JP2022554154A - 二環式化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、6-6二環式環を含む化合物誘導体及びその使用に関する。本発明による化合物は、PRMT5抑制剤として作用し、従って、PRMT5によって誘発される疾患の予防又は治療に効果的に使用することができる。
Description
本発明は、6-6二環式環を含む化合物誘導体及びその使用に関する。本発明による化合物は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)抑制剤として作用することにより、PRMT5によって誘発される疾患の予防又は治療に効果的に使用することができる。
PRMT(タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ)は、補因子SAM(S-アデノシルメチオニン)を使用して、標的タンパク質のアルギニンにメチル基を転移させる酵素である。これまでに合計9つのPRMTイソ型が知られており、これらは大きく3つのタイプに分けられる。タイプI PRMTに属するPRMT1、2、3、4、6、8は、アルギニンのモノメチル化及び非対称ジメチル化を引き起こし、タイプII PRMTに属するPRMT5及びPRMT9は、アルギニンのモノメチル化及び対称ジメチル化を誘導することが知られている。一方、タイプIII PRMTであるPRMT7は、主にアルギニンのモノメチル化を引き起こす。PRMTは、核及び細胞質内に存在する様々な基質のメチル化を誘導し、それによって細胞の増殖、分化及びスプライシングなどの細胞内の重要な生物学的プロセスを調節している。
PRMT5は、タイプII PRMTの中で重要なアルギニンメチル基トランスフェラーゼである。メチロソームタンパク質50(MEP50)と機能性複合体を形成し、標的タンパク質のメチル化を引き起こす。 PRMT5は、核内のヒストンタンパク質と非-ヒストンタンパク質を含の一種であるp53、NFκB、PI3K/AKT、CRAFなどの標的タンパク質をメチル化することにより、白血病、リンパ腫、膠芽細胞腫、肺癌、乳癌などの形成に関与している。 特に、腫瘍細胞の増殖、分化、浸潤、遊走が促進されると、PRMT5による癌形成が起こることはよく知られています。また、いくつかの報告によれば、PRMT5発現が高いほど、癌患者の予後が良くないことが知らされている。逆に、PRMT5の発現が阻害されると、腫瘍細胞の増殖を抑制できることが観察されている。
一方、近頃、癌以外の疾患もPRMT5によって媒介される可能性があることが報告されている。
一方、近頃、癌以外の疾患もPRMT5によって媒介される可能性があることが報告されている。
本発明の目的は、優れたPRMT5抑制効果を示す6-6二環式環に基づく新規化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明の別の目的は、前記6-6二環式環に基づく新規化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、前記6-6二環式環に基づく新規化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、下記式(1)
[式中、Xは、CH又はNであり、
nは、0~2の整数であり、
R1は、-D-R9又は
であり、ここで、Dは、直接結合、-CH2-、-O-又は-C≡C-であり、R9は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は飽和ヘテロシクリル-アルキルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、飽和ヘテロシクリルから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく、R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル-アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アラルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル-アルキル、不飽和ヘテロシクリル-カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル-アルキルカルボニルであるか、又はR10及びR11は、それらが結合しているNと共に、飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、オキソ、ホルミル(-CHO)、シアノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アルコキシアルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ティアルキラミノアルコクシ、ジアルキルアミノカルボニル及び4~10員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素又はハロであり、
R3は、水素、ハロ又はアルキルであるか、又はnが2の場合、結合するCと共にシクロアルキルを形成してもよく、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
R8は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ又はアミノを示す。]で示される化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
nは、0~2の整数であり、
R1は、-D-R9又は
R2は、水素又はハロであり、
R3は、水素、ハロ又はアルキルであるか、又はnが2の場合、結合するCと共にシクロアルキルを形成してもよく、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
R8は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ又はアミノを示す。]で示される化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独で、又は追加の用語(例えば、ハロアルキル)と組み合わせて、例えば、直鎖又は分枝鎖1~7個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基のラジカルを意味する。例えば、アルキルには、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、1-エチルプロピル及び1,2-ジメチルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単独で又は追加の用語(例えば、シクロアルキル-アルキル)と組み合わせで、例えば、3~7個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基の環状ラジカルを意味する。 例えば、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるのではない。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アリール」は、例えば、6~12個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル、ナフチルが含まれるが、これらに限定されるのではない。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、例えば、1~7個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、例えば、1~7個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「ハロ」は、単独で、又は追加の用語(例えば、ハロアルキル)と組み合わせて、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)又はヨウ素(I)のラジカルを意味する。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「オキソ」は、=Oの基(すなわち、二重結合を有する酸素)を意味する。2つのオキソ基を硫黄(S)の代わりに用いて、スルホニル基を形成することができる。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「オキソ」は、=Oの基(すなわち、二重結合を有する酸素)を意味する。2つのオキソ基を硫黄(S)の代わりに用いて、スルホニル基を形成することができる。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「飽和又は不飽和ヘテロシクリル」は、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)からなる群から選ばれる1つ以上のヘテロ原子、例えば、1~8個のヘテロ原子を有する、不飽和又は部分的若しくは完全に飽和し、単一又は縮合環状環を形成する3~24員炭化水素を意味する。具体的には、前記ヘテロシクリルは1~3個のヘテロ原子を有する4~10員の炭化水素であってもよい。前記複素環は、架橋構造又はスピロ構造を含むことができる。また、前記不飽和ヘテロシクリルは、ヘテロアリールなどの芳香族炭化水素を含むことができる。
本発明の一実施形態によれば、前記ヘテロシクリルは、ピリジル、モルホリニル、オキサゼパニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6イル、チオモルホリニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアゼパニル、4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタニル、5,6,8,8a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピラジニル、アゼパニル、6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジニル又はオキセタンであってもよいが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態によれば、前記式(1)において、
R1は、-D-R9であり、ここで、Dは、直接結合、-CH2-、-O-又は-C≡C-であり、R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7アルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルキル、4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は4~10員の飽和ヘテロシクリル-アルキルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有し、ハロ、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ、ハロ-C1-C7アルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、C1-C7アルコキシカルボニル、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する4~10員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R1は、-D-R9であり、ここで、Dは、直接結合、-CH2-、-O-又は-C≡C-であり、R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7アルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルキル、4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は4~10員の飽和ヘテロシクリル-アルキルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有し、ハロ、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ、ハロ-C1-C7アルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、C1-C7アルコキシカルボニル、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する4~10員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、前記式(1)において、
R1は、-D-R9であり、ここで、Dは、直接結合であり、R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7アルキル、4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有し、ハロ、C1-C7アルキルカルボニル及びC1-C7アルコキシカルボニルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい。
R1は、-D-R9であり、ここで、Dは、直接結合であり、R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7アルキル、4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有し、ハロ、C1-C7アルキルカルボニル及びC1-C7アルコキシカルボニルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、前記式(1)において、
R1は、-D-R9であり、ここで、Dは、-CH2-、-O-又は-C≡C-であり、R9は、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルキル、4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキルであり、前記飽和又は不飽和複素環リールは、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有し、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ、ハロ-C1-C7アルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、C1-C7アルコキシカルボニル、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する4~10員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい。
R1は、-D-R9であり、ここで、Dは、-CH2-、-O-又は-C≡C-であり、R9は、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルキル、4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキルであり、前記飽和又は不飽和複素環リールは、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有し、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ、ハロ-C1-C7アルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、C1-C7アルコキシカルボニル、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する4~10員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、前記式(1)において、
R1は、-D-R9であり、ここで、Dは、直接結合、-CH2-、-O-又は-C≡C-であり、
R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7アルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルキル、4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は4~10員の飽和ヘテロシクリル-アルキルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、ピリジル、モルホリニル、オキサゼパニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれていてもよい。
R1は、-D-R9であり、ここで、Dは、直接結合、-CH2-、-O-又は-C≡C-であり、
R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7アルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルキル、4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は4~10員の飽和ヘテロシクリル-アルキルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、ピリジル、モルホリニル、オキサゼパニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、前記式(1)において、
R1は、
であり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、ヒドロキシ-C1-C7アルキルカルボニル、C6-C12アリール-C1-C7アルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキル、不飽和ヘテロシクリル-カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキルカルボニルであるか、又はR10及びR11は、結合するNと共に飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記ヘテロシクリルはヒドロキシ、オキソ、ホルミル(-CHO)、シアノ、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、ハロ-C1-C7アルキルカルボニル、C1-C7アルコキシカルボニル、C1-C7アルキルアミノ、C1-C7アルキルスルホニル、C1-C7アルコキシ-C1-C7アルキル、アミノカルボニル、C1-C7アルキルカルボニルアミノ、C1-C7アルキルカルボニル-C1-C7アルキルアミノ、(C1-C7アルコキシ-C1-C7アルキル)(C1-C7アルキル)アミノ、ジ(C1-C7アルキル)アミノ、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルキル、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルコキシ、ジ(C1-C7アルキル)アミノカルボニル、及び飽和ヘテロシクリルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい。
R1は、
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、ヒドロキシ-C1-C7アルキルカルボニル、C6-C12アリール-C1-C7アルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキル、不飽和ヘテロシクリル-カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキルカルボニルであるか、又はR10及びR11は、結合するNと共に飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記ヘテロシクリルはヒドロキシ、オキソ、ホルミル(-CHO)、シアノ、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、ハロ-C1-C7アルキルカルボニル、C1-C7アルコキシカルボニル、C1-C7アルキルアミノ、C1-C7アルキルスルホニル、C1-C7アルコキシ-C1-C7アルキル、アミノカルボニル、C1-C7アルキルカルボニルアミノ、C1-C7アルキルカルボニル-C1-C7アルキルアミノ、(C1-C7アルコキシ-C1-C7アルキル)(C1-C7アルキル)アミノ、ジ(C1-C7アルキル)アミノ、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルキル、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルコキシ、ジ(C1-C7アルキル)アミノカルボニル、及び飽和ヘテロシクリルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、前記式(1)において、
R1は、
であり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、ヒドロキシ-C1-C7アルキルカルボニル、C6-C12アリール-C1-C7アルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキル、不飽和ヘテロシクリル-カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキルカルボニルであるか、又はR10及びR11は、結合するNと共に飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記ヘテロシクリルはN、O、及びSで選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する4~10員の飽和又は不飽和炭化水素である。
R1は、
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、ヒドロキシ-C1-C7アルキルカルボニル、C6-C12アリール-C1-C7アルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキル、不飽和ヘテロシクリル-カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキルカルボニルであるか、又はR10及びR11は、結合するNと共に飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記ヘテロシクリルはN、O、及びSで選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する4~10員の飽和又は不飽和炭化水素である。
本発明の別の実施形態によれば、前記式(1)において、
R1は、
であり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、ヒドロキシ-C1-C7アルキルカルボニル、C6-C12アリール-C1-C7アルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキル、不飽和ヘテロシクリル-カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキルカルボニルであるか、又はR10及びR11は、結合するNと共に飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記ヘテロシクリルはピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6イル、チオモルホリニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアゼパニル、4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタニル、5,6,8,8a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピラジニル、アゼパニル、6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジニル及びオキセタニルからなる群から選ばれる。
R1は、
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、ヒドロキシ-C1-C7アルキルカルボニル、C6-C12アリール-C1-C7アルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキル、不飽和ヘテロシクリル-カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキルカルボニルであるか、又はR10及びR11は、結合するNと共に飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記ヘテロシクリルはピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6イル、チオモルホリニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアゼパニル、4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタニル、5,6,8,8a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピラジニル、アゼパニル、6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジニル及びオキセタニルからなる群から選ばれる。
本発明の別の実施形態によれば、前記式(1)において、
R2は、水素又はハロであり、
R3は、水素、ハロ又はC1-C7アルキルであうか、nが2の場合、結合するCと共にC3-C7シクロアルキルを形成してもよく、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素又はC1-C7アルキルであり、
R8は、水素、ハロ、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ又はアミノである。
本発明による式(1)の化合物の代表的な例は、表1に示される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
R2は、水素又はハロであり、
R3は、水素、ハロ又はC1-C7アルキルであうか、nが2の場合、結合するCと共にC3-C7シクロアルキルを形成してもよく、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素又はC1-C7アルキルであり、
R8は、水素、ハロ、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ又はアミノである。
本発明による式(1)の化合物の代表的な例は、表1に示される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明による化合物は、不斉炭素中心と不斉軸又は不斉平面を有し得るので、R及びSエナンチオマーなどの実質的に純粋なエナンチオマー、並びに混合ラセミ体を含むすべての光学的及び立体異性体として存在する可能性があり、これらは、すべての異性体及びその化合物は、本発明の範囲内にある。純粋エナンチオマーに関して、式(1)で示されるそのようなエナンチオマー及びその薬学的に許容される塩のエナンチオマー過剰率は、好ましくは60%ee以上、より好ましくは95%ee以上、最も好ましくは98%ee以上であってもよい。
前記用語「ee」は、エナンチオマー過剰率(enantiomeric excess)を意味する。例えば、特定の化合物中の1つのエナンチオマーは、他のエナンチオマーよりも大量の化合物中のエナンチオマーの混合物として存在する。エナンチオマーが豊富な形態は、特定の化合物のエナンチオマー混合物中の単一のエナンチオマー濃度が、前記化合物の他のエナンチオマーに対して、少なくとも50%以上、より典型的には少なくとも60%、70%、80%、又は90%以上、又はそれ以上である(例えば、>95%、>97%、>98%、>99%、>99.5%)の特定の化合物のエナンチオマー混合物を含むことができる。
本明細書において、特に明記しない限り、式(1)で示される化合物は、式(1)の化合物、その光学異性体、立体異性体、同位元素変異体、及びそれらの薬学的に許容される塩をすべて含む意味として使用される。
本明細書において、用語「同位元素変異体」は、そのような化合物を構成する1つ以上の複数の原子に不自然な割合の同位元素を含む化合物を指す。例えば、化合物の同位元素変異体は、放射性標識され得、例えば、水素原子は、水素、重水素及び三重水素から選ぶことができ、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)などを含むことができる。
本明細書において、用語「同位元素変異体」は、そのような化合物を構成する1つ以上の複数の原子に不自然な割合の同位元素を含む化合物を指す。例えば、化合物の同位元素変異体は、放射性標識され得、例えば、水素原子は、水素、重水素及び三重水素から選ぶことができ、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)などを含むことができる。
本発明による式(1)の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体は、薬学的に許容される塩を形成することができる。前記薬学的に許容される塩には、酸又は塩基付加塩及びその立体化学異性体が含まれる。前記塩には、投与対象において親化合物の活性を維持し、望ましくない効果を引き起こさない任意の塩が含まれるが、それに限定されない。塩には、無機塩と有機塩が含まれ、酸付加塩、例えば、酢酸、硝酸、アスパラギン酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、グルタミン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、フタル酸、タンニン酸、酒石酸、臭化水素酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ステアリン酸、エシルサン、乳酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、シュウ酸、ブチル酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、トルエンスルホン酸、エジシル酸(edicylinic acid)、エシル酸(ecylinic acid)、フマル酸、グルセプト酸(gluceptic acid)、パモン酸、グルコン酸、グリコリルアルサニル酸、硝酸メチル、ポリガラクツロン酸、ヘキシルレゾルシン酸、マロン酸、ヒドロバミン酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、エストル酸、粘液酸、ナフテン酸、ムコン酸、p-ニトロメタンスルホン酸、ヘキサミン酸、パントテン酸、リン酸一水素、リン酸ニ水素、サリチル酸、スルファミン酸、スルファニル酸、メタンスルホン酸、テオクル酸(theoclic acid)であってもよい。また、前記塩基性塩の例には、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、ヒドラバミン塩などの有機塩基を有する塩及び例えば、アルギニン、リシンなどのアミノ酸を有する塩が含まれる。さらに、前記塩形態は、適切な塩基又は酸で処理することにより、遊離の形態に変換することができる。本明細書で使用される場合、用語「付加塩」は、式(1)で示される化合物のいずれかから得られる溶媒和物及びその塩を含むと解釈できる。それらの溶媒和物の例は、水和物、アルコラートである。
本明細書で使用される用語及び略語は、特に明記しない限り、元の意味を有する。
本発明はまた、式(1)の化合物を調製するための方法を提供する。以下、本発明をよりよく理解するための例示的な反応スキームに基づいて式(1)の化合物を調製する方法を説明する。しかし、当業者は、式(1)の構造に基づく既知の化合物又はこれから容易に調整することができる化合物を使用して、様々な方法によって式(1)の化合物を調製することができると解釈されるべきであり、すべての方法が本発明範囲に含まれ得ると解釈されるべきである。即ち、式(1)の化合物は、本明細書に記載又は先行技術に開示されているいくつかの合成方法を任意に組み合わせることによって調整することができる。従って、前記式(1)の化合物を調製する方法に関する以下の説明は単なる例示であり、必要に応じて、単位操作の順序を選択的に変更することができ、本発明の調製方法の範囲はそれに限定されない。
本発明はまた、式(1)の化合物を調製するための方法を提供する。以下、本発明をよりよく理解するための例示的な反応スキームに基づいて式(1)の化合物を調製する方法を説明する。しかし、当業者は、式(1)の構造に基づく既知の化合物又はこれから容易に調整することができる化合物を使用して、様々な方法によって式(1)の化合物を調製することができると解釈されるべきであり、すべての方法が本発明範囲に含まれ得ると解釈されるべきである。即ち、式(1)の化合物は、本明細書に記載又は先行技術に開示されているいくつかの合成方法を任意に組み合わせることによって調整することができる。従って、前記式(1)の化合物を調製する方法に関する以下の説明は単なる例示であり、必要に応じて、単位操作の順序を選択的に変更することができ、本発明の調製方法の範囲はそれに限定されない。
<反応スキーム1>
一般的な合成方法は、出発物質2からの置換反応によりオキシランが導入された中間体3が得られ、テトラヒドロイソキノリンの付加反応により化合物1aが得られる。さらに、化合物1aを中間体として使用することにより、パラジウム条件下でのバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応によってアミン基が置換された最終化合物1bが得られる。
別の合成方法として、化合物1aを出発物質として使用するパラジウム条件下で鈴木カップリング(Suzuki-coupling)反応により、アルキル、アルケニル基が置換された最終化合物1cが得られる。
さらに別の合成方法として、化合物1aを出発物質として使用するパラジウム条件下で水酸化カリウムを使用し、臭素基が水酸化基で置換させた中間体4を得た後、置換反応によりエーテル基が置換された最終化合物1dが得られる。
本発明の別の態様によれば、有効成分として、治療学的有効量の式(1)の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、PRMT5阻害と関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物が提供される。また、生体内で所望されるように式(1)の化合物に転換される様々な形態を有するプロドラッグもまた、本発明の範囲内である。前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤及びアジュバントからなる群から選ばれる1種以上の添加剤をさらに含むことができる。
本発明の別の態様によれば、有効成分として、治療学的有効量の式(1)の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、PRMT5阻害と関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物が提供される。また、生体内で所望されるように式(1)の化合物に転換される様々な形態を有するプロドラッグもまた、本発明の範囲内である。前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤及びアジュバントからなる群から選ばれる1種以上の添加剤をさらに含むことができる。
本明細書で使用される場合、用語「治療」は、症状を有する対象で使用される場合の疾患進行を中断、遅延又は緩和を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「予防」は、疾患の可能性を低減するか、又は疾患の可能性を除去することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「予防」は、疾患の可能性を低減するか、又は疾患の可能性を除去することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、本発明による活性化合物に加えて、担体、希釈剤、賦形剤などの他の化学成分を含むことができる。したがって、前記医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、生物への活性化合物の投与を容易にする。化合物を含む医薬組成物を投与する様々な技術が知られており、その技術には、経口、注射、エアロゾル、非経口、及び局所投与などが含まれるが、これらに限定されない。また、前記医薬組成物は滅菌されてもよく、防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び/又は緩衝剤などの補助剤をさらに含むことができ、他の治療上有用な物質をさらに含むこともでき、混合、造粒又はコーティングの従来の方法に従って製剤することができる。
本明細書で使用される場合、用語「担体」は、細胞又は組織への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)は、生物の細胞又は組織に大量の有機化合物を簡単に投入するための一般的な担体である。
本明細書で使用される場合、用語「希釈剤」は、目的の化合物の生物学的に活性な形態を安定化し、化合物を溶解する水で希釈される化合物を指す。緩衝液に溶解した塩は、当該分野では希釈剤として使用されている。一般に使用される緩衝液は、人体溶液の塩の形を模倣するリン酸緩衝食塩水である。緩衝剤塩は低濃度で溶液のpHを制御できるため、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を変形させることはめったにない。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物学的活性及び物理的物性を損傷しない特性を意味する。
また、前記医薬組成物はPRMT5阻害と関連する疾患の予防及び/又は治療用組成物であってもよい。前記PRMT5阻害と関連する疾患は、例えば、癌、血液疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患又は神経変性疾患であり、その他、PRMT5と関連することが知られている任意の疾患を含む。
また、前記医薬組成物はPRMT5阻害と関連する疾患の予防及び/又は治療用組成物であってもよい。前記PRMT5阻害と関連する疾患は、例えば、癌、血液疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患又は神経変性疾患であり、その他、PRMT5と関連することが知られている任意の疾患を含む。
前記癌は、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、良性単クローン性γグロブリン異常症、胆管癌、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、リンパ腫、多発性骨髄腫、涙腺腫瘍、気管支癌、子宮頸部癌、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌、上皮性腫瘍、上衣細胞腫、内皮肉腫、子宮内膜癌、食道癌、バレット腺癌(Barrett’s adenocarcinoma)、ユーイング肉腫(Ewing’s sarcoma)、眼癌、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌、口腔癌(OSCC)、咽喉癌、造血器系癌、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫細胞性アミロイド症、腎臓癌、肝癌、肺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫、骨髄増殖性障害(MPD)、慢性特発性骨髄繊維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腺癌、膵臓癌、陰茎癌、前立腺癌、直膓癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、甲状腺癌、尿道癌、膣癌及び外陰部癌を含むがこれに対し限定されない。前記脳腫瘍は髄膜腫、神経膠腫、髄芽細胞腫、膠芽細胞腫、及び脳転移癌を含むが、これらに限定されない。前記脳腫瘍は、髄膜腫、神経膠腫、髄芽細胞腫、膠芽細胞腫、及び脳転移癌を含むが、これらに限定されない。
前記血液疾患は、ヘモグロビン血症又は鎌状赤血球貧血を含むが、これらに限定されない。
前記自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、脊髄関節炎、痛風性関節炎、変形性関節疾患、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、若年性関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症、夜尿症、好酸球性疾患、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃出血、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎及び好酸球性結腸炎を含むが、これらに限定されない。
前記自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、脊髄関節炎、痛風性関節炎、変形性関節疾患、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、若年性関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症、夜尿症、好酸球性疾患、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃出血、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎及び好酸球性結腸炎を含むが、これらに限定されない。
前記炎症性疾患は、ニキビ関連炎症、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、鼻炎、喘息、多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎(Takayasu’s arteritis)、結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギー又はアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎、I型糖尿病、2型糖尿病、乾癬、湿疹、湿疹過敏性反応、火傷、皮膚炎、掻痒症、子宮内膜症、感染、虚血性心疾患、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、片頭痛、緊張性頭痛、術後腸閉塞、敗血症中の腸閉塞、特発性血小板減少性紫斑病、膀胱痛症候群、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃出血、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、バイパス結腸炎、ベーチェット症候群、不確定結腸炎、炎症性腸症候群(IBS)、ループス、斑状強皮症、重症筋無力症及び心筋虚血を含むが、これらに限定されない。
前記神経変性疾患の例は、運動ニューロン疾患、ピック病、アルツハイマー病、エイズによる認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レチナール色素沈着、脊髄性筋萎縮症及び小脳変性症を含むが、これらに限定されない。
前記医薬組成物は、様々な経口又は非経口剤形に製剤化することができる。例えば、錠剤、丸剤、ハード/ソフトカプセル、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒、エリキシル剤(elixirs)などの任意の経口投与用の剤形に製剤化することができる。このような経口投与用製剤は、各製剤の典型的な構成に応じて、前記有効成分に加えて、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシンなどの希釈剤、又はシリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム又はカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコールなどの流動促進剤などの薬学的に許容される担体を含むことができる。
前記医薬組成物は、様々な経口又は非経口剤形に製剤化することができる。例えば、錠剤、丸剤、ハード/ソフトカプセル、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒、エリキシル剤(elixirs)などの任意の経口投与用の剤形に製剤化することができる。このような経口投与用製剤は、各製剤の典型的な構成に応じて、前記有効成分に加えて、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシンなどの希釈剤、又はシリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム又はカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコールなどの流動促進剤などの薬学的に許容される担体を含むことができる。
また、前記経口投与用製剤が錠剤である場合、製剤は、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び/又はポリビニルピロリジンなどの結合剤を含み、場合により、デンプン、寒天、アルギン酸又はそれらのナトリウム塩などの崩壊剤、沸騰混合物及び/又は吸収剤、着色剤、香味剤又は甘味剤などをさらに含むことができる。
前記医薬組成物が非経口剤形に製剤化される場合、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射又は胸部内注射などの非経口投与方法によって投与することができる。このとき、前記非経口投与用製剤で製剤化するために、前記医薬組成物は、有効成分、即ち、式(1)の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を安定剤又は緩衝剤と共に水で混合され、溶液又は懸濁液に調製され、このような溶液又は懸濁液がアンプル又はバイアルの単位剤形として調製することができる。
また、前記医薬組成物は、滅菌するか、又は防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、浸透圧を調節のための塩及び/又は緩衝剤、又は他の治療上有用な薬剤などのアジュバントをさらに含み、混合、造粒又はコーティングの従来の方法に従って製剤化することができる。
前記有効成分、即ち、前記式(1)の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ヒトを含む哺乳類に対して、1日に0.1~500mg/kg(体重)、好ましくは0.5~100mg/kg(体重)の有効量で前記医薬組成物に含まれてもよく、医薬組成物は1日1回又は2回分割され、経口又は非経口的経路を介して投与することができる。
前記有効成分、即ち、前記式(1)の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ヒトを含む哺乳類に対して、1日に0.1~500mg/kg(体重)、好ましくは0.5~100mg/kg(体重)の有効量で前記医薬組成物に含まれてもよく、医薬組成物は1日1回又は2回分割され、経口又は非経口的経路を介して投与することができる。
本発明によれば、優れたPRMT5抑制効果を示す6-6二環式環基盤の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩が提供される。したがって、そのような化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩は、PRMT5阻害と関連する疾患、例えば、癌、血液疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患又は神経変性疾患の予防又は治療のために効果的に使用することができる。
また、本発明による化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩は、改善された血液脳関門透過性、優れた効能又は改善された薬物動態特性を有することができる。
以下、本発明を以下の実施例でより詳細に説明する。 しかしながら、本開示の保護範囲は、実施例に限定されないことを理解しなければならない。
下記実施例で使用されている略語と用語は以下の通りである:
BINAP:2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Cs2CO3:炭酸セシウム
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOt-Bu:ナトリウムtert-ブトキシド
Pd(dppf)Cl2:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド
Pd(dba)2:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
tBuXphos:2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’、4’,6’-トリスイソプリピルビフェニル
Xantphos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Xphos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリスイソプリピルビフェニル
下記実施例で使用されている略語と用語は以下の通りである:
BINAP:2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Cs2CO3:炭酸セシウム
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOt-Bu:ナトリウムtert-ブトキシド
Pd(dppf)Cl2:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド
Pd(dba)2:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
tBuXphos:2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’、4’,6’-トリスイソプリピルビフェニル
Xantphos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Xphos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリスイソプリピルビフェニル
実施例1-1:6-ブロモ-2-[[(2R)-オキシラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(3.6 g、15.92 mmol)をジメチルホルムアミドに溶解し、60%水素化ナトリウム(828 mg、20.7 mmol)を0℃で添加鍬、30分間撹拌した。 反応溶液に(R)-(-)-グリシジルノシラート(4.95 g、19.11 mmol)をゆっくり加え、続いて室温で撹拌した。 反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下での蒸発により溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物(2 g)を得た。
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(3.6 g、15.92 mmol)をジメチルホルムアミドに溶解し、60%水素化ナトリウム(828 mg、20.7 mmol)を0℃で添加鍬、30分間撹拌した。 反応溶液に(R)-(-)-グリシジルノシラート(4.95 g、19.11 mmol)をゆっくり加え、続いて室温で撹拌した。 反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下での蒸発により溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物(2 g)を得た。
実施例1-2:6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
6-ブロモ-2-[[(2R)-オキシラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(2 g、7.09 mmol)をイソプロパノール53 mLに溶解し、テトラヒドロイソキノリン(0.89 mL、7.09 mmol)を滴加した後、80℃で撹拌した。 反応終了後に、溶媒を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 2H).
6-ブロモ-2-[[(2R)-オキシラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(2 g、7.09 mmol)をイソプロパノール53 mLに溶解し、テトラヒドロイソキノリン(0.89 mL、7.09 mmol)を滴加した後、80℃で撹拌した。 反応終了後に、溶媒を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 2H).
実施例1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(100 mg、0.24 mmol)、及びピロリジン(0.12 mL、0.96 mmol)、Pd2(dba)3(11 mg、0.01 mmol)、NaOt-Bu(35 mg、0.03 mmol)、BINAP(15 mg、0.02 mmol)をトルエン4 mLに溶解し、マイクロ波で120℃で2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸エチルで希釈してセライトを通してろ過した。 溶媒を減圧乾燥した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(40 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 4H), 3.36 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.97-2.91 (m, 6H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 4H), 3.36 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.97-2.91 (m, 6H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 4H).
ピロリジンの代わりにシクロヘキサンアミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (qd, J = 8.4, 7.3, 4.0 Hz, 3H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 4.12 (ddt, J = 10.1, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.68 (m, 5H), 3.62 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J = 20.6, 13.8, 6.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.78 (m, 6H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 12.3, 10.1 Hz, 2H), 1.35 - 1.10 (m, 4H), 0.99 - 0.71 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (qd, J = 8.4, 7.3, 4.0 Hz, 3H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 4.12 (ddt, J = 10.1, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.68 (m, 5H), 3.62 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J = 20.6, 13.8, 6.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.78 (m, 6H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 12.3, 10.1 Hz, 2H), 1.35 - 1.10 (m, 4H), 0.99 - 0.71 (m, 2H).
ピロリジンの代わりにモルホリンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 5H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.29 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.92 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 5H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.29 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.92 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H).
ピロリジンの代わりにテトラヒドロピラン-4-アミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 3H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.39 (m, 14H), 2.80 - 2.48 (m, 4H), 2.04 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.51 (td, J = 14.4, 7.4 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 3H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.39 (m, 14H), 2.80 - 2.48 (m, 4H), 2.04 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.51 (td, J = 14.4, 7.4 Hz, 3H).
ピロリジンの代わりにシクロヘキシルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (qd, J = 8.5, 7.2, 3.9 Hz, 3H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.57 (m, 5H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.78 - 2.48 (m, 3H), 1.91 - 1.49 (m, 7H), 1.40 - 1.12 (m, 3H), 0.98 (q, J = 11.8 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (qd, J = 8.5, 7.2, 3.9 Hz, 3H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.57 (m, 5H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.78 - 2.48 (m, 3H), 1.91 - 1.49 (m, 7H), 1.40 - 1.12 (m, 3H), 0.98 (q, J = 11.8 Hz, 2H).
ピロリジンの代わりにフェニルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 5H), 7.12 (qd, J = 8.6, 7.3, 4.0 Hz, 3H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (dt, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (qd, J = 14.7, 13.7, 6.6 Hz, 3H), 3.46 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 7.7, 6.4 Hz, 5H), 2.77 - 2.47 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 5H), 7.12 (qd, J = 8.6, 7.3, 4.0 Hz, 3H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (dt, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (qd, J = 14.7, 13.7, 6.6 Hz, 3H), 3.46 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 7.7, 6.4 Hz, 5H), 2.77 - 2.47 (m, 3H).
実施例1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(100 mg、0.24 mmol)と4-ピリジルボロン酸(60 mg、0.48 mmol)、Pd((dppf)Cl2(20 mg、0.02 mmol)、K2CO3(100 mg、0.72 mmol)を1,4-ジオキサン3 mL及びH2O 1 mLに溶解した後、マイクロ波で120℃で2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。 溶媒を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(35 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.42 (m, 4H), 7.13 (dp, J = 8.9, 6.4, 4.3 Hz, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 4.16 (ddt, J = 10.2, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.71 (m, 4H), 3.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 10.7, 4.8 Hz, 3H), 2.82 - 2.49 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.42 (m, 4H), 7.13 (dp, J = 8.9, 6.4, 4.3 Hz, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 4.16 (ddt, J = 10.2, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.71 (m, 4H), 3.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 10.7, 4.8 Hz, 3H), 2.82 - 2.49 (m, 3H).
4-ピリジルボロン酸の代わりに3-ピリジルボロン酸を使用したことを除いて、実施例8と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.91 (m, 1H), 4.16 (dtt, J = 14.3, 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 10.3, 4.7 Hz, 3H), 2.80 - 2.53 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.91 (m, 1H), 4.16 (dtt, J = 14.3, 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 10.3, 4.7 Hz, 3H), 2.80 - 2.53 (m, 3H).
ピロリジンの代わりに4-ピリジルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.20 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 2.88 (dt, J = 25.3, 6.4 Hz, 6H), 2.66 - 2.54 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.20 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 2.88 (dt, J = 25.3, 6.4 Hz, 6H), 2.66 - 2.54 (m, 2H).
ピロリジンの代わりにN-メチルシクロヘキサンアミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 4H), 6.72 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 5H), 3.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 5H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.39 (m, 5H), 1.38 - 1.17 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 4H), 6.72 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 5H), 3.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 5H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.39 (m, 5H), 1.38 - 1.17 (m, 3H).
4-ピリジルボロン酸の代わりに(2-フルオロ-4-ピリジル)ボロン酸を使用したことを除いて、実施例8と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.91 (dt, J = 9.6, 5.1 Hz, 4H), 2.74 - 2.61 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.91 (dt, J = 9.6, 5.1 Hz, 4H), 2.74 - 2.61 (m, 2H).
4-ピリジルボロン酸の代わりにプロピルボロン酸を使用したことを除いて、実施例8と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 6.99 (m, 6H), 4.26 (h, J = 6.3, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.67 (hept, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 6.8, 6.3 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 6.99 (m, 6H), 4.26 (h, J = 6.3, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.67 (hept, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 6.8, 6.3 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例14:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 12.2, 10.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 12.2, 10.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
4-ピリジルボロン酸の代わりに(6-フルオロ-3-ピリジル)ボロン酸を使用したことを除いて、実施例8と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (td, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 4H), 4.28 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 4H), 2.76 - 2.58 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (td, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 4H), 4.28 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 4H), 2.76 - 2.58 (m, 2H).
実施例16:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(2R)-2-メチルモルホリン-4-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに(2R)-2-メチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.22 (dt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.06 - 2.78 (m, 7H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.50 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.22 (dt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.06 - 2.78 (m, 7H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.50 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ピロリジンの代わりにN-メチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 6.0, 4.6 Hz, 5H), 3.03 - 2.88 (m, 5H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 6.0, 4.6 Hz, 5H), 3.03 - 2.88 (m, 5H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H).
実施例1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(100 mg、0.24 mmol)、ピロリジン-2-オン(74 μL、0.96 mmol)、Pd2(dba)3(11 mg、0.01 mmol)、Cs2CO3(110 mg、0.34 mmol)及びXantphos(21 mg、0.036 mmol)を1,4-ジオキサン4 mLに溶解し、マイクロ波で120℃で2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。 溶媒を減圧乾燥した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(38 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 2H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 4.24 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 5H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 17.2, 5.2 Hz, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 2H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 4.24 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 5H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 17.2, 5.2 Hz, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 4H).
実施例19:N-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-2,2-ジメチル-プロパンアミドの合成
ピロリジン-2-オンの代わりに2,2-ジメチルプロパンアミドを使用したことを除いて、実施例18と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (dq, J = 10.8, 6.7, 6.0 Hz, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (dq, J = 10.8, 6.7, 6.0 Hz, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
ピロリジン-2-オンの代わりにアゼチジン-2-オンを使用したことを除いて、実施例18と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (dp, J = 8.7, 4.4, 3.3 Hz, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (dp, J = 8.7, 4.4, 3.3 Hz, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H).
ピロリジン-2-オンのピペリジン-2-オンを使用したことを除いて、実施例18と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 5H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 4H), 1.34 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 5H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 4H), 1.34 (m, 2H).
ピロリジンの代わりに3-ピリジルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (dq, J = 7.8, 4.7, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 2.89 (dq, J = 15.4, 6.3 Hz, 6H), 2.68 - 2.55 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (dq, J = 7.8, 4.7, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 2.89 (dq, J = 15.4, 6.3 Hz, 6H), 2.68 - 2.55 (m, 2H).
実施例23:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりにテトラヒドロピラン-4-イルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 6.96 (m, 4H), 6.54 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 3.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (dt, J = 19.7, 6.1 Hz, 6H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 1.89 (dqt, J = 14.8, 10.9, 6.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.33 (qd, J = 14.6, 13.4, 5.8 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 6.96 (m, 4H), 6.54 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 3.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (dt, J = 19.7, 6.1 Hz, 6H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 1.89 (dqt, J = 14.8, 10.9, 6.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.33 (qd, J = 14.6, 13.4, 5.8 Hz, 2H).
実施例24:6-[(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルアミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1-[4-(アミノメチル)-1-ピペリジル]エタノンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.94 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.30 (m, 1H), 4.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 4H), 3.34 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 3H), 2.89 (dt, J = 15.3, 5.9 Hz, 6H), 2.72 - 2.55 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 19.9, 13.8 Hz, 3H), 1.40 - 1.06 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.94 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.30 (m, 1H), 4.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 4H), 3.34 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 3H), 2.89 (dt, J = 15.3, 5.9 Hz, 6H), 2.72 - 2.55 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 19.9, 13.8 Hz, 3H), 1.40 - 1.06 (m, 2H).
実施例25:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.31 (m, 1H), 4.21 (dq, J = 7.9, 4.8, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 17.7, 5.9 Hz, 6H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.31 (m, 1H), 4.21 (dq, J = 7.9, 4.8, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 17.7, 5.9 Hz, 6H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
実施例26:N-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ピロリジン-2-オンの代わりにピリジン-3-カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例18と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 24.1, 8.2, 3.5 Hz, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 4.27 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 4H), 2.78 - 2.59 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 24.1, 8.2, 3.5 Hz, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 4.27 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 4H), 2.78 - 2.59 (m, 2H).
実施例27:N-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-4-カルボキサミドの合成
ピロリジン-2-オンの代わりにピリジン-4-カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例18と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.86 - 8.65 (m, 2H), 8.05 - 7.88 (m, 3H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 4H), 4.28 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 2.93 (p, J = 5.5, 4.6 Hz, 4H), 2.76 - 2.65 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.86 - 8.65 (m, 2H), 8.05 - 7.88 (m, 3H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 4H), 4.28 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 2.93 (p, J = 5.5, 4.6 Hz, 4H), 2.76 - 2.65 (m, 2H).
ピロリジンの代わりに3,5-ジメチルピペリジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 11.9, 8.0, 4.0 Hz, 3H), 3.81 - 3.52 (m, 4H), 3.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.33 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.73 (qp, J = 10.5, 3.8, 2.8 Hz, 2H), 1.08 - 0.88 (m, 6H), 0.79 (q, J = 12.1 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 11.9, 8.0, 4.0 Hz, 3H), 3.81 - 3.52 (m, 4H), 3.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.33 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.73 (qp, J = 10.5, 3.8, 2.8 Hz, 2H), 1.08 - 0.88 (m, 6H), 0.79 (q, J = 12.1 Hz, 1H).
実施例29:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに2,6-ジメチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 6H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 8H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.37 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 6H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 8H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.37 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
実施例30:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(テトラヒドロフラン-3-イルメチルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりにテトラヒドロフラン-3-イルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (dp, J = 13.0, 4.8 Hz, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 18.1, 6.1 Hz, 6H), 2.68 - 2.52 (m, 3H), 2.10 (tp, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 1.69 (dq, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (dp, J = 13.0, 4.8 Hz, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 18.1, 6.1 Hz, 6H), 2.68 - 2.52 (m, 3H), 2.10 (tp, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 1.69 (dq, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H).
実施例24で得られた6-[(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルアミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(10 mg、0.02 mmol)を4 mLのメタノール:H2O(1:1)溶液に溶解し、NaOHを過剰に加え、加熱し、還流化で撹拌した。 反応終了後に、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、表題化合物(3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 4H), 3.34 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 20.6, 9.4 Hz, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 6H), 2.63 (q, J = 9.3, 6.6 Hz, 4H), 1.82 (t, J = 15.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 4H), 3.34 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 20.6, 9.4 Hz, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 6H), 2.63 (q, J = 9.3, 6.6 Hz, 4H), 1.82 (t, J = 15.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 3H).
実施例32:6-[(1-アセチル-4-ピペリジル)アミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1-(4-アミノ-1-ピペリジル)エタノンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 18.1, 13.5, 6.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.57 (m, 5H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 7H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 18.1, 13.5, 6.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.57 (m, 5H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 7H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 3H).
実施例33:N-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-2-モルホリノ-アセトアミドの合成
ピロリジン-2-オンの代わりに2-モルホリノアセトアミドを使用したことを除いて、実施例18と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (qd, J = 8.6, 7.3, 4.1 Hz, 3H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 4.13 (ddt, J = 10.4, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 5H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.63 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 2.64 (q, J = 6.5, 4.8 Hz, 4H), 2.59 - 2.51 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (qd, J = 8.6, 7.3, 4.1 Hz, 3H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 4.13 (ddt, J = 10.4, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 5H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.63 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 2.64 (q, J = 6.5, 4.8 Hz, 4H), 2.59 - 2.51 (m, 2H).
出発物質として実施例32で得られた6-[(1-アセチル-4-ピペリジル)アミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを実施例31と同じ方法で使用して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.47 - 6.31 (m, 1H), 4.21 (tt, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.12 (dt, J = 13.0, 3.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 6H), 2.76 (td, J = 12.3, 2.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.47 - 6.31 (m, 1H), 4.21 (tt, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.12 (dt, J = 13.0, 3.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 6H), 2.76 (td, J = 12.3, 2.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H).
実施例35:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに4-ピペリジルメタノールを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.60 (m, 4H), 3.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.75 (m, 8H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (ttt, J = 10.2, 6.5, 3.7 Hz, 1H), 1.32 (tt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.60 (m, 4H), 3.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.75 (m, 8H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (ttt, J = 10.2, 6.5, 3.7 Hz, 1H), 1.32 (tt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H).
実施例36:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに3-ピペリジルメタノールを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.53 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 7H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.64 (qt, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.53 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 7H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.64 (qt, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H).
ピロリジンの代わりに4-ヒドロキシピペリジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.97 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.58 (m, 8H), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.13 - 2.79 (m, 8H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 1.95 (dq, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.59 (dtd, J = 13.2, 9.6, 3.8 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.97 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.58 (m, 8H), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.13 - 2.79 (m, 8H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 1.95 (dq, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.59 (dtd, J = 13.2, 9.6, 3.8 Hz, 2H).
ピロリジンの代わりに3-ヒドロキシピペリジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 7H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.77 (m, 8H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.87 (dh, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 1.63 (dtt, J = 14.2, 10.6, 3.9 Hz, 1H), 1.48 (tdd, J = 12.0, 9.0, 4.0 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 7H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.77 (m, 8H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.87 (dh, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 1.63 (dtt, J = 14.2, 10.6, 3.9 Hz, 1H), 1.48 (tdd, J = 12.0, 9.0, 4.0 Hz, 1H).
ピロリジンの代わりにオキサゾリジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 3H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 5H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 7H), 2.70 - 2.56 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 3H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 5H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 7H), 2.70 - 2.56 (m, 2H).
ピロリジンの代わりに3-メチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.02 (td, J = 12.5, 11.6, 5.3 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 7H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.18 (td, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 6H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.02 (td, J = 12.5, 11.6, 5.3 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 7H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.18 (td, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 6H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例41:N-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-2-ヒドロキシ-アセトアミドの合成
ピロリジン-2-オンの代わりに2-ヒドロキシアセトアミドを使用したことを除いて、実施例18と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 7.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 8.6, 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.77 - 2.66 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 7.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 8.6, 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.77 - 2.66 (m, 2H).
ピロリジン-2-オンの代わりにアセトアミドを使用したことを除いて、実施例18と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 4.24 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.81 (m, 6H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 4.24 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.81 (m, 6H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
実施例1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(100 mg、0.24 mmol)、カリウム(モルホリン-4-イル)メチルトリフルオロボロネート(55 mg、0.26 mmol)、酢酸パラジウム(3 mg、0.012 mmol)、XPhos(11 mg、0.023 mmol)及びCs2CO3(228 mg、0.70 mmol)を3 mLのテトラヒドロフラン:蒸溜水(=10:1)溶媒に溶解し、窒素を充填し、80℃で16時間撹拌した。 反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通じてろ過した。 得られた溶液は減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の表題化合物(26 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 8H), 3.56 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 4H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 8H), 3.56 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 4H).
実施例44:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
カリウム(モルホリン-4-イル)メチルトリフルオロボロネートの代わりに2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンを使用したことを除いて、実施例43と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 6.98 (m, 4H), 6.39 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.24 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 4H), 3.86 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 3.79 - 3.59 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.81 - 2.64 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 6.98 (m, 4H), 6.39 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.24 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 4H), 3.86 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 3.79 - 3.59 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.81 - 2.64 (m, 2H).
実施例45:3-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキサゾリジン-2-オンの合成
ピロリジン-2-オンのオキサゾリジン-2-オンを使用したことを除いて、実施例18と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 4H), 4.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 4H), 3.38 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 4H), 2.71 - 2.58 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 4H), 4.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 4H), 3.38 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 4H), 2.71 - 2.58 (m, 2H).
実施例46:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりにアゼチジン-3-イルメタノールを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.35 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 8H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 7H), 2.69 - 2.57 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.35 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 8H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 7H), 2.69 - 2.57 (m, 2H).
実施例47:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに(2S)-2-メチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.56 (m, 8H), 3.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 7H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 12.5, 10.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.56 (m, 8H), 3.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 7H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 12.5, 10.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
ピロリジンの代わりに4-メトキシピペリジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 6H), 3.45 (tt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.08 (ddd, J = 12.8, 9.3, 3.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.77 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 1.99 (dq, J = 13.0, 4.6, 3.7 Hz, 2H), 1.60 (dtd, J = 12.8, 9.0, 3.6 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 6H), 3.45 (tt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.08 (ddd, J = 12.8, 9.3, 3.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.77 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 1.99 (dq, J = 13.0, 4.6, 3.7 Hz, 2H), 1.60 (dtd, J = 12.8, 9.0, 3.6 Hz, 2H).
実施例49:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1,1-ジオキソ-1,4-ジアジナン-4-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1,4-チアジナン1,1-ジオキサイドを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.10 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.07 - 2.76 (m, 6H), 2.67 - 2.54 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.10 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.07 - 2.76 (m, 6H), 2.67 - 2.54 (m, 2H).
実施例50:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンのテトラヒドロフラン-3-アミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.22 (dp, J = 7.6, 4.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (dq, J = 14.1, 5.6, 4.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 5H), 3.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 18.5, 5.8 Hz, 6H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.29 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.91 (td, J = 9.8, 9.1, 5.0 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.22 (dp, J = 7.6, 4.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (dq, J = 14.1, 5.6, 4.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 5H), 3.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 18.5, 5.8 Hz, 6H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.29 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.91 (td, J = 9.8, 9.1, 5.0 Hz, 1H).
ピロリジンの代わりにオキセタン-3-アミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.47 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.68 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 3.35 (s, 1H), 2.87 (dt, J = 22.0, 6.0 Hz, 6H), 2.72 - 2.55 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.47 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.68 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 3.35 (s, 1H), 2.87 (dt, J = 22.0, 6.0 Hz, 6H), 2.72 - 2.55 (m, 2H).
ピロリジンの代わりにN-アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 8H), 3.42 - 3.32 (m, 5H), 3.00 - 2.79 (m, 6H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 8H), 3.42 - 3.32 (m, 5H), 3.00 - 2.79 (m, 6H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
実施例53:tert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
ピロリジンの代わりにtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 5H), 3.02 - 2.79 (m, 6H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 5H), 3.02 - 2.79 (m, 6H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
実施例54:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1,4-オキサゼパン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
カリウム(モルホリン-4-イル)メチルトリフルオロボロネートの代わりにカリウム(1,4-オキサゼパン-4-イル)メチルトリフルオロボロネートを使用したことを除いて、実施例43と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 10H), 3.38 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 4H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 1.92 (p, J = 5.9 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 10H), 3.38 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 4H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 1.92 (p, J = 5.9 Hz, 2H).
実施例55:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1-メチルピペラジン-2-オンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 1H), 4.22 (dh, J = 10.4, 5.6, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 6H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 6H), 2.69 - 2.59 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 1H), 4.22 (dh, J = 10.4, 5.6, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 6H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 6H), 2.69 - 2.59 (m, 2H).
実施例56:tert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレートの合成
4-ピリジルボロン酸の代わりに(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて、実施例8と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 16.8 Hz, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 16.8 Hz, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
実施例57:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例56で得られたtert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(44 mg、0.08 mmol)をジクロロメタン4 mLに溶解し、4M塩酸(ジオキサン溶液)を過剰に加え、室温で撹拌した。 反応終了後に、反応混合物を2N NaOH溶液で中和し、イソプロパノール、ジクロロメタン混合溶液(1:10)で抽出して、表題化合物(19 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 6H), 3.40 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.5, 5.4 Hz, 4H), 2.76 - 2.60 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 6H), 3.40 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.5, 5.4 Hz, 4H), 2.76 - 2.60 (m, 4H).
出発物質として実施例53で得られたtert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.23 (dp, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 4H), 3.37 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 5H), 3.04 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.01 - 2.83 (m, 6H), 2.66 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.23 (dp, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 4H), 3.37 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 5H), 3.04 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.01 - 2.83 (m, 6H), 2.66 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 2H).
実施例59:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例58で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ピペラジン-1-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(18 mg、0.04 mmol)とトリエチルアミン(12μL、0.08 mmol)、塩化メタンスルホニル(4μL、0.05 mmol)をジクロロメタン3 mLに溶解し、室温で撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(7mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 6H), 3.04 - 2.85 (m, 8H), 2.75 - 2.62 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 6H), 3.04 - 2.85 (m, 8H), 2.75 - 2.62 (m, 2H).
実施例60:メチル 4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
塩化メタンスルホニルの代わりにメチルクロロホルメートを使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 4.23 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 7H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 14.3 Hz, 4H), 3.10 - 2.80 (m, 7H), 2.74 - 2.57 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 4.23 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 7H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 14.3 Hz, 4H), 3.10 - 2.80 (m, 7H), 2.74 - 2.57 (m, 2H).
実施例61:6-(1-アセチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例57で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (td, J = 7.9, 3.7 Hz, 3H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (tt, J = 10.5, 4.9 Hz, 4H), 2.73 - 2.52 (m, 4H), 2.18 (d, J = 15.2 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (td, J = 7.9, 3.7 Hz, 3H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (tt, J = 10.5, 4.9 Hz, 4H), 2.73 - 2.52 (m, 4H), 2.18 (d, J = 15.2 Hz, 3H).
実施例62:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
塩化メタンスルホニルの代わりにトリフルオロ塩化アセチルを使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 9H), 3.49 - 3.34 (m, 5H), 3.07 - 2.82 (m, 6H), 2.71 - 2.58 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 9H), 3.49 - 3.34 (m, 5H), 3.07 - 2.82 (m, 6H), 2.71 - 2.58 (m, 2H).
実施例63:tert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
実施例56で得られたtert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(85 mg、0.16 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、水素ガスを充填しながらパラジウム炭を加えて撹拌した。 反応終了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧乾燥した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 4.25 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.74 (tt, J = 12.6, 6.5 Hz, 3H), 3.43 (td, J = 13.8, 13.0, 7.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.67 (m, 10H), 1.84 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.63 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 4.25 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.74 (tt, J = 12.6, 6.5 Hz, 3H), 3.43 (td, J = 13.8, 13.0, 7.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.67 (m, 10H), 1.84 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.63 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
ピロリジンの代わりに4-イソプロピルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (t, J = 5.3 Hz, 6H), 3.05 - 2.82 (m, 6H), 2.78 - 2.69 (m, 4H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (t, J = 5.3 Hz, 6H), 3.05 - 2.82 (m, 6H), 2.78 - 2.69 (m, 4H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
実施例65:エチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
ピロリジンの代わりにエチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 4.18 (hept, J = 8.1 Hz, 3H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.54 (m, 7H), 3.37 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 3.05 - 2.76 (m, 6H), 2.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 4.18 (hept, J = 8.1 Hz, 3H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.54 (m, 7H), 3.37 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 3.05 - 2.76 (m, 6H), 2.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例66:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(4-メトキシ-1-ピペリジル)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
カリウム(モルホリン-4-イル)メチルトリフルオロボロネートの代わりにカリウム(4-メトキシ-1-ピペリジル)メチルトリフルオロボロネートを使用したことを除いて、実施例43と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (q, J = 8.0, 6.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.46 - 3.23 (m, 4H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.8, 5.1 Hz, 4H), 2.83 - 2.56 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.59 (d, J = 11.1 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (q, J = 8.0, 6.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.46 - 3.23 (m, 4H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.8, 5.1 Hz, 4H), 2.83 - 2.56 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.59 (d, J = 11.1 Hz, 2H).
出発物質として実施例61で得られた6-(1-アセチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを実施例63と同様の方法で使用して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 4H), 4.78 - 4.60 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 16.3 Hz, 4H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 4H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.68 (dqd, J = 37.9, 12.7, 4.3 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 4H), 4.78 - 4.60 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 16.3 Hz, 4H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 4H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.68 (dqd, J = 37.9, 12.7, 4.3 Hz, 2H).
実施例68:6-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
カリウム(モルホリン-4-イル)メチルトリフルオロボロネートの代わりにカリウム(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチルトリフルオロボロネートを使用したことを除いて、実施例43と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 4.27 (h, J = 5.8, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.50 (m, 6H), 3.42 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.71 (h, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 2.48 (dt, J = 20.9, 5.1 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 4.27 (h, J = 5.8, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.50 (m, 6H), 3.42 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.71 (h, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 2.48 (dt, J = 20.9, 5.1 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H).
実施例69:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
塩化メタンスルホニルの代わりに塩化プロピオニルを使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 8H), 3.38 (dd, J = 16.1, 5.9 Hz, 6H), 3.05 - 2.82 (m, 6H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 8H), 3.38 (dd, J = 16.1, 5.9 Hz, 6H), 3.05 - 2.82 (m, 6H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例70:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(2-メチルプロパノイル)ピペラジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
塩化メタンスルホニルの代わりに塩化イソブチリルを使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (dq, J = 7.9, 4.8, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 8H), 3.43 - 3.31 (m, 5H), 3.08 - 2.80 (m, 7H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (dq, J = 7.9, 4.8, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 8H), 3.43 - 3.31 (m, 5H), 3.08 - 2.80 (m, 7H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
実施例71:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(2,2-ジメチルプロパノイル)ピペラジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
塩化メタンスルホニルの代わりに塩化ピバロイルを使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 4H), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.11 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 5H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 3.23 (d, J = 5.3 Hz, 5H), 2.90 - 2.69 (m, 6H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 4H), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.11 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 5H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 3.23 (d, J = 5.3 Hz, 5H), 2.90 - 2.69 (m, 6H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).
実施例72:tert-ブチル5-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートの合成
ピロリジンの代わりにtert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.36 (m, 1H), 4.60 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 5H), 3.48 - 3.35 (m, 3H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 6H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.45 (d, J = 24.1 Hz, 9H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.36 (m, 1H), 4.60 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 5H), 3.48 - 3.35 (m, 3H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 6H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.45 (d, J = 24.1 Hz, 9H).
実施例73:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 - 6.99 (m, 4H), 6.65 - 6.50 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.68 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 4H), 3.72 (tp, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 3H), 3.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 5H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02 (q, J = 10.0 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 - 6.99 (m, 4H), 6.65 - 6.50 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.68 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 4H), 3.72 (tp, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 3H), 3.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 5H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02 (q, J = 10.0 Hz, 3H).
実施例1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(543 mg、1.31 mmol)、KOH(293 mg、5.23 mmol)、t-BuXPhos(56 mg、0.13 mmol)及びPd(dba)2(38 mg、0.07 mmol)を7 mLの1,4-ジオキサン:H2O(1:1)溶液と共にマイクロ波容器に加え、100℃で2時間加熱撹拌した。 反応混合物に酢酸エチルを加えた後、2N塩酸で酸性化させた。 得られた水層を飽和K2CO3溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下の蒸発により溶媒を除去した後、さらに精製することなく次の反応に使用した(生成物:300 mg)。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 4H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (dtd, J = 16.8, 11.6, 10.5, 5.7 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.19 - 2.92 (m, 6H), 2.92 - 2.77 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 4H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (dtd, J = 16.8, 11.6, 10.5, 5.7 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.19 - 2.92 (m, 6H), 2.92 - 2.77 (m, 2H).
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの代わりに2-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-1,6-ナフチリジン-5-オンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 4.24 (qt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 5H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (tt, J = 10.1, 4.6 Hz, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 4.24 (qt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 5H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (tt, J = 10.1, 4.6 Hz, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H).
実施例76:6-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例72で得られたtert-ブチル5-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.01 (m, 4H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.37 (m, 1H), 4.71 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.42 (m, 5H), 2.98 (s, 5H), 2.75 (q, J = 7.1, 6.0 Hz, 2H), 2.27 - 1.91 (m, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.01 (m, 4H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.37 (m, 1H), 4.71 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.42 (m, 5H), 2.98 (s, 5H), 2.75 (q, J = 7.1, 6.0 Hz, 2H), 2.27 - 1.91 (m, 6H).
実施例77-1:tert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
ピロリジンの代わりにtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
ピロリジンの代わりにtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例77-2:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3-ピペリジルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例77-1で得られたtert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.21 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 4H), 3.50 (td, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 18.9, 6.1 Hz, 6H), 2.65 (td, J = 9.8, 8.7, 3.8 Hz, 3H), 2.46 (dd, J = 12.2, 9.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 1.66 (ddt, J = 21.0, 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H).
出発物質として実施例77-1で得られたtert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.21 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 4H), 3.50 (td, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 18.9, 6.1 Hz, 6H), 2.65 (td, J = 9.8, 8.7, 3.8 Hz, 3H), 2.46 (dd, J = 12.2, 9.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 1.66 (ddt, J = 21.0, 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H).
実施例78:tert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートの合成
ピロリジンの代わりにtert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 9H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.03 - 2.78 (m, 6H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.95 (dq, J = 19.3, 6.2 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 44.1 Hz, 9H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 9H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.03 - 2.78 (m, 6H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.95 (dq, J = 19.3, 6.2 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 44.1 Hz, 9H).
実施例79:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-メチル-3-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1-メチル-1,4-ジアゼパン-2-オンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 6H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.93 (d, J = 17.9 Hz, 7H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.90 (p, J = 5.3 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 6H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.93 (d, J = 17.9 Hz, 7H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.90 (p, J = 5.3 Hz, 2H).
実施例80:6-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例80-1:6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例78で得られたtert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
出発物質として実施例78で得られたtert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例80-2:6-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例80-1で得られた6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.61 (m, 11H), 3.49 (q, J = 5.2, 4.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.93 (ddt, J = 20.0, 10.9, 6.8 Hz, 6H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 1.87 (m, 5H).
出発物質として実施例80-1で得られた6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.61 (m, 11H), 3.49 (q, J = 5.2, 4.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.93 (ddt, J = 20.0, 10.9, 6.8 Hz, 6H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 1.87 (m, 5H).
実施例81:6-(5-アセチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例76で得られた6-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 4H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 1H), 4.70 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 29.9, 9.3 Hz, 1H), 3.14 - 2.92 (m, 6H), 2.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23 - 1.89 (m, 5H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 4H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 1H), 4.70 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 29.9, 9.3 Hz, 1H), 3.14 - 2.92 (m, 6H), 2.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23 - 1.89 (m, 5H).
実施例82:6-(4-アセチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)エタノンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 3.98 - 3.61 (m, 7H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.21 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 6H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.19 (d, J = 47.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.05 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 3.98 - 3.61 (m, 7H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.21 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 6H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.19 (d, J = 47.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.05 (m, 4H).
実施例83:6-[(1-アセチル-4-ピペリジル)メトキシ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例74で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(50 mg、0.14 mmol)、(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネート(60 mg、0.28 mmol)及びCs2CO3(140 mg、0.42 mmol)をアセトニトリル(4 mL)に溶解し、マイクロ波管内で150℃で撹拌した。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。溶媒を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(27 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.63 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.18 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.79 (m, 6H), 2.78 - 2.58 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 25.6, 13.3 Hz, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.63 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.18 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.79 (m, 6H), 2.78 - 2.58 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 25.6, 13.3 Hz, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 3H).
実施例84:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 3H), 3.67 (q, J = 7.7, 7.0 Hz, 6H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 7H), 2.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 3H), 3.67 (q, J = 7.7, 7.0 Hz, 6H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 7H), 2.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
実施例85:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-イソプロピル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1-イソプロピルピペラジン-2-オンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.81 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.05 - 2.80 (m, 6H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.81 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.05 - 2.80 (m, 6H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例86:6-(4-アセチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジン-2-オンの代わりに4-アセチルピペラジン-2-オンを使用したことを除いて、実施例18と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 4.37 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 4H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.20 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 4.37 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 4H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.20 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
実施例87:4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルバルデヒドの合成
ピロリジンの代わりにピペラジン-1-カルバルデヒドを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.22 (dt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 6H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 5H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.75 - 2.55 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.22 (dt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 6H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 5H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.75 - 2.55 (m, 2H).
実施例88:2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オンの合成
実施例75で得られた2-クロロ-6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン(100 mg、0.27 mmol)とN-アセチルピペラジン(100 μL、1.08 mmol)をエタノールに溶解し、マイクロ波管内で110℃で撹拌した。 反応混合物を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(41 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 4H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 10H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.05 - 2.80 (m, 6H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 4H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 10H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.05 - 2.80 (m, 6H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
N-アセチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用したことを除いて、実施例88と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (dq, J = 7.9, 4.8, 3.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.58 (m, 10H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.80 (m, 6H), 2.68 - 2.57 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (dq, J = 7.9, 4.8, 3.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.58 (m, 10H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.80 (m, 6H), 2.68 - 2.57 (m, 2H).
実施例90:N-[1-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-4-ピペリジル]-N-メチル-アセトアミドの合成
ピロリジンの代わりにN-メチル-N-(4-ピペリジル)アセトアミドを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 10H), 2.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 33.1 Hz, 3H), 2.07 - 1.62 (m, 5H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 10H), 2.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 33.1 Hz, 3H), 2.07 - 1.62 (m, 5H).
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートを4-ブロモテトラヒドロピランを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.68 (tt, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 5.7, 5.1 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 29.3, 12.9, 5.2 Hz, 3H), 3.84 - 3.55 (m, 6H), 3.37 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.82 (m, 6H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.06 (dq, J = 12.5, 3.9 Hz, 2H), 1.74 (dtd, J = 12.7, 8.4, 3.7 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.68 (tt, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 5.7, 5.1 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 29.3, 12.9, 5.2 Hz, 3H), 3.84 - 3.55 (m, 6H), 3.37 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.82 (m, 6H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.06 (dq, J = 12.5, 3.9 Hz, 2H), 1.74 (dtd, J = 12.7, 8.4, 3.7 Hz, 2H).
実施例92:N-[1-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-4-ピペリジル]アセトアミドの合成
ピロリジンの代わりにN-(4-ピペリジル)アセトアミドを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 4H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.30 (tt, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 4H), 3.72 (dp, J = 17.8, 6.2 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 - 2.76 (m, 8H), 1.95 (s, 5H), 1.55 (qd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 4H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.30 (tt, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 4H), 3.72 (dp, J = 17.8, 6.2 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 - 2.76 (m, 8H), 1.95 (s, 5H), 1.55 (qd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H).
実施例93:6-[(1-アセチル-3-ピペリジル)アミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例77で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3-ピペリジルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 6.99 (m, 4H), 6.61 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.56 (m, 7H), 3.45 - 3.13 (m, 4H), 3.02 - 2.82 (m, 6H), 2.64 (dt, J = 19.5, 6.0 Hz, 2H), 2.21 - 1.97 (m, 3H), 1.92 - 1.47 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 6.99 (m, 4H), 6.61 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.56 (m, 7H), 3.45 - 3.13 (m, 4H), 3.02 - 2.82 (m, 6H), 2.64 (dt, J = 19.5, 6.0 Hz, 2H), 2.21 - 1.97 (m, 3H), 1.92 - 1.47 (m, 4H).
実施例94:7-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの合成
ピロリジンの代わりに1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 3H), 3.87 (q, J = 14.1 Hz, 4H), 3.73 (dtd, J = 19.2, 12.7, 5.3 Hz, 3H), 3.39 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.66 (m, 10H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 3H), 3.87 (q, J = 14.1 Hz, 4H), 3.73 (dtd, J = 19.2, 12.7, 5.3 Hz, 3H), 3.39 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.66 (m, 10H).
実施例95:6-[(1-アセチル-4-ピペリジル)オキシ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりに(1-アセチル-4-ピペリジル)メタンスルホネートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 6.9, 6.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.65 (m, 7H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.08 - 2.77 (m, 6H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 6.9, 6.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.65 (m, 7H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.08 - 2.77 (m, 6H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 2H).
実施例96:6-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例96-1:tert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル3-メチルスルホニルオキシアゼチジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル3-メチルスルホニルオキシアゼチジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例96-2:6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例96-1で得られたtert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]アゼチジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
出発物質として実施例96-1で得られたtert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]アゼチジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例96-3:6-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例96-2で得られた6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 4H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.12 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (dddd, J = 25.9, 19.1, 13.3, 5.5 Hz, 3H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 6H), 1.93 (s, 3H).
出発物質として実施例96-2で得られた6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 4H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.12 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (dddd, J = 25.9, 19.1, 13.3, 5.5 Hz, 3H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 6H), 1.93 (s, 3H).
実施例97:1-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-4-カルボキサミドの合成
ピロリジンの代わりにN,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.21 (dh, J = 19.3, 6.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.03 - 2.82 (m, 12H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.21 (dh, J = 19.3, 6.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.03 - 2.82 (m, 12H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 4H).
実施例98:6-[(1-アセチルアゼパン-4-イル)アミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例98-1:tert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ]アゼパン-1-カルボキシレートの合成
ピロリジンの代わりにtert-ブチル4-アミノアゼパン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
ピロリジンの代わりにtert-ブチル4-アミノアゼパン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例98-2:6-(アゼパン-4-イルアミノ)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例98-1で得られたtert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ]アゼパン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
出発物質として実施例98-1で得られたtert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ]アゼパン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例98-3:6-[(1-アセチルアゼパン-4-イル)アミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例98-2で得られた6-(アゼパン-4-イルアミノ)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.24 (p, J = 6.8, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.33 (m, 9H), 2.94 (d, J = 21.7 Hz, 6H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.15 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.89 - 1.47 (m, 2H).
出発物質として実施例98-2で得られた6-(アゼパン-4-イルアミノ)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例59と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.24 (p, J = 6.8, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.33 (m, 9H), 2.94 (d, J = 21.7 Hz, 6H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.15 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.89 - 1.47 (m, 2H).
実施例99:6-[(1-アセチルピロリジン-3-イル)アミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1-(3-アミノピロリジン-1-イル)エタノンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.72 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.96 (m, 4H), 6.59 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 7H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.06 (t, J = 11.9 Hz, 5H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.72 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.96 (m, 4H), 6.59 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 7H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.06 (t, J = 11.9 Hz, 5H).
実施例100:4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキサミドの合成
ピロリジンの代わりにピペラジン-1-カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.11 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 21.1 Hz, 4H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.31 - 3.17 (m, 7H), 2.94 - 2.67 (m, 6H), 2.60 - 2.44 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.11 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 21.1 Hz, 4H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.31 - 3.17 (m, 7H), 2.94 - 2.67 (m, 6H), 2.60 - 2.44 (m, 2H).
実施例101:4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボニトリルの合成
実施例58で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ピペラジン-1-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(100 mg、0.24 mmol)、BrCN(28 mg、0.26 mmol)、K2CO3(50 mg、0.36 mmol)をクロロホルムに溶解し、60℃で加熱撹拌した。 反応混合物に酢酸エチルを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(9mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.26 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 3.73 (qt, J = 12.7, 6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 9H), 2.98 (s, 6H), 2.82 - 2.68 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.26 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 3.73 (qt, J = 12.7, 6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 9H), 2.98 (s, 6H), 2.82 - 2.68 (m, 2H).
実施例102:6-(6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.96 (m, 7H), 6.88 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.8, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.09 - 2.84 (m, 6H), 2.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.96 (m, 7H), 6.88 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.8, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.09 - 2.84 (m, 6H), 2.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
実施例103:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3,4-ジメチル-5-オキソ-ピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1,6-ジメチルピペラジン-2-オンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.3, 5.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (h, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.3, 5.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (h, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例104:6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンの合成
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの代わりに6-ブロモ-4,4-ジメチル-2,3-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 4.24 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 1.37 (d, J = 3.5 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 4.24 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 1.37 (d, J = 3.5 Hz, 6H).
実施例104-2:6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例104-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりにN-アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 6H), 3.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 6H), 2.91 (dd, J = 15.1, 5.1 Hz, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.17 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
出発物質として実施例104-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりにN-アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 6H), 3.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 6H), 2.91 (dd, J = 15.1, 5.1 Hz, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.17 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
実施例105:6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]スピロ[3H-イソキノリン-4,1’-シクロプロパン]-1-オンの合成
実施例105-1:6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]スピロ[3H-イソキノリン-4,1’-シクロプロパン]-1-オンの合成
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの代わりに6-ブロモスピロ[2,3-ジヒドロイソキノリン-4,1’-シクロプロパン]-1-オンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの代わりに6-ブロモスピロ[2,3-ジヒドロイソキノリン-4,1’-シクロプロパン]-1-オンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例105-2:6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]スピロ[3H-イソキノリン-4,1’-シクロプロパン]-1-オンの合成
出発物質として実施例105-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]スピロ[3H-イソキノリン-4,1’-シクロプロパン]-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりにN-アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 6H), 3.55 (q, J = 12.8 Hz, 3H), 3.38 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.02 - 2.84 (m, 4H), 2.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.18 - 0.98 (m, 4H).
出発物質として実施例105-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]スピロ[3H-イソキノリン-4,1’-シクロプロパン]-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりにN-アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 6H), 3.55 (q, J = 12.8 Hz, 3H), 3.38 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.02 - 2.84 (m, 4H), 2.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.18 - 0.98 (m, 4H).
実施例106:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピロリジン-1-イル-1-ピペリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに4-ピロリジン-1-イルピペリジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 3.81 (m, 3H), 3.72 (d, J = 22.4 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.71 (m, 11H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.44 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.62 (qd, J = 12.2, 6.4 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 3.81 (m, 3H), 3.72 (d, J = 22.4 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.71 (m, 11H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.44 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.62 (qd, J = 12.2, 6.4 Hz, 2H).
実施例107:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(1-ピペリジル)-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1-(4-ピペリジル)ピペリジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.22 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 22.7 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 8H), 2.77 - 2.55 (m, 7H), 2.02 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.67 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 6H), 1.54 (q, J = 6.0 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.22 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 22.7 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 8H), 2.77 - 2.55 (m, 7H), 2.02 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.67 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 6H), 1.54 (q, J = 6.0 Hz, 2H).
ピロリジンの代わりに4-(4-ピペリジル)モルホリンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6, 5.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.86 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 8H), 2.65 (dt, J = 18.4, 4.2 Hz, 6H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6, 5.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.86 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 8H), 2.65 (dt, J = 18.4, 4.2 Hz, 6H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H).
実施例109:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1-(2-メトキシエチル)ピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.03 - 2.78 (m, 8H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.54 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.59 (tt, J = 13.4, 6.8 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.03 - 2.78 (m, 8H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.54 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.59 (tt, J = 13.4, 6.8 Hz, 2H).
実施例110:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりにN,N-ジメチルピペリジン-4-アミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.64 - 3.47 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 7H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.78 - 2.58 (m, 7H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.64 - 3.47 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 7H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.78 - 2.58 (m, 7H).
実施例111:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例104-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりにN,N-ジメチルピペリジン-4-アミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 6H), 2.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 5H), 2.04 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 3H), 1.60 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 6H), 2.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 5H), 2.04 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 3H), 1.60 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
出発物質として実施例104-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりにモルホリンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.62 - 3.36 (m, 3H), 3.29 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 2.91 (dd, J = 17.0, 5.4 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.62 - 3.36 (m, 3H), 3.29 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 2.91 (dd, J = 17.0, 5.4 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりに4-(2-クロロエチル)モルホリンを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (q, J = 7.9, 6.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 19.4, 8.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 3.87 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.71 (dtd, J = 18.6, 14.2, 13.7, 4.9 Hz, 8H), 3.58 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.44 (ddd, J = 20.9, 15.6, 9.8 Hz, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.80 (dt, J = 34.2, 6.6 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 4.6 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (q, J = 7.9, 6.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 19.4, 8.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 3.87 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.71 (dtd, J = 18.6, 14.2, 13.7, 4.9 Hz, 8H), 3.58 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.44 (ddd, J = 20.9, 15.6, 9.8 Hz, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.80 (dt, J = 34.2, 6.6 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 4.6 Hz, 3H).
実施例114:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(1-エチル-4-ピペリジル)オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例114-1:tert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル4-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル4-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例114-2:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピペリジルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例114-1で得られたtert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
出発物質として実施例114-1で得られたtert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例114-3:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(1-エチル-4-ピペリジル)オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例114-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピペリジルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(93 mg、0.17 mmol)、アセトアルデヒド(50μL、0.85 mmol)及びNaBH3CN(55μL、0.85 mmol)をメタノール(4 mL)に溶解し、室温で撹拌した。 反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和K2CO3水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(22mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.23 (dt, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 18.5 Hz, 4H), 3.38 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 7.6, 7.0 Hz, 2H), 2.91 (dq, J = 10.7, 5.9, 5.4 Hz, 6H), 2.72 - 2.52 (m, 6H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例114-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピペリジルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(93 mg、0.17 mmol)、アセトアルデヒド(50μL、0.85 mmol)及びNaBH3CN(55μL、0.85 mmol)をメタノール(4 mL)に溶解し、室温で撹拌した。 反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和K2CO3水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(22mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.23 (dt, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 18.5 Hz, 4H), 3.38 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 7.6, 7.0 Hz, 2H), 2.91 (dq, J = 10.7, 5.9, 5.4 Hz, 6H), 2.72 - 2.52 (m, 6H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例115:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(1-エチル-4-ピペリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例115-1:tert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル4-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル4-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例115-2:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピペリジルメトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例115-1で得られたtert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
出発物質として実施例115-1で得られたtert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例115-3:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(1-エチル-4-ピペリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実出発物質として施例115-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピペリジルメトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを実施例114-3と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 14.6, 4.7 Hz, 3H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 4H), 2.96 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.46 (p, J = 10.7, 9.4 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実出発物質として施例115-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピペリジルメトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを実施例114-3と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 14.6, 4.7 Hz, 3H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 4H), 2.96 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.46 (p, J = 10.7, 9.4 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例116:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりにN,N-ジメチルピペリジン-3-アミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 23.1 Hz, 4H), 3.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.75 (m, 8H), 2.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.41 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 2.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.63 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.50 (q, J = 12.3 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 23.1 Hz, 4H), 3.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.75 (m, 8H), 2.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.41 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 2.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.63 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.50 (q, J = 12.3 Hz, 1H).
実施例117:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりにN,N-ジメチル-1-(4-ピペリジル)メタンアミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 25.6, 19.0, 12.1 Hz, 7H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.30 (d, J = 10.2 Hz, 7H), 1.86 (q, J = 21.4, 17.7 Hz, 3H), 1.30 (q, J = 11.9 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 25.6, 19.0, 12.1 Hz, 7H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.30 (d, J = 10.2 Hz, 7H), 1.86 (q, J = 21.4, 17.7 Hz, 3H), 1.30 (q, J = 11.9 Hz, 2H).
実施例118:6-[4-(ジエチルアミノ)-1-ピペリジル]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりにN,N-ジエチルピペリジン-4-アミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 20.8 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.88 (ddd, J = 33.5, 24.9, 16.2 Hz, 11H), 2.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 (dt, J = 30.8, 14.2 Hz, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
実施例119:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 20.8 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.88 (ddd, J = 33.5, 24.9, 16.2 Hz, 11H), 2.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 (dt, J = 30.8, 14.2 Hz, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
実施例119:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりにN,N-ジメチル-2-(4-ピペリジルオキシ)エタンアミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 7H), 3.60 (s, 1H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 27.2, 12.7, 6.4 Hz, 6H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.66 (d, J = 10.3 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 7H), 3.60 (s, 1H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 27.2, 12.7, 6.4 Hz, 6H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.66 (d, J = 10.3 Hz, 2H).
実施例120:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりにN-(2-メトキシエチル)-N-メチル-ピペリジン-4-アミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 21.2 Hz, 4H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 3.05 - 2.78 (m, 8H), 2.78 - 2.56 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 14.6, 10.2 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 21.2 Hz, 4H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 3.05 - 2.78 (m, 8H), 2.78 - 2.56 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 14.6, 10.2 Hz, 2H).
実施例121:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジンの代わりに1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.23 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 22.7 Hz, 4H), 3.56 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 5H), 3.03 - 2.82 (m, 6H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.52 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.23 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 22.7 Hz, 4H), 3.56 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 5H), 3.03 - 2.82 (m, 6H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.52 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
実施例122:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-テトラヒドロピラン-4-イルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例58で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ピペラジン-1-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、アセトアルデヒドをテトラヒドロピラン-4-オンを使用したことを除いて、実施例114-3と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.44 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.05 - 2.84 (m, 6H), 2.76 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.44 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.05 - 2.84 (m, 6H), 2.76 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H).
実施例123:6-[4-(ジエチルアミノ)-1-ピペリジル]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例104-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりにN,N-ジエチルピペリジン-4-アミンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 6.98 (m, 4H), 6.97 - 6.78 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.73 (m, 10H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 21.5, 11.5 Hz, 3H), 1.66 (q, J = 12.0, 11.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 6.98 (m, 4H), 6.97 - 6.78 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.73 (m, 10H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 21.5, 11.5 Hz, 3H), 1.66 (q, J = 12.0, 11.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
実施例124:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-6-(4-ピロリジン-1-イル-1-ピペリジル)-3H-イソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例104-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりに4-ピロリジン-1-イルピペリジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 9H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 24.5, 11.3 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.34 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 9H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 24.5, 11.3 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.34 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
実施例125:4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-1-オキソ-3H-イソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルバルデヒドの合成
出発物質として実施例104-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりにN-ホルミルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.37 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.91 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.35 (d, J = 4.2 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.37 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.91 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.35 (d, J = 4.2 Hz, 6H).
実施例126:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オン;2塩酸塩の合成
実施例111で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オン(30mg)を1,4-ジオキサン4 mLに溶解し、ジオキサン溶液中の過剰の4M塩酸を加え、室温で撹拌した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、さらに精製することなく、表題化合物(17mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 4.09 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.60 - 3.46 (m, 4H), 3.41 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.29 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 12.4, 11.6 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 8.1 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 4.09 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.60 - 3.46 (m, 4H), 3.41 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.29 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 12.4, 11.6 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 8.1 Hz, 6H).
実施例127:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-テトラヒドロフラン-3-イルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例58で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ピペラジン-1-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、アセトアルデヒドの代わりにテトラヒドロフラン-3-オンを使用したことを除いて、実施例114-3と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (ddt, J = 26.6, 13.4, 6.3 Hz, 3H), 3.84 - 3.62 (m, 6H), 3.36 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.05 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 6H), 2.72 (dt, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.15 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H)
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (ddt, J = 26.6, 13.4, 6.3 Hz, 3H), 3.84 - 3.62 (m, 6H), 3.36 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.05 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 6H), 2.72 (dt, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.15 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H)
実施例128:6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例128-1:6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの代わりに6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例128-2:6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例128-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりにN-アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 8H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 6H), 2.64 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 1.9 Hz, 3H).
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの代わりに6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例128-2:6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例128-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりにN-アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 8H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 6H), 2.64 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 1.9 Hz, 3H).
実施例129:6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例129-1:エチル2-(6-ブロモ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル)プロパナートの合成
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(1 g、4.42 mmol)、エチル2-ブロモプロピオネート(1.15 mL、8.85 mmol)及びCs2CO3(2.9 g、8.85 mmol)をアセトニトリル15 mLに溶解し、70℃で撹拌した。 反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(1 g、4.42 mmol)、エチル2-ブロモプロピオネート(1.15 mL、8.85 mmol)及びCs2CO3(2.9 g、8.85 mmol)をアセトニトリル15 mLに溶解し、70℃で撹拌した。 反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
実施例129-2:2-(6-ブロモ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル)プロパナールの合成
実施例129-1で得られたエチル2-(6-ブロモ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル)プロパナート(1.87 g、5.73 mmol)をテトラヒドロフラン60 mLに溶解し、-78℃に冷却し、撹拌した。 温度を維持しながら、トルエン溶液中のDIBAL-H(11.5 mL、11.47 mmol)をゆっくり滴加した。 メタノールと蒸溜水で反応を停止した後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
実施例129-1で得られたエチル2-(6-ブロモ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル)プロパナート(1.87 g、5.73 mmol)をテトラヒドロフラン60 mLに溶解し、-78℃に冷却し、撹拌した。 温度を維持しながら、トルエン溶液中のDIBAL-H(11.5 mL、11.47 mmol)をゆっくり滴加した。 メタノールと蒸溜水で反応を停止した後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
実施例129-3:6-ブロモ-2-[1-(オキシラン-2-イル)エチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(8.11 g、36.86 mmol)をDMSO30 mLに溶解し、撹拌した。 反応混合物にNaH(60%、1.36 g、34.02 mmol)を加え、15分間撹拌し、DMSO10 mLに溶解した2-(6-ブロモ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル)プロパナール(1.6 g、5.67 mmol)を滴加した。 反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(8.11 g、36.86 mmol)をDMSO30 mLに溶解し、撹拌した。 反応混合物にNaH(60%、1.36 g、34.02 mmol)を加え、15分間撹拌し、DMSO10 mLに溶解した2-(6-ブロモ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル)プロパナール(1.6 g、5.67 mmol)を滴加した。 反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
実施例129-4:6-ブロモ-2-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例129-3で得られた6-ブロモ-2-[1-(オキシラン-2-イル)エチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを実施例1-2と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
出発物質として実施例129-3で得られた6-ブロモ-2-[1-(オキシラン-2-イル)エチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを実施例1-2と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例129-5:6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例129-4で得られた6-ブロモ-2-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンの代わりにN-アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.70 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 14.6, 5.2 Hz, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 3H), 3.00 (qd, J = 14.2, 13.6, 5.4 Hz, 5H), 2.88 (dt, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.14 (d, J = 20.8 Hz, 4H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.70 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 14.6, 5.2 Hz, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 3H), 3.00 (qd, J = 14.2, 13.6, 5.4 Hz, 5H), 2.88 (dt, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.14 (d, J = 20.8 Hz, 4H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例130:4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-1-オキソ-3H-イソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルバルデヒド;ヒドロクロリドの合成
出発物質として実施例125で得られた4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-1-オキソ-3H-イソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルバルデヒドを実施例126と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 3H), 4.67 (dd, J = 15.5, 10.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 21.1, 5.2 Hz, 5H), 3.67 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.50 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.19 (dq, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 8.0 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 3H), 4.67 (dd, J = 15.5, 10.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 21.1, 5.2 Hz, 5H), 3.67 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.50 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.19 (dq, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 8.0 Hz, 6H).
実施例131:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(1-エチル-4-ピペリジル)オキシ]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オン
実施例131-1:tert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-1-オキソ-3H-イソキノリン-6-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
出発物質として実施例104-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンを使用して、(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル4-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
出発物質として実施例104-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンを使用して、(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル4-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例131-2:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-6-(4-ピペリジルオキシ)-3H-イソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例131-1で得られたtert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-1-オキソ-3H-イソキノリン-6-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
出発物質として実施例131-1で得られたtert-ブチル4-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-1-オキソ-3H-イソキノリン-6-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例131-3:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(1-エチル-4-ピペリジル)オキシ]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例131-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-6-(4-ピペリジルオキシ)-3H-イソキノリン-1-オンを実施例114-3と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 43.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 14.9, 8.7 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.86 (hept, J = 6.9 Hz, 7H), 2.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 9H).
出発物質として実施例131-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-6-(4-ピペリジルオキシ)-3H-イソキノリン-1-オンを実施例114-3と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 43.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 14.9, 8.7 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.86 (hept, J = 6.9 Hz, 7H), 2.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 9H).
実施例132-1:6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジフルオロ-3H-イソキノリン-1-オンの合成
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの代わりに6-ブロモ-4,4-ジフルオロ-2,3-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの代わりに6-ブロモ-4,4-ジフルオロ-2,3-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例132-2:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジフルオロ-6-モルホリノ-3H-イソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例132-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジフルオロ-3H-イソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンをモルホリンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 3H), 4.19 (td, J = 12.5, 11.1, 3.9 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.37 (d, J = 4.8 Hz, 6H).
出発物質として実施例132-1で得られた6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジフルオロ-3H-イソキノリン-1-オンを使用して、ピロリジンをモルホリンを使用したことを除いて、実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 3H), 4.19 (td, J = 12.5, 11.1, 3.9 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.37 (d, J = 4.8 Hz, 6H).
実施例133:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例133-1:tert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル3-メチルスルホニルオキシピロリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル3-メチルスルホニルオキシピロリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例133-2:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ピロリジン-3-イルオキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例133-1で得られたtert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
出発物質として実施例133-1で得られたtert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例133-3:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例133-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ピロリジン-3-イルオキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンをアセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用したことを除いて、実施例114-3と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 7H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 5H), 2.08 - 1.93 (m, 1H).
出発物質として実施例133-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ピロリジン-3-イルオキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンをアセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用したことを除いて、実施例114-3と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 7H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 5H), 2.08 - 1.93 (m, 1H).
実施例134:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1-エチルピロリジン-3-イル)オキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例133-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ピロリジン-3-イルオキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを実施例114-3と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 6H), 2.70 - 2.49 (m, 5H), 2.41 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 6H), 2.70 - 2.49 (m, 5H), 2.41 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例135:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例114-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピペリジルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、アセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用したことを除いて、実施例114-3と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.42 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.05 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.83 (q, J = 9.8, 9.1 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.42 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.05 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.83 (q, J = 9.8, 9.1 Hz, 2H).
実施例136:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[[1-(オキセタン-3-イル)-4-ピペリジル]オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例114-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピペリジルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、アセトアルデヒドの代わりにオキセタン-3-オンを使用したことを除いて、実施例114-3と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.67 - 4.52 (m, 3H), 4.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.55 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.30 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.67 - 4.52 (m, 3H), 4.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.55 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.30 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H).
6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(83 mg、0.2 mmol)、ヨウ化銅(4 mg、0.02 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(7 mg、0.01 mmol)、トリエチルアミン(115μL、0.6 mmol)及びプロパ-2-イン-1-オール(35μL、0.6 mmol)をジメチルホルムアミドに溶解し、80℃で1日反応した。 反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。 溶媒を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(12.5mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 4H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.94 - 3.60 (m, 6H), 3.47 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.98 (p, J = 9.2 Hz, 4H), 2.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 4H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.94 - 3.60 (m, 6H), 3.47 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.98 (p, J = 9.2 Hz, 4H), 2.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
プロパ-2-イン-1-オールの代わりに4-エチニルピリジンを使用したことを除いて、実施例137と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.14 (qd, J = 7.8, 6.9, 3.8 Hz, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.60 (m, 5H), 3.46 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 5H), 2.78 (dd, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.14 (qd, J = 7.8, 6.9, 3.8 Hz, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.60 (m, 5H), 3.46 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 5H), 2.78 (dd, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H).
実施例139:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[(1-メチル-3-ピペリジル)オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例139-1:tert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル3-メティルソルポニロクシペピリディン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルメタンスルホネートの代わりにtert-ブチル3-メティルソルポニロクシペピリディン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例83と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例139-2:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(3-ピペリジルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン2塩酸塩の合成
出発物質として実施例139-1で得られたtert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
出発物質として実施例139-1で得られたtert-ブチル3-[[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例139-3:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[(1-メチル-3-ピペリジル)オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例139-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(3-ピペリジルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン2塩酸塩を使用して、アセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用したことを除いて、実施例114-3と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.57 (dq, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.24 (tt, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 7H), 2.68 - 2.59 (m, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.67 (ddd, J = 17.8, 9.0, 4.3 Hz, 2H).
出発物質として実施例139-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(3-ピペリジルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン2塩酸塩を使用して、アセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用したことを除いて、実施例114-3と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.57 (dq, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.24 (tt, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 7H), 2.68 - 2.59 (m, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.67 (ddd, J = 17.8, 9.0, 4.3 Hz, 2H).
実施例140:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[[1-(2-フルオロエチル)-3-ピペリジル]オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
実施例139-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(3-ピペリジルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン2塩酸塩(101 mg、0.2 mmol)、炭酸カリウム(83 mg、0.6 mmol)、及び2-フルオロエチル4-メチルベンゼンスルホネート(52 mg、0.24 mmol)をアセトニトリルに溶解し、80℃で1日撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.1mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (qd, J = 9.4, 8.8, 4.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 28.2, 13.0, 6.2 Hz, 6H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.46 (dt, J = 28.0, 10.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 4H), 1.75 - 1.50 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (qd, J = 9.4, 8.8, 4.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 28.2, 13.0, 6.2 Hz, 6H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.46 (dt, J = 28.0, 10.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 4H), 1.75 - 1.50 (m, 4H).
実施例141:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[3-(ジメチルアミノ)プロ-1-ピニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
ピロリジン-2-オンの代わりにN,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミンを使用したことを除いて、実施例137と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.26 (tt, J = 7.4, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.93 (dp, J = 9.5, 5.3, 4.7 Hz, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (s, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.26 (tt, J = 7.4, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.93 (dp, J = 9.5, 5.3, 4.7 Hz, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (s, 6H).
実施例142:2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[[1-(2-メトキシエチル)-4-ピペリジル]オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
出発物質として実施例114-2で得られた2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピペリジルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを使用して、2-フルオロエチル4-メチルベンゼンスルホネートの代わりに1-ブロモ-2-メトキシ-エタンを使用したことを除いて、実施例140と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (tt, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 14.7, 7.2 Hz, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.04 (ddt, J = 10.9, 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.82 (dtd, J = 12.2, 8.0, 3.4 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (tt, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 14.7, 7.2 Hz, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.04 (ddt, J = 10.9, 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.82 (dtd, J = 12.2, 8.0, 3.4 Hz, 2H).
実施例143:6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[[1-(2-メトキシエチル)-4-ピペリジル]オキシ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オンの合成
実施例143-1:6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オンの合成
6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの代わりに2-クロロ-6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オンを使用したことを除いて、実施例74と同様の方法で表題化合物を合成した。
6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの代わりに2-クロロ-6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オンを使用したことを除いて、実施例74と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例143-2:tert-ブチル4-[[6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
出発物質として実施例143-1で得られた6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オンを実施例114-1と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
出発物質として実施例143-1で得られた6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オンを実施例114-1と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例143-3:6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-(4-ピペリジルオキシ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン2塩酸塩の合成
出発物質として実施例143-2で得られたtert-ブチル4-[[6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
出発物質として実施例143-2で得られたtert-ブチル4-[[6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例57と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例143-4:6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[[1-(2-メトキシエチル)-4-ピペリジル]オキシ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オンの合成
出発物質として実施例143-3で得られた6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-(4-ピペリジルオキシ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン2塩酸塩を使用して、2-フルオロエチル4-メチルベンゼンスルホネートの代わりに1-ブロモ-2-メトキシ-エタンを使用したことを除いて、実施例140と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dq, J = 7.4, 4.4, 3.3 Hz, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (tt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 9.7, 7.3, 4.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (dt, J = 18.5, 6.5 Hz, 6H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.07 (dtd, J = 14.9, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 1.84 (dtd, J = 12.6, 8.5, 3.5 Hz, 2H).
出発物質として実施例143-3で得られた6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-(4-ピペリジルオキシ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン2塩酸塩を使用して、2-フルオロエチル4-メチルベンゼンスルホネートの代わりに1-ブロモ-2-メトキシ-エタンを使用したことを除いて、実施例140と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dq, J = 7.4, 4.4, 3.3 Hz, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (tt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 9.7, 7.3, 4.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (dt, J = 18.5, 6.5 Hz, 6H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.07 (dtd, J = 14.9, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 1.84 (dtd, J = 12.6, 8.5, 3.5 Hz, 2H).
実施例144:6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[[1-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-4-ピペリジル]オキシ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オンの合成
出発物質として実施例143-3で得られた6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-(4-ピペリジルオキシ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン2塩酸塩を使用して、2-フルオロエチル4-メチルベンゼンスルホネートの代わりに(2R)-2-メチルオキシランを使用したことを除いて、実施例140と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.19 (dt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 4.23 (dq, J = 7.5, 4.6, 3.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.74 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 6H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.42 (dq, J = 13.2, 8.6, 7.1 Hz, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.19 (dt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 4.23 (dq, J = 7.5, 4.6, 3.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.74 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 6H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.42 (dq, J = 13.2, 8.6, 7.1 Hz, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
実施例145:6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-4-ピペリジル]オキシ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オンの合成
出発物質として実施例143-3で得られた6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-(4-ピペリジルオキシ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン2塩酸塩を使用して、2-フルオロエチル4-メチルベンゼンスルホネートの代わりに2,2-ジメチルオキシランを使用したことを除いて、実施例140と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (tt, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 6H), 2.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.05 (dq, J = 13.0, 6.8, 5.2 Hz, 2H), 1.83 (dtd, J = 12.7, 8.9, 3.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (tt, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 6H), 2.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.05 (dq, J = 13.0, 6.8, 5.2 Hz, 2H), 1.83 (dtd, J = 12.7, 8.9, 3.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H).
実施例146:6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[[1-(オキセタン-3-イル)-4-ピペリジル]オキシ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オンの合成
出発物質として実施例143-3で得られた6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-(4-ピペリジルオキシ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン2塩酸塩を使用して、アセトアルデヒドの代わりにオキセタン-3-オンを使用したことを除いて、実施例114-3と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (ddd, J = 9.5, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.09 (ddt, J = 14.0, 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.85 (dtd, J = 12.4, 8.4, 3.5 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (ddd, J = 9.5, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.09 (ddt, J = 14.0, 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.85 (dtd, J = 12.4, 8.4, 3.5 Hz, 2H).
実験例
酵素活性の測定方法
インビトロ分析法:PRMT5-MEP50酵素複合体、補因子S-アデノシルメチオニン(SAM)及びヒストンH4ペプチドをインビトロで反応させ、ヒストンH4の3番目アミノ酸であるアルギニン(H4R3)のメチル化を測定してPRMT5の酵素活性度を測定した。
試薬:PRMT5-MEP50酵素複合体(カタログ番号51045)、ブロッキングバッファー(52100-B)、ヒストンメチルトランスフェラーゼ反応バッファー2(4×HMTアッセイバッファー2、カタログ番号52170)、一次抗体(一次抗体4-3、カタログ番号52150)は、BPSバイオサイエンス社(米国)から購入した。ヒストンH4ペプチド(1~20アミノ酸)は、コマバイオテクKomabiotech社(韓国)によって注文製作され使用された。S-アデノシルメチオニンは、NEB社(New England Biolabs、米国、カタログ番号B9003S)から購入した。ヒストンH4ペプチドをコーティングするためのプレート、洗浄バッファー及び発色試薬は、以下のベンダーからそれぞれ購入した:プレート(Immobilizer(登録商標)-アミノプレート、NUNC、デンマーク、カタログ番号436023)、炭酸塩-重炭酸塩バッファー(Sigma-Aldrich社、米国、カタログ番号C3041)、洗浄バッファー(10×TBST、Biosesang社、韓国、カタログ番号T2005)、TMB ELISA基質(Abcam社、英国、カタログ番号ab210902)、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗体(HRP-コンジュゲート抗体、Abcam社、英国、カタログ番号ab6721)。
酵素活性の測定方法
インビトロ分析法:PRMT5-MEP50酵素複合体、補因子S-アデノシルメチオニン(SAM)及びヒストンH4ペプチドをインビトロで反応させ、ヒストンH4の3番目アミノ酸であるアルギニン(H4R3)のメチル化を測定してPRMT5の酵素活性度を測定した。
試薬:PRMT5-MEP50酵素複合体(カタログ番号51045)、ブロッキングバッファー(52100-B)、ヒストンメチルトランスフェラーゼ反応バッファー2(4×HMTアッセイバッファー2、カタログ番号52170)、一次抗体(一次抗体4-3、カタログ番号52150)は、BPSバイオサイエンス社(米国)から購入した。ヒストンH4ペプチド(1~20アミノ酸)は、コマバイオテクKomabiotech社(韓国)によって注文製作され使用された。S-アデノシルメチオニンは、NEB社(New England Biolabs、米国、カタログ番号B9003S)から購入した。ヒストンH4ペプチドをコーティングするためのプレート、洗浄バッファー及び発色試薬は、以下のベンダーからそれぞれ購入した:プレート(Immobilizer(登録商標)-アミノプレート、NUNC、デンマーク、カタログ番号436023)、炭酸塩-重炭酸塩バッファー(Sigma-Aldrich社、米国、カタログ番号C3041)、洗浄バッファー(10×TBST、Biosesang社、韓国、カタログ番号T2005)、TMB ELISA基質(Abcam社、英国、カタログ番号ab210902)、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗体(HRP-コンジュゲート抗体、Abcam社、英国、カタログ番号ab6721)。
実験手順:ヒストンH4ペプチドを炭酸塩-重炭酸塩バッファーで希釈し、100μg/mLに調製後、100μL当たりプレートに分注し、37℃で1時間反応させた。PRMT5-MEP50酵素複合体とS-アデノシルメチオニンをヒストンメチルトランスフェラーゼ反応バッファーで希釈してそれぞれ5μg/mLと2μMを調製し、次に予め準備したプレートに、PRMT5-MEP50酵素複合体とS-アデノシルメチオニンをそれぞれ20μL、25μLずつ分注した。10%ジメチルスルホキシド溶液で希釈した化合物5μLを加え、室温で2時間反応させた(最終容量=50μL)。化合物の濃度は10μMから最低濃度0.128nMまで1:5に希釈し、8個の位置を試験に使用した。一次抗体をブロッキングバッファーで1:2000に希釈して調製した後、100μLをプレートに加え、室温で1時間反応させた。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗体は、ブロッキングバッファーで1:10,000に希釈して調製した後、100μLをプレートに加え、室温で1時間反応させた。100μLのTMB基質を加え、室温で3分の間反応させた後、100μLの1N硫酸を加えて反応を停止させた。次に、450nmでの吸光度を測定し、化合物のIC50値を計算した(+++:1~100nM、++:100超~1,000nM、+:1、000超~10,000nM)
インビボ標的抑制活性の試験
U87MG腫瘍細胞をヌードマウス皮下に植した後、PRMT5抑制剤を1週間毎日1-2回経口投与(25又は50mg/kg)し、腫瘍内のSDMAレベルが低下する度合いを測定した。
U87MG腫瘍細胞をヌードマウス皮下に植した後、PRMT5抑制剤を1週間毎日1-2回経口投与(25又は50mg/kg)し、腫瘍内のSDMAレベルが低下する度合いを測定した。
試薬:ブラッドフォード溶液(カタログ番号500-0006)は、Bio-rad社(米国)から購入した。SDMA抗体(カタログ番号13222s)は、Cell Signaling Technology社(米国)で購入した。SmD3抗体(カタログ番号ap12451a)は、Abgent社(米国)から購買し、二次抗体(カタログ番号ab6721)とTMB基質(カタログ番号ab210902)は、Abcam社(英国)から購入した。
実験手順:マウスに移植された腫瘍組織を切除し、細胞を溶解し、ブラッドフォード溶液で定量した。サンプル当たり5-10μgのタンパク質を炭酸塩-重炭酸塩バッファーで希釈し、96ウェルプレートに分注し、室温で2時間反応させた。0.05%Tween-20が含むリン酸緩衝食塩水(PBST)で3回洗浄した後、5%ウシ血清アルブミン(BSA-PBST)を含む200μLのPBSTを加え、室温で2時間反応させた。PBSTで3回洗浄した後、SDMA抗体及びSmD3抗体をBSA-PBSTで希釈し、それぞれ100μLをプレートに分注し、4℃で一晩反応させた。翌日、PBSTで3回洗浄した後、BSA-PBSTで希釈した二次抗体100μLを加え、室温で1時間反応させた。PBSTで3回洗浄した後、TMB基質100μLを加え、室温で10~20分間反応させ、100μLの1N硫酸溶液を加えて反応を停止させた。次に、450nmでの吸光度を測定し、化合物によるSDMA阻害の程度を計算した(+++:70%超、++:30%超~70%以下、+:30%以下)
Claims (15)
- 下記式(1)
nは、0~2の整数であり、
R1は、-D-R9又は
R2は、水素又はハロであり、
R3は、水素、ハロ又はアルキルであるか、又はnが2の場合、結合するCと共にシクロアルキルを形成してもよく、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
R8は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ又はアミノを示す。]
で示される化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。 - R1は、-D-R9であり、ここで、Dは、直接結合、-CH2-、-O-又は-C≡C-であり、R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7アルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルキル、4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は4~10員の飽和ヘテロシクリル-アルキルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有し、ハロ、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ、ハロ-C1-C7アルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、C1-C7アルコキシカルボニル、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する4~10員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい請求項1に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 前記Dは、直接結合であり、
R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7アルキル、4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有し、ハロ、C1-C7アルキルカルボニル及びC1-C7アルコキシカルボニルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい請求項2に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 前記Dは、-CH2-、-O-又は-C≡C-であり、
R9は、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、ジ(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7アルキル、4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は4~10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル-C1-C7アルキルであり、前記飽和又は不飽和複素環リールは、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有し、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ、ハロ-C1-C7アルキル、ヒドロキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ-C1-C7アルキル、C1-C7アルキルカルボニル、C1-C7アルコキシカルボニル、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する4~10員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい請求項2に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、ピリジル、モルホリニル、オキサゼパニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる請求項2に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
- R1は、
- 前記ヘテロシクリルは、N、O、及びSで選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する4~10員の飽和又は不飽和炭化水素である請求項6に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6イル、チオモルホリニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアゼパニル、4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタニル、5,6,8,8a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピラジニル、アゼパニル、6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、及びオキセタニルからなる群から選ばれる請求項6に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
- R2は、水素又はハロであり、
R3は、水素、ハロ又はC1-C7アルキルであるか、又はnが2の場合、結合するCと共に、C3-C7シクロアルキルを形成してもよく、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素又はC1-C7アルキルであり、
R8は、水素、ハロ、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ又はアミノである請求項1に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 下記化合物から選ばれる請求項1に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩:
6-ブロモ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ピロリジン-1-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(シクロヘキシルアミノ)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-モルホリノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(シクロヘキシルメチルアミノ)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(ベンジルアミノ)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3-ピリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピリジルメチルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(2-フルオロ-4-ピリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(6-フルオロ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(2R)-2-メチルモルホリン-4-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
N-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-2,2-ジメチル-プロパンアミド;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(2-オキソアゼチジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(2-オキソ-1-ピペリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3-ピリジルメチルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-[(1-アセチル-4-ピペリジル)メチルアミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
N-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-4-カルボキサミド;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(テトラヒドロフラン-3-イルメチルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピペリジルメチルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-[(1-アセチル-4-ピペリジル)アミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
N-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-2-モルホリノ-アセトアミド;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピペリジルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-オキサゾリジン-3-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3-メチルモルホリン-4-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
N-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]アセトアミド;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(モルホリノメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
3-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]オキサゾリジン-2-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1,1-ジオキソ-1,4-ジアジナン-4-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(オキセタン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
tert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1,4-オキサゼパン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
tert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ピペラジン-1-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
メチル 4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
6-(1-アセチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
tert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
エチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(4-メトキシ-1-ピペリジル)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(1-アセチル-4-ピペリジル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(2-メチルプロパノイル)ピペラジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(2,2-ジメチルプロパノイル)ピペラジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
tert-ブチル5-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-クロロ-6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン;
6-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3-ピペリジルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
tert-ブチル4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-メチル-3-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(5-アセチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(4-アセチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-[(1-アセチル-4-ピペリジル)メトキシ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-イソプロピル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(4-アセチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルバルデヒド;
2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン;
6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-2-モルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン;
N-[1-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-4-ピペリジル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
N-[1-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-4-ピペリジル]アセトアミド;
6-[(1-アセチル-3-ピペリジル)アミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
7-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン;
6-[(1-アセチル-4-ピペリジル)オキシ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
1-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-4-カルボキサミド;
6-[(1-アセチルアゼパン-4-イル)アミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-[(1-アセチルピロリジン-3-イル)アミノ]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド;
4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボニトリル;
6-(6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(3,4-ジメチル-5-オキソ-ピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オン;
6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]スピロ[3H-イソキノリン-4,1’-シクロプロパン]-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-ピロリジン-1-イル-1-ピペリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(1-ピペリジル)-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-モルホリノ-1-ピペリジル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-6-モルホリノ-3H-イソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(2-モルホリノエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(1-エチル-4-ピペリジル)オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(1-エチル-4-ピペリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-[4-(ジエチルアミノ)-1-ピペリジル]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-テトラヒドロピラン-4-イルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-[4-(ジエチルアミノ)-1-ピペリジル]-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-6-(4-ピロリジン-1-イル-1-ピペリジル)-3H-イソキノリン-1-オン;
4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-1-オキソ-3H-イソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルバルデヒド;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オン;2塩酸塩;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(4-テトラヒドロフラン-3-イルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
4-[2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジメチル-1-オキソ-3H-イソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルバルデヒド;2塩酸塩;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(1-エチル-4-ピペリジル)オキシ]-4,4-ジメチル-3H-イソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4,4-ジフルオロ-6-モルホリノ-3H-イソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-(1-エチルピロリジン-3-イル)オキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[[1-(オキセタン-3-イル)-4-ピペリジル]オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(3-ヒドロキシプロ-1-ピニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[2-(4-ピリジル)エチニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[(1-メチル-3-ピペリジル)オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[[1-(2-フルオロエチル)-3-ピペリジル]オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[3-(ジメチルアミノ)プロ-1-ピニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-[[1-(2-メトキシエチル)-4-ピペリジル]オキシ]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[[1-(2-メトキシエチル)-4-ピペリジル]オキシ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン;
6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[[1-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-4-ピペリジル]オキシ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン;
6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-4-ピペリジル]オキシ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン;及び
6-[(2R)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[[1-(オキセタン-3-イル)-4-ピペリジル]オキシ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5-オン - 有効成分として治療学的有効量の請求項1~10のいずれか1項に記載の式(1)の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含むPRMT5阻害と関連する疾患の予防又は治療用医薬組成物。
- PRMT5阻害と関連する疾患が、癌、血液疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患から選ばれる請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、良性単クローン性γグロブリン異常症、胆管癌、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、リンパ腫、多発性骨髄腫、涙腺腫瘍、気管支癌、子宮頸部癌、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌、上皮性腫瘍、上衣細胞腫、内皮肉腫、子宮内膜癌、食道癌、バレット腺癌(Barrett’s adenocarcinoma)、ユーイング肉腫(Ewing’s sarcoma)、眼癌、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌、口腔癌(OSCC)、咽喉癌、造血器系癌、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫細胞性アミロイド症、腎臓癌、肝癌、肺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫、骨髄増殖性障害(MPD)、慢性特発性骨髄繊維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腺癌、膵臓癌、陰茎癌、前立腺癌、直膓癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、甲状腺癌、尿道癌、膣癌及び外陰部癌からなる群から選ばれる請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記脳腫瘍は、髄膜腫、神経膠腫、髄芽細胞腫、膠芽細胞腫、及び脳転移癌からなる群から選ばれる請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記血液疾患は、ヘモグロビン血症又は鎌状赤血球貧血であり、
前記自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、脊髄関節炎、痛風性関節炎、変形性関節疾患、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、若年性関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症、夜尿症、好酸球性疾患、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃出血、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎及び好酸球性結腸炎からなる群から選ばれ、
前記炎症性疾患は、ニキビ関連炎症、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、鼻炎、喘息、多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎(Takayasu’s arteritis)、結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギー又はアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎、I型糖尿病、2型糖尿病、乾癬、湿疹、湿疹過敏性反応、火傷、皮膚炎、掻痒症、子宮内膜症、感染、虚血性心疾患、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、片頭痛、緊張性頭痛、術後腸閉塞、敗血症中の腸閉塞、特発性血小板減少性紫斑病、膀胱痛症候群、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃出血、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、バイパス結腸炎、ベーチェット症候群、不確定結腸炎、炎症性腸症候群(IBS)、ループス、斑状強皮症、重症筋無力症及び心筋虚血からなる群から選ばれ、
前記神経変性疾患が、運動ニューロン疾患、ピック病、アルツハイマー病、エイズによる認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レチナール色素沈着、脊髄性筋萎縮症及び小脳変性症からなる群から選ばれる請求項12に記載の医薬組成物。
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