KR20100044220A - 말초 및 중추신경계 질환의 치료에 사용하기 위한 알파2ｃ 길항제로서의 2,3­디하이드로벤조[1,4]디옥신­2­일메틸 유도체 - Google Patents

말초 및 중추신경계 질환의 치료에 사용하기 위한 알파2ｃ 길항제로서의 2,3­디하이드로벤조[1,4]디옥신­2­일메틸 유도체 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물은 알파2C 길항 활성을 나타내므로, 말초계 및 중추신경계(CNS)의 질환 및 상태의 치료에 유용하다.
화학식 I
Figure pct00175

위의 화학식 I에서,
X, Z, R1 내지 R4 및 m은 특허청구범위에서 정의한 바와 같다.

Description

말초 및 중추신경계 질환의 치료에 사용하기 위한 알파2Ｃ 길항제로서의 2,3­디하이드로벤조[1,4]디옥신­2­일메틸 유도체{2,3­Dihydrobenzo[1,4]dioxin­2­ylmethyl derivatives as alpha2C antagonists for use in the treatment of peripheric and central nervous systeme diseases}
본 발명은 약리학적으로 활성인 3-치환된 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)아자사이클 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르 뿐만 아니라 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 알파2C 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
알파 아드레날린성 활성을 나타내는 화합물은 말초계 및 중추신경계(CNS)의 다양한 질환 및 상태의 치료에 사용될 수 있음은 당업계에서 일반적으로 공지되어 있으며 허용된다.
상기 알파 아드레날린성 수용체는 약리학적 기준으로 알파1 및 알파2 아드레날린수용체로 나뉠 수 있으며, 이들은 둘 다 추가로 서브타입으로 나뉠 수 있다. 3개의 유전적으로 암호화된 서브타입, 즉 알파2A, 알파2B, 및 알파2C 아드레날린수용체가 사람에서 발견되었다. 제4의 약리학적으로 정의된 서브타입, 즉 알파2D 아드레날린수용체는 일부 기타 포유동물 및 설치류에서 공지되어 있다. 이는 유전학적으로 정의된 알파2A 아드레날린수용체에 상응한다.
상기 알파2 아드레날린수용체 서브타입은 명백한 조직 분포 및 기능적 역할을 갖는다. 예를 들면, 알파2A 아드레날린수용체는 다양한 조직에서 널리 발현되며, 알파2C 아드레날린수용체는 CNS에 농축되고, 특정 CNS 매개된 거동적 대응과 생리학적 대응의 조절에서 역할을 하는 것으로 보인다.
상술한 알파2 서브타입 중의 어느 하나에 대해 특이적이지 않은 일부 화합물과 특정 알파2 서브타입에 대해 특이적인 일부 화합물이 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면, EP　183　492　A1에 기재된 아티파메졸(제13면의 화합물 XV)은 비특이적 알파2 길항제이다. 알파2C 서브타입에 대한 선택적 길항제이고 정신병, 예를 들면, 스트레스에 의해 유도된 정신 불안의 치료에 유용한 화합물이 미국 특허 제5,902,807호에 기재되어 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, MK-912 및 BAM-1303이다. 알파2B 또는 2B/2C 아드레날린수용체에 대한 효능제-유사 활성을 갖는 이미다졸 유도체가 WO　99/28300에 기재되어 있다. 알파2 길항제로서 유용한 퀴놀린 유도체가 WO 01/64645 및 WO　2004/067513에 기재되어 있다. 알파2 길항제로서 유용한 아릴퀴놀리진 유도체가 WO　03/082866에 기재되어 있다.
치료 동안 불리한 사건의 위험을 감소시킬 수 있도록, 상기 알파2 길항제의 선택도 증가가 바람직할 것이다. 예를 들면, 비특이적 알파2 길항제의 사용은 혈압, 심박수, 타액 분비 및 위장액 분비의 증가와 불안과 같은 부작용에 기여한다. 또한, 상기 알파2C 길항제의 효능 증가는 필요한 용량을 감소시킬 수 있기 때문에 바람직할 것이다.
공지된 3-치환된 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)아자사이클로서, 1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페리딘, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페리딘, 1-[1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)-에틸]-3,5-디메틸-피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페리딘, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,3-디메틸-피페리딘, 1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,3-디메틸-피페리딘, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘, 1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘, 및 1-[1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)-에틸]-3,5-디메틸-피페리딘이 WO　90/02122에 기재되어 있다. 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-옥소-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 및 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-하이드록시-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르가 미국 특허 제4,957,928호에 기재되어 있다. 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린이 DD　250　930　A1에 기재되어 있다. 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린이 문헌[참조: J. Org. Chem., 26(1961) 339]에 기재되어 있다. 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘이 미국 특허 제3,644,414호에 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 알파2C 길항제가 유용한 것으로 지시된 말초 또는 중추신경계의 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있는 추가의 알파2C 길항제를 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 포유동물의 치료시 알파2C 길항제로서 사용되는 추가의 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 알파2 길항제는 알파2C 아드레날린수용체 서브타입에 대해 개선된 선택도 및/또는 증가된 효능을 갖는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 신규한 알파2C 길항제 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
X는 C(R5)(R6) 또는 C(R7)(R8)이고,
Z는 -[C(R4)2]n- 또는 단일결합이고,
R1은 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, NO2, NH2, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노 또는 카복시이고,
R2는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
R3은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이거나,
동일한 탄소 환 원자에 부착된 R4 및 R4는 둘 다 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 -(C=O)-그룹을 형성하고,
R5는 H 또는 하이드록시이거나,
인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R5는 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성하고,
R6은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체(들) R9로 치환된 페닐이고,
R7은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-이거나,
인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R7은 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성하고,
R8은 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-N(R10)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, NO2, (R10)2N-, (R10)2N-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 카복시, R11-(O=S=O)-, R11-(O=S=O)-O- 또는 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시이거나,
인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 페닐 환(상기 페닐 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)- 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다)을 형성하거나,
인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 축합된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환(상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)- 또는 옥소인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다)을 형성하거나,
R7 및 R8는, 이들이 결합한 탄소 환 원자와 함께, 5원 또는 6원 포화 카보사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환(상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다)을 형성하고,
R9는 각각 독립적으로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-N(R10)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, NO2, (R10)2N-, (R10)2N-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 카복시, R11-(O=S=O)- 또는 R11-(O=S=O)-O-이거나,
인접한 탄소 환 원자에 결합된 R9 및 R9는 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 페닐 환, 축합된 5원 또는 6원 불포화 카복실 환, 또는 O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 축합된 5원 또는 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 페닐, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)- 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고,
R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)- 또는 R11-(O=S=O)-이고,
R11은 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 1 또는 2이고,
단, 상기 화합물은 1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페리딘, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페리딘, 1-[1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)-에틸]-3,5-디메틸-피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페리딘, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,3-디메틸-피페리딘, 1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,3-디메틸-피페리딘, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘, 1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘, 1-[1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)-에틸]-3,5-디메틸-피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-옥소-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-하이드록시-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 또는 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘이 아니다.
화학식 I의 화합물의 가능한 서브그룹에서, Z는 -[C(R4)2]n-이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, Z는 단일결합이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, R2는 H이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, R3은 H이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 하이드록시(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, 예를 들면, H이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록시 또는 (C1-C6)알킬이고, 예를 들면, H이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, m은 0이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, m은 1이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, R1은 각각 독립적으로 하이드록시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, NO2, NH2, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노 또는 카복시이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, R1은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 페닐(C1-C6)알콕시 또는 NO2이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, R1은 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐이고, 예를 들면, 하이드록시 또는 할로겐이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, X는 C(R5)(R6)이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, R5는 H이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, R5는 하이드록시이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R5는 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성한다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, R6은 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, R6은 1개 또는 2개의 치환체(들) R9로 치환된 페닐이고, 상기 R9는 각각 독립적으로 하이드록시, (C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-N(R10)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, NO2, (R10)2N-, (R10)2N-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 카복시, R11-(O=S=O)- 또는 R11-(O=S=O)-O-이거나, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R9 및 R9는 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 페닐 환, 축합된 5원 또는 6원 불포화 카보사이클릭 환, 또는 O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 축합된 5원 또는 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 페닐, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)- 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, R6은 1개 또는 2개의 치환체(들) R9로 치환된 페닐이고, 상기 R9는 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시, CN, (R10)2N-, (R10)2N-(C=O)-, R11-(O=S=O)- 또는 R11-(O=S=O)-O-이거나, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R9 및 R9는 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 O로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 5원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않고, 예를 들면, R6은 1개의 치환체 R9로 치환된 페닐이고, 상기 R9는 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알콕시 또는 (R10)2N-이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, X는 C(R7)(R8)이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, R7은 H, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-이고, 예를 들면, H이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, R7은 (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-이고, 예를 들면, (C1-C6)알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R7은 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성한다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, R8은 (C2-C6)알케닐, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-N(R10)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, NO2, (R10)2N-, (R10)2N-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, R11-(O=S=O)- 또는 R11-(O=S=O)-O-이고, 예를 들면, (C2-C6)알케닐, 할로겐, 하이드록시(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-N(R10)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, NO2, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬 또는 R11-(O=S=O)-O-이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, R8은 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, (R10)2N-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)- 또는 카복시이고, 예를 들면, 하이드록시, (C2-C6)알케닐, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, (R10)2N-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)- 또는 카복시이고, 예를 들면, 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 페닐 환을 형성하고, 상기 페닐 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)- 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고, 예를 들면, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 페닐 환을 형성하고, 상기 페닐 환은 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-인 1개의 치환체로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 축합된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)- 또는 옥소인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 6원 포화 카보사이클릭 환을 형성하고, 상기 카보사이클릭 환은 치환되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 축합된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)- 또는 옥소인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서, R7 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 카보사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고, 예를 들면, R7 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서,
X는 C(R5)(R6) 또는 C(R7)(R8)이고,
Z는 -[C(R4)2]n- 또는 단일결합이고,
R1은 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 페닐(C1-C6)알콕시 또는 NO2이고,
R2는 각각 독립적으로 H이고,
R3은 각각 독립적으로 H이고,
R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록시 또는 (C1-C6)알킬이거나,
동일한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R4는 둘 다 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 -(C=O)- 그룹을 형성하고,
R5는 H이거나,
인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R5는 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성하고,
R6은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체(들) R9로 치환된 페닐이고,
R7은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-이거나,
인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R7은 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성하고,
R8은 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, (R10)2N-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-, 카복시 또는 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시이거나,
인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 페닐 환을 형성하고, 상기 페닐 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환되거나,
인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 6원 포화 카보사이클릭 환을 형성하고, 상기 카보사이클릭 환은 치환되지 않고,
R9는 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시, CN, (R10)2N-, (R10)2N-(C=O)-, R11-(O=S=O)- 또는 R11-(O=S=O)-O-이거나,
인접한 탄소 환 원자에 결합된 R9 및 R9는 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 축합된 5원 또는 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 상기 페닐, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않고,
R10은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
R11은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서,
X는 C(R5)(R6) 또는 C(R7)(R8)이고,
Z는 -[C(R4)2]n-이고,
R1은 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이고,
R2는 각각 독립적으로 H이고,
R3은 각각 독립적으로 H이고,
R4는 각각 독립적으로 H이고,
R5는 H이고,
R6은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체(들) R9로 치환된 페닐이고,
R7은 (C1-C6)알킬이고,
R8은 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
R9는 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알콕시 또는 (R10)2N-이고,
R10은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 가능한 서브그룹에서,
X는 C(R5)(R6) 또는 C(R7)(R8)이고,
Z는 단일결합이고,
R1은 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이고,
R2는 각각 독립적으로 H이고,
R3은 각각 독립적으로 H이고,
R4는 각각 독립적으로 H이고,
R5는 H이고,
R6은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체(들) R9로 치환된 페닐이고,
R7은 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
R8은 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
R9는 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알콕시 또는 (R10)2N-이고,
R10은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 서브그룹에서, 상기 화합물은 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-페닐피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(2-메톡시페닐)피페리딘, 3-(4-클로로페닐)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(3-메톡시페닐)피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-p-톨릴피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-o-톨릴피페리딘, 4-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(3-플루오로페닐)피페리딘, 3-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀, 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-플루오로페닐)피페리딘, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-플루오로페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로페닐)피페리딘ㆍHCl, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-플루오로페닐)피페리딘, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-플루오로페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)피페리딘, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-메톡시페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-메톡시페닐)피페리딘ㆍHCl, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-메톡시페닐)피페리딘, (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀, (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀ㆍHCl, (3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페닐)메탄올, 아세트산 3-{(S)-1-[(R*)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페닐 에스테르ㆍHCl, 2-(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페녹시)에탄올, 3-(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페녹시)프로판-1-올, 트리플루오로메탄설폰산 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘-3-일}페닐 에스테르, (3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페녹시)아세트산, 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘-3-일}-벤조니트릴, 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘, 3-[(R*)-1-((S)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀, (S)-2-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올, 3-[(R*)-1-((S)-7-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀, (S)-3-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올, 3-[(R*)-1-((S)-8-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀, (S)-3-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-올, (R*)-3-[1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메탄올, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로이소퀴놀린, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)데카하이드로이소퀴놀린, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]메탄올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]메탄올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에톡시메틸-3-메틸피페리딘, 3-클로로메틸-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘, 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]프로판-2-올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(1-메톡시-1-메틸에틸)-3-메틸피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-하이드록시메틸-3-메틸피페리딘-4-올, 아세트산 1-(2,3디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일메틸 에스테르, 메탄설폰산 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일메틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]메탄올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸-3-메톡시메틸피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메톡시메틸-3-메틸피페리딘, 1-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]에타논, 1-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]에탄올, 3-알릴옥시메틸-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘, 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일-메톡시]에탄올, 3-알릴옥시메틸-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘, 3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, [3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]메탄올, 3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸피페리딘, 3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에톡시메틸피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)-피페리딘, 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일메톡시]에탄올, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르, 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]에탄올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(2-메톡시에틸)피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카복실산 아미드, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카보니트릴, C-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]메틸아민, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-올, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르, [2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]메탄올, (S)-1-((R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, 리튬 (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-카복실레이트, {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일}메탄올, 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메톡시}-에탄올, 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메톡시}-에탄올 D-타르트레이트, (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-메톡시에톡시메틸)-3-메틸피페리딘, (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)피페리딘, 메탄설폰산(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메틸} 에스테르, 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메틸-설파닐}에탄올, {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메톡시}아세트산 3급-부틸 에스테르, 나트륨 {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일-메톡시}아세테이트, 2-[(S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일-메톡시]에탄올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-플루오로-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-플루오로-피페리딘-3-일]메탄올, (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, [(S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘-3-일]-메탄올, (S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘, (S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘ㆍHCl, (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신-2-일)메틸]-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘, 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘-3-일}-페닐아민, (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀 옥살레이트, (S)-2-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-올, 1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘, (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-플루오로-에톡시메틸)-3-메틸-피페리딘ㆍHCl, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로메톡시-페닐)-피페리딘, 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-일]-메탄올, 2-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-일메톡시]-에탄올, 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메탄올, 2-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-일메톡시]-에탄올, 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸-피롤리딘 또는 3-[(R)-1-((S)-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀이다.
화학식 I의 화합물에서, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 치환체 R9 및 R9가 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 5원 또는 6원 불포화 카보사이클릭 환 또는 축합된 5원 또는 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이 상기 치환체들이 결합하고 있는 탄소 환 원자 사이의 불포화된 결합 이외에 추가의 불포화 결합을 가질 수 있음은 당 분야의 숙련가들에게 명백하다.
본원에서 사용되는 용어는 하기 지시된 의미들을 갖는다. 하기 의미에서 사용된 용어 "하나 이상"은 1개 또는 수개, 예를 들면, 1개를 지칭한다. 예를 들면, "하나 이상의 할로겐"은 1개 또는 수개의 할로겐, 예를 들면, 1개의 할로겐을 지칭한다.
자체로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 지칭한다.
자체로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "(C1-C6)알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 그룹을 지칭한다. (C1-C6)알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
자체로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 지칭한다. (C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 3-메틸부톡시 및 n-헥속시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
자체로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로(C1-C6)알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은(C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 지칭한다. 수개의 할로겐이 있는 경우, 상기 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 3-브로모프로필 및 2-클로로프로필을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "페닐(C1-C6)알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 하나 이상의 페닐 그룹을 지칭한다. 페닐(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 페닐메톡시, 2-페닐에톡시 및 3-페닐프로폭시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 또다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "모노(C1-C6)알킬아미노"는 본원에서 정의한 바와 같은 아미노 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에서 정의한 바와 같은 1개의 (C1-C6)알킬 그룹을 지칭한다. 모노(C1-C6)알킬아미노의 대표적인 예는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, 및 N-부틸아미노를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "디(C1-C6)알킬아미노"는 본원에서 정의한 바와 같은 아미노 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에서 정의한 바와 같은 2개의 (C1-C6)알킬 그룹을 지칭한다. 상기 (C1-C6)알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. 디(C1-C6)알킬아미노의 대표적인 예는 N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시"는 -COOH 그룹을 지칭한다.
자체로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "(C2-C6)알케닐"은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 지칭한다. (C2-C6)알케닐의 대표적인 예는 에테닐 및 프로프-2-엔일을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
자체로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시(C1-C6)알킬"는 본원에서 정의되는(C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 지칭한다. 하이드록시(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 2,2-디하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시-1-메틸에틸 및 1-하이드록시-1-메틸프로필을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "하이드록시(C2-C6)알케닐"은 본원에서 정의되는 (C2-C6)알케닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 하나 이상의 하이드록시 그룹을 지칭한다. 하이드록시(C2-C6)알케닐의 대표적인 예는 1-하이드록시에테닐, 2-하이드록시에테닐 및 1-하이드록시프로프-2-엔일을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
자체로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"는 본원에서 정의한 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 (C1-C6)알콕시 그룹을 지칭한다. 수개의 (C1-C6)알콕시 그룹이 있는 경우, 상기 (C1-C6)알콕시 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 1-메틸-2-프로폭시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 및 4-메톡시부틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
또다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "(C2-C6)알케닐옥시는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에서 정의한 바와 같은(C2-C6)알케닐 그룹을 지칭한다. (C2-C6)알케닐옥시의 대표적인 예는 에테닐옥시, 프로프-2-엔일옥시, 부테-2-닐옥시 및 헥스-3-엔일옥시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "(C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은(C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 (C2-C6)알케닐옥시 그룹을 지칭한다. 수개의 (C2-C6)알케닐옥시 그룹이 있는 경우, 상기(C2-C6)알케닐옥시 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 프로프-2-엔일옥시메틸 및 에테닐옥시에틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
자체로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시(C1-C6)알콕시"는 본원에서 정의한 바와 같은 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 지칭한다. 하이드록시(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 하이드록시메톡시, 디하이드록시메톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-하이드록시프로폭시, 3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시부톡시 및 2-하이드록시-1-메틸에톡시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
자체로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시"는 본원에서 정의한 바와 같은 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 (C1-C6)알콕시 그룹을 지칭한다. 상기(C1-C6)알콕시 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 메톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-부톡시에톡시, 2,2-디메톡시에톡시, 1-메틸-2-프로폭시에톡시, 2-메톡시프로폭시 및 4-메톡시부톡시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
자체로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "할로(C1-C6)알콕시"는 본원에서 정의한 바와 같은(C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 지칭한다. 수개의 할로겐이 있는 경우, 상기 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-브로모에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-브로모프로폭시, 2-클로로프로폭시 및 4-클로로부톡시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 =O 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "본 발명의 화합물"이라는 표현은 화학식 I의 화합물을 지칭한다.
약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 금속 염, 및 유기산 및 무기산 둘 다와의 산 부가 염은 약제학 분야에 공지되어 있다. 약제학적으로 허용되는 금속 염의 대표적인 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연 염을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 대표적인 예는 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 메탄 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 아세테이트 및 옥살레이트를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용되는 에스테르가 적용 가능하다면, 이는 약제학 분야에서 통상적이고 유리 형태의 약제학적 특성을 보유하는 약제학적으로 허용되는 산을 사용하여 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 에스테르의 비제한적인 예는 지방족 또는 방향족 알콜의 에스테르를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 에스테르의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 벤질 에스테르를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명은 이의 범위 내에 상기 화합물의 모든 가능한 기하 이성체, 예를 들면, Z 및 E 이성체(시스 및 트랜스 이성체) 뿐만 아니라 상기 화합물의 모든 가능한 광학 이성체, 예를 들면, 부분입체이성체 및 에난티오머를 포함한다. 추가로, 본 발명은 이의 범위 내에 상기 화합물의 개별 이성체 및 임의의 혼합물, 예를 들면, 라세미체 혼합물을 둘 다 포함한다. 상기 개별 이성체는 출발 물질의 상응하는 이성체 형태를 사용하여 수득할 수 있거나, 이들은 통상적인 분리 방법에 따라 최종 화합물의 제조 후 분리될 수 있다. 광학 이성체들, 예를 들면, 에난티오머들을 이들의 혼합물로부터 분리하기 위해, 통상적인 분해 방법, 예를 들면, 분별결정법이 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 문헌에 공지된 방법과 유사하거나 이러한 방법에 따르는 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 하기 화학식 A, B, C 및 D로 나타낸 출발 물질은 시판 중이거나 문헌에 공지된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다.
벤조디옥산 잔기를 함유하는 적합한 출발 물질은 화학식 A 및 B의 화합물이다:
Figure pct00002
위의 화학식들에서,
R1 및 m은 위에 정의한 바와 같고,
L은 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카복실산(화학식 A)은 시판 중이며, 문헌에 기술된 바와 같이 에난티오머로 용이하게 분해될 수 있다[참조: Tetrahedron: Asymmetry, 16(2005) 1639]. 화학식 B의 화합물은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 아자사이클 잔기를 함유하는 적합한 출발 물질은 적합하게 치환된 피페리딘 또는 호모피페리딘이고, 또한 일부 경우에는 피리딘이다. 이러한 화합물은 하기 화학식 C, D 및 E의 화합물이다.
Figure pct00003
위의 화학식들에서,
X 및 Z는 상기 정의한 바와 같고,
R은 상기 정의한 바와 같은 R6 또는 R8을 나타내고,
R' 및 R"는 알킬 그룹이다.
상기 화학식에는 도시되지 않았지만, 화학식 C, D 및 E의 화합물 중의 헤테로사이클릭 환은 추가의 적합한 치환체를 함유할 수 있다. 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 치환체를 갖는 화학식 E의 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: Org. Lett., 7(2005) 55]에 기술된 바와 같이 적합한 피페리딘 카복실레이트의 α-알킬화를 통해 제조되거나 적합한 개환 전구체로부터의 상기 피페리딘 환의 구축, 예를 들면, 적합하게 알킬화된 2-시아노아세테이트의 환원을 통해 제조될 수 있다. 화학식 E의 화합물 중의 에스테르 그룹은 매우 다양한 기타 관능기로 추가로 변형될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 1과 유사하게 또는 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00004
위의 반응식 1에서,
X 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
Z가 단일결합인 반응식 1의 아미드 중간체를 제조하는 또다른 경로는 문헌에 기술된 바와 같이 적합한 아민과 적합한 이테코네이트 동족체와의 반응을 통해 수행한다[참조: J. Org. Chem., 26(1961) 1519-1524].
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 추가의 경로는 반응식 2에 도시되어 있다.
반응식 2
Figure pct00005
위의 반응식 2에서,
X, Z, R1 및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
R5 또는 R7이 H인 화학식 I의 화합물은, 적합하게 치환된 피리딘을 N-알킬화시킨 다음 반응식 3에 도시한 바와 같이 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00006
위의 반응식 3에서,
R1, m, L 및 R은 위에서 정의한 바와 같다.
라세미체인 화학식 I의 화합물의 분해는, 필요한 경우, 예를 들면, 상기 라세미체 화합물을 광학 활성 산과의 반응에 의해 이의 부분입체이성체성 염 혼합물로 전환시킨 다음, 후속적으로 상기 부분입체이성체들을 결정화에 의해 분리함으로써 수행될 수 있다. 상기 광학 활성 산의 대표적인 예는 D-타르타르산 및 디벤조일-D-타르타르산을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
당 분야의 숙련가들은, 상술한 반응에서 임의의 출발 물질 또는 중간체가 필요하다면 당 분야에 공지된 방식으로 보호될 수 있음을 인식한다. 임의의 보호된 관능성은 후속적으로 당 분야에 공지된 방식으로 탈보호될 수 있다.
상술한 합성 경로는 화학식 I의 화합물의 제조를 설명하기 위함이며, 상기 제조가 상기 경로에 결코 한정되지 않는다. 즉, 당 분야의 숙련가의 일반적인 지식 내에 속하는 기타 가능한 합성 방법이 또한 존재한다.
화학식 I의 화합물은 필요한 경우 당 분야의 공지된 방법을 사용하여 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이다. 하기 실시예들은 단지 설명을 목적으로 할 뿐이며, 특허청구범위에서 한정된 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
약어: DCM = 디클로로메탄, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, DMF = N,N-디메틸포름아미드, EtOAc = 에틸 아세테이트, IPA = 이소프로판올, LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광계, RT = 실온, THF = 테트라하이드로푸란, TLC = 박층 크로마토그래피.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60(제조원: Merck) 상에서 수행하거나, 각각 텔레다인(Teledyne) ISCO에 의해 제공되는 레디셉(Redisep) 컬럼과 콤비플래쉬(CombiFlash) 기구를 함께 사용하여 수행하였다. 마이크로파 가열은 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimiser) 마이크로파 반응기(제조원: Personal Chemistry) 또는 이니셔이터(Initiator) 2.0 마이크로파 반응기(제조원: Biotage)를 사용하여 수행하였다. 상기 생성물의 구조는 1H NMR에 의해 확인하였다. 상기 스펙트럼은 브루커 아벤스(Bruker Avance) 400 기구를 사용하여 측정하였다. LC-MS 분석은 워터스 2690 얼라이언스(Waters 2690 Alliance) HPLC, 및 ESI를 사용하는 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ4000 단일 4중극 질량 분광계를 사용하여 수행하였다.
출발 물질의 제조
3-(피페리딘-3-일)페놀ㆍHBr은 3-(3-메톡시페닐)피페리딘으로부터 문헌에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다[참조: J. Med. Chem., 24(1981) 1475].
2-(피페리딘-3-일)페놀ㆍHBr은, 3-(2-메톡시페닐)피페리딘ㆍHCl(46mg, 0.20mmol)을 48% HBr과 함께 마이크로파 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열시켜 제조하였다. 증발시킨 후 61mg의 상기 표제 화합물이 수득되었다.
4-(피페리딘-3-일)페놀ㆍHBr은, 3-(4-메톡시페닐)피페리딘ㆍHCl(46mg, 0.20mmol)을 48% HBr과 함께 마이크로파 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열시켜 제조하였다. 증발시킨 후, 53mg의 상기 표제 화합물이 수득되었다.
(R*)-3-(3-메톡시페닐)피페리딘은 문헌에서 유사한 기재에 대해 기술한 바와 같이 D-(-)-타르타르산과의 결정학적 분해에 의해 제조하였다[참조: Tetrahedron Lett., 35(1994) 9063].
(R*)-3-(피페리딘-3-일)페놀ㆍHBr 또는 ㆍHCl은 (R*)-3-(3-메톡시페닐)피페리딘으로부터 상기 라세미체에 대해 상술한 방법에 의해 제조하였다. 농축된 HCl이 48% HBr 대신 사용될 수 있다.
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카복실산은 문헌에 기술된 바와 같이 시판 중인 라세미체로부터 수득되었다[참조: Tetrahedron: Asymmetry, 16(2005) 1639].
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드는 과량의 티오닐 클로라이드의 존재하에 70℃에서 1 내지 8시간 동안 (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카복실산을 가열시켜 제조할 수 있다. 촉매량의 DMF를 첨가할 수 있다. 건조 증발시켜 상기 표제 화합물을 고수율로 수득한다.
메탄설폰산 (R)-(7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸 에스테르는 문헌에 기술된 유사한 방법에 따라 5'-플루오로-2'-하이드록시아세토페논으로부터 4단계로 제조하였다[참조: J. Med. Chem., 30(1987) 814 및 미국 특허 제5,935,973호].
중간체의 제조
중간체 A1: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논
중간체 A2: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논
DCM(1ml) 중의 (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(46mg, 0.23mmol)를 3-(2-플루오로페닐)피페리딘ㆍHCl(50mg, 0.23mmol) 및 DCM(1ml)의 냉각 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민(56mg, 0.55mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 물(1ml)을 첨가하고, 상기 수성 상을 DCM(3 × 1ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리카 상에서 흡수하였다. 상기 혼합물을 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 첫번째 용출되는 부분입체이성체를 수집하여 24mg의 A1(회전이성질체성 혼합물)을 수득하였다.
Figure pct00007
두번째 용출되는 부분입체이성체를 수집하여 25mg의 A2(회전이성질체 혼합물)를 수득하였다.
Figure pct00008
중간체 A3: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논
중간체 A4: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논
DCM(1ml) 중의 (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(46mg, 0.23mmol)를 3-(3-플루오로페닐)피페리딘ㆍHCl(50mg, 0.23mmol) 및 DCM(1ml)의 냉각 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민(56mg, 0.55mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 중간체 A1에 대해 기술한 바와 같은 수성 후처리 후, 상기 조 혼합물을 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 첫번째 용출되는 부분입체이성체를 수집하여 29mg의 A3을 수득하였다.
Figure pct00009
두번째 용출되는 부분입체이성체를 수집하여 19mg의 A4를 수득하였다.
Figure pct00010

중간체 A5: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논
중간체 A6: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논
DCM(1ml) 중의 (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(46mg, 0.23mmol)를 3-(4-플루오로페닐)피페리딘ㆍHCl(50mg, 0.23mmol) 및 DCM(1ml)의 냉각 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민(56mg, 0.55mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 중간체 A1에 대해 기술한 바와 같은 수성 후처리 후, 상기 조 혼합물을 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 다시, 첫번째 용출되는 부분입체이성체를 수집하여 37mg의 A5를 수득하였다.
Figure pct00011
두번째 용출되는 부분입체이성체를 수집하여 20mg의 A6을 수득하였다.
Figure pct00012

중간체 A7: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-하이드록시페닐)피페리딘-1-일]메타논
중간체 A8: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(3-하이드록시페닐)피페리딘-1-일]메타논
(R)-2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카복실산(5.06g, 28.1mmol), 톨루엔(25ml) 및 티오닐 클로라이드(6.68ml, 56.2mmol)의 혼합물을 가열 환류시켰다. 1.5시간 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 증발 건조시켰다. 톨루엔을 상기 증발 잔사에 첨가하고 증발 건조시켰다. THF(10ml) 중의 증발 잔사를 (R*)-3-(피페리딘-3-일)페놀 하이드로클로라이드(5.0g, 23.4mmol), 탄산칼륨(4.85g, 35.1mmol), 물(16.5ml) 및 THF(33.5ml)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 층들을 분리시키고, 유기 상을 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 증발 건조시키고, 상기 증발 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 6.79g의 A7을 수득하였다.
Figure pct00013
DCM(4ml) 중의 (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(475mg, 2.4mmol)를 3-(피페리딘-3-일)페놀ㆍHBr(259mg, 1.06mmol), 트리에틸아민(307mg, 3.01mmol) 및 DCM(4ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이후 1M HCl(5ml)을 첨가하였다. 상기 상을 분리시키고, 상기 유기 상을 실리카 상에서 흡수시켰다. 상기 혼합물을 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 두번째 용출되는 부분입체이성체를 함유하는 분획을 수집하였다. 상기 분리된 생성물(199mg)을 아민과 페놀 둘 다에 대해 아실화된 화합물이다. 상기 에스테르 결합은 상기 화합물을 MeOH(5ml) 중에서 2당량의 KOH로 1시간 동안 처리함으로써 가수분해시켰다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 상기 조 생성물을 EtOAc(10ml)에 수집하고, 1M K2CO3으로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켜 77mg의 A8을 수득하였다.
Figure pct00014

중간체 A9: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-일]-메타논
중간체 A10: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-일]메타논
DCM(1ml) 중의 (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(44mg, 0.22mmol)를 3-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘ㆍHCl(50mg, 0.19mmol) 및 DCM(1ml)의 혼합물에 첨가하였다. 트리에틸아민(54mg, 0.53mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1M HCl(2ml)을 첨가하고, 상기 상을 분리시켰다. 상기 유기 상을 실리카 상에서 흡수시키고, 상기 조 혼합물을 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 첫번째 용출되는 부분입체이성체를 함유하는 분획들을 수집하여 30mg의 A9를 수득하였다.
Figure pct00015
두번째 용출되는 부분입체이성체를 수집하여 19mg의 A10을 수득하였다.
Figure pct00016

중간체 A11: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-일]-메타논
중간체 A12: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-일]메타논
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(44mg, 0.22mmol)를 DCM(4ml)에 용해시켰다. 3-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘ㆍHCl(51mg, 0.19mmol) 및 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 1M HCl(2ml)을 첨가하고, 상기 상을 분리시켰다. 상기 유기 상을 실리카 상에서 흡수시키고, 상기 혼합물을 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 첫번째 용출되는 부분입체이성체를 함유하는 분획을 수집하여 21mg의 A11을 수득하였다.
Figure pct00017
두번째 용출되는 부분입체이성체를 수집하여 21mg의 A12를 수득하였다.
Figure pct00018

중간체 A13: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메타논
중간체 A14: (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메타논
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(3.04g, 15.3mmol)를 DCM(50ml)에 용해시켰다. (R*)-3-(3-메톡시페닐)피페리딘(2.92g, 15.3mmol) 및 트리에틸아민(1.87g, 18.36mmol)을 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 물(50ml), 1M Na2CO3(50ml) 및 1M HCl(50ml)로 세척하였다. 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 5.12g의 A13을 수득하였다.
Figure pct00019
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(54mg, 0.27mmol)를 DCM(4ml)에 용해시켰다. 3-(3-메톡시페닐)피페리딘ㆍHCl(72mg, 0.26mmol) 및 트리에틸아민(59mg, 0.58mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상기한 바와 같은 산성 후처리로 조 생성물을 수득하고, 이를 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 두번째 용출되는 부분입체이성체를 수집하여 19mg의 A14를 수득하였다.
Figure pct00020

중간체의 환원: 일반 과정
상기 중간체(A1-A14)를 무수 THF(c=0.1-0.5M)에 용해시켰다. BH3ㆍTHF(THF 중 1M, 5 내지 7당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로파 가열 또는 오일 욕(20분 내지 16시간의 반응 시간)을 사용하여 60 내지 90℃에서 교반하였다. 아민-보란-착물의 형성은 TLC 또는 LC-MS에 의해 모니터하였다. 상기 빙욕 냉각된 혼합물에 1M HCl을 크게 과량으로 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 내지 12시간 동안 40 내지 60℃에서 교반시켰다. 상기 보란-착물의 가수분해의 진행은 TLC 또는 LC-MS에 의해 모니터하였다. 상기 혼합물을 빙욕 위에 놓고, 상기 혼합물이 알칼리성이 될 때까지 고체 KOH 또는 Na2CO3을 첨가하였다. THF를 염기 첨가 전 후에 증발에 의해 제거하였다. 잔여 수성 상을 EtOAc 또는 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 상을 풀링(pooling)하고 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 첨가된 1% 트리에틸아민의 존재 또는 부재하에 EtOAc/헵탄의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하거나 적합한 용매로부터의 결정화에 의해 정제하였다.
본 발명의 화합물의 제조
실시예 1: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
크실렌(2ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(500mg, 2.18mmol) 및 3-페닐-피리딘(339mg, 2.18mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 상기 용매를 기울여 따라내 조 오일성 피리디늄염을 수득하며, 이를 MeOH(5ml)에 용해시켰다. NaBH4(330mg, 4당량)을 소분획으로 나누어 상기 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, MeOH를 증발시키고, 물을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00021

실시예 2: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-페닐피페리딘
상기 조 피리듐 염을 정상압에서 MeOH 중에서 촉매로서 PtO2를 사용하여 수소화(6.5시간, 실온)시키는 점을 제외하고는 상기 과정을 반복하였다. 알칼리성 후처리 후, 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00022

실시예 3: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(2-메톡시페닐)피페리딘
아세토니트릴(2ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(34mg, 0.15mmol), 3-(2-메톡시페닐)피페리딘ㆍHCl(38mg, 0.165mmol) 및 트리에틸아민(41mg, 0.39mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 90분 동안 110 내지 150℃에서 가열시켰다. 증발 건조시킨 후, 상기 조 생성물을 용출제로서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 12mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00023

실시예 4: 3-(4-클로로페닐)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘
아세토니트릴(2ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(34mg, 0.15mmol), 3-(4-클로로-페닐)피페리딘(38mg, 0.165mmol) 및 트리에틸아민(38mg, 0.38mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 290분 동안 110 내지 150℃에서 가열시켰다. 증발 건조시킨 후, 상기 조 생성물을 용출제로서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 36mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00024

실시예 5: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(3-메톡시페닐)피페리딘
아세토니트릴(2ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(36mg, 0.16mmol), 3-(3-메톡시페닐)피페리딘ㆍHCl(36mg, 0.16mmol) 및 트리에틸아민(40mg, 0.39mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 300분 동안 140 내지 150℃에서 가열시켰다. 증발 건조시킨 후, 상기 조 생성물을 용출제로서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 17mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00025

실시예 6: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-p-톨릴피페리딘
아세토니트릴(2ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(36mg, 0.16mmol), 3-(4-메틸페닐)피페리딘ㆍHCl(35mg, 0.16mmol) 및 트리에틸아민(38mg, 0.38mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 9시간 동안 140 내지 150℃에서 가열시켰다. 상기 혼합물을 실리카 상에서 흡수시키고, 용출제로서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 20mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00026

실시예 7: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피페리딘
아세토니트릴(2ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(35mg, 0.15mmol), 3-(4-메톡시페닐)피페리딘ㆍHCl(38mg, 0.17mmol) 및 트리에틸아민(41mg, 0.39mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 3시간 동안 160℃에서 가열시켰다. 상기 혼합물을 실리카 상에서 흡수시키고, 용출제로서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 18mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00027

실시예 8: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-o-톨릴피페리딘
아세토니트릴(2ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(35mg, 0.15mmol), 3-(2-메틸페닐)피페리딘ㆍHCl(35mg, 0.16mmol) 및 트리에틸아민(38mg, 0.38mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 12.5시간 동안 140 내지 150℃에서 가열시켰다. 상기 혼합물을 실리카 상에서 흡수시키고, 용출제로서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 29mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00028

실시예 9: 4-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀
아세토니트릴(2ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(47mg, 0.20mmol), 4-(피페리딘-3-일)페놀ㆍHBr(53mg, 0.20mmol) 및 KHCO3(84mg, 0.84mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 6.5시간 동안 160℃에서 가열시켰다. 상기 혼합물을 실리카 상에서 흡수시키고, DCM 및 MeOH의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00029

실시예 10: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(3-플루오로페닐)피페리딘
아세토니트릴(3ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(340mg, 0.48mmol), 3-(3-플루오로페닐)피페리딘(323mg, 2.50mmol) 및 트리에틸아민(455mg, 4.50mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 60분 동안 140℃에서 가열시켰다. 상기 혼합물을 실리카 상에서 흡수시키고, 용출제로서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 213mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00030

실시예 11: 3-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀
아세토니트릴(2ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(54mg, 0.24mmol), 3-(피페리딘-3-일)페놀ㆍHBr(60mg, 0.23mmol) 및 KHCO3(84mg, 0.84mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 5.5시간 동안 160℃에서 가열시켰다. 상기 혼합물을 실리카 상에서 흡수시키고, 용출제로서 DCM 및 MeOH(1% 트리에틸아민)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 74mg의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00031

실시예 12: 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀
아세토니트릴(2ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(54mg, 0.24mmol), 2-(피페리딘-3-일)페놀ㆍHBr(61mg, 0.24mmol) 및 KHCO3(84mg, 0.84mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 5.5시간 동안 160℃에서 가열시켰다. 상기 혼합물을 실리카 상에서 흡수시키고, 용출제로서 DCM 및 MeOH(1% 트리에틸아민)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 11mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 13: (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-플루오로페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(10mg, 0.0035mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 2.7mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00033

실시예 14:(S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-플루오로페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(25mg, 0.073mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 18mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00034

실시예 15:(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.21g, 3.51mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 1.28g의 조 생성물을 수득하였다.
Figure pct00035

실시예 16:(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로페닐)피페리딘ㆍHCl
(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로페닐)피페리딘(1.28g, 3.91mmol)을 매우 과량의 8% HCl/EtOAC로 처리하고 증발 건조시켰다. 상기 조 염을 비등 EtOAC/IPA 속에서 용해시켰다. 침전물이 냉각시 형성되었다. 여과시켜 657mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00036

실시예 17:(S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(19mg, 0.056mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 11mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00037

실시예 18:(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-플루오로페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(20mg, 0.058mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 16mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00038

실시예 19:(S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-플루오로페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(20mg, 0.058mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00039

실시예 20:(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-일]메타논(30mg, 0.077mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 16mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00040

실시예 21:(S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-일]메타논(29mg, 0.074mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 15mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00041

실시예 22: (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-일]메타논(18mg, 0.046mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 7.6mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00042

실시예 23: (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-일]메타논(13mg, 0.033mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 6mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00043

실시예 24:(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-메톡시페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]-메타논(21mg, 0.059mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 7.0mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00044

실시예 25:(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-메톡시페닐)피페리딘ㆍHCl
조 (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-메톡시페닐)피페리딘(2.5g)을 8% HCl/EtOAc로 3회 처리하고 증발 건조시켰다. 고온 EtOAc/IPA(10ml/2.5ml)로부터 결정화한 후, 1.24g의 표제 화합물을 거의 백색인 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00045

실시예 26:(S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-메톡시페닐)피페리딘
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(S*)-3-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]-메타논(21mg, 0.059mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 7.0mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00046

실시예 27:(R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-하이드록시페닐)피페리딘-1-일]-메타논(17.8g, 54.7mmol)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 고온 EtOH로부터 결정화하여 8.5g의 표제 화합물을 거의 백색인 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00047

실시예 28: (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀ㆍHCl
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-하이드록시페닐)피페리딘-1-일]-메타논(200mg, 0.615mmol)을 EtOAc(4ml)에 용해시켰다. 1M HCl/디에틸 에테르를 과량으로 첨가하였다. 상기 침전물을 여과하여 172mg의 목적하는 염을 수득하였다.
Figure pct00048

실시예 29:(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페닐)메탄올
(R*)-3-[1-((R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐)피페리딘-3-일]벤조산 메틸 에스테르
DCM(5ml) 중의 (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(240mg, 1.21mmol)를 3-(피페리딘-3-일)벤조산 메틸 에스테르(267mg, 1.21mmol), 트리에틸아민(59mg, 0.58mmol) 및 DCM(10ml)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 1M HCl(10ml) 및 1M Na2CO3로 세척하였다. 상기 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시키며, 상기 잔사를 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 첫번째 용출되는 부분입체이성체를 수집하여 98mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00049
(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페닐)메탄올
((R*)-3-[1-((R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐)피페리딘-3-일]벤조산 메틸 에스테르(54mg, 0.147mmol)를 무수 THF(4ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. LiAlH4(26mg, 0.680mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(1ml), 1M NaOH(1ml) 및 다시 물(1ml)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 증발시켰다. 헵탄/EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 3.5mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00050

실시예 30: 아세트산 3-{(S)-1-[(R*)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페닐 에스테르ㆍHCl
아세틸 클로라이드(58mg, 0.74mmol)를 DCM(5ml) 중의 (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조-[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀(198mg, 0.608mmol) 및 트리에틸아민(75mg, 0.74mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 40분 동안 교반하고 물로 세척하며 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 과량의 EtOAc/HCl로 처리하고 증발 건조시켰다. 고온 EtOAc/IPA으로부터 재결정화하여 60mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00051

실시예 31: 2-(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페녹시)에탄올
(R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀(51mg), K2CO3(28mg, 0.20mmol), 2-클로로에탄올 및 MeCN(2ml)을 마이크로파하에 6시간 동안 80 내지 105℃에서 가열시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 DCM 중에 수집하였다. 상기 용액을 물 및 1M NaOH로 세척하고 증발 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)하여 3mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00052

실시예 32: 3-(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페녹시)프로판-1-올
(R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀(208mg, 0.64mmol), K2CO3(103mg, 0.74mmol), 3-브로모-1-프로판올(86mg, 0.62mmol) 및 MeCN(5ml)을 마이크로파하에 6시간 동안 105℃에서 가열하였다. 추가의 K2CO3(103mg) 및 3-브로모-1-프로판올(86mg)을 첨가하고, 상기 가열을 2시간 동안 계속하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 DCM 속에 수집하였다. 상기 용액을 물 및 1M NaOH로 세척하고 증발 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)하여 76mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00053

실시예 33: 트리플루오로메탄설폰산 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘-3-일}페닐 에스테르
(R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀(1.77g, 5.44mmol)을 불활성 대기하에 DCM(10ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.58g, 5.71mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.61g, 5.71mmol)을 적가하였다. 상기 빙욕을 제거하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(2 × 10ml)로 세척하고 증발 건조시켰다. 용출제로서 DCM:MeOH의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 1.1g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00054

실시예 34: (3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페녹시)아세트산
무수 DMF(2ml) 중의 (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀(201mg, 0.62mmol)의 용액에 NaH(오일 중 60%, 30mg, 0.75mmol)를 질소 대기하에 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 브로모아세테이트(106mg, 0.62mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 칼륨 3급-부톡사이드(69mg, 0.61mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 상기 침전물을 무수 MeOH 속에 용해시키고, 상기 용액을 여과하고 증발 건조시켜 170mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00055

실시예 35: 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘-3-일}-벤조니트릴
1,2-디클로로에탄(15ml) 중의 트리플루오로메탄설폰산 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘-3-일}페닐 에스테르(51mg, 0.11mmol), 트리부틸틴 시아나이드(142mg, 0.45mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(189mg, 0.164mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 80시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 상기 고체 침전물을 여과 제거하고, 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 DCM에 재용해시키고, 여과하며, 1M HCl로 2회 세척하였다. 상기 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을, 우선 용출제로서 DCM 및 MeOH의 구배를 사용하고 이어서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2.8mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00056

실시예 36: 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘
3-벤조[1,3]디옥솔-5일피리딘
3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산(500mg, 3.0mmol), 3-브로모피리딘(290㎕, 476mg, 3.0mmol), 2M Na2CO3(3.05ml, 6.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(35mg, 0.03mmol), EtOH(0.75ml) 및 톨루엔(3ml)을 마이크로파 반응기 속에서 40분 동안 120℃에서 가열하였다. 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산(250mg, 1.5mmol)의 또다른 수확물을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로파하에서 10분 동안 120℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 상기 층들을 분리시켰다. 상기 유기 상을 1M HCl로 2회 추출하였다. 모든 수성 상들을 합하고, 5M NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 증발시켜, 585mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00057
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일피페리딘ㆍHCl
3-벤조[1,3]디옥솔-5일피리딘(578mg, 2.9mmol), PtO2 수화물(58mg), 메탄올(20ml) 및 농축 HCl(2ml)을 파르(Parr) 반응 플라스크 속에 채우고 4시간 동안 수소화시켰다(55psi). 상기 반응 혼합물을 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 EtOAc/IPA로부터 결정화하여 226mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00058
(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일피페리딘-1-일-(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메타논
(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카복실산(167mg, 0.93mmol), 티오닐 클로라이드(338㎕, 551mg, 4.63mmol) 및 무수 톨루엔의 혼합물을 1.5시간 동안 95℃에서 가열한 다음, 증발 건조시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 상기 증발을 반복하였다. 상기 증발 잔사를 DCM(2ml)에 용해시키고, DCM(5ml) 중의 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피페리딘ㆍHCl(224mg, 0.93mmol) 및 DIPEA(0.324ml, 240mg, 1.85mmol)의 냉각 용액(0℃) 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층들을 분리하며, 상기 유기 상을 1M HCl 및 포화 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며 증발시켜 290mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00059

3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘
(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일피페리딘-1-일-(R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메타논(285mg, 0.77mmol)을 무수 DMF(2.5ml)에 용해시키고, 1M BH3ㆍTHF(3.10ml, 3.10mmol)를 질소 대기하에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 물을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 2.5M NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 메탄올(25ml)에 용해시키고, 5M HCl(1.5ml)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc에 재용해시키며, 1M Na2CO3 및 물로 2회 세척하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며 증발 건조시켜, 228mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00060

실시예 37: 3-[(R*)-1-((S)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀
1-[4-벤질옥시-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)페닐]에타논
무수 DMF(15ml) 중의 1-(4-(벤질옥시)-2-하이드록시페닐)에타논(3.36g, 13.9mmol)의 교반된 용액에 NaH(0.62g, 15.5mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, DMF 중의 (R)-옥시란-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(3.17g, 13.9mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 60℃로 서서히 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물(80ml)의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 수성 1M NaOH로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 EtOAc/헵탄(1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.64g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00061
아세트산 4-벤질옥시-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)페닐 에스테르
DCM(60ml) 중의 1-[4-벤질옥시-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)페닐]에타논(1.62g, 5.43mmol)의 교반된 용액에 m-클로로퍼벤조산(2.15g) 및 고체 NaHCO3(3.24g)을 첨가하였다. 40℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 10% NaHSO4 용액으로 1회 세척한 다음, NaHCO3 용액으로 2회 세척하였다. 상기 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 조 생성물(1.34g)은 후속 단계용으로 충분히 순수하다.
Figure pct00062
((S)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메탄올
THF(30ml) 중의 아세트산 4-벤질옥시-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)페닐 에스테르(1.34g, 4.26mmol)의 교반된 용액에 수성 2M NaOH(2.45ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, THF를 감압하에 제거하고, 물(50ml)을 첨가하였다. 이어서, 상기 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 상기 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 상기 조 생성물(1.07g)을 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00063

메탄설폰산 (R)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르
무수 DCM(10ml) 중의 조 ((S)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메탄올(1.65g, 6.06mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.88ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.49ml)를 반응 혼합물에 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 10ml의 수성 1M HCl을 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 조 생성물(2.22g)을 IPA(15ml)로부터 결정화하여, 백색 고체(1.50g)를 수득하였다.
Figure pct00064

3-[(R*)-1-((S)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀
아세토니트릴 중의 메탄설폰산 (R)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르(129mg, 0.368mmol) 및 (R*)-3-(피페리딘-3-일)페놀ㆍHBr(100mg, 0.387mmol)의 용액에 고체 KI(40mg) 및 NaHCO3(98mg, 1.162mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 방사하에 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 고체 물질을 여과하고, 상기 용매를 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 DCM에 용해시키고, 물 및 염수로 2회 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 상기 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(66.2mg)을 수득하였다.
Figure pct00065

실시예 38:(S)-2-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올
EtOAc(10ml) 중의 10% Pd/C(33mg)의 용액에 3-[(R*)-1-((S)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀(66mg, 0.125mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 정상압에서 3시간 동안 수소하에 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고 증발시켜 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 상기 표제 화합물을 백색 고체(40mg)로서 수득하였다.
Figure pct00066

실시예 39: 3-[(R*)-1-((S)-7-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀
1-[5-벤질옥시-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)페닐]에타논
무수 DMF(15ml) 중의 1-(5-벤질옥시-2-하이드록시페닐)에타논(3.0g, 12.4mmol)의 교반된 용액에 NaH(0.55g, 13.6mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 60℃로 가열하였다. DMF 중의 (R)-옥시란-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.83g, 12.4mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 적가하였다. 이어서, 3시간 동안 60℃에서 계속 교반하였다. 상기 냉각된 반응을 물(80ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 수성 1M NaOH로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 EtOAc/톨루엔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(2.35g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067

아세트산 5-벤질옥시-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)페닐 에스테르
DCM(20ml) 중의 1-[5-벤질옥시-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)페닐]에타논(1.0g, 3.36mmol)의 교반된 용액에 m-클로로퍼벤조산(1.24g) 및 고체 NaHCO3(3.24g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 10% NaHSO4 용액으로 1회 세척한 다음, NaHCO3 용액으로 2회 세척하였다. 상기 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔사를 에테르로 분쇄하여 상기 표제 화합물(0.55g)을 백색 고체로서 수득하며, 이는 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00068

((S)-7-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메탄올
THF(10ml) 중의 아세트산 5-벤질옥시-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)페닐 에스테르(0.5g, 1.59mmol)의 교반된 용액에 수성 2M NaOH(1.04ml)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, THF를 감압하에 제거하며, 물(20ml)을 첨가하였다. 이어서, 상기 수용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 상기 조 생성물(0.45g)은 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00069

메탄설폰산 (R)-7-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르
메탄설폰산(R)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르에 대해 위에서 기술한 바와 같은 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00070

3-[(R*)-1-((S)-7-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀
3-[(R*)-1-((S)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀에 대해 위에서 기술한 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00071

실시예 40: (S)-3-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올
(S)-2-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올에 대해 위에서 기술한 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00072

실시예 41: 3-[(R*)-1-((S)-8-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀
메탄설폰산(R)-8-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르
메탄설폰산(R)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르에 대해 위에서 기술한 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00073

3-[(R*)-1-((S)-8-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀
3-[(R*)-1-((S)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀에 대해 위에서 기술한 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00074

실시예 42:(S)-3-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-올
(S)-2-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올에 대해 위에서 기술한 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00075

실시예 43:(R*)-3-[1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀
DMF(3.5ml) 중의 메탄설폰산(R)-(7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸 에스테르(51mg, 0.19mmol), (R*)-3-(피페리딘-3-일)페놀ㆍHBr(50mg, 0.19mmol) 및 NaHCO3(33mg, 0.39mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 물(10ml)을 상기 냉각된 혼합물에 첨가한 다음, 이를 EtOAc(3 × 10ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 물로 수회 세척하고, 최종적으로 염수로 2회 세척하였다. 건조시키고(Na2SO4) 여과하며 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOH로부터 재결정화하여 24mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076

실시예 44: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(500mg, 2.18mmol) 및 3-피콜린(203mg, 2.18mmol)을 크실렌(2ml) 중에서 4시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 상기 용매를 기울여 따라내 조 오일성 피콜리늄염을 수득하고, 이를 MeOH(5ml)에 용해시켰다. NaBH4(330mg, 4당량)를 소 분획으로 나누어 상기 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, MeOH를 증발시키고, 물을 첨가하며, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 건조시키고(Na2SO4) 여과하며 증발시켜 상기 조 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00077

실시예 45: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
상기 과정에 따라, 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(856mg, 3.73mmol) 및 3,5-루티딘(400mg, 3.73mmol)을 크실렌(2ml) 중에서 4.5시간 동안 환류시켰다. 상기 조 루티디늄 염을 MeOH 중에서 NaBH4로 환원시켜 상기 조 표제 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00078

실시예 46: [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메탄올
상기한 바와 같이, 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(500mg, 2.18mmol) 및 피리딘-3-일메탄올(238mg, 2.18mmol)을 크실렌(2ml) 중에서 4시간 동안 환류시켰다. 상기 조 피리디늄염을 MeOH 중에서 NaBH4로 환원시켜 상기 조 표제 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00079

실시예 47: 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로이소퀴놀린
상기한 바와 같이, 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(500mg, 2.18mmol) 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(290mg, 2.18mmol)을 크실렌(2ml) 중에서 4시간 동안 환류시켰다. 상기 조 테트라하이드로이소퀴놀리늄염을 MeOH 중에서 NaBH4로 환원시켜 상기 조 표제 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00080

실시예 48: 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)데카하이드로이소퀴놀린
상술한 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로이소퀴놀린(195mg, 0.68mmol)을 정상압하에 MeOH(20ml) 중에서 수소화시켜(12시간, 50℃), 상기 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00081

실시예 49: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
DMF(15ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(3.0g, 13.09mmol)과 에틸 니페코테이트(2.65ml, 17.02mmol)의 혼합물에 DIPEA(7.5ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 110℃에서 3분 동안 조사하였다. 물(20ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(3 × 20ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 증발시켜 상기 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하였다.
Figure pct00082

실시예 50: [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]메탄올
무수 THF(1ml) 중의 LiAlH4(0.11g, 2.78mmol)의 현탁액에 무수 THF(10ml) 중의 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(0.17g, 0.55mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 물을 냉각시키면서 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(3 × 20ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00083

실시예 51: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
-78℃에서 무수 THF(100ml) 중의 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(10.05g, 32.90mmol)의 용액에 LDA(20.1ml, 1.8M)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(2.25ml, 36.21mmol)를 첨가하고, 상기 빙욕을 제거한 다음, 10시간 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(3 × 25ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄, 70:30)에 의해 정제하였다.
Figure pct00084
실시예 52: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
에틸 요오다이드가 메틸 요오다이드 대신 사용되는 점을 제외하고는 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르에 대해 위에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00085

실시예 53: [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]메탄올
무수 THF(45ml) 중의 LiAlH4(0.59g, 15.54mmol)의 현탁액에 무수 THF(5ml) 중의 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(1.0g, 3.13mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 물을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(3 × 20ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄, 50:50)에 의해 정제하였다.
Figure pct00086

실시예 54: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸피페리딘
THF(5ml) 중의 [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]메탄올(0.1g, 0.36mmol)의 용액을, 미리 헵탄으로 세척시킨 NaH(오일 중 60%, 79.0mg, 1.79mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 이후 THF(1ml) 중의 메틸 요오다이드(0.034ml, 0.54mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 계속 교반하였다. 물을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 DCM(3 × 20ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득한 다음, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 90:10)에 의해 정제하였다.
Figure pct00087

실시예 55: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에톡시메틸-3-메틸피페리딘
에틸 요오다이드를 메틸 요오다이드 대신 사용하는 점을 제외하고는 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸피페리딘에 대해 위에서 기술한 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00088

실시예 56: 3-클로로메틸-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘
옥시염화인(1.93ml, 0.02mmol) 및 [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]메탄올(0.2g, 0.72mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 증발시켰다. 물을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 수성 NaOH를 사용하여 알칼리성으로 만들고, DCM(3 × 5ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 90:10)에 의해 정제하였다.
Figure pct00089

실시예 57: 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]프로판-2-올
0℃에서 질소하에 무수 THF(50ml) 중의 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(1.13g, 3.53mmol)의 용액에, THF(3.53ml, 3.0M) 중의 염화메틸마그네슘의 용액을 적가하였다. 상기 생성된 용액을 2.5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 물을 냉각시키면서 서서히 첨가하고, 상기 생성물을 DCM으로 추출하고 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00090

실시예 58: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(1-메톡시-1-메틸에틸)-3-메틸피페리딘
2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]프로판-2-올이 [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]메탄올 대신 사용되는 점을 제외하고는 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸피페리딘에 대해 기술한 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00091

실시예 59: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-하이드록시메틸-3-메틸피페리딘-4-올
DMF(5ml) 중의 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(2.0g, 10.0mmol) 및 4-옥소피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(2.14g, 11.0mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(1.54ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 속에 수집하고 수성 NaOH를 사용하여 알칼리성으로 만든 후 DCM으로 추출하여 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐)-4-옥소피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 아세톤(20ml) 중의 상기 생성물(0.2g, 0.62mmol), K2CO3(0.17g, 1.23mmol) 및 메틸 요오다이드(0.08ml, 1.25mmol)의 혼합물을 상기 마이크로파 반응기 속에서 90분 동안 56℃에서 조사하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(3 × 5ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐)-3-메틸-4-옥소피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 THF 중에서 LiAlH4를 사용하여 최종적으로 환원시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 60: 아세트산 1-(2,3디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일메틸 에스테르
0℃에서 [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]메탄올(0.5g, 1.80mmol), 피리딘(0.29ml) 및 DCM(40ml)의 용액에 아세트산 무수물(0.34ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 DCM(3 × 20ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00093

실시예 61: 메탄설폰산 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일메틸 에스테르
0℃에서 DCM(40ml) 중의 [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]메탄올(0.92g, 3.31mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.51ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2M NaOH를 사용하여 염기성으로 만든 다음, DCM(3 × 20ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00094

실시예 62: [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]메탄올
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르를 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 대신 사용하는 점을 제외하고는 [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]메탄올에 대해 기술한 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00095

실시예 63: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸-3-메톡시메틸피페리딘
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸피페리딘에 대해 기술된 과정에 따라 [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]메탄올로부터 제조하였다.
Figure pct00096

실시예 64: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메톡시메틸-3-메틸피페리딘
0℃에서 무수 DCM(10ml) 중의 [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘-3-일]메탄올(0.20g, 0.72mmol)의 용액에 DIPEA(0.42ml) 및 클로로메틸메틸 에테르(0.11ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 생성물을 DCM(3 × 20ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00097

실시예 65: 1-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]에타논
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하고 브롬화메틸마그네슘을 3당량 대신 1당량만을 사용한다는 점을 제외하고는 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]프로판-2-올에 대해 기술한 과정을 반복하였다.
Figure pct00098

실시예 66: 1-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]에탄올
무수 THF(4ml) 중의 LiAlH4(0.10g, 2.58mmol)의 현탁액에 무수 THF(3ml) 중의 1-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]에타논(0.08g, 0.26mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 물을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(3 × 10ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄, 50:50)에 의해 정제하였다.
Figure pct00099

실시예 67: 3-알릴옥시메틸-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘
알릴 브로마이드를 메틸 요오다이드 대신 사용한 점을 제외하고는 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸-3-메톡시메틸피페리딘에 대해 기술한 과정을 반복하였다.
Figure pct00100

실시예 68: 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일-메톡시]에탄올
DCM(1.5ml) 중의 [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]메탄올(0.40g, 1.37mmol)의 용액에 50% NaOH(6ml), 황산수소테트라부틸암모늄(0.46g, 1.37mmol) 및 3급-부틸 브로모아세테이트(5.35g, 27.45mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(3 × 10ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 3-(2-3급-부톡시-에톡시메틸)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘을 수득하였다. 이어서, 무수 THF(2ml) 중의 이러한 조 중간체(0.20g, 0.50mmol)를 무수 THF(4ml) 중의 LiAlH4(0.19g, 5.00mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 물을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(3 × 10ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄, 50:50)에 의해 정제하였다.
Figure pct00101

실시예 69: 3-알릴옥시메틸-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘
알릴 브로마이드를 메틸 요오다이드 대신 사용한 점을 제외하고는 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸피페리딘에 대해 기술한 과정을 반복하였다.
Figure pct00102

실시예 70: 3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
알릴 브로마이드를 메틸 요오다이드 대신 사용한 점을 제외하고는 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르에 대해 기술한 과정을 반복하였다.
Figure pct00103

실시예 71: [3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]메탄올
[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]메탄올에 대해 기술한 과정을 사용하여 3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00104

실시예 72: 3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸피페리딘
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸피페리딘에 대해 기술한 과정을 사용하여 [3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]메탄올로부터 제조하였다.
Figure pct00105

실시예 73: 3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에톡시메틸피페리딘
에틸 요오다이드를 메틸 요오다이드 대신 사용한 점을 제외하고는 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸피페리딘에 대해 기술한 과정을 반복하였다.
Figure pct00106

실시예 74: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)-피페리딘
메탄설폰산 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일메틸 에스테르(0.35g, 0.98mmol), K2CO3(0.68g) 및 트리플루오로에탄올(4ml)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 10분 동안 150℃에서 조사하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 DCM(2× 20ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 90:10)에 의해 정제하였다.
Figure pct00107

실시예 75: 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일메톡시]에탄올
2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일-메톡시]에탄올에 대해 위에서 기술한 과정을 사용하여 [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]메탄올로부터 제조하였다.
Figure pct00108

실시예 76: [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르
아세토니트릴(25ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(1.34g, 5.84mmol) 및 피페리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르(1.0g, 5.84mmol)의 혼합물에 K2CO3(0.81g, 5.84mmol) 및 KI(0.97g, 5.84mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파하에서 82℃에서 8시간 동안 조사하였다. 이어서, 물(100ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(3 × 50ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하였다.
Figure pct00109

실시예 77: 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]에탄올
무수 THF(4ml) 중의 LiAlH4(0.12g, 3.16mmol)의 현탁액에 무수 THF(2ml) 중의 [1-(2,3-디하이드로벤조-[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르 2.0g(0.62mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 물을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(3 × 20ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄, 50:50)에 의해 정제하였다.
Figure pct00110

실시예 78: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(2-메톡시에틸)피페리딘
THF(5ml) 중의 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]에탄올(0.1g, 0.36mmol)의 용액을 미리 헵탄으로 세척한 NaH(79.0mg, 1.79mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF(1ml) 중의 요오도메탄(0.034ml, 0.54mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 계속 교반하였다. 물을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 DCM(3 × 20ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 90:10)에 의해 정제하였다.
Figure pct00111

실시예 79: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카복실산 아미드
아세토니트릴(20ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(0.2g, 0.87mmol) 및 피페리딘-3-카복실산 아미드(0.13g, 1.05mmol)의 혼합물에 K2CO3(0.60g, 4.36mmol) 및 KI(0.72g, 4.36mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 물(100ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(3 × 5ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄, 50:50)에 의해 정제하였다.
Figure pct00112

실시예 80: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카보니트릴
티오닐 클로라이드(20ml)를 냉각시키면서 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-카복실산 아미드(2.34g, 8.46mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. 물을 상기 잔사에 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 수성 NaOH로 알칼리성으로 만들고, DCM(3 × 5ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM /MeOH, 90:10)에 의해 정제하였다.
Figure pct00113

실시예 81: C-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]메틸아민
무수 THF(15ml) 중의 LiAlH4(0.62g, 16.30mmol)의 현탁액에 무수 THF(5ml) 중의 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-카복실산 아미드(0.45g, 01.63mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파하에서 1시간 동안 66℃에서 가열하였다. 물을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(3 × 20ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과시키며, 상기 여과물을 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 98:2)에 의해 정제하였다.
Figure pct00114

실시예 82: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-올
DMF(30ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(2.26g, 9.88mmol), 피페리딘-3-올(1.0g, 9.88mmol) 및 K2CO3(6.8g, 49.43mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 153℃에서 120분 동안 가열하여, 통상적인 후처리 후 상기 조 표제 화합물을 수득하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 98:2)에 의해 정제하였다.
Figure pct00115

실시예 83: 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르
DMF(10ml) 중의 2-브로모메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(0.2g, 0.88mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르(0.14g, 0.88mmol)의 혼합물을 K2CO3(0.61g, 4.41mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파하에 10분 동안 140℃에서 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM(3 × 5ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과시키며, 상기 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하였다.
Figure pct00116

실시예 84: [2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]메탄올
무수 THF(10ml) 중의 LiAlH4(0.20g, 5.44mmol)의 현탁액에 2-(2,3-디하이드로벤조-[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르(0.18g, 0.54mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파하에서 10분 동안 80℃에서 가열하였다. 물(10ml)을 냉각시키면서 서서히 첨가한 다음, EtOAc(3 × 5ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과시키며, 상기 여과물을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄, 50:50)에 의해 정제하였다.
Figure pct00117

실시예 85:(S)-1-((R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
무수 EtOH(125ml) 중의 에틸-5-클로로-2-시아노-2-메틸펜타노에이트(DE　31　39　301　A1)(10.43g, 51.2mmol), PtO2 수화물(1.16g) 및 농축 HCl(12.5ml)을 교반하고, 수소하에 정상압에서 2시간 동안 40℃에서 가열하였다. 냉각된 용액을 여과하였다. 상기 용매를 증발시킨 후, 상기 잔사를 무수 EtOH(125ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 빙수욕으로 냉각시키고, 트리에틸아민(9.8g, 96.8mmol)을 첨가하였다. 상기 첨가 후, 상기 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용매 및 트리에틸아민을 증발시키고, 상기 잔사를 DCM(100ml)에 용해시키고, 1M HCl(3 × 100ml)로 추출하였다. 상기 층들을 분리시킨 후 얼음(150g) 및 5M NaOH(100ml)을 상기 수성 층에 첨가한 다음, 이를 DCM(3 × 60ml)으로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 건조시키고 여과하며 증발 건조시킨 다음 진공 증류시켜(비점 62 내지 65℃/2 mbar) 6.0g의 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00118
(S)-3-메틸-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
상기 표제 화합물을 문헌에 기술된 방법에 따라 상기 라세미체로부터 분해하였다[참조: Org. Lett., 7(2005) 55].
(S)-1-((R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
DCM(20ml) 중의 (R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐 클로라이드(6.05g, 30.5mmol)를, 5℃로 미리 냉각시킨 (S)-3-메틸-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(5.0g, 29.2mmol), DIPEA(5.5ml, 31.7mmol) 및 DCM(30ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 상기 냉각욕을 제거하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M HCl로 2회 세척하고, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하며 물로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 9.66g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00119

실시예 86: 리튬 (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-카복실레이트
(S)-1-((R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(512mg, 1.60mmol), 1M 수산화리튬(4.81ml, 4.81mmol) 및 THF:H2O 용액(9:1)(5ml)을 마이크로파하에 100℃에서 26시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 물 속에 용해시키고 EtOAc로 2회 세척하고, 상기 수성 상을 증발 건조시켜 353mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00120

실시예 87: {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일}메탄올
(S)-1-((R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(27.7g, 83.1mmol) 및 THF(150ml)의 혼합물을 무수 THF(150ml) 및 LiAlH4(10g, 264mmol)의 냉각된(0℃) 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 21.93g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00121

실시예 88: 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메톡시}-에탄올
{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일}-메탄올(5.12g, 18.5mmol), 50% NaOH(125ml) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.585g, 1.8mmol)를 실온에서 15분 동안 교반시킨 다음, 60℃로 가열시켰다. 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로피란(11.3g, 54.0mmol)을 60℃에서 2시간 동안 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 및 물을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔으로 3회 추출하고, 상기 톨루엔 상을 합하고 물로 2회 세척하고 염수로 1회 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시메틸]피페리딘을 수득하였다. 상기 THP 그룹을 제거하기 위해, 상기 화합물을 물(100ml) 및 농축 HCl(10ml)에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔으로 2회 세척하고, 상기 수상의 pH를 NaOH를 사용하여 11 내지 12로 조절하였다. 상기 알칼리성 상을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물로 2회 세척하고 염수로 1회 세척한 다음, 건조시켰다(Na2SO4). 톨루엔을 증발시키고, EtOAc를 상기 잔사에 첨가하였다. EtOAc를 증발시켜 4.74g의 상기 조 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조 표제 화합물(4.6g, 14.3mmol), EtOAc(50ml) 및 (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산(5.53g, 14.3mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 몇 시간 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척한 다음, 진공하에 80℃에서 건조시켰다. 상기 조 생성물(8.9g, 12.6mmol)을 IPA(90ml)로부터 재결정화하여 7.5g의 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-일메톡시}에탄올의 디-p-톨루오일-L-타르트레이트 염을 수득하였다. 상기 염을 EtOAc(50ml) 및 물(50ml) 속에서 교반하였다. 상기 혼합물의 pH를 9(1M NaOH)로 조절하고, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 상기 상을 분리시키고, 상기 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기 층들을 합하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 3.4g의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00122

실시예 89: 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메톡시}-에탄올 D-타르트레이트
2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메톡시}-에탄올(3.1g, 9.6mmol) 및 아세톤(30ml)의 혼합물을 50℃로 가열하고, D-타르타르산(1.45g, 9.7mmol)을 소분획으로 나누어 50℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 진공하에 40℃에서 건조시켜 4.17g의 표제 염을 수득하였다.
Figure pct00123

실시예 90:(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-메톡시에톡시메틸)-3-메틸피페리딘
1-브로모-2-메톡시에탄을 메틸 요오다이드 대신 사용하는 점을 제외하고는 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸피페리딘의 제조과정을 사용하여 {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일}-메탄올로부터 제조하였다.
Figure pct00124

실시예 91:(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)피페리딘
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)피페리딘에 대해 기술된 바와 같이 {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일}메탄올로부터 제조하였다.
Figure pct00125

실시예 92: 메탄설폰산(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스테르
DCM 중의 3-{(R)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀(1.05g, 3.79mmol) 및 트리에틸아민(212㎕, 0.585g, 5.78mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM(1ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(448㎕, 0.66g, 5.78mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 증발 건조시켜 1.048g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00126

실시예 93: 티오아세트산 S-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메틸} 에스테르
DMF(35ml) 중의 메탄설폰산(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메틸 에스테르(927mg, 2.61mmol), 티오아세트산(373㎕, 399mg, 5.24mmol) 및 K2CO3(721mg, 5.22mmol)의 혼합물을 95℃에서 10시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, DCM에 용해시키며, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발 건조시켜 794mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00127

실시예 94: 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메틸-설파닐}에탄올
무수 MeOH(1ml)를 NaOH(35mg, 0.88mmol)에 첨가하고, 상기 현탁액을 오븐 건조된 티오아세트산 S-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메틸}에스테르(141mg, 0.42mmol)에 질소 대기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 DMF(2ml) 중의 2-클로로에탄올(59㎕, 71mg, 0.88mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 2회 세척하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 용출제로서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 17mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00128

실시예 95: {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메톡시}아세트산 3급-부틸 에스테르
톨루엔(4ml) 중의 {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일}메탄올(0.516g, 1.8mmol)의 교반된 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.12g) 및 50% NaOH(4ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 브로모아세트산 3급-부틸 에스테르(0.53g)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 격렬하게 교반한 후, 상기 반응을 염수(15ml) 첨가에 의해 켄칭시키고, 상기 수성 상을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 1M HCl 용액으로 추출하고, 상기 수상을 NaOH 첨가에 의해 염기성화시킨다. 톨루엔으로 추출하고 증발시켜 상기 표제 화합물(0.48g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00129

실시예 96: 나트륨 {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일-메톡시}아세테이트
DCM(10ml) 중의 {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메톡시}아세트산 3급-부틸 에스테르(0.92g, 2.11mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 증발 건조시켰다. 물을 상기 잔사에 첨가하고, 상기 용액을 수성 NaOH 첨가에 의해 염기성으로 만들었다. 상기 알칼리성 수상을 DCM으로 수회 추출하고, 상기 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 IPA로 분쇄하여 표제 화합물(0.49g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00130

실시예 97: 2-[(S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일-메톡시]에탄올
(S)-1-벤질-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
(S)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(1.16g, 6.8mmol), 벤질 클로라이드(0.82ml, 7.1mmol), K2CO3(1.22g, 8.8mmol) 및 KI(0.056g)를 교반시키고, DMF(50ml) 중에서 2.5시간 동안 가열하였다. 상기 냉각된 용액을 물 속에 붓고, EtOAc(3 × 50ml)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물로 수회 세척하고, 최종적으로 염수로 세척하였다. 상기 용매를 건조, 여과 및 증발시켜 1.64g의 상기 표적 화합물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00131
(S)-(1-벤질-3-메틸피페리딘-3-일)메탄올
무수 THF(20ml) 중의 (S)-1-벤질-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(1.64g, 6.3mmol)를 질소 대기하에 무수 THF(20ml) 중의 LiAlH4(0.71g, 18.8mmol)의 교반된 현탁액에 서서히 첨가하였다. 상기 첨가 후, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 빙욕으로 냉각시키고 격렬하게 교반시키며, 2.5M NaOH를 어떠한 반응도 일어나지 않고 백색 침전이 형성될 때까지 조심스럽게 한 방울씩 첨가하였다. 상기 용매를 기울여 따라내고, 상기 고체를 EtOAc(2 × 20ml)로 세척하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고 여과하며 증발 건조시켜 1.29g의 알콜 생성물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00132
(S)-1-벤질-3-메틸-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시메틸]피페리딘
(S)-(1-벤질-3-메틸피페리딘-3-일)메탄올(1.29g, 5.9mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.19g, 0.59mmol)를 50% NaOH(40ml) 중에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 60℃로 가열하고, 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로피란(2.7ml, 17.7mmol)을 적하 깔대기로부터 서서히 첨가하였다(2시간). 이어서, 60℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 물(40ml) 및 염수(20ml)를 상기 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이를 톨루엔(3 × 50ml)으로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키며 여과하고 증발시켜 3.0g의 상기 조 생성물 혼합물을 수득하고, 이를 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 헵탄/EtOAc(80:20)으로 용출시켜 1.14g의 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00133
13C NMR 스펙트럼은 몇 가지 중복된 신호를 나타낸다(THP 부분입체이성체의 혼합물).
(S)-3-메틸-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시메틸]피페리딘
MeOH(11ml) 중의 (S)-1-벤질-3-메틸-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시메틸]피페리딘(1.14g, 3.3mmol)을 MeOH(11ml) 중의 Pd/C(0.23g)의 현탁액에 첨가한 다음, 암모늄 포르메이트(1.03g, 16.4mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 이를 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 촉매를 DCM으로 세척하고, 상기 합한 유기 상을 증발 건조시켰다. 상기 잔사에 염수(15ml)를 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc(3 × 30ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하여 건조시키고 여과하며 증발시켜 0.71g의 탈벤질화 생성물을 수득하였다.
Figure pct00134
13C NMR 스펙트럼은 몇 가지 중복된 신호를 나타내었다(THP 부분입체이성체의 혼합물).
1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-3-[(S)-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시메틸]피페리딘
(S)-3-메틸-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시메틸]피페리딘(100mg, 0.39mmol), 메탄설폰산(R)-(7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸 에스테르(102mg, 0.39mmol), K2CO3(59mg, 0.43mmol) 및 KI(3mg)를 무수 DMF(3ml) 중에서 5시간 동안 환류시켰다. 물을 상기 냉각된 혼합물에 첨가한 다음, EtOAc(3 × 15ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 물로 수회 세척하고 최종적으로 염수로 세척하였다. 건조 및 여과 후, 상기 용매를 증발시켜 143mg의 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카 상에서 크로마토그래피(헵탄/ EtOAc, 70:30)하여 39mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00135
2-[(S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일-메톡시]에탄올
위에서 수득한 화합물(39mg, 0.09mmol)을 1M HCl(0.5ml) 속에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(5ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 톨루엔(5 × 5ml)으로 세척하였다. 이어서, 상기 수성 층을 수성 Na2CO3을 사용하여 염기성(pH 10)으로 만들고 EtOAc(4 × 5ml)로 추출하였다. 상기 용매를 건조, 여과 및 증발하여 18mg의 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00136

실시예 98: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-플루오로-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(300mg, 0,98mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 2M LDA(0.59ml, 1.08mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. N-플루오로벤젠설폰이미드(341mg, 1.08mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔여 수성 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기 층들을 풀링하고 건조시키며 농축시키고 실리카 상에서 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)하여 160mg의 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00137

실시예 99: [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-플루오로-피페리딘-3-일]메탄올
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-플루오로-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(145mg, 0.45mmol)를 무수 THF(4ml)에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, LiAlH4(34mg, 0.90mmol)로 3시간 동안 처리하였다. 물(1ml), 1M NaOH(1ml) 및 다시 물(1ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시키며 DCM으로 3회 추출하였다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시키며 DCM으로 3회 추출하였다. 상기 유기 층을 풀링하고 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH의 구배)에 의해 정제하여 103mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00138

실시예 100:(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
1-[5-플루오로-2-((R)-1-(옥시라닐메톡시)-페닐]-에타논
5'-플루오로-2'-하이드록시아세토페논(2.04g, 13.25mmol), (2R)-(-)-글리시딜 토실레이트(2.75g, 12.05mmol), 탄산칼륨(2.16g, 15.66mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(20ml)의 혼합물을 60℃로 가열하였다. 6시간 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)를 첨가하고, 상기 층들을 분리시켰다. 유기 상을 회수하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상 및 에틸 아세테이트 추출물을 합하고 물로 2회 세척하고 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 2-프로판올로부터 결정화하여 1.91g(76%)의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00139

톨루엔-4-설폰산(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸 에스테르
3-클로로퍼옥시벤조산(4.19g, 17.00mmol)을 소분획으로 나누어 디클로로메탄(13ml) 중의 1-[5-플루오로-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-페닐]-에타논(2.55g, 12.13mmol)에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 10% NaHCO3 용액으로 2회 세척하고 수성 NaOH 용액으로 1회 세척하며 증발 건조시켰다. 2M NaOH(10.9ml, 21.84mmol)를 상기 증발 잔사에 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 디클로로메탄 층을 증발 건조시켰다. p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.78g, 14.56mmol)를 소분획으로 나누어 피리딘(7.5ml) 중의 상기 증발 잔사에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 1M HCl(7.5ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 상기 합한 에틸 아세테이트 층들을 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 2-프로판올로부터 결정화하여 2.58g(63%)의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00140

(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
(S)-에틸-3-메틸피페리딘-3-카복실레이트(7.23g, 42.2mmol), 톨루엔-4-설폰산(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸 에스테르(15.0g, 44.3mmol), 탄산칼륨(6.42g, 46.4mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(50ml)의 혼합물을 120℃로 가열하였다. 4시간 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(35ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 층들을 증발 건조시켰다. 톨루엔(35ml)을 증발 잔사에 첨가하고, 상기 혼합물을 1M HCl로 2회 추출하였다. 상기 합한 산성 수층을 수성 NaOH로 염기성화하였다. 상기 염기성 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 상기 합한 에틸 아세테이트 층을 증발 건조시켜 10.8g(76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00141

실시예 101:[(S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘-3-일]-메탄올
테트라하이드로푸란(10ml) 중의 (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(5.0g, 14.8mmol)를 테트라하이드로푸란(40ml) 중의 수소화리튬알루미늄(1.125g, 29.6mmol)에 주의 깊게 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 염기성이 되고 모든 과량의 LAH가 파괴될 때까지 2M NaOH를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 증발 건조시켰다. 톨루엔(30ml)을 상기 증발 잔사에 첨가하고, 상기 혼합물을 1M HCl로 1회 추출하였다. 상기 산성 수층을 톨루엔으로 1회 세척하고 수성 NaOH를 사용하여 염기성으로 만든다. 상기 염기성 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 상기 합한 에틸 아세테이트 층들을 증발 건조시켜 진공 50℃에서 건조시켜 3.02g(69%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00142

실시예 102:(S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘
테트라하이드로푸란(10ml) 중의 [(S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘-3-일]-메탄올(2.5g, 8.5mmol)을 수소화나트륨(오일 중 60%, 1.354g, 33.9mmol) 및 테트라하이드로푸란(15ml)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 후 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 테트라하이드로푸란(3ml) 중의 요오도메탄(0.685ml, 11.0mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물(25ml)을 주의 깊게 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 층들을 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트(20ml)를 상기 증발 잔사에 첨가하고, 수성 HCl을 사용하여 산성으로 만들었다. 상기 층들을 분리시키고, 상기 수층을 수성 NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 층들을 증발 건조시켜 2.34g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00143

실시예 103:(S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘ㆍHCl
~10% 2-프로판올/HCl 용액(80ml)을 사용하여 이를 2-프로판올(30ml) 중의 (S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘(11.2g, 36.2mmol)에 서서히 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 제조하였다. 상기 표제 생성물을 2-프로판올로부터 결정화하여 7.7g(62%)의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 상기 여과물을 회수하고 재결정화하여 2.7g(22 %)의 순수한 표제 화합물(총 수율 84%)을 수득하였다.
Figure pct00144

실시예 104: (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신-2-일)메틸]-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘
톨루엔(2ml) 중의 {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-일}메탄올(134mg, 0.48mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.031mg, 0.10mmol) 및 50% NaOH 용액(2ml)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.24ml, 3.86mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 6시간 45분 동안 교반하였다. 포화 NaCl, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 상기 상들을 분리하였다. 상기 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 상들을 물 및 포화 NaCl로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을, 용출제로서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 27mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00145

실시예 105: 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘-3-일}-페닐아민
무수 테트라하이드로푸란(6ml) 중의 트리플루오로-메탄설폰산 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘-3-일}-페닐 에스테르(1.039g, 2.27mmol), 탄산세슘(1.036g, 3.18mmol), 팔라듐 아세테이트(0.015, 0.068mmol), (R)-(+)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸(0.064g, 0.102mmol) 및 벤조페논 이민(0.457ml, 2.73mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 10시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 용출제로서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 증발 후 잔사를 무수 메탄올에 용해시키고, 나트륨 아세테이트(0.54g, 6.55mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.36g, 5.24mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 EtOAc에 용해시키고 1M Na2CO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 용출제로서 헵탄 및 EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 151mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00146

실시예 106:(R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀 옥살레이트
무수 이소프로필 알콜(75ml) 중의 (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀(10g, 30.7mmol)의 고온 용액(70℃)에, 무수 이소프로필 알콜(25ml) 중의 옥살산(2.77g, 30.7mmol)의 가열된 용액(70℃)을 첨가하였다. 침전이 발생하고, 상기 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1시간 교반 후, 이를 실온으로 서서히 냉각시키고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하고, 상기 침전물을 여과하여 11.76g의 목적하는 염을 수득하였다.
Figure pct00147

실시예 107:(S)-2-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-올
(S)-4-((2,6-디메톡시페녹시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란
N,N-디메틸포름아미드(55ml) 중의 2,6-디메톡시페놀(2.00g, 12.97mmol), (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-일메틸 p-톨루엔설포네이트(3.72g, 12.97mmol) 및 NaH(무기 오일 중의 60% 분산물, 0.86g, 21.50mmol)의 혼합물을 +25℃에서 30분 동안 교반하고 +150℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50ml) 및 디에틸 에테르(40ml)를 첨가하고, 상기 층들을 분리하였다. 유기 상을 회수하고, 수층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상 및 디에틸 에테르 추출물을 합하고 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 5회 세척하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며 증발 건조시켜 2.91g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00148
(R)-3-(2,6-디메톡시페녹시)프로판-1,2-디올
메탄올(30ml) 중의 (S)-4-((2,6-디메톡시페녹시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란(2.91g, 10.85mmol) 및 앰벨리스트(Amberlyst) 15R(1.60g)의 혼합물을 5일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 증발 건조시켜 2.26g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00149
메탄설폰산(S)-3-(2,6-디메톡시-페녹시)-2-메탄설포닐옥시-프로필 에스테르
디클로로메탄(20ml) 중의 (R)-3-(2,6-디메톡시페녹시)프로판-1,2-디올(2.26g, 9.90mmol)을 0℃로 냉각시키고, 질소 대기하에 교반하였다. 트리에틸 아민(2.94g, 29.00mmol)을 15분 내에 첨가하였다. 메탄설폰산클로라이드(2.61g, 21.80mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 +25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(20ml) 및 1M NaHSO4 용액(10ml)을 첨가하고, 상기 층들을 분리시켰다. 유기 층을 1M NaHSO4 용액(10ml), 물(10ml) 및 포화 염화나트륨 용액(10ml)으로 세척하고 건조시키며(Na2SO4) 여과하고 증발 건조시켜 3.08g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00150
메탄설폰산(S)-3-(2,6-디하이드록시-페녹시)-2-메탄설포닐옥시-프로필 에스테르
디클로로메탄(40ml) 중의 메탄설폰산(S)-3-(2,6-디메톡시-페녹시)-2-메탄설포닐옥시-프로필 에스테르(3.08g, 8.00mmol)를 0℃로 냉각시키고, 질소 대기하에 교반시켰다. 삼브롬화붕소(디클로로메탄 중의 1M 용액, 18ml, 18mmol)를 15분 내에 첨가하였다. 상기 혼합물을 +25℃에서 4시간 동안 교반하고 얼음(10g) 및 물(15ml)의 혼합물 위에 붓고, 상기 층들을 분리시켰다. 유기 상을 회수하고, 수층을 디클로로메탄(15ml)으로 2회 세척하였다. 유기 상 및 디클로로메탄 추출물을 합하고 물(15ml) 및 포화 염화나트륨 용액(15ml)으로 세척하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며 증발 건조시켜 2.53g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00151
메탄설폰산(R)-5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르
아세톤(30ml) 중의 메탄설폰산(S)-3-(2,6-디하이드록시-페녹시)-2-메탄설포닐옥시-프로필 에스테르(253g, 7.10mmol) 및 탄산칼륨(1.14g, 8.30mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 3.5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시키며 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.75g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00152

메탄설폰산 (R)-5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르
아세톤(30ml) 중의 메탄설폰산(R)-5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르(0.6g, 1.69mmol), 벤질 브로마이드(0.4g, 2.30mmol) 및 탄산칼륨(1.14g, 8.30mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 5시간 동안 환류시켰다. 상기 조 생성물을 2-프로판올로부터 결정화하여 8.8mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00153
3-[(R*)-1-((S)-5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀
N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중의 (R*)-3-(피페리딘-3-일)-페놀(240mg, 1.12mmol)의 하이드로클로라이드 염 및 중탄산나트륨의 혼합물을 질소 대기하에 +120℃에서 교반시켰다. 상기 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중의 메탄설폰산(R)-5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르(390mg, 1.11mmol)의 혼합물을 첨가하고, 3.5시간 동안 +130℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(15ml)를 첨가하고, 상기 층들을 분리시켰다. 유기 상을 회수하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상 및 에틸 아세테이트 추출물을 합하고 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 5회 세척하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 용출제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 160mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00154
(S)-2-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-올
에틸 아세테이트(10ml) 중의 3-[(R*)-1-((S)-5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀(84mg, 0.19mmol) 및 탄소상 팔라듐(60mg)의 혼합물을 교반하고, 6시간 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 세척하며, 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 65mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00155

실시예 108: 1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘
(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올
(R)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-카복실산(27.9mmol, 5.02g)을 무수 THF(30ml)에 용해시켰다. LiAlH4(56.9mmol, 2.16g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 상기 반응을 물 및 1M NaOH로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발 건조시켰다. 이는 4.3g의 상기 표제 화합물을 제공한다.
Figure pct00156
톨루엔-4-설폰산(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸 에스테르
(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올(24.1mmol, 4.0g), 트리에틸아민(24.3mmol, 3.42ml) 및 DCM(50ml)을 혼합하고 빙욕 상에서 교반하였다. DCM(10ml) 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(24.3mmol, 4.63g)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물로 세척하였다. 유기 상을 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 THF(10ml)에 용해시키고, 1M NaOH(2ml)로 10분 동안 처리하였다. 물(100ml)을 첨가하였다. 상기 수용액을 EtOAc로 추출하고, 상기 유기 상을 건조시키고 증발 건조시켰다. 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 7.66g의 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00157
1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘
톨루엔-4-설폰산(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸 에스테르(0.156mmol), 3-(2-메톡시페닐)피롤리딘ㆍHCl(1.55mmol, 32mg), K2CO3(0.342mmol, 47mg) 및 아세토니트릴(1ml)을 혼합하고, 마이크로파 반응기 속에서 2.5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 용액을 실리카 상에서 흡수하였다. 용출제로서 헵탄/EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 20mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00158

실시예 109:(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-플루오로-에톡시메틸)-3-메틸-피페리딘ㆍHCl
2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-일메톡시}-에탄올(15.56mmol, 5.0g)을 질소 보호하에 DCM(30ml) 중에서 용해시켰다. 4 A 분자체를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하였다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드(23.33mmol, 3.06ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 1M Na2CO3(50ml)을 첨가하였다. 상기 상을 분리시키고, 상기 유기 상을 증발 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 1.04g의 목적하는 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 HCl/EtOH로 처리하고 증발 건조시켰다. 상기 표제 화합물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다(1.02g).
Figure pct00159

실시예 110: (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로메톡시-페닐)-피페리딘
(R)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논
브로모플루오로메탄-피리디늄 부가물(과량)을 병에서 응축시켰다. (R)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논(1.84mmol, 0.623g) 및 K2CO3(3.67mmol, 0.507mmol)을 첨가하고, 상기 튜브를 밀봉시켰다. 아세토니트릴(5ml)를 첨가하였다. 상기 반응을 120℃에서 60분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 증발 건조시키고, DCM 중에 수집하고, 물로 세척하였다. 상기 유기 상을 증발 건조시켰다. 0.680g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00160
(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로메톡시-페닐)-피페리딘
(R)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일-[(R*)-3-(3-플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논(0.13mmol, 50mg)을 상기 일반 과정에 따라 BH3ㆍTHF로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00161

실시예 111: 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르
1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르
문헌에 기술된 치환된 피롤리딘에 대한 과정에 따라 200mg(1.21mmol)의 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸아민 및 0.17ml(1.21mmol)의 디메틸 이타코네이트를 사용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다[참조: J. Org . Chem . 26(1961) 1519-1524]. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트, 1:2)에 의해 정제하여 상기 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure pct00162
1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(4ml) 중의 300mg(1.03mmol)의 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르를 함유하는 용액을 질소하에 0℃로 냉각하였다. 4ml의 1M BH3-테트라하이드로푸란 용액(4.12mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이를 5시간 동안 교반하였다. 3ml의 메탄올과 3ml의 6M HCl-용액을 첨가한 다음 상기 혼합물을 40℃에서 ½시간 교반함으로써 붕소 착물을 분해하였다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 증발시켰다. 상기 잔사를 50ml의 물에 용해시키고, 상기 용액의 pH를 1M Na2CO3 용액을 사용하여 10으로 조절하였다. 상기 수상을 에틸 아세테이트(3 × 25ml)로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트, 7:3)에 의해 정제하였다.
Figure pct00163

실시예 112: [1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-일]-메탄올
무수 테트라하이드로푸란(4ml) 중의 130mg(0.45mmol)의 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르를 함유하는 용액에 68mg(1.79mmol)의 LiAlH4를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2½시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 물 및 1M NaOH로 켄칭하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 여과물을 증발 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 트리에틸아민/에틸 아세테이트, 1:99)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00164

실시예 113: 2-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-일메톡시]-에탄올
디클로로메탄(1.5ml) 중의 50mg(0.19mmol)의 [1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-일]-메탄올을 함유하는 용액에, 1.5ml의 냉각 NaOH-수용액(50%, w/w) 및 6mg(0.02mmol)의 3급-부틸암모늄 브로마이드를 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 ½시간 동안 0℃에서 교반하였다. 28㎕(0.19mmol)의 3급-부틸브로모아세테이트를 첨가한 후, 10℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 물(10ml) 및 디클로로메탄(40ml)을 첨가한 후, 실온에서 추가로 10분 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 상기 상을 분리시키고, 상기 유기 상을 5% NaHCO3(1 × 20ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 고압하에 건조시키고, 무수 테트라하이드로푸란(4ml)으로 재용해시키며, 상기한 바와 같은 과정을 사용하여 15mg(0.40mmol)의 LiAlH4로 환원시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트, 1:1:99)에 의해 정제하였다.
Figure pct00165

실시예 114: 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르
질소하에 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(4.5ml) 중의 80mg(0.29mmol)의 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르를 함유하는 용액에, 0.3ml(0.58mmol)의 리튬 디이소프로필아민(헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠 중의 2.0M 용액)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0.04ml(0.58mmol)의 요오도메탄을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응을 15ml의 포화 NH4Cl-수용액으로 켄칭하고, 테트라하이드로푸란을 진공하에 증발시켰다. 물(50ml)을 첨가하고, pH를 1M Na2CO3을 사용하여 10으로 조절하였다. 상기 수상을 에틸 아세테이트(3 × 25ml)로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 수성 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 증발 건조시키고, 상기 잔사를 고진공하에 건조시켰다.
Figure pct00166

실시예 115: [1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메탄올
84mg(0.28mmol)의 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르를 20mg(0.53mmol)의 LiAlH4로 환원시키는 반응은 상술한 과정을 사용하여 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/트리에틸아민/디클로로메탄, 1:1:99)에 의해 정제하여 목적하는 순수한 알콜을 수득하였다.
Figure pct00167

실시예 116: 2-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-일메톡시]-에탄올
38mg(0.14mmol)의 [1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메탄올을 실시예 112에 대해 기술한 바와 동일한 과정을 사용하여 21㎕(0.14mmol)의 3급-부틸브로모아세테이트로 처리하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 트리에틸아민/에틸 아세테이트/헵탄, 1:10:90)에 의해 정제하여 상기 목적하는 중간체를 수득하였다. 30mg(0.08mmol)의 상기 중간체를 실시예 112에 대해 기술한 바와 동일한 과정을 사용하여 6mg(0.16mmol)의 LiAlH4로 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 트리에틸아민/에틸 아세테이트, 1:99)에 의해 정제하여 목적하는 순수한 알콜을 수득하였다.
Figure pct00168

실시예 117: 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸-피롤리딘
1.5ml의 테트라하이드로푸란 중의 56mg(0.21mmol)의 [1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메탄올의 용액을, 미리 아르곤하에서 헵탄으로 세척한 58mg(2.40mmol)의 수소화나트륨을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(0.5ml) 중의 16㎕(0.25mmol)의 요오도메탄을 함유하는 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 ½시간 동안 계속 교반하였다. 물을 서서히 첨가하고, 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 상기 수상을 디클로로메탄(3 × 25ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 증발 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄, 7:13)에 의해 정제하여 상기 목적하는 순수한 메틸 에테르를 수득하였다.
Figure pct00169

실시예 118: 3-[(R)-1-((S)-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀
(S)-2-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-올
4-니트로벤젠-1,2-디올(12, 9mmol, 2.0g)을 무수 DMF(15ml)에 용해시켰다. 무수 탄산칼륨(15,5mmol, 2.1g)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃로 가온하였다. (2R)-(-)-글리시딜 토실레이트(13, 5mmol, 3.2g)를 DMF(2ml)에 용해시키고, 50℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물로 켄칭하고 여과하였다. 상기 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 유기 상을 합하고 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 이는 2.1g의 상기 표제 화합물을 이성체들의 혼합물(20/80)로서 수득하였다. 결정화(CHCl3 및 클로로벤젠)에 의해 정제하여 0.6g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00170
메탄설폰산(R)-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르
(S)-2-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-올(2.84mmol, 0.60g)을 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.43ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(2.94mmol, 0.34g)를 0℃로 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 1M 염화수소 용액(10ml)를 첨가하였다. 수상을 DCM으로 2회 추출하고, 상기 유기 상을 합하였다. 상기 유기 상을 물 및 염수로 추출하고 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 결정화(EtOH)에 의해 정제하여 0.48g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00171
3-[(R)-1-((S)-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀
메탄설폰산(R)-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르(0.98mmol, 0.28g)를 DMF(2.8ml) 및 아세토니트릴(2.8ml)의 혼합물에 용해시켰다. NaHCO3(2.92mmol, 0.25g) 및(R*)-3-(피페리딘-3-일) 페놀 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후 물(15ml)을 첨가하였다. 상기 수상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 증발 건조시켜 0.36g의 상기 조 생성물을 수득하였다. 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하고 결정화(CHCl3)하여 83mg의 상기 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00172
이전에 이미 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 흥미로운 약리학적 특성을 나타낸다. 즉, 이들은 알파2C 아드레날린수용체 서브타입에 대한 개선된 선택도 및/또는 증가된 효능을 나타낸다. 이러한 특성들은 하기 제공된 약리학적 시험으로 설명된다.
실험 1: 시험관내 알파2A 및 알파2C 길항 활성의 측정
사람 알파2A 및 알파2C 또는 설치류 알파2D 수용체(제조원: University of Turku, 핀랜드 소재)로 안정하게 형질감염된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 발현 벡터 pCEP-Gα16(제조원: Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 소재)로 공형질감염시키고, 사람 아드레날린성 알파2B 수용체로 안정하게 형질감염된 CHO 세포 및 미토콘드리아로 표적된 에쿼린(제조원: Euroscreen, 벨기에 소재)이 이 실험에서 사용되었다. 상기 세포를 5% CO2/95% 공기 대기에서 37℃에 유지시켰다. 상기 세포들이 10% FCS, 25mM HEPES, 100IU/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신, 500㎍/ml 제네티신 및 240㎍/ml 하이그로마이신 B가 보충된 HAM F-12 배지 내에 배양하였다. 상기 세포들을 0.25% 트립신 및 1mM EDTA로 주 2회 2차 배양하였다. 상기 2차 배양물 비는 1:5 내지 1:20이다. 상기 성장 배지는 2일 또는 3일마다 변경하였다. 모든 세포 배양 시약은 기브코(Gibco)로부터 구매하였다. 실험 전날, 상기 세포를 30,000-45,000세포/웰의 밀도에서 흑색 벽과 투명한 바닥을 갖는 96-웰 플레이트 위에 플레이팅하였다.
상기 성장 배지를 제거하고, 상기 세포를 상기 시험 화합물 및 FLIPR 칼슘 3 검정 시약(제조원: Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 소재)으로 암실 속에서 1시간 동안 37℃에서 배양하였다. 상기 시험 화합물(세포 중 농도 100pM 내지 10μM)을 150mM NaCl, 3mM KCl, 1.2mM MgCl2, 1mM CaCl2, 5mM 글루코즈, 20mM HEPES 및 2.5mM 프로베네시드(1.0M NaOH로 조절된 pH 7.4)로 이루어진 프로베네시드-링거에 용해시켰다. 삼투몰농도는 오스모스탯(Osmostat®) OM-6020 삼투몰 측정계(제조원: DIC Kyoto Daiichi Kagagu Co. Ltd, 일본 소재)를 사용하여 322milliosmole로 조절하였다. 세포간 칼슘 변화는 통합 유체 전달 워크스테이션을 갖는 FLEX 스테이션 벤치탑 스캐닝 플루오로미터(제조원: Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 소재)를 사용하여 모니터하고 SOFTmax PRO 버전 3.2 소프트웨어를 사용하여 표시하였다. 모든 실험은 37℃에서 수행하였다. 프로베네시드-링거에 용해된 상기 시험 화합물은 FLEX 스테이션에 의해 17초 시점에서 투여되었다. 소정의 시험 화합물에 대한 IC50 값은 용량-반응 곡선으로부터 측정되며, 이는 0.01nM 내지 10μM의 범위이다. 길항성을 측정하기 위해, 상기 세포를 100nM 아드레날린 또는 200nM 노르아드레날린으로 자극하고, 상기 시험 화합물을 상기 실험을 수행하기 적어도 5분 전에 상기 세포에 첨가하였다. 전형적으로, 각각의 농도 및 7개의 상이한 용량 수준에서 4회 반복하였다. 따라서, 예를 들면, 결과가 수득되는 플레이트의 수가 3개인 경우, 용량-반응 관계를 구축하기 위해 84(4 * 7 * 3)개의 웰이 측정된다. 상기 샘플들은 485nm에서 여기하며, 방출은 515nm 컷-오프 필터를 사용하여 525nm에서 검측하였다. 판독 시간은 웰당 60초이고, 광전자 배증관 감도치는 15로 설정되었다. 각각의 웰에 대한 최대 형광치로부터 뺀 최소 형광치를 상기 계산에서 사용하였다. 상기 결과를 분석하기 위해 SOFTmax PRO 버전 3.2 소프트웨어를 사용하였다. 길항제 용량-반응 결과의 핏팅은 자유 힐 방정식으로 수행하며, IC50 값은 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 방정식을 사용하여 시그마 플롯 8.0으로 핏팅하였다.
상기 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure pct00173
화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 WO 03/082866에 기술된 바와 같은 약리학적 시험으로 나타낼 수 있다.
화학식 I의 화합물은 알파2C 길항 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 알파2C 길항제가 유용한 것으로 지시된 질환 또는 상태를 치료하는 데 유용한 화합물이 또한 제공된다. 또한, 알파2C 길항제가 유용한 것으로 지시된 질환 또는 상태의 치료방법이 제공된다. 상기 방법에서, 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 이러한 치료를 요하는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여하였다. 알파2C 길항제가 유용한 것으로 지시된 질환 또는 상태의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 제공된다.
본 발명의 한 양태에서, 알파2C 길항제가 유용한 것으로 지시된 질환 또는 상태는 스트레스에 의해 전개된 정신 장애, 파킨슨 질환, 우울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경 장애, 뚜렛 증후군, 안검 경련 또는 기타 국부적 이상긴장, 정신병 수반 측두엽 간질, 약물 유도된 정신병, 헌팅턴 질환, 성 호르몬 수치 변동에 의해 야기되는 장애, 공황 장애, 알츠하이머 질환 또는 경증 인지장애; 예를 들면, 스트레스에 의해 전개된 정신 장애, 파킨슨 질환, 우울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박 신경 장애 또는 알츠하이머 질환; 예를 들면, 스트레스에 의해 전개된 정신 장애, 우울 또는 정신분열증이다.
약물 유도된 정신병의 대표적인 예는 도파민생성제의 만성 사용에 의해 야기된 정신병을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
성 호르몬의 농도 변동에 의해 야기되는 장애의 대표적인 예는 생리전 증후군 및 안면홍조를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 활성 화합물을 당분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 및/또는 부형제와 함께 포함하며 장내, 국부 또는 비경구 투여에 유용한 임의의 약제학적 제형에 의해 장내, 국부 또는 비경구 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제형의 제조는 당분야에 공지되어 있다.
이러한 치료를 요하는 대상에게 제공되는 치료학적 용량은 투여될 화합물, 치료될 대상의 종, 연령 및 성별, 치료될 특정 상태 뿐만 아니라 투여 경로 및 투여 방법에 따라 가변적이며, 당분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 따라서, 경구 투여에 전형적인 용량은 1일 기준으로 성숙한 포유동물에 대해 10ng/kg 내지 100mg/kg이며 비경구 투여의 경우 1ng/kg 내지 10mg/kg이다.
본 발명의 화합물은 자체로 또는 하나 이상의 기타 활성 성분들과 병용하여 상기 대상에 제공되며, 각각 그 자신의 조성물 형태로 또는 단일 조성물에 병용된 상기 활성 성분 일부 또는 전부 및/또는 적합한 약제학적 부형제로서 제공된다. 적합한 약제학적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 용매, 겔 형성제, 유화제, 안정제, 착색제 및/또는 방부제와 같은 통상적으로 사용되는 부형제 및 제형 조제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 통상 공지된 약제학적 제조방법을 사용하여 용량형으로 제형화된다. 상기 용량형은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 과립, 좌제, 유액, 현탁액 또는 용액일 수 있다. 투여 경로 및 생약 제형에 따라, 제형 중의 활성 성분의 양은 전형적으로 0.01 내지 100중량%의 범위일 수 있다.
당분야의 숙련가는 본원에 기술된 양태들이 본 발명의 개념을 벗어나지 않으면서 개질 될 수 있음을 이해할 것이다. 당분야의 숙련가들은 본 발명이 기술된 특정 양태로 한정되지 않으며 본 발명의 범위 내에 속하는 양태들의 변형도 포함함을 이해한다.

Claims (39)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르로서,
    단, 상기 화합물은 1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페리딘, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페리딘, 1-[1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)-에틸]-3,5-디메틸-피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페리딘, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,3-디메틸-피페리딘, 1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,3-디메틸-피페리딘, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘, 1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘, 1-[1-(6-3급-부틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)-에틸]-3,5-디메틸-피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-옥소-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-하이드록시-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 또는 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘이 아닌, 화합물.
    화학식 I
    Figure pct00174

    위의 화학식 I에서,
    X는 C(R5)(R6) 또는 C(R7)(R8)이고,
    Z는 -[C(R4)2]n- 또는 단일결합이고,
    R1은 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, CN, NO2, NH2, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노 또는 카복시이고,
    R2는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R3은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이거나,
    동일한 탄소 환 원자에 부착된 R4 및 R4는 둘 다 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 -(C=O)-그룹을 형성하고,
    R5는 H 또는 하이드록시이거나,
    인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R5는 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성하고,
    R6은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체(들) R9로 치환된 페닐이고,
    R7은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-이거나,
    인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R7은 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성하고,
    R8은 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-N(R10)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, NO2, (R10)2N-, (R10)2N-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 카복시, R11-(O=S=O)-, R11-(O=S=O)-O- 또는 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시이거나,
    인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 페닐 환(상기 페닐 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)- 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다)을 형성하거나,
    인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 축합된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환(상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)- 또는 옥소인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다)을 형성하거나,
    R7 및 R8는, 이들이 결합한 탄소 환 원자와 함께, 5원 또는 6원 포화 카보사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환(상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다)을 형성하고,
    R9는 각각 독립적으로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-O-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-N(R10)-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, NO2, (R10)2N-, (R10)2N-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬-(O=S=O)-(C1-C6)알킬, 카복시, R11-(O=S=O)- 또는 R11-(O=S=O)-O-이거나,
    인접한 탄소 환 원자에 결합된 R9 및 R9는 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 페닐 환, 축합된 5원 또는 6원 불포화 카복실 환, 또는 O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 축합된 5원 또는 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 페닐, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)- 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고,
    R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)- 또는 R11-(O=S=O)-이고,
    R11은 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 -[C(R4)2]n-인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z가 단일결합인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 각각 독립적으로 H, 하이드록시 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 페닐(C1-C6)알콕시 또는 NO2인 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐인 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 하이드록시 또는 할로겐인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 C(R5)(R6)인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R5가 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6이 1개 또는 2개의 치환체(들) R9로 치환된 페닐이고,
    상기 R9가 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시, CN, (R10)2N-, (R10)2N-(C=O)-, R11-(O=S=O)- 또는 R11-(O=S=O)-O-이거나,
    인접한 탄소 환 원자에 결합된 R9 및 R9가 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 O로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 5원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않은 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R6이 1개의 치환체 R9로 치환된 페닐이고, 상기 R9는 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알콕시 또는 (R10)2N-인 화합물.
  20. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 C(R7)(R8)인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R7이 H인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, R7이 (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R7이 (C1-C6)알킬인 화합물.
  24. 제1항 내지 제14항 또는 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R7이 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성하는 화합물.
  25. 제1항 내지 제14항 또는 제20항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, (R10)2N-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)- 또는 카복시인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R8이 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬인 화합물.
  27. 제1항 내지 제14항 또는 제20항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8이 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 페닐 환을 형성하고, 상기 페닐 환은 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-인 1개의 치환체로 치환된 화합물.
  28. 제1항 내지 제14항 또는 제20항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8이 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 6원 포화 카보사이클릭 환을 형성하고, 상기 카보사이클릭 환은 치환되지 않는 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    X가 C(R5)(R6) 또는 C(R7)(R8)이고,
    Z가 -[C(R4)2]n- 또는 단일결합이고,
    R1이 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 페닐(C1-C6)알콕시 또는 NO2이고,
    R2가 각각 독립적으로 H이고,
    R3이 각각 독립적으로 H이고,
    R4가 각각 독립적으로 H, 하이드록시 또는 (C1-C6)알킬이거나,
    동일한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R4가 둘 다 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 -(C=O)- 그룹을 형성하고,
    R5가 H이거나,
    인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R5가 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성하고,
    R6이 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체(들) R9로 치환된 페닐이고,
    R7이 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-이거나,
    인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R7이 이들이 결합되는 탄소 환 원자 사이에서 결합을 형성하고,
    R8이 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, CN, (R10)2N-(C1-C6)알킬, (R10)2N-(C=O)-, 카복시 또는 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시이거나,
    인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8이 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 페닐 환을 형성하고, 상기 페닐 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환되거나,
    인접한 탄소 환 원자에 결합된 R4 및 R8이 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 축합된 6원 포화 카보사이클릭 환을 형성하고, 상기 카보사이클릭 환은 치환되지 않고,
    R9가 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, 하이드록시-(C=O)-(C1-C6)알콕시, CN, (R10)2N-, (R10)2N-(C=O)-, R11-(O=S=O)- 또는 R11-(O=S=O)-O-이거나,
    인접한 탄소 환 원자에 결합된 R9 및 R9가 이들이 결합되는 탄소 환 원자와 함께 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 축합된 5원 또는 6원 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 상기 페닐, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않고,
    R10이 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R11이 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬이고,
    m이 0, 1 또는 2이고,
    n이 1 또는 2인 화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    X가 C(R5)(R6) 또는 C(R7)(R8)이고,
    Z가 -[C(R4)2]n-이고,
    R1이 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이고,
    R2가 각각 독립적으로 H이고,
    R3이 각각 독립적으로 H이고,
    R4가 각각 독립적으로 H이고,
    R5가 H이고,
    R6이 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체(들) R9로 치환된 페닐이고,
    R7이 (C1-C6)알킬이고,
    R8이 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
    R9가 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알콕시 또는 (R10)2N-이고,
    R10이 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    m이 0 또는 1이고,
    n이 1인 화합물.
  31. 제29항에 있어서,
    X가 C(R5)(R6) 또는 C(R7)(R8)이고,
    Z가 단일결합이고,
    R1이 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이고,
    R2가 각각 독립적으로 H이고,
    R3이 각각 독립적으로 H이고,
    R4가 각각 독립적으로 H이고,
    R5가 H이고,
    R6이 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체(들) R9로 치환된 페닐이고,
    R7이 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R8이 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
    R9가 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알콕시 또는 (R10)2N-이고,
    R10이 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    m이 0 또는 1이고,
    n이 1인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-페닐피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(2-메톡시페닐)피페리딘, 3-(4-클로로페닐)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(3-메톡시페닐)피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-p-톨릴피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-o-톨릴피페리딘, 4-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(3-플루오로페닐)피페리딘, 3-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀, 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-플루오로페닐)피페리딘, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-플루오로페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로페닐)피페리딘ㆍHCl, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-플루오로페닐)피페리딘, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-플루오로페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)피페리딘, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-메톡시페닐)피페리딘, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-메톡시페닐)피페리딘ㆍHCl, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-메톡시페닐)피페리딘, (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀, (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀ㆍHCl, (3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페닐)메탄올, 아세트산 3-{(S)-1-[(R*)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페닐 에스테르ㆍHCl, 2-(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페녹시)에탄올, 3-(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페녹시)프로판-1-올, 트리플루오로메탄설폰산 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘-3-일}페닐 에스테르, (3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페녹시)아세트산, 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘-3-일}-벤조니트릴, 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘, 3-[(R*)-1-((S)-6-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀, (S)-2-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올, 3-[(R*)-1-((S)-7-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀, (S)-3-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올, 3-[(R*)-1-((S)-8-벤질옥시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀, (S)-3-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-올, (R*)-3-[1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]페놀, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3,5-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메탄올, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로이소퀴놀린, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)데카하이드로이소퀴놀린, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]메탄올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]메탄올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에톡시메틸-3-메틸피페리딘, 3-클로로메틸-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘, 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일]프로판-2-올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(1-메톡시-1-메틸에틸)-3-메틸피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-하이드록시메틸-3-메틸피페리딘-4-올, 아세트산 1-(2,3디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일메틸 에스테르, 메탄설폰산 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일메틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]메탄올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸-3-메톡시메틸피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메톡시메틸-3-메틸피페리딘, 1-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]에타논, 1-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일]에탄올, 3-알릴옥시메틸-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘, 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에틸피페리딘-3-일-메톡시]에탄올, 3-알릴옥시메틸-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘, 3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, [3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]메탄올, 3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸피페리딘, 3-알릴-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-에톡시메틸피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)-피페리딘, 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일메톡시]에탄올, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르, 2-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]에탄올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(2-메톡시에틸)피페리딘, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카복실산 아미드, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-카보니트릴, C-[1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-일]메틸아민, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)피페리딘-3-올, 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르, [2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]메탄올, (S)-1-((R)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-카보닐)-3-메틸피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, 리튬 (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-카복실레이트, {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일}메탄올, 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메톡시}-에탄올, 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메톡시}-에탄올 D-타르트레이트, (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-메톡시에톡시메틸)-3-메틸피페리딘, (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)피페리딘, 메탄설폰산(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메틸} 에스테르, 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메틸-설파닐}에탄올, {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일메톡시}아세트산 3급-부틸 에스테르, 나트륨 {(S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸피페리딘-3-일-메톡시}아세테이트, 2-[(S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸피페리딘-3-일-메톡시]에탄올, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-플루오로-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-플루오로-피페리딘-3-일]메탄올, (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-메틸-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, [(S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피페리딘-3-일]-메탄올, (S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘, (S)-1-((S)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘ㆍHCl, (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신-2-일)메틸]-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘, 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-피페리딘-3-일}-페닐아민, (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]피페리딘-3-일}페놀 옥살레이트, (S)-2-[(R*)-3-(3-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-올, 1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘, (S)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(2-플루오로-에톡시메틸)-3-메틸-피페리딘ㆍHCl, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)메틸]-3-(3-플루오로메톡시-페닐)-피페리딘, 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-일]-메탄올, 2-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-일메톡시]-에탄올, 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, [1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메탄올, 2-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메틸-피롤리딘-3-일메톡시]-에탄올, 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-메톡시메틸-3-메틸-피롤리딘 또는 3-[(R)-1-((S)-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-페놀인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 알파2C 길항제가 유용한 것으로 지시되는 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가, 스트레스에 의해 전개된 정신 장애, 파킨슨 질환, 우울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경 장애, 뚜렛 증후군, 안검 경련 또는 기타 국부적 이상긴장, 정신병 수반 측두엽 간질, 약물 유도된 정신병, 헌팅턴 질환, 성 호르몬 수치 변동에 의해 야기되는 장애, 공황 장애, 알츠하이머 질환 또는 경증 인지장애인 화합물.
  36. 알파2C 길항제가 유용한 것으로 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 요하는 포유동물에게 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 알파2C 길항제가 유용한 것으로 지시되는 질환 또는 상태의 치료방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가, 스트레스에 의해 전개된 정신 장애, 파킨슨 질환, 우울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경 장애, 뚜렛 증후군, 안검 경련 또는 기타 국부적 이상긴장, 정신병 수반 측두엽 간질, 약물 유도된 정신병, 헌팅턴 질환, 성 호르몬 수치 변동에 의해 야기되는 장애, 공황 장애, 알츠하이머 질환 또는 경증 인지장애인 방법.
  38. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 하나 이상의 기타 활성 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
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