DE2820718A1

DE2820718A1 - Neue 5-phenyl-1h-3-benzazepine, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2820718A1
Application number: DE19782820718
Authority: DE
Inventors: John Bernard Bream
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1977-05-23
Filing date: 1978-05-12
Publication date: 1978-11-30
Also published as: FR2392011B1; ATA368278A; FR2392011A1; CA1091665A; FI781520A; IL54759A0; IT7849509A0; SU845778A3; NL7805431A; PT68062B; GB1600748A; BE867339A; PT68062A; US4160766A; PH15376A; ZA782963B; ES470087A1; SE7805580L; DK214678A; NZ187337A

Description

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Die Erfindung betrifft 5-Phenyl-lH-3-benzazepine der Formel I,

worin entweder R für Wasserstoff, Halogen, Trifluonr.ethyl, niederes

Alkyl oder niederes Alkoxy, mid R für Wasserstoff oder niederes Alkoxy, oder R und R zusammen für Methylendioxy stehen,

R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylsulfonyl bedeutet, R. für Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy steht, und

entweder i) R für Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes

Hydroxyalkyl, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl, deren Mehrfachbindung

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nicht in der α,β-Stellung liegt, oder Phenylalkyl

mit 7-10 Kohlenstoffatomen und R, für Wasserstoff,

niederes Alkyl oder niederes Hydroxyalkyl stehen,

oder ii) R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das 5 ο

sie gebunden sind, für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidi-

nyl, 1-Morpholinyl, 1-Piperazinyl oder l-(4-nieder-Alkyl)-piperazinyl stehen,

ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Halogen bedeutet vorzugsweise Brom, insbesondere Fluor oder Chlor. R bedeutet zweckmässigerweise Halogen oder insbesondere Wasserstoff. R. steht zweckmässigerweise in 7- oder 8-Stellung. R- bedeutet zweck- - mässigerweise Wasserstoff. R_ steht zweckmässigerweise in 4- Stellung und bedeutet vorzugsweise Halogen oder insbesondere Trifluormethyl. R, bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.

Alkyl, Alkoxy oder Alkylsulfonyl enthalten vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Niederes Alkenyl oder Alkinyl bezieht sich vorzugsweise auf Radikale mit 3-5 Kohlenstoffatomen .

Niederes Hydroxyalkyl bezieht sich vorzugsweise auf Radikale mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Die Hydroxylgruppe steht vorzugsweise nicht an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom.

R- bedeutet zweckmässigerweise Alkyl oder Wasserstoff. ο

Erfindungsgemäss gelangt man

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a) zu Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten R und R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, j ο

indem man Verbindungen der Formel Ia,

worin R.., R„, R und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel II,

NH

Ia

II

worin mindestens einer der Substituenten R und R. eine andere

. - 5 ⁶

Bedeutung als Wasserstoff besitzt, umsetzt, oder

b) zu Verbindungen der Formel Ia, indem man Verbindungen der Formel III,

R.

.' Ill

worin R , R„, R und R, obige Bedeutung besitzen, und X Brom oder Jod bedeutet, selektiv reduziert,

und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

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Das Verfahren a) kann in einer für analoge Transaminierungsreaktionen bekannten Weise durchgeführt werden.

Das Verfahren wird vorzugsweise in Lösung durchgeführt. Als Lösungsmittel ist Alkohol, z.B. Aethanol, geeignet. Die Reaktion kann zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur der Lösung, vorzugsweise zwischen 30° und 50° C, durchgeführt werden.

Das Verfahren b) kann in einer für die selektive Reduktion von Halogen in 4-Halogen-2-amino-lH-3-benzazepinen bekannten Weise durchgeführt werden.

Das Verfahren -kann in Lösung durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel ist Zinkstaub in Eisessig geeignet. Ein weiteres Lösungsmittel wie Alkohol, z.B. Methanol, kann verwendet werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 50° C durchgeführt. Wahlweise können katalytische Hydrierungsverfahren, die als Katalysatoren, z.B. Platin oder Palladium/Kohle, verwenden, zur Anwendung gelangen.

X steht vorzugsweise für Brom.

Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV,

CH ».CN r \ ^r

^R2

^ IV

CH. CN

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worin R , R , R und R obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V,

HX

worin X obige Bedeutung besitzt,

unter wasserfreien Bedingungen in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Verbindungen der Formel IV können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Dibrom-Derivaten durch Umsetzung mit Cyanid hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure und Methansulfonsäure geeignet.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere wirken die Verbindungen der Formel I antiaggressiv. Die Verbindungen der Formel I wirken ferner antidepressiv.

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.

Die Erfindung umfasst pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Träger- oder Verdünnungsmitteln enthalten. Sie können in an sich bekannter Weise hergestellt werden und liegen z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln vor.

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Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.

In den Tabellen werden folgende Bezeichnungen verwendet:

1) Zersetzung

2) Hydrochloric
3) Monohydrat '

4) Dihydrochlorid

5) Hydrochloride, 25 HO

6) Hydrobromid

7) Hydrochloride,5 HO

8) demi-Naphthalin-l,5-disulfonat
9) Hydrogenoxalat-monohydrat

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Beispiel 1; y-Chlor-^-iKethylacino-S-phenyl-lH-S-benzazepin [Verfahren a)]

8 g 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-lH-3-benzazepin-hydrochlorid [siehe Beispiel e)] werden mit 100 ml einer 33 Z-igen Lösung von Methylamin in Aethanol bei 40° während 3 Tagen gehalten. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft und das restliche Arain azeotropisch mit Toluol entfernt. Der Rückstand wird mit trockenem Aceton versetzt, mit einigen Tropfen äthanolischer Chlorwasserstofflösung angesäuert, filtriert und mit Aceton gewaschen, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung erhält, das umkristallisiert aus absolutem Aethanol bei 318-320° schmilzt.

Beispiel 2: 2-Amino-5-(4-trifluornethylphenyl)-lH-3-benzazepin [Verfahren b)]

Eine Suspension von 38,1 g 4-Brom-2-amino-5-(4-trifluormethylphenyl)-lH-3-benzazepin und 1,8 g 10 % Palladium/Kohle in 1 Liter Methanol wird so lange in Wasserstoff geschüttelt, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden ist (ca. 4 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Aether zerrieben und filtriert, wobei man das Hydrobromid der Titelverbindung vom Snp. 271-289° (Zers.) erhält. Das Hydrobromid wird in an sich bekannter Weise in die freie Base überführt, die aus Aether/ Hexan umkristallisiert bei 167-170° schmilzt. Das Methansulfonat der Titelverbindung hat einen Smp. von 234-237°.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Brom-2-amino-5-(4-trifluor- ©ethylphenyl)-lH-3-benzazepin erhält man wie folgt:

a) a-(4-Trifluoraethylpheny_l)-o-xyly_ldinitril

Zu einer auf -10° gekühlten Lösung von 155,8 g a-(4-Trifluormethylphenyl)-o-xylyldibromid in 1,5 Liter trockenem Dimethylformamid werden unter Rühren während 5 Minuten 37,4 g trockenes, fein gepulvertes Natriumcyanid gegeben. Während den nächsten 15 Minuten steigt die

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Temperatur des Gemisches auf ca. +4° und das Rühren wird für 2 1/2 Stunden ohne Aussenkühlung fortgesetzt. Das Reaktionsgenisch wird in 6 Liter Wasser gegossen und das Produkt mit Toluol und dann mit Aether extrahiert. Die vereinten Toluol-/Aether-Schichten werden vier mal mit je 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene OeI wird in Diisopropyläther gelöst und die Lösung mit Hexan bis zur beginnenden Trübung versetzt. Es werden 20 ml Diisopropyläther dazugegeben, wobei eine klare Lösung entsteht, die über Nacht gekühlt und gerührt zur Titelverbindung vom Smp. 80-81° führt.

b) 4-Brom-2-amino-5-(4-trifluorir.ethylphenyl)-lH-3-benzazepin

Zu einer Lösung von 60,1 g a-(Trifluormethylphenyl)-o-xylyldinitril in 300 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur während 1 Stunde tropfenweise 90 ml einer 30-33 %-igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure gegeben. Die erhaltene Suspension wird über Nacht gerührt. Das entstandene Hydrobroinid der Titelverbindung in Form von Kristallen wird abfiltriert und mit ca. 225 ml Aethylacetat gewaschen. Zusätzliche Kristalle können durch Eindampfen des Filtrats und Zerreiben des öligen Rückstandes mit Aethylacetat und Zugabe von Aether gewonnen werden. Das erhaltene 4-Brora-2-aiaino-5-(4-trifluormethylphenyl)-lH-benzazepin-hydrobromid wird in an sich bekannter Weise in " die freie Base vom Smp. 227-229° übergeführt.

Analog Beispiel 1 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I, worin:

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Beispiel R R-R..

^NR5^R6

Smp.

V."

3)
4)
5)

H H

H 4-Cl H

H H

7)	7-Cl·	H	H
8)	H	H	H
3 9)	H	H ·	-H
• 10)	7-Cl	H	Ή
11)	7-Cl	H	H
12)	7-Cl	H	H
. 13)	7-Cl	H	H
> 14)	7-Cl	H	H
15)	7-Cl	H	H

*-NHCH₃
-NHCH₃
-N(CH₃J₂
V-CH.

-NH

OH

-N NCH.

H -NH(CH₂J₃-OH

H -NH(n)C_oH

-N O

243°-246'

197°-2O2°/225'

H -NH(CH₂J₂OH 219°-222°

(HCl	-CH₃	-158	OH	saltj	m
284°	-285	o2)	3)
301-304°	4J
155°	O

143°-144°

285°-287°

2J

H -NH(CH₂J₂-OH 15O°-151°

192°-193°

266°-267°²⁾

3O3°-3O4

,1)5)

3O9°-31O°

2)

ORIGINAL /NSPHCTED

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- 13."-.. ' . 500-5450

Beispiel; *_L *2 ^R3 ^R4 · " ^NR5^R6

16) 7-Cl HH H -NHtCH₂I₂C₆H₅ 12O°-125°^2}3)

17) . 7-Cl HH H NH-CH₂-C₆H . 168°-176°²⁾

18) HH 4-Cl H -N(CH₃)₂ 260°-

19) H H 4-Cl II -NHtCH₀I₀C^H,. 24 8°^1)2>

/.Zoo

20) H H 4-CF₀ H -N(CH-J₀ 136°-

.21) 7-Cl η 4-Cl H -N(CH,)_o . 215°-

22) 8-Cl HH H -NHtCH₀J_nOH 172°-

23) H . H 3-Cl 4-Cl. -N(CH-), . 146°-149

²^ H H 4-Cl H ^N(C₀HJ₀ 147°-15O

25)	8-Cl	^H	4-Cl	H	-	'-N(CH-)_O	2O1°-2O2°
26) •	8-Cl	H	H	H		-H(CH₃J₂	159°-16O°
27)	H	H	4-Cl	H		"Q	175°-178°
¹⁵ 28)	H	H	4-F·	H		-N(CH_)_O	14O°-141°
29)	H	H	4-Cl	H	. -N ("CH₃	) LM₂ S-H₂-^₆H,	- 213°-228^o2)
30)	H	H	4-Cl	H		►N^~N-CH₃	148°-149°
31)	H	H	4-Cl	H	-N(CH₃)	CH₂-CH=CH₂	109-112°
32)	H ··■■"	H '	4-Cl	H	-N(CH₃)	CH₂-C=CH	>290°⁷⁾
				809	8A8/07	OR:■3!^	SAL INSPECTED

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Beispiel R₁ R₃-R₃ R₄ NR₅Rg

33) H H 4-Cl H -NH[CH₀KOH 144°-146°²⁾

34) H H 4-Cl H -NH[CH-]_0H 229°-238^{ol) 2)}

35) _H η 4-Cl H -N(CH₃).C₃H₅. 158-162°

36)	H	H	4-Cl	"-H	-O	154-155°	8)
37)	H	" H	3-CF₃	H	-N(CH₃J₂	282-288°	2)
38)	H	H	4-CF₃	H	-NH(CH₂J₂C₆H₅	250-259°	2)1)
39)	H	H	4-CF₃	H	-NHC(CH₃J₃	275-278°
40)	H	H	4-CF₃	H	-N(CH J CH₉CH. =CH	87-91°	2)1}
41)	• H	H	4-CF₃	H	-NHCH₃	287-298°
42)	H	II	4-CF₃	H	-N(CH₃Jn-C₃H₇	123-125°
43)	H	H	4-CF₃	H	-O	138-141°	2)
AA)	H	H	4-CF₃	H	-NHCH(CH₃J₂	198-205°	2)
45)	H	H	4-CF₃	H	-NHCH₂-CH=CH₂	206-212°	2JlJ
46)	H	H	4-CF₃	H	-NHCH₂-O	228-234°	2)1)
47)	H	H	4-CF₃	H	-NH(CH₂J₂OH	234-237°
48)	H	H	4-CF	H	-N(CH₃)CH₂C=CH	228°⁹⁾

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Analog Beispiel 2 und unter Verwendung entsprechender Verbindungen der Formel III, worin X für Brom steht, gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ia, worin:

Beispiel	*■ h..*	^R2	R₃	. ^R.4	" Smp.
		H
. a)	H	H	H	H	227°-279°²⁾
^b>	7-Cl	H	4-Cl	H	264^o-270°¹⁾²⁾
c)	H	H	4-Cl	H	218°-225° "
ä)	8-Cl	H	H	H	273°-279°¹⁾²⁾
e)	7-Cl	H	K	-H	284-2 86° ^{2) 1}^
f)	H	H	' 2-Cl	H	' 269°-274°¹⁾⁶⁾
g)	8-Cl	H	4-Cl	H	278°-283°¹⁾²⁾ •
	H	H	3-Cl	H	18O°-182°
i)	H	E	4-CH₃	* H	2O2°-2O8°
j)	H	H	4-F	H	122°-18O°
k)	H	H	" 3-Cl	4-Cl	214°-22O°
1)	H	H	3-CF₃	H	195-198°²⁾
m)	H	H	2-CF₃	H	185-192^o1^ '
n)	8-Cl	H	4-CF₃	H	193-197^o1^'
o)	7-CF₃	H	H	H	180-186°
P)	H		4-SO₂CH₃	H	244^ol>
3700/IG/SE				SANDOZ-PATENT-GMBH

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

Sandoz-Patent-GmbH _ cnn_._. , Case 500-5450 Lorrach ■ ■ Neue 5-Phenyl-lH-3-benzazepine, ihre Herstellung und Verwendung Patentansprüche

1. Phenyl-lH-3-benzazepine der Formel I»

R,

worin entweder R für Wasserstoff, Halogen, Irifluonaethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, und

R für Wasserstoff oder niederes Alkoxy, oder R und R zusammen für Methylendioxy stehen,

R Wasserstoff, Halogen, Trifluorraethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylsulfonyl bedeutet, R für Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder nie

deres Alkoxy steht, und

entweder i) R für Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes

Hydroxyalkyl, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstof fatoiuen, niederes Alkenyl

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oder niederes Alkinyl, deren Mehrfachbindung nicht in der α,β-Stellung liegt, oder Phenylalkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen und R für Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Hydroxyalkyl stehen,

oder ii) R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das

3 O

sie gebunden sind, für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Morpholinyl, 1-Piperazinyl oder l-(4-nieder-Alkyl)~piperazinyl stehen,

und ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zu Verbindungen der Formel I₁ worin mindestens einer der Substituenten R_ und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, ο

indem man Verbindungen der Formel Ia₁

-NH,

Ia

worin R₁ R , R und R, obige Bedeutung besitzen,

Λ. /L .J *T

mit Verbindungen der Formel II,

NH II

worin mindestens einer der Substituenten R und R,. eine andere

5 ⁶ Bedeutung ais Wasserstoff besitzt, umsetzt, oder

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b) zu Verbindungen der Formel Ia, indem man Verbindungen der Formel III,

NH.

' III

X.

worin R , R , R und R obige Bedeutung besitzen, und X Brom oder , Jod bedeutet, selektiv reduziert,

und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

3. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.

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