine and corynanthine. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 325,136-144(1984).
Kapur, H. and D. R. Mottram
A comparative study on the pre- arid postsynaptic alpha blocking activity of a series of benzodioxanes Biochem. Pharmacol. 27,1879-1880 (1978).
Timmermans, P.B.M.W. M., J.E.van Kemenade, H. D. Batinkand P.A. vanZwieten Selectivity of benzodioxane α-adrenoceptor antagonists for ar and a2-adrenoceptors determined by binding affinity Pharmacology 26, 258-269 (1983).
Timmermans, P. B. M. W. M., J. Q. Qian, R. R. Ruffolo and P. A. van Zwieten
A study of the seletivity and potency of raouwolscine, RX 781094 and RS 21361 as antagonists of alpha-1 and alpha-2 adrenoceptors J. Pharmacol, exp. Ther. 228,739-748 (1984).
Ein bekannter Vertreter ist Piperoxan
das vorrangig a2-adrenerge Rezeptoren blockiert (Starke, K. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 88,199-236 [1981]).
96,5g e^-Dimethoxy-i^^^-tetrahydroisochinolin werden mit 46,13g 2-Chlormethylbenzdioxan vereinigt acht Stunden auf 1900C erhitzt.
Danach werden zur abgekühlten Reaktionsmischung 600ml verdünnte Salzsäure gegeben und diese mit 100ml Benzen ausgeschüttelt. Die salzsaure wäßrige Phase wird nochmals mit weiteren 100ml Benzen und 100ml Diethylether extrahiert.
Danach wird in der wäßrigen Phase mit konzentrierter Ammoniaklösung ein pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt und mit 300ml Diethylether extrahiert.
Nach dem Trocknen deretherischen Phase über Natriumsulfat wird isopropanolische Salzsäure zugegeben, wobei das 2(1,4-Benzdioxan-^-yl-methyD-e^-dimethoxy-i^^^-tetrahydroisochinoiinhydrochlorid auskristallisiert und nach Umkristal!isation aus Isopropanol unter Zusatz von Isopropanol/Salzsäure in 20%iger Ausbeute erhalten wird.
Analog Beispiel 1 werden 103,5g i-Methyl-e^-dimethoxy-I^S^-tetrahydroisochinolin mit46,13g 2-Chlormethylbenzdioxan umgesetzt. Nach Extraktion der wäßrig-salzsauren Lösung des Reaktionsproduktes mit Benzen und Diethylether analog Bsp. 1 wird die wäßrige Phase mit 300 ml Benzen überschichtet und mit konzentrierter Ammoniaklösung ein pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt. Die benzenische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit Isopropanol/Salzsäure unter Rühren sauergestellt. Die auskristallisierte Substanz wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 10g 1-Methyl-2-(1,4-benzdioxan-2-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid. Fp 165 bis 1760C.
42,45g i-Benzyl-e^-dimethoxy-i^^^-tetrahydroisochinolin werden mit 13,84g 2-Chlormethylbenzdioxan vereinigt und acht Stunden unter Argon auf 1900C erhitzt.
Nach Beendigung der Reaktion werden 1,51 Wasser und 300 ml Benzen zugegeben, durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wird ein pH-Wert von 1 eingestellt und anschließend kräftig geschüttelt.
Die benzenische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Aus der Benzenlösung kristallisieren 27,8g 1-Benzyl-2(1,4-benzdioxan-2-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin aus, welches durch Lösen in Isopropanol und Sauerstellen mit Isopropanol/Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid überführt wird.
Die Reinigung erfolgt analog Beispiel 1 und 2. · - .
Fp 172 bis 1860C.
250
CH3 CH3O
^CH2-
Formel I
CH3
CH3
Formel JT
LCH2-Ci
Formel JH
-9.3.87- 41358
Claims (7)
1. Verfahren zur Hersteilung neuerTetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel I, in der
R = H, CH3, CH2-C6H5 bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel II, in der R die vorgenannte Bedeutung hat, mit 2-Chlormethyl-1,4-benzdioxan, Formel III, im Verhältnis 2:1 bei höheren Temperaturen umgesetzt werden, wobei die störenden Reaktionsnebenprodukte durch Extraktion im pH-Bereich von 1 bis? mit geeigneten Lösungsmitteln abgetrennt und die Hydrochloride von I mit Chlorwasserstoff, gelöst in aliphatischen Alkoholen, dargestellt und durch anschließende Umkristallisation in aliphatischen Alkoholen bei definierten pH-Wert gereinigt werden.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion vorzugsweise im Temperaturbereich von 180-2000C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß die Isolation von I aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Benzen und/oder aliphatischen Ethern, vorzugsweise Diethylether, erfolgt.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Extraktion gemäß Punkt3, vorzugsweise im pH-Bereich von 6 bis 7 durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Fällung der Hydrochloride von I mit Salzsäure, gelöst in aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise Isopropanol, erfolgt.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrochloride von I in aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise Isopropanol, umkristallisiert werden.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umkristallisation der Hydrochloride gemäß Punkt 6 vorzugsweise bei dem pH-Wert von 1 durchgeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD29224386A DD250930A1 (de) | 1986-06-08 | 1986-06-08 | Verfahren zur herstellung neuer tetrahydroisochinolinderivate |
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| DD29224386A DD250930A1 (de) | 1986-06-08 | 1986-06-08 | Verfahren zur herstellung neuer tetrahydroisochinolinderivate |
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| DD (1) | DD250930A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009013390A1 (en) | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Orion Corporation | 2, 3-dihydrobenzo[1, 4] dioxin-2-ylmethyl derivatives as alpha2c antagonists for use in the treatment of peripheric and central nervous systeme diseases |
-
1986
- 1986-06-08 DD DD29224386A patent/DD250930A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009013390A1 (en) | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Orion Corporation | 2, 3-dihydrobenzo[1, 4] dioxin-2-ylmethyl derivatives as alpha2c antagonists for use in the treatment of peripheric and central nervous systeme diseases |
| US8492549B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-07-23 | Orion Corporation | 2,3-dihydrobenzo(1,4) dioxin-2-ylmethyl derivatives as alpha2C antagonists for use in the treatment of peripheric and central nervous systeme diseases |
| US8697723B2 (en) | 2007-07-20 | 2014-04-15 | Orion Corporation | 2,3-dihydrobenzo(1,4) dioxin-2-ylmethyl derivatives as alpha2C antagonists for use in the treatment of peripheric and central nervous system diseases |
| US8809536B2 (en) | 2007-07-20 | 2014-08-19 | Orion Corporation | 2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-2-ylmethyl derivatives as alpha2C antagonists for use in the treatment of peripheric and central nervous system diseases |
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