JP2022554154A - 二環式化合物及びその使用 - Google Patents

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イ，ジュン
チェ，ヒョンソク
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カン，ウンジ
パク，スクギョン
イ，ホヨル
イ，ホヨン
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Abstract

本発明は、６－６二環式環を含む化合物誘導体及びその使用に関する。本発明による化合物は、ＰＲＭＴ５抑制剤として作用し、従って、ＰＲＭＴ５によって誘発される疾患の予防又は治療に効果的に使用することができる。

Description

本発明は、６－６二環式環を含む化合物誘導体及びその使用に関する。本発明による化合物は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）抑制剤として作用することにより、ＰＲＭＴ５によって誘発される疾患の予防又は治療に効果的に使用することができる。
ＰＲＭＴ（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ）は、補因子ＳＡＭ（Ｓ－アデノシルメチオニン）を使用して、標的タンパク質のアルギニンにメチル基を転移させる酵素である。これまでに合計９つのＰＲＭＴイソ型が知られており、これらは大きく３つのタイプに分けられる。タイプＩ ＰＲＭＴに属するＰＲＭＴ１、２、３、４、６、８は、アルギニンのモノメチル化及び非対称ジメチル化を引き起こし、タイプＩＩ ＰＲＭＴに属するＰＲＭＴ５及びＰＲＭＴ９は、アルギニンのモノメチル化及び対称ジメチル化を誘導することが知られている。一方、タイプＩＩＩ ＰＲＭＴであるＰＲＭＴ７は、主にアルギニンのモノメチル化を引き起こす。ＰＲＭＴは、核及び細胞質内に存在する様々な基質のメチル化を誘導し、それによって細胞の増殖、分化及びスプライシングなどの細胞内の重要な生物学的プロセスを調節している。
ＰＲＭＴ５は、タイプＩＩ ＰＲＭＴの中で重要なアルギニンメチル基トランスフェラーゼである。メチロソームタンパク質５０（ＭＥＰ５０）と機能性複合体を形成し、標的タンパク質のメチル化を引き起こす。 ＰＲＭＴ５は、核内のヒストンタンパク質と非－ヒストンタンパク質を含の一種であるｐ５３、ＮＦκＢ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＣＲＡＦなどの標的タンパク質をメチル化することにより、白血病、リンパ腫、膠芽細胞腫、肺癌、乳癌などの形成に関与している。 特に、腫瘍細胞の増殖、分化、浸潤、遊走が促進されると、ＰＲＭＴ５による癌形成が起こることはよく知られています。また、いくつかの報告によれば、ＰＲＭＴ５発現が高いほど、癌患者の予後が良くないことが知らされている。逆に、ＰＲＭＴ５の発現が阻害されると、腫瘍細胞の増殖を抑制できることが観察されている。
一方、近頃、癌以外の疾患もＰＲＭＴ５によって媒介される可能性があることが報告されている。
本発明の目的は、優れたＰＲＭＴ５抑制効果を示す６－６二環式環に基づく新規化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明の別の目的は、前記６－６二環式環に基づく新規化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、下記式（１）
Figure 2022554154000001
 ［式中、Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０～２の整数であり、
Ｒ1は、－Ｄ－Ｒ9又は
Figure 2022554154000002
 であり、ここで、Ｄは、直接結合、－ＣＨ2－、－Ｏ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、Ｒ9は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は飽和ヘテロシクリル－アルキルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、飽和ヘテロシクリルから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル－アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アラルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル－アルキル、不飽和ヘテロシクリル－カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル－アルキルカルボニルであるか、又はＲ10及びＲ11は、それらが結合しているＮと共に、飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、オキソ、ホルミル（－ＣＨＯ）、シアノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アルコキシアルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ティアルキラミノアルコクシ、ジアルキルアミノカルボニル及び４～１０員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素又はハロであり、
Ｒ3は、水素、ハロ又はアルキルであるか、又はｎが２の場合、結合するＣと共にシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
Ｒ8は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ又はアミノを示す。］で示される化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独で、又は追加の用語（例えば、ハロアルキル）と組み合わせて、例えば、直鎖又は分枝鎖１～７個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基のラジカルを意味する。例えば、アルキルには、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル及び１，２－ジメチルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単独で又は追加の用語（例えば、シクロアルキル－アルキル）と組み合わせで、例えば、３～７個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基の環状ラジカルを意味する。 例えば、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるのではない。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アリール」は、例えば、６～１２個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル、ナフチルが含まれるが、これらに限定されるのではない。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、例えば、１～７個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「ハロ」は、単独で、又は追加の用語（例えば、ハロアルキル）と組み合わせて、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）のラジカルを意味する。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「オキソ」は、＝Ｏの基（すなわち、二重結合を有する酸素）を意味する。２つのオキソ基を硫黄（Ｓ）の代わりに用いて、スルホニル基を形成することができる。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「飽和又は不飽和ヘテロシクリル」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）からなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子、例えば、１～８個のヘテロ原子を有する、不飽和又は部分的若しくは完全に飽和し、単一又は縮合環状環を形成する３～２４員炭化水素を意味する。具体的には、前記ヘテロシクリルは１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員の炭化水素であってもよい。前記複素環は、架橋構造又はスピロ構造を含むことができる。また、前記不飽和ヘテロシクリルは、ヘテロアリールなどの芳香族炭化水素を含むことができる。
本発明の一実施形態によれば、前記ヘテロシクリルは、ピリジル、モルホリニル、オキサゼパニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６イル、チオモルホリニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゼパニル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、５，６，８，８ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル、アゼパニル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル又はオキセタンであってもよいが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ1は、－Ｄ－Ｒ9であり、ここで、Ｄは、直接結合、－ＣＨ2－、－Ｏ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、Ｒ9は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、４～１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は４～１０員の飽和ヘテロシクリル－アルキルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有し、ハロ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ1は、－Ｄ－Ｒ9であり、ここで、Ｄは、直接結合であり、Ｒ9は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、４～１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有し、ハロ、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル及びＣ1－Ｃ7アルコキシカルボニルから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ1は、－Ｄ－Ｒ9であり、ここで、Ｄは、－ＣＨ2－、－Ｏ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、Ｒ9は、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、４～１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は４～１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル－Ｃ1－Ｃ7アルキルであり、前記飽和又は不飽和複素環リールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有し、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ1は、－Ｄ－Ｒ9であり、ここで、Ｄは、直接結合、－ＣＨ2－、－Ｏ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、
Ｒ9は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、４～１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は４～１０員の飽和ヘテロシクリル－アルキルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、ピリジル、モルホリニル、オキサゼパニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ1は、
Figure 2022554154000003
 であり、
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ6－Ｃ12アリール－Ｃ1－Ｃ7アルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル－Ｃ1－Ｃ7アルキル、不飽和ヘテロシクリル－カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル－Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニルであるか、又はＲ10及びＲ11は、結合するＮと共に飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記ヘテロシクリルはヒドロキシ、オキソ、ホルミル（－ＣＨＯ）、シアノ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルキルアミノ、Ｃ1－Ｃ7アルキルスルホニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル－Ｃ1－Ｃ7アルキルアミノ、（Ｃ1－Ｃ7アルコキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル）（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノカルボニル、及び飽和ヘテロシクリルから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ1は、
Figure 2022554154000004
 であり、
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ6－Ｃ12アリール－Ｃ1－Ｃ7アルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル－Ｃ1－Ｃ7アルキル、不飽和ヘテロシクリル－カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル－Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニルであるか、又はＲ10及びＲ11は、結合するＮと共に飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記ヘテロシクリルはＮ、Ｏ、及びＳで選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員の飽和又は不飽和炭化水素である。
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ1は、
Figure 2022554154000005
 であり、
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ6－Ｃ12アリール－Ｃ1－Ｃ7アルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル－Ｃ1－Ｃ7アルキル、不飽和ヘテロシクリル－カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル－Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニルであるか、又はＲ10及びＲ11は、結合するＮと共に飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記ヘテロシクリルはピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６イル、チオモルホリニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゼパニル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、５，６，８，８ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル、アゼパニル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル及びオキセタニルからなる群から選ばれる。
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ2は、水素又はハロであり、
Ｒ3は、水素、ハロ又はＣ1－Ｃ7アルキルであうか、ｎが２の場合、結合するＣと共にＣ3－Ｃ7シクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素又はＣ1－Ｃ7アルキルであり、
Ｒ8は、水素、ハロ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ又はアミノである。
本発明による式（１）の化合物の代表的な例は、表１に示される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2022554154000006
Figure 2022554154000007
Figure 2022554154000008
Figure 2022554154000009
Figure 2022554154000010
Figure 2022554154000011
Figure 2022554154000012
Figure 2022554154000013
Figure 2022554154000014
Figure 2022554154000015
Figure 2022554154000016
Figure 2022554154000017
Figure 2022554154000018
Figure 2022554154000019
Figure 2022554154000020
Figure 2022554154000021
Figure 2022554154000022
Figure 2022554154000023
Figure 2022554154000024
Figure 2022554154000025
本発明による化合物は、不斉炭素中心と不斉軸又は不斉平面を有し得るので、Ｒ及びＳエナンチオマーなどの実質的に純粋なエナンチオマー、並びに混合ラセミ体を含むすべての光学的及び立体異性体として存在する可能性があり、これらは、すべての異性体及びその化合物は、本発明の範囲内にある。純粋エナンチオマーに関して、式（１）で示されるそのようなエナンチオマー及びその薬学的に許容される塩のエナンチオマー過剰率は、好ましくは６０％ｅｅ以上、より好ましくは９５％ｅｅ以上、最も好ましくは９８％ｅｅ以上であってもよい。
前記用語「ｅｅ」は、エナンチオマー過剰率（enantiomeric excess）を意味する。例えば、特定の化合物中の１つのエナンチオマーは、他のエナンチオマーよりも大量の化合物中のエナンチオマーの混合物として存在する。エナンチオマーが豊富な形態は、特定の化合物のエナンチオマー混合物中の単一のエナンチオマー濃度が、前記化合物の他のエナンチオマーに対して、少なくとも５０％以上、より典型的には少なくとも６０％、７０％、８０％、又は９０％以上、又はそれ以上である（例えば、＞９５％、＞９７％、＞９８％、＞９９％、＞９９．５％）の特定の化合物のエナンチオマー混合物を含むことができる。
本明細書において、特に明記しない限り、式（１）で示される化合物は、式（１）の化合物、その光学異性体、立体異性体、同位元素変異体、及びそれらの薬学的に許容される塩をすべて含む意味として使用される。
本明細書において、用語「同位元素変異体」は、そのような化合物を構成する１つ以上の複数の原子に不自然な割合の同位元素を含む化合物を指す。例えば、化合物の同位元素変異体は、放射性標識され得、例えば、水素原子は、水素、重水素及び三重水素から選ぶことができ、炭素－１３（13Ｃ）、窒素－１５（15Ｎ）などを含むことができる。
本発明による式（１）の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体は、薬学的に許容される塩を形成することができる。前記薬学的に許容される塩には、酸又は塩基付加塩及びその立体化学異性体が含まれる。前記塩には、投与対象において親化合物の活性を維持し、望ましくない効果を引き起こさない任意の塩が含まれるが、それに限定されない。塩には、無機塩と有機塩が含まれ、酸付加塩、例えば、酢酸、硝酸、アスパラギン酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、グルタミン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、フタル酸、タンニン酸、酒石酸、臭化水素酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ステアリン酸、エシルサン、乳酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、シュウ酸、ブチル酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、トルエンスルホン酸、エジシル酸（edicylinic acid）、エシル酸（ecylinic acid）、フマル酸、グルセプト酸（gluceptic acid）、パモン酸、グルコン酸、グリコリルアルサニル酸、硝酸メチル、ポリガラクツロン酸、ヘキシルレゾルシン酸、マロン酸、ヒドロバミン酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、エストル酸、粘液酸、ナフテン酸、ムコン酸、ｐ－ニトロメタンスルホン酸、ヘキサミン酸、パントテン酸、リン酸一水素、リン酸ニ水素、サリチル酸、スルファミン酸、スルファニル酸、メタンスルホン酸、テオクル酸（theoclic acid）であってもよい。また、前記塩基性塩の例には、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、ベンザチン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、ヒドラバミン塩などの有機塩基を有する塩及び例えば、アルギニン、リシンなどのアミノ酸を有する塩が含まれる。さらに、前記塩形態は、適切な塩基又は酸で処理することにより、遊離の形態に変換することができる。本明細書で使用される場合、用語「付加塩」は、式（１）で示される化合物のいずれかから得られる溶媒和物及びその塩を含むと解釈できる。それらの溶媒和物の例は、水和物、アルコラートである。
本明細書で使用される用語及び略語は、特に明記しない限り、元の意味を有する。
本発明はまた、式（１）の化合物を調製するための方法を提供する。以下、本発明をよりよく理解するための例示的な反応スキームに基づいて式（１）の化合物を調製する方法を説明する。しかし、当業者は、式（１）の構造に基づく既知の化合物又はこれから容易に調整することができる化合物を使用して、様々な方法によって式（１）の化合物を調製することができると解釈されるべきであり、すべての方法が本発明範囲に含まれ得ると解釈されるべきである。即ち、式（１）の化合物は、本明細書に記載又は先行技術に開示されているいくつかの合成方法を任意に組み合わせることによって調整することができる。従って、前記式（１）の化合物を調製する方法に関する以下の説明は単なる例示であり、必要に応じて、単位操作の順序を選択的に変更することができ、本発明の調製方法の範囲はそれに限定されない。
＜反応スキーム１＞
Figure 2022554154000026
 一般的な合成方法は、出発物質２からの置換反応によりオキシランが導入された中間体３が得られ、テトラヒドロイソキノリンの付加反応により化合物１ａが得られる。さらに、化合物１ａを中間体として使用することにより、パラジウム条件下でのバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応によってアミン基が置換された最終化合物１ｂが得られる。
＜反応スキーム２＞
Figure 2022554154000027
別の合成方法として、化合物１ａを出発物質として使用するパラジウム条件下で鈴木カップリング（Suzuki－coupling）反応により、アルキル、アルケニル基が置換された最終化合物１ｃが得られる。
＜反応スキーム３＞
Figure 2022554154000028
さらに別の合成方法として、化合物１ａを出発物質として使用するパラジウム条件下で水酸化カリウムを使用し、臭素基が水酸化基で置換させた中間体４を得た後、置換反応によりエーテル基が置換された最終化合物１ｄが得られる。
本発明の別の態様によれば、有効成分として、治療学的有効量の式（１）の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、ＰＲＭＴ５阻害と関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物が提供される。また、生体内で所望されるように式（１）の化合物に転換される様々な形態を有するプロドラッグもまた、本発明の範囲内である。前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤及びアジュバントからなる群から選ばれる１種以上の添加剤をさらに含むことができる。
本明細書で使用される場合、用語「治療」は、症状を有する対象で使用される場合の疾患進行を中断、遅延又は緩和を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「予防」は、疾患の可能性を低減するか、又は疾患の可能性を除去することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、本発明による活性化合物に加えて、担体、希釈剤、賦形剤などの他の化学成分を含むことができる。したがって、前記医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、生物への活性化合物の投与を容易にする。化合物を含む医薬組成物を投与する様々な技術が知られており、その技術には、経口、注射、エアロゾル、非経口、及び局所投与などが含まれるが、これらに限定されない。また、前記医薬組成物は滅菌されてもよく、防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／又は緩衝剤などの補助剤をさらに含むことができ、他の治療上有用な物質をさらに含むこともでき、混合、造粒又はコーティングの従来の方法に従って製剤することができる。
本明細書で使用される場合、用語「担体」は、細胞又は組織への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞又は組織に大量の有機化合物を簡単に投入するための一般的な担体である。
本明細書で使用される場合、用語「希釈剤」は、目的の化合物の生物学的に活性な形態を安定化し、化合物を溶解する水で希釈される化合物を指す。緩衝液に溶解した塩は、当該分野では希釈剤として使用されている。一般に使用される緩衝液は、人体溶液の塩の形を模倣するリン酸緩衝食塩水である。緩衝剤塩は低濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を変形させることはめったにない。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物学的活性及び物理的物性を損傷しない特性を意味する。
また、前記医薬組成物はＰＲＭＴ５阻害と関連する疾患の予防及び／又は治療用組成物であってもよい。前記ＰＲＭＴ５阻害と関連する疾患は、例えば、癌、血液疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患又は神経変性疾患であり、その他、ＰＲＭＴ５と関連することが知られている任意の疾患を含む。
前記癌は、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、良性単クローン性γグロブリン異常症、胆管癌、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、リンパ腫、多発性骨髄腫、涙腺腫瘍、気管支癌、子宮頸部癌、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌、上皮性腫瘍、上衣細胞腫、内皮肉腫、子宮内膜癌、食道癌、バレット腺癌（Barrett’s adenocarcinoma）、ユーイング肉腫（Ewing’s sarcoma）、眼癌、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌、口腔癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌、造血器系癌、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫細胞性アミロイド症、腎臓癌、肝癌、肺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、慢性特発性骨髄繊維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腺癌、膵臓癌、陰茎癌、前立腺癌、直膓癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、甲状腺癌、尿道癌、膣癌及び外陰部癌を含むがこれに対し限定されない。前記脳腫瘍は髄膜腫、神経膠腫、髄芽細胞腫、膠芽細胞腫、及び脳転移癌を含むが、これらに限定されない。前記脳腫瘍は、髄膜腫、神経膠腫、髄芽細胞腫、膠芽細胞腫、及び脳転移癌を含むが、これらに限定されない。
前記血液疾患は、ヘモグロビン血症又は鎌状赤血球貧血を含むが、これらに限定されない。
前記自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、脊髄関節炎、痛風性関節炎、変形性関節疾患、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、若年性関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症、夜尿症、好酸球性疾患、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃出血、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎及び好酸球性結腸炎を含むが、これらに限定されない。
前記炎症性疾患は、ニキビ関連炎症、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、鼻炎、喘息、多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎（Takayasu’s arteritis）、結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギー又はアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎、I型糖尿病、２型糖尿病、乾癬、湿疹、湿疹過敏性反応、火傷、皮膚炎、掻痒症、子宮内膜症、感染、虚血性心疾患、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、片頭痛、緊張性頭痛、術後腸閉塞、敗血症中の腸閉塞、特発性血小板減少性紫斑病、膀胱痛症候群、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃出血、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、バイパス結腸炎、ベーチェット症候群、不確定結腸炎、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、ループス、斑状強皮症、重症筋無力症及び心筋虚血を含むが、これらに限定されない。
前記神経変性疾患の例は、運動ニューロン疾患、ピック病、アルツハイマー病、エイズによる認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レチナール色素沈着、脊髄性筋萎縮症及び小脳変性症を含むが、これらに限定されない。
前記医薬組成物は、様々な経口又は非経口剤形に製剤化することができる。例えば、錠剤、丸剤、ハード／ソフトカプセル、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒、エリキシル剤（elixirs）などの任意の経口投与用の剤形に製剤化することができる。このような経口投与用製剤は、各製剤の典型的な構成に応じて、前記有効成分に加えて、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシンなどの希釈剤、又はシリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコールなどの流動促進剤などの薬学的に許容される担体を含むことができる。
また、前記経口投与用製剤が錠剤である場合、製剤は、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリジンなどの結合剤を含み、場合により、デンプン、寒天、アルギン酸又はそれらのナトリウム塩などの崩壊剤、沸騰混合物及び／又は吸収剤、着色剤、香味剤又は甘味剤などをさらに含むことができる。
前記医薬組成物が非経口剤形に製剤化される場合、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射又は胸部内注射などの非経口投与方法によって投与することができる。このとき、前記非経口投与用製剤で製剤化するために、前記医薬組成物は、有効成分、即ち、式（１）の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を安定剤又は緩衝剤と共に水で混合され、溶液又は懸濁液に調製され、このような溶液又は懸濁液がアンプル又はバイアルの単位剤形として調製することができる。
また、前記医薬組成物は、滅菌するか、又は防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、浸透圧を調節のための塩及び／又は緩衝剤、又は他の治療上有用な薬剤などのアジュバントをさらに含み、混合、造粒又はコーティングの従来の方法に従って製剤化することができる。
前記有効成分、即ち、前記式（１）の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ヒトを含む哺乳類に対して、１日に０．１～５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．５～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の有効量で前記医薬組成物に含まれてもよく、医薬組成物は１日１回又は２回分割され、経口又は非経口的経路を介して投与することができる。
本発明によれば、優れたＰＲＭＴ５抑制効果を示す６－６二環式環基盤の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩が提供される。したがって、そのような化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ＰＲＭＴ５阻害と関連する疾患、例えば、癌、血液疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患又は神経変性疾患の予防又は治療のために効果的に使用することができる。
また、本発明による化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩は、改善された血液脳関門透過性、優れた効能又は改善された薬物動態特性を有することができる。
以下、本発明を以下の実施例でより詳細に説明する。 しかしながら、本開示の保護範囲は、実施例に限定されないことを理解しなければならない。
下記実施例で使用されている略語と用語は以下の通りである：
ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｃｓ2ＣＯ3：炭酸セシウム
ＮａＢＨ3ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯｔ－Ｂｕ：ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ｄｂａ）2：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）3：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｔＢｕＸｐｈｏｓ：２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’、４’，６’－トリスイソプリピルビフェニル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｘｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリスイソプリピルビフェニル
実施例１：６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000029
実施例１－１：６－ブロモ－２－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（３．６ ｇ、１５．９２ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解し、６０％水素化ナトリウム（８２８ ｍｇ、２０．７ ｍｍｏｌ）を０℃で添加鍬、３０分間撹拌した。 反応溶液に（Ｒ）－（－）－グリシジルノシラート（４．９５ ｇ、１９．１１ ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて室温で撹拌した。 反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下での蒸発により溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物（２ ｇ）を得た。
実施例１－２：６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
６－ブロモ－２－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（２ ｇ、７．０９ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール５３ ｍＬに溶解し、テトラヒドロイソキノリン（０．８９ ｍＬ、７．０９ ｍｍｏｌ）を滴加した後、８０℃で撹拌した。 反応終了後に、溶媒を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２ ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 2H).
実施例２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ピロリジン－１－イル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000030
実施例１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１００ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）、及びピロリジン（０．１２ ｍＬ、０．９６ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１１ ｍｇ、０．０１ ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ－Ｂｕ（３５ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）をトルエン４ ｍＬに溶解し、マイクロ波で１２０℃で２時間撹拌した。 反応混合物を酢酸エチルで希釈してセライトを通してろ過した。 溶媒を減圧乾燥した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 4H), 3.36 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.97-2.91 (m, 6H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 4H).
実施例３：６－（シクロヘキシルアミノ）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000031
ピロリジンの代わりにシクロヘキサンアミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (qd, J = 8.4, 7.3, 4.0 Hz, 3H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 4.12 (ddt, J = 10.1, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.68 (m, 5H), 3.62 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J = 20.6, 13.8, 6.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.78 (m, 6H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 12.3, 10.1 Hz, 2H), 1.35 - 1.10 (m, 4H), 0.99 - 0.71 (m, 2H).
実施例４：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－モルホリノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000032
ピロリジンの代わりにモルホリンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 5H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.29 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.92 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H).
実施例５：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000033
ピロリジンの代わりにテトラヒドロピラン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 3H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.39 (m, 14H), 2.80 - 2.48 (m, 4H), 2.04 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.51 (td, J = 14.4, 7.4 Hz, 3H).
実施例６：６－（シクロヘキシルメチルアミノ）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000034
ピロリジンの代わりにシクロヘキシルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (qd, J = 8.5, 7.2, 3.9 Hz, 3H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.57 (m, 5H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.78 - 2.48 (m, 3H), 1.91 - 1.49 (m, 7H), 1.40 - 1.12 (m, 3H), 0.98 (q, J = 11.8 Hz, 2H).
実施例７：６－（ベンジルアミノ）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000035
ピロリジンの代わりにフェニルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 5H), 7.12 (qd, J = 8.6, 7.3, 4.0 Hz, 3H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (dt, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (qd, J = 14.7, 13.7, 6.6 Hz, 3H), 3.46 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 7.7, 6.4 Hz, 5H), 2.77 - 2.47 (m, 3H).
実施例８：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000036
実施例１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１００ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）と４－ピリジルボロン酸（６０ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１００ ｍｇ、０．７２ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３ ｍＬ及びＨ2Ｏ １ ｍＬに溶解した後、マイクロ波で１２０℃で２時間撹拌した。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。 溶媒を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.42 (m, 4H), 7.13 (dp, J = 8.9, 6.4, 4.3 Hz, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 4.16 (ddt, J = 10.2, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.71 (m, 4H), 3.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 10.7, 4.8 Hz, 3H), 2.82 - 2.49 (m, 3H).
実施例９：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－ピリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000037
４－ピリジルボロン酸の代わりに３－ピリジルボロン酸を使用したことを除いて、実施例８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.91 (m, 1H), 4.16 (dtt, J = 14.3, 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 10.3, 4.7 Hz, 3H), 2.80 - 2.53 (m, 3H).
実施例１０：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピリジルメチルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000038
ピロリジンの代わりに４－ピリジルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.20 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 2.88 (dt, J = 25.3, 6.4 Hz, 6H), 2.66 - 2.54 (m, 2H).
実施例１１：６－［シクロヘキシル（メチル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000039
ピロリジンの代わりにＮ－メチルシクロヘキサンアミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 4H), 6.72 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 5H), 3.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 5H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.39 (m, 5H), 1.38 - 1.17 (m, 3H).
実施例１２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－フルオロ－４－ピリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000040
４－ピリジルボロン酸の代わりに（２－フルオロ－４－ピリジル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.91 (dt, J = 9.6, 5.1 Hz, 4H), 2.74 - 2.61 (m, 2H).
実施例１３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－プロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000041
４－ピリジルボロン酸の代わりにプロピルボロン酸を使用したことを除いて、実施例８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 6.99 (m, 6H), 4.26 (h, J = 6.3, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.67 (hept, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 6.8, 6.3 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例１４：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000042
ピロリジンの代わりに（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 12.2, 10.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
実施例１５：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（６－フルオロ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000043
４－ピリジルボロン酸の代わりに（６－フルオロ－３－ピリジル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (td, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 4H), 4.28 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 4H), 2.76 - 2.58 (m, 2H).
実施例１６：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000044
ピロリジンの代わりに（２Ｒ）－２－メチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.22 (dt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.06 - 2.78 (m, 7H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.50 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例１７：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000045
ピロリジンの代わりにＮ－メチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 6.0, 4.6 Hz, 5H), 3.03 - 2.88 (m, 5H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H).
実施例１８：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000046
実施例１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１００ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（７４ μＬ、０．９６ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１１ ｍｇ、０．０１ ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１０ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２１ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン４ ｍＬに溶解し、マイクロ波で１２０℃で２時間撹拌した。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。 溶媒を減圧乾燥した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 2H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 4.24 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 5H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 17.2, 5.2 Hz, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 4H).
実施例１９：Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－２，２－ジメチル－プロパンアミドの合成
Figure 2022554154000047
ピロリジン－２－オンの代わりに２，２－ジメチルプロパンアミドを使用したことを除いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (dq, J = 10.8, 6.7, 6.0 Hz, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
実施例２０：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－オキソアゼチジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000048
ピロリジン－２－オンの代わりにアゼチジン－２－オンを使用したことを除いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (dp, J = 8.7, 4.4, 3.3 Hz, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H).
実施例２１：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－オキソ－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000049
ピロリジン－２－オンのピペリジン－２－オンを使用したことを除いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 5H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 4H), 1.34 (m, 2H).
実施例２２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－ピリジルメチルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000050
ピロリジンの代わりに３－ピリジルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (dq, J = 7.8, 4.7, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 2.89 (dq, J = 15.4, 6.3 Hz, 6H), 2.68 - 2.55 (m, 2H).
実施例２３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000051
ピロリジンの代わりにテトラヒドロピラン－４－イルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 6.96 (m, 4H), 6.54 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 3.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (dt, J = 19.7, 6.1 Hz, 6H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 1.89 (dqt, J = 14.8, 10.9, 6.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.33 (qd, J = 14.6, 13.4, 5.8 Hz, 2H).
実施例２４：６－［（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルアミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000052
ピロリジンの代わりに１－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］エタノンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.94 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.30 (m, 1H), 4.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 4H), 3.34 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 3H), 2.89 (dt, J = 15.3, 5.9 Hz, 6H), 2.72 - 2.55 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 19.9, 13.8 Hz, 3H), 1.40 - 1.06 (m, 2H).
実施例２５：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000053
ピロリジンの代わりに１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.31 (m, 1H), 4.21 (dq, J = 7.9, 4.8, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 17.7, 5.9 Hz, 6H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
実施例２６：Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022554154000054
ピロリジン－２－オンの代わりにピリジン－３－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 24.1, 8.2, 3.5 Hz, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 4.27 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 4H), 2.78 - 2.59 (m, 2H).
実施例２７：Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022554154000055
ピロリジン－２－オンの代わりにピリジン－４－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.86 - 8.65 (m, 2H), 8.05 - 7.88 (m, 3H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 4H), 4.28 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 2.93 (p, J = 5.5, 4.6 Hz, 4H), 2.76 - 2.65 (m, 2H).
実施例２８：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３，５－ジメチル－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000056
ピロリジンの代わりに３，５－ジメチルピペリジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 11.9, 8.0, 4.0 Hz, 3H), 3.81 - 3.52 (m, 4H), 3.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.33 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.73 (qp, J = 10.5, 3.8, 2.8 Hz, 2H), 1.08 - 0.88 (m, 6H), 0.79 (q, J = 12.1 Hz, 1H).
実施例２９：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000057
ピロリジンの代わりに２，６－ジメチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 6H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 8H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.37 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
実施例３０：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000058
ピロリジンの代わりにテトラヒドロフラン－３－イルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (dp, J = 13.0, 4.8 Hz, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 18.1, 6.1 Hz, 6H), 2.68 - 2.52 (m, 3H), 2.10 (tp, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 1.69 (dq, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H).
実施例３１：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピペリジルメチルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000059
実施例２４で得られた６－［（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルアミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１０ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬのメタノール：Ｈ2Ｏ（１：１）溶液に溶解し、ＮａＯＨを過剰に加え、加熱し、還流化で撹拌した。 反応終了後に、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、表題化合物（３ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 4H), 3.34 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 20.6, 9.4 Hz, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 6H), 2.63 (q, J = 9.3, 6.6 Hz, 4H), 1.82 (t, J = 15.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 3H).
実施例３２：６－［（１－アセチル－４－ピペリジル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000060
ピロリジンの代わりに１－（４－アミノ－１－ピペリジル）エタノンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 18.1, 13.5, 6.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.57 (m, 5H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 7H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 3H).
実施例３３：Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－２－モルホリノ－アセトアミドの合成
Figure 2022554154000061
ピロリジン－２－オンの代わりに２－モルホリノアセトアミドを使用したことを除いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (qd, J = 8.6, 7.3, 4.1 Hz, 3H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 4.13 (ddt, J = 10.4, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 5H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.63 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 2.64 (q, J = 6.5, 4.8 Hz, 4H), 2.59 - 2.51 (m, 2H).
実施例３４：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピペリジルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000062
出発物質として実施例３２で得られた６－［（１－アセチル－４－ピペリジル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを実施例３１と同じ方法で使用して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.47 - 6.31 (m, 1H), 4.21 (tt, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.12 (dt, J = 13.0, 3.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 6H), 2.76 (td, J = 12.3, 2.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H).
実施例３５：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000063
ピロリジンの代わりに４－ピペリジルメタノールを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.60 (m, 4H), 3.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.75 (m, 8H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (ttt, J = 10.2, 6.5, 3.7 Hz, 1H), 1.32 (tt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H).
実施例３６：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［３－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000064
ピロリジンの代わりに３－ピペリジルメタノールを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.53 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 7H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.64 (qt, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H).
実施例３７：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000065
ピロリジンの代わりに４－ヒドロキシピペリジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.97 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.58 (m, 8H), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.13 - 2.79 (m, 8H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 1.95 (dq, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.59 (dtd, J = 13.2, 9.6, 3.8 Hz, 2H).
実施例３８：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－ヒドロキシ－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000066
ピロリジンの代わりに３－ヒドロキシピペリジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 7H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.77 (m, 8H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.87 (dh, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 1.63 (dtt, J = 14.2, 10.6, 3.9 Hz, 1H), 1.48 (tdd, J = 12.0, 9.0, 4.0 Hz, 1H).
実施例３９：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－オキサゾリジン－３－イル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000067
ピロリジンの代わりにオキサゾリジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 3H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 5H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 7H), 2.70 - 2.56 (m, 2H).
実施例４０：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－メチルモルホリン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000068
ピロリジンの代わりに３－メチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.02 (td, J = 12.5, 11.6, 5.3 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 7H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.18 (td, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 6H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例４１：Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－アセトアミドの合成
Figure 2022554154000069
ピロリジン－２－オンの代わりに２－ヒドロキシアセトアミドを使用したことを除いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 7.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 8.6, 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.77 - 2.66 (m, 2H).
実施例４２：Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］アセトアミドの合成
Figure 2022554154000070
ピロリジン－２－オンの代わりにアセトアミドを使用したことを除いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 4.24 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.81 (m, 6H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
実施例４３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（モルホリノメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000071
実施例１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１００ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）、カリウム（モルホリン－４－イル）メチルトリフルオロボロネート（５５ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ ｍｇ、０．０１２ ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１１ ｍｇ、０．０２３ ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２２８ ｍｇ、０．７０ ｍｍｏｌ）を３ ｍＬのテトラヒドロフラン：蒸溜水（=１０：１）溶媒に溶解し、窒素を充填し、８０℃で１６時間撹拌した。 反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通じてろ過した。 得られた溶液は減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の表題化合物（２６ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 8H), 3.56 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 4H).
実施例４４：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000072
カリウム（モルホリン－４－イル）メチルトリフルオロボロネートの代わりに２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンを使用したことを除いて、実施例４３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 6.98 (m, 4H), 6.39 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.24 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 4H), 3.86 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 3.79 - 3.59 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.81 - 2.64 (m, 2H).
実施例４５：３－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキサゾリジン－２－オンの合成
Figure 2022554154000073
ピロリジン－２－オンのオキサゾリジン－２－オンを使用したことを除いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 4H), 4.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 4H), 3.38 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 4H), 2.71 - 2.58 (m, 2H).
実施例４６：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000074
ピロリジンの代わりにアゼチジン－３－イルメタノールを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.35 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 8H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 7H), 2.69 - 2.57 (m, 2H).
実施例４７：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000075
ピロリジンの代わりに（２Ｓ）－２－メチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.56 (m, 8H), 3.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 7H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 12.5, 10.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例４８：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000076
ピロリジンの代わりに４－メトキシピペリジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 6H), 3.45 (tt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.08 (ddd, J = 12.8, 9.3, 3.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.77 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 1.99 (dq, J = 13.0, 4.6, 3.7 Hz, 2H), 1.60 (dtd, J = 12.8, 9.0, 3.6 Hz, 2H).
実施例４９：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１，１－ジオキソ－１，４－ジアジナン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000077
ピロリジンの代わりに１，４－チアジナン１，１－ジオキサイドを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.10 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.07 - 2.76 (m, 6H), 2.67 - 2.54 (m, 2H).
実施例５０：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000078
ピロリジンのテトラヒドロフラン－３－アミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.22 (dp, J = 7.6, 4.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (dq, J = 14.1, 5.6, 4.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 5H), 3.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 18.5, 5.8 Hz, 6H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.29 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.91 (td, J = 9.8, 9.1, 5.0 Hz, 1H).
実施例５１：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（オキセタン－３－イルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000079
ピロリジンの代わりにオキセタン－３－アミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.47 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.68 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 3.35 (s, 1H), 2.87 (dt, J = 22.0, 6.0 Hz, 6H), 2.72 - 2.55 (m, 2H).
実施例５２：６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000080
ピロリジンの代わりにＮ－アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 8H), 3.42 - 3.32 (m, 5H), 3.00 - 2.79 (m, 6H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
実施例５３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022554154000081
ピロリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 5H), 3.02 - 2.79 (m, 6H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
実施例５４：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１，４－オキサゼパン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000082
カリウム（モルホリン－４－イル）メチルトリフルオロボロネートの代わりにカリウム（１，４－オキサゼパン－４－イル）メチルトリフルオロボロネートを使用したことを除いて、実施例４３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 10H), 3.38 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 4H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 1.92 (p, J = 5.9 Hz, 2H).
実施例５５：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000083
ピロリジンの代わりに１－メチルピペラジン－２－オンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 1H), 4.22 (dh, J = 10.4, 5.6, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 6H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 6H), 2.69 - 2.59 (m, 2H).
実施例５６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022554154000084
４－ピリジルボロン酸の代わりに（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて、実施例８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 16.8 Hz, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
実施例５７：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１,２,３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000085
実施例５６で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４４ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ ｍＬに溶解し、４Ｍ塩酸（ジオキサン溶液）を過剰に加え、室温で撹拌した。 反応終了後に、反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、イソプロパノール、ジクロロメタン混合溶液（１：１０）で抽出して、表題化合物（１９ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 6H), 3.40 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.5, 5.4 Hz, 4H), 2.76 - 2.60 (m, 4H).
実施例５８：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000086
出発物質として実施例５３で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.23 (dp, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 4H), 3.37 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 5H), 3.04 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.01 - 2.83 (m, 6H), 2.66 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 2H).
実施例５９：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000087
実施例５８で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１８ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２μＬ、０．０８ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（４μＬ、０．０５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ ｍＬに溶解し、室温で撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 6H), 3.04 - 2.85 (m, 8H), 2.75 - 2.62 (m, 2H).
実施例６０：メチル ４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022554154000088
塩化メタンスルホニルの代わりにメチルクロロホルメートを使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 4.23 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 7H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 14.3 Hz, 4H), 3.10 - 2.80 (m, 7H), 2.74 - 2.57 (m, 2H).
実施例６１：６－（１－アセチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000089
出発物質として実施例５７で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１,２,３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (td, J = 7.9, 3.7 Hz, 3H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (tt, J = 10.5, 4.9 Hz, 4H), 2.73 - 2.52 (m, 4H), 2.18 (d, J = 15.2 Hz, 3H).
実施例６２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000090
塩化メタンスルホニルの代わりにトリフルオロ塩化アセチルを使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 9H), 3.49 - 3.34 (m, 5H), 3.07 - 2.82 (m, 6H), 2.71 - 2.58 (m, 2H).
実施例６３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022554154000091
実施例５６で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８５ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解し、水素ガスを充填しながらパラジウム炭を加えて撹拌した。 反応終了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧乾燥した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 4.25 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.74 (tt, J = 12.6, 6.5 Hz, 3H), 3.43 (td, J = 13.8, 13.0, 7.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.67 (m, 10H), 1.84 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.63 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
実施例６４：［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000092
ピロリジンの代わりに４－イソプロピルピペラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (t, J = 5.3 Hz, 6H), 3.05 - 2.82 (m, 6H), 2.78 - 2.69 (m, 4H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
実施例６５：エチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022554154000093
ピロリジンの代わりにエチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 4.18 (hept, J = 8.1 Hz, 3H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.54 (m, 7H), 3.37 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 3.05 - 2.76 (m, 6H), 2.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例６６：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（４－メトキシ－１－ピペリジル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000094
カリウム（モルホリン－４－イル）メチルトリフルオロボロネートの代わりにカリウム（４－メトキシ－１－ピペリジル）メチルトリフルオロボロネートを使用したことを除いて、実施例４３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (q, J = 8.0, 6.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.46 - 3.23 (m, 4H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.8, 5.1 Hz, 4H), 2.83 - 2.56 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.59 (d, J = 11.1 Hz, 2H).
実施例６７：６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000095
出発物質として実施例６１で得られた６－（１－アセチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを実施例６３と同様の方法で使用して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 4H), 4.78 - 4.60 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 16.3 Hz, 4H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 4H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.68 (dqd, J = 37.9, 12.7, 4.3 Hz, 2H).
実施例６８：６－［（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000096
カリウム（モルホリン－４－イル）メチルトリフルオロボロネートの代わりにカリウム（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチルトリフルオロボロネートを使用したことを除いて、実施例４３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 4.27 (h, J = 5.8, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.50 (m, 6H), 3.42 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.71 (h, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 2.48 (dt, J = 20.9, 5.1 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H).
実施例６９：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－プロパノイルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000097
塩化メタンスルホニルの代わりに塩化プロピオニルを使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 8H), 3.38 (dd, J = 16.1, 5.9 Hz, 6H), 3.05 - 2.82 (m, 6H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例７０：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000098
塩化メタンスルホニルの代わりに塩化イソブチリルを使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (dq, J = 7.9, 4.8, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 8H), 3.43 - 3.31 (m, 5H), 3.08 - 2.80 (m, 7H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
実施例７１：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000099
塩化メタンスルホニルの代わりに塩化ピバロイルを使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 4H), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.11 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 5H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 3.23 (d, J = 5.3 Hz, 5H), 2.90 - 2.69 (m, 6H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).
実施例７２：ｔｅｒｔ－ブチル５－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022554154000100
ピロリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.36 (m, 1H), 4.60 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 5H), 3.48 - 3.35 (m, 3H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 6H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.45 (d, J = 24.1 Hz, 9H).
実施例７３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000101
ピロリジンの代わりに２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 - 6.99 (m, 4H), 6.65 - 6.50 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.68 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 4H), 3.72 (tp, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 3H), 3.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 5H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02 (q, J = 10.0 Hz, 3H).
実施例７４：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000102
実施例１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（５４３ ｍｇ、１．３１ ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２９３ ｍｇ、５．２３ ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（５６ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）2（３８ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）を７ ｍＬの１，４－ジオキサン：Ｈ2Ｏ（１：１）溶液と共にマイクロ波容器に加え、１００℃で２時間加熱撹拌した。 反応混合物に酢酸エチルを加えた後、２Ｎ塩酸で酸性化させた。 得られた水層を飽和Ｋ2ＣＯ3溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下の蒸発により溶媒を除去した後、さらに精製することなく次の反応に使用した（生成物：３００ ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 4H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (dtd, J = 16.8, 11.6, 10.5, 5.7 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.19 - 2.92 (m, 6H), 2.92 - 2.77 (m, 2H).
実施例７５：２－クロロ－６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オンの合成
Figure 2022554154000103
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オンの代わりに２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－１，６－ナフチリジン－５－オンを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 4.24 (qt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 5H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (tt, J = 10.1, 4.6 Hz, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H).
実施例７６：６－（２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000104
出発物質として実施例７２で得られたｔｅｒｔ－ブチル５－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.01 (m, 4H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.37 (m, 1H), 4.71 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.42 (m, 5H), 2.98 (s, 5H), 2.75 (q, J = 7.1, 6.0 Hz, 2H), 2.27 - 1.91 (m, 6H).
実施例７７：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－ピペリジルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000105
実施例７７－１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ピロリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピペリジン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例７７－２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－ピペリジルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例７７－１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.21 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 4H), 3.50 (td, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 18.9, 6.1 Hz, 6H), 2.65 (td, J = 9.8, 8.7, 3.8 Hz, 3H), 2.46 (dd, J = 12.2, 9.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 1.66 (ddt, J = 21.0, 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H).
実施例７８：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022554154000106
ピロリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 9H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.03 - 2.78 (m, 6H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.95 (dq, J = 19.3, 6.2 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 44.1 Hz, 9H).
実施例７９：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メチル－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000107
ピロリジンの代わりに１－メチル－１，４－ジアゼパン－２－オンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 6H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.93 (d, J = 17.9 Hz, 7H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.90 (p, J = 5.3 Hz, 2H).
実施例８０：６－（４－アセチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000108
実施例８０－１：６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例７８で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例８０－２：６－（４－アセチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例８０－１で得られた６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.61 (m, 11H), 3.49 (q, J = 5.2, 4.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.93 (ddt, J = 20.0, 10.9, 6.8 Hz, 6H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 1.87 (m, 5H).
実施例８１：６－（５－アセチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000109
出発物質として実施例７６で得られた６－（２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 4H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 1H), 4.70 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 29.9, 9.3 Hz, 1H), 3.14 - 2.92 (m, 6H), 2.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23 - 1.89 (m, 5H).
実施例８２：６－（４－アセチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000110
ピロリジンの代わりに１－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）エタノンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 3.98 - 3.61 (m, 7H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.21 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 6H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.19 (d, J = 47.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.05 (m, 4H).
実施例８３：６－［（１－アセチル－４－ピペリジル）メトキシ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000111
実施例７４で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（５０ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）、（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルメタンスルホネート（６０ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１４０ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ ｍＬ）に溶解し、マイクロ波管内で１５０℃で撹拌した。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。溶媒を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２７ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.63 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.18 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.79 (m, 6H), 2.78 - 2.58 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 25.6, 13.3 Hz, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 3H).
実施例８４：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メチル－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000112
ピロリジンの代わりに４－メチル－１，４－ジアゼパン－５－オンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 3H), 3.67 (q, J = 7.7, 7.0 Hz, 6H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 7H), 2.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
実施例８５：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－イソプロピル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000113
ピロリジンの代わりに１－イソプロピルピペラジン－２－オンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.81 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.05 - 2.80 (m, 6H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例８６：６－（４－アセチル－２－オキソ－ピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000114
ピロリジン－２－オンの代わりに４－アセチルピペラジン－２－オンを使用したことを除いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 4.37 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 4H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.20 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
実施例８７：４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルバルデヒドの合成
Figure 2022554154000115
ピロリジンの代わりにピペラジン－１－カルバルデヒドを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.22 (dt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 6H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 5H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.75 - 2.55 (m, 2H).
実施例８８：２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オンの合成
Figure 2022554154000116
実施例７５で得られた２－クロロ－６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン（１００ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）とＮ－アセチルピペラジン（１００ μＬ、１．０８ ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、マイクロ波管内で１１０℃で撹拌した。 反応混合物を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 4H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 10H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.05 - 2.80 (m, 6H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
実施例８９：６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－２－モルホリノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オンの合成
Figure 2022554154000117
Ｎ－アセチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用したことを除いて、実施例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (dq, J = 7.9, 4.8, 3.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.58 (m, 10H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.80 (m, 6H), 2.68 - 2.57 (m, 2H).
実施例９０：Ｎ－［１－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－アセトアミドの合成
Figure 2022554154000118
ピロリジンの代わりにＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）アセトアミドを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 10H), 2.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 33.1 Hz, 3H), 2.07 - 1.62 (m, 5H).
実施例９１：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－テトラヒドロピラン－４－イルオキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000119
（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルメタンスルホネートを４－ブロモテトラヒドロピランを使用したことを除いて、実施例８３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.68 (tt, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 5.7, 5.1 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 29.3, 12.9, 5.2 Hz, 3H), 3.84 - 3.55 (m, 6H), 3.37 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.82 (m, 6H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.06 (dq, J = 12.5, 3.9 Hz, 2H), 1.74 (dtd, J = 12.7, 8.4, 3.7 Hz, 2H).
実施例９２：Ｎ－［１－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］アセトアミドの合成
Figure 2022554154000120
ピロリジンの代わりにＮ－（４－ピペリジル）アセトアミドを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 4H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.30 (tt, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 4H), 3.72 (dp, J = 17.8, 6.2 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 - 2.76 (m, 8H), 1.95 (s, 5H), 1.55 (qd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H).
実施例９３：６－［（１－アセチル－３－ピペリジル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000121
出発物質として実施例７７で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－ピペリジルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 6.99 (m, 4H), 6.61 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.56 (m, 7H), 3.45 - 3.13 (m, 4H), 3.02 - 2.82 (m, 6H), 2.64 (dt, J = 19.5, 6.0 Hz, 2H), 2.21 - 1.97 (m, 3H), 1.92 - 1.47 (m, 4H).
実施例９４：７－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンの合成
Figure 2022554154000122
ピロリジンの代わりに１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 3H), 3.87 (q, J = 14.1 Hz, 4H), 3.73 (dtd, J = 19.2, 12.7, 5.3 Hz, 3H), 3.39 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.66 (m, 10H).
実施例９５：６－［（１－アセチル－４－ピペリジル）オキシ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000123
（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルメタンスルホネートの代わりに（１－アセチル－４－ピペリジル）メタンスルホネートを使用したことを除いて、実施例８３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 6.9, 6.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.65 (m, 7H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.08 - 2.77 (m, 6H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 2H).
実施例９６：６－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000124
実施例９６－１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルメタンスルホネートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシアゼチジン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例８３と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例９６－２：６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例９６－１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例９６－３：６－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例９６－２で得られた６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 4H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.12 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (dddd, J = 25.9, 19.1, 13.3, 5.5 Hz, 3H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 6H), 1.93 (s, 3H).
実施例９７：１－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022554154000125
ピロリジンの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.21 (dh, J = 19.3, 6.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.03 - 2.82 (m, 12H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 4H).
実施例９８：６－［（１－アセチルアゼパン－４－イル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000126
実施例９８－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］アミノ］アゼパン－１－カルボキシレートの合成
ピロリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－アミノアゼパン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例９８－２：６－（アゼパン－４－イルアミノ）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例９８－１で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］アミノ］アゼパン－１－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例９８－３：６－［（１－アセチルアゼパン－４－イル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例９８－２で得られた６－（アゼパン－４－イルアミノ）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、塩化メタンスルホニルの代わりに酢酸無水物を使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.24 (p, J = 6.8, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.33 (m, 9H), 2.94 (d, J = 21.7 Hz, 6H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.15 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.89 - 1.47 (m, 2H).
実施例９９：６－［（１－アセチルピロリジン－３－イル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000127
ピロリジンの代わりに１－（３－アミノピロリジン－１－イル）エタノンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.72 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.96 (m, 4H), 6.59 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 7H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.06 (t, J = 11.9 Hz, 5H).
実施例１００：４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022554154000128
ピロリジンの代わりにピペラジン－１－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.11 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 21.1 Hz, 4H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.31 - 3.17 (m, 7H), 2.94 - 2.67 (m, 6H), 2.60 - 2.44 (m, 2H).
実施例１０１：４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2022554154000129
実施例５８で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１００ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＮ（２８ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５０ ｍｇ、０．３６ ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、６０℃で加熱撹拌した。 反応混合物に酢酸エチルを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.26 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 3.73 (qt, J = 12.7, 6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 9H), 2.98 (s, 6H), 2.82 - 2.68 (m, 2H).
実施例１０２：６－（６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000130
ピロリジンの代わりに５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.96 (m, 7H), 6.88 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.8, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.09 - 2.84 (m, 6H), 2.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
実施例１０３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３，４－ジメチル－５－オキソ－ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000131
ピロリジンの代わりに１，６－ジメチルピペラジン－２－オンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.3, 5.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (h, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例１０４：６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000132
実施例１０４－１：６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000133
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オンの代わりに６－ブロモ－４，４－ジメチル－２，３－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 4.24 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 1.37 (d, J = 3.5 Hz, 6H).
実施例１０４－２：６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例１０４－１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンを使用して、ピロリジンの代わりにＮ－アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 6H), 3.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 6H), 2.91 (dd, J = 15.1, 5.1 Hz, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.17 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
実施例１０５：６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］スピロ［３Ｈ－イソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－１－オンの合成
Figure 2022554154000134
実施例１０５－１：６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］スピロ［３Ｈ－イソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－１－オンの合成
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オンの代わりに６－ブロモスピロ［２，３－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－１－オンを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例１０５－２：６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］スピロ［３Ｈ－イソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－１－オンの合成
出発物質として実施例１０５－１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］スピロ［３Ｈ－イソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－１－オンを使用して、ピロリジンの代わりにＮ－アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 6H), 3.55 (q, J = 12.8 Hz, 3H), 3.38 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.02 - 2.84 (m, 4H), 2.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.18 - 0.98 (m, 4H).
実施例１０６：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピロリジン－１－イル－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000135
ピロリジンの代わりに４－ピロリジン－１－イルピペリジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 3.81 (m, 3H), 3.72 (d, J = 22.4 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.71 (m, 11H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.44 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.62 (qd, J = 12.2, 6.4 Hz, 2H).
実施例１０７：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（１－ピペリジル）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000136
ピロリジンの代わりに１－（４－ピペリジル）ピペリジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.22 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 22.7 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 8H), 2.77 - 2.55 (m, 7H), 2.02 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.67 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 6H), 1.54 (q, J = 6.0 Hz, 2H).
実施例１０８：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－モルホリノ－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000137
ピロリジンの代わりに４－（４－ピペリジル）モルホリンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6, 5.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.86 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 8H), 2.65 (dt, J = 18.4, 4.2 Hz, 6H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H).
実施例１０９：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000138
ピロリジンの代わりに１－（２－メトキシエチル）ピペラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.03 - 2.78 (m, 8H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.54 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.59 (tt, J = 13.4, 6.8 Hz, 2H).
実施例１１０：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000139
ピロリジンの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.64 - 3.47 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 7H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.78 - 2.58 (m, 7H).
実施例１１１：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000140
出発物質として実施例１０４－１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンを使用して、ピロリジンの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 6H), 2.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 5H), 2.04 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 3H), 1.60 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
実施例１１２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－６－モルホリノ－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000141
出発物質として実施例１０４－１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンを使用して、ピロリジンの代わりにモルホリンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.62 - 3.36 (m, 3H), 3.29 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 2.91 (dd, J = 17.0, 5.4 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
実施例１１３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－モルホリノエトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000142
（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルメタンスルホネートの代わりに４－（２－クロロエチル）モルホリンを使用したことを除いて、実施例８３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (q, J = 7.9, 6.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 19.4, 8.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 3.87 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.71 (dtd, J = 18.6, 14.2, 13.7, 4.9 Hz, 8H), 3.58 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.44 (ddd, J = 20.9, 15.6, 9.8 Hz, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.80 (dt, J = 34.2, 6.6 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 4.6 Hz, 3H).
実施例１１４：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（１－エチル－４－ピペリジル）オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000143
実施例１１４－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルメタンスルホネートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例８３と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例１１４－２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピペリジルオキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例１１４－１で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例１１４－３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（１－エチル－４－ピペリジル）オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
実施例１１４－２で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピペリジルオキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（９３ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（５０μＬ、０．８５ ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（５５μＬ、０．８５ ｍｍｏｌ）をメタノール（４ ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。 反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.23 (dt, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 18.5 Hz, 4H), 3.38 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 7.6, 7.0 Hz, 2H), 2.91 (dq, J = 10.7, 5.9, 5.4 Hz, 6H), 2.72 - 2.52 (m, 6H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例１１５：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（１－エチル－４－ピペリジル）メトキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000144
実施例１１５－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルメタンスルホネートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例８３と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例１１５－２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピペリジルメトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例１１５－１で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例１１５－３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（１－エチル－４－ピペリジル）メトキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
実出発物質として施例１１５－２で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピペリジルメトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを実施例１１４－３と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 14.6, 4.7 Hz, 3H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 4H), 2.96 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.46 (p, J = 10.7, 9.4 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１１６：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［３－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000145
ピロリジンの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－アミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 23.1 Hz, 4H), 3.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.75 (m, 8H), 2.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.41 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 2.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.63 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.50 (q, J = 12.3 Hz, 1H).
実施例１１７：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000146
ピロリジンの代わりにＮ，Ｎ－ジメチル－１－（４－ピペリジル）メタンアミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 25.6, 19.0, 12.1 Hz, 7H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.30 (d, J = 10.2 Hz, 7H), 1.86 (q, J = 21.4, 17.7 Hz, 3H), 1.30 (q, J = 11.9 Hz, 2H).
実施例１１８：６－［４－（ジエチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000147
ピロリジンの代わりにＮ，Ｎ－ジエチルピペリジン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 20.8 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.88 (ddd, J = 33.5, 24.9, 16.2 Hz, 11H), 2.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 (dt, J = 30.8, 14.2 Hz, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
実施例１１９：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000148
ピロリジンの代わりにＮ，Ｎ－ジメチル－２－（４－ピペリジルオキシ）エタンアミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 7H), 3.60 (s, 1H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 27.2, 12.7, 6.4 Hz, 6H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.66 (d, J = 10.3 Hz, 2H).
実施例１２０：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000149
ピロリジンの代わりにＮ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 21.2 Hz, 4H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 3.05 - 2.78 (m, 8H), 2.78 - 2.56 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 14.6, 10.2 Hz, 2H).
実施例１２１：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000150
ピロリジンの代わりに１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.23 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 22.7 Hz, 4H), 3.56 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 5H), 3.03 - 2.82 (m, 6H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.52 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
実施例１２２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－テトラヒドロピラン－４－イルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000151
出発物質として実施例５８で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、アセトアルデヒドをテトラヒドロピラン－４－オンを使用したことを除いて、実施例１１４－３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.44 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.05 - 2.84 (m, 6H), 2.76 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H).
実施例１２３：６－［４－（ジエチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000152
出発物質として実施例１０４－１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンを使用して、ピロリジンの代わりにＮ，Ｎ－ジエチルピペリジン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 6.98 (m, 4H), 6.97 - 6.78 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.73 (m, 10H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 21.5, 11.5 Hz, 3H), 1.66 (q, J = 12.0, 11.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
実施例１２４：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－６－（４－ピロリジン－１－イル－１－ピペリジル）－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000153
出発物質として実施例１０４－１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンを使用して、ピロリジンの代わりに４－ピロリジン－１－イルピペリジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 9H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 24.5, 11.3 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.34 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
実施例１２５：４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－１－オキソ－３Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルバルデヒドの合成
Figure 2022554154000154
出発物質として実施例１０４－１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンを使用して、ピロリジンの代わりにＮ－ホルミルピペラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.37 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.91 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.35 (d, J = 4.2 Hz, 6H).
実施例１２６：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オン；２塩酸塩の合成
Figure 2022554154000155
実施例１１１で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オン（３０ｍｇ）を１，４－ジオキサン４ ｍＬに溶解し、ジオキサン溶液中の過剰の４Ｍ塩酸を加え、室温で撹拌した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、さらに精製することなく、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 4.09 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.60 - 3.46 (m, 4H), 3.41 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.29 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 12.4, 11.6 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 8.1 Hz, 6H).
実施例１２７：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－テトラヒドロフラン－３－イルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000156
出発物質として実施例５８で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、アセトアルデヒドの代わりにテトラヒドロフラン－３－オンを使用したことを除いて、実施例１１４－３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (ddt, J = 26.6, 13.4, 6.3 Hz, 3H), 3.84 - 3.62 (m, 6H), 3.36 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.05 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 6H), 2.72 (dt, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.15 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H)
実施例１２８：６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000157
実施例１２８－１：６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オンの代わりに６－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オンを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例１２８－２：６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例１２８－１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、ピロリジンの代わりにＮ－アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 8H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 6H), 2.64 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 1.9 Hz, 3H).
実施例１２９：６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000158
実施例１２９－１：エチル２－（６－ブロモ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）プロパナートの合成
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１ ｇ、４．４２ ｍｍｏｌ）、エチル２－ブロモプロピオネート（１．１５ ｍＬ、８．８５ ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２．９ ｇ、８．８５ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ ｍＬに溶解し、７０℃で撹拌した。 反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
実施例１２９－２：２－（６－ブロモ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）プロパナールの合成
実施例１２９－１で得られたエチル２－（６－ブロモ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）プロパナート（１．８７ ｇ、５．７３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ ｍＬに溶解し、－７８℃に冷却し、撹拌した。 温度を維持しながら、トルエン溶液中のＤＩＢＡＬ－Ｈ（１１．５ ｍＬ、１１．４７ ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。 メタノールと蒸溜水で反応を停止した後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
実施例１２９－３：６－ブロモ－２－［１－（オキシラン－２－イル）エチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（８．１１ ｇ、３６．８６ ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ３０ ｍＬに溶解し、撹拌した。 反応混合物にＮａＨ（６０％、１．３６ ｇ、３４．０２ ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、ＤＭＳＯ１０ ｍＬに溶解した２－（６－ブロモ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）プロパナール（１．６ ｇ、５．６７ ｍｍｏｌ）を滴加した。 反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
実施例１２９－４：６－ブロモ－２－［３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例１２９－３で得られた６－ブロモ－２－［１－（オキシラン－２－イル）エチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを実施例１－２と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例１２９－５：６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000159
出発物質として実施例１２９－４で得られた６－ブロモ－２－［３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、ピロリジンの代わりにＮ－アセチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.70 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 14.6, 5.2 Hz, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 3H), 3.00 (qd, J = 14.2, 13.6, 5.4 Hz, 5H), 2.88 (dt, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.14 (d, J = 20.8 Hz, 4H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１３０：４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－１－オキソ－３Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルバルデヒド；ヒドロクロリドの合成
Figure 2022554154000160
出発物質として実施例１２５で得られた４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－１－オキソ－３Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルバルデヒドを実施例１２６と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 3H), 4.67 (dd, J = 15.5, 10.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 21.1, 5.2 Hz, 5H), 3.67 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.50 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.19 (dq, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 8.0 Hz, 6H).
実施例１３１：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（１－エチル－４－ピペリジル）オキシ］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オン
Figure 2022554154000161
実施例１３１－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－１－オキソ－３Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
出発物質として実施例１０４－１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンを使用して、（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルメタンスルホネートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例８３と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例１３１－２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－６－（４－ピペリジルオキシ）－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例１３１－１で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－１－オキソ－３Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例１３１－３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（１－エチル－４－ピペリジル）オキシ］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例１３１－２で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－６－（４－ピペリジルオキシ）－３Ｈ－イソキノリン－１－オンを実施例１１４－３と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 43.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 14.9, 8.7 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.86 (hept, J = 6.9 Hz, 7H), 2.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 9H).
実施例１３２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジフルオロ－６－モルホリノ－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000162
実施例１３２－１：６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジフルオロ－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オンの代わりに６－ブロモ－４，４－ジフルオロ－２，３－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例１３２－２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジフルオロ－６－モルホリノ－３Ｈ－イソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例１３２－１で得られた６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジフルオロ－３Ｈ－イソキノリン－１－オンを使用して、ピロリジンをモルホリンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 3H), 4.19 (td, J = 12.5, 11.1, 3.9 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.37 (d, J = 4.8 Hz, 6H).
実施例１３３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000163
実施例１３３－１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキシ］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルメタンスルホネートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシピロリジン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例８３と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例１３３－２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ピロリジン－３－イルオキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例１３３－１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキシ］ピロリジン－１－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例１３３－３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例１３３－２で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ピロリジン－３－イルオキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンをアセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用したことを除いて、実施例１１４－３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 7H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 5H), 2.08 - 1.93 (m, 1H).
実施例１３４：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000164
出発物質として実施例１３３－２で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ピロリジン－３－イルオキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを実施例１１４－３と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 6H), 2.70 - 2.49 (m, 5H), 2.41 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例１３５：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000165
出発物質として実施例１１４－２で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピペリジルオキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、アセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用したことを除いて、実施例１１４－３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.42 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.05 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.83 (q, J = 9.8, 9.1 Hz, 2H).
実施例１３６：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000166
出発物質として実施例１１４－２で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピペリジルオキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、アセトアルデヒドの代わりにオキセタン－３－オンを使用したことを除いて、実施例１１４－３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.67 - 4.52 (m, 3H), 4.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.55 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.30 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H).
実施例１３７：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－（３－ヒドロキシプロ－１－ピニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000167
６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（８３ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７ ｍｇ、０．０１ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１５μＬ、０．６ ｍｍｏｌ）及びプロパ－２－イン－１－オール（３５μＬ、０．６ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解し、８０℃で１日反応した。 反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。 溶媒を減圧乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 4H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.94 - 3.60 (m, 6H), 3.47 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.98 (p, J = 9.2 Hz, 4H), 2.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
実施例１３８：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－［２－（４－ピリジル）エチニル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000168
プロパ－２－イン－１－オールの代わりに４－エチニルピリジンを使用したことを除いて、実施例１３７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.14 (qd, J = 7.8, 6.9, 3.8 Hz, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.60 (m, 5H), 3.46 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 5H), 2.78 (dd, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H).
実施例１３９：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－［（１－メチル－３－ピペリジル）オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000169
実施例１３９－１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルメタンスルホネートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－メティルソルポニロクシペピリディン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例８３と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例１３９－２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－（３－ピペリジルオキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン２塩酸塩の合成
出発物質として実施例１３９－１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例１３９－３：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－［（１－メチル－３－ピペリジル）オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
出発物質として実施例１３９－２で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－（３－ピペリジルオキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン２塩酸塩を使用して、アセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用したことを除いて、実施例１１４－３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.57 (dq, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.24 (tt, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 7H), 2.68 - 2.59 (m, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.67 (ddd, J = 17.8, 9.0, 4.3 Hz, 2H).
実施例１４０：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－［［１－（２－フルオロエチル）－３－ピペリジル］オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000170
実施例１３９－２で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－（３－ピペリジルオキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン２塩酸塩（１０１ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）、及び２－フルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネート（５２ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、８０℃で１日撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (qd, J = 9.4, 8.8, 4.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 28.2, 13.0, 6.2 Hz, 6H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.46 (dt, J = 28.0, 10.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 4H), 1.75 - 1.50 (m, 4H).
実施例１４１：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－［３－（ジメチルアミノ）プロ－１－ピニル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000171
ピロリジン－２－オンの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルプロパ－２－イン－１－アミンを使用したことを除いて、実施例１３７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.26 (tt, J = 7.4, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.93 (dp, J = 9.5, 5.3, 4.7 Hz, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (s, 6H).
実施例１４２：２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［［１－（２－メトキシエチル）－４－ピペリジル］オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの合成
Figure 2022554154000172
出発物質として実施例１１４－２で得られた２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピペリジルオキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、２－フルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネートの代わりに１－ブロモ－２－メトキシ－エタンを使用したことを除いて、実施例１４０と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (tt, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 14.7, 7.2 Hz, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.04 (ddt, J = 10.9, 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.82 (dtd, J = 12.2, 8.0, 3.4 Hz, 2H).
実施例１４３：６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－［［１－（２－メトキシエチル）－４－ピペリジル］オキシ］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オンの合成
Figure 2022554154000173
実施例１４３－１：６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オンの合成
６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの代わりに２－クロロ－６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オンを使用したことを除いて、実施例７４と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例１４３－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
出発物質として実施例１４３－１で得られた６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オンを実施例１１４－１と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例１４３－３：６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－（４－ピペリジルオキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン２塩酸塩の合成
出発物質として実施例１４３－２で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－［［６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートを実施例５７と同様の方法で使用して、表題化合物を合成した。
実施例１４３－４：６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－［［１－（２－メトキシエチル）－４－ピペリジル］オキシ］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オンの合成
出発物質として実施例１４３－３で得られた６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－（４－ピペリジルオキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン２塩酸塩を使用して、２－フルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネートの代わりに１－ブロモ－２－メトキシ－エタンを使用したことを除いて、実施例１４０と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dq, J = 7.4, 4.4, 3.3 Hz, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (tt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 9.7, 7.3, 4.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (dt, J = 18.5, 6.5 Hz, 6H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.07 (dtd, J = 14.9, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 1.84 (dtd, J = 12.6, 8.5, 3.5 Hz, 2H).
実施例１４４：６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－［［１－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－ピペリジル］オキシ］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オンの合成
Figure 2022554154000174
出発物質として実施例１４３－３で得られた６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－（４－ピペリジルオキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン２塩酸塩を使用して、２－フルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネートの代わりに（２Ｒ）－２－メチルオキシランを使用したことを除いて、実施例１４０と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.19 (dt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 4.23 (dq, J = 7.5, 4.6, 3.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.74 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 6H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.42 (dq, J = 13.2, 8.6, 7.1 Hz, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
実施例１４５：６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－［［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－４－ピペリジル］オキシ］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オンの合成
Figure 2022554154000175
出発物質として実施例１４３－３で得られた６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－（４－ピペリジルオキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン２塩酸塩を使用して、２－フルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネートの代わりに２，２－ジメチルオキシランを使用したことを除いて、実施例１４０と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (tt, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 6H), 2.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.05 (dq, J = 13.0, 6.8, 5.2 Hz, 2H), 1.83 (dtd, J = 12.7, 8.9, 3.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H).
実施例１４６：６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－［［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］オキシ］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オンの合成
Figure 2022554154000176
出発物質として実施例１４３－３で得られた６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－（４－ピペリジルオキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン２塩酸塩を使用して、アセトアルデヒドの代わりにオキセタン－３－オンを使用したことを除いて、実施例１１４－３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (ddd, J = 9.5, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.09 (ddt, J = 14.0, 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.85 (dtd, J = 12.4, 8.4, 3.5 Hz, 2H).
実験例
酵素活性の測定方法
インビトロ分析法：ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０酵素複合体、補因子Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）及びヒストンＨ４ペプチドをインビトロで反応させ、ヒストンＨ４の３番目アミノ酸であるアルギニン（Ｈ４Ｒ３）のメチル化を測定してＰＲＭＴ５の酵素活性度を測定した。
試薬：ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０酵素複合体（カタログ番号５１０４５）、ブロッキングバッファー（５２１００－Ｂ）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ反応バッファー２（４×ＨＭＴアッセイバッファー２、カタログ番号５２１７０）、一次抗体（一次抗体４－３、カタログ番号５２１５０）は、ＢＰＳバイオサイエンス社（米国）から購入した。ヒストンＨ４ペプチド（１～２０アミノ酸）は、コマバイオテクＫｏｍａｂｉｏｔｅｃｈ社（韓国）によって注文製作され使用された。Ｓ－アデノシルメチオニンは、ＮＥＢ社（New England Biolabs、米国、カタログ番号Ｂ９００３Ｓ）から購入した。ヒストンＨ４ペプチドをコーティングするためのプレート、洗浄バッファー及び発色試薬は、以下のベンダーからそれぞれ購入した：プレート（Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｒ（登録商標）－アミノプレート、ＮＵＮＣ、デンマーク、カタログ番号４３６０２３）、炭酸塩－重炭酸塩バッファー（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、米国、カタログ番号Ｃ３０４１）、洗浄バッファー（１０×ＴＢＳＴ、Ｂｉｏｓｅｓａｎｇ社、韓国、カタログ番号Ｔ２００５）、ＴＭＢ ＥＬＩＳＡ基質（Ａｂｃａｍ社、英国、カタログ番号ａｂ２１０９０２）、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗体（ＨＲＰ－コンジュゲート抗体、Ａｂｃａｍ社、英国、カタログ番号ａｂ６７２１）。
実験手順：ヒストンＨ４ペプチドを炭酸塩－重炭酸塩バッファーで希釈し、１００μｇ／ｍＬに調製後、１００μＬ当たりプレートに分注し、３７℃で１時間反応させた。ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０酵素複合体とＳ－アデノシルメチオニンをヒストンメチルトランスフェラーゼ反応バッファーで希釈してそれぞれ５μｇ／ｍＬと２μＭを調製し、次に予め準備したプレートに、ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０酵素複合体とＳ－アデノシルメチオニンをそれぞれ２０μＬ、２５μＬずつ分注した。１０％ジメチルスルホキシド溶液で希釈した化合物５μＬを加え、室温で２時間反応させた（最終容量＝５０μＬ）。化合物の濃度は１０μＭから最低濃度０．１２８ｎＭまで１：５に希釈し、８個の位置を試験に使用した。一次抗体をブロッキングバッファーで１：２０００に希釈して調製した後、１００μＬをプレートに加え、室温で１時間反応させた。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗体は、ブロッキングバッファーで１：１０，０００に希釈して調製した後、１００μＬをプレートに加え、室温で１時間反応させた。１００μＬのＴＭＢ基質を加え、室温で３分の間反応させた後、１００μＬの１Ｎ硫酸を加えて反応を停止させた。次に、４５０ｎｍでの吸光度を測定し、化合物のＩＣ50値を計算した（＋＋＋：１～１００ｎＭ、＋＋：１００超～１，０００ｎＭ、＋：１、０００超～１０，０００ｎＭ）
Figure 2022554154000177
Figure 2022554154000178
Figure 2022554154000179
インビボ標的抑制活性の試験
Ｕ８７ＭＧ腫瘍細胞をヌードマウス皮下に植した後、ＰＲＭＴ５抑制剤を１週間毎日１－２回経口投与（２５又は５０ｍｇ／ｋｇ）し、腫瘍内のＳＤＭＡレベルが低下する度合いを測定した。
試薬：ブラッドフォード溶液（カタログ番号５００－０００６）は、Ｂｉｏ－ｒａｄ社（米国）から購入した。ＳＤＭＡ抗体（カタログ番号１３２２２s）は、Cell Signaling Technology社（米国）で購入した。ＳｍＤ３抗体（カタログ番号ａｐ１２４５１a）は、Ａｂｇｅｎｔ社（米国）から購買し、二次抗体（カタログ番号ａｂ６７２１）とＴＭＢ基質（カタログ番号ａｂ２１０９０２）は、Ａｂｃａｍ社（英国）から購入した。
実験手順：マウスに移植された腫瘍組織を切除し、細胞を溶解し、ブラッドフォード溶液で定量した。サンプル当たり５－１０μｇのタンパク質を炭酸塩－重炭酸塩バッファーで希釈し、９６ウェルプレートに分注し、室温で２時間反応させた。０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０が含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳＴ）で３回洗浄した後、５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ－ＰＢＳＴ）を含む２００μＬのＰＢＳＴを加え、室温で２時間反応させた。ＰＢＳＴで３回洗浄した後、ＳＤＭＡ抗体及びＳｍＤ３抗体をＢＳＡ－ＰＢＳＴで希釈し、それぞれ１００μＬをプレートに分注し、４℃で一晩反応させた。翌日、ＰＢＳＴで３回洗浄した後、ＢＳＡ－ＰＢＳＴで希釈した二次抗体１００μＬを加え、室温で１時間反応させた。ＰＢＳTで３回洗浄した後、ＴＭＢ基質１００μＬを加え、室温で１０～２０分間反応させ、１００μＬの１Ｎ硫酸溶液を加えて反応を停止させた。次に、４５０ｎｍでの吸光度を測定し、化合物によるＳＤＭＡ阻害の程度を計算した（＋＋＋:７０％超、＋＋：３０％超～７０％以下、＋：３０％以下）
Figure 2022554154000180

Claims (15)

  1. 下記式（１）
    Figure 2022554154000181
     ［式中、Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    ｎは、０～２の整数であり、
    Ｒ1は、－Ｄ－Ｒ9又は
    Figure 2022554154000182
     であり、ここで、Ｄは、直接結合、－ＣＨ2－、－Ｏ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、Ｒ9は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は飽和ヘテロシクリル－アルキルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、飽和ヘテロシクリルから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル－アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アラルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル－アルキル、不飽和ヘテロシクリル－カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル－アルキルカルボニルであるか、又はＲ10及びＲ11は、それらが結合しているＮと共に、飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、オキソ、ホルミル（－ＣＨＯ）、シアノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アルコキシアルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ティアルキラミノアルコクシ、ジアルキルアミノカルボニル及び４～１０員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ2は、水素又はハロであり、
    Ｒ3は、水素、ハロ又はアルキルであるか、又はｎが２の場合、結合するＣと共にシクロアルキルを形成してもよく、
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
    Ｒ8は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ又はアミノを示す。］
    で示される化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ1は、－Ｄ－Ｒ9であり、ここで、Ｄは、直接結合、－ＣＨ2－、－Ｏ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、Ｒ9は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、４～１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は４～１０員の飽和ヘテロシクリル－アルキルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有し、ハロ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  3. 前記Ｄは、直接結合であり、
    Ｒ9は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、４～１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルであり、前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有し、ハロ、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル及びＣ1－Ｃ7アルコキシカルボニルから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい請求項２に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  4. 前記Ｄは、－ＣＨ2－、－Ｏ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、
    Ｒ9は、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、４～１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は４～１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル－Ｃ1－Ｃ7アルキルであり、前記飽和又は不飽和複素環リールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有し、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員の飽和ヘテロシクリルから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい請求項２に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  5. 前記飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、ピリジル、モルホリニル、オキサゼパニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる請求項２に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ1は、
    Figure 2022554154000183
     であり、ここで、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ6－Ｃ12アリール－Ｃ1－Ｃ7アルキル、飽和ヘテロシクリル、飽和又は不飽和ヘテロシクリル－Ｃ1－Ｃ7アルキル、不飽和ヘテロシクリル－カルボニル、又は飽和ヘテロシクリル－Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニルであるか、又はＲ10及びＲ11は、それらが結合しているＮと共に、飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、オキソ、ホルミル（－ＣＨＯ）、シアノ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルキルアミノ、Ｃ1－Ｃ7アルキルスルホニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル－Ｃ1－Ｃ7アルキルアミノ、（Ｃ1－Ｃ7アルコキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル）（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノカルボニル、及び飽和ヘテロシクリルから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  7. 前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳで選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員の飽和又は不飽和炭化水素である請求項６に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  8. 前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６イル、チオモルホリニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゼパニル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、５，６，８，８ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル、アゼパニル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、及びオキセタニルからなる群から選ばれる請求項６に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ2は、水素又はハロであり、
    Ｒ3は、水素、ハロ又はＣ1－Ｃ7アルキルであるか、又はｎが２の場合、結合するＣと共に、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキルを形成してもよく、
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素又はＣ1－Ｃ7アルキルであり、
    Ｒ8は、水素、ハロ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ又はアミノである請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  10. 下記化合物から選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩：
    ６－ブロモ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ピロリジン－１－イル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（シクロヘキシルアミノ）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－モルホリノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（シクロヘキシルメチルアミノ）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（ベンジルアミノ）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－ピリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピリジルメチルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－［シクロヘキシル（メチル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－フルオロ－４－ピリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－プロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（６－フルオロ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－オキソアゼチジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－オキソ－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－ピリジルメチルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－［（１－アセチル－４－ピペリジル）メチルアミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピリジン－４－カルボキサミド；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３，５－ジメチル－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピペリジルメチルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－［（１－アセチル－４－ピペリジル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－２－モルホリノ－アセトアミド；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピペリジルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［３－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－ヒドロキシ－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－オキサゾリジン－３－イル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－メチルモルホリン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－アセトアミド；
    Ｎ－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］アセトアミド；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（モルホリノメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ３－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］オキサゾリジン－２－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１，１－ジオキソ－１，４－ジアジナン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（オキセタン－３－イルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１，４－オキサゼパン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１,２,３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    メチル ４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
    ６－（１－アセチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
    ［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    エチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（４－メトキシ－１－ピペリジル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－［（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－プロパノイルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ｔｅｒｔ－ブチル５－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－クロロ－６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン；
    ６－（２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３－ピペリジルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メチル－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（４－アセチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（５－アセチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（４－アセチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－［（１－アセチル－４－ピペリジル）メトキシ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－メチル－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－イソプロピル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（４－アセチル－２－オキソ－ピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルバルデヒド；
    ２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン；
    ６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－２－モルホリノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン；
    Ｎ－［１－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－テトラヒドロピラン－４－イルオキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    Ｎ－［１－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド；
    ６－［（１－アセチル－３－ピペリジル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ７－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オン；
    ６－［（１－アセチル－４－ピペリジル）オキシ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    １－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピペリジン－４－カルボキサミド；
    ６－［（１－アセチルアゼパン－４－イル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－［（１－アセチルピロリジン－３－イル）アミノ］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド；
    ４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボニトリル；
    ６－（６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（３，４－ジメチル－５－オキソ－ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オン；
    ６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］スピロ［３Ｈ－イソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－ピロリジン－１－イル－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（１－ピペリジル）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－モルホリノ－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－６－モルホリノ－３Ｈ－イソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（２－モルホリノエトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（１－エチル－４－ピペリジル）オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（１－エチル－４－ピペリジル）メトキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［３－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－［４－（ジエチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－テトラヒドロピラン－４－イルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－［４－（ジエチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－６－（４－ピロリジン－１－イル－１－ピペリジル）－３Ｈ－イソキノリン－１－オン；
    ４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－１－オキソ－３Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルバルデヒド；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オン；２塩酸塩；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（４－テトラヒドロフラン－３－イルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－［３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ４－［２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジメチル－１－オキソ－３Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルバルデヒド；２塩酸塩；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（１－エチル－４－ピペリジル）オキシ］－４，４－ジメチル－３Ｈ－イソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－４，４－ジフルオロ－６－モルホリノ－３Ｈ－イソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－（３－ヒドロキシプロ－１－ピニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－［２－（４－ピリジル）エチニル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－［（１－メチル－３－ピペリジル）オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－［［１－（２－フルオロエチル）－３－ピペリジル］オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－６－［３－（ジメチルアミノ）プロ－１－ピニル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－［［１－（２－メトキシエチル）－４－ピペリジル］オキシ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－［［１－（２－メトキシエチル）－４－ピペリジル］オキシ］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン；
    ６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－［［１－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－ピペリジル］オキシ］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン；
    ６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－［［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－４－ピペリジル］オキシ］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン；及び
    ６－［（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル］－２－［［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］オキシ］－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－オン
  11. 有効成分として治療学的有効量の請求項１～１０のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその光学異性体、立体異性体若しくは同位元素変異体、又はそれらの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含むＰＲＭＴ５阻害と関連する疾患の予防又は治療用医薬組成物。
  12. ＰＲＭＴ５阻害と関連する疾患が、癌、血液疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患から選ばれる請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記癌は、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、良性単クローン性γグロブリン異常症、胆管癌、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、リンパ腫、多発性骨髄腫、涙腺腫瘍、気管支癌、子宮頸部癌、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌、上皮性腫瘍、上衣細胞腫、内皮肉腫、子宮内膜癌、食道癌、バレット腺癌（Barrett’s adenocarcinoma）、ユーイング肉腫（Ewing’s sarcoma）、眼癌、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌、口腔癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌、造血器系癌、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫細胞性アミロイド症、腎臓癌、肝癌、肺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、慢性特発性骨髄繊維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腺癌、膵臓癌、陰茎癌、前立腺癌、直膓癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、甲状腺癌、尿道癌、膣癌及び外陰部癌からなる群から選ばれる請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記脳腫瘍は、髄膜腫、神経膠腫、髄芽細胞腫、膠芽細胞腫、及び脳転移癌からなる群から選ばれる請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記血液疾患は、ヘモグロビン血症又は鎌状赤血球貧血であり、
    前記自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、脊髄関節炎、痛風性関節炎、変形性関節疾患、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、若年性関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症、夜尿症、好酸球性疾患、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃出血、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎及び好酸球性結腸炎からなる群から選ばれ、
    前記炎症性疾患は、ニキビ関連炎症、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、鼻炎、喘息、多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎（Takayasu’s arteritis）、結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギー又はアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎、I型糖尿病、２型糖尿病、乾癬、湿疹、湿疹過敏性反応、火傷、皮膚炎、掻痒症、子宮内膜症、感染、虚血性心疾患、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、片頭痛、緊張性頭痛、術後腸閉塞、敗血症中の腸閉塞、特発性血小板減少性紫斑病、膀胱痛症候群、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃出血、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、バイパス結腸炎、ベーチェット症候群、不確定結腸炎、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、ループス、斑状強皮症、重症筋無力症及び心筋虚血からなる群から選ばれ、
    前記神経変性疾患が、運動ニューロン疾患、ピック病、アルツハイマー病、エイズによる認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レチナール色素沈着、脊髄性筋萎縮症及び小脳変性症からなる群から選ばれる請求項１２に記載の医薬組成物。
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