KR20220104702A - Raf 키나제의 억제제 - Google Patents

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KR20220104702A
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스티븐 더블유 칼도르
투피케 카노우니
존 티호나스
에릭 에이 머피
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킨네이트 바이오파마 인크.
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Abstract

본원은 수용체 티로신 키나제 이펙터인 RAF의 억제제, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 질환의 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

RAF 키나제의 억제제
관련 출원의 교차참조
본원은 2019년 10월 24일에 출원된 미국 특허출원 제62/925,596호; 및 2020년 6월 26일에 출원된 미국 특허출원 제63/044,898호의 이익을 주장하고, 이들 두 출원은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
RAF 키나제는 MEK를 인산화하고 활성화함으로써 Ras-Raf-MEK-ERK 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로(MAPK/ERK 경로로서도 공지되어 있음)에서 작용한다. MAPK는 전사 인자의 수준 및 활성을 변경함으로써, 세포 주기에 중요한 유전자의 변경된 전사를 유발한다. MAPK 활성의 조절해제는 종양에서 자주 발생한다. 따라서, RAF 키나제 활성을 표적화하는 요법은 비정상적인 MAPK/ERK 경로 신호전달을 특징으로 하는 암 및 다른 장애의 치료에 사용하기 위해 요구된다.
본원은 수용체 티로신 키나제 이펙터 Raf(RAF)의 억제제, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 질환의 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 A는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
W는 NH, NR7 또는 O이고;
X는 N, C-H, C-F 또는 C-CN이고;
Y는 N, C-F 또는 C-H이고;
R은 H, C1-C8 임의로 치환된 알킬, (C1-C8 임의로 치환된 알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬, (C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬렌)-OPO(OH)2, C4-C8 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, (C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴, (C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, (C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬)-OPO(OH)2, 또는 C1-C8 임의로 치환된 알킬-CO-이고;
R2는 H, D 또는 F이고;
R4는 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -CD3, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
R6은 H, D, Cl 또는 F이고;
R7은 C1-C8 임의로 치환된 알킬이거나; R은 H가 아니고, R과 R7은 임의로 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
Z는
(a)
Figure pct00002
이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성하거나;
(b)
Figure pct00003
이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성한다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 상기 질환 또는 장애가 암인 방법을 제공한다.
참고에 의한 포함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 본원에서 확인된 특정 목적을 위해 참고로 본원에 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 단수형 용어는 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "작용제"의 언급은 복수의 이러한 작용제를 포함하고, "세포"의 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 당분야에서 숙련된 자에게 공지된 이의 등가물 등의 언급을 포함한다. 분자량과 같은 물리적 성질, 또는 화학식과 같은 화학적 성질에 대한 범위가 본원에서 사용될 때, 범위 및 그 안의 특정 실시양태의 모든 조합 및 하위조합이 포함된다. 숫자 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 가변성 내의(또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치임을 의미하므로, 상기 숫자 또는 수치 범위는 일부 경우 명시된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 달라질 것이다. 용어 "포함하는"(및 "포함한다" 또는 "포함하고" 또는 "가진" 또는 "비롯한"과 같은 관련 용어)은 다른 특정 실시양태에서, 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 물질 조성물, 조성물, 방법 또는 과정 등의 실시양태가 기재된 특징으로 "구성된다" 또는 "본질적으로 구성된다"는 것을 배제하기 위한 것이 아니다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 반대로 특정되지 않는 한, 하기 용어들은 이하에 표시된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.
"하이드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 불포화를 함유하지 않고 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼(예를 들어, C1-C15 알킬)을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C13 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 알킬 기는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임), 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 알킬 쇄이다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 예로는 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 알케닐 기는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임), 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 그 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 알키닐 기는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임), 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소로만 구성되고 불포화를 함유하지 않고 1개 내지 12개의 탄소 원자를 가진, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알킬렌 쇄와 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기의 부착점은 알킬렌 쇄 내의 1개 탄소 또는 상기 쇄 내의 임의의 2개 탄소이다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬렌). 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 알킬렌 쇄는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임), 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소로만 구성되고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가진, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C8 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C4 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2개 또는 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C3 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알케닐렌). 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 알케닐렌 쇄는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임), 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는 탄소 및 수소로만 구성되고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가진, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 특정 실시양태에서, 알키닐렌은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C4 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개 또는 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C3 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알키닐렌). 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 알키닐렌 쇄는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임), 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템은 수소 및 탄소만을 함유하고 5개 내지 18개의 탄소 원자를 갖고, 이때 고리 시스템의 고리들 중 적어도 하나의 고리는 완전히 불포화되어 있다. 즉, 상기 고리는 훅켈(Huckel) 이론에 따라 환형 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴 기의 기원이 되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기들을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "아릴" 또는 (예컨대, "아르알킬"에서) 접두어 "아르"는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 사이클로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 사이클로알킬알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이고, Rb는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 표시되어 있지 않은 한, 상기 치환기들 각각은 비치환된다.
"아르알킬"은 Rc가 상기 정의된 알킬렌 쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등인 식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알케닐"은 Rd가 상기 정의된 알케닐렌 쇄인 식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 Re가 상기 정의된 알키닐렌 쇄인 식 -Re-아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알콕시"는 Rc가 상기 정의된 알킬렌 쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등인 식 -O-Rc-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보사이클릴"은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 가진, 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함하는, 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 안정한 비방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 카르보사이클릴은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 카르보사이클릴은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카르보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 카르보사이클릴은 포화되거나(즉, 단일 C-C 결합만을 함유함) 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유함). 완전히 포화된 카르보사이클릴 라디칼은 "사이클로알킬"로서도 지칭된다. 단환형 사이클로알킬의 예는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화된 카르보사이클릴은 "사이클로알케닐"로서도 지칭된다. 단환형 사이클로알케닐의 예는 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환형 카르보사이클릴 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "카르보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 카르보사이클릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 사이클로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 사이클로알킬알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이고, Rb는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 표시되어 있지 않은 한, 상기 치환기들 각각은 비치환된다.
"카르보사이클릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 식 -Rc-카르보사이클릴의 라디칼을 지칭한다. 알킬렌 쇄 및 카르보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보사이클릴알키닐"은 Rc가 상기 정의된 알키닐렌 쇄인 식 -Rc-카르보사이클릴의 라디칼을 지칭한다. 알키닐렌 쇄 및 카르보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보사이클릴알콕시"는 Rc가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 식 -O-Rc-카르보사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 알킬렌 쇄 및 카르보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르복실산 생등배전자체"는 카르복실산 모이어티와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 성질을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 지칭한다. 카르복실산 생등배전자체의 예는 하기 기들을 포함하나 이들로 제한되지 않는다:
Figure pct00004
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼로 치환된 상기 정의된 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴"은 2개 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원의 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 임의로 포함하는 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 헤테로사이클릴 라디칼의 헤테로원자는 임의로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 사차화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로사이클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "헤테로사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의된 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 사이클로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 사이클로알킬알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이고, Rb는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 표시되지 않은 한, 상기 치환기들 각각은 비치환된다.
"N-헤테로사이클릴" 또는 "N-부착된 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지 부분에의 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점이 헤테로사이클릴 라디칼의 질소 원자인 상기 정의된 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로사이클릴 라디칼의 예는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
"C-헤테로사이클릴" 또는 "C-부착된 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 분자의 나머지 부분에의 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점이 헤테로사이클릴 라디칼의 탄소 원자인 상기 정의된 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 C-헤테로사이클릴 라디칼의 예는 2-모르폴리닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 식 -Rc-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 Rc가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 식 -O-Rc-헤테로사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2개 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 18원의 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 고리 시스템의 고리들 중 적어도 하나의 고리가 완전히 불포화된, 즉 훅켈 이론에 따라 환형 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유하는 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 헤테로아릴은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 사차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토퓨라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조퓨라닐, 디벤조티오페닐, 퓨라닐, 퓨라노닐, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]-피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 사이클로알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 사이클로알킬알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로사이클릴알킬, (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이고, Rb는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 표시되지 않은 한, 상기 치환기들 각각은 비치환된다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지 부분에의 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자인 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지 부분에의 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자인 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 Rc가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유함으로써, 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의된 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성한다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태들은 본 개시내용에 의해 예상된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유할 때, 달리 특정되어 있지 않은 한, 본 개시내용은 E 및 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하기 위한 것이다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체들뿐만 아니라, 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태들, 및 모든 호변이성질체 형태들도 포함된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성질체"는 중심 고리 주위의 구조 이성질체, 예컨대, 벤젠 고리 주위의 오르토 이성질체, 메타 이성질체 및 파라 이성질체를 지칭한다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 환경에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 요인들에 의해 좌우된다. 호변이성질체 평형의 일부 예는 하기 평형들을 포함한다:
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 상이한 농축된 동위원소 형태, 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 형태로 사용된다. 한 특정 실시양태에서, 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소 치환된다. 이러한 중수소 치환된 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 바와 같이, 중수소 치환은 대사 안정성 및/또는 효능을 개선함으로써, 약물의 작용 지속시간을 증가시킬 수 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하기 위한 것이다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C 또는 14C 농축 탄소로 대체된다는 점을 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 임의로 함유한다. 예를 들어, 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)를 상기 화합물에 표지부착시킬 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I를 사용한 동위원소 치환이 모두 고려된다. 일부 실시양태에서, 18F를 사용한 동위원소 치환이 고려된다. 방사성을 갖든 아니면 갖지 않든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변경이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1H 원자의 일부 또는 전부가 2H 원자로 대체된다. 중수소 함유 화합물의 합성 방법은 당분야에서 공지되어 있으며, 단지 비제한적 예로서 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은 문헌[Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp]; 문헌[George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21]; 및 문헌[Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32]에 기재된 방법과 같은 다양한 방법을 이용함으로써 합성된다.
중수소 치환된 출발 물질은 쉽게 입수될 수 있고 본원에 기재된 합성 방법으로 처리되어 중수소 함유 화합물의 합성을 제공한다. 다수의 중수소 함유 시약 및 구축 블록이 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 화학 회사로부터 상업적으로 입수될 수 있다.
친핵성 치환 반응에 사용하기에 적합한 중수소 전달 시약, 예컨대, 요오도메탄-d3(CD3I)은 용이하게 입수될 수 있고 친핵성 치환 반응 조건 하에 중수소 치환된 탄소 원자를 반응 기질에 전달하는 데 사용될 수 있다. CD3I의 사용은 단지 예로서 하기 반응식에 예시되어 있다.
Figure pct00006
리튬 알루미늄 중수소화물(LiAlD4)과 같은 중수소 전달 시약을 사용하여 환원 조건 하에 중수소를 반응 기질에 전달한다. LiAlD4의 사용은 단지 예로서 하기 반응식에 예시되어 있다.
Figure pct00007
단지 예로서 하기 반응식에 예시되어 있는 바와 같이, 중수소 가스 및 팔라듐 촉매를 사용하여 불포화 탄소-탄소 결합을 감소시키고 아릴 탄소-할로겐 결합의 환원 치환을 수행한다.
Figure pct00008
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 2개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 3개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 4개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 5개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 6개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 6개 초과의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 중수소 원자로 완전히 치환되고 교환 불가능한 1H 수소 원자를 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 중수소 혼입 수준은 중수소 치환된 합성 구축 블록이 출발 물질로서 사용되는 합성 방법에 의해 결정된다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 부가 염 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 헤테로방향족 RAF 억제 화합물들 중 어느 한 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 모든 약학적으로 적합한 염 형태들을 포괄하기 위한 것이다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않고 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등의 사용을 통해 형성된 염을 지칭한다. 유기 산, 예컨대, 지방족 모노카르복실산 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 사용을 통해 형성된 염도 포함된다. 따라서, 예시적인 염은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 이소부티르산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세박산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 프탈산염, 벤젠설폰산염, 툴루엔설폰산염, 페닐아세트산염, 구연산염, 젖산염, 말산염, 주석산염, 메탄설폰산염 등을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대, 아르긴산염, 글루콘산염 및 갈락투론산염도 고려된다(예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 일부 실시양태에서, 염기성 화합물의 산 부가 염은 숙련된 당업자에게 익숙한 방법 및 기법에 따라 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 이 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대, 알칼리 및 알칼리성 토금속 또는 유기 아민의 사용을 통해 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민, 천연 생성 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로마인, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 상기 문헌[Berge et al.]을 참조한다.
"약학적으로 허용되는 용매화물"은 용매 부가 형태인 물질 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등으로 제조하는 과정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되고, 알코올화물은 용매가 알코올일 때 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 본원에서 제공된 화합물은 임의로 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원, 즉 인간, 비인간 영장류, 예컨대, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대, 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대, 래트, 마우스 및 기니 피그를 포함하는 실험 동물 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 한 측면에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "경감시키는" 또는 "완화하는"은 교환 가능하게 사용된다. 이 용어들은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하나 이들로 제한되지 않는 유리한 또는 원하는 결과를 수득하는 방식을 지칭한다. "치료적 이익"은 치료되는 기저 장애의 박멸 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료적 이익은 환자가 여전히 기저 장애로 고통 받고 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 생리학적 증상들 중 하나 이상의 생리학적 증상을 박멸하거나 완화함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 예방적 이익을 위해, 특정 질환이 진단되지 않았지만, 이 질환을 발생시킬 위험에 있는 환자, 또는 질환의 생리학적 증상들 중 하나 이상의 생리학적 증상을 호소하는 환자에게 조성물을 투여한다.
RAF 패밀리의 키나제
RAF 키나제는 신호를 세포 표면 수용체로부터 핵으로 전달하여 세포 생장, 분화 및 생존을 조절하는 것을 매개하는 경로인 RAS-RAF-MEK-ERK 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호전달 캐스케이드(MAPK/ERK 경로로서도 공지되어 있음)의 핵심 성분을 구성하는 세린/쓰레오닌 단백질 키나제의 패밀리이다. RAF 단백질은 레트로바이러스 발암유전자와 관련이 있고 MAPK/ERK 경로와 마찬가지로 후생동물부터 포유동물까지 구조적으로 보존되어 있다. 이의 조절이상은 제어되지 않은 세포 증식, 생존 및 탈분화로 이어진다. 결과적으로, RAF 키나제는 대부분의 암에서 변경되거나 부적절하게 활성화된다.
MAPK/ERK 신호전달 경로는 신호를 세포 표면의 수용체로부터 세포 핵 내의 DNA로 전달하는 세포의 단백질 네트워크이다. 신호는 신호전달 분자가 세포 표면의 수용체에 결합할 때 시작되고 핵 내의 DNA가 단백질을 발현하고 세포의 일부 변화, 예컨대, 세포 분열을 일으킬 때 종결된다. 상기 경로는 포스페이트 기를 분자 "온(on)" 또는 "오프(off)" 스위치로서 작용하는 인접 단백질에 추가함으로써 통신하는 많은 단백질들을 포함하고, 전체 상기 경로는 3개의 단계, 즉 (i) Ras 활성화, (ii) 키나제 신호 전달도입 캐스케이드, 및 (iii) 번역과 전사의 조절로 나누어질 수 있다. 간단히 말해, 세포외 미토겐 또는 신호전달 분자는 막 수용체에 결합한다. 이것은 Ras(작은 GTPase)가 그의 GDP를 GTP로 교환하고 활성 상태가 될 수 있게 한다. 활성화된 Ras는 RAF 키나제의 단백질 키나제 활성을 활성화한다. RAF 키나제는 MEK(MEK1 및 MEK2)를 인산화하고 활성화한다. 그 다음, MEK는 MAPK(ERK로서도 공지되어 있음)를 인산화하고 활성화한다. MAPK 활성화는 여러 전사 인자의 활성을 조절하고 단백질로의 mRNA의 번역도 변경시킨다. MAPK는 전사 인자의 수준과 활성을 변경시킴으로써, 세포 주기에 중요한 유전자의 변경된 전사를 유발한다.
세 가지 알려진 포유동물 RAF 동형체, 즉 C-RAF(RAF-1 또는 c-RAF-1로서도 공지되어 있음), B-RAF 및 A-RAF가 존재한다. 모든 RAF 키나제는 상이한 기능을 갖는 3개의 보존된 영역(CR1, CR2 및 CR3)으로 구성된 공통 모듈 구조를 공유한다. CR1은 (i) Ras, 및 막 동원을 위해 요구된 막 인지질과 상호작용하는 데 필요한 Ras 결합 도메인(RBD), 및 (ii) 2차 Ras 결합 부위이며 RAF 자가억제를 위해 CR1과 키나제 도메인의 상호작용에도 필요한 시스테인 풍부 도메인(CRD)을 함유한다. CR2는 Ras 결합 및 RAF 활성화의 음성 조절에 참여하는 중요한 억제 인산화 부위를 함유한다. CR3은 활성화 분절을 포함하는 키나제 도메인을 특징으로 하고, 이의 인산화는 키나제 활성화에 중요하다.
기능적으로, RAF 구조는 활성화 및 억제 인산화 부위에 중요한, RBD를 함유하는 조절 N-말단 영역, 및 키나제 활성화에 필요한 인산화 부위를 포함하는 촉매 C-말단 영역으로 분할될 수 있다. 조절 도메인은 키나제 도메인의 활성을 억제하고, 그의 제거는 항시적 발암성 활성화를 초래한다. 그러나, 단리된 C-RAF 키나제 도메인의 활성은 더 조절되고 포르볼 에스테르, v-Src 및 인산화에 의해 자극될 수 있다.
모든 3개의 RAF 키나제 동형체의 활성화에 있어서 공통 핵심 단계는 Ras 패밀리 단백질에 의한 막 동원이다. RAF 키나제는 14-3-3 단백질에 결합될 때 그의 불활성 상태에서 세포질에 위치한다. 이 키나제는 활성 Ras의 존재 하에 원형질막으로 전위한다. 막 전위는 추가 활성화 이벤트, 예컨대, RAF-1의 억제 pS259 부위(및 아마도 A-RAF 및 B-RAF의 상응하는 부위)를 탈인산화하기 위한 PP2A의 결합 및 다중 활성화 인산화를 담당하는 키나제와의 공-국소화를 유발한다. 결합 계면을 형성하는 서열은 Ras 패밀리뿐만 아니라 RAF에서도 잘 보존되어 있고, 이것은 Ras 패밀리의 몇몇 구성원이 RAF 키나제에 결합하는 능력을 가짐을 시사한다. H-Ras, N-Ras 및 K-Ras는 3개의 모든 RAF 동형체를 자극하고 B-RAF를 활성화하는 유일한 Ras 단백질이다. 대조적으로, A-RAF는 R-Ras3에 의해서도 활성화되는 반면, C-RAF는 R-Ras3, Rit 및 TC21에도 약하게 반응한다. 그러나, 모든 RAF 키나제는 MEK1/2 키나제를 기질로서 공유한다. 이어서, MEK1/2는 ERK1/2를 활성화하고, 이 경로는 세포 증식, 분화, 이동 또는 아폽토시스와 같은 많은 세포 기능을 조절한다.
C-RAF
C-RAF는 첫 번째로 확인되었고 편재적으로 발현되는 동형체이다. 인간에서, C-RAF는 RAF1 유전자에 의해 코딩된다. C-RAF는 또한 근육 및 뇌에서 우선적으로 발현되는 공지된 스플라이스 변이체를 갖는다. C-RAF는 성장 인자 신호의 세포 효과를 매개하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. 불활성 상태에서, C-RAF는 N-말단 조절 영역이 접혀서 촉매 영역을 차폐하는 폐쇄된 입체구조로 존재한다. 이 입체구조는 N-말단 부위인 인-S259(pS259) 및 C-말단 부위인 pS621에 결합하는 14-3-3 이량체에 의해 안정화된다. 특정 포스파타제(PP2A, PP1)에 의한 세포막에서의 pS259의 탈인산화는 C-RAF에서 그의 N-말단 결합 부위로부터 14-3-3을 방출함으로써, CR1 영역 내의 RBD 및 CRD 도메인을 드러내는 입체구조적 변화가 일어나게 하여 Ras 결합 및 막 동원을 가능하게 한다.
B-RAF
B-RAF는 원발암유전자 B-RAF 및 v-RAF 뮤린 육종 바이러스 발암유전자 동족체 B로서도 공지되어 있는 BRAF 유전자에 의해 인간에서 코딩된다. 대안적 스플라이싱은 다양한 조직에서 상이하게 발현되는 다수의 B-RAF 동형체를 생성한다. A-RAF 및 C-RAF의 활성화는 특정 잔기의 인산화 및 탈인산화뿐만 아니라 다른 단백질에의 결합도 요구하는 반면, B-RAF는 원형질막으로 전위될 때 즉시 활성화된다. B-RAF는 A-RAF 및 C-RAF보다 더 높은 기저 키나제 활성을 나타낸다. B-RAF는 그의 활성화를 위해 Ras 및 14-3-3 결합을 필요로 하고, 활성화를 허용하기 위해 높아야 할 필요가 있는 14-3-3 발현 수준에 따라 PKA에 의해 억제되거나 활성화된다. B-RAF 활성도 스플라이싱에 의해 조절된다. 엑손 8b를 함유하는 B-RAF 동형체는 억제 S365 부위에서 더 인산화되어, 14-3-3과의 증가된 상호작용을 유발하고 N-말단 조절 도메인과 키나제 도메인 사이의 억제 상호작용을 강화하여, 전체적으로 키나제 활성을 더 낮춘다.
A-RAF
세린/쓰레오닌-단백질 키나제 A-RAF 또는 A-RAF는 인간에서 ARAF 유전자에 의해 코딩된 효소이다. 2개의 알려진 A-RAF 스플라이스 동형체, 즉 DA-RAF1 및 D-RAF2가 있다. 이들은 키나제 도메인을 결여하고 Ras 및 ARF GTPase의 우성 억제 돌연변이체로서 작용한다. DA-RAF1은 분화에 필요한 ERK 경로의 억제를 매개함으로써 근원성 분화의 양성 조절제이다. A-RAF가 다른 RAF 키나제와 상이한 여러 방식이 있다. A-RAF는 스테로이드 호르몬에 의해 조절되는 유일한 Raf 동형체이다. 또한, A-RAF 단백질은 키나제 도메인(N-영역)의 업스트림에 있는 음으로 하전된 영역에서 아미노산 치환을 갖고, 이 치환은 그의 낮은 기저 활성에 기여한다. A-RAF는 또한 발암유전자 H-Ras 및 Src에 의해서만 약하게 활성화되고 MEK에 대한 낮은 키나제 활성도 나타낸다(Raf 키나제 패밀리에서 MEK 단백질에 대한 가장 낮은 키나제 활성). A-RAF는 MEK를 인산화하는 것 외에도 MAPK 경로에서 발견되지 않는 종양 억제인자 및 전구아폽토시스 키나제인 MST2도 억제한다. A-RAF는 MST2를 억제함으로써 아폽토시스가 일어나지 못하게 한다. 그러나, 이 억제는 스플라이스 인자인 이종 핵 리보핵단백질 H(hnRNP H)가 전체 길이 A-RAF 단백질의 발현을 유지할 때만 일어난다. 종양 세포는 종종 hnRNP H를 과다발현하여, A-Raf의 전체 길이 발현을 유발한 후, 아폽토시스를 억제함으로써, 파괴되어야 하는 암 세포가 살아있는 상태로 남아있게 한다. A-RAF는 마찬가지로 MAPK 경로 외부에 있는 피루브산 키나제 M2(PKM2)에도 결합한다. PKM2는 암 세포에서 와르부르그(Warburg) 효과를 담당하는 피루베이트 키나제의 이소자임이다. A-RAF는 PKM2의 입체구조적 변화를 촉진함으로써 PKM2의 활성을 상향조절한다. 이것은 PKM2가 그의 저활성 이량체 형태로부터 고활성 사량체 형태로 전환하게 한다. 이것은 더 많은 글루코스 탄소가 세포를 위한 에너지를 생성하는 피루베이트 및 락테이트로 전환되게 하여, A-Raf를 종양형성에 매우 중요한 에너지 대사 조절 및 세포 변형과 연관시킨다.
RAF 키나제 억제제
MAPK/ERK 경로의 비정상적인 활성화는 다양한 암에서 자주 발견되고 암 치료제를 위한 표적이다. 특히, B-RAF의 체세포 돌연변이가 인간 종양에서 종종 발견되기 때문에, B-RAF는 암 치료제를 위한 가장 매력적인 분자 표적들 중 하나로서 등장하였다. 현재까지 시험된 모든 암 샘플의 대략 20%는 B-RAF 내에 돌연변이를 보유한다. 위치 600에서 글루탐산을 발린으로 치환함으로써 생성된 키나제 도메인의 미스센스 돌연변이인 B-RAF-V600E는 가장 흔한 B-RAF 돌연변이이다. C-RAF는 시험된 다양한 종양 유형의 약 1%에서 돌연변이되고, A-RAF의 돌연변이 비율은 훨씬 더 낮다. B-RAF 및 C-RAF는 그들의 활성화 기작의 일부로서 동종이량체 및 이종이량체 둘 다를 형성하고, A-RAF는 신호전달 효율을 유지하기 위해 B-RAF:C-RAF 복합체를 안정화한다. 또한, 신호를 발암유전자 RAS로부터 MEK로 전달하는 것은 B-RAF가 아니라 C-RAF이다. 따라서, 상이한 상황에서, 각각의 RAF 동형체는 잠재적인 치료 표적으로서 작용한다.
소라페닙은 임상 시험에 들어간 최초의 RAF 억제제이었다. 소라페닙은 혈관내피 성장 인자 수용체 패밀리(VEGFR-2 및 VEGFR-3), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 패밀리(PDGFR-b 및 KIT) 및 FLT3을 비롯한 추가 키나제를 억제하는 광범위한 특이성 약물이다. 임상 시험은 임상 반응과 B-RAF 돌연변이 상태 사이에 상관관계가 없음을 보여줌으로써, 이것이 B-RAF의 약한 억제제임을 시사한다. 이것은 베무라페닙, SB-590885 및 다브라페닙(GSK2118436)을 포함하나 이들로 제한되지 않는 차세대 B-RAF 억제제의 개발로 이어졌다. B-RAF 돌연변이체 흑색종에서의 초기 임상 연구 결과는 고무적이었지만, 임상 시험이 다른 B-RAF 돌연변이 암(예컨대, 갑상선암 및 대장암)에서 시작되었을 때, B-RAF 돌연변이를 보유하는 상이한 세포 유형의 종양이 선택적 B-RAF 억제에 상이하게 반응하였음이 명확해졌다. 더욱이, RAF 억제에 대한 1차 및 2차 내성 둘 다의 존재는 RAF 키나제 억제제 요법의 진행에 있어서 가장 큰 문제점 중 하나이다. 내성의 기작은 2개의 넓은 범주에 속한다. 대략 50%의 환자는 내인적/1차 내성을 표시한다. 나머지 50%의 환자는 초기에 RAF 억제제에 반응하나(>30% 종양 수축), 그 후 RAF 억제제에 대한 후천적/2차 내성과 관련된 진행성 질환을 발생시킨다. 거의 모든 반응자들이 잔존 질환을 가짐으로써, 내인적 내성을 표시할 수 있기 때문에, 이 2개의 범주는 상호 배타적이지 않다. 1차 RAF 억제제 내성의 결정인자는 종양 유형에 따라 달라지는 것으로 보이고, 이때 RTK 신호전달의 변경도 관련된다. 2차 B-RAF 억제제 내성의 잠재적 기작은 ERK1/2 경로의 재활성화, RTK 신호전달의 상향조절, 수용체 티로신 키나제의 상향조절, RAS의 돌연변이 및 COT의 상향조절을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. B-RAF-V600E의 B-Raf 대안적 스플라이싱 및 증폭도 각각 약 30% 및 20%의 환자와 관련되어 있다. 뿐만 아니라, RAF 키나제 억제제는 MAPK 경로의 역설적 활성화를 야기하고, 이것은 일부 경우 2차 RAS 돌연변이 유발 악성종양의 발생으로 이어진다. 따라서, 현재 억제제에 의해 제기된 기존 위험 및 문제점을 극복하는 새로운 RAF 키나제 억제제가 현장에서 필요하다.
헤테로방향족 RAF 억제 화합물
한 측면에서, 본원은 헤테로방향족 RAF 억제 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00009
상기 식에서,
고리 A는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
W는 NH, NR7 또는 O이고;
X는 N, C-H, C-F 또는 C-CN이고;
Y는 N, C-F 또는 C-H이고;
R은 H, C1-C8 임의로 치환된 알킬, (C1-C8 임의로 치환된 알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬, (C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬렌)-OPO(OH)2, C4-C8 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, (C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴, (C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, (C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬)-OPO(OH)2, 또는 C1-C8 임의로 치환된 알킬-CO-이고;
R2는 H, D 또는 F이고;
R4는 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -CD3, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
R6은 H, D, Cl 또는 F이고;
R7은 C1-C8 임의로 치환된 알킬이거나; R은 H가 아니고, R과 R7은 임의로 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
Z는
(a)
Figure pct00010
이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성하거나;
(b)
Figure pct00011
이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성한다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 피리딘 또는 임의로 치환된 피라졸이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 4-피리디닐 또는 임의로 치환된 3-피라졸이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 디하이드로피란, 임의로 치환된 테트라하이드로피란, 임의로 치환된 디하이드로퓨란 또는 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 디하이드로-2H-피란-4-일, 임의로 치환된 테트라하이드로피란-4-일, 임의로 치환된 2,5-디하이드로퓨란-3-일, 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란-3-일, 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일, 또는 3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00012
상기 식에서,
W는 NH, NR7 또는 O이고;
X는 N, C-H, C-F 또는 C-CN이고;
Y는 N, C-F 또는 C-H이고;
R은 H, C1-C8 임의로 치환된 알킬, (C1-C8 임의로 치환된 알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬, (C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬렌)-OPO(OH)2, C4-C8 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, (C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴, (C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, (C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬)-OPO(OH)2, 또는 C1-C8 임의로 치환된 알킬-CO-이고;
R1은 C1-C3 임의로 치환된 알킬이고, q는 0, 1 또는 2이고;
R2는 H, D 또는 F이고;
R4는 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -CD3, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
R6은 H, D, Cl 또는 F이고;
R7은 C1-C8 임의로 치환된 알킬이거나; R은 H가 아니고, R과 R7은 임의로 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
Rc는 H 또는 D이고;
Z는
(a)
Figure pct00013
이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성하거나;
(b)
Figure pct00014
이고, 이때 n은 1, 2 또는 3이고, m은 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성한다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00015
상기 식에서,
W는 NH 또는 O이고;
X는 N, C-H 또는 C-CN이고;
Y는 N 또는 C-H이고;
R은 C1-C8 임의로 치환된 알킬, -(C1-C8 임의로 치환된 알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬, -(C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬렌)-OPO(OH)2, C4-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, -(C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -(C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, -(C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬)-OPO(OH)2이고;
R1은 C1-C3 임의로 치환된 알킬이고, q는 0, 1 또는 2이고;
R2는 H, D 또는 F이고;
R4는 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -CD3, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
R6은 H, D, Cl 또는 F이고;
Rc는 H 또는 D이고;
Z는
Figure pct00016
이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성한다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 W는 NH이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 W는 NR7이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R7은 임의로 치환된 C1 알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 W는 NR7이고, R은 H가 아니고, R과 R7은 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐 고리이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리는 -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C8 임의로 치환된 알킬, C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬, C4-C8 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C8 임의로 치환된 알킬, C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬, C4-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C8 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C6 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C4 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C3 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C2 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C6 임의로 치환된 알킬이고, 이 알킬은 적어도 하나의 하이드록실로 치환된다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 H이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C8 임의로 치환된 알킬-CO-이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C4-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R1은 C1 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 q는 0이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 q는 1이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 Z는
Figure pct00017
이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 0이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 1이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 2이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 p는 1이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 p는 2이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C2 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 -CH2CF3이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 Z는
Figure pct00018
이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 0이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 1이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 2이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 n은 1이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 n은 2이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 p는 1이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 p는 2이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C2 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 -CH2CF3이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 W는 NH이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C4 임의로 치환된 알킬이고, W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C4 임의로 치환된 알킬이고, W는 NH이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C4 임의로 치환된 알킬이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 C1-C4 임의로 치환된 알킬이고, W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, W는 NH이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, R은 C1-C4 임의로 치환된 알킬이고, W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, R은 C1-C4 임의로 치환된 알킬이고, W는 NH이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, R은 C1-C4 임의로 치환된 알킬이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, R은 C1-C4 임의로 치환된 알킬이고, W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
한 실시양태는 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00019
상기 식에서,
고리 A는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
W는 NH 또는 NR7이고;
X는 N, C-H, C-F 또는 C-CN이고;
Y는 N, C-F 또는 C-H이고;
R은 -SO2-(C1-C8 임의로 치환된 알킬), -SO2-(C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬), -SO2-(C4-C8 임의로 치환된 사이클로알킬알킬), -SO2-(C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴), -SO2-(C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬), -SO2-N(R8)R9-C1-C8 임의로 치환된 알킬, -CO2-C1-C8 임의로 치환된 알킬, 또는 -CO-N(R8)R9-C1-C8 임의로 치환된 알킬이고;
R2는 H, D 또는 F이고;
R4는 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -CD3, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
R6은 H, D, Cl 또는 F이고;
R7은 C1-C8 임의로 치환된 알킬이거나; R과 R7은 임의로 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 H 또는 C1-C8 임의로 치환된 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z는
(a)
Figure pct00020
이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성하거나;
(b)
Figure pct00021
이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성한다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 피리딘 또는 임의로 치환된 피라졸이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 4-피리디닐 또는 임의로 치환된 3-피라졸이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 디하이드로피란, 임의로 치환된 테트라하이드로피란, 임의로 치환된 디하이드로퓨란, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 디하이드로-2H-피란-4-일, 임의로 치환된 테트라하이드로피란-4-일, 임의로 치환된 2,5-디하이드로퓨란-3-일, 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란-3-일, 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일, 또는 3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 W는 NH이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 NR7이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R7은 C1-C8 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R과 R7은 임의로 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 -SO2-(C1-C8 임의로 치환된 알킬)이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 -SO2-(C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬)이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 -SO2-(C4-C8 임의로 치환된 사이클로알킬알킬)이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 -SO2-(C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴)이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 -SO2-(C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬)이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 -SO2-N(R8)R9-C1-C8 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R8 및 R9는 H 또는 C1-C8 임의로 치환된 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 -CO2-C1-C8 임의로 치환된 알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R은 -CO-N(R8)R9-C1-C8 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R8 및 R9는 H 또는 C1-C8 임의로 치환된 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 Z는
Figure pct00022
이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 0이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 1이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 2이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 p는 1이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 p는 2이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 Z는
Figure pct00023
이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 0이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 1이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 m은 2이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 n은 1이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 n은 2이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 p는 1이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 p는 2이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C2 알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 -CH2CF3이다. 또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R11은 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 W는 NH이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, W는 NH이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고, Y는 C-H이고, W는 NH이고, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린이고, Z는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 N이고; Y는 C-H이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 N이고; Y는 N이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고; Y는 C-H이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고; Y는 N이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-F이고; Y는 C-H이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 X는 C-H이고; Y는 C-F이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R2는 H이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R4는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R4는 임의로 치환된 C1 알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R4는 CH3이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 R6은 H이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 헤테로방향족 RAF 키나제 억제 화합물은 표 1에 제공된 구조를 갖는다.
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화합물의 제조
본원에 기재된 반응에서 사용된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 유기 합성 기법에 따라 제조된다. "상업적으로 입수 가능한 화학물질"은 아크로스 오가닉스(Acros Organics)(펜실베니아주 피츠버그 소재), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical)(워싱톤주 밀워키 소재, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka)를 포함함), 아핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemicals Ltd.)(영국 밀톤 파크 소재), 아보카도 리서치(Avocado Research)(영국 랭커셔 소재), 비디에이치 인코포레이티드(BDH Inc.)(캐나다 토론토 소재), 바이오넷(Bionet)(영국 콘월 소재), 켐서비스 인코포레이티드(Chemservice Inc.)(펜실베니아주 웨스터 체스터 소재), 크레센트 케미칼 컴퍼니(Crescent Chemical Co.)(뉴욕주 하우포지 소재), 이스트만 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트만 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Company)(뉴욕주 로체스터 소재), 피셔 사이언티픽 컴퍼니(Fisher Scientific Co.)(펜실베니아주 피츠버그 소재), 피손스 케미칼스(Fisons Chemicals)(영국 레이세스터셔 소재), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific)(유타주 로간 소재), 아이씨엔 바이오메디칼스 인코포레이티드(ICN Biomedicals, Inc.)(캘리포니아주 코스타 메사 소재), 키 오가닉스(Key Organics)(영국 콘월 소재), 란캐스터 신테시스(Lancaster Synthesis)(뉴햄프셔주 윈드햄 소재), 메이브리지 케미칼 컴퍼니 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd.)(영국 콘월 소재), 파리쉬 케미칼 컴퍼니(Parish Chemical Co.)(유타주 오렘 소재), 팔츠 앤드 바우어 인코포레이티드(Pfaltz & Bauer, Inc.)(코넥티컷주 워터버리 소재), 폴리오가닉스(Polyorganix)(텍사스주 휴스톤 소재), 피어스 케미칼 컴퍼니(Pierce Chemical Co.)(일리노이주 록포드 소재), 리델 드 하엔 아게(Riedel de Haen AG)(독일 하노버 소재), 스펙트럼 퀄리티 프로덕트 인코포레이티드(Spectrum Quality Product, Inc.)(뉴저지주 뉴 브런스윅 소재), 티씨아이 아메리카(TCI America)(오레곤주 포틀랜드 소재), 트랜스 월드 케미칼스 인코포레이티드(Trans World Chemicals, Inc.)(메릴랜드주 록빌 소재) 및 와코 케미칼스 유에스에이 인코포레이티드(Wako Chemicals USA, Inc.)(버지니아주 리치몬드 소재)를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 입수된다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나 상기 제조를 기술하는 논문을 언급하는 적합한 참고 교재 및 논문은 예를 들어, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York]; 문헌[S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; 문헌[H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972]; 문헌[T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992]; 문헌[J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., WileyInterscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나 상기 제조를 기술하는 논문을 언급하는 추가 적합한 참고 교재 및 논문은 예를 들어, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3527-29074-5]; 문헌[Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5]; 문헌[Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4]; 문헌[March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2]; 문헌[Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; 문헌[Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9]; 문헌[Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; 문헌[Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; 문헌["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes]; 문헌["Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes]; 및 문헌["Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
구체적인 반응물 및 유사한 반응물은 대다수의 공용 도서관 및 대학 도서관에서 입수될 수 있는, 미국 화학 협회의 화학 초록 서비스에 의해 제조된 공지된 화합물의 색인을 통해 임의로 확인될 뿐만 아니라, 온라인 데이터베이스(보다 더 상세한 내용에 대해서는 워싱톤 디.씨.에 소재하는 미국 화학 협회와 접촉)를 통해서도 임의로 확인된다. 공지되어 있으나 카탈로그에서 상업적으로 입수될 수 없는 화학물질은 주문제작 화학 합성 회사에 의해 임의로 제조되고, 이때 대다수의 표준 화학 공급 회사들(예를 들어, 상기 나열된 회사들)은 주문제작 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 약학 염의 제조 및 선택에 유용한 참고문헌은 문헌[P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
약학 조성물
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 헤테로방향족 RAF 키나제 억제 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 헤테로방향족 RAF 키나제 억제 화합물은 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된 바와 같이 선택된 투여 경로 및 표준 약학 관행에 기반하여 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용되는 담체(본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 담체로서도 지칭됨)와 조합된다.
본원은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 적어도 하나의 본원에 기재된 헤테로방향족 RAF 키나제 억제 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 담체가 조성물의 다른 성분과 병용 가능하고 조성물의 수용자(즉, 대상체 또는 환자)에게 유해하지 않은 경우, 담체(들)(또는 부형제(들))는 허용되거나 적합하다.
한 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제, 및 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I) 내지 (IV)로 기재된 헤테로방향족 RAF 키나제 억제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 다른 유기 소분자, 예컨대, 합성 방법의 단계들 중 하나 이상의 단계에서 생성된 미반응된 중간체 또는 합성 부산물을 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
적합한 경구 제형은 예를 들어, 정제, 환제, 사세(sachet), 또는 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 용이하게 용해되는 또 다른 적합한 물질의 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적합한 무독성 고체 담체가 사용된다(예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))] 참조).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 내지 (IV)로 기재된 헤테로방향족 RAF 키나제 억제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 주사에 의한 투여를 위해 제제화된다. 일부 경우, 주사 제제는 수성 제제이다. 일부 경우, 주사 제제는 비수성 제제이다. 일부 경우, 주사 제제는 참깨유 등과 같은 오일 기제 제제이다.
본원에 기재된 적어도 하나의 헤테로방향족 RAF 키나제 억제 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 대상체 또는 환자(예를 들어, 인간) 상태에 따라 상이하다. 일부 실시양태에서, 이러한 요인은 일반적인 건강 상태, 연령 및 다른 요인을 포함한다.
약학 조성물은 치료되는(또는 예방되는) 질환에 적합한 방식으로 투여된다. 적절한 용량, 및 적합한 투여 지속시간 및 빈도는 환자의 상태, 환자 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 구체적인 형태, 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 용법은 치료적 및/또는 예방적 이익(예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대, 보다 더 빈번한 완전한 또는 부분적인 관해, 또는 보다 더 긴 무질환 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 경감)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용하여 최적 용량을 결정한다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액 부피에 의해 좌우된다.
경구 용량은 전형적으로 하루에 1회 내지 4회 이상 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg이다.
치료 방법
한 실시양태는 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태는 암 또는 신생물 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태는 암 또는 신생물 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 기술한다. 일부 실시양태에서, 본원은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 기술한다.
본원은 약학 조성물을 경구 투여하는 상기 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 주사로 투여하는 상기 방법을 제공한다.
다른 실시양태 및 용도는 본 개시내용에 비추어 볼 때 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 하기 실시예는 다양한 실시양태들의 예시로서만 제공되고, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
I. 화학적 합성
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 헤테로방향족 RAF 키나제 억제 화합물은 하기 실시예에 따라 합성된다. 이하 및 본 발명의 설명 전체에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 하기 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
℃ 섭씨온도
δH 테트라메틸실란으로부터 백만분율 다운필드로 화학적 이동
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
ESI 전기분무 이온화
Et 에틸
g 그램
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
J (NMR 분광법에서) 커플링 상수
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
μ 마이크로
m 다중항(스펙트럼); 미터; 밀리
M 몰
M+ 모 분자 이온
Me 메틸
MHz 메가헤르츠
min 분
mol 몰; 분자(몰 중량에서와 같이)
㎖ 밀리리터
MS 질량 분광법
nm 나노미터
NMR 핵 자기 공명
pH 수소의 전위; 수용액의 산도 또는 염기도의 측정
PE 석유 에테르
RT 실온
s 일중항(스펙트럼)
t 삼중항(스펙트럼)
T 온도
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
실시예 1: (3S)-N-(3-[6-[(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00073
합성식
Figure pct00074
제조 1A: (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00075
질소 대기 하에 주위 온도에서 DIEA(30.5 g, 235.930 mmol, 5.00 당량) 및 트리포스겐(5.6 g, 18.874 mmol, 0.40 당량)을 THF(1000 ㎖) 중의 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(11.0 g, 47.186 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이것에 THF(100 ㎖) 중의 (3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(8.95 g, 47.186 mmol, 1.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(5% 내지 45%)로 용출하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(16.38 g, 84%)를 제공하였다. C20H28BF3N2O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 413.21, 실측치 413.25. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.43 (td, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 16.5, 8.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.37-2.18 (m, 3H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.36 (s, 12H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.95.
제조 1B: N-(3,3-디메틸사이클로펜틸)-6-메틸-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00076
질소 대기 하에 0℃에서 DIEA(386 mg, 2.990 mmol)를 DMSO(1 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린(140 mg, 0.598 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(104 mg, 0.658 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/(EA/EtOH=3:1)(3:1)로 용출하여, 회백색 고체로서 N-(3,3-디메틸사이클로펜틸)-6-메틸-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민(160 mg, 92%)을 제공하였다. C13H17ClF2N4O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 319.11, 실측치 319.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.61 (s, 8H), 3.42 (s, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.28-1.92 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -87.90 (2F).
실시예 1: (3S)-N-(3-[6-[(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00077
질소 대기 하에 실온에서 Pd(DtBPF)Cl2(29 mg, 0.044 mmol)을 디옥산:H2O = 2:1(2 ㎖) 중의 6-클로로-N-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민(140 mg, 0.439 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(181 mg, 0.439 mmol) 및 K3PO4(186 mg, 0.878 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/(EA/EtOH=3:1)(2:1)로 용출하여 150 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-(3-[6-[(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(130 mg, 52%)를 제공하였다: 컬럼: XBridge C18 OBD 분취 컬럼, 100Å, 10 ㎛, 19 mm X 250 mm; 이동상 A: 물(10 MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 5.8분 이내에 40% B 내지 80% B; 210/254 nm. C27H33F5N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 569.26, 실측치 569.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.40 (s, 1 H), 3.69-3.64 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 5H), 2.13-2.03 (m, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -63.36 (3F), -87.70-87.80 (2F).
실시예 2 및 3: (3S)-N-[3-(6-[[(1R)-3,3-디플루오로사이클로펜틸]아미노]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (3S)-N-[3-(6-[[(1S)-3,3-디플루오로사이클로펜틸]아미노]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00078
하기 조건(컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2.0 cm*25 cm; 이동상 A: Hex(8 mmol/L NH3.MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 18분 이내에 20 B 내지 20 B; 220/254 nm)을 이용하여 키랄-분취-HPLC로 (3S)-N-(3-[6-[(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(130 mg)를 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(6-[[(1R)-3,3-디플루오로사이클로펜틸]아미노]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(41 mg, 32%)를 제공하였다. C27H33F5N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 569.26, 실측치 569.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.69-3.64 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 5H), 2.13-1.91 (m, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.33 (3F), -87.67 (2F).
회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(6-[[(1S)-3,3-디플루오로사이클로펜틸]아미노]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(44 mg, 34%)도 제공하였다. C27H33F5N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 569.26, 실측치 569.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.69-3.64 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 5H), 2.13-1.91 (m, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F), -87.68 (2F).
실시예 4 및 5: (3S)-N-[3-(2-[[(1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (3S)-N-[3-(2-[[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00079
제조 4A: 4-[6-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]모르폴린
Figure pct00080
질소 대기 하에 실온에서 DIPEA(1.60 g, 12.41 mmol), 모르폴린(1.08 g, 12.40 mmol)을 THF(29 ㎖) 중의 4,6-디클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘(2.20 g, 11.28 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 수득된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 밝은 황색 고체로서 4-[6-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]모르폴린(2.7 g, 97%)을 제공하였다. C9H12ClN3OS[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 246.04; 실측치 245.95. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.68 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 8H), 2.45 (s, 3H).
제조 4B: 4-(6-클로로-2-메탄설포닐피리미딘-4-일)모르폴린
Figure pct00081
질소 대기 하에 실온에서 DCM(172.6 ㎖) 중의 4-[6-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]모르폴린(12.33 g, 50.18 mmol) 및 m-CPBA(23.43 g, 115.41 mmol, 85%)의 교반 용액에. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 0℃에서 수성 NaHCO3(200 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 수성 NaHCO3(200 ㎖)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산/EtOAc(1:1)로 용출하여, 백색 고체로서 4-(6-클로로-2-메탄설포닐피리미딘-4-일)모르폴린(13.3 g, 95%)을 제공하였다. C9H12ClN3O3S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 278.03; 실측치 277.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.62 (s, 1H), 3.82-3.75 (m, 8H), 3.36-3.31 (m, 3H).
제조 4C: 트랜스-3-[[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노]사이클로펜탄-1-올
Figure pct00082
DMSO(10 ㎖) 중의 4-(6-클로로-2-메탄설포닐피리미딘-4-일)모르폴린(1.00 g, 3.60 mmol), (트랜스)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드(0.55 g, 4.00 mmol) 및 DIEA(1.40 g, 10.80 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/(EtOAc:EtOH=3:1)(1:1)로 용출하여, 회백색 고체로서 트랜스-3-[[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노]사이클로펜탄-1-올(0.38 g, 33%)을 제공하였다. C13H19ClN4O2[M + H ]+에 대해 계산된 MS ESI, 299.77, 실측치 299.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.07 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.41 (m, 2H).
제조 4D: (3S)-N-[3-(2-[[트랜스-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00083
1,4-디옥산(3.6 ㎖) 및 H2O(0.9 ㎖) 중의 트랜스-3-[[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노]사이클로펜탄-1-올(200 mg, 0.669 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(276 mg, 0.669 mmol), Pd(DtBPF)Cl2(44 mg, 0.067 mmol) 및 K3PO4(284 mg, 1.339 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/((EtOAc:EtOH=3:1):NH4OH=20:1)(1:1)로 용출하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(트랜스)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(180 mg, 29%)를 제공하였다: 컬럼: XBridge C18 OBD 분취 컬럼, 100Å, 10 ㎛, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 5.8분 이내에 35 B 내지 70 B; 210/254 nm. C27H35F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 549.27; 실측치 549.30.
실시예 4: (3S)-N-[3-(2-[[(1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
실시예 4 및 5: (3S)-N-[3-(2-[[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00084
하기 조건(컬럼: Reg-AD, 30 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상 A: Hex(8 mmol/L NH3.MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 45 ㎖/분; 구배: 25분 이내에 20 B 내지 20 B; 220/254 nm)을 이용하여 키랄-HPLC로 (3S)-N-[3-(2-[[(트랜스)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(180 mg)를 분리하여, 회백색 고체로서 75 mg(44%)을 제공하였고: C27H35F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 549.61; 실측치 549.30. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.18-4.17 (m, 1H), 3.70-3.43 (m, 10H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 3H), 2.25-2.16 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.64-1.30 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.39-63.45 (3F); 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(77 mg, 45%)를 제공하였다: C27H35F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 549.61; 실측치 549.30. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.55-3.50 (m, 5H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.54-1.25 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.35 (3F).
실시예 6: (3S)-N-[3-(2-[[(3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00085
제조 6A: 3-([[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]메틸)옥세탄-3-올
Figure pct00086
NMP(15 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 1.623 mmol), 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올(251 mg, 2.434 mmol) 및 K2CO3(449 mg, 3.246 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 150℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM/MeOH(20/1)로 용출하여 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 3-([[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]메틸)옥세탄-3-올(148 mg, 23%)을 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 MeCN, 30분 이내에 20% 내지 50%; 검출기, UV 254 nm. C13H18IN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 392.04, 실측치 392.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.56-6.53 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 4H).
실시예 6: (3S)-N-[3-(2-[[(3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00087
질소 대기 하에 25℃에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29 mg, 0.036 mmol)을 디옥산:H2O=4:1(2.00 ㎖) 중의 3-([[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]메틸)옥세탄-3-올(140 mg, 0.358 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(162 mg, 0.394 mmol) 및 Na2CO3(114 mg, 1.074 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/(EA/EtOH=3:1)(2:1)로 용출하여 150 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(100 mg, 51%)를 제공하였다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상 A: 물(10 MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.5분 이내에 45 B 내지 60 B; 254/210 nm. C27H34F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 550.26, 실측치 550.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.11-7.09 (m,1H), 6.45-6.42 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.86-5.81 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 4H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -63.38 (3F).
실시예 7: (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00088
제조 7A: 4-클로로-N-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00089
질소 대기 하에 실온에서 DIEA(279 mg, 2.16 mmol)를 DMSO(4 ㎖) 중의 4-(6-클로로-2-메탄설포닐피리미딘-4-일)모르폴린(200 mg, 0.720 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(125 mg, 0.79 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(15 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산/EtOAc(1:1)로 용출하여, 백색 고체로서 4-클로로-N-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민(84 mg, 37%)을 제공하였다. C13H17ClF2N4O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 319.11; 실측치 319.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.93 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 4H), 3.60-3.57 (m, 4H), 2.70-2.53 (m, 1H),2.32-1.82 (m, 4H), 1.79-1.73 (m, 1H).
실시예 7: (3S)-N-(3-[2-[(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00090
질소 대기 하에 실온에서 Pd(DtBPF)Cl2(33 mg, 0.050 mmol)을 디옥산(3.2 ㎖) 및 H2O(0.8 ㎖) 중의 4-클로로-N-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민(160 mg, 0.502 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(248 mg, 0.602 mmol) 및 K3PO4(213 mg, 1.004 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산/(EtOAc:EtOH=3:1)(1:1)로 용출하여 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건(컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 6.5분 이내에 30 B 내지 40 B; 254/210 nm)을 이용하여 분취-HPLC로 상기 미정제 생성물(150 mg)을 정제하여, 백색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(85 mg, 30%)를 제공하였다. C27H33F5N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 569.26, 실측치 569.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 10H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 6H), 2.34-2.21 (m, 3H), 2.09-2.08 (m, 4H), 1.79-1.63 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F), -87.50 (2F).
실시예 8 및 9: (3S)-N-[3-(2-[[(1R)-3,3-디플루오로사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (3S)-N-[3-(2-[[(1S)-3,3-디플루오로사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00091
하기 조건(컬럼: CHIRALPAK ADH, 2 x 25 cm, 5 ㎛; 이동상 A: Hex(8 mmol/L NH3.MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 35분 이내에 20 B 내지 20 B; 220/254 nm)을 이용하여 분취-키랄-HPLC로 (3S)-N-(3-[2-[(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(80 mg)를 분리하여 백색 고체로서 33 mg(41%)을 제공하였고: C27H33F5N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 569.26, 실측치 569.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.69-3.51 (m, 11H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 7H), 2.11-2.08 (m, 5H), 1.75-1.66 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F), -87.50 (2F); 백색 고체로서 33 mg(41%)을 제공하였다: C27H33F5N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 569.26, 실측치 569.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.93-6.82 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 11H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 7H), 2.19-2.03 (m, 5H), 1.79-1.66 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F), -87.51 (2F).
실시예 10: (3S)-N-[3-(2-[[(시스-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00092
합성식
Figure pct00093
제조 10A: 시스-3-[[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노]사이클로펜탄-1-올
Figure pct00094
질소 대기 하에 실온에서 DIEA(698 mg, 5.401 mmol)를 DMSO(9 ㎖) 중의 4-(6-클로로-2-메탄설포닐피리미딘-4-일)모르폴린(500 mg, 1.800 mmol) 및 시스-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드(273 mg, 1.980 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOEt(4 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산/(EtOAc:EtOH=3:1)(1:1)로 용출하여, 백색 고체로서 (시스)-3-[[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노]사이클로펜탄-1-올(221 mg, 42%)을 제공하였다. C13H19ClN4O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 299.12; 실측치 299.15 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 5.88-5.87 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H). 4.43-4.35 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H).
실시예 10: (3S)-N-[3-(2-[[(시스-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00095
질소 대기 하에 실온에서 Pd(DtBPF)Cl2(59 mg, 0.090 mmol)을 디옥산(5.4 ㎖) 및 H2O(1.35 ㎖) 중의 (시스)-3-[[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노]사이클로펜탄-1-올(270 mg, 0.904 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(447 mg, 1.084 mmol) 및 K3PO4(384 mg, 1.807 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산/(EtOAc:EtOH=3:1)(1:1)로 용출하여 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19x150 mm; 이동상 A: 물(10 MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 28 B 내지 40 B; 254/210 nm)을 이용하여 분취-HPLC로 미정제 생성물(277 mg)을 정제하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(시스)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(165 mg, 33%)를 제공하였다. C27H35F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 549.27; 실측치 549.30. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.60-5.59 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.69-3.42 (m, 10H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 3H), 2.24-2.15 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 5H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.35 (3F).
실시예 11 및 12: (3S)-N-[3-(2-[[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (3S)-N-[3-(2-[[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00096
하기 조건(컬럼: CHIRALPAK ADH, 2 x 25 cm, 5 ㎛; 이동상 A: Hex(8 mmol/L NH3.MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 15분 이내에 30 B 내지 30 B; 220/254 nm)을 이용하여 분취-키랄-HPLC로 (3S)-N-[3-(2-[[(시스)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(160 mg)를 분리하여, 백색 고체로서 66 mg(41%)을 제공하였고: C27H35F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 549.27; 실측치 549.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15-8.13 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.52-6.33 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.79-3.52 (m, 11H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 3H), 2.39-2.12 (m, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.73-1.46 (m, 5H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F); 백색 고체로서 67 mg(42%)을 제공하였다: C27H35F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 549.27; 실측치 549.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15-8.13 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.52-6.43 (m, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 4.63-5.61 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.82-3.41 (m, 11H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 3H), 2.24-2.19 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 5H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.34-63.37 (3F).
실시예 13: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00097
제조 13A: (2R)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-2-올
Figure pct00098
질소 대기 하에 실온에서 (R)-1-아미노-2-프로판올(146 mg, 1.947 mmol)을 NMP(4 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(400 mg, 1.298 mmol) 및 K2CO3(359 mg, 2.597 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2:1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (2R)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-2-올(200 mg, 42%)을 제공하였다. C12H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 364.04, 실측치 363.90. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.37 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 4.64-4.63 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.34-3.33 (m, 4H), 3.17-3.06 (m, 2H), 1.06-1.04 (m, 3H).
실시예 13: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00099
질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11 mg, 0.014 mmol)을 디옥산(0.8 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 (2R)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-2-올(50 mg, 0.138 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(60 mg, 0.145 mmol) 및 Na2CO3(44 mg, 0.413 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA/EtOH(8/3/1)로 용출하여 50 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep 아미드 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛, 13 nm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 40 B 내지 70 B; 210/254 nm. 이를 통해 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(38 mg, 53%)를 제공하였다. C26H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI 522.26, 실측치 522.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.22-6.19 (m,1H), 5.78-5.76 (m, 2H), 4.70-4.69 (m, 1 H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.69-3.55 (m, 5H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.09-1.07 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 14: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00100
제조 14A: (2R)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올
Figure pct00101
질소 대기 하에 실온에서 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올(110 mg, 1.461 mmol)을 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 K2CO3(269 mg, 1.947 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2:1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (2R)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(85 mg, 24%)을 제공하였다. C12H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 364.04, 실측치 364.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.23 (s, 1H), 6.18-6.13 (m, 2H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.28-3.22 (m, 1H), 1.09-1.07 (m, 3H).
실시예 14: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00102
질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11 mg, 0.014 mmol)을 디옥산(0.8 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 (2R)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(50 mg, 0.138 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(57 mg, 0.138 mmol) 및 Na2CO3(44 mg, 0.413 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA/EtOH(8/3/1)로 용출하여 50 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/l NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 8분 이내에 35 B 내지 65 B; 210/254 nm. 이를 통해 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(31 mg, 43%)를 제공하였다. C26H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 522.26, 실측치 522.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.75 (m, 2H), 4.66-4.64 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 5H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.13-1.12 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 15: (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00103
제조 15A: 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아제티딘-3-올
Figure pct00104
DMSO(2 ㎖) 중의 4-(6-클로로-2-메탄설포닐피리미딘-4-일)모르폴린(200 mg, 0.720 mmol), 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(87 mg, 0.792 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘(232 mg, 2.160 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아제티딘-3-올(110 mg, 48%)을 제공하였다. C11H15ClN4O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 271.09, 실측치 271.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.15 (s, 1H), 5.64 (d, J= 6.4Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.52-3.50 (m, 4H).
실시예 15: (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00105
디옥산(0.9 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아제티딘-3-올(50 mg, 0.185 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(76 mg, 0.185 mmol), Pd(DtBPF)Cl2(12 mg, 0.018 mmol) 및 K3PO4(78 mg, 0.369 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하고, 하기 조건(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 40 B 내지 75 B; 210/254 nm)을 이용하여 분취-HPLC로 미정제 생성물(50 mg)을 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(38 mg, 39%)를 제공하였다. C25H31F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 521.24, 실측치 521.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 5H), 3.56-3.51 (m, 5H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 16: (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00106
제조 16A: 1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아제티딘-3-올
Figure pct00107
질소 대기 하에 실온에서 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(160 mg, 1.461 mmol)를 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 K2CO3(269 mg, 1.947 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2:1)로 용출하여, 회백색 고체로서 1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아제티딘-3-올(90 mg, 26%)을 제공하였다. C12H16IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 361.03, 실측치 361.90. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.37 (m, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H), 5.61-5.59 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 6H), 3.37-3.35 (m, 4H).
실시예 16: (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00108
질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11 mg, 0.014 mmol)을 디옥산(0.8 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아제티딘-3-올(50 mg, 0.138 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(60 mg, 0.145 mmol) 및 Na2CO3(44 mg, 0.415 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA/EtOH(8/3/1)로 용출하여 50 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/l NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 8분 이내에 35 B 내지 65 B; 210/254 nm. 이를 통해 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(33 mg, 46%)를 제공하였다. C26H32F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 519.25, 실측치 520.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.61-5.57 (m, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 7H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.24 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 17: (3R)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00109
제조 17A: (3R)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00110
실온에서 트리포스겐(76 mg, 0.26 mmol)을 THF(5 ㎖) 중의 (3R)-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘 하이드로클로라이드(150 mg, 0.64 mmol) 및 DIEA(415.80 mg, 3.22 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 (3R)-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘 하이드로클로라이드(136 mg, 0.708 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EA/PE(0% 내지 60%)로 용출하여 회백색 고체로서 (3R)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드(250 mg, 94%)를 제공하였다. C19H26BF3N2O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 415.19, 실측치 415.25. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37-2.20 (m, 2H), 1.37 (s, 12H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -58.70 (3F).
실시예 17: (3R)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00111
질소 대기 하에 실온에서 (3R)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드(149 mg, 0.360 mmol), Na2CO3(191 mg, 0.900 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(25 mg, 0.030 mmol)을 디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 (2R)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(109 mg, 0.300 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(0% 내지 82%)로 용출하여 갈색 고체로서 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC로 미정제 생성물(201 mg)을 정제하여, 회백색 고체로서 (3R)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드(83 mg, 53%)를 제공하였다: 컬럼: Atlantis Prep T3 OBD 컬럼, 19*250 mm 10 u; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 6분 이내에 25 B 내지 50 B; 210/254 nm. C25H33F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 524.25, 526.25, 실측치 524.10.526.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 -3.59 (m, 7H), 3.55 - 3.37 (m, 6H), 2.18 (s, 6H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 18: N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드
Figure pct00112
제조 18A: N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드
Figure pct00113
실온에서 DIEA(188 mg, 1.458 mmol) 및 트리포스겐(35 mg, 0.117 mmol)을 THF(4 ㎖) 중의 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(68 mg, 0.292 mmol, 1.00 당량)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 이것에 THF(3 ㎖) 중의 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤 하이드로클로라이드(60 mg, 0.321 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH(10 ㎖)로 희석하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산/(EtOAc:EtOH=3:1)(1:1)로 용출하여, 밝은 갈색 오일로서 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(100 mg, 84%)를 제공하였다. C20H26BF3N2O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 411.20, 실측치 411.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.32 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
실시예 18: N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드
Figure pct00114
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(30 mg, 0.030 mmol) 및 K3PO4(231 mg, 1.090 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 (2R)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(132 mg, 0.36 mmol) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(149 mg, 0.363 mmol)의 용액에 첨가하였다. 질소 대기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(0% 내지 50%)로 용출하여 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC로 미정제 생성물을 정제하여, 밝은 핑크색 고체로서 N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(82 mg, 44%)를 제공하였다: 컬럼: 구형 C18, 19x150 mm 5 ㎛; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN: 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 30% B 내지 60% B; 검출기: UV 210 & 254 nm. C26H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 520.25, 실측치 520.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.00 - 5.91 (m, 2H), 5.76 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18 (S, 4H), 3.89 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 3.50 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.28 (3F).
실시예 19: (3S)-N-(3-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00115
제조 19A: 2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]에탄올
Figure pct00116
실온에서 에탄올아민(595 mg, 9.737 mmol)을 NMP(20 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(2.00 g, 6.492 mmol) 및 K2CO3(1.79 g, 12.983 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(20 ㎖)로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 황색 오일로서 2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]에탄올(2 g, 88%)을 제공하였다. C15H20BrN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI 350.03, 실측치 350.00. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.23 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.72 (d, J = 1.2 Hz, 8H).
실시예 19: (3S)-N-(3-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00117
질소 대기 하에 60℃에서 Na2CO3(137 mg, 1.289 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(35 mg, 0.043 mmol)을 디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]에탄올(150 mg, 0.430 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(142 mg, 0.344 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 실온에서 물(20 ㎖)로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 밝은 녹색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(95 mg, 43%)를 제공하였다. C15H20BrN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI 508.25, 실측치 508.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.49 - 7.27 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.38 (s, 9H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (d, J = 29.5 Hz, 4H), 1.66 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
실시예 20: N-(3-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드
Figure pct00118
질소 대기 하에 60℃에서 Na2CO3(137 mg, 1.289 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(35 mg, 0.043 mmol)을 디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]에탄올(150 mg, 0.430 mmol) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(141 mg, 0.344 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 밝은 녹색 고체로서 N-(3-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(97 mg, 44%)를 제공하였다. C25H30F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI 506.23, 실측치 506.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (d, J = 18.2 Hz, 8H), 2.17 (s, 3H).
실시예 21: (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00119
제조 21A: 2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일](메틸)아미노]에탄올
Figure pct00120
실온에서 메틸에탄올아민(183 mg, 2.434 mmol)을 NMP(5 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 1.623 mmol) 및 K2CO3(449 mg, 3.246 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(20 ㎖)로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 황색 오일로서 2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일](메틸)아미노]에탄올(480 mg, 81%)을 제공하였다. C12H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 363.95, 실측치 363.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.34-6.26 (m, 2H), 3.80 (m, 6H), 3.70 (dd, J = 5.5, 4.4 Hz, 2H), 3.47-3.36 (m, 4H), 3.02 (s, 3H).
실시예 21: (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00121
질소 대기 하에 실온에서 Na2CO3(175 mg, 1.652 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(40 mg, 0.055 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일](메틸)아미노]에탄올(200 mg, 0.551 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(227 mg, 0.551 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하여, 밝은 갈색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(172 mg, 60%)를 제공하였다. C26H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 522.15, 실측치 522.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.69 (d, J = 5.2 Hz, 5H), 3.61-3.48 (m, 5H), 3.40 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.03 (s, 4H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.73-1.60 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 22: (3R)-N-(3-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00122
질소 대기 하에 60℃에서 Na2CO3(137 mg, 1.289 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(35 mg, 0.043 mmol)을 디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]에탄올(150 mg, 0.430 mmol) 및 (3R)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드(142 mg, 0.344 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 밝은 녹색 고체로서 (3R)-N-(3-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드(74.3 mg, 34 %)를 제공하였다. C24H30F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 510.22, 실측치 510.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.53-7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.78-3.62 (m, 5H), 3.56 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 3H), 3.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.20-2.00 (m, 5H).
실시예 23: (3R)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00123
질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(30 mg, 0.036 mmol)을 디옥산(0.8 ㎖) 및 물(0.2 ㎖) 중의 (2R)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-2-올(132 mg, 0.363 mmol), (3R)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드(151 mg, 0.363 mmol) 및 Na2CO3(116 mg, 1.090 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA/EtOH(8/3/1)로 용출하여 125 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/l NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 40 B 내지 75 B; 210/254 nm. 이를 통해 밝은 녹색 고체로서 (3R)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-카르복스아미드(102 mg, 54%)를 제공하였다. C25H32F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 524.24, 실측치 524.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 7H), 3.48-3.37 (m, 5H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 5H), 1.09-1.07 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -56.69 (3F).
실시예 24: N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드
Figure pct00124
디옥산(3 ㎖) 및 H2O(0.3 ㎖) 중의 (2R)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-2-올(133 mg, 0.366 mmol), N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(150 mg, 0.370 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(30 mg, 0.040 mmol) 및 K3PO4(233 mg, 1.100 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시켰다. 물(5 ㎖)을 생성된 혼합물에 첨가하고 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(2 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(50% 내지100%)로 용출하여 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC로 잔사를 정제하여, 백색 고체로서 N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(97 mg, 51%)를 제공하였다: 컬럼: X-Bridge Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 20 B 내지 55 B; 210/254 nm. C19H25BrN4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 437.11, 실측치 437.00. 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.37 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.88-5.82 (m, 3H), 4.70 (brs, 1H), 4.32-4.30 (m, 4H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.54-3.43 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 25: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필](메틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00125
제조 25A: (2R)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일](메틸)아미노]프로판-2-올
Figure pct00126
질소 대기 하에 0℃에서 요오드화메틸(234 mg, 1.652 mmol)을 아세톤(10 ㎖) 중의 (2R)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-2-올(500 mg, 1.377 mmol) 및 K2CO3(571 mg, 4.130 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (2R)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일](메틸)아미노]프로판-2-올(150 mg, 29%)을 제공하였다. C13H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 378.06, 실측치 378.10. 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 6.33-6.30 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 1.66-1.61 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 1.23-1.22 (m, 3H).
실시예 25: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필](메틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00127
질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43 mg, 0.053 mmol)을 디옥산(1.6 ㎖) 및 H2O(0.4 ㎖) 중의 (2R)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일](메틸)아미노]프로판-2-올(200 mg, 0.530 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(219 mg, 0.530 mmol) 및 Na2CO3(169 mg, 1.591 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA/EtOH(8/3/1)로 용출하여 70 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/l NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 40 B 내지 70 B; 210/254 nm. 이를 통해 밝은 녹색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필](메틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(144 mg, 51%)를 제공하였다. C27H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 536.28, 실측치 536.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 2H), 4.66-4.65 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 5H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 4H), 2.46-2.39 (m, 3H), 2.15-2.06 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.06-1.04 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.35 (3F).
실시예 26: (3S)-N-[3-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00128
제조 26A: (2R)-1-[(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-2-올
Figure pct00129
실온에서 (R)-1-아미노-2-프로판올(274 mg, 3.651 mmol)을 NMP(20 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-요오도피리딘(1 g, 3.651 mmol) 및 K2CO3(1 g, 7.302 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물의 일부를 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(70 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2/1)로 용출하여, 황색 오일로서 (2R)-1-[(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-2-올(410 mg, 36%)을 제공하였다. C8H10ClIN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 312.54, 실측치 312.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz,1H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
제조 26B: (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00130
질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(99 mg, 0.122 mmol)을 디옥산(4 ㎖) 및 H2O(0.4 ㎖) 중의 (2R)-1-[(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-2-올(380 mg, 1.216 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(501 mg, 1.216 mmol) 및 K3PO4(774 mg, 3.648 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 70 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 0% 내지 50% EtOAc로 용출하여, 황색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(510 mg, 89%)를 제공하였다. C22H26ClF3N4O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 471.17, 실측치 471.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.44 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.07 (s, 3H).
실시예 26: (3S)-N-[3-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00131
질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(75 mg, 0.091 mmol)을 디옥산(5 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(430 mg, 0.913 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(384 mg, 1.826 mmol) 및 Cs2CO3(893 mg, 2.739 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 0% 내지 90% EtOAc로 용출하여, 황색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(310 mg, 65%)를 제공하였다. C27H33F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 519.25, 실측치 519.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.84-4.83 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.57-3.31 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 4H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.12-1.10 (m, 3H).
실시예 27: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(옥산-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00132
질소 대기 하에 Pd/C(92 mg, 0.868 mmol)을 MeOH(2 ㎖) 및 CH3COOH(0.1 ㎖) 중의 (3S)-N-[3-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(150 mg, 0.289 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수소 풍선을 이용하여 수소 대기 하에 혼합물을 2시간 동안 실온에서 수소화하고 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하였다. 하기 조건(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 mm 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 20 B 내지 50 B; 210/254 nm)을 이용하여 분취-HPLC로 미정제 생성물(200 mg)을 정제하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(옥산-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(115 mg, 76%)를 제공하였다. C27H35F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 521.27, 실측치 521.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.29-6.27 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.37-3.33 (m, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.50-2.42 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 5H), 1.09-1.07 (m, 3H).
실시예 28: N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드
Figure pct00133
제조 28A: N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드
Figure pct00134
질소 대기 하에 실온에서 DIEA(1.81 ㎖, 13.977 mmol)를 THF(40 ㎖) 중의 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(435 mg, 1.867 mmol) 및 트리포스겐(246 mg, 0.830 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 3-(트리플루오로메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤 하이드로클로라이드(180 mg, 1.037 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2/1)로 용출하여, 황색 오일로서 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(500 mg, 61%)를 제공하였다. C19H24F3N2O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 397.25, 실측치 397.25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.71 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.44 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (s, 12H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3-d) δ -65.69 (3F).
실시예 28: N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드
Figure pct00135
Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(36 mg, 0.044 mmol) 및 Na2CO3(140 mg, 1.322 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 (2R)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-2-올(160 mg, 0.441 mmol) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(174 mg, 0.441 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/2)로 용출하여, 밝은 녹색 고체로서 N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(116 mg, 44%)를 제공하였다. C25H30F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 506.05, 실측치 506.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.81 (s, 1H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.98 (3F).
실시예 29: N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드
Figure pct00136
Na2CO3(131 mg, 1.239 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(34 mg, 0.041 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.4 ㎖) 중의 (2R)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(150 mg, 0.413 mmol) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(164 mg, 0.413 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/2)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(116 mg, 56%)를 제공하였다. C25H30F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 506.10, 실측치 506.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 - 672 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.39 (s, 4H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.34 - 3.33 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.99 (3F).
실시예 30: (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00137
제조 30A: (2S)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올
Figure pct00138
질소 대기 하에 실온에서 (2S)-2-아미노프로판-1-올(110 mg, 1.461 mmol)을 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 K2CO3(269 mg, 1.947 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (2S)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(198 mg, 55%)을 제공하였다. C12H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 364.04, 실측치 364.10. 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 6.29-6.25 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.81-3.72 (m, 5H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 4H), 1.23-1.22 (m, 3H).
실시예 30: (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00139
(2S)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(200 mg, 0.551 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(227 mg, 0.551 mmol), Na2CO3(175 mg, 1.652 mmol), 1,4-디옥산(1.6 ㎖), H2O(0.4 ㎖) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH=(8/3/1)로 용출한 후, 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피를 수행하였다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 10 nm; 이동상 A: 물(0.05% TFA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 5.3분 이내에 25 B 내지 65 B; 254/210 nm. 이를 통해 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(111 mg, 37%)를 제공하였다. C26H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 522.26, 실측치 522.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.75 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 5H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 5H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.13-1.12 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 31: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필](메틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00140
제조 31A: (2R)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일](메틸)아미노]프로판-2-올
Figure pct00141
4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol), K2CO3(269 mg, 1.947 mmol), NMP(3 ㎖) 및 (2S)-1-아미노프로판-2-올(110 mg, 1.461 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (2S)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-2-올(222 mg, 63%)을 제공하였다. C12H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 364.04, 실측치 364.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.29-6.25 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.47-3.41 (m, 5H), 3.25-3.18 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 3H).
실시예 31: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2-하이드록시프로필](메틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00142
(2S)-1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-2-올(200 mg, 0.551 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(227 mg, 0.551 mmol), Na2CO3(175 mg, 1.652 mmol), 디옥산:H2O=4:1(2 ㎖) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA/EtOH=(8/3/1)로 용출한 후, 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피를 수행하였다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 5.3분 이내에 25 B 내지 65 B; 254/210 nm. 이를 통해 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-2-하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(145 mg, 49%)를 제공하였다. C26H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 522.26, 실측치 522.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.22-6.19 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 5H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.23-3.11 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.09-1.07 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -63.37 (3F).
실시예 32: (3S)-N-[3-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00143
제조 32A: (2R)-2-[(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올
Figure pct00144
실온에서 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올(274 mg, 3.651 mmol)을 NMP(20 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-요오도피리딘(1 g, 3.651 mmol) 및 K2CO3(1 g, 7.302 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물의 일부를 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(70 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2/1)로 용출하여, 황색 오일로서 (2R)-2-[(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올(240 mg, 21%)을 제공하였다. C8H10ClIN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 312.95, 실측치 312.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
제조 32B: (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00145
질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60 mg, 0.074 mmol)을 디옥산(3 ㎖) 및 H2O(0.3 ㎖) 중의 (2R)-2-[(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올(230 mg, 0.736 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(303 mg, 0.736 mmol) 및 K3PO4(469 mg, 2.208 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 0% 내지 90% EtOAc로 용출하여, 황색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(310 mg, 89%)를 제공하였다. C22H26ClF3N4O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 471.17, 실측치 471.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.26-1.10 (m, 4H).
실시예 32: (3S)-N-[3-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00146
질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(54 mg, 0.066 mmol)을 디옥산(4 ㎖) 및 H2O(0.4 ㎖) 중의 (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(310 mg, 0.658 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(277 mg, 1.317 mmol) 및 Cs2CO3(643 mg, 1.975 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 0% 내지 90% EtOAc로 용출하여, 황색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(130 mg, 38%)를 제공하였다. C27H33F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 519.25, 실측치 519.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.25-4.24 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.02(s, 1H), 2.51-2.43 (m, 5H), 2.41-2.17 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.16-1.14 (m, 3H).
실시예 33: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(옥산-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00147
질소 대기 하에 Pd/C(80 mg, 0.752 mmol)을 MeOH(2 ㎖) 및 CH3COOH(0.1 ㎖) 중의 (3S)-N-[3-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(130 mg, 0.251 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수소 풍선을 이용하여 수소 대기 하에 혼합물을 2시간 동안 실온에서 수소화하였다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 하기 조건(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 mm 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 20 B 내지 50 B; 210/254 nm)을 이용하여 분취-HPLC로 미정제 생성물(200 mg)을 정제하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(옥산-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(63 mg, 48%)를 제공하였다. C27H35F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 521.27, 실측치 521.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.26-6.19 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 3.95-3.91 (m, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.55-3.25 (m, 5H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.50-2.39 (m, 4H), 2.27-2.06 (m, 4H), 1.78-1.61 (m, 5H), 1.23-1.13 (m, 3H).
실시예 34: (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00148
제조 34A: (1S,3S)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로부탄-1-올
Figure pct00149
NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol), (1S,3S)-3-아미노-1-메틸사이클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(134 mg, 0.974 mmol) 및 K2CO3(269 mg, 1.947 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(2 x 8 ㎖)로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 8 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (1S,3S)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로부탄-1-올(270 mg, 64%)을 제공하였다. C14H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 390.06, 실측치 390.05. 1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 6.32 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 1H).
실시예 34: (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00150
디옥산(1.2 ㎖) 및 H2O(0.3 ㎖) 중의 (1S,3S)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로부탄-1-올(142 mg, 0.364 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(150 mg, 0.364 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(30 mg, 0.036 mmol) 및 Na2CO3(116 mg, 1.092 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(3 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하였고, 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 35 B 내지 70 B; 210/254 nm. 이를 통해 회백색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(117 mg, 58%)를 제공하였다. C28H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 548.28, 실측치 548.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13-8.11 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.44-6.32 (m, 1H), 5.77-5.69 (m, 2H), 4.90-4.87 (m, 1H), 3.89-3.60 (m, 6H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 5H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 5H), 2.20-1.94 (m, 4H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 1H), 1.45-1.05 (m, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.35(3F).
실시예 35: (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00151
제조 35A: (1R,3R)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로부탄-1-올
Figure pct00152
NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol), (트랜스)-3-아미노-1-메틸사이클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(201 mg, 1.461 mmol) 및 K2CO3(269 mg, 1.947 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(30 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH=(4/3/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (1R,3R)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로부탄-1-올(370 mg, 88%)을 제공하였다. C14H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 390.06, 실측치 390.05. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.33-6.32 (m, 1H), 6.11-6.10 (s, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 4H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 1H).
실시예 35: (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00153
디옥산(1.2 ㎖) 및 H2O(0.3 ㎖) 중의 (1R,3R)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로부탄-1-올(142 mg, 0.364 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(150 mg, 0.364 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(30 mg, 0.036 mmol) 및 Na2CO3(116 mg, 1.092 mmol)의 혼합물을 수소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(5 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH=(4/3/1)로 용출하였고, 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 35 B 내지 70 B; 210/254 nm. 이를 통해 회백색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(114 mg, 56%)를 제공하였다. C28H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 548.28, 실측치 548.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13-8.11 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.83-4.23 (m, 1H), 4.45-4.05 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 5H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 5H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 5H), 2.29-2.08 (m, 4H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.27-1.06 (m, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.35-63.42(3F).
실시예 36: (S)-N-(3-(2-(((1S,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00154
제조 36A: (1S,4S)-4-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로헥산-1-올
Figure pct00155
실온에서 (시스)-4-아미노-1-메틸사이클로헥산-1-올(189 mg, 1.461 mmol)을 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 K2CO3(407 mg, 2.921 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 (1S,4S)-4-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로헥산-1-올(290 mg, 71%)을 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 CH3CN, 20분 이내에 30% 내지 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. C16H24IN3O2에 대해 계산된 MS ESI 418.09, 실측치 417.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.26 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 5H), 2.00-1.40 (m, 8H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (s, 1H).
실시예 36: (S)-N-(3-(2-(((1S,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00156
질소 대기 하에 70℃에서 Na2CO3(114 mg, 1.078 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(29 mg, 0.036 mmol)을 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 (1S,4S)-4-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로헥산-1-올(150 mg, 0.359 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(143 mg, 0.359 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 밝은 녹색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(((1S,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(98 mg, 47%)를 제공하였다. C30H40F3N5O3에 대해 계산된 MS ESI, 576.31, 실측치 576.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.68 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 5H), 3.52 (td, J = 9.4, 8.3, 5.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.69 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.56 (p, J = 9.9, 8.8 Hz, 5H), 1.43-1.28 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.12 (s, 3H).
실시예 37: (S)-N-(3-(2-(((1R,4S)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00157
제조 37A: (1R,4R)-4-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로헥산-1-올
Figure pct00158
실온에서 (1R,4R)-4-아미노-1-메틸사이클로헥산-1-올(189 mg, 1.461 mmol)을 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 K2CO3(404 mg, 2.921 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 (1R,4R)-4-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로헥산-1-올(320 mg, 79%)을 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 CH3CN, 20분 이내에 30% 내지 70%; 검출기, UV 254 nm. C16H24IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI 418.09, 실측치 418.00. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.28 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.63-3.39 (m, 5H), 2.02-1.36 (m, 8H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 1H).
실시예 37: (S)-N-(3-(2-(((1R,4S)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00159
(1R,4R)-4-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로헥산-1-올(220 mg, 0.527 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(217 mg, 0.527 mmol), 1,4-디옥산(5.3 ㎖), H2O(1.3 ㎖), Na2CO3(168 mg, 1.582 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(43 mg, 0.053 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 밝은 녹색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(((1R,4S)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(153 mg, 50%)를 제공하였다. C30H40F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI 576.31, 실측치 576.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.67 (q, J = 8.3, 6.4 Hz, 6H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 5H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 19.5 Hz, 3H), 2.18-2.16 (m, 4H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.75-1.53 (m, 3H), 1.41 (h, J = 10.4 Hz, 4H), 1.14 (s, 3H).
실시예 38: (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00160
제조 38A: 1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00161
실온에서 K2CO3(404 mg, 3.00 당량)을 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 3-메틸아제티딘-3-올(127 mg, 1.461 mmol)의 교반 용액/혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-메틸아제티딘-3-올(270 mg，74%)을 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 MeOH, 30분 이내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. C13H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 376.21, 실측치 376.00. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.32 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.89 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 4H), 1.60 (s, 3H)
실시예 38: (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00162
1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-메틸아제티딘-3-올(150 mg, 0.400 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(181 mg, 0.440 mmol), 1,4-디옥산(1.6 ㎖), H2O(0.4 ㎖), K3PO4(255 mg, 1.199 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(43 mg, 0.053 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에 실온에서. 생성된 혼합물을 N2 대기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(79 mg, 37%)를 제공하였다. C27H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 534.26, 실측치 534.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.80-3.62 (m, 9H), 3.52 (ddd, J = 10.4, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.65 (p, J = 9.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.12.
실시예 39: (3S)-N-[3-[2-(이소프로필아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00163
제조 39A: 4-요오도-N-이소프로필-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00164
4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol), 이소프로필아민(86 mg, 1.461 mmol), NMP(3 ㎖) 및 K2CO3(404 mg, 2.921 mmol)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(0% 내지 50%)로 용출하여, 백색 고체로서 4-요오도-N-이소프로필-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(210 mg, 62%)을 제공하였다. C12H18IN3O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 348.05, 실측치 348.10. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.27 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.92-3.74 (m, 5H), 3.48-3.39 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 39: (3S)-N-[3-[2-(이소프로필아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00165
4-요오도-N-이소프로필-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(150 mg, 0.432 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(196 mg, 0.475 mmol), 1,4-디옥산(2 ㎖), H2O(0.5 ㎖), K3PO4(275 mg, 1.296 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(43 mg, 0.053 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(이소프로필아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(86 mg, 40%)를 제공하였다. C26H34F3N5O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 506.27, 실측치 506.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 3.96 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 5H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 5H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.67 (q, J = 10.5, 10.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 40: (3S)-N-[3-[2-(tert-부틸아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00166
제조 40A: N-tert-부틸-4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00167
4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol), 3-메틸아제티딘-3-올(127 mg, 1.461 mmol), NMP(3 ㎖) 및 K2CO3(404 mg, 2.921 mmol)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 백색 고체로서 N-tert-부틸-4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(120 mg, 34%)을 제공하였다. C13H20IN3O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 362.07, 실측치 362.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.19-6.11 (m, 2H), 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.44-3.29 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).
실시예 40: (3S)-N-[3-[2-(tert-부틸아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00168
N2 대기 하에 실온에서 K3PO4(176 mg, 0.831 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(23 mg, 0.028 mmol)을 디옥산(1 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 N-tert-부틸-4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(100 mg, 0.277 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(126 mg, 0.305 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 대기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:1)로 용출하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 13 nm; 이동상 A: 물(10 mmol/l NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.2분 이내에 30 B 내지 70 B; 254/210 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(tert-부틸아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(86 mg, 60%)를 제공하였다. C27H36F3N5O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 520.28, 실측치 520.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.69 (q, J = 8.0, 6.3Hz, 5H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 41: (3S)-N-(3-[2-[(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00169
제조 41A: 2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00170
실온에서 K2CO3(404 mg, 2.922 mmol)을 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(130 mg, 1.461 mmol)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(0% 내지 50%)로 용출하여, 밝은 청색 고체로서 2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]-2-메틸프로판-1-올(160 mg, 44%)을 제공하였다. C13H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 378.06, 실측치 378.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.67 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.67 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.57 (s, 2H), 1.05 (s, 6H).
실시예 41: (3S)-N-(3-[2-[(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00171
N2 대기 하에 실온에서 K3PO4(169 mg, 0.795 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(22 mg, 0.027 mmol)을 디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]-2-메틸프로판-1-올(100 mg, 0.265 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(120 mg, 0.292 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 대기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EA로 용출하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 13 nm; 이동상 A: 물(10 mmol/l NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 40 B 내지 75 B; 254/210 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축하여, 밝은 청색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(31 mg, 22%)를 제공하였다. C27H36F3N5O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 536.28, 실측치 536.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 5H), 3.58-3.48 (m, 3H), 3.32 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 3H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.67 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 42: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00172
제조 42A: 6-플루오로-4-요오도-N-(옥세탄-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00173
질소 대기 하에 실온에서 DMSO(4 ㎖) 중의 DIEA(354 mg, 2.739 mmol)를 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(300 mg, 1.245 mmol) 및 옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드(150 mg, 1.369 mmol)의 교반 혼합물에. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 마무리처리 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C8H8FIN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 294.97, 실측치 295.05.
제조 42B: 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-(옥세탄-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00174
질소 대기 하에 실온에서 DMSO(4.5 ㎖) 중의 DIEA(145 mg, 1.122 mmol)를 6-플루오로-4-요오도-N-(옥세탄-3-일)피리딘-2-아민(300 mg, 1.020 mmol) 및 모르폴린(444 mg, 5.101 mmol)의 교반 혼합물에. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH=(4/3/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-(옥세탄-3-일)피리딘-2-아민(395 mg, 90%)을 제공하였다. C12H16IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 362.03, 실측치 362.00. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.35-6.34 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 2H), 4.57-4.55 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 4H), 3.86-3.43 (m, 5H).
실시예 42: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00175
4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-(옥세탄-3-일)피리딘-2-아민(200 mg, 0.554 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(228 mg, 0.554 mmol), Na2CO3(176 mg, 1.661 mmol), 디옥산(1.6 ㎖), H2O(0.4 ㎖) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O(20 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH=(4/3/1)로 용출한 후, 하기 조건(컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 20 B 내지 50 B; 210/254 nm)을 이용하여 분취-HPLC를 수행하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(160 mg, 55%)를 제공하였다. C26H32F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 520.25, 실측치 520.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.54-7.34 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 5.83-5.74 (m, 2H), 4.87-4.77 (m, 3H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.76-3.60 (m, 6H), 3.54-3.21 (m, 5H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.34-2.07 (m, 4H), 1.68-1.63 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 43: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3R)-옥솔란-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00176
제조 43A: 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3R)-옥솔란-3-일]피리딘-2-아민
Figure pct00177
실온에서 (3R)-옥솔란-3-아민(127 mg, 1.461 mmol)을 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 K2CO3(404 mg, 2.921 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 갈색 고체로서 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3R)-옥솔란-3-일]피리딘-2-아민(230 mg, 63%)을 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 CH3CN, 20분 이내에 30% 내지 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. C13H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 376.04, 실측치 375.90. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 3.56-3.40 (m, 4H), 2.38-2.20 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H).
실시예 43: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3R)-옥솔란-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00178
질소 대기 하에 70℃에서 Na2CO3(110 mg, 1.039 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29 mg, 0.035 mmol)을 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3R)-옥솔란-3-일]피리딘-2-아민(130 mg, 0.346 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(142.84 mg, 0.346 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 4 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 밝은 녹색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3R)-옥솔란-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(55 mg, 30%)를 제공하였다. C27H34F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI 534.26, 실측치 534.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.92 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 3.77-3.64 (m, 6H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.39 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.29 (dd, J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 3H), 2.36-1.94 (m, 5H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.67 (q, J = 9.8 Hz, 1H).
실시예 44: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3S)-옥솔란-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(FT002912 PH-FNT-KIN-04-1601-0)
Figure pct00179
제조 44A: 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3S)-옥솔란-3-일]피리딘-2-아민
Figure pct00180
실온에서 (3S)-옥솔란-3-아민(127 mg, 1.461 mmol)을 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 K2CO3(404 mg, 2.921 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 밝은 녹색 고체로서 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3S)-옥솔란-3-일]피리딘-2-아민(304 mg, 83%)을 제공하였다. C13H18IN3O2에 대해 계산된 MS ESI 376.04, 실측치 375.95. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 2H), 3.86 (td, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.69 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 4H), 2.36-2.22 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.28 (s, 1H).
실시예 44: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3S)-옥솔란-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00181
질소 대기 하에 150℃에서 Na2CO3(127 mg, 1.199 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(33 mg, 0.040 mmol)을 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3S)-옥솔란-3-일]피리딘-2-아민(150 mg, 0.400 mmol) 및 (3R)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로펜탄-1-카르복스아미드(132 mg, 0.321 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC로 잔사를 정제하여, 밝은 녹색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3S)-옥솔란-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(61 mg, 29%)를 제공하였다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 5.3분 이내에 35 B 내지 70 B; 254/210 nm. 계산된 MS ESI 534.26, 실측치 534.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.51-7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.88-5.64 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.92 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 4.9 Hz, 6H), 3.51 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 5.4 Hz, 5H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.16 (s, 4H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 1.67 (q, J = 10.0 Hz, 1H).
실시예 45: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3R)-옥산-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00182
제조 45A: 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3R)-옥산-3-일]피리딘-2-아민
Figure pct00183
질소 대기 하에 실온에서 NMP(3 ㎖) 중의 (3R)-옥산-3-아민 하이드로클로라이드(670 mg, 4.869 mmol)를 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 K2CO3(673 mg, 4.869 mmol)의 교반 혼합물에. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하여, 백색 고체로서 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3R)-옥산-3-일]피리딘-2-아민(322 mg, 85%)을 제공하였다. C14H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 390.06, 실측치 389.95.
실시예 45: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3R)-옥산-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00184
Na2CO3(122 mg, 1.156 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(31 mg, 0.039 mmol)을 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3R)-옥산-3-일]피리딘-2-아민(150 mg, 0.385 mmol) 및 (3R)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로펜탄-1-카르복스아미드(127 mg, 0.308 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고 질소 대기 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 밝은 녹색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3R)-옥산-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(25 mg, 12%)를 제공하였다. C28H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 547.28, 실측치 548.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.49-7.29 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (brs, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.73-3.62 (m, 6H), 3.52 (ddd, J = 10.3, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 8H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 4H).
실시예 46: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(옥산-4-일아미노)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00185
제조 46A: 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-(옥산-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00186
질소 대기 하에 60℃에서 K2CO3(269.15 mg, 1.947 mmol)을 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 옥산-4-아민(541.70 mg, 5.355 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 밝은 녹색 고체로서 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-(옥산-4-일)피리딘-2-아민(150 mg, 40%)을 제공하였다. C14H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 390.06, 실측치 389.95 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 11.7, 3.7 Hz, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.44-3.30 (m, 4H), 1.84(d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.49-1.30 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.89 (dd, J = 29.8, 6.5 Hz, 2H).
실시예 46: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(옥산-4-일아미노)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00187
질소 대기 하에 150℃에서 Na2CO3(122 mg, 1.156 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(31 mg, 0.039 mmol)을 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-(옥산-4-일)피리딘-2-아민(150 mg, 0.385 mmol) 및 (3R)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로펜탄-1-카르복스아미드(127 mg, 0.308 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC로 잔사를 정제하여, 밝은 녹색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(옥산-4-일아미노)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(89 mg, 42%)를 제공하였다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 5.5분 이내에 30 B 내지 75 B; 254/210 nm. C28H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 548.28, 실측치 548.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.76-3.59 (m, 6H), 3.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 5H), 3.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66 (p, J = 10.1 Hz, 1H), 1.52-1.32 (m, 2H).
실시예 47: (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00188
제조 47A: (1S,3S)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄-1-올
Figure pct00189
NMP(5 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol), (시스)-3-아미노사이클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(181 mg, 1.461 mmol) 및 K2CO3(404 mg, 2.921 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(80%)로 용출하여, 회백색 고체로서 (1S,3S)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄-1-올(300 mg, 80%)을 제공하였다. C13H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 376.04, 실측치 375.95. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 4H).
실시예 47: (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00190
(1S,3S)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄-1-올(200 mg, 0.533 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(242 mg, 0.586 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43 mg, 0.053 mmol), Na2CO3(169 mg, 1.599 mmol), 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EA/EtOH(3/1)(65%)로 용출한 후, DCM/헥산(1/5)으로 분쇄하여, 밝은 황색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(214 mg, 74%)를 제공하였다. C27H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 534.26, 실측치 534.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 6H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 5H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.63-2.41 (m, 5H), 2.15-2.07 (m, 4H), 1.74-1.66 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 48: (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00191
제조 48A: (1R,3R)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄-1-올
Figure pct00192
NMP(5 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol), (1R,3R)-3-아미노사이클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(181 mg, 1.461 mmol) 및 K2CO3(404 mg, 2.921 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(80%)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (1R,3R)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄-1-올(270 mg, 74%)을 제공하였다. C13H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 376.04, 실측치 375.90. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.63-6.60 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.29-4.13 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 4H).
실시예 48: (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00193
(1R,3R)-3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄-1-올(200 mg, 0.533 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(242 mg, 0.586 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43 mg, 0.053 mmol), Na2CO3(169 mg, 1.599 mmol), 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)의 혼합물. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EA/EtOH(3/1)(65%)로 용출한 후, DCM/헥산(1/5)으로 분쇄하여, 갈색을 띤 황색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(190 mg, 65%)를 제공하였다. C27H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 534.26, 실측치 534.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 3.69-3.50 (m, 6H), 3.39-3.29 (m, 5H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 8H), 1.68-1.66 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 49: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시부탄-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00194
제조 49A: (2R)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]부탄-1-올
Figure pct00195
4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol), K2CO3(269 mg, 1.947 mmol), NMP(3 ㎖) 및 (2R)-2-아미노부탄-1-올(130 mg, 1.461 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (2R)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]부탄-1-올(90 mg, 24%)을 제공하였다. C13H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 378.06, 실측치 377.90. 1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 6.29-6.26 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 6H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.14 (s, 1H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 3H).
실시예 49: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시부탄-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00196
(2R)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]부탄-1-올(90 mg, 0.239 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(98 mg, 0.239 mmol), Na2CO3(76 mg, 0.716 mmol), 디옥산:H2O=4:1(1 ㎖) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(19 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA/EtOH(8/3/1)로 용출하여 70 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 5.1분 이내에 25 B 내지 65 B; 254/210 nm. 이를 통해 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시부탄-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(59 mg, 46%)를 제공하였다. C27H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 536.28, 실측치 536.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 5.78-5.73 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.75-3.64 (m, 6H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -63.37 (3F).
실시예 50: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00197
제조 50A: 4-요오도-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00198
4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol), K2CO3(269 mg, 1.947 mmol), NMP(3 ㎖) 및 (2R)-1-메톡시프로판-2-아민(434 mg, 4.869 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2:1)로 용출하여, 회백색 고체로서 4-요오도-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(150 mg, 41%)을 제공하였다. C13H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 378.06, 실측치 377.95. 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 6.27 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.53-3.27 (m, 8H), 1.28-1.23 (m, 3H).
실시예 50: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00199
4-요오도-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(150 mg, 0.398 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(172 mg, 0.418 mmol), Na2CO3(126 mg, 1.193 mmol), 디옥산:H2O=4:1(2 ㎖) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(32 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA/EtOH(8/3/1)로 용출하여 70 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: Welch Xtimate C18, 21.2*250 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 5.5분 이내에 20 B 내지 60 B; 254/210 nm. 이를 통해 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(41 mg, 19%)를 제공하였다. C27H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 536.28, 실측치 536.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.12-6.09 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 6H), 3.57-3.36 (m, 5H), 3.29 (s, 4H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 32.48-2.41 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.16-1.14 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -63.36 (3F).
실시예 51: (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-2-메톡시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00200
제조 51A: 4-요오도-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00201
4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일) 모르폴린(300 mg, 0.974 mmol), (2S)-2-메톡시프로판-1-아민(87 mg, 0.974 mmol), NMP(3 ㎖) 및 K2CO3(269 mg, 1.947 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(15 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 8 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여 밝은 녹색 고체로서 4-요오도-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(120 mg, 미정제)을 제공하였고, 이 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C13H20IN3O2에 대해 계산된 MS ESI, 378.06, 실측치 378.00.
실시예 51: (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-2-메톡시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00202
4-요오도-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(112 mg, 0.297 mmol), (3R)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로펜탄-1-카르복스아미드(98 mg, 0.238 mmol), 1,4-디옥산(4 ㎖), H2O(1 ㎖), Na2CO3(94 mg, 0.891 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24 mg, 0.030 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 70℃에서 교반하였다. 실온에서 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 8 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 밝은 녹색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-2-메톡시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(22 mg, %)를 제공하였다. C27H36F3N5O3에 대해 계산된 MS ESI, 536.28, 실측치 536.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 3.71-3.62 (m, 5H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.38 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.32 (s, 6H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.64 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 52: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3S)-옥산-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00203
제조 52A: 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3S)-옥산-3-일]피리딘-2-아민
Figure pct00204
질소 대기 하에 실온에서 NMP(3 ㎖) 중의 (3S)-옥산-3-아민 하이드로클로라이드(670 mg, 4.869 mmol)를 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 K2CO3(673 mg, 4.869 mmol)의 교반 혼합물에. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하여, 백색 고체로서 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3S)-옥산-3-일]피리딘-2-아민(260 mg, 69%)을 제공하였다. C14H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 390.06, 실측치 389.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.33-6.32 (m, 1H), 6.11-6.10 (s, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 4H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 1H).
실시예 52: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3S)-옥산-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00205
4-요오도-6-(모르폴린-4-일)-N-[(3S)-옥산-3-일]피리딘-2-아민(200 mg, 0.514 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(212 mg, 0.514 mmol), 디옥산(2 ㎖), H2O(0.5 ㎖), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(42 mg, 0.051 mmol) 및 Na2CO3(163 mg, 1.541 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(0% 내지 80%)로 용출한 후, 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC를 수행하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[(3S)-옥산-3-일아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(120 mg, 43%)를 제공하였다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 5.3분 이내에 25 B 내지 65 B; 254/210 nm. C28H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 548.28, 실측치 548.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 3.77-3.62 (m, 6H), 3.52 (ddd, J = 10.5, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.41-3.25 (m, 6H), 3.05 (dt, J = 24.7, 9.5 Hz, 2H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 4H).
실시예 53: (3S)-N-(4-메틸-3-[2-[(3-메틸옥솔란-3-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00206
제조 53A: 4-요오도-N-(3-메틸옥솔란-3-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00207
2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(300 mg, 1.245 mmol), 3-메틸옥솔란-3-아민(138 mg, 1.369 mmol), DMSO(3 ㎖) 및 DIEA(0.48 ㎖, 3.691 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 모르폴린(361 mg, 4.150 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(4:1)로 용출하여, 황색 고체로서 4-요오도-N-(3-메틸옥솔란-3-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(230 mg, 47%)을 제공하였다. C14H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 390.05, 실측치 390.05. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 5H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 53: (3S)-N-(4-메틸-3-[2-[(3-메틸옥솔란-3-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00208
4-요오도-N-(3-메틸옥솔란-3-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(230 mg, 0.591 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(244 mg, 0.591 mmol), 1,4-디옥산(3 ㎖), H2O(0.6 ㎖), Na2CO3(188 mg, 1.773 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(48 mg, 0.059 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:2)로 용출하여, 밝은 핑크색 고체로서 (3S)-N-(4-메틸-3-[2-[(3-메틸옥솔란-3-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(200 mg, 62%)를 제공하였다. C28H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 548.15, 실측치 548.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 6H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.22 (m, 5H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.61 (3F).
실시예 54: (3S)-N-[3-(2-[[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00209
제조 54A: [1-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]사이클로부틸]메탄올
Figure pct00210
질소 대기 하에 0℃에서 DIEA(944 mg, 7.304 mmol)를 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(550 mg, 2.282 mmol), (1-아미노사이클로부틸)메탄올 하이드로클로라이드(345 mg, 2.511 mmol) 및 DMSO(6 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 [1-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]사이클로부틸]메탄올(320 mg, 43%)을 제공하였다. C10H12FIN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 323.00, 실측치 322.85. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.60-6.55 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.06-1.83 (m, 2H).
제조 54B: (1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]사이클로부틸)메탄올
Figure pct00211
질소 대기 하에 0℃에서 DIEA(185 mg, 1.434 mmol)를 DMSO(2.1 ㎖) 중의 [1-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]사이클로부틸]메탄올(210 mg, 0.652 mmol) 및 모르폴린(125 mg, 1.434 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2/1)로 용출하여, 밝은 황색 오일로서 (1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]사이클로부틸)메탄올(195 mg, 77%)을 제공하였다. C14H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 390.06, 실측치 389.95. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.45 (s, 1H), 6.24-6.18 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.66-3.63 (m, 6H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.13-2.08 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 2H).
실시예 54: (3S)-N-[3-(2-[[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00212
(1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]사이클로부틸)메탄올(190 mg, 0.488 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(201 mg, 0.488 mmol), Na2CO3(155.21 mg, 1.464 mmol), 디옥산:H2O=4:1(2 ㎖) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(40 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA/EtOH(8/3/1)로 용출하여 200 mg의 미정제 생성물을 제공한 후, 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피를 수행하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 CH3CN(10 mmol/l NH4HCO3), 30분 이내에 10% 내지 80%; 검출기, UV 254 nm. 이를 통해 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(160 mg, 60%)를 제공하였다. C28H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 548.28, 실측치 548.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 8H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 3H), 2.16-2.13 (m, 9H), 1.83-1.59 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -63.36 (3F).
실시예 55: (3S)-N-[3-(2-[[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00213
제조 55A: [3-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]옥세탄-3-일]메탄올
Figure pct00214
질소 대기 하에 실온에서 DIEA(1.34 g, 10.374 mmol)를 DMSO(8 ㎖) 중의 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(1.00 g, 4.150 mmol) 및 (3-아미노옥세탄-3-일)메탄올(0.51 g, 4.980 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여, 밝은 황색 오일로서 (3-((6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노)옥세탄-3-일)메탄올(1 g, 미정제)을 제공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C9H10FIN2O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 324.98, 실측치 324.95.
제조 55B: (3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]옥세탄-3-일)메탄올
Figure pct00215
질소 대기 하에 실온에서 DIEA(526 mg, 4.073 mmol)를 DMSO(4 ㎖) 중의 [3-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]옥세탄-3-일]메탄올(600 mg, 1.851 mmol, 1.00 당량) 및 모르폴린(177 mg, 2.036 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 500 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2:1)로 용출하여, 백색 고체로서 (3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]옥세탄-3-일)메탄올(300 mg, 41.42%)을 제공하였다. C13H18IN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 392.04, 실측치 392.04. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (s, 1H), 6.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.13 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H), 0.93-0.81 (m, 2H).
실시예 55: (3S)-N-[3-(2-[[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00216
(3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]옥세탄-3-일)메탄올(250 mg, 0.639 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(263 mg, 0.639 mmol), H2O(0.75 ㎖), 1,4-디옥산(3 ㎖), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(52 mg, 0.064 mmol) 및 Na2CO3(203 mg, 1.917 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc로 용출한 후, 하기 조건을 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 밝은 청색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(186 mg, 53%)를 제공하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40 ㎛, 40 g; 이동상 A: 물(5 mM NH4HCO3); 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 5% 내지 5% B, 10분, 5% 내지 40% B, 35분, 40% B 내지 98% B 구배, 10분; 검출기: 220 nm. C27H34F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 550.26, 실측치 550.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.87-5.73 (m, 2H), 5.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 6.1 Hz, 4H), 3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 5H), 3.52 (ddd, J = 10.4, 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 5H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (q, J = 5.3, 4.7 Hz, 1H), 1.65 (p, J = 10.0 Hz, 1H).
실시예 56: (3S)-N-(4-메틸-3-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00217
제조 56A: 6-플루오로-4-요오도-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00218
DMSO(5 ㎖) 중의 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(500 mg, 2.075 mmol), 3-메틸옥세탄-3-아민(181 mg, 2.075 mmol) 및 DIEA(295 mg, 2.282 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(50 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(50%)로 용출하여, 회백색 고체로서 6-플루오로-4-요오도-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리딘-2-아민(450 mg, 70%)을 제공하였다. C9H10FIN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 309.09, 실측치 308.85. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.62 (s, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 4.59-4.58 (m, 2H), 4.39-4.38 (m, 2H), 1.58 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -69.76 (1F).
제조 56B: 4-요오도-N-(3-메틸옥세탄-3-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00219
DMSO(4 ㎖) 중의 6-플루오로-4-요오도-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리딘-2-아민(400 mg, 1.298 mmol), 모르폴린(124 mg, 1.428 mmol) 및 DIEA(335 mg, 2.597 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(50 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(50%)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 4-요오도-N-(3-메틸옥세탄-3-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(270 mg, 55%)을 제공하였다. C13H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 376.21, 실측치 375.90. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.90 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 4H), 1.59 (s, 3H).
실시예 56: (3S)-N-(4-메틸-3-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00220
4-요오도-N-(3-메틸옥세탄-3-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(200 mg, 0.533 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(242 mg, 0.586 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43 mg, 0.053 mmol), Na2CO3(169 mg, 1.599 mmol), 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 H2O(1.5 ㎖)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EA/EtOH(3/1)(58%)로 용출한 후, 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC를 수행하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-(4-메틸-3-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(97 mg, 33%)를 제공하였다: 컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 13 nm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 5.5분 이내에 40 B 내지 65 B; 254/210 nm. C27H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 534.26, 실측치 534.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.70-4.69 (m, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 5H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 5H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 57: (3S)-N-(4-메틸-3-[2-[(4-메틸옥산-4-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00221
제조 57A: 4-요오도-N-(4-메틸옥산-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00222
2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(200 mg, 0.830 mmol), 4-메틸옥산-4-아민(105 mg, 0.913 mmol), DMSO(2 ㎖) 및 DIEA(0.32 ㎖, 2.461 mmol)의 용액을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이것에 모르폴린(361 mg, 4.150 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(4:1)로 용출하여, 황색 고체로서 4-요오도-N-(4-메틸옥산-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(220 mg, 66%)을 제공하였다. C15H22IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 404.10, 실측치 404.10. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 6.23 (dd, J = 10.0, 1.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 11H), 3.43 - 3.35 (m, 5H), 2.10 (t, J = 12.3 Hz, 3H).
실시예 57: (3S)-N-(4-메틸-3-[2-[(4-메틸옥산-4-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00223
4-요오도-N-(4-메틸옥산-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(220 mg, 0.546 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(225 mg, 0.546 mmol), 1,4-디옥산(2 ㎖), H2O(0.4 ㎖), Na2CO3(173 mg, 1.637 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(44 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/2)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (3S)-N-(4-메틸-3-[2-[(4-메틸옥산-4-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(158 mg, 52%)를 제공하였다. C29H38F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 562.15, 실측치 562.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 9H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 5H), 3.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.17 (s, 4H), 2.09 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 58: (3S)-N-[3-(2-[[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00224
제조 58A: [1-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]사이클로프로필]메탄올
Figure pct00225
DMSO(5 ㎖) 중의 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(500 mg, 2.075 mmol), (1-아미노사이클로프로필)메탄올 하이드로클로라이드(282 mg, 2.282 mmol) 및 NaHCO3(523 mg, 6.225 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(50 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(58%)로 용출하여, 밝은 황색 오일로서 [1-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]사이클로프로필]메탄올(575 mg, 90%)을 제공하였다. C9H10FIN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 309.09, 실측치 308.90. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.77 (brs, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H), 0.61-0.55 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -70.00 (1F).
제조 58B: (1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]사이클로프로필)메탄올
Figure pct00226
DMSO(6 ㎖) 중의 [1-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]사이클로프로필]메탄올(575 mg, 1.866 mmol), 모르폴린(179 mg, 2.053 mmol) 및 DIEA(482 mg, 3.733 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(60 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(76%)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]사이클로프로필)메탄올(315 mg, 45%)을 제공하였다. C13H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 376.21, 실측치 375.90. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.60 (s, 1H), 6.29-6.27 (m, 2H), 4.68 (brs, 1H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 4H), 0.75-0.72 (m, 2H), 0.57-0.55 (m, 2H).
실시예 58: (3S)-N-[3-(2-[[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00227
(1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]사이클로프로필)메탄올(200 mg, 0.533 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(242 mg, 0.586 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43 mg, 0.053 mmol), Na2CO3(169 mg, 1.599 mmol), 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EA/EtOH(3/1)(60%)로 용출한 후, 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC를 수행하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(151 mg, 51%)를 제공하였다: 컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 13 nm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 5.5분 이내에 45 B 내지 65 B; 254/210 nm. C27H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 534.59, 실측치 534.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.85-5.83 (m, 2H), 4.75-4.74 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 5H), 3.52-3.49 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 5H), 3.03-3.02 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 0.76-0.75 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 59 및 60: (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-하이드록시-1-메틸사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-하이드록시-1-메틸사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00228
제조 59A: tert-부틸 (3-하이드록시-1-메틸사이클로부틸) 카르바메이트
Figure pct00229
질소 대기 하에 0℃에서 NaBH4(0.76 g, 20.07 mmol)을 THF(20 ㎖) 중의 tert-부틸 N-(1-메틸-3-옥소사이클로부틸) 카르바메이트(2.00 g, 10.04 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NH4Cl(100 ㎖)으로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.72 (s, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.30 (d, J = 20.8 Hz, 9H).
제조 59B: 3-아미노-3-메틸사이클로부탄-1-올 하이드로클라이드
Figure pct00230
0℃에서 1,4-디옥산 중의 HCl(기체)(2 ㎖, 65.82 mmol, 4 M)을 DCM(4 ㎖) 중의 tert-부틸 (3-하이드록시-1-메틸사이클로부틸) 카르바메이트(1.50 g, 7.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.04 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.26 (ddt, J = 9.3, 7.1, 2.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.33 (s, 3H).
제조 59C: 3-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸사이클로부탄-1-올
Figure pct00231
실온에서 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(1.37 g, 5.67 mmol) 및 DIEA(6.10 g, 47.23 mmol)를 DMSO(13 ㎖) 중의 3-아미노-3-메틸사이클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(1.3 g, 9.489 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(130 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(200 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(3:1)로 용출하여, 밝은 황색 오일로서 3-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸사이클로부탄-1-올(800 mg, 26%)을 제공하였다. C10H13FN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 323.00, 실측치 323.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.55-6.45 (m, 2H), 4.63 (d, J = 53.3 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 1.34 -1.22 (m, 3H).
제조 59D: 3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-3-메틸사이클로부탄-1-올
Figure pct00232
실온에서 DIEA(786 mg, 6.085 mmol)를 DMSO(10 ㎖) 중의 3-((6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노)-3-메틸사이클로부탄-1-올(980 mg, 3.043 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(100 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 밝은 황색 오일로서 3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-3-메틸사이클로부탄-1-올(200 mg, 17%)을 제공하였다. C14H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 390.06, 실측치 389.95. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 4H), 2.39 (ddd, J = 12.0, 6.0,2.6 Hz, 2H), 2.23-2.20 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).
실시예 59 및 60: (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-하이드록시-1-메틸사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-하이드록시-1-메틸사이클로부틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00233
디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 3-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)-3-메틸사이클로부탄-1-올(200 mg, 0.514 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피롤리딘-1-카르복스아미드(212 mg, 0.514 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(42 mg, 0.051 mmol) 및 Na2CO3(163 mg, 1.541 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/2)로 용출하였다. 하기 조건(컬럼: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 ㎛; 이동상 A: Hex(0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 18 ㎖/분; A:B = 70:30; 220/254 nm)을 이용하여 키랄 HPLC로 생성된 혼합물을 분리하여, 밝은 청색 고체로서 14.7 mg(9%)을 제공하였고: C28H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 548.28, 실측치 548.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.73 (d, J = 28.8 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.16 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.75-3.60 (m, 5H), 3.53 (ddd, J = 10.4, 8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 10.0, 7.3, 2.6 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 15.0, 7.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 1H), 1.49 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36; 밝은 청색 고체로서 50.5 mg(30%)을 제공하였다: C28H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 548.28, 실측치 548.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.72 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.03 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.80-3.62 (m, 5H), 3.53 (ddd, J = 10.5, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.37-3.21 (m, 3H), 3.03 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.50-2.34 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (t, J = 10.2 Hz, 3H), 1.85-1.55 (m, 1H), 1.42 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36, -63.43.
실시예 61: (3S)-N-[3-(2-[[(2R,3R)-3-하이드록시부탄-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00234
제조 61A: (2R,3R)-3-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]부탄-2-올
Figure pct00235
2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(300 mg, 1.245 mmol), DMSO(3 ㎖), (2R,3R)-3-아미노부탄-2-올(133 mg, 1.494 mmol) 및 DIEA(804 mg, 6.225 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O(100 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(4 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 밝은 황색 오일로서 (2R,3R)-3-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]부탄-2-올(172 mg, 44%)을 제공하였다. C9H12FIN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 311.11, 실측치 310.90. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.65 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.32-1.19 (m, 6H).
제조 61B: (2R,3R)-3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]부탄-2-올
Figure pct00236
(2R,3R)-3-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]부탄-2-올(110 mg, 0.355 mmol), DMSO(2 ㎖), 모르폴린(102 mg, 1.171 mmol) 및 DIEA(55 mg, 0.426 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O(100 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(4 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 39% EtOAc로 용출하여, 어두운 황색 오일로서 (2R,3R)-3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]부탄-2-올(110 mg, 67%)을 제공하였다. C13H20IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 379.06, 실측치 379.00. C13H20IN3O2: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.44-4.20 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.29-1.20 (m, 6H).
실시예 61: (3S)-N-[3-(2-[[(2R,3R)-3-하이드록시부탄-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00237
(2R,3R)-3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]부탄-2-올(110 mg, 0.292 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(120 mg, 0.292 mmol), 1,4-디옥산(2 ㎖), H2O(0.5 ㎖), Na2CO3(93 mg, 0.875 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24 mg, 0.029 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc로 용출한 후, 하기 조건(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 MeCN, 10분 이내에 5% 내지 95% 구배; 검출기, UV 254 nm)을 이용하여 역상 플래시를 수행하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R,3R)-3-하이드록시부탄-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(59 mg, 38%)를 제공하였다. C27H36F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 536.61, 실측치 536.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.78-3.62 (m, 6H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.37 (sz, 4H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.06 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.4 (3F).
실시예 62: (3S)-N-(3-[2-[(1-시아노프로판-2-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00238
제조 62A: 3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]부탄니트릴
Figure pct00239
2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(300 mg, 1.245 mmol), DMSO(4 ㎖), 3-아미노부탄니트릴 하이드로클로라이드(165 mg, 1.369 mmol) 및 DIEA(354 mg, 2.739 mmol)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 모르폴린(357 mg, 4.097 mmol)을 상기 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH=(4/3/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]부탄니트릴(351 mg, 75%)을 제공하였다. C13H17IN4O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 373.04, 실측치 372.90. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.45-6.40 (m, 1H), 6.23-6.22 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 5H), 3.54-3.37 (m, 4H), 2.84-2.64 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 3H).
실시예 62: (3S)-N-(3-[2-[(1-시아노프로판-2-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00240
3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]부탄니트릴(150 mg, 0.403 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(166 mg, 0.403 mmol), Na2CO3(128 mg, 1.209 mmol), 디옥산(4 ㎖), H2O(1 ㎖) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(33 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 40 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산/EtOAc/EtOH=4/3/1로 용출한 후, 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 백색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(1-시아노프로판-2-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(149 mg, 69%)를 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 MeCN, 10분 이내에 5% 내지 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. C27H33F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 531.26, 실측치 531.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.82-5.81 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.68-3.49 (m, 5H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.98-2.72 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 3H), 2.18-2.01 (m, 5H), 2.71-2.59 (m, 1H),1.29-1.22 (m, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 63 및 64: (S)-N-(3-(2-(((1S,4R)-4-하이드록시-1-메틸사이클로헥실)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (S)-N-(3-(2-(((1R,4S)-4-하이드록시-1-메틸사이클로헥실)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00241
제조 63A: tert-부틸 N-(4-하이드록시-1-메틸사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00242
실온에서 NaBH4(174 mg, 4.619 mmol)을 MeOH(10 ㎖) 중의 tert-부틸 N-(1-메틸-4-옥소사이클로헥실)카르바메이트(700 mg, 3.080 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 이를 통해 무색 오일로서 tert-부틸 N-(4-하이드록시-1-메틸사이클로헥실)카르바메이트(600 mg, 85%)를 제공하였다. C12H23NO3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 230.17, 실측치 N/A. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.65 (td, J = 10.1, 4.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).
제조 63B: 4-아미노-4-메틸사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드
Figure pct00243
실온에서 EtOAc(10 ㎖) 중의 HCl(기체)를 EtOAc(5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-(4-하이드록시-1-메틸사이클로헥실)카르바메이트(600 mg, 2.616 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이를 통해 백색 고체로서 4-아미노-4-메틸사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(400 mg, 92%)를 제공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C7H15NO[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 130.12, 실측치 N/A. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 3.84 (td, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 1.93-1.66 (m, 8H), 1.37 (s, 3H).
제조 63C: 4-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]-4-메틸사이클로헥산-1-올
Figure pct00244
실온에서 DIEA(1.95 g, 15.091 mmol)를 DMSO(10 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(744 mg, 2.415 mmol) 및 4-아미노-4-메틸사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(500 mg, 3.018 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. C12H16FIN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 351.03, 실측치 350.95. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.67-6.61 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 2.9, 1.0 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.49 (d, J = 20.6 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H).
제조 63D: 4-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]-4-메틸사이클로헥산-1-올
Figure pct00245
실온에서 DIEA(96 mg, 0.742 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 4-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]-4-메틸사이클로헥산-1-올(130 mg, 0.371 mmol) 및 모르폴린(48 mg, 0.557 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 25분 이내에 35 B 내지 75 B)을 이용하여 분취-HPLC로 생성된 용액을 정제하여, 밝은 황색 고체로서 4-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]-4-메틸사이클로헥산-1-올(80 mg, 52%)을 제공하였다. C16H24IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 418.09, 실측치 418.00. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.60-6.44 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 9.8, 1.2 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 3.9, 2.7 Hz, 5H), 3.54 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 4H), 2.18 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.99-1.76 (m, 3H), 1.70-1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.32-1.30 (m, 2H).
실시예 63 및 64: (S)-N-(3-(2-(((1S,4R)-4-하이드록시-1-메틸사이클로헥실)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (S)-N-(3-(2-(((1R,4S)-4-하이드록시-1-메틸사이클로헥실)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00246
실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(25 mg, 0.031 mmol) 및 K2CO3(129 mg, 0.935 mmol)을 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 4-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]-4-메틸사이클로헥산-1-올(130 mg, 0.312 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(128 mg, 0.312 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 25분 이내에 35 B 내지 75 B)을 이용하여 분취-HPLC로 미정제 생성물을 정제하여, 백색 고체로서 라세미체(40 mg)를 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 키랄-HPLC로 혼합물(40 mg)을 분리하였다: 컬럼: CHIRALPAK IH, 2.0*25 cm, 5 ㎛; 이동상 A: MeOH(0.1% DEA), 이동상 B: CO2; 유속: 50 ㎖/분; 구배: 50% B. 첫 번째 피크는 백색 고체로서 8 mg(4%)을 제공하였다. C30H40F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 576.31, 실측치 576.15. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.27 (dt, J = 4.1, 2.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.84-3.75 (m, 6H), 3.63 (ddd, J = 10.5, 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.44 (h, J = 6.5 Hz, 5H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.05 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.97-1.67 (m, 5H), 1.54 (q, J = 8.4, 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -66.49 (3F). 두 번째 피크는 백색 고체로서 33 mg(18%)을 제공하였다. C30H40F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 576.31, 실측치 576.15. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.31-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 5H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 5H), 3.13 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.65-2.30 (m, 5H), 2.24 (s, 4H), 1.97-1.67 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.44-1.29 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -66.48 (3F).
실시예 65: (3S)-N-(3-[2-[(1,3-디하이드록시프로판-2-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00247
제조 65A: 2-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)프로판-1,3-디올
Figure pct00248
실온에서 2-아미노프로판-1,3-디올(443 mg, 4.869 mmol)을 NMP(4 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 K2CO3(404 mg, 2.921 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하고 물 중의 55% CH3CN(0.5% NH4HCO3 함유)로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여, 핑크색 고체로서 2-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)프로판-1,3-디올(110 mg, 25%)을 제공하였다. C12H18IN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 380.04, 실측치 380.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.34 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
실시예 65: (3S)-N-(3-[2-[(1,3-디하이드록시프로판-2-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00249
실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(17 mg, 0.021 mmol)을 디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 2-((4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)프로판-1,3-디올(80 mg, 0.211 mmol), K2CO3(87 mg, 0.633 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(104 mg, 0.253 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EA 중의 50% PE로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하고 물 중의 50% CH3CN(10 mmol/㎖ NH4HCO3 함유)로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(1,3-디하이드록시프로판-2-일)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(105 mg, 98%)를 제공하였다. C26H34F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 538.26, 실측치 538.35. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 8.3, 6.4 Hz, 5H), 3.58-3.45 (m, 5H), 3.37 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 3.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 10.7 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.66 (p, J = 9.9 Hz, 1H).
실시예 66: (3S)-N-[3-[2-아미노-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00250
제조 66A: 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00251
n-BuOH(20 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(2.00 g, 6.492 mmol) 및 NH4OH(140 ㎖)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 밝은 황색 오일로서 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(0.70 g, 35%)을 제공하였다. C9H12IN3O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 306.00, 실측치 305.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.32 (dd, J = 15.3, 1.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.48-3.39 (m, 4H).
실시예 66: (3S)-N-[3-[2-아미노-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00252
실온에서 Na2CO3(104 mg, 0.983 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(27 mg, 0.033 mmol)을 1,4-디옥산(1 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(100 mg, 0.328 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(135 mg, 0.328 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-아미노-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(73 mg, 48%)를 제공하였다. C23H28F3N5O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 464.22, 실측치 464.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 17.6, 1.0 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 5H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.51-2.36 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.67 (q, J = 10.4, 10.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 67: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(메틸아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00253
제조 67A: 4-요오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00254
실온에서 K2CO3(670 mg, 4.869 mmol)을 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(320 mg, 0.974 mmol) 및 [(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아민(740 mg, 4.869 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(5/1)로 용출하여, 황색 고체로서 4-요오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(170 mg, 39%)을 제공하였다. C18H22IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 440.08, 실측치 440.05. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.0 Hz, 7H), 3.46 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 2.96 (s, 3H).
제조 67B: (3S)-N-[3-(2-[[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00255
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(31 mg, 0.039 mmol)을 디옥산(1.6 ㎖) 및 H2O(0.4 ㎖) 중의 4-요오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(170 mg, 0.387 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(160 mg, 0.387 mmol) 및 K2CO3(160 mg, 1.161 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-TLC(PE/EtOAc=1/1)로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(240 mg, 93%)를 제공하였다. C32H38F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 598.29, 실측치 598.30. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (d, J = 19.9 Hz, 7H), 3.64 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.57-3.40 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.28 (t, J = 9.5 Hz, 3H), 1.81-1.73 (m, 1H).
실시예 67: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(메틸아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00256
DCM(1.5 ㎖) 중의 (3S)-N-[3-(2-[[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(190 mg, 0.318 mmol) 및 TFA(1.5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(메틸아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(90 mg, 59%)를 제공하였다. C24H30F3N5O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 478.24, 실측치 478.05. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.34-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 5H), 3.64 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 5H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.48-2.29 (m, 2H), 2.23 (s, 4H), 1.77 (p, J = 10.9, 10.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -63.36 (3F).
실시예 68: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00257
제조 68A: 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린-3-온
Figure pct00258
질소 대기 하에 0℃에서 THF 중의 t-BuOK(8.3 ㎖, 8.30 mmol, 1 M)를 톨루엔(20 ㎖) 중의 모르폴린-3-온(0.92 g, 9.13 mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(2.00 g, 8.30 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응을 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산/EtOAc(1/1)로 용출하여, 백색 고체로서 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일) 모르폴린-3-온(2.00 g, 74%)을 제공하였다. C9H8FIN2O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 322.96, 실측치 323.00. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.3, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (s, 4H).
제조 68B: 4-(6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린-3-온
Figure pct00259
K2CO3(0.86 g, 6.21 mmol)을 NMP(10 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린-3-온(1.00 g, 3.10 mmol) 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올(0.35 g, 4.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 황색 오일로서 4-(6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린-3-온(0.40 g, 미정제)을 제공하였다. C12H16IN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 378.02; 실측치 378.00.
실시예 68: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00260
4-(6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린-3-온(150 mg, 0.398 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(164 mg, 0.398 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(32 mg, 0.040 mmol), Na2CO3(126 mg, 1.193 mmol), 디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖)의 혼합물. 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건(컬럼: 구형 C18, 20 내지 40 ㎛, 40 g; 이동상 A: 물(10 mmol/㎖ NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 40 ㎖/분; 20분 이내에 30% 내지 60%)을 이용하여 역상 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다. 모은 분획을 조합하고 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(45 mg, 21%)를 제공하였다. C26H32F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 536.25, 실측치 536.24. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.97 (s, 5H), 3.68 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.03 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.45 (q, J = 9.5, 7.6 Hz, 3H), 2.18 (s, 4H), 1.73-1.56 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 19F NMR (276 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 69: (3S)-N-[3-[2-아세트아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00261
제조 69A: N-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드
Figure pct00262
실온에서 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(200 mg, 0.655 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중의 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(200 mg, 0.655 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 MeOH(1 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1 내지 0/1)로 용출하여, 백색 고체로서 N-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드(210 mg, 92%)를 제공하였다. C11H14IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 348.01, 실측치 348.00. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.48-3.39 (m, 4H), 2.18 (s, 3H).
실시예 69: (3S)-N-[3-[2-아세트아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00263
Na2CO3(183 mg, 1.728 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(47 mg, 0.058 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.4 ㎖) 중의 N-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드(200 mg, 0.576 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(237 mg, 0.576 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/2)로 용출하여, 밝은 핑크색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-아세트아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(89 mg, 31%)를 제공하였다. C25H30F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 506.23, 실측치 506.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.73-3.63 (m, 5H), 3.58-3.44 (m, 5H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.51-2.36 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 4H), 1.72-1.60 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -66.37 (3F).
실시예 70: (S)-N-(3-(3-플루오로-2-(((R)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00264
제조 70A: 4-(5,6-디플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린 및 4-(3,6-디플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린
Figure pct00265
실온에서 셀렉트플루오르(selectfluor)(6.9 g, 19.475 mmol)를 MeCN(240 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(6.00 g, 19.475 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(300 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 500 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 150 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(0% 내지 90%)로 용출하여, 백색 고체로서 4-(5,6-디플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(700 mg, 11%)을 제공하였다. C9H9F2IN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 326.97, 실측치 326.90. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 5.8, 4.1 Hz, 4H). 백색 고체로서 4-(3,6-디플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(3.2 g, 50%)도 제공하였다. C9H9F2IN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 326.97, 실측치 326.95. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.68 (dd, J = 4.2, 2.3 Hz, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 4H).
제조 70B: (R)-2-((3-플루오로-4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)프로판-1-올
Figure pct00266
실온에서 NMP(5 ㎖) 중의 4-(5,6-디플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.920 mmol), (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올(138 mg, 1.840 mmol) 및 K2CO3(254 mg, 1.840 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 반응을 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-TLC(PE/EtOAc/EtOH=12/3/1)로 정제하여, 황색 오일로서 (2R)-2-[[3-플루오로-4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(224 mg, 64%)을 제공하였다. C12H17FIN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 382.03, 실측치 381.95. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 10.7, 7.0 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 4H), 1.31-1.28 (m, 3H).
실시예 70: (S)-N-(3-(3-플루오로-2-(((R)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00267
디옥산(8 ㎖) 및 H2O(2 ㎖) 중의 (2R)-2-[[3-플루오로-4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(200 mg, 0.525 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(238 mg, 0.577 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43 mg, 0.052 mmol) 및 K2CO3(217 mg, 1.574 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 분취 LC(PE/EtOAc/EtOH=4:3:1)에 이은 역 플래시 크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하였다: 컬럼: C18 컬럼 120 g; 이동상 A: 물(10 mmoL NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 30분 이내에 40% 내지 65% B; 254/220 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 55% B에서 수집하고 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-(3-플루오로-2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(128 mg, 45%)를 제공하였다. C26H33F4N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 540.58, 실측치 540.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.07 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.64 (s, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 4H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.50-2.35 (m, 4H), 2.09 (s, 4H), 1.66 (p, J = 9.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F), -158.76 (1F).
실시예 71: (3S)-N-[3-(3-플루오로-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00268
제조 71A: (2R)-2-[[5-플루오로-4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올
Figure pct00269
실온에서 K2CO3(763 mg, 5.520 mmol)을 NMP(15 ㎖) 중의 4-(3,6-디플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(900 mg, 2.760 mmol) 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올(829 mg, 11.040 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(3 x 100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40 ㎛, 330 g; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 80 ㎖/분; 구배: 20분 이내에 50% 내지 65% B; 검출기: 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 55% B에서 수집하고 감압 하에 농축하여, 밝은 황색 고체로서 (2R)-2-[[5-플루오로-4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(175 mg, 16%)을 제공하였다. C12H16FIN2O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 382.04; 실측치 381.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.27 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 3H), 1.21 (d, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -127.54.
실시예 71: (3S)-N-[3-(3-플루오로-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00270
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(49 mg, 0.060 mmol)을 디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 (2R)-2-[[5-플루오로-4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(230 mg, 0.603 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(298 mg, 0.724 mmol) 및 Na2CO3(191 mg, 1.810 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 0% 내지 50% EtOAc로 용출하여, 황색 고체로서 (3S)-N-[3-(3-플루오로-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(84 mg, 25%)를 제공하였다. C26H33F4N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 540.26; 실측치 540.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.49-7.34 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.99-3.59 (m, 7H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 5H), 3.03 (m, 1H), 2.44 (m, 3H), 2.08 (s, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.12 (m, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F), -151.86 (1F).
실시예 72: (S)-N-(3-(2-(트랜스-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00271
실시예 73: (S)-N-(3-(2-(시스-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00272
합성식
Figure pct00273
제조 72A: 2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드
Figure pct00274
실온에서 1,4-디옥산(4.5 ㎖) 중의 HCl(기체)를 1,4-디옥산(4.5 ㎖) 중의 tert-부틸 3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(450 mg, 2.403 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 황색 오일로서 2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(400 mg, 미정제)를 제공하였다. 미정제 생성물을 임의의 다른 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 72B: 1-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00275
DMSO(7 ㎖) 중의 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(690 mg, 2.863 mmol), 2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(389 mg, 3.150 mmol) 및 NaHCO3(721 mg, 8.590 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(100 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(40% 내지 50%)로 용출하여, 회백색 반고체로서 1-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올(270 mg, 33%)(시스와 트랜스의 혼합물)을 제공하였다. C9H10FIN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 308.98, 실측치 308.85. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.93-6.68 (m, 0.5 H), 6.62 (ddt, J = 4.2, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 1.4 Hz, 0.5 H), 5.59 (dd, J = 57.6, 6.2 Hz, 1H), 4.69-4.35 (m, 2H), 4.18-3.89 (m, 1H), 3.79-3.42 (m, 1H), 1.48-1.23 (m, 3H).
제조 72C: 1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-2-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00276
DMSO(3 ㎖) 중의 1-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올(275 mg, 0.893 mmol), 모르폴린(85 mg, 0.982 mmol) 및 DIEA(230 mg, 1.785 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 용액을 물(50 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(1 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(48% 내지 60%)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-2-메틸아제티딘-3-올(170 mg, 36%)(시스와 트랜스의 혼합물)을 제공하였다. C13H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 376.04, 실측치 375.95. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.34 (dd, J = 17.3, 1.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.7, 1.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53-4.34 (m, 1H), 4.25-4.03 (m, 1H), 3.80 (q, J = 5.2 Hz, 5H), 3.54-3.36 (m, 4H), 1.49 (dd, J = 29.7, 6.5 Hz, 3H).
실시예 72: (S)-N-(3-(2-(트랜스-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
실시예 73: (S)-N-(3-(2-(시스-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00277
1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-2-메틸아제티딘-3-올(170 mg, 0.453 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(205 mg, 0.498 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(37 mg, 0.045 mmol), Na2CO3(144 mg, 1.359 mmol), 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA/EtOH(12/3/1)로 용출하였다. 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC로 미정제 생성물을 정제하여, 밝은 황색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(트랜스-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(73 mg, 30%)를 제공하였다: 컬럼: Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 ㎛ 10 nm; 이동상 A: 물(0.5% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 35% 내지 50% B. C27H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 534.26, 실측치 534.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.38-5.37 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 6H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 5H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 4H), 1.66-1.65 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
밝은 황색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(시스-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(24 mg, 10%)도 제공하였다. C27H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 534.26, 실측치 534.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.38-5.37 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 5H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 5H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.12 (3F).
실시예 74: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[[(2S)-1,1,1-트리플루오로-3-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00278
제조 74A: (2S)-3,3,3-트리플루오로-2-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올
Figure pct00279
실온에서 K2CO3(516 mg, 3.735 mmol)을 DMSO(4 ㎖) 중의 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(300 mg, 1.245 mmol) 및 (2S)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올(209 mg, 1.618 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(0% 내지 30%)로 용출하여, 백색 고체로서 (2S)-3,3,3-트리플루오로-2-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올(20 mg, 5%)을 제공하였다. C8H7F4IN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 350.95, 실측치 350.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.80 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.90-4.74 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H).
제조 74B: (2S)-3,3,3-트리플루오로-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올
Figure pct00280
실온에서 K2CO3(24 mg, 0.171 mmol)을 DMSO(2 ㎖) 중의 (2S)-3,3,3-트리플루오로-2-[(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올(20 mg, 0.057 mmol) 및 모르폴린(5 mg, 0.063 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-TLC(PE/EtOAc=2/1)로 정제하여, 백색 고체로서 (2S)-3,3,3-트리플루오로-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(10 mg, 17%)을 제공하였다. C12H15F3IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 418.02, 실측치 417.85. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 4H), 3.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.54-3.38 (m, 4H).
실시예 74: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[[(2S)-1,1,1-트리플루오로-3-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00281
실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4 mg, 0.005 mmol) 및 Na2CO3(15 mg, 0.144 mmol)을 디옥산(1 ㎖) 및 H2O(0.25 ㎖) 중의 (2S)-3,3,3-트리플루오로-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(20 mg, 0.048 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(21 mg, 0.053 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하였다. 잔사를 분취-TLC(PE/EA/EtOH=8/3/1)로 정제하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[[(2S)-1,1,1-트리플루오로-3-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(7 mg, 15%)를 제공하였다. C26H31F6N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 575.23, 실측치 575.56. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.99-4.88 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, J = 6.2 Hz, 7H), 3.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.47-3.34 (m, 5H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.49-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -64.96 (3F), -73.37 (3F).
실시예 75: (3S)-N-[3-[2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00282
제조 75A: 1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]카르바모일]-1-메틸에틸 아세테이트
Figure pct00283
실온에서 TEA(248 mg, 2.458 mmol)를 DCM(3 ㎖) 중의 4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(250 mg, 0.819 mmol) 및 1-클로로-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(202 mg, 1.229 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여, 황색 고체로서 1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]카르바모일]-1-메틸에틸 아세테이트(400 mg, 미정제)를 제공하였다. C15H20IN3O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 434.05, 실측치 434.00.
제조 75B: 2-하이드록시-N-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-2-메틸프로판아미드
Figure pct00284
실온에서 K2CO3(354 mg, 2.562 mmol)을 MeOH(4 ㎖) 중의 1-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]카르바모일]-1-메틸에틸 아세테이트(370 mg, 0.854 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 40 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하고 물 중의 65% 내지 80% CH3CN(0.5% NH4HCO3 함유)로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여, 회백색 고체로서 2-하이드록시-N-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-2-메틸프로판아미드(180 mg, 53%)를 제공하였다. C13H18IN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 392.04, 실측치 391.95; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.66 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 4H), 3.43 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 4H), 1.34 (s, 6H).
실시예 75: (3S)-N-[3-[2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00285
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(27 mg, 0.033 mmol)을 디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 2-하이드록시-N-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-2-메틸프로판아미드(130 mg, 0.332 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(164 mg, 0.399 mmol) 및 K2CO3(137 mg, 0.997 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EA 중의 45% PE로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하고 물 중의 CH3CN(10 mmol/㎖ NH4HCO3 함유)로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(138 mg, 73%)를 제공하였다. C27H34F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 550.26, 실측치 550.25; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 6.3, 1.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.73-3.63 (m, 5H), 3.58-3.43 (m, 5H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.03 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (q, J = 4.5, 3.8 Hz, 1H), 1.66 (dq, J = 11.9, 9.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H).
실시예 76: (3S)-N-[2-플루오로-5-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00286
제조 76A: 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
Figure pct00287
1,4-디옥산(600 ㎖) 중의 5-브로모-2-플루오로-4-메틸아닐린(50 g, 245.048 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(75 g, 294.057 mmol), KOAc(72 g, 735.143 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(10 g, 12.252 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 EtOAc(0% 내지 30%)로 용출하여, 회백색 고체로서 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(57 g, 93%)을 제공하였다. C13H19BFNO2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 252.15, 실측치 252.10.
제조 76B: (3S)-N-[2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00288
THF(19 ㎖) 중의 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.00 g, 7.965 mmol, 1.00 당량), DIEA(5.15 g, 0.040 mmol, 5 당량) 및 트리포스겐(0.95 g, 0.003 mmol, 0.4 당량)의 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. (3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(1.51 g, 0.008 mmol, 1.00 당량)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(3.2 g, 75%)를 제공하였다. C20H27BF4N2O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 431.21, 실측치 431.25. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 12.3, 0.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.46 (td, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.66-2.51 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 3H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.33 (s, 12H).
실시예 76: (3S)-N-[2-플루오로-5-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00289
질소 대기 하에 실온에서 Na2CO3(113 mg, 1.074 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29 mg, 0.036 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.4 ㎖) 중의 (2R)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(130 mg, 0.358 mmol) 및 (3S)-N-[2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(154 mg, 0.358 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (3S)-N-[2-플루오로-5-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(105 mg, 54%)를 제공하였다. C26H33F4N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 540.25, 실측치 540.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.77-5.71 (m, 2H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 5H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 5H), 3.03 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.51-2.35 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.39 (3F), -125.64 (1F).
실시예 77: N-[2-플루오로-5-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드
Figure pct00290
제조 77A: (2R)-2-[[4-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올
Figure pct00291
질소 대기 하에 실온에서 Na2CO3(175 mg, 1.652 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(45 mg, 0.055 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.4 ㎖) 중의 (2R)-2-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(200 mg, 0.551 mmol) 및 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(138 mg, 0.551 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(6/3/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (2R)-2-[[4-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(140 mg, 38%)을 제공하였다. C19H25FN4O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 361.20, 실측치 361.15. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.88-3.73 (m, 5H), 3.68-3.53 (m, 3H), 3.49 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -136.65.
실시예 77: N-[2-플루오로-5-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드
Figure pct00292
THF(6 ㎖) 중의 (2R)-2-[[4-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1-올(60 mg, 0.166 mmol), DIEA(0.14 ㎖, 1.084 mmol) 및 트리포스겐(20 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤 하이드로클로라이드(31 mg, 0.166 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (PE/EtOAc/EtOH=8/3/1)로 용출하여 혼합물을 제공하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 백색 고체로서 N-[2-플루오로-5-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복스아미드(5 mg, 6%)를 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 CH3CN(0.1% NH4HCO3), 20분 이내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. C26H31F4N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 538.24, 실측치 538.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.77-5.72 (m, 2H), 4.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.67 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.37 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.28 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -66.30 (3F), -125.50 (1F).
실시예 78: (3S)-N-[3-[2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00293
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(87 mg, 0.106 mmol) 및 Na2CO3(338 mg, 3.185 mmol)을 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 H2O(0.6 ㎖) 중의 (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(500 mg, 1.062 mmol) 및 2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(416 mg, 2.124 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (PE/EtOAc/EtOH=12/3/1)로 용출하였다. 하기 조건을 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40 ㎛, 120 g; 이동상 A: 물(5 mM NH4HCO3); 이동상 B: CH3CN; 유속: 50 ㎖/분; 구배: 30분 이내에 35% 내지 55% B 구배; 검출기: 220 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 46% B에서 수집하고 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(320 mg, 60%)를 제공하였다. C26H31F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 505.23, 실측치 505.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.54-7.33 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67-6.56 (m, 2H), 6.32 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.91 (td, J = 5.0, 2.1 Hz, 2H), 4.75 (td, J = 5.1, 2.1 Hz, 3H), 4.05-3.86 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.52 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.03 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.49-2.31 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.363 (3F).
실시예 79: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(옥솔란-3-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00294
Pd/C(21 mg, 0.198 mmol)을 MeOH(5 ㎖) 중의 (3S)-N-[3-[2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(100 mg, 0.198 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH(3 x 20 ㎖)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40 ㎛, 120 g; 이동상 A: 물(5 mmol/㎖ NH4HCO3 함유); 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 25분 이내에 35% 내지 55% B 구배; 검출기: 220 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 48% B에서 수집하고 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(옥솔란-3-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(79 mg, 79%)를 제공하였다. C26H33F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 507.25, 실측치 507.30. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.30-6.17 (m, 2H), 4.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99-3.61 (m, 5H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 3H), 3.03 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 2.25-2.00 (m, 6H), 1.66 (p, J = 9.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.360 (3F).
실시예 80: (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00295
제조 80A: (2S)-2-[(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올
Figure pct00296
실온에서 (2S)-2-아미노프로판-1-올(1.37 g, 18.256 mmol)을 NMP(100 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-요오도피리딘(5.00 g, 18.256 mmol) 및 K2CO3(5.05 g, 36.540 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(1200 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 1000 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(2 x 500 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2/1)로 용출하여, 황색 오일로서 (2S)-2-[(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올(1.3 g, 23%)을 제공하였다. C8H10ClIN2O[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 312.95, 실측치 313.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.05 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 1.26 (d, J = 10.8 Hz, 3H).
제조 80B: (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00297
디옥산(3 ㎖) 및 H2O(0.75 ㎖) 중의 (2S)-2-[(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올(300 mg, 0.960 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(395 mg, 0.960 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(78 mg, 0.096 mmol) 및 Na2CO3(305 mg, 2.880 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (PE/EtOAc/EtOH=8/3/1)로 용출하여, 갈색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(410 mg, 85%)를 제공하였다. C22H26ClF3N4O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 471.17, 실측치 471.20. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.31-7.30 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.27-6.23 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.13-3.81 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 5H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 3H).
제조 80C: (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00298
디옥산(3 ㎖) 및 H2O(0.3 ㎖) 중의 (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(300 mg, 0.637 mmol), 1-(옥산-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(354 mg, 1.274 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(52 mg, 0.064 mmol) 및 Cs2CO3(622 mg, 1.911 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (PE/EtOAc/EtOH=8/3/1)로 용출하여, 밝은 갈색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(330 mg, 79%)를 제공하였다. C30H37F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 587.29, 실측치 587.30. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.28-6.26 (m, 2H), 5.43-5.39 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 5H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 6H), 1.31-1.26 (m, 3H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.58-65.56 (3F).
실시예 80: (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00299
0℃에서 1,4-디옥산(1 ㎖) 중의 HCl(기체)을 MeOH(3 ㎖) 및 THF(4 ㎖) 중의 (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(330 mg, 0.563 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3(수성)(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 20분 이내에 40 B 내지 65 B. 이를 통해 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(168 mg, 59%)를 제공하였다. C25H29F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 503.23; 실측치 503.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23-6.21 (m, 2H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 3H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 1H), 1.20 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 81: (3S)-N-[3-(6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-[2,4'-비피리딘]-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00300
실온에서 Pd(PPh3)4(37 mg, 0.032 mmol)을 디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(150 mg, 0.319 mmol), 피리딘-4-일보론산(58 mg, 0.478 mmol) 및 K2CO3(88 mg, 0.637 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (EA/PE/EtOH=12/3/1)로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하고 물 중의 CH3CN(10 mmol/㎖ NH4HCO3 함유)로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-(6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-[2,4'-비피리딘]-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(141 mg, 86 %)를 제공하였다. C27H30F3N5O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 514.24, 실측치 514.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67-8.61 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.40 (dt, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.03 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 1.66 (p, J = 9.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 82: (3S)-N-[3-(2'-아미노-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-[2,4'-비피리딘]-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00301
Pd(PPh3)4(37 mg, 0.032 mmol)을 디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(150 mg, 0.319 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(84 mg, 0.382 mmol) 및 K2CO3(88 mg, 0.637 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(40 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 40 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (EA/PE/EtOH=12/3/1)로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하고 물 중의 CH3CN(10 mmol/㎖ NH4HCO3 함유)로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2'-아미노-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-[2,4'-비피리딘]-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(101 mg, 58%)를 제공하였다. C27H31F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 529.25, 실측치 529.30; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.40 (dt, J = 10.4, 5.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.49-2.36 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.66 (p, J = 10.1 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 83: (3S)-N-[3-(2'-시아노-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-[2,4'-비피리딘]-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00302
AcOK(1.06 g, 10.83 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.53 g, 0.72 mmol)을 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴(0.50 g, 3.61 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(1.83 g, 7.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 질소 대기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 질소 대기 하에 실온에서 (3S)-N-[3-(2-클로로-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(0.30 g, 0.65 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르보니트릴(0.30 g, 1.30 mmol), H2O(0.4 ㎖), Pd(PPh3)4(0.07 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(0.18 g, 1.30 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-TLC로 정제하고 (PE/EtOAc/EtOH=12/3/1)로 용출하였다. 하기 조건을 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40 ㎛, 120 g; 이동상 A: 물(5 mmol/㎖ NH4HCO3 함유); 이동상 B: CH3CN; 유속: 80 ㎖/분; 구배: 25분 이내에 38% 내지 60% B 구배; 검출기: 220 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 54% B에서 수집하여, 밝은 황색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-시아노-6-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-[2,4-비피리딘]-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(0.12 g, 33%)를 제공하였다. C28H29F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 539.23, 실측치 539.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.18 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.39 (dt, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.66 (p, J = 9.7 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.367 (3F).
실시예 84 및 85: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[(1R,6S)-3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[(1S,6R)-3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00303
제조 84A: 2,4-디클로로-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘
Figure pct00304
질소 대기 하에 실온에서 Pd(PPh3)2Cl2(0.96 g, 1.37 mmol)을 DME/EtOH/H2O=2/1/2(50 ㎖) 중의 2,4,6-트리클로로피리딘(5.00 g, 27.41 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(5.76 g, 27.41 mmol) 및 K2CO3(7.58 g, 54.82 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 2,4-디클로로-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘(2.77 g, 44%)을 제공하였다. C10H9Cl2NO[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 230.01, 실측치 229.90. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26-7.25 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H).
제조 84B: 2,4-디클로로-6-[3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘
Figure pct00305
질소 대기 하에 0℃에서 NaH(1.40 g, 35.03 mmol, 60%)을 DMSO(20 ㎖) 중의 요오드화트리메틸설폭소늄(7.65 g, 34.77 mmol)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 2,4-디클로로-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘(2.00 g, 8.69 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(4/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 2,4-디클로로-6-[3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘(1.7 g, 80%)을 제공하였다. C11H11Cl2NO[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 244.02, 실측치 243.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14-7.13 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.82-1.75 (m. 1H), 1.36-1.32 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 1H).
제조 84C: (2R)-2-[(4-클로로-6-[3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올
Figure pct00306
질소 대기 하에 실온에서 DIEA(1.48 g, 11.47 mmol)를 DMSO(15 ㎖) 중의 2,4-디클로로-6-[3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘(1.40 g, 5.73 mmol) 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올(0.86 g, 11.47 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 (2R)-2-[(4-클로로-6-[3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올(0.21 g, 13%)을 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 CH3CN(0.1% TFA), 40분 이내에 5% 내지 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. C14H19ClN2O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 283.11, 실측치 283.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.44-6.42 (m, 2H), 6.31 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.91-3.74 (m, 3H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 1H), 1.09-1.07 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H).
제조 84D: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00307
질소 대기 하에 실온에서 XPhos Pd G2(86 mg, 0.110 mmol)를 THF/H2O=10/1(4 ㎖) 중의 (2R)-2-[(4-클로로-6-[3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올(310 mg, 1.096 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(452 mg, 1.096 mmol) 및 K3PO4(465 mg, 2.193 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (PE/EA/EtOH=8/3:1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(350 mg, 60%)를 제공하였다. C28H35F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 533.27, 실측치 533.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.19 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 3H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.17-2.10 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 3H), 1.28-1.27 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 84 및 85: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[(1R,6S)-3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[(1S,6R)-3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00308
하기 조건(컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 ㎛; 이동상 A: Hex(0.5% 2 M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 19분 이내에 20 B 내지 20 B; 254/220 nm)을 이용하여 키랄-분취-HPLC로 미정제 생성물 ((3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(350 mg, 0.657 mmol)를 분리하였다. 첫 번째 피크는 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[(1R,6S)-3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(139 mg, 40%)를 제공하였다. C28H35F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 533.27, 실측치 533.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.33-6.32 (m, 1H), 6.17-6.14 (m, 2H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.26-1.22 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 3H), 0.90-0.88 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
두 번째 피크는 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[(1S,6R)-3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(150 mg, 43%)를 제공하였다. C28H35F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 533.27, 실측치 533.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.17-6.15 (m, 2H), 4.70-4.66 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 3H), 2.15-2.07 (m, 4H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.26-1.22 (m, 1H), 1.13-1.11 (m, 3H), 0.90-0.87 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.35 (3F).
실시예 86: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00309
제조 86A: (2R)-3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1,2-디올
Figure pct00310
질소 대기 하에 DIEA(1 ㎖, 7.874 mmol)를 DMSO(6 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(600 mg, 1.947 mmol) 및 (2R)-3-아미노프로판-1,2-디올(266 mg, 2.921 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (EA/PE/EtOH=12/3/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (2R)-3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1,2-디올(350 mg, 47%)을 제공하였다. C12H18IN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 380.19, 실측치 380.00. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.258-6.21 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 4H).
실시예 86: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00311
Na2CO3(167 mg, 1.582 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43 mg, 0.053 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.4 ㎖) 중의 (2R)-3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1,2-디올(200 mg, 0.527 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(217 mg, 0.527 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (EtOAc/PE/EtOH=12/3/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(186 mg, 66%)를 제공하였다. C26H34F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 537.26, 실측치 537.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.81-5.74 (m, 2H), 4.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 6H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.44-3.25 (m, 8H), 3.19-3.08 (m, 1H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.73-1.58 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.24 (3F).
실시예 87: (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00312
제조 87A: (2S)-3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1,2-디올
Figure pct00313
DIEA(1 ㎖, 5.841 mmol)를 DMSO(6 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(600 mg, 1.947 mmol) 및 3-아미노프로판-1,2-디올(266 mg, 2.921 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (2S)-3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1,2-디올(400 mg, 54%)을 제공하였다. C12H18IN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 380.19, 실측치 380.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.30-6.23 (m, 2H), 4.72 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 4H).
실시예 87: (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00314
질소 대기 하에 실온에서 Na2CO3(168 mg, 1.582 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43 mg, 0.053 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.4 ㎖) 중의 (2S)-3-[[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]프로판-1,2-디올(200 mg, 0.527 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(217 mg, 0.527 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (PE/EtOAc/EtOH=12/3/1)로 용출하여, 밝은 핑크색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아미노]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(178 mg, 63%)를 제공하였다. C26H34F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 538.26, 실측치 538.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.81-5.74 (m, 2H), 4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.70-3.59 (m, 6H), 3.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.43-3.33 (m, 7H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.01 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 88 및 89: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[(1S,5R)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[(1R,5S)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00315
제조 88A: 2,4-디클로로-6-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)피리딘
Figure pct00316
Pd(PPh3)2Cl2(1.06 g, 1.51 mmol)을 DME/EtOH/H2O=2/1/2(60 ㎖) 중의 2,4,6-트리클로로피리딘(5.50 g, 30.15 mmol), 2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(5.91 g, 30.15 mmol) 및 K2CO3(8.38 g, 60.60 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 2,4-디클로로-6-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)피리딘(2.55 g, 39%)을 제공하였다. C9H7Cl2NO[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 215.99, 실측치 215.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26-7.23 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H).
제조 88B: 2,4-디클로로-6-[3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘
Figure pct00317
0℃에서 NaH(1.89 g, 47.25 mmol)을 DMSO(30 ㎖) 중의 요오드화트리메틸설폭소늄(10.39 g, 47.21 mmol)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2,4-디클로로-6-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)피리딘(2.55 g, 11.80 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(4/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 2,4-디클로로-6-[3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘(2.28 g, 84%)을 제공하였다. C10H9Cl2NO[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 230.01, 실측치 229.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.18-7.17 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 1H).
제조 88C: (2R)-2-[(4-클로로-6-[3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올
Figure pct00318
실온에서 DIEA(2.56 g, 19.82 mmol)를 DMSO(25 ㎖) 중의 2,4-디클로로-6-[3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘(2.28 g, 9.91 mmol) 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올(1.49 g, 19.82 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 (2R)-2-[(4-클로로-6-[3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올(0.38 g, 14%)을 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 CH3CN(0.1% TFA), 40분 이내에 5% 내지 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. C13H17ClN2O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 269.10, 실측치 269.00. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.38-6.36 (m, 1H), 6.31-6.30 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.04-3.84 (m, 3H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 4H), 1.11-1.07 (m, 1H).
제조 88D: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00319
질소 대기 하에 실온에서 XPhos Pd G2(111 mg, 0.141 mmol)를 THF/H2O=10/1(4 ㎖) 중의 (2R)-2-[(4-클로로-6-[3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘-2-일)아미노]프로판-1-올(380 mg, 1.414 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(583 mg, 1.414 mmol) 및 K3PO4(600 mg, 2.828 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (EA/PE/EtOH=8/3/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(420 mg, 57%)를 제공하였다. C27H33F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 519.25, 실측치 519.25. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.31-7.29 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.34-6.32 (m, 1H), 6.24-6.22 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.18-4.04 (m, 3H), 3.93-3.75 (m, 4H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.34-2.11 (m, 7H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 3H), 1.09-1.05 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.94 (3F).
실시예 88 및 89: (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[(1S,5R)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드, (3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[(1R,5S)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00320
하기 조건(컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 30*250 mm, 5 ㎛; 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA(0.5% 2 M NH3-MeOH); 유속: 80 ㎖/분; 구배: 40% B; 220 nm)을 이용하여 키랄-분취-HPLC로 미정제 생성물 ((3S)-N-[3-(2-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-6-[3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]피리딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(420 mg, 0.810 mmol)를 정제하였다. 첫 번째 피크는 회백색 고체로서 169 mg(40%)을 제공하였다. C27H33F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 519.25, 실측치 519.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.31-6.30 (m, 1H), 6.21-6.19 (m, 2H), 4.99-4.56 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 3H), 3.91-3.73 (m, 4H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 7H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 3H), 1.08-1.05 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -64.95 (3F).
두 번째 피크는 회백색 고체로서 119 mg(28%)을 제공하였다. C27H33F3N4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 519.25, 실측치 519.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.31-7.30 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.11-4.04 (m, 3H), 3.94-3.75 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 7H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 3H), 1.09-1.06 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -64.95 (3F).
실시예 90 및 91: (S)-N-(3-(6-(((R)-2-하이드록시프로필)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 (R)-N-(3-(6-(((R)-2-하이드록시프로필)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00321
단계 1: -20℃에서 (R)-1-아미노프로판-2-올(1.63 g, 21.85 mmol) 및 DIEA(2.82 g, 21.85 mmol)를 EtOH(70 ㎖) 중의 2,4,6-트리클로로피리미딘(4.00 g, 21.85 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 -20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(150 ㎖)로 희석하고 EA(300 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=5:1)로 정제하여, 회백색 고체로서 (R)-1-((2,6-디클로로피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올(2.30 g, 48%)을 제공하였다. MS 계산치: 221, MS 실측치: 222 ([M+H]+).
단계 2: 실온에서 모르폴린(396 mg, 4.52 mmol) 및 DIEA(875 mg, 6.78 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 (R)-1-((2,6-디클로로피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올(1.00 g, 4.52 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(10 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=1:2)로 정제하여, 백색 고체로서 (R)-1-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올(1.07 g, 86%)을 제공하였다. MS 계산치: 272, MS 실측치: 273 ([M+H]+).
단계 3: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(80 mg, 0.11 mmol)을 디옥산(40 ㎖) 및 물(4 ㎖) 중의 (R)-1-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올(600 mg, 2.20 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(996 mg, 2.42 mmol) 및 Cs2CO3(1.79 g, 2.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 키랄 분취-SFC(컬럼: Chiralpak IG 5 ㎛ * 20 * 250 mm; 이동상: 50 g/분에서 CO2:EtOH=70:30; 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar)로 정제하여, 183.8 mg(16%)(RT = 7.13분, ee > 98%)을 제공하였고: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.71 (br s, 1H), 3.80-3.79 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 196.7 mg(17%)(RT = 6.31분, ee > 98%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS 계산치: 522, MS 실측치: 523 ([M+H]+).
실시예 92: (S)-N-(3-(2-(((R)-2-하이드록시프로필)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00322
단계 1: 질소 대기 하에 -50℃에서 BTC(1.9 g, 6.40 mmol)를 THF(100 ㎖) 중의 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3.80 g, 16.31 mmol) 및 DIEA(10.5 g, 81.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 -50℃에서 교반하였다. 그 다음, (S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(3.1 g, 16.40 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 또다시 1시간 동안 -50℃에서 교반하였다. 잔사를 농축하고 FCC(PE:EA=1:1)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(3.85 g, 57%)를 제공하였다. MS 계산치: 412, MS 실측치: 413 ([M+H]+).
단계 2: -20℃에서 모르폴린(2.39 g, 27.47 mmol) 및 DIEA(3.51 g, 27.47 mmol)를 EtOH(70 ㎖) 중의 2,4,6-트리클로로피리미딘(5.00 g, 27.47 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(150 ㎖)로 희석하고 EA(300 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=10:1)로 정제하여, 회백색 고체로서 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린(1.13 g, 17%) 및 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)모르폴린(3.58 g, 54%)을 제공하였다. MS 계산치: 233, MS 실측치: 234 ([M+H]+).
단계 3: 실온에서 (R)-1-아미노프로판-2-올(250 mg, 3.33 mmol) 및 DIEA(496 mg, 3.84 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 4-(2,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린(600 mg, 2.36 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(10 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=1:1)로 정제하여, 백색 고체로서 (R)-1-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(400 mg, 57%)을 제공하였다. MS 계산치: 272, MS 실측치: 273 ([M+H]+).
단계 4: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.012 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 (R)-1-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(33 mg, 0.12 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(50 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(98 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(((R)-2-하이드록시프로필)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(21 mg, 33%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 3.76-3.50 (m, 12H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS 계산치: 522, MS 실측치: 523 ([M+H]+).
실시예 93: (S)-N-(3-(6-(((S)-2-하이드록시프로필)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00323
단계 1: 실온에서 (S)-1-아미노프로판-2-올(96 mg, 1.28 mmol) 및 DIEA(248 mg, 1.92 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린(300 mg, 1.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(10 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=1:1)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-1-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올(200 mg, 57%)을 제공하였다. MS 계산치: 272, MS 실측치: 273 ([M+H]+).
단계 2: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(4 mg, 0.006 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 (S)-1-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올(33 mg, 0.12 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(50 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(98 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-N-(3-(6-(((S)-2-하이드록시프로필)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(15.7 mg, 24%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS 계산치: 522, MS 실측치: 523 ([M+H]+).
실시예 94: (S)-N-(3-(6-((2-하이드록시에틸)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00324
단계 1: 실온에서 2-아미노에탄올(102 mg, 1.17 mmol) 및 DIEA(248 mg, 1.92 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린(300 mg, 1.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(10 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=1:1)로 정제하여, 백색 고체로서 2-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)에탄올(325 mg, 98%)을 제공하였다. MS 계산치: 258, MS 실측치: 259 ([M+H]+).
단계 2: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.012 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 2-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)에탄올(31 mg, 0.12 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(50 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(98 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-N-(3-(6-((2-하이드록시에틸)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(17 mg, 27.4%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.51 (m, 3H), 3.36-3.27 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H). MS 계산치: 508, MS 실측치: 509 ([M+H]+).
실시예 95: (S)-N-(3-(6-(((S)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00325
단계 1: 실온에서 (S)-2-아미노프로판-1-올(125 mg, 1.66 mmol) 및 DIEA(248 mg, 1.92 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린(300 mg, 1.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=1:1)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-2-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올(270 mg, 77%)을 제공하였다. MS 계산치: 272, MS 실측치: 273 ([M+H]+).
단계 2: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(4 mg, 0.006 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 (S)-2-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올(33 mg, 0.12 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(50 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(98 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-N-(3-(6-(((S)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(11.4 mg, 18%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-6.81 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS 계산치: 522, MS 실측치: 523 ([M+H]+).
실시예 96: (S)-N-(3-(6-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00326
단계 1: 실온에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(91 mg, 1.03 mmol) 및 DIEA(165 mg, 1.28 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린(200 mg, 0.85 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=2:1)로 정제하여, 백색 고체로서 1-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올(150 mg, 61%)을 제공하였다. MS 계산치: 286, MS 실측치: 287 ([M+H]+).
단계 2: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(4 mg, 0.006 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 1-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올(35 mg, 0.12 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(50 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(98 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-N-(3-(6-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(7.9 mg, 12%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.08-6.64 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.69-3.50 (m, 10H), 3.37-3.23 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.07 (s, 6H). MS 계산치: 536, MS 실측치: 537 ([M+H]+).
실시예 97: (S)-N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 포르메이트
Figure pct00327
단계 1: 실온에서 2-아미노에탄올(170 mg, 2.78 mmol) 및 DIEA(415 mg, 3.21 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)모르폴린(500 mg, 2.14 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=2:1)로 정제하여, 백색 고체로서 2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)에탄올(360 mg, 65%)을 제공하였다. MS 계산치: 258, MS 실측치: 259 ([M+H]+).
단계 2: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.012 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)에탄올(32 mg, 0.12 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(50 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(98 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 (S)-N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 포르메이트(15.8 mg, 25%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.62 (br, 0.5H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.54-3.46 (m, 7H), 3.41-3.30 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H). MS 계산치: 508, MS 실측치: 509 ([M+H]+).
실시예 98: (S)-N-(3-(2-(((R)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00328
단계 1: 실온에서 (R)-2-아미노프로판-1-올(210 mg, 2.78 mmol) 및 DIEA(415 mg, 3.21 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)모르폴린(500 mg, 2.14 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(10 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=1:1)로 정제하여, 황색 고체로서 (R)-2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올(180 mg, 31%)을 제공하였다. MS 계산치: 272, MS 실측치: 273 ([M+H]+).
단계 2: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.012 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 (R)-2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올(32 mg, 0.12 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(50 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(98 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여, 핑크색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(((R)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(4.18 mg, 6%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17-6.15 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 5H), 3.54-3.43 (m, 6H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS 계산치: 522, MS 실측치: 523 ([M+H]+).
실시예 99: (S)-N-(3-(2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00329
단계 1: 실온에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(250 mg, 2.78 mmol) 및 DIEA(415 mg, 3.21 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)모르폴린(500 mg, 2.14 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=1:1)로 정제하여, 황색 고체로서 1-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올(280 mg, 46%)을 제공하였다. MS 계산치: 286, MS 실측치: 287 ([M+H]+).
단계 2: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.012 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 1-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올(39 mg, 0.12 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(50 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(98 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 (S)-N-(3-(2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(14.3 mg, 22%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.55-3.50 (m, 5H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.04 (s, 6H). MS 계산치: 536, MS 실측치: 537 ([M+H]+).
실시예 100: (S)-N-(3-(6-(((R)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 포르메이트
Figure pct00330
단계 1: 실온에서 (R)-2-아미노프로판-1-올(125 mg, 1.66 mmol) 및 DIEA(248 mg, 1.92 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린(300 mg, 1.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=1:1)로 정제하여, 백색 고체로서 (R)-2-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올(270 mg, 77%)을 제공하였다. MS 계산치: 272, MS 실측치: 273 ([M+H]+).
단계 2: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.012 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 (R)-2-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올(66 mg, 0.24 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(100 mg, 0.24 mmol) 및 Cs2CO3(198 mg, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-N-(3-(6-(((R)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 포르메이트(29.4 mg, 23%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 0.3H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS 계산치: 522, MS 실측치: 523 ([M+H]+).
실시예 101: (S)-N-(3-(2-(((S)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00331
단계 1: 실온에서 (S)-2-아미노프로판-1-올(420 mg, 5.56 mmol) 및 DIEA(830 mg, 6.42 mmol)를 DMSO(15 ㎖) 중의 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)모르폴린(1.0 g, 4.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(30 ㎖)로 희석하고 EA(15 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(15 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=1:1)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올(580 mg, 50%)을 제공하였다. MS 계산치: 272, MS 실측치: 273 ([M+H]+).
단계 2: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(27 mg, 0.036 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 (S)-2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올(50 mg, 0.18 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(75 mg, 0.18 mmol) 및 Cs2CO3(150 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 9시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(((R)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(7.3 mg, 7.6%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (br s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 3.92-3.91 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.59-3.43 (m, 6H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS 계산치: 522, MS 실측치: 523 ([M+H]+).
실시예 102 및 103: (R)-N-(3-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 (S)-N-(3-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00332
단계 1: 질소 대기 하에 실온에서 모르폴린(5.49 ㎖, 63.04 mmol) 및 DIEA(12.07 ㎖, 93.40 mmol)를 DMSO(240 ㎖) 중의 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(16.00 g, 66.40 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(150 ㎖)로 희석하고 EA(300 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 PE 중의 30% EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(17.60 g, 86%)을 제공하였다. MS 계산치: 308, MS 실측치: 309 ([M+H]+).
단계 2: 실온에서 (S)-피롤리딘-3-올(254 mg, 2.92 mmol) 및 K2CO3(538 mg, 3.89 mmol)을 DMSO(15 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(600 mg, 1.95 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 130℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(30 ㎖)로 희석하고 EA(15 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(15 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=5:1)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-1-(4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-올(500 mg, 68%)을 제공하였다. MS 계산치: 375, MS 실측치: 376 ([M+H]+).
단계 3: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(60 mg, 0.08 mmol)을 디옥산(40 ㎖) 및 물(4 ㎖) 중의 (S)-1-(4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-올(300 mg, 0.80 mmol), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(330 mg, 0.80 mmol) 및 Cs2CO3(650 mg, 1.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 키랄 분취-SFC(컬럼: Chiralpak IC 5 ㎛ * 20 * 250 mm; 이동상: CO2 : MeOH = 65 : 35; 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압: 100 bar)로 정제하여, 백색 고체로서 (R)-N-(3-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(111.4 mg, 26%, RT = 7.31분, ee > 98%) 및 (S)-N-(3-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(114.6 mg, 27%, RT = 6.45분, ee > 98%)를 제공하였다. (R)-N-(3-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.68-3.64 (m, 5H), 3.54-3.39 (m, 8H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.36 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H). (S)-N-(3-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.54-3.39 (m, 8H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H). MS 계산치: 533, MS 실측치: 534 ([M+H]+).
실시예 104: (S)-N-(3-(2-(((S)-2-하이드록시프로필)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00333
단계 1: 실온에서 (S)-1-아미노프로판-2-올(210 mg, 2.78 mmol) 및 DIEA(400 mg, 3.21 mmol)를 DMSO(15 ㎖) 중의 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)모르폴린(500 mg, 2.14 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(30 ㎖)로 희석하고 EA(15 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(15 ㎖ x 4)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 FCC(PE:EA=1:1)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-1-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(260 mg, 45%)을 제공하였다. MS 계산치: 272, MS 실측치: 273 ([M+H]+).
단계 2: 질소 대기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(27 mg, 0.036 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 (S)-1-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(50 mg, 0.18 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(75 mg, 0.18 mmol) 및 Cs2CO3(150 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 9시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-N-(3-(2-(((S)-2-하이드록시프로필)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(7.6 mg, 8%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.55-3.50 (m, 5H), 3.26-3.14 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS 계산치: 522, MS 실측치: 523 ([M+H]+).
실시예 105: (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00334
제조 105A: tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00335
NMP(5 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 1.623 mmol), tert-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트(453 mg, 2.434 mmol) 및 K2CO3(449 mg, 3.246 mmol9)의 혼합물을 2시간 동안 150℃에서 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(5/1)로 용출하여, 백색 고체로서 tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트(588 mg, 76%)를 제공하였다. C18H27IN4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 475.11; 실측치 475.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 6H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
제조 105B: tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00336
디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트(173 mg, 0.364 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(150 mg, 0.364 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(30 mg, 0.036 mmol) 및 Na2CO3(116 mg, 1.092 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. PE/EtOAc(1/1)를 사용하는 분취-TLC로 잔사를 정제하여, 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 87%)를 제공하였다. C32H43F3N6O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 633.33, 실측치 633.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42-7.41 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 5H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 7H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 7H), 1.95-1.93 m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
실시예 105: (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00337
DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트(233 mg, 0.368 mmol) 및 TFA(1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 NaHCO3으로 pH 8까지 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 백색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(94 mg, 48%)를 제공하였다: 컬럼: C18 컬럼 120 g; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 30% B 내지 50% B; 254/220 nm. C27H35F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 533.28, 실측치 533.40. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.72-3.63 (m, 5H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.42-3.26 (m, 6H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -63.37 (3F).
실시예 106: (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00338
제조 106A: tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00339
NMP(5 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 1.623 mmol), tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트(453 mg, 2.434 mmol) 및 K2CO3(449 mg, 3.246 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 150℃에서 교반하였다. 실온에서 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(5/1)로 용출하여, 백색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트(577 mg, 75%)를 제공하였다. C18H27IN4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 475.11, 실측치 475.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.71-4.67 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
제조 106B: tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00340
디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트(173 mg, 0.364 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(150 mg, 0.364 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(30 mg, 0.036 mmol) 및 Na2CO3(116 mg, 1.092 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. PE/EtOAc(1/1)를 사용하는 분취-TLC로 잔사를 정제하여, 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 87%)를 제공하였다. C32H43F3N6O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 633.33, 실측치 633.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42-7.41 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 5H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 6H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 7H), 1.95-1.93 m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
실시예 106: (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00341
DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트(223 mg, 0.368 mmol) 및 TFA(1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 포화 NaHCO3으로 pH 8까지 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 백색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(81 mg, 48 %)를 제공하였다: 컬럼: C18 컬럼 120 g; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 25분 이내에 30% B 내지 50% B; 254/220 nm. C27H35F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 533.28, 실측치 533.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.72-3.63 (m, 5H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.42-3.26 (m, 6H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.94-1.60 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -63.37 (3F).
실시예 107: (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00342
제조 107A: tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00343
4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 1.623 mmol), tert-부틸 N-[(3R)-피페리딘-3-일]카르바메이트(486 mg, 2.435 mmol), NMP(5 ㎖) 및 K2CO3(449 mg, 3.246 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(3/1)로 용출하여, 백색 고체로서 tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일]카르바메이트(450 mg, 57%)를 제공하였다. C19H29IN4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 489.13; 실측치 488.95.
제조 107B: tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00344
tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.410 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(169 mg, 0.410 mmol), 1,4-디옥산(2 ㎖), H2O(0.4 ㎖), Na2CO3(130 mg, 1.229 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(39 mg, 0.041 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도에서 물(25 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(15 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 밝은 갈색 고체로서 tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 76%)를 제공하였다. C33H45F3N6O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 647.35, 실측치 647.40.
실시예 107: (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00345
실온에서 TFA(1 ㎖)를 DCM(3 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.309 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3으로 pH 8까지 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 CH2Cl2/MeOH(10/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(94 mg, 55%)를 제공하였다. C28H37F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 547.29, 실측치 547.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 3H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.92 (3F).
실시예 108: (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00346
제조 108A: tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00347
4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 1.623 mmol), tert-부틸 N-[(3S)-피페리딘-3-일]카르바메이트(486 mg, 2.435 mmol), NMP(5 ㎖) 및 K2CO3(449 mg, 3.246 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(3/1)로 용출하여, 백색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일]카르바메이트(480 mg, 61%)를 제공하였다. C19H29IN4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 489.13; 실측치 488.95. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.42 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 6H), 1.85-1.63 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
제조 108B: tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00348
tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.410 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(169 mg, 0.410 mmol), 1,4-디옥산(2 ㎖), H2O(0.4 ㎖), Na2CO3(130 mg, 1.229 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(39 mg, 0.041 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(25 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(15 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(8/3/1)로 용출하여, 밝은 갈색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트(210 mg, 79%)를 제공하였다. C33H45F3N6O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 647.35, 실측치 647.45. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 6H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.56-3.39 (m, 8H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 5H), 1.85-1.58 (m, 5H), 1.45 (s, 9H).
실시예 108: (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00349
TFA(1 ㎖)를 DCM(3 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.309 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3으로 pH 8까지 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 CH2Cl2/MeOH(10/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(107 mg, 63%)를 제공하였다. C28H37F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 547.29, 실측치 547.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 5H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.93 (3F).
실시예 109: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00350
제조 109A: 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-2-온
Figure pct00351
4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(1.00 g, 4.29 mmol), 피롤리돈(0.55 g, 6.435 mmol), 1,4-디옥산(20 ㎖), Na2CO3(0.91 g, 8.58 mmol), XantPhos(0.50 g, 0.86 mmol) 및 Pd2(dba)3.CHCl3(0.44 g, 0.43 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(9/3/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-2-온(690 mg, 57%)을 제공하였다. C13H16ClN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 282.09, 실측치 282.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H).
실시예 109: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00352
1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-2-온(150 mg, 0.532 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(219 mg, 0.532 mmol), 1,4-디옥산(2 ㎖), H2O(0.4 ㎖), K3PO4(38 mg, 0.355 mmol) 및 2차 XPhos 전구촉매(14 mg, 0.018 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(117.7 mg, 42%)를 제공하였다. C27H32F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 532.25, 실측치 532.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74-3.63 (m, 5H), 3.58-3.43 (m, 5H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13-1.95 (m, 3H), 1.66-1.64 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 110: (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00353
제조 110A: (3R)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-올
Figure pct00354
4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 1.623 mmol), (3R)-피롤리딘-3-올(212 mg, 2.434 mmol), NMP(6 ㎖) 및 K2CO3(448 mg, 3.246 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 200 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (3R)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-올(572 mg, 94%)을 제공하였다. C13H18IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 376.04, 실측치 376.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.30 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.45-3.33 (m, 7H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H).
실시예 110: (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00355
(3R)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-올(120 mg, 0.320 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(105 mg, 0.256 mmol), 디옥산(4 ㎖), H2O(1 ㎖), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(26 mg, 0.032 mmol) 및 Na2CO3(102 mg, 0.959 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. PE/EtOAc(1/1)를 사용하는 분취-TLC로 잔사를 정제하였다. 하기 조건(컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19x150 mm, 5 ㎛, 13 nm; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 4.3분 이내에 40% B 내지 60% B; 254/210 nm)을 이용하여 분취-HPLC로 미정제 생성물을 정제하여, 밝은 청색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(53.7 mg, 31%)를 제공하였다. C27H34F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 534.26, 실측치 534.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 5H), 3.53-3.42 (m, 8H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10-1.94 (m 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 111: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00356
제조 111A: 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-메틸이미다졸리딘-2-온
Figure pct00357
질소 대기 하에 Na2CO3(682 mg, 6.435 mmol), XantPhos(248 mg, 0.429 mmol) 및 Pd2(dba)3CHCl3(222 mg, 0.215 mmol)을 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 2.145 mmol) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(322 mg, 3.218 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-메틸이미다졸리딘-2-온(500 mg, 79%)을 제공하였다. C13H17ClN4O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 297.10; 실측치 297.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 6H), 2.92 (s, 3H).
실시예 111: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00358
질소 대기 하에 K3PO4(38 mg, 0.355 mmol) 및 2차 XPhos 전구촉매(14 mg, 0.018 mmol)를 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.4 ㎖) 중의 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-2-온(150 mg, 0.532 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(219 mg, 0.532 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(113.5 mg, 41%)를 제공하였다. C27H33F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 547.26, 실측치 547.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 5H), 3.56-3.38 (m, 7H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -69.69 (3F).
실시예 112: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(N-메틸아세트아미도)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00359
제조 112A: tert-부틸 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드
Figure pct00360
0℃에서 염화아세틸(220 mg, 2.808 mmol)을 DCM(5 ㎖) 중의 4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(300 mg, 1.404 mmol) 및 피리딘(222 mg, 2.808 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드(224 mg, 62%)를 제공하였다. C11H14ClN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 256.08, 실측치 256.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.06 (s, 3H).
제조 112B: N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-N-메틸아세트아미드
Figure pct00361
0℃에서 MeI(167 mg, 1.173 mmol)을 DMF(8 ㎖) 중의 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드(200 mg, 0.782 mmol) 및 NaH(28 mg, 1.173 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-N-메틸아세트아미드(166 mg, 79%)를 제공하였다. C12H16ClN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 270.09, 실측치 270.20. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.63 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.57-3.47 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
실시예 112: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(N-메틸아세트아미도)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00362
2차 XPhos 전구촉매(41 mg, 0.052 mmol) 및 K3PO4(220 mg, 1.038 mmol)을 THF(5 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-N-메틸아세트아미드(140 mg, 0.519 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(148 mg, 0.519 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. PE/EtOAc(1/1)를 사용하는 분취-TLC로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(N-메틸아세트아미도)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(113 mg, 41%)를 제공하였다. C26H32F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 520.25, 실측치 520.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.28-7.02 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.86-3.80 (m, 5H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.14 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -64.96 (3F).
실시예 113: (3S)-N-[3-[2-메탄설폰아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00363
제조 113A: N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure pct00364
피리딘(5 ㎖) 중의 4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(300 mg, 1.404 mmol) 및 MsCl(209 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 석유 에테르 중의 EtOAc/EtOH(3/1)(70%)로 용출하여, 밝은 핑크색 고체로서 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]메탄설폰아미드(350 mg, 85%)를 제공하였다. C10H14ClN3O3S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 292.04, 실측치 291.95. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.54-3.47 (m, 4H), 3.25 (s, 3H).
실시예 113: (3S)-N-[3-[2-메탄설폰아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00365
H2O(0.4 ㎖) 및 THF(4 ㎖) 중의 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]메탄설폰아미드(170 mg, 0.6 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(192 mg, 0.5 mmol), K3PO4(371 mg, 1.8 mmol) 및 2차 XPhos 전구촉매(46 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(6/3/1)로 용출하였다. 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC로 미정제 생성물을 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-메탄설폰아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(129 mg, 46%)를 제공하였다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(0.05% FA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 55% B 내지 75% B. C24H30F3N5O4S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 542.20, 실측치 542.20. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.84-3.79 (m, 5H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 6H), 1.78-1.73 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -64.94 (3F).
실시예 114: (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00366
제조 114A: 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-하이드록시피롤리딘-2-온
Figure pct00367
질소 대기 하에 XantPhos(298 mg, 0.515 mmol) 및 Pd2(dba)3CHCl3(266 mg, 0.257 mmol)을 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(600 mg, 2.574 mmol), Na2CO3(546 mg, 5.148 mmol) 및 3-하이드록시피롤리딘-2-온(390 mg, 3.861 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O(100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(3/1)로 용출하여, 갈색 고체로서 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-하이드록시피롤리딘-2-온(440 mg, 57%)을 제공하였다. C13H16ClN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 298.09; 실측치 298.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (s, 1H), 6.40-6.39 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.88-3.68 (m, 5H), 3.57-3.47 (m, 5H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.10-1.76 (m, 1H).
실시예 114: (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00368
1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-하이드록시피롤리딘-2-온(100 mg, 0.336 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(111 mg, 0.269 mmol), 2차 XPhos 전구촉매(26 mg, 0.034 mmol), K3PO4(143 mg, 0.672 mmol), THF(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O(100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. PE/EtOAc/EtOH(8/3/1)을 사용하는 분취-TLC로 순수하지 않은 생성물을 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(76 mg, 41%)를 제공하였다. C27H32F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 548.24; 실측치 548.30. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 6H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 5H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 6H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.95 (3F).
실시예 115: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00369
제조 115A: 3-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00370
질소 대기 하에 Pd2(dba)3.CHCl3(89 mg, 0.086 mmol) 및 XantPhos(99 mg, 0.172 mmol)를 1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(200 mg, 0.858 mmol), Na2CO3(182 mg, 1.716 mmol) 및 옥사졸리딘온(112 mg, 1.287 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 갈색 고체로서 3-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온(130 mg, 53%)을 제공하였다. C12H14ClN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 284.07, 실측치 284.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.34 d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 4H).
실시예 115: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00371
질소 대기 하에 2차 XPhos 전구촉매(36 mg, 0.046 mmol)를 THF(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 3-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온(130 mg, 0.458 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(189 mg, 0.458 mmol) 및 K3PO4(195 mg, 0.916 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(122 mg, 50%)를 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 CH3CN(10 mmol/L NH4HCO3), 5% 내지 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. C26H30F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 534.22, 실측치 534.30. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 5H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 5H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 6H), 1.77-1.73 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.95 (3F).
실시예 116: (3S)-N-(3-[2-[5-하이드록시-2-옥소피페리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00372
제조 116A: tert-부틸 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-5-하이드록시피페리딘-2-온
Figure pct00373
XantPhos(248 mg, 0.429 mmol), Na2CO3(455 mg, 4.290 mmol) 및 Pd2(dba)3.CHCl3(222 mg, 0.215 mmol)을 디옥산(7 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 2.145 mmol) 및 5-하이드록시피페리딘-2-온(370 mg, 3.218 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-5-하이드록시피페리딘-2-온(498 mg, 74%)을 제공하였다. C14H18ClN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 312.10, 실측치 312.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.62-2.40 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H).
실시예 116: (3S)-N-[3-[2-(5-하이드록시-2-옥소피페리딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00374
K3PO4(340 mg, 1.604 mmol) 및 2차 XPhos 전구촉매(63 mg, 0.080 mmol)를 THF(8 ㎖) 및 H2O(0.8 ㎖) 중의 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-5-하이드록시피페리딘-2-온(250 mg, 0.802 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(264 mg, 0.641 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(5-하이드록시-2-옥소피페리딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(274 mg, 61%)를 제공하였다. C28H34F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 562.26, 실측치 562.20.
실시예 117: (3S)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-4-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00375
제조 117A: 3-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온
Figure pct00376
디옥산(5 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 2.145 mmol), 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(187 mg, 1.931 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(222 mg, 0.215 mmol), XantPhos(248 mg, 0.429 mmol) 및 Na2CO3(455 mg, 4.290 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 적색 고체로서 3-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(810 mg, 86%)을 제공하였다. C14H16ClN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 294.09, 실측치 294.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 4H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 1H), 0.80-0.77 (m, 1H).
실시예 117: (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00377
THF(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 3-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(200 mg, 0.681 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(225 mg, 0.545 mmol), 2차 XPhos 전구촉매(54 mg, 0.068 mmol) 및 K3PO4(289 mg, 1.362 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(5 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-[2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일]피리딘-4-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(109 mg, 29%)를 제공하였다. C28H32F3N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 544.25, 실측치 544.35. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.83-3.76 (m, 5H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 5H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 6H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.94 (3F).
실시예 118: (3S)-N-(3-[2-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00378
제조 118A: (3S,4S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3,4-디올
Figure pct00379
NMP(1.6 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(200 mg, 0.649 mmol), K2CO3(358 mg, 2.597 mmol) 및 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올 하이드로클로라이드(181 mg, 1.298 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하여, 백색 고체로서 (3S,4S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3,4-디올(237 mg, 93%)을 제공하였다. C13H18IN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 392.04, 실측치 391.95. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.31 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.99-3.98 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.50-3.49 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 2H).
실시예 118: (3S)-N-(3-[2-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00380
(3S,4S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3,4-디올(120 mg, 0.307 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(113 mg, 0.276 mmol), Na2CO3(98 mg, 0.920 mmol), 디옥산(3 ㎖), H2O(0.75 ㎖) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(25 mg, 0.031 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. CH2Cl2/CH3OH(10:1)을 사용하는 분취-TLC로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(76.3 mg, 45%)를 제공하였다. C27H34F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 550.26, 실측치 550.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.04 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 5H), 3.54-3.51 (m, 3H), 3.42-3.40 (m, 4H), 3.30-3.29 (m, 3H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -63.36 (3F).
실시예 119: (3S)-N-(3-[2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00381
제조 119A: (3S,4S)-4-플루오로-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-올
Figure pct00382
질소 대기 하에 130℃에서 Cs2CO3(635 mg, 1.947 mmol)을 NMP(3 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(300 mg, 0.974 mmol) 및 (3S,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(165 mg, 1.168 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(5/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 (3S,4S)-4-플루오로-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-올(113 mg, 29%)을 제공하였다. C13H17FIN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 394.04, 실측치 394.00. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.32 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.06 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 7H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 4H).
실시예 119: (3S)-N-(3-[2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00383
(3S,4S)-4-플루오로-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-올(90 mg, 0.218 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(90 mg, 0.218 mmol), 1,4-디옥산(1.8 ㎖), H2O(0.45 ㎖), Na2CO3(69 mg, 0.653 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(18 mg, 0.022 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(5 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 4 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(5/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(74.9 mg, 62%)를 제공하였다. C27H33F4N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 552.25, 실측치 552.35. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.07 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.92-3.71 (m, 8H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 6H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -63.93 (3F), -182.75 (1F).
실시예 120: (3S)-N-[3-[2-사이클로프로판설폰아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00384
제조 120A: N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]사이클로프로판설폰아미드
Figure pct00385
피리딘(6 ㎖) 중의 4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(200 mg, 0.936 mmol) 및 염화사이클로프로판설포닐(197 mg, 1.404 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]사이클로프로판설폰아미드(127 mg, 17%)를 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 CH3CN(10 mmol/L NH4HCO3 함유), 구배 10% 내지 95%; 검출기, UV 254 nm. C12H16ClN3O3S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 318.06, 실측치 318.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.65 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.91-3.71 (m, 4H), 3.59-3.39 (m, 4H), 2.80-2.76 m, 1H), 1.41-1.23 (m, 2H), 1.19-0.97 (m, 2H).
실시예 120: (3S)-N-[3-[2-사이클로프로판설폰아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00386
THF(5 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]사이클로프로판설폰아미드(100 mg, 0.300 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(116.8 mg, 0.300 mmol), 2차 XPhos 전구촉매(24 mg, 0.030 mmol) 및 K3PO4(135 mg, 0.640 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-사이클로프로판설폰아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(69 mg, 38%)를 제공하였다. C26H32F3N5O4S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 568.21, 실측치 568.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.86-3.62 (m, 5H), 3.60-3.41 (m, 5H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.17-2.93 (m, 2H), 2.50-2.29 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F).
실시예 121: (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00387
제조 121A: tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00388
4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 2.145 mmol), tert-부틸 N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트(644 mg, 3.218 mmol), 디옥산(5 ㎖), Pd2(dba)3.CHCl3(222 mg, 0.215 mmol), XantPhos(248 mg, 0.429 mmol) 및 Na2CO3(682 mg, 6.435 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 황색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트(740 mg, 86%)를 제공하였다. C18H25ClN4O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 397.16, 실측치 397.25. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 4H), 2.74-2.70 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
제조 121B: tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00389
tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.504 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(228 mg, 0.554 mmol), THF(5 ㎖), H2O(0.5 ㎖), 2차 XPhos 전구촉매(39 mg, 0.050 mmol) 및 K3PO4(213 mg, 1.008 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)을 사용하는 분취-TLC로 잔사를 정제하여, 황색 오일로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트(300 mg, 92%)를 제공하였다. C32H41F3N6O5[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 647.31, 실측치 647.35.
실시예 121: (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00390
DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.309 mmol) 및 TFA(1 ㎖)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역상 플래시로 미정제 생성물을 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40 ㎛, 120 g; 이동상 A: 물(0.05% FA 함유); 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 35% B 내지 75%, 검출기: 220 nm. 생성된 혼합물을 Na2CO3(1 M, 10 ㎖)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(15 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(129 mg, 76%)를 제공하였다. C27H33F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 547.26, 실측치 547.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 6H), 3.61-3.46 (m, 6H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.78-1.56 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 122: (3S)-N-(3-[2-[(4S)-4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00391
제조 122A: tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00392
디옥산(5 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 2.145 mmol), tert-부틸 N-[(3S)-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트(644 mg, 3.218 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(222 mg, 0.215 mmol), Na2CO3(682 mg, 6.435 mmol) 및 XantPhos(248 mg, 0.429 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트(750 mg, 88%)를 제공하였다. C18H25ClN4O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 397.16, 실측치 397.20. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 4H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
제조 122B: tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00393
2차 XPhos 전구촉매(39 mg, 0.050 mmol) 및 K3PO4(213 mg, 1.008 mmol)을 THF(6 ㎖) 및 H2O(0.6 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.504 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(249 mg, 0.605 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트(300 mg, 92%)를 제공하였다. C32H41F3N6O5[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 647.31, 실측치 647.15.
실시예 122: (3S)-N-(3-[2-[(4S)-4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00394
실온에서 TFA(0.8 ㎖)를 DCM(4 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.309 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역상 플래시로 미정제 생성물을 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(4S)-4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(66 mg, 39%)를 제공하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40 ㎛, 120 g; 이동상 A: 물(0.05% FA 함유); 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 25% B 내지 55% B, 검출기: 220 nm. C27H33F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 547.26, 실측치 547.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 6H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 5H), 3.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.85 (brs, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.94 (3F).
실시예 123: (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00395
제조 123A: tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00396
K2CO3(932 mg, 6.748 mmol)을 NMP(15 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(693 mg, 2.249 mmol) 및 tert-부틸 N-[(3S)-3-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트(450 mg, 2.249 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하였다. 모은 유기 층을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(3/1)로 용출하여, 백색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트(700 mg, 63%)를 제공하였다. C19H29IN4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 489.13, 실측치 489.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.85-3.76 (m, 4H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.54-3.43 (m, 6H), 3.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
제조 123B: tert-부틸 N-[(3S)-3-메틸-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00397
실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(33 mg, 0.041 mmol) 및 Na2CO3(130 mg, 1.230 mmol)을 디옥산(6 ㎖) 및 H2O(1.5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.410 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(185 mg, 0.450 mmo)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔사를 분취-TLC(PE/EtOAc=1/1)로 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-3-메틸-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트(220 mg, 83%)를 제공하였다. C33H45F3N6O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 647.35, 실측치 647.30.
실시예 123: (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00398
DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-3-메틸-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.309 mmol) 및 TFA(1 ㎖)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역상 플래시로 미정제 생성물을 정제하여, 밝은 녹색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(88 mg, 52%)를 제공하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40 ㎛, 120 g; 이동상 A: 물(10 mM NH4CO3 함유); 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 25% B 내지 55% B, 검출기: 220 nm. C28H37F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 547.29, 실측치 547.30. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 5H), 3.55-3.23 (m, 10H), 3.04 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 5H), 1.25 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.35 (3F).
실시예 124: (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00399
제조 124A: tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-메틸피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00400
K2CO3(870 mg, 6.299 mmol)을 NMP(5 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(646 mg, 2.100 mmol) 및 tert-부틸 N-[(3S)-3-메틸피페리딘-3-일]카르바메이트(450 mg, 2.100 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(12/3/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-메틸피페리딘-3-일]카르바메이트(270 mg, 25%)를 제공하였다. C20H31IN4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 503.14, 실측치 503.00. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.46 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 4H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.03-2.82 (m, 1H), 2.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 3H).
제조 124B: tert-부틸 N-[(3S)-3-메틸-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00401
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(32 mg, 0.040 mmol) 및 Na2CO3(126.58 mg, 1.194 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-메틸피페리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.398 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(180 mg, 0.438 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. PE/EtOAc(1/1)를 사용하는 분취-TLC로 잔사를 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-3-메틸-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트(230 mg, 87%)를 제공하였다. C34H47F3N6O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 661.36, 실측치 661.40.
실시예 124: (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00402
DCM(2 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-3-메틸-1-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.303 mmol) 및 TFA(0.4 ㎖)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 CH2Cl2/MeOH(8/1)로 용출하였다. 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC로 미정제 생성물을 정제하여, 백색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(29 mg, 17%)를 제공하였다: 컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19x150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 40% B 내지 50% B; 254/210 nm. C29H39F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 560.31, 실측치 561.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.73-3.62 (m, 5H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 5H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 3H), 1.07 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 125: (3S)-N-(3-[2-[(4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00403
제조 125A: (4R)-1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-4-하이드록시피롤리딘-2-온
Figure pct00404
디옥산(5 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 2.145 mmol), (4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-온(195 mg, 1.931 mmol), Pd2(dba)3 .CHCl3(222 mg, 0.215 mmol), XantPhos(248 mg, 0.429 mmol) 및 Na2CO3(455 mg, 4.290 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 갈색 고체로서 (4R)-1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-4-하이드록시피롤리딘-2-온(550 mg, 78%)을 제공하였다. C13H16ClN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 298.09, 실측치 298.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.97 (dd, J = 17.6, 6.3 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.10 (s, 1H).
실시예 125: (3S)-N-(3-[2-[(4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00405
THF(1.5 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 (4R)-1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-4-하이드록시피롤리딘-2-온(150 mg, 0.504 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(166 mg, 0.403 mmol), 2차 XPhos 전구촉매(40 mg, 0.050 mmol) 및 K3PO4(214 mg, 1.008 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. PE/EtOAc/EtOH(8/3/1)을 사용하는 분취-TLC로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-(3-[2-[(4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(126 mg, 45%)를 제공하였다. C27H32F3N5O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 548.24, 실측치 548.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 5H), 3.68-3.46 (m, 5H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.53-2.32 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 126: (3S)-N-[3-[2-(1,1-디옥소-1람다6,2-티아졸리딘-2-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00406
제조 126A: 2-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-1람다6,2-티아졸리딘-1,1-디온
Figure pct00407
0℃에서 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(414 mg, 2.300 mmol)를 DCE(5 ㎖) 중의 4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(250 mg, 1.200 mmol), 피리딘(0.5 ㎖) 및 DIEA(756 mg, 6.000 mmol )의 교반 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 포화 Na2CO3(50 ㎖)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 2-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-1람다6,2-티아졸리딘-1,1-디온(200 mg, 34%)을 제공하였다. C12H16ClN3O3S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 318.06, 실측치 318.05. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86-3.74 (m, 4H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H).
실시예 126: (3S)-N-[3-[2-(1,1-디옥소-1람다6,2-티아졸리딘-2-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00408
THF(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 2-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-1람다6,2-티아졸리딘-1,1-디온(200 mg, 0.630 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(200 mg, 0.500 mmol), K3PO4(267 mg, 0.130 mmol) 및 2차 XPhos 전구촉매(53 mg, 0.006 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(1,1-디옥소-1람다6,2-티아졸리딘-2-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(115 mg, 32%)를 제공하였다. C26H32F3N5O4S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 568.21, 실측치 568.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93-3.69 (m, 5H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 4H), 3.48-3.37 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.62-2.47 (m, 3H), 2.34-2.21 (m, 6H), 1.81-1.70 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -64.95 (3F).
실시예 127: (S)-N-(3-(2-((R)-4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00409
제조 127A: tert-부틸 (R)-(1-(4-클로로-6-모르폴리노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00410
4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 2.160 mmol), tert-부틸 (R)-(5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트(648 mg, 3.240 mmol), 디옥산(5 ㎖), Pd2(dba)3.CHCl3(228 mg, 0.220 mmol), Xantphos(254 mg, 0.440 mmol) 및 Na2CO3(687 mg, 6.480 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc/PE(1/4)로 용출하여, 황색 고체로서 tert-부틸 (R)-(1-(4-클로로-6-모르폴리노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트(567.8 mg, 67%)를 제공하였다. C18H25ClN4O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 397.16, 실측치 397.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
제조 127B: tert-부틸 ((R)-1-(4-(2-메틸-5-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00411
THF(5 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(4-클로로-6-모르폴리노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트(200 mg, 0.505 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(250 mg, 0.606 mmol), 2차 XPhos 전구촉매(40 mg, 0.051 mmol) 및 K3PO4(212 mg, 1.010 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc/PE(1/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 ((R)-1-(4-(2-메틸-5-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트(293 mg, 90%)를 제공하였다. C32H41F3N6O5 +[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 647.31, 실측치 647.20.
실시예 127: (S)-N-(3-(2-((R)-4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00412
tert-부틸 ((R)-1-(4-(2-메틸-5-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트(200 mg, 0.309 mmol), DCM(5.0 ㎖) 및 TFA(0.5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC로 잔사를 정제하여, 백색 고체로서 (S)-N-(3-(2-((R)-4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(90.5 mg, 53%)를 제공하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40 ㎛, 120 g; 이동상 A: 물(10 mM NH4CO3 함유); 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 35% B 내지 65% B; 검출기: 220 nm. C27H33F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 547.26, 실측치 547.30. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d 6) δ 7.75 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 6H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 5H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.60-2.43 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 6H), 1.76-1.63 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d 6) δ -64.94 (3F).
실시예 128 및 129: (3S)-N-(3-{2-[(4R)-3,3-디플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 (3S)-N-(3-{2-[(4S)-3,3-디플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00413
제조 128A: 4,4-디플루오로피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드
Figure pct00414
0℃에서 디옥산 중의 HCl(1 ㎖, 1 M)을 DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 1.344 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 황색 오일로서 4,4-디플루오로피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(350 mg, 미정제)를 제공하였다. C4H8ClF2NO, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.33-4.31 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H).
제조 128B: 4-요오도-N-(4-메틸옥산-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00415
실온에서 DIEA(412 mg, 3.194 mmol)를 DMSO(5 ㎖) 중의 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(350 mg, 1.452 mmol) 및 4,4-디플루오로피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(214 mg, 1.742 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 모르폴린(632 mg, 7.260 mmol)을 이것에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 H2O(50 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(4/1)로 용출하여, 황색 고체로서 4-요오도-N-(4-메틸옥산-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(240 mg, 40%)을 제공하였다. C13H16F2IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 412.03, 실측치 412.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.36 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 7H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 4H).
제조 128C: (3S)-N-[3-[2-(3,3-디플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00416
4,4-디플루오로-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-올(240 mg, 0.584 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(240 mg, 0.582 mmol), 1,4-디옥산(2.4 ㎖), H2O(0.6 ㎖), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(47 mg, 0.058 mmol) 및 Na2CO3(185 mg, 1.752 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(2/3/1)로 용출하여, 백색 고체로서 (3S)-N-[3-[2-(3,3-디플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(265 mg, 79%)를 제공하였다. C27H32F5N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 570.24, 실측치 570.30.
실시예 128 및 129: (3S)-N-(3-{2-[(4R)-3,3-디플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 (3S)-N-(3-{2-[(4S)-3,3-디플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00417
하기 조건을 이용하여 키랄 분취 HPLC로 (3S)-N-{3-[2-(3,3-디플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(265 mg, 0.465 mmol)를 분리하였다: 컬럼: (R,R)-WHELK-O1-Kromasil, 2.11*25 cm, 5 ㎛; 이동상 A: 헥산(0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; A:B = 50:50; 220/254 nm.
RT1: 29.71분은 55 mg(20%)의 백색 고체를 제공하였다. C27H32F5N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 570.24, 실측치 570.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.95-3.61 (m, 9H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.43-3.3.30 (m, 5H), 3.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42-2.30 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -66.36 (3F), -109.20 (d, J = 230.5 Hz, 1F), -120.58 (d, J = 230.5 Hz, 1F).
RT2: 39.58분은 55 mg(20%)의 백색 고체를 제공하였다. C27H32F5N5O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 570.24, 실측치 570.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.95-3.61 (m, 9H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 5H), 3.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42-2.37 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -58.61 (3F), -104.46 (d, J = 230.5 Hz, 1F), -115.83 (d, J = 230.5 Hz, 1F).
실시예 130 및 131: (3S)-N-(3-{2-[(1R)-1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 (3S)-N-(3-{2-[(1S)-1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00418
제조 130A: tert-부틸 N-[3-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]카르바메이트
Figure pct00419
Cs2CO3(1.27 g, 3.895 mmol)을 NMP(4 ㎖) 중의 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(400 mg, 1.298 mmol) 및 tert-부틸 N-[3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]카르바메이트(309 mg, 1.558 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(5/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 N-[3-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]카르바메이트(100 mg, 16%)를 제공하였다. C19H27IN4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 487.11; 실측치 487.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.30 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.05 (brs, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 5H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.10-1.08 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 1H).
제조 130B: tert-부틸 N-[3-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]카르바메이트
Figure pct00420
Na2CO3(100 mg, 0.949 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(26 mg, 0.032 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 tert-부틸 (3-(4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트(150 mg, 0.316 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(130 mg, 0.316 mmol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하고 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. PE/EtOAc(1/1)를 사용하는 분취-TLC로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 tert-부틸 N-[3-(4-[2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]카르바메이트(144 mg, 71%)를 제공하였다. C33H43F3N6O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 645.33; 실측치 645.25.
제조 130C/131C: tert-부틸 N-[(1R)-3-(4-{2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[(1S)-3-(4-{2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]카르바메이트
Figure pct00421
하기 조건을 이용하여 키랄 분취-HPLC로 tert-부틸 N-[3-(4-{2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일]카르바메이트(144 mg, 0.223 mmol)를 분리하였다: 컬럼: (R,R)-WHELK-O1-Kromasil, 2.11 x 25 cm, 5 ㎛; 이동상 A: MTBE(0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 10% B; 220/254 nm. RT1: 20.89분은 67 mg(46%)의 제조 130C를 제공하였다. RT2: 24.627분은 회백색 고체로서 76 mg(53%)의 제조 131C를 제공하였다.
실시예 130/131: (3S)-N-(3-{2-[(1R)-1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 (3S)-N-(3-{2-[(1S)-1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00422
DCM(1.5 ㎖) 및 TFA(0.3 ㎖) 중의 제조 130C(60 mg, 0.093 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 실시예 130(34.2 mg, 67%)을 제공하였다: 컬럼, C18 컬럼; 이동상, 물 중의 CH3CN, 10% 내지 50%; 검출기, UV 254 nm. C28H35F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI 545.28; 실측치 545.20. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.38 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 5H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.69-3.43 (m, 6H), 3.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 6H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.69-0.66 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.95 (3F).
DCM(1.5 ㎖) 및 TFA(0.3 ㎖) 중의 제조 131C의 혼합물을 공기 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 역 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 실시예 131(40.3 mg, 68%)을 제공하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물 중의 MeCN, 10분 이내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. C28H35F3N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 545.28; 실측치 545.25. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.38 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 5H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 6H), 3.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 6H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.69-0.66 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -64.95 (3F).
실시예 132: (S)-N-(3-(2-((R)-4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 포르메이트
Figure pct00423
제조 132A: tert-부틸 (R)-(1-(4-클로로-6-모르폴리노피리딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00424
디옥산(5 ㎖) 중의 4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 2.160 mmol), tert-부틸 (R)-(2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트(648 mg, 3.240 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(228 mg, 0.220 mmol), Xantphos(254 mg, 0.440 mmol) 및 Na2CO3(687 mg, 6.480 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc/PE(1/4)로 용출하여, 황색 고체로서 tert-부틸 (R)-(1-(4-클로로-6-모르폴리노피리딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트(680 mg, 80%)를 제공하였다. C18H25ClN4O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 397.16, 실측치 397.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 4H), 2.73-2.70 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
제조 132B: tert-부틸 ((R)-1-(4-(2-메틸-5-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00425
THF(5.0 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(4-클로로-6-모르폴리노피리딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트(200 mg, 0.505 mmol), (S)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(250 mg, 0.606 mmol), 2차 XPhos 전구촉매(40 mg, 0.051 mmol) 및 K3PO4(212 mg, 1.010 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc/PE(1/1)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 ((R)-1-(4-(2-메틸-5-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트(309 mg, 96%)를 제공하였다. C32H41F3N6O5[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 647.31, 실측치 647.20.
실시예 132: (S)-N-(3-(2-((R)-4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 포르메이트
Figure pct00426
tert-부틸 ((R)-1-(4-(2-메틸-5-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트(200 mg, 0.309 mmol), DCM(5 ㎖) 및 TFA(0.5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 하기 조건을 이용하여 분취-HPLC로 잔사를 정제하여, 백색 고체로서 (S)-N-(3-(2-((R)-4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 포르메이트(100.2 mg, 59%)를 제공하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40 ㎛, 120 g; 이동상 A: 물(10 mM FA 함유); 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 ㎖/분; 구배: 35% B 내지 65% B; 검출기: 220 nm. C28H35F3N6O5[M - HCOO]+에 대해 계산된 MS ESI, 547.26, 실측치 547.30. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.95-3.68 (m, 7H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 4H), 3.42-3.20 (m, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.32-2.10 (m, 6H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d6) δ -64.92 (3F).
실시예 133 및 134: (3S)-N-(3-{2-[(4R)-4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 (3S)-N-(3-{2-[(4S)-4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00427
제조 133A: tert-부틸 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00428
0℃에서 Cbz-Cl(184 mg, 1.080 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 H2O(2 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.900 mmol) 및 Na2CO3(114 mg, 1.080 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여, 황색 오일로서 tert-부틸 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(700 mg, 미정제)를 제공하였다. C17H22F2N2O4[M - Boc + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 257.15; 실측치 257.10.
제조 133B: 벤질 N-(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00429
0℃에서 TFA(2 ㎖)를 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(700 mg, 1.964 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 황색 오일로서 벤질 N-(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트(750 mg, 미정제)를 제공하였다. C14H15F5N2O4[M - CF3COO]+에 대해 계산된 MS ESI, 257.10, 실측치 257.10.
제조 133C: 6-플루오로-4-요오도-N-(4-메틸옥산-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00430
DMSO(7 ㎖) 중의 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(700 mg, 2.905 mmol), 벤질 N-(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트(893 mg, 3.486 mmol) 및 DIEA(825 mg, 6.391 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O(50 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(15 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(4/1)로 용출하여, 황색 고체로서 6-플루오로-4-요오도-N-(4-메틸옥산-4-일)피리딘-2-아민(550 mg, 56%)을 제공하였다. C17H15F3IN3O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 478.02, 실측치 477.90.
제조 133D: 벤질 N-[4,4-디플루오로-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00431
실온에서 DIEA(203 mg, 1.572 mmol)를 DMSO(5.00 ㎖) 중의 벤질 N-[4,4-디플루오로-1-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트(500 mg, 1.048 mmol) 및 모르폴린(109 mg, 1.257 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EA(2/1)로 용출하여, 백색 고체로서 벤질 N-[4,4-디플루오로-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트(480 mg, 84%)를 제공하였다. C21H23F2IN4O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 545.08, 실측치 545.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.30 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.90-3.67 (m, 7H), 3.49-3.40 (m, 4H), 3.24-3.20 (m, 1H).
제조 133E: 벤질 N-[4,4-디플루오로-1-(4-{2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00432
벤질 N-{4,4-디플루오로-1-[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트(300 mg, 0.551 mmol), N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복스아미드(223 mg, 0.551 mmol), 1,4-디옥산(3 ㎖), H2O(0.7 ㎖), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45 mg, 0.055 mmol) 및 K2CO3(152 mg, 1.101 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(2/3/1)로 용출하여, 황색 오일로서 벤질 N-[4,4-디플루오로-1-(4-{2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트(300 mg, 77%)를 제공하였다. C35H39F5N6O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 703.30, 실측치 703.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42-7.35 (m, 6H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.21-5.17 (m, 3H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.98-3.77 (m, 7H), 3.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50-3.42 (m, 5H), 3.31 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 5H), 1.77-1.71 (m, 1H).
제조 133F/134F: 벤질 N-[(3R)-4,4-디플루오로-1-(4-{2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 및 벤질 N-[(3S)-4,4-디플루오로-1-(4-{2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00433
하기 조건을 이용하여 키랄 분취-HPLC로 벤질 N-[4,4-디플루오로-1-(4-{2-메틸-5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르보닐아미노]페닐}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트(330 mg, 0.470 mmol)를 분리하였다: 컬럼: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 ㎛; 이동상 A: 헥산(0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 ㎖/분; 구배: A:B = 70:30; 220/254 nm. RT1: 16.88분은 백색 고체로서 100 mg(30%)의 제조 133F를 제공하였다. C35H39F5N6O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 703.30, 실측치 703.35. 그리고, RT2: 22.22분은 백색 고체로서 110 mg(33%)의 제조 134F를 제공하였다. C35H39F5N6O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 703.30, 실측치 703.40.
실시예 133 및 134: (3S)-N-(3-{2-[(4R)-4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 (3S)-N-(3-{2-[(4S)-4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00434
제조 133F(110 mg, 0.157 mmol), MeOH(3 ㎖) 및 Pd/C(50 mg)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 MeOH(3 x 10 ㎖)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 실시예 133(70 mg, 78%)을 제공하였다. C27H33F5N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 569.26, 실측치 569.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.90-3.73 (m, 3H), 3.72-3.63 (m, 6H), 3.52 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.45-2.52 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -66.37 (3F), -110.15 (d, J = 224.8 Hz, 1F), -117.55 (d, J = 224.8 Hz, 1F).
제조 134F(110 mg, 0.157 mmol), MeOH(3 ㎖) 및 Pd/C(50 mg)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 MeOH(3 x 10 ㎖)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 실시예 134(72 mg, 88%)를 제공하였다. C27H33F5N6O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 569.26, 실측치 569.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.90-3.73 (m, 3H), 3.72-3.63 (m, 6H), 3.52 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 1H) 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.45-2.52 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.36 (3F), -110.13 (d, J = 224.8 Hz, 1F), -117.54 (d, J = 224.8 Hz, 1F).
실시예 135 및 136: (3S)-N-(3-{2-[(3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 (3S)-N-(3-{2-[(3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00435
제조 135A: 트랜스-tert-부틸-3-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00436
0℃에서 Cbz-Cl(5 g, 29.661 mmol)을 디옥산(57 ㎖) 및 H2O(57 ㎖) 중의 트랜스-tert-부틸-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(5 g, 24.721 mmol) 및 Na2CO3(3 g, 29.666 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 트랜스-tert-부틸-3-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(7.2 g, 78%)를 제공하였다. C17H24N2O5[M - Boc + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 237.17, 실측치 237.10. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.33 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
제조 135B: 트랜스-벤질 (4-하이드록시피롤리딘-3-일)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00437
0℃에서 TFA(4 ㎖, 53.852 mmol)를 DCM(20 ㎖) 중의 트랜스-tert-부틸-3-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(2 g, 5.946 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 밝은 갈색 오일로서 트랜스-벤질 (4-하이드록시피롤리딘-3-일)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트(3 g, 미정제)를 제공하였다. C14H17F3N2O5[M - CF3COO]+에 대해 계산된 MS ESI, 237.12, 실측치 237.10.
제조 135C: 트랜스-벤질 [1-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00438
DMSO(15 ㎖) 중의 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(1.5 g, 6.225 mmol), 트랜스-벤질 (4-하이드록시피롤리딘-3-일)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트(2.2 g, 6.223 mmol) 및 DIEA(4 g, 31.104 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(80 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 트랜스-벤질 [1-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]카르바메이트(2.1 g, 66%)를 제공하였다. C17H17FIN3O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 458.03, 실측치 458.10. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.36 (m, 5H), 6.58-6.56 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H).
제조 135D: 트랜스-벤질 (4-하이드록시-1-(4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00439
DMSO(10 ㎖) 중의 트랜스-벤질 [1-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]카르바메이트(1 g, 2.187 mmol), 모르폴린(1.9 g, 21.914 mmol) 및 DIEA(0.85 g, 6.577 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 분쇄하여, 회백색 고체로서 트랜스-벤질 (4-하이드록시-1-(4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(760 mg, 60%)를 제공하였다. C21H25IN4O4[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 525.09, 실측치 525.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39-7.30 (m, 5H), 6.32 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 5H), 3.25-3.17 (m, 2H).
제조 135E : 트랜스-벤질 (4-하이드록시-1-(4-(2-메틸-5-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00440
디옥산(3 ㎖) 및 H2O(0.75 ㎖) 중의 트랜스-벤질 (4-하이드록시-1-(4-요오도-6-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(300 mg, 0.572 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(236 mg, 0.572 mmol), K2CO3(237 mg, 1.716 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(47 mg, 0.057 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(8/3/1)로 용출하여, 회백색 고체로서 트랜스-벤질 (4-하이드록시-1-(4-(2-메틸-5-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(270 mg, 66%)를 제공하였다. C35H41F3N6O5[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 683.31, 실측치 683.70. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.35 (m, 5H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 7H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 7H), 3.23-3.09 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 5H), 1.77-1.73 (m, 2H).
제조 135F/136F: 벤질 ((3R,4R)-4-하이드록시-1-(4-(2-메틸-5-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 및 벤질 ((3S,4S)-4-하이드록시-1-(4-(2-메틸-5-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00441
하기 조건을 이용하여 키랄-분취-HPLC로 트랜스-벤질 (4-하이드록시-1-(4-(2-메틸-5-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(270 mg)를 분리하였다: 컬럼: (R,R)-WHELK-O1-Kromasil, 2.12 x 25 cm, 5 ㎛; 이동상 A: MTBE(0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 ㎖/분; 구배: A:B = 70:30; 220/254 nm. RT1: 13.7분은 회백색 고체로서 100 mg(35%)의 제조 135F를 제공하였다. C35H41F3N6O5[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 683.31, 실측치 683.35.
그리고, RT2: 18.3분은 회백색 고체로서 70 mg(24%)의 제조 136F를 제공하였다. C35H41F3N6O5[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 683.31, 실측치 683.35.
실시예 135 및 136: (3S)-N-(3-{2-[(3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 (3S)-N-(3-{2-[(3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00442
MeOH(2 ㎖) 중의 제조 135F(100 mg, 0.146 mmol) 및 Pd/C(50 mg, 0.470 mmol)의 혼합물을 H2 대기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 MeOH(3 x 5 ㎖)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 회백색 고체로서 실시예 135(27 mg, 32%)를 제공하였다. C27H35F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 549.27, 실측치 549.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.69-3.51 (m, 8H), 3.42-3.33 (m, 4H), 3.28-3.13 (m, 3H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.74-2.47 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.35 (3F).
MeOH(2 ㎖) 중의 제조 136F(75 mg, 0.110 mmol) 및 Pd/C(50 mg, 0.470 mmol)의 혼합물을 H2 대기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 MeOH(3 x 5 ㎖)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 회백색 고체로서 실시예 136(29 mg, 46%)을 제공하였다. C27H35F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 549.27, 실측치 549.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.68-3.60 (m, 6H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 137: (S)-N-(4-메틸-3-(2-(((R)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00443
제조 137A: tert-부틸 N-[(1R)-1-(메틸카르바모일)에틸]카르바메이트
Figure pct00444
0℃에서 이소부틸 카르보노클로리데이트(2.26 ㎖, 17.45 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(1.9 ㎖, 17.45 mmol)을 THF(30 ㎖) 중의 (tert-부톡시카르보닐)-D-알라닌(3.00 g, 15.86 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸아민(16.8 ㎖, 79.30 mmol)을 이것에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 N-[(1R)-1-(메틸카르바모일)에틸]카르바메이트(3 g, 미정제)를 제공하였다. C9H18N2O3, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.74-3.70 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
제조 137B: (R)-2-아미노-N-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00445
HCl(디옥산 중의 4 M, 4 ㎖)을 1,4-디옥산(15 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(1R)-1-(메틸카르바모일)에틸]카르바메이트(680 mg, 3.360 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 디에틸 에테르(3 x 50 ㎖)로 세척하여, (R)-2-아미노-N-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드(630 mg, 95%)를 제공하였다. C4H11ClN2O, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (brs, 1H), 8.29 (brs, 3H), 3.82-3.76 (m, 1H), 2.67-3.73 (m, 3H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
제조 137C: (2R)-2-{[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-N-메틸프로판아미드
Figure pct00446
(R)-2-아미노-N-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드(315 mg, 2.270 mmol), 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(350 mg, 1.140 mmol), NMP(5 ㎖) 및 DIEA(0.86 ㎖, 4.45 mmol)의 용액을 160℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 잔사를 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 갈색 고체로서 (2R)-2-{[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-N-메틸프로판아미드(151 mg, 34%)를 제공하였다. C13H19IN4O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 391.06, 실측치 391.00. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.42 (brs, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.43-3.40 (m, 4H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 137: (S)-N-(4-메틸-3-(2-(((R)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00447
(2R)-2-{[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-N-메틸프로판아미드(100 mg, 0.260 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(127 mg, 0.310 mmol), 1,4-디옥산(2 ㎖), H2O(0.5 ㎖), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(31 mg, 0.026 mmol) 및 K2CO3(106 mg, 0.770 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc로 용출하였다. 하기 조건을 이용하여 키랄-분취-HPLC로 미정제 생성물을 분리하였다: 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2 x 25 cm, 5 ㎛; 이동상 A: 헥산(0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 20 ㎖/분; 구배: A:B = 70:30; 220/254 nm. RT1: 12.12분은 백색 고체로서 (S)-N-(4-메틸-3-(2-(((S)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(13.9 mg, 9%)를 제공하였고, RT2: 18.73분은 백색 고체로서 (S)-N-(4-메틸-3-(2-(((R)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(124.7 mg, 87%)를 제공하였다. C27H35F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 549.27, 실측치 549.35. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 5H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 4H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.35 (3F).
실시예 138: (S)-N-(4-메틸-3-(2-(((S)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00448
제조 138A: tert-부틸 N-[(S)-1-(메틸카르바모일)에틸]카르바메이트
Figure pct00449
0℃에서 1시간 동안 이소부틸 카르보노클로리데이트(1.51 ㎖, 11.64 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(1.28 ㎖, 11.64 mmol)을 THF(20 ㎖) 중의 (tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌(2.00 g, 10.58 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 메틸아민(6.56 ㎖, 52.9 mmol)이 첨가되었을 때, 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 0℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(30 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 N-[(S)-1-(메틸카르바모일)에틸]카르바메이트(2 g 미정제)를 제공하였다.
제조 138B: (S)-2-아미노-N-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00450
공기 대기 하에 실온에서 HCl(디옥산 중의 4 M, 5 ㎖)을 1,4-디옥산 중의 tert-부틸 N-[(S)-1-(메틸카르바모일)에틸]카르바메이트(1.00 g, 4.94 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 디에틸 에테르(3 x 50 ㎖)로 세척하여, 백색 고체로서 (S)-2-아미노-N-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드(920 mg, 95%)를 제공하였다.
제조 138C: (S)-2-{[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-N-메틸프로판아미드
Figure pct00451
DIEA(839 mg, 6.492 mmol)를 NMP 중의 (S)-2-아미노-N-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드(450 mg, 3.246 mmol) 및 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(500 mg, 1.623 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 170℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 갈색 고체로서 (S)-2-{[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-N-메틸프로판아미드(204 mg, 32%)를 제공하였다. C13H19IN4O2[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 391.06, 실측치 391.00.
실시예 138: (S)-N-(4-메틸-3-(2-(((S)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00452
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(26.3 mg, 0.032 mmol) 및 K2CO3(124.31 mg, 0.900 mmol)을 1,4-디옥산 및 H2O 중의 (2S)-2-{[4-요오도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-N-메틸프로판아미드(117 mg, 0.300 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(123.61 mg, 0.300 mmol)의 교반 용액/혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc로 용출하였다. 하기 조건을 이용하여 키랄-분취-HPLC로 미정제 생성물을 분리하였다: 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2 x 25 cm, 5 ㎛; 이동상 A: 헥산(0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 20 ㎖/분; 구배: A:B = 70:30; 220/254 nm. RT1: 12.12분은 백색 고체로서 (S)-N-(4-메틸-3-(2-(((S)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(51 mg, 31%)를 제공하였다. C27H35F3N6O3[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 549.27, 실측치 549.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 5H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 4H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -63.35(3F). 그리고, RT2: 18.73분은 백색 고체로서 (S)-N-(4-메틸-3-(2-(((R)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(5.7 mg, 4%)를 제공하였다.
실시예 139: (3S)-N-{3-[2-에탄설폰아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00453
제조 139A: N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure pct00454
피리딘(7.5 ㎖) 중의 4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(500 mg, 2.340 mmol) 및 염화에탄설포닐(451 mg, 3.510 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, 갈색 고체로서 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]에탄설폰아미드(120 mg, 15%)를 제공하였다. C11H16ClN3O3S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 306.06, 실측치 306.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 (brs, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 139: (3S)-N-{3-[2-에탄설폰아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00455
THF(1 ㎖) 및 H2O(0.1 ㎖) 중의 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]에탄설폰아미드(100 mg, 0.327 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(108 mg, 0.262 mmol), K3PO4(139 mg, 0.654 mmol) 및 2차 XPhos 전구촉매(26 mg, 0.033 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. PE/EtOAc/EtOH(8/3/1)을 사용하는 분취-TLC로 잔사를 정제하여, 회백색 고체로서 (3S)-N-{3-[2-에탄설폰아미도-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(87 mg, 46%)를 제공하였다. C25H32F3N5O4S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 556.21, 실측치 556.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.71-3.65 (m, 5H), 3.53-3.43 (m, 7H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.53-2.33 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -63.37 (3F).
실시예 140: (3S)-N-{4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-설폰아미도)피리딘-4-일]페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00456
제조 140A: N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-설폰아미드
Figure pct00457
-30℃에서 염화프로판-2-설포닐(350 mg, 9.360 mmol)을 DCM(7 ㎖) 중의 4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민(500 mg, 2.340 mmol) 및 DBU(1.43 g, 9.393 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하고 물 중의 40% CH3CN(0.5% TFA 함유)로 용출하여, 밝은 황색 고체로서 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-설폰아미드(350 mg, 47%)를 제공하였다. C12H18ClN3O3S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 320.08; 실측치 320.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.62-3.45 (m, 5H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 140: (3S)-N-{4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-설폰아미도)피리딘-4-일]페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00458
2차 XPhos 전구촉매(29 mg, 0.038 mmol)를 THF(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-설폰아미드(120 mg, 0.375 mmol), K3PO4(239 mg, 1.125 mmol) 및 (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(155 mg, 0.375 mmol)의 혼합물에 첨가하고 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2/3)로 용출하고 역상 크로마토그래피로 정제하고 물 중의 45% CH3CN(0.05% NH4HCO3)로 용출하여, 백색 고체로서 (3S)-N-{4-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-설폰아미도)피리딘-4-일]페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(145.2 mg, 66%)를 제공하였다. C26H34F3N5O4S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 570.23; 실측치 570.30. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (brs, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.85-3.80 (m, 5H), 3.68-3.43 (m, 7H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 6H), 1.84-1.66 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.95 (3F).
실시예 141: (3S)-N-{4-메틸-3-[2-(1-메틸사이클로프로판설폰아미도)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00459
제조 141A: N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드
Figure pct00460
4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)모르폴린(1.00 g, 4.29 mmol), 1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드(0.58 g, 4.29 mmol), 디옥산(12 ㎖), XantPhos(0.25 g, 0.43 mmol), Cs2CO3(4.2 g, 12.87 mmol) 및 Pd(OAc)2(0.10 g, 0.43 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1/1)로 용출하여, N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드(1.00 g, 70%)를 제공하였다. C13H18ClN3O3S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 332.08; 실측치 332.10. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 11.11 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.49-4.47 (m, 4H), 4.29-4.27 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H).
실시예 141: (3S)-N-{4-메틸-3-[2-(1-메틸사이클로프로판설폰아미도)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00461
N-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드(150 mg, 0.452 mmol), (3S)-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(186 mg, 0.452 mmol), THF(2 ㎖), H2O(0.2 ㎖), K3PO4(288 mg, 1.356 mmol) 및 2차 XPhos 전구촉매(35 mg, 0.045 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc/EtOH(4/3/1)로 용출하고 역상 크로마토그래피로 정제하고 물 중의 55% CH3CN(0.05% NH4HCO3)로 용출하여, 백색 고체로서 (3S)-N-{4-메틸-3-[2-(1-메틸사이클로프로판설폰아미도)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드(71 mg, 27%)를 제공하였다. C27H34F3N5O4S[M + H]+에 대해 계산된 MS ESI, 582.23; 실측치 582.30. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (brs, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 5H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 5H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 6H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.48-1.46 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -64.95 (3F).
II. 생물학적 평가
효소 RAF1 키나제 활성 측정 :
ADP-Glo 어세이를 이용하여 RAF1 키나제의 소분자 억제를 측정하였다. 어세이에서, ADP를 시험 키나제 및 기질의 존재 하에 ATP로 전환시켜, 상대적 키나제 활성에 비례하여 생성된 광으로 루시퍼라제 반응 및 발광 판독값을 얻는다. DMSO에 희석된 화합물을 두 어세이에 대한 10점 3배 용량 곡선에서 사용하였다. 최종 농도 3 nM의 RAF1(CarnaBio, 카탈로그 번호 09-125) 및 30 nM의 MEK1 기질(Millipore, 카탈로그 번호 14-420)을 3 μM ATP, 10 mM MgCl2, 0.003% Brij-35, 2 mM DTT, 0.05% BSA, 1 mM EGTA 및 50 mM HEPES와 함께 실온에서 90분 동안 인큐베이션한 후, 40분 동안 ADP-Glo 시약(Promega, 카탈로그 번호 V9102)을 첨가하고 45분 동안 검출 시약을 첨가하였다. 엔비전(Envision) 플레이트 판독기(PerkinElmer)에서 발광을 판독하고 도트매틱스 날리지 솔루션스 스터디스(Dotmatics Knowledge Solutions Studies) 곡선 피팅(Dotmatics, Bishops Stortford, UK, CM23)을 이용하는 4-파라미터 피트 모델을 사용하여 IC50을 계산하기 위해 퍼센트 잔존 활성을 사용하였다. 예시적인 화합물에 대한 대표적인 데이터는 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
III. 약학 제형의 제조
실시예 1: 경구 캡슐
활성 성분은 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 전분 또는 다른 적합한 분말 블렌드와 혼합함으로써 경구 투여용 캡슐을 제조한다. 상기 혼합물을 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투약 유닛 내에 혼입한다.
실시예 2: 주사용 용액
활성 성분은 표 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 50 mg-eq/㎖의 농도로 참깨유 중의 용액으로서 제제화된다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이고, 당분야에서 숙련된 자에게 제안된 다양한 변형 또는 변화는 본원의 사상과 범주, 및 첨부된 청구범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (68)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00465

    상기 식에서,
    고리 A는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    W는 NH, NR7 또는 O이고;
    X는 N, C-H, C-F 또는 C-CN이고;
    Y는 N, C-F 또는 C-H이고;
    R은 H, C1-C8 임의로 치환된 알킬, (C1-C8 임의로 치환된 알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬, (C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬렌)-OPO(OH)2, C4-C8 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, (C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴, (C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, (C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬)-OPO(OH)2, 또는 C1-C8 임의로 치환된 알킬-CO-이고;
    R2는 H, D 또는 F이고;
    R4는 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -CD3, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
    R6은 H, D, Cl 또는 F이고;
    R7은 C1-C8 임의로 치환된 알킬이거나; R은 H가 아니고, R과 R7은 임의로 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    Z는
    (a)
    Figure pct00466
    이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성하거나;
    (b)
    Figure pct00467
    이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 피리딘 또는 임의로 치환된 피라졸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 4-피리디닐 또는 임의로 치환된 3-피라졸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, 고리 A는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 디하이드로피란, 임의로 치환된 테트라하이드로피란, 임의로 치환된 디하이드로퓨란, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제5항에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 디하이드로-2H-피란-4-일, 임의로 치환된 테트라하이드로피란-4-일, 임의로 치환된 2,5-디하이드로퓨란-3-일, 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란-3-일, 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일, 또는 3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-6-일인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제5항에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 모르폴린인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00468

    상기 식에서,
    W는 NH, NR7 또는 O이고;
    X는 N, C-H, C-F 또는 C-CN이고;
    Y는 N, C-F 또는 C-H이고;
    R은 H, C1-C8 임의로 치환된 알킬, (C1-C8 임의로 치환된 알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬, (C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬렌)-OPO(OH)2, C4-C8 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, (C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴, (C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, (C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬)-OPO(OH)2, 또는 C1-C8 임의로 치환된 알킬-CO-이고;
    R1은 C1-C3 임의로 치환된 알킬이고, q는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 H, D 또는 F이고;
    R4는 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -CD3, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
    R6은 H, D, Cl 또는 F이고;
    R7은 C1-C8 임의로 치환된 알킬이거나; R은 H가 아니고, R과 R7은 임의로 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    Rc는 H 또는 D이고;
    Z는
    (a)
    Figure pct00469
    이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성하거나;
    (b)
    Figure pct00470
    이고, 이때 n은 1, 2 또는 3이고, m은 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성한다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00471

    상기 식에서,
    W는 NH 또는 O이고;
    X는 N, C-H 또는 C-CN이고;
    Y는 N 또는 C-H이고;
    R은 C1-C8 임의로 치환된 알킬, -(C1-C8 임의로 치환된 알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬, -(C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬렌)-OPO(OH)2, C4-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, -(C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬렌)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -(C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴)-OPO(OH)2, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, -(C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬)-OPO(OH)2이고;
    R1은 C1-C3 임의로 치환된 알킬이고, q는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 H, D 또는 F이고;
    R4는 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -CD3, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
    R6은 H, D, Cl 또는 F이고;
    Rc는 H 또는 D이고;
    Z는
    Figure pct00472
    이고, 이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R11은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -S-알킬, 임의로 치환된 -SO2알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 기는 함께 옥소를 형성한다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, W는 NH인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, W는 NR7인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, W는 NR7이고, R은 H가 아니고, R과 R7은 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐 고리인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 고리는 -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제12항에 있어서, R7은 임의로 치환된 C1 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R은 C1-C8 임의로 치환된 알킬, C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬, C4-C8 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제17항에 있어서, R은 C1-C8 임의로 치환된 알킬, C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬, C4-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. 제17항에 있어서, R은 C1-C8 임의로 치환된 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 제17항에 있어서, R은 C1-C6 임의로 치환된 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  21. 제17항에 있어서, R은 C1-C4 임의로 치환된 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제17항에 있어서, R은 C1-C3 임의로 치환된 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  23. 제17항에 있어서, R은 C1-C2 임의로 치환된 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  24. 제17항에 있어서, R은 C1-C6 임의로 치환된 알킬이고, 알킬은 적어도 하나의 하이드록실로 치환된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  25. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R은 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  26. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R은 C1-C8 임의로 치환된 알킬-CO-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  27. 제17항에 있어서, R은 C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  28. 제17항에 있어서, R은 C4-C6 임의로 치환된 사이클로알킬알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  29. 제17항에 있어서, R은 C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  30. 제17항에 있어서, R은 C3-C6 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  31. 제9항 또는 제10항에 있어서, R1은 C1 임의로 치환된 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  32. 제9항 또는 제10항에 있어서, q는 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  33. 제9항 또는 제10항에 있어서, q는 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct00473
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  35. 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct00474
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, p는 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  41. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제33항 및 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  42. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제33항 및 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C1-C3 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  46. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C1-C2 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  47. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C1-C4 플루오로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  48. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -CH2CF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  49. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N이고; Y는 C-H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N이고; Y는 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  52. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C-H이고; Y는 C-H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  53. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C-H이고; Y는 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  54. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C-F이고; Y는 C-H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  55. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C-H이고; Y는 C-F인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 임의로 치환된 C1-C3 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 임의로 치환된 C1 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  59. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  61. 표 1에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  64. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  65. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 암 또는 신생물 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  66. 암 또는 신생물 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  67. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  68. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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