JP2022554169A - Ｒａｆキナーゼの阻害剤 - Google Patents

Ｒａｆキナーゼの阻害剤 Download PDF

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Abstract

【解決手段】本明細書には、受容体チロシンキナーゼエフェクターＲＡＦの阻害剤、上記化合物を含む医薬組成物、および疾患の処置のために上記化合物を使用する方法が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年１０月２４日に出願された米国特許出願第６２／９２５，５９６号、および、２０２０年６月２６日に出願された米国特許出願第６２／０４４，８９８号の利益を主張し、両文献は全体として引用によって本明細書に組み込まれる。
ＲＡＦキナーゼは、ＭＥＫをリン酸化および活性化することにより、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路としても知られている）で機能する。ＭＡＰＫは、転写因子のレベルおよび活性を変化させることで、細胞周期に重要な遺伝子の転写を変化させる。ＭＡＰＫ活性の調節異常は、腫瘍において頻繁に発生する。したがって、ＲＡＦキナーゼ活性を標的とした治療法は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常なシグナル伝達を特徴とする癌およびその他の疾患の治療に使用することが望まれている。
本明細書には、受容体チロシンキナーゼエフェクターＲａｆ（ＲＡＦ）の阻害剤、上記化合物を含む医薬組成物、および疾患の処置のために上記化合物を使用する方法が、提供される。
一実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、
Figure 2022554169000001
 式中、
環Ａは、５員または６員の任意選択で置換されたヘテロアリール、あるいは、５員または６員の任意選択で置換されたヘテロシクリルであり、
ＷはＮＨ、ＮＲ７、またはＯであり、
ＸはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－ＣＮであり、
ＹはＮ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｈであり、
Ｒは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ８シクロアルキルアルキル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル－ＣＯ－であり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ４はハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ６はＨ、Ｄ、Ｃｌ、またはＦであり、
Ｒ７は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、あるいは、ＲはＨではなく、かつ、ＲとＲ７は任意選択で結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリル環を形成し、
Ｚは、（ａ）
Figure 2022554169000002
 （式中、ｍは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）、または、
（ｂ）
Figure 2022554169000003
 （式中、ｍは０、１、２、または３であり、ｎは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）である。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、患者の疾患または障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。別の実施形態は、疾患または障害が癌である、上記方法を提供する。
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、本明細書で特定される特定の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書と添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％－１５％で変動することを意味する。「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）という用語は、他のある実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。
定義
本明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
「アミノ」は－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は－ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は－Ｏ－ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。
「オキシモ」は＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。
「ヒドラジノ」は＝Ｎ－ＮＨ２ラジカルを指す。
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～１５個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す（例えば、Ｃ１－Ｃ１５アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ１３アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は、以下の置換基のうち１つ以上によって任意選択で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）である）。
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、および２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルケニルは２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）－１－エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）－１－エニル、ペント（ｐｅｎｔ）－１－エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）－１，４－ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって任意選択で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）である）。
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルキニルは２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～４個の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって任意選択で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）である）。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結させ、炭素と水素からなり、不飽和を含まず、および、１～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分子鎖のニ価炭化水素鎖を指す（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなど）。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介する。ある実施形態では、アルキレンは１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは２～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって任意選択で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）である）。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。ある実施形態では、アルケニレンは２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルケニレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基の１以上によって任意選択で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）である）。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキニレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって任意選択で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）である）。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５－１８個の炭素原子からの炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。明細書で別段の定めのない限り、用語「アリール」または（「アラルキル」などの中の）接頭辞「ａｒ」は、以下から独立して選択される１以上の置換基によって任意選択で置換されたアリールラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である）。
「アラルキル」は、式－Ｒｃ－アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように任意選択で置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように任意選択で置換される。
「アラルケニル」は、式－Ｒｄ－アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように任意選択で置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように任意選択で置換される。
「アラルキニル」は式－Ｒｅ－アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、任意選択で置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように、任意選択で置換される。
「アラルコキシ」は式－Ｏ－Ｒｃ－アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように任意選択で置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように任意選択で置換される。
「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を含み、３～１５個の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、カルボシクリルは３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５～７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは飽和している（つまり、単一のＣ－Ｃ結合のみを含む）か、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、「カルボシクリル」との用語は、以下から独立して選択された１つ以上の置換基によって任意選択で置換されるカルボシクリルラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である）。
「カルボシクリルアルキル」は、式－Ｒｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように任意選択で置換される。
「カルボシクリルアルキニル」は、式－Ｒｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように任意選択で置換される。
「カルボシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは以下に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように任意選択で置換される。
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
Figure 2022554169000004
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
「フルオロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなど、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように任意選択で置換される。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２～１２個の炭素原子と１～６個のヘテロ原子とを含む、安定した３～１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、それは縮合した環系または架橋した環系を随意に含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、「ヘテロシクリル」という用語は、以下から選択される１以上の置換基により任意選択で置換される、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である）。
「Ｎ－ヘテロシクリル」または「Ｎ結合（Ｎ－ａｔｔａｃｈｅｄ）ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように、任意選択で置換される。こうしたＮ－ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
「Ｃ－ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、任意選択で置換される。そのようなＣ－ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２－モルホリニル、２－ピペリジニルまたは３－ピペリジニルまたは４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、２－ピロリジニルまたは３－ピロリジニルなどを含む。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択で置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように任意選択で置換される。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択で置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように任意選択で置換される。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２～１７個の炭素原子と１～６個のヘテロ原子とを含む、３～１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオプタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、「ヘテロアリール」という用語は、以下から選択された１つ以上の置換基によって任意選択で置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である）。
「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように任意選択で置換される。
「Ｃ－ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように任意選択で置換される。
「ヘテロアリールアルキル」は式－Ｒｃ－ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択で置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択で置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択で置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、および特段の明記のない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環のまわりのオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書で提示される化合物は、ある実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、以下を含む：
Figure 2022554169000005
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、様々な濃縮された同位体の形態で、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの内容物に濃縮されて、使用される。１つの特定の実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作ることが可能である。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝安定性または有効性を改善することができ、ゆえに医薬品の作用持続期間を増加させる。
別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、あるいは、１３Ｃ濃縮または１４Ｃ濃縮された炭素による炭素の交換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を随意に含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによる同位体置換がすべて企図されている。いくつかの実施形態では、１８Ｆによる同位体の置換が企図される。本発明の化合物の同位体のバリエーションはすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
ある実施形態では、本明細書に開示された化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてが２Ｈの原子と取り替えられている。重水素を含有する化合物の合成の方法は、当該技術分野で知られており、非限定的なほんの一例として、以下の合成方法を含む。
重水素置換化合物は以下に記載されるような様々な方法を使用して合成される：Ｄｅａｎ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｅｄｉｔｏｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ［Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ２０００； ６（１０）］２０００， １１０ ｐｐ； Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．； Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５（２１）， ６６０１－２１； ａｎｄ Ｅｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ６４（１－２）， ９－３２。
重水素化出発物質は容易に入手可能であり、重水素を含む化合物の合成を行うために提供される本明細書に記載された合成方法に従う。多くの重水素を含有する試薬とビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学商品会社から市販されている。
ヨードメタン－ｄ３（ＣＤ３Ｉ）などの求核置換反応での使用に適した重水素移動試薬は、容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で重水素置換された炭素原子を反応基質に移動させるために用いられることもある。ＣＤ３Ｉの使用は、ほんの一例として、以下の反応スキーム図で例証されている。
Figure 2022554169000006
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）などの重水素移動試薬は、上記還元条件下で重水素を反応基質に移動させるために使用される。ＬｉＡｌＤ４の使用は、ほんの一例として、以下の反応スキームで例証される。
Figure 2022554169000007
重水素ガスとパラジウム触媒は、不飽和の炭素－炭素結合を還元するために、および、ほんの一例として、以下の反応スキームで例証されるようなアリール炭素－ハロゲン結合の還元的置換を行うために使用される。
Figure 2022554169000008
１つの実施形態では、本明細書で開示される化合物は１つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は２つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は３つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は４つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は５つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つを超える重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は重水素原子で完全に置換され、交換不可能な１Ｈ水素原子を含まない。１つの実施形態では、重水素取り込みのレベルは、重水素化された合成の構成要素が出発物質として使用される合成方法により決定される。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される複素環式芳香族ＲＡＦ阻害化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含するよう意図されている。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な効果と特性を保持するそうした塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、実施形態によっては、当業者が熟知している方法と技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、実施形態によっては、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンで作られる。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基由来の塩としては、限定されないが、一級、二級、および三級のアミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。
「薬学的に許容可能な溶媒和物」とは、溶媒付加形態である物質の組成物を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いて製造プロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態または非溶媒和の形態で存在する。「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療上の利点および／または予防上の利点を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療上の利点」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療上の利点は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な効果については、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、組成物は、実施形態によっては、この疾患にかかる危険に瀕している患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告している患者に投与される。
キナーゼのＲＡＦファミリー
ＲＡＦキナーゼは、細胞表面の受容体から核へのシグナルを媒介して細胞の成長、分化、および生存を制御する経路である、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達カスケード（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路としても知られている）のコアの構成要素を構成するセリン／トロニンプロテインキナーゼのファミリーである。ＲＡＦタンパク質は、レトロウイルス癌遺伝子に関連しており、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路と同様に、後生動物から哺乳動物まで構造的に保存されている。それらの調節不全は、制御されていない細胞の増殖、生存、および脱分化をもたらす。その結果、ＲＡＦキナーゼは、大多数の癌において変化しているか、または不適切に活性化されている。
ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路は、細胞表面の受容体から細胞の核内のＤＮＡにシグナルを伝達する細胞内のタンパク質のネットワークである。シグナルは、シグナル伝達分子が細胞表面の受容体に結合したときに始まり、核内のＤＮＡがタンパク質を発現し、細胞分裂などの細胞内のなんらかの変化を生じさせたときに終了する。この経路は多くのタンパク質を含んでおり、これらは隣接するタンパク質にリン酸基を加えることで伝達し合い、これが分子の「オン」または「オフ」のスイッチとして機能し、全体として、この経路は３つのステップ：（ｉ）Ｒａｓの活性化、（ｉｉ）キナーゼによるシグナル伝達カスケード、および（ｉｉｉ）翻訳と転写の制御に分けることができる。簡単に言うと、細胞外のマイトジェンまたはシグナル伝達分子は膜受容体に結合する。これにより、Ｒａｓ（低分子ＧＴＰａｓｅ）がＧＤＰをＧＴＰに交換して活性化する。活性化したＲａｓは、ＲＡＦキナーゼのプロテインキナーゼ活性を活性化する。ＲＡＦキナーゼは、ＭＥＫ（ＭＥＫ１およびＭＥＫ２）をリン酸化して活性化する。ＭＥＫは次にＭＡＰＫ（ＥＲＫとしても知られている）をリン酸化して活性化する。ＭＡＰＫの活性化は、いくつかの転写因子の活性を制御し、さらにｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を変化させる。ＭＡＰＫは、転写因子のレベルおよび活性を変化させることで、細胞周期に重要な遺伝子の転写を変化させる。
３つの既知の哺乳動物のＲＡＦアイソフォーム：Ｃ－ＲＡＦ（ＲＡＦ－１またはｃ－ＲＡＦ－１としても知られている）、Ｂ－ＲＡＦ、およびＡ－ＲＡＦがある。すべてのＲＡＦキナーゼは、異なる機能を有する３つの保存領域（ＣＲ１、ＣＲ２、およびＣＲ３）からなる共通のモジュール構造を共有している。ＣＲ１は、（ｉ）Ｒａｓとの相互作用に、および、膜動員に要求される膜リン脂質に、必要なＲａｓ結合ドメイン（ＲＢＤ）と、（ｉｉ）二次的なＲａｓ結合部位であり、ＲＡＦの自己阻害のためにＣＲ１とキナーゼドメインとの相互作用に必要なシステインリッチドメイン（ＣＲＤ）とを含んでいる。ＣＲ２は、Ｒａｓ結合とＲＡＦ活性化の負の制御に関与している重要なリン酸化阻害部位を含んでいる。ＣＲ３は活性化セグメントを含むキナーゼドメインを特徴として備え、そのリン酸化はキナーゼの活性化に不可欠である。
機能的には、ＲＡＦ構造は、阻害性のリン酸化部位と同様に活性化に重要なＲＢＤを含む制御性のＮ末端領域と、キナーゼの活性化に必要なリン酸化部位を含む触媒性のＣ末端領域とに分けることができる。制御性ドメインは、キナーゼドメインの活性を抑制し、これを除去すると、構成的な発癌活性化が起こる。しかしながら、単離されたＣ－ＲＡＦキナーゼドメインの活性はさらなる制御を受け、ホルボールエステル、ｖ－Ｓｒｃ、およびリン酸化によって刺激を受けることがある。
３つのＲＡＦキナーゼアイソフォームすべての活性化における共通かつ重要なステップは、Ｒａｓファミリータンパク質による膜動員である。ＲＡＦキナーゼは、１４－３－３タンパク質に結合しているときは、不活性状態で細胞質に位置している。活性なＲａｓの存在下では、それらは細胞膜に移動する。膜移行は、さらなる活性化事象、例えば、ＲＡＦ－１内の阻害性ｐＳ２５９部位を（おそらくＡ－ＲＡＦとＢ－ＲＡＦの対応する部位も）脱リン酸化するＰＰ２Ａの結合と、複数の活性化リン酸化に関与するキナーゼとの共局在化を誘発する。結合界面を形成する配列はＲＡＦおよびＲａｓファミリーで十分に保存されており、ＲａｓファミリーのいくつかのメンバーがＲＡＦキナーゼと結合する能力を持っていることを示している。Ｈ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、およびＫ－Ｒａｓは、３つのＲＡＦアイソフォームすべてを刺激し、Ｂ－ＲＡＦを活性化する唯一のＲａｓタンパク質である。対照的に、Ａ－ＲＡＦはＲ－Ｒａｓ３によっても活性化され、Ｃ－ＲＡＦはＲ－Ｒａｓ３、Ｒｉｔ、およびＴＣ２１ａｓにも弱く反応する。しかし、すべてのＲＡＦキナーゼは、基質としてＭＥＫ１／２キナーゼを共有している。ＭＥＫ１／２はＥＲＫ１／２を活性化し、この経路が細胞の増殖、分化、移動、またはアポトーシスなど多くの細胞機能を制御している。
Ｃ－ＲＡＦ
Ｃ－ＲＡＦは最初に同定されたものであり、ユビキタスに発現するアイソフォームである。ヒトでは、Ｃ－ＲＡＦはＲＡＦ１遺伝子によってコードされる。Ｃ－ＲＡＦは、筋肉および脳で優先的に発現する既知のスプライス変異体も有する。Ｃ－ＲＡＦは、成長因子シグナルの細胞への影響を媒介する際に重要な役割を果たす。Ｃ－ＲＡＦは、不活性状態では、Ｎ末端の制御領域が折り重なって触媒領域を閉塞する閉鎖構造で存在する。この構造は、Ｎ末端側のホスホ－Ｓ２５９（ｐＳ２５９）とＣ末端側のｐＳ６２１とに結合する１４－３－３二量体によって安定化する。特定のホスファターゼ（ＰＰ２Ａ、ＰＰ１）による細胞膜上でのｐＳ２５９の脱リン酸化は、１４－３－３をＣ－ＲＡＦ内のそのＮ末端結合部位から解放し、それによって、ＣＲ１領域のＲＢＤドメインとＣＲＤドメインをアンマスクして、Ｒａｓの結合と膜への動員とを可能にする構造変化が起こる。
Ｂ－ＲＡＦ
Ｂ－ＲＡＦは、ヒトでは、癌原遺伝子Ｂ－ＲＡＦおよびｖ－ＲＡＦマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢとしても知られている、ＢＲＡＦ遺伝子によってコードされる。代替的なスプライシングにより、様々な組織で異なって発現する複数のＢ－ＲＡＦアイソフォームが生じる。Ａ－ＲＡＦとＣ－ＲＡＦの活性化には、他のタンパク質との結合に加えて、特定の残基のリン酸化と脱リン酸化の両方が必要であるのが、Ｂ－ＲＡＦは細胞膜に移動するとすぐに活性化される。Ｂ－ＲＡＦは、Ａ－ＲＡＦおよびＣ－ＲＡＦよりも高い基礎キナーゼ活性を示す。Ｂ－ＲＡＦは、その活性化のためにＲａｓと１４－３－３の結合を必要とし、１４－３－３の発現のレベルに応じてＰＫＡによって阻害または活性化され、そのレベルは活性化を可能にするために高いものである必要がある。Ｂ－ＲＡＦの活性は、スプライシングによっても制御される。エクソン８ｂを含むＢ－ＲＡＦアイソフォームは、阻害性のＳ３６５部位でよりリン酸化されており、これにより、１４－３－３との相互作用が強まり、Ｎ末端制御ドメインとキナーゼドメインとの間の阻害的相互作用が強化され、その結果、キナーゼ活性が低下する。
Ａ－ＲＡＦ
セリン／トレオニン－プロテインキナーゼＡ－ＲＡＦまたはＡ－ＲＡＦは、ヒトのＡＲＡＦ遺伝子によってコードされる酵素である。Ａ－ＲＡＦには、ＤＡ－ＲＡＦ１とＤ－ＲＡＦ２の２種類の既知のスプライスアイソフォームがある。それらはキナーゼドメインを欠いており、ＲａｓとＡＲＦのＧＴＰａｓｅの支配的な阻害性変異体として機能する。ＤＡ－ＲＡＦ１は、分化に必要なＥＲＫ経路の阻害を媒介することによる筋原性分化の正の制御因子である。Ａ－ＲＡＦが他のＲＡＦキナーゼとは異なる点がいくつかある。Ａ－ＲＡＦは、ステロイドホルモンで制御される唯一のＲＡＦアイソフォームである。加えて、Ａ－ＲＡＦタンパク質は、キナーゼドメインの上流にある負電荷を帯びた領域（Ｎ－領域）にアミノ酸置換を持ち、これが低基礎活性の原因となっている。さらに、Ａ－ＲＡＦは、癌化したＨ－ＲａｓおよびＳｒｃによっても弱くしか活性化されず、ＭＥＫに対しても低いキナーゼ活性を示す（Ｒａｆキナーゼファミリーの中でＭＥＫタンパク質に対するキナーゼ活性が最も低い）。ＭＥＫをリン酸化することに加えて、Ａ－ＲＡＦはさらに、ＭＡＰＫ経路では見られない腫瘍抑制因子およびアポトーシス促進性キナーゼであるＭＳＴ２を阻害する。ＭＳＴ２を阻害することで、Ａ－ＲＡＦはアポトーシスの発生を防ぐ。しかしながら、この阻害は、スプライス因子であるヘテロ核リボヌクレオタンパク質Ｈ（ｈｎＲＮＰ Ｈ）が完全長のＡ－ＲＡＦタンパク質の発現を維持している場合にのみ生じる。腫瘍細胞は、ｈｎＲＮＰ Ｈが過剰に発現することが多く、その結果、Ａ－ＲＡＦが完全長で発現し、アポトーシスが阻害され、破壊されるべき癌細胞が生き続けることになる。Ａ－ＲＡＦは、今度もＭＡＰＫ経路の外側で、ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）にも結合する。ＰＫＭ２は、癌細胞のワールブルグ効果に関与している、ピルビン酸キナーゼのアイソザイムである。Ａ－ＲＡＦは、ＰＫＭ２の立体構造変化を促すことで、ＰＫＭ２の活性をアップレギュレートする。これにより、ＰＫＭ２を活性の低い二量体から活性の高い四量体へと移行させる。これにより、より多くのグルコース炭素がピルベートとラクテートに変換され、細胞のエネルギーが生成され、双方とも腫瘍形成に非常に重要なエネルギー代謝制御と細胞の変形とにＡ－Ｒａｆを関連づけることになる。
ＲＡＦキナーゼ阻害剤
ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化は様々な癌で頻繁に見られ、癌治療薬の標的となっている。特に、Ｂ－ＲＡＦは、Ｂ－ＲＡＦの体細胞変異がヒトの腫瘍で頻繁に発見されていることから、癌治療薬の最も魅力的な分子標的の１つとして浮上している。現在までに検査されたすべての癌試料の約２０％にＢ－ＲＡＦの変異が見られる。位置６００でグルタミン酸からバリンに置換されて生成されたキナーゼドメイン内のミスセンス変異であるＢ－ＲＡＦ－Ｖ６００Ｅは、最も一般的なＢ－ＲＡＦ変異である。Ｃ－ＲＡＦは、様々な種類の腫瘍の１％以下で変異しており、Ａ－ＲＡＦの変異率はさらに低い。Ｂ－ＲＡＦとＣ－ＲＡＦは、その活性化メカニズムの一部としてホモ二量体およびヘテロ二量体を形成し、Ａ－ＲＡＦはＢ－ＲＡＦ：Ｃ－ＲＡＦ複合体を安定化させてシグナル伝達効率を維持する。同様に、癌化したＲＡＳからＭＥＫにシグナルを伝達するのは、Ｂ－ＲＡＦではなくＣ－ＲＡＦである。このように、様々な文脈において、ＲＡＦのアイソフォームの各々は治療標的として機能している。
ソラフェニブは、臨床試験に入った最初のＲＡＦ阻害剤である。ソラフェニブは、血管内皮増殖因子受容体ファミリー（ＶＥＧＦＲ－２およびＶＥＧＦＲ－３）、血小板由来増殖因子受容体ファミリー（ＰＤＧＦＲ－ｂおよびＫＩＴ）、ならびにＦＬＴ３を含む、さらなるキナーゼを阻害する広い特異性を持つ薬物である。臨床試験では、臨床反応とＢ－ＲＡＦの変異状態との間に相関関係は認められず、それがＢ－ＲＡＦの脆弱な阻害剤であることを示した。これを受けて、限定されないが、ベムラフェニブ、ＳＢ－５９０８８５、およびダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）を含む新世代のＢ－ＲＡＦ阻害剤が開発された。Ｂ－ＲＡＦ変異メラノーマを対象とした臨床試験の初期の結果は有望なものであったが、他のＢ－ＲＡＦ変異癌（甲状腺癌および大腸癌など）を対象とした臨床試験が始まるにつれ、Ｂ－ＲＡＦ変異を有する異なる細胞型の腫瘍は、選択的なＢ－ＲＡＦ阻害に対して異なるように反応することが明らかになってきた。さらに、ＲＡＦ阻害に対する一次耐性と二次耐性の両方の存在は、ＲＡＦキナーゼ阻害剤治療の進展にとって最大の課題の１つとなっている。耐性のメカニズムは２つの大きなカテゴリーに分類される。本質的な／一次的な耐性は、患者の約５０％で見られる。残りの５０％の患者は、ＲＡＦ阻害剤に対して初期に反応する（３０％を超える腫瘍縮小）が、その後、ＲＡＦ阻害剤に対する後天的／二次的な耐性に関連する進行性の疾患を発症させる。この２つのカテゴリーは相互に排他的なものではない。なぜなら、ほぼすべての反応者は残存病変を持ち、したがって、本質的な耐性を示す可能性があるからである。ＲＡＦ阻害剤の一次的な耐性の決定要因は、腫瘍の種類によって異なるようであり、ＲＴＫシグナル伝達の変化も関与していると思われる。Ｂ－ＲＡＦ阻害剤の二次的な耐性の可能性のあるメカニズムとしては、限定されないが、ＥＲＫ１／２経路の再活性化、ＲＴＫシグナル伝達のアップレギュレーション、受容体チロシンキナーゼのアップレギュレーション、ＲＡＳの変異、およびＣＯＴのアップレギュレーションが挙げられる。Ｂ－ＲＡＦの代替的なスプライシングとＢ－ＲＡＦ－Ｖ６００Ｅの増幅も、それぞれ３０％以下と２０％以下の患者に関与している。さらに、ＲＡＦキナーゼ阻害剤は、ＭＡＰＫ経路の逆説的な活性化を引き起こすため、場合によっては、二次的なＲＡＳ遺伝子変異を原因とする悪性腫瘍の発生につながる。このように、この分野では、現在の阻害剤がもたらす既存の落とし穴と課題を克服する新しいＲＡＦキナーゼ阻害剤が求められている。
ヘテロ芳香族ＲＡＦ阻害化合物
１つの態様では、ヘテロ芳香族ＲＡＦ阻害化合物が本明細書で提供される。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し：
Figure 2022554169000009
 式中、
環Ａは、５員または６員の任意選択で置換されたヘテロアリール、あるいは、５員または６員の任意選択で置換されたヘテロシクリルであり、
ＷはＮＨ、ＮＲ７、またはＯであり、
ＸはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－ＣＮであり、
ＹはＮ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｈであり、
Ｒは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ８シクロアルキルアルキル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル－ＣＯ－であり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ４はハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ６はＨ、Ｄ、Ｃｌ、またはＦであり、
Ｒ７は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、あるいは、ＲはＨではなく、かつ、ＲとＲ７は任意選択で結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリル環を形成し、
Ｚは、（ａ）
Figure 2022554169000010
 （式中、ｍは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）、または、
（ｂ）
Figure 2022554169000011
 （式中、ｍは０、１、２、または３であり、ｎは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは５員または６員の任意選択で置換されたヘテロアリールである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは任意選択で置換されたピリジンまたは任意選択で置換されたピラゾールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは任意選択で置換された４－ピリジニルまたは任意選択で置換された３－ピラゾールである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは５員または６員の任意選択で置換されたヘテロシクリルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは、任意選択で置換されたジヒドロピラン、任意選択で置換されたテトラヒドロピラン、任意選択で置換されたジヒドロフラン、または任意選択で置換されたテトラヒドロフランである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは、任意選択で置換されたジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、任意選択で置換されたテトラヒドロピラン－４－イル、任意選択で置換された２，５－ジヒドロフラン－３－イル、任意選択で置換されたテトラヒドロフラン－３－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル、または３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、
Figure 2022554169000012
 式中、
ＷはＮＨ、ＮＲ７、またはＯであり、
ＸはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－ＣＮであり、
ＹはＮ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｈであり、
Ｒは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ８シクロアルキルアルキル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル－ＣＯ－であり、
Ｒ１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、および、ｑは０、１、または２であり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ４はハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ６はＨ、Ｄ、Ｃｌ、またはＦであり、
Ｒ７は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、あるいは、ＲはＨではなく、かつ、ＲとＲ７は任意選択で結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃはＨまたはＤであり、
Ｚは、（ａ）
Figure 2022554169000013
 （式中、ｍは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）、または、
（ｂ）
Figure 2022554169000014
 （式中、ｎは１、２、または３であり、ｍは１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）である。
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、
Figure 2022554169000015
 式中、
ＷはＮＨまたはＯであり、
ＸはＮ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－ＣＮであり、
ＹはＮまたはＣ－Ｈであり、
Ｒは、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、－（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ６シクロアルキルアルキル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、および、ｑは０、１、または２であり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ４はハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ６はＨ、Ｄ、Ｃｌ、またはＦであり、
ＲｃはＨまたはＤであり、
Ｚは、
Figure 2022554169000016
 （式中、ｍは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）である。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＷはＮＨである。
別の実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＷはＮＲ７である。別の実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ７は任意選択で置換されたＣ１アルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＷはＮＲ７であり、ＲはＨではなく、ＲとＲ７は結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリル環を形成する。別の実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、任意選択で置換されたヘテロシクリル環は、１－アズチジニル環、１－ピロリジニル環、または１－ピペリジニル環である。別の実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、任意選択で置換されたヘテロシクリル環は、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシから選択された少なくとも１つの置換基で置換されている。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ８シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、アルキルは少なくとも１つのヒドロキシルで置換されている。
別の実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＲはＨである。
別の実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル－ＣＯ－である。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ４－Ｃ６シクロアルキルアルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキルである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１は任意選択で置換されたＣ１アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｑは０である。別の実施形態は、式（ＩＩ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｑは１である。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｚは
Figure 2022554169000017
 である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは０である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは１である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは２である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｐは１である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｐは２である。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は－ＣＨ２ＣＦ３である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、式中、
Ｚは
Figure 2022554169000018
 である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは０である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは１である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは２である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｎは１である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｎは２である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｐは１である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｐは２である。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は－ＣＨ２ＣＦ３である。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＷはＮＨであり、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＷはＮＨであり、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、環Ａは、任意選択で置換されたモルホリンであり、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＷはＮＨであり、環Ａは、任意選択で置換されたモルホリンであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＷはＮＨであり、および、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＷはＮＨであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＷはＮＨであり、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、ＷはＮＨであり、および、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、ＷはＮＨであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、ＷはＮＨであり、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＷはＮＨであり、および、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＷはＮＨであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＷはＮＨであり、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
１つの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、
Figure 2022554169000019
 式中、
環Ａは、５員または６員の任意選択で置換されたヘテロアリール、あるいは、５員または６員の任意選択で置換されたヘテロシクリルであり、
ＷはＮＨまたはＮＲ７であり、
ＸはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－ＣＮであり、
ＹはＮ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｈであり、
Ｒは－ＳＯ２－（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル）、－ＳＯ２－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル）、－ＳＯ２－（任意選択で置換されたＣ４－Ｃ８シクロアルキルアルキル）、－ＳＯ２－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル）、－ＳＯ２－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９－任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、－ＣＯ２－任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、または、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９－任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ４はハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ６はＨ、Ｄ、Ｃｌ、またはＦであり、
Ｒ７は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、あるいは、ＲとＲ７は任意選択で結合して、ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択され、
Ｚは、（ａ）
Figure 2022554169000020
 （式中、ｍは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）、または、
（ｂ）
Figure 2022554169000021
 （式中、ｍは０、１、２、または３であり、ｎは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）である。
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは５員または６員の任意選択で置換されたヘテロアリールである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは任意選択で置換されたピリジンまたは任意選択で置換されたピラゾールである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは任意選択で置換された４－ピリジニルまたは任意選択で置換された３－ピラゾールである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは５員または６員の任意選択で置換されたヘテロシクリルである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは、任意選択で置換されたジヒドロピラン、任意選択で置換されたテトラヒドロピラン、任意選択で置換されたジヒドロフラン、または任意選択で置換されたテトラヒドロフランである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、環Ａは、任意選択で置換されたジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、任意選択で置換されたテトラヒドロピラン－４－イル、任意選択で置換された２，５－ジヒドロフラン－３－イル、任意選択で置換されたテトラヒドロフラン－３－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル、または３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イルである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＷはＮＨである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＷはＮＲ７である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ７は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＲとＲ７は任意選択で結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは－ＳＯ２－（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル）である。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは－ＳＯ２－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル）である。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは－ＳＯ２－（任意選択で置換されたＣ４－Ｃ８シクロアルキルアルキル）である。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは－ＳＯ２－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル）である。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは－ＳＯ２－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル）である。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９－任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択される。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは－ＣＯ２－任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒは－ＣＯ－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９－任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択される。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｚは
Figure 2022554169000022
 である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは０である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは１である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは２である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｐは１である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｐは２である。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｚは
Figure 2022554169000023
 である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは０である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは１である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｍは２である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｎは１である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｎは２である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｐは１である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ｐは２である。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は－ＣＨ２ＣＦ３である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＷはＮＨであり、および、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＷはＮＨであり、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、環Ａは、任意選択で置換されたモルホリンであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＷはＮＨであり、環Ａは、任意選択で置換されたモルホリンであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、ＷはＮＨであり、および、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、ＷはＮＨであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、ＹはＣ－Ｈであり、ＷはＮＨであり、環Ａは任意選択で置換されたモルホリンであり、および、Ｚは３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジンである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＮであり、およびＹはＣ－Ｈである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＮであり、およびＹはＮである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、およびＹはＣ－Ｈである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、およびＹはＮである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｆであり、およびＹはＣ－Ｈである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、ＸはＣ－Ｈであり、およびＹはＣ－Ｆである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ２はＨである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ４は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ４は任意選択で置換されたＣ１アルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ４はＣＨ３である。
別の実施形態は、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるようなヘテロ芳香族ＲＡＦキナーゼ阻害化合物は、表１で提供される構造を有する。
Figure 2022554169000024
Figure 2022554169000025
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Figure 2022554169000071
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化合物の調製
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学的な文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、または、その調製について記載する記事に対する言及を提供する、適切な参考図書や論説は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２．を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７－２９０７４－５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０３１－４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－６０１８０－２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９８７１－１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０－４７１－９３０２２－９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０９５－０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－５７４５６－２； 全８巻の“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９６４５－Ｘ；５５巻にわたる“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２－２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；および、全７３巻の“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓを含む。
特定の類似する反応物は、ほとんどの公立図書館や大学の図書館で、および、オンラインデータサービスを介して入手可能である米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって任意選択で識別される（詳細については、ワシントンＤＣのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙにお問い合わせください）。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品は、特注の化学合成会社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって随意に調製され、標準的な薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くは特注合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。
医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ芳香族ＲＡＦキナーゼ阻害化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ芳香族ＲＡＦキナーゼ阻害化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択された投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書で、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
本明細書では、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載されるような少なくとも１つのヘテロ芳香族ＲＡＦキナーゼ阻害化合物、あるいはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、かつ、組成物のレシピエント（すなわち、対象または患者）に対して有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、医薬組成物を調製する方法を提供し、上記方法は、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を混合する工程を含む。
特定の実施形態では、式（Ｉ）－（ＩＶ）によって記載されるようなヘテロ芳香族ＲＡＦキナーゼ阻害化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作られる未反応の中間物または合成副産物などの、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の他の有機的な小分子を含んでいるという点で、実質的に純粋である。
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、小袋、あるいはハードまたはソフトのゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルを含む。いくつかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）－（ＩＶ）によって記載されるヘテロ芳香族ＲＡＦキナーゼ阻害化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、注射による投与のために製剤化される。いくつかの例では、注射製剤は水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤は非水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤はゴマ油などの油ベースの製剤である。
本明細書に記載されるような少なくとも１つのヘテロ芳香族ＲＡＦキナーゼ阻害化合物を含む上記組成物の投与量は、対象または患者（例えば、ヒト）の疾病によって異なる。いくつかの実施形態では、そのような因子は健康状態、年齢、および他の因子を含む。
医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適な用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適な用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
経口用量は典型的には１日当たり１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇまでの範囲である。
処置方法
１つの実施形態は、ヒトまたは動物の身体の治療の方法で使用するための、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
１つの実施形態は、癌または腫瘍性疾患の治療の方法で使用するための、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
１つの実施形態は、癌または腫瘍性疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法も本明細書に記載されている。
医薬組成物が経口投与される方法が本明細書で提供される。医薬組成物が注射によって投与される方法が本明細書で提供される。
他の実施形態および使用は、本開示の観点から当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
Ｉ．化学合成
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるヘテロ芳香族ＲＡＦキナーゼ阻害化合物は、以下の例に従って合成される。以下で使用されるように、および、本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、特段の定めのない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする：
℃ 摂氏度
δＨ 百万分率の低磁場で表すテトラメチルシランからの化学シフト（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ ｉｎ ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ ｆｒｏｍ ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化法
Ｅｔ エチル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
Ｊ カップリング定数（ＮＭＲ分光測定の）
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
μ マイクロ
ｍ 多重線（スペクトル）、メートル、ミリ
Ｍ モル
Ｍ＋ 親分子イオン
Ｍｅ メチル
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍｏｌ モル、分子（モルｗｔ）
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析法
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐＨ 水素イオン指数；水溶液の酸性度または塩基度の測定値
ＰＥ 石油エーテル
ＲＴ 室温
ｓ 一重項（スペクトル）
ｔ 三重項（スペクトル）
Ｔ 温度
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
実施例１：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［６－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）アミノ］－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000073
合成スキーム
Figure 2022554169000074
調製物１Ａ：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000075
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１１．０ｇ、４７．１８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３０．５ｇ、２３５．９３０ｍｍｏｌ、５．００当量）およびトリホスゲン（５．６ｇ、１８．８７４ｍｍｏｌ、０．４０当量）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。結果として生じる混合物を３０分間、周囲温度で撹拌した。これに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン塩酸塩（８．９５ｇ、４７．１８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加した。結果として生じる混合物を３時間、周囲温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ（５％－４５％）中のＥｔＯＡｃで溶出することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６．３ｇ、８４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２８ＢＦ３Ｎ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４１３．２１， ｆｏｕｎｄ ４１３．２５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝９．６， ６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５， ８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ－６４．９５．
調製物１Ｂ：Ｎ－（３，３－ジメチルシクロペンチル）－６－メチル－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 2022554169000076
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（１４０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－アミン塩酸塩（１０４ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて０℃でＤＩＥＡ（３８６ｍｇ、２．９９０ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて室温で１６ 間、撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／（ＥＡ／ＥｔＯＨ＝３：１）（３：１）で溶出することで、オフホワイト固形物としてＮ－（３，３－ジメチルシクロペンチル）－６－メチル－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－アミン（１６０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３１９．１１， ｆｏｕｎｄ ３１９．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，８Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－８７．９０（２Ｆ）．
実施例１：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［６－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）アミノ］－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000077
ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝２：１（２ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－アミン（１４０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１８１ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１８６ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／（ＥＡ／ＥｔＯＨ＝３：１）（２：１）で溶出することで、１５０ｍｇの粗製生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ調製カラム、１００Ａ、１０μｍ、１９ｍｍＸ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５．８分で４０％Ｂ～８０％Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［６－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）アミノ］－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１３０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ５Ｎ６Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５６９．２６， ｆｏｕｎｄ ５６９．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，９Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３６（３Ｆ），－８７．７０－８７．８０（２Ｆ）．
実施例２と３：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（６－［［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル］アミノ］－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（６－［［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル］アミノ］－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000078
（３Ｓ）－Ｎ－（３－［６－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）アミノ］－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１３０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２．０ｃｍ～２５ｃｍ）；移動相Ａ：ヘキサ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１８分で２０Ｂ～２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）でキラル分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（６－［［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル］アミノ］－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４１ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ５Ｎ６Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５６９．２６， ｆｏｕｎｄ ５６９．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０７（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，９Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３３（３Ｆ），－８７．６７（２Ｆ）．
同様に、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（６－［［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル］アミノ］－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４４ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ５Ｎ６Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５６９．２６， ｆｏｕｎｄ ５６９．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，９Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３６（３Ｆ），－８７．６８（２Ｆ）．
実施例４と５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシルシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000079
調製物４Ａ：４－［６－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］モルホリン
Figure 2022554169000080
ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン（２．２０ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温で、ＤＩＰＥＡ（１．６０ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．０８ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷ました。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、淡黄色固形物として４－［６－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］モルホリン（２．７ｇ、９７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ３ＯＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２４６．０４；ｆｏｕｎｄ ２４５．９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．６８（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，８Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
調製物４Ｂ：４－（６－クロロ－２－メタンスルホニルピリミジン－４イル）モルホリン
Figure 2022554169000081
窒素雰囲気下にて室温で、ＤＣＭ（１７２．６ｍＬ）中の４－［６－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］モルホリン（１２．３３ｇ、５０．１８ｍｍｏｌ）およびｍ－ＣＰＢＡ（２３．４３ｇ、１１５．４１ｍｍｏｌ、８５％）の撹拌溶液に。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。０℃のＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加えることで、反応をクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、白色固形物として４－（６－クロロ－２－メタンスルホニルピリミジン－４－イル）モルホリン（１３．３ｇ、９５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２７８．０３； ｆｏｕｎｄ ２７７．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，８Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，３Ｈ）．
調製物４Ｃ：トランス－３－［［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－シクロペンタン－１－オール
Figure 2022554169000082
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４－（６－クロロ－２－メタンスルホニルピリミジン－４－イル）モルホリン（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、（トランス）－３－アミノシクロペンタン－１－オール塩酸塩（０．５５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．４０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝３：１）（１：１）で溶出することで、オフホワイト固形物としてトランス－３－［［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロペンタン－１－オール（０．３８ｇ、３３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２９９．７７， ｆｏｕｎｄ ２９９．１０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．０７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）．
調製物４Ｄ：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［トランス－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000083
１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）中のトランス－３－［［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロペンタン－１－オール（２００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２７６ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２８４ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／（（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝３：１）：ＮＨ４ＯＨ＝２０：１）（１：１）で溶出した。粗製生成物を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ調製カラム、１００Ａ、１０μｍ、１９ｍｍＸ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５．８分で３５Ｂ～７０Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（トランス）－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１８０ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．２７； ｆｏｕｎｄ ５４９．３０．
実施例４：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
実施例４と５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000084
（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（トランス）－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１８０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：Ｒｅｇ－ＡＤ、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサ（８ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ３．ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＩＰＡ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：２５分で２０Ｂ～２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）でキラルＨＰＬＣによって分解することで、オフホワイト固形物として７５ｍｇ（４４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．６１； ｆｏｕｎｄ ５４９．３０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．４３（ｍ，１０Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．３０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３９－６３．４５（３Ｆ）、および、オフホワイト固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７７ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．６１； ｆｏｕｎｄ ５４９．３０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３５（３Ｆ）．
実施例６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000085
調製物６Ａ：３－（［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］メチル）オキセタン－３－オール
Figure 2022554169000086
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）、３－（アミノメチル）オキセタン－３－オール（２５１ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４４９ｍｇ、３．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて１５０℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出することで、粗製生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で２０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として、３－（［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］メチル）オキセタン－３－オール（１４８ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３９２．０４， ｆｏｕｎｄ ３９２．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．５６－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，４Ｈ）．
実施例６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000087
ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝４：１（２．００ｍＬ）中の３－（［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］メチル）オキセタン－３－オール（１４０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６２ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて２５℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／（ＥＡ／ＥｔＯＨ＝３：１）（２：１）で溶出することで、１５０ｍｇの粗製生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．５分で４５Ｂ～６０Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として、（Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５５０．２６， ｆｏｕｎｄ ５５０．２５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．８６－５．８１（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３８（３Ｆ）．
実施例７：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000088
調製物７Ａ：４－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2022554169000089
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４－（６－クロロ－２－メタンスルホニルピリミジン－４－イル）モルホリン（２００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－アミン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＤＩＥＡ（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、白色固形物として４－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－アミン（８４ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３１９．１１； ｆｏｕｎｄ ３１９．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．９３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３２－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，１Ｈ）．
実施例７：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000090
ジオキサン（３．２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－アミン（１６０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２４８ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１３ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝３：１）（１：１）で溶出することで、粗製物を得た。粗製生成物（１５０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取 Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で３０Ｂ～４０Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（８５ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ５Ｎ６Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５６９．２６， ｆｏｕｎｄ ５６９．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，１０Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．０９－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３７（３Ｆ），－８７．５０（２Ｆ）．
実施例８と９：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000091
（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（８０ｍｇ）を、（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＨ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサ（８ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ（移動相Ｂ）：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３５分で２０Ｂ～２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）で分取キラルＨＰＬＣによって分解することで、白色固形物として３３ｍｇ（４１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ５Ｎ６Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５６９．２６， ｆｏｕｎｄ ５６９．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，１１Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２７（ｍ，７Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，５Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３７（３Ｆ），－８７．５０（２Ｆ）、および、白色固形物として３３ｍｇ（４１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ５Ｎ６Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５６９．２６， ｆｏｕｎｄ ５６９．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，１１Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２７（ｍ，７Ｈ），２．１９－２．０３（ｍ，５Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３７（３Ｆ），－８７．５１（２Ｆ）．
実施例１０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（シス－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000092
合成スキーム
Figure 2022554169000093
調製物１０Ａ：シス－３－［［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－シクロペンタン－１－オール
Figure 2022554169000094
ＤＭＳＯ（９ｍＬ）中の４－（６－クロロ－２－メタンスルホニルピリミジン－４－イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）、および、シス－３－アミノシクロペンタン－１－オール塩酸塩（２７３ｍｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＤＩＥＡ（６９８ｍｇ、５．４０１ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物をＥｔＯＥｔ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝３：１）（１：１）で溶出することで、白色固形物として（シス）－３－［［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロペンタン－１－オール（２２１ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２９９．１２； ｆｏｕｎｄ ２９９．１５ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ５．８８－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．３２（ｍ，１Ｈ）．４．４３－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（シス－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000095
ジオキサン（５．４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．３５ｍＬ）中の（シス）－３－［［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロペンタン－１－オール（２７０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４４７ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３８４ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下にて室温でＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝３：１）（１：１）で溶出することで、粗製物を得た。粗製生成物（２７７ｍｇ）を以下の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で２８Ｂ～４０Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（シス）－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６５ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．２７； ｆｏｕｎｄ ５４９．３０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．６０－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４２（ｍ，１０Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，５Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３５（３Ｆ）．
実施例１１と１２：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシルシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000096
（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（シス）－３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＨ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサ（８ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ３．ＭｅＯＨ）ＨＰＬＣ、－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で３０Ｂ～３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）で分取キラルＨＰＬＣによって分解することで、白色固形物として６６ｍｇ（４１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．２７； ｆｏｕｎｄ ５４９．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．３３（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．５２（ｍ，１１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．４６（ｍ，５Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３７（３Ｆ）、および、白色固形物として６７ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．２７； ｆｏｕｎｄ ５４９．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．１０－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．６３－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．４１（ｍ，１１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４６（ｍ，５Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３４－６３．３７（３Ｆ）．
実施例１３：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000097
調製物１３Ａ：（２Ｒ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－２－オール
Figure 2022554169000098
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（４００ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５９ｍｇ、２．５９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気にて室温で（Ｒ）－１－アミノ－２－プロパノール（１４６ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出することで、オフホワイト色の固形物として、（２Ｒ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－２－オール（２００ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３６４．０４， ｆｏｕｎｄ ３６３．９０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．３７（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０４（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000099
ジオキサン（０．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－２－オール（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ（８／３／１）で溶出することで、５０ｍｇの粗製生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＰｒｅｐアミドＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で４０Ｂ～７０Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、オフホワイト固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３８ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．５２２．２６， ｆｏｕｎｄ ５２２．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７６（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０７（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３６（３Ｆ）．
実施例１４：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000100
調製物１４Ａ：（２Ｒ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール
Figure 2022554169000101
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気にて室温で（Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－プロパノール（１１０ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出することで、オフホワイト色の固形物として、（２Ｒ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（８５ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３６４．０４， ｆｏｕｎｄ ３６４．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．２３（ｓ，１Ｈ），６．１８－６．１３（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０７（ｍ，３Ｈ）．
実施例１４：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000102
ジオキサン（０．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ（８／３／１）で溶出することで、５０ｍｇの粗製生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３５Ｂ～６５Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、オフホワイト固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３１ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．５２２．２６， ｆｏｕｎｄ ５２２．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．９８－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１２（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３６（３Ｆ）．
実施例１５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000103
調製物１５Ａ：１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－３－オール
Figure 2022554169000104
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－（６－クロロ－２－メタンスルホニルピリミジン－４－イル）モルホリン（２００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、アゼチジン－３－オール塩酸塩（８７ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、および２，６－ジメチルピリジン（２３２ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出することで、オフホワイト固形物として１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－３－オール（１１０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２７１．０９， ｆｏｕｎｄ ２７１．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．１５（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000105
１，４－ジオキサン（０．９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－オール（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（７８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出することで、粗製生成物（５０ｍｇ）を、以下の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で４０Ｂ～７５Ｂ；２１０／２５４ｎｍ）で分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３８ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５２１．２４， ｆｏｕｎｄ ５２１．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３６（３Ｆ）．
実施例１６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000106
調製物１６Ａ：１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－３－オール
Figure 2022554169000107
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気にて室温でアゼチジン－３－オール塩酸塩（１６０ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出することで、オフホワイト固形物として１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール（９０ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＩＮ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３６１．０３， ｆｏｕｎｄ ３６１．９０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．３７（ｍ，１Ｈ），６．０６－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000108
ジオキサン（０．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ（８／３／１）で溶出することで、５０ｍｇの粗製生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１００ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３５Ｂ～６５Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、オフホワイト固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３３ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．５１９．２５， ｆｏｕｎｄ ５２０．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．５７（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，７Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３６（３Ｆ）．
実施例１７：（３Ｒ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000109
調製物１７Ａ：（３Ｒ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000110
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１５．８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。これに、（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥＡ／ＰＥ（０～６０％）で溶出することで、オフホワイト固形物として（３Ｒ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド（２５０ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２６ＢＦ３Ｎ２Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４１５．１９， ｆｏｕｎｄ ４１５．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．７３－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ－５８．７０（３Ｆ）．
実施例１７：（３Ｒ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000111
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（１０９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３Ｒ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ（０－８２％）中のＥｔＯＡｃで溶出することで、茶色固形物として粗製生成物を得た。粗製生成物（２０１ｍｇ）を以下の条件：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ １０ｕ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２５Ｂ～５０Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として、（３Ｒ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド（８３ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５２４．２５， ５２６．２５， ｆｏｕｎｄ ５２４．１０．５２６．１０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．５９（ｍ，７Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８：Ｎ－［３－２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000112
調製物１８Ａ：Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000113
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（６８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、室温でＤＩＥＡ（１８８ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を室温で０．５時間撹拌した。これに、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール塩酸塩（６０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。結果として生じる混合物を室温で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝３：１）（１：１）で溶出することで、薄茶色の油として、Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２６ＢＦ３Ｎ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４１１．２０， ｆｏｕｎｄ ４１１．２０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．
実施例１８：Ｎ－［３－２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000114
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（１３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（１４９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２３１ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて８０℃で１時間撹拌した後、結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ（０－５０％）中のＥｔＯＡｃで溶出することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を、以下の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で３０％Ｂ～６０％Ｂ；検出器：ＵＶ ２１０および２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって精製することで、薄ピンク色の固形物として、Ｎ－［３－２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（８２ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５２０．２５， ｆｏｕｎｄ ５２０．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００－５．９１（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ）３．８９（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．２８（３Ｆ）。
実施例１９：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000115
調製物１９Ａ：２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］エタノール
Figure 2022554169000116
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（２．００ｇ、６．４９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１２．９８３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でエタノールアミン（５９５ｍｇ、９．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を室温の水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、黄色油として２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］エタノール（２ｇ、８８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５０．０３ ｆｏｕｎｄ ３５０．００．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．２３（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８Ｈ）．
実施例１９：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000117
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］エタノール（１５０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて６０℃で少しずつ添加した。反応を室温の（２０ｍＬ）水でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、薄緑色の固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（９５ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．２５ ｆｏｕｎｄ ５０８．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｓ，９Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝２９．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２０：Ｎ－（３－［２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000118
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］エタノール（１５０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびＮ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（１４１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて６０℃で少しずつ添加した。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、薄緑色の固形物として、Ｎ－（３－［２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（９７ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．２３ ｆｏｕｎｄ ５０６．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000119
調製物２１Ａ：２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］（メチル）アミノ］エタノール
Figure 2022554169000120
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４９ｍｇ、３．２４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でメチルエタノールアミン（１８３ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を室温の水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出することで、黄色油として２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］（メチル）アミノ］エタノール（４８０ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３６３．９５， ｆｏｕｎｄ ３６３．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３４－６．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．５， ４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000121
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］（メチル）アミノ］エタノール（２００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２２７ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を室温の水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出することで、薄茶色固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１７２ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５２２．１５， ｆｏｕｎｄ ５２２．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３， ２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０３（ｓ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３６（３Ｆ）．
実施例２２：（３Ｒ）－Ｎ－（３－［２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000122
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］エタノール（１５０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて６０℃で少しずつ添加した。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出することで、薄緑色の固形物として、（３Ｒ）－Ｎ－（３－［２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド（７４．３ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５１０．２２ ｆｏｕｎｄ ５１０．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２， ８．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．００（ｍ，５Ｈ）．
実施例２３：（３Ｒ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000123
ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－２－オール（１３２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ（８／３／１）で溶出することで、１２５ｍｇの粗製生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム，１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で４０Ｂ～７５Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、薄緑色の固形物として、（３Ｒ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボキサミド（１０２ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５２４．２４， ｆｏｕｎｄ ５２４．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，７Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，５Ｈ），１．０９－１．０７（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－５６．６９（３Ｆ）．
実施例２４：Ｎ－［３－２－［［（２Ｒ）－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000124
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－２－オール（１３３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２３３ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却した。結果として生じる混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０－１００％）で溶出することで、粗製生成物を得た。粗製物を、以下の条件：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で２０Ｂ～５５Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として、Ｎ－［３－２－［［（２Ｒ）－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（９７ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４３７．１１， ｆｏｕｎｄ ４３７．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３） δ ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．８２（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２－４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000125
調製物２５Ａ：（２Ｒ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］（メチル）アミノ］プロパン－２－オール
Figure 2022554169000126
アセトン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－２－オール（５００ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５７１ｍｇ、４．１３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（２３４ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で４８時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出することで、オフホワイト色の固形物として、（２Ｒ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］（メチル）アミノ］プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３７８．０６， ｆｏｕｎｄ ３７８．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３） δ ６．３３－６．３０（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．６１（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．２２（ｍ，３Ｈ）．
実施例２５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000127
ジオキサン（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］（メチル）アミノ］プロパン－２－オール（２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２１９ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ（８／３／１）で溶出することで、７０ｍｇの粗製生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で４０Ｂ～７０Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、薄緑色の固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４４ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５３６．２８， ｆｏｕｎｄ ５３６．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．７９（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．０４（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３５（３Ｆ）．
実施例２６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000128
調製物２６Ａ：（２Ｒ）－１－［（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール
Figure 2022554169000129
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（１ｇ、３．６５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１ｇ、７．３０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－１－アミノ－２－プロパノール（２７４ｍｇ、３．６５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物の一部を、１００℃で１６時間撹拌した。反応を、水（７０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出するすることで、黄色の油として（２Ｒ）－１－［（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール（４１０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１０ＣｌＩＮ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３１２．５４， ｆｏｕｎｄ ３１２．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．９６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７， ３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７， ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
調製物２６Ｂ：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000130
ジオキサン（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－［（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール（３８０ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロド－イン（ｐｙｒｒｏｄ－ｉｎｅ）－１－カルボキサミド（５０１ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（７７４ｍｇ、３．６４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下にて室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（９９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて５０℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２ｘ７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中の０％～５０％のＥｔＯＡｃで溶出することで、黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５１０ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４７１．１７， ｆｏｕｎｄ ４７１．２０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000131
ジオキサン（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４３０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）および２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３８４ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９３ｍｇ、２．７３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中の０％～９０％のＥｔＯＡｃで溶出することで、黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３１０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５１９．２５， ｆｏｕｎｄ ５１９．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．１０（ｍ，３Ｈ）．
実施例２７：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（オキサン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000132
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９２ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。水素バルーンを使用して、混合物を水素雰囲気下にて２時間、室温で水素化し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物（２００ｍｇ）を以下の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で２０Ｂ～５０Ｂ；２１０／２５４ｎｍ）で分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（オキサン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１５ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５２１．２７， ｆｏｕｎｄ ５２１．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．３６－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．２７（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．０９－１．０７（ｍ，３Ｈ）．
実施例２８：Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000133
調製物２８Ａ：Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000134
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（４３５ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２４６ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．８１ｍＬ、１３．９７７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。これに、３－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール塩酸塩（１８０ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出することで、黄色油として、Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（５００ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３９７．２５， ｆｏｕｎｄ ３９７．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ－６５．６９（３Ｆ）．
実施例２８：Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000135
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－２－オール（１６０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）およびＮ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（１７４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／２）で溶出することで、薄緑色の固形物として、Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（１１６ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５０６．０５， ｆｏｕｎｄ ５０６．０５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．９８（３Ｆ）．
実施例２９：Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000136
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（１５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＮ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（１６４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／２）で溶出することで、淡黄色の固形物として、Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（１１６ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５０６．１０， ｆｏｕｎｄ ５０６．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６７２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，４Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３， ４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．９９（３Ｆ）．
実施例３０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000137
調製物３０Ａ：（２Ｓ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール
Figure 2022554169000138
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気にて室温で（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（１１０ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出することで、オフホワイト色の固形物として、（２Ｓ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（１９８ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３６４．０４， ｆｏｕｎｄ ３６４．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３） δ ６．２９－６．２５（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．２２（ｍ，３Ｈ）．
実施例３０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000139
（２Ｓ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（２００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２２７ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝（８／３／１）で溶出し、その後、以下の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）および移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５．３分で２５Ｂ～６５Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、オフホワイト固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１１ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５２２．２６， ｆｏｕｎｄ ５２２．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．９８－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１２（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３７（３Ｆ）．
実施例３１：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000140
調製物３１Ａ：（２Ｒ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］（メチル）アミノ］プロパン－２－オール
Figure 2022554169000141
４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３ｍＬ）、および（２Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オール（１１０ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気にて１５０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出することで、オフホワイト固形物として、（２Ｓ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－２－オール（２２２ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３６４．０４， ｆｏｕｎｄ ３６４．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．２９－６．２５（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，５Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，３Ｈ）．
実施例３１：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000142
（２Ｓ）－１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－２－オール（２００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２２７ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）、ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝４：１（２ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ＝（８／３／１）で溶出し、その後、以下の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム，１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５．３分で２５Ｂ～６５Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、オフホワイト固形物として、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４５ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５２２．２６， ｆｏｕｎｄ ５２２．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７６（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０７（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６３．３７（３Ｆ）．
実施例３２：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000143
調製物３２Ａ：（２Ｒ）－２－［（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール
Figure 2022554169000144
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（１ｇ、３．６５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１ｇ、７．３０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－プロパノール（２７４ｍｇ、３．６５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物の一部を、１００℃で１６時間撹拌した。反応を、水（７０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の油として（２Ｒ）－２－［（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（２４０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１０ＣｌＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３１２．９５，ｆｏｕｎｄ ３１２．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．９７（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
調製物３２Ｂ：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000145
ジオキサン（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（２３０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロール－イジン－１－カルボキサミド（３０３ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４６９ｍｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて５０℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の０％～９０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３１０ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，４７１．１７，ｆｏｕｎｄ ４７１．０５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．０４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１０（ｍ，４Ｈ）．
実施例３２：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000146
ジオキサン（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３１０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）および２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２７７ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４３ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の０％～９０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－３－［２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１３０ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５１９．２５，ｆｏｕｎｄ ５１９．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．８５－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．４１－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．１４（ｍ，３Ｈ）．
実施例３３：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（オキサン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000147
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－３－［２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。水素バルーンを使用して、混合物を水素雰囲気下で室温にて２時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物（２００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で２０Ｂ～５０Ｂ；２１０／２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（オキサン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（６３ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５２１．２７，ｆｏｕｎｄ ５２１．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．２６－６．１９（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．２５（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．５０－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，３Ｈ）．
実施例３４：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000148
調製物３４Ａ：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロブタン－１－オール
Figure 2022554169000149
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－１－メチルシクロブタン－１－オール塩酸塩（１３４ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。反応を室温の水（２×８ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロブタン－１－オール（２７０ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３９０．０６，ｆｏｕｎｄ ３９０．０５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３） δ ６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000150
ジオキサン（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロブタン－１－オール（１４２ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を、室温の水（３ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗製生成物を、以下の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で３５Ｂ～７０Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、オフホワイト固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１７ｍｇ、５８％）を結果として得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４８．２８，ｆｏｕｎｄ ５４８．２０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．６９（ｍ，２Ｈ），４．９０－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．２０－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．０５（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３５（３Ｆ）．
実施例３５：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000151
調製物３５Ａ：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロブタン－１－オール
Figure 2022554169000152
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および（トランス）－３－アミノ－１－メチルシクロブタン－１－オール塩酸塩（２０１ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。反応を、室温の水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロブタン－１－オール（３７０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３９０．０６，ｆｏｕｎｄ ３９０．０５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３３－６．３２（ｍ，１Ｈ），６．１１－６．１０（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３５：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000153
ジオキサン（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロブタン－１－オール（１４２ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を、室温の水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗製生成物を以下の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で３５Ｂ～７０Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、オフホワイト固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１４ｍｇ、５６％）を結果として得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４８．２８，ｆｏｕｎｄ ５４８．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，５Ｈ），２．２９－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．０６（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３５－６３．４２（３Ｆ）．
実施例３６：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000154
調製物３６Ａ：（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 2022554169000155
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０７ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（シス）－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（１８９ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、２０分で３０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（２９０ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２４ＩＮ３Ｏ２ ４１８．０９，ｆｏｕｎｄ ４１７．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．２６（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，５Ｈ），２．００－１．４０（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，１Ｈ）．
実施例３６：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000156
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて７０℃で添加した。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄緑色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（９８ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ３，５７６．３１ ｆｏｕｎｄ ５７６．２０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７ Ｈｚ，５Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝９．４，８．３，５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｐ，Ｊ＝９．９，８．８ Ｈｚ，５Ｈ），１．４３－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
実施例３７：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000157
調製物３７Ａ：（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 2022554169000158
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（１８９ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、２０分で３０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（３２０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２４ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１８．０９ ｆｏｕｎｄ ４１８．００．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．２８（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．３９（ｍ，５Ｈ），２．０２－１．３６（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ）．
実施例３７：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000159
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（２２０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２１７ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５．３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．３ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて７０℃で２時間撹拌した。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄緑色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５３ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．３１，ｆｏｕｎｄ ５７６．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝８．３，６．４ Ｈｚ，６Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４４ －３．２７（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１９．５ Ｈｚ，３Ｈ），２．１８－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｈ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，４Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．
実施例３８：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000160
調製物３８Ａ：１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルアゼチジン－３－オール
Figure 2022554169000161
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および３－メチルアゼチジン－３－オール（１２７ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液／混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、３．００当量）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルアゼチジン－３－オール（２７０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋，３７６．２１，ｆｏｕｎｄ ３７６．００．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，４Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）
実施例３８：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000162
Ｎ２雰囲気下にて室温での１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルアゼチジン－３－オール（１５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１８１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（２５５ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物。結果として生じる混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７９ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５３４．２６，ｆｏｕｎｄ ５３４．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．６２（ｍ，９Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｐ，Ｊ＝９．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．１２．
実施例３９：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（イソプロピルアミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000163
調製物３９Ａ：４－ヨード－Ｎ－イソプロピル－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000164
４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（８６ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０～５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として４－ヨード－Ｎ－イソプロピル－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２１０ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＩＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３４８．０５，ｆｏｕｎｄ ３４８．１０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．２７（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，５Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３９：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（イソプロピルアミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000165
４－ヨード－Ｎ－イソプロピル－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１９６ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（２７５ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（イソプロピルアミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（８６ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５０６．２７，ｆｏｕｎｄ ５０６．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｈ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝１０．５，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000166
調製物４０Ａ：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000167
４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、３－メチルアゼチジン－３－オール（１２７ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１２０ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２０ＩＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３６２．０７，ｆｏｕｎｄ ３６２．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．２８（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９－６．１１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，４Ｈ），３．４４－３．２９（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
実施例４０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000168
ジオキサン（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１７６ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。結果として生じる混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．２分で３０Ｂ～７０Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の産物を含む画分を組み合わせ、濃縮することで、（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（８６ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５２０．２８，ｆｏｕｎｄ ５２０．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，５Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例４１：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000169
調製物４１Ａ：２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2022554169000170
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（１３０ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０～５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、水色固形物として２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２－メチルプロパン－１－オール（１６０ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７８．０６，ｆｏｕｎｄ ３７８．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）．
実施例４１：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000171
ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２－メチルプロパン－１－オール（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１６９ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じる混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で４０Ｂ～７５Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の産物を含む画分を組み合わせ、濃縮することで、水色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３１ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５３６．２８，ｆｏｕｎｄ ５３６．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３ Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例４２：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000172
調製物４２Ａ：６－フルオロ－４－ヨード－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000173
窒素雰囲気下にて室温でのＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（３００ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３５４ｍｇ、２．７３９ｍｍｏｌ））の撹拌混合物に。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて７０℃で３時間撹拌した。さらなるワークアップを行わず、次の工程で直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ８ＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，２９４．９７，ｆｏｕｎｄ ２９５．０５．
調製物４２Ｂ：４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000174
窒素雰囲気下にて室温でのＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）中の６－フルオロ－４－ヨード－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４４４ｍｇ、５．１０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて７０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（３９５ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３６２．０３，ｆｏｕｎｄ ３６２．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３５－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．４３（ｍ，５Ｈ）．
実施例４２：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000175
４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２２８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で２０Ｂ～５０Ｂ；２１０／２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５２０．２５，ｆｏｕｎｄ ５２０．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８３－５．７４（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．７７（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５４－３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例４３：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000176
調製物４３Ａ：４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000177
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（３Ｒ）－オキソラン－３－アミン（１２７ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、２０分で３０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物として４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］ピリジン－２－アミン（２３０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．０４ ｆｏｕｎｄ ３７５．９０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３２（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000178
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］ピリジン－２－アミン（１３０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４２．８４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて７０℃で添加した。反応を、室温の水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×４ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄緑色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５５ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．２６ ｆｏｕｎｄ ５３４．１０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５９－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．３６－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４４：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（ＦＴ００２９１２ ＰＨ－ＦＮＴ－ＫＩＮ－０４－１６０１－０）
Figure 2022554169000179
調製物４４Ａ：４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000180
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（３Ｓ）－オキソラン－３－アミン（１２７ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄緑色固形物として４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］ピリジン－２－アミン（３０４ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２ ３７６．０４，ｆｏｕｎｄ ３７５．９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３２（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ）．
実施例４４：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000181
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］ピリジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロペンタン－１－カルボキサミド（１３２ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて１５０℃で添加した。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、以下の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５．３分で３５Ｂ～７０Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、薄緑色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（６１ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ ５３４．２６，ｆｏｕｎｄ ５３４．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．６４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，６Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９ Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，５Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，４Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４５：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－オキサン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000182
調製物４５Ａ：４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－オキサン－３－イル］ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000183
窒素雰囲気下にて室温でのＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６７３ｍｇ、４．８６９ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－オキサン－３－アミン塩酸塩（６７０ｍｇ、４．８６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－オキサン－３－イル］ピリジン－２－アミン（３２２ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３９０．０６，ｆｏｕｎｄ ３８９．９５．
実施例４５：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－オキサン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000184
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－オキサン－３－イル］ピリジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロペンタン－１－カルボキサミド（１２７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて１５０℃で２時間撹拌した。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄緑色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－オキサン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２５ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４７．２８ ｆｏｕｎｄ ５４８．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，８Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５９（ｍ，４Ｈ）．
実施例４６：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（オキサン－４－イルアミノ）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000185
調製物４６Ａ：４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－（オキサン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000186
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびオキサン－４－アミン（５４１．７０ｍｇ、５．３５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２６９．１５ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて６０℃で添加した。反応を、室温の水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄緑色固形物として４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－（オキサン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１５０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３９０．０６，ｆｏｕｎｄ ３８９．９５ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．３８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３０（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝２９．８，６．５ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４６：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（オキサン－４－イルアミノ）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000187
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－（オキサン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロペンタン－１－カルボキサミド（１２７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて１５０℃で添加した。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、以下の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３０Ｂ～７５Ｂ；２５４／２１０ｎｍでのＨＰＬＣによって精製することで、薄緑色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（オキサン－４－イルアミノ）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（８９ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４８．２８，ｆｏｕｎｄ ５４８．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝１４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例４７：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000188
調製物４７Ａ：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール
Figure 2022554169000189
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、（シス）－３－アミノシクロブタン－１－オール塩酸塩（１８１ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（８０％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（３００ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７６．０４，ｆｏｕｎｄ ３７５．９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３１（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８１（ｍ，４Ｈ）．
実施例４７：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000190
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２４２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（６５％）中のＥＡ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ＤＣＭ／ヘキサン（１／５）でのトリチュレートすることで、淡黄色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２１４ｍｇ、７４％）を得た。 ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５３４．２６，ｆｏｕｎｄ ５３４．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，６Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例４８：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000191
調製物４８Ａ：（１Ｒ、３Ｒ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール
Figure 2022554169000192
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－オール塩酸塩（１８１ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）の混合を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（８０％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（２７０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７６．０４，ｆｏｕｎｄ ３７５．９０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．６３－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，４Ｈ）．
実施例４８：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000193
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２４２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）の混合物。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（６５％）中のＥＡ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ＤＣＭ／ヘキサン（１／５）でのトリチュレートすることで、茶色黄色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１９０ｍｇ、６５）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５３４．２６，ｆｏｕｎｄ ５３４．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，８Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例４９：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000194
調製物４９Ａ：（２Ｒ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ブタン－１－オール
Figure 2022554169000195
４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３ｍＬ）および（２Ｒ）－２－アミノブタン－１－オール（１３０ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ））の混合を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（２Ｒ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ブタン－１－オール（９０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７８．０６，ｆｏｕｎｄ ３７７．９０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３） δ ６．２９－６．２６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，６Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，３Ｈ）．
実施例４９：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000196
（２Ｒ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ブタン－１－オール（９０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（９８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝４：１（１ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ（８／３／１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、７０ｍｇの粗製生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速２０ｍＬ／分；勾配：５．１分で２５Ｂ～６５Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５９ｍｇ、４６％）が結果として得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．５３６．２８，ｆｏｕｎｄ ５３６．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．９５－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７３（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例５０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000197
調製物５０Ａ：４－ヨード－Ｎ－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000198
４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３ｍＬ）および（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－アミン（４３４ｍｇ、４．８６９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として４－ヨード－Ｎ－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１５０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７８．０６，ｆｏｕｎｄ ３７７．９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３） δ ６．２７（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．２７（ｍ，８Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，３Ｈ）．
実施例５０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000199
４－ヨード－Ｎ－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１７２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）、ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝４：１（２ｍＬ）の混合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に添加し、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ（８／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、７０ｍｇの粗製生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で２０Ｂ～６０Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４１ｍｇ、１９％）を結果として得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．５３６．２８，ｆｏｕｎｄ ５３６．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．５７－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），３２．４８－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．１４（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例５１：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000200
調製物５１Ａ：４－ヨード－Ｎ－［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000201
４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－メトキシプロパン－１－アミン（８７ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を、室温の水（１５ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄緑色固形物として４－ヨード－Ｎ－［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１２０ｍｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２ ３７８．０６，ｆｏｕｎｄ ３７８．００．
実施例５１：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000202
４－ヨード－Ｎ－［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１１２ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロペンタン－１－カルボキサミド（９８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて７０℃で撹拌した。反応を、室温の水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄緑固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２２ｍｇ、％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ５３６．２８，ｆｏｕｎｄ ５３６．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５２：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｓ）－オキサン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000203
調製物５２Ａ：４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－オキサン－３－イル］ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000204
窒素雰囲気下にて室温でのＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６７３ｍｇ、４．８６９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－オキサン－３－アミン塩酸塩（６７０ｍｇ、４．８６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１５０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－オキサン－３－イル］ピリジン－２－アミン（２６０ｍｇ、６９％）を得た。 ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３９０．０６，ｆｏｕｎｄ ３８９．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３３－６．３２（ｍ，１Ｈ），６．１１－６．１０（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，１Ｈ）．
実施例５２：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｓ）－オキサン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000205
４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－オキサン－３－イル］ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２１２ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０％～８０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーと、その後の以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９？１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速２０ｍＬ／分；勾配：５．３分で２５Ｂ～６５Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［（３Ｓ）－オキサン－３－イルアミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４８．２８，ｆｏｕｎｄ ５４８．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６２（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．２５（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝２４．７，９．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，４Ｈ）．
実施例５３：（３Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－［２－［（３－メチルオキソラン－３－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000206
調製物５３Ａ：４－ヨード－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000207
２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（３００ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）、３－メチルオキソラン－３－アミン（１３８ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．４８ｍＬ、３．６９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。上記の混合物にモルホリン（３６１ｍｇ、４．１５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として４－ヨード－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２３０ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３９０．０５，ｆｏｕｎｄ ３９０．０５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．２８（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例５３：（３Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－［２－［（３－メチルオキソラン－３－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000208
４－ヨード－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２３０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２４４ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を室温の水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄いピンク色の固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－［２－［（３－メチルオキソラン－３－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、６２％）を得た。 ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４８．１５，ｆｏｕｎｄ ５４８．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２２（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．６１（３Ｆ）．
実施例５４：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000209
調製物５４Ａ：［１－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］シクロブチル］メタノール
Figure 2022554169000210
２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（５５０ｍｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）、（１－アミノシクロブチル）メタノール塩酸塩（３４５ｍｇ、２．５１１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（９４４ｍｇ、７．３０４ｍｍｏｌ）窒素雰囲気下にて０℃で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて７０℃で３時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として［１－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］シクロブチル］メタノール（３２０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２ＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３２３．００，ｆｏｕｎｄ ３２２．８５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．６０－６．５５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８３（ｍ，２Ｈ）．
調製物５４Ｂ：（１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］シクロブチル）メタノール
Figure 2022554169000211
［１－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］シクロブチル］メタノール（２１０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．１ｍＬ）中のモルホリン（１２５ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１８５ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１１０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色の油として（１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］シクロブチル）メタノール（１９５ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋．３９０．０６，ｆｏｕｎｄ ３８９．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．４５（ｓ，１Ｈ），６．２４－６．１８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．６６（ｍ，２Ｈ）．
実施例５４：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000212
（１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］シクロブチル）メタノール（１９０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２０１ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５５．２１ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）、ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝４：１（２ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ（８／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで２００ｍｇの粗製生成物を得て、その後、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ｌのＮＨ４ＨＣＯ３）中のＣＨ３ＣＮ、３０分で１０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーを行った。これにより、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．５４８．２８，ｆｏｕｎｄ ５４８．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．８６－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，８Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．１３（ｍ，９Ｈ），１．８３－１．５９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例５５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000213
調製物５５Ａ：［３－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］オキセタン－３－イル］メタノール
Figure 2022554169000214
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（１．００ｇ、４．１５０ｍｍｏｌ）および（３－アミノオキセタン－３－イル）メタノール（０．５１ｇ、４．９８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（１．３４ｇ、１０．３７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧下で濃縮することで、淡黄色油として（３－（（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ）オキセタン－３－イル）メタノール（１ｇ、粗製）を得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０ＦＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３２４．９８，ｆｏｕｎｄ ３２４．９５．
調製物５５Ｂ：（３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］オキセタン－３－イル）メタノール
Figure 2022554169000215
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の［３－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］オキセタン－３－イル］メタノール（６００ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびモルホリン（１７７ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（５２６ｍｇ、４．０７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］オキセタン－３－イル）メタノール（３００ｍｇ、４１．４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，３９２．０４，ｆｏｕｎｄ ３９２．０４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．２８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８１（ｍ，２Ｈ）．
実施例５５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000216
（３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］オキセタン－３－イル）メタノール（２５０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２６３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．７５ｍＬ）、および１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーと、その後の以下の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、４０ｇ；移動相Ａ：水（５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：５％～５％ Ｂ、１０分、５％～４０％ Ｂ、３５分、１０分で４０％Ｂ～９８％Ｂの勾配；検出器：２２０ｎｍでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、水色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１８６ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，５５０．２６，ｆｏｕｎｄ ５５０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．８７－５．７３（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９ Ｈｚ，５Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，５Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｑ，Ｊ＝５．３，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｐ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５６：（３Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－［２－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000217
調製物５６Ａ：６－フルオロ－４－ヨード－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000218
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（５００ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）、３－メチルオキセタン－３－アミン（１８１ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２９５ｍｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて７０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（５０％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として６－フルオロ－４－ヨード－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（４５０ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０ＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３０９．０９，ｆｏｕｎｄ ３０８．８５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６９．７６（１Ｆ）．
調製物５６Ｂ：４－ヨード－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000219
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の６－フルオロ－４－ヨード－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（４００ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２４ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３３５ｍｇ、２．５９７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（５０％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として４－ヨード－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２７０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７６．２１，ｆｏｕｎｄ ３７５．９０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．
実施例５６：（３Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－［２－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000220
４－ヨード－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２４２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（５８％）中のＥＡ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーと、その後の以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で４０Ｂ～６５Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－［２－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（９７ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５３４．２６，ｆｏｕｎｄ ５３４．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例５７：（３Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－［２－［（４－メチルオキサン－４－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000221
調製物５７Ａ：４－ヨード－Ｎ－（４－メチルオキサン－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000222
２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、４－メチルオキサン－４－アミン（１０５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、２．４６１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で４時間撹拌した。これに、モルホリン（３６１ｍｇ、４．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として４－ヨード－Ｎ－（４－メチルオキサン－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２２０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，４０４．１０，ｆｏｕｎｄ ４０４．１０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，１１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５７：（３Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－［２－［（４－メチルオキサン－４－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000223
４－ヨード－Ｎ－（４－メチルオキサン－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２２０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－［２－［（４－メチルオキサン－４－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５８ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５６２．１５，ｆｏｕｎｄ ５６２．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５４（ｍ，９Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，４Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例５８：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000224
調製物５８Ａ：［１－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］シクロプロピル］メタノール
Figure 2022554169000225
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（５００ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）、（１－アミノシクロプロピル）メタノール塩酸塩（２８２ｍｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（５２３ｍｇ、６．２２５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（５８％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色油として［１－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］シクロプロピル］メタノール（５７５ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０ＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３０９．０９，ｆｏｕｎｄ ３０８．９０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．５５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７０．００（１Ｆ）．
調製物５８Ｂ：（１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］シクロプロピル）メタノール
Figure 2022554169000226
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の［１－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］シクロプロピル］メタノール（５７５ｍｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）、モルホリン（１７９ｍｇ、２．０５３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４８２ｍｇ、３．７３３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（７６％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］シクロプロピル）メタノール（３１５ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７６．２１，ｆｏｕｎｄ ３７５．９０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．６０（ｓ，１Ｈ），６．２９－６．２７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，４Ｈ），０．７５－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．５５（ｍ，２Ｈ）．
実施例５８：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000227
（１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］シクロプロピル）メタノール（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２４２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（６０％）中のＥＡ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーと、その後の以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で４５Ｂ～６５Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５１ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５３４．５９，ｆｏｕｎｄ ５３４．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．８５－５．８３（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，５Ｈ），３．０３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．６２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例５９および６０：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000228
調製物５９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）カルバメート
Figure 2022554169000229
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチル－３－オキソシクロブチル）カルバメート（２．００ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．７６ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下した。結果として生じる混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じる混合物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．７２（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝２０．８ Ｈｚ，９Ｈ）．
調製物５９Ｂ：３－アミノ－３－メチルシクロブタン－１－オール塩酸塩
Figure 2022554169000230
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）カルバメート（１．５０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（気体）（２ｍＬ、６５．８２ｍｍｏｌ、４Ｍ）を添加した。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じる混合物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｐ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｔ，Ｊ＝９．３，７．１，２．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．
調製物５９Ｃ：３－（（６－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルシクロブタン－１－オール
Figure 2022554169000231
ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中の３－アミノ－３－メチルシクロブタン－１－オール塩酸塩（１．３ｇ、９．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（１．３７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．１０ｇ、４７．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応を、室温の水（１３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色油として３－（（６－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルシクロブタン－１－オール（８００ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３２３．００，ｆｏｕｎｄ ３２３．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．５５－６．４５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３４ －１．２２（ｍ，３Ｈ）．
調製物５９Ｄ：３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルシクロブタン－１－オール
Figure 2022554169000232
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３－（（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルシクロブタン－１－オール（９８０ｍｇ、３．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７８６ｍｇ、６．０８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色油として３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルシクロブタン－１－オール（２００ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３９０．０６，ｆｏｕｎｄ ３８９．９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．９ Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０，２．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－ ２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例５９および６０：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000233
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の３－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルシクロブタン－１－オール（２００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２１２ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。結果として生じる混合物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１８ｍＬ／分；Ａ：Ｂ＝７０：３０；２２０／２５４ｎｍでキラルＨＰＬＣによって分解することで、水色固形物として１４．７ｍｇ（９％）（ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４８．２８，ｆｏｕｎｄ ５４８．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｈ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．２，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，４Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．３，２．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，４Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６）、および、水色固形物として５０．５ｍｇ（３０％）（ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４８．２８，ｆｏｕｎｄ ５４８．２５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１９．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｈ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．３，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．３７－ ３．２１（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．８５ －１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ））を得た。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６，－６３．４３．
実施例６１：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000234
調製物６１Ａ：（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］ブタン－２－オール
Figure 2022554169000235
２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（３００ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、（２Ｒ，３Ｒ）－３－アミノブタン－２－オール（１３３ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（８０４ｍｇ、６．２２５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色油として（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］ブタン－２－オール（１７２ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１２ＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３１１．１１，ｆｏｕｎｄ ３１０．９０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，６Ｈ）．
調製物６１Ｂ：（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ブタン－２－オール
Figure 2022554169000236
（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］ブタン－２－オール（１１０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、モルホリン（１０２ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の３９％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、濃い黄色の油として（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ブタン－２－オール（１１０ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７９．０６，ｆｏｕｎｄ ３７９．００．Ｃ１３Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．２８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，６Ｈ）．
実施例６１：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000237
（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ブタン－２－オール（１１０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーと、その後の以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）での逆相フラッシュによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５９ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５３６．６１，ｆｏｕｎｄ ５３６．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，６Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓｚ，４Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．４（３Ｆ）．
実施例６２：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（１－シアノプロパン－２－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000238
調製物６２Ａ：３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ブタンニトリル
Figure 2022554169000239
２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（３００ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、３－アミノブタンニトリル塩酸塩（１６５ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３５４ｍｇ、２．７３９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３時間撹拌した。上記撹拌混合物にモルホリン（３５７ｍｇ、４．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ブタンニトリル（３５１ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＩＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３７３．０４，ｆｏｕｎｄ ３７２．９０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．４５－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，３Ｈ）．
実施例６２：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（１－シアノプロパン－２－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000240
３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］ブタンニトリル（１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝４／３／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーと、その後の以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（１－シアノプロパン－２－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４９ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５３１．２６，ｆｏｕｎｄ ５３１．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．５１（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．８１（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，５Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例６３および６４：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキシル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキシル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000241
調製物６３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキシル）カルバメート
Figure 2022554169000242
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチル－４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（７００ｍｇ、３．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１７４ｍｇ、４．６１９ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。反応を、０℃の水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキシル）カルバメート（６００ｍｇ、８５％）を結果として得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋，２３０．１７ ｆｏｕｎｄ Ｎ／Ａ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ３．６５（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
調製物６３Ｂ：４－アミノ－４－メチルシクロヘキサン－１－オール塩酸塩
Figure 2022554169000243
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキシル）カルバメート（６００ｍｇ、２．６１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）を室温で添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。これにより、白色固形物として４－アミノ－４－メチルシクロヘキサン－１－オール塩酸塩（４００ｍｇ、９２％）を得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ１５ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋，１３０．１２ ｆｏｕｎｄ Ｎ／Ａ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ３．８４（ｔｄ，Ｊ＝６．１，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．６６（ｍ，８Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．
調製物６３Ｃ：４－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］－４－メチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 2022554169000244
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（７４４ｍｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）および４－アミノ－４－メチルシクロヘキサン－１－オール塩酸塩（５００ｍｇ、３．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．９５ｇ、１５．０９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３５１．０３，ｆｏｕｎｄ ３５０．９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．６７－ ６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝９．３，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２０．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
調製物６３Ｄ：４－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－４－メチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 2022554169000245
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］－４－メチルシクロヘキサン－１－オール（１３０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４８ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９６ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる溶液を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２５分で３５Ｂ～７５Ｂ）での分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として４－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－４－メチルシクロヘキサン－１－オール（８０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２４ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，４１８．０９，ｆｏｕｎｄ ４１８．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．６０－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝３．９，２．７ Ｈｚ，５Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例６３および６４：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキシル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキシル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000246
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］－４－メチルシクロヘキサン－１－オール（１３０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２５分で３５Ｂ～７５Ｂ；）での分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物としてラセミ（４０ｍｇ）を得た。混合物（４０ｍｇ）を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、２．０＊２５ ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＣＯ２；流速：５０ｍＬ／分；勾配：５０％ＢでのキラルのＨＰＬＣによって分離した。第１ピークにより、白色固形物として８ｍｇ（４％）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５７６．３１，ｆｏｕｎｄ ５７６．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ７．２７（ｄｔ，Ｊ＝４．１，２．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．４，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｈ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，５Ｈ），３．１８ ＊ ３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．４７－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，４Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝８．４，７．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６６．４９（３Ｆ）．第２ピークにより、白色固形物として３３ｍｇ（１８％）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５７６．３１，ｆｏｕｎｄ ５７６．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９ －３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．３０（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｓ，４Ｈ），１．９７－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．２９（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６６．４８（３Ｆ）．
実施例６５：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000247
調製物６５Ａ：２－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）プロパン－１，３－ジオール
Figure 2022554169000248
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合に、２－アミノプロパン－１，３－ジオール（４４３ｍｇ、４．８６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応液混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（０．５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有する）中の５５％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮することで、ピンク色固形物として２－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）プロパン－１，３－ジオール（１１０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，３８０．０４ ｆｏｕｎｄ ３８０．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．２９（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，４Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６５：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000249
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－（（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）プロパン－１，３－ジオール（８０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１０４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ中の５０％のＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮した。粗製物を、水（１０ｍｍｏｌ／ｍＬのＮＨ４ＨＣＯ３を有する）中の５０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１０５ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，５３８．２６ ｆｏｕｎｄ ５３８．３５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝８．３，６．４ Ｈｚ，５Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝９．９ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－アミノ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000250
調製物６６Ａ：４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000251
ｎ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（２．００ｇ、６．４９２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（１４０ｍＬ）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色油として４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（０．７０ｇ、３５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１２ＩＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３０６．００，ｆｏｕｎｄ ３０５．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，４Ｈ）．
実施例６６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－アミノ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000252
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－アミノ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７３ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，４６４．２２，ｆｏｕｎｄ ４６４．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝１０．４，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例６７：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（メチルアミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000253
調製物６７Ａ：４－ヨード－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000254
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３２０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および［（４－メトキシフェニル）メチル］（メチル）アミン（７４０ｍｇ、４．８６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６７０ｍｇ、４．８６９ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。結果として生じる混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として４－ヨード－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１７０ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２２ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，４４０．０８ ｆｏｕｎｄ ４４０．０５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，７Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）．
調製物６７Ｂ：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（４－メトキシフェニル）メチル］（メチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000255
ジオキサン（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の４－ヨード－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１７０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製することで、淡黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（４－メトキシフェニル）メチル］（メチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２４０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３８Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５９８．２９ ｆｏｕｎｄ ５９８．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．２ Ｈｚ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１９．９ Ｈｚ，７Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ）．
実施例６７：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（メチルアミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000256
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（４－メトキシフェニル）メチル］（メチル）アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（メチルアミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（９０ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，４７８．２４，ｆｏｕｎｄ ４７８．０５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，４Ｈ），１．７７（ｐ，Ｊ＝１０．９，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例６８：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（３－オキソモルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000257
調製物６８Ａ：４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン－３－オン
Figure 2022554169000258
トルエン（２０ｍＬ）中のモルホリン－３－オン（０．９２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のｔ－ＢｕＯＫ（８．３ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、窒素雰囲気下にて０℃で滴下した。上記混合物に、２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（２．００ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、８０℃で５時間撹拌した。反応を０℃の水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン－３－オン（２．００ｇ、７４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ８ＦＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３２２．９６，ｆｏｕｎｄ ３２３．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．６３（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ）．
調製物６８Ｂ：４－（６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン－３－オン
Figure 2022554169000259
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン－３－オン（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－プロパノール（０．３５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応を、室温の水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の油として ４－（６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン－３－オン（０．４０ｇ、粗製）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，３７８．０２；ｆｏｕｎｄ ３７８．００．
実施例６８：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（３－オキソモルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000260
４－（６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン－３－オン（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、４０ｇ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｍＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：４０ｍＬ／分；２０分以内に３０％～６０％）での逆相クロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を組み合わせ、減圧下で濃縮することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（３－オキソモルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４５ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，５３６．２５ ｆｏｕｎｄ ５３６．２４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，５Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－ ３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝９．５，７．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，４Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例６９：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－アセトアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000261
調製物６９Ａ：Ｎ－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アセトアミド
Figure 2022554169000262
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、室温のＭｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１～０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてＮ－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アセトアミド（２１０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３４８．０１，ｆｏｕｎｄ ３４８．００．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
実施例６９：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－アセトアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000263
Ｎ－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２３７ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．７２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄いピンク色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－アセトアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（８９ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５０６．２３，ｆｏｕｎｄ ５０６．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，４Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６６．３７（３Ｆ）．
実施例７０：（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000264
調製物７０Ａ：４－（５，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリンおよび４－（３，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン
Figure 2022554169000265
ＭｅＣＮ（２４０ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（６．００ｇ、１９．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（６．９ｇ、１９．４７５ｍｍｏｌ）を、室内雰囲気で少しずつ添加した。混合物を、室内雰囲気で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（０～９０％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として４－（５，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（７００ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ９Ｆ２ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３２６．９７，ｆｏｕｎｄ ３２６．９０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．７５（ｔ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．１ Ｈｚ，４Ｈ）．また、白色固形物として４－（３，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３．２ｇ、５０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ９Ｆ２ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３２６．９７，ｆｏｕｎｄ ３２６．９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５９－ ３．５６（ｍ，４Ｈ）．
調製物７０Ｂ：（Ｒ）－２－（（３－フルオロ－４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール
Figure 2022554169000266
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４－（５，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－プロパノール（１３８ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室内雰囲気にて７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を室温の水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝１２／３／１）によって精製することで、黄色の油として（２Ｒ）－２－［［３－フルオロ－４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（２２４ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３８２．０３，ｆｏｕｎｄ ３８１．９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９ Ｈｚ，４Ｈ），１．３１－１．２８（ｍ，３Ｈ）．
実施例７０：（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000267
ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［［３－フルオロ－４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２３８ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝４：３：１）と、その後の以下の条件：カラム：Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ １２０ｇ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３０分で４０％～６５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（３－フルオロ－２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２８ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３３Ｆ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４０．５８，ｆｏｕｎｄ ５４０．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｐ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝９．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ），－１５８．７６（１Ｆ）．
実施例７１：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（３－フルオロ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000268
調製物７１Ａ：（２Ｒ）－２－［［５－フルオロ－４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール
Figure 2022554169000269
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の４－（３，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（９００ｍｇ、２．７６０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－プロパノール（８２９ｍｇ、１１．０４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７６３ｍｇ、５．５２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：８０ｍＬ／分；勾配：２０分で５０％～６５％Ｂ；検出器：２５４ｎｍでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮することで、淡黄色固形物として（２Ｒ）－２－［［５－フルオロ－４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（１７５ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＦＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，３８２．０４；ｆｏｕｎｄ ３８１．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．２７（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －１２７．５４．
実施例７１：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（３－フルオロ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000270
ジオキサン（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［［５－フルオロ－４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（２３０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２９８ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の０％～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（３－フルオロ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（８４ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３３Ｆ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４０．２６；ｆｏｕｎｄ ５４０．２５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．５９（ｍ，７Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ），－１５１．８６（１Ｆ）．
実施例７２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（トランス－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000271
実施例７３：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（シス－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000272
合成スキーム
Figure 2022554169000273
調製物７２Ａ：２－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩
Figure 2022554169000274
１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．４０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）を室温で滴下した。結果として生じる溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、黄色の油として２－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩（４００ｍｇ、粗製）を得た。粗製生成物を、他の精製なしに次の工程に直接使用した。
調製物７２Ｂ：１－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オール
Figure 2022554169000275
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（６９０ｍｇ、２．８６３ｍｍｏｌ）、２－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩（３８９ｍｇ、３．１５０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（７２１ｍｇ、８．５９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（４０％～５０％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト半固形物として１－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オール（２７０ｍｇ、３３％）（シスおよびトランスの混合物）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０ＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３０８．９８，ｆｏｕｎｄ ３０８．８５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９３－６．６８（ｍ，０．５ Ｈ），６．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝４．２，２．６，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，０．５ Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝５７．６，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．４２（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２３（ｍ，３Ｈ）．
調製物７２Ｃ：１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－２－メチルアゼチジン－３－オール
Figure 2022554169000276
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オール（２７５ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）、モルホリン（８５ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷ました。結果として生じる溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（４８％～６０％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－２－メチルアゼチジン－３－オール（１７０ｍｇ、３６％）（シスおよびトランスの混合物）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７６．０４，ｆｏｕｎｄ ３７５．９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，５Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝２９．７，６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（トランス－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
実施例７３：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（シス－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000277
１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－２－メチルアゼチジン－３－オール（１７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２０５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ（１２／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗製生成物を、以下の条件：カラム：Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．５％のＴＦＡ、移動相Ｂ）：アセトニトリル；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で３５％～５０％Ｂ；での分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（トランス－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７３ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５３４．２６，ｆｏｕｎｄ ５３４．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
さらに、淡黄色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（シス－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２４ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５３４．２６，ｆｏｕｎｄ ５３４．２５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，５Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．１２（３Ｆ）．
実施例７４：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000278
調製物７４Ａ：（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール
Figure 2022554169000279
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（３００ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－アミノ－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール（２０９ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合に、Ｋ２ＣＯ３（５１６ｍｇ、３．７３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、７０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（０％～３０％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（２０ｍｇ、５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ７Ｆ４ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３５０．９５，ｆｏｕｎｄ ３５０．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．７ Ｈｚ，１Ｈ）．
調製物７４Ｂ：（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール
Figure 2022554169000280
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－［（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。結果として生じる混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製することで、白色固形物として（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（１０ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，４１８．０２，ｆｏｕｎｄ ４１７．８５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．５５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，４Ｈ）．
実施例７４：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000281
（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ＝８／３／１）によって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５７５．２３，ｆｏｕｎｄ ５７５．５６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６２（ｍ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，７Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６４．９６（３Ｆ），－７３．３７（３Ｆ）．
実施例７５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000282
調製物７５Ａ：１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］カルバモイル］－１－メチルエチルアセテート
Figure 2022554169000283
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）および１－クロロ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルアセテート（２０２ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２４８ｍｇ、２．４５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。結果として生じる混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧下で濃縮することで、黄色固形物として１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］カルバモイル］－１－メチルエチルアセテート（４００ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２０ＩＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，４３４．０５，ｆｏｕｎｄ ４３４．００．
調製物７５Ｂ：２－ヒドロキシ－Ｎ－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド
Figure 2022554169000284
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］カルバモイル］－１－メチルエチルアセテート（３７０ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３５４ｍｇ、２．５６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。結果として生じる混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（０．５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む）中の６５％～８０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮することで、白色固形物として２－ヒドロキシ－Ｎ－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド（１８０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，３９２．０４，ｆｏｕｎｄ ３９１．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．９ Ｈｚ，４Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．９ Ｈｚ，４Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）．
実施例７５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000285
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－Ｎ－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド（１３０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６４ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ中の４５％のＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮した。粗製物を、水（１０ｍｍｏｌ／ｍＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）中のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１３８ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，５５０．２６，ｆｏｕｎｄ ５５０．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝４．５，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，９．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）．
実施例７６：（３Ｓ）－Ｎ－［２－フルオロ－５－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000286
調製物７６Ａ：２－フルオロ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
Figure 2022554169000287
１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－４－メチルアニリン（５０ｇ、２４５．０４８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７５ｇ、２９４．０５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７２ｇ、７３５．１４３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｇ、１２．２５２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（０～３０％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として２－フルオロ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（５７ｇ、９３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９ＢＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋，２５２．１５，ｆｏｕｎｄ ２５２．１０．
調製物７６Ｂ：（３Ｓ）－Ｎ－［２－フルオロ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000288
ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の２－フルオロ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２．００ｇ、７．９６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（５．１５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、５当量）、およびトリホスゲン（０．９５ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．４の当量）の混合物を、窒素雰囲気下にて室温で３０分撹拌した。上記の混合物に、（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．５１ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。結果として生じる混合物を室温でさらに３時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［２－フルオロ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３．２ｇ、７５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２７ＢＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，４３１．２１，ｆｏｕｎｄ ４３１．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝９．７，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．
実施例７６：（３Ｓ）－Ｎ－［２－フルオロ－５－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000289
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（１３０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［２－フルオロ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［２－フルオロ－５－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１０５ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３３Ｆ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４０．２５，ｆｏｕｎｄ ５４０．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．７１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．９ Ｈｚ，５Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３９（３Ｆ），－１２５．６４（１Ｆ）．
実施例７７：Ｎ－［２－フルオロ－５－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000290
調製物７７Ａ：（２Ｒ）－２－［［４－（５－アミノ－４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール
Figure 2022554169000291
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（２００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１３８ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（６／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（２Ｒ）－２－［［４－（５－アミノ－４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（１４０ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３６１．２０，ｆｏｕｎｄ ３６１．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．７３（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －１３６．６５．
実施例７７：Ｎ－［２－フルオロ－５－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000292
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［［４－（５－アミノ－４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１－オール（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０８４ｍｍｏｌ）、およびトリホスゲン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分撹拌した。上記混合物に、３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール塩酸塩（３１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を室温でさらに３時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝８／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、混合物を得た。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）中のＣＨ３ＣＮ、２０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてＮ－［２－フルオロ－５－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキサミド（５ｍｇ、６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１Ｆ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５３８．２４，ｆｏｕｎｄ ５３８．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，４Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６６．３０（３Ｆ），－１２５．５０（１Ｆ）．
実施例７８：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000293
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）および２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４１６ｍｇ、２．１２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３３８ｍｇ、３．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝１２／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣を、以下の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：３０分で３５％～５５％Ｂの勾配；検出器：２２０ｎｍでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４６％Ｂで収集し、減圧下で濃縮することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３２０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５０５．２３ ｆｏｕｎｄ ５０５．２５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｔｄ，Ｊ＝５．０，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｔｄ，Ｊ＝５．１，２．１ Ｈｚ，３Ｈ），４．０５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６３（３Ｆ）．
実施例７９：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（オキソラン－３－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000294
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（および５ｍｍｏｌ／ｍＬのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２５分で３５％～５５％Ｂの勾配；検出器：２２０ｎｍでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４８％Ｂで収集し、減圧下で濃縮することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（オキソラン－３－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７９ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５０７．２５ ｆｏｕｎｄ ５０７．３０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．１７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．２５－２．００（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６０（３Ｆ）．
実施例８０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000295
調製物８０Ａ：（２Ｓ）－２－［（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール
Figure 2022554169000296
ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（５．００ｇ、１８．２５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．０５ｇ、３６．５４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（１．３７ｇ、１８．２５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、１５０℃で２時間撹拌した。反応を、水（１２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の油として（２Ｓ）－２－［（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（１．３ｇ、２３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１０ＣｌＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３１２．９５，ｆｏｕｎｄ ３１３．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
調製物８０Ｂ：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000297
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（３００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３９５ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、２．８８０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を、室温の水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝８／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４１０ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，４７１．１７，ｆｏｕｎｄ ４７１．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３１－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．２７－６．２３（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．１３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，５Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
調製物８０Ｃ：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000298
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３５４ｍｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６２２ｍｇ、１．９１１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。反応を、室温の水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝８／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３３０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５８７．２９，ｆｏｕｎｄ ５８７．３０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．２８－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．４３－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．５８－６５．５６（３Ｆ）．
実施例８０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000299
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３３０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中ＨＣｌ（ガス）を０℃で滴下した。結果として生じる混合物を室温で３０分撹拌した。反応を、０℃の飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２０分で４０Ｂ～６５Ｂでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６８ｍｇ、５９％）を結果として得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５０３．２３；ｆｏｕｎｄ ５０３．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９１（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．２３－６．２１（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例８１：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－［２，４’－ビピリジン］－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000300
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（５８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＥＡ／ＰＥ／ＥｔＯＨ＝１２／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１０ｍｍｏｌ／ｍＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）中のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－［２，４’－ビピリジン］－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４１ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５１４．２４，ｆｏｕｎｄ ５１４．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７－８．６１（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．００（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｐ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｈ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例８２：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２’－アミノ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－［２，４’－ビピリジン］－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000301
ジオキサン（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（８４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＥＡ／ＰＥ／ＥｔＯＨ＝１２／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１０ｍｍｏｌ／ｍＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）中のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下濃縮することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２’－アミノ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－［２，４’－ビピリジン］－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１０１ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５２９．２５，ｆｏｕｎｄ ５２９．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｐ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８３：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２’－シアノ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－［２，４’－ビピリジン］－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000302
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－クロロピリジン－２－カルボニトリル（０．５０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．８３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＫ（１．０６ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した後。上記溶液に、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．３０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。８０℃で２時間撹拌した後。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝１２／３／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製した。残渣を、以下の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（および５ｍｍｏｌ／ｍＬのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：８０ｍＬ／分；勾配：２５分で３８％～６０％Ｂの勾配；検出器：２２０ｎｍでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５４％Ｂで収集して、淡黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－シアノ－６－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－［２，４－ビピリジン］－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（０．１２ｇ、３３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５３９．２３，ｆｏｕｎｄ ５３９．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｐ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６７（３Ｆ）．
実施例８４および８５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［（１Ｒ，６Ｓ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［（１Ｓ、６Ｒ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000303
調製物８４Ａ：２，４－ジクロロ－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン
Figure 2022554169000304
ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２／１／２（５０ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロピリジン（５．００ｇ、２７．４１ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．７６ｇ、２７．４１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７．５８ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．９６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として２，４－ジクロロ－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン（２．７７ｇ、４４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋，２３０．０１，ｆｏｕｎｄ ２２９．９０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．２６－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ）．
調製物８４Ｂ：２，４－ジクロロ－６－［３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン
Figure 2022554169000305
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（７．６５ｇ、３４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて０℃でＮａＨ（１．４０ｇ、３５．０３ｍｍｏｌ、６０％）を少しずつ添加した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて室温で３０分撹拌した。上記混合物に、２，４－ジクロロ－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン（２．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、６０℃でさらに１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として２，４－ジクロロ－６－［３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン（１．７ｇ、８０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋．２４４．０２，ｆｏｕｎｄ ２４３．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．１４－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ．１Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，１Ｈ）．
調製物８４Ｃ：（２Ｒ）－２－［（４－クロロ－６－［３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール
Figure 2022554169000306
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－［３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン（１．４０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－プロパノール（０．８６ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＤＩＥＡ（１．４８ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１３０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．１％のＴＦＡ）中のＣＨ３ＣＮ、４０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。オフホワイト固形物として（２Ｒ）－２－［（４－クロロ－６－［３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（０．２１ｇ、１３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋．２８３．１１，ｆｏｕｎｄ ２８３．２０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．４４－６．４２（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０７（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，１Ｈ）．
調製物８４Ｄ：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000307
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１０／１（４ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［（４－クロロ－６－［３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（３１０ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４５２ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４６５ｍｇ、２．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ＝８／３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３５０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．５３３．２７，ｆｏｕｎｄ ５３３．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例８４および８５：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［（１Ｒ，６Ｓ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［（１Ｓ、６Ｒ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000308
粗製生成物（（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ セルロース－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１９分で２０Ｂ～２０のＢ；２５４／２２０ｎｍでのキラル分取ＨＰＬＣによって分解した。第１ピークにより、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［（１Ｒ，６Ｓ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１３９ｍｇ、４０％）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．５３３．２７，ｆｏｕｎｄ ５３３．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．３２（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．１４（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．８８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
第２ピークにより、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［（１Ｓ，６Ｒ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、４３％）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．５３３．２７，ｆｏｕｎｄ ５３３．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．１５（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．８７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３５（３Ｆ）．
実施例８６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２，３－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000309
調製物８６Ａ：（２Ｒ）－３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１，２－ジオール
Figure 2022554169000310
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（６００ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（２６６ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１ｍＬ、７．８７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＥＡ／ＰＥ／ＥｔＯＨ＝１２／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（２Ｒ）－３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１，２－ジオール（３５０ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，３８０．１９，ｆｏｕｎｄ ３８０．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．２５８－６．２１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，４Ｈ）．
実施例８６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２，３－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000311
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（２Ｒ）－３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１，２－ジオール（２００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２１７ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ／ＥｔＯＨ＝１２／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－２，３－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１８６ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，５３７．２６，ｆｏｕｎｄ ５３７．２６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．７４（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２５（ｍ，８Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．２４（３Ｆ）．
実施例８７：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000312
調製物８７Ａ：（２Ｓ）－３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１，２－ジオール
Figure 2022554169000313
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（６００ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）および３－アミノプロパン－１，２－ジオール（２６６ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１ｍＬ、５．８４１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（２Ｓ）－３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１，２－ジオール（４００ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，３８０．１９，ｆｏｕｎｄ ３８０．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３０－６．２３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，４Ｈ）．
実施例８７：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000314
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－［［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ］プロパン－１，２－ジオール（２００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２１７ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、室温の水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝１２／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄いピンク色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｓ）－２，３－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１７８ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，５３８．２６，ｆｏｕｎｄ ５３８．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．８１－５．７４（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，７Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例８８および８９：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［（１Ｒ、５Ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000315
調製物８８Ａ：２，４－ジクロロ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピリジン
Figure 2022554169000316
ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２／１／２（６０ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロピリジン（５．５０ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）、２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．９１ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８．３８ｇ、６０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として２，４－ジクロロ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピリジン（２．５５ｇ、３９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋，２１５．９９，ｆｏｕｎｄ ２１５．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０３（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，２Ｈ）．
調製物８８Ｂ：２，４－ジクロロ－６－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン
Figure 2022554169000317
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１０．３９ｇ、４７．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．８９ｇ、４７．２５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて室温で３０分撹拌した。上記混合物に、２，４－ジクロロ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピリジン（２．５５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、６０℃でさらに１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として２，４－ジクロロ－６－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン（２．２８ｇ、８４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋．２３０．０１，ｆｏｕｎｄ ２２９．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．１８－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，１Ｈ）．
調製物８８Ｃ：（２Ｒ）－２－［（４－クロロ－６－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール
Figure 2022554169000318
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン（２．２８ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－プロパノール（１．４９ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．５６ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。結果として生じる混合物を、１３０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．１％のＴＦＡ）中のＣＨ３ＣＮ、４０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（２Ｒ）－２－［（４－クロロ－６－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（０．３８ｇ、１４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋．２６９．１０，ｆｏｕｎｄ ２６９．００．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３８－６．３６（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，１Ｈ）．
調製物８８Ｄ：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000319
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１０／１（４ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［（４－クロロ－６－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（３８０ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５８３ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６００ｍｇ、２．８２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＥＡ／ＰＥ／ＥｔＯＨ＝８／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４２０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．５１９．２５，ｆｏｕｎｄ ５１９．２５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．３２（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．２２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１１（ｍ，７Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９４（３Ｆ）．
実施例８８および８９：（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド、（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［（１Ｒ、５Ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000320
粗製生成物（（３Ｓ）－Ｎ－［３－（２－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－６－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］ピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４２０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ セルロース－ＳＢ、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流速：８０ｍＬ／分；勾配：４０％のＢ；２２０ｎｍ）でのキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。第１ピークにより、オフホワイト固形物として１６９ｍｇ（４０％）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．５１９．２５，ｆｏｕｎｄ ５１９．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．２１－６．１９（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．０９（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０８－１．０５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９５（３Ｆ）．
第２ピークにより、オフホワイト固形物として１１９ｍｇ（２８％）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．５１９．２５，ｆｏｕｎｄ ５１９．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３１－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．１９（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１４（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．０６（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９５（３Ｆ）．
実施例９０および９１：（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000321
工程１：ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロピリミジン（４．００ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オール（１．６３ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．８２ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。反応混合物を－２０℃で２０分撹拌した。結果として生じる混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製することで、オフホワイト固形物として（Ｒ）－１－（（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－オール（２．３０ｇ、４８％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２２１，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－オール（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（３９６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８７５ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、白色固形物として（Ｒ）－１－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－オール（１．０７ｇ、８６％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２７２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程３：ジオキサン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－オール（６００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（９９６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ＊ ２０ ＊ ２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＥｔＯＨ＝５０ｇ／ｍｉｎで３０：７０；Ｔｅｍｐ：４０℃；波長：２１４ｎｍ、背圧：１００ ｂａｒ）によって精製することで、１８３．８ｍｇ（１６％）（ＲＴ＝７．１３分、ｅｅ＞９８％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，９Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ））および１９６．７ ｍｇ，（１７％）（ＲＴ＝６．３１ ｍｉｎ，ｅｅ ＞ ９８％），１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，９Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ））を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５２２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000322
工程１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（３．８０ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．５ｇ、８１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＴＣ（１．９ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて－５０℃で添加した。混合物を－５０℃で３０分間撹拌した。その後、（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン塩酸塩（３．１ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、それを－５０℃で１時間撹拌した。残渣を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３．８５ｇ、５７％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ４１２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ４１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロピリミジン（５．００ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（２．３９ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．５１ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。反応混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製することで、オフホワイト固形物として４－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（１．１３ｇ、１７％）および４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリン（３．５８ｇ、５４％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２３３，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程３：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（２，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オール（２５０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、白色固形物として、（Ｒ）－１－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－２－オール（４００ｍｇ、５７％）を得た。 ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２７２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程４：ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－２－オール（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２１ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５０（ｍ，１２Ｈ），３．２９－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５２２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９３：（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000323
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オール（９６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、白色固形物として（Ｓ）－１－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－オール（２００ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２７２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－オール（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５．７ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，９Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５２２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９４：（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000324
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－アミノエタノール（１０２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製することで、白色固形物として２－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）エタノール（３２５ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２５８，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）エタノール（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１７ｍｇ、２７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，９Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５０８，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９５：（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000325
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（１２５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、白色固形物として（Ｓ）－２－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－１－オール（２７０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２７２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：ジオキサン（１０ｍｌ）および水（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－１－オール（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１．４ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，９Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５２２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９６：（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000326
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製することで、白色固形物として１－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（１５０ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２８６，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７．９ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．６４（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．５０（ｍ，１０Ｈ），３．３７－３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５３６，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９７：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホルメート
Figure 2022554169000327
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－アミノエタノール（１７０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製することで、白色固形物として２－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）エタノール（３６０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２５８，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）エタノール（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌの溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホルメート（１５．８ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ，０．５Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，７Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５０８，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９８：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000328
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－２－アミノプロパン－１－オール（２１０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、（Ｒ）－２－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール（１８０ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２７２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、ピンク色の固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４．１８ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－６．１５（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５２２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９９：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000329
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（２５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製することで、黄色固形物として１－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（２８０ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２８６，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：１－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４．３ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５３６，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１００：（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホルメート
Figure 2022554169000330
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－２－アミノプロパン－１－オール（１２５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、（Ｒ）－２－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－１－オール（２７０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２７２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：（Ｒ）－２－（（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－１－オール（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホルメート（２９．４ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２１（ｓ，０．３Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，９Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５２２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０１：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000331
工程１：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリン（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（４２０ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８３０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、白色固形物として（Ｓ）－２－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール（５８０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２７２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：（Ｓ）－２－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で９時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７．３ｍｇ、７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５２２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０２および１０３：（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000332
工程１：ＤＭＳＯ（２４０ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（１６．００ｇ、６６．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（５．４９ｍＬ、６３．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２．０７ｍＬ、９３．４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の３０％のＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（１７．６０ｇ、８６％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ３０８，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ３０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（２５４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３８ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－１－（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－オール（５００ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ３７５，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程３：ジオキサン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－オール（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣をキラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ＊ ２０ ＊ ２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝６５：３５；Ｔｅｍｐ：４０℃、波長：２１４ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ）によって精製することで、白色固形物として（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１１．４ｍｇ、２６％、ＲＴ＝７．３１分、ｅｅ＞９８％）および（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１４．６ｍｇ、２７％、ＲＴ＝６．４５分、ｅｅ＞９８％）を得た。（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，８Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ）．（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，８Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．：５３３，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０４：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000333
工程１：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オール（２１０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、（Ｓ）－１－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－２－オール（２６０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ２７２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
工程２：（Ｓ）－１－（（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－２－オール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で９時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７．６ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ Ｃａｌｃｄ．： ５２２，ＭＳ Ｆｏｕｎｄ： ５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０５：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000334
調製物１０５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000335
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］カルバメート（４５３ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４４９ｍｇ、３．２４６ ｍｍｏｌ９）の混合物を、１５０℃で２時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメート（５８８ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２７ＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，４７５．１１；ｆｏｕｎｄ ４７５．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
調製物１０５Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000336
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメート（１７３ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた分取ＴＬＣによって精製することで、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，６３３．３３，ｆｏｕｎｄ ６３３．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，７Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，７Ｈ），１．９５－１．９３ ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
実施例１０５：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000337
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（２３３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８に塩基化した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ １２０ｇ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂ～５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（９４ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５３３．２８，ｆｏｕｎｄ ５３３．４０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．２６（ｍ，６Ｈ），３．０３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５８（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例１０６：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000338
調製物１０６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000339
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメート（４５３ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４４９ｍｇ、３．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２時間撹拌した。反応を、室温の水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメート（５７７ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２７ＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，４７５．１１，ｆｏｕｎｄ ４７５．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
調製物１０６Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000340
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメート（１７３ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた分取ＴＬＣによって精製することで、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，６３３．３３，ｆｏｕｎｄ ６３３．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，７Ｈ），１．９５－１．９３ ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
実施例１０６：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000341
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（２２３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８に塩基化した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ １２０ｇ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２５分で３０％Ｂ～５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（８１ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５３３．２８，ｆｏｕｎｄ ５３３．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．２６（ｍ，６Ｈ），３．０３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．６０（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例１０７：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000342
調製物１０７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000343
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（４８６ｍｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４４９ｍｇ、３．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２時間撹拌した。反応を、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメート（４５０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２９ＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，４８９．１３；ｆｏｕｎｄ ４８８．９５．
調製物１０７Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000344
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６９ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応を、室温の水（２５ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，６４７．３５，ｆｏｕｎｄ ６４７．４０．
実施例１０７：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000345
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８に塩基化した。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（９４ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５４７．２９，ｆｏｕｎｄ ５４７．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２４（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９２（３Ｆ）．
実施例１０８：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000346
調製物１０８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000347
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（４８６ｍｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４４９ｍｇ、３．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２時間撹拌した。反応を、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメート（４８０ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２９ＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，４８９．１３；ｆｏｕｎｄ ４８８．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．４２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
調製物１０８Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000348
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６９ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（２５ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（８／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（２１０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，６４７．３５，ｆｏｕｎｄ ６４７．４５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３９（ｍ，８Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，５Ｈ），１．８５－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
実施例１０８：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000349
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８に塩基化した。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１０７ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５４７．２９，ｆｏｕｎｄ ５４７．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２４（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９３（３Ｆ）．
実施例１０９：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000350
調製物１０９Ａ：１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－２－オン
Figure 2022554169000351
４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびピロリドン（０．５５ｇ、６．４３５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９１ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．５０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（０．４４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－２－オン（６９０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，２８２．０９，ｆｏｕｎｄ ２８２．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０９：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000352
１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－２－オン（１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２１９ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（３８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、および第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１７．７ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５３２．２５，ｆｏｕｎｄ ５３２．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．６４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例１１０：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000353
調製物１１０Ａ：（３Ｒ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－オール
Figure 2022554169000354
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（２１２ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、３．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１５０℃で２時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｒ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－オール（５７２ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７６．０４，ｆｏｕｎｄ ３７６．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，７Ｈ），３．２３－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１０：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000355
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－オール（１２０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた分取ＴＬＣによって精製した。粗製生成物を、以下の条件：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で４０％Ｂ～６０％Ｂ；水色固形物として２５４／２１０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５３．７ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５３４．２６，ｆｏｕｎｄ ５３４．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，８Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ ２Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例１１１：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000356
調製物１１１Ａ：１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure 2022554169000357
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾリジン－２－オン（３２２ｍｇ、３．２１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、６．４３５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２２２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（５００ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，２９７．１０；ｆｏｕｎｄ ２９７．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１１：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000358
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－２－オン（１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２１９ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１３．５ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４７．２６，ｆｏｕｎｄ ５４７．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５６－３．３８（ｍ，７Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６９．６９（３Ｆ）．
実施例１１２：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（Ｎ－メチルアセトアミド）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000359
調製物１１２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル１ Ｎ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アセトアミド
Figure 2022554169000360
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２２ｍｇ、２．８０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で塩化アセチル（２２０ｍｇ、２．８０８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてＮ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アセトアミド（２２４ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，２５６．０８，ｆｏｕｎｄ ２５６．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
調製物１１２Ｂ：Ｎ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2022554169000361
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２８ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＭｅＩ（１６７ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて室温で５時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてＮ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド（１６６ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，２７０．０９，ｆｏｕｎｄ ２７０．２０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１２：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（Ｎ－メチルアセトアミド）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000362
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド（１４０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（４１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて５０℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた分取ＴＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（Ｎ－メチルアセトアミド）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１３ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５２０．２５，ｆｏｕｎｄ ５２０．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９６（３Ｆ）．
実施例１１３：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－メタンスルホンアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000363
調製物１１３Ａ：Ｎ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］メタンスルホンアミド
Figure 2022554169000364
ピリジン（５ｍＬ）中の４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（２０９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（７０％）中のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄ピンク色固形物としてＮ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］メタンスルホンアミド（３５０ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，２９２．０４，ｆｏｕｎｄ ２９１．９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．５１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１３：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－メタンスルホンアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000365
Ｎ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］メタンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（６／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗製生成物を、以下の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５５％Ｂ～７５％Ｂでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－メタンスルホンアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２９ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，５４２．２０，ｆｏｕｎｄ ５４２．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３１－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９４（３Ｆ）．
実施例１１４：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000366
調製物１１４Ａ：１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン
Figure 2022554169000367
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（６００ｍｇ、２．５７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５４６ｍｇ、５．１４８ｍｍｏｌ）、および３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（３９０ｍｇ、３．８６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２９８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２６６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物として１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（４４０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，２９８．０９；ｆｏｕｎｄ ２９８．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．３９（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．７６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１４：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000368
１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（２６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４３ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。純粋でない生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（８／３／１）を用いた分取ＴＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７６ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，５４８．２４；ｆｏｕｎｄ ５４８．３０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９５（３Ｆ）．
実施例１１５：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000369
調製物１１５Ａ：３－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 2022554169000370
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（２００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）、およびオキサゾリジノン（１１２ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（８９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（９９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物として３－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１３０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒＣ１２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．２８４．０７，ｆｏｕｎｄ ２８４．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４ ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１５：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000371
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の３－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１３０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１８９ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１９５ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（３６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗製生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）中のＣＨ３ＣＮ、５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２２ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋．５３４．２２，ｆｏｕｎｄ ５３４．３０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９５（３Ｆ）．
実施例１１６：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［５－ヒドロキシ－２－オキソピペリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000372
調製物１１６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－５－ヒドロキシピペリジン－２－オン
Figure 2022554169000373
ジオキサン（７ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）および５－ヒドロキシピペリジン－２－オン（３７０ｍｇ、３．２１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、４．２９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２２２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－５－ヒドロキシピペリジン－２－オン（４９８ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．３１２．１０，ｆｏｕｎｄ ３１２．０５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（５－ヒドロキシ－２－オキソピペリジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000374
ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－５－ヒドロキシピペリジン－２－オン（２５０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２６４ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ３ＰＯ４（３４０ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）および第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（６３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（５－ヒドロキシ－２－オキソピペリジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２７４ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６２．２６，ｆｏｕｎｄ ５６２．２０．
実施例１１７：（３Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－モルホリノ－６－（２－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000375
調製物１１７Ａ：３－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン
Figure 2022554169000376
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（１８７ｍｇ、１．９３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２２２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、４．２９０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、赤色固形物として３－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（８１０ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，２９４．０９，ｆｏｕｎｄ ２９４．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１７：（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［２－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000377
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の３－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（２００ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（５４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２８９ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。反応を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－［２－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］ピリジン－４－イル］フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１０９ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４４．２５，ｆｏｕｎｄ ５４４．３５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９４（３Ｆ）．
実施例１１８：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000378
調製物１１８Ａ：（３Ｓ，４Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３，４－ジオール
Figure 2022554169000379
ＮＭＰ（１．６ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、２．５９７ｍｍｏｌ）、および（３Ｓ，４Ｓ）－ピロリジン－３，４－ジオール塩酸塩（１８１ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ，４Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３，４－ジオール（２３７ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，３９２．０４ ｆｏｕｎｄ ３９１．９５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．３１（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１８：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000380
（３Ｓ，４Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３，４－ジオール（１２０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．７５ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）を用いた分取ＴＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７６．３ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，５５０．２６ ｆｏｕｎｄ ５５０．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例１１９：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000381
調製物１１９Ａ：（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－オール
Figure 2022554169000382
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩（１６５ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合に、Ｃｓ２ＣＯ３（６３５ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下にて１３０℃で少しずつ２時間撹拌した。反応を、室温の水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－オール（１１３ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＦＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３９４．０４ ｆｏｕｎｄ ３９４．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６６（ｍ，７Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１９：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000383
（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－オール（９０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×４ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７４．９ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５５２．２５ ｆｏｕｎｄ ５５２．３５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７１（ｍ，８Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６３．９３（３Ｆ），－１８２．７５（１Ｆ）．
実施例１２０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－シクロプロパンスルホンアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000384
調製物１２０Ａ：Ｎ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2022554169000385
ピリジン（６ｍＬ）中の４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、およびシクロプロパンスルホニルクロリド（１９７ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）、勾配１０％～９５％ ；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてＮ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンスルホンアミド（１２７ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，３１８．０６，ｆｏｕｎｄ ３１８．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．７６ ｍ，１Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１９－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２０：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－シクロプロパンスルホンアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000386
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１６．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１３５ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－シクロプロパンスルホンアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（６９ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，５６８．２１，ｆｏｕｎｄ ５６８．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．４１（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．０２（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ）．
実施例１２１：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000387
調製物１２１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－２－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000388
４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート（６４４ｍｇ、３．２１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２２２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、６．４３５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－２－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート（７４０ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，３９７．１６，ｆｏｕｎｄ ３９７．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
調製物１２１Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000389
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－２－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２２８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（３９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２１３ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）を用いた分取ＴＬＣによって精製することで、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート（３００ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋，６４７．３１，ｆｏｕｎｄ ６４７．３５．
実施例１２１：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000390
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（および０．０５％のＦＡ）；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３５％Ｂ～７５％、検出器：２２０ｎｍでの逆相フラッシュによって精製した。結果として生じる混合をＮａ２ＣＯ３（１Ｍ、１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２９ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４７．２６，ｆｏｕｎｄ ５４７．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，６Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，６Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．７８－１．５６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例１２２：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（４Ｓ）－４－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000391
調製物１２２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000392
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート（６４４ｍｇ、３．２１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２２２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、６．４３５ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（２４８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート（７５０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，３９７．１６，ｆｏｕｎｄ ３９７．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
調製物１２２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000393
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２４９ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（３９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１３ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート（３００ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋，６４７．３１，ｆｏｕｎｄ ６４７．１５．
実施例１２２：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（４Ｓ）－４－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000394
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（および０．０５％のＦＡ）；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ～５５％Ｂ、検出器：２２０ｎｍでの逆相フラッシュによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（４Ｓ）－４－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（６６ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４７．２６，ｆｏｕｎｄ ５４７．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９４（３Ｆ）．
実施例１２３：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000395
調製物１２３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000396
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（６９３ｍｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメート（４５０ｍｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３２ｍｇ、６．７４８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下で１５０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機質層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメート（７００ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２９ＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，４８９．１３，ｆｏｕｎｄ ４８９．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．２６（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
調製物１２３Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－３－メチル－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000397
ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１８５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製することで、薄茶色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－３－メチル－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（２２０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，６４７．３５，ｆｏｕｎｄ ６４７．３０．
実施例１２３：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000398
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－３－メチル－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（および１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３）；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ～５５％Ｂ、検出器：２２０ｎｍでの逆相フラッシュによって精製することで、薄緑色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（８８ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５４７．２９，ｆｏｕｎｄ ５４７．３０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．２３（ｍ，１０Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３５（３Ｆ）．
実施例１２４：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000399
調製物１２４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000400
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（６４６ｍｇ、２．１００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバメート（４５０ｍｇ、２．１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８７０ｍｇ、６．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて１５０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１２／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバメート（２７０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３１ＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５０３．１４，ｆｏｕｎｄ ５０３．００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．４６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
調製物１２４Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－３－メチル－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000401
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２６．５８ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた分取ＴＬＣによって精製することで、薄茶色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－３－メチル－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４７Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，６６１．３６，ｆｏｕｎｄ ６６１．４０．
実施例１２４：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000402
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－３－メチル－１－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗製生成物を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂ～５０％Ｂ；２５４／２１０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２９ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５６０．３１，ｆｏｕｎｄ ５６１．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例１２５：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000403
調製物１２５Ａ：（４Ｒ）－１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン
Figure 2022554169000404
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１９５ｍｇ、１．９３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２２２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、４．２９０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物として（４Ｒ）－１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（５５０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，２９８．０９，ｆｏｕｎｄ ２９８．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ）．
実施例１２５：（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000405
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の（４Ｒ）－１－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１５０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１６６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２１４ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。反応を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（８／３／１）を用いた分取ＴＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－（３－［２－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２６ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，５４８．２４，ｆｏｕｎｄ ５４８．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．４６（ｍ，５Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例１２６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６，２－チアゾリジン－２－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000406
調製物１２６Ａ：２－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－１ラムダ６，２－チアゾリジン－１，１－ジオン
Figure 2022554169000407
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（７５６ｍｇ、６．０００ｍｍｏｌ）の撹拌混合に、３－クロロプロパン－１－スルホニルクロリド（４１４ｍｇ、２．３００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を３時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として２－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－１ラムダ６，２－チアゾリジン－１，１－ジオン（２００ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，３１８．０６，ｆｏｕｎｄ ３１８．０５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．５２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２６：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６，２－チアゾリジン－２－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000408
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の２－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－１ラムダ６，２－チアゾリジン－１，１－ジオン（２００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２６７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、および第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（５３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６，２－チアゾリジン－２－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１１５ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，５６８．２１，ｆｏｕｎｄ ５６８．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９５（３Ｆ）．
実施例１２７：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｒ）－４－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000409
調製物１２７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－クロロ－６－モルホリノピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2022554169000410
４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（６４８ｍｇ、３．２４０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２２８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２５４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（６８７ｍｇ、６．４８０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－クロロ－６－モルホリノピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（５６７．８ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，３９７．１６，ｆｏｕｎｄ ３９７．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ６） δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
調製物１２７Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（４－（２－メチル－５－（（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2022554169000411
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－クロロ－６－モルホリノピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（４０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（４－（２－メチル－５－（（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（２９３ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ５＋［Ｍ＋Ｈ］＋，６４７．３１，ｆｏｕｎｄ ６４７．２０．
実施例１２７：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｒ）－４－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000412
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（４－（２－メチル－５－（（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、以下の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（および１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３）；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３５％Ｂ～６５％Ｂ；検出器：２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｒ）－４－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（９０．５ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４７．２６，ｆｏｕｎｄ ５４７．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ６） δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ６） δ －６４．９４（３Ｆ）．
実施例１２８および１２９：（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（４Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよび（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000413
調製物１２８Ａ：４，４－ジフルオロピロリジン－３－オール塩酸塩
Figure 2022554169000414
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ、１Ｍ）中のＨＣｌを０℃で滴下した。結果として生じる混合物を室温で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮することで、黄色の油として４，４－ジフルオロピロリジン－３－オール塩酸塩（３５０ｍｇ、粗製）を得た。Ｃ４Ｈ８ＣｌＦ２ＮＯ，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．３３－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，１Ｈ）．
調製物１２８Ｂ：４－ヨード－Ｎ－（４－メチルオキサン－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000415
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（３５０ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）および４，４－ジフルオロピロリジン－３－オール塩酸塩（２１４ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４１２ｍｇ、３．１９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を８０℃で４時間撹拌した。これに、モルホリン（６３２ｍｇ、７．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として４－ヨード－Ｎ－（４－メチルオキサン－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２４０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１６Ｆ２ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，４１２．０３，ｆｏｕｎｄ ４１２．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，７Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，４Ｈ）．
調製物１２８Ｃ：（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000416
４，４－ジフルオロ－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－オール（２４０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２．４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２６５ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５７０．２４，ｆｏｕｎｄ ５７０．３０．
実施例１２８および１２９：（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（４Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよび（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000417
（３Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２６５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を、以下の条件：カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉｌ，２．１１＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘａｎｄ（０．５％の２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；Ａ：Ｂ＝５０：５０；２２０／２５４ｎｍでのキラル分取ＨＰＬＣによって分解した。
ＲＴ１：２９．７１分により、５５ｍｇ（２０％）の白色固形物が得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５７０．２４ ，ｆｏｕｎｄ ５７０．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．６１（ｍ，９Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３．３０（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６６．３６（３Ｆ），－１０９．２０（ｄ，Ｊ＝２３０．５ Ｈｚ，１Ｆ），－１２０．５８（ｄ，Ｊ＝２３０．５ Ｈｚ，１Ｆ）．
ＲＴ２：３９．５８分により、白色固形物として５５ｍｇ（２０％）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５７０．２４ ，ｆｏｕｎｄ ５７０．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．６１（ｍ，９Ｈ），３．５３－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５８．６１（３Ｆ），－１０４．４６（ｄ，Ｊ＝２３０．５ Ｈｚ，１Ｆ），－１１５．８３（ｄ，Ｊ＝２３０．５ Ｈｚ，１Ｆ）．
実施例１３０および１３１：（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（１Ｒ）－１－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよび（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（１Ｓ）－１－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000418
調製物１３０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］カルバメート
Figure 2022554169000419
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（４００ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］カルバメート（３０９ｍｇ、１．５５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２７ｇ、３．８９５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として反応混合物を窒素雰囲気下にて１３０℃で２時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］カルバメート（１００ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２７ＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．１１；ｆｏｕｎｄ ４８７．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１０－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．７４（ｍ，１Ｈ）．
調製物１３０Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］カルバメート
Figure 2022554169000420
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合に、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下にて少しずつ６０℃で１６時間撹拌した。反応を室温の水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた分取ＴＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－［２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］カルバメート（１４４ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４５．３３；ｆｏｕｎｄ ６４５．２５．
調製物１３０Ｃ／１３１Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－３－（４－｛２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル｝－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（４－｛２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル｝－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］カルバメート
Figure 2022554169000421
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－｛２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル｝－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］カルバメート（１４４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、以下の条件：カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉｌ，２．１１×２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％の２ＭＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍでのキラル分取ＨＰＬＣによって分解した。ＲＴ１：２０．８９分により、６７ｍｇ（４６％）の調製物１３０Ｃが得られた。ＲＴ２：２４．６２７分により、オフホワイト固形物として７６ｍｇ（５３％）の調製物１３１Ｃが得られた。
実施例１３０／１３１：（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（１Ｒ）－１－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよび（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（１Ｓ）－１－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000422
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）中の調製物１３０Ｃ（６０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、１０％～５０％；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として実施例１３０（３４．２ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４５．２８；ｆｏｕｎｄ ５４５．２０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．６６（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９５（３Ｆ）．
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）中の調製物１３１Ｃの混合を、空気雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍでの逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として実施例１３１（４０．３ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４５．２８；ｆｏｕｎｄ ５４５．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．６６（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９５（３Ｆ）．
実施例１３２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｒ）－４－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホルメート
Figure 2022554169000423
調製物１３２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－クロロ－６－モルホリノピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2022554169000424
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（６４８ｍｇ、３．２４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２２８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２５４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（６８７ｍｇ、６．４８０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－クロロ－６－モルホリノピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（６８０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，３９７．１６，ｆｏｕｎｄ ３９７．０５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
調製物１３２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（４－（２－メチル－５－（（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2022554169000425
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－クロロ－６－モルホリノピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（４０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（（Ｒ）－１－（４－（２－メチル－５－（（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（３０９ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋，６４７．３１，ｆｏｕｎｄ ６４７．２０．
実施例１３２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｒ）－４－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホルメート
Figure 2022554169000426
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（４－（２－メチル－５－（（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、以下の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（および１０ｍＭのＦＡ）；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３５％Ｂ～６５％Ｂ；検出器：２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（Ｒ）－４－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホルメート（１００．２ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ５［Ｍ－ＨＣＯＯ］＋，５４７．２６，ｆｏｕｎｄ ５４７．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．６８（ｍ，７Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ６） δ －６４．９２（３Ｆ）．
実施例１３３および１３４：（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよび（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000427
調製物１３３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022554169000428
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｂｚ－Ｃｌ（１８４ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じる混合物を室温で４時間撹拌した。結果として反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧下で濃縮することで、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋，２５７．１５；ｆｏｕｎｄ ２５７．１０．
調製物１３３Ｂ：ベンジルＮ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）カルバメート２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2022554169000429
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で滴下した。結果として生じる混合物を室温で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮することで、黄色の油としてベンジルＮ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）カルバメート２，２，２－トリフルオロアセテート（７５０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯ］＋，２５７．１０，ｆｏｕｎｄ ２５７．１０．
調製物１３３Ｃ：６－フルオロ－４－ヨード－Ｎ－（４－メチルオキサン－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022554169000430
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）およびＤＩＥＡ（８２５ｍｇ、６．３９１ｍｍｏｌ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（７００ｍｇ、２．９０５ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）カルバメート２，２，２－トリフルオロアセテート（８９３ｍｇ、３．４８６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４時間撹拌した。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として６－フルオロ－４－ヨード－Ｎ－（４－メチルオキサン－４－イル）ピリジン－２－アミン（５５０ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，４７８．０２，ｆｏｕｎｄ ４７７．９０．
調製物１３３Ｄ：ベンジルＮ－［４，４－ジフルオロ－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000431
ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のベンジルＮ－［４，４－ジフルオロ－１－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（５００ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０９ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２０３ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてベンジルＮ－［４，４－ジフルオロ－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメート（４８０ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２ＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４５．０８，ｆｏｕｎｄ ５４５．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．６７（ｍ，７Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，１Ｈ）．
調製物１３３Ｅ：ベンジルＮ－［４，４－ジフルオロ－１－（４－｛２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル｝－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000432
ベンジルＮ－｛４，４－ジフルオロ－１－［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝カルバメート（３００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド（２２３ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）の混合を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の油としてベンジルＮ－［４，４－ジフルオロ－１－（４－｛２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル｝－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（３００ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３９Ｆ５Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，７０３．３０，ｆｏｕｎｄ ７０３．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４２－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１７（ｍ，３Ｈ），４．７４－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７７（ｍ，７Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ）．
調製物１３３Ｆ／１３４Ｆ：ベンジルＮ－［（３Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（４－｛２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル｝－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメートおよびベンジルＮ－［（３Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（４－｛２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル｝－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000433
ベンジルＮ－［４，４－ジフルオロ－１－（４－｛２－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボニルアミノ］フェニル｝－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（３３０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％の２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｂ＝７０：３０；２２０／２５４ｎｍでのキラル分取ＨＰＬＣによって分解した。ＲＴ１：１６．８８分により、白色固形物として１００ｍｇ（３０％）の調製物１３３Ｆが得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３９Ｆ５Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，７０３．３０，ｆｏｕｎｄ ７０３．３５．およびＲＴ２：２２．２２分により、白色固形物として１１０ｍｇ（３３％）の調製物１３４Ｆが得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３９Ｆ５Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，７０３．３０，ｆｏｕｎｄ ７０３．４０．
実施例１３３および１３４：（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよび（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000434
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）中の調製物１３３Ｆ（１１０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の混合を、水素雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。結果として生じる混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、白色固形物として固形物として実施例１３３（７０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ５Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５６９．２６，ｆｏｕｎｄ ５６９．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，１Ｈ） ３．１５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６６．３７（３Ｆ），－１１０．１５（ｄ，Ｊ＝２２４．８ Ｈｚ，１Ｆ），－１１７．５５（ｄ，Ｊ＝２２４．８ Ｈｚ，１Ｆ）．
調製物１３４Ｆ（１１０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合を、水素雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。結果として生じる混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮することで、白色固形物として実施例１３４（７２ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ５Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，５６９．２６，ｆｏｕｎｄ ５６９．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，１Ｈ） ３．１５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３６（３Ｆ），－１１０．１３（ｄ，Ｊ＝２２４．８ Ｈｚ，１Ｆ），－１１７．５４（ｄ，Ｊ＝２２４．８ Ｈｚ，１Ｆ）．
実施例１３５および１３６：（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよび（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000435
調製物１３５Ａ：トランス－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022554169000436
ジオキサン（５７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５７ｍＬ）中のトランス－ｔｅｒｔ－ブチル－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２４．７２１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３ｇ、２９．６６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合に、Ｃｂｚ－Ｃｌ（５ｇ、２９．６６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。結果として生じる混合物を室温で３時間撹拌した。結果として反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてトランス－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（７．２ｇ、７８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋，２３７．１７，ｆｏｕｎｄ ２３７．１０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
調製物１３５Ｂ：トランス－ベンジル（４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2022554169000437
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトランス－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．９４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５３．８５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。結果として生じる混合物を室温で３０分撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮することで、薄茶色の油としてトランス－ベンジル（４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート２，２，２－トリフルオロアセテート（３ｇ、粗製）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯ］＋，２３７．１２，ｆｏｕｎｄ ２３７．１０．
調製物１３５Ｃ：トランス－ベンジル［１－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022554169000438
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（１．５ｇ、６．２２５ｍｍｏｌ）、トランス－ベンジル（４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート２，２，２－トリフルオロアセテート（２．２ｇ、６．２２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４ｇ、３１．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応を水（８０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてトランス－ベンジル［１－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル］カルバメート（２．１ｇ、６６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７ＦＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，４５８．０３，ｆｏｕｎｄ ４５８．１０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．５８－６．５６（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ）．
調製物１３５Ｄ：トランス－ベンジル（４－ヒドロキシ－１－（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2022554169000439
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトランス－ベンジル［１－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル］カルバメート（１ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．９ｇ、２１．９１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．８５ｇ、６．５７７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中でトリチュレートすることで、オフホワイト固形物としてトランス－ベンジル（４－ヒドロキシ－１－（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（７６０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２５ＩＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋，５２５．０９，ｆｏｕｎｄ ５２５．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３９－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ）．
調製物１３５Ｅ：トランス－ベンジル（４－ヒドロキシ－１－（４－（２－メチル－５－（（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2022554169000440
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中のトランス－ベンジル（４－ヒドロキシ－１－（４－ヨード－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２３６ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（８／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてトランス－ベンジル（４－ヒドロキシ－１－（４－（２－メチル－５－（（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（２７０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋，６８３．３１，ｆｏｕｎｄ ６８３．７０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，７Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，７Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，２Ｈ）．
調製物１３５Ｆ／１３６Ｆ：ベンジル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（４－（２－メチル－５－（（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートおよびベンジル（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（４－（２－メチル－５－（（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2022554169000441
トランス－ベンジル（４－ヒドロキシ－１－（４－（２－メチル－５－（（Ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート）（２７０ｍｇ）を、以下の条件：カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉｌ、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％の２ＭＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｂ＝７０：３０；２２０／２５４ｎｍでのキラル分取ＨＰＬＣによって分解した。ＲＴ１：１３．７分により、オフホワイト固形物として１００ｍｇ（３５％）の調製物が得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋，６８３．３１，ｆｏｕｎｄ ６８３．３５．
および、ＲＴ２：１８．３分により、オフホワイト固形物として７０ｍｇ（２４％）の調製物１３６Ｆが得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋，６８３．３１，ｆｏｕｎｄ ６８３．３５．
実施例１３５および１３６：（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよび（３Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル｝－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000442
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の調製物１３５Ｆ（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。結果として生じる混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として実施例１３５（２７ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４９．２７，ｆｏｕｎｄ ５４９．２５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，８Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３５（３Ｆ）．
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の調製物１３６Ｆ（７５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。結果として生じる混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として実施例１３６（２９ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４９．２７，ｆｏｕｎｄ ５４９．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例１３７：（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000443
調製物１３７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（メチルカルバモイル）エチル］カルバメート
Figure 2022554169000444
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－アラニン（３．００ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソブチルカルボノクロリデート（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（２．２６ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホフィン（ｍｅｔｈｙｌ ｍｏｒｐｈｏｆｉｎｅ）（１．９ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じる混合物を、０℃で１時間撹拌した。これに、メチルアミン（１６．８ｍＬ、７９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で１時間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮することで、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（メチルカルバモイル）エチル］カルバメート（３ｇ、粗製）を得た。Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ３．７４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
調製物１３７Ｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド塩酸塩
Figure 2022554169000445
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（メチルカルバモイル）エチル］カルバメート（６８０ｍｇ、３．３６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿した固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄することで、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド塩酸塩（６３０ｍｇ、９５％）を得た。Ｃ４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，３Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．６７－３．７３（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
調製物１３７Ｃ：（２Ｒ）－２－｛［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2022554169000446
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド塩酸塩（３１５ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）、４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（３５０ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．８６ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１６０℃で１６時間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物として（２Ｒ）－２－｛［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－メチルプロパンアミド（１５１ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９ＩＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３９１．０６，ｆｏｕｎｄ ３９１．００．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３７：（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000447
（２Ｒ）－２－｛［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－メチルプロパンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２７ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。反応を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％の２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＩＰＡ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｂ＝７０：３０；２２０／２５４ｎｍでのキラル分取ＨＰＬＣによって分解した。ＲＴ１：１２．１２分により、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１３．９ｍｇ、９％）が得られ、およびＲＴ２：１８．７３分により白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２４．７ｍｇ、８７％）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４９．２７，ｆｏｕｎｄ ５４９．３５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３５（３Ｆ）．
実施例１３８：（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000448
調製物１３８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－１－（メチルカルバモイル）エチル］カルバメート
Figure 2022554169000449
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（２．００ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソブチルカルボノクロリデート（１．５１ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホフィン（１．２８ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）を０℃で１時間添加した。メチルアミン（６．５６ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加すると、結果として生じる混合物を窒素雰囲気下にて０℃で１．０時間撹拌した。反応を、室温の水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮することで、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－１－（メチルカルバモイル）エチル］カルバメート（２ｇの粗製）を得た。
調製物１３８Ｂ：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド塩酸塩
Figure 2022554169000450
１，４－ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－１－（メチルカルバモイル）エチル］カルバメート（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を空気雰囲気下にて室温で添加した。沈殿した固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄することで、白色固形物として（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド塩酸塩（９２０ｍｇ、９５％）を得た。
調製物１３８Ｃ：（Ｓ）－２－｛［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2022554169000451
ＮＭＰ中の（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド塩酸塩（４５０ｍｇ、３．２４６ｍｍｏｌ）および４－（６－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８３９ｍｇ、６．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、１７０℃で２４時間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物として（Ｓ）－２－｛［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－メチルプロパンアミド（２０４ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９ＩＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３９１．０６，ｆｏｕｎｄ ３９１．００．
実施例１３８：（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000452
１，４－ジオキサンおよびＨ２Ｏ中の（２Ｓ）－２－｛［４－ヨード－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－メチルプロパンアミド（１１７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１２３．６１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液／混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２６．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２４．３１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗製物を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％の２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＩＰＡ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｂ＝７０：３０；２２０／２５４ｎｍでのキラル分取ＨＰＬＣによって分解した。ＲＴ１：１２．１２分により、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５１ｍｇ、３１％）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，５４９．２７，ｆｏｕｎｄ ５４９．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３５（３Ｆ）．および、ＲＴ２：１８．７３分により、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）フェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５．７ｍｇ、４％）が得られた。
実施例１３９：（３Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－エタンスルホンアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000453
調製物１３９Ａ：Ｎ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］エタンスルホンアミド
Figure 2022554169000454
ピリジン（７．５ｍＬ）中の４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．３４０ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（４５１ｍｇ、３．５１０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物としてＮ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］エタンスルホンアミド（１２０ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，３０６．０６，ｆｏｕｎｄ ３０６．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．．
実施例１３９：（３Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－エタンスルホンアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000455
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］エタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）および第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（２６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（８／３／１）を用いた分取ＴＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（３Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－エタンスルホンアミド－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－４－メチルフェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（８７ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，５５６．２１，ｆｏｕｎｄ ５５６．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，７Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６３．３７（３Ｆ）．
実施例１４０：（３Ｓ）－Ｎ－｛４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（プロパン－２－スルホンアミド）ピリジン－４－イル］フェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000456
調製物１４０Ａ：Ｎ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2022554169000457
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．３４０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．４３ｇ、９．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、プロパン－２－スルホニルクロリド（３５０ｍｇ、９．３６０ｍｍｏｌ）を－３０℃で滴下した。反応混合物を－３０℃で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（および０．５％のＴＦＡ）中の４０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてＮ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド（３５０ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，３２０．０８；ｆｏｕｎｄ ３２０．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．６２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．４５（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４０：（３Ｓ）－Ｎ－｛４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（プロパン－２－スルホンアミド）ピリジン－４－イル］フェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000458
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３９ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１５５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の混合物に、第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（２９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）中の４５％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－｛４－メチル－３－［２－（モルホリン－４－イル）－６－（プロパン－２－スルホンアミド）ピリジン－４－イル］フェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１４５．２ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，５７０．２３；ｆｏｕｎｄ ５７０．３０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．４３（ｍ，７Ｈ），３．１４－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１５（ｍ，６Ｈ），１．８４－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９５（３Ｆ）．
実施例１４１：（３Ｓ）－Ｎ－｛４－メチル－３－［２－（１－メチルシクロプロパンスルホンアミド）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000459
調製物１４１Ａ：Ｎ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド
Figure 2022554169000460
４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）モルホリン（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．５８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、Ｎ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（１．００ｇ、７０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，３３２．０８；ｆｏｕｎｄ ３３２．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．２９－４．２７（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４１：（３Ｓ）－Ｎ－｛４－メチル－３－［２－（１－メチルシクロプロパンスルホンアミド）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022554169000461
Ｎ－［４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］－１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－Ｎ－［４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１８６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（２８８ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）、および第２のＸＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（３５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４／３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）中の５５％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（３Ｓ）－Ｎ－｛４－メチル－３－［２－（１－メチルシクロプロパンスルホンアミド）－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］フェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（７１ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，５８２．２３；ｆｏｕｎｄ ５８２．３０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．８２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －６４．９５（３Ｆ）．
ＩＩ．生物学的評価
酵素的ＲＡＦ１キナーゼ活性の決定
ＡＤＰ－Ｇｌｏアッセイを使用して、ＲＡＦ１キナーゼの小分子阻害を測定した。上記アッセイにおいて、試験キナーゼおよび基質の存在下でＡＤＰはＡＴＰに変換し、結果として、ルシフェラーゼ反応、および相対的なキナーゼ活性に比例して生成された光での発光読み取りをもたらす。ＤＭＳＯで希釈した化合物を、１０点、３倍用量曲線で両方のアッセイに使用した。ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．Ｖ９１０２）を４０分かけて添加する前、かつ検出試薬を４５分間かけて添加する前に、最終濃度の３ｎＭのＲＡＦ１（ＣａｒｎａＢｉｏ、Ｃａｔ．０９－１２５）および３０ｎＭのＭＥＫ１基質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ．１４－４２０）を、３μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００３％のＢｒｉｊ－３５、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＢＳＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、および５０ｍＭのＨＥＰＥＳと室温で９０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で発光を読み取り、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｓｔｕｄｉｅｓカーブフィッティングを用いた４パラメータ適合モデルを使用してＩＣ５０を算出するために、残りの活性パーセントを使用した。例示的な化合物の代表的なデータを表２に示す。
Figure 2022554169000462
Figure 2022554169000463
Figure 2022554169000464
ＩＩＩ．製薬剤形の調製
実施例１：経口カプセル
有効成分は、表１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である。有効成分１～１０００ｍｇをデンプンまたは他の適切な粉末ブレンドと混合することによって、経口投与用のカプセルを調製する。経口投与に適したハードゼラチンカプセルなどの経口投与単位に、混合物を組み込む。
実施例２：注射用溶液
有効成分は、表１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、５０ｍｇ－ｅｑ／ｍＬの濃度でゴマ油中の溶液として製剤化される。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみのためのものであり、当業者に示唆される様々な修正または変更は、本出願の精神および範囲、ならびに添付された請求項の範囲内に含まれるものとする。

Claims (68)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
    Figure 2022554169000465
     式中、
    環Ａは、５員または６員の任意選択で置換されたヘテロアリール、あるいは、５員または６員の任意選択で置換されたヘテロシクリルであり、
    ＷはＮＨ、ＮＲ７、またはＯであり、
    ＸはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－ＣＮであり、
    ＹはＮ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｈであり、
    Ｒは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ８シクロアルキルアルキル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル－ＣＯ－であり、
    Ｒ２はＨ、Ｄ、またはＦであり、
    Ｒ４はハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシであり、
    Ｒ６はＨ、Ｄ、Ｃｌ、またはＦであり、
    Ｒ７は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、あるいは、ＲはＨではなく、かつ、ＲとＲ７は任意選択で結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリル環を形成し、
    Ｚは、
    （ａ）
    Figure 2022554169000466
     （式中、ｍは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）、または、
    （ｂ）
    Figure 2022554169000467
     （式中、ｍは０、１、２、または３であり、ｎは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）である、
    化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  2. 環Ａは５員または６員の任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  3. 環Ａは任意選択で置換されたピリジンまたは任意選択で置換されたピラゾールである、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  4. 環Ａは任意選択で置換された４－ピリジニルまたは任意選択で置換された３－ピラゾールである、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  5. 環Ａは５員または６員の任意選択で置換されたヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  6. 環Ａは、任意選択で置換されたジヒドロピラン、任意選択で置換されたテトラヒドロピラン、任意選択で置換されたジヒドロフラン、または任意選択で置換されたテトラヒドロフランである、請求項５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  7. 環Ａは、任意選択で置換されたジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、任意選択で置換されたテトラヒドロピラン－４－イル、任意選択で置換された２，５ジヒドロフラン－３－イル、任意選択で置換されたテトラヒドロフラン－３－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル、または３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イルである、請求項５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  8. 環Ａは任意選択で置換されたモルホリンである、請求項５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  9. 式（ＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2022554169000468
     式中、
    ＷはＮＨ、ＮＲ７、またはＯであり、
    ＸはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－ＣＮであり、
    ＹはＮ、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｈであり、
    Ｒは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ８シクロアルキルアルキル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル、（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル－ＣＯ－であり、
    Ｒ１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、および、ｑは０、１、または２であり、
    Ｒ２はＨ、Ｄ、またはＦであり、
    Ｒ４はハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシであり、
    Ｒ６はＨ、Ｄ、Ｃｌ、またはＦであり、
    Ｒ７は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、あるいは、ＲはＨではなく、かつ、ＲとＲ７は任意選択で結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリル環を形成し、
    ＲｃはＨまたはＤであり、
    Ｚは、
    （ａ）
    Figure 2022554169000469
     （式中、ｍは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）、
    または、
    （ｂ）
    Figure 2022554169000470
     （式中、ｎは１、２、または３であり、ｍは１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）である、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  10. 式（ＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2022554169000471
     式中、
    ＷはＮＨまたはＯであり、
    ＸはＮ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－ＣＮであり、
    ＹはＮまたはＣ－Ｈであり、
    Ｒは、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、－（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ６シクロアルキルアルキル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキレン）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル、－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキル）－ＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
    Ｒ１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、および、ｑは０、１、または２であり、
    Ｒ２はＨ、Ｄ、またはＦであり、
    Ｒ４はハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシであり、
    Ｒ６はＨ、Ｄ、Ｃｌ、またはＦであり、
    ＲｃはＨまたはＤであり、
    Ｚは
    Figure 2022554169000472
     であり、ここで、ｍは０、１、２、または３であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された－Ｓ－アルキル、任意選択で置換された－ＳＯ２アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が一体となってオキソを形成する）である、請求項９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  11. ＷはＮＨである、請求項１－１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  12. ＷはＮＲ７である、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  13. ＷはＮＲ７であり、ＲはＨではなく、ＲとＲ７は結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリル環を形成する、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  14. 任意選択で置換されたヘテロシクリル環は、１－アズチジニル環、１－ピロリジニル環、または１－ピペリジニル環である、請求項１３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  15. 任意選択で置換されたヘテロシクリル環は、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシから選択された少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１３または１４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  16. Ｒ７は任意選択で置換されたＣ１アルキルである、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  17. Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ８シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキルである、請求項１－１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  18. Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ６シクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキルである、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  19. Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  20. Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  21. Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  22. Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  23. Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２アルキルである、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  24. Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、アルキルは少なくとも１つのヒドロキシルで置換されている、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  25. ＲはＨである、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  26. Ｒは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル－ＣＯ－である、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  27. Ｒは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  28. Ｒは任意選択で置換されたＣ４－Ｃ６シクロアルキルアルキルである、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  29. Ｒは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルである、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  30. Ｒは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルアルキルである、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  31. Ｒ１は任意選択で置換されたＣ１アルキルである、請求項９または１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  32. ｑは０である、請求項９または１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  33. ｑは１である、請求項９または１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  34. Ｚは
    Figure 2022554169000473
     である、請求項１－３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  35. Ｚは
    Figure 2022554169000474
     である、請求項１－９または１１－３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  36. ｍは０である、請求項１－３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  37. ｍは１である、請求項１－３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  38. ｍは２である、請求項１－３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  39. ｐは１である、請求項１－３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  40. ｐは２である、請求項１－３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  41. ｎは１である、請求項１－９、１１－３３、または３５－３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  42. ｎは２である、請求項１－９、１１－３３、または３５－３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  43. Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  44. Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  45. Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  46. Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２アルキルである、請求項１－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  47. Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  48. Ｒ１１は－ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  49. Ｒ１１は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  50. ＸはＮであり、および、ＹはＣ－Ｈである、請求項１－４９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  51. ＸはＮであり、および、ＹはＮである、請求項１－４９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  52. ＸはＣ－Ｈであり、および、ＹはＣ－Ｈである、請求項１－４９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  53. ＸはＣ－Ｈであり、および、ＹはＮである、請求項１－４９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  54. ＸはＣ－Ｆであり、および、ＹはＣ－Ｈである、請求項１－４９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  55. ＸはＣ－Ｈであり、および、ＹはＣ－Ｆである、請求項１－４９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  56. Ｒ２はＨである、請求項１－５５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  57. Ｒ４は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１－５６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  58. Ｒ４は任意選択で置換されたＣ１アルキルである、請求項１－５６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  59. Ｒ４はＣＨ３である、請求項１－５６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  60. Ｒ６はＨである、請求項１－５９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  61. 表１で提供される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  62. 請求項１－６１のいずれか１つに記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  63. 医薬組成物を調製する方法であって、請求項１－６１のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および、薬学的に許容可能な担体を混合する工程を含む、方法。
  64. ヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための、請求項１－６１のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  65. 癌または腫瘍性疾患の治療方法で使用するための、請求項１－６１のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  66. 癌または腫瘍性疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項１－６１のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
  67. 患者の癌を処置する方法であって、請求項１－６１のいずれか１つに記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含む、方法。
  68. 患者の癌を処置する方法であって、請求項１－６１のいずれか１つに記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を、患者に投与する工程を含む、方法。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3962484A4 (en) 2019-05-03 2023-01-18 Kinnate Biopharma Inc. RAF KINASE INHIBITORS
US20230046018A1 (en) * 2019-12-06 2023-02-16 Medshine Discovery Inc. Biaryl compound as pan-raf kinase inhibitor
WO2022060996A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
WO2022226221A1 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Kinnate Biopharma Inc. Solid state forms of (s)-n-(3-(2-(((r)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methylphenyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
AU2022261117A1 (en) * 2021-04-23 2023-11-23 Kinnate Biopharma Inc. Treatment of cancer with a raf inhibitor
WO2023061492A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 华领医药技术（上海）有限公司 2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物
WO2023070053A1 (en) * 2021-10-21 2023-04-27 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
TW202342442A (zh) * 2021-12-09 2023-11-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 Ｒａｆ激酶抑制劑及其使用方法
WO2023150681A1 (en) * 2022-02-03 2023-08-10 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE372966T1 (de) 1994-03-25 2007-09-15 Isotechnika Inc Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US20070244120A1 (en) 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
AU2005321946B2 (en) 2004-12-23 2012-08-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Enzyme modulators and treatments
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AR067354A1 (es) 2007-06-29 2009-10-07 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compuestos utiles como inhibidores de la raf quinasa
MX2010009207A (es) 2008-02-22 2011-03-03 Irm Llc Compuestos y composiciones heterociclicos como inhibidores de c-kit y pdgfr cinasa.
US20120040951A1 (en) 2008-12-30 2012-02-16 Claudio Chuaqui Heteroaryl compounds useful as raf kinase inhibitors
ES2663605T3 (es) 2012-06-07 2018-04-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihidronaftiridinas y compuestos relacionados útiles como inhibidores de quinasas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US9242969B2 (en) * 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2016038582A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 Novartis Ag Compounds and compositions as raf kinase inhibitors
CA3133812A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
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