DE2223751A1 - Phenylimidazolidinone - Google Patents
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Description
Case l/4l2f4^0+4t?.lhA'v1fAr''o
Dr. Uo/sk " "
CH. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneistoffe. In der Formel I und in den folgenden Formeln bedeutet
R das Wasserstoffa 1d m, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy-
gruppe oder ein Halogenatom, R' eine der m- oder p-ständigen Gruppen
209853/1154
-CHR2-A -0-CHR2-CHR1-VA
A für den Rest
•Ν Ν J/
—Ν N-Z
steht,
Q eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 1-4
Kohlenstoffatomen, R-^ das Wasser stoff atom, die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe
oder die Gruppe -0-CO-R5,
R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, das
Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe oder gemeinsam
auch einen ankondensierten aliphatischen oder aromatischen 5- oder 6-Ring,
209853/1154
R,- eine niedere Alkyl gruppe, die halogen-, hydroxy- oder alkoxysubstituiert
sein kann, die Amino-, eine Mono- oder eine Dialkylaminogruppe,
Z einen aromatischen Ring mit 1-2 Heteroatomen, an dem auch ein Benzolring ankondensiert sein kann,
R" das Wasserstoffatom oder einen niederen geradkettigen oder
verzweigten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest oder einen Aralkyirest.
Soweit die erfindungsgemäßen Basen in Form optischer Isomerer auftreten können, beispielsweise als Antipodenpaare
oder als Diastereomerenpaare, gehören die reinen Formen wie auch die Mischungen bzw. Razemate und die jeweiligen Säureadditionssalze
zum Gegenstand der Erfindung.
Als "Alkyl- und Alkoxyreste" bzw. als "niedere Alkyl- und
niedere Alkoxyreste" sind solche Reste mit im allgemeinen 1-4, vorzugsweise 1 bis 2, Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Mit "Arylrest" wird vorzugsv/eise der Phenyl- oder auch ein Kaphthylrest, mit "Aralkyl" vorzugsweise der Benzylrest bezeichnet.
Bevorzugte Lalogenatome sind das Chloratom und das Bromatom.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen können -die nachstehenden
Verfahren angewendet werden:
20985 3/1154
1. Umsetzung eines Amins der Formel
H-A (II)
worin
A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
CH2 CH2
worin R^ für eine der m- oder p-ständigen Gruppen
-CHR2-X ,
-^-X und
steht, in denen X eine mit dem Wasserstoff der Verbindung HA als HX-abspaltbaren Rest bedeutet, z.B. ein
Halogenatom, eine -0-SO2- Alkyl oder -0-S02-Arylgruppe,
in Gegenwart eines HX-bindenden Mittels, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, überschüssiges Amin.
209853./115A
-S-
2. Zur Herstellung solcher erfindungsgeinäßer Verbindungen,
in denen R-^ das Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder eine
niedere Alkoxygruppe bedeutet;
Ringschluß bei entsprechenden Verbindungen der Formel
Il
NH-^ ^ (IV)
R1
CH2 CH2-X
durch Erwärmen mit starken Basen wie Kalium- oder Natriumhydroxid.
3. Zur Herstellung solcher erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R" nicht für einen
Hydroxyalkyirest steht und R-, nicht für die "Hydroxy gruppe,
Rf- nicht für einen Hydroxyalkyirest, die Amino- oder eine
Monoalkylaminogruppe steht:
Ringschluß bei Athylendiaminderivaten der Formel
R"-NH HN //
I I
CH2 CH2
mit geeigneten Kohlensäurederivaten, vor allem Phosgen,
209853/1154
Chlorkohlensäureestern, Kohlensäureestern, N,N'-Carbonyldiimidazol
und Harnstoff, oder mit Metallcyanaten in Gegenwart
von Säuren.
Statt von Aminen der Formel V kann man auch von den Zwischenprodukten,
z.B. Carbamaten, Harnstoffen und Carbaminsäurechloride^ ausgehen und sie dem Ringschluß unterwerfen.
4. Zur Herstellung solcher erfindungsgemäßer Verbindungen, in denen A den Rest
-H
bezeichnet;
Reduktive Aminierung von Verbindungen der Formel
(VI)
worin R, für eine der m- oder p-ständigen Gruppen
-CHO ,
und
-0-CHR2-CHR1-CnH2-1O
(n gleich 1, 2, 3 oder h) steht,
209853/1154
mit einem. Amin der Formel H-A unter der. Einwirkung von
Wasserstoff und Hydrierungskatalvsatoren.
5. Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R1 den Rest -CHOH-O-A bedeutet, Reduktion von Ketonen
der Formel
(VII)
GO-G-A
vorzugsweise mit geeigneten Hydriden, z.3. IJatriumborhydrid,
oder auch mit Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren.
6. Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R1 Wasserstoff und R " einen Rest R1" bedeutet:
Entfernung der OH-Gruppe aus Verbindungen der Formel
■Ϊ R
R1-- N^ ^N—^/ ^ (VIII)
I I ^=^R
CHo CHo c
Ip V^JLIr)
worin R-," einen niederen Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder einen
Aralkylrest bedeutet, und R einen m- oder p-ständigen Rest der Formel
ο —
-CR2OH-A ,
-CHOH-Q-A oder -0-CHR2-CHOH-I-A
-CHOH-Q-A oder -0-CHR2-CHOH-I-A
darstellt, vorzugsweise indem man zunächst mit Hilfe eines Chlorierungsmittels, beispielsweise SOCl2 oder
PCIc j die OH-Gruppe durch Chlor ersetzt und das Chlor
dann durch Hydrierung entfernt.
7. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R-, die Hydroxygruppe bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der Formel
Umsetzung von Verbindungen der Formel
(IX) R"-N
worin R, einen m- oder p-ständigen Rest der Formel
-CH - C-R,-, oder
«6
0-CHR0-CH — C-R7
2 N/ 7
bedeutet, worin R^ und R„ Wasserstoffatome oder Alkylreste
mit zusammen bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit Aminen der Formel H-A.
20S353/1154
— Q —
8. Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen Rn das Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe oder die
Gruppe -O-CO-R,- darstellt, worin R5 eine Alkyl- oder
■ Alkoxyalkylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe ist; Einführung eines entsprechenden Restes R", indem man
eine Verbindung der Formel
C.
CHp ——— CHp
worin R1 die vorstehende, bezüglich R-^ eingeschränkte
Bedeutung hat und Me © ein Alkalikation bedeutet, mit einer entsprechenden Verbindung R11X umsetzt. Die Verbindung
X kann aus der entsprechenden NH-Verbindung durch Metallierung, z.B. mit Natriumhydrid, Lithiumamid,
Kalium- tert.-butylat, gewonnen werden.
9. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 den Rest
-0-CHR2-CH2-'j-
bedeutet:
Umsetzung eines Phenols der Formel
J^ - R
R" - N ^N
I I
CHo CH0 OH
(XI) ·
209853/115
worin die phenolische OH-Gruppe in m- oder p-Poaition
steht, mit einer Verbindung der Formel X-CHR2-CH2-Q-A
in Gegenwart eines sMurebindenden Mittels, beispielsweise
Natrium- oder Kaliumcarbonat.
10. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R-, eine Alkoxygruppe oder eine -O-CO-Re-Gruppej
R" nicht die Hydroxyalkylgruppt
Umsetzung von Verbindungen der Formel
Umsetzung von Verbindungen der Formel
(XII)
worin
-CHOH- f^-A oder
-0-CHR2-CHOH-Q-A
darstellt, mit einem Mittel zum Ersatz des OH-WasserStoffs
durch eine Alkylgruppe oder eine -CO-R^-Gruppe
umsetzt.
Die Ätherbi^dung kann dabei mit üblichen Alkylierungsmitteln,
z.B. Alky!halogeniden, Dialkylsulfaten oder
Sulionsüureestern in Gegenwart von Alkali unter den
Bedingungen der Ätherbildung erfolgen. I-Ian kann auch
209853/115A
zunächst die OH-Gruppe mit einem Chlorierungsmittel wie PCI- oder SOCl2 durch Chlor ersetzen und die erhaltene
Verbindung mit einem Alkalialkoholat umsetzen. Die Einführung der -CO-Rc-Gruppe wird bewirkt durch
entsprechende Acylierungsmittel, beispielsweise Säurechloride,
Carbamoylchloride, Anhydride; im Fall R-gleich AlKyI oder halogen- oder alkoxysubstituiertes
AIkJi-I können auch die Verbindungen der Formel XII
mit den entsprechenden Säuren in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol
umgesetzt werden.
Ferner können diejenigen Reste der Formel -r-CO-R,-, in
denen Rf- die Methyl-, die Amino- oder eine Monoalkylarainogruppe
bedeutet, auch durch Addition von Keten, Cyansäure oder Niederalkylisocyanaten an Verbindungen
der Formel II erhalten werden.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen Razemate oder
diastereomere Antipodenpaare bilden, können diese in
üblicher V/eise in die diastereomeren Razemate bzw. in die einzelnen optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäßen Verfahren sind zum Teil beschrieben oder können sonst mit üblichen
Synthesemethoden erhalten werden.
209853/1154
-42-
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind vor allem als Arzneistoffe verwendbar. Sie wirken ZNS-depressiv,
neuroleptisch, analgetisch, antiphlogistisch, spasmolytisch, bronchoIytisch, blutdrucksenkend und cholesterinsenkend.
Die Anwendung erfolgt in Form gebräuchlicher galenischer
Zubereitungen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, z.B.
in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Aerosolen, Tropf- und Injektionslösungen. Dabei beträgt die Einzeldosis
etwa 2 bis 100 mg, vorzugsweise 5 - 50 mg (pro 75 kg).
Beispiele für pharmazeutische Präparate: 1. Tabletten (Zusammensetzung)
Wirkstoff gemäß der Erfindung Milchzucker
Maisstärke
sek. Calciumphosphat lösliche Stärke
Magnesiumstearat
kolloidale Kieselsäure
Aus dem Wirkstoff und einem Teil der Hilfsstoffe wird
in üblicher Weise ein Granulat hergestellt. Das Granulat wird mit den restlichen Bestandteilen gemischt
und zu Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßt.
| 30 | Gew. | -Teile |
| 70 | η | Il |
| 93 | η | Il |
| 47 | It | η |
| 3 | It | Il |
| 3 | Il | •ι |
| 4 | η | Il |
209853/1154
-43- -
2. Dragees (Zusammensetzung)
sek. Calciumphosphat 50 Gew.-Teile
lösliche Stärke * 3 Gew.-Teile
kolloidale Kieselsäure ' 4 Gew.-Teile
Aus den obigen Bestandteilen werden in üblicher Weise
Drageekerne mit je 230 mg Gewicht hergestellt. Die Drageekerne werden dann mit Talcum, Zucker und Gummi arabicum
dragiert.
3. Suppositorien
Die Lactose wird mit dem Wirkstoff sorgfältig vermischt und diese Mischung in der geschmolzenen Kakaobutter
gleichmäßig verteilt.. Aus der Masse werden Zäpfchen von Je 1700 mg geformt.
Als besonders gut geeignete Wirkstoffe haben sich u.a. l-(4-Imidazolidinon-(2)-ylphenäthyl)-4-(2-äthylphenyl)-piperazin
und l-(4-Imidazolidinon-(2)-ylphenäthyl)-4-(2-methylphenyl)-piperazin
erwiesen, darüber hinaus diejenigen Verbindungen, in denen R" Wasserstoff und RJ Wasserstoff
oder Hydroxy ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen:
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l-(4-Imidazolidinon-(2)-ylphenäthyx)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin (Me 446)
19,ο g (0,1 Mol) N-3-Chlorphenylpiperazin und 23,0 g (0,1 Mol)
2-(4-Nitrophenyl)-äthylbromid werden in Gegenwart von 20 g
Kaliumcarbonat in 150 ml Acetonitril 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird abgesaugt, der Rückstand
mit Acetonitril ausgewaschen und die vereinigten Lösungen eingeengt. Die Behandlung des Rückstandes mit Isopropanol
ergibt 19 g l-(4-Nitrophenäthyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin (Fp. 870C) und aus der Mutterlauge werden
noch 4,5 g erhalten.
Die Gesamtausbeute beträgt 23,5 g ( 70 % d.Th.).
Die Nitroverbindung wird in 240 ml Methanol gelöst und in Gegenwart yon Ig PtO2 bei 200C und 5 atü Wasserstoff bis
zur Reduktion der Nitrogruppe hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators werden 21 g Amin als Destillationsrückstand
erhalten, die ohne weitere Reinigung mit 8,5 g ß-Chloräthylisocyanat
in 150 ml Benzol durch 3-stündiges Erwärmen auf 500C zu der Verbindung
CI-CH2-Ch2-NH-CO-NH -^/ ^N- CH2-CH2-N
umgesetzt werden; (Ausbeute 27 g (96 ftd.Th.)), Zers.-Punkt
>200°C).
27 g dieser Substanz werden heiß in 360 ml Äthanol gelöst und dann mit einer Lösung von 4,0 g Kaliumhydroxid in
40 ml Äthanol versetzt. Es wird noch 3-5 Minuten unter Rückfluß gekocht, nach dem Erkalten abgesaugt und aus dem
209853/1154
Rückstand anorganische Substanz durch Auslaugen mit wasser entfernt. Ee werden 17 g
CH2-CH2-N N
CH2- CH2
als Base erhalten. Zur Überführung in das Salz wird die
Base in 500 ml Äthanol zum Sieden erhitzt und mit einem Äquivalent Methansulfonsäure in Form einer äthanolischen
Lösung versetzt. Es werden 20,5 g Methansulfonat, 239°C
(aus Äthanol), erhalten.
Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
209853/1154
Verbindungen der Formel I, R gleich Wasserstoff
Bezeichnung
R1 a)Säure/Fp.oder
Zers.Pkt.
des Salzes [ C]
Zers.Pkt.
des Salzes [ C]
b) Fp.der Base [0C]
Me 339
p-(CH2)2-N
Me 431
p-(CH2)2-N/
Me 432
Me 433
Me 447 Me 450
p-(ch2)2_n'
P-(CH2)2-N'
p-(ch2)2-n'
C2H5
CH
P-CHOH-CH2-N Ii
CH,
Cl
a)CHjSOjH/209
b) 180-181
b) 180-181
a) CHjSOjH/211
b) 195
a) CHjSOjH/191
b) 223
Cl
a) CHjSOjH/
263-265
a) CHjSOjH/241
a) CHjSOjH/271
2 0 3 S F :w ι ι ■■ f.
Fortsetzung Tabelle
Nr.
Bezeichnung
a) Säure/Fp. oder Zers.Pkt.
des Salzes [0C]
b) Fp. der BaseΓ0Cl
Me 448
p-(ch2)2-n'
CH-
Ren 173
p- CH2-CH-N
Ren 176
p-(CH2)2-N
Ren 178
Me 449
Ren 180
p-(CH2)2-N
P-(CH2) 2-N
CF,
CH,
CH,
p-(CH2)2-N N-
a) CH3SO3H/
216-217
a) HCl/299-301
a) CH3SO3H/325
a) CH3SO3H/
269-271
a) HCl/278-280
a) CH3SO3H/
235-236
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-Ιο-
Fortsetzung Tabelle
Bezeichnung
R1
a) Säure/Fp. oder Zers.Pkt.
des Salzes [0C]
b) Fp, der Base [0C]
Ren 181
len 177
p-(CH2)2-N
Ολ
Me 457
Me 456
Me 458
p-0-(CH2)3-N
CH:
P-(CH2)2-N N
OC4H9
P-O-(CH0) O-K N.
CH-
a) CH3SO3H/295-298
a) CH3SO3H/255-256
a) CH3S03H/l75
a) CH3S03H/202
a) CH3S03H/211
b) 152
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Fortsetzuns: Tabelle 1
Bezeichnung
R' a)Säüre/Fp.oder Zers.Fkt.
des Salzes [ C]
b) Fp.der Base[°C]
Ren 212
Ren 216
Ren 216
Ren
Ren 225
Ren 226
-CH2-CK-CH,
-CH2-CH CH,
/~*XJ T-
•~wl —
CH,
-CH2-CH CH, .CH
Cl
a)CH,SO:iH/236-238
a)CH,SO^H/218
a)CH3SO3H/275-279
a)CH3SO3H/27O
Ϊ. O 'Ui i. S / 1 1 E L
Ferner wurden analog Beispiel 1 erhalten:
11
OCH
HN
ί
CH,
N ι ,— CH
CH2-CH2-N
Pp. Hydrochlorid: 256-2570C
HN
t CH
N —
i CH2
209853/1154
CH2-CH2-N
(A)
CH,
28,4 g (0,1 Mol) 2-(4-Imidazolidinön-(2)-ylphenyl)-räthylmethylsulfonat,
das aus 2-(4-Imidazolidinon-(2)-ylphenyl)-äthanol und Methansulf oyichlorid in Pyridin hergestellt
wird,werden mit 17,5 g N-2-Methylphenyl-piperazin
in 120 ml Acetonitril in Gegenwart von 21 g Soda umgesetzt, indem 1 Stunde unter Rückfluß gekocht wird. Die Verbindung
A wird als Base isoliert und zeigt den Schmelzpunkt 1950C
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt (Formel I, R gleich Wasserstoff, R1 angegeben):
(1) P-O-CH2-CH2-N
(2) P-CK2-CH2-N
(3) P-CH-CH2-N
OH
OH
203853/1154
P-CH-CH0-N I
OH
OH
OCH,
CH
CH2-CH-N
(B; Ren 173)
CH,
10 g l-(4-Imidazolidinon-2-yl-phenyl)-2-oxo-propan werden mit 8,1 g 2-Methylphenylpiperazin in 100 ml Methanol in
Gegenwart von 1 g PtQ2 bei 60°C und 5 atü bis zur Aufnahme
der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird das Methanol abdestilliert und der
Rückstand mit Acetonitril zum Kristallisieren gebracht. Aus der Base wird in wenig Methanol durch Zugabe von konz.
Salzsäure das Hydrochlorid von B hergestellt, das den Fp. 299-3010C zeigt und als Monohydrat kristallisiert.
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt (Formel I, R gleich Wasserstoff, Rf angegeben):
CH:
ι -
P-CH2-CH2-CH-N
CH, I ^ P-O-CH2-CH-N
N - C6H5
(3) P-CH2-CH-N
209853/115 h
p-(CH2)3-N
CH3
(5) p-CHOH-CH—N
V— CH2-CH2-N
15,5 g (0,05 MoI)I^ 2-(4-Aminophenyl)-äthyl]-4-(2-äthylphenylj-piperazin werden in 85 ml Eisessig mit 1)6 g
Paraformaldehyd und einer Lösung von 4,1 g Kaliumcyanid in 7 ml Wasser bei 15-200C zusammengegeben und die Reaktion
durch Stehenlassen bei Zimmertemperatur Über Nacht beendet· Das gebildete Produkt:
209853/1154
.24-
ΝΞ C-CH2-NH- Λ \_ CH2-CH2-N
hat den Schmelzpunkt 137-138°C und wird in Methanol mit PtO2 als Katalysator zu
H2N-CH2-CH2-NH
CH2-CH2-N
C2H5
hydriert und in Benzol mit der berechneten Menge Ν,Ν1-Carbonyldiimidazol,
in Tetrahydrofuran gelöst, versetzt. Das Gemisch bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen,
wird noch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und das gebildete Produkt C als Base (Pp. 178-1810C) isoliert.
Analog werden folgende Substanzen hergestellt: (Formel I, R gleich Wasserstoff; R1 angegeben):
(1) P-CH2-CH2-N
(2) P-O-CH2-CH2-N
209853/11SA
CH-CH2-N
(D)
A-Methoxy-^-nitroacetophenon wird zum 4-Methoxy-3-aminoacetophenon
reduziert, mit ß-Chloräthylisocyanat zu
Il C-CH,
HN-CO-NH-CH2-CH2-Ci
(Fp. 1490C) umgesetzt, das mit Kaliumhydroxid in Äthanol
in das Imidazolidinonderivat der Formel
- CH, 3
(Fp, 186-188 C) umgewandelt wird. Die Umsetzung mit Brom in Chloroform ergibt die Verbindung
0 9 8 5 3/1154
C-CH2-Br
die man als Rohprodukt (85 g) mit 105 g N-2-Athylphenylpiperazin
in 1500 ml Acetonitril zu der Substanz
CI-U-O
CO-CH2-N
umsetzt (Fp. 170-1720C). 32 g dieser Verbindung werden in
250 ml Methanol mit 5 g NaBH, in Portionen versetzt und der Ansatz nach dem Stehen über Nacht aufgearbeitet. Die
Verbindung D wird in einer Ausbeute von 32,5 g als Hydrochlorid erhalten, (Fp. 2340C).
Analog werden hergestellt:
(1) Z __y/ Vy- CH(OH) -CH9- N' N
OCH,
(2) CH,
CH (OH) -CH ^W
»-VA
2 G 3 . ·; 5 ι / 1 1 5
CH(OH)-CH2-N
CH
■ζ
Vy-CH(OH)-CH^-N'
CH,
CH(OH)-CH-N
(E, threo- u. erythro-Form)
35 g 3- Aminopropiophenon werden in 250 ml Benzol mit 27 g
ß-Chloräthylisocyanat zu der Verbindung
NH-CO-NH-CH2-Ch2-CI
C-CH^-CH 2
(Fp. 114°C) umgesetzt, mit Kaliumhydroxid zum 3-(Imidazolidinon-(2)-yl)-propiophenon
(Fp. 162°C) cyclisiert und mit Brom in Chloroform zu dem Bromketon
??H3 C-CH-Br
(Fp. 1810C) umgesetzt.
209S53/11B
-23-
33 g des Bromketons, mit 39 g 2-Methylphenylpiperazin in
660 ml Acetonitril 30 Minuten gekocht, ergeben nach der Aufarbeitung 40 g der Verbindung
0 CH
C-CH-N
mit dem Fp. 157 C.
6 g des Aminoketons werden in 60 ml Äthanol mit 1 g NaBH^
versetzt und anschließend wird die Mischung auf 500C erwärmt und nach dem Abkühlen nochmals mit 1 g NaBH^+ versetzt,
Nach etwa 1 Stunde kristallisieren 5 g der threo-Form von E aus; Fp. 204 Cj Methansulfonat Fp. 2410C.
Zur Herstellung der erythro-Form von E werden 6 g Aminoketon in Methanol gelöst mit Palladium/Kohle bei 600C
und 5 atu hydriert. Di-e Aufarbeitung gibt die erythro-Form von
E mit dem Fp. 161 0C.
? 0 9 8 5 3 / 11 5 /,
(F)
5 g der Verbindung
CH(OH)-CH2-N
werden in Portionen in 20 ml Thionylchlorid eingetragen, wobei die Lösung nach einiger Zeit rot wird. Das überschüssige
Thionylchlorid wird abdestilliert und der Rückstand mit Acetonitril zum Kristallisieren gebracht und
dann ausgekocht. Es werden so 3,3 g der Verbindung
H,C
CHCl-CH2-N
1HCl
erhalten, die in Gegenwart von 1,67 g Dimethylanilin und Raney-Nickel als Katalysator in Methanol so lange hydriert
werden, bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt. Nach dem Abdestillieren des Dimethylanilins wird aus dem
Rückstand die Verbindung F als Hydrochlorid Isoliert. Die Substanz zeigt den Fp. 256-2570C.
209853/1
Analog werden folgende* Substanzen hergestellt:
(1) C4H9-O
(2) Z
CH
ν- CH2-CH2-N
y_ "μ
C2H5
CH
CH2-CH- N
OC2H5
ν CH2-CH-N
.-CH-
CH
(5)
ν y_ 0-CH2-CH2-CH2-N'
Cl
9 8 5 3/1154
CH-CH2-N
(G)
4-Aminoacetophenon wird mit ß-Chloräthylisocyanat und anschließender
Behandlung mit Kaliumhydroxid in das 4-(lmidazolidinon-(2)yl)-acetophehon
(Fp. 208 0C) übergeführt. Mit 1 Mol Brom wird in Chloroform das w -Bromketon
gewonnen. Fp,
HfC.
lh,2 s Bromketon werden in.2öu ml Äthanol langsam und unter
EiskUhlung mit 2 g Natriumborhydrid versetzt und anschließend
noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefallenes Natriumbromid wird abgesaugt. Zu der Lösung werden 0,5 ml
Wasser und 17,6 g N-2-Methylphenylpiperazin gegeben, der
Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, noch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann die Verbindung (G)
isoliert. Sie hat den Schmelzpunkt 221-223°C.
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
(D
0-CH0-CH-CH0-N 2 t 2
209853/1 ISA
(2)
0-CH9-CH-CH9-N 2I 2^
OH
N iv A 'Λ
(3) Z
CK-
CH-CH-N I
CH
Cl
OCH;
CH
4-Benzyloxy-anilin wird mit ß-Chloräthylisocyanat zu der
Verbindung
0-CH2-C6H5
(F. 176°c) umgesetzt und mit Kaliumhydroxid in Äthanol in
das Imidazolidinonderivat
209853/1154
(Fp. 2260C) übergeführt.
Die katalytische Hydrierung ergibt die Verbindung
' V..-OH,
die den Fp. 1800C hat.
14,2 g dieser Substanz werden in Äthanol mit 12,6 g N-3~Chlorpropyl-Nl-2-methylphenylpiperazin in Gegenwart
von 3,1 g Kaliumhydroxid durch Kochen zur Verbindung H umgesetzt (Fp. 1710C).
Analog werden hergestellt:
(1) Z ._<■' \\_ 0-CH2-CH2-N
CH, Cl
209853/ 1154
l-(4-Imidazolidinon-(2)-ylpheny!methyl)-4-phenylpiperazin
(Verf. 1)
Aus 4-Nitrobenzylbromid und 1-Phenylpiperazin wird durch
Kochen in Acetonitril unter Rückfluß l-Phenyl-4-(4-nitrobenzyl)-piperazin
hergestellt. Die Reduktion dieser Verbindung mit ¥asserstoff/Pt00 in Methanol führt zum 1-Phenyl-4-(4-aminobenzyl)-piperazin,
Fp. 1050C, aus dem durch Umsetzung mit ß-Chloräthylisocyanat in Benzol die Verbindung
CI-CH0-Ch0-NH-CO-NH
erhalten Avird. 21 g dieser Verbindung werden in 160 ml Atkar.el
mit 2,4 g NaOH versetzt und 10 Minuten unter Rückfluß
gekocht. Man erhält 16 g der Titelverbindung, Fp. 2180C
(aus Äthanol). Das Methansulfonat, Fp. 2100C, erhält man
aus der Base mit der berechneten Menge Methansulfonsäure in Äthanol,
209853/1154
Beispiel 11 ■
l-(4-Imidazolidinon-(2)-ylphenylfflethyl)-4-phenylpiperazin
(Verf. 2) ' :
4-Aminobenzaldehyd und ß-Chloräthylisocyanat v/erden in
Chloroform zu dem entsprechenden ß-Chloräthylharnstoffderivat
umgesetzt. Anschließend v;ird durch Behandlung mit UaOH in Äthanol der Imidazolidinonring geschlossen. Der
erhaltene Aldeityd wird in Methanol mit 1-Phenylpiperazin
unter der Einwirkung von ivasserstoff/PtOp bis zur
theoretischen wasserstoffaufnähme reduktiv aminiert. Man
erhält die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 2180C
(r.us Äthanol).
i3e i spiel 12
l-(4-lnidazolidinon-(2)-ylpheny!methyl)-4-phenylpiperazin
(Verf. 3)
20 g des gemäß Beispiel H hergestellten l-(4-Formylphenyl')-iinidazolidinons(2)
werden in Äthanol mit Natriumborhydrid zu der entsprechenden l-(4-Hydroxymethylphenyl)-Verbindung
reduziert. Die Hydroxygruppe wird dann durch Umsetzung
von Thionylchlorid in Methylenchlorid unter Zusatz von Pyridin durch Chlor ersetzt. Das so gewonnene l-(4-Chlormethylphenyl)-iifiidazolidinon(2)
setzt man dann in Acetonitril mit 1-Phenylpiperazin um, wobei die Titelverbindung,
Fp. 213°C (aus Äthanol) erhalten wird.
209853/1154
l-(4-Imidazolidinon-(2)-ylphenylraethyl)-4-phenylpiperazin
(Verf. 4)
13,35 g l-Phenyl-4-(4-aminobenzyl)-piperazin v/erden in
85 ml Eis.essig mit 1,6 g Paraformaldehyd und einer Lösung
von 4,1 g Kaliumcyanid in 7 ml V/asser bei 15 bis 200C
zusammengegeben. Nach mehrstündigem Stehen bei Raum-, temperatur hat sich die Cyanmethylaminoverbindung gebildet,
die in Methanol über PtOp hydriert wird. Das erhaltene Äthylendiaminderivat der Formel
wird in Benzol gelöst und mit der berechneten Menge N,ft'-Cnrbonyldiimidazol, in Tetrahydrofuran gelöst,
versetzt. Man läßt -zunächst einige Stunden bei Raumtemperatur stellen und kocht dann noch 2 Stunden unter
erhält die Titelverbindung vom Fp. 2180C
(aus Äthanol).
2 O 9 ß 5 3 / 1 1 F /,
Entsprechenden den Beispielen IQ - 13 v/erden folgende
Verbindungen hergestellt:
Il
"\k /■CH2~\ ^
Cl
/Λ
-N IT-H CH2-CH2
Il
;ha-ci
n-h
C4H9
It
Vn H-H
ο π a τ» 3 /11 ε /ι
-5B-.
1-(4-Imldazolidinon-(2)-ylphenäthvl)-4-(2-chinolyl)-piperazin (Me 482)
9 g N-(2-chinolyl)-piperazin und 9,7 g p-Nitrophenäthylbromid
werden in Gegenwart von 12 g Soda in 125 ml Acetonitril 4 Stunden refluxiert. Die heiße Lösung wird abgesaugt und
der Rückstand mit Acetonitril ausgewaschen. Beim Abkühlen der Mutterlauge kristallisiert das l-(2-Chinolyl)-4-(4-nitrophenäthyl)-piperazin
aus.
Nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Acetonitril beträgt die Ausbeute 11 g, Fp. l62°C. 20 g der Nitroverbindung,
gelöst in 1 Ltr. Methanol werden in Gegenwart von 1 g PtOp bei 2O0C und 5 atü bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme
hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Lösungsmittels wird der kristalline Destillationsrückstand
in Acetonitril umkristallisiert und 18 g der Aminoverbindung isoliert; Fp. 133°C. 10 g davon werden mit 3,8 g
ß-Chloraethylisocyanat in 200 ml Chloroform durch 1-stündiges
Erwärmen auf 50 C zu der Verbindung
N-CH2-CH2-V/ V^-NH-C-NH-CH2-CH2-Cl
0 umgesetzt; Fp. 233°C. Zum Ringschluß werdt .i 11 g dieser
2 0 9 8 5 3/1154
Substanz in 165 ml Methanol suspendiert und bei Siedetemperatur mit 1,05 g NaOH, gelöst in 15 ml HgO, versetzt.
Es entsteht eine Lösung, und nach 2 Minuten erfolgt Kristallisation. Nach dem Abkühlen und Absaugen der Kristalle wird
mit Wasser und Acetonitril gewaschen. Es entstehen 7 g der Titelverbindung; Fp. 2300C (aus Dimethylformamid).
Die Base wird in Alkohol mit der berechneten Menge Methansulf onsäure in das Di-Methansulfonat überführt und aus
Methanol umkristallisiert. Das Di-Methansulfonat enthält
1 Mol Kristall-Wasser; Fp. 197°C.
l-/I-(4-Imidazolidinon-(2)-ylphenyl)-l-hydroxyäthyl<_7"^-
(2-pvridvl)-piperazin
14,15 g 4- (Imidazolidinon- ( 2) -yl) -itK-bromacetophenon,
Fp. 175°C, werden mit 16,3 g 0,-Pyridylpiperazin in 150 ml
Acetonitril 45 Minuten refluxiert. Nach Abtrennen des ausgefallenen
0/-Pyi*idylpiperazin-hydrobromids wird die Verbindung
als Base isoliert (76 % d.Th.); Fp. 2l4°C (aus Aethanol).
Die Reduktion des Ketons in 90 %igem Methanol mit NaBH^ gibt
die entsprechende Hydroxyverbindung in 88,5 96iger Ausbeute;
Fp. 218°C (aus Aethanol).
.209853/1154
1- (4-Imidazolidinon- (2) -ylphenäthyl) -4- (2<pyridyl) -piperazin
14,1 g l-(4-Aminophenäthyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin werden
in 85 ml Eisessig mit 1,6 g Paraformaldehyd und einer Lösung von 4,1 g Kaliumcyanid in 7 ml Wasser bei 15 - 200C
zusammengegeben und die Reaktion durch Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht beendet. Die gebildete Cyanäthylaminoverbindung
wird in Methanol mit Wasserstoff, PtO2 als Katalysator, zum entsprechenden Athylendiaminderivat
hydriert. Dieses wird in Benzol mit der berechneten Menge Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, versetzt,
Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird noch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und die Verbindung
.Ä
HN' N _/' ~\_CHO-CHO-
ff%
-Ww
als Base isoliert; Fp. 2000C.
Analog den Beispielen 14- 16wurden folgende Verbindungen
hergestellt:
209853/115
ti
,Cx
CH
H-N I CH.
ι H
209853/115Λ
l-[4~(5-Methylimidazolidinon-(2)-yl)-phenäthyl]-4-(2-methy!phenyl)-pierazin (Me 451)
14,5 g l-(4-Imidazolidinon~(2)-ylphenäthyl)-4-phenylpiperazin
werden zu 1,82 g NaH (50 % in Öl) in 250 ml Diglyme gegeben. N8ch 1 Stunde Rühren bei 60°C ist die
theoretische Menge Wasserstoff entstanden. Zu der auf 200C abgekühlten Lösung werden 5,7 g Methyljodid gelöst
in 20 ml abs. Diglyme eingetropft, wobei Natriumiodid
ausfällt.
Nach 1 Stunde Rühren bei 500G wird vom ausgefallenen
Natriumiodid abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit Äthanol gewaschen,
abgesaugt und hat nach der Umkristallisation aus Äthanol einen Fp. von 1290C. Ausbeute: 12 g der Titelverbindung
als Base.
Das Methansulfonat wird aus der Base und der berechneten Menge Methansulfonsäure in Äthanol hergestellt;
Fp.: 1960C (aus Äthanol).
209853/115
Nach diesem Beispiel wurden folgende Verbindungen hergestellt
C6H5-CH2-I
Hp
C-
It
,-ifw-r y χ CH3-SO3H
CH-
0-CH2-CH2-]
x HCl
(CH^)0-N-
Il
M-C ^-CH2-CH2
x 2 HCl
(CH3J2-N-(CH2J3-IJ CH
-Λ
c—ij
ti
X 2 HCl
CH.
It
0 .
CH-
x HCl
^i Ji
χ HCl
H-C^C-CH-K CH
11
,-OC
χ CH3SO3H
C O
OC4H9
CH3-N
. CHn-CH
30'
j— CHp- CHp- CH,
rO£
Cl
CH3-N CH3
tf V-CH2-CH-I
co·
CH3-N
^CH2-CH2Vx
CH3-M
'CO' CH-
20985
1-[4-(3-n-Butylimidazolidinon-(2)-yl)-phenäthyl]-4-(2-methy!phenyl)-piperazin (Me 463)
28,5 g der Verbindung der Formel
CHo- CHo- Ii
CH2 — CH2-Cl
werden heiß in 400 ml Äthanol gelöst und mit einer äthanolischen Lösung von 4,0 g Kaliumhydroxid versetzt.
Man kocht 5 Minuten unter Rückfluß und isoliert anschließend die Titelverbindung, die als Hydrochlorid den Fp. 2830C
(aus Äthanol) aufweist.
209853/1154
Belspiel 19
1-[1-(4-Imidazolidinon-(2)-y!phenyl)-1-acetyloxyäthyl]-4-(2-methylphenyl)--piperazin (Ke 474)
7,6 g (0,02 MoI) l-[l~(4-Imidazolidinon-(2)-ylphenyl)-lhydroxyäthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazin,
2,5 ml Acetanhydrid und 76 ml Chloroform werden 2 Stunden am Rückfluß gekocht.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der mit Äthanol kristallisierte Rückstand in Chloroform gelöst
und mit Kaliumkarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das
Chloroform abdestilliert. Es verbleibt ein Rückstand, der mit Äthanol kristallisierbar ist. Aus der Base wird in heißem
Äthanol nach Zugabe von konzentrierter Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Das Salz zeigt nach Umkristallisieren
aus Äthanol einen Fp. von 31O0C (Zers.). Die Ausbeute
beträgt 5,5 g.
l~[l~(4~Imidazolidinon--(2)-ylphenyl)-l-methYlcarbaraovloxy-äthvl1-4-(2~methylphenyl)-pipera.zin (He 473)
7,6 g (0,02 Mol) l-[l-(4-Imidazolidinon-(2)-ylphenyl)-1-hydroxyäthyl]-4-(2»methylphenyl)-piperazin,
1,1 ml Methylisocyanat und 114 ml Chloroform werden in einer Druckbirne bei 60 - 700C 1 Stunde geschüttelt, lisch dem Abdestillieren
des Chloroforms verbleibt ein Rückstand, der mit Äthanol zum Kristallisieren gebracht wird. Aus der Base wird in
209853/1154 original inspected
heißem Äthanol durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Das Salz zeigt nach Umkristallisation
aus Äthanol einen Fp. von 1590C (Zers.)e
Die Ausbeute beträgt 7,5 g.
1-[l-(4-Imidazolidinon-(2)-y!phenyl)-1-äthoxyäthylj-4-(2-methylphenyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 1,84 g (0,08) Natrium in 200 ml abs.
Äthanol werden 8,7 g (0,02) l-[l-(4-Imidazolidinon-(2)-ylphenyl)-1-chloräthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid
hergestellt aus der entsprechenden Hydroxyverbindung durch Chlorierung mit PCIj- in Acetonitril eingetragen.
Nach 1 Stunde Rühren bei 4O0C wird die berechnete Menge äthanolische Salzsäure zugegeben, vom ausgefallenen
NaCl abgesaugt und das Äthanol bis auf 20 ml abdestilliert; Aus dem Rückstand erhält man die Base. Die Base gibt in
Äthanol mit der berechneten Menge Methansulfonsäure das Methansulfonat der Titelverbindung.
Analog den Beispielen 19-21 werden folgende Verbindungen
hergestellt!
209853/1154
CH-
O
C = O
/C\
N N-C CH2-CH2
3"O
-CH2-CH 0
ο
tt
<c»
N N-H CH0-CH0
C=O
CH-
-CH0-CH *- t
O C=O
H-N-C4H9
0
tt
N N-H I
CH0-CH0
N-H I
H-N-C2H5 N-H
209853/1 15'.
/Λ
O-(
C = O CH0
Cl
¥ τ
21-H
£Χ>
/r\
0
t
C = O
CH0 ι ^
0
CH,
N N-H I I
CH0-CH0
/Γ\
ti
-CH^-CHo-CH-<'_y-N N-H
t C =
NH-CH-
CH2-CH2
209853/1154
Claims (6)
- -SD-PatentansprücheVerbindungen der Formel(D,in derR Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder .Alkoxygruppeoder ein Halogenatom, R1 eine der m- oder p-stündigen Gruppen-CHR1-C-A , - CHR2-Aund-0-CHR2-CHR1-G-A,bedeutet, worin A für den Rest- NoderK-Zsteht,209853/1154- 31-O eine unverzweigte oder yerzv/eigte Alkylenkette mit1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R-j^ das Wasserstoff atom, die Hydroxy gruppe, eine niedereAlkoxygruppe oder die Gruppe -O-CO-Rp-, Rp das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bezeichnet,R^ und R,, die gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe> ein Halogenatom oder die Irifluormethylgrupp* oder gemeinsam auch einen ankondensierten aliphatischenoder aromatischen 5- oder 6-Ring darstellen, Rc eine niedere Alkylgruppe, die halogen-, hydroxy- oder alkoxysubstituiert sein kann, die Amino-, eine Mono-oder Dialkylaminogruppe,
Z ein aromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, an den auch ein Benzolring ankondensiert sein kann, ist,und in der
R" das wasserstoffatom oder einen niederen unverzweigten oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Aralkylrest bezeichnet,sowie die jeweiligen Säureadditionssalze.209853/115/f - 2. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
- 3. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen formuliert.
- 4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Arzneistoffe.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mana) ein Amin der FormelH-A (II)mit einer Verbindung der Formel1 CH2 CH2 Ra (IH)worxiiR für eine d<?r m- oder p-stHndigen Gruppen209853/1154-CKR2-X,und0-CHR2-CHR1-V-Xsteht, In denen X einen mit dem Vasserstoff der Verbindung HX abspaltbaren Rest bedeutet, in Gegenwart eines HX-bindenden Mittels umsetzt oder daß manb) zur Herstellung solcher erfindungsgemäßer Verbindungen, in denen R-, das Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, bei einer entsprechenden Verbindung der FormelIl RR1einen Ringschluß vornimmt,
oder daß manc) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R" nicht für einen Hydroxyalkylrest, R^ nicht für die Hydroxygruppe und R5 nicht für "einen Hydroxyalkylrest, die Amino- oder eine Monoalkylaminogruppe steht, bei Athylendiaminderivaten der Formel209853/115AR11-NH KlICH,R
R»(V)■CH,mit geeigneten Kohlensäurederivaten oder rait Metallcyanaten in Gegenwart von Säuren einen Ringschluß durchführt , oder daß mand) zur Herstellung solcher eriindungsgemäßer Verbindungen, in denen A den Restbezeichnet, eine Verbindung der Formel(VI)eine der m- oder p-ständigen Gruppen3/1154-CHO,-CnH2n1O und(η gleich 1,2, 3 oder 4) bedeutet, mit einem Amin der Formel HA reduktiv aminiert, oder daß mane)' zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R' den Rest -CHOH-^-A bedeutet, Ketone der Formel(VII) CO-Q-Areduziert, oder daß manf) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R-, "vasserstoff und R" einen Rest R-," bedeutet, die OH-Gruppe aus einer Verbindung der Formel209853/118*7223751CH-56-NCHR-," einen niederen Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder einen Aralkylrest bedeutet und R einen m- oder p-ständigen Rest der Formel-CR2OH-A,-CHOH-O-A oder -0-CHR2-CHOH-O-Adarstellt, entfernt
oder daß mang) zur Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R-, die Hydroxygruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel(IX)worin R, einen der m- oder p-ständigen Reste der Formel209853/115-ΐ>7 -R6 222375 T— CH ■' C — RyR6 .-0-CHR1 - CH C - R7bedeutet, worbei Rg und R7 Wasserstoff oder Alkylreste mit zusammen bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einem Amin der Formel H-A umsetzt
oder daß manh) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R, das Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe oder die Gruppe -0-CO-R,- darstellt, wobei R^
eine Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe ist, eine Verbindung der Formel(X)worin R1 die vorstehende, bezüglich R-, eingeschränkte Bedeutung hat und Me ^ ein Alkalikation bedeutet, mit einer entsprechenden Verbindung R11X umsetzt
oder daß man2098S3M154i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 den Rest-0-CHR2-CH2-Q-Adarstellt, ein Phenol der Formelworin die phenolische OH-Gruppe in m- oder p-Position steht, mit einer Verbindung der Formel X-CHR2-CH2-Q-A in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt
oder daß mank) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R, eine Alkoxygruppe oder eine -O-CO-Rc-Gruppe und R" nicht die Hydroxyalkylgruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel/-ITT /-«τι e209853/1154worin R den in- oder p-stcmdigen Res;;-CHOH->A oder -6-CHR2-CHOH-T-Adarstellt, mit einem Mittel zum Ersatz des OH-Y.'asserstoffs durch eine Alkylgrüppe oder eine -CO-Rc-Gruppe umsetztund daß man gegebenenfalls nach den Verfahren a) bis k) primär erhaltene Basen in Säureadditionssalze, primär erhaltene Säureadditionssalze in freie Basen überführt und/oder gegebenenfalls eine Auftrennung in Diastereomere oder optische Antipoden durchführt. - 6. Verfahren nach Anspruch 5c), dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Zwischenprodukt ausgeht, wie es bei Ver-.i'nhren ljc) intermediär gebildet wird.BAD 209853/1154
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1972
- 1972-05-16 DE DE19722223751 patent/DE2223751A1/de active Pending
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