KR20220088441A - 바이사이클릭 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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신용제
김진희
이준
최현숙
김세혁
강은지
박숙경
이호열
이호연
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에스케이바이오팜 주식회사
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Abstract

본 발명은 6-6 바이사이클릭 고리를 포함하는 화합물 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 PRMT5 억제제로 작동하여 PRMT5에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

바이사이클릭 화합물 및 이의 용도
본 발명은 6-6 바이사이클릭 고리를 포함하는 화합물 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 protein arginine methyltransferase 5(PRMT5) 억제제로 작동하여 PRMT5에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
PRMT(protein arginine methyltransferases)는 보조인자 SAM(S-아데노실 메티오닌)을 이용해서 표적 단백질에 있는 아르기닌에 메틸기를 전이시키는 효소이다. 현재까지 알려진 PRMT 이소형은 총 9가지 (PRMT1~9)이며, 이들은 크게 3가지 타입으로 나뉘어 진다. 타입 I PRMT에는 PRMT1, 2, 3, 4, 6, 8이 존재하여 아르기닌의 모노메틸화 및 비대칭형 디메틸화를 야기하며, 타입 II PRMT에 속하는 PRMT5와 PRMT9는 아르기닌의 모노메틸화 및 대칭형 디메틸화를 유도하는 것으로 알려져 있다. 한편 타입 III PRMT인 PRMT7은 아르기닌의 모노메틸화를 주로 야기한다. PRMT는 핵 및 세포질 내에 존재하는 다양한 기질들의 메틸화를 유도하고 있는데, 이를 통해서 세포 증식, 분화 및 스플라이싱 등과 같이 세포 내 중요한 생물학적 과정들을 조절하고 있다.
PRMT5는 타입 II PRMT 가운데 주요 아르기닌 메틸기 전이 효소로서, 메틸로좀 (methylosome) 단백질 50 (MEP50)과 기능성 복합체를 형성하여 표적 단백질의 메틸화를 일으킨다. PRMT5는 핵 내의 히스톤 단백질과 비-히스톤 단백질의 일종인 p53, NFκ, PI3K/AKT, CRAF와 같은 표적 단백질들을 메틸화 시킴으로써 백혈병, 림프종, 교모세포종, 폐암, 유방암 등의 형성에 관련되어 있다. 특히, PRMT5에 의한 암 형성은 종양세포의 증식, 분화, 침투 (invasion), 이동 (migration)이 촉진되면서 발생하는 것으로 잘 알려져 있다. 또한, 몇몇 보고에 의하면 PRMT5 발현이 높을 수록 암 환자들의 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있으며, 반대로 PRMT5의 발현이 저해된 경우에는 종양세포의 증식이 억제될 수 있음이 관찰된 바 있다.
한편, 최근에는 암 이외의 다른 질환들 역시 PRMT5에 의해 매개될 수 있음이 보고되고 있다.
본 발명은 우수한 PRMT5 억제 효과를 나타내는 6-6 바이사이클릭 고리 기반의 신규 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 6-6 바이사이클릭 고리 기반의 신규 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 화학식 1에서,
X는 CH 또는 N을 나타내고;
n은 0 내지 2의 정수를 나타내며;
R1은 -D-R9 또는
Figure pct00002
을 나타내고, 여기에서 D는 직접결합, -CH2-, -O- 또는 -C≡C-를 나타내며;
R9은 할로, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 디알킬아미노알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴, 또는 포화 헤테로사이클릴-알킬이고; 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬-알킬, 알킬카르보닐, 하이드록시알킬카르보닐, 아르알킬, 포화 헤테로사이클릴, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴-알킬, 불포화 헤테로사이클릴-카르보닐, 또는 포화 헤테로사이클릴-알킬카르보닐을 나타내거나; R10 및 R11은 결합하는 N과 함께 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴은 하이드록시, 옥소, 포르밀(-CHO), 시아노, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알킬설포닐, 알콕시알킬, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐알킬아미노, 알콕시알킬알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 디알킬아미노카르보닐 및 4원 내지 10원의 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3는 수소, 할로 또는 알킬을 나타내거나, n이 2일 경우 결합하는 C와 함께 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내며;
R8은 수소, 할로, 알킬, 알콕시 또는 아미노를 나타낸다.
별도로 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “알킬”은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우(예를 들면, 할로알킬) 직쇄형 또는 측쇄형의, 예를 들면 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 전형적인 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필 및 1,2-디메틸프로필 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
별도로 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “사이클로알킬”은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우(예를 들면, 사이클로알킬-알킬) 고리형의, 예를 들면 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
별도로 기술되지 않는 한, 본원에서 본원에서 용어 "아릴"은 예를 들면 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소를 의미하며, 구체적인 예로는 페닐, 나프틸을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
별도로 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “알콕시”는 알킬옥시, 예를 들면 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시를 의미한다.
별도로 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “할로”는 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우 (예를 들면, 할로알킬) F, Cl, Br 또는 I인 라디칼을 의미한다.
별도로 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "옥소"는 화학식 =O(즉, 이중 결합을 갖는 산소)의 기를 의미한다. 옥소기는 황(S) 원자에는 2개가 치환되어 설포닐(sulfonyl) 기를 형성할 수도 있다.
별도로 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “포화 또는 불포화 헤테로사이클릴”은 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1개 내지 8개의 헤테로원자를 갖는, 불포화되거나 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합고리환을 이루는 3 내지 24원 탄화수소를 의미한다. 구체적으로, 상기 헤테로사이클릴은 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 4원 내지 10원의 탄화수소일 수 있다. 상기 헤테로사이클은 다리걸친(bridged) 구조, 융합(fused) 구조 또는 스파이로(spiro) 구조를 포함할 수 있다. 또한, 상기 불포화 헤테로사이클릴은 헤테로아릴 등의 방향족 탄화수소를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 헤테로사이클릴은 피리딜, 모르폴린일, 옥사제판일, 다이하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 옥사졸리딘일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6일, 싸이오모르폴린일, 2,5,-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 다이아제판일, 4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄일, 5,6,8,8a-테트라하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진일, 아제판일, 6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진일 또는 옥세탄일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서
R1은 -D-R9을 나타내고, 여기에서 D는 직접결합, -CH2-, -O- 또는 -C≡C-를 나타내며;
R9은 할로, 하이드록시, C1-C7 알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, 디(C1-C7 알킬)아미노-C1-C7 알킬, 4원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴, 또는 4원 내지 10원의 포화 헤테로사이클릴-알킬이고; 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 할로, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원의 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서
R1은 -D-R9을 나타내고, 여기에서 D는 직접결합을 나타내며; R9은 할로, 하이드록시, C1-C7 알킬, 4원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴이고; 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 할로, C1-C7 알킬카르보닐 및 C1-C7 알콕시카르보닐로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서
R1은 -D-R9을 나타내고, 여기에서 D는 -CH2-, -O- 또는 -C≡C-를 나타내며; R9은 하이드록시-C1-C7 알킬, 디(C1-C7 알킬)아미노-C1-C7 알킬, 4원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴, 또는 4원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬이고; 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클 릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원의 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서
R1은 -D-R9을 나타내고, 여기에서 D는 직접결합, -CH2-, -O- 또는 -C≡C-를 나타내며;
R9은 할로, 하이드록시, C1-C7 알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, 디(C1-C7 알킬)아미노-C1-C7 알킬, 4원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴, 또는 4원 내지 10원의 포화 헤테로사이클릴-알킬이고; 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴은 피리딜, 모르폴린일, 옥사제판일, 다이하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 및 피롤리딘일로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서
R1은
Figure pct00003
을 나타내고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, 하이드록시-C1-C7 알킬카르보닐, C6-C12 아릴-C1-C7 알킬, 포화 헤테로사이클릴, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬, 불포화 헤테로사이클릴-카르보닐, 또는 포화 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬카르보닐을 나타내거나; R10 및 R11은 결합하는 N과 함께 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 하이드록시, 옥소, 포르밀(-CHO), 시아노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 하이드록시-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, 할로-C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, C1-C7 알킬아미노, C1-C7 알킬설포닐, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, 아미노카르보닐, C1-C7 알킬카르보닐아미노, C1-C7 알킬카르보닐-C1-C7 알킬아미노, (C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬)(C1-C7 알킬)아미노, 디(C1-C7 알킬)아미노, 디(C1-C7 알킬)아미노-C1-C7 알킬, 디(C1-C7 알킬)아미노-C1-C7 알콕시, 디(C1-C7 알킬)아미노카르보닐, 및 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서
R1은
Figure pct00004
을 나타내고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, 하이드록시-C1-C7 알킬카르보닐, C6-C12 아릴-C1-C7 알킬, 포화 헤테로사이클릴, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬, 불포화 헤테로사이클릴-카르보닐, 또는 포화 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬카르보닐을 나타내거나; R10 및 R11은 결합하는 N과 함께 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 N, O, 및 S로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 10 원의 포화 또는 불포화 탄화수소이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서
R1은
Figure pct00005
을 나타내고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, 하이드록시-C1-C7 알킬카르보닐, C6-C12 아릴-C1-C7 알킬, 포화 헤테로사이클릴, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬, 불포화 헤테로사이클릴-카르보닐, 또는 포화 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬카르보닐을 나타내거나; R10 및 R11은 결합하는 N과 함께 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 모르폴린일, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 피페라진일, 아제티딘일, 피페리딜, 테트라하이드로퓨란일, 옥사졸리딘일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6일, 싸이오모르폴린일, 2,5,-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 다이아제판일, 4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄일, 5,6,8,8a-테트라하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진일, 아제판일, 6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진일 및 옥세탄일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3는 수소, 할로 또는 C1-C7 알킬을 나타내거나, n이 2일 경우 결합하는 C와 함께 C3-C7 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬을 나타내며;
R8은 수소, 할로, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 아미노를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 것에는 다음의 표 1에 열거된 것이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다:
[표 1]
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 R 및 S 거울상체 (enantiomer)와 같이 실질적으로 순수한 거울상체뿐만 아니라 혼합 라세미체 (mixture racemate)를 포함한 모든 광학 및 입체 이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 순수 거울상체와 관련하여, 거울상체의 광학적 순도는 바람직하게는 60%ee 이상, 더욱 바람직하게는 95%ee 이상, 그리고 가장 바람직하게는 98%ee 이상일 수 있다.
상기 용어 "ee"는 광학순도 (enantiomeric excess)를 의미한다. 예를 들어, 특정 화합물 내 하나의 거울상체는 다른 거울상체에 비해 많은 양으로 상기 화합물에 거울상체들의 혼합물로 존재한다. 거울상체가 풍부한 형태는 특정 화합물의 거울상체 혼합물 중 단일의 거울상체 농도가 상기 화합물의 다른 거울상체와 관련하여 50% 이상인, 보다 전형적으로는 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상이거나, 또는 그 이상인 (예컨대, >95%, >97%, >98%, >99%, >99.5%) 특정 화합물의 거울상체 혼합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소 변형체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서에서 용어 “동위원소 변형체”는 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서의 비정상적인 비율의 동위원소를 포함하는 화합물을 일컫는다. 예를 드면, 화합물의 동위원소 변형체는 방사성 표지될 수 있으며, 예를 들면 수소 원자는 수소, 중수소 및 삼중수소로부터 선택된 것일 수 있고, 탄소-13(13C), 질소-15(15N) 등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 염으로는 산 또는 염기의 부가염 및 그의 입체화학적 이성질체 형태가 모두 포함된다. 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물 (parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산, 락산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트산, 캄실리산, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 에디실린산, 에실린산, 퓨말산, 글루셉트산, 파모익산, 글루코닉산, 글리콜릴라르사닐산, 메틸니트릭산, 폴리갈라트록닉산, 헥실리소르시논산, 말론산, 히드라밤산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 하이드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 에스톨린산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산, 테오클릭산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄 염, 리튬 염, 소듐 염, 포타슘 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다. 용어, "부가염 (addtional salt)"은 화학식 1의 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 알콜화물이다.
본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1의 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있고, 따라서 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법과 관련된 하기의 설명은 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 본 발명의 제조 방법의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure pct00014
일반적인 합성 방법은 출발물질인 2로부터, 치환 반응을 통해 옥시란이 도입된 중간체 3을 얻고, 테트라하이드로아이소퀴놀린의 첨가반응을 통해 화합물 1a를 얻을 수 있다. 추가적으로 1a를 중간체로 사용하여 팔라듐 조건하에서 Buchwald-Hartwig amination 반응으로 아민 그룹이 치환된 최종화합물 1b를 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00015
다른 합성방법으로는, 화합물 1a를 출발 물질로 하여 팔라듐 조건하에서 스즈키 커플링 (Suzuki-coupling) 반응으로 알킬, 알케닐 그룹이 치환된 최종화합물 1c를 얻을 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00016
또 다른 합성방법으로는, 화합물 1a를 출발물질로 하여 팔라듐 조건하에서 수산화 포타슘을 이용하여 브롬기를 수산화기로 치환시킨 중간체 4를 얻은 후, 치환반응을 통해 에테르 그룹이 치환된 최종화합물 1d를 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 유효성분으로서 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, PRMT5 저해와 관련된 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 생체 내에서 목적한 바에 따라 화학식 1의 화합물로 전환되는 다양한 형태의 전구약물(prodrug)들도 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 보조제로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 “예방”이란 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 생물체 내로 활성 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 다양한 기술이 알려져 있으며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
또한, 상기 약제학적 조성물은 PRMT5 저해와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물일 수 있다. 여기에서, 상기 PRMT5 저해와 관련된 질병은, 예를 들면 암, 혈액 질환, 자가면역질환, 염증성 질환 또는 신경퇴행성 질환일 수 있고, 기타 PRMT5와 관련된 것으로 알려진 임의의 질환을 포함할 수 있다.
상기 암은 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관 육종, 양성 단클론성 감마글로불린병증, 담관암, 방광암, 유방암, 뇌암, 림프종, 다발성 골수종, 눈물샘 종양, 기관지암, 자궁경부암, 두개인두종, 결장직장암, 상피 암종, 상의세포종, 내피 육종, 자궁 내막 암, 식도암, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 눈의 암, 쓸개 암, 위암, 위장관 간질 종양 (GIST), 두경부암, 구강암(OSCC), 인후암, 조혈기계 암, 혈관 모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암, 간암, 폐암, 골수이형성 증후군 (MDS), 중피종, 골수 증식성 장애 (MPD), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 신경 모세포종, 신경 섬유종, 신경내분비암, 골육종, 난소암, 유두 선암종, 췌장암, 음경암, 전립선암, 직장암, 횡문근 육종, 타액선 암, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 갑상선암, 요도암, 질암 및 외음부 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.　 상기 뇌암은 수막종, 신경교종, 수모세포종, 및 교모세포종, 및 뇌전이암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 혈액 질환은 혈색소병증, 겸상 적혈구성 빈혈일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 척추관절병, 통풍성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 소아 관절염, 천식, 죽상동맥경화증, 골다공증, 기관지염, 건염, 건선, 습진, 화상, 피부염, 소양증, 야뇨증, 호산구성 질환, 소화성 궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장 출혈, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염 및 호산구성 결장염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 염증성 질환은 여드름과 관련된 염증, 재생불량성 빈혈, 용혈성 자가면역 빈혈, 비염, 천식, 다발동맥염, 측두동맥염, 결절성 동맥주위염, 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 결정체 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증, 자가 면역 질환, 알레르기 또는 알레르기 반응, 죽상동맥경화증, 기관지염, 활액낭염, 만성 전립선염, 결막염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부근염, I형 당뇨병, 2형 당뇨병, 건선, 습진, 습진 과민 반응, 화상, 피부염, 소양증, 자궁내막증, 감염, 허혈성 심장 질환, 사구체신염, 치은염, 과민증, 편두통, 긴장성 두통, 수술후 장폐색, 패혈증 동안의 장폐색, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 방광 통증 증후군, 소화성 궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장 출혈, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 결장염, 위염, 설사, 위식도 역류 질환, 크론 병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 우회 결장염, 베체트 증후군, 불확정 결장염, 염증성 장 증후군 (IBS), 루푸스, 반상경피증, 중증 근무력증 및 심근허혈을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 신경퇴행성 질환의 예는 운동 신경 질환, 픽 병(Pick's disease), 알츠하이머 병, AIDS-관련 치매, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 망막색소변성증, 척수성 근위축 및 소뇌 변성을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경ㆍ연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제 (elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구 투여 방법에 의해 투여된다. 이 때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약제학적 조성물은 유효 성분, 즉, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 약제학적 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
상기 유효 성분, 즉 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 유효량으로 상기 약제학적 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약제학적 조성물이 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, 우수한 PRMT5 억제 효과를 나타내는 6-6 바이사이클릭 고리 기반의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 제공될 수 있다. 따라서, 이러한 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 PRMT5 저해와 관련된 질병, 예를 들어 암, 혈액 질환, 자가면역질환, 염증성 질환 또는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료를 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 개선된 혈뇌장벽 투과능, 우월한 효능 또는 개선된 약동학적 특성을 가질 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예는 본원 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이에 의해서 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다:
BINAP: 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Cs2CO3: 세슘 카보네이트
NaBH3CN: 소듐 시아노보로하이드라이드
NaOt-Bu: 소듐 tert-부톡사이드
Pd(dppf)Cl2: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드
Pd(dba)2: 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
tBuXphos: 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리스이소프로필바이페닐
Xantphos: 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐
Xphos: 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리스이소프로필바이페닐
실시예 1: 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00017
실시예 1-1: 6-브로모-2-[[(2R)-옥시란-2-일]메틸]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온 (3.6 g, 15.92 mmol)을 디메틸포름아마이드에 녹이고 0oC 하에서 60% 소듐하이드라이드 (828 mg, 20.7 mmol)를 넣어준 뒤 30분간 교반하였다. 반응용액에 (R)-(-)-글라이시딜 노실레이트 (4.95 g, 19.11 mmol)를 천천히 첨가하고 실온에서 교반하였다. 반응혼합물에 메탄올을 넣어 반응을 종결하고 에틸아세테이트를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어 준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하고 속성 크로마토그래피로 표제화합물 2 g을 합성하였다.
실시예 1-2: 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
6-브로모-2-[[(2R)-옥시란-2-일]메틸]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (2 g, 7.09 mmol)을 이소프로판올 53 mL에 녹이고 테트라하이드로아이소퀴놀린 (0.89 mL, 7.09 mmol)을 적가한 뒤 80oC 하에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 용매를 감압건조하고 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.2 g을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 2H).
실시예 2: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-피롤리딘-1-일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00018
실시예 1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.24 mmol), 및 피롤리딘 (0.12 mL, 0.96 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.01 mmol), NaOt-Bu (35 mg, 0.03 mmol), BINAP (15 mg, 0.02 mmol)을 톨루엔 4 mL에 녹인 후 마이크로웨이브에서 120oC로 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 셀라이트에 여과하였다. 용매를 감압건조 한 뒤 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 40 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 4H), 3.36 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.97-2.91 (m, 6H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 4H).
실시예 3: 6-(사이클로헥실아미노)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00019
실시예 2에서 피롤리딘을 사이클로헥산아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (qd, J = 8.4, 7.3, 4.0 Hz, 3H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 4.12 (ddt, J = 10.1, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.68 (m, 5H), 3.62 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J = 20.6, 13.8, 6.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.78 (m, 6H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 12.3, 10.1 Hz, 2H), 1.35 - 1.10 (m, 4H), 0.99 - 0.71 (m, 2H).
실시예 4: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-모르폴리노-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00020
실시예 2에서 피롤리딘을 모르폴린으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 5H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.29 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.92 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H).
실시예 5: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00021
실시예 2에서 피롤리딘을 테트라하이드로피란-4-아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 3H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.39 (m, 14H), 2.80 - 2.48 (m, 4H), 2.04 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.51 (td, J = 14.4, 7.4 Hz, 3H).
실시예 6: 6-(사이클로헥실메틸아미노)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00022
실시예 2에서 피롤리딘을 사이클로헥실메탄아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (qd, J = 8.5, 7.2, 3.9 Hz, 3H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.57 (m, 5H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.78 - 2.48 (m, 3H), 1.91 - 1.49 (m, 7H), 1.40 - 1.12 (m, 3H), 0.98 (q, J = 11.8 Hz, 2H).
실시예 7: 6-(벤질아미노)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00023
실시예 2에서 피롤리딘을 페닐메탄아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 5H), 7.12 (qd, J = 8.6, 7.3, 4.0 Hz, 3H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (dt, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (qd, J = 14.7, 13.7, 6.6 Hz, 3H), 3.46 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 7.7, 6.4 Hz, 5H), 2.77 - 2.47 (m, 3H).
실시예 8: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00024
실시예 1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.24 mmol)과 4-피리딜보론산 (60 mg, 0.48 mmol), Pd((dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol)을 1,4-디옥산 3 mL 및 H2O 1 mL에 녹인 후 마이크로웨이브에서 120oC로 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 셀라이트에 여과하였다. 용매를 감압건조 한 뒤 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 35 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.42 (m, 4H), 7.13 (dp, J = 8.9, 6.4, 4.3 Hz, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 4.16 (ddt, J = 10.2, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.71 (m, 4H), 3.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 10.7, 4.8 Hz, 3H), 2.82 - 2.49 (m, 3H).
실시예 9: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-피리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00025
실시예 8에서 4-피리딜보론산을 3-피리딜보론산으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.91 (m, 1H), 4.16 (dtt, J = 14.3, 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 10.3, 4.7 Hz, 3H), 2.80 - 2.53 (m, 3H).
실시예 10: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피리딜메틸아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00026
실시예 2에서 피롤리딘을 4-피리딜메탄아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.20 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 2.88 (dt, J = 25.3, 6.4 Hz, 6H), 2.66 - 2.54 (m, 2H).
실시예 11: 6-[사이클로헥실(메틸)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00027
실시예 2에서 피롤리딘을 N-메틸사이클로헥산아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 4H), 6.72 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 5H), 3.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 5H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.39 (m, 5H), 1.38 - 1.17 (m, 3H).
실시예 12: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-플루오로-4-피리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00028
실시예 8에서 4-피리딜보론산을 (2-플루오로-4-피리딜)보론산으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.91 (dt, J = 9.6, 5.1 Hz, 4H), 2.74 - 2.61 (m, 2H).
실시예 13: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00029
실시예 8에서 4-피리딜보론산을 프로필보론산으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 6.99 (m, 6H), 4.26 (h, J = 6.3, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.67 (hept, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 6.8, 6.3 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 14: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(2R,6S)-2,6-다이메틸모르폴린-4-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00030
실시예 2에서 피롤리딘을 (2R,6S)-2,6-다이메틸모르폴린으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 12.2, 10.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 15: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(6-플루오로-3-피리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00031
실시예 8에서 4-피리딜보론산을 (6-플루오로-3-피리딜)보론산으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (td, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 4H), 4.28 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 4H), 2.76 - 2.58 (m, 2H).
실시예 16: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00032
실시예 2에서 피롤리딘을 (2R)-2-메틸모르폴린으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.22 (dt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.06 - 2.78 (m, 7H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.50 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 17: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00033
실시예 2에서 피롤리딘을 N-메틸피페라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 6.0, 4.6 Hz, 5H), 3.03 - 2.88 (m, 5H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 18: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00034
실시예 1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.24 mmol)과 피롤리딘-2-온 (74 uL, 0.96 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.01 mmol), Cs2CO3 (110 mg, 0.34 mmol), Xantphos (21 mg, 0.036 mmol)을 1,4-디옥산 4 mL에 녹인 후 마이크로웨이브에서 120oC로 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 셀라이트에 여과하였다. 용매를 감압건조 한 뒤 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 38 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 2H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 4.24 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 5H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 17.2, 5.2 Hz, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 4H).
실시예 19: N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드의 합성
Figure pct00035
실시예 18에서 피롤리딘-2-온을 2,2-다이메틸프로판아마이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (dq, J = 10.8, 6.7, 6.0 Hz, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 20: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-옥소아제티딘-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00036
실시예 18에서 피롤리딘-2-온을 아제티딘-2-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (dp, J = 8.7, 4.4, 3.3 Hz, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H).
실시예 21: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-옥소-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00037
실시예 18에서 피롤리딘-2-온을 피페리딘-2-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 5H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 4H), 1.34 (m, 2H).
실시예 22: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-피리딜메틸아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00038
실시예 2에서 피롤리딘을 3-피리딜메탄아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (dq, J = 7.8, 4.7, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 2.89 (dq, J = 15.4, 6.3 Hz, 6H), 2.68 - 2.55 (m, 2H).
실시예 23: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(테트라하이드로피란-4-일메틸아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00039
실시예 2에서 피롤리딘을 테트라하이드로피란-4-일메탄아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 6.96 (m, 4H), 6.54 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 3.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (dt, J = 19.7, 6.1 Hz, 6H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 1.89 (dqt, J = 14.8, 10.9, 6.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.33 (qd, J = 14.6, 13.4, 5.8 Hz, 2H).
실시예 24: 6-[(1-아세틸-4-피페리딜)메틸아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00040
실시예 2에서 피롤리딘을 1-[4-(아미노메틸)-1-피페리딜]에탄온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.94 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.30 (m, 1H), 4.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 4H), 3.34 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 3H), 2.89 (dt, J = 15.3, 5.9 Hz, 6H), 2.72 - 2.55 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 19.9, 13.8 Hz, 3H), 1.40 - 1.06 (m, 2H).
실시예 25: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(2-하이드록시-2-메틸-프로필)아미노]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00041
실시예 2에서 피롤리딘을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.31 (m, 1H), 4.21 (dq, J = 7.9, 4.8, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 17.7, 5.9 Hz, 6H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
실시예 26: N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피리딘-3-카르복사마이드의 합성
Figure pct00042
실시예 18에서 피롤리딘-2-온을 피리딘-3-카르복사마이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 24.1, 8.2, 3.5 Hz, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 4.27 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 4H), 2.78 - 2.59 (m, 2H).
실시예 27: N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피리딘-4-카르복사마이드의 합성
Figure pct00043
실시예 18에서 피롤리딘-2-온을 피리딘-4-카르복사마이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.86 - 8.65 (m, 2H), 8.05 - 7.88 (m, 3H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 4H), 4.28 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 2.93 (p, J = 5.5, 4.6 Hz, 4H), 2.76 - 2.65 (m, 2H).
실시예 28: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3,5-다이메틸-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00044
실시예 2에서 피롤리딘을 3,5-다이메틸피페리딘으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 11.9, 8.0, 4.0 Hz, 3H), 3.81 - 3.52 (m, 4H), 3.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.33 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.73 (qp, J = 10.5, 3.8, 2.8 Hz, 2H), 1.08 - 0.88 (m, 6H), 0.79 (q, J = 12.1 Hz, 1H).
실시예 29: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3,5-다이메틸피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00045
실시예 2에서 피롤리딘을 2,6-다이메틸피페라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 6H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 8H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.37 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 30: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00046
실시예 2에서 피롤리딘을 테트라하이드로퓨란-3-일메탄아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (dp, J = 13.0, 4.8 Hz, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.33 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 18.1, 6.1 Hz, 6H), 2.68 - 2.52 (m, 3H), 2.10 (tp, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 1.69 (dq, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H).
실시예 31: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피페리딜메틸아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00047
실시예 24에서 얻은 6-[(1-아세틸-4-피페리딜)메틸아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (10 mg, 0.02 mmol)을 4 mL의 메탄올:H2O (1:1) 용액에 녹이고 NaOH를 과량 넣은 뒤 환류 가열하며 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 표제 화합물 3 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 4H), 3.34 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 20.6, 9.4 Hz, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 6H), 2.63 (q, J = 9.3, 6.6 Hz, 4H), 1.82 (t, J = 15.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 3H).
실시예 32: 6-[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00048
실시예 2에서 피롤리딘을 1-(4-아미노-1-피페리딜)에탄온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 18.1, 13.5, 6.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.57 (m, 5H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 7H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 3H).
실시예 33: N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-2-모르폴리노-아세트아마이드의 합성
Figure pct00049
실시예 18에서 피롤리딘-2-온을 2-모르폴리노아세트아마이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (qd, J = 8.6, 7.3, 4.1 Hz, 3H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 4.13 (ddt, J = 10.4, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 5H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.63 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 2.64 (q, J = 6.5, 4.8 Hz, 4H), 2.59 - 2.51 (m, 2H).
실시예 34: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피페리딜아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00050
실시예 32에서 얻은 6-[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 31과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.47 - 6.31 (m, 1H), 4.21 (tt, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.12 (dt, J = 13.0, 3.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 6H), 2.76 (td, J = 12.3, 2.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H).
실시예 35: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00051
실시예 2에서 피롤리딘을 4-피페리딜메탄올로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.60 (m, 4H), 3.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.75 (m, 8H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (ttt, J = 10.2, 6.5, 3.7 Hz, 1H), 1.32 (tt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H).
실시예 36: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[3-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00052
실시예 2에서 피롤리딘을 3-피페리딜메탄올로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.53 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 7H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.64 (qt, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H).
실시예 37: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-하이드록시-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00053
실시예 2에서 피롤리딘을 4-하이드록시피페리딘으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.97 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.58 (m, 8H), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.13 - 2.79 (m, 8H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 1.95 (dq, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.59 (dtd, J = 13.2, 9.6, 3.8 Hz, 2H).
실시예 38: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-하이드록시-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00054
실시예 2에서 피롤리딘을 3-하이드록시피페리딘으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 7H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.77 (m, 8H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.87 (dh, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 1.63 (dtt, J = 14.2, 10.6, 3.9 Hz, 1H), 1.48 (tdd, J = 12.0, 9.0, 4.0 Hz, 1H).
실시예 39: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-옥사졸리딘-3-일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00055
실시예 2에서 피롤리딘을 옥사졸리딘으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 3H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 5H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 7H), 2.70 - 2.56 (m, 2H).
실시예 40: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-메틸모르폴린-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00056
실시예 2에서 피롤리딘을 3-메틸모르폴린으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.02 (td, J = 12.5, 11.6, 5.3 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 7H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.18 (td, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 6H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 41: N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-2-하이드록시-아세트아마이드의 합성
Figure pct00057
실시예 18에서 피롤리딘-2-온을 2-하이드록시아세트아마이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 7.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 8.6, 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.77 - 2.66 (m, 2H).
실시예 42: N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]아세트아마이드의 합성
Figure pct00058
실시예 18에서 피롤리딘-2-온을 아세트아마이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 4.24 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.81 (m, 6H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
실시예 43: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(모르폴리노메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00059
실시예 1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.24 mmol), 포타슘 (모르폴린-4-일)메틸트라이플루오로보레이트 (55 mg, 0.26 mmol), 팔라듐 아세테이트(3 mg, 0.012 mmol), XPhos (11 mg, 0.023 mmol) 및 Cs2CO3 (228 mg, 0.70 mmol)을 3 mL의 테트라하이드로퓨란:증류수(=10:1) 용매에 녹이고, 질소를 충전하여 80oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 실온으로 식히고, 에틸아세테이트로 희석하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 얻어진 용액은 감압하여 농축하고, 속성 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 표제 화합물 26 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 8H), 3.56 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 4H).
실시예 44: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00060
실시예 43에서 포타슘 (모르폴린-4-일)메틸트라이플루오로보레이트를 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 6.98 (m, 4H), 6.39 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.24 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 4H), 3.86 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 3.79 - 3.59 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.81 - 2.64 (m, 2H).
실시예 45: 3-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00061
실시예 18에서 피롤리딘-2-온을 옥사졸리딘-2-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 4H), 4.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 4H), 3.38 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 4H), 2.71 - 2.58 (m, 2H).
실시예 46: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00062
실시예 2에서 피롤리딘을 아제티딘-3-일메탄올로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.35 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 8H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 7H), 2.69 - 2.57 (m, 2H).
실시예 47: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00063
실시예 2에서 피롤리딘을 (2S)-2-메틸모르폴린으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.56 (m, 8H), 3.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 7H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 12.5, 10.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 48: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메톡시-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00064
실시예 2에서 피롤리딘을 4-메톡시피페리딘으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 6H), 3.45 (tt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.08 (ddd, J = 12.8, 9.3, 3.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.77 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 1.99 (dq, J = 13.0, 4.6, 3.7 Hz, 2H), 1.60 (dtd, J = 12.8, 9.0, 3.6 Hz, 2H).
실시예 49: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1,1-다이옥소-1,4-싸이아지난-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00065
실시예 2에서 피롤리딘을 1,4-싸이아지난 1,1-다이옥사이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.10 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.07 - 2.76 (m, 6H), 2.67 - 2.54 (m, 2H).
실시예 50: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00066
실시예 2에서 피롤리딘을 테트라하이드로퓨란-3-아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.22 (dp, J = 7.6, 4.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (dq, J = 14.1, 5.6, 4.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 5H), 3.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 18.5, 5.8 Hz, 6H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.29 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.91 (td, J = 9.8, 9.1, 5.0 Hz, 1H).
실시예 51: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(옥세탄-3-일아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00067
실시예 2에서 피롤리딘을 옥세탄-3-아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.47 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.68 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.21 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 3.35 (s, 1H), 2.87 (dt, J = 22.0, 6.0 Hz, 6H), 2.72 - 2.55 (m, 2H).
실시예 52: 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00068
실시예 2에서 피롤리딘을 N-아세틸피페라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 8H), 3.42 - 3.32 (m, 5H), 3.00 - 2.79 (m, 6H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
실시예 53: tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00069
실시예 2에서 피롤리딘을 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 5H), 3.02 - 2.79 (m, 6H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
실시예 54: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1,4-옥사제판-4-일메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00070
실시예 43에서 포타슘 (모르폴린-4-일)메틸트라이플루오로보레이트를 포타슘 (1,4-옥사제판-4-일)메틸트라이플루오로보레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 10H), 3.38 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 4H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 1.92 (p, J = 5.9 Hz, 2H).
실시예 55: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00071
실시예 2에서 피롤리딘을 1-메틸피페라진-2-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 1H), 4.22 (dh, J = 10.4, 5.6, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 6H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 6H), 2.69 - 2.59 (m, 2H).
실시예 56: tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00072
실시예 8에서 4-피리딜보론산을 (1-tert-부톡시카보닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-4-일)보론산 피나콜 에스터로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 16.8 Hz, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
실시예 57: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00073
실시예 56에서 얻은 tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (44 mg, 0.08 mmol)를 다이클로로메탄 4 mL에 녹이고 4M 염산 (solution in 디옥산) 용액을 과량 넣어준 뒤 상온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응혼합물을 2N-NaOH 용액으로 중화 시키고 이소프로판올, 다이클로로메탄 혼합 용액(1:10)으로 추출하여 표제 화합물 19 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 6H), 3.40 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.5, 5.4 Hz, 4H), 2.76 - 2.60 (m, 4H).
실시예 58: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00074
실시예 53에서 얻은 tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카르복실레이트를 시작물질로 하여, 실시예 57과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.23 (dp, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 4H), 3.37 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 5H), 3.04 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.01 - 2.83 (m, 6H), 2.66 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 2H).
실시예 59: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메틸설폰일피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00075
실시예 58에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (18 mg, 0.04 mmol)과 트라이에틸아민 (12 μL, 0.08 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (4 μL, 0.05 mmol)를 다이클로로메탄 3 mL에 녹이고 상온에서 교반하였다. 반응혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 넣어 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압건조 한 뒤 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7 mg을 합성하였다
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 6H), 3.04 - 2.85 (m, 8H), 2.75 - 2.62 (m, 2H).
실시예 60: 메틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00076
실시예 59에서 메탄설폰일 클로라이드를 메틸 클로로포메이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 4.23 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 7H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 14.3 Hz, 4H), 3.10 - 2.80 (m, 7H), 2.74 - 2.57 (m, 2H).
실시예 61: 6-(1-아세틸-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00077
실시예 57에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작 물질로 이용하여, 실시예 59에서 메탄설폰일 클로라이드를 아세트산 무수물로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (td, J = 7.9, 3.7 Hz, 3H), 3.92 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (tt, J = 10.5, 4.9 Hz, 4H), 2.73 - 2.52 (m, 4H), 2.18 (d, J = 15.2 Hz, 3H).
실시예 62: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00078
실시예 59에서 메탄설폰일 클로라이드를 트라이플루오로아세틸 클로라이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 9H), 3.49 - 3.34 (m, 5H), 3.07 - 2.82 (m, 6H), 2.71 - 2.58 (m, 2H).
실시예 63: tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00079
실시예 56에서 얻은 tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 0.16 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 녹인 뒤 팔라듐-차콜을 넣고 수소 기체를 불어 넣어준 상태로 교반하였다. 반응 종결 후 반응혼합물을 셀라이트에 여과하고 용매를 감압 건조한 뒤 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 5 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 4.25 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.74 (tt, J = 12.6, 6.5 Hz, 3H), 3.43 (td, J = 13.8, 13.0, 7.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.67 (m, 10H), 1.84 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.63 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
실시예 64: [(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00080
실시예 2에서 피롤리딘을 4-아이소프로필피페라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (t, J = 5.3 Hz, 6H), 3.05 - 2.82 (m, 6H), 2.78 - 2.69 (m, 4H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 65: 에틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00081
실시예 2에서 피롤리딘을 에틸 피페라진-1-카르복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 4.18 (hept, J = 8.1 Hz, 3H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.54 (m, 7H), 3.37 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 3.05 - 2.76 (m, 6H), 2.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 66: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(4-메톡시-1-피페리딜)메틸]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00082
실시예 43에서 포타슘 (모르폴린-4-일)메틸트라이플루오로보레이트를 포타슘 (4-메톡시-1-피페리딜)메틸트라이플루오로보레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 4.25 (q, J = 8.0, 6.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.46 - 3.23 (m, 4H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.8, 5.1 Hz, 4H), 2.83 - 2.56 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.59 (d, J = 11.1 Hz, 2H).
실시예 67: 6-(1-아세틸-4-피페리딜)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00083
실시예 61 에서 얻은 6-(1-아세틸-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작 물질로 하여, 실시예 63과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 4H), 4.78 - 4.60 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 16.3 Hz, 4H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 4H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.68 (dqd, J = 37.9, 12.7, 4.3 Hz, 2H).
실시예 68: 6-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00084
실시예 43에서 포타슘 (모르폴린-4-일)메틸트라이플루오로보레이트를 포타슘 (4-아세틸피페라진-1-일)메틸트라이플루오로보레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 4.27 (h, J = 5.8, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.50 (m, 6H), 3.42 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.71 (h, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 2.48 (dt, J = 20.9, 5.1 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H).
실시예 69: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-프로파노일피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00085
실시예 59에서 메탄설폰일 클로라이드를 프로피오닐 클로라이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 8H), 3.38 (dd, J = 16.1, 5.9 Hz, 6H), 3.05 - 2.82 (m, 6H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 70: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00086
실시예 59에서 메탄설폰일 클로라이드를 아이소부티릴 클로라이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (dq, J = 7.9, 4.8, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 8H), 3.43 - 3.31 (m, 5H), 3.08 - 2.80 (m, 7H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 71: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(2,2-다이메틸프로파노일)피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00087
실시예 59에서 메탄설폰일 클로라이드를 피발로일 클로라이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 4H), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.11 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 5H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 3.23 (d, J = 5.3 Hz, 5H), 2.90 - 2.69 (m, 6H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).
실시예 72: tert-부틸 5-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00088
실시예 2에서 피롤리딘을 tert-부틸 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.36 (m, 1H), 4.60 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 5H), 3.48 - 3.35 (m, 3H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 6H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.45 (d, J = 24.1 Hz, 9H).
실시예 73: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00089
실시예 2에서 피롤리딘을 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 - 6.99 (m, 4H), 6.65 - 6.50 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.68 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 4H), 3.72 (tp, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 3H), 3.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 5H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02 (q, J = 10.0 Hz, 3H).
실시예 74: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00090
실시예 1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (543 mg, 1.31 mmol), KOH (293 mg, 5.23 mmol), t-BuXPhos (56 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(dba)2 (38 mg, 0.07 mmol)를 7 mL의 1,4-디옥산:H2O (1:1) 용액과 함께 마이크로웨이브 용기에 넣고 100oC 하에서 2시간 가열 교반하였다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 가한 뒤, 2N 염산으로 산성화 시켜주었다. 얻어낸 물층을 포화 K2CO3 용액으로 염기화 시킨 뒤 에틸아세테이트를 이용해 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증발로 제거한 뒤 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. (생성물: 300 mg)
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 4H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (dtd, J = 16.8, 11.6, 10.5, 5.7 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.19 - 2.92 (m, 6H), 2.92 - 2.77 (m, 2H).
실시예 75: 2-클로로-6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-7,8-다이하이드로-1,6-나프틸리딘-5-온의 합성
Figure pct00091
실시예 1에서 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 2-클로로-7,8-다이하이드로-6H-1,6-나프틸리딘-5-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 4.24 (qt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 5H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (tt, J = 10.1, 4.6 Hz, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H).
실시예 76: 6-(2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00092
실시예 72에서 얻은 tert-부틸 5-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 시작물질로 하여, 실시예 57과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.01 (m, 4H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.37 (m, 1H), 4.71 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.42 (m, 5H), 2.98 (s, 5H), 2.75 (q, J = 7.1, 6.0 Hz, 2H), 2.27 - 1.91 (m, 6H).
실시예 77: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-피페리딜아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00093
실시예 77-1: tert-부틸 3-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 2에서 피롤리딘을 tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 77-2: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-피페리딜아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 77-1에서 얻은 tert-부틸 3-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 시작물질로 하여, 실시예 57과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.21 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 4H), 3.50 (td, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 18.9, 6.1 Hz, 6H), 2.65 (td, J = 9.8, 8.7, 3.8 Hz, 3H), 2.46 (dd, J = 12.2, 9.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 1.66 (ddt, J = 21.0, 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H).
실시예 78: tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-1,4-다이아제판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00094
실시예 2에서 피롤리딘을 tert-부틸 1,4-다이아제판-1-카르복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 9H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.03 - 2.78 (m, 6H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.95 (dq, J = 19.3, 6.2 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 44.1 Hz, 9H).
실시예 79: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메틸-3-옥소-1,4-다이아제판-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00095
실시예 2에서 피롤리딘을 1-메틸-1,4-다이아제판-2-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 3.87 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 6H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.93 (d, J = 17.9 Hz, 7H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.90 (p, J = 5.3 Hz, 2H).
실시예 80: 6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00096
실시예 80-1: 6-(1,4-다이아제판-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 78에서 얻은 tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-1,4-다이아제판-1-카르복실레이트를 시작물질로 하여, 실시예 57과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 80-2: 6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 80-1에서 얻은 6-(1,4-다이아제판-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 59에서 메탄설폰일 클로라이드를 아세트산 무수물로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.61 (m, 11H), 3.49 (q, J = 5.2, 4.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.93 (ddt, J = 20.0, 10.9, 6.8 Hz, 6H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 1.87 (m, 5H).
실시예 81: 6-(5-아세틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00097
실시예 76에서 얻은 6-(2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작 물질로 하여, 실시예 59에서 메탄설폰일 클로라이드를 아세트산 무수물로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 4H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 1H), 4.70 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 29.9, 9.3 Hz, 1H), 3.14 - 2.92 (m, 6H), 2.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23 - 1.89 (m, 5H).
실시예 82: 6-(4-아세틸-4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00098
실시예 2에서 피롤리딘을 1-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-4-일)에탄온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 3.98 - 3.61 (m, 7H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.21 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 6H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.19 (d, J = 47.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.05 (m, 4H).
실시예 83: 6-[(1-아세틸-4-피페리딜)메톡시]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00099
실시예 74에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (50 mg, 0.14 mmol), (1-아세틸-4-피페리딜)메틸 메탄설포네이트 (60 mg, 0.28 mmol) 및 Cs2CO3 (140 mg, 0.42 mmol)를 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 뒤 마이크로웨이브 튜브에서 150oC로 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 셀라이트에 여과하고 용매를 감압건조 한 뒤 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 27 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.63 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.18 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.79 (m, 6H), 2.78 - 2.58 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 25.6, 13.3 Hz, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 3H).
실시예 84: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메틸-5-옥소-1,4-다이아제판-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00100
실시예 2에서 피롤리딘을 4-메틸-1,4-다이아제판-5-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 3H), 3.67 (q, J = 7.7, 7.0 Hz, 6H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 7H), 2.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 85: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-아이소프로필-3-옥소-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00101
실시예 2에서 피롤리딘을 1-아이소프로필피페라진-2-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.81 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.05 - 2.80 (m, 6H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 86: 6-(4-아세틸-2-옥소-피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00102
실시예 18에서 피롤리딘-2-온을 4-아세틸피페라진-2-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 4.37 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 4H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.20 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
실시예 87: 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카브알데하이드의 합성
Figure pct00103
실시예 2에서 피롤리딘을 피페라진-1-카브알데하이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.22 (dt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 6H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 5H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.75 - 2.55 (m, 2H).
실시예 88: 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-7,8-다이하이드로-1,6-나프틸리딘-5-온의 합성
Figure pct00104
실시예 75에서 얻은 2-클로로-6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-7,8-다이하이드로-1,6-나프틸리딘-5-온 (100 mg, 0.27 mmol)과 N-아세틸피페라진 (100 uL, 1.08 mmol)을 에탄올에 녹인 뒤 마이크로웨이브 튜브에서 110oC로 교반하였다. 반응혼합물을 그대로 감압건조 한 뒤 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 41 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 4H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 10H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.05 - 2.80 (m, 6H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
실시예 89: 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-2-모르폴리노-7,8-다이하이드로-1,6-나프틸리딘-5-온의 합성
Figure pct00105
실시예 88에서 N-아세틸피페라진을 모르폴린으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (dq, J = 7.9, 4.8, 3.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.58 (m, 10H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.80 (m, 6H), 2.68 - 2.57 (m, 2H).
실시예 90: N-[1-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-4-피페리딜]-N-메틸-아세트아마이드의 합성
Figure pct00106
실시예 2에서 피롤리딘을 N-메틸-N-(4-피페리딜)아세트아마이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 10H), 2.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 33.1 Hz, 3H), 2.07 - 1.62 (m, 5H).
실시예 91: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00107
실시예 83에서 (1-아세틸-4-피페리딜)메틸 메탄설포네이트를 4-브로모테트라하이드로피란으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.68 (tt, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 5.7, 5.1 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 29.3, 12.9, 5.2 Hz, 3H), 3.84 - 3.55 (m, 6H), 3.37 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.82 (m, 6H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.06 (dq, J = 12.5, 3.9 Hz, 2H), 1.74 (dtd, J = 12.7, 8.4, 3.7 Hz, 2H).
실시예 92: N-[1-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-4-피페리딜]아세트아마이드의 합성
Figure pct00108
실시예 2에서 피롤리딘을 N-(4-피페리딜)아세트아마이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 4H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.30 (tt, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 4H), 3.72 (dp, J = 17.8, 6.2 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 - 2.76 (m, 8H), 1.95 (s, 5H), 1.55 (qd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H).
실시예 93: 6-[(1-아세틸-3-피페리딜)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00109
실시예 77에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-피페리딜아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 59에서 메탄설폰일 클로라이드를 아세트산 무수물로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 6.99 (m, 4H), 6.61 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.56 (m, 7H), 3.45 - 3.13 (m, 4H), 3.02 - 2.82 (m, 6H), 2.64 (dt, J = 19.5, 6.0 Hz, 2H), 2.21 - 1.97 (m, 3H), 1.92 - 1.47 (m, 4H).
실시예 94: 7-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3-온의 합성
Figure pct00110
실시예 2에서 피롤리딘을 1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진-3-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 3H), 3.87 (q, J = 14.1 Hz, 4H), 3.73 (dtd, J = 19.2, 12.7, 5.3 Hz, 3H), 3.39 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.66 (m, 10H).
실시예 95: 6-[(1-아세틸-4-피페리딜)옥시]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00111
실시예 83에서 (1-아세틸-4-피페리딜)메틸 메탄설포네이트를 (1-아세틸-4-피페리딜) 메탄설포네이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 6.9, 6.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.65 (m, 7H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.08 - 2.77 (m, 6H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 2H).
실시예 96: 6-(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00112
실시예 96-1: tert-부틸 3-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 83에서 (1-아세틸-4-피페리딜)메틸 메탄설포네이트를 tert-부틸 3-메틸설폰일옥시아제티딘-1-카르복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 96-2: 6-(아제티딘-3-일옥시)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 96-1에서 얻은 tert-부틸 3-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시]아제티딘-1-카르복실레이트를 시작물질로 하여, 실시예 57과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 96-3: 6-(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 96-2에서 얻은 6-(아제티딘-3-일옥시)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 59에서 메탄설폰일 클로라이드를 아세트산 무수물로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 4H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.12 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (dddd, J = 25.9, 19.1, 13.3, 5.5 Hz, 3H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 6H), 1.93 (s, 3H).
실시예 97: 1-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-N,N-다이메틸-피페리딘-4-카르복사마이드의 합성
Figure pct00113
실시예 2에서 피롤리딘을 N,N-다이메틸피페리딘-4-카르복사마이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.21 (dh, J = 19.3, 6.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.03 - 2.82 (m, 12H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 4H).
실시예 98: 6-[(1-아세틸아제판-4-일)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00114
실시예 98-1: tert-부틸 4-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]아미노]아제판-1-카르복실레이트의 합성
실시예 2에서 피롤리딘을 tert-부틸 4-아미노아제판-1-카르복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 98-2: 6-(아제판-4-일아미노)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 98-1에서 얻은 tert-부틸 4-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]아미노]아제판-1-카르복실레이트를 시작물질로 하여, 실시예 57과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 98-3: 6-[(1-아세틸아제판-4-일)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 98-2에서 얻은 6-(아제판-4-일아미노)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 59에서 메탄설폰일 클로라이드를 아세트산 무수물로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.24 (p, J = 6.8, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.33 (m, 9H), 2.94 (d, J = 21.7 Hz, 6H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.15 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.89 - 1.47 (m, 2H).
실시예 99: 6-[(1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00115
실시예 2에서 피롤리딘을 1-(3-아미노피롤리딘-1-일)에탄온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.72 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.96 (m, 4H), 6.59 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 7H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.06 (t, J = 11.9 Hz, 5H).
실시예 100: 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카르복사마이드의 합성
Figure pct00116
실시예 2에서 피롤리딘을 피페라진-1-카르복사마이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.11 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 21.1 Hz, 4H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.31 - 3.17 (m, 7H), 2.94 - 2.67 (m, 6H), 2.60 - 2.44 (m, 2H).
실시예 101: 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카보나이트릴의 합성
Figure pct00117
실시예 58에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.24 mmol), BrCN (28 mg, 0.26 mmol), K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol)을 클로로포름에 녹인 뒤 60oC하에서 가열 교반 하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어 준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하고 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 9 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.26 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 3.73 (qt, J = 12.7, 6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 9H), 2.98 (s, 6H), 2.82 - 2.68 (m, 2H).
실시예 102: 6-(6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00118
실시예 2에서 피롤리딘을 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.96 (m, 7H), 6.88 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.8, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.09 - 2.84 (m, 6H), 2.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 103: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3,4-다이메틸-5-옥소-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00119
실시예 2에서 피롤리딘을 1,6-다이메틸피페라진-2-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.3, 5.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (h, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 104: 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00120
실시예 104-1: 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00121
실시예 1에서 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 6-브로모-4,4-다이메틸-2,3-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 4.24 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 1.37 (d, J = 3.5 Hz, 6H).
실시예 104-2: 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 104-1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 2에서 피롤리딘을 N-아세틸피페라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 6H), 3.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 6H), 2.91 (dd, J = 15.1, 5.1 Hz, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.17 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
실시예 105: 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]스파이로[3H-아이소퀴놀린-4,1'-사이클로프로판]-1-온의 합성
Figure pct00122
실시예 105-1: 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]스파이로[3H-아이소퀴놀린-4,1'-사이클로프로판]-1-온의 합성
실시예 1에서 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 6-브로모스파이로[2,3-다이하이드로아이소퀴놀린-4,1'-사이클로프로판]-1-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 105-2: 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]스파이로[3H-아이소퀴놀린-4,1'-사이클로프로판]-1-온의 합성
실시예 105-1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]스파이로[3H-아이소퀴놀린-4,1'-사이클로프로판]-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 2에서 피롤리딘을 N-아세틸피페라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 6H), 3.55 (q, J = 12.8 Hz, 3H), 3.38 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.02 - 2.84 (m, 4H), 2.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.18 - 0.98 (m, 4H).
실시예 106: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피롤리딘-1-일-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00123
실시예 2에서 피롤리딘을 4-피롤리딘-1-일피페리딘으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 3.81 (m, 3H), 3.72 (d, J = 22.4 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.71 (m, 11H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.44 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.62 (qd, J = 12.2, 6.4 Hz, 2H).
실시예 107: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00124
실시예 2에서 피롤리딘을 1-(4-피페리딜)피페리딘으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.22 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 22.7 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 8H), 2.77 - 2.55 (m, 7H), 2.02 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.67 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 6H), 1.54 (q, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 108: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-모르폴리노-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00125
실시예 2에서 피롤리딘을 4-(4-피페리딜)모르폴린으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6, 5.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.86 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 8H), 2.65 (dt, J = 18.4, 4.2 Hz, 6H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H).
실시예 109: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00126
실시예 2에서 피롤리딘을 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.03 - 2.78 (m, 8H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.54 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.59 (tt, J = 13.4, 6.8 Hz, 2H).
실시예 110: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00127
실시예 2에서 피롤리딘을 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.64 - 3.47 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 7H), 3.04 - 2.83 (m, 6H), 2.78 - 2.58 (m, 7H).
실시예 111: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00128
실시예 104-1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 2에서 피롤리딘을 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 6H), 2.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 5H), 2.04 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 3H), 1.60 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
실시예 112: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-6-모르폴리노-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00129
실시예 104-1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 2에서 피롤리딘을 모르폴린으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.62 - 3.36 (m, 3H), 3.29 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 2.91 (dd, J = 17.0, 5.4 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
실시예 113: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-모르폴리노에톡시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00130
실시예 83에서 (1-아세틸-4-피페리딜)메틸 메탄설포네이트를 4-(2-클로로에틸)모르폴린으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (q, J = 7.9, 6.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 19.4, 8.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 3.87 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.71 (dtd, J = 18.6, 14.2, 13.7, 4.9 Hz, 8H), 3.58 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.44 (ddd, J = 20.9, 15.6, 9.8 Hz, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.80 (dt, J = 34.2, 6.6 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 4.6 Hz, 3H).
실시예 114: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(1-에틸-4-피페리딜)옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00131
실시예 114-1: tert-부틸 4-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 83에서 (1-아세틸-4-피페리딜)메틸 메탄설포네이트를 tert-부틸 4-메틸설폰일옥시피페리딘-1-카르복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 114-2: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피페리딜옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 114-1에서 얻은 tert-부틸 4-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 시작물질로 하여, 실시예 57과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 114-3: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(1-에틸-4-피페리딜)옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 114-2에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피페리딜옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (93 mg, 0.17 mmol), 아세트알데하이드 (50 μL, 0.85 mmol), NaBH3CN (55 μL, 0.85 mmol)을 메탄올 (4 mL)에 녹인 뒤 상온에서 교반하였다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 가한 다음 포화 K2CO3 수용액으로 씻어 준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하고, 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 22 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.23 (dt, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 18.5 Hz, 4H), 3.38 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 7.6, 7.0 Hz, 2H), 2.91 (dq, J = 10.7, 5.9, 5.4 Hz, 6H), 2.72 - 2.52 (m, 6H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 115: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(1-에틸-4-피페리딜)메톡시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00132
실시예 115-1: tert-부틸 4-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 83에서 (1-아세틸-4-피페리딜)메틸 메탄설포네이트를 tert-부틸 4-(메틸설폰일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 115-2: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피페리딜메톡시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 115-1에서 얻은 tert-부틸 4-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 시작물질로 하여, 실시예 57과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 115-3: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(1-에틸-4-피페리딜)메톡시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 115-2에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피페리딜메톡시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 114-3과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 14.6, 4.7 Hz, 3H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 4H), 2.96 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.46 (p, J = 10.7, 9.4 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 116: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[3-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00133
실시예 2에서 피롤리딘을 N,N-다이메틸피페리딘-3-아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 23.1 Hz, 4H), 3.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.75 (m, 8H), 2.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.41 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 2.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.63 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.50 (q, J = 12.3 Hz, 1H).
실시예 117: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-[(다이메틸아미노)메틸]-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00134
실시예 2에서 피롤리딘을 N,N-다이메틸-1-(4-피페리딜)메탄아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 25.6, 19.0, 12.1 Hz, 7H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.30 (d, J = 10.2 Hz, 7H), 1.86 (q, J = 21.4, 17.7 Hz, 3H), 1.30 (q, J = 11.9 Hz, 2H).
실시예 118: 6-[4-(다이에틸아미노)-1-피페리딜]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00135
실시예 2에서 피롤리딘을 N,N-다이에틸피페리딘-4-아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 20.8 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.88 (ddd, J = 33.5, 24.9, 16.2 Hz, 11H), 2.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 (dt, J = 30.8, 14.2 Hz, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
실시예 119: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00136
실시예 2에서 피롤리딘을 N,N-다이메틸-2-(4-피페리딜옥시)에탄아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 7H), 3.60 (s, 1H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 27.2, 12.7, 6.4 Hz, 6H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.66 (d, J = 10.3 Hz, 2H).
실시예 120: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00137
실시예 2에서 피롤리딘을 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-피페리딘-4-아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 21.2 Hz, 4H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 3.05 - 2.78 (m, 8H), 2.78 - 2.56 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 14.6, 10.2 Hz, 2H).
실시예 121: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00138
실시예 2에서 피롤리딘을 1-(옥세탄-3-일)피페라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.23 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 22.7 Hz, 4H), 3.56 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 5H), 3.03 - 2.82 (m, 6H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.52 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
실시예 122: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-테트라하이드로피란-4-일피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00139
실시예 58에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 114-3에서 아세트알데하이드를 테트라하이드로피란-4-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.44 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.05 - 2.84 (m, 6H), 2.76 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H).
실시예 123: 6-[4-(다이에틸아미노)-1-피페리딜]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00140
실시예 104-1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 2에서 피롤리딘을 N,N-다이에틸피페리딘-4-아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 6.98 (m, 4H), 6.97 - 6.78 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.73 (m, 10H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 21.5, 11.5 Hz, 3H), 1.66 (q, J = 12.0, 11.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
실시예 124: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-1-피페리딜)-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00141
실시예 104-1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 2에서 피롤리딘을 4-피롤리딘-1-일피페리딘으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 9H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 24.5, 11.3 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.34 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
실시예 125: 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-1-옥소-3H-아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카브알데하이드의 합성
Figure pct00142
실시예 104-1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 2에서 피롤리딘을 N-폼일피페라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.37 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.91 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.35 (d, J = 4.2 Hz, 6H).
실시예 126: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온; 다이하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00143
실시예 111에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온 (30 mg)을 1,4-디옥산 4 mL에 녹인 뒤 과량의 4M 염산 in 디옥산 용액을 넣어주고 상온에서 교반하였다. 용매를 감압증발로 제거하고, 추가적인 정제 없이 표제화합물 17 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 4.09 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.60 - 3.46 (m, 4H), 3.41 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.29 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 12.4, 11.6 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 8.1 Hz, 6H).
실시예 127: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-테트라하이드로퓨란-3-일피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00144
실시예 58에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 114-3에서 아세트알데하이드를 테트라하이드로퓨란-3-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (ddt, J = 26.6, 13.4, 6.3 Hz, 3H), 3.84 - 3.62 (m, 6H), 3.36 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.05 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 6H), 2.72 (dt, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.15 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H).
실시예 128: 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-8-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00145
실시예 128-1: 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-8-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 1에서 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 6-브로모-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 128-2: 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-8-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 128-1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-8-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 2에서 피롤리딘을 N-아세틸피페라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 8H), 3.39 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 6H), 2.64 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 1.9 Hz, 3H).
실시예 129: 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00146
실시예 129-1: 에틸 2-(6-브로모-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2-일)프로파네이트의 합성
6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온 (1 g, 4.42 mmol), 에틸 2-브로모 프로피오네이트 (1.15 mL, 8.85 mmol) 및 Cs2CO3 (2.9 g, 8.85 mmol)을 아세토나이트릴 15 mL에 녹인 뒤 70oC 하에서 교반하였다. 반응혼합물에 물을 넣어 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하고, 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 129-2: 2-(6-브로모-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2-일)프로파날의 합성
실시예 129-1에서 얻은 에틸 2-(6-브로모-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2-일)프로파네이트 (1.87 g, 5.73 mmol)을 테트라하이드로퓨란 60 mL에 녹인 뒤 -78oC로 냉각 시키며 교반하였다. 온도를 유지하며 DIBAL-H in 톨루엔 용액 (11.5 mL, 11.47 mmol)을 천천히 적가하였다. 메탄올, 증류수로 반응을 종결시킨 뒤 다이클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하고, 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 129-3: 6-브로모-2-[1-(옥시란-2-일)에틸]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
트라이메틸 설폭소늄 요오드화물 (8.11 g, 36.86 mmol)를 DMSO 30 mL에 녹인 뒤 교반하였다. 반응혼합물에 NaH (60%, 1.36 g, 34.02 mmol)를 넣어주고 15분 교반 시킨후에 DMSO 10 mL에 녹인 2-(6-브로모-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2-일)프로파날 (1.6 g, 5.67 mmol)을 적가하였다. 반응혼합물에 메탄올을 넣어 반응을 종결하고 에틸아세테이트를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하고, 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 129-4: 6-브로모-2-[3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 129-3에서 얻은 6-브로모-2-[1-(옥시란-2-일)에틸]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 1-2와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 129-5: 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00147
실시예 129-4에서 얻은 6-브로모-2-[3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 2에서 피롤리딘을 N-아세틸피페라진으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.70 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 14.6, 5.2 Hz, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 3H), 3.00 (qd, J = 14.2, 13.6, 5.4 Hz, 5H), 2.88 (dt, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.14 (d, J = 20.8 Hz, 4H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 130: 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-1-옥소-3H-아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카브알데하이드; 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00148
실시예 125에서 얻은 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-1-옥소-3H-아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카브알데하이드를 시작물질로 하여, 실시예 126과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 3H), 4.67 (dd, J = 15.5, 10.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 21.1, 5.2 Hz, 5H), 3.67 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.50 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.19 (dq, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 8.0 Hz, 6H).
실시예 131: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(1-에틸-4-피페리딜)옥시]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온
Figure pct00149
실시예 131-1: tert-부틸 4-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-1-옥소-3H-아이소퀴놀린-6-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 104-1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 83에서 (1-아세틸-4-피페리딜)메틸 메탄설포네이트를 tert-부틸 4-메틸설폰일옥시피페리딘-1-카르복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 131-2: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-6-(4-피페리딜옥시)-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 131-1에서 얻은 tert-부틸 4-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-1-옥소-3H-아이소퀴놀린-6-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 시작물질로 하여, 실시예 57과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 131-3: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(1-에틸-4-피페리딜)옥시]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 131-2에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-6-(4-피페리딜옥시)-3H-아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 114-3과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 43.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 14.9, 8.7 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.86 (hept, J = 6.9 Hz, 7H), 2.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 9H).
실시예 132: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이플루오로-6-모르폴리노-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00150
실시예 132-1: 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이플루오로-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 1에서 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 6-브로모-4,4-다이플루오로-2,3-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 132-2: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이플루오로-6-모르폴리노-3H-아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 132-1에서 얻은 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이플루오로-3H-아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 2에서 피롤리딘을 모르폴린으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 3H), 4.19 (td, J = 12.5, 11.1, 3.9 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.37 (d, J = 4.8 Hz, 6H).
실시예 133: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00151
실시예 133-1: tert-부틸 3-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 83에서 (1-아세틸-4-피페리딜)메틸 메탄설포네이트를 tert-부틸 3-메틸설폰일옥시피롤리딘-1-카르복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 133-2: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-피롤리딘-3-일옥시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 133-1에서 얻은 tert-부틸 3-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트를 시작물질로 하여, 실시예 57과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 133-3: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 133-2에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-피롤리딘-3-일옥시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 114-3에서 아세트알데하이드를 파라포름알데하이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 7H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 5H), 2.08 - 1.93 (m, 1H).
실시예 134: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1-에틸피롤리딘-3-일)옥시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00152
실시예 133-2에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-피롤리딘-3-일옥시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 114-3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 6H), 2.70 - 2.49 (m, 5H), 2.41 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 135: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00153
실시예 114-2에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피페리딜옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 114-3에서 아세트알데하이드를 파라포름알데하이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.42 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.05 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.83 (q, J = 9.8, 9.1 Hz, 2H).
실시예 136: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00154
실시예 114-2에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피페리딜옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하여, 실시예 114-3에서 아세트알데하이드를 옥세탄-3-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.67 - 4.52 (m, 3H), 4.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.55 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.30 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H).
실시예 137: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-(3-하이드록시프로-1-피닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00155
6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 (83 mg, 0.2 mmol), 쿠퍼아이오다이드 (4 mg, 0.02 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (7 mg, 0.01 mmol), 트리에틸아민 (115 μl, 0.6 mmol), 프로-2-핀-1-올 (35 μl, 0.6 mmol)을 다이메틸포름아마이드에 녹이고 80oC에서 하루 동안 반응하였다. 반응 종결 후 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 셀라이트에 여과하였다. 용매를 감압건조 한 뒤 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 12.5 mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 4H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.94 - 3.60 (m, 6H), 3.47 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.98 (p, J = 9.2 Hz, 4H), 2.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
실시예 138: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-[2-(4-피리딜)에티닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00156
실시예 137에서 프로-2-핀-1-올을 4-에티닐피리딘으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.14 (qd, J = 7.8, 6.9, 3.8 Hz, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.60 (m, 5H), 3.46 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 5H), 2.78 (dd, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H).
실시예 139: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-[(1-메틸-3-피페리딜)옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00157
실시예 139-1: tert-부틸 3-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시]피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 83에서 (1-아세틸-4-피페리딜)메틸 메탄설포네이트를 tert-부틸 3-메틸설포닐옥시페피리딘-1-카복실레이트로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 139-2: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-(3-피페리딜옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 2가 염산염의 합성
실시예 139-1에서 얻은 tert-부틸 3-[[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시]피페리딘-1-카복실레이트를 시작물질로 하여, 실시예 57과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 139-3: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-[(1-메틸-3-피페리딜)옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
실시예 139-2에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-(3-피페리딜옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 2가 염산염을 시작물질로 하여, 실시예 114-3에서 아세트알데하이드를 파라포름알데하이드로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.57 (dq, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.24 (tt, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 7H), 2.68 - 2.59 (m, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.67 (ddd, J = 17.8, 9.0, 4.3 Hz, 2H).
실시예 140: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-[[1-(2-플루오로에틸)-3-피페리딜]옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00158
실시예 139-2에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-(3-피페리딜옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 2가 염산염 (101 mg, 0.2 mmol), 포타슘카보네이트 (83 mg, 0.6 mmol), 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (52 mg, 0.24 mmol)를 아세토나이트릴에 녹이고 80oC에서 하루 동안 교반하였다. 반응혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 3번 추출하였다. 합친 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조하고 감압하여 농축한 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (5.1 mg)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (qd, J = 9.4, 8.8, 4.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 28.2, 13.0, 6.2 Hz, 6H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.46 (dt, J = 28.0, 10.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 4H), 1.75 - 1.50 (m, 4H).
실시예 141: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-[3-(다이메틸아미노)프로-1-피닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00159
실시예 137에서 피롤리딘-2-온을 N,N-다이메틸프로-2-핀-1-아민으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.26 (tt, J = 7.4, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.93 (dp, J = 9.5, 5.3, 4.7 Hz, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (s, 6H).
실시예 142: 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure pct00160
실시예 114-2에서 얻은 2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피페리딜옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 시작물질로 하고 실시예 140에서 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 1-브로모-2-메톡시-에탄으로 변경하여 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (tt, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 14.7, 7.2 Hz, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.04 (ddt, J = 10.9, 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.82 (dtd, J = 12.2, 8.0, 3.4 Hz, 2H).
실시예 143: 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온의 합성
Figure pct00161
실시예 143-1: 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-하이드록시-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온의 합성
실시예 74에서 6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온을 2-클로로-6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-7,8-다이하이드로-1,6-나프틸리딘-5-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 143-2: tert-부틸 4-[[6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-5-옥소-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-2-일]옥시]피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 143-1에서 얻은 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-하이드록시-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온을 시작물질로 하여 실시예 114-1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 143-3: 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-(4-피페리딜옥시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온 2가 염산염의 합성
실시예 143-2에서 얻은 tert-부틸 4-[[6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-5-옥소-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-2-일]옥시]피페리딘-1-카복실레이트를 시작물질로 하고 실시예 57과 동일한 반응으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 143-4: 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온의 합성
실시예 143-3에서 얻은 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-(4-피페리딜옥시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온 2가 염산염을 시작물질로 하고 실시예 140에서 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 1-브로모-2-메톡시-에탄으로 변경하여 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dq, J = 7.4, 4.4, 3.3 Hz, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (tt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 9.7, 7.3, 4.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (dt, J = 18.5, 6.5 Hz, 6H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.07 (dtd, J = 14.9, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 1.84 (dtd, J = 12.6, 8.5, 3.5 Hz, 2H).
실시예 144: 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-[[1-[(2R)-2-하이드록시프로필]-4-피페리딜]옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온의 합성
Figure pct00162
실시예 143-3에서 얻은 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-(4-피페리딜옥시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온 2가 염산염을 시작물질로 하고 실시예 140에서 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 (2R)-2-메틸옥시란으로 변경하여 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.19 (dt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 4.23 (dq, J = 7.5, 4.6, 3.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.74 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 6H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.42 (dq, J = 13.2, 8.6, 7.1 Hz, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
실시예 145: 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-[[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-4-피페리딜]옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온의 합성
Figure pct00163
실시예 143-3에서 얻은 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-(4-피페리딜옥시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온 2가 염산염을 시작물질로 하고 실시예 140에서 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 2,2-다이메틸옥시란으로 변경하여 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (tt, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 6H), 2.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.05 (dq, J = 13.0, 6.8, 5.2 Hz, 2H), 1.83 (dtd, J = 12.7, 8.9, 3.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H).
실시예 146: 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-[[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온의 합성
Figure pct00164
실시예 143-3에서 얻은 6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-(4-피페리딜옥시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온 2가 염산염을 시작물질로 하고 실시예 114-3에서 아세트알데하이드를 옥세탄-3-온으로 변경 후 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (ddd, J = 9.5, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.09 (ddt, J = 14.0, 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.85 (dtd, J = 12.4, 8.4, 3.5 Hz, 2H).
실험예
Enzyme activity 측정 방법
시험관내 분석법: PRMT5-MEP50 효소 복합체와 보조인자 S-아데노실메티오닌 (SAM) 그리고 히스톤 H4 펩티드를 시험관내에서 반응시켜 히스톤 H4의 3번째 아미노산인 아르기닌 (H4R3)의 메틸화를 측정하여 PRMT5의 효소활성도를 측정하였다.
시약: PRMT5-MEP50 효소 복합체 (카달로그번호 51045), 블로킹 완충액 (52100-B), 히스톤 메틸전이효소 반응 완충액 2 (4x HMT assay buffer 2, 카달로그번호 52170), 1차 항체 (primary antibody 4-3, 카달로그번호 52150)는 BPS 바이오사이언스(BPS Bioscience, 미국)로부터 구매하였다. 히스톤 H4 펩티드 (1~20 아미노산)는 고마바이오텍 (Komabiotech, 한국)에서 주문 제작하여 사용하였다. S-아데노실메티오닌은 NEB (New England Biolabs, 미국, 카달로그번호 B9003S)로부터 구매하였다. 히스톤 H4 펩티드를 코팅 하기위한 플레이트, 세척용 완충액 및 발색용 시약은 아래의 구매처로부터 각각 구매하였다. 플레이트 (ImmobilizerTM-Amino Plate, NUNC, 덴마크, 카달로그번호 436023), 카보네이트-바이카보네이트 완충액 (Carbonate-Bicarbonate Buffer, Sigma-Aldrich, 미국, 카달로그번호 C3041), 세척용 완충액 (10X TBST, Biosesang, 한국, 카달로그번호 T2005), TMB 기질 (TMB ELISA substrate, Abcam, 영국, 카달로그번호 ab210902), 호스래디시퍼옥시다아제 결합 항체 (HRP-conjugated antibody, Abcam, 영국, 카달로그번호 ab6721).
실험절차: 히스톤 H4 펩티드를 카보네이트-바이카보네이트 완충액으로 희석하여 100 μg/mL로 조제 후 플레이트에 100 μL씩 분주하여 37℃에서 1시간 동안 반응시켰다. PRMT5-MEP50 효소 복합체와 S-아데노실메티오닌을 히스톤 메틸전이효소 반응 완충액으로 희석하여 각각 5 μg/mL, 2 μM로 조제 한 후, 앞서 준비한 플레이트에 PRMT5-MEP50 효소복합체와 S-아데노실메티오닌을 각각 20 μL, 25 μL씩 분주하였다. 10% 디메틸 술폭시드 용액에 희석한 화합물 5 uL를 첨가하여 실온에서 2 시간동안 반응 시켰다 (최종 부피 = 50 μL). 화합물의 농도는 10 μM에서 1:5로 희석하여 최저 농도 0.128 nM까지 8개 지점을 시험에 사용하였다. 1차 항체를 블로킹 완충액으로 1:2000으로 희석하여 준비한 후, 100 μL를 넣고 실온에서 1시간 동안 반응 시켰다. 호스래디시퍼옥시다아제 결합 항체는 블로킹 완충액으로 1:10,000으로 희석하여 100 μL를 넣고 실온에서 1시간 동안 반응 시킨 후 TMB 기질 100 μL를 넣고 실온에서 3분 동안 반응 시켰고, 이후 1 N 황산 100 μL를 넣고 반응을 종료 시켰다. 그리고, 450 nM에서의 흡광도를 측정하여 화합물의 IC50 값을 계산하였다. (+++: 1 내지 100 nM, ++: 100 초과 내지 1,000 nM, +: 1,000 초과 내지 10,000 nM)
[표 2]
Figure pct00165
Figure pct00166
동물체내 타겟 억제능 확인시험
U87MG 종양세포를 누드마우스 피하에 이식한 후, PRMT5 억제제를 1주일 동안 매일 1-2회 경구 투여 (25 또는 50 mg/kg)한 후 종양 내 SDMA 수준이 감소되는 정도를 측정하였다.
시약: 브래드포드 용액(카달로그번호 500-0006)은 바이오 라드(Bio-rad, 미국)로부터 구매하였다. SDMA 항체(카달로그번호 13222s)는 셀 시그널링 테그놀로지(Cell signaling Technology, 미국)에서 구매하였다. SmD3 항체(카달로그 번호 ap12451a)는 앱젠트(Abgent, 미국)에서 구매를 하였고, 2차 항체(카달로그 번호 ab6721)와 TMB 기질(카달로그번호 ab210902)은 에이비캠(Abcam, 영국)에서 구매하였다.
실험절차: 마우스에 이식한 종양 조직을 적출 하여 세포를 용해 시킨 뒤, 브래드포드 용액으로 정량 하였다. 한 샘플당 5-10 μg의 단백질을 카보네이트-바이카보네이트 완충액으로 희석하여 96웰 플레이트에 분주하여 실온에서 2시간동안 반응 시켰다. 0.05% Tween-20이 함유된 인산완충식염수(PBST)로 3회 세척한 후, 5% 소 혈청 알부민(BSA)이 함유된 PBST(BSA-PBST) 200 μL를 넣고 실온에서 2시간 동안 반응 시켰다. PBST로 3회 세척한 후 SDMA 항체 및 SmD3 항체를 BSA-PBST에 희석하여 각각 100 μL씩 분주하여 4℃에서 하룻밤 동안 반응 시켰다. 다음날 PBST로 3회 세척한 후, BSA-PBST에 희석한 2차 항체 100 μL를 넣고 실온에서 1시간 동안 반응 시켰다. PBST로 3회 세척한 후, TMB 기질 100 μL를 넣고 실온에서 10~20분간 반응 시켰으며 1N 황산용액 100 μL를 추가하여 반응을 종료 시켰다. 그리고 450 nm에서의 흡광도를 측정하여 화합물에 의한 SDMA 저해 정도를 계산하였다. (+++: 70% 초과, ++: 30% 초과 70% 이하, +: 30% 이하)
[표 3]
Figure pct00167

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00168

    상기 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    n은 0 내지 2의 정수를 나타내며;
    R1은 -D-R9 또는
    Figure pct00169
    을 나타내고, 여기에서 D는 직접결합, -CH2-, -O- 또는 -C≡C-를 나타내며;
    R9은 할로, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 디알킬아미노알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴, 또는 포화 헤테로사이클릴-알킬이고; 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬-알킬, 알킬카르보닐, 하이드록시알킬카르보닐, 아르알킬, 포화 헤테로사이클릴, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴-알킬, 불포화 헤테로사이클릴-카르보닐, 또는 포화 헤테로사이클릴-알킬카르보닐을 나타내거나; R10 및 R11은 결합하는 N과 함께 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴은 하이드록시, 옥소, 포르밀(-CHO), 시아노, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알킬설포닐, 알콕시알킬, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐알킬아미노, 알콕시알킬알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 디알킬아미노카르보닐 및 4원 내지 10원의 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R3는 수소, 할로 또는 알킬을 나타내거나, n이 2일 경우 결합하는 C와 함께 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내며;
    R8은 수소, 할로, 알킬, 알콕시 또는 아미노를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 -D-R9을 나타내고, 여기에서 D는 직접결합, -CH2-, -O- 또는 -C≡C-를 나타내며;
    R9은 할로, 하이드록시, C1-C7 알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, 디(C1-C7 알킬)아미노-C1-C7 알킬, 4원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴, 또는 4원 내지 10원의 포화 헤테로사이클릴-알킬이고; 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 할로, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원의 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 D는 직접결합을 나타내며; R9은 할로, 하이드록시, C1-C7 알킬, 4원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴이고; 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 할로, C1-C7 알킬카르보닐 및 C1-C7 알콕시카르보닐로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 D는 -CH2-, -O- 또는 -C≡C-를 나타내며; R9은 하이드록시-C1-C7 알킬, 디(C1-C7 알킬)아미노-C1-C7 알킬, 4원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴, 또는 4원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬이고; 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클 릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원의 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴은 피리딜, 모르폴린일, 옥사제판일, 다이하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 및 피롤리딘일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00170
    을 나타내고,
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, 하이드록시-C1-C7 알킬카르보닐, C6-C12 아릴-C1-C7 알킬, 포화 헤테로사이클릴, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬, 불포화 헤테로사이클릴-카르보닐, 또는 포화 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬카르보닐을 나타내거나; R10 및 R11은 결합하는 N과 함께 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 하이드록시, 옥소, 포르밀(-CHO), 시아노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 하이드록시-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, 할로-C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, C1-C7 알킬아미노, C1-C7 알킬설포닐, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, 아미노카르보닐, C1-C7 알킬카르보닐아미노, C1-C7 알킬카르보닐-C1-C7 알킬아미노, (C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬)(C1-C7 알킬)아미노, 디(C1-C7 알킬)아미노, 디(C1-C7 알킬)아미노-C1-C7 알킬, 디(C1-C7 알킬)아미노-C1-C7 알콕시, 디(C1-C7 알킬)아미노카르보닐, 및 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 것인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릴은 N, O, 및 S로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 10 원의 포화 또는 불포화 탄화수소인 것인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 모르폴린일, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 피페라진일, 아제티딘일, 피페리딜, 테트라하이드로퓨란일, 옥사졸리딘일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6일, 싸이오모르폴린일, 2,5,-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 다이아제판일, 4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄일, 5,6,8,8a-테트라하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진일, 아제판일, 6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진일, 및 옥세탄일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R3는 수소, 할로 또는 C1-C7 알킬을 나타내거나, n이 2일 경우 결합하는 C와 함께 C3-C7 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬을 나타내며;
    R8은 수소, 할로, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 아미노를 나타내는,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 다음의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    6-브로모-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-피롤리딘-1-일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(사이클로헥실아미노)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-모르폴리노-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(사이클로헥실메틸아미노)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(벤질아미노)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-피리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피리딜메틸아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-[사이클로헥실(메틸)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-플루오로-4-피리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(2R,6S)-2,6-다이메틸모르폴린-4-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(6-플루오로-3-피리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-옥소아제티딘-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-옥소-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-피리딜메틸아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(테트라하이드로피란-4-일메틸아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-[(1-아세틸-4-피페리딜)메틸아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(2-하이드록시-2-메틸-프로필)아미노]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피리딘-3-카르복사마이드;
    N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피리딘-4-카르복사마이드;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3,5-다이메틸-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3,5-다이메틸피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피페리딜메틸아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-2-모르폴리노-아세트아마이드;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피페리딜아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[3-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-하이드록시-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-하이드록시-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-옥사졸리딘-3-일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-메틸모르폴린-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]아세트아마이드;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(모르폴리노메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    3-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥사졸리딘-2-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메톡시-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1,1-다이옥소-1,4-싸이아지난-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(옥세탄-3-일아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카르복실레이트;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1,4-옥사제판-4-일메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메틸설폰일피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    메틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카르복실레이트;
    6-(1-아세틸-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    [(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    에틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카르복실레이트;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(4-메톡시-1-피페리딜)메틸]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(1-아세틸-4-피페리딜)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-프로파노일피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(2,2-다이메틸프로파노일)피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    tert-부틸 5-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-클로로-6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-7,8-다이하이드로-1,6-나프틸리딘-5-온;
    6-(2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3-피페리딜아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    tert-부틸 4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-1,4-다이아제판-1-카르복실레이트;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메틸-3-옥소-1,4-다이아제판-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(5-아세틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(4-아세틸-4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-[(1-아세틸-4-피페리딜)메톡시]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-메틸-5-옥소-1,4-다이아제판-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-아이소프로필-3-옥소-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(4-아세틸-2-옥소-피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카브알데하이드;
    2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-7,8-다이하이드로-1,6-나프틸리딘-5-온;
    6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-2-모르폴리노-7,8-다이하이드로-1,6-나프틸리딘-5-온;
    N-[1-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-4-피페리딜]-N-메틸-아세트아마이드;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    N-[1-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-4-피페리딜]아세트아마이드;
    6-[(1-아세틸-3-피페리딜)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    7-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3-온;
    6-[(1-아세틸-4-피페리딜)옥시]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    1-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]-N,N-다이메틸-피페리딘-4-카르복사마이드;
    6-[(1-아세틸아제판-4-일)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-[(1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카르복사마이드;
    4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카보나이트릴;
    6-(6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(3,4-다이메틸-5-옥소-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온;
    6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]스파이로[3H-아이소퀴놀린-4,1'-사이클로프로판]-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-피롤리딘-1-일-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-모르폴리노-1-피페리딜)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-6-모르폴리노-3H-아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(2-모르폴리노에톡시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(1-에틸-4-피페리딜)옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(1-에틸-4-피페리딜)메톡시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[3-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-[(다이메틸아미노)메틸]-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-[4-(다이에틸아미노)-1-피페리딜]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]-1-피페리딜]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-테트라하이드로피란-4-일피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-[4-(다이에틸아미노)-1-피페리딜]-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-1-피페리딜)-3H-아이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-1-옥소-3H-아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카브알데하이드;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[4-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온; 다이하이드로클로라이드;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(4-테트라하이드로퓨란-3-일피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-8-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이메틸-1-옥소-3H-아이소퀴놀린-6-일]피페라진-1-카브알데하이드; 다이하이드로클로라이드;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(1-에틸-4-피페리딜)옥시]-4,4-다이메틸-3H-아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-4,4-다이플루오로-6-모르폴리노-3H-아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-(1-에틸피롤리딘-3-일)옥시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-(3-하이드록시프로-1-피닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-[2-(4-피리딜)에티닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-[(1-메틸-3-피페리딜)옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-[[1-(2-플루오로에틸)-3-피페리딜]옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-6-[3-(다이메틸아미노)프로-1-피닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시-프로필]-6-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온;
    6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-[[1-[(2R)-2-하이드록시프로필]-4-피페리딜]옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온;
    6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-[[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-4-피페리딜]옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온; 및
    6-[(2R)-3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로필]-2-[[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5-온.
  11. 유효성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 동위원소 변형체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, PRMT5 저해와 관련된 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, PRMT5 저해와 관련된 질병이 암, 혈액 질환, 자가면역질환, 염증성 질환및 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 암은 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관 육종, 양성 단클론성 감마글로불린병증, 담관암, 방광암, 유방암, 뇌암, 림프종, 다발성 골수종, 눈물샘 종양, 기관지암, 자궁경부암, 두개인두종, 결장직장암, 상피 암종, 상의세포종, 내피 육종, 자궁 내막 암, 식도암, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 눈의 암, 쓸개 암, 위암, 위장관 간질 종양 (GIST), 두경부암, 구강암(OSCC), 인후암, 조혈기계 암, 혈관 모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암, 간암, 폐암, 골수이형성 증후군 (MDS), 중피종, 골수 증식성 장애 (MPD), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 신경 모세포종, 신경 섬유종, 신경내분비암, 골육종, 난소암, 유두 선암종, 췌장암, 음경암, 전립선암, 직장암, 횡문근 육종, 타액선 암, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 갑상선암, 요도암, 질암 및 외음부 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 뇌암은 수막종, 신경교종, 수모세포종, 교모세포종, 및 뇌전이암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 혈액 질환은 혈색소병증 또는 겸상 적혈구성 빈혈이며; 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 척추관절병, 통풍성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 소아 관절염, 천식, 죽상동맥경화증, 골다공증, 기관지염, 건염, 건선, 습진, 화상, 피부염, 소양증, 야뇨증, 호산구성 질환, 소화성 궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장 출혈, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염 및 호산구성 결장염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이며; 상기 염증성 질환은 여드름과 관련된 염증, 재생불량성 빈혈, 용혈성 자가면역 빈혈, 비염, 천식, 다발동맥염, 측두동맥염, 결절성 동맥주위염, 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 결정체 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증, 자가 면역 질환, 알레르기 또는 알레르기 반응, 죽상동맥경화증, 기관지염, 활액낭염, 만성 전립선염, 결막염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부근염, I형 당뇨병, 2형 당뇨병, 건선, 습진, 습진 과민 반응, 화상, 피부염, 소양증, 자궁내막증, 감염, 허혈성 심장 질환, 사구체신염, 치은염, 과민증, 편두통, 긴장성 두통, 수술후 장폐색, 패혈증 동안의 장폐색, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 방광 통증 증후군, 소화성 궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장 출혈, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 결장염, 위염, 설사, 위식도 역류 질환, 크론 병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 우회 결장염, 베체트 증후군, 불확정 결장염, 염증성 장 증후군 (IBS), 루푸스, 반상경피증, 중증 근무력증 및 심근허혈로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이며; 상기 신경퇴행성 질환은 운동 신경 질환, 픽 병(Pick's disease), 알츠하이머 병, AIDS-관련 치매, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 망막색소변성증, 척수성 근위축 및 소뇌 변성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
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